<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Genetische screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Aanbiedingsbrief</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>Genetische screening
Advies van een commissie van de Gezondheidsraad
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 1994/22, Den Haag, 19 december 1994
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>“Genetische screening moet mensen in staat stellen zich te onttrekken aan het noodlot
door via een vrije en op goede informatie gebaseerde beslissing tot een voor hen aan-
vaardbare handelingsoptie te komen”. (Gezondheidsraad, Commissie Screening erfelijke
en aangeboren aandoeningen in dit advies.)
Dit advies kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad: Commissie Screening erfelijke en aangeboren aandoeningen. Geneti-
sche screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 1994; publikatie nr 1994/22.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands: Committee Genetic screening. Genetic Screening.
The Hague: Health Council, 1994; publication no. 1994/22.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 90-5549-057-1
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting 13
    Executive summary 23
1   Inleiding 33
1.1 Adviesaanvraag 33
1.2 Afbakening van het werkterrein 33
1.3 Opmerkingen vooraf 36
1.4 Opbouw van het advies 37
2   Erfelijke aandoeningen 39
2.1 Algemeen 39
2.2 Chromosomale afwijkingen 40
2.3 Genmutaties 41
3   Detectietechnieken 43
3.1 Screeningstest 43
3.2 Chromosoomonderzoek 43
3.3 Biochemisch onderzoek 44
3.4 DNA-onderzoek 45
3.5 Onderzoek met ultrageluid 46
9   Inhoud
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>4     Tijdstip van screening 49
4.1   Inleiding 49
4.2   Preconceptionele screening 52
4.3   Prenatale screening 53
4.4   Neonatale screening 55
4.5   Screening op latere leeftijd 56
5     Psychologische aspecten 57
5.1   Inleiding 57
5.2   Preconceptionele screening 58
5.2.1 Acceptatie van het aanbod 58
5.2.2 Zelfbeleving 59
5.2.3 Gebruik van de informatie voor gezinsplanning 60
5.3   Prenatale screening 61
5.3.1 Door screening geïntroduceerde angst 63
5.3.2 Zwangerschapsafbreking op genetische gronden 64
5.4   Neonatale screening 65
5.4.1 Behandelbare aandoeningen 65
5.4.2 Onbehandelbare aandoeningen 66
5.5   Screening op latere leeftijd 67
5.6   Slotbeschouwing 68
6     Ethische aspecten 71
6.1   Inleiding 71
6.2   Weldoen en niet schaden 73
6.2.1 Genetische screening in het algemeen 73
6.2.2 Preconceptionele screening 74
6.2.3 Prenatale screening 75
6.2.4 Neonatale screening 76
6.2.5 Screening op latere leeftijd 76
6.3   Respect voor de autonomie van het individu 77
6.3.1 Genetische screening in het algemeen 77
6.3.2 Prenatale screening 78
6.3.3 Screening op latere leeftijd 79
6.4   Rechtvaardigheid en gelijke toegankelijkheid 79
6.4.1 Genetische screening in het algemeen 79
6.4.2 Prenatale screening 80
6.4.3 Screening op latere leeftijd 80
10    Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>6.5   Solidariteit 81
6.6   Slotbeschouwing 82
7     Juridische aspecten 83
7.1   Inleiding 83
7.2   Toetsing van voorgenomen screeningsprogramma’s 84
7.2.1 Reikwijdte van de wet 84
7.2.2 Voorwaarden voor een vergunning 87
7.3   De rechtspositie van de (aspirant) deelnemers 88
7.4   Samenloop van genetische screening en wetenschappelijk onderzoek 90
8     Overige maatschappelijke aspecten 93
8.1   Inleiding 93
8.2   Populatie-genetica 93
8.3   Kosten, effecten en risico’s van genetische screening 95
8.4   Arbeid en verzekering 96
9     Toetsingscriteria 99
9.1   Inleiding 99
9.2   Toelichting bij de criteria en te verstrekken informatie 102
      Literatuur 109
      Bijlagen 115
A     Adviesaanvraag 117
B     Samenstelling van de commissie 119
C     Criteria van Wilson en Jungner 121
D     Criteria van de Raad van Europa 123
E     Criteria uit het advies ‘Erfelijkheid: Wetenschap en maatschappij’ 129
F     Criteria van de Nationale raad voor de volksgezondheid 131
G     Beknopte beschrijving van ziektebeelden 137
H     Begrippen en afkortingen 157
11    Inhoud
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>12 Genetische screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>   Samenvatting
   Het ‘menselijk genoomproject’ is een initiatief van de gezamenlijke geïndustrialiseerde
   landen om via een sterke financiële impuls het erfelijk materiaal (DNA) van de mens
   versneld in kaart te brengen. Mede onder invloed van dit project worden steeds meer
   genen die van belang zijn bij het ontstaan van ziekten geïdentificeerd, gelokaliseerd en
   qua structuur opgehelderd. Dit leidt tot een toename van kennis in de genetica waardoor
   in eerste instantie voor ziekten waarbij genetische factoren van belang zijn, de diagnosti-
   sche mogelijkheden toenemen. Op den duur biedt het, door inzicht in de ontstaansoorza-
   ken, ook zicht op (verbeterde) therapeutische mogelijkheden.
        De commissie die dit advies over genetische screening heeft opgesteld staat positief
   ten aanzien van deze toename van kennis. Zij sluit echter haar ogen niet voor het feit
   dat toepassing van kennis zowel ten voordele als ten nadele van mensen kan uitwerken.
   Dat geldt voor kennis in het algemeen, het geldt zeker ook voor kennis op het gebied
   van de erfelijkheid. Vroege opsporing van erfelijke aandoeningen kan leed voorkómen
   en reduceren, het kan mensen handelingsopties bieden in situaties waarin voorheen het
   noodlot bepaalde wat hen overkwam, maar het kan ook leed veroorzaken. Bovendien
   hebben onjuiste interpretaties van erfelijkheidsgegevens in het verleden veel schade be-
   rokkend. Mede daarom gaat de commissie in dit advies uitgebreid in op de mogelijke
   voor- en nadelen van genetische screening en op de voorwaarden die bij de toepassing
   ervan moeten zijn vervuld. Eén van die voorwaarden is dat deelname aan genetische
   screening op basis van goede informatie en vrijwilligheid moet plaatsvinden. Het in-
   standhouden van adequate zorg voor mensen met een ziekte of handicap acht de com-
   missie een essentiële voorwaarde voor die vrijwilligheid.
13 Samenvatting
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>   Werkterrein
   De commissie heeft gekozen voor een ruime definiëring van haar werkterrein. Onder
   genetische screening verstaat zij onderzoek bij mensen ter systematische vroege opspo-
   ring of uitsluiting van een erfelijke ziekte, de aanleg daarvoor of dragerschap van een
   aanleg die bij het nageslacht tot een erfelijke ziekte kan leiden, ongeacht het type onder-
   zoek waarmee dit wordt vastgesteld. Alle leden van een tevoren bepaalde doelgroep
   worden voor de screening uitgenodigd of nadrukkelijk ervan op de hoogte gebracht. Bij
   vroege opsporing hebben de mensen zelf (nog) geen aanleiding om vanwege klachten,
   symptomen of ongerustheid geneeskundige hulp te zoeken. Het initiatief voor de opspo-
   ring komt vanuit het zorgsysteem. De commissie heeft ook het in de klinisch-genetische
   centra gebruikelijke familie-onderzoek in haar beschouwingen betrokken, omdat ele-
   menten van dit familie-onderzoek van belang zijn bij het denken over genetische screen-
   ing. Door de ruime definiëring van haar werkterrein kan de commissie bovendien ingaan
   op de opsporing van aangeboren afwijkingen via onderzoek met ultrageluid in de prena-
   tale fase.
   Erfelijke aandoeningen
   Momenteel zijn ongeveer 3000 genen gelokaliseerd en beschreven waarvoor erfelijke
   aandoeningen bekend zijn die samenhangen met afwijkingen in die genen. Deze erfelijke
   aandoeningen komen soms al generaties lang binnen families voor, maar ze kunnen ook
   plotseling optreden. Naar het tijdstip van manifest worden spreekt men over aangeboren
   erfelijke afwijkingen (zoals open rug, gespleten lip, klompvoet, Down-syndroom) en later
   in het leven optredende erfelijke ziekten (zoals een vorm van de ziekte van Alzheimer,
   de ziekte van Huntington, maar ook sommige vormen van kanker, hart- en vaatziekten
   en een aantal psychiatrische ziekten). In ons land worden jaarlijks ongeveer 900 kinde-
   ren geboren met aangeboren aandoeningen die berusten op chromosoomafwijkingen,
   ongeveer 2000 kinderen met dominante of recessieve erfelijke aandoeningen die samen-
   hangen met mutaties in genen, en 5000-8000 met aangeboren afwijkingen veroorzaakt
   door interactie van verscheidene afwijkende erfelijke eigenschappen of milieufactoren.
   Nog groter zijn de aantallen mensen met later in het leven optredende ziekten waarbij
   interactie van erfelijke en omgevingsfactoren het ontstaan van ziekte bepaalt.
        Voor een aantal aandoeningen is het thans technisch mogelijk genetische screening
   uit te voeren. Genetische screening kan berusten op onderzoek van de chromosomen,
   op de rechtstreekse vaststelling van de aanwezigheid van mutaties of op biochemisch
14 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>   onderzoek waarmee de aanwezigheid van een mutatie indirect wordt vastgesteld of dat
   wijst op een verhoogde kans op aangeboren afwijkingen of erfelijke aandoeningen.
   Voorts kunnen in de prenatale situatie door onderzoek met ultrageluid anatomische af-
   wijkingen bij een foetus worden vastgesteld die kunnen wijzen op de aanwezigheid van
   een erfelijke aandoening. Bij families waarin patiënten bekend zijn die aan een erfelijke
   ziekte lijden kan men bovendien soms nagaan welke familieleden DNA-merkers die
   doorgaans samen overerven met het gen dat de ziekte (mede) veroorzaakt van hun ou-
   ders bij de geboorte hebben meegekregen (via zogenoemd koppelingsonderzoek).
   Tijdstippen voor genetische screening
   Men kan genetische screening op verschillende tijdstippen in het leven uitvoeren. Zo is
   er de preconceptionele en de prenatale screening waarbij het accent ligt op de tijdige
   onderkenning van een verhoogde kans op het krijgen van kinderen met een onbehandel-
   bare aandoening die de kwaliteit van het bestaan sterk zal aantasten; de neonatale
   screening die vooral is gericht op tijdige opsporing van een behandelbare aandoening; en
   screening op latere leeftijd die vooral de vaststelling betreft van de kans op het krijgen
   van een aandoening als deze kans via preventieve maatregelen is te beïnvloeden. In
   twee tabellen geeft de commissie een overzicht van (proef)programma’s ter opsporing
   van erfelijke aandoeningen of risicofactoren die momenteel in Nederland of in het bui-
   tenland worden uitgevoerd. Deze programma’s betreffen onder meer congenitale ana-
   tomische afwijkingen, congenitale hypothyreoïdie, Down-syndroom, hemoglobinopa-
   thieën, fenylketonurie, familiaire hypercholesterolemie, neuraalbuisdefecten, de ziekte
   van Duchenne, het fragiele-X syndroom, prostaatkanker, taaislijmziekte en de ziekte van
   Tay-Sachs.
   Gevolgen van genetische screening
   Een aanbod van genetische screening betekent voor de personen uit de doelgroep altijd
   dat zij beslissingen moeten nemen. Ook een besluit om niet deel te nemen kan gevolgen
   hebben. Naast de stand van de medische wetenschap is daarom wat over genetische
   screening te zeggen valt vanuit de psychologie, de ethiek en het recht evenzeer van be-
   lang. Ook maatschappelijke gevolgen verdienen de aandacht.
15 Samenvatting
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>   Psychologie
   Naar de psychologische aspecten van genetische screening is nog weinig onderzoek ge-
   daan. Wel zijn er onderzoeksgegevens over de psychische ervaringen van mensen die
   vanuit een concrete hulpvraag erfelijkheidsinformatie hebben verkregen. De commissie
   acht deze kennis van belang voor het bespreken van de psychologische aspecten van
   genetische screening, ondanks het feit dat deze situatie in twee belangrijke opzichten
   verschilt van genetische screening. Allereerst is er bij genetische screening veelal geen
   concrete hulpvraag aanwezig. Daarnaast hebben aspirant-deelnemers aan genetische
   screening meestal geen voorafgaande persoonlijke kennis of ervaring met de aandoe-
   ning die kan worden opgespoord.
        Er zijn bij de psychische gevolgen van genetische screening vier hoofdthema’s te
   onderscheiden. Het eerste thema betreft de psychologische factoren die (mede)bepalen
   of een persoon aan de screening zal deelnemen. De keuze om al of niet deel te nemen
   moet gebaseerd zijn op juiste en begrijpelijke informatie, waarbij er ook geen indirecte
   druk is om deel te nemen. Een hoog deelnemingspercentage mag bij screening nooit een
   doel op zichzelf zijn. De manier waarop screening wordt aangeboden kan ook gevolgen
   hebben voor de manier waarop de maatschappij tegen personen met de opspoorbare
   handicap aankijkt: evenwichtige informatie voorkomt dat zij worden gezien als het resul-
   taat van gemiste preventie.
        Het tweede onderwerp betreft de psychische gevolgen van het screeningsresultaat
   op de geteste persoon en zijn familie. Dit kan zekerheid en geruststelling geven. Er moet
   echter ook voldoende aandacht worden geschonken aan de angst die kan worden opge-
   roepen door het screeningsaanbod en het resultaat; zelfs na uiteindelijke vaststelling van
   afwezigheid van ziekte, ziekterisico of dragerschap kan een hogere bezorgdheid over
   gezondheid en handicap blijven bestaan. Belangrijk is ook het effect van de vaststelling
   van de testuitslag op de zelfbeleving. Evenwichtige en correcte voorafgaande informatie
   en adequate counseling kunnen een cruciale rol spelen.
        Het derde onderwerp betreft de rol die het screeningsresultaat kan spelen in het le-
   ven van de betrokkene of zijn familie. Tenzij efficiënte therapeutische middelen beschik-
   baar zijn om de kwaliteit van leven van de persoon met een aandoening te verbeteren,
   gaat het vooral om het gebruik van de informatie bij beslissingen over relatievorming en
   reproduktie en bij verdere uitbouw van het leven en het bepalen van de levensstijl. De
   psychologische factoren die hierbij in het geding zijn moeten bij de counseling en bege-
   leiding worden betrokken.
        Het vierde onderwerp betreft de psychische gevolgen die op kunnen treden bij men-
   sen die hebben besloten af te zien van deelname aan een screeningsprogramma en die
   daarna worden geconfronteerd met de geboorte van een kind met de betreffende aan-
   doening. Gevoelens van schuld en spijt kunnen bij hen ontstaan als deze gebeurtenis on-
16 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>   voldoende was overwogen bij de besluitvorming. Ook dit effect is alleen via goede voor-
   lichting te ondervangen.
   Ethiek
   De ethische aspecten zijn door de commissie beoordeeld aan de hand van de ethische
   normen voor het medisch handelen: goed doen aan het individu; de morele plicht om niet
   te schaden; respect betonen voor de autonomie van het individu; rechtvaardigheid, gelij-
   ke toegankelijkheid en solidariteit.
        Een genetisch-screeningsprogramma stelt mensen in staat om kennis te nemen van
   het risico dat zijzelf of hun nageslacht lopen op een erfelijke aandoening. Wanneer die
   kennis op een zodanig moment beschikbaar is dat er handelingsmogelijkheden zijn, kan
   zulk onderzoek grote waarde hebben voor de betrokkenen. Anderzijds confronteert een
   screeningsaanbod mensen met risico’s waarvan zij zich veelal niet bewust waren en
   kan het aanbod daardoor ook angst genereren. Ook zijn de handelingsopties niet altijd
   vrij van nadelen. Voordat men overgaat tot het in uitvoering nemen van een genetisch-
   screeningsprogramma zal moeten worden nagegaan of het uit het oogpunt van niet-
   schaden verantwoord is mensen voor vaak zeer moeilijke keuzen te plaatsen.
        Vrijwillige deelname op basis van goed begrepen informatie is een absolute voor-
   waarde bij genetische screening. De commissie acht het de taak van de overheid er
   voor te zorgen dat het kennisniveau in de bevolking over erfelijkheid op peil is en dat die
   kennis breed wordt aangeboden. Het moet bijvoorbeeld voor iedereen duidelijk zijn dat
   elk individu verschillende mutaties in zijn genen draagt. Te denken valt in dit verband
   aan informatie in de basisvorming in het onderwijs, in de media, via schriftelijk materiaal
   in de vorm van folders, enzovoort. Een aanbeveling van deze strekking deed de Gezond-
   heidsraad reeds in het advies van 1989 (GR89).
        Een aanbod zet in zekere zin de autonomie van het individu al onder druk. Dit
   schept een extra verplichting om zeer veel aandacht te schenken aan de wijze waarop
   het aanbod wordt gedaan en tijdens het screeningsproces de handelingsopties worden
   voorgesteld. Naast de manier waarop het aanbod wordt gedaan kan ook de sociale om-
   geving invloed uitoefenen en de autonomie van het individu onder druk zetten. De com-
   missie concludeert dat respect voor de autonomie leidt tot afwijzing van screening van
   kinderen op aandoeningen waarvoor geen behandeling mogelijk is en die zich pas op la-
   tere leeftijd manifesteren.
        Wanneer genetische screening aan een aantal voorwaarden voldoet en de afweging
   van voor- en nadelen positief uitvalt, is vanuit het ethisch principe van gelijke toeganke-
   lijkheid een aanbod tot screening te rechtvaardigen. Een uitslag van een screeningson-
   derzoek die duidt op de aanwezigheid van het gezochte kenmerk kan ook negatieve in-
   vloed hebben op het functioneren in de samenleving. De samenleving zal ervoor moeten
17 Samenvatting
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>   zorgen dat uitslagen van erfelijkheidsonderzoek geen ongerechtvaardigde belemmering
   vormen bij het afsluiten van algemeen gebruikelijke verzekeringen, het aangaan van een
   arbeidsovereenkomst of anderszins. Onvoldoende zekerheid op dit punt kan een reden
   zijn het programma niet in uitvoering te nemen.
        De commissie wijst op enkele condities die in de samenleving vervuld moeten zijn
   om genetische screening verantwoord te kunnen aanbieden. Om individuele keuzen mo-
   gelijk te maken is solidariteit nodig vanuit de samenleving met hen die met keuzen wor-
   den geconfronteerd. Respect voor autonomie vraagt om solidariteit en omgekeerd. Per-
   soonlijke keuzen die in deze belangrijke vraagstukken worden gedaan, moeten worden
   gerespecteerd door de samenleving. De commissie stelt nadrukkelijk dat de solidariteit
   binnen onze samenleving ten aanzien van kinderen en volwassenen met een aandoening
   levend moet worden gehouden. De commissie is zeer verontrust vanwege signalen dat
   de solidariteit thans reeds sterk onder druk staat. Het welbevinden van mensen met een
   aandoening is immers sterk afhankelijk van de mogelijkheden tot ontplooiing die de sa-
   menleving hun biedt, terwijl ook de keuzen die ouders maken ten opzichte van hun nage-
   slacht door de samenleving kunnen worden gestuurd. Mogelijkheden tot opvang, bege-
   leiding en integratie van mensen met een handicap zijn daarom van belang. Het is een
   taak van de overheid om de daarvoor benodigde activiteiten te bewaken. Slechts als de-
   ze zijn gegarandeerd, hebben ouders die een kind met een ernstige handicap verwach-
   ten een werkelijke keuze tussen afbreken of continueren van de zwangerschap.
        Ethische reflectie op de mogelijkheden voor genetische screening leidt tot de con-
   clusie dat grote zorgvuldigheid vereist is bij beslissingen om dergelijke screeningspro-
   gramma’s aan te bieden. Naast voordelen in de vorm van toename van de handelings-
   mogelijkheden kleven aan dergelijke programma’s vrijwel altijd ook nadelen. Het is
   noodzakelijk om bij elk programma, voordat het wordt aangeboden, via goed opgezet
   proef-onderzoek en onafhankelijke toetsing te onderzoeken of de voordelen duidelijk op-
   wegen tegen de nadelen.
   Recht
   De rechtsbeginselen en grondrechten, het algemene juridische kader voor het medisch
   handelen en de meer specifieke regelgeving in aanmerking genomen, is vanuit het recht
   bijzondere aandacht gewettigd voor drie aspecten van genetische screening: de toetsing
   van screeningsprogramma’s, de rechtspositie van de (aspirant) deelnemers, en de sa-
   menloop van screening en wetenschappelijk onderzoek.
        De Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) vereist voor de uitvoering van bepaal-
   de screeningsprogramma’s goedkeuring door de centrale overheid. Voor de vraag of
   genetische screening onderworpen is aan de wettelijke vergunningsplicht, is de wer-
   kingssfeer van de WBO bepalend. De wet hanteert een ruime definitie van bevolkings-
18 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>   onderzoek, namelijk “geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uit-
   voering van een aan de gehele bevolking of aan een categorie daarvan gedaan aanbod
   dat gericht is op het ten behoeve of mede ten behoeve van de te onderzoeken personen
   opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van bepaalde risico-indicatoren”. Kern-
   begrip is de term ‘aanbod’. De commissie constateert dat de definitie van bevolkingson-
   derzoek in de wet niet heel scherp is omdat het kernbegrip ‘aanbod’ onvoldoende on-
   derscheidend is. Niettemin concludeert zij dat genetische screening, zoals gedefinieerd
   in dit advies, onder de werkingssfeer van de WBO valt. De wetgever heeft familie-on-
   derzoek, zoals dat momenteel plaatsvindt in de klinisch-genetische centra, buiten de
   WBO willen laten. De commissie volgt de wetgever in deze. Er zal echter een grijs ge-
   bied zijn, waarin men van geval tot geval moet beoordelen of het familie-onderzoek in
   kwestie ook bevolkingsonderzoek is in de zin van de WBO.
        Een vergunning wordt geweigerd als het onderzoek naar wetenschappelijke maat-
   staven ondeugdelijk is, als het onderzoek niet in overeenstemming is met de wettelijke
   regels voor medisch handelen, of als het te verwachten nut niet opweegt tegen de risi-
   co’s daarvan voor de te onderzoeken personen. Voor bevolkingsonderzoek naar ernsti-
   ge ziekten of afwijkingen waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk is zijn de
   normen nog aangescherpt: een vergunning wordt slechts verleend indien bijzondere om-
   standigheden daartoe aanleiding geven. Met de wetgever is de commissie van mening
   dat bij genetische screening op onbehandelbare aandoeningen grote terughoudendheid
   op zijn plaats is, zeker wanneer zo’n aandoening zich pas later in het leven openbaart.
   Een probleem ontstaat echter als de screening is gericht op beslissingen over eventueel
   nageslacht, zoals bij prenataal onderzoek en preconceptioneel onderzoek op drager-
   schap voor recessief overdraagbare aandoeningen. Een verbod bij voorbaat op dergelij-
   ke vormen van screening acht de commissie niet goed te verdedigen gelet op de doel-
   stelling van de WBO: bescherming van mensen die in bevolkingsonderzoek worden be-
   trokken. Zij bepleit dan ook een toepassing van de wet die voor dergelijke screening, zij
   het na grondige toetsing op grond van artikel 7, lid 1, in beginsel ruimte laat.
        Vergunningsplichtige programma’s voor genetische screening zullen door de ver-
   gunninggever worden getoetst, gehoord de Gezondheidsraad. De commissie meent dat
   ook voor niet-vergunningsplichtige programma’s, met uitzondering van kleinschalig fami-
   lie-onderzoek, enigerlei - onafhankelijke - toetsing is aan te bevelen. De criteria die de
   commissie in dit advies formuleert kunnen bij beide vormen van toetsing worden gehan-
   teerd. De vraag is in hoeverre de toetsing van niet-vergunningsplichtige genetische-
   screeningsprogramma’s moet worden geformaliseerd. De commissie meent dat de be-
   roepsgroep in deze in eerste instantie een functie heeft. Een wettelijke verplichting acht
   de commissie niet nodig. Wel dient deskundigheid en onafhankelijkheid te zijn gewaar-
   borgd. De commissie acht beoordeling door een landelijke commissie aan te bevelen.
19 Samenvatting
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>        De Gezondheidsraad besteedde in het advies ‘Erfelijkheid: wetenschap en maat-
   schappij’ (GR89) uitvoerig aandacht aan de positie van degene die erfelijkheidsdiagnos-
   tiek ondergaat, ook als dat plaatsvindt in het kader van genetische screening. De com-
   missie onderschrijft de conclusies en aanbevelingen van dat advies.
        Een screeningsprogramma kan het karakter hebben van mensgebonden weten-
   schappelijk onderzoek. In zo’n geval is de screening tevens te beschouwen als een me-
   disch experiment, hetgeen juridische consequenties heeft. Er kunnen twee situaties wor-
   den onderscheiden. Allereerst screening die niet vergunningsplichtig is op grond van de
   WBO. Op zo’n programma zal de Wet medische experimenten met mensen (WME),
   wanneer deze van kracht is geworden, van toepassing zijn. Voor vergunningsplichtig be-
   volkingsonderzoek dat tevens een medisch experiment is vindt alleen toetsing plaats in
   het kader van de WBO.
   Overige maatschappelijke aspecten
   Naast psychologische, ethische en juridische aspecten spelen bij programma’s van ge-
   netische screening ook maatschappelijke beschouwingen een rol. De commissie gaat in
   op mogelijke populatie-genetische gevolgen, op financiële aangelegenheden en op gevol-
   gen van screening in relatie tot de toegang tot arbeid en verzekering.
        Populatie-genetica richt zich op het bestuderen van de wijze waarop mutaties in het
   erfelijk materiaal zich binnen de bevolking verspreiden en wat daarvan mogelijke oorza-
   ken en gevolgen zijn. Het gaat bij de populatie-genetica dus niet primair om de ziektelast
   onder de bevolking, maar om de frequentie van genmutaties bij het nageslacht. Omdat
   een genetisch-screeningsprogramma potentieel invloed heeft op die frequentie, is het
   zinvol zich tevoren een beeld te vormen van de gevolgen die uitvoering van het pro-
   gramma hierop kan hebben voor komende generaties. Deze vraag is alleen aan de orde
   bij preconceptionele en prenatale screening.
        De commissie acht de invloed van genetische screening in dit opzicht slechts margi-
   naal. Alleen als dragerschap van een autosomaal-recessief kenmerk op zichzelf
   voor- of nadelen zou bieden, kan genetische screening populatie-genetische gevolgen
   hebben. Gezien de onbekende gevolgen hiervan voor de ‘gezondheid van de mensheid’
   moet op populatie-genetische gronden worden gewaakt voor selectie bij prenatale
   screening op basis van (niet)-dragerschap.
        De commissie concludeert dat maatschappelijke opvattingen en daaruit voortvloei-
   end gedrag grotere populatie-genetische consequenties hebben dan genetische screen-
   ing. .Dit neemt natuurlijk niet weg dat het effect van genetische screening op ziektelast
   onder de bevolking wel groot kan zijn.
20 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>   Zoals gezegd meent de commissie dat programma’s voor genetische screening op aan-
   vaardbaarheid moeten worden beoordeeld door een landelijke commissie. Sluitstuk van
   die beoordeling moet zijn dat met nagaat of het vanuit het oogpunt van rechtvaardige
   verdeling verantwoord is om middelen die voor de gezondheidszorg zijn bestemd, be-
   schikbaar te stellen voor de uitvoering van het programma.
        Voor die beoordeling is inzicht nodig in de kosten en mogelijke besparingen die
   voortvloeien uit het uitvoeren van een genetisch-screeningsprogramma. Overigens zal
   een te grote nadruk op kostenaspecten gemakkelijk kunnen leiden tot maatschappelijke
   druk om aan screeningsprogramma’s deel te nemen en de economisch meest voordelige
   handelingsoptie te kiezen. Een dergelijke druk moet krachtig worden tegengegaan. De
   commissie kan niet voldoende benadrukken dat genetische screening mensen in staat
   moet stellen zich te onttrekken aan het noodlot door via een vrije en op goede informatie
   gebaseerde beslissing tot een voor hen aanvaardbare handelingsoptie te komen.
        Over de mogelijke gevolgen van erfelijkheidsdiagnostiek voor de toegang tot arbeid
   en verzekering adviseerde de Gezondheidsraad al in 1989. Dat advies heeft mede een
   rol gespeeld bij de totstandkoming van het regeringsstandpunt over voorspellend me-
   disch onderzoek. Daarin geeft de regering aan dat op het terrein van de aanstellingskeu-
   ringen de optie van wetgeving in combinatie met zelfregulering bespreekbaar is. Voor
   keuringen in relatie tot levensverzekeringen en arbeidsongeschiktheidsverzekeringen
   acht de regering het huidige moratorium van de verzekeraars effectief.
        De commissie acht het standpunt inzake aanstellingskeuringen te zwak. In een eer-
   der regeringsstandpunt zegde de regering toe na twee jaar te bezien of zelfregulering
   wetgeving overbodig zou maken. Een rapport van het TNO maakt duidelijk dat dit thans
   nog geenszins het geval is.
        Voorts is de commissie uitermate verontrust over het feit dat de regering zich ten
   aanzien van de situatie rond verzekeringen neerlegt bij de huidige stand van zaken.
   Daardoor kunnen nieuwe vormen van onverzekerbaarheid ontstaan. De commissie
   meent dat wetgeving dringend gewenst is. Dat geldt nog sterker gezien de toenemende
   rol die genetische screening in de toekomst kan gaan spelen, waardoor de onverzeker-
   baarheid zich kan gaan uitstrekken tot meer (meestal) zeldzame ziektebeelden. Zij acht
   het daarom van belang spoed te zetten achter de behandeling van het initiatief-voorstel
   van wet inzake de medische keuringen, waarin de eerder door de Gezondheidsraad ge-
   geven aanbevelingen (GR89) grotendeels zijn verwerkt.
   Toetsing van programma’s voor genetische screening
   Alles overziende is de commissie van mening dat de voor- en nadelen van het uitvoeren
   van screening - in welke vorm dan ook - zorgvuldig moeten worden afgewogen. Het
21 Samenvatting
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>   maken van die afweging, voorafgaand aan de introductie van een programma, behoort
   allereerst tot de verantwoordelijkheid van de aanbieder. Voorzover screening vergun-
   ningsplichtig bevolkingsonderzoek is krachtens de Wet op het Bevolkingsonderzoek
   voorziet die wet in een toetsing door een onafhankelijke instantie (i.c. de Gezondheids-
   raad) voordat een screeningsprogramma mag worden aangeboden. De commissie acht
   toetsing ook nodig als genetische screening niet vergunningsplichtig is op grond van de
   WBO. Zij maakt een uitzondering voor het genetisch familie-onderzoek zoals dat mo-
   menteel plaatsvindt in de klinisch-genetische centra. De toetsing die de commissie voor-
   staat, kan door een landelijke medisch-ethische commissie plaatsvinden.
        Ten behoeve van een systematische en zorgvuldige toetsing geeft de commissie cri-
   teria die voortvloeien uit de overwegingen in dit advies. De criteria kunnen ook in een
   eerder stadium, voor de aanbieder die de introductie van een programma overweegt,
   een nuttige rol vervullen. De commissie verwacht dat toepassing van de criteria een
   goed gebruik van de toenemende kennis op het terrein van genetische screening zal be-
   vorderen.
22 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>   Executive summary
   Health Council of the Netherlands: Committee Genetic screening. Genetic
   Screening. The Hague: Health Council, 1994; publication no. 1994/22.
   The human genome project is a joint initiative on the part of the industrialised countries
   aimed at providing financial incentives to accelerate the process of charting human ge-
   netic material (DNA). The project has helped to identify, localise and clarify the struc-
   ture of an increasing number of genes which play a role in the origin and development
   of disease (pathogenesis). This is leading to a greater understanding of genetics and, as
   a result, to improved techniques for diagnosing diseases, above all those in which gene-
   tic factors play a part. In the long term it will also provide aetiological insights which of-
   fer the prospect of improved scope for treatment.
        The committee which has compiled this report on genetic screening welcomes this
   increase in knowledge. However, it does not close its eyes to the fact that, for human
   beings, the application of knowledge may have disadvantages as well as advantages.
   This applies to knowledge in general and to knowledge of genetics in particular. The
   early detection of hereditary diseases can reduce and prevent suffering. It can offer pe-
   ople choices in situations where previously their fate was preordained, yet it can also
   cause suffering. Moreover, the inaccurate interpretation of genetic information has cau-
   sed a great deal of damage in the past. This is one of the reasons why the committee
   deals extensively with the possible advantages and disadvantages of genetic screening
   and with the conditions which must have been fulfilled before screening is carried out.
   One of these conditions is that those who participate in genetic screening must act vo-
   luntary, after proper information of what is involved. In order to guarantee that screen-
23 Executive summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>   ing remains voluntary, the committee considers it vital that an adequate level of care for
   the handicapped be maintained.
   Scope of the report
   The committee has opted to define its remit broadly. It takes genetic screening to mean
   any kind of test performed for the systematic early detection or exclusion of a heredita-
   ry disease or a predisposition to such a disease, or in order to determine whether a per-
   son carries a predisposition which may produce a hereditary disease in offspring. All
   members of a predetermined target group are invited to undergo screening or urgently
   informed about it. In the case of screening it is the care system which takes the initia-
   tive; those invited have not (yet) been led to seek medical help because of physical
   signs, symptoms or anxiety. The committee has also taken account of the family testing
   customarily performed in clinical genetics centres because aspects of this work are re-
   levant when considering genetic screening. By broadening its terms of reference the
   committee is also able to deal with the detection of congenital abnormalities by means
   of prenatal ultrasonography.
   Hereditary disorders
   About 3,000 genes which, when affected by abnormalities, are known to be related to
   hereditary disorders have now been identified and described. In some cases these disor-
   ders are heredo-familial, i.e. they have existed in families for generations, yet they can
   also arise suddenly. Hereditary disorders manifesting at birth are termed congenital ab-
   normalities (e.g. spina bifida, hare lip, clubfoot, Down's syndrome). They can however
   also occur in later life; examples include not only some form of Alzheimer's disease and
   Huntington's chorea, but also some forms of cancer, cardiovascular disease and a num-
   ber of psychiatric illnesses. Every year in the Netherlands about 800 children are born
   with congenital disorders linked to chromosomal aberrations. About 2,000 have disor-
   ders transmitted as mendelian dominant or recessive due to mutant genes, and between
   5,000 and 8,000 are born with congenital abnormalities caused by the interaction of vari-
   ous deviant hereditary traits or environmental factors. The number of people who in la-
   ter life develop diseases whose onset is determined by the interaction of genetic and en-
   vironmental factors is even higher.
        It is now technically possible to carry out genetic screening for a number of disor-
   ders. Genetic screening may involve chromosome testing, be carried out to determine
   the presence of mutations directly, or it may involve biochemical examination of sub-
24 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>   stances indicating the presence of a mutation or a heightened risk of congenital abnor-
   malities or hereditary disorders. In addition, ultrasound scanning can be used at the pre-
   natal stage to detect anatomical defects in the fetus. There are more screening possibili-
   ties for families containing patients known to suffer from a hereditary disease than for
   groups of people selected at random. The reason is that, with some heredopathies, even
   in the case that the gene related to the disease is not exactly known, kindreds can be
   looked at (linkage research) to establish whether they acquired the chromosomal region
   containing the gene which (partly) causes the disease congenitally from their parents.
   Screening throughout life
   It is possible for people to undergo genetic screening at different times throughout life.
   For example, it can be carried out prenatally or prior to conception, the main aim being
   the early detection of a heightened risk of giving birth to children with a disorder which
   is untreatable and will seriously undermine their quality of life. There is also neonatal
   screening, which is focused mainly on the early detection of treatable disorders, and
   screening performed in later life, primarily to determine the risk of acquiring a disease in
   cases where the risk can be reduced by preventive measures. The committee provides
   two tables listing pilot programmes currently underway either in the Netherlands or
   abroad to detect hereditary disorders or risk indicators. The programmes in question co-
   ver congenital anatomic defects, congenital hypothyroidism, Down's syndrome, haemo-
   globinopathies, phenylketonuria, hypercholesterolaemia, neural tube defects, Duchenne
   muscular dystrophy, fragile X syndrome, prostatic cancer and cystic fibrosis.
   Effects of genetic screening
   People in the target groups who are offered genetic screening are thus always faced
   with having to make a choice. Deciding not to take part may also have consequences.
   The state of the art in medicine is therefore not the only consideration; in the case of
   genetic screening, psychological, ethical and legal perspectives are equally important.
   The social consequences also merit attention.
   Psychology
   Little research has so far been done into the psychological aspects of genetic screening.
   However, research data on the psychological experiences of people who have acquired
   heredity data after specifically asking for it is available. The committee considers such
25 Executive summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>   information relevant to any discussion of the psychological aspects of genetic screening,
   despite the fact that the situation in which it is obtained differs from the normal screen-
   ing procedure in two important respects. First, genetic screening usually is not perfor-
   med in response to a specific request. Second, people invited to undergo screening usu-
   ally have no prior personal knowledge or experience of the disorder which may be de-
   tected.
        When it comes to the psychological consequences of genetic screening, four main
   issues can be identified. The first concerns the psychological factors which partly influ-
   ence a person's decision to accept an offer to be screened. The decision to participate
   or not should be based on information which is correct and understandable, without
   even indirect pressure to participate. A high rate of participation should not be a goal as
   such. The way in which screening is offered can also influence the way in which socie-
   ty views people with identifiable handicaps; balanced information will ensure that they
   are not seen as the result of missed opportunities for prevention.
        The second issue centres on the psychological consequences which the results of
   screening have for the subjects and their families. Screening can give confidence and
   reassurance. However, sufficient attention must be paid to the anxiety which may be
   engendered by the invitation to undergo screening and by the outcome of the examina-
   tion; heightened apprehension about health and the presence of an abnormality may per-
   sist, even after the absence of the mutation that is sought has finally been confirmed.
   The way in which the results of screening affect the subject's perception of self is also
   important. Adequate counselling and the provision of information in advance that is both
   balanced and accurate can play a crucial role.
        Thirdly, there is the impact which the results of screening may have on the lives of
   the subjects and their families. Unless effective treatment is available for improving the
   quality of life of a person with a disorder, it is mainly a question of using the information
   to make decisions about forming relationships, having children, lifestyle and how to live
   the rest of one's life. Counselling and guidance must be based inter alia on an under-
   standing of the psychological factors involved.
        The fourth issue concerns the possible psychological consequences for people who
   have decided not to take part in a screening programme and who are then confronted
   with the birth of a child suffering from a disorder which screening would have detected.
   If they did not take this possibility sufficiently into account when they decided not to
   participate in screening, they may experience feelings of guilt and remorse. Proper in-
   formation is the only way to prevent this happening.
26 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>   Ethics
   The committee assessed the moral dimension in accordance with the ethical norms
   governing medical practice. Doctors have a duty to do good, and a moral obligation to
   do no harm; they must show respect for the autonomy of the individual and the princi-
   ples of solidarity and equality of access to care. A genetic screening programme ena-
   bles people to discover whether a hereditary disease poses a risk to themselves or their
   offspring. If treatment is available for the condition in question at the time the facts be-
   come known, screening can have significant benefits for the individuals concerned. On
   the other hand, an invitation to undergo screening confronts people with risks of which
   they were largely unaware and can also make them worried. Moreover, the options
   available in such a situation are not entirely free of drawbacks. Before a decision is ta-
   ken to implement a genetic screening programme consideration must be given to
   whether the principle of "do no harm" justifies confronting people with choices which
   are often very difficult to make.
        Voluntary participation based on information that has been properly understood is
   absolutely essential in the case of genetic screening. The government must ensure that
   the population at large has sufficient knowledge on heredity. It must for instance be
   clear to everyone that all people have some mutations in their genes. Proper education
   can be given already in primary schools, by the media, in written leaflets and so on. In
   1989 the Health Council presented it like this.
        An invitation to be screened puts a certain pressure on the autonomy of the indivi-
   dual. This in turn creates an added obligation to pay a great deal of attention to the con-
   text in which the offer of screening is made and the question of how the options open to
   the subject are put to him or her during the screening process. Social environment may
   also be a factor which influences the individual's freedom to choose. The committee
   concludes that the screening of children to detect disorders which are untreatable and
   which only become manifest in later life should be rejected out of respect for the auto-
   nomy of the individual.
        If genetic screening meets a number of preconditions and has a positive balance of
   advantages and disadvantages, the principle of equality of access to health care justifies
   inviting people to undergo screening rather than waiting for them to request it. After all,
   this is one way of ensuring that the test is not only available to those who are already
   aware that it exists. An unfavourable test result can lead to social stigma. Society must
   ensure that the results of screening do not pose unwarranted obstacles when it comes
   to access to prevailing insurance policies or employment contracts or other agreements.
   Too great a degree of uncertainty on this point may constitute grounds for not carrying
   out the screening programme.
27 Executive summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>        The committee points to several conditions which in a social context must be fulfil-
   led if genetic screening is to be provided in a proper manner. In order to make it possi-
   ble for individuals to choose, society must show solidarity with those who are faced with
   having to make the choices. Respect for the autonomy of the individual calls for solida-
   rity, and the obverse is also true. The choices that have to be made in these issues must
   be respected by society. The solidarity that exists within society with regard to children
   and adults who suffer from a hereditary disorder must be preserved. After all, the wel-
   fare of such people is heavily dependent on the opportunities which society offers them,
   and society can also influence the choices which parents make in respect of their
   children. The scope for counselling, integrating and making provisions for handicapped
   people is therefore important, and the government has a responsibility to monitor the ac-
   tivities which enable these aims to be achieved. Only when these have been guaranteed
   can parents who are expecting a seriously handicapped child really choose between ha-
   ving the child and terminating the pregnancy.
        Ethical considerations concerning the scope for genetic screening lead to the con-
   clusion that considerable caution is required when deciding whether to provide this kind
   of testing. The advantages that come with such programmes in the form of improved
   scope for treatment are nearly always accompanied by disadvantages. Prior to any of-
   fer of screening being made, it would appear highly desirable to examine, by means of
   properly designed pilot studies and independent assessment, whether the advantages
   clearly outweigh the disadvantages.
   Law
   Taking account of legal principles and fundamental rights, the general legal framework
   governing medical practice and the more specific regulations, particular attention is war-
   ranted from the legal viewpoint for three aspects of genetic screening: the assessment
   of screening programmes, the legal position of those invited to take part and the combi-
   nation of screening and scientific research.
        The Population Screening Act requires that central government approve certain
   screening programmes before they are implemented. The question of whether genetic
   screening is subject to a statutory licensing requirement is determined primarily by the
   scope of the Act. The latter defines population screening in broad terms, as follows: "a
   medical examination which is carried out in response to an offer made to the entire po-
   pulation or to a section thereof and which is designed to detect diseases of a certain
   kind or certain risk indicators either wholly or partly for the benefit of the persons to be
   examined". The key word here is "offer". The committee considers the definition of po-
   pulation screening contained in the Act to be rather loose because the key term "offer"
   is too inexact. It nevertheless concludes that genetic screening, as defined in the report,
28 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>   falls within the scope of the Population Screening Act. The committee endorses the line
   taken by government in not wishing to include in the Act the family testing, which is
   currently undertaken in centres for clinical genetics. There is, however, a grey area in
   which the question of whether, for the purposes of the Act, population screening also
   covers this kind of testing needs to be looked at on a case-by-case basis.
        A licence is refused if the screening in question is scientifically unsound, if it con-
   flicts with the statutory regulations governing medical practice or if it involves risks for
   the subjects which outweigh the likely benefits. The rules pertaining to population
   screening performed to detect serious diseases or abnormalities which can neither be
   treated nor prevented are even tighter; a licence is granted only if special circumstances
   constitute grounds for doing so. The committee endorses the view of government that
   screening for untreatable disorders calls for considerable caution, particularly in cases
   where the disorder in question only manifests itself in later life. However, a problem
   does arise if the screening is aimed to decisions concerning offspring, as is the case
   with prenatal screening and tests carried out prior to conception to determine whether a
   disorder can be transmitted as mendelian recessive. Given that the aim of the Popula-
   tion Screening Act is to protect people who are involved in screening programmes, the-
   re is in the opinion of the committee no justification for banning testing of this kind from
   the outset. It therefore advocates that the law be applied in such a way as to leave sco-
   pe in theory for these forms of screening to be performed, albeit after a thorough judi-
   cial review pursuant to section 7 subsection 1.
        Genetic screening programmes that are subject to licensing requirements will be
   examined by the body which grants the licence, advised by the Health Council. The
   committee believes that some form of independent assessment is also desirable in the
   case of programmes that do not need to be licensed, with the exception of small scale
   family testing. The criteria it formulates in the report can be applied in both cases. The
   question is to what extent the examination of genetic screening programmes for which
   no licence is required needs to be formalised. Here the professional organisation may
   have a task. The committee regards a statutory obligation as unnecessary, although ex-
   pertise and independence do need to be guaranteed. It recommends that examination be
   carried out by a national committee.
        In its report "Heredity: science and society" (GR89), the Health Council focuses in
   detail on the position of those who undergo tests to detect heredopathy, also if such
   tests are carried out in the context of genetic screening. The committee endorses the
   report's conclusions and recommendations.
        If a screening programme takes the form of a research program, it should also be
   regarded as a medical experiment, which has legal consequences. Two different situa-
   tions can be identified. The first concerns screening which is not subject to a licence re-
   quirement under the Population Screening Act. Programmes of this kind will be covered
29 Executive summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>   by the Medical Experiments Bill when it comes into force. Programmes which are sub-
   ject to licensing requirements and which are also medical experiments will only be exa-
   mined pursuant to the Population Screening Act.
   Social considerations
   Apart from the psychological, ethical and legal aspects, social considerations also play a
   role in genetic screening programmes. The committee deals with the possible conse-
   quences from the population genetics viewpoint, with financial aspects and with the
   consequences of screening for access to employment and insurance.
        Population genetics is a branch of science which focuses on the epidemiological
   spread of mutations in genetic material and on their possible causes and effects. A ge-
   netic screening programme may influence the occurrence of a particular mutation in
   offspring. It is therefore worthwhile obtaining a picture in advance of the consequences
   which implementation of the programme may have for future generations. This point is
   relevant only in the case of prenatal or preconception screening.
        The committee considers the influence of genetic screening in the aforementioned
   respect to be no more than marginal. Only if the fact of carrying an autosomal recessi-
   ve trait in itself resulted in selection could screening have consequences from the popu-
   lation genetics viewpoint. It is precisely on such grounds that selection on the basis of
   being a carrier or non-carrier must be guarded against, since the effects on human he-
   alth are unknown.
        The committee concludes that social attitudes and the behaviour which they engen-
   der have more significant consequences from the population genetics viewpoint than ge-
   netic screening. This is not to say that the consequences of genetic screening for the di-
   sease frequency in the population are marginal too.
   As stated previously, the committee believes that the acceptability or otherwise of gene-
   tic screening programmes must be judged by a national committee. The committee
   should round off its assessment by examining whether the principle of equitable distribu-
   tion justifies making health care resources available for implementing the programme.
   Such an assessment requires an insight into the costs involved and the savings which
   may result. However, too much itemisation of costs and savings could easily lead to so-
   cial pressure to participate in screening programmes and go for the most economically
   advantageous option. Such pressure must be countered vigorously. The committee can-
   not overemphasise the fact that genetic screening must enable people to escape their
   fate by giving them the freedom to make an informed choice and adopt a course of ac-
   tion which they regard as acceptable.
30 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>   As mentioned above, the Health Council reported in 1989 on the possible consequences
   for access to employment and insurance of genetic testing. The report played a part in
   the formulation of the government position paper on predictive medical examination, in
   which the government indicates that in the case of medical examinations prior to ap-
   pointment, legislation in combination with self-regulation is an option. When it comes to
   medical examinations for life assurance and disability insurance, the government re-
   gards the insurers' current moratorium as effective.
        The committee considers the above position paper too weak. In a previous position
   paper the government had pledged to examine after two years whether self-regulation
   would make legislation superfluous. A report by the TNO Institute of Preventive Health
   Care makes it clear that at present this is by no means the case.
        The committee is also extremely worried by the fact that, as far as the insurance
   situation is concerned, the government has resigned itself to things remaining the way
   they are. This means the possibility of new forms of uninsurability arising. The commit-
   tee believes that legislation is urgently required. This is especially true in view of the in-
   creasing role genetic screening may come to play in the future, possibly resulting in mo-
   re, in most cases rare, diseases becoming uninsurable. It therefore believes it important
   to expedite the draft legislation initiative regarding medical examinations, which incorpo-
   rates most of the recommendations made previously by the Health Council.
   Assessment of screening programs
   All in all, the committee takes the view that the pros and cons of carrying out genetic
   screening - of whatever kind - require careful consideration. This is in the first place the
   responsibility of the body which provides the screening, and should take place prior to a
   programme being introduced. In cases where such a programme is classed as popula-
   tion screening requiring statutory licence pursuant to the Population Screening Act, the
   Act itself provides for examination by an independent body (i.e. the Health Council) be-
   fore it can be carried out. The committee also considers assessment necessary when
   screening is not subject to a statutory licence requirement. It makes an exception for fa-
   mily testing as currently performed in clinical genetics centres. The type of assessment
   advocated by the committee can be carried out by a national committee on medical
   ethics.
        To ensure that assessment is performed systematically and carefully, the committee
   provides criteria based on the considerations contained in the report. For the provider
   who is considering introducing such a programme, these criteria can also play a useful
   role at an earlier stage. The committee expects that their application will encourage the
   increasing knowledge of matters connected with genetic screening to be properly used.
31 Executive summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>32 Genetische screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
1.1       Adviesaanvraag
          Op 5 november 1991 vroeg de staatssecretaris van Welzijn, Volksgezondheid en Cul-
          tuur aan de voorzitter van de Gezondheidsraad hem te informeren over de stand van de
          wetenschap met betrekking tot screening op erfelijke aandoeningen (bijlage A). Hij gaf
          daarbij in overweging ook screeningsmethoden en risico-indicatoren voor niet-erfelijke
          aandoeningen te betrekken. Tevens wees hij erop dat screening onder de definitie van
          bevolkingsonderzoek valt, zoals deze is gegeven in de inmiddels door het Parlement aan-
          genomen Wet op het bevolkingsonderzoek.
               Door capaciteitsgebrek in het secretariaat kon de voorzitter van de Raad pas op 23
          november 1992 overgaan tot installatie van de commissie die tot taak kreeg de advies-
          aanvraag te beantwoorden (bijlage B). In dit hoofdstuk zet de commissie uiteen hoe zij
          deze taak heeft opgevat en plaatst zij vooraf enige opmerkingen.
1.2       Afbakening van het werkterrein
          De commissie verstaat onder ‘genetische screening’ onderzoek bij mensen ter systema-
          tische vroege opsporing of uitsluiting van een erfelijke ziekte, de aanleg daarvoor of dra-
          gerschap van een aanleg die bij het nageslacht tot een erfelijke ziekte kan leiden, onge-
          acht het type onderzoek waarmee dit wordt vastgesteld. Hieronder licht de commissie
          deze omschrijving nader toe, evenals de grenzen die zij bij het opstellen van dit advies in
          acht heeft genomen.
33        Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>   Onder vroege opsporing verstaat de commissie: het zoeken naar ziekte, aanleg of dra-
   gerschap bij mensen die zelf (nog) geen aanleiding hebben om vanwege klachten, symp-
   tomen of ongerustheid geneeskundige hulp te zoeken. In geval van dragerschap vindt de
   opsporing op een zodanig tijdstip plaats dat er nog mogelijkheden zijn voor advisering of
   nader onderzoek in relatie tot voortplanting. Het initiatief voor de opsporing komt vanuit
   het zorgsysteem. Bepaalt men tevoren welke personen voor vroege opsporing in aan-
   merking komen - de doelgroep - en benadert men deze doelgroep systematisch, dan
   spreekt de commissie van ‘screening’. Systematisch betekent hier dat in beginsel alle
   leden van de doelgroep ook werkelijk worden uitgenodigd voor, of nadrukkelijk op de
   hoogte worden gebracht van de mogelijkheden van, vroege opsporing van de betreffen-
   de ziekte, aanleg of dragerschap.
        De onderscheidende kenmerken in de definitie van genetische screening zijn dus:
        erfelijke ziekte, aanleg of dragerschap
        geen aanleiding bij de betrokkenen tot het zoeken van hulp
        systematische benadering van de doelgroep.
   Al deze kenmerken moeten zich voordoen wil men spreken van genetische screening.
   De commissie acht andere kenmerken, zoals de organisatievorm, de schaal waarop en
   de plaats waar de vroege opsporing plaatsvindt, de vraag of het een nieuw dan wel
   reeds geaccepteerd onderdeel van de gezondheidszorg betreft, niet doorslaggevend voor
   de begripsbepaling. Deze kenmerken kunnen immers per screeningsprogramma varië-
   ren. Screening kan zich derhalve ook in andere vormen voordoen dan in die van groot-
   schalig bevolkingsonderzoek.
        De commissie erkent dat ook de hier de gekozen definitie niet volledig sluitend is.
   Ter illustratie: een uitvoerige publieksvoorlichting die ertoe leidt dat vrijwel alle leden
   van de doelgroep om vroege opsporing zullen vragen, heeft uit het oogpunt van volksge-
   zondheid dezelfde implicaties als het gericht uitnodigen van leden van een doelgroep.
   Het karakter en de omvang van zulke publieksvoorlichting doen het verschil tussen een
   individuele hulpvraag en een hulpaanbod vervagen. De commissie ziet nadrukkelijk ge-
   geven voorlichting als een aanbod. Een ander punt is dat men erfelijkheidsdiagnostiek bij
   verwanten, nodig om een individuele hulpvraag te kunnen beantwoorden, ook onder de
   definitie kan brengen. Het blijkt moeilijk om binnen het terrein van de genetica scherpe
   grenzen te trekken tussen individuele erfelijkheidsdiagnostiek, erfelijkheidsdiagnostiek
   binnen families, en genetische screening. Wat betreft de beoogde effecten (mensen in
   staat stellen zinvolle keuzes te maken), mogelijke risico’s en voorwaarden voor goede
   uitvoering en begeleiding vertonen ze grote overeenkomsten. Dit alles leidt ertoe dat de
   commissie ervoor kiest om in het kader van dit advies het begrip genetische screening
   liever te ruim dan te eng op te vatten. Dit betekent dat zij ook het in de klinisch-geneti-
   sche centra gebruikelijk familie-onderzoek in haar beschouwingen heeft betrokken, het-
34 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>   geen overigens uitdrukkelijk niet betekent dat zij van oordeel is dat de status van dit fa-
   milie-onderzoek op enigerlei wijze zou moeten worden gewijzigd. Zij plaatst familie-on-
   derzoek slechts in een ander perspectief dan gebruikelijk is in de geneeskunde, waar fa-
   milie-onderzoek doorgaans wordt gezien als individuele hulpverlening en screening als
   onderzoek onder (grote delen van) de bevolking. De commissie meent dat screening
   niet per definitie grootschalig is en familie-onderzoek niet per definitie kleinschalig. Op
   de verhouding tussen de begrippen ‘genetische screening’ en ‘bevolkingsonderzoek’ in
   de zin van de Wet op het bevolkingsonderzoek, en de plaats die familie-onderzoek daar-
   in inneemt, komt de commissie later terug (7.2).
        Er is nog een reden om het begrip genetische screening ruim op te vatten. Bij
   screening in de prenatale fase worden met behulp van ultrageluid ook niet-erfelijke foe-
   tale afwijkingen opgespoord. Het zoeken naar deze afwijkingen - hetgeen onlosmakelijk
   aan deze techniek verbonden is - rekent de commissie eveneens tot het terrein van dit
   advies.
        De staatssecretaris vroeg ook aandacht te besteden aan screening op niet-erfelijke
   aandoeningen. De commissie meent dat er technisch-inhoudelijk inderdaad weinig ver-
   schil is tussen vroege opsporing van erfelijke ziekten en van ziekten zonder erfelijke
   component, met uitzondering van bepaalde aspecten die bij besmettelijke ziekten een rol
   spelen. Hierdoor zullen bij analyse van het vraagstuk van genetische screening in begin-
   sel problemen aan de orde komen die ook spelen bij andersoortige aandoeningen. De
   doelstelling en de maatschappelijke implicaties van genetische screening reiken echter
   vaak verder, omdat deze screening tevens gevolgen kan hebben voor anderen: in dit ge-
   val nakomelingen of andere familieleden. Dit heeft genetische screening overigens wel
   (deels) gemeen met de opsporing van besmettelijke ziekten zoals tuberculose of AIDS.
   De opsporing van besmettelijke ziekten kent daarnaast bijzondere aspecten en specifie-
   ke implicaties die de commissie niet heeft bestudeerd. Zij acht het bestuderen van gene-
   tische screening op zichzelf reeds complex en volstaat daar dan ook mee in dit advies.
   De commissie zal geen uitspraken doen over de wenselijkheid van screening op speci-
   fieke ziekten. Wel bespreekt zij in bijlage G een aantal afzonderlijke ziektebeelden. Het
   doel daarvan is te laten zien dat - afhankelijk van de aandoening - zeer uiteenlopende
   erfelijke mechanismen, tijdstippen van screening, diagnostische mogelijkheden en andere
   overwegingen een rol kunnen spelen bij een beslissing over het al dan niet uitvoeren van
   een screeningsprogramma. Die overwegingen kunnen betrekking hebben op de volksge-
   zondheid, de gezondheid van individuen, en op aspecten van psychologische, ethische,
   juridische, sociale of andere aard.
35 Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>1.3 Opmerkingen vooraf
    In zijn Jaaradvies Gezondheidszorg 1990 gaf de Raad reeds een uitgebreid overzicht
    van bestaande en potentieel nieuwe vormen van bevolkingsonderzoek (GR90). Zoals
    ook in dat advies opgemerkt, maakt screening op diverse aandoeningen reeds deel uit
    van de normale gezondheidszorg. Het betreft in ons land onder meer veel voorkomende
    ziekten als borst- en baarmoederhalskanker. Ook vormt screening een onderdeel van de
    zwangerschapsbegeleiding (waaronder rhesussensibilisatie, diabetes en hoge bloed-
    druk). Ook de hielprik bij pasgeborenen ter detectie van fenylketonurie en hypothyreoï-
    die valt hieronder. Deze vormen van screening worden algemeen als nuttig ervaren.
    Veelal leiden ze tot een heldere testuitslag, tot een inzichtelijke voorspelling van de ge-
    volgen die de uitslag van het onderzoek heeft voor de onderzochte persoon of haar kind
    en verschaffen ze duidelijkheid over de weg waarlangs het verhoogde risico kan wor-
    den beïnvloed. Deze positief te waarderen gevolgen van screening zullen echter niet al-
    tijd nadrukkelijk naar voren treden. De uitslag van de screening moet soms worden ge-
    geven in termen van kansen. Er kan onzekerheid zijn over diagnose of toekomstper-
    spectief. De handelingsopties kunnen, naast therapeutische of preventieve, ook nadelige
    aspecten hebben. Naast mensen die terecht de uitslag ontvangen dat het gezochte ken-
    merk bij het onderzoek wel of niet is aangetoond, kunnen er personen zijn die een fou-
    tieve uitslag ontvangen. In dergelijke situaties is het duidelijk dat screening ook negatie-
    ve kanten heeft en dat - voorafgaand aan de introductie van een programma - de vraag
    moet worden beantwoord of de doelgroep voldoende baat bij de screening heeft om te
    rechtvaardigen dat mensen voor de daarmee samenhangende moeilijke keuzen worden
    geplaatst.
         Bij het onderzoek op het gebied van de genetica boekt men thans grote vooruitgang.
    De commissie acht wetenschappelijke kennis waardevol en is van mening dat de maat-
    schappij die in haar voordeel kan benutten. Wel dienen er dan garanties te bestaan voor
    goed gebruik van die kennis. Als in dit advies op enkele plaatsen de nadruk sterk op mo-
    gelijke nadelen lijkt te liggen, wordt dit veroorzaakt door de wens van de commissie om
    bij de invoering van programma’s voor genetische screening nadelen zoveel mogelijk te
    voorkómen. Het houdt uitdrukkelijk geen impliciete afwijzing van genetische screening
    in.
         Ook wil de commissie vooraf aandacht vragen voor de zorg voor mensen met een
    handicap. Voor een groeiend aantal aandoeningen met een erfelijke component ontstaat
    de mogelijkheid om vroegtijdig te screenen op de erfelijke aanleg. Dit geldt in sterke
    mate voor autosomaal-dominant en geslachtsgebonden overervende aandoeningen. Het
    vóórkomen van deze aandoeningen is meestal binnen de betreffende families bekend.
    Echter ook voor recessief overervende en andere aangeboren aandoeningen, die zich
36  Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>    dikwijls plotseling in een gezin of familie manifesteren, nemen de mogelijkheden tot
    vroegtijdige herkenning en prenatale diagnostiek toe. Daarbij behoort het afbreken van
    de zwangerschap veelal tot de handelingsopties. In discussies daarover wordt wel geop-
    perd dat die mogelijkheid kan leiden tot een verminderde acceptatie van mensen met
    een handicap en tot een verminderde bereidheid de zorg voor hen als gemeenschaps-
    voorziening op peil te houden. Een dergelijke ontwikkeling zou desastreus zijn en de vrije
    keuze van de aanstaande ouders bij dergelijke moeilijke beslissingen bedreigen. De
    commissie wil er op wijzen dat, mede op grond van het steeds weer opnieuw ontstaan
    van mutaties en nadelige combinaties van risicofactoren, screening er nooit toe zal lei-
    den dat alle aangeboren aandoeningen verdwijnen. Met nadruk wijst zij erop dat het ook
    niet de doelstelling van dergelijke programma’s kan zijn.
1.4 Opbouw van het advies
    In 1989 bracht een commissie van de Gezondheidsraad het advies “Erfelijkheid: weten-
    schap en maatschappij” uit (GR89). Daarin werd ingegaan op de vraagstukken rond de
    vroege opsporing van erfelijke aandoeningen en dragerschap van in dat opzicht relevan-
    te genen. De commissie zal in dit advies de achtergrondinformatie samenvatten. Hoofd-
    stuk 2 is een korte inleiding over erfelijke aandoeningen. In hoofdstuk 3 worden de tech-
    nieken besproken waarmee erfelijke aandoeningen en dragerschap kunnen worden op-
    gespoord. In hoofdstuk 4 gaat de commissie in op de verschillende tijdstippen in het le-
    ven waarop genetische screening kan plaatsvinden en op de daarmee samenhangende
    technische en maatschappelijke aspecten. In de hoofdstukken 5, 6, 7 en 8 komen de
    psychologische, ethische, juridische en overige maatschappelijke aspecten aan de orde.
    In hoofdstuk 9 noemt de commissie de criteria waaraan programma’s voor het uitvoe-
    ren van genetische screening haars inziens moeten worden getoetst. In bijlage G be-
    spreekt de commissie beknopt 18 aandoeningen waarbij erfelijke factoren van belang
    zijn. Daarmee wil zij de problematiek adstrueren die bij verschillende ziekten een rol
    speelt.
37  Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>38 Genetische screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Erfelijke aandoeningen
2.1       Algemeen
          Het menselijk erfelijk materiaal is binnen de celkern gelegen in 22 paren niet-geslachts-
          bepalende chromosomen (autosomen) en twee geslachtsbepalende chromosomen (XX,
          respectievelijk XY), en buiten de celkern in mitochondrieën. De erfelijke informatie be-
          staat uit 50 000 tot 100 000 genen. Een gen is een stuk DNA dat de boodschap voor
          één bepaalde functie bevat. Elk individu erft één set chromosomen van de vader en één
          set van de moeder. Hierdoor zijn alle autosomale genen steeds in tweevoud aanwezig.
          De in mitochondrieën gelegen erfelijke informatie wordt alleen van de moeder geërfd.
          De kennis op dat terrein is nog onvolledig en biedt thans alleen mogelijkheden voor on-
          derzoek, binnen de familie van patiënten, naar een relatief kleine groep erfelijke ziekten.
          Deze vorm van erfelijke aandoeningen blijft in dit advies buiten beschouwing.
               In de populatie zijn in de loop der tijd bij tal van genen variaties in de opbouw opge-
          treden. Genmutaties ontstaan door moleculaire ‘fouten’ in het DNA tijdens celdelingen
          bij de vorming van lichaams(somatische)- en geslachtscellen mede onder invloed van
          omgevingsfactoren. De fout kan bestaan uit verwisseling van één of meer bouwstenen
          (puntmutatie), uit het wegvallen van (een deel) van een gen (deletie), en uit grotere her-
          schikkingen zoals invoegingen (inserties), duplicaties of het herhalen van een bepaalde
          volgorde van bouwstenen (repeat).
               Mutaties zijn veelal onschuldig. Sommige beïnvloeden echter de functionele eigen-
          schap. Als zo’n mutatie somatische cellen betreft, wordt deze niet aan het nageslacht
          doorgegeven. Als de mutatie in geslachtscellen plaatsvindt kan deze wel aan eventuele
39        Erfelijke aandoeningen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>    kinderen worden doorgegeven. Zo’n mutatie kan ook recent hebben plaatsgevonden
    voor of tijdens het eerste ontwikkelingsstadium van een individu. In dat geval is een
    eventueel daarmee samenhangende aandoening niet eerder in de familie gesignaleerd.
    Zij treedt dan plotseling op, maar is wel erfelijk overdraagbaar. Veelal komen de muta-
    ties echter al vele generaties binnen families voor. Naar het tijdstip van manifest wor-
    den spreekt men over aangeboren erfelijke afwijkingen (zoals open rug (spina bifida),
    gespleten lip, klompvoet, Down-syndroom) en later in het leven optredende erfelijke
    ziekten (zoals sommige vormen van de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Huntington,
    maar ook sommige vormen van kanker, hart- en vaatziekten en een aantal psychiatri-
    sche ziekten).
         De afgelopen tientallen jaren zijn, door wetenschappelijk onderzoek in de biochemie,
    celbiologie en (moleculaire) genetica, veel nieuwe inzichten verworven in de moleculaire
    en cytogenetische achtergronden van erfelijke aandoeningen. Een extra onderzoekin-
    spanning is het internationale ‘Humane Genoom Project’. Mede hierdoor bevinden de
    ontwikkelingen zich thans in een stroomversnelling. Ook de kennis over erfelijkheid en
    de complexiteit daarvan verandert snel. De hoofddoelstelling van het Humane Genoom
    Project is het in kaart brengen van de erfelijke informatie van de mens. Op alle chromo-
    somen zijn thans op min of meer regelmatige afstand van elkaar gelegen herkenbare
    structuren bekend (zogenoemde merkers). Hierdoor is het gemakkelijker de ligging van
    een gen op een chromosoom te lokaliseren. Is een gen eenmaal gelokaliseerd, dan kan
    men proberen de volgorde van de bouwstenen van dat gen te bepalen. De hieruit voort-
    vloeiende inzichten en technologische ontwikkelingen leveren allereerst nieuwe moge-
    lijkheden op voor de vroege diagnostiek van patiënten en de identificatie van dragers
    van chromosoomafwijkingen en genmutaties. Een stap verder in de ontwikkelingen ligt
    het vaststellen van de functie van zo’n gen en van het eiwit dat er door wordt gemaakt.
    Die kennis kan vervolgens worden toegepast voor het ontwikkelen van therapeutische
    mogelijkheden.
         Genetische aandoeningen kunnen op verschillende manieren worden ingedeeld. Een
    gebruikelijk onderscheid is een onderscheid in chromosomale afwijkingen en genmuta-
    ties. Dit is gebaseerd op het al dan niet zichtbaar zijn van morfologische afwijkingen aan
    de chromosomen.
2.2 Chromosomale afwijkingen
    Onder chromosomale afwijkingen verstaat men afwijkingen aan de chromosomen die
    onder het lichtmicroscoop waarneembaar zijn, waaronder tevens begrepen afwijkingen
    in het aantal chromosomen. Ze ontstaan meestal tijdens de vorming van de
    geslachtscellen of de eerste delingen van de bevruchte eicel. De kans op numerieke
    chromosoomafwijkingen bij de vrucht neemt toe met de leeftijd van de zwangere vrouw,
40  Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>    de kans op structurele chromosoomafwijkingen wordt groter bij blootstelling van één of
    beide ouders aan uitwendige invloeden als straling of cytostatica. Minstens de helft van
    de spontane miskramen berust op chromosoomafwijkingen van de vrucht. Ondanks de-
    ze natuurlijke selectie kan met moderne technieken bij 0,92% van de levendgeborenen
    een chromosoomafwijking worden vastgesteld (Jac92). Bij ongeveer de helft van deze
    mensen is sprake van meervoudige aangeboren misvormingen, verstandelijke handicap
    (mentale retardatie) of stoornissen in de geslachtelijke ontwikkeling en functie. In ons
    land betreft dit jaarlijks ongeveer 900 pasgeborenen. Een klein percentage van de chro-
    mosoomafwijkingen wordt overgeërfd van één van de ouders, die dan een (gezonde)
    drager is. Bij de betreffende ouder is bijvoorbeeld een deel van een chromosoom losge-
    raakt en vast komen te zitten aan een ander chromosoom. Bij die ouder is dan sprake
    van een zogenoemde gebalanceerde translocatie. De kans dat, na de geboorte van een
    kind met een chromosoomafwijking, ook een volgend kind de aandoening zal hebben,
    hangt sterk af van welke ouder drager is van de translocatie en welke chromosomen
    hierbij zijn betrokken. De herhalingskans van een eenvoudige fout in het aantal chromo-
    somen (bijvoorbeeld één enkel extra chromosoom 21, betrokken bij Down-syndroom) is
    meestal laag (1 à 2%).
2.3 Genmutaties
    Genmutaties zijn varianten in de opbouw van een gen. Ze kunnen erfelijke aandoenin-
    gen veroorzaken. Naar gelang de aandoening (mede) wordt bepaald door afwijkingen
    aan één of meer genen onderscheidt men monogene- en multifactoriële afwijkingen.
    Naar het patroon van overerving maakt men bij monogene afwijkingen nog onderscheid
    in autosomaal dominante, autosomaal recessieve en geslachtsgebonden aandoeningen.
          Bij een autosomaal dominante mutatie is het voor het ontstaan van de aandoening
    voldoende als ofwel het exemplaar van het gen dat is geërfd van de vader ofwel dat
    wat van de moeder is geërfd, een mutatie bevat; bij autosomaal recessieve mutaties
    moeten daartoe beide exemplaren gemuteerd zijn. Hierdoor kunnen recessieve mutaties
    onopgemerkt van generatie op generatie worden doorgegeven. Pas bij nageslacht van
    twee dragers van mutaties in hetzelfde gen is er een grote kans (25%) dat er een kind
    met de betrokken erfelijke aandoening wordt geboren. Bij autosomaal dominante muta-
    ties hebben de ouders 50% kans de mutatie en de aandoening aan hun kind door te ge-
    ven.
         Dominante en recessieve erfelijke aandoeningen komen samen bij 0,5 tot 1,5% van
    de levendgeboren kinderen voor, maar doen zich soms pas op latere leeftijd gelden
    (Mck92). In ons land gaat het jaarlijks om ongeveer 2000 nieuwe patiënten.
         Bij geslachtsgebonden aandoeningen is de mutatie gelegen op het X-chromosoom.
    Er zijn zowel dominant als recessief overervende geslachtsgebonden aandoeningen be-
41  Erfelijke aandoeningen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>   kend. Dit onderscheid is alleen van belang voor vrouwen omdat bij hen, bij recessieve
   overerving, compensatie voor de mutatie mogelijk is via het tweede X-chromosoom. De
   meest vóórkomende X-chromosomale aandoening in ons land is kleurenblindheid (onge-
   veer 5% van de levendgeboren jongens). Andere geslachtsgebonden aandoeningen,
   waaronder hemofilie, komen veel minder frequent voor.
        Bij multifactoriële overerving bepaalt een combinatie van veelal nog onbekende uit-
   wendige factoren en een bepaalde erfelijke aanleg het optreden van ziekten. De erfelij-
   ke component voor het ontstaan van de afwijking wordt bepaald door een samenspel
   van verscheidene afwijkende erfelijke eigenschappen. Aangeboren afwijkingen die hier-
   op berusten, komen voor bij 2,5 tot 4% van de levendgeboren kinderen, jaarlijks dus bij
   5000 tot 8000 personen in ons land. Bekende voorbeelden zijn spina bifida, aangeboren
   hartgebreken en klompvoet. Na de geboorte van een kind met een dergelijke misvor-
   ming is de kans op herhaling meestal verhoogd, ook bij het nageslacht van het kind zelf.
   Voorts blijkt een toenemend aantal later in het leven optredende ziekten tot de categorie
   van ziekten met een multifactoriële overerving te behoren.
        Inmiddels zijn ongeveer 6000 genen beschreven en gelokaliseerd. Van ongeveer
   3000 hiervan zijn bijbehorende erfelijke aandoeningen beschreven die samenhangen met
   mutaties in die genen.
42 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Detectietechnieken
3.1       Screeningstest
          Het bij vroege opsporing als eerste uitgevoerde onderzoek wordt, vanwege de situatie
          van het gebruik, ook wel screeningstest genoemd. Dit is veelal een relatief eenvoudige
          test op grond waarvan kan worden besloten of er een hogere dan de normale kans is
          dat de onderzochte persoon het gezochte kenmerk bezit. Is dat het geval dan wordt na-
          dere diagnostiek verricht. De definitieve diagnose kan nog steeds met een onzeker-
          heidsmarge zijn omgeven. Dit algemene model hoeft niet altijd op te gaan. Soms ge-
          schiedt opsporing via een combinatie van diagnostische tests die al dan niet achtereen-
          volgens worden uitgevoerd, soms ook geschiedt de opsporing direct via de definitieve
          diagnostische test.
3.2       Chromosoomonderzoek
          Grote chromosoomafwijkingen (bijvoorbeeld afwijkend aantal, ontbreken van een groot
          stuk, of koppeling van een extra stuk aan een chromosoom) kan men - zoals
          gezegd - vinden door de chromosomen van cellen onder het lichtmicroscoop te bestude-
          ren. Bij cellen die in deling zijn kan men, in een bepaald stadium van de deling, de afzon-
          derlijke chromosomen zichtbaar maken en op aantal en uiterlijke kenmerken beoordelen.
          Voor het onderzoek is een geringe hoeveelheid bloed of zijn, in de prenatale situatie,
          chorionvlokken (weefselvlokken van de placenta) of cellen uit een vruchtwatermonster
          nodig. Wanneer de te onderzoeken cellen afkomstig zijn uit bloed duurt het onderzoek
43        Detectietechnieken
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>    enkele dagen. Vruchtwater kan voor dit onderzoek worden afgenomen tussen de vijf-
    tiende en achttiende week van de zwangerschap. Dit onderzoek duurt ongeveer twee
    weken omdat de cellen eerst in de geschikte delingsfase moeten worden gebracht. Cho-
    rionvlokken worden voor dit onderzoek afgenomen in de elfde tot dertiende week van
    de zwangerschap. In de vlokken zijn doorgaans voldoende cellen in de geschikte de-
    lingsfase aanwezig, waardoor de uitslag van het onderzoek binnen een week bekend
    kan zijn. Deze winst in tijd is onder meer van belang omdat het de periode van onzeker-
    heid verkort. Een eventuele afbreking van de zwangerschap kan meestal nog tot en met
    de dertiende week van de zwangerschap poliklinisch via een zuigcurettage plaatsvinden.
    Bij een keuze tussen vlokkentest en vruchtwaterpunctie voor het verkrijgen van celma-
    teriaal voor chromosoomonderzoek spelen, naast de factor tijd, ook andere factoren een
    rol. Te noemen zijn het risico van de ingreep voor de foetus en de cytogenetische be-
    trouwbaarheid. Als de tijdsfactor niet doorslaggevend is, is de keuze tussen vlokkentest
    en vruchtwaterpunctie een delicate afweging van voor- en nadelen (Chr93). Via navel-
    strengpunctie kan ook van het ongeboren kind bloed worden afgenomen voor onderzoek
    van chromosoomafwijkingen en andere aandoeningen. Het aantal indicaties hiervoor is
    gering.
         Door middel van onderzoek van chromosomen kan een aantal ziekten worden gedi-
    agnostiseerd. In ervaren handen heeft het onderzoek een zeer hoge specificiteit en sen-
    sitiviteit en dus een hoge voorspellende waarde. Het onderzoek kan individueel plaats-
    vinden en vereist slechts in incidentele gevallen een onderzoek van familieleden (meest-
    al de ouders).
3.3 Biochemisch onderzoek
    Monogene genmutaties leiden in sommige gevallen tot de afwezigheid van enzymen of
    tot produktie van afwijkende enzymen en daardoor tot verstoring van stofwisselingspro-
    cessen. Ziekten die daardoor ontstaan kan men opsporen door na te gaan of bepaalde
    produkten van het normale stofwisselingsproces al dan niet aanwezig zijn in lichaams-
    vloeistoffen zoals bloed en urine (metabolietstudies). Ongeveer honderd zeldzame ziek-
    tebeelden zijn langs deze weg op te sporen (GR92). Bij een aantal ziektebeelden kan
    men rechtstreeks bepalen of het enzym wel of niet in de juiste vorm aanwezig is (en-
    zymdiagnostiek). Naast patiënten kunnen soms ook (gezonde) dragers worden geïdenti-
    ficeerd. Het onderzoek kan individueel plaatsvinden. Het constateren van een afwijking
    zal echter vaak aanleiding zijn voor onderzoek van familieleden, die ook, op hun verzoek,
    op dragerschap kunnen worden onderzocht.
         Monogene genmutaties kunnen eveneens leiden tot de produktie van abnormale ei-
    witten die betrokken zijn bij het zuurstoftransport (hemoglobines; zoals bij thalassemie
    en sikkelcel-anemie) en tot abnormaliteiten in het proces van de bloedstolling (bij hemo-
44  Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>    filie). Deze afwijkingen kunnen via hematologisch, biochemisch, of DNA-onderzoek
    worden vastgesteld.
         De zojuist bedoelde onderzoekingen hebben een duidelijke relatie met het produkt
    van een afwijkend gen. Daarnaast bestaat er biochemisch screeningsonderzoek dat be-
    rust op het bepalen van het gehalte aan bepaalde stoffen in bijvoorbeeld bloed die, zon-
    der een bekende (directe) relatie te hebben met de structuur van een afwijkend gen,
    een relatie met bepaalde afwijkingen vertonen. Het in het kader van dit advies meest
    relevante onderzoek van deze soort is prenataal onderzoek via de zogenoemde triple
    test.
         Al 10 tot 15 jaar is bekend dat men via meting van het gehalte aan alfafoetoproteïne
    in het bloed van de zwangere vrouw een aanwijzing kan krijgen dat er een verhoogde
    kans is op neuraalbuisdefecten of chromosomale afwijkingen bij de foetus (Mer84). In
    de loop van de jaren heeft men geprobeerd om de voorspellende waarde van deze test
    te verhogen door haar uit te breiden met meting van meer stoffen. In de vorm van de
    zogenoemde triple test worden de gehaltes aan alfafoetoproteïne, hCG (menselijk chori-
    on gonadotrofine) en oestriol gemeten. In combinatie met de duur van de zwanger-
    schap, de leeftijd en het gewicht van de moeder wordt hieruit de kans berekend dat de
    betrokken vrouw een foetus met Down-syndroom of open neuraalbuisdefect draagt
    (Wal88). Recent is beschreven (Spe93) dat meting van het gehalte aan alfafoetopro-
    teïne en de vrije bèta-keten van hCG in combinatie met de leeftijd van de aanstaande
    moeder de beste resultaten geeft. Het onderzoek wordt uitgevoerd tussen de vijftiende
    en achttiende week van de zwangerschap. Voor het eerste trimester van de zwanger-
    schap is, blijkens recent onderzoek, PAPP-A veelbelovend (Lit94).
         Een andere vorm van biochemisch onderzoek dat tot het aantonen van een risi-
    cofactor kan leiden, is de bepaling van cholesterol en triglyceriden in bloed. Verhoogde
    gehaltes aan deze stoffen duiden op een statistisch hoger risico op hart- en vaatziekten
    dan normaal.
         Ook de meting van eiwitten die afkomstig zijn van kankercellen is een vorm van bi-
    ochemisch onderzoek dat een vroegtijdig teken kan opleveren dat de onderzochte per-
    soon aan enigerlei vorm van kanker lijdt. Voorbeelden hiervan zijn de bepaling van car-
    cino-embryonic-antigen (CEA) bij vormen van darmkanker, prostaat-specifiek antigeen
    (PSA) bij prostaatkanker en kanker-antigeen 125 (CA-125) bij ovariumkanker (Can93).
3.4 DNA-onderzoek
    Voor DNA-onderzoek is in het algemeen een kleine hoeveelheid DNA voldoende en
    kunnen alle kernhoudende lichaamscellen worden gebruikt. Dankzij een methode om
    DNA te vermenigvuldigen (de zogenoemde PCR-techniek) is het zelfs mogelijk onder-
    zoek te doen met de hoeveelheid DNA van één of enkele cellen. Deze methode kan
45  Detectietechnieken
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>    van belang worden voor prenataal onderzoek met behulp van foetale cellen die worden
    geïsoleerd uit bloed van de moeder of die zijn afgenomen van een embryo dat is ont-
    staan na reageerbuisbevruchting (zogenoemde pre-implantatiediagnostiek). DNA-on-
    derzoek is te onderscheiden in zogenoemd koppelingsonderzoek en rechtstreekse detec-
    tie van mutaties.
         Koppelingsonderzoek berust op het feit dat men in de directe nabijheid (meestal aan
    weerszijden) van het ziekte-gen merkers (herkenbare DNA variaties) kan vinden die
    doorgaans samen met het afwijkende gen aan het nageslacht worden doorgegeven.
    Koppelingsonderzoek komt er op neer dat men bij erfelijke ziekten binnen families na-
    gaat welke merkers voorkomen bij de patiënten. Vervolgens kan men, op basis van de
    aan- of afwezigheid van de merkers bij familieleden, aangeven welke kans er bestaat
    dat het bij de ziekte behorende afwijkende gen bij hen voorkomt. Omdat het verband
    tussen het merker-gen en het ziekte-gen incidenteel door recombinatie wordt verbroken,
    is er geen absoluut zeker verband tussen een bepaalde merker en een ziekte-gen. Er
    resteert een geringe foutenkans. De betrouwbaarheid van de test moet per familie wor-
    den vastgesteld en is afhankelijk van de afstand tussen het merker-gen en het ziekte-
    gen op het chromosoom. Doordat het aantal opspoorbare merkers sterk is toegenomen,
    is ook het aantal families en ziektebeelden gegroeid waarbij koppelingsonderzoek met
    redelijke betrouwbaarheid mogelijk is.
         Rechtstreekse detectie van mutaties binnen het gen is pas mogelijk als voor een be-
    paald ziektebeeld de structuur van het verantwoordelijk gen en de relatie van afwijkin-
    gen daarin met het tot expressie komen van het ziektebeeld zijn opgehelderd. Dit type
    DNA-onderzoek kan individueel plaatsvinden en in principe bij screening worden ge-
    bruikt. De specificiteit is hoog te noemen. De sensitiviteit wisselt per ziektebeeld, afhan-
    kelijk van de proportie opgespoorde afwijkingen in het gen dat de ziekte kan veroorza-
    ken.
3.5 Onderzoek met ultrageluid
    Met ultrageluid kan men vanaf de twaalfde week van de zwangerschap structurele en
    functionele afwijkingen bij het ongeboren kind opsporen. Het algemeen uitgevoerde
    echoscopisch onderzoek is primair gericht op onderzoek van vitaliteit, groei en ligging
    van het kind, ligging van de placenta en opsporen of uitsluiten van meerlingzwanger-
    schap. Wanneer bij dit onderzoek aanwijzingen voor afwijkingen bij de foetus worden
    gevonden, zijn in de regel geavanceerde vervolgonderzoekingen met ultrageluid nodig
    om de precieze aard van de afwijking vast te stellen. Dit vervolgonderzoek vereist bij-
    zondere deskundigheid en apparatuur. Het wordt ook uitgevoerd als er langs andere
    wegen een verhoogd risico op echoscopisch detecteerbare afwijkingen is vastgesteld.
    Dat is bijvoorbeeld het geval als er een afwijkende groei van de vrucht is, of als er na
46  Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>   een voorgaande zwangerschap een kind werd geboren met een echografisch aantoon-
   bare afwijking van hersenen, hart, nieren, urinewegen, botstelsel, enzovoort. In goed ge-
   outilleerde centra is bij verhoogd risico voor sommige structurele afwijkingen een speci-
   ficiteit van 98% en een sensitiviteit van 93% bereikt (GR90a). De waarden van deze
   testkarakteristieken zijn beduidend minder bij screening op congenitale afwijkingen in
   ongeselecteerde populaties (Ber93, Buc93, Ewi93).
47 Detectietechnieken
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>48 Genetische screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Tijdstip van screening
4.1       Inleiding
          Screening van patiënten en identificatie van dragers kan op verschillende tijdstippen in
          het leven plaatsvinden. Welk moment daarvoor geschikt en het meest gewenst is, hangt
          af van het doel, de technische mogelijkheden en de psychologische, ethische, juridische
          en andere maatschappelijke aspecten. Het doel van elke vorm van screening moet vol-
          gens de commissie zijn: betrokkenen de mogelijkheid te geven om geïnformeerd te kie-
          zen voor handelingsalternatieven, waaronder begrepen opties ten aanzien van het ver-
          wekken van nageslacht, afbreken van zwangerschap en verandering van leefstijl. De
          technische mogelijkheden worden mede bepaald door de beschikbare kennis over de
          oorzaak van een ziekte en de mate waarin die kennis is benut voor het ontwikkelen van
          testmogelijkheden. De psychologische ethische, juridische en andere maatschappelijke
          aspecten bespreekt de commissie afzonderlijk in hierna volgende hoofdstukken.
               Afhankelijk van het tijdstip in het leven onderscheidt men preconceptionele, prena-
          tale, neonatale en (overige) postnatale screening. In de tabellen 1 en 2 geeft de commis-
          sie aan welke screeningsprogramma’s die met genetische eigenschappen samenhangen
          momenteel in ons land worden uitgevoerd en voor welke ziektebeelden in het buitenland
          (pilot)screeningsonderzoek wordt uitgevoerd. In de tabellen zijn ook aandoeningen opge-
          nomen waarbij het onderzoek beperkt kan blijven tot families met een hoog risico. In dit
          advies zal de commissie een aantal voorbeelden noemen van aandoeningen waarvoor
          screening vanuit technisch perspectief nu, of binnen afzienbare tijd, tot de mogelijkheden
          behoort. De voorbeelden zijn zodanig gekozen dat diverse psychologische, ethische, juri-
49        Tijdstip van screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>Tabel 1 Overzicht van onderzoek op erfelijke aandoeningen en -risicofactoren in Nederland.
leeftijdsgroep       ziekte/conditie             doelgroep              type test             vervolgonder- aard v/h materiaal
                                                                                              zoek nodig
prenataal            erythrocyten-bloedgroep     alle zwangeren         serologisch           nee           bloed van de
                     (ABO rhesus)                                                                           moeder evt. ook
                                                                                                            vader
                     thrombocytenbloedgroep      op indicatie           serologisch           nee           idem
                     diabetes                    alle zwangeren         biochemisch           ja            bloed v/d moeder
                     onderzoek naar drager-      op indicatie (fami-    cytogenetisch, bio-   nee           cellen van de ou-
                     schap van gebalanceerde     lie/habituele abortus) chemisch en/of DNA                  ders
                     chromosoomafwijkingen,                             onderzoek bij zwan-
                     dragerschap van geslachts-                         gere en eventueel
                     gebonden of recessief over-                        partner
                     ervende ziektes
                     hemoglobinopathieën en      op indicatie (bepaal- Hb elektoforese        nee           bloed van de ou-
                     sikkelcelanemie             de ethnische bevol-                                        ders
                                                 kingsgroepen)
                     structurele congenitale af- op indicatie           echoscopie            dikwijls
                     wijkingen, waaronder neu-
                     raalbuisdefecten
                     afwijkingen in het erfelijk op indicatie           vlokkentest; amnio- soms            foetale cellen of
                     materiaal van de foetus                            centese; cordocentese               choriale cellen
                                                                        biochemisch; DNA;
                                                                        cytogenetisch
                     chromosoomafwijkingen       zwangeren (div cen-    triple test           ja            bloed v/d moeder
                     en neuraalbuisdefecten      tra)
neonataal            fenylketonurie              alle pasgeborenen      biochemisch           ja            bloed
                     hypothyreoïdie              alle pasgeborenen      biochemisch           ja            bloed
preconceptioneel     onderzoek naar drager-      op indicatie (fami-    cytogenetisch, bio-   nee           cellen
                     schap van gebalanceerde     lie/habituele abortus) chemisch en/of DNA
                     chromosoomafwijkingen,                             onderzoek bij zwan-
                     dragerschap van geslachts-                         gere en eventueel
                     gebonden of recessief over-                        partner
                     ervende ziektes
latere leeftijd      hypercholesterolemie        op indicatie (familie) biochemisch; DNA      ja
                     coloncarcinoom              op indicatie (familie) biochemisch; DNA      ja
                     ovariumcarcinoom            op indicatie (familie) DNA                   ja
                     borstcarcinoom              op indicatie (familie) DNA                   ja
                     MEN-2A                      op indicatie (familie) DNA                   ja
                     fragiele-X                  mentaal gehandicap- DNA, cytogenetisch nee
                                                 ten
50              Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>Tabel 2 Voorbeelden van (pilot) onderzoek op erfelijke aandoeningen en -risicofactoren in het buitenland (buiten de in tabel 1 ge-
noemde)
leeftijdsgroep       ziekte/conditie   doelgroep            type test               vervolgonder-     land
                                                                                    zoek nodig
prenataal            taaislijmziekte   ouders               DNA (dragerschap)       nee               Groot-Brittannië, Duitsland,
                                                                                                      Verenigde Staten, Australië,
                                                                                                      Denemarken
neonataal            taaislijmziekte   alle kinderen        biochemisch             ja                Australië, Groot-Brittannië
                     hemoglobinopa-    alle kinderen        biochemisch             nee               Groot-Brittannië, diverse lan-
                     thieën                                                                           den rond Middellandse Zee
                     DMD               alle pasgeboren      biochemisch             ja                België, Duitsland, Wales, Fran-
                                       jongens              DNA                                       krijk, Cyprus, VS, Canada
                     zeldzame metabole a: op indicatie (fa- biochemisch             ja                a: Groot-Brittannië
                     ziekten           milie)                                                         b: enkele staten van de VS
                                       b: alle kinderen
preconceptioneel     taaislijmziekte   middelbare scho-     DNA (dragerschap)       nee               VS, Canada
                                       lieren en
                                       paren
                     ziekte van Tay-   jong volwassenen     biochemisch (drager-    ja                Israël, VS
                     Sachs                                  schap)
overig               prostaatkanker    volwassenen          biochemisch             ja                VS
                     haemochroma-      op indicatie (fami- biochemisch              ja                Australië
                     tose              lie)
51            Tijdstip van screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>    dische en logistieke vragen die bij screening een rol spelen, in beeld kunnen worden ge-
    bracht. De commissie wil evenwel duidelijk stellen dat het noemen van een ziekte niet
    betekent dat zij screening voor die situaties ook zinvol of aanvaardbaar vindt. Zoals ge-
    zegd dient de opsomming alleen ter illustratie van de diverse aspecten die met screening
    zijn verbonden.
4.2 Preconceptionele screening
    Het doel van preconceptionele screening is het verkrijgen van inzicht in kansen op erfe-
    lijke ziekten bij het nageslacht, op een zodanig tijdstip dat alle opties voor de voortplan-
    ting nog open liggen. Tot die opties behoren het afzien van eigen nageslacht, het aan-
    vaarden van het risico eventueel in combinatie met het (bij een toenemend aantal aan-
    doeningen mogelijke) toepassen van prenatale diagnostiek, het toepassen van donorinse-
    minatie of in-vitro-fertilisatie (met donorzaad- of eicellen, of gecombineerd met pre-im-
    plantatie diagnostiek (zie 4.3)) en adoptie van een kind.
         Op dit ogenblik is preconceptionele screening mogelijk wanneer in een familie een
    X-gebonden erfelijke aandoening, sommige autosomaal recessief en -dominant overer-
    vende aandoeningen, een familiaire chromosoomtranslokatie of frequente spontane
    abortus voorkomen. Stamboomonderzoek en medewerking van familieleden van de aan-
    vrager is daarbij dikwijls noodzakelijk. Buiten familieverband is preconceptionele
    screening op dragerschap alleen mogelijk voor ziektebeelden waarbij dragers van het
    afwijkende erfelijk materiaal kunnen worden opgespoord aan de hand van afwijkende
    eiwitten, cellen of chromosomen, of bij een ziektebeeld waarvan het gen en mutaties
    daarvan die met het ziektebeeld correleren, bekend zijn.
         Als nadelen zijn aan te duiden een zekere mate van medicalisering van de voort-
    planting, de mogelijk bezwarende gevolgen die de verkregen kennis kan hebben voor fa-
    milieleden of voor het verwerven van een baan en verzekeringen, en de psychische be-
    lasting van moeilijke keuzen. Om de nadelen te beperken, geven sommige onderzoekers
    er de voorkeur aan om bij recessief overervende aandoeningen, welke alleen voorko-
    men als beide ouders van een kind drager zijn van een mutatie in de betrokken genen,
    de screening slechts uit te voeren als beide partners zich aanmelden en alleen te ver-
    melden dat de aanwezigheid van het gezochte kenmerk werd vastgesteld als het onder-
    zoek beiden als drager aanwijst. Dragerschap van één van beide partners wordt dan
    niet gemeld.
         Onderzoek op dragerschap van mutaties die behoren bij veel voorkomende, reces-
    sief overervende, ziekten wordt - in experimenteel verband - ook uitgevoerd bij middel-
    bare scholieren (Mit93). De voorlichting kan dan in klasverband worden gegeven. Het
    is echter nog een vraag in hoeverre screening op dit tijdstip effectief is in de zin van het
    gebruiken van de verkregen kennis bij de voortplanting op latere leeftijd. De commissie
52  Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>    meent dat men in het algemeen terughoudend moet zijn met het betrekken van kinderen
    in de doelgroep. Telkens zal moeten worden overwogen of het beoogde voordeel vol-
    doende rechtvaardiging vormt om enigermate voorbij te gaan aan de (toekomstige) au-
    tonomie van het kind.
         Bij preconceptionele screening binnen min of meer beperkte doelgroepen kan men
    onder meer denken aan ziektebeelden als taaislijmziekte, het fragiele-X syndroom, erfe-
    lijke hemoglobinopathieën, de ziekte van Tay-Sachs en erfelijke infantiele spinale spiera-
    trofie (Werdnig-Hoffmann). Dit zijn ernstige aandoeningen die reeds bij of kort na de
    geboorte manifest zijn en waarvoor geen geneeswijze voorhanden is.
4.3 Prenatale screening
    De doelstelling van prenatale screening is, via het vroegtijdig opsporen van paren met
    een hoog risico op kinderen met een erfelijke of foetale aandoening of het verzamelen
    van informatie die voor het verloskundig beleid van belang is, voor de betrokkenen han-
    delingsmogelijkheden te creëren. Bij prenatale screening is zwangerschap al een feit.
    Prenatale screening betreft vooral neuraalbuisdefecten, het Down-syndroom en conge-
    nitale anatomische afwijkingen. Daarnaast wordt prenatale diagnostiek op indicatie uit-
    gevoerd bij andere ziektebeelden, zoals die welke staan genoemd bij preconceptionele
    screening, en bij ouders met een (meestal uit de familie-anamnese blijkend) hoge kans
    op nageslacht met een ernstige erfelijke aandoening.
         De mogelijkheden om tijdens de zwangerschap onderzoek te verrichten naar erfelij-
    ke of aangeboren afwijkingen nemen gestaag toe. Het tijdstip in de zwangerschap
    waarop het onderzoek kan plaatsvinden, verschuift steeds verder naar voren. Prenataal
    onderzoek ter detectie van paren met een hoog risico op kinderen met een erfelijke aan-
    doening kan in principe worden toegepast bij alle ziektebeelden waarbij het genetisch
    defect voor de betreffende familie gelokaliseerd en herkenbaar is. In de praktijk houdt
    het prenatale onderzoek vrijwel altijd verband met ernstige, onbehandelbare aandoenin-
    gen.
         Het vroegste tijdstip ligt nog voor de implantatie van de bevruchte eicel. Deze zoge-
    noemde pre-implantatiediagnostiek bevindt zich nog in de fase van wetenschappelijk on-
    derzoek. Wereldwijd zijn na dergelijk onderzoek thans enkele tientallen kinderen gebo-
    ren. Het onderzoek wordt verricht aan eicellen of bevruchte eicellen na enkele celdelin-
    gen en betreft gericht onderzoek naar de aan- of afwezigheid van een binnen de familie
    voorkomende genetische mutatie of, in verband daarmee, naar het geslacht van de
    vrucht. Het onderzoek is onlosmakelijk verbonden met de procedure van in-vitro-fertili-
    satie. Als doelgroep voor dit onderzoek worden genoemd (echt)paren die na de gangba-
    re prenatale diagnostiek herhaalde malen tot afbreking van de zwangerschap besloten
    of waarbij de gangbare prenatale diagnostiek op bezwaren (vooral vanwege het afbre-
53  Tijdstip van screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>   ken van een zwangerschap) van de betreffende paren stuit. Tevens zijn te noemen
   (echt)paren die èn een hoog genetisch risico hebben èn afhankelijk zijn van IVF voor
   het totstandbrengen van hun zwangerschap.
        Onderzoek van een foetus tijdens de zwangerschap kan plaatsvinden via echosco-
   pie of aan de hand van celmateriaal van de foetus of de toekomstige placenta (chorion).
   Routinematig echoscopisch onderzoek heeft vooral ten doel het verzamelen van infor-
   matie voor het verloskundig beleid. Geavanceerde echoscopie wordt toegepast om ana-
   tomische afwijkingen bij de foetus vast te stellen. Celmateriaal kan worden verkregen
   door afname van chorionvlokken, vruchtwater, of foetaal bloed. Vanwege het invasieve
   karakter van de afname zijn aan dit onderzoek (geringe) risico’s op ongewild verlies van
   zwangerschap of vroeggeboorte verbonden. Experimenteel wordt onderzocht of voor
   het onderzoek ook foetale cellen of cellen van de placenta kunnen worden gebruikt die
   zijn geïsoleerd uit bloed van de moeder of worden verkregen via een vaginale uitstrijk.
        De meest vóórkomende indicatie voor onderzoek van chorionvlokken of cellen uit
   vruchtwater is een verhoogd risico op Down-syndroom door de leeftijd van de moeder.
   Ook kan dit onderzoek worden uitgevoerd als er andere tevoren bekende verhoogde ri-
   sico’s zijn op een vrucht met een foetaal organisch defect, als zo’n verhoogd risico blijkt
   uit complicaties die zijn opgetreden tijdens de zwangerschap (groeistoornis van de
   vrucht, afwijkende hoeveelheid vruchtwater), of als bij de algemeen uitgevoerde echo-
   scopie afwijkingen worden vermoed.
        In de prenatale fase wordt ook onderzoek bij de moeder of bij beide ouders verricht.
   Het onderzoek bij de moeder betreft allereerst factoren waarvan bekend is dat ze een
   zwangerschap kunnen beïnvloeden (hoge bloeddruk, diabetes, antistoffen tegen rode
   hond, bloedgroep, en bloedgroepantistoffen). Daarnaast kan via de zogenoemde triple
   test (3.3) worden bepaald of er een vergroot risico is op een kind met Down-syndroom
   of open neuraalbuisdefect. Op dit onderzoek kan, bij gebleken verhoogd risico, gericht
   diagnostisch onderzoek van de foetus volgen via onderzoek van cellen uit vruchtwater,
   of echoscopie. De triple test wordt in een aantal landen routinematig aan alle zwange-
   ren aangeboden. In ons land is de test op beperkte schaal beschikbaar. Bij bloedgroep-
   sensibilisatie is er reden voor bloedgroeponderzoek bij de aanstaande vader.
        In de prenatale fase kan voorts ook nog, bij één of beide ouders, het onderzoek op
   dragerschap van erfelijke mutaties of chromosoomvarianten worden uitgevoerd dat be-
   schreven is bij preconceptionele screening, waar nodig gevolgd door gericht onderzoek
   van foetale cellen.
         De beleving van de zwangerschap wordt door prenatale screening beïnvloed, zowel
   in positieve als in negatieve zin. Enerzijds kan angst en onzekerheid worden weggeno-
   men bij ouders met een grote kans op erfelijke of aangeboren afwijkingen bij hun nage-
   slacht. Anderzijds confronteert het de ouders met de mogelijkheid dat hun kind gehandi-
   capt kan zijn. Als bij het diagnostisch vervolgonderzoek een afwijking wordt vastgesteld,
54 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>    zijn de handelingsopties verbonden met keuzen ten aanzien van het voortzetten van de
    zwangerschap. De betrokken vrouw (of het echtpaar) kan zich instellen op de geboorte
    van een kind met de betreffende handicap of kiezen voor het laten beëindigen van de
    zwangerschap. Daarbij kunnen tal van overwegingen een rol spelen. Bij beide opties is
    uitgebreide voorlichting over het betreffende ziektebeeld nodig, vooral als de vrouw niet
    bekend is met de ziekte in kwestie.
         Prenatale screening kan, in combinatie met prenatale diagnostiek, bijdragen aan het
    vermijden van ziekte in de bevolking (Cor93). Uit het jaaroverzicht 1990 van de Neder-
    landse Werkgroep Prenatale Diagnostiek blijkt dat op 8903 onderzoekingen (vlokken-
    test, vruchtwaterpunctie of navelstrengpunctie) in 336 zwangerschappen de aanwezig-
    heid van een afwijking werd vastgesteld (numerieke chromosoomafwijking, andere on-
    gebalanceerde afwijking, neuraalbuisdefect, andere congenitale afwijking met uitsluiting
    van echoscopisch gedetecteerde anatomische afwijkingen). Van deze 336 werden 243
    zwangerschappen afgebroken. Voor de afwijkingen trisomie 21, trisomie 13, trisomie 18
    en triploïdie wordt circa 90% van de zwangerschappen afgebroken (WPD93). Mogelij-
    ke redenen voor voortzetting van de zwangerschap zijn: aanvaarding van het risico door
    de ouders, reeds ingetreden intra-uteriene vruchtdood ten tijde van de uitslag, te ver ge-
    vorderde zwangerschap voor afbreken bij niet-lethale afwijking, geslachtschromosomale
    afwijking of afwijking met onduidelijke prognose. Tegenover afgebroken zwangerschap-
    pen staat het feit dat een deel van de onderzochte zwangerschappen zonder de moge-
    lijkheid van prenatale diagnostiek niet tot stand zou zijn gekomen omdat de betrokken
    ouders in die situatie zouden hebben afgezien van (verder) nakomelingschap (Fre90).
4.4 Neonatale screening
    Het doel van neonatale screening is het voorkomen of tijdig inspelen op erfelijke aan-
    doeningen via tijdige diagnose, erfelijkheidsadvies, voorlichting, behandeling en begelei-
    ding. Voor sommige aandoeningen is de mogelijkheid van een tijdig erfelijkheidsadvies
    bij een onbehandelbare erfelijke ziekte genoemd. Het doel daarvan is onder meer het
    voorkómen van onzekerheid in een langdurig diagnostisch traject, het voorkómen van la-
    tere schuld- en spijtgevoelens bij ouders die een zich ontwikkelende aandoening bij hun
    kind naar hun gevoelen onjuist zijn tegemoet getreden en het tijdig opsporen van risi-
    codraagsters in de familie.
         Voor ziekten waarbij invaliderende gevolgen kunnen worden voorkómen door tijdige
    interventie na de geboorte zal de keus vallen op neonatale screening. Het kan bioche-
    misch/endocrinologisch onderzoek of onderzoek van DNA betreffen. In beide gevallen
    kan worden volstaan met enkele druppels bloed, te verkrijgen via een hielprik. In de
    meeste gevallen moet een afwijkende uitslag worden bevestigd en is diagnostisch ver-
    volgonderzoek noodzakelijk.
55  Tijdstip van screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>         Neonatale screening op fenylketonurie (PKU) en vertraagd functioneren van de
    schildklier (CHT) vindt in ons land plaats bij vrijwel alle pasgeborenen en is algemeen
    aanvaard. Over het algemeen worden de ouders vooraf slechts zeer globaal voorgelicht
    over het doel van de screening. De voorlichting aan de ouders die noodzakelijk is in ver-
    band met toestemming wordt veelomvattender en ingewikkelder als het onderzoek zich
    over meer ziekten gaat uitstrekken. Zo’n uitbreiding is denkbaar nu er voor steeds meer
    ziekten mogelijkheden ontstaan om dragerschap vast te stellen via DNA-onderzoek.
    Neonatale screening biedt, dankzij de organisatievorm en de geringe fysieke belasting
    van de te onderzoeken persoon, uitzicht op een hoge graad van participatie. Een com-
    missie van het Institute of Medicine in de Verenigde Staten adviseert om, bij gelijktijdige
    screening op verscheidene ziektebeelden, alleen te combineren voor zover dit met het
    oog op de vereiste voorlichting mogelijk is (Ins93).
         Op diverse plaatsen in Europa wordt in proefgebieden, naast het routinematige on-
    derzoek op fenylketonurie en CHT, ook neonataal gescreend op Duchenne-spierdystro-
    fie (Ros93). Als de frequentie van dragerschap voor MCAD, een bepaalde ziekte
    waarbij de vetzuurstofwisseling is betrokken, in ons land hoog blijkt te zijn, kan ook aan
    screening op deze, bij tijdige herkenning goed behandelbare, ziekte worden gedacht.
4.5 Screening op latere leeftijd
    Deze screening betreft vooral ziektebeelden die zich later in het leven openbaren en die
    deels een multifactoriële oorsprong hebben. Het doel ervan is het vaststellen van een
    erfelijke aanleg voor de ziekte. Als bij het onderzoek zo’n aanleg wordt vastgesteld, kan
    intensief controle-onderzoek soms leiden tot zo vroegtijdige onderkenning dat behande-
    ling nog mogelijk is. Ook kan de betrokkene door vermijding van bepaalde omgevings-
    factoren de expressie van de erfelijke aanleg proberen te voorkomen.
          Het aantal ziektebeelden waarbij detectie van een erfelijke component mogelijk
    wordt zal toenemen naarmate er meer gegevens komen. Het betreft soms ziekten met
    een hoge prevalentie. De erfelijke vorm kan een subgroep zijn van een wijd verbreid
    ziektebeeld. In dat geval zal extra aandacht gegeven moeten worden gegeven aan de
    voorlichting. Als voorbeelden van ziekten waarvoor screening op latere leeftijd op fami-
    lie-indicatie kan plaatsvinden zijn te noemen hypercholesterolemie, erfelijke vormen van
    borstkanker, kanker van de dikke darm en de ziekte van Alzheimer.
56  Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 5
          Psychologische aspecten
5.1       Inleiding
          Onderzoeksgegevens over de psychologische ervaringen van mensen die vanuit een
          concrete hulpvraag erfelijkheidsinformatie hebben gekregen en/of genetische tests heb-
          ben laten uitvoeren, acht de commissie van belang voor het bespreken van de psycholo-
          gische aspecten van genetische screening. Het gaat daarbij hoofdzakelijk om personen
          (individuen of echtparen) die in hun gezin of familie werden geconfronteerd met een
          specifieke aandoening en zich daarom vragen stelden over hun kans op de geboorte van
          (nog) een kind met die aandoening of over hun kans om zelf op latere leeftijd de aan-
          doening te krijgen.
              Deze situatie verschilt in twee opzichten essentieel van het aanbieden van bepaalde
          erfelijkheidsonderzoeken in het kader van genetische screening. Daarbij is immers van
          een concrete hulpvraag geen sprake (zie 1.2). Een tweede essentieel verschil is dat ve-
          len bij genetische screening geen voorafgaande persoonlijke kennis of geen ervaring
          hebben met de aandoening die kan worden opgespoord. Ondanks deze verschillen lijkt
          het zinvol het psychologisch effect van genetische screening tot op zekere hoogte vanuit
          de eerste situatie te extrapoleren, omdat er nog weinig onderzoek is gedaan naar het
          psychologisch effect van genetische screening zelf. Voor wat betreft de relatie tussen
          het verstrekken van informatie over de gezondheid en het gebruik van die informatie
          voor het gedrag verwijst de commissie naar meer algemene literatuur (Dam93).
              Vooraf merkt de commissie nog op dat het onderzoek naar psychologische gevol-
          gen dikwijls fragmentarisch van karakter is. Daarenboven ontbreekt onderzoek naar de
57        Psychologische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>      psychologische gevolgen die zich kunnen voordoen bij mensen die, bewust of door de
      omstandigheden gedwongen, hebben afgezien van de mogelijkheid van genetisch onder-
      zoek en daarna werden geconfronteerd met een genetische aandoening.
5.2   Preconceptionele screening
      Het doel van preconceptionele screening bestaat erin (jong)volwassenen die dit wensen
      tijdig te informeren over hun eventueel verhoogde kans op de geboorte van een kind
      met een recessieve aandoening. De betrokken personen krijgen daardoor de mogelijk-
      heid om goed geïnformeerd een vrije keuze te maken uit verschillende mogelijkheden
      om kinderen te krijgen of af te zien van eigen kinderen. De commissie behandelt achter-
      eenvolgens de mate waarin wordt ingegaan op het aanbod om dragerschap te laten be-
      palen, het mogelijk effect van drager-zijn op de zelfbeleving en op de sociale stigmatise-
      ring, en het gebruik van de verworven informatie voor gezinsplanning.
5.2.1 Acceptatie van het aanbod
      De mate waarin wordt ingegaan op het screeningsaanbod is sterk afhankelijk van de
      concrete setting waarin het onderzoek gebeurt en de wijze waarop een programma
      wordt ingevoerd. Dit geldt niet alleen voor preconceptionele screening maar voor alle
      typen van screening. Uit onderzoek vanuit de cognitieve psychologie (Tve81) is geble-
      ken dat de bewoordingen en de context waarin een beslissingsprobleem wordt geformu-
      leerd de subjectieve evaluatie van het risico en de uiteindelijke beslissing beïnvloeden.
      Allereerst is van belang of het gaat om een formulering in termen van verlies of van
      winst. Daarnaast blijkt het een rol te spelen of een handelwijze wordt voorgesteld als
      een mogelijkheid om een risico te reduceren of te elimineren.
           De rol van beide factoren is onderzocht in een experiment (Huy90), waarin een hy-
      pothetische situatie werd gecreëerd ten aanzien van het Down-syndroom. In het ene
      geval werd bij de probleemformulering gesteld hoe groot de kans is op een kind met
      Down-syndroom in een bepaalde situatie, in het andere geval hoe groot de kans is op
      een kind zonder Down-syndroom. Wat de tweede factor betreft, werd het laten uitvoe-
      ren van prenatale diagnostiek enerzijds voorgesteld als een onderzoek om de kans op de
      geboorte van een kind met een handicap te reduceren, anderzijds als een mogelijkheid
      om de geboorte van een kind met Down-syndroom uit te sluiten.
           De hypothetische beslissingen werden beïnvloed door de verschillen in probleemfor-
      mulering. Hieruit volgt bijvoorbeeld dat het bij een screeningsprogramma voor taaislijm-
      ziekte (CF) van groot belang is de juiste formulering te kiezen voor het feit dat daarbij
      niet alle mutaties kunnen worden opgespoord.
58    Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>          Voor alle vormen van screening geldt bovendien dat hoe persoonlijker men wordt
      aangesproken en hoe minder stappen men daarna zelf moet ondernemen, hoe hoger de
      participatiegraad is. Vanuit dit perspectief hoeft het dan ook niet te verbazen dat in
      proefprojecten in Canada, waarin bijna alle 15 tot 17-jarige scholieren van het middel-
      baar onderwijs in klasverband de mogelijkheid krijgen om drageronderzoek voor de ziek-
      te van Tay-Sachs of CF te laten uitvoeren, respectievelijk ongeveer 70% en ongeveer
      40% gebruik maakt van die mogelijkheid (Mit93). De redenen voor niet-deelname ble-
      ken naast afwezigheid van interesse, vooral de vrees voor bloedafname en meer speci-
      fiek voor AIDS en het niet bij zich hebben van de getekende informed consent brief van
      de ouders te zijn. Wat CF betreft steeg de participatiegraad tot 70% als mondspoelsel in
      plaats van bloed voor het onderzoek werd gebruikt.
          Overigens merkt de commissie op dat een hoge participatiegraad geen indicatie
      voor het succes van een screeningsprogramma hoeft te zijn. Het kan evenzeer wijzen
      op te veel dwang of overreding. Psychologisch interessant is het feit dat uit diverse on-
      derzoeken is gebleken dat het percentage ondervraagden dat voorstander is van het
      aanbieden van de mogelijkheid tot drageropsporing voor CF steeds groter is dan het per-
      centage dat zelf daadwerkelijk aan het onderzoek zal deelnemen (Dec92, Kat90,
      Wat91).
5.2.2 Zelfbeleving
      Het psychologisch effect van symptoomloos dragerschap van mutaties op de zelfbele-
      ving, inbegrepen de kijk die men op zijn eigen gezondheid heeft, is nog onvoldoende be-
      studeerd. Marteau (Mar92) stelde vast dat dragers van mutaties in het Tay-Sachs gen
      een minder optimistische kijk hebben op hun toekomstige gezondheid dan niet-dragers.
      Zij wijst erop dat gebrekkige informatie hiervoor verantwoordelijk kan zijn (Mar90).
      Daardoor ontstaat immers bij sommigen onduidelijkheid over het feit dat de drager-sta-
      tus geen gevolgen heeft voor de gezondheid. In Vlaanderen heeft Evers-Kiebooms
      vastgesteld dat ook dragers van een mutatie in het CF-gen minder positieve gevoelens
      hebben over zichzelf wanneer ze aan het resultaat van drageronderzoek voor CF den-
      ken dan niet-dragers. Ook werd een aanwijzing gevonden voor sociale stigmatisering. In
      vergelijking met dragers van mutaties schrijven niet-dragers duidelijk minder positieve
      gevoelens toe aan de meeste personen die drager zijn van een mutatie in het CF-gen.
      Bovendien schrijven dragers minder positieve gevoelens toe aan andere dragers dan
      aan zichzelf. De negatieve waardering van “dragerschap” blijkt in dit onderzoek meer
      uitgesproken bij personen die geen persoonlijke ervaring (gehad) hebben met de ziekte.
      Uiteraard kunnen bestaande vooroordelen hierbij een rol spelen.
          Omdat bij de algemene bevolking maar een beperkte kennis aanwezig is van con-
      crete ziektebeelden, is de taak van de erfelijkheidsdeskundigen en andere beroepsbeoe-
59    Psychologische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>      fenaren met wie personen in verband met dragerschapsonderzoek in contact komen,
      heel delicaat. De aard van de gegeven informatie kan het stigmatiserend effect vergro-
      ten of verkleinen (Eve94a). In het hierboven beschreven onderzoek gaat het over rela-
      tief genuanceerde metingen, zodat ze niet helemaal tegenstrijdig zijn met de bevinding
      van Watson dat de meeste dragers zich weinig zorgen maken over hun drager-status
      (Wat92). “Bewust” zorgen maken blijkt inderdaad weinig voor te komen.
5.2.3 Gebruik van de informatie voor gezinsplanning
      De commissie wil nu nader ingaan op het verwachte gebruik van de informatie over de
      drager-status bij de planning van zwangerschap. In dit verband is het belangrijk om uit
      te gaan van het gewicht dat wordt toegekend aan een erfelijk risico van 25% bij paren
      die de aandoening in hun familie of in hun populatie goed kennen. Goede informatie kan
      tot op bepaalde hoogte een alternatief zijn voor voorafgaande ervaring met de aandoe-
      ning.
           Allereerst verwijst de commissie naar de situatie rond thalassemie in Sardinië
      (Cao81). In de periode 1977-1980 maakte ongeveer 85% van de paren met een hoog
      risico tijdens de zwangerschap gebruik van prenatale diagnostiek. Het gaat hier om een
      populatie die de aandoening heel goed kent, zodat een strategie van screening en prena-
      tale diagnose in hoge mate werd aanvaard. Het screeningsprogramma had tot gevolg
      dat het vóórkomen van thalassemie bij de geboorte drastisch daalde.
           Onderzoek bij ouders van kinderen met CF in België toonde aan dat voor tweeder-
      de van hen het risico bij volgende zwangerschappen een heel belangrijke rol speelde bij
      hun zwangerschapsplanning. Velen onder hen stelden een volgende zwangerschap uit
      of zagen af van meer kinderen. Maar liefst 53% van de ouders met een kind met CF als
      eerstgeborene had geen volgende zwangerschap binnen een gemiddelde follow-up ter-
      mijn van ongeveer zeven jaar. Zowel het beleefde risico als de aan- of afwezigheid van
      andere kinderen in het gezin waren belangrijke factoren bij de latere reproduktie
      (Eve90). Het belang van deze twee factoren en van de beschikbaarheid van prenatale
      diagnostiek is ook voor een hele reeks andere aandoeningen beschreven (Fre90). Ook
      het complexe, irrationele en moeizame verloop van het beslissingsproces rond volgende
      zwangerschappen wordt in het laatstgenoemde onderzoek geïllustreerd. Bij ouders die al
      een kind met een bepaalde aandoening hebben, kan er een moeilijk beslissingsproces
      zijn rond verdere reproduktie, zelfs als prenatale diagnostiek beschikbaar is. Zowel een
      schuldgevoel ten opzichte van het eerdere kind als het behouden van een positieve in-
      stelling voor de behandeling van dat kind kunnen interfereren met het nemen van een
      beslissing omtrent prenatale diagnostiek.
           Om de ouders te helpen een duidelijk onderscheid te maken tussen de zorg en alle
      problemen rond het kind dat er al is en de nieuwe verantwoordelijkheid ten aanzien van
60    Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>    een toekomstig kind waarvoor de kans op de ziekte tevoren bekend is, acht men het bin-
    nen de klinische genetica van belang de rol van behandelaar en van genetische adviseur
    niet binnen één persoon te verenigen.
         Het voorafgaande suggereert dat na genetische screening de latere zwanger-
    schapsplanning voor paren waarvan beide partners drager zijn van een mutatie in een
    recessief gen, zal worden beïnvloed door de informatie over het erfelijk risico en nog
    meer door de individuele beleving daarvan. De commissie onderstreept het belang van
    eenvoudige en evenwichtige informatie over de op te sporen aandoening en over de
    juiste betekenis van de drager-status. Dit is niet alleen belangrijk met het oog op het ge-
    ven van een “informed” consent door de te testen persoon, maar ook om een goed aan-
    gepaste zelfbeleving door dragers te bevorderen en om misverstanden over hun kans op
    een kind met de aandoening te voorkomen. Naast mondelinge informatie, is het uiterst
    belangrijk folders ter beschikking te stellen om door te nemen vóór wordt beslist over
    deelname aan de screening. Aan het vervaardigen van dergelijke folders kunnen patiën-
    ten, ouders van patiënten of ouder- en patiëntverenigingen een waardevolle bijdrage le-
    veren.
         Evenwichtige informatie is ook nodig om een adequate perceptie van en respect
    voor de personen met de handicap te bewerkstelligen. Hoe jonger de personen zijn die
    bij screening worden betrokken, des te belangrijker goede voorafgaande informatie is.
    Om ervoor te zorgen dat informatie goed zal worden begrepen, is het belangrijk al in de
    middelbare school voldoende basisinformatie over menselijke erfelijkheid te verstrekken
    (discussie in klasverband, folders, videofilm). Informatie in de screeningscontext kan
    daarop terugvallen. Deze algemene opmerkingen over informatie zijn, behalve voor pre-
    conceptionele screening, ook relevant voor de andere drie types van screening.
         Tot slot wil de commissie nog het belang van het resultaat van genetische screening
    voor de familie belichten. Als men drager van een mutatie blijkt te zijn, is die informatie
    relevant voor broers, zusters en eventuele andere familieleden. Ook dit aspect mag bij
    de voorafgaande informatie en gedurende de persoonlijke counseling bij het meedelen
    van het testresultaat niet worden verwaarloosd. Terecht stelt Kooij dat “nog onduidelijk
    is wat de invloed zal zijn van screening op echtelijke relaties en relaties met familieleden
    en wat de verantwoordelijkheden zijn ten aanzien van het gezin, familie en toekomstig
    nageslacht. Duidelijk is wel dat bij screening datgene wat we bij de één vinden directe
    consequenties zal hebben voor de ander” (Koo94).
5.3 Prenatale screening
    In deze paragraaf gaat de commissie zowel in op de psychologische gevolgen van het
    bepalen van de drager-status voor een mutatie in een recessief gen bij zwangere vrou-
    wen en hun partners als op die van het onderzoek in bloed van de moeder naar het risi-
61  Psychologische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>   co op Down-syndroom en neuraalbuisdefect. Ook schenkt zij aandacht aan echogra-
   fisch onderzoek.
        Het aanbieden van prenatale screening confronteert toekomstige ouders vaak voor
   het eerst met de concrete mogelijkheid dat hun kind een ernstige aandoening zou kun-
   nen hebben en dat sommige ernstige afwijkingen kunnen worden opgespoord. Daardoor
   ontstaat de ambivalente situatie dat een gewenste zwangerschap als voorwaardelijk
   wordt beleefd en ter discussie wordt gesteld op basis van het al dan niet aanwezig zijn
   van een aandoening bij het kind. Deze situatie kan toekomstige ouders emotioneel in de
   war brengen. De confrontatie op zich roept angst en stress op. De eerste spontane ver-
   wachting van de ouders bestaat erin gerustgesteld te worden dat hun kind normaal is. In
   feite moet correcte voorafgaande informatie deze verwachting ontkrachten, zonder te
   veel angst op te wekken. Het is immers zo dat bij prenatale screening vaak eerst een
   bepaling van het risico plaatsvindt en dat daarna, uitgaande van dit risico, kan worden
   beslist tot verder onderzoek. Beekhuis wijst er terecht op dat dit verschil tussen risico-
   schattende en diagnostische test heel duidelijk moet worden gemaakt aan de deelne-
   mers (Bee93). Psychologisch onderzoek over risicoperceptie heeft aan het licht ge-
   bracht hoe moeilijk het voor de meeste mensen is om kansen correct te begrijpen en om
   met die onzekerheid om te gaan (Bil87, Vle87).
        Prenatale screening kan ook op andere wijze de kijk op zwangerschap beïnvloeden.
   Wijdverspreide prenatale screening kan een ongegrond gevoel van zekerheid creëren in
   plaats van het meer realistische beeld dat heel wat oncontroleerbare onzekerheid met
   zwangerschap en geboorte samenhangt. Er kan ten onrechte een algemene opinie ont-
   staan dat alle aangeboren afwijkingen kunnen worden voorkomen, zodat ouders als in
   hoge mate verantwoordelijk worden beschouwd voor de afwijkingen bij hun kinderen.
        Vanuit sociologische hoek wordt ook gewaarschuwd voor een te sterke medicalise-
   ring van zwangeren (Kat86, Kat93, Lip91). Deze auteurs wijzen er op dat zwanger-
   schap in toenemende mate wordt gezien als een produktieproces. Auteurs van feminis-
   tisch-sociologische huize vinden dat daardoor sociale problemen van ziekte en handicap
   worden geïndividualiseerd en dat vooral de moeders daarmee worden belast.
        De commissie wil nu eerst ingaan op psychologisch onderzoek naar de angst die
   kan worden geïnduceerd door prenatale screening, zowel bij het bepalen van de drager-
   status voor CF bij zwangere vrouwen als bij de screening in bloed van de moeder voor
   het opsporen van kinderen met Down-syndroom en neuraalbuisdefect (triple test). Ver-
   volgens zal de commissie kort de psychologische gevolgen van zwangerschapsafbreking
   om genetische redenen belichten, omdat dit de meest voorkomende optie is als bij
   vruchtwateronderzoek of vlokkentest een ernstige afwijking wordt gevonden.
62 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>5.3.1 Door screening geïntroduceerde angst
      Wat de onderzoeken over screening voor CF bij zwangere vrouwen betreft, ligt het ac-
      cent heel vaak op de participatiegraad en niet zozeer op het psychologisch effect. Willi-
      amson wijst vooral op het voorbijgaande karakter van de angst bij een zwangere vrouw
      die als draagster van een CF-mutatie is aangewezen. Zijn onderzoek behelst een pro-
      gramma waarin de partner van onderzochte vrouwen alleen wordt getest als bij de
      vrouw een mutatie is gevonden (Wil93). Ook Mennie suggereert dat de stress verbon-
      den met aangetoond dragerschap van heel korte duur zou zijn (Men93).
           Vooralsnog ontbreken onderzoeken waarin het effect van die tijdelijke angst bij de
      zwangere vrouw grondig is bestudeerd. De tijdelijke angst zou men kunnen verminderen
      door een screeningsprogramma op CF gedurende de zwangerschap alleen uit te voeren
      als beide partners tegelijk worden onderzocht. Dit gebeurde onder meer in een proefon-
      derzoek in Edinburgh (Liv93). Het voordeel van deze aanpak bestaat erin dat men on-
      middellijk aandacht schenkt aan de informatie die moet worden verstrekt vanwege de
      aanwezige zwangerschap en een aangetoond dragerschap bij beide ouders. Men voor-
      komt zo de angst die zwangere vrouwen bij wie de mutatie wordt vastgesteld, ten min-
      ste tijdelijk beleven in afwachting van het onderzoek bij hun partner; een onderzoek dat
      maar bij relatief weinig partners (minder dan 5%) een mutatie aan het licht zal brengen.
      Een bijkomend voordeel vanuit psychologische hoek van het opzetten van screenings-
      programma’s die alleen worden uitgevoerd als beide partners deelnemen, is dat beiden
      onmiddellijk bij alle beslissingen zijn betrokken. Het nadeel is dat zich niet alleen meer
      praktische problemen voordoen voor de organisatie van de screening, maar dat het ook
      ethisch gevoelig ligt als de aanbieder screening weigert als de partner niet wil deelne-
      men.
           Als de zwangere vrouw en de partner allebei drager zijn en daar kennis van hebben,
      blijken dergelijke paren doorgaans voor prenatale diagnostiek te opteren, zij het niet altijd
      met de bedoeling de zwangerschap af te breken (Wil93). De aantallen zijn hier echter
      nog te klein om conclusies te trekken.
           Bij de triple test lokt een resultaat dat wijst op een verhoogd risico onvermijdelijk
      angst en stress uit. Het angstniveau kan nog worden versterkt door een gebrek aan in-
      formatie of duidelijkheid bij de interpretatie van de testresultaten (Mar93). Omdat een
      verhoogd risico niet hoeft te impliceren dat het verwachte kind is aangedaan, is het no-
      dig na te gaan wat de latere gevolgen zijn van een mededeling dat er een verhoogd risi-
      co aanwezig is. Volgens Burton blijken de angstniveaus weer te dalen tot het aanvanke-
      lijke niveau als verdere diagnostiek aannemelijk maakt dat de gevreesde afwijking toch
      niet aanwezig is. In haar onderzoek werd geen aanwijzing gevonden voor enig effect op
      de houding van de moeder tegenover de zwangerschap of het kind (Bur85). Marteau
63    Psychologische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>      daarentegen wijst erop dat diagnostische testuitslagen die het risico niet bevestigen niet
      noodzakelijk de angst tot het basisniveau terugbrengen. De vrouwen met een verhoogd
      risico waren in haar onderzoek na een aantal weken nog significant angstiger dan dege-
      nen waarbij de triple test geen verhoogd risico aangaf (Mar93). In dit verband wijst
      Christiaens er op hoe belangrijk het is het begrip risicoschatting goed uit te leggen: de
      zwangere vrouwen moeten zich heel goed realiseren dat het bij de screeningstest gaat
      om risicoschatting en niet om diagnostiek (Chr94).
           Over echoscopische screening van alle zwangeren in het eerste of aan het begin
      van het tweede trimester, ongeacht hun risico, zijn de meningen over de wenselijkheid
      verdeeld. Er worden vrij veel diagnosen gemist (Chi92). In het kader van deze para-
      graaf is van belang dat Green erop wijst hoe belangrijk de niet-verbale communicatie
      tussen de verloskundige en de patiënt is. Ook subtiele verschillen in mondelinge toelich-
      ting bij de echoscopische beelden kunnen in heel sterke mate het niveau van stress en
      angst van de zwangere vrouw beïnvloeden (Gre90). Degelijk opgezet wetenschappelijk
      onderzoek hierover ontbreekt evenwel.
5.3.2 Zwangerschapsafbreking op genetische gronden
      Als prenatale diagnostiek, na een testresultaat dat op een verhoogd risico wijst, een ern-
      stige aandoening aan het licht brengt, opteren de meeste ouders voor een afbreking van
      de zwangerschap. De gevolgen die zwangerschapsafbreking op basis van een gedetec-
      teerde afwijking heeft, hangen sterk af van de persoonlijkheid van de vrouw en de situa-
      tie (Les82). Veel auteurs wijzen er op dat de gevolgen vaak worden onderschat. Naast
      het verlies van de zwangerschap moet immers ook de eigen beslissing tot het afbreken
      daarvan bij een in principe gewenste zwangerschap worden verwerkt. De verwerking
      van de gebeurtenis duurt volgens Thomassen-Brepols bij meer dan de helft van de be-
      trokken personen langer dan een jaar (Tho85). Het verlies van een gewenst kind en van
      het gevoel van biologische volwaardigheid betekent een lang rouwproces om in het rei-
      ne te komen met heel tegenstrijdige gevoelens en met de tegenstrijdigheid tussen het
      beeld van het gewenste kind en dat van het gehandicapte kind. Toch bleek dat de mees-
      te vrouwen in een volgende zwangerschap weer kozen voor prenatale diagnostiek
      (Bra92; Les82). In dit verband is onderzoek gewenst om de overeenkomsten en ver-
      schillen te verduidelijken in het rouwproces van ouders die een kind hebben met de af-
      wijking (zowel met als zonder voorkennis via prenatale diagnostiek) en van ouders die
      na prenatale diagnostiek beslissen tot afbreking van de zwangerschap.
           Aparte vermelding is nodig van afbreking van de zwangerschap op grond van het
      geslacht van de foetus in situaties waarin er 50 procent kans bestaat op een X-chromo-
      soomgebonden afwijking bij een mannelijke foetus. Uit veel casuïstiek blijkt hoe moeilijk
      het is deze situatie te verwerken.
64    Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>           Naar de rol die het al dan niet lethaal zijn van een aandoening speelt bij het rouw-
      proces en de verwerking van de zwangerschapsafbreking is weinig systematisch onder-
      zoek gedaan. Uit een onderzoek dat in Vlaanderen plaatsvond bij een grote groep vol-
      wassenen, blijkt dat vrijwel evenveel personen tot afbreking van de zwangerschap zou-
      den beslissen als vast zou staan dat het kind vlug na de geboorte zou overlijden als wan-
      neer aangetoond zou zijn dat het kind een ernstige chronische ziekte zou hebben
      (Eve94b). Schuldgevoelens traden minder frequent op als er sprake was van een lethale
      aandoening (Spy92).
           Het is belangrijk hier te signaleren dat de emotionele reacties en het rouwproces na
      een zwangerschapsafbreking op genetische indicatie te vaak worden onderschat. Dit
      blijkt ook uit vervolgonderzoek in Nederland (Kor92). Bij een aanzienlijk deel van de
      respondenten was sprake van een langdurige moeilijke rouwverwerking. Dikwijls duur-
      de deze langer dan zes maanden en speelden allerlei emoties en problemen een rol: men
      was gedeprimeerd, futloos, snel geïrriteerd, en had last van concentratieproblemen en
      slapeloosheid. Naast verlies van het kind was er ook verlies van eigen identiteit: veel
      vrouwen, maar ook sommige mannen hadden het gevoel te hebben gefaald. Daarnaast
      was er soms sprake van schuldgevoel: bijvoorbeeld over het doorgeven van de ziekte of
      over het besluit de zwangerschap af te breken.
            Wat de psychologische gevolgen van prenatale screening betreft, valt op dat veel
      onderzoeken methodologische tekortkomingen vertonen, zodat ondubbelzinnige conclu-
      sies moeilijk te trekken zijn. Opvallend is ook dat men uiterst weinig aandacht besteedt
      aan de psychologische gevolgen voor de vader.
5.4   Neonatale screening
      Alle vormen van neonatale screening hebben gemeen dat ze de aanwezigheid van een
      aandoening bij een kind aan het licht kunnen brengen op een ogenblik dat de ouders dit
      helemaal niet verwachten of zich daarover geen zorgen maken omdat er nog geen
      symptomen zijn. De mededeling van de ongunstige diagnose zal bij de ouders hevige
      emotionele reacties uitlokken. Zij zullen de implicaties van de diagnose geleidelijk moe-
      ten verwerken op cognitief en emotioneel niveau.
5.4.1 Behandelbare aandoeningen
      Essentieel is dat de verwerking gemakkelijker zal verlopen wanneer effectief ingrijpen
      in het ziekteproces mogelijk is. Deze situatie doet zich met name voor bij neonatale
      screening voor fenylketonurie en hypothyreoïdie (de hielprik). Naast het evidente voor-
      deel van de neonatale screening voor het kind zelf, is het vooruitzicht op therapie een
      positief element in de verwerking van de onverwachte confrontatie met een ernstige
65    Psychologische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>      aandoening bij het kind. Dit verklaart de goede ervaringen met beide screeningspro-
      gramma’s. Via neonatale screening krijgen ouders van een kind met fenylketonurie bo-
      vendien heel vroegtijdig informatie over hun risico bij volgende zwangerschappen. Ook
      al vraagt dit aspect een bijkomende psychologische verwerking en goede counseling,
      toch is dit secundair voordeel van het screeningsprogramma onmiskenbaar.
           Uitslagen van onderzoek die achteraf gezien ten onrechte wijzen op de aanwezig-
      heid van een afwijking zullen hier, net zoals bij prenatale screening, angst oproepen. Die
      angst is te beperken door adequate voorafgaande informatie, vervolgonderzoek en
      counseling.
5.4.2 Onbehandelbare aandoeningen
      Inmiddels kan neonatale screening ook worden toegepast voor aandoeningen zoals de
      ziekte van Duchenne, die in de kinderjaren tot uiting komen en een snel progressief be-
      loop hebben, maar waarvoor geen therapie mogelijk is (Omm94). Het ontbreken van die
      mogelijkheid is essentieel voor de psychologische verwerking bij de ouders. Zij hebben
      geen controle over de ontwikkeling van de aandoening bij hun pasgeborene. De zin van
      de testuitslag voor het geboren kind komt nu te liggen bij een betere begeleiding, door
      vroegtijdige aanpassing van de ouders aan de zich ontwikkelende aandoening enerzijds
      en anderzijds bij de verkorting van de tijd die ligt tussen eerste symptomen en diagnose,
      een tijd die tot enkele jaren met valse verwachtingen kan oplopen (Par94). Voor de ou-
      ders geeft de testuitslag belangrijke extra handelingsmogelijkheden ten aanzien van een
      volgende zwangerschap. Daarnaast ontstaat de mogelijkheid tot vroegtijdige begeleiding
      en steun, en van het vermijden van schuld- en spijtgevoelens over mogelijk onjuiste op-
      vang van hun kind in de fase voor de diagnose. Uit de vorige paragrafen is gebleken
      hoe belangrijk tijdige informatie, begeleiding en de beschikbaarheid van prenatale dia-
      gnostiek is voor verdere zwangerschapsplanning. De follow-up van families met kinde-
      ren waarbij neonataal de ziekte van Duchenne is opgespoord, is nog te beperkt geweest
      om een uitspraak te kunnen doen over het effect op verdere zwangerschapsplanning en
      op de relaties binnen de familie.
           Bij neonatale screening op de ziekte van Duchenne moet voldoende aandacht wor-
      den geschonken aan de eventuele gevolgen voor de relatie tussen de ouders en de pas-
      geborene en voor de normale emotionele groei van en de interactie tussen het kind en
      de familie. Hierover zijn weinig gegevens beschikbaar. Om deze reden alleen al is goe-
      de informatie voor het verkrijgen van een informed consent en een adequaat netwerk
      voor psychosociale hulp uiterst belangrijk bij dit type neonatale screening. In Cardiff
      wordt systematisch het psychologisch en sociaal effect geëvalueerd, zodat binnen enke-
      le jaren duidelijker zal zijn welke invloed de vroege diagnose van de ziekte van Duchen-
      ne zal hebben op het kind en op de familie.
66    Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>         Vanuit psychologisch perspectief moeten het lijden en de emotionele reacties van
    de ouders bij een diagnose op een heel vroeg tijdstip ook worden afgewogen tegen de
    angst, de onzekerheid en de emoties die zijn verbonden met het optreden van de eerste
    symptomen zonder dat een diagnose is gesteld. Daarbij moet men ook de langere duur
    van het diagnostisch proces en de eventuele gang langs diverse medische specialisten in
    ogenschouw nemen, die in de laatste situatie optreedt. In de ouderverenigingen leeft de
    overtuiging dat ouders zich beter kunnen voorbereiden op de aanvaarding van en het le-
    ven met de ziekte van Duchenne als de diagnostiek vroeger na de geboorte geschiedt.
5.5 Screening op latere leeftijd
    Op dit ogenblik heeft men op bevolkingsniveau nog geen ervaring met de psychologi-
    sche gevolgen van screening bij (jong)volwassenen voor het opsporen van erfelijke ziek-
    ten die op latere leeftijd tot uiting komen. De ervaring is hoofdzakelijk beperkt tot het
    voorspellend testen voor de ziekte van Huntington. Dit gebeurt uitsluitend binnen fami-
    lies waarin de ziekte voorkomt. De vraag naar de predictieve test blijkt hier veel kleiner
    te zijn dan aanvankelijk werd verwacht. Bovendien blijkt de groep die de test laat uit-
    voeren een geselecteerde groep te zijn met een gemiddeld groter zelfbewust-zijn dan de
    doorsnee-populatie (Dec94). De voornaamste motieven om de test te vragen komen in
    de meeste publikaties overeen: zekerheid krijgen of verlost worden van angst en onze-
    kerheid, gezinsplanning en informeren van de reeds geboren kinderen.
         Onderzoek in Canada, in de Verenigde Staten, in Groot-Brittannië, in Vlaanderen en
    in Nederland illustreert dat een predictieve test, uitgevoerd binnen een goede counse-
    ling-context, geen sterke negatieve gevolgen heeft. Na de mededeling dat men drager is
    van een mutatie in het Huntington-gen volgen steeds sterke emotionele reacties en een
    moeilijke verwerkingsperiode. Toch blijkt dat de meeste geteste personen erin slagen
    zonder ernstige psychische problemen verder te leven met hun testresultaat. Ook heb-
    ben zij het gevoel hun leven beter te kunnen organiseren, al is dit effect dikwijls kleiner
    dan zij hadden gedacht. Op dit ogenblik is de ervaring nog te beperkt om uit te maken
    welke invloed de vroege vaststelling van de mutatie heeft op het onderkennen van de
    eerste symptomen van de ziekte en op het diagnostisch proces. Anderzijds blijkt ook de
    vaststelling van de afwezigheid van de mutatie, waardoor de dreiging van het ziekte-
    beeld, dat in zekere zin bij de familie hoort, voor die persoon wegvalt, een periode van
    aanpassing aan de nieuwe identiteit te vereisen (Tib93).
         De vraag is nu wat uit het voorafgaande is af te leiden voor genetische screening
    op andere erfelijke aandoeningen die op volwassen leeftijd tot uiting komen. In dit ver-
    band is het zeker belangrijk oog te hebben voor de inventarisatie van psychologische,
    ethische en sociale problemen die de European Community Huntington’s Disease
    Collaborative Study Group maakte (Bal93). Als het gaat om ernstige aandoeningen
67  Psychologische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>    waarvoor geen therapie bestaat, is het uiterst onwaarschijnlijk dat screening buiten aan-
    gedane families acceptabel zal zijn. Binnen die families is intensieve voorafgaande be-
    geleiding nodig en adequate begeleiding na de mededeling van het resultaat. Dit blijkt
    des te belangrijker te zijn naarmate de aandoening minder bekend is bij de betrokkene.
         Een andere situatie ontstaat bij het screenen op genetische aanleg voor borstkanker
    of kanker van de dikke darm, omdat daarbij frequente controles of ingrijpende operatie-
    ve ingrepen kunnen worden overwogen of nagelaten na het vaststellen van de aan- res-
    pectievelijk afwezigheid van een mutatie. In dit geval, en ook voor andere erfelijke aan-
    doeningen waar de aanwezigheid van een mutatie veeleer een sterk verhoogd risico in-
    houdt dan een eenduidig diagnostisch antwoord, zal het psychologisch heel moeilijk zijn
    de informatie correct te interpreteren en op de juiste manier met de onzekerheid om te
    gaan. Om de psychologische gevolgen hiervan te onderzoeken zijn al proefprojecten op-
    gezet. Het gaat hier om een zeer delicate aangelegenheid. Op dit ogenblik is helemaal
    niet bekend hoe vrouwen medisch vastgestelde genetische ‘vatbaarheid’ voor borstkan-
    ker begrijpen en beleven. Evenmin is er eensgezindheid over de wijze waarop het testen
    op genetische aanleg moet worden benaderd en over hetgeen in concreto kan worden
    voorspeld (Dur93).
         Vooral voor sommige multifactoriële aandoeningen zal de situatie psychologisch
    heel ingewikkeld worden. Enerzijds zal men vernemen dat men een verhoogde kans
    heeft om de aandoening te krijgen, anderzijds zal men vernemen door welk gedrag of
    welke aanpassingen in levensstijl men dit risico kan verlagen. Het vooruitzicht dat men
    bepaalde zaken zelf ten dele onder controle kan hebben, zal de verwerking van het ver-
    hoogde risico enigszins vergemakkelijken. In dit licht is het ook belangrijk rekening te
    houden met de bevindingen vanuit de gezondheidspsychologie. Kennis alleen volstaat
    zeker niet om gedrag aan te passen. De spanning tussen het verhoogde risico en het on-
    vermogen om het gedrag te wijzigen, kan veel stress doen ontstaan bij genetische
    screening voor multifactoriële aandoeningen. Voorlopig is nog totaal onbekend welke
    gevolgen de vaststelling van een hoog risico zal hebben voor de zelfbeleving van de on-
    derzochte personen. Het is niet duidelijk in welke mate sommigen zichzelf al op een
    vroeger tijdstip als patiënt zullen beschouwen.
5.6 Slotbeschouwing
    In samenvatting zijn er bij de psychologische gevolgen van genetische screening vier di-
    mensies te onderscheiden.
         De eerste dimensie betreft de psychologische factoren die medebepalend zijn voor
    het ingaan op het screeningsaanbod. Omdat de commissie vrij en optimaal geïnformeerd
    kiezen belangrijker acht dan een zo hoog mogelijke participatiegraad, is zij van mening
    dat veel aandacht moet uitgaan naar de vorm en terminologie van de concrete informa-
68  Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>   tie en de setting waarbinnen het screeningsaanbod wordt gedaan. Deze elementen zul-
   len ook gevolgen hebben voor de manier waarop de maatschappij tegen personen met
   de opspoorbare handicap aankijkt: evenwichtige informatie voorkomt dat zij worden ge-
   zien als het resultaat van gemiste preventie.
        De tweede dimensie betreft de psychologische gevolgen van het screeningsresul-
   taat op de geteste persoon en zijn familie. Er moet voldoende aandacht worden ge-
   schonken aan de angst die kan worden opgeroepen door het screeningsaanbod en het
   resultaat; zelfs na uiteindelijke vaststelling van afwezigheid van ziekte, ziekterisico of
   dragerschap kan een hogere bezorgdheid over gezondheid en handicap blijven bestaan.
   Belangrijk is ook het effect van de vaststelling van de testuitslag voor de zelfbeleving.
   Evenwichtige en correcte voorafgaande informatie en adequate counseling kunnen hier-
   bij een cruciale rol spelen.
        De derde dimensie betreft de rol die het screeningsresultaat kan spelen in het leven
   van de betrokkene of zijn familie. Tenzij efficiënte therapeutische middelen beschikbaar
   zijn om de kwaliteit van leven van de persoon met een aandoening te verbeteren, gaat
   het vooral om het gebruik van de informatie bij beslissingen over relatievorming en re-
   produktie en bij verdere uitbouw van het leven en het bepalen van de levensstijl. De
   psychologische factoren die hierbij in het geding zijn, moeten bij de counseling en bege-
   leiding worden betrokken.
        De vierde dimensie betreft de psychologische gevolgen die kunnen optreden bij
   mensen die hebben besloten af te zien van deelname aan een screeningsprogramma en
   die daarna worden geconfronteerd met de geboorte van een kind met de betreffende
   aandoening. Schuld en spijt kunnen bij hen optreden als deze gebeurtenis onvoldoende
   was overwogen bij de besluitvorming. Ook dit effect is alleen via goede voorlichting te
   ondervangen.
69 Psychologische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>70 Genetische screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 6
          Ethische aspecten
6.1       Inleiding
          Dit hoofdstuk gaat over ethische vraagstukken die samenhangen met genetische
          screening. Een aantal daarvan komt ook naar voren bij genetisch onderzoek op grond
          van een individuele vraag om hulpverlening en bij het familie-onderzoek dat vaak in het
          verlengde van die vraag wordt uitgevoerd. In een eerder advies van de Gezondheids-
          raad (GR89) zijn deze reeds uitvoerig belicht. In dit advies zal de commissie daarom
          vooral ingaan op vragen die in het bijzonder naar voren komen bij een aanbod tot
          screening (of nadrukkelijke voorlichting daarover) dat los van een hulpvraag wordt ge-
          daan.
               Zo’n aanbod verschilt op een aantal in moreel opzicht relevante punten van een
          vraag naar onderzoek. Het enkele feit dat het aanbod door een gezondheidswerker van-
          uit zijn deskundigheid en maatschappelijke functie wordt gedaan verleent daaraan een
          bepaalde legitimatie. Persoonlijke opvattingen en motivatie van de aanbieder zelf spelen
          bij het doen van een aanbod een rol, al kan het subjectieve element via schriftelijke aan-
          bieding van het aanbod voor een deel worden teruggedrongen. Een aanbod is echter per
          definitie niet waardevrij. Bij elke screening worden in principe ‘gezonde’ mensen bena-
          derd. Zij worden gewezen op een gezondheidsrisico dat zij zich in het algemeen niet of
          slechts vaag bewust zijn. Een aanbod brengt mensen in een situatie waarin zij hoe dan
          ook moeten kiezen; ook als men niet op een aanbod ingaat, is er sprake van een keuze
          en een besluit. Mede omdat bij screening grote groepen mensen zijn betrokken is zorg-
          vuldigheid geboden.
71        Ethische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>        Die eis van zorgvuldigheid geldt om een aantal redenen in versterkte mate voor ge-
   netische screening.
        De keuzen en handelingsopties hebben vaak betrekking op zwangerschap en repro-
        duktie.
        De verkregen gegevens kunnen mede van belang zijn voor familieleden, ook als de-
        ze zelf niet aan het screeningsprogramma deelnemen.
        Er is in sommige gevallen sprake van een risicoschattende test of bij sommige
        diagnostische tests van een restrisico, waardoor de uitslag voor de deelnemer moei-
        lijk te interpreteren kan zijn;
        Er ligt soms veel tijd tussen het vaststellen van de erfelijke aanleg voor een aandoe-
        ning en het manifest worden van de aandoening.
        De vraag of mensen met de uitslag van het onderzoek goed kunnen omgaan is veel-
        al nog niet te beantwoorden.
        Het is nog ongewis voor welke aandoeningen en in welke combinaties genetische
        screening in de toekomst mogelijk zal zijn.
        Het gaat om een gebied waarvan in het verleden is gebleken dat de kennis op het
        niveau van de gemeenschap verkeerd kan worden geïnterpreteerd en misbruikt,
        hetgeen kan leiden tot zeer schadelijke vormen van discriminatie. Mogelijkheden tot
        misbruik en aanleidingen tot discriminatie zijn ook nu nog in de maatschappij aanwe-
        zig (Gar94).
   Het bovenstaande maakt dat er bij genetische screening sprake is van een grote morele
   verantwoordelijkheid van de aanbieder. Die verantwoordelijkheid geldt zowel ten aan-
   zien van degene aan wie het aanbod tot screening wordt gedaan als ten aanzien van
   diens familieleden. Het is van belang om tevoren na te gaan of deelnemers aan het pro-
   gramma kunnen worden geschaad. Zeker bij screening op erfelijke aandoeningen kan
   de uitkomst van het onderzoek een negatieve invloed hebben op het persoonlijk welbe-
   vinden en maatschappelijk functioneren van mensen. Gezien de toenemende pluriformi-
   teit van onze samenleving zal men daarbij ook rekening moeten houden met verschillen
   in culturele en religieuze achtergrond. Daartegenover staan de voordelen van geneti-
   sche screening zoals:
        De keuzemogelijkheden voor het individu worden verruimd.
        Er worden verschillende handelingsopties voor hem of haar mogelijk, waardoor de
        mogelijkheid ontstaat meer invloed op het eigen leven te hebben.
        (Langdurig) verdriet en lijden kunnen worden verminderd en soms vermeden.
        Een aanbod bevordert een meer gelijke toegankelijkheid van de gezondheidszorg.
   De commissie zal in dit hoofdstuk nagaan of en in hoeverre het aanbieden van genetisch
   onderzoek voldoet aan de ethische normen voor het medisch handelen, te weten:
72 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>           het goed doen aan het individu
           de morele plicht om niet te schaden
           het respect betonen voor de autonomie van het individu
           rechtvaardigheid, gelijke toegankelijkheid en solidariteit.
           Over dat onderwerp is ook een nederlandstalig boek verschenen (Wer90).
6.2   Weldoen en niet schaden
6.2.1 Genetische screening in het algemeen
      Een programma voor genetische screening stelt mensen in staat om kennis te nemen
      van de kans dat zijzelf of hun nageslacht lopen op een erfelijke aandoening. Wanneer
      die kennis op een zodanig moment beschikbaar is dat er handelingsmogelijkheden zijn,
      kan zulk onderzoek grote waarde hebben voor de betrokkenen (Kui89).
           Een goed voorbeeld is het ziektebeeld fenylketonurie. Hier kan de ernstige neurolo-
      gische schade die als gevolg van een erfelijk enzymdefect optreedt bij gebruik van be-
      paalde voedingsmiddelen, worden voorkomen door een langdurig dieet na tijdige detectie
      van de aanleg. De detectie vindt plaats via onderzoek van bloed van pasgeborenen dat
      is verkregen via de zogenoemde hielprik. Een ander voorbeeld betreft preconceptionele
      genetische screening. Wanneer mensen zich in dat stadium bewust zijn van het risico,
      zijn voor hen alle handelingsopties ten aanzien van hun nageslacht nog mogelijk. Ook
      ontstaan er mogelijkheden om de aanleg voor later in het leven optredende aandoenin-
      gen vroegtijdig te bepalen. Door de omgevingsfactoren en de leefstijl aan te passen kan
      men dan wellicht het risico verkleinen.
           Er zijn echter ook aandoeningen waarbij screening weliswaar leidt tot vroege kennis
      over het risico, maar waarbij via de screening geen of nauwelijks handelingsmogelijkhe-
      den ontstaan waarmee de betrokken persoon dit risico kan beïnvloeden. Het voordeel
      van het verkrijgen van vroegtijdige kennis over het risico is dan van een heel andere or-
      de dan bij het eerder genoemde voorbeeld van de fenylketonurie. Zeker als er sprake is
      van een aanbod zal men vooraf niet alleen moeten beoordelen of zo’n aanbod ethisch
      verantwoord is, maar ook aan de te testen persoon duidelijk moeten maken wat de bete-
      kenis en het nut van deze test voor hem of haar kan zijn. Naast gradaties in voordeel
      zijn er immers ook nadelen verbonden aan genetische screening.
           Bij genetische screening zal, voorafgaand aan het aanbod, de te testen persoon zich
      er in het algemeen niet of slechts vaag van bewust zijn dat hij of zij een genetisch risico
      draagt. Het aanbod kan daardoor angst en onzekerheid genereren. Die angst en onze-
      kerheid kan nog worden versterkt als via het onderzoek de aanwezigheid van het be-
      treffende kenmerk wordt vastgesteld. Anderzijds worden daardoor handelingsopties dui-
73    Ethische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>      delijk hetgeen uiteindelijk kan leiden tot gevoelens van opluchting en zekerheid. Dat
      geldt niet voor hen die zo’n uitslag ten onrechte ontvangen. Voor hen is de door de uit-
      slag opgeroepen onzekerheid onterecht en was eventueel vervolgonderzoek met daar-
      aan verbonden risico’s achteraf onnodig. In de prenatale situatie kan zulk vervolgonder-
      zoek een vruchtwaterpunctie of een vlokkentest zijn, waaraan een klein risico op een
      miskraam of beschadiging van het verwachte kind verbonden is.
           Bij personen bij wie via het onderzoek het gezochte kenmerk ten onrechte niet
      wordt vastgesteld, kan het dan feitelijk misplaatste gevoel van opluchting en zekerheid
      later omslaan in verdriet, boosheid, desillusie en wantrouwen ten aanzien van medische
      voorlichting als bij hen toch een aangedaan kind wordt geboren. Daarentegen is het ook
      mogelijk dat het verdriet rondom het optreden van een aandoening wordt verzacht, om-
      dat alles is gedaan wat mogelijk was. Daarom is het van zeer groot belang dat de mate
      van zekerheid die de test kan bieden vooraf aan de te testen persoon duidelijk kan wor-
      den gemaakt. De commissie wijst er op dat onderzoek naar het effect van foutieve uit-
      slagen deel moet uitmaken van de continue evaluatie van elk screeningsprogramma.
           Een moeilijkheid is voorts dat voordelen en nadelen niet altijd dezelfde personen be-
      treffen. Een afweging maken tussen het goed doen aan sommigen en het benadelen van
      anderen is erg moeilijk, ook omdat verdriet en emoties vaak onvergelijkbaar en in ieder
      geval moeilijk te wegen zijn. In die gevallen kan alleen via een onafhankelijke toetsing
      op verantwoorde wijze worden getracht af te wegen of de voordelen de nadelen voor
      de deelnemers als totaliteit overtreffen en of, dus, het aanbod toelaatbaar is. Niet de
      technische mogelijkheid, maar de wenselijkheid van een bepaalde test moet centraal
      staan.
           Wil het voordeel van genetische screening niet omslaan in nadeel dan moet vooraf-
      gaand aan een testaanbod ook zijn nagegaan of er in Nederland voldoende faciliteiten
      zijn om de kwaliteit van het aanbod te garanderen. Dit geldt zowel voor het geven van
      geschreven en mondelinge informatie en voorlichting, het uitvoeren van de test, het ver-
      volgonderzoek en het realiseren van de handelingopties, als voor faciliteiten op het ge-
      bied van counseling (Mod92).
6.2.2 Preconceptionele screening
      Preconceptionele genetische screening is gericht op het bepalen van het risico dat een
      toekomstig kind een erfelijke aandoening zal hebben en op het informeren over de ver-
      schillende handelingsmogelijkheden. Het grote voordeel van een test op dit tijdstip in het
      leven is dat alle handelingsopties nog open zijn. In het vorige hoofdstuk is al opgemerkt
      dat het besef drager te zijn van een erfelijke eigenschap voor een aandoening een nega-
      tief psychologisch effect kan hebben op de gezondheidsbeleving of het gevoel van ei-
      genwaarde. Het gevaar van zelf-stigmatisering is niet denkbeeldig. Nog onbekend is
74    Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>      wat de invloed van screening kan zijn op de relatie tussen partners en op de mogelijk-
      heid om een partner te vinden (Koo94). Ook zal het bij een aantal ziekten, waaronder
      taaislijmziekte, vooralsnog niet mogelijk zijn alle dragers van erfelijke mutaties voor de
      betreffende aandoening op te sporen. Met name in deze context is een goede voorlich-
      ting van eminent belang.
6.2.3 Prenatale screening
      Prenatale screening kan zowel in het belang van de ouder(s) als in het belang van het
      verwachte kind zijn. Toekomstige ouders kunnen vanuit hun persoonlijke opvattingen
      kiezen voor een bepaalde handelingsoptie. Voor het verwachte kind kan screening van
      belang zijn als er sprake is van een aandoening die leidt tot een kort leven dat met ern-
      stig en ontluisterend lijden gepaard gaat. Een moeilijkheid bij sommige aandoeningen is
      echter dat het beloop en de ernst zeer divers kunnen zijn en dat die prenataal niet altijd
      zijn vast te stellen.
            Bij prenatale screening zullen uitslagen die de aanwezigheid van de aanleg voor
      een aandoening verraden, meestal betrekking hebben op ernstige aandoeningen die niet
      behandelbaar zijn. De handelingsopties zijn dan, in vergelijking met de preconceptionele
      situatie, beperkt. De keuze die de ouders van het verwachte kind kunnen maken, is die
      tussen afbreken van de zwangerschap en de geboorte van een aangedaan kind. De
      traumatische ervaring van zo’n keuze moet niet worden onderschat: een gewenst kind
      wordt niet per definitie ongewenst omdat er een aandoening is vastgesteld. Prenatale
      screening kan ouders betreffen zonder bekend verhoogd risico. Voor hen komt de te
      maken keuze geheel onverwacht. Als een screeningsaanbod wordt gedaan waarbij uit-
      sluitend deze opties mogelijk zijn, is counseling en begeleiding van groot belang. Dit geldt
      zowel voor de begeleiding van ouders in het proces van beslissen als nadat een beslis-
      sing genomen is. Zowel na het afbreken van de zwangerschap als na de geboorte van
      een aangedaan kind moeten de ouders, als ze dat wensen, terug kunnen vallen op steun,
      begeleiding en hulp.
           Prenatale screening kan soms onvoorziene of ongevraagde bevindingen opleveren.
      Zo is niet te voorkomen dat bij uitgebreid echoscopisch onderzoek ook gegevens wor-
      den verkregen over eventuele afwijkingen waarnaar niet specifiek is gezocht. Ook non-
      paterniteit kan bij prenataal onderzoek aan het licht komen. Voorkomen moet worden
      dat deelnemers aan een screeningsprogramma door ongewenste informatie worden
      overvallen. De aanbieder van een screeningsprogramma dient zich er tijdig van te ver-
      gewissen welke informatie deelnemers al of niet wensen te ontvangen.
75    Ethische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>6.2.4 Neonatale screening
      Neonatale screening is vooral van belang wanneer tijdig ingrijpen ernstige lichamelijke
      of verstandelijke handicaps kan voorkomen. Het voordeel voor het kind is dan evident.
      Ook als tijdige ontdekking kan leiden tot een verbetering van het beloop van een aan-
      doening acht de commissie neonatale screening vanuit het oogpunt van weldoen voor
      het kind het overwegen waard. Bij onbehandelbare aandoeningen zijn de voordelen voor
      het kind minder evident. De commissie meent dat neonatale screening alleen kan wor-
      den overwogen als de aandoening in de vroege kinderjaren optreedt. In het advies van
      1989 heeft de Gezondheidsraad deze situatie belicht voor het ziektebeeld Duchenne
      spierdystrofie (DMD). Als mogelijke voordelen noemde de Raad: tijdige informatie aan
      de betreffende ouders en hun familieleden over het herhalingsrisico, snellere onderken-
      ning van de aandoening waardoor de ouders een vaak lange en niet zelden inefficiënte
      weg door het gezondheidssysteem bespaard blijft, en tijdige instelling op de speciale ta-
      ken en maatregelen die de aandoening met zich zal brengen. Als nadelen stelde de
      Raad daartegenover het gevaar van voortijdige medicalisering en de onzekerheid over
      de ernst van de aandoening. Aan de destijds gegeven beschouwing van voor- en nade-
      len is thans toe te voegen dat de voorspelling van de ernst en het beloop van de spier-
      dystrofie door toegenomen inzicht nauwkeuriger is geworden. Bovendien betekent de
      geslachtsgebonden overerving van deze ziekte, dat in de meeste gevallen ook draagster-
      schap zal voorkomen bij vrouwelijke familieleden van de moeder en men deze nu tijdig
      onderzoek op draagsterschap kan aanbieden.
6.2.5 Screening op latere leeftijd
      Screening op latere leeftijd betreft erfelijke vormen van kanker en een aantal andere
      aandoeningen, bijvoorbeeld van het zenuwstelsel. De handelingsopties bestaan bij kan-
      ker soms uit ingrijpende preventieve operaties, uit intensieve controles en vroegtijdige
      operatie, of uit wijziging van de leefstijl.
           Voor ziekten waarbij ook niet-erfelijke factoren een rol spelen, is het bij de bepaling
      van predisposities van groot belang om te weten hoe zeker de prognose is, hoe groot de
      gevolgen zijn als er geen vroegtijdige onderkenning plaatsvindt, en wat de mogelijkheden
      zijn tot ingrijpen. Bij die multifactoriële aandoeningen is een zorgvuldige analyse van de
      voor- en nadelen van screening complex. Grotendeels onbekend is nog hoe de betrok-
      ken genen op elkaar inwerken, en wat de invloed is van omgeving, voeding en leefstijl
      op de manifestatie van het erfelijk risico. De handelingsopties betreffen dan veelal het
      nalaten van gedragingen die in het algemeen niet goed zijn voor de gezondheid. Wan-
      neer screening ertoe zou kunnen leiden dat mensen die uit de uitslag dat zij de gezochte
76    Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>      erfelijke aanleg niet bezitten de conclusie trekken dat zij wat dit aspect betreft hun gang
      wel kunnen gaan, is het twijfelachtig of screening op populatieniveau tot gezondheids-
      winst zal leiden (Cla94).
           De mogelijkheden tot screening bij multifactoriële aandoeningen zullen vaak onge-
      wis zijn. De tests zijn dan risicoschattend. De uitslagen ervan zullen moeilijk te interpre-
      teren zijn. Gebrek aan kennis over de vraag of mensen met de verkregen gegevens in
      hun eigen voordeel kunnen omgaan, noopt tot grote zorgvuldigheid.
6.3   Respect voor de autonomie van het individu
6.3.1 Genetische screening in het algemeen
      Vrijwillige deelname op basis van goed begrepen informatie is een absolute voorwaarde
      bij genetische screening. In 6.1 heeft de commissie al gesteld dat het enkele feit dat een
      screening vanuit de gezondheidszorg wordt aangeboden, het voor de betrokken doel-
      groepen moeilijk maakt dit aanbod naast zich neer te leggen. Een aanbod zet in zekere
      zin de autonomie van het individu al onder druk. Dit schept een extra verplichting om
      zeer veel aandacht te schenken aan de wijze waarop het aanbod wordt gedaan en die
      waarop tijdens het screeningsproces de handelingsopties worden voorgesteld. In het he-
      le proces moeten vrije individuele keuzen gewaarborgd blijven.
           De te verstrekken informatie moet optimaal zijn en worden gedragen door de be-
      trokken beroepsbeoefenaren. Vroedvrouwen, gynaecologen, huisartsen en andere eer-
      stelijns gezondheidswerkers zullen voldoende kennis op het gebied van de genetica moe-
      ten bezitten. Zij zullen ook de zin en het nut van een bepaalde test moeten onderschrij-
      ven, omdat het gevaar van onvolledige of onjuiste informatie anders groot zal zijn. Het
      potentiële belang en de consequenties van deelname moeten in grote lijn worden aange-
      geven. De informatie over het betreffende ziektebeeld moet zodanig zijn dat men zich
      hierover een juist beeld kan vormen. Er zal reële informatie moeten worden gegeven
      ook over de beperkingen van de test. Deze informatie moet schriftelijk worden verstrekt
      en mondeling worden toegelicht.
           Het is belangrijk dat er zo weinig mogelijk sturing of stimulering van een aanbod uit-
      gaat. Mensen moeten, na goed geïnformeerd te zijn, een aanbod zowel naast zich neer
      kunnen leggen als om kunnen zetten in een individuele vraag. Deelname aan een test
      moet niet zo vanzelfsprekend zijn dat afzien ervan moet worden verdedigd. Zo moet
      worden vermeden dat vergroting van keuzemogelijkheden een beperking van de indivi-
      duele vrijheid tot gevolg zou hebben. Hierbij is echter sprake van een precair evenwicht.
      Wanneer de voordelen van screening overduidelijk zijn en binnen de doelgroep alge-
      meen worden onderschreven, gebiedt het respect voor de autonomie ook dat de aanbie-
      der zich, bij afwijzing van het aanbod, ervan vergewist of de informatie wel is begrepen.
77    Ethische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>      Ook dan echter zal duidelijk moeten zijn dat het gaat om het geven van voorlichting en
      niet om beïnvloeding, om het bieden van keuzemogelijkheden en niet om het bewerkstel-
      ligen van gewenst gedrag. Het zelfbeschikkingsrecht van mensen vraagt om het respec-
      teren van individuele keuzen.
           Naast de manier waarop het aanbod wordt gedaan, kan ook de sociale omgeving
      invloed uitoefenen en de autonomie van het individu onder druk zetten. Individuele keu-
      zen kunnen uitlopen op een collectief mechanisme dat op zijn beurt tot sociale druk kan
      leiden. Bij de counseling moet men daarop bedacht zijn en er aandacht aan schenken.
      Verantwoordelijkheid voor het tegengaan van deze druk berust ook bij de overheid. Zij
      moet er voor zorgen dat het kennisniveau in de bevolking over erfelijkheid op peil is.
      Overspannen verwachtingen die mensen vaak hebben ten aanzien van erfelijkheidson-
      derzoek, zowel in positieve als negatieve zin, moeten met reële informatie tot hun ware
      proporties worden teruggebracht. Zo zal moeten worden vermeden dat in de samenle-
      ving een onvermogen ontstaat om te gaan met ziekten en aandoeningen. Ook om het
      gevaar van stigmatisering en discriminatie zo klein mogelijk te maken is het goed om
      ‘primaire’ informatie over erfelijkheid en erfelijkheidsonderzoek zo breed mogelijk aan
      te bieden en deze niet te beperken tot een bepaalde doelgroep. Het moet bijvoorbeeld
      voor iedereen duidelijk zijn dat elk individu verschillende mutaties in zijn genen draagt.
      Te denken valt in dit verband aan informatie in de basisvorming in het onderwijs, in de
      media, via schriftelijk materiaal in de vorm van folders, enzovoort. Een aanbeveling van
      deze strekking deed de Gezondheidsraad reeds in het advies van 1989 (GR89). Ook
      moet de overheid de waarde van de autonomie van het individu in dezen voortdurend
      benadrukken. Om die reden moet een genetisch-screeningsprogramma dat vanuit de
      overheid zou worden opgelegd of dat het behalen van voordeel voor de gemeenschap
      als primaire doelstelling heeft, worden afgewezen. Programma’s met dergelijke doel-
      stellingen zijn in het verleden te vaak misbruikt (Gar94).
           Ten slotte concludeert de commissie dat respect voor de autonomie ertoe leidt dat
      screening van kinderen op aandoeningen waarvoor geen behandeling mogelijk is en die
      zich pas op latere leeftijd manifesteren, moet worden afgewezen.
6.3.2 Prenatale screening
      Bij prenatale screening kan het recht op niet-weten van het verwachte kind worden ge-
      frustreerd als ouders besluiten om de zwangerschap voort te zetten wanneer er sprake
      is van een ernstige onbehandelbare aandoening die pas later in het leven optreedt. Bij
      een screeningsaanbod voor dergelijke aandoeningen in de prenatale fase zal de verant-
      woordelijkheid naar het verwachte kind, dat wel in zijn autonomie geschaad maar niet
      gehoord kan worden, zeer zwaar moeten wegen.
78    Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>6.3.3 Screening op latere leeftijd
      Bij screening op latere leeftijd is de doelstelling het verruimen van handelingsopties voor
      de te onderzoeken persoon. Vanwege het erfelijke karakter van de aandoeningen is de
      verkregen kennis echter tevens informatief voor familieleden. Dit gegeven kan ertoe lei-
      den dat de wens om te weten bij de ene persoon op gespannen voet komt te staan met
      de wens om niet te weten bij een familielid. Dit doet zich bijvoorbeeld voor als iemand
      wil weten of er in zijn geval sprake is van een risico op een erfelijke vorm van kanker
      terwijl familieleden die kennis niet door screening wensen te verkrijgen.
6.4   Rechtvaardigheid en gelijke toegankelijkheid
6.4.1 Genetische screening in het algemeen
      Wanneer door genetische screening een behandelbare aandoening in een vroeg stadium
      kan worden opgespoord en het onderzoek weinig belastend is, is het vanuit het oogpunt
      van gelijke toegankelijkheid van de gezondheidszorg te rechtvaardigen zo’n test aan te
      bieden in plaats van te wachten op een vraag. Hierdoor kan namelijk worden vermeden
      dat de test alleen beschikbaar is voor diegenen die al op de hoogte zijn van het bestaan
      van zo’n testmogelijkheid. Wel zal ook dan moeten worden afgewogen of het aanbod
      leidt tot een optimale aanwending van de middelen die beschikbaar zijn voor de gezond-
      heidszorg.
           Het principe van gelijke toegankelijkheid houdt in dat gelijke gevallen gelijk moeten
      worden behandeld. Het betekent niet dat iedereen recht heeft op hetzelfde. Het is soms
      zeer wel te rechtvaardigen het aanbod te beperken tot het deel van de bevolking dat een
      aantoonbaar verhoogd risico loopt. Per definitie geldt zo’n beperking voor proefbevol-
      kingsonderzoek. In dat geval eist de rechtvaardigheid echter wel dat duidelijk is vastge-
      legd wat de toelatingscriteria zijn en dat daarbij geen personen ten onrechte worden uit-
      gesloten.
           Wanneer het screeningsaanbod gericht is op een deel van de bevolking, moet wor-
      den vermeden dat screening leidt tot discriminatie. Een vereiste daarbij is dat er voor de
      screening binnen de betreffende bevolkingsgroep een voldoende draagvlak is. Ook moet
      de betekenis van zo’n onderzoek, binnen de bevolking in het algemeen, juist worden gk-
      ïnterpreteerd. Daarvoor is het nodig dat men over het algemeen weet heeft van het feit
      dat genetische afwijkingen met verschillende frequenties voorkomen bij onderscheiden
      bevolkingsgroepen.
           Een uitslag van een screeningsonderzoek die duidt op de aanwezigheid van het ge-
      zochte kenmerk, kan negatieve invloed hebben op het functioneren in de samenleving.
79    Ethische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre>      Dit laatste geldt vooral bij sollicitaties en het afsluiten van vrijwillige verzekeringen. Van
      de aanbieder van een screeningsprogramma mag worden verwacht dat hij mogelijke
      problemen vooraf onderkent, inventariseert en de betrokkene erover informeert. De sa-
      menleving zal ervoor moeten zorgen dat uitslagen van erfelijkheidsonderzoek geen on-
      gerechtvaardigde belemmering vormen bij het afsluiten van algemeen gebruikelijke ver-
      zekeringen, het aangaan van een arbeidsovereenkomst of anderszins. Het ontbreken
      van voldoende zekerheid op dit punt kan een reden zijn het programma niet in uitvoering
      te nemen.
6.4.2 Prenatale screening
      Het rechtvaardigheidsbeginsel speelt ook een rol bij de in ons land voort durende discus-
      sie over de meest geschikte doelgroep voor onderzoek op het Down-syndroom (DS) en
      andere chromosomale afwijkingen. Dit onderzoek wordt thans routinematig aangeboden
      aan zwangeren van 36 jaar en ouder vanwege een toenemend risico op deze aandoenin-
      gen bij hogere leeftijd. Het diagnostisch onderzoek vindt plaats via een vlokkentest of
      een vruchtwaterpunctie. Ongeveer 30% van het totaal aantal kinderen met het Down-
      syndroom wordt zonder screening uit deze groep vrouwen geboren. Het diagnostisch
      onderzoek kan echter ook plaatsvinden bij zwangeren die, blijkens de uitslag van een
      voorscreening met de zogenoemde triple test, een risico van dezelfde grootte-orde blij-
      ken te hebben als de vrouwen van 36 jaar. Langs deze weg kan de diagnose bij onge-
      veer 60% van de aangedane zwangerschappen worden gesteld en wordt tevens een
      aanwijzing verkregen voor mogelijke aanwezigheid van een open neuraalbuisdefect.
      Dan blijkt dat ethische principes kunnen conflicteren. Naast het principe van rechtvaar-
      digheid komt het principe van niet-schaden naar voren. Bij de triple test zal vijf procent
      van de gescreende vrouwen worden geconfronteerd met een testuitslag die wijst op een
      verhoogde kans op een foetus met DS. Slechts bij 1 op de 70 van hen zal vervolgonder-
      zoek uitwijzen dat het kind daadwerkelijk is aangedaan. Doordat een risicoschattende
      test voor deelnemers vaak moeilijk is te interpreteren, zal de test in een aantal gevallen
      onnodige angst oproepen. Daarnaast zal de voorscreening, bij onvoldoende voorlichting
      vooraf, een aantal vrouwen ten onrechte geruststellen. Zelfs bij deelname van alle
      zwangeren zal 40% van de kinderen met DS niet worden opgespoord.
6.4.3 Screening op latere leeftijd
      Onderzoek in de genetica zal voor steeds meer aandoeningen aan het licht brengen dat
      daarbij ook erfelijke factoren een rol spelen. De omvang van toekomstige testmogelijk-
      heden is nog onbekend. Industriële belangstelling maakt het waarschijnlijk dat die om-
      vang aanzienlijk zal zijn. Er zal een toename zijn van testmogelijkheden voor later in het
80    Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>    leven beginnende, geheel of grotendeels erfelijke aandoeningen. Toepassing daarvan
    leidt tot vragen over financiering van beschikbaarstelling (Cla94), maar ook tot afweging
    van nut, mogelijkheden tot keuzen bij voortplanting, zekerheid krijgen over eigen toe-
    komst, mogelijkheden tot therapie of interventie. Onderzoek ten aanzien van de domi-
    nant-erfelijke ziekte van Huntington (overigens buiten het kader van screening) heeft
    bijvoorbeeld al de duidelijke noodzaak tot psychologische ondersteuning aangetoond bij
    vérstrekkende toekomstvoorspellingen.
6.5 Solidariteit
    De commissie wil nog ingaan op enkele condities die in de samenleving vervuld moeten
    zijn om verantwoord genetische screening te kunnen aanbieden. Om individuele keuzen
    mogelijk te maken is solidariteit nodig vanuit de samenleving met diegenen die met keu-
    zen worden geconfronteerd. Zelfbeschikkingsrecht vraagt om solidariteit en omgekeerd.
    Persoonlijke keuzen die in deze belangrijke vraagstukken worden gedaan, moeten wor-
    den gerespecteerd door de samenleving.
          Voor solidariteit is bij de bevolking kennis over erfelijkheid van belang. Daardoor
    kan worden bereikt dat men er zich van bewust is dat elk mens mutaties in zijn erfelijk-
    heidsmateriaal draagt en dus erfelijke risicofactoren heeft. In de algemene informatie
    voor iedereen zal naar voren moeten komen dat de meeste aangeboren aandoeningen
    onvoorspelbaar zijn. Een groot deel ontstaat door toevallige fouten bij de vorming van de
    geslachtscellen, door onvoorziene combinaties van erfelijke eigenschappen, en door
    stoornissen tijdens de zwangerschap of bij de geboorte. De commissie wil er met na-
    druk op wijzen dat het onmogelijk is dat screening ertoe zou leiden dat alle aangeboren
    aandoeningen verdwijnen. Dat kan ook niet de doelstelling van dergelijke programma’s
    zijn.
          In dit verband is het belangrijk om op te merken dat de solidariteit ten aanzien van
    kinderen en volwassenen met een aandoening binnen onze samenleving levend moet
    worden gehouden. De commissie is zeer verontrust vanwege signalen dat de solidariteit
    thans reeds sterk onder druk staat. Het welbevinden van mensen met een aandoening is
    immers sterk afhankelijk van de mogelijkheden tot ontplooiing die de samenleving hen
    biedt, terwijl ook de keuzen die ouders maken ten opzichte van hun nageslacht door de
    mogelijkheden in de samenleving kunnen worden gestuurd. Mogelijkheden tot opvang,
    begeleiding en integratie van mensen met een handicap zijn in dit opzicht van belang.
    Mensen met een aandoening vormen een minderheid in onze samenleving en zijn daar-
    door afhankelijk van politieke besluiten, een voorkeursbeleid, enzovoort. Het is onder
    meer een taak van de overheid om de daarvoor benodigde activiteiten te bewaken.
    Slechts als deze zijn gegarandeerd, hebben ouders die een kind met een ernstige handi-
81  Ethische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre>    cap verwachten een werkelijke keuze tussen afbreken of continueren van de zwanger-
    schap.
6.6 Slotbeschouwing
    Ethische reflectie op de mogelijkheden voor genetische screening leidt tot de conclusie
    dat grote zorgvuldigheid is vereist bij beslissingen om dergelijke screeningsprogramma’s
    aan te bieden. Naast voordelen in de vorm van toename van de handelingsmogelijkhe-
    den kleven aan dergelijke programma’s vrijwel altijd ook nadelen. Het blijkt zeer wense-
    lijk te zijn dat bij elk programma, voordat het wordt aangeboden, via goed opgezet proef-
    onderzoek en onafhankelijke toetsing wordt vastgesteld dat de voordelen duidelijk opwe-
    gen tegen de nadelen. Overigens zijn er bezien vanuit de ethiek, diverse voorwaarden
    waaraan genetische-screeningsprogramma’s moeten voldoen.
82  Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 7
          Juridische aspecten
7.1       Inleiding
          In dit hoofdstuk beziet de commissie de plaats van genetische screening in het recht.
          Evenals de ethiek kent het recht algemene uitgangspunten die een rol spelen bij geneti-
          sche screening, onder meer in de vorm van rechtsbeginselen en grondrechten. Daar-
          naast maakt genetische screening deel uit van de gezondheidszorg, een terrein waarop
          velerlei rechtsnormen bestaan die ook op het medisch handelen in het kader van screen-
          ing van toepassing zijn. Ten slotte is specifieke wetgeving tot stand gekomen voor be-
          volkingsonderzoek. Over algemene uitgangspunten, beginselen en normen valt ook van-
          uit juridisch perspectief het een en ander te zeggen. In het recht hebben zij vaak een ei-
          gen betekenis (Gev89). Omdat daaraan in een eerder advies al ruime aandacht is be-
          steed, richt de commissie zich nu vooral op die onderdelen van het recht, die in regelge-
          ving zijn neergelegd.
               Bij de algemene uitgangspunten moet men denken aan het beginsel van zelfbeschik-
          king, het gelijkheidsbeginsel en sociale en individuele grondrechten. Deze laatste zijn
          neergelegd in internationale verdragen en in de Grondwet. Zo is het recht op gezond-
          heidszorg in artikel 22 van de Grondwet als volgt vertaald: “de overheid treft maatrege-
          len ter bevordering van de volksgezondheid”. Daartoe behoort - naast het scheppen van
          gelijke toegangsmogelijkheden tot de zorg - vanzelfsprekend ook de plicht van de over-
          heid zich in te spannen voor preventie, bijvoorbeeld door bepaalde vormen van screen-
          ing te entameren of te bevorderen (Com92; Com94).
83        Juridische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 84 ======================================================================

<pre>           Scheppen sociale grondrechten verplichtingen voor de overheid, individuele grond-
      rechten beogen bescherming van het eigen vrijheidsgebied tegenover overheid en sa-
      menleving. Het zelfbeschikkingsbeginsel is terug te vinden in de artikelen 10 en 11 van
      de Grondwet. Deze formuleren het recht op bescherming van de persoonlijke levens-
      sfeer en van de lichamelijke integriteit. Rechtsbeginselen en grondrechten hebben niet
      alleen een zelfstandige betekenis, maar geven ook impulsen aan de ontwikkeling van
      concrete en specifieke rechtsregels via wetgeving en rechtspraak. Voorbeelden van dit
      soort regelgeving zijn de Wet persoonsregistraties (WPR), de Wet geneeskundige be-
      handelingsovereenkomst (WGBO) en de Wet bevolkingsonderzoek (WBO). Vooral de
      laatstgenoemde wet is belangrijk voor dit advies.
           Voor genetische screening is vervolgens het algemene juridische kader voor me-
      disch handelen van belang, zoals dat voor de gezondheidszorg als geheel geldt. Hierbij
      valt te denken aan regelgeving inzake planning en financiering van gezondheidsvoorzie-
      ningen, aan overheidstoezicht, (voorgenomen) kwaliteitswetgeving, wetgeving met be-
      trekking tot de bevoegdheid en bekwaamheid van degenen die medische handelingen
      verrichten, en aan civiel- en tuchtrechtelijke aansprakelijkheid van hulpverleners. Voor-
      beelden van dergelijke regelgeving zijn de Wet ziekenhuisvoorzieningen (WZV), de Wet
      beroepen individuele gezondheidszorg (BIG), het voorstel van Kwaliteitswet zorginstel-
      lingen, en de al genoemde WGBO. Dit algemene juridische kader blijft hier verder on-
      besproken.
           Een derde rechtsgebied dat in beeld komt bij genetische screening is dat van (de
      toegang tot) arbeid en verzekeringen. De commissie heeft ervoor gekozen om deze pro-
      blematiek - inclusief de juridische aspecten - te behandelen in het hoofdstuk over de
      maatschappelijke aspecten.
           De rechtsbeginselen en grondrechten, het algemene juridische kader voor het me-
      disch handelen en de meer specifieke regelgeving in aanmerking genomen, is vanuit het
      recht bijzondere aandacht gewettigd voor drie aspecten van genetische screening: de
      toetsing van screeningsprogramma’s, de rechtspositie van de (aspirant) deelnemers, en
      de samenloop van screening en wetenschappelijk onderzoek. Op deze drie aandachts-
      punten gaat de commissie nu in.
7.2   Toetsing van voorgenomen screeningsprogramma’s
7.2.1 Reikwijdte van de wet
      De Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) vereist voor de uitvoering van bepaalde
      screeningsprogramma’s goedkeuring door de centrale overheid. De minister verleent de
      vergunning, gehoord de Gezondheidsraad. De wetgever heeft daarbij bevolkingsonder-
      zoek op het oog dat potentieel riskant is, in psychische of in fysieke zin. Vergunnings-
84    Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 84 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 85 ======================================================================

<pre>   plichtig bevolkingsonderzoek kan worden onderworpen aan bij AMvB te stellen regels.
   Aan niet-vergunningsplichtig bevolkingsonderzoek stelt de wet geen specifieke eisen.
   Op dergelijk onderzoek zijn de algemene rechtsnormen en de algemene regels voor het
   medisch handelen van toepassing.
        Voor de vraag of genetische screening onderworpen is aan de wettelijke vergun-
   ningsplicht, moet de werkingssfeer van de WBO worden bezien. Twee vragen zijn van
   belang: is genetische screening bevolkingsonderzoek in de zin van de WBO? en zo ja:
   wanneer is dan een vergunning nodig? Onderzoek dat niet als bevolkingsonderzoek in
   de zin van de WBO wordt gezien, zal niet vergunningsplichtig kunnen zijn.
        De wet hanteert een ruime definitie van bevolkingsonderzoek, namelijk ‘geneeskun-
   dig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele be-
   volking of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve
   of mede ten behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een
   bepaalde aard of van bepaalde risico-indicatoren’. Kernbegrip is de term ‘aanbod’. Ter
   toelichting gaf de regering aan dat wordt gedoeld op onderzoek op initiatief van een arts
   of medische instelling onder personen die in beginsel geen klachten hebben. Als voor-
   beelden werden genoemd neonatale screening (fenylketonurie en congenitale hypothy-
   reoïdie) en prenatale screening, bijvoorbeeld op neuraalbuisdefecten en Down-syn-
   droom. Diagnostiek op indicatie valt volgens deze toelichting niet onder de definitie. De
   regering noemde als voorbeeld de individuele hulp verleend door klinisch-genetische
   centra.
        De commissie definieert genetische screening (zie 1.2) als onderzoek bij mensen ter
   systematische vroege opsporing of uitsluiting van een erfelijke ziekte, de aanleg daar-
   voor of dragerschap van een aanleg die bij het nageslacht tot een erfelijke ziekte kan
   leiden, ongeacht het type onderzoek waarmee dit wordt vastgesteld. Van ‘systematisch’
   is volgens de commissie sprake als in principe alle leden van de doelgroep die in aan-
   merking komen ook werkelijk worden uitgenodigd of van de mogelijkheid op de hoogte
   worden gesteld. Onder ‘vroege opsporing’ verstaat de commissie onderzoek bij mensen
   die zelf (nog) geen aanleiding hebben om vanwege klachten, symptomen of ongerust-
   heid geneeskundige hulp te zoeken.
        De commissie constateert dat de definitie van bevolkingsonderzoek in de wet niet
   heel scherp is omdat het kernbegrip ‘aanbod’ onvoldoende onderscheidend is. Ook de
   toelichting van de regering neemt niet alle vragen weg. Niettemin concludeert de com-
   missie dat genetische screening zoals gedefinieerd in dit advies onder de werkingssfeer
   van de WBO valt. Dat is onmiskenbaar de bedoeling van de wetgever geweest. Res-
   teert de vraag of het in de klinisch-genetische centra gebruikelijke familie-onderzoek -
   dat de commissie tot haar werkterrein heeft gerekend - dan eveneens onder de WBO
   valt. Erfelijkheidsdiagnostiek bij verwanten (familie-onderzoek) wordt ofwel uitgevoerd
   omdat dat nodig is voor de (gevraagde) diagnostiek bij de adviesvrager, ofwel naar aan-
85 Juridische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 85 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 86 ======================================================================

<pre>   leiding van de gestelde diagnose vanwege het belang dat verwanten op hun beurt kun-
   nen hebben bij erfelijkheidsdiagnostiek. Familie-onderzoek op initiatief van de arts bij
   personen die geen klachten hebben, valt in beginsel, gezien de systematiek van de
   WBO, onder de werking van de wet. Toch heeft de wetgever familie-onderzoek zoals
   dat momenteel plaatsvindt in de klinisch-genetische centra, buiten de WBO willen laten.
   De commissie volgt de wetgever in deze, al kan men hier verschillend over denken. Het
   is immers de vraag welk gewicht men moet toekennen aan de organisatievorm, de aan-
   leiding tot het aanbod, de omvang van de te onderzoeken familie, de hoogte van het ver-
   wachte risico en de bekendheid daarmee bij te benaderen verwanten. Er zal een grijs
   gebied zijn, waarin men van geval tot geval moet beoordelen of het familie-onderzoek in
   kwestie ook bevolkingsonderzoek is in de zin van de WBO.
         Volgens de WBO is een vergunning vereist voor bevolkingsonderzoek waarbij ge-
   bruik wordt gemaakt van ioniserende straling, bevolkingsonderzoek naar kanker en be-
   volkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen behandeling of
   preventie mogelijk is. De genetische screening waarop dit advies betrekking heeft, zal
   vergunningsplichtig zijn als een erfelijke vorm van kanker wordt opgespoord en als ge-
   zocht wordt naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen behandeling of preven-
   tie mogelijk is. De wetgever beschouwt het afbreken van zwangerschap niet als behan-
   deling of preventie. De commissie leidt uit deze formulering af dat prenatale screening
   op Down-syndroom (ongeacht de methode) dus vergunningsplichtig zou zijn. De rege-
   ring heeft echter de prenatale screening bij zwangeren van 36 jaar en ouder niet onder
   de WBO willen brengen. De positie ten opzichte van de triple test is niet geheel duide-
   lijk. De commissie acht de regeringsopvatting over de ‘klassieke’ screening op Down-
   syndroom van zwangeren van 36 jaar en ouder, in het licht van de WBO niet consistent.
   Hier wreekt zich het gebrek aan onderscheidende kracht van het begrip ‘aanbod’: vat
   men dit begrip eng op, dan is het regeringsstandpunt begrijpelijk (KEMO92). Vat men
   het ruimer op, zoals de commissie doet, dan valt deze screening wel onder de WBO. In
   die visie behoort, gezien de aard van de screening en de bedoeling van de wet, naar het
   oordeel van de commissie niet alleen de risicoschattende triple test binnen de WBO te
   vallen, maar ook de gebruikelijke screening van zwangeren van 36 jaar en ouder. Bij
   ontstentenis van behandelingsmogelijkheden (in de ogen van de wetgever) zou er dan
   tevens een vergunningsplicht zijn. Overigens merkt de commissie op dat zij het afbreken
   van de zwangerschap ook als een onder omstandigheden relevante handelingsoptie be-
   schouwt.
        De minister kan voorts bevolkingsonderzoek als vergunningsplichtig aanwijzen als
   het belang van de volksgezondheid een onverwijlde voorziening vordert vanwege de
   aard van de toe te passen onderzoeksmethode of van de op te sporen ziekte of risico-in-
   dicator. Deze mogelijkheid - een spoedbeslissing vanwege gewijzigde kennis omtrent
   aspecten van het onderzoek - blijft hier verder buiten beschouwing.
86 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 86 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 87 ======================================================================

<pre>7.2.2 Voorwaarden voor een vergunning
      Wanneer wordt een vergunning geweigerd? Als het onderzoek naar wetenschappelijke
      maatstaven ondeugdelijk is, als het onderzoek niet in overeenstemming is met de wette-
      lijke regels voor medisch handelen, of als het te verwachten nut niet opweegt tegen de
      risico’s daarvan voor de te onderzoeken personen. Voor bevolkingsonderzoek naar ern-
      stige ziekten of afwijkingen waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk is, zijn de
      normen nog aangescherpt: een vergunning wordt slechts verleend indien bijzondere om-
      standigheden daartoe aanleiding geven (artikel 7, lid 3). Met deze aanscherping heeft de
      wetgever een extra afweging willen inbouwen. De voorwaarde komt neer op een ‘nee,
      tenzij’ en ligt dicht tegen een verbod aan. De regering erkende echter dat behandeling
      en preventie niet de enige voordelen zijn die een bevolkingsonderzoek zou kunnen bie-
      den. Ondanks onbehandelbaarheid kan vroege opsporing soms aanmerkelijke psychoso-
      ciale voordelen hebben, aldus de regering. Met de wetgever is de commissie van me-
      ning dat bij genetische screening op onbehandelbare aandoeningen grote terughoudend-
      heid is geboden, zeker wanneer zo’n aandoening zich pas later in het leven openbaart.
      Een probleem ontstaat echter als de screening is gericht op beslissingen over eventueel
      nageslacht, zoals bij prenataal onderzoek en preconceptioneel onderzoek op drager-
      schap voor recessief overdraagbare aandoeningen. Deze vormen van screening zijn bij
      uitstek gericht op ernstige onbehandelbare aandoeningen. Een verbod bij voorbaat op
      dergelijke vormen van screening (artikel 7, lid 3 kan zo worden uitgelegd dat het daarop
      neerkomt), acht de commissie niet goed te verdedigen gelet op de doelstelling van de
      WBO: bescherming van mensen die in bevolkingsonderzoek worden betrokken. Zij be-
      pleit dan ook een toepassing van de wet die voor dergelijke screening, zij het na grondi-
      ge toetsing op grond van artikel 7, lid 1, in beginsel ruimte laat.
           Genetische-screeningsprogramma’s naar erfelijke vormen van kanker zullen door
      de vergunninggever, gehoord de Gezondheidsraad, worden getoetst op de drie hoofdcri-
      teria: wetenschappelijke deugdelijkheid, overeenstemming met de wettelijke regels voor
      medisch handelen, en een gunstige uitkomst van de afweging tussen nut en risico’s.
           Er zullen genetische-screeningsprogramma’s zijn waarvoor de vergunningsplicht
      niet geldt. Een voorbeeld is de screening van pasgeborenen op fenylketonurie. Daar-
      naast zullen er genetische-screeningsprogramma’s zijn waarvan op dit moment niet ze-
      ker is of de vergunningsplicht geldt. Een voorbeeld is de screening op familiaire hyper-
      cholesterolemie. Om de gevolgen van deze ernstige ziekte te voorkómen, worden bij
      een ongunstige uitslag van het onderzoek adviezen gegeven over voedings- en leefge-
      woonten die voor de gezondheid nuttig zijn, alsmede (soms) over medicatie. Betekent dit
      dat preventie of behandeling mogelijk is, in de zin van de WBO? Ook op dit punt is de
      werkingssfeer van de wet enigszins diffuus. Het probleem krijgt een extra dimensie
87    Juridische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 87 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 88 ======================================================================

<pre>    doordat de WBO zijn betekenis verliest als de vergunningsplicht op een bepaald bevol-
    kingsonderzoek niet van toepassing is. Dit brengt de commissie op de gedachte dat er
    voor genetische screening die buiten de WBO valt nadere voorwaarden zouden moeten
    gelden. De implicaties van bevolkingsonderzoek in het algemeen - en genetische
    screening in het bijzonder - nopen volgens de commissie tot het inbouwen van enig be-
    oordelingsmoment voordat tot uitvoering wordt besloten. De commissie meent dat eni-
    gerlei - onafhankelijke - toetsing van voorgenomen genetische-screeningsprogramma’s
    als standaard aan te bevelen is. De criteria die de commissie in dit advies formuleert
    kunnen bij zo’n toetsing worden gehanteerd. De vraag is in hoeverre zo’n toetsing moet
    worden geformaliseerd. Het is nadrukkelijk in eerste instantie een taak voor de beroeps-
    groep om nieuwe methoden te beoordelen en de vereiste gegevens te verzamelen. Een
    wettelijke verplichting acht de commissie niet nodig. Wel dient deskundigheid en onaf-
    hankelijkheid te zijn gewaarborgd. De commissie acht - behalve voldoende waakzaam-
    heid van de financiers - beoordeling door een landelijke commissie aan te bevelen.
         Bij AMvB kunnen aan vergunningsplichtig bevolkingsonderzoek nadere voorwaar-
    den en regels worden gesteld. Zo kan de bescherming van de te onderzoeken personen
    tegen de risico’s van het onderzoek nader worden geregeld. Voor onderzoek dat tevens
    wetenschappelijk onderzoek op het gebied van de geneeskunst is, worden bij AMvB re-
    gels gesteld voor de wijze waarop toestemming wordt gegeven en betrokkenen worden
    ingelicht over het doel, de aard en de gevolgen van het onderzoek en de bescherming
    van de persoonlijke levenssfeer van de te onderzoeken personen. Op deze laatste voor-
    waarden gaat de commissie in paragraaf 7.4 nader in.
7.3 De rechtspositie van de (aspirant-)deelnemers
    Uit de grondrechten op bescherming van de persoonlijke levenssfeer en de lichamelijke
    integriteit, (voorgestelde) wetgeving en jurisprudentie volgt een aantal rechtsnormen be-
    treffende de positie van deelnemers aan bevolkingsonderzoek, waaronder genetische
    screening. Een belangrijke regel in dit verband is dat bij bevolkingsonderzoek niet mag
    worden uitgegaan van veronderstellingen die in de curatieve geneeskunde gangbaar zijn,
    zoals toestemming voor niet-ingrijpende handelingen. Het gaat hier niet om weegfacto-
    ren waaraan voorgenomen onderzoek moet worden getoetst maar om normen die rand-
    voorwaarden scheppen waaraan uit te voeren screening altijd moet voldoen. Wel moet
    in verband met de besluitvorming over het wel of niet starten van een bepaald program-
    ma, zo meent de commissie, tevoren duidelijkheid bestaan over de wijze waarop aan de
    randvoorwaarden zal worden voldaan. Het onderzoeksprotocol biedt de mogelijkheid om
    hierover uitsluitsel te geven.
         De Gezondheidsraad besteedde in het advies ‘Erfelijkheid: wetenschap en maat-
    schappij’ (GR89) uitvoerig aandacht aan de positie van degene die erfelijkheidsdiagnos-
88  Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 88 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 89 ======================================================================

<pre>   tiek ondergaat, ook als dat plaatsvindt in het kader van genetische screening. De com-
   missie onderschrijft de conclusies en aanbevelingen van dat advies. Voor de duidelijk-
   heid laat zij hier de belangrijkste punten nog eens de revue passeren, toegespitst op ge-
   netische screening.
        Het informed consent van de deelnemer is van cruciaal belang. Deelname aan het
   onderzoek moet geheel vrijwillig zijn, hetgeen betekent dat er geen directe of indirecte
   dwang mag worden uitgeoefend. Voor een werkelijk informed consent is de vooraf te
   geven informatie belangrijk. De commissie meent dat aspirant-deelnemers zo volledig
   mogelijk moeten worden geïnformeerd over alle aspecten die voor hen persoonlijk van
   belang zijn. Daarbij heeft zij niet alleen de medische aspecten - het doel, de aard, de risi-
   co’s en de gevolgen - op het oog, maar ook de maatschappelijke, zoals mogelijke toe-
   gangsproblemen bij arbeid en verzekering en mogelijke stigmatisering door de omgeving.
        De deelnemer heeft recht op de uitslag van het onderzoek, maar heeft ook het recht
   de uitslag (deels) niet te vernemen. Vooral kennis over toekomstige aandoeningen kan
   bedreigend zijn en kan invloed hebben op het aangaan van relaties, het verkrijgen van
   werk of de acceptatie voor een verzekering. Vanwege het recht op bescherming van de
   persoonlijke levenssfeer kan van een plicht om informatie te ontvangen in het algemeen
   geen sprake zijn. De hulpverlener zal de wens van de deelnemer moeten respecteren.
   Het recht op niet-weten is als volgt neergelegd in de WGBO; “Indien de patiënt te ken-
   nen heeft gegeven geen inlichtingen te willen ontvangen, blijft het verstrekken daarvan
   achterwege, behoudens voor zover het belang dat de patiënt daarbij heeft niet opweegt
   tegen het nadeel dat daaruit voor hemzelf of anderen kan voortvloeien”. Bij iemand die
   vrijwillig instemt met deelname aan genetische screening zal de wens om na afloop be-
   paalde informatie niet te ontvangen zich waarschijnlijk toespitsen op bijkomende bevin-
   dingen of niet-verwachte ontdekkingen. Het is nodig de deelnemer vooraf op de moge-
   lijkheid van bijkomende bevindingen te wijzen en hem te vragen of hij hierover wil wor-
   den geïnformeerd. De hulpverlener kan in bijzondere situaties - na de in de wet bedoel-
   de afweging - besluiten bepaalde informatie toch te geven.
        Gegevens die in het kader van de screening worden verzameld, vallen onder de ge-
   heimhoudingsplicht en, voor zover van een systematisch toegankelijke registratie sprake
   is (dit zal al gauw het geval zijn) ook onder de WPR. Ten aanzien van het gebruik van
   gegevens voor andere doelen dan het bevolkingsonderzoek in kwestie mogen geen ver-
   onderstellingen worden gemaakt. Toestemming daarvoor mag niet worden aangeno-
   men. De geheimhouding kan bij familie-onderzoek tot complexe vragen leiden. De com-
   missie verwijst hiervoor naar het eerdere advies van de Gezondheidsraad (GR89). Ook
   met in het kader van genetische screening afgenomen lichaamsmateriaal dient zorgvul-
   dig te worden omgegaan. In voornoemd advies (GR89) zijn waarborgen geformuleerd
   voor de opslag en het gebruik van celmateriaal en is de positie van de ‘donor’ beschre-
   ven. Voorts verwijst de commissie naar het advies ‘Naar goed gebruik; lichaamsmateri-
89 Juridische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 89 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 90 ======================================================================

<pre>    aal in de gezondheidszorg’ (GR94a), waarin een voorstel is opgenomen voor de norme-
    ring van het gebruik van lichaamsmateriaal voor een ander dan het oorspronkelijke doel.
    De commissie onderschrijft de beide adviezen op dit punt.
         De positie van wilsonbekwamen verdient bijzondere aandacht. Jonge minderjarigen
    en meerderjarige wilsonbekwamen kunnen niet zelf over deelname beslissen. Ook kun-
    nen jonge kinderen geen gebruik maken van hun recht om niet te weten. De vraag is in
    hoeverre wettelijke vertegenwoordigers vervangende toestemming kunnen geven. Als
    het onderzoek uitsluitend in het belang van de betrokken wilsonbekwame zelf plaats-
    vindt, is vervangende toestemming goed te rechtvaardigen. Wel dient te worden over-
    wogen of het tijdstip van screening bij kinderen niet kan worden uitgesteld tot een leef-
    tijd waarop zij zelf (mede) kunnen toestemmen. In de WGBO is die grens gesteld op 12
    jaar (samen met de ouders beslissen) of 16 jaar (zelf beslissen). Genetische screening
    kan ook mede ten behoeve van de te onderzoeken persoon plaatsvinden, bijvoorbeeld bij
    een proefonderzoek of bij een programma dat tevens wetenschappelijk onderzoek is. In
    zulke situaties dient naar het oordeel van de commissie vooraf te worden beoordeeld in
    hoeverre deelname van wilsonbekwamen zinvol en noodzakelijk is. Is dat het geval, dan
    is vervangende toestemming in de regel aanvaardbaar. Op de samenloop van screening
    en wetenschappelijk onderzoek gaat de commissie nu nader in.
7.4 Samenloop van genetische screening en wetenschappelijk onderzoek
    Een screeningsprogramma kan het karakter hebben van mensgebonden wetenschappe-
    lijk onderzoek. Dit is bijvoorbeeld zo als deelnemers tijdens de screening mede met het
    oog op wetenschappelijke kennisvermeerdering worden onderzocht, als extra onderzoek
    of diagnostiek plaatsvindt, of als deelnemers worden onderworpen aan bepaalde extra
    handelingen, procedures of gedragsregels. Deze interventies kunnen gericht zijn op het
    uittesten van te gebruiken methode(n) zoals de diagnostiek of het voorlichtingsmateriaal,
    op kleine dan wel op grotere schaal. In zo’n geval is de screening tevens te beschou-
    wen als een medisch experiment, hetgeen juridische consequenties heeft. Een andere
    situatie waarin van samenloop sprake is, doet zich voor als ten behoeve van de screen-
    ing verzamelde gegevens of verkregen lichaamsmateriaal tevens voor wetenschappelij-
    ke doeleinden worden gebruikt. Op beide situaties gaat de commissie in.
         Als de screening tegelijk een medisch experiment is, kunnen wederom twee situa-
    ties worden onderscheiden. Allereerst screening die niet vergunningsplichtig is op grond
    van de WBO. Op zo’n programma zal de Wet medische experimenten met mensen
    (WME), wanneer deze van kracht is geworden, van toepassing zijn. Deze wet, die mo-
    menteel in parlementaire behandeling is, bevat naast inhoudelijke voorwaarden waaraan
    experimenten moeten voldoen, de voorwaarde van een positief advies vooraf van een
    erkende medisch-ethische commissie.
90  Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 90 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 91 ======================================================================

<pre>        Vergunningsplichtig bevolkingsonderzoek dat tevens een medisch experiment is, zou
   theoretisch twee maal moeten worden getoetst: zowel bij de vergunningverlening als bij
   de beoordeling van het experiment. Om zo’n dubbele toetsing te voorkómen, bepaalt de
   WBO dat toetsing op grond van de WME achterwege blijft. De WBO bepaalt dat de
   vergunning kan worden geweigerd “indien het belang van de volksgezondheid een der-
   gelijk onderzoek niet vordert”. Dit betekent dat het belang van het wetenschappelijke
   onderdeel een beoordelingspunt is en dus bij de vergunningaanvraag afdoende moet zijn
   geadstrueerd. Bovendien zullen bij AMvB regels worden gesteld over de wijze waarop
   in zo’n gecombineerd screeningsprogramma toestemming wordt gegeven en hoe en
   waarover de betrokkenen worden ingelicht, voorafgaand aan het geven van toestem-
   ming. De AMvB die hier wordt bedoeld, is in voorbereiding en zal voorwaarden voor in-
   formatie en toestemming bevatten die overeenstemmen met die van het voorstel WME.
   Wat betreft de informatie en toestemming is, zo meent de commissie, uitdrukkelijk aan-
   dacht nodig voor de wetenschappelijk doelstelling. Voor de deelnemers moet duidelijk
   zijn dat de screening tegelijk een ander doel dient en welke gevolgen dit eventueel voor
   hen persoonlijk heeft. Voor zover de aard en de duur van het wetenschappelijke onder-
   deel verschillen van het screeningsonderdeel zullen ook hierover aan de deelnemers bij-
   tijds mededelingen moeten worden gedaan. De vrijwilligheid van deelname geldt immers
   evenzeer voor het experiment. In gelijke zin adviseerde een commissie van de Gezond-
   heidsraad onlangs (GR94b).
        Het gebruiken van screeningsgegevens of van in dat kader verzameld celmateriaal
   voor andere doeleinden kwam in de vorige paragraaf al kort ter sprake. De commissie
   is zich ervan bewust dat met dergelijk ‘nader’ gebruik van materiaal nuttige toepassin-
   gen mogelijk zijn. Zij merkt hier nog eens op dat degenen die over het materiaal be-
   schikken (de onderzoekers) niet van veronderstelde toestemming mogen uitgaan. De
   toestemming van de deelnemers was immers gericht op de screening. Het vertrouwen
   dat het gebruik van gegevens en celmateriaal daartoe beperkt blijft mag niet worden ge-
   schonden. Een automatische koppeling (toestemming screening niet mogelijk zonder
   toestemming nader gebruik) acht de commissie niet geoorloofd. In navolging van het ad-
   vies ‘Naar goed gebruik’ (GR94a) pleit de commissie voor tijdig overleg met de deelne-
   mers over eventueel nader gebruik van hun materiaal voor wetenschappelijk onderzoek.
   Betreft het niet tot de persoon herleidbare gegevens dan is nader gebruik na afloop van
   de screening toegestaan. Nader gebruik van niet-herleidbaar celmateriaal is toegestaan
   als de betrokkene daartegen - na algemene voorlichting - geen bezwaar heeft gemaakt.
   Voor nader gebruik van herleidbare gegevens of herleidbaar lichaamsmateriaal is toe-
   stemming nodig, terwijl de kans op latere nieuwe bevindingen tevens noopt tot het ma-
   ken van tijdige afspraken over het geven van informatie daarover in de toekomst.
91 Juridische aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 91 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 92 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 8
          Overige maatschappelijke aspecten
8.1       Inleiding
          In dit hoofdstuk bespreekt de commissie nog een aantal aspecten die in ogenschouw
          moeten worden genomen bij het beoordelen van de gevolgen van een programma voor
          genetische screening. Zij wil op deze plaats nogmaals benadrukken dat de primaire toets
          voor de toelaatbaarheid van een genetisch screeningsprogramma is of het programma
          bijdraagt aan het individueel welzijn van de deelnemer en hem of haar in staat stelt om
          goed geïnformeerd een vrije keus te maken uit handelingsopties.
8.2       Populatie-genetica
          Populatie-genetica richt zich op het bestuderen van de wijze waarop mutaties in het er-
          felijk materiaal zich binnen de bevolking of delen daarvan (waaronder verschillende ras-
          sen en geografisch geïsoleerde bevolkingsgroepen) verspreiden en wat daarvan mogelij-
          ke oorzaken en gevolgen zijn. Het gaat bij de populatie-genetica dus niet primair om de
          ziektelast onder de bevolking, maar om de frequentie van genmutaties bij het nage-
          slacht. Omdat een genetisch-screeningsprogramma potentieel invloed heeft op die fre-
          quentie, is het zinvol zich tevoren een beeld te vormen van de gevolgen die uitvoering
          van het programma hierop kan hebben voor komende generaties.
               Het eenvoudigst is de situatie bij prenatale screening op een aandoening die berust
          op nieuwe mutaties en waarbij de betrokken patiënten zich niet voortplanten. Trisomie
          21, de meest voorkomende vorm van het Down-syndroom, voldoet vrijwel geheel aan
92        Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 92 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 93 ======================================================================

<pre>   deze criteria. In de meeste gevallen is er sprake van een nieuwe mutatie. De aandoe-
   ning zal bij toekomstige generaties prenataal niet vaker of minder vaak gaan optreden
   als gevolg van de screening. Mutaties blijven optreden en het selectief afbreken van de
   zwangerschap heeft op niveau van de populatie geen effect. Het feit dat patiënten met
   deze aandoening meestal geen kinderen krijgen, houdt mede verband met ontmoediging
   door de omgeving op grond van maatschappelijke opvattingen.
        Complexer ligt het bij een aandoening als taaislijmziekte (CF). Hier spelen nieuwe
   mutaties nauwelijks een rol. De aanwezige mutaties zijn lang geleden ontstaan en wor-
   den van ouder op kind doorgegeven. Tot voor kort kwam vrijwel geen patiënt met taais-
   lijmziekte tot voortplanting omdat hij of zij de reproduktieve leeftijd niet bereikte. Daar is
   de laatste jaren verandering in gekomen. Op zichzelf leidt deelname aan de voortplan-
   ting tot een geringe relatieve toename in de genfrequentie. Deze toename is gering om-
   dat de patiënten ten opzichte van de dragers veruit in de minderheid zijn (in ons land 120
   maal minder frequent). Screening op dragerschap zou dit kleine effect teniet kunnen
   doen als hierdoor minder CF-patiënten worden geboren. Bij het waarderen van de ge-
   volgen van al of niet screenen is het complicerend dat niet bekend is waarop de relatief
   hoge dragerfrequentie van CF berust. Er wordt wel gespeculeerd dat die hoge frequen-
   tie het gevolg is van een hogere weerstand van dragers van mutaties in het CF-gen te-
   gen bepaalde ziekten. Als dit zo is, doet zich een aantal vragen voor: Geldt het selectie-
   ve voordeel voor de drager ook heden nog? Is, afgezien van deelname aan de voort-
   planting door CF-patienten, de genfrequentie stijgende, dalende of stabiel? En welke van
   deze situaties is het meest wenselijk: een toename van de genfrequentie zodat meer
   mensen een betere weerstand tegen sommige ziekten hebben maar ook meer mensen
   met CF worden geboren, of een afname van de genfrequentie zodat minder patiënten
   met CF worden geboren maar ook minder mensen een betere weerstand hebben? Deze
   vraag is bij de huidige stand van de kennis niet te beantwoorden.
        Veronderstelt men dat als gevolg van dragerschapscreening het aantal CF- patiën-
   ten drastisch vermindert, dan is op het punt van nakomelingschap van CF- patiënten
   sprake van een terugkeer tot de situatie waarin patiënten met CF de reproduktieve leef-
   tijd niet bereikten. Er zou wel enig verschil kunnen ontstaan met vroeger wanneer ou-
   ders die beide drager zijn van een mutatie in het CF-gen, na prenatale diagnostiek en af-
   breking van de zwangerschap zouden besluiten tot een nieuwe zwangerschap. Twee-
   derde van de kinderen zonder manifeste CF is drager van het gemuteerde gen. Het ef-
   fect dat een dergelijk gedrag zou hebben op de totale frequentie waarmee de mutatie in
   de bevolking voorkomt zal echter zeer gering zijn.
         De situatie zou echter drastisch kunnen veranderen als dragerschap voor CF tot
   maatschappelijke bevoordeling of benadeling van de drager zou leiden, hetzij prenataal,
   hetzij postnataal. Gezien de onbekende gevolgen hiervan voor de ‘gezondheid van de
93 Overige maatschappelijke aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 93 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 94 ======================================================================

<pre>    mensheid’ moet ook op populatie-genetische gronden in beginsel worden gewaakt voor
    selectie op (niet)-dragerschap.
         De derde situatie waarvoor de commissie de mogelijke populatie-genetische gevol-
    gen van screening wil aangeven betreft Duchenne-spierdystrofie. Bij een derde van de-
    ze patiënten is er sprake van een nieuwe mutatie. Deze ziekte kent een progressief be-
    loop waarbij de patiënten rond het twintigste levensjaar overlijden. Reden voor screen-
    ing zou onder meer kunnen zijn het vaststellen van dragerschap bij vrouwelijke familiele-
    den van de moeder van de patiënt. Omdat de betrokken patiënten ook zonder screening
    niet deelnemen aan het reproduktieproces zijn er geen populatie-genetische gevolgen te
    verwachten van deze vorm van screening. Nieuwe mutaties zullen blijven ontstaan. Een
    gedeeltelijke verlaging van de frequentie waarmee de mutatie in de bevolking voorkomt,
    zou kunnen optreden wanneer men bij prenatale screening ook zou besluiten tot afbre-
    king van de zwangerschap als de foetus een vrouwelijke draagster van de mutatie is.
    Uit het bovenstaande is duidelijk dat maatschappelijke opvattingen en daaruit voortvloei-
    end gedrag grotere populatie-genetische consequenties kunnen hebben dan genetische
    screening op zichzelf. Dit neemt natuurlijk niet weg dat het effect van genetische
    screening op ziektelast onder de bevolking wel groot kan zijn.
8.3 Kosten, effecten en risico’s van genetische screening
    Programma’s voor genetische screening moeten, naar de mening van de commissie, op
    aanvaardbaarheid worden beoordeeld door een landelijke commissie (7.2). Als sluitstuk
    van die beoordeling moet worden nagegaan of het vanuit het oogpunt van rechtvaardige
    verdeling verantwoord is om overheidsmiddelen die voor de gezondheidszorg zijn be-
    stemd, beschikbaar te stellen voor de uitvoering van het programma.
         Om de omvang van de benodigde middelen te bepalen is inzicht nodig in de aan het
    programma verbonden kosten en in de mogelijke besparingen. Tot de kosten wil de
    commissie in elk geval de uitgaven rekenen die rechtstreeks samenhangen met de uit-
    voering van de feitelijke screening (voorlichting, organisatie, uitvoering, evaluatie) en
    ook de kosten die voortvloeien uit de vervolgacties na de uitslag (counseling, behande-
    ling). Er kunnen ook besparingen (negatieve kosten) uit het screeningsprogramma
    voortvloeien. Tot de mogelijke besparingen rekent de commissie de verlaging van de di-
    recte uitgaven aan zorgkosten voor de betreffende gehandicapten (verlaging van het
    aantal personen of verlaging van de zorgkosten per vroegtijdig ontdekte persoon) ten
    gevolge van de vroegtijdige diagnose. Overigens zullen kosten-aspecten bij besluitvor-
    ming over genetische screening slechts een beperkte rol kunnen en mogen spelen. Nooit
    mag ook maar de indruk worden gewekt dat besparing op de kosten die samenhangen
94  Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 94 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 95 ======================================================================

<pre>    met aandoeningen een hoofdrol speelt bij de beoordeling van de toelaatbaarheid van een
    programma.
         Dit laatste aspect zou op zijn beurt gemakkelijk kunnen leiden tot maatschappelijke
    druk om aan screeningsprogramma’s deel te nemen en de economisch meest voordelige
    handelingsoptie te kiezen. Een dergelijke druk moet krachtig worden tegengegaan. Er
    kan niet voldoende worden benadrukt dat genetische screening tot doel heeft mensen
    met aanleg voor aandoeningen, waarbij erfelijke factoren in belangrijke mate het ont-
    staan van de aandoening bij henzelf of hun nageslacht mede bepalen, in staat te stellen
    zich te onttrekken aan het noodlot en goed geïnformeerd via een vrije beslissing tot een
    voor hen zinvolle handelingsoptie te komen.
         Als de kosten globaal zijn aangeduid, zal uit een relatering van die kosten aan de ef-
    fecten moeten blijken of uitvoering van het screeningsprogramma verantwoord is vanuit
    het oogpunt van rechtvaardige verdeling van de middelen die voor gezondheidszorg be-
    schikbaar zijn.
8.4 Arbeid en verzekering
    In het advies “Erfelijkheid: wetenschap en maatschappij” is een commissie van de Ge-
    zondheidsraad uitgebreid ingegaan op de problematiek bij arbeid en particuliere verzeke-
    ringen die samenhangt met erfelijkheidsdiagnostiek (GR89). Deze spitst zich toe op
    twee situaties.
         Het gaat allereerst om de toelaatbaarheid van erfelijkheidsdiagnostiek in dat kader.
    De Gezondheidsraad wees genetisch onderzoek op initiatief van de werkgever of verze-
    keraar af bij respectievelijk de toegang tot arbeid en verzekering. De kans bestaat dat
    deze gedragslijn binnen enkele jaren voor alle Europese landen zal gelden (Mar94). In
    lijn daarmee werd door de verzekeraars besloten tot een moratorium dat echter in 1995
    ten einde loopt.
         Monitorend onderzoek van werknemers achtte de Raad alleen toelaatbaar op vrij-
    willige basis en als het zou gaan om bijzondere situaties ter bescherming van een aan-
    toonbaar gezondheidsbelang van de betrokken werknemer of derden. De Raad bepleitte
    terughoudendheid in het gebruik van chromosoom- en DNA-onderzoek bij de monitoring
    gezien de tekortkomingen van de huidige tests, het ontbreken van voldoende zicht op ge-
    volgen voor de werknemer en het gevaar van misbruik van de testuitslagen. Zij advi-
    seerde tot herziening van het advies “Mutageniteit van chemische stoffen” (GR81).
    Aan de in 1989 gegeven argumentatie valt niets toe te voegen of af te dingen vanuit
    nieuwe informatie of de huidige stand van de wetenschap.
         De andere situatie betreft de mededelingsplicht van gegevens die via genetisch on-
    derzoek, waaronder screening, bekend zijn geworden bij de aanvraag voor levens-en in-
    dividuele arbeidsongeschiktheids- en pensioenverzekeringen. De Raad pleitte voor een
95  Overige maatschappelijke aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 95 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 96 ======================================================================

<pre>   beperking van die plicht. Het genoemde tijdelijke moratorium van de verzekeraars bevat
   de regeling dat aspirant-verzekerden de resultaten van eerder erfelijkheidsonderzoek
   niet hoeven mede te delen als het te verzekeren bedrag lager is dan f 200 000. Een re-
   cent initiatief-wetsvoorstel (Koh94) kan worden gezien als een poging om deze proble-
   matiek wettelijk te regelen.
   In het hierna volgende gaat de commissie kort in op enkele recente gegevens die de
   noodzaak van wetgeving onderstrepen, zowel op het terrein van arbeid als op dat van
   verzekeringen.
        De commissie constateert dat in rapporten uit andere landen met instemming wordt
   verwezen naar het in ons land bereikte tijdelijke moratorium van de verzekeraars ten
   aanzien van het afzien van erfelijkheidsdiagnostiek als voorwaarde voor acceptatie en
   een beperking van de mededelingsplicht van gegevens uit erfelijkheidsonderzoek in het
   verleden (Can92, Ins93, Nuf93). Het vrijblijvende karakter en de tijdelijkheid van het
   moratorium nopen haar echter tot een kritische opmerking.
        Bij keuringen in verband met toelating tot de arbeid wordt over het algemeen niet
   gevraagd naar gegevens die verband houden met de erfelijke constitutie. Er is echter
   geen garantie dat men nooit naar dergelijke gegevens vraagt (Lou93). Het komt voor
   dat mensen die erfelijkheidsonderzoek ondergaan, aandringen op het geven van een
   spoedige uitslag omdat die uitslag voor hen van belang zou zijn in verband met het ver-
   krijgen van een nieuwe baan (Nie94). Deze ontwikkeling maakt duidelijk dat zelfregule-
   ring niet heeft geleid tot een situatie waarin keurlingen hun positie voldoende gewaar-
   borgd weten.
        De commissie heeft kennis genomen van het regeringsstandpunt over voorspellend
   medisch onderzoek (Sim94). Daarin wordt in relatie tot aanstellingskeuringen aangege-
   ven dat de optie van wetgeving in combinatie met zelfregulering (geconditioneerde zelf-
   regulering) voor de regering bespreekbaar is. Voor keuringen in relatie tot levensverze-
   keringen en arbeidsongeschiktheidsverzekeringen acht de regering het huidige moratori-
   um effectief. Dit oordeel is gegeven ondanks de constatering dat een verzekering niet
   tot stand zal komen als bij een bloedverwant de ziekte van Huntington of myotone dys-
   trofie voorkomt. De regering acht die situatie aanvaardbaar “gelet op de grote kans dat
   de ziekten zich in de aangegeven omstandigheden ook bij de kandidaat-verzekerden zul-
   len voordoen en omdat het aandoeningen betreft die nog steeds als ongeneeslijk zijn te
   beschouwen”. De regering gaat er van uit dat het moratorium in 1995 zal worden ver-
   lengd.
        De commissie acht het standpunt inzake aanstellingskeuringen te zwak. In een eer-
   der regeringsstandpunt (Hir90) is aangegeven dat de regering na twee jaar zou bezien
   of zelfregulering wetgeving overbodig zou maken. Het rapport van TNO (Lou93) maakt
   duidelijk dat dit thans nog geenszins het geval is.
96 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 96 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 97 ======================================================================

<pre>        Voorts is de commissie uitermate verontrust door het feit dat de regering zich ten
   aanzien van verzekeringen neerlegt bij de huidige stand van zaken. Daardoor kunnen
   nieuwe vormen van onverzekerbaarheid ontstaan. Dat het hierbij om slechts een kleine
   categorie van de bevolking gaat, acht de commissie geen argument. Naar haar mening
   staat de vrijheid van personen uit families waarin ongeneeslijke erfelijke ziekten voorko-
   men, om zich wel of niet te onttrekken aan mogelijkheden tot het onderzoeken van hun
   genetische aanleg, onder druk. Voor hen staat immers het kunnen verkrijgen van een
   sociaal goed op het spel. Alleen als zij kunnen aantonen het betreffende erfelijke ken-
   merk niet te bezitten kunnen zij een verzekering verkrijgen. De economische situatie
   kan deze mensen dus dwingen tot het ondergaan van een test waarvoor vrijwilligheid al-
   gemeen als voorwaarde geldt. Daarnaast blijft, vanwege de (beperkte) mededelings-
   plicht, het gevaar bestaan dat mensen vanwege de (mogelijke) gevolgen voor het ver-
   krijgen van een verzekering afzien van deelname aan genetische screening waar zij baat
   bij zouden kunnen hebben. Terzijde vraagt de commissie zich af of de bevolking wel
   voldoende op de hoogte is van de rechtspositie terzake. Zij meent dat wetgeving drin-
   gend gewenst is. Dat geldt nog sterker gezien de toenemende rol die genetische screen-
   ing in de toekomst kan gaan spelen en waardoor de nieuwe vorm van onverzekerbaar-
   heid zich kan gaan uitstrekken tot meer (meestal) zeldzame ziektebeelden. Zij acht het
   daarom van belang spoed te zetten achter de behandeling van het wetsvoorstel inzake
   de medische keuringen, waarin de eerder door de Gezondheidsraad gegeven aanbeve-
   lingen grotendeels zijn verwerkt.
97 Overige maatschappelijke aspecten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 97 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 98 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 9
          Toetsingscriteria
9.1       Inleiding
          De commissie is, zoals uit het voorgaande blijkt, van mening dat de voor- en nadelen
          van het uitvoeren van screening - in welke vorm dan ook - zorgvuldig moeten worden
          afgewogen. Het maken van die afweging, voorafgaand aan de introductie van het pro-
          gramma, behoort allereerst tot de verantwoordelijkheid van de aanbieder. Voor zover
          screening vergunningsplichtig bevolkingsonderzoek is krachtens de Wet op het bevol-
          kingsonderzoek, is in die wet voorzien in een toetsing door een onafhankelijke instantie
          voordat een screeningsprogramma mag worden aangeboden. Echter, ook als genetische
          screening niet vergunningsplichtig is op grond van de WBO, acht de commissie toetsing
          nodig. Een uitzondering maakt zij voor het genetisch familie-onderzoek in enge zin, zoals
          aangeduid in hoofdstuk 7 van dit advies. Deze specifieke vorm van kleinschalig familie-
          onderzoek, die uitsluitend plaatsvindt binnen de klinisch-genetische centra, verschilt
          maar weinig van de individuele hulpverlening. De beoordeling van de toelaatbaarheid is
          dan als het ware van meet af aan in de procedure ingebed terwijl bovendien goede
          counselingsfaciliteiten voorhanden zijn. Volgens de commissie zijn hier voldoende waar-
          borgen aanwezig om een afzonderlijke toetsing overbodig te maken. Bij twijfel ligt ech-
          ter plaatselijke toetsing vooraf in de rede.
               De toetsing die de commissie voorstaat bij genetische screening die niet vergun-
          ningsplichtig is op grond van de WBO, kan door een landelijke medisch-ethische com-
          missie plaatsvinden. Bij de toetsing is deskundigheid en onafhankelijkheid vereist om het
          screeningsprogramma te kunnen beoordelen op volledigheid, juistheid en toelaatbaar-
98        Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 98 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 99 ======================================================================

<pre>   heid. Als na de invoering van een screeningsprogramma wijzigingen worden aange-
   bracht, is een nieuwe beoordeling noodzakelijk, tenzij het gaat om (ondergeschikte) pun-
   ten die een hernieuwde beoordeling niet anders zouden doen uitvallen. Een gemotiveer-
   de mededeling van de wijziging aan de toetsingscommissie is dan gewenst. Ten behoeve
   van een systematische wijze van toetsing geeft de commissie in dit hoofdstuk een lijst
   met toetsingscriteria die voortvloeien uit de overwegingen in dit advies.
   Toetsingscriteria voor het beoordelen van bevolkingsonderzoek zijn in 1968 door Wilson
   en Jungner geformuleerd voor de Wereldgezondheidsorganisatie (Wil68; zie bijlage C).
   In het advies ‘Erfelijkheid: wetenschap en maatschappij’ formuleerde de Gezondheids-
   raad een aantal voorwaarden waaraan genetisch bevolkingsonderzoek moet voldoen
   (GR89; zie bijlage D). Voorts besprak de Raad in zijn Jaaradvies Gezondheidszorg 1990
   - in het kader van een inventarisatie van bestaande en potentieel nieuwe vormen van
   screening - in algemene zin de zo nodig te hanteren criteria voor bevolkingsonderzoek
   (GR90b). In 1992 werden door het Comité van Ministers van de Raad van Europa aan-
   vullingen op de WHO criteria geformuleerd, die speciaal betrekking hebben op gene-
   tisch onderzoek (Com92; zie bijlage E). Ook door de Nationale Raad voor de Volksge-
   zondheid is onlangs een ethisch-juridisch toetsingskader omschreven (NRV94; zie bijla-
   ge F). De nu te bespreken criteria sluiten op de bedoelde voorwaarden aan.
        Voor de praktische toepassing is het het meest aantrekkelijk om te beschikken over
   een lijst met onderling onafhankelijke criteria waaraan een bevolkingsonderzoek zou
   moeten voldoen. De bovengenoemde lijst van Wilson en Jungner wordt dan ook vaak op
   die manier gehanteerd. Er is echter al met enige regelmaat op gewezen dat dat in feite
   niet goed mogelijk is. Zo is een van deze criteria dat het om een belangrijk gezondheids-
   probleem moet gaan en een ander dat de test niet te belastend mag zijn. Deze twee cri-
   teria zijn echter duidelijk gerelateerd. Fenylketonurie is voor het individu weliswaar een
   belangrijk gezondheidsprobleem maar kan vanwege de lage prevalentie niet worden ge-
   kenschetst als een belangrijk volksgezondheidsprobleem. Toch is screening op deze
   ziekte algemeen aanvaard omdat de daartoe uit te voeren test (de hielprik) weinig belas-
   tend is en ook in andere opzichten goede karakteristieken vertoont. Is in een doelgroep
   het risico op een bepaalde ziekte groot dan kan, afhankelijk van de handelingsopties, een
   meer belastende test ook aanvaardbaar zijn.
        In tabel 3 zijn de criteria vermeld waaraan een programma voor genetische screen-
   ing volgens de commissie moet voldoen om het toelaatbaar te achten en de aspecten
   waarover informatie moet worden verstrekt aan de toetsende instantie.
99 Toetsingscriteria
</pre>

====================================================================== Einde pagina 99 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 100 ======================================================================

<pre>9.2 Toelichting bij de criteria en te verstrekken informatie.
    Een genetisch-screeningsprogramma moet een gezondheidsprobleem betref-
    fen of een conditie die daartoe kan leiden bij de onderzochte of diens nage-
    slacht.
    De commissie heeft hier bewust niet de beperkende bepaling gesteld dat screening
    moet zijn gericht op een belangrijk volksgezondheidsprobleem. De Nationale Raad voor
    de Volksgezondheid geeft bij de toelichting op die beperking aan dat het belang wordt
    bepaald door de ernst en de prevalentie van de aandoening binnen de bevolking
    (NRV94). Dit vereist dus een afweging van ernst en prevalentie in relatie tot elkaar
    welke plaatsvindt in het kader van criterium 12. De overige toetsingscriteria in aanmer-
    king nemende, zal dit in de praktijk betekenen dat screeningsprogramma’s in het alge-
    meen ernstige aandoeningen zullen betreffen.
         Het feit dat screening ook condities kan betreffen die tot gezondheidsproblemen
    aanleiding kunnen geven, betekent dat deze zich ook kan uitstrekken tot onderzoek op
    dragerschap van in dat opzicht relevante erfelijke mutaties.
    De doelgroep van het screeningsprogramma moet duidelijk zijn omschreven.
    De afweging van voor- en nadelen van screeningsprogramma’s is niet gelijk voor elke
    willekeurige doelgroep. Voor de toetsing van de toelaatbaarheid en gewenstheid van
    een screeningsprogramma is het dus nodig dat bekend is op welke doelgroep het is ge-
    richt. Daarnaast is een duidelijke omschrijving van de doelgroep noodzakelijk om te kun-
    nen beoordelen of wordt voldaan aan het uitgangspunt van rechtvaardigheid (6.4). Voor
    het (mede) richten van screeningsprogramma’s op wilsonbekwame personen is een af-
    zonderlijke rechtvaardiging nodig (7.3 ).
    Het doel van het programma moet zijn de deelnemers in staat te stellen kennis
    te nemen van de aanwezigheid van danwel het risico op een aandoening of dra-
    gerschap, en naar aanleiding daarvan een beslissing te nemen.
    Genetische-screeningsprogramma’s moeten worden uitgevoerd ten behoeve van de
    deelnemers. Het bereiken van maatschappelijke doelstellingen, zoals besparingen op de
    kosten van zorg, kan hooguit een bijkomend gevolg, maar mag nooit het primaire doel
    ervan zijn (6.3.1; 8.2).
100 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 100 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 101 ======================================================================

<pre>Tabel 3 Criteria waaraan een programma voor genetische screening moet voldoen.
   1 Een genetisch-screeningsprogramma moet een gezondheidsprobleem betreffen of een conditie die daartoe kan leiden bij de on-
      derzochte of diens nageslacht
   2 De doelgroep van het screeningsprogramma moet duidelijk zijn omschreven.
   3 Het doel van het programma moet zijn de deelnemers in staat te stellen kennis te nemen van de aanwezigheid van danwel het
      risico op een aandoening of dragerschap, en naar aanleiding daarvan een beslissing te nemen.
   4 Er moeten voor de deelnemers zinvolle handelingsopties zijn.
   5 Deelname aan een genetisch-screeningsprogramma moet geheel vrijwillig zijn en plaatsvinden op basis van toestemming waar-
      aan goede informatie ten grondslag ligt.
   6 Er moet goede en begrijpelijke voorlichting voor de doelgroep zijn.
   7 Er moet een voor het doel van de screening geschikte testmethode zijn.
   8 Er moeten voldoende faciliteiten voor vervolgonderzoek, voor het uitvoeren van de gekozen handelingsopties en voor voorlich-
      ting en ondersteuning van de deelnemers zijn.
   9 Er moeten afdoende maatregelen zijn genomen om bij de omgang met en de opslag van de medische gegevens en het celmateriaal
      de persoonlijke levenssfeer van de deelnemers te beschermen en hun rechten ten aanzien van hun persoonsgegevens en celmate-
      riaal te respecteren.
  10 Als in het kader van screening wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt, moeten de deelnemers ook ten aanzien van dit aspect
      vooraf goed zijn geïnformeerd.
  11 Er dient te zijn voorzien in een voortdurende kwaliteitsbewaking van de werkzaamheid, doelmatigheid en veiligheid van de
      testprocedure en eventuele vervolgacties, en van de voorlichting aan en ondersteuning van de deelnemers.
  12 Bij weging van de voor- en nadelen voor de deelnemers aan het programma moet de balans duidelijk naar de zijde van de voor-
      delen uitslaan. Ten behoeve van deze weging moet degene die een screeningsprogramma voorstelt informatie leveren over:
      a      de prevalentie van de ziekte of aandoening in de doelgroep
      b      het natuurlijk beloop en de variatie in de ernst van de aandoening
      c      de doelgroepen die voor het onderzoek in aanmerking komen en de overwegingen die hebben geleid tot de keuze van de
             voorgestelde doelgroep en het voorgestelde tijdstip in het leven om de test uit te voeren
      d      de specificiteit, sensitiviteit en voorspellende waarde van de te gebruiken testmethode en de belasting die het onderzoek
             voor de deelnemers zal meebrengen
      e      de handelingsopties indien een gezondheidsprobleem of dragerschap is aangetoond
      f      de tijd die de procedure laat voor het overwegen en eventueel uitvoeren van de gekozen handelingsoptie
      g      de mogelijke, zowel gunstige als ongunstige, psychologische, maatschappelijke en andere gevolgen van aanbod en eventu-
             ele deelname of niet-deelname aan de screening voor de te onderzoeken persoon en diens familieleden of voor groepen in
             de samenleving
      h      de kans op foutieve uitslagen, de mogelijke gevolgen daarvan voor de deelnemers en de maatregelen die zijn genomen om
             eventuele schade ten gevolge daarvan te beperken
      i      de waarborgen die er zijn om te voorkómen dat deelnemers ongerechtvaardigde belemmeringen ondervinden van hun deel-
             name of niet-deelname aan het screeningsprogramma of vervolgonderzoek bij de toegang tot arbeid of particuliere verze-
             kering
      j      de kosten die verbonden zijn aan de screening en aan het realiseren van de vereiste infrastructuur
101           Toetsingscriteria
</pre>

====================================================================== Einde pagina 101 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 102 ======================================================================

<pre>    Er moeten voor de deelnemers zinvolle handelingsopties zijn.
    Voorlichting over een programma voor genetische screening moet de deelnemer duide-
    lijk maken dat er handelingsopties zijn als de aanwezigheid van het gezochte kenmerk
    wordt vastgesteld. De handelingsopties zullen voor de deelnemer aanvaardbaar moeten
    zijn om reële betekenis te hebben. De commissie vermeldt hier nadrukkelijk dat zij ook
    spreekt van een handelingsoptie wanneer de keuze tussen voortzetting of beëindiging
    van een zwangerschap de enige mogelijkheid is. Wanneer de handelingsopties geen
    keuze voor behandeling omvatten en de aandoening zich pas later in het leven manifes-
    teert, is grote terughoudendheid op zijn plaats (7.2.2).
         Bij elke volgende stap in het onderzoek moet er vrijheid van keuze zijn; bij risico-
    schattend onderzoek moet afzien van vervolgonderzoek tot de mogelijkheden behoren
    (6.3.1).
    Deelname aan een genetisch-screeningsprogramma moet geheel vrijwillig zijn
    en plaatsvinden op basis van toestemming waaraan goede informatie ten
    grondslag ligt.
    De toelaatbaarheid van een programma voor genetische screening staat of valt met de
    vrijheid die aan de te testen personen wordt gelaten om aan het programma deel te ne-
    men en uit de handelingsopties te kiezen (6.3). Het toepassen van dwang of drang is
    daarbij uit den boze (7.3). Wel kunnen de voordelen van deelname zodanig zijn dat de
    aanbieder bij een afwijzing van het aanbod zich ervan moet vergewissen of de informa-
    tie wel is begrepen (6.3.1).
    Er moet goede en begrijpelijke voorlichting voor de doelgroep zijn.
    Aan de basis van vrijwillige toestemming ligt de te verstrekken informatie. Deze moet
    gegevens bevatten over de betreffende aandoening (ernst en mate van voorspelbaar-
    heid, wijze van overdracht, betekenis van dragerschap); over de aard van het screen-
    ingsonderzoek (risicoschattend of diagnostisch) en de opzet daarvan (wie test; wie ver-
    strekt informatie; bij wie kan men terecht voor counseling en ondersteuning); over de
    sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarde van de testuitslagen; over de implica-
    ties die het onderzoek kan hebben voor familieleden; over de risico’s en belasting van
    het onderzoek; over de handelingsopties en over de maatschappelijke gevolgen die met
    vaststelling van een erfelijke aanleg kunnen samenhangen. Vooral als het screeningson-
    derzoek is gericht op een doelgroep die niet uit eigen ervaring bekend is met de betref-
    fende aandoening, zal de informatie van zeer hoog gehalte moeten zijn (5.2; 6.3.1).
102 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 102 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 103 ======================================================================

<pre>         Naast de wijze van aanbieden van het programma, is het met name bij risicoschat-
    tende screening van belang dat het risico zowel van de positieve als van de negatieve
    kant wordt belicht. Het verdient aanbeveling bij het opstellen van de schriftelijke infor-
    matie gebruik te maken van inbreng van patiënten, familieleden van patiënten en van
    ouder- en patiëntenverenigingen (5.2).
         Voor personen die een uitslag ontvangen waarmee de aanwezigheid van een ken-
    merk wordt vastgesteld, zal in het algemeen meer gedetailleerde informatie nodig zijn.
    Er moet een voor het doel van de screening geschikte testmethode zijn.
    Dit criterium is vanzelfsprekend (zie ook 12d).
    Er moeten voldoende faciliteiten voor vervolgonderzoek, voor het uitvoeren van
    de gekozen handelingsopties en voor voorlichting en ondersteuning van de
    deelnemers zijn.
    Voorlichting en ondersteuning kan zowel vooraf, tijdens als na het onderzoek nodig zijn
    (6.2.1). Voor het bepalen van wat in deze onder voldoende moet worden verstaan,
    vormt de psychologische belasting van een afwijkend testresultaat een belangrijke
    graadmeter. Hoe belastender dit resultaat is, des te hogere eisen moeten worden ge-
    steld aan ondersteuning (5.2). Als één van de opties het afbreken van de zwangerschap
    is, moet deze binnen de daarvoor gestelde wettelijke termijn kunnen worden uitgevoerd.
    Er moeten afdoende maatregelen zijn genomen om bij de omgang met en de
    opslag van de medische gegevens en het celmateriaal de persoonlijke levens-
    sfeer van de deelnemers te beschermen en hun rechten ten aanzien van hun
    persoonsgegevens en celmateriaal te respecteren.
    Uit de grondrechten op bescherming van de persoonlijke levenssfeer en de lichamelijke
    integriteit, (voorgestelde) wetgeving en jurisprudentie volgt een aantal rechtsnormen
    waaraan uit te voeren screening moet voldoen. Zo heeft de deelnemer recht op het ver-
    nemen van de uitslag van het onderzoek, maar ook recht om de uitslag niet te verne-
    men. De verkregen gegevens vallen onder de geheimhoudingsplicht en bij systematisch
    toegankelijke registraties is de Wet persoonsregistraties van kracht. De bewaartermijn
    van gegevens en celmateriaal moet zijn vastgelegd. Ten aanzien van hergebruik van af-
    genomen lichaamsmateriaal verwijst de commissie naar een recent advies van de Ge-
    zondheidsraad (GR94a).
103 Toetsingscriteria
</pre>

====================================================================== Einde pagina 103 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 104 ======================================================================

<pre>    Als in het kader van screening wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt, moeten
    de deelnemers ook ten aanzien van dit aspect vooraf goed zijn geïnformeerd.
    Als een screeningsprogramma niet vergunningsplichtig is op grond van de WBO en er
    sprake is van wetenschappelijk onderzoek, zal de Wet medische experimenten (WME),
    wanneer deze van kracht is geworden, van toepassing zijn. Aan vergunningsplichtig be-
    volkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, worden in dit opzicht eisen
    gesteld in de AMvB die in het kader van de WBO wordt voorbereid. Ook zal men er
    niet automatisch van uit mogen gaan dat gegevens die voortkomen uit bevolkingsonder-
    zoek zonder meer mogen worden gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek (7.4).
    Er dient voorzien te zijn in een voortdurende kwaliteitsbewaking van de werk-
    zaamheid, doelmatigheid en veiligheid van de testprocedure en eventuele ver-
    volgacties en van de voorlichting aan en ondersteuning van de deelnemers.
    Deze eis is een eis van zorgvuldigheid die op elk onderzoekprogramma van toepassing
    is. Voor genetisch-bevolkingsonderzoek krijgt deze eis extra gewicht nu het betreffende
    wetenschapsgebied nog volop in beweging is en er nog maar weinig bekend is over de
    psychologische gevolgen van genetische screening (5.6).
    Bij weging van de voor- en nadelen voor de deelnemers aan het programma
    moet de balans duidelijk naar de zijde van de voordelen uitslaan.
    Naast de hierboven genoemde eisen waaraan een genetisch-screeningsprogramma
    moet voldoen, geldt dat zo’n programma tevens duidelijk van voordeel moet zijn voor de
    deelnemende personen. Om te kunnen beoordelen of dat het geval is, moeten verschei-
    dene aspecten van het programma in onderlinge relatie worden beoordeeld (6.2.1). Het
    zal doorgaans noodzakelijk zijn om, vóór de invoering van grootschalige screening rele-
    vante gegevens over die aspecten via pilot-onderzoek in eigen land te verzamelen (6.5).
    Het alternatief is dat beredeneerd wordt aangegeven dat gegevens uit het buitenland
    ook voor ons land geldig zijn. Bij pilot-onderzoek zal veelal niet over alle aspecten infor-
    matie kunnen worden aangeleverd omdat bepaalde aspecten juist onderwerp van studie
    zijn. Ten behoeve van deze weging moet degene die een screeningsprogramma voor-
    stelt informatie aanleveren over:
    De prevalentie van de ziekte of aandoening in de doelgroep.
    De te verstrekken informatie moet gegevens bevatten over het aantal potentiële patiën-
    ten dat ook zonder screeningsprogramma vroegtijdig zou zijn opgespoord.
104 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 104 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 105 ======================================================================

<pre>    Het natuurlijk beloop en de variatie in de ernst van de aandoening.
    De informatie over het ziektebeloop moet gegevens bevatten over de gemiddelde le-
    vensverwachting, de aard en ernst van de complicaties de mogelijkheden tot behande-
    ling, de kans op geestelijke of lichamelijke handicaps, en dergelijke. Bij prenatale
    screening moet ook de kans op spontane abortus of foetale sterfte tijdens de zwanger-
    schap ten gevolge van de aandoening worden aangegeven.
    De doelgroepen die voor het onderzoek in aanmerking komen en de overwegin-
    gen die hebben geleid tot de keuze van de voorgestelde doelgroep en het voor-
    gestelde tijdstip in het leven om de test uit te voeren.
    In de te verstrekken informatie moeten ook eventuele andere screeningsstrategieën
    worden besproken (4.1). Bij het bepalen van de doelgroep en het tijdstip van testen
    moet ernaar worden gestreefd de balans van voor- en nadelen van de screening zo
    voordelig mogelijk te doen zijn. Ook moet ervoor worden gezorgd dat de beperking tot
    een bepaalde doelgroep niet leidt tot ongerechtvaardigde verschillen in toegankelijkheid
    (6.4.1). Bij screening van kinderen moet worden overwogen of het tijdstip kan worden
    uitgesteld tot een leeftijd waarop zij zelf kunnen beslissen (4.5; 7.3)
    De specificiteit, sensitiviteit en voorspellende waarde van de te gebruiken test-
    methode en de belasting die het onderzoek voor de deelnemers zal meebren-
    gen.
    De belasting van het onderzoek en de gevolgen van foutieve uitslagen, in medische, psy-
    chologische, juridische en maatschappelijke zin, zijn de voornaamste factoren die bepa-
    len welke eisen aan specificiteit, sensitiviteit en voorspellende waarde worden gesteld.
    De handelingsopties indien een afwijking of dragerschap is aangetoond.
    De handelingsopties na een testuitslag die de aanwezigheid van het gezochte kenmerk
    vaststelt moeten duidelijk zijn omschreven en zinvol kunnen zijn voor de deelnemer.
    De tijd die de procedure laat voor het overwegen en eventueel uitvoeren van de
    gekozen handelingsopties.
    Deze tijd zal ruimer moeten zijn naarmate de handelingsopties ingrijpender zijn en het te-
    stresultaat meer ruimte voor het overwegen van de handelingsmogelijkheden vraagt.
105 Toetsingscriteria
</pre>

====================================================================== Einde pagina 105 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 106 ======================================================================

<pre>    De mogelijke, zowel gunstige als ongunstige, psychologische, maatschappelij-
    ke of andere gevolgen van aanbod en eventuele deelname of niet-deelname aan
    de screening voor de te onderzoeken persoon en diens familieleden of voor
    groepen in de samenleving.
    Naarmate de kans op nadelige gevolgen groter is, zullen hogere eisen worden gesteld
    aan de testeigenschappen, de te kiezen doelgroep en de tijd die de procedure laat om
    deelname aan het onderzoek en het uitvoeren van handelingsopties te overwegen.
    De kans op foutieve uitslagen, de mogelijke gevolgen daarvan voor de deelne-
    mers en de maatregelen die zijn genomen om eventuele schade ten gevolge
    daarvan te beperken.
    Voorzover foutieve uitslagen methodisch niet zijn te voorkomen, moet duidelijk zijn wel-
    ke maatregelen zijn genomen om de nadelige effecten daarvan te beperken (6.2.1).
    De waarborgen die er zijn om te voorkómen dat deelnemers ongerechtvaardig-
    de belemmeringen ondervinden van hun deelname of niet-deelname aan het
    screeningsprogramma of vervolgonderzoek bij de toegang tot arbeid of particu-
    liere verzekering.
    Aan de noodzakelijke waarborgen besteedt de commissie aandacht in 8.4. Van de aan-
    bieder van een screeningsprogramma mag worden verwacht dat hij de deelnemers aan
    het programma voorlicht over mogelijke beperkende gevolgen en dat hij al het mogelijke
    doet om ongerechtvaardigde belemmeringen te voorkomen. Wanneer op dat punt niet
    voldoende zekerheid kan worden geboden, kan dat een reden zijn om het programma
    niet in uitvoering te nemen (6.4.1).
    De kosten die verbonden zijn aan de screening en aan het realiseren van de
    vereiste infrastructuur.
    Als de afweging van voor- en nadelen op grond van de hiervoor genoemde gegevens
    duidelijk in het voordeel voor de deelnemers uitvalt, moet ten slotte worden nagegaan of
    de inzet van de voor het programma benodigde middelen verantwoord is binnen het to-
    tale gebied van de gezondheidszorg. In 8.3 gaat de commissie in op de manier waarop
    deze gegevens kunnen worden gepresenteerd.
106 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 106 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 107 ======================================================================

<pre>    Den Haag, 19 december 1994,
    voor de commissie
    dr NAJ Mul,                 prof dr PJ van der Maas,
    secretaris                  voorzitter
107 Toetsingscriteria
</pre>

====================================================================== Einde pagina 107 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 108 ======================================================================

<pre>      Literatuur
Bal93 Ball D, Harper PS, Tyler A et al. Ethical and social issues in presymptomatic testing for Huntington's di-
      sease: a European Community collaborative study. J Med Genet 1993; 30: 1028-35.
Bee93 Beekhuis JR. Maternal serum screening for fetal Down's syndrome and neural tube defects. Proefschrift.
      Groningen: Rijks Universiteit, 1993.
Ber93 Berkowitz RL. Should every pregnant woman undergo ultrasonography? N Engl J Med 1993; 329: 874-5.
Bil87 Billen A, Evers-Kiebooms G, d'Ydewalle G. Risico perceptie en erfelijkheid. Lisse; Swets & Zeitlinger,
      1987.
Bra92 Brandenburg H. Prenatal diagnosis in women of advanced maternal age (Proefschrift). Rotterdam: Erasmus
      Universiteit, 1992.
Buc93 Bucher HC, Schmidt JG. Does routine ultrasound scanning improve outcome in pregnancy? Meta-analysis
      of various outcome measures. Br Med J 1993; 307: 13-7.
Bur85 Burton B, Dillard R, Clark E. The psychological impact of false positive elevations of maternal serum alfa-
      fetoprotein. Am J Obstetr Gynaecol 1985; 15: 77-82.
Can92 Canadian privacy commission. Genetic testing and privacy. Ottawa: Report of the Canadian Privacy Com-
      mission, 1992.
Can93 Cannistra SA. Cancer of the ovary. New-Engl-J-Med. 1993; 329: 1550-9.
Cao81 Cao A, Furbetta M, Galanello R et al. Prevention of homozygous beta-thalassemia by carrier screening and
      prenatal diagnosis in Sardinia. Am-J-Hum-Genet 1981: 33: 592-605.
Chi92 Chitty L, Campbell S. Ultrasound screening for fetal abnormalities. In: Brock, Rodeck and Ferguson-Smith
      red. Prenatal diagnosis and screening. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992.
Chr93 Christiaens GCML. Tien jaar vlokkentest, en de afweging tegen vruchtwaterpunctie. Ned-Tijdschr-Ge-
      neeskd. 1993; 137: 1757-61.
108   Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 108 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 109 ======================================================================

<pre>Chr94  Christiaens GCML. Maternale serumscreening- een alternatief voor invasieve diagnostiek? Tijdschrift voor
       verloskundigen 1994; 120-4.
Cla94  Clarke A. Genetic screening: a response to Nuffield. Bull Med Eth 1994; april:13-21.
Com92  Committee van ministers. On genetic testing and screening for health care purposes. Council of Europe, re-
       commendation nr R (92) 3.
Com94  Committee van ministers. On screening as a tool of preventive medicine. Council of Europe, recommenda-
       tion Nr. R (94) 11.
Cor93  Cornel MC, Breed ASPM, Beekhuis JR et al. Down syndrome: effects of demographic factors and prenatal
       diagnosis on the future livebirth prevalence. Hum Genet 1993; 92: 163-8.
Dam93  Damoiseaux V, Molen HT van der, Kok GJ (Red). Gezondheidsvoorlichting en gedragsverandering. Assen:
       van Gorcum, 1993.
Dec92  Decruyenaere M, Evers-Kiebooms G, Denayer L et al. Cystic fibrosis: community knowledge and attitu-
       des towards carrier screening and prenatal diagnosis. Clin-Genet 1992: 41: 189-96.
Dec94  Decruyenaere M, Evers-Kiebooms G, Demyttenaere K et al. De predictieve test voor de ziekte van Hun-
       tington in Vlaamderen: psychologische kenmerken van personen die de test lieten uitvoeren. Gedrag en ge-
       zondheid 1994; 22: 238-47.
Dur93  Durfy S. For the benefit of all. Commentary Hastings Center Report 1993;sept-oct: 28-9.
Eve90  Evers-Kiebooms G, Denayer L, Van den Berghe H. A child with cystic fibrosis: II. Subsequent family
       planning decisions, reproduction and use of prenatal diagnosis. Clin Genet 1990; 37: 207-15.
Eve94a Evers-Kiebooms G, Denayer L, Welkenhuysen M et al. A stigmatizing effect of the carrier status for cystic
       fibrosis? Clin Genet 1994; 46: in press.
Eve94b Evers-Kiebooms G. Genetic risk, prenatal testing, and reproductive decision making. In: Population and fa-
       mily in the low countries 1993: late fertility and other current issues. Lisse: Swets & Zeitlinger, 1994; 30:
       51-71.
Ewi93  Ewigman BG, Crane JP, Frigoletto FJ et al. Effect of prenatal ultrasound screening on perinatal outcome. N
       Engl J Med 1993; 329: 821-7.
Fre90  Frets P. The reproductive decision after genetic counseling. Proefschrift. Rotterdam: Erasmus Universiteit,
       1990.
Gar94  Garver KL, Garver B. The human genome project and eugenic concerns. Am J Hum Genet 1994; 54:
       148-58.
Gev89  Gevers JKM. Juridische aspecten van erfelijkheidsonderzoek en -advies. readvies uitgebracht ten behoeve
       van de jaarvergadering van de Vereniging voor Gezondheisrecht op 10 april 1987. Utrecht: Vereniging voor
       Gezondheidsrecht, 1989.
Gr81   Gezondheidsraad. Advies inzake mutageniteit van chemische stoffen. Den Haag: Gezondheidsraad, 1981;
       publikatie nr 1981/08.
GR88   Gezondheidsraad. Neuraalbuisdefecten. Den Haag: Gezondheidsraad, 1988; publikatie nr 1988/15.
GR89   Gezondheidsraad. Erfelijkheid: Wetenschap en maatschappij. Den Haag: Gezondheidsraad, 1989; publika-
       tie nr 1989/31.
109    Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 109 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 110 ======================================================================

<pre>GR90a  Gezondheidsraad. Het ongeboren kind als patient. Invasieve diagnostiek en behandeling van de foetus. Den
       Haag: Gezondheidsraad, 1990; publikatie nr 1990/05.
GR90b  Gezondheidsraad. Jaaradvies Gezondheidszorg 1990. Den Haag: Gezondheidsraad, 1990; publikatie nr
       1990/25.
GR92   Gezondheidsraad. Advies inzake planningsregeling klinische genetica. Den Haag: Gezondheidsraad, 1992;
       publikatie nr 1992/20.
GR94a  Gezondheidsraad. Naar goed gebruik; lichaamsmateriaal in de gezondheidszorg. Den Haag: Gezondheids-
       raad, 1994; publikatie nr 1994/01.
GR94b  Gezondheidsraad. Het besluit bevolkingsonderzoek. Den Haag: Gezondheidsraad, 1994; publikatie nr
       1994/16.
Gre90  Green JM. Calming or harming. A critical review of psychological effects of fetal diagnosis on pregnant
       women. Northfields, London: The-Galton-institute, 1990.
Hir90  Hirsch-Ballin EMH. Het verworven immuun deficientie syndroom (AIDS). Handelingen Tweede Kamer,
       vergaderjaar 1989-1990, nr 19218-41. Den Haag: SDU uitgeverij, 1990.
Huy90  Huys J, Evers-Kiebooms G, d'Ydewalle G. Framing biases in genetic risk perception. In:Caverni-JP, Fabre-
       JM, Gonzalez-M,red. Cognitive biases. Amsterdam: North Holland, 1990: 59-68.
Ins93  Institute of-Medicine. Assessing genetic risks: implications for health and social policy. Washington: Insti-
       tute-of-Medicine, 1993.
Jac92  Jacobs PA, Browne C, Gregson N et al. Estimates of the frequency of chromosome abnormalities detecta-
       ble in unselected newborns using moderate levels of banding. J Med Genet 1992; 29: 103-8.
Kat86  Katz-Rothman B. The tentative pregnancy. New York: Penguin, 1986.
Kat90  Kate LP ten, Tijmstra TJ. Community attitudes to cystic fibrosis carrier screening. Prenat. Diagn 1990; 10:
       275-6.
Kat93  Katz-Rothman B. The tentative pregnancy: then and now. Fetal diagn ther 1993; 8(suppl 1): 60-3.
KEMO92 Kerncommissie Ethiek Medisch Onderzoek. Advies over een onderzoeksvoorstel inzake screening op ver-
       hoogd risico voor het syndroom van Down (DS) en neuraalbuisdefecten (NBD). Den Haag: KEMO, 1992;
       publikatie nr A92/05.
Koh94  Kohnstamm J. Voorstel van wet van het lid Kohnstamm houdende regels tot versterking van de rechtsposi-
       tie van hen die een medische keuring ondergaan (Wet op de medische keuringen). Den Haag: SDU, 1994.
       Publikatie nr 23259-6.
Koo94  Kooij L, Tijmstra T. Psychosociale implicaties van screening op gendragerschap van cystic fibrosis. Gro-
       ningen: Rijks Universiteit; Vakgroep Gezondheidswetenschappen,1994.
Kor92  Korenromp MJ, Iedema-Kuiper HR, Spijker HG van et al. Termination of pregnancy on genetic grounds;
       coping with grieving. J Psychosom Obstet Gynaecol 1992; 13: 93-105.
Kui89  Kuitert HM. Mag alles wat kan? Ethiek en medisch handelen. Baarn: Ten Have, 1989.
Les82  Leschot NJ, Verjaal M, Treffers PE. Therapeutic abortion on genetic indications- A detailed follow-up stu-
       dy of 20 patients. J Psych Obst Gyn 1982; 1: 47-56.
Lip91  Lippman A. Prenatal testing and screening: constructing needs and reinforcing inequities. Am J Law Med
       1991; 17: 15-50.
110    Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 110 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 111 ======================================================================

<pre>Lit94 Lith JMM van. First trimester screening for Down's syndrome (Proefschrift). Groningen: Rijks Universi-
      teit, 1994.
Liv93 Livingstone J, Axton R, Mennie M et al. A preliminary trial of couple screening for cystic fibrosis: desig-
      ning an appropriate information leaflet. Clin Genet 1993; 43: 57-62.
Lou93 Lourijsen ECMP, Winter CR de, Putten DJ van. Medische aanstellingskeuringen. In: Jansen-J, Lourijsen-
      ECMP, Poppelaars-CAM et al red. Een verkenning van voorspellend medisch onderzoek in keuringssitua-
      ties. Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiene, 1993; publikatie nr 442013001.
Mar90 Marteau TM. Psychological implications of genetic screening. In:Evers-Kiebooms G, Frijns JP, Cassiman
      JJ Van den Berghe H red.Psychological aspects of genetic counseling. Birth Defects Original Article Series,
      1990; 28: 185-90.
Mar92 Marteau TM, Duyn M van, Ellis I. Effects of genetic screening on perceptions of health: a pilot study. J
      Med Genet 1992; 29: 24-6.
Mar93 Marteau TM, Kidd J, Michie S et al. Anxiety, knowledge and satisfaction in women receiving false posi-
      tive results on routine prenatal screening: a randomized controlled trial. J Psychosom Obstetr Gynaecol
      1993; 14: 185-96.
Mar94 Marshall E. Europe regulates genetic test data. Science 1994; 265:175.
McK92 McKusick VA. Mendelian inheritance in man. Catalogs of autosomal dominant, autosomal recessive, and
      X-linked phenotypes. Baltimore ans London: The John Hopkins University Press, 1992.
Men93 Mennie ME, Compton ME, Gilfillan A, e.a. Prenatal screening for cystic fibrosis: psychological effects on
      carriers and their partners. J Med Genet 1993; 30: 543-8.
Mer84 Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN et al. An association between low maternal serum alfa fetoprotein
      and fetal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 1984; 148: 886-94.
Mit93 Mitchell J, Scriver CR, Clow CL et al. What young people think and do when the option for cystic fibrosis
      carrier testing is available. J Med Genet 1993; 30: 538-42.
Mod92 Modell B. Ethical aspects of genetic screening. Ann Med 1992; 24: 549-55.
Nie94 Niermeyer MF. Persoonlijke mededeling, 1994.
NRV94 NRV. Juridisch-ethisch beoordelingskader preventie. Zoetermeer: NRV, 1994; publikatie nr 6/94.
Nuf93 Nuffield council on bioethics. Genetic screening. Ethical issues. London: Nuffield-council-on-bioethics,
      1993.
Omm94 Ommen GBJ van, Scheuerbrandt G. Screening for muscular dystrophy. Screening 1994; submitted.
Par94 Parsons E, Bradley D. Ethical issues in newborn screening for Duchenne muscular dystrophy: The questi-
      on of informed consent. In: Clarke-A, red. Genetic counseling: practice and principles. London: Routledge,
      1994: 95-112.
Ros93 Rosenberg T, Jacobs HK, Thompson R et al. Cost-effectiveness of neonatal screening for Duchenne Mus-
      cular Dystrophy - How does this compare to existing neonatal screening for metabolic disorders? Soc Sci
      Med 1993; 37: 541-7.
Sim94 Simons HJ. Het gebruik van voorspellend medisch onderzoek bij keuringen. Handelingen Tweede Kamer,
      vergaderjaar 1993-1994, nr 23612-1. Den Haag: SDU uitgeverij, 1994.
111   Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 111 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 112 ======================================================================

<pre>Spe93 Spencer K, Carpenter P. Prospective study of prenatal screening for Down's syndrome with free b human
      chorionic gonadotrophin. Br Med J 1993; 307: 764-9.
Spy92 Spijker HG van, Korenromp M, Iedema-Kuiper HR et al. Opvang na zwangerschapsbeeindiging op geneti-
      sche indicatie: ervaringen van de betrokken vrouwen en hun partners. Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136:
      477-80.
Tho85 Thomassen-Brepols L. Psychosociale aspecten van prenatale diagnostiek. Proefschrift. Rotterdam: Eras-
      mus Universiteit, 1985.
Tib93 Tibben A. What is knowledge but grieving? On psychological effects of presymptomatic DNA-testing for
      Huntington's disease. Proefschrift. Rotterdam, Erasmus Universiteit, 1993.
Tve81 Tversky A, Kahneman D. The framing of decisions and the psychology of choise. Science 1981; 211:
      1453-8.
Vas94 Vasen HFA, Mecklin JP, Meera-Khan P et al. Screening for hereditary colorectal cancer. Lancet 1994; 344:
      877.
Vle87 Vlek C. Risk assessment, risk perception and decision making about courses of action involving genetic
      risk: an overview of concepts and methods. In: Evers-Kiebooms-G, Cassiman-JJ, Van den Berghe-H, d'Y-
      dewalle-G red. Genetic risk perception and decision making. Birth Defects Original Article Series, 1987; 23:
      171-208.
Wal88 Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW et al. Maternal serum screening for Down's syndrome in early pregnan-
      cy. Br Med J 1988; 297: 883-7.
Wat91 Watson EK, Williamson R, Chapple J. Attitudes to carrier screening for cystic fibrosis: a survey of health
      care professionals, relatives of sufferers and other members of the public. Br J Gen Pract 1991; 41: 237-40.
Wat92 Watson E, Mayall E, Lamb J et al. Psychological and social consequences of community carrier screening
      programme for cystic fibrosis. Lancet 1992; 340: 217-20.
Wer90 Wert GMWR de, Wachter MAM de. Mag ik uw genenpaspoort? Ethische aspecten van dragerschapson-
      derzoek bij de voortplanting. Baarn: Ambo, 1990.
Wil68 Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: World-Health-Organisa-
      tion; 1968.
Wil93 Williamson R. Universal community carrier screening for cystic fibrosis. Nature Genetics 1993; 3: 195-201.
Woo94 Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J et al. Localisation of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to
      chromosome 13q12-13. Science 1994; 265: 2088-90.
WPD93 Werkgroep prenatale diagnostiek. Jaarverslag 1990. Utrecht: Nederlandse vereniging voor obstetrie en gy-
      naecologie en de vereniging klinische genetica nederland, 1993.
112   Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 112 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 113 ======================================================================

<pre>113 Literatuur</pre>

====================================================================== Einde pagina 113 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 114 ======================================================================

<pre>A   Adviesaanvraag
B   Samenstelling van de commissie
C   Criteria van Wilson en Jungner
D   Criteria van de Raad van Europa
E   Criteria uit het advies ‘Erfelijkheid: Wetenschap en maatschappij’
F   Criteria van de Nationale raad voor de volksgezondheid
G   Beknopte beschrijving van ziektebeelden
    Congenitale anatomische afwijkingen Congenitale hypothyreoïdie
    Down-syndroom                              Duchenne- en Becker spierdystrofie
    Erfelijke vorm van borstkanker             Familiaire hypercholesterolemie
    Fenylketonurie                             Fragiele-X syndroom
    Infantiele spinale spieratrofie (ziekte van Werdnig-Hoffmann)
    MCAD, een ziekte van de vetzuurstofwisseling
    Kanker van de dikke darm                   Myotone dystrofie
    Neuraalbuisdefecten                        Taaislijmziekte (cystic fibrosis)
    Thalassemie                                Ziekte van Alzheimer
    Ziekte van Huntington                      Ziekte van Tay-Sachs
H   Begrippen en afkortingen
114 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 114 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 115 ======================================================================

<pre>    Bijlagen
115
</pre>

====================================================================== Einde pagina 115 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 116 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        Adviesaanvraag
        Op 5 november 1991 verzocht de staatssecretaris van Welzijn, Volksgezondheid en Cul-
        tuur schriftelijk (kenmerk PEP/GZ 912195) de Gezondheidsraad advies uit te brengen
        inzake ‘Signaleringsfunctie screening’. De adviesaanvraag luidde als volgt:
        Door het voortschrijden van de medische technologie, in het bijzonder op het terrein van de recombinant-D-
        NA-technieken, is het mogelijk geworden dragerschap van steeds meer erfelijke aandoeningen aan te tonen,
        een groeiend aantal aandoeningen in een vroeg, pre-symptomatisch stadium op te sporen en risico-indicato-
        ren voor ziekten vast te stellen.
              In uw op 29 december 1989 aangeboden advies ‘Erfelijkheid: wetenschap en maatschappij’ heeft u
        aangegeven dat met name de ontwikkelingen met betrekking tot screening op spierdystrofie van Duchenne,
        sommige hemoglobinopathieën en cystische fibrose nauwlettend gevolgd dienen te worden, en dat het in het
        bijzonder aanbeveling verdient de mogelijkheden van dragerschapstesten met DNA-technieken op bevol-
        kingsniveau verder na te gaan.
              In het standpunt over uw advies, dat de minister van Justitie en ik op 30 november 1990 hebben uitge-
        bracht, is aangegeven dat ik mij voorstelde uw Raad te verzoeken nieuwe ontwikkelingen op deze terreinen
        te signaleren. Gaarne geef ik thans aan dit voornemen gevolg door u te verzoeken mij te informeren over de
        stand van de wetenschap met betrekking tot screening op erfelijke aandoeningen. Ik geef u daarbij in over-
        weging u niet strikt daartoe te beperken, maar tevens het gebied van screeningsmethoden en risico-indicato-
        ren voor de niet-erfelijke aandoeningen in uw signalering te betrekken.
              Het is bekend dat screening valt onder de definitie van bevolkingsonderzoek zoals geformuleerd in arti-
        kel 1 van het wetsvoorstel op het bevolkingsonderzoek. Indien de aard van de onderzoeksmethode dan wel
        van de op te sporen ziekte of risico-indicator daartoe aanleiding geeft, kan het desbetreffende bevolkingson-
116     Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 116 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 117 ======================================================================

<pre>    derzoek als vergunningsplichtig worden aangewezen (artikel 2). Aangezien het wetsvoorstel in de eindfase
    van de behandeling door de Tweede Kamer der Staten-Generaal verkeert, zou ik met het oog op de tijdige
    voorbereiding van de uitvoeringsbesluiten gaarne reeds medio 1992 een eerste rapportage tegemoet zien.
    De staatssecretaris van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur,
    w.g. Hans J Simons.
117 Adviesaanvraag
</pre>

====================================================================== Einde pagina 117 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 118 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        Samenstelling van de commissie
        De Commissie Screening erfelijke en aangeboren aandoeningen is als volgt samenge-
        steld:
             prof dr PJ van der Maas, voorzitter
             sociaal geneeskundige, Erasmus Universiteit Rotterdam, Instituut Maatschappelijke
             Gezondheidszorg
             mw drs JMA van den Boer-van den Berg
             ethicus, Rijksuniversiteit Leiden, Vakgroep Metamedica
             mw dr GCML Christiaens
             gynecoloog, Academisch Ziekenhuis Utrecht, Vakgroep Verloskunde en Gynaeco-
             logie
             mw prof G Evers-Kiebooms
             psycholoog, Universiteit van Leuven, Centrum voor Menselijke Erfelijkheid
             prof mr JKM Gevers
             jurist, Academisch Medisch Centrum Amsterdam, Vakgroep Bestuursrecht
             prof dr ir JDF Habbema
             wiskundige, Erasmus Universiteit Rotterdam, Instituut Maatschappelijke Gezond-
             heidszorg
             prof dr LP ten Kate
             klinisch-geneticus, Vrije Universiteit Amsterdam, Vakgroep Antropogenetica
             prof dr NJ Leschot
             klinisch-geneticus, Academisch Medisch Centrum Amsterdam, Vakgroep Antropo-
             genetica
118     Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 118 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 119 ======================================================================

<pre>        prof dr MF Niermeijer
        klinisch-geneticus, Academisch Ziekenhuis Dijkzigt Rotterdam, Vakgroep Celbiolo-
        gie en Genetica
        prof dr GJB van Ommen
        geneticus, Rijksuniversiteit Leiden, Vakgroep Genetica
        mw mr B Verschuren
        lid Ouder- en Patiëntenvereniging, Amsterdam
        mw prof dr M de Visser
        neuroloog, Academisch Medisch Centrum Amsterdam, Vakgroep Neurologie
        mw mr ETM Olsthoorn-Heim, adviseur
        gezondheidsjurist, Gezondheidsraad, Den Haag
        dr NAJ Mul, secretaris
        Gezondheidsraad, Den Haag
    Redactionele ondersteuning: drs AB Leussink.
    Secretariële en administratieve ondersteuning: mw MI Roskam.
119 Samenstelling van de commissie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 119 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 120 ======================================================================

<pre>Bijlage C
        Criteria van Wilson en Jungner
        1  The condition sought should be an important health problem
        2  There should be an accepted treatment for patients with recognised disease
        3  Facilities for diagnosis and treatment should be available
        4  There should be a recognisable latent or early symptomatic stage
        5  There should be a suitable test or examination
        6  The test should be acceptable to the population
        7  The natural history of the condition, including development from latent to declared
           disease, should be adequately understood
        8 There should be an agreed policy on whom to treat as patients
        9 The cost of case-finding (including diagnosis and treatment of patients diagnosed)
           should be economically balanced in relation to possible expenditure on medical care
           as a whole
        10 Case-finding should be a continuing process and not a ‘once and for all’ project.
120     Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 120 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 121 ======================================================================

<pre>121 Criteria van Wilson en Jungner</pre>

====================================================================== Einde pagina 121 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 122 ======================================================================

<pre>Bijlage D
        Criteria van de Raad van Europa
122     Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 122 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 123 ======================================================================

<pre>123 Criteria van de Raad van Europa</pre>

====================================================================== Einde pagina 123 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 124 ======================================================================

<pre>124 Genetische screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 124 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 125 ======================================================================

<pre>125 Criteria van de Raad van Europa</pre>

====================================================================== Einde pagina 125 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 126 ======================================================================

<pre>126 Genetische screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 126 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 127 ======================================================================

<pre>127 Criteria van de Raad van Europa</pre>

====================================================================== Einde pagina 127 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 128 ======================================================================

<pre>Bijlage E
        Criteria uit het advies ‘Erfelijkheid:
        Wetenschap en maatschappij’
        Bij screening gaat het om onderzoek dat op initiatief van een instantie wordt aangeboden. Dergelijk onder-
        zoek kan voor de betrokkenen van grote waarde zijn, wanneer het tijdige behandeling of preventie van ziek-
        te mogelijk maakt. Maar aan dit onderzoek kunnen ook nadelen kleven. De leden van de doelgroep zijn in
        beginsel gezonde personen. Ze hebben geen klachten en zullen vaak geen directe reden hebben de aanwezig-
        heid van afwijkingen te vermoeden. Screeningsonderzoek kan mensen onnodig ongerust maken of, wanneer
        een afwijking is gevonden, minderwaardigheidsgevoelens oproepen. Het onderzoek kan ook leiden tot valse
        geruststelling.
              Voor ieder screeningsprogramma geldt daarom de eis dat de voordelen moeten opwegen tegen de moge-
        lijke nadelen; om na te gaan of een bepaald programma aan deze eis voldoet, kan een ‘pilot-studie’, waarin
        de mogelijke problemen worden verkend, van groot belang zijn. De commissie meent dat bovendien in elk
        screeningsprogramma een evaluatie-onderzoek moet zijn ingebouwd. Zij vindt voorts, in aansluiting op een
        eerder Gezondheidsraadadvies (GR80), dat een screeningsprogramma aan de volgende voorwaarden moet
        voldoen:
        1     Het natuurlijk verloop van de aandoening waar het om gaat, dient goed bekend te zijn; ook de te onder-
              zoeken groep personen moet daarover worden voorgelicht
        2     Preventie of behandeling van de aandoening moet mogelijk zijn. Zo is screening van pasgeborenen of
              jonge volwassenen slechts verantwoord, als de te verwachten resultaten van preventie of behandeling
              van ziekte, voor degenen bij wie een afwijking wordt gevonden (positieve uitslag), aanmerkelijk zijn
        3     De gehanteerde test moet betrouwbaar zijn en een bevredigende voorspellende waarde hebben. De on-
              derzochte personen dienen zich ervan bewust te zijn dat de screeningstest soms niet diagnostisch spe-
              cifiek is, zodat soms aanvullend diagnostisch onderzoek nodig is. De test moet een duidelijk onder-
              scheid mogelijk maken tussen lijders, potentiële lijders en dragers (dat wil zeggen: personen die zelf
128     Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 128 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 129 ======================================================================

<pre>          geen verhoogd erfelijk risico hebben op het krijgen van een ziekte maar wel op het krijgen van een ge-
          handicapt kind)
          De voordelen van screening voor personen met een (terecht) positieve uitslag van het screeningsonder-
          zoek moeten in verhouding staan tot de nadelen voor personen met ten onrechte een positieve (’fout-
          positieve’) of negatieve (’fout-negatieve’) uitslag. Deze nadelen zijn: bij een fout-positieve uitslag ge-
          schiedt (feitelijk) onnodig vervolgonderzoek, soms ook een ingreep; bij een fout-negatieve uitslag volgt
          geen verdere actie
    4     ‘Informed consent’ is van cruciaal belang. Deelname aan het onderzoek moet geheel vrijwillig zijn, het-
          geen betekent dat er geen directe of indirecte dwang mag worden uitgeoefend. Voorwaarde is verder een
          goede voorlichting over zaken als aard en belang van het onderzoek en de risico’s die eraan verbonden
          zijn. De emotionele reacties bij de betrokkenen bij het terecht of ten onrechte vaststellen of vermoeden
          van een afwijking, worden nogal eens onderschat. Bij het opzetten van een screeningsprogramma is het
          daarom nodig de betrokkenen ook hierover goed voor te lichten
    5     Bij de uitvoering van het onderzoek moet men de privacy van de betrokkenen respecteren. Een reëel en
          ernstig gevaar van screening is dat bepaalde personen gestigmatiseerd kunnen worden, waardoor zij in
          hun maatschappelijke positie worden geschaad. Dit gevaar dient men met kracht te vermijden, onder
          meer door het betrachten van geheimhouding
    6     Het is noodzakelijk contact te onderhouden met huisartsen en anderen die de resultaten van screening
          onder ogen krijgen en die ook de onderzochte personen verder moeten opvangen en begeleiden.
    Essentieel is dat de voordelen van screening in een juiste verhouding staan tot de mogelijke nadelen. Het is
    daarom wenselijk dat de introductie van een screeningsprogramma slechts plaatsvindt na toetsing aan de te
    stellen voorwaarden. Voor screening op het terrein van de erfelijkheid acht de commissie het van belang, dat
    speciale aandacht wordt besteed aan eventuele risico’s van psychosociale aard. Gelet op de aard van de be-
    trokken aandoeningen of risicofactoren, zal veelal een meer dan gewone psychosociale belasting bij de on-
    derzochte optreden. Momenteel is bij een aantal screeningsprogramma’s reeds een vorm van toezicht moge-
    lijk, bijvoorbeeld via voorwaarden aan de financiering ervan.
          De komende wetgeving voor bevolkingsonderzoek biedt een goede mogelijkheid tot toetsing en bijstu-
    ring.
129 Criteria uit het advies ‘Erfelijkheid: Wetenschap en maatschappij’
</pre>

====================================================================== Einde pagina 129 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 130 ======================================================================

<pre>Bijlage F
        Criteria van de Nationale raad voor de
        volksgezondheid
130     Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 130 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 131 ======================================================================

<pre>131 Criteria van de Nationale raad voor de volksgezondheid</pre>

====================================================================== Einde pagina 131 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 132 ======================================================================

<pre>132 Genetische screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 132 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 133 ======================================================================

<pre>133 Criteria van de Nationale raad voor de volksgezondheid</pre>

====================================================================== Einde pagina 133 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 134 ======================================================================

<pre>134 Genetische screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 134 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 135 ======================================================================

<pre>135 Criteria van de Nationale raad voor de volksgezondheid</pre>

====================================================================== Einde pagina 135 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 136 ======================================================================

<pre>Bijlage G
        Beknopte beschrijving van ziektebeelden
1       Congenitale anatomische afwijkingen
        Bij twee tot drie procent van de geboorten is sprake van kinderen met ernstige aange-
        boren afwijkingen anders dan neuraalbuisdefecten en Down-syndroom. Aangeboren af-
        wijkingen veroorzaken een kwart van de perinatale sterfte. 90% van de aangeboren af-
        wijkingen komt voor bij kinderen van ouders zonder verhoogde kans daarop. Het aantal
        door middel van echoscopie prenataal aantoonbare aandoeningen is groot (ruim 200).
             Aangeboren afwijkingen kunnen verschillende orgaansystemen betrefffen, zoals het
        hart- en bloedvatenstelsel, het centraal zenuwstelsel, de geslachtorganen en urinewe-
        gen, het maag-darmstelsel of het skelet. Ze kunnen louter genetisch zijn bepaald, wor-
        den veroorzaakt door exogene factoren (infecties, geneesmiddelen), of door combinaties
        hiervan. Het kennen van de oorzaak geeft gelijktijdig informatie over de kans op vóór-
        komen of herhaling. Een groot deel van de afwijkingen is lethaal.
        De sensitiviteit en de specificiteit van echoscopisch onderzoek hangen in hoge mate af
        van de soort aandoening, van de kwaliteit van de gebruikte apparatuur, alsmede van de
        ervaring en de voor het onderzoek beschikbare tijd van degene die het onderzoek uit-
        voert. Voor screening op congenitale hartafwijkingen geldt bij verhoogd risico en opti-
        male omstandigheden een hoge sensitiviteit (97%) en specificiteit (98%). Wanneer ech-
        ter de hele populatie wordt gescreend, zijn sensitiviteit en specificiteit zeer teleurstel-
        lend. Bij afwijkingen van het urogenitaal systeem kan het percentage ten onrechte ge-
        stelde diagnoses oplopen tot meer dan vijftig.
136     Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 136 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 137 ======================================================================

<pre>         De meest recente ontwikkeling is onderzoek in het eerste trimester van de zwan-
    gerschap, dat kan wijzen op numerieke chromosoomafwijkingen. Dit soort onderzoek
    kan, eventueel in combinatie met ander risicoschattend onderzoek, in de toekomst mo-
    gelijk als basis dienen voor invasieve diagnostiek.
         Het vroegtijdig ontdekken van aangeboren afwijkingen kan om veel redenen van
    belang zijn. In sommige gevallen is de vroegtijdige aantoning van belang voor een opti-
    maal pre- en postnataal beleid. In andere gevallen kan verder onderzoek leiden tot een
    juiste prognosestelling. Bij lethale afwijkingen kunnen dan zinloze opnamen en behande-
    lingen of ingrepen worden voorkomen. Ook stelt het ouders in staat om bij ernstige af-
    wijkingen te kiezen voor een afbreking van de zwangerschap.
         Als nadeel is, behoudens de hiervoor reeds genoemde diagnostische onzekerheden,
    een toenemende medicalisering van de zwangerschap bij een te ruime indicatiestelling te
    noemen.
         Het echoscopisch onderzoek maakt duidelijk dat er voor onderzoek op erfelijke af-
    wijkingen methoden zijn die niet bestaan uit een bloed- of DNA-test en die al deel uit-
    maken van gevestigde onderzoekspraktijk.
2   Congenitale hypothyreoïdie
    Congenitale hypothyreoïdie (CHT) is een aangeboren aandoening. De ziekte wordt ver-
    oorzaakt door een tekort aan schildklierhormoon (T4). Het defect kan zowel zijn gele-
    gen in de schildklier zelf (primaire CHT), als in organen die de schildklier tot produktie
    van het hormoon moeten aanzetten (congenitaal thyreotropine-deficiëntiesyndroom:
    CTDS) via schildklier-stimulerend-hormoon (TSH). Een sterk verlaagd gehalte aan T4
    kan leiden tot ernstige mentale retardatie, gedrags- en motorische stoornissen. Omdat
    de symptomen weinig specifiek zijn en zich geleidelijk ontwikkelen, werd de diagnose
    vroeger veelal pas in een laat stadium gesteld. Bij tijdige ontdekking kan behandeling
    met hormoonpreparaten de mentale retardatie vrijwel voorkómen en worden slechts bij
    ernstige tekorten aan T4 milde motorische stoornissen gezien.
         In Nederland komt primaire CHT met een frequentie van 1:3400 voor bij pasgebo-
    renen en CTDS met een frequentie van 1:25 000. De diagnose wordt gesteld door een
    kinderarts.
         Na aanvankelijk onderzoek in een proefregio wordt sinds 1 januari 1981 in Neder-
    land landelijk gescreend op CHT en CTDS. Het deelnamepercentage is hoog (99,5%
    van alle levendgeborenen). De screening wordt neonataal uitgevoerd door bloed van
    pasgeboren kinderen te onderzoeken op het gehalte aan T4 en op geleide daarvan op
    het gehalte aan TSH. Bij ruim 1% van de kinderen is een tweede hielprik nodig. De
    bloedafname behoort plaats te vinden op de 6e, 7e of 8e levensdag. Een te laag gehalte
    wijst op een aangeboren stofwisselingsziekte. In de periode 1981-1991 zijn 10 165 per-
137 Beknopte beschrijving van ziektebeelden
</pre>

====================================================================== Einde pagina 137 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 138 ======================================================================

<pre>    sonen (0,57% van de onderzochte populatie) voor nadere diagnostiek doorverwezen
    naar een kinderarts. Bij 582 van hen is een aangeboren stofwisselingsziekte vastgesteld
    (529 CHT en 53 CTDS). Het opsporingspercentage voor CHT ligt hoog (99), dat voor
    CTDS is lager (74).
         Het doel van de screening, preventie van de gevolgen van de aandoening door tijdi-
    ge behandeling, wordt vooral voor CHT bereikt. Opsporing van een hoger percentage
    van de patiënten met CTDS is alleen mogelijk ten koste van verwijzing van meer perso-
    nen naar vervolgonderzoek. Het huidige hoge aantal verwijzingen waarbij geen sprake
    is van een aangeboren aandoening, wordt echter al als een belangrijk nadeel van de
    screening aangemerkt. De verwijzing veroorzaakt bezorgdheid bij de betreffende ouders
    en is een belasting van de gezondheidszorg.
3   Down-syndroom
    Het Down-syndroom (trisomie 21) gaat gepaard met een ernstige verstandelijke handi-
    cap en kan gecombineerd zijn met een aantal kenmerkende afwijkingen in sommige or-
    gaansystemen (bijvoorbeeld hart, twaalfvingerige darm). Boven het veertigste levens-
    jaar ontwikkelen veel patiënten de ziekte van Alzheimer. Bij het Down-syndroom is in
    de meeste gevallen (96%) sprake van een los extra chromosoom 21 (niet-erfelijke
    vorm). Bij 4% is sprake van een chromosoomtranslokatie, waarbij (een deel van) het
    extra chromosoom 21 vast zit aan een ander chromosoom. Beide afwijkingen kunnen
    worden vastgesteld via onderzoek van de chromosomen in foetaal celmateriaal. Bij 1%
    van de patiënten wordt bij één van de ouders een gebalanceerde chromosoomtransloka-
    tie gevonden (erfelijke vorm). De levensverwachting is sterk afhankelijk van het me-
    disch beleid ten aanzien van eventuele bijkomende aangeboren afwijkingen.
         De frequentie van het Down-syndroom bij de geboorte wordt geschat op 1:750. Dit
    betekent dat in ons land, zonder prenatale screening, jaarlijks de geboorte van ongeveer
    270 kinderen met dit syndroom te verwachten is. Ongeveer 25% hiervan wordt geboren
    uit moeders die ten minste 36 jaar zijn. In deze leeftijdsgroep is sprake van een hoger
    risico. De kans op het vinden van een trisomie 21 in deze indicatiegroep is afhankelijk
    van de leeftijd en stijgt van ongeveer 1:300 bij 36 jaar tot ongeveer 1:30 bij 45 jaar.
    Daarom geldt de leeftijd boven 36 jaar van de moeder als een indicatie voor het verrich-
    ten van prenataal chromosoomonderzoek. Een tweede groep met indicatie voor dit on-
    derzoek zijn zwangerschappen waarbij één van de ouders drager is van een gebalan-
    ceerde chromosoomtranslokatie (waarbij chromosoom 21 betrokken is). Ook paren die
    al eerder een kind met Down-syndroom hebben verwekt, komen in aanmerking voor
    prenataal chromosoomonderzoek vanwege een licht verhoogde herhalingskans (1à 2%).
    Ten slotte is ook bij vrouwen bij wie echoscopisch afwijkingen zijn vastgesteld die kun-
    nen passen bij Down-syndroom chromosoomonderzoek geïndiceerd.
138 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 138 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 139 ======================================================================

<pre>         De sensitiviteit en de specificiteit van het chromosoomonderzoek zijn hoog (bijna
    100 %).
         De huidige situatie van opsporing is niet ideaal. Driekwart van de patiënten wordt
    geboren uit vrouwen die niet tot de groep met een erkend verhoogd risico behoren.
    Sommigen pleiten er daarom voor de doelgroep voor het diagnostisch onderzoek op een
    andere manier vast te stellen.
         Door middel van het bepalen van een drietal merkstoffen (de zogenoemde triple
    test) in het bloed van de moeder in de 15-18e week van de zwangerschap kan men, in
    combinatie met de leeftijd van de moeder, bij een correct vastgestelde duur van de
    zwangerschap, voor elke zwangere een individuele schatting maken van haar kans op
    de geboorte van een kind met het syndroom van Down. Als men de mogelijkheid tot di-
    agnostisch vervolgonderzoek aanbiedt aan diegenen die een risico hebben dat ten minste
    gelijk is aan het risico van 36-jarige vrouwen, komt ongeveer 5% van de onderzochte
    vrouwen in aanmerking voor vervolgonderzoek. Dit onderzoek bestaat uit een chromo-
    soomonderzoek in vruchtwatercellen. Bij 69 van de 70 van deze vrouwen zal het ver-
    volgonderzoek uitwijzen dat de vrucht niet is aangedaan. Langs deze weg kan circa
    60% van de zwangerschappen met een kind met Down-syndroom worden gedetec-
    teerd. De sensitiviteit is leeftijdsafhankelijk.
         Ook aan de triple test kleven nadelen. Nog steeds wordt circa 40% van de kinderen
    met Down-syndroom gemist. Dit gegeven stelt hoge eisen aan de voorlichting rond de
    toepassing van de test. Het is de vraag of de risicoschatting op begrijpelijke wijze aan
    mensen is over te brengen. Bovendien moet in de voorlichting doorklinken dat aan het
    verrichten van een amnionpunctie, welke bij een aangetoond verhoogd risico nodig is
    voor het uitvoeren van nadere diagnostiek, een kans op miskraam is verbonden. De uit-
    slag van de test veroorzaakt bij zo’n 5% van de onderzochte vrouwen op zijn minst tij-
    delijke ongerustheid. Een ander nadeel is dat de toepassing van de test op dit moment
    beperkt is tot het tweede trimester van de zwangerschap.
4   Duchenne spierdystrofie en Becker spierdystrofie
    Duchenne-spierdystrofie (DMD) en Becker-spierdystrofie (BMD) zijn geslachtsgebon-
    den erfelijke ziekten met een progressief beloop, die samenhangen met mutaties in een-
    zelfde gen op het X-chromosoom. DMD manifesteert zich vanaf het tweede tot vierde
    levensjaar met loopstoornissen door zwakte van de bekkengordel- en bovenbeenspieren,
    maar de ziekte breidt zich geleidelijk uit naar de armspieren en het spierstelsel van nek
    en ademhaling. Ook de hartspier is vaak aangedaan. Rond het elfde levensjaar raken de
    kinderen op een rolstoel aangewezen en rond het twintigste levensjaar overlijden zij door
    onvoldoende ademhaling en werking van het hart. Ruim eenderde van de kinderen ver-
    toont ook verstandelijke achterstand. Bij eenderde van de patiënten is er geen sprake
139 Beknopte beschrijving van ziektebeelden
</pre>

====================================================================== Einde pagina 139 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 140 ======================================================================

<pre>    van een erfelijk belaste familie. Een nieuwe mutatie, die in tweederde van de gevallen al
    is opgetreden bij de moeder, is dan verantwoordelijk voor de ziekte.
         BMD verloopt milder. De eveneens progressieve klinische verschijnselen en de
    leeftijd waarop deze manifest worden lopen meer uiteen dan bij het uniforme beeld van
    DMD. De ziekte kan zich uiten door spierkrampen alleen, maar ook door uitgesproken
    spierzwakte. De hartspier is eveneens vaak aangedaan, onafhankelijk van de mate van
    spierzwakte of de leeftijd.
         DMD komt voor bij één op de 3500-4000 pasgeboren jongens. Ernstige vormen van
    BMD komen minder vaak voor (1:17 000). Voor de mildere vormen van BMD bestaat
    twijfel over de frequentie van voorkomen.
         De diagnose Duchenne- of Becker-spierdystrofie werd tot voor kort gesteld op
    grond van het klinische beeld, het beloop van de ziekte, de sterk verhoogde activiteit van
    het enzym creatine kinase (CK) en de histologische bevindingen in een spierbiopsie. Het
    was niet mogelijk een onderscheid te maken tussen beide vormen. Dat kan momenteel
    wel dankzij gecombineerd DNA-onderzoek en analyse van het betrokken eiwit.
         De hoge mutatiefrequentie, waardoor er bij eenderde van de patiënten geen sprake
    is van een erfelijke familiebelasting, de soms late diagnose-leeftijd (tot 5 à 6 jaar) en het
    lange en belastende pre-diagnostisch traject bij nieuw optredende gevallen, zijn samen
    aanleiding tot het overwegen van neonatale screening van alle jongens op DMD. Vooral
    het feit dat de moeder in tweederde van deze gevallen de draagster is van de nieuwe
    mutatie en zij dus 50% kans heeft om deze ook door te geven aan een eventuele andere
    zoon, speelt hierbij een grote rol. Voorts kunnen er ook in de rest van de familie draag-
    sters zijn aan wie op deze wijze tijdig onderzoek kan worden aangeboden. Daarnaast
    zijn de trend naar kleinere gezinnen en families en de grotere mobiliteit van belang. De-
    ze leiden tot minder bekendheid met een mogelijke erfelijke belasting, waardoor ook bij
    familiaire overdracht soms aanzienlijke diagnostische vertraging optreedt.
         Neonatale screening op DMD van alle jongens kan gebeuren door bloed, dat is ver-
    kregen via een hielprik tussen de derde dag en een maand na de geboorte, te onderzoe-
    ken op het gehalte aan het enzym creatine kinase (CK). Vindt men een verhoogde
    waarde dan kan de bepaling in het hetzelfde monster worden herhaald, waarbij men te-
    vens kan vaststellen of de verhoging wordt veroorzaakt door CK dat zijn oorsprong in
    spieren vindt. Een verhoogde waarde die ook in een tweede bloedmonster wordt beves-
    tigd, duidt vrijwel zeker op een spierdystrofie. Voordat men kan overgaan tot nadere di-
    agnostiek moet men de ouders voorlichten over erfelijke spierziekten en is verder onder-
    zoek nodig. De bepaling in het eerste monster geeft bij 0,02 tot 0,2% van de onderzoch-
    te kinderen ten onrechte een verhoogde CK-waarde aan; deze worden niet bevestigd in
    het tweede monster. Gegevens over sensitiviteit en specificiteit zijn nog niet met zeker-
    heid te geven. Het tot nu toe verrichte experimentele onderzoek heeft daarvoor nog een
    te korte looptijd. Op statistische gronden kan evenwel worden vastgesteld dat het over-
140 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 140 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 141 ======================================================================

<pre>    grote deel van de patiënten bij wie zich DMD zal ontwikkelen, wordt gevonden. Tevens
    wordt een aantal kinderen gevonden bij wie zich een ernstige vorm van BMD zal ont-
    wikkelen .
         Daadwerkelijke behandeling van beide vormen van spierdystrofie is vooralsnog niet
    mogelijk. Het belang van de test is gelegen in de meer reële inschatting bij de ouders
    van het vermogen van het kind. Ook biedt de test hen mogelijkheden tot weloverwogen
    gezinsplanning, terwijl zij diagnostische complicaties en vertraging voorkomt en moge-
    lijkheden geeft om de zorg voor het kind tijdig te plannen.
5   Erfelijke vorm van borstkanker
    In Nederland wordt per jaar bij meer dan 7000 vrouwen de diagnose borstkanker ge-
    steld, waarvan ongeveer 20% overlijdt aan de gevolgen van de ziekte. Ongeveer 350 tot
    560 van de 7000 patiënten die jaarlijks borstkanker ontwikkelen heeft hiervoor een erfe-
    lijke predispositie.
         Sinds eind 1991 is bekend dat twee verschillende genen bij borstkanker een rol spe-
    len. Eén van deze genen (p53) blijkt te zijn gemuteerd in families met het Li-Fraumeni
    syndroom, een overigens zeldzame aandoening. Van veel groter belang is het BRCA-1
    gen op de lange arm van chromosoom 17. Dit gen is betrokken in ongeveer 45% van de
    families met alleen mammacarcinoom en in bijna 100% van de families met zowel
    mamma- als ovariumcarcinoom. Mutaties in het gen erven autosomaal dominant over.
    Voor draagsters van mutaties is het levenslange risico om borstkanker te ontwikkelen
    85%. Volgens Amerikaanse schattingen zou ongeveer 1:200 vrouwen draagster van
    een mutatie zijn. Kort voor het uitkomen van dit advies werd de lokalisatie beschreven
    van een derde gen dat bij de erfelijke vorm van borstkanker is betrokken. Het wordt
    BRCA-2 genoemd en ligt op chromosoom 13 (Woo94)
         Het ziet er naar uit dat het binnen 1 à 2 jaar mogelijk zal zijn om in een groot deel
    van de families met erfelijke borstkanker via een DNA-test uitsluitsel te geven over het
    genetisch risico. Ook is het dan in principe mogelijk om in een veel groter deel van de
    bevolking een genetische screening uit te voeren op dragerschap van mutaties in het
    BRCA-1 en BRCA-2 gen. Hoewel het nu nog te vroeg is om uitspraken te doen over
    testeigenschappen als sensitiviteit en specificiteit, staat al wel vast dat deze vroegtijdige
    opsporing voor slechts een gering percentage van de gevallen van borstkanker op zal
    gaan. Omdat borstkanker echter zo veel voorkomt, zullen de absolute aantallen vrouwen
    die het betreft aanzienlijk zijn. Volgens de gegevens van het Centraal Bureau voor de
    Statistiek waren er op 1 januari 1993 in Nederland ruim 2.8 miljoen vrouwen tussen de
    25 en 50 jaar. Ruim 14 000 hiervan zouden draagster van de risicovorm van het
    BRCA-1of BRCA-2 gen kunnen zijn en dus voor genetische counseling en verdere be-
141 Beknopte beschrijving van ziektebeelden
</pre>

====================================================================== Einde pagina 141 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 142 ======================================================================

<pre>    handeling in aanmerking komen. Voor geïdentificeerde gendraagsters is er thans een
    aantal handelingsopties.
         De meest radicale behandeling betreft tweezijdige borstamputatie, eventueel ge-
    combineerd met tweezijdige verwijdering van de eierstokken bij vrouwen uit families
    waarin ook ovariumcarcinoom voorkomt. Dit zijn verregaande ingrepen waarvan de
    doeltreffendheid nog geenszins vaststaat (Dur93) die, zeker bij jongere vrouwen, psy-
    chologisch zeer belastend zijn.
         Echter, intensieve, continuerende screening met mammografie wordt eveneens als
    zeer belastend ervaren, onder andere vanwege het voortduren van de onzekerheid of
    zich niet toch een tumor zal ontwikkelen. Voorlopige resultaten van een dergelijke
    screening wijzen overigens op een gunstig effect op de overleving in een aantal Neder-
    landse families (Vas94).
         Hormonale chemopreventie is een derde optie. Hierover zijn nog weinig gegevens
    bekend. Wel is een significante reductie gevonden in de incidentie van carcinomen in de
    andere borst bij patiënten die reeds eerder een mammocarcinoom hadden ontwikkeld.
         Vroegtijdige herkenning van de risicogroep in combinatie met preventieve of profy-
    lactische maatregelen kan naar verwachting voor deze groep een belangrijke reductie in
    mortaliteit en morbiditeit teweegbrengen. Aan de negatieve kant van de balans staat
    echter het feit dat een groot deel van de vrouwen die op genetische predispositie zullen
    worden gescreend en die deze niet blijken te hebben, op latere leeftijd toch borstkanker
    zullen krijgen. Dit komt doordat erfelijke predispositie maar bij zo’n klein deel van de ge-
    vallen van borstkanker een rol speelt. Een screeningsprogramma wordt pas zinvol als
    een voldoende groot percentage van de mutaties kan worden gevonden. Wel mag men
    verwachten dat de mutaties met de meest ernstige consequenties het eerst zullen wor-
    den gevonden omdat het onderzoek vooral gebeurt met materiaal van duidelijk erfelijk
    belaste families. Een derde factor betreft de belasting die de handelingsopties met zich
    brengen. Die wegen extra zwaar omdat de screeningstest bij deze ziekte, ongeacht sen-
    sitiviteit en specificiteit, niet absoluut kan voorspellen of de ziekte zich zal ontwikkelen
    en op welke leeftijd dat zal gebeuren. De keuze uit de handelingsopties zal dus vanuit
    een situatie van onzekerheid moeten worden gemaakt en derhalve veel en duidelijke
    counseling vergen.
6   Familiaire hypercholesterolemie
    Hyperlipidemie (een te hoog gehalte aan cholesterol of triglyceriden in verschillende
    lipoproteïne-fracties in het bloed) komt veel voor in de bevolking en vormt één van de
    belangrijkste risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Naar schatting eenderde van de
    bevolking zal aan hart- en vaatziekten overlijden. De genetische achtergrond van hyper-
    lipidemie is niet volledig bekend. Uit onderzoek is duidelijk dat een groot aantal genen
142 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 142 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 143 ======================================================================

<pre>    een rol speelt. Men kan onderscheid maken tussen monogenetische en polygenetische
    vormen. Een belangrijke monogenetische vorm is de familiaire hypercholesterolemie
    (FH).
          FH berust op een defect in het gen dat de aanmaak regelt van een celreceptor die
    een bepaalde lipoproteïne-fractie (LDL) kan binden. Door het defect stapelt die fractie
    zich op in het bloed. De hoeveelheid LDL kan variëren van normaal tot sterk verhoogd.
    Dit veroorzaakt atherosclerose en een sterk verhoogde kans op een hart- en hersenin-
    farct.
          De overerving van het defect is autosomaal dominant. De frequentie van patiënten
    in ons land is 1:500. Dit betekent dat er in Nederland naar schatting 30 000 patiënten
    zijn.
          Het opsporen van risicodragers kan langs biochemische of moleculair-genetische
    weg plaatsvinden. Biochemisch worden totaal cholesterol en triglyceriden bepaald.
    Wanneer de hoeveelheden bepaalde grenzen overschrijden, is er een kans dat de be-
    trokken persoon gendrager is. Moleculair-genetisch gaat men binnen de familie van een
    patiënt na, via koppelingsonderzoek of het vaststellen van mutaties, of familieleden het
    gendefect al of niet dragen. Er zijn meer dan 100 verschillende mutaties in het LDL-re-
    ceptorgen beschreven. Doordat geen van de mutaties duidelijk het meest frequent vóór-
    komt, leent de mutatie-analyse zich niet eenvoudig voor toepassing buiten het kader van
    aangedane families. De sensitiviteit en specificiteit van het biochemische onderzoek is
    vrij laag; afwijkende waarden komen voor zonder dat er sprake is van LDL-receptorde-
    fecten en andersom. Het moleculair-genetische onderzoek in de context van de aange-
    dane families heeft wel een hoge sensitiviteit en specificiteit.
          Vroege identificatie van gendragers is nodig voor een optimale behandeling. Er zijn
    goede cholesterol-verlagende middelen. Het verlagend effect varieert echter en regel-
    matig vindt men personen bij wie een middel niet werkt. De behandeling is levenslang.
    Een dieet werkt onvoldoende; dit in tegenstelling tot enkele andere vormen van hyperli-
    pidemie. Bij homozygoten (10 tot 20 personen in ons land) is een behandeling met medi-
    camenten niet voldoende. Bij hen worden levertransplantaties en verversing van bloed
    (plasmaferese) toegepast.
7   Fenylketonurie
    Fenylketonurie (PKU) is een aangeboren autosomaal recessief overervende aandoe-
    ning. De ziekte wordt veroorzaakt door een enzymdefect. Onbehandeld leidt de ziekte
    bij het kind geleidelijk tot onomkeerbare schade aan het centraal zenuwstelsel en een
    ernstige verstandelijke handicap. Bij tijdige ontdekking kan een langdurig dieet het optre-
    den van schade voorkómen. Het huidige standpunt in ons land is dat het dieet bij voor-
    keur levenslang moet worden voortgezet.
143 Beknopte beschrijving van ziektebeelden
</pre>

====================================================================== Einde pagina 143 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 144 ======================================================================

<pre>         In Nederland komt de aandoening met een frequentie van 1:18 000 voor bij pasge-
    borenen. De diagnose wordt, vanwege de zeldzaamheid van de aandoening en de ge-
    compliceerdheid van de behandeling, in een academisch centrum gesteld.
         Sinds 1 september 1974 wordt in Nederland landelijk gescreend op PKU. Het deel-
    namepercentage is hoog (99,3% van alle levendgeborenen). De screening wordt neona-
    taal uitgevoerd door bloed van pasgeboren kinderen te onderzoeken op het gehalte aan
    fenylalanine. De bloedafname behoort plaats te vinden op de 6e, 7e of 8e levensdag.
    Een te hoog gehalte wijst op een aangeboren stofwisselingsziekte. Naast PKU worden
    bij vervolgonderzoek nog twee andere zeldzame ziekten gediagnostiseerd die eveneens
    behandelbaar zijn. Dit zijn vormen van hyperallaninemie. Ondanks de lage frequentie
    waarmee de drie ziekten gezamenlijk vóórkomen bij pasgeborenen (1:16 000), is de
    voorspellende waarde van een gevonden te hoog gehalte aan fenylalanine hoog: 48%
    van de opgespoorde kinderen moet worden behandeld. Gedurende de eerste 15 jaar van
    de screening zijn in ons land langs deze weg 158 kinderen met een aangeboren stofwis-
    selingsziekte opgespoord. Bij drie kinderen werd de diagnose gemist.
         Het doel van de screening, het voorkómen van mentale retardatie, wordt in belang-
    rijke mate bereikt. Van de PKU-patiënten van vijf jaar en ouder blijkt 90% regulier en
    10% speciaal onderwijs te volgen. Geen van de verwezen patiënten verblijft in een
    zwakzinnigeninrichting. Het nut van neonatale screening op PKU is internationaal on-
    omstreden.
8   Fragiele-X syndroom
    Het fragiele-X syndroom is de meest vóórkomende oorzaak van familiaire, belemmerde
    geestelijke ontwikkeling (familiaire mentale retardatie). Het vertoont X-chromosomale
    overerving met een aantal bijzondere kenmerken: ongeveer 35% van de draagsters
    heeft een milde tot matige mentale retardatie en overdracht van de mutatie naar draag-
    ster-vrouwen blijkt ook mogelijk te zijn via een gezonde man. Naast de belemmerde
    geestelijke ontwikkeling komen ook fysieke afwijkingen en gedragsproblemen voor. Jon-
    gens met het syndroom volgen in het algemeen een school voor zeer moeilijk lerende
    kinderen. Zij verblijven veelal thuis, al is soms uithuisplaatsing nodig in verband met
    angst- en woedeaanvallen. Op volwassen leeftijd wonen ze in gezinsvervangende tehui-
    zen, andere instellingen voor verstandelijk gehandicapten of bij de ouders. Sommigen
    gaan overdag naar de sociale werkplaats. Vrouwen met het syndroom zijn vaak lichter
    verstandelijk gehandicapt dan aangedane mannen. Zij zullen, afhankelijk van hun niveau,
    onder begeleiding of zelfstandig wonen.
         De prevalentie van aangedane mannen in de westerse samenleving wordt geschat
    op 1:1250 en van aangedane vrouwen 1:2000. Tot voor kort was diagnostiek alleen mo-
    gelijk via chromosoomonderzoek.
144 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 144 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 145 ======================================================================

<pre>        Een grote vooruitgang in de diagnostiek is de recente identificatie van het gen dat bij
    het syndroom is betrokken. Dit gen blijkt in verschillende vormen voor te komen. In de
    normale vorm bevat het gen een herhaling van de nucleïnebase-volgorde CGG die ligt
    tussen 6 en 54. Bij patiënten met het fragiele-X syndroom is deze herhaling groter dan
    200. Bij gezonde mannelijke dragers vindt men een herhaling tussen 52 en 200. Dit
    wordt een premutatie genoemd. Met behulp van directe DNA-analyse is het mogelijk
    het aantal herhalingen in het gen te bepalen, zodat men op een eenvoudige en betrouw-
    bare manier patiënten en draagsters van zowel volledige als premutaties kan identifice-
    ren. In onderstaand schema zijn de mogelijkheden voor overdracht weergegeven.
    Als men bevolkingsonderzoek overweegt, zal dit gericht moeten zijn op het vaststellen
    en informeren van de vrouwelijke draagsters. Een gezonde mannelijke drager krijgt na-
    melijk altijd gezonde kinderen, al kunnen dochters draagster zijn. De informatie betreft
    de handelingsopties als men kinderen wil. Een bevolkingsonderzoek kan zich zowel op
    de preconceptionele als op de prenatale fase richten. Als nadeel van de prenatale fase
    geldt de complexiteit van de informatie en de mogelijk belastende consequenties bij
    vaststelling van dragerschap. In de preconceptionele fase is de doelgroep echter moeilij-
    ker te benaderen.
9   Infantiele spinale spieratrofie (ziekte van Werdnig-Hoffmann)
    Deze autosomaal recessieve aandoening is de meest dramatische vorm van een groep
    aandoeningen van de motorische voorhoorncellen in het ruggemerg en een deel van de
    hersenstam. Spierzwakte en -slapte zijn bij alle vormen karakteristieke kenmerken,
    maar kunnen verschillen qua tijdstip van optreden en ernst. Bij de infantiele vorm zijn
    deze verschijnselen soms al bij de geboorte aanwezig, maar treden in ieder geval voor
    de leeftijd van 6 maanden op. Er is dan sprake van een stilstand in de motorische ont-
    wikkeling. Zitten, als motorische mijlpaal, wordt nooit bereikt. Naast spierzwakte in de
    ledematen en romp treden ook slikstoornissen op. De behandeling is slechts op symp-
    toombestrijding gericht en de meeste kinderen overlijden voor het tweede levensjaar aan
    een longontsteking.
        De diagnose wordt gesteld op het klassieke klinische beeld, aangevuld met elektro-
    myografie en histologisch onderzoek van spierweefsel.
        De frequentie van patiënten bij de geboorte bedraagt ten minste 1:20 000. De afwij-
    kende erfelijke eigenschap is door beide ouders overgedragen.
        In 1990 is het gen dat verantwoordelijk is voor deze ziekte op chromosoom 5 gelo-
    kaliseerd, maar de structuur zelf is nog niet bekend. Geschat wordt dat circa 5% van de
    mensen in families waarin infantiele spieratrofie voorkomt geen koppeling vertoont met
    chromosoom 5. Er is dus sprake van genetische heterogeniteit. Verwacht mag worden
145 Beknopte beschrijving van ziektebeelden
</pre>

====================================================================== Einde pagina 145 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 146 ======================================================================

<pre>    dat binnen afzienbare termijn het verantwoordelijke gen en de daarin optredende muta-
    ties geïdentificeerd kunnen worden. Aangezien directe analyse van de mutatie nu nog
    niet mogelijk is, moet de grootst mogelijke zorgvuldigheid worden betracht bij de diagno-
    se. In 1991 zijn hiertoe internationale afspraken over in- en exclusiecriteria gemaakt.
    Dankzij sterk informatieve merkers aan weerszijden van het gen is het mogelijk prena-
    tale diagnostiek te verrichten in families met een kind dat lijdt aan deze aandoening, ook
    als het kind reeds is overleden, mits lichaamsmateriaal bewaard is gebleven. Het koppe-
    lingsonderzoek in chorionvlokken of amnioncellen in het vruchtwater kan plaatsvinden
    met een nauwkeurigheid van meer dan 99%.
10  Kanker van de dikke darm
    Binnen het ziektebeeld kanker van de dikke darm bestaat een duidelijk omschreven er-
    felijke aandoening die bekend staat onder de naam polyposis coli of familiaire adenoma-
    teuze polyposis (FAP). Deze aandoening erft autosomaal dominant over.
         Polyposis coli wordt gekenmerkt door talrijke poliepen in de dikke- en de endel-
    darm. Deze poliepen ontstaan doorgaans al tussen het 10e en het 14e levensjaar. Zon-
    der ingrijpen is de kans op maligne ontaarding van één of meer poliepen vrijwel 100%.
    Bij onbehandelde patiënten geven de poliepen klachten vanaf het 25e tot 30e levensjaar
             Draagster                  Nageslacht
        1    premutatie           A     premutatie               allen gezond
        2    mutatie              B     mutatie                  alle jongens aangedaan
                                                                 deel meisjes aangedaan
    door de maligne ontaarding en zij leiden tot de dood rond het 35e levensjaar. De aan-
    doening komt voor bij ongeveer 1:7500 personen in de Nederlandse populatie.
         Doordat de ziekte familiair vóórkomt, is het gebruikelijk bij eerstegraads familiele-
    den van een patiënt vanaf het 10e jaar eens per 2 á 3 jaar een endoscopisch darmon-
    derzoek te verrichten en eventueel gevonden poliepen te verwijderen. Langs deze weg
    wordt de mortaliteit teruggedrongen, al blijft tussentijdse ontwikkeling van maligne tumo-
    ren mogelijk. De enige behandelingsmogelijkheid is thans het weghalen van de dikke
    darm voordat poliepen maligne ontaarden, dat wil zeggen op een relatief jonge leeftijd:
    rond het 18e tot 20e jaar. Voor gemiddeld de helft van deze mensen is dit regelmatige
    onderzoek eigenlijk niet nodig omdat zij de erfelijke aanleg niet bezitten. Door de lokali-
146 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 146 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 147 ======================================================================

<pre>    satie en isolatie van het gen (APC) is het thans mogelijk bij de meeste aangedane fami-
    lies de eerstegraads verwanten te onderzoeken op de aanwezigheid van het gen door
    middel van koppelingsonderzoek of de bepaling van mutaties. Ook dit onderzoek zou
    tussen het 10e en het 14e levensjaar plaats kunnen vinden. De betrouwbaarheid van de-
    ze DNA-diagnostiek is groter dan 99% voor het koppelingsonderzoek en 100% voor de
    directe detectie van mutaties. In ons land heeft men reeds enige ervaring met deze
    screening opgedaan.
         Het voordeel van screening binnen aangedane families is dat de endoscopieën kun-
    nen worden beperkt tot personen met een erfelijke aanleg. Screening buiten aangedane
    families ligt niet voor de hand. Zowel het duidelijk familiair vóórkomen, als de relatief la-
    ge frequentie van de aandoening pleiten daartegen. Screening binnen families is echter
    niet vrij van problemen. Het vroegtijdig vaststellen van de aan- of afwezigheid van de
    aanleg kan een zware psychische belasting betekenen. Mede om die reden is het van
    belang het onderzoek niet op te jonge leeftijd te verrichten. Bij de toegang tot arbeid en
    verzekering behoeven zich geen problemen voor te doen. De gerichte regelmatige on-
    derzoekingen en eventuele andere preventieve maatregelen verkleinen immers het risi-
    co.
         Een tweede vorm van erfelijke darmkanker, die niet met poliepvorming te maken
    heeft, de hereditaire non-polyposis coli (HNPPC), komt in vergelijkbare frequentie in de
    bevolking voor. Recent onderzoek heeft uitgewezen dat deze ziekte kan worden veroor-
    zaakt door mutaties in minstens vier verschillende genen, waarvan de twee hoofdoorza-
    ken ongeveer 40 en 30% bijdragen. Het opsporen van verantwoordelijke mutaties is dus
    complex, en het correleren van ziekte aan het verantwoordelijk gen zal vooralsnog
    slechts bij families van voldoende grootte mogelijk zijn. Op termijn kunnen andere vor-
    men van moleculaire diagnostiek dit beeld veranderen, in welk geval ook voor deze aan-
    doening screening kan worden overwogen in verband met de mogelijke therapeutische
    opties.
11  MCAD, een ziekte van de vetzuur-stofwisseling
    Een autosomaal recessief overervende ziekte van de vetzuur-stofwisseling is de zoge-
    noemde MCAD-deficiëntie (deficiëntie van het enzym ‘midden-keten acyl-co-enzym A
    dehydrogenase’). De aandoening gaat gepaard met een grote kans op ontsporing van de
    stofwisseling met toenemende lethargie, vooral tijdens vasten en bij koorts, en uiteinde-
    lijk coma en overlijden. Het ziektebeeld wordt verantwoordelijk gehouden voor 2% van
    de gevallen van wiegedood. Symptomen treden vooral op op een leeftijd tussen 5 en 24
    maanden. De kans op overlijden is het hoogst tussen de 15e en 26e levensmaand.
          In de Verenigde Staten, Denemarken en Engeland is de prevalentie bij de geboorte
    respectievelijk 1:28 000, 1:40 000 en 1:19 600. Over de prevalentie bij de geboorte in ons
147 Beknopte beschrijving van ziektebeelden
</pre>

====================================================================== Einde pagina 147 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 148 ======================================================================

<pre>    land zijn geen gegevens bekend. Wel zijn er in Nederland opmerkelijk veel patiënten
    (55/15 miljoen; Engeland 34/55 miljoen; Denemarken 3/5 miljoen; Duitsland 17/75 mil-
    joen).
        Tot voor kort kon de diagnose alleen worden gesteld via onderzoek van bloed en
    urine, afgenomen tijdens crisissituaties of via een zogenoemde provocatie-test. Na beide
    onderzoekingen is nog een bevestiging van de diagnose door enzym-onderzoek nodig.
    Thans is het MCAD-gen geïdentificeerd en zijn enkele mutaties bekend die met het
    ziektebeeld samenhangen, waarvan één vaak vóórkomt (bij 99% van de patiënten en
    90% van de heterozygoten).
        Als de frequentie van MCAD-deficiëntie in ons land inderdaad hoog blijkt te zijn,
    kan worden overwogen om pasgeborenen op deze levensbedreigende, maar goed te be-
    handelen ziekte te screenen. De screening kan worden uitgevoerd met bloed dat is ver-
    kregen via de hielprik. Bij een dergelijke screening zal ruim 80% van de patiënten direct
    worden opgespoord en 19% na aanvullend onderzoek.
        Is de diagnose eenmaal gesteld, dan kunnen ziekteverschijnselen worden voor-
    kómen door het vermijden van langdurige perioden met een geringe voedselopname,
    door te zorgen voor voldoende suikers in de voeding tijdens ziekten die met koorts ge-
    paard gaan, door het beperken van vet in de voeding en door extra toediening van vita-
    mine B2 en carnitine.
        Naast deze voordelen is er een probleem dat nog moet worden opgelost. Omdat
    meer mutaties bij het ziektebeeld zijn betrokken zal, afhankelijk van het aantal mutaties
    waarop kan worden gescreend, een deel van de patiënten niet via de screening zelf ont-
    dekt kunnen worden. Nader onderzoek van degenen bij wie slechts één mutatie wordt
    aangetroffen kan het aantal niet-ontdekte patiënten verkleinen. Als dit onderzoek in het-
    zelfde bloedmonster kan worden gedaan (moleculair, biochemisch) is het probleem op-
    gelost. Zolang dit niet kan moeten alle personen waarbij slechts één mutatie wordt ge-
    vonden (1:40 tot 1:60) worden benaderd voor nader onderzoek. Een en ander kan reper-
    cussies hebben op de bereidheid van ouders om met de hielprik in te stemmen en daar-
    door de opsporing van fenylketonurie en congenitale hypothyroïdie negatief beïnvloeden.
12  Myotone dystrofie
    Deze autosomaal dominant overervende aandoening is de meest frequent voorkomende
    spierdystrofie bij volwassenen. Naast spierdystrofie kunnen afwijkingen aan diverse an-
    dere organen optreden. Dragers van de genetische afwijking ontwikkelen de ziekte met
    zekerheid. Het tijdstip waarop dit gebeurt en de ernst vertonen een grote variatie. Bij de
    congenitale of infantiele vorm zijn de verschijnselen van spierzwakte vlak na de geboor-
    te vaak zo ernstig dat het kind al na enkele dagen overlijdt. Deze vorm komt uitsluitend
    voor als het afwijkende gen via de moeder overerft. Begint de ziekte op kinderleeftijd,
148 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 148 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 149 ======================================================================

<pre>    dan wordt het klinische beeld voornamelijk bepaald door mentale retardatie, zij het dat
    er dan ook wel degelijk sprake is van spierzwakte. Bij het volwassen type worden de
    eerste ziekteverschijnselen op de leeftijd van twaalf tot vijftig jaar manifest. Spierzwak-
    te is hierbij in de regel langzaam progressief. Bij een ziektebegin op vroeg-volwassen
    leeftijd zijn mannen meestal onvruchtbaar. De levensverwachting wordt bepaald door
    het optreden van acute hartstilstand en ademhalingsstoornissen, meestal als complicatie
    bij algehele anaesthesie. Het late type begint pas op oudere leeftijd (boven 50 jaar) en
    manifesteert zich dan vaak uitsluitend door staar.
         In de bevolking komt de ziekte bij 1:20 000 personen voor. Bij de geboorte erft
    1:8000 personen de genetische aanleg.
         De mutatie die verantwoordelijk is voor myotone dystrofie ligt op chromosoom 19
    en bestaat uit een abnormaal sterke herhaling van een drietal nucleotiden (CTG). De di-
    agnose wordt gesteld op het klassieke klinische beeld, eventueel aangevuld met elektro-
    myografisch en oogheelkundig onderzoek. Klachtenvrije dragers van een genmutatie
    kunnen op die manier met 92% zekerheid worden herkend . DNA-onderzoek verhoogt
    die zekerheid tot 100%. Het diagnostisch onderzoek vindt uitsluitend plaats binnen fami-
    lies met een erfelijke belasting.
         Het is echter vast komen te staan dat de meeste mutaties zich gedurende vele ge-
    neraties langzaam ontwikkelen naar een instabiel voorstadium van 50 tot 80 CTG-tri-
    pletten, waarna het klinisch beeld zich in één of twee generaties binnen de familie mani-
    festeert. Op grond van deze gegevens rijst de vraag of in bepaalde gebieden waar de
    ziekte frequent voorkomt wellicht actief naar dragers van een instabiel gen zou kunnen
    worden gezocht. Het argument pro is dat de aandoening ernstig is en vrij vaak in onbe-
    laste familietakken verschijnt, doordat de premutatie lang onopgemerkt blijft. Daar staat
    echter tegenover dat er geen duidelijk onderscheid is tussen normale en instabiele genen
    en dat de handelingsopties thans beperkt zijn tot gezinsplanning. De therapeutische mo-
    gelijkheden reiken thans niet verder dan symptomatische en ondersteunende maatrege-
    len.
13  Neuraalbuisdefecten
    Verstoring van het sluitingsproces van de neurale buis tijdens de embryonale ontwikke-
    ling kan leiden tot anencefalie of spina bifida, afhankelijk van de plaats van het sluitings-
    defect.
         Anencefalie is een lethale afwijking die voor of kort na de geboorte tot de dood
    lijdt. Het aantal nieuwe gevallen van anencefalie in Nederland werd in 1988 geschat op
    75 per jaar (GR88).
          De ernst van spina bifida is afhankelijk van de omvang van de stoornis van de
    sluiting. Vaak is operatieve sluiting van het defect nodig om te voorkomen dat de patiënt
149 Beknopte beschrijving van ziektebeelden
</pre>

====================================================================== Einde pagina 149 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 150 ======================================================================

<pre>    in de eerste weken na de geboorte overlijdt aan een infectie. De ziekte gaat gepaard
    met neurologische uitvalsverschijnselen die in het algemeen leiden tot verlamming van
    beide benen en blijvende incontinentie. Als ook het ruggemerg bij het sluitingsdefect is
    betrokken (myelocoele), is een waterhoofd een zeer frequente complicatie die meestal
    een reeks neuro-chirurgische ingrepen noodzakelijk maakt.
         Neuraalbuisdefecten vertonen een multifactoriële overerving. Dit wil zeggen dat
    men denkt dat er meer dan één gen bij betrokken is in combinatie met milieufactoren.
    Recente onderzoekingen tonen aan dat voldoende foliumzuur in de voeding in de tijd
    rond de conceptie het risico op neuraalbuisdefecten verlaagt.
         Paren met een eerder geboren kind met een van deze aandoeningen, of waarvan er
    een broer of zus met zo´n aandoening ter wereld is gekomen, of wanneer één van bei-
    den zelf met spina bifida werd geboren, hebben een verhoogde kans op de geboorte van
    een kind met een dergelijke afwijking. Ook bij gebruik van sommige anti-epileptica is de
    kans, met name op spina bifida, verhoogd.
          Omdat beide ziektebeelden anatomische afwijkingen betreffen, kan de diagnose
    met behulp van echografisch onderzoek worden gesteld. In ervaren handen ligt de sen-
    sitiviteit tussen 90 en 100% en de specificiteit tussen 92 en 99,8%. De bepaling van het
    gehalte aan alfafoetoproteïne (AFP) in vruchtwater kan een zeer sterke aanwijzing op-
    leveren voor de aanwezigheid van een open neuraalbuisdefect. Daarnaast wordt bepa-
    ling van AFP in bloed van de moeder als screeningsmethode gebruikt. De sensiviteit ligt
    tussen 80 en 90% voor open defecten.
         Als het echo-onderzoek uitsluitend wordt gedaan bij de gegeven indicaties en in
    centra met goede apparatuur en ervaren echoscopisten, zal het eerder onrust wegne-
    men dan onrust veroorzaken. Bij ongericht onderzoek op grotere schaal zal het optreden
    van uitslagen die ten onrechte op een hoog risico of op de aanwezigheid van de aandoe-
    ning wijzen de balans tussen voor- en nadelen in ongunstige zin beïnvloeden.
         De handelingsopties zijn beperkt. Voor anencefalie is geen therapie mogelijk. Open
    spina bifida vereist operatieve ingrepen om de gevolgen van de afwijking in te perken.
    Bij een prenataal gestelde diagnose kan worden besloten tot beëindiging van de zwan-
    gerschap.
14  Taaislijmziekte (cystic fibrosis)
    Taaislijmziekte is een autosomaal recessieve erfelijke ziekte die leidt tot aantasting van
    de ademhalingswegen en spijsverteringsfuncties. Het ziektebeeld treedt meestal vanaf
    zeer jeugdige leeftijd op. In Nederland is circa drie procent van de inwoners drager van
    een schadelijke mutatie in het gen dat bij deze ziekte is betrokken. De frequentie van
    patiënten bij de geboorte is 1 op 3600. Zij hebben van beide ouders een afwijkende erfe-
    lijke eigenschap gekregen. De ernst van de ziekte kan wisselen, maar leidt vrijwel
150 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 150 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 151 ======================================================================

<pre>    steeds tot frequente ziekenhuisopnamen en behandeling. In het algemeen is er daardoor
    sprake van een ernstige handicap welke tevens een zware belasting voor ouders en
    naaste omgeving vormt. Dankzij intensieve therapie en begeleiding is de gemiddelde le-
    vensverwachting voor patiënten, afhankelijk van het geboortejaar, gestegen tot 25 à 40
    jaar. De helft van de patiënten zal dus voor die leeftijd zijn overleden.
         In 1989 is het gen dat codeert voor het bij taaislijmziekte betrokken eiwit geïdentifi-
    ceerd. Meer dan 400 verschillende genmutaties zijn nu bekend. Mutaties van het gen
    kunnen met grote betrouwbaarheid worden aangetoond via DNA-onderzoek. Dit maakt
    screening op dragerschap mogelijk. De screening vindt plaats in relatie tot het krijgen
    van kinderen. Eén mutatie komt verreweg het meest frequent voor, zij het dat die fre-
    quentie niet gelijk is voor verschillende bevolkingsgroepen. In de Nederlandse bevolking
    komt deze mutatie voor bij ongeveer 75% van de dragers van het ziekte-gen. Screening
    op de meest frequente mutaties kan in ons land thans leiden tot identificatie van 85-90%
    van dragers van CF-mutaties en dus tot detectie van 72-81% van de paren die een kans
    hebben van 1:4 op een kind dat aan taaislijmziekte zal lijden.
          De slechts gedeeltelijke identificatie stelt speciale eisen aan de voorlichting over de
    screening. Omdat de ernst van het ziektebeeld bij veel van de te onderzoeken personen
    niet bekend is, is er uitgebreide voorlichting nodig. Dit geldt te meer omdat, indien beide
    aanstaande ouders drager blijken te zijn, de ernst van de ziekte bij eventueel nageslacht
    niet precies te voorspellen is. Extra ingewikkeld is de voorlichting die moet worden ge-
    geven aan paren waarvoor slechts bij één persoon dragerschap kan worden aange-
    toond. Dragerschap van de partner kan niet voor 100% worden uitgesloten. Bij hen is
    ongerustheid opgewekt en resteert een kans van gemiddeld 1:800 op de geboorte van
    een kind dat aan taaislijmziekte zal lijden. Deze kans is groter dan de 1:3600 kans die
    geldt voor paren in het algemeen. Gezien de potentiële omvang van de te onderzoeken
    populatie, moet worden nagegaan welke voorzieningen zouden moeten worden getrof-
    fen om deze paren de benodigde voorlichting te kunnen geven.
         Anderzijds zullen paren waarvoor dragerschap van een mutatie bij beide partners
    wordt vastgesteld, op hun handelingsopties attent kunnen worden gemaakt. Mochten zij
    besluiten tot eigen nageslacht, dan kan bij de foetus met zekerheid worden vastgesteld
    of deze aan taaislijmziekte zal lijden. Beide mutaties zijn dan immers bekend.
15  Thalassemie
    Onder de naam thalassemie is een aantal autosomaal recessief overervende ziektebeel-
    den begrepen waarbij sprake is van een gestoorde vorming van de rode bloedkleurstof
    (hemoglobine). Hemoglobine is het eiwit dat in de rode bloedcellen zorgt voor opname
    en afgifte van zuurstof. Het is opgebouwd uit twee paar eiwitketens, te weten twee al-
    pha en twee beta ketens. Bij een foetus is sprake van een andere vorm van hemoglobi-
151 Beknopte beschrijving van ziektebeelden
</pre>

====================================================================== Einde pagina 151 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 152 ======================================================================

<pre>    ne, namelijk een die is opgebouwd uit twee alpha en twee gamma ketens. Al tijdens de
    foetale ontwikkeling begint een langzame vorming van het volwassenen type hemoglobi-
    ne. De grote overgang vindt plaats in de eerste maanden na de geboorte. Enkele vor-
    men van thalassemie zijn zeer ernstig. Bij alpha-thalassemia-major kunnen de alpha ke-
    tens niet worden aangemaakt, waardoor noch foetaal, noch volwassen hemoglobine
    wordt geproduceerd. De ziekte leidt tot overlijden van het kind tijdens de zwangerschap
    of kort daarna en kan ernstige zwangerschapscomplicaties voor de moeder geven. Bij
    beta-thalassemia-major geldt het defect de beta ketens. Het kind heeft bij de geboorte
    een normaal gehalte aan hemoglobine, maar er ontwikkelt zich kort na de geboorte een
    zeer ernstige bloedarmoede (de aanmaak van gamma ketens houdt immers van nature
    op en de aanmaak van beta ketens komt niet op gang).
        Behandeling van thalassemie vereist ofwel talloze bloedtransfusies en verwijdering
    van de hierdoor optredende overmaat aan ijzer, of beenmergtransplantatie. Hoewel het
    levensperspectief van patiënten door deze therapeutische mogelijkheden sterk verbeterd
    en verlengd is, moeten de neveneffecten niet worden onderschat.
        Alpha en beta thalassemie komen frequent voor in zuid-oost Azië, West-Afrika en
    het middellandsezee gebied. De frequentie van dragerschap wisselt sterk per bevol-
    kingsgroep. Voor de bevolking van Sardinië is deze zelfs 17% voor mutaties die samen-
    hangen met beta thalassemie. Momenteel is het mogelijk tijdig de diagnose te stellen en
    dragers van de met de ziekte gepaard gaande mutaties op te sporen door onderzoek van
    het bloed en DNA diagnostiek. De sensitiviteit en specificiteit van de gebruikte opspo-
    ringstechnieken ligt dicht tegen de 100 procent. In veel gebieden, waar de frequentie
    van patiënten onder pasgeborenen hoog is, is men overgegaan tot het opzetten van
    screeningsprogramma’s ter detectie van dragers. Vooral in Sardinië en Cyprus is de
    deelname aan het programma, mede doordat de ziekte daar bekend en gevreesd is,
    hoog. Vroege opsporing van dragers, tesamen met goede voorlichting, geeft de dragers
    handelingsmogelijkheden voor het verkrijgen van nageslacht dat niet zal lijden aan de
    ziekte.
        Screening op dragerschap voor beta thalassemie zou bij invoering in ons land een
    bijzonder aspect kennen. Een belangrijke frequentie van dragerschap van de betreffen-
    de mutaties komt alleen voor in sommige minderheidsgroepen van de bevolking (immi-
    granten). Daardoor is bij screening op thalassemie extra aandacht vereist voor een vol-
    doende draagvlak binnen de betreffende bevolkingsgroepen en in de bevolking als ge-
    heel onder meer om discriminatie ten gevolge van het sreeningsprogramma te vermij-
    den.
152 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 152 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 153 ======================================================================

<pre>16  Ziekte van Alzheimer
    Dementie, gekenmerkt door progressieve geheugenstoornissen, achteruitgang van cog-
    nitieve functies en vaak ook persoonlijkheidsveranderingen, leidt tot stoornissen in het
    functioneren. Hierdoor worden de patiënten in de loop van hun ziekte voor hun verzor-
    ging afhankelijk van derden. Dementie is geen ziekte van de hersenen in engere zin,
    maar veeleer een syndroom. De ziekte van Alzheimer is één van de belangrijkste oorza-
    ken van het dementiesyndroom bij ouderen. Nederland telt meer dan 100 000 patiënten
    met dementie en jaarlijks komen er circa 10 000 bij. Bij Down-syndroom komt de ziekte
    van Alzheimer op latere leeftijd frequent voor.
         De diagnose ‘ziekte van Alzheimer’ kan tijdens het leven niet met zekerheid wor-
    den gesteld zonder hersenbiopsie. Aanvullend onderzoek is ook noodzakelijk om andere
    oorzaken voor dementie uit te sluiten. De bij de ziekte van Alzheimer passende neuro-
    pathologische veranderingen in de hersenen bestaan uit neurofibrillaire degeneratie en
    seniele plaques, waarvan amyloïd het belangrijkste bestanddeel is. De kans op het ont-
    staan van de ziekte blijkt sterk samen te hangen met de aanwezigheid van een bepaald
    allel (E4) van het op chromosoom 19 voorkomende apoproteïne E(ApoE)gen. Het eiwit
    ApoE, dat een rol speelt bij het vettransport in de bloedbaan, wordt onder meer in de se-
    niele plaques aangetroffen en speelt mogelijk een rol bij de neerslag van amyloïd.
         De aandoening komt meestal geisoleerd voor, maar er bestaat ook een familiaire
    vorm van de ziekte. Moleculair-genetisch onderzoek bij deze zeldzame, dominant over-
    ervende vorm van de ziekte van Alzheimer heeft geleid tot verschillende genlokalisaties.
    Vooral van belang zijn de gevonden puntmutaties in het amyloïd-precursor-proteïne(AP-
    P)gen op chromosoom 21 die een verandering in de samenstelling van het APP kunnen
    bewerkstelligen. Uit het APP ontstaat het eiwitfragment βA4 dat op zijn beurt weer
    leidt tot de vorming van zeer slecht oplosbare amyloïd-fibrillen.
         Vroegtijdige detectie van de aandoening leidt thans niet tot handelingsmogelijkhe-
    den.
17  Ziekte van Huntington
    De ziekte van Huntington is een autosomaal dominant overervende ziekte die gepaard
    gaat met degeneratie van het zenuwstelsel. De aandoening ontwikkelt zich meestal op
    volwassen leeftijd met uitschieters naar onderen en naar boven. Na de eerste ziektever-
    schijnselen leidt de ziekte via een langdurig proces (15-25 jaar) van geestelijk en licha-
    melijk functieverlies en persoonlijkheidsverandering tot de dood. De ziekte ontwikkelt
    zich bij alle dragers van de genafwijking met nagenoeg honderd procent zekerheid voor-
    dat zij een hoge leeftijd bereiken. De leeftijd waarop de ziekte begint ligt meestal nadat
153 Beknopte beschrijving van ziektebeelden
</pre>

====================================================================== Einde pagina 153 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 154 ======================================================================

<pre>    men het gezin al gecompleteerd heeft en dus de ziekte alweer heeft doorgegeven. Ge-
    nezing van de ziekte is niet mogelijk. De frequentie van dragers van de genafwijking in
    de bevolking is 1:5000. In Nederland komen ongeveer 1000 patiënten voor.
          Door middel van familie-onderzoek, gebaseerd op koppelingsanalyse, kon men de
    laatste jaren ongeveer 95% van de mogelijke dragers een voorspellende test aanbieden
    met een betrouwbaarheid van 96-99%. Hiervan maakt om psychologische redenen
    slechts een klein deel van de risicodragers gebruik (ca.10%). Thans is de moleculair-ge-
    netische afwijking die met het ziektebeeld gepaard gaat bekend. Deze bestaat uit een
    abnormale herhaling van een bepaalde bouwsteenvolgorde (CAG) in het betrokken gen.
    De identificatie van de mutatie die met het ziektebeeld samenhangt, maakt het mogelijk
    het onderzoek naar de erfelijke aanleg voor de ziekte uit te voeren buiten het kader van
    de familie en met een betrouwbaarheid die dicht tegen de 100% ligt. Het gebruik van de
    test nu deze met veel grotere zekerheid te doen is, neemt weliswaar toe, maar het is
    nog te vroeg om hier getallen over te geven en er is zeker geen sprake van een plotse-
    linge grote aanwas van aanvragen.
          Het belang van de test ligt, voor leden van families waarbinnen de ziekte vóórkomt,
    in het verkrijgen van een mogelijkheid tot gewenste gezinsplanning. Het voordeel van de
    nieuwe test bestaat voor hen, naast de grotere betrouwbaarheid, uit het wegvallen van
    de noodzaak van onderzoek bij familieleden.
    Aan het uitvoeren van de test zijn echter ook aanzienlijke psychosociale problemen ver-
    bonden. Ziektegevallen komen vrijwel uitsluitend voor binnen families met een bekende
    erfelijke belasting. Het aanbieden van de test aan mensen buiten dergelijke families is
    daarom niet zinvol en wordt niet overwogen. Het vinden van zowel dragerschap als
    niet-dragerschap van de genafwijking blijkt enerzijds opluchting en anderzijds psychi-
    sche problemen te kunnen veroorzaken. Een bewezen dragerschap kan consequenties
    hebben bij het afsluiten van verzekeringen en het verkrijgen van een werkkring en heeft
    ook gevolgen voor familieleden.
18  Ziekte van Tay-Sachs
    De ziekte van Tay-Sachs is een autosomaal recessief overervende ziekte waarbij het
    enzym hexosaminidase-A ontbreekt. Dit leidt tot een gestoorde afbraak van vetachtige
    stoffen (gangliosiden) en stapeling van deze stoffen in hersencellen. Het ziektebeeld
    wordt gekenmerkt door gestoorde ontwikkeling van hersen- en spierfunkties. Kinderen
    met de ziekte van Tay-Sachs ontwikkelen zich aanvankelijk normaal. De ziekte wordt
    meestal rond de leeftijd van 6 maanden manifest. Kinderen waarbij dit voorkomt wor-
    den doorgaans niet ouder dan ongeveer vier jaar. Bij sommigen treden de eerste symp-
    tomen pas op rond het tweede tot derde levensjaar. Deze kinderen overlijden gemiddeld
154 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 154 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 155 ======================================================================

<pre>    later (tussen hun vijfde tot tiende levensjaar). Het ziekteproces leidt tot ernstige zwak-
    zinnigheid, doofheid en blindheid en is onbehandelbaar.
         De mutatie die het enzymdefect veroorzaakt komt met hoge frequentie voor bij
    Ashkenazische joden. In deze bevolkingsgroep treft dragerschap ongeveer 1:30 perso-
    nen en komt, zonder screeningprogramma, ongeveer één patiënt voor per 3600 levend
    geborenen. In de niet-joodse bevolking is ongeveer 1:150 personen drager van een be-
    treffende mutatie en treft 1:90 000 geboorten een kind met de ziekte van Tay-Sachs.
         Dragerschap van een mutatie is met een eenvoudige test op te sporen. In het bloed
    wordt daarbij de activiteit van het enzym hexosaminidase gemeten. Zo nodig kan de ac-
    tiviteit ook worden bepaald in witte bloedcellen. Op deze manier kan in een Ashkena-
    zische populatie 99% van de dragers worden opgespoord en is de kans een drager te
    missen kleiner dan 1:30 000.
         In de Ashkenazisch-joodse gemeenschap in de Verenigde Staten is screening op
    dragerschap van de erfelijke aanleg voor de ziekte van Tay-Sachs met steun van de be-
    treffende bevolkinggroep en haar religieuze leiders ingevoerd. Deelname aan de screen-
    ing wisselt per regio. Enkele bijzondere omstandigheden, zoals de vaak hoge participatie
    en acceptatie van mogelijkheden van prenatale diagnostiek, hebben het mogelijk ge-
    maakt dat in de betreffende bevolkingsgroep thans belangrijk minder patiënten met de
    ziekte van Tay-Sachs worden geboren. DNA technieken worden ingevoerd om in een
    aantal gevallen de nauwkeurigheid van het dragerschapsonderzoek te verbeteren. Het
    screeningsprogramma staat, vanwege de zorgvuldige wijze van introductie, model voor
    screening bij minderheidsgroepen.
155 Beknopte beschrijving van ziektebeelden
</pre>

====================================================================== Einde pagina 155 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 156 ======================================================================

<pre>Bijlage H
        Begrippen en afkortingen
           allel
           één van de alternatieve vormen van een gen
           alfafoetoproteïne
           een eiwit dat door de foetus wordt geproduceerd
           AMvB
           algemene maatregel van bestuur (behelst een in de Staatscourant te publiceren uit-
           voeringsmaatregel van een wet)
           autosomaal-dominant
           het allel van een gen dat op één van de autosomen is gelegen komt zowel in homo-
           zygote als in heterozygote toestand tot volledige expressie
           autosomaal-recessief
           het allel van een gen dat op één van de autosomen is gelegen komt uitsluitend in ho-
           mozygote toestand tot expressie
           autosoom
           zie chromosomen
           BIG
           Wet beroepen individuele gezondheidszorg
           chorionvlokken
           stukjes weefsel van de placenta
           chromosomen
           microscopisch zichtbare structuren in de celkern die DNA bevatten; men onder-
156     Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 156 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 157 ======================================================================

<pre>       scheidt geslachtschromosomen (X en Y) en 22 niet-geslachtschromosomen (auto-
       somen)
       DNA
       chemische verbinding met een zodanige structuur dat er erfelijke informatie in kan
       worden opgeslagen
       dragerschap
       de aanwezigheid in het erfelijk materiaal van één ziekte-gecorreleerd allel en één
       normaal allel van een gen dat samenhangt met een recessief overervende ziekte
       echoscopie
       onderzoek aan de hand van beelden die met behulp van ultrageluid totstandkomen
       expressie van een allel
       de informatie wordt afgelezen vanuit het DNA en komt als erfelijk kenmerk tot ui-
       ting
       gen
       het gedeelte van een DNA-streng in een chromosoom dat de erfelijke informatie
       voor één eigenschap bevat
       geslachtsgebonden overerving
       overerving van eigenschappen waarvoor de erfelijke informatie op het X-chromo-
       soom ligt
       heterozygoot
       de beide allelen van een gen zijn verschillend op de beide chromosomen waarop dit
       gen is gelegen
       homozygoot
       de beide allelen van een gen zijn identiek op de beide chromosomen waarop dit gen
       is gelegen
       in-vitro-fertilisatie
       kunstmatige bevruchting onder laboratoriumomstandigheden
       monogeen
       met slechts één gen samenhangend
       multifactoriëel
       met verscheidene (erfelijke of milieu-)factoren samenhangend
       mutatie
       een afwijking in de samenstelling van een gen, de bouw van een chromosoom of het
       aantal chromosomen, danwel het proces waardoor deze afwijkingen ontstaan
       neonataal
       de tijd kort (tot enkele weken) na de geboorte
       penetrantie
       het percentage, van de mensen die een bepaalde erfelijke aanleg hebben, waarbij
       die aanleg inderdaad tot uiting komt
157 Begrippen en afkortingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 157 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 158 ======================================================================

<pre>       preconceptioneel
       de tijd liggend tussen het overwegenen en het ontstaan van een zwangerschap
       prenataal
       de tijd liggend tussen het ontstaan van een zwangerschap en de geboorte
       prevalentie
       de frequentie waarmee een bepaalde eigenschap in een bepaalde groep aanwezig is
       sensitiviteit
       een eigenschap van een test op een bepaald kenmerk, te weten de kans op een po-
       sitieve testuitslag bij een persoon die dat kenmerk heeft
       specificiteit
       een eigenschap van een test op een bepaald kenmerk, te weten de kans op een ne-
       gatieve testuitslag bij een persoon die dat kenmerk niet heeft
       voorspellende waarde
       een eigenschap van een test, aangevende welke fractie van de positieve testuitsla-
       gen correct is (positief voorspellende waarde), respectievelijk welke fractie van de
       negatieve testuitslagen correct is (negatief voorspellende waarde)
       WBO
       Wet bevolkingsonderzoek
       WGBO
       Wet geneeskundige behandelingsovereenkomst
       WME
       Wet medische experimenten met mensen
       WPR
       Wet persoonsregistraties
       WZV
       Wet ziekenhuisvoorzieningen
158 Genetische screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 158 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 159 ======================================================================

<pre>159 Begrippen en afkortingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 159 =================================================================

<br><br>