<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Toxicologische advieswaarden
voor blootstelling aan stoffen
Toxicology-based recommended
exposure limits
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>Toxicologische advieswaarden
voor blootstelling aan stoffen
Gezondheidsraad: Commissie Afleiding gezondheidskundige advieswaarden
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
de minister van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer
de staatssecretaris van Sociale Zaken en Werkgelegenheid
Nr 1996/12, Rijswijk, 29 augustus 1996
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad: Commissie Afleiding gezondheidskundige advieswaarden.
Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen. Rijswijk:
Gezondheidsraad, 1996; publicatie nr 1996/12.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 90-5549-124-1
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 11
1   Inleiding 17
1.1 Commissie, vraagstelling, werkwijze 17
1.2 Opzet van het rapport 18
1.3 Achtergrond 18
2   Begrippenkader 23
2.1 Blootstelling, effect en respons 23
2.2 Gezondheid en gezondheidsschade 24
2.3 Werkingsmechanismen 27
2.4 Afleiden van toxicologische advieswaarden 29
3   Informatie over de toxiciteit van een stof 31
3.1 Integraal toxiciteitsprofiel 31
3.2 Humane gegevens 32
3.3 Dierproeven 34
3.4 In vitro-experimenten 35
3.5 Biokinetiek en biodynamiek 35
3.6 Structuur-activiteitsrelaties (SAR’s) 36
3.7 Combinatiewerking van stoffen 36
3.8 Conclusies en aanbevelingen 37
9   Inhoud
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>4   Toxicologische advieswaarden en het voorspellen van gevolgen 41
4.1 Blootstelling-responsrelaties 41
4.2 Gezondheidskundige advieswaarden 43
4.3 Voorspellen van mogelijke gezondheidsschade 44
4.4 Conclusie en aanbeveling 45
    Literatuur 47
    Bijlagen 51
A   Vraagstelling 53
B   De commissie 55
C   Methoden voor het afleiden van gezondheidskundige advieswaarden 57
    Engelse vertaling 61
10  Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>   Samenvatting, conclusies en
   aanbevelingen
   Vooraf
   Het in dit rapport gebezigde begrip toxicologische advieswaarde is nieuw. Het heeft
   betrekking op de dosis of concentratie van een stof die bepaalde gevolgen voor de
   gezondheid in een blootgestelde bevolking teweegbrengt. Bij het afleiden van een
   toxicologische advieswaarde worden alleen gegevens over de giftigheid van een stof en
   de interpretatie van die gegevens door deskundigen in ogenschouw genomen. De
   gezondheidskundige advieswaarde, die is gericht op het voorkómen van voor de
   gezondheid schadelijke effecten, is een bijzondere toxicologische advieswaarde.
   Toxicologische advieswaarden
   Met haar stoffenbeleid beoogt de Nederlandse overheid onder meer de gezondheid van
   de mens te beschermen tegen de mogelijk schadelijke inwerking van stoffen die door
   menselijk handelen in het milieu zijn gebracht. Daartoe stelt zij grenzen aan de
   concentraties van stoffen in bodem, water, lucht, voedsel e.d. Grondslag voor die
   grenswaarden vormen door deskundigen afgeleide gezondheidskundige advieswaarden.
   Blootstelling aan concentraties gelijk aan of kleiner dan die advieswaarde, ook
   gedurende lange tijd, zal de gezondheid van een blootgestelde en diens nakomelingen
   naar redelijke verwachting niet schaden. Voor sommige stoffen wordt ten behoeve van
   het stoffenbeleid geen gezondheidskundige advieswaarde maar een bepaalde
   toxicologische advieswaarde afgeleid; bij voortdurende blootstelling aan een
11 Samenvatting, conclusies en aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>   concentratie gelijk aan die waarde is de kans dat een voor de gezondheid schadelijk
   effect optreedt, naar redelijke verwachting niet groter dan een nader gespecificeerde,
   kleine waarde. Voor zogeheten genotoxische kankerverwekkende stoffen is het in
   Nederland gebruikelijk om een toxicologische advieswaarde af te leiden met als
   uitgangspunt een extra kans op kanker van 1 op de miljoen bij levenslange blootstelling
   (een door de overheid als verwaarloosbaar beschouwd niveau). Een
   gezondheidskundige advieswaarde is te beschouwen als een bijzondere toxicologische
   advieswaarde, namelijk de waarde waarbij de kans op een voor de gezondheid
   schadelijk effect naar redelijke verwachting juist nul is.
        Naast de genoemde grenswaarden hanteert de overheid ook andersoortige normen.
   Een voorbeeld zijn interventiewaarden; bij overschrijding van de interventiewaarde
   neemt de overheid maatregelen om de gezondheid te beschermen of verplicht ze
   anderen tot het nemen van dergelijke maatregelen. Ook aan interventiewaarden liggen
   toxicologische advieswaarden ten grondslag: blootstelling aan concentraties onder de
   desbetreffende toxicologische advieswaarde in nader aan te geven
   blootstellingsomstandigheden zal de gezondheid naar redelijke verwachting slechts tot
   op een zekere - nader te omschrijven - hoogte schaden. Een voorbeeld zijn
   interventiewaarden bij episoden van verhoogde luchtverontreiniging.
   Dit rapport
   In het voorliggende rapport bespreekt de Commissie ‘Afleiding gezondheidskundige
   advieswaarden’ van de Gezondheidsraad (kortweg: de commissie) hoe in het algemeen
   uit toxiciteitsgegevens en de resultaten van epidemiologisch onderzoek toxicologische
   advieswaarden voor stoffen kunnen worden afgeleid. Daarmee geeft ze een aanzet tot
   een herziening en uitbreiding van het rapport van de zogeheten Commissie Van
   Genderen van de Gezondheidsraad uit 1985. Aanleiding vormde de wetenschappelijke
   discussie in de afgelopen tien jaar over het afleiden van gezondheidskundige
   advieswaarden. Daarnaast blijkt de overheid steeds meer behoefte te hebben aan inzicht
   in de effecten die optreden bij bepaalde, vaak onvermijdelijke niveaus van blootstelling
   en de omvang van het optreden van die effecten - de respons - binnen de blootgestelde
   bevolking.
        Het voorliggende rapport bevat geen uitputtende bespreking van het genoemde
   onderwerp. In overeenstemming met de door de voorzitter van de Gezondheidsraad
   gestelde taak geeft de commissie aan op welke punten bijstelling of aanvulling van het
   eerdere rapport gewenst is en welke onderwerpen de Gezondheidsraad nader in studie
   zou moeten nemen.
12 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>   Centrale plaats voor blootstelling-responsrelaties
   Het onderzoek naar de schadelijke werking van een stof is thans in belangrijke mate
   gericht op het vaststellen van blootstellingsniveaus waarbij schade niet is te
   verwachten. De commissie bepleit om het verkrijgen van inzicht in het verband tussen
   blootstelling en respons centraal te stellen. Uit zo’n verband kunnen dan op een
   systematische wijze toxicologische advieswaarden worden afgeleid. Schematisch
   gezien komt het voorstel van de commissie neer op hetgeen in onderstaande figuur is
   afgebeeld.
                                   respons
                                       curve na toepassing
                                                                   -punten:
                                             onzekerheids-
                                                                   onderzoekgegevens
                                                   factoren
                   gespecificeerde
                      respons
                                   0
                                                  toxicologische blootstelling
                                                  advieswaarde
       De afleiding van een toxicologische advieswaarde geschiedt in een aantal stappen.
   Allereerst wordt getracht uit de beschikbare dierexperimentele of epidemiologische
   gegevens blootstelling-responsfuncties af te leiden voor voor de mens schadelijke
   effecten. Door het toepassen van onzekerheidsfactoren komt men tot een
   blootstelling-responsfunctie die de grondslag vormt voor de te bepalen toxicologische
   advieswaarden. Deze onzekerheidsfactoren brengen onder meer de onzekerheid in
   rekening bij de extrapolatie van dier naar mens en de onzekerheid over verschillen in
   gevoeligheid tussen de leden van de te beschermen bevolking. Deze procedure moet
   garanderen dat naar redelijke verwachting de kans op het optreden van
   gezondheidseffecten bij de blootgestelden niet wordt onderschat.
   Integraal toxiciteitsprofiel
   Gegevens over de invloed van blootstelling aan een stof op de gezondheid zijn
   afkomstig uit verscheidene bronnen. De commissie beveelt aan deze gegevens zoveel
   mogelijk in samenhang te beschouwen. Daarbij kunnen modellen voor de lotgevallen
13 Samenvatting, conclusies en aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>   van een stof in het lichaam (biokinetiek) en voor de werking van een stof of zijn
   omzettingsproducten in een doelwitorgaan (biodynamiek) behulpzaam zijn. Ook
   algemeen inzicht in het verband tussen chemische structuur en werkzaamheid van een
   stof zou in dit verband dienstig kunnen zijn. Die benadering, die de commissie aanduidt
   als het verkrijgen van een integraal toxiciteitsprofiel, biedt naar haar mening de beste
   waarborg voor een optimaal gebruik van de beschikbare gegevens en voor een
   effectieve en efficiënte sturing van het toxiciteitsonderzoek. Dat kan ook leiden tot
   vermindering van het benodigde aantal dierproeven. In onderstaande figuur is de
   gegevensbasis voor het integraal toxiciteitsprofiel samengevat.
                        gegevensbasis voor het integraal toxiciteitsprofiel
                         gegevens uit                       informatie over
                        onderzoek met                      effect en respons
                          proefdieren                          bij groepen
                            (in vivo)                            mensen
                                            biokinetische
                                          en biodynamische                   gegevens uit
                                              modellen                      onderzoek met
                                            en structuur-                     vrijwilligers,
                                              activiteits-                     casuïstiek
                                               relaties
                         gegevens uit                         gegevens uit
                        onderzoek met                       onderzoek met
                        dierlijke cellen,                  menselijke cellen,
                         weefsels en                          weefsels en
                           organen                              organen
                            (in vitro)                           (in vitro)
   Aanbevelingen
   De commissie meent dat het in verband met het opstellen van het integraal
   toxiciteitsprofiel van een stof het aanbeveling verdient om:
        het ontwikkelen van methoden om de blootstelling bij epidemiologisch onderzoek
        beter te schatten en het toepassen van biomarkers voor het bepalen van de
        blootstelling en het vroegtijdig opsporen van effecten te stimuleren
        gegevens over de biokinetiek en biodynamiek van een stof een belangrijke rol te
        laten spelen bij de extrapolatie van dier naar mens en van de ene blootstellingsroute
        naar een andere
        nadere informatie te verzamelen over de betrouwbaarheid van de huidige
        biokinetische en biodynamische modellen
14 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>       het toepassen van dergelijke modellen bij het protocollaire toxiciteitsonderzoek te
       bevorderen, dat daardoor kan worden gestuurd via beslisbomen, hetgeen de
       doelmatigheid ten goede komt
       methoden en procedures van onderzoek bij vrijwilligers naar de biokinetiek en de
       omzetting van een stof in het lichaam te stimuleren
       de toepassingsmogelijkheden van structuur-activiteitsmodellen bij het beoordelen
       van de risico’s van blootstelling aan stoffen voor de gezondheid van de mens nader
       te onderzoeken, omdat dergelijke modellen de doelmatigheid van het
       toxiciteitsonderzoek kunnen bevorderen.
   Afleiden van gezondheidskundige advieswaarden
   Voor het afleiden van gezondheidskundige advieswaarden is in Nederland en ook
   daarbuiten de zogeheten NOAEL*-onzekerheidsfactor-benadering in zwang (deze
   methode stond centraal in het rapport van de Commissie Van Genderen). De
   gezondheidskundige advieswaarde wordt verkregen door de NOAEL te delen door een
   factor die onzekerheden in de beschikbare gegevens en in het vertalen van de gegevens
   naar de te beschermen bevolkingsgroep in rekening brengt. In de praktijk worden
   sporadisch andere methoden toegepast. De commissie meent dat er behoefte is aan
   methoden die op systematische manier gebruik maken van gegevens over de relatie
   tussen blootstelling en respons. In het bijzonder de zogeheten ‘benchmark
   dose’-benadering is volgens haar in dit opzicht veelbelovend. Alvorens deze
   benadering als alternatief kan worden ingevoerd, is echter meer ervaring met het
   toepassen ervan nodig. De commissie beveelt aan om voor een reeks van stoffen die in
   het verleden in het kader van het arbeidsomstandigheden- en het milieubeleid zijn
   beoordeeld, gezondheidskundige advieswaarden af te leiden met de ‘benchmark
   dose’-methode. Zo kan worden vastgesteld welke gegevens benodigd zijn om de
   methode te kunnen toepassen en welke vragen zich bij de extrapolatie van BMD naar
   advieswaarde voordoen.
   Nadere rapportage
   Nadere rapportage door de Gezondheidsraad acht de commissie gewenst over:
       de interpretatie van de uitkomsten van epidemiologisch onderzoek
       de methodiek voor het opstellen van een integraal toxiciteitsprofiel en de relaties
       tussen de verschillende typen toxiciteitsonderzoek
*  NOAEL: no observed adverse effect level. Het is het hoogste blootstellingsniveau waarbij in proefdieren of bij mensen
   geen nadelig, aan de blootstelling toe te schrijven, effect op de gezondheid is waargenomen.
15 Samenvatting, conclusies en aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>        hoe bij het afleiden van toxicologische advieswaarden rekening kan worden
        gehouden met de toxicologie van (complexe) mengsels en met co-factoren als
        geluid, stank, hitte, trillingen en psychosociale factoren
        de methodiek van het benutten van responsgegevens bij het afleiden van
        gezondheidskundige advieswaarden, zij het na het beschikbaar komen van de
        resultaten van een studie naar de toepassingsmogelijkheden van de ‘benchmark
        dose’-benadering; bijzondere aandacht verdient in dat geval het extrapoleren van
        blootstelling-responsverbanden naar het blootstellingstraject waar gegevens
        ontbreken.
   De commissie meent dat de aanbevelingen van de Commissie Van Genderen hun
   geldigheid nog niet hebben verloren. De wenselijkheid van een inzichtelijke procedure
   bij het afleiden van gezondheidskundige advieswaarden - en voor andere typen
   toxicologische advieswaarden geldt dit evenzeer - wordt thans breed onderschreven.
   Op onderdelen verdienen de eerdere bevindingen aanvulling, en de commissie heeft die
   zojuist aangegeven. Door de nu aanbevolen benadering te volgen en bij het
   toxiciteitsonderzoek het accent te leggen op het verkrijgen van inzicht in het verband
   tussen blootstelling en respons, kunnen alle typen stoffen binnen eenzelfde
   beoordelingskader worden gebracht.
16 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
1.1       Commissie, vraagstelling, werkwijze
          In 1985 publiceerde de Gezondheidsraad het rapport ‘Uitgangspunten voor
          normstelling’ 1. Daarin gaf de Commissie Van Genderen* aan hoe advieswaarden ter
          bescherming van de mens op inzichtelijke wijze uit een toxicologische beoordeling van
          stoffen kunnen worden afgeleid. Het rapport beperkte zich tot advieswaarden voor
          niet-mutagene, niet-carcinogene en niet-immunotoxische stoffen.
               De voorzitter van de Gezondheidsraad stelde in 1993 de ‘Stuurgroep Afleiding
          gezondheidskundige advieswaarden’ in. Deze stuurgroep kreeg tot taak om na te gaan
          of het rapport van de Commissie Van Genderen aan herziening toe is, en, zo ja, deze
          herziening voor te bereiden. De Raadsvoorzitter stelde deze vraag omdat sedert 1985 in
          de wetenschappelijke literatuur uitgebreid is gediscussieerd over methoden om, ten
          behoeve van het overheidsbeleid, uit toxicologische gegevens advieswaarden af te
          leiden. Ook andere benaderingen dan de methode van de Commissie Van Genderen
          passeerden daarbij de revue. Verder wordt de overheid steeds meer met vragen
          geconfronteerd over de aard en omvang van de effecten die bij bepaalde
          blootstellingsniveaus zouden kunnen optreden. Het verschaffen van houvast bij het
          beantwoorden van die vragen vereist een uitbreiding van de aanpak van de Commissie
          Van Genderen.
*         Prof dr H van Genderen was voorzitter van die commissie.
17        Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>         De stuurgroep kreeg in juli 1995 de status van een commissie van de
    Gezondheidsraad, zoals bedoeld in de artikelen 27 en 30.1 van de Gezondheidswet. De
    Raadsvoorzitter vroeg de commissie op korte termijn een ‘programmeringsadvies’ op
    te stellen, dat zou moeten aangeven welke onderdelen methoden voor het afleiden van
    advieswaarden nadere studie door de Raad verdienen. De vraag van de voorzitter is
    vermeld in bijlage A en de samenstelling van de commissie in bijlage B.
         Het voorliggende rapport bevat het bedoelde ‘programmeringsadvies’.
    Concept-teksten werden voorbereid door dr RA Woutersen van TNO Voeding te Zeist
    in opdracht van de Gezondheidsraad en in samenspraak met dr WF Passchier van het
    secretariaat van de Gezondheidsraad.
1.2 Opzet van het rapport
    Hoofdstuk 1 besluit met een schets van de achtergrond waartegen de aanbevelingen
    van de commissie moeten worden bezien. Die achtergrond wordt in hoofdstuk 2 nader
    ingekleurd, waarna de commissie in hoofdstuk 3 de gegevens bespreekt die aan een
    oordeel over de risico’s van blootstelling aan een stof ten grondslag liggen. In
    hoofdstuk 4 komt het afleiden van advieswaarden aan de orde. De conclusies en
    aanbevelingen van de commissie zijn opgesomd in de samenvatting aan het begin van
    het rapport.
1.3 Achtergrond
    Risicobepaling en risicobeheersing
    Menselijk handelen kan de gezondheid van mens en milieu schaden, bijvoorbeeld door
    blootstelling aan stoffen die door het handelen vrijkomen. Het beoordelen van de aan
    het handelen verbonden risico’s en het nemen van maatregelen om ze te beheersen valt
    te structureren als een proces van risicobepaling en risicobeheersing (zie o.a. figuur 1 in
    het rapport ‘Niet alle risico’s zijn gelijk’ van een andere commissie van de
    Gezondheidsraad 2). Onderdeel van de fase van risicobepaling is het nagaan op welke
    wijze de gezondheid kan worden geschaad en wat het verband is tussen blootstelling
    aan stressoren (waaronder stoffen) en schadelijke effecten. Op risicobepaling volgt
    risicobeheersing*. In die fase worden vragen beantwoord als: is het risico toelaatbaar,
*   De termen ‘risicobepaling’ en ‘risicobeheersing’ zijn de pendanten van de Engelse begrippen ‘risk assessment’ en ‘risk
    management’. Het laatste begrip wordt in de literatuur in uiteenlopende betekenissen gebruikt. De hier gegeven
    betekenissen komen overeen met die van de Amerikaanse Environmental Protection Agency. In kringen van
    deskundigen op het terrein van arbeidsomstandigheden duidt ‘risk management’ veelal alleen de laatste stap in figuur 1
    aan, te weten het treffen en handhaven van maatregelen. Weer anderen laten ‘risk management’ slaan op het gehele
18  Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>                                risicobepaling                                    risicobeheersing
                probleem-             risico-        karakterisering          beslissen       treffen en
               omschrijving          analyse          van het risico        over toelaat-    handhaven
                                                                              baarheid            van
                                                                           en maatregelen    maatregelen
        overleg risicobeheerser                overleg risicobeheerser
       en risicobepaler (planning)            en risicobepaler (resultaat)
   Figuur 1 Samenhang tussen risicobepaling en risicobeheersing.
   en: welke maatregelen kunnen worden getroffen om het risico (verder) in te perken.
   Risicobeheersing vormt het domein van de beleidsverantwoordelijken.
   Effecten van stoffen
   De toxicologische beoordeling van stoffen, dat wil zeggen het vaststellen van de
   toxische eigenschappen van stoffen en van verbanden tussen blootstelling en toxisch
   effect, is onderdeel van de risico-analyse. Naar de mening van de commissie is die
   beoordeling vooral een taak van deskundigen. Zoals in figuur 1 is aangegeven, hebben
   deskundigen contact met beleidsverantwoordelijken over de presentatie van hun
   bevindingen (karakterisering van het risico), in het bijzonder in relatie tot het doel van
   de beoordeling. Het resultaat van dat overleg is van invloed op de wijze waarop bij de
   beoordeling met onzekerheden en met lacunes in kennis wordt omgegaan.
   Normstelling
   In de fase van risicobeheersing wordt beslist over de toelaatbaarheid van het risico. De
   bijdrage van blootstelling aan een stof tot het risico wordt daarbij veelal getoetst aan
   normen die de grens aangeven tussen te aanvaarden en niet te aanvaarden blootstelling.
   Voorbeelden van dergelijke normen zijn de MAC-waarde voor een stof in de lucht op
   de werkplek, de concentratie die overeenkomt met het in het milieubeleid vastgesteld
   maximaal toelaatbare risiconiveau, en de toegestane dagelijkse inname* van een stof
   met het voedsel. Aan de normen liggen wetenschappelijk overwegingen met betrekking
   tot de toxiciteit van een stof ten grondslag, uitgedrukt in de vorm van ‘toxicologische
   proces van risicobepaling, risicobeoordeling en het treffen van maatregelen.
*  vaak ook aanvaardbare dagelijkse inname (acceptable daily intake) genoemd
19 Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>   advieswaarden’. Het afleiden van deze waarden is een onderdeel van de fase van
   risicobepaling (risico-analyse en risicokarakterisering).
   Toxicologische advieswaarden
   In ‘Uitgangspunten voor normstelling’ stond het afleiden van ‘advieswaarden voor
   niet-mutagene, niet-carcinogene en niet-immunotoxische stoffen’ centraal. De
   Commissie Van Genderen omschreef ‘advieswaarde’ als:
   schatting van het hoogste, nog gezondheidskundig verantwoorde niveau van blootstelling aan een stof*
   Uit de omschrijving en de toelichting volgt dat bij overschrijding van de
   advieswaarde** effecten die schadelijk zijn voor de gezondheid van de blootgestelden,
   niet meer met redelijke zekerheid zijn uit te sluiten. Bij blootstelling die overeenkomt
   met de advieswaarde of lager is dat wel het geval, ook als sprake is van blootstelling
   jaar in jaar uit.
        Het begrip advieswaarde van de Commissie Van Genderen is verbonden met een
   bepaalde opvatting over de toxische werking van een stof, namelijk dat een
   drempelwaarde van de blootstelling is aan te geven waarbij of waaronder geen voor de
   gezondheid schadelijk effect te verwachten is. Voor bepaalde typen mutagene,
   carcinogene en immunotoxische stoffen lijkt het niet goed mogelijk, noch theoretisch,
   noch experimenteel, zo’n drempelwaarde vast te stellen. De Commissie Van Genderen
   betrok deze stoffen niet in haar rapport.
        De huidige commissie kiest een breder uitgangspunt. Zij beoogt alle typen stoffen
   en werkingsmechanismen, althans in principe, in haar beschouwing te betrekken. De
   commissie richt zich in dit rapport daarom primair op het vaststellen van de relaties
   tussen blootstelling en het optreden van gezondheidseffecten. Met behulp van die
   verbanden moeten toxicologische advieswaarden worden afgeleid. Het begrip
   toxicologische advieswaarde omschrijft de commissie als:
   niveau van blootstelling aan een stof dat, rekening houdend met lacunes in kennis en met onzekerheid over
   de interpretatie van toxiciteitsgegevens, naar redelijke verwachting niet leidt tot een kans op optreden van
*  De Commissie Van Genderen liet deze definitie vergezeld gaan van de volgende toelichting: De advieswaarde wordt
   aangegeven als maximale dagelijkse dosering, of als maximale concentratie in één of meer milieucompartimenten,
   inclusief drinkwater en voedingsmiddelen. Deze waarde dient tot stand te komen op grond van een zo objectief
   mogelijke beoordeling van de toxicologische gegevens door deskundigen en met inachtneming van een
   veiligheidsfactor. De gegeven advieswaarden zullen in het algemeen vergezeld zijn van aanwijzingen voor de
   gebruiksmogelijkheden en beperkingen
** De commissie duidt het begrip ‘advieswaarde’ van de Commissie Van Genderen aan als ‘gezondheidskundige
   advieswaarde’. Zie verderop.
20 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>   een nader omschreven gezondheidseffect in een nader omschreven bevolkingsgroep groter dan een nader
   omschreven waarde.
   Volgens deze omschrijving moet bij elke toxicologische advieswaarde dus worden
   aangegeven:
        wat het gezondheidseffect is waarop de waarde betrekking heeft
        wat de hoogste kans op optreden van dat effect is
        voor welke bevolkingsgroep de advieswaarde geldt.
   Verder is het noodzakelijk te vermelden wat ‘niveau van blootstelling’ inhoudt: gaat
   het om kortdurende of chronische blootstelling, is de blootstelling eenmalig of
   intermitterend e.d. Aan de omschrijving van toxicologische advieswaarde ligt de
   overweging ten grondslag om bij het in rekening brengen van de onzekerheden de
   schadelijke werking van de stof op de gezondheid niet te onderschatten.
        Het advieswaarde-concept van de Commissie Van Genderen, door de huidige
   commissie aangeduid als gezondheidskundige advieswaarde, is een bijzonder geval van
   een toxicologische advieswaarde. Bij een blootstelling gelijk aan of kleiner dan de
   gezondheidskundige advieswaarde is de kans op optreden van een voor de gezondheid
   schadelijk effect naar redelijke verwachting nul.
21 Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>22 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Begrippenkader
2.1       Blootstelling, effect en respons
          Het in contact komen met een stof kan leiden tot een lokale toxische werking en tot
          opname van de stof in het lichaam. In het laatste geval zorgen transport- en
          omzettingsprocessen er voor dat de stof en zijn omzettingsproducten organen bereiken
          en vervolgens daar deelnemen aan of inwerken op de biochemische processen. Is er
          sprake van een verstoring van die processen, dan kan een nadelige invloed op de
          gezondheid het gevolg zijn. In het ergste geval kan dit leiden tot sterfte.
                                                                 lucht
                                               voedsel
                                    voorwerpen,
                                     produkten
                                        water
                                                                       bodem
          Figuur 2 Voornaamste vormen van blootstelling aan een stof.
              Onder blootstelling verstaat de commissie het in aanraking komen van een
          organisme met een stof zó dat deze vervolgens op het organisme kan inwerken. De
          belangrijkste blootstellingsroutes zijn in figuur 2 schematisch aangegeven. Inwerking
23        Begrippenkader
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>    op het organisme vindt plaats na inademing, na inslikken of via de huid. Wil men de
    blootstelling in maat en getal uitdrukken, dan is het nodig op te geven hoe lang en hoe
    vaak iemand in aanraking is geweest met welke concentratie van de stof in lucht, water,
    voedsel, enz. 3.
         Men spreekt ook van inwendige blootstelling. In navolging van de Commissie Van
    Genderen verstaat de commissie daaronder de hoeveelheid van een stof die zich in het
    lichaam bevindt. Ze gebruikt daarvoor bij voorkeur de term ‘lichaamsbelasting’ (‘body
    burden’). Voor het effect in organen is de mate waarin de lichaamsbelasting biologisch
    beschikbaar* is van belang. De hoeveelheid in het lichaam is niet alleen afhankelijk
    van de ingenomen of toegediende hoeveelheid, maar ook van de snelheid waarmee
    stoffen worden omgezet, afgebroken en verwijderd.
         De commissie maakt geen onderscheid tussen de begrippen dosis en dosering, en
    spreekt bij voorkeur van dosis. Onder dosis verstaat ze de toegediende of ingenomen
    hoeveelheid van een stof per eenheid van lichaamsmassa. Hoewel deze grootheid
    dimensieloos is**, raadt zij aan getalswaarden van de dosis te laten volgen door
    ‘eenheden’ als g/kg of mg/kg.
         De gevolgen van de blootstelling worden aangeduid met de begrippen effect en
    respons. De commissie hanteert de volgende omschrijving:
         effect
         De reactie van een organisme (mens of dier) - op de korte of de lange termijn - op
         de blootstelling aan een stof. Voorbeelden van effecten zijn: veranderingen in
         morfologie, fysiologie, bloeddruk, groei, ontwikkeling of levensduur.
         respons
         De fractie personen in de blootgestelde bevolkingsgroep bij wie een bepaald effect
         optreedt ten gevolge van de blootstelling (of: de fractie dieren in de blootgestelde
         groep waarbij een bepaald effect optreedt ten gevolge van de blootstelling).
2.2 Gezondheid en gezondheidsschade
    Gezondheid als resultante van diverse factoren
    De auteurs van de Volksgezondheid Toekomst Verkenning herkennen in het begrip
    gezondheid vijf elementen 4. Gezondheid:
         is een optimale aanpassing aan gegeven omstandigheden, of optimaal functioneren
         bestaat als een dynamisch evenwicht of wisselwerking tussen endogene en
         omgevingsfactoren
*   Dat wil zeggen: aanwezig is in een vorm waarin de stof in wisselwerking kan treden met cellen of biologisch
    belangrijke moleculen.
**  In de toxicologie wordt de hoeveelheid van een stof meestal in massa-eenheden uitgedrukt.
24  Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>   Tabel 1 Factoren die de gezondheidstoestand bepalen.
    exogene factoren
          omgevingsfactoren
          leefstijl
          sociale omgeving
    endogene factoren
          erfelijke factoren
          verworven eigenschappen
    volksgezondheidsbeleid
          preventie
          gezondheidsvoorlichting
          gezondheidszorg
        kent zowel fysieke als psychische als sociale aspecten
        speelt zich af op organisch, functioneel en sociaal niveau
        heeft subjectieve en objectieve aspecten.
   Deze elementen geven aan dat een uitspraak over een uit gezondheidskundig oogpunt
   verantwoorde situatie behalve empirisch vast te stellen, ook subjectieve en sociaal en
   cultureel bepaalde aspecten heeft. De gezondheidstoestand is in deze zienswijze de
   resultante van de wisselwerking tussen exogene factoren of determinanten, endogene
   determinanten en de gezondheidszorg (tabel 1; 5 6). Tot de exogene determinanten
   behoren omgevingsfactoren, zoals stoffen in lucht, water en voedsel, straling, geluid,
   bacteriën en andere micro-organismen, individueel gedrag, zoals eet- en
   drinkgewoonten, roken en geneesmiddelengebruik, en de sociale omgeving.
        De invloed van blootstelling aan een bepaalde stof op de gezondheid kan dus niet
   op zichzelf worden beschouwd. Tegelijkertijd treedt immers blootstelling aan andere
   stoffen op, laten andere omgevingsfactoren zich gelden en zijn de overige exogene
   factoren, de erfelijke factoren, de verworven eigenschappen en de kwaliteit van het
   systeem van gezondheidszorg van belang. Dat wil niet zeggen dat het verzamelen van
   gegevens over de toxische eigenschappen van een stof en het op grond van die kennis
   aangeven van schadelijke, aanvaardbare en na te streven niveaus van blootstelling
   zinloos is. De ervaring heeft geleerd dat deze gegevens of dat dergelijke niveaus zinvol
   kunnen zijn voor een beschermingsbeleid. Bij de uitvoering van het beleid zal echter
   rekening moeten worden gehouden met andere mogelijke invloeden.
25 Begrippenkader
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>   Het vaststellen van gezondheidsschade
   Voor het afleiden van toxicologische advieswaarden is het nodig dat de gegevens over
   verbanden tussen de blootstelling aan stoffen en het optreden van gezondheidseffecten
   aan bepaalde voorwaarden voldoen. De commissie deelt de zienswijze, neergelegd in
   het rapport over advieswaarden voor de kwaliteit van de buitenlucht 7, dat:
        kwantitatieve gegevens over effecten van meetbare en gemeten concentraties, de expositieduur mede
        in rekening brengend, aanwezig zijn
        de effecten moeten meetbaar zijn als morfologische, functionele of biochemische veranderingen, òf
        als objectiveerbare ongewenste beïnvloeding van het psychisch welbevinden
        er moet een vaststaand of zeer waarschijnlijk causaal verband bestaan tussen de ongewenste
        beïnvloeding van de gezondheid en de intensiteit, de frequentie en de duur van expositie aan het
        agens
        de effecten moeten relevant zijn uit het oogpunt van gezond functioneren.
   Leidt blootstelling aan een stof tot pathologische effecten, zoals overlijden of een
   ziekte, dan zal men zonder aarzelen het gevolg als relevant uit het oogpunt van gezond
   functioneren karakteriseren. Dat zal ook het geval zijn met het optreden van
   aangeboren afwijkingen. Reflexen op prikkeling van chemosensoren, die kunnen leiden
   tot hinder, en andere, tijdelijke fysiologische reacties van het organisme zijn
   daarentegen niet zonder meer als schadelijk voor de gezondheid aan te merken. Verder
   zijn met behulp van gevoelige biochemische en moleculair-biologische technieken
   thans effecten meetbaar die zich vroeger aan de waarneming onttrokken. Deze ‘nieuwe’
   effecten spelen zich af op een laag (veelal cellulair) niveau van biologische organisatie;
   in welke mate ze een voorbode zijn van het dysfunctioneren van organen en van het
   organisme als geheel is veelal een bron van speculatie.
        De commissie is met de Commissie Van Genderen van mening dat van geval tot
   geval door deskundigen moet worden beoordeeld of waargenomen effecten op de korte
   of de lange termijn als schadelijk voor de gezondheid van individuen zijn aan te
   merken. Bij die beoordeling moeten onder meer de volgende vragen worden
   beantwoord:
        Wordt het effect gekarakteriseerd door functionele storingen of morfologische
        afwijkingen in het organisme?
        Is het effect onomkeerbaar of laat het zich herstellen onder invloed van herstel- en
        compensatiemechanismen van het organisme?
        Kan de blootstelling resulteren in een overbelasting van de compensatie- en
        herstelmechanismen waardoor op den duur toch gezondheidsschade zou kunnen
        optreden, of de weerbaarheid van het organisme afneemt?
26 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>         Is het effect, hoewel als zodanig niet van direct belang voor de gezondheid, toch te
         beschouwen als een signaal (biomarker) voor, eventueel latere, wel relevante
         effecten?
    Een bevestigend antwoord op één of meer van deze vragen zal bijdragen tot de
    vaststelling dat blootstelling aan de stof als nadelig voor de gezondheid moet worden
    beschouwd.
         In het algemeen tracht het lichaam nadelige effecten van blootstelling aan stoffen
    zoveel mogelijk te voorkomen of te compenseren. Dit zal niet altijd volledig lukken.
    Allerlei andere factoren spelen een rol in dit proces. Voorbeelden zijn: temperatuur en
    luchtvochtigheid kunnen de inname en opname van een stof in het lichaam
    beïnvloeden; gelijktijdige blootstelling aan andere stoffen kan de
    verwerkingsmechanismen beïnvloeden; reeds aanwezige ziekten en handicaps zullen
    mede de ernst bepalen van de gezondheidseffecten die samenhangen met de
    blootstelling aan de stof in kwestie.
         De toxicologische informatie over een stof zal, onder meer door de zojuist
    genoemde modificerende factoren, die van individu tot individu en van situatie tot
    situatie kunnen verschillen, altijd een marge van onzekerheid bevatten. Bij het afleiden
    van toxicologische advieswaarden zal deze onzekerheid een rol spelen bij het kiezen
    van waarden voor de onzekerheidsfactoren.
2.3 Werkingsmechanismen
    Voorbeelden van stoornissen die de gezondheid nadelig beïnvloeden, en die kunnen
    worden teweeggebracht door blootstelling aan stoffen, zijn: verstoring van de
    celdeling, veranderingen in de eiwitsynthese, verstoring van enzymsystemen,
    membraanveranderingen, verstoring van de cellulaire energievoorziening, irreversibele
    DNA-schade, verstoring van DNA-herstelprocessen, vermindering van de
    beschikbaarheid van essentiële bouwstoffen en veranderingen van de water- en
    elektrolytenhuishouding. Deze stoornissen kunnen tal van abnormale processen tot
    gevolg hebben, zoals een versneld of juist langzamer afsterven van cellen, verstoorde
    uitwisseling van informatie tussen cellen, verminderde biosynthese, verstoring van
    weefselopbouw of weefselstructuren, die zich uiteindelijk manifesteren in
    pathologische effecten. De werkingsmechanismen die bij deze effecten een rol spelen
    kan men in enkele typen indelen.*
         Bij een niet-stochastisch of deterministisch werkingsmechanisme treedt het
    schadelijk effect pas op bij het overschrijden van een zogeheten drempeldosis en neemt
*   Het gaat in dit rapport om modelmatige beschrijvingen ten behoeve van het afleiden van toxicologische advieswaarden.
27  Begrippenkader
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>   vervolgens de schade met toenemende dosis toe. Kenmerkend voor dit
   werkingsmechanisme is dat in het dosistraject van nul tot en met de drempeldosis
   processen in het lichaam ervoor zorgen dat er geen pathologisch effect optreedt. De
   drempeldosis voor een bepaald effect verschilt in principe van individu tot individu; de
   variatie kan aanzienlijk zijn. Het kritische nadelige effect* van verreweg de meeste
   onderzochte stoffen blijkt te berusten op een deterministisch werkingsmechanisme.
          Bij een stochastisch werkingsmechanisme neemt over een bepaald dosistraject de
   kans op een effect toe met toenemende dosis; een drempeldosis waarbij en waaronder
   die kans nul is, is in het algemeen niet vast te stellen.**
          De indeling in stochastische en deterministische effecten is sedert de jaren 70
   gepropageerd door de International Commission on Radiological Protection (ICRP) in
   het kader van aanbevelingen voor de bescherming tegen blootstelling aan ioniserende
   straling 8. Deze tweedeling is niet zonder kritiek gebleven; effecten op het zenuwstelsel
   zouden, bijvoorbeeld, niet in dit keurslijf passen 9. Een Canadees rapport over de
   toxicologische beoordeling van stoffen spreekt over ‘traditionele deterministische’ en
   ‘traditionele niet-deterministische’ effecten 10. In de tweede groep is de categorie
   ‘chronische, cumulatieve’ effecten van belang. Een door de WHO bijeen gebrachte
   groep deskundigen op het gebied van luchtverontreiniging stelde voor om niet meer
   over drempeldoses van stoffen te spreken (die de kern vormen van het deterministische
   model), maar de aandacht vooral op de vorm van de dosis-responsrelaties te richten 11.
   Zij baseerde die uitspraak onder andere op bevindingen dat voor stofvormige
   luchtverontreiniging en voor ozon dergelijke drempelwaarden moeilijk zijn vast te
   stellen 12. Daarnaast zijn er diverse meldingen dat bij relatief lage blootstellingsniveaus
   van stoffen die niet essentieel zijn voor het leven, effecten kunnen optreden die de
   gezondheid lijken te bevorderen of de weerstand van het organisme lijken te verhogen
   13 14
         .
          Het indelen van stoffen op grond van de effecten die ze kunnen veroorzaken, en het
   werkingsmechanisme dat aan die effecten ten grondslag ligt, is dus vaak niet
   eenvoudig. Verder zijn voor sommige typen effecten onvoldoende gegevens
   voorhanden om een uitspraak over het werkingsmechanisme te kunnen doen. De
   indeling in stochastisch en deterministisch, hoewel niet altijd strikt toe te passen, acht
   de commissie echter nog steeds bruikbaar in het kader van de toxicologische
   beoordeling van stoffen.
*  Onder het kritische nadelige effect verstaat de commissie het effect dat als schadelijk voor de gezondheid wordt
   beschouwd en bij toenemende blootstelling als eerste optreedt.
** Dit werkingsmechanisme heeft in het algemeen betrekking op onomkeerbare effecten op moleculaire schaal,
   bijvoorbeeld onomkeerbare DNA-veranderingen.
28 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>                          verzamelen van toxiciteitsgegevens leidt tot integraal toxiciteitsprofiel
                          van een stof
                          beoordelen en interpreteren van de
                          gegevens met betrekking tot
                          betekenis voor de mens
                          selecteren van gegevens die        leidt tot blootstelling-responsrelaties
                          kwantitatieve informatie kunnen    voor bepaalde effecten
                          leveren over de relatie tussen
                          blootstelling en effect en respons
                          extrapoleren van de gegevens naar  randvoorwaarde: respons bij een
                          de mens                            gegeven blootstelling moet in elk
                                                             geval niet worden onderschat
                          afleiden van toxicologische        blootstelling bij een gegeven
                          advieswaarden                      respons voor een bepaald effect (of
                                                             afwezigheid van respons)
    Figuur 3 Afleiden van toxicologische advieswaarden uit het integraal toxiciteitsprofiel van een stof.
2.4 Afleiden van toxicologische advieswaarden
    Proces
    De stappen bij het afleiden van toxicologische advieswaarden zijn aangegeven in figuur
    3. De eerste stap vormt het samenbrengen van de toxiciteitsgegevens van een stof in de
    vorm van een ‘integraal toxiciteitsprofiel’ (zie hoofdstuk 3). Dan moet de vraag worden
    beantwoord: kunnen deze gegevens informatie verschaffen over de gevolgen van
    blootstelling voor mensen in de beschouwde bevolkingsgroep?* Op grond van dat
    antwoord volgt het selecteren van gegevens die het mogelijk maken een verband te
    leggen tussen blootstelling en respons voor een bepaald effect. Vervolgens moet dit
    verband worden vertaald (geëxtrapoleerd) naar de situatie voor de mens. Die vertaling
    betekent het in rekening brengen van onzekerheden. Deze onzekerheden vloeien onder
    meer voort uit de incompleetheid en onnauwkeurigheid van de uitgangsgegevens, de
    verschillen tussen proefdieren en mensen, de verschillen tussen de bestudeerde
    bevolkingsgroep (bv. werkers) en de bevolkingsgroep waarvoor de toxicologische
    advieswaarden zijn bedoeld (bv. de algemene bevolking). Men brengt ze tot
    uitdrukking met veiligheids- of, beter, onzekerheidsfactoren. De grootte van de
*   Bijvoorbeeld: kan een bepaalde vorm van kanker ook bij de mens optreden of is ze specifiek voor de proefdiersoort of
    het uitgevoerde experiment? (Zo oordeelden commissies van de Gezondheidsraad dat de uitkomsten van experimenten
    waarbij minerale kunstvezels in luchtpijp, borstholte en buikholte werden ingespoten, niet relevant zijn voor het
    beoordelen van het risico na inhalatoire blootstelling aan deze vezels; 15 16). Of: zijn de uitkomsten van een bepaald
    epidemiologisch onderzoek overdraagbaar naar de beschouwde bevolkingsgroep?
29  Begrippenkader
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>     onzekerheidsfactoren hangt af van het doel van de toxicologische advieswaarden. Het
     gaat hierbij om het antwoord op vragen als:
          voor welke bevolkingsgroep is de toxicologische advieswaarde bedoeld?
          wat is het doel van de toxicologische advieswaarde en welke veiligheidsmarge
          moet in acht worden genomen, onder meer in verband met verschillen in
          gevoeligheid tussen leden van de beschouwde bevolkingsgroep?*
     Normen
     De toxicologische advieswaarden vormen de wetenschappelijke basis voor
     getalsnormen die onderdeel vormen van een beschermingsbeleid. Onder deze normen
     vallen bijvoorbeeld maximaal toegestane of aanvaarde concentratieniveaus maar ook
     interventiewaarden waarbij bepaalde acties worden ondernomen, zoals nader
     onderzoek naar de effectiviteit van de beheersmaatregelen, gezondheidskundig
     onderzoek onder de blootgestelde bevolking, e.d.
          Men kan bij het tot stand komen van dit soort normen in het algemeen drie stappen
     onderscheiden. De afleiding van de toxicologische advieswaarden door deskundigen,
     het geven van commentaar door de belanghebbende maatschappelijke partijen op de
     mogelijkheid en wenselijkheid om de toxicologische advieswaarden als grondslag voor
     normen te gebruiken en het vaststellen van de normen door de beleidsmaker (bij de
     rijksoverheid: de bewindslieden, de regering of de regering en het parlement).
          In het milieubeleid heeft de regering als uitgangspunt gekozen dat de maximaal
     toelaatbare concentratie voor een stof met een drempelwerking gelijk is aan de
     gezondheidskundige advieswaarde en voor een stof zonder drempelwerking gelijk aan
     de toxicologische advieswaarde overeenkomend met een responsniveau van 1 op de
     miljoen per jaar van blootstelling** 17. Voor voedingsnormen geldt een
     overeenkomstige benadering. In het arbeidsomstandighedenbeleid worden
     gezondheidskundige advieswaarden voor stoffen met drempelwerking en bepaalde
     toxicologische advieswaarden voor andere stoffen*** aan de Sociaal Economische
     Raad (SER) voorgelegd met de vraag of deze als uitgangspunt kunnen dienen voor de
     zogeheten MAC-waarden**** voor stoffen in de lucht op de werkplek. Op geleide van
     de adviezen van de SER stelt de rijksoverheid de MAC-waarden vast.
*    In dit verband vraagt de commissie onder meer aandacht voor het mogelijk verband tussen leeftijd en gevoeligheid.
**   Dit geldt voor chronische blootstelling aan genotoxische carcinogene stoffen. De overheid acht overigens blootstelling
     aan een honderd maal geringere concentratie nastrevenswaard.
***  Voor genotoxische carcinogenen leidt de Gezondheidsraad toxicologische advieswaarden af voor een extra kans op
     kanker van 4 per 1000, respectievelijk 4 per 100 000, tengevolge van voortdurende blootstelling aan de stof tijdens het
     werk. 18
**** MAC: Maximaal Aanvaarde Concentratie.
30   Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Informatie over de toxiciteit van een stof
3.1       Integraal toxiciteitsprofiel
          Het afleiden van toxicologische advieswaarden begint met het verzamelen van
          gegevens over de toxiciteit van een stof (zie figuur 3). De gegevens zijn voornamelijk
          afkomstig uit epidemiologisch onderzoek, onderzoek met vrijwilligers en meldingen
          van effecten bij individuen (casuïstiek), uit dierproeven en uit het in
          vitro-toxiciteitsonderzoek: experimenten met cellen, weefsels en organen. In figuur 4
          zijn deze gegevensbronnen schematisch aangegeven. Slechts in uitzonderingsgevallen
          zijn voldoende gegevens uit onderzoek onder groepen mensen beschikbaar om
          toxicologische advieswaarden af te leiden. In de meeste van de gevallen, en zeker waar
          het nieuw op de markt te brengen stoffen betreft, moeten deze waarden worden
          verkregen met behulp van gegevens afkomstig uit onderzoek met proefdieren in
          combinatie met de resultaten van in vitro-tests, informatie uit struc-
          tuur-activiteitsrelaties en modelmatige beschouwingen.
               Toxiciteitsonderzoek verloopt in het algemeen langs twee sporen. Het ene spoor
          richt zich op de nadelige effecten die een stof veroorzaakt; het andere op het
          werkingsmechanisme. De resultaten van beide typen van onderzoek zijn nodig om
          betrouwbare uitspraken te kunnen doen over de schadelijkheid van een stof voor de
          mens 19. De commissie spreekt in dit verband van een ‘integraal toxiciteitsprofiel’ van
          een stof, dat idealiter de basis moet vormen voor het afleiden van toxicologische
          advieswaarden. Zo’n profiel omvat informatie over:
               de fysische en chemische eigenschappen van de stof
31        Informatie over de toxiciteit van een stof
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>                           gegevensbasis voor het integraal toxiciteitsprofiel
                            gegevens uit                             informatie over
                           onderzoek met                            effect en respons
                             proefdieren                                bij groepen
                               (in vivo)                                  mensen
                                                 biokinetische
                                               en biodynamische                       gegevens uit
                                                   modellen                          onderzoek met
                                                  en structuur-                        vrijwilligers,
                                                   activiteits-                         casuïstiek
                                                    relaties
                            gegevens uit                               gegevens uit
                           onderzoek met                             onderzoek met
                           dierlijke cellen,                        menselijke cellen,
                             weefsels en                               weefsels en
                               organen                                   organen
                               (in vitro)                                 (in vitro)
    Figuur 4 Geordende verzameling van gegevens over de toxiciteit van een stof die de basis vormen voor
    een integraal toxiciteitsprofiel. Kennis over de biokinetiek en de biodynamiek en, in sommige gevallen,
    structuur-activiteitsrelaties zorgen voor de noodzakelijke verbinding tussen de diverse ‘gegevensblokken’.
         de toxische effecten van de stof
         het verband tussen blootstelling en effect
         het werkingsmechanisme van de stof
         mogelijke aanknopingspunten voor biomonitoring.
    Het opstellen van het integraal toxiciteitsprofiel vereist het met elkaar in verband
    brengen van de diverse typen gegevens. Zo mogelijk wordt daarbij gebruik gemaakt
    van gegevens uit onderzoek aan andere stoffen (bijvoorbeeld via
    structuur-activiteitsrelaties) en van modellen voor het transport en de omzetting van
    een stof in het lichaam en de werking van een stof in een doelwitorgaan (biokinetische
    en biodynamische modellen). In figuur 4 is dit schematisch aangegeven.
         De diversen typen onderzoek waarmee gegevens over effecten van blootstelling
    aan een stof verkregen worden, passeren hierna de revue.
3.2 Humane gegevens
    Voor het afleiden van toxicologische advieswaarden acht de commissie gegevens over
    gezondheidseffecten van een stof bij mensen bijzonder relevant. Deze informatie kan
    de onzekerheid in de uitkomsten aanzienlijk verkleinen. Gegevens uit:
         epidemiologisch onderzoek
         onderzoek met vrijwilligers
         rapportages van calamiteiten en vergiftigingsgevallen
32  Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>   zijn voor veel stoffen echter niet of slechts in beperkte mate beschikbaar. Er zijn echter
   belangrijke uitzonderingen: over de gevolgen van blootstelling aan (componenten van)
   luchtverontreiniging en aan metalen als lood en cadmium bestaat een omvangrijke
   epidemiologische literatuur.
   Epidemiologisch onderzoek
   De commissie signaleert dat sedert de publicatie van het rapport van de Commissie Van
   Genderen vorderingen zijn gemaakt op het gebied van het karakteriseren van
   blootstelling aan stoffen in het leefmilieu. Het gaat om inzicht in de invloed van gedrag
   op de persoonlijke blootstelling aan stoffen (en andere agentia) en om nieuwe
   technieken om die blootstelling nauwkeuriger te bepalen. Zo stellen
   moleculair-biologische onderzoekmethoden de epidemioloog in staat om beter dan
   voorheen het geval was enige informatie over de lichaamsbelasting te verkrijgen.
   Verder vergroten geografische informatiesystemen (‘GIS’) de mogelijkheden modellen
   te ontwikkelen om de blootstelling van grote bevolkingsgroepen te karakteriseren.
        Ook de blootstelling aan stoffen in het verleden kan thans met grotere
   nauwkeurigheid worden geschat dan voorheen. De commissie wijst op het opstellen
   van ‘job exposure matrices’ in de arbeidsepidemiologie. Overeenkomstige
   benaderingen doen hun intrede in het milieu-epidemiologisch onderzoek. Deze
   ontwikkeling leidt tot een verbetering van de blootstellingsschatting in onderzoek met
   een retrospectieve opzet, zoals ‘case-control’-onderzoek en dwarsdoorsnede-onderzoek
   met informatie over historische blootstelling. Ook hebben tijdreeks-analyses van in de
   tijd fluctuerende grootheden als dagelijkse sterfte, en het toepassen van zogeheten
   auto-regressiemodellen in longitudinaal onderzoek nieuwe gegevens opgeleverd voor
   kwantitatieve risicoschatting.
        Tot slot wijst de commissie op interventie-onderzoek (bijvoorbeeld met betrekking
   tot de allergeen-reductie) waarbij de onderzoekers de blootstelling aan het te
   bestuderen agens manipuleren. Dit laatste is echter een uitzondering; epidemiologisch
   onderzoek naar gezondheidseffecten op de langere termijn heeft in het algemeen een
   niet-experimenteel karakter. Dat houdt mede in dat niet valt uit te sluiten dat in de
   blootgestelde groep al voor het optreden van de blootstelling een andere ziektekans
   heerst dan bij de rest van de bevolking. Het is moeilijk voor de verstorende invloed van
   dat fenomeen op de uitkomsten van het onderzoek te corrigeren.
        Wegens het observationele karakter van epidemiologisch onderzoek is steeds de
   centrale vraag: weerspiegelt een gevonden associatie een causaal verband tussen de
   blootstelling aan de stof (of een ander agens) en een gezondheidseffect. Bij het
   beantwoorden van die vraag kunnen richtlijnen worden gehanteerd die zijn terug te
   voeren op een beschouwing van Hill over dit onderwerp uit 1967. De commissie wijst
33 Informatie over de toxiciteit van een stof
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>    op een recente uitgave van de WHO 20, die een schematisch overzicht bevat van de
    stappen die moeten worden gezet bij het interpreteren van waargenomen associaties als
    een causaal verband.
         Voor nieuwe stoffen - geneesmiddelen uitgezonderd - ontbreken in het algemeen
    epidemiologische gegevens. Gegevens uit epidemiologisch onderzoek over de effecten
    van blootstelling aan verwante stoffen kunnen echter informatie verschaffen over de
    toxiciteit van een nieuwe stof.
    Onderzoek met vrijwilligers
    In het rapport van de Commissie Van Genderen wordt onderzoek met vrijwilligers
    genoemd in relatie tot het vaststellen van een verband tussen de dosis en het optreden
    van fysiologische effecten. De commissie meent dat in de afgelopen tien jaar het
    gebruik van vrijwilligers aan betekenis heeft gewonnen, in het bijzonder in verband
    met het verkrijgen van informatie over de verspreiding van een stof in het lichaam en
    over het metabolisme. Onderzoek met vrijwilligers mag echter alleen onder bepaalde
    medisch-ethische voorwaarden worden uitgevoerd 21.
3.3 Dierproeven
    Het leeuwendeel van de gegevens over de toxische werking van een stof is (nog steeds)
    afkomstig van in vivo-onderzoek met proefdieren. Zoogdieren, in het bijzonder
    knaagdieren zoals ratten en muizen, worden het meest voor dit onderzoek gebruikt.
    Deze dierexperimenten hebben als doel
         de toxische effecten van een stof op te sporen
         informatie te verkrijgen over het werkingsmechanisme
         blootstelling-responsrelaties voor de onderscheiden effecten vast te stellen.
    Voor de opzet, omvang en kwaliteit van toxiciteitsonderzoek met proefdieren zijn
    internationaal erkende richtlijnen opgesteld (o.a. OESO, EU en de federale
    overheidsinstanties EPA en FDA in de VS)*. Aan proefdierexperimenten is
    onverbrekelijk het nadeel verbonden van de onzekere vertaling van de uitkomsten naar
    de mens. Niettemin vormen zij vaak de basis voor de schatting van het risico dat
    blootstelling van de mens met zich meebrengt.
*   OESO: Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling: EU: Europese Unie; EPA: Environmental
    Protection Agency; FDA: Food and Drug Administration.
34  Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>3.4 In vitro-experimenten
    In de afgelopen tien jaar heeft in vitro-toxiciteitsonderzoek een behoorlijke vlucht
    genomen. Thans vinden genotoxiciteitstesten, waarbij gebruik gemaakt wordt van
    bacteriële en zoogdiercelsystemen in aan- of afwezigheid van subcellulaire fracties van
    zoogdierorganen, algemeen toepassing als onderdeel van het wettelijk verplichte
    onderzoek naar de toxiciteit van stoffen. Daarnaast hebben in vitro-modelsystemen hun
    bruikbaarheid bewezen voor het vaststellen van oog- en huidtoxiciteit. Verder blijkt het
    in vitro-onderzoek een nuttig instrument te zijn om de kinetiek en het metabolisme van
    een stof te bestuderen en om het mechanisme op te helderen van het tot stand komen
    van een toxisch effect bij de mens. Indien men hiervoor ook gebruik kan maken van
    menselijke weefsels of cellen, kan inzicht verkregen worden in mogelijke verschillen in
    metabolisme en werkingsmechanisme van een stof tussen proefdier en mens.
         In vitro-modelsystemen kunnen echter niet de lotgevallen van een stof in vivo
    volledig nabootsen, onder meer door de afwezigheid van de transport- en
    omzettingsprocessen die bij het intacte organisme een rol spelen (in vivo-biokinetiek).
    Dit kan ertoe leiden dat op grond van resultaten van in vitro-onderzoek verkeerde
    conclusies worden getrokken, bijvoorbeeld als bij dit onderzoek wordt gewerkt met
    concentraties die niet relevant zijn voor de blootstelling van de proefdieren of van de
    mens. Verder kunnen in vivo stoffen in bepaalde organen accumuleren. In zo’n geval
    kan een in vitro-experiment leiden tot een onderschatting van een mogelijk (toxisch)
    effect. Computermodellen om met behulp van in vitro-gegevens de in vivo-kinetiek van
    een stof te voorspellen, kunnen in dit verband een belangrijk hulpmiddel zijn.*
3.5 Biokinetiek en biodynamiek
    Het effect van blootstelling aan een stof bij een proefdier kan aanzienlijk van dat bij de
    mens verschillen. Dat verschil is een van de factoren die de overdracht van
    bevindingen bij proefdieren naar de mens onzeker maakt. Dergelijke verschillen
    kunnen voor een deel worden toegeschreven aan verschillen in de fractie van de
    toegediende dosis die het doelwitorgaan bereikt (biokinetiek), en aan verschillen in
    werking in het doelwitorgaan (biodynamiek). Informatie over deze fenomenen kan dus
    de onzekerheid in de extrapolatie van dier naar mens verkleinen, daarmee de
    betrouwbaarheid van de uiteindelijke toxicologische advieswaarden vergroten en
    tevens het proefdiergebruik terugdringen 23. Het belang van deze informatie vindt de
    laatste jaren steeds meer erkenning, hetgeen onder andere blijkt uit de steeds luidere
*   Het hier gestelde is onder meer gebaseerd op het resultaat van een recente werkconferentie, waarin de mogelijkheden en
    beperkingen van in vitro- en in vivo-onderzoek zijn vergeleken 22.
35  Informatie over de toxiciteit van een stof
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>    roep om het protocollaire toxiciteitsonderzoek met proefdieren vooraf te laten gaan
    door een onderzoek naar de lotgevallen van de te onderzoeken stof in het lichaam van
    proefdieren, het zogeheten ADME-onderzoek (ADME: absorptie, distributie,
    metabolisme en excretie).
         De commissie acht modellen die de biokinetiek en biodynamiek van een stof
    beschrijven, van grote waarde bij de interpretatie van de gegevens van het integraal
    toxiciteitsprofiel. Voor enkele stoffen, bijvoorbeeld dichloormethaan, is die waarde al
    gebleken 24.
3.6 Structuur-activiteitsrelaties (SAR’s)
    Structuur-activiteitsrelaties (SAR’s) zijn modellen om op grond van de structuur
    bepaalde eigenschappen van een stof, bijvoorbeeld het smeltpunt, de dampspanning of
    de verdeling van de stof over twee fasen, te voorspellen. In principe lijkt het mogelijk
    om ook voor parameters die de toxiciteit van een stof beschrijven, dergelijke relaties op
    te stellen. Bij het beoordelen van de toxische werking van stoffen op ecosystemen
    wordt al van SAR’s gebruik gemaakt. Het gebruik bij het vaststellen van de toxiciteit
    van stoffen voor mensen staat nog in de kinderschoenen.
         SAR’s zouden kunnen helpen bij het beoordelen van de betrouwbaarheid van de
    beschikbare testresultaten en bij het beantwoorden van de vraag welke informatie nog
    nodig is om met voldoende betrouwbaarheid een bepaalde toxicologische advieswaarde
    te kunnen afleiden. Toepassing van SAR’s kan tijd- en geldbesparend werken.
    Bovendien kan het gebruik van SAR’s resulteren in vermindering van het
    proefdiergebruik. Men dient zich er wel van bewust te zijn dat, ook bij
    structuur-activiteitsmodellen waarvan de waarde is aangetoond, een conclusie
    gebaseerd op een SAR de plank volledig kan misslaan.
         Volgens de commissie kan het toepassen van SAR’s samen met resultaten van in
    vivo- en in vitro-experimenten leiden tot een vollediger en betrouwbaarder
    toxiciteitsprofiel van een stof dan anders het geval zou zijn. Momenteel wordt zowel
    nationaal als internationaal onderzocht wat de waarde is van diverse
    structuur-activiteitsmodellen bij de evaluatie van de risico’s van stoffen voor mens en
    milieu.
3.7 Combinatiewerking van stoffen
    De combinatietoxicologie of toxicologie van mengsels van stoffen ontleent haar
    bestaansrecht aan het gegeven dat mensen zijn blootgesteld aan een groot aantal stoffen
    tegelijkertijd. Risico-evaluaties en toelatingen van stoffen gebeuren echter vrijwel
    uitsluitend stof bij stof: van het toxicologisch onderzoek is het overgrote deel gericht
36  Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>    op afzonderlijke stoffen. Hierin lijkt snel verandering te komen: het aantal publicaties
    in de wetenschappelijke literatuur over mengsels stijgt gestaag en recent zijn enkele
    handboeken over de toxicologie van mengsels gepubliceerd 25 26 27. In november 1994
    organiseerde de Environmental Protection Agency van de VS een symposium over de
    toxicologie en risicoschatting van mengsels en in oktober 1995 vond in Nederland de
    ‘European Conference on Combination Toxicology’ plaats.*
         De commissie is van oordeel dat het merendeel van het tot nu toe verrichte
    onderzoek weinig informatie heeft opgeleverd over de mogelijke gezondheidseffecten
    van mengsels. Veelal zijn bij het combinatie-toxiciteitsonderzoek doses of
    concentraties toegepast die zo hoog waren dat de resultaten weinig tot niets zeggen
    over mogelijke combinatie-effecten bij in de praktijk voorkomende niveaus van
    blootstelling. Bij die laatstgenoemde niveaus zijn de uitkomsten van onderzoek
    namelijk anders.**
3.8 Conclusies en aanbevelingen
    De commissie beveelt aan gegevens uit epidemiologisch onderzoek en uit onderzoek
    met vrijwilligers zwaar te wegen bij het afleiden van toxicologische advieswaarden.
    Conclusies uit epidemiologisch onderzoek moeten getrokken worden op grond van
    gevestigde criteria met betrekking tot de oorzakelijkheid van het verband tussen
    blootstelling en effect. De verdere ontwikkeling van methoden voor betere schattingen
    van de blootstelling en het toepassen van biomarkers voor het bepalen van de
    blootstelling en het vroegtijdig opsporen van effecten verdient aanbeveling.
         Over de uitvoering van het proefdieronderzoek bestaat vergaande internationale
    overeenstemming, hetgeen de doelmatigheid van het proefdieronderzoek in sterke mate
    heeft doen toenemen.
         Ten tijde van het uitkomen van het rapport van de Commissie Van Genderen
    speelde in vitro-onderzoek voornamelijk een rol bij het opsporen van genotoxische
    eigenschappen van stoffen. In die situatie is sindsdien verandering gekomen. Thans
    kunnen uit het in vitro-onderzoek gegevens worden verkregen over andere toxische
    effecten van een stof en de wijze waarop die tot stand komen. Op zichzelf staand
    hebben gegevens verkregen uit in vitro-onderzoek echter weinig betekenis voor het
    afleiden van toxicologische advieswaarden.
         De commissie ziet onderzoek naar de biokinetiek en de biodynamiek van een stof
    als een essentieel onderdeel van het opstellen van een integraal toxiciteitsprofiel van
    een stof. Zij meent dat de verdere ontwikkeling van dit onderzoek ertoe kan leiden dat
*   Deze bijeenkomst was georganiseerd met financiële steun van het ministerie van VROM, de Europese Unie, de US
    Environmental Protection Agency, de Deutsche Forschungsgemeinschaft en het internationale bedrijfsleven.
**  Enkele Nederlandse referenties op dit gebied zijn: 28 29 30 31 32 33 .
37  Informatie over de toxiciteit van een stof
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>   de huidige internationale richtlijnen voor toxiciteitsonderzoek het karakter krijgen van
   beslisbomen. Biokinetisch en biodynamisch onderzoek kan verder een grote rol spelen
   bij de extrapolatie van dier naar mens en bij het vertalen van gegevens over de ene naar
   een andere blootstellingsroute. Om de huidige biokinetische en biodynamische
   modellen te kunnen gebruiken bij het afleiden van toxicologische advieswaarden ten
   behoeve van normstelling, acht de commissie nader onderzoek naar hun
   betrouwbaarheid noodzakelijk. Zij pleit voor het verder ontwikkelen van onderzoek
   met vrijwilligers naar de biokinetiek en het metabolisme van een stof, mits dit
   onderzoek voldoet aan medisch-ethische voorwaarden.
        Structuur-activiteitsrelaties worden momenteel al toegepast bij de schatting van de
   ecotoxicologische risico’s van een stof. De commissie kent echter geen
   structuur-activiteitsmodellen die voldoende betrouwbaar zijn voor het afleiden van
   toxicologische advieswaarden (voor de mens). Zij kunnen wel bijdragen aan
   doelmatiger toxiciteitsonderzoek, bijvoorbeeld door het verschaffen van informatie
   over de relatieve toxiciteit binnen een groep van gelijksoortige verbindingen. De
   commissie beveelt dan ook aan de toepassingsmogelijkheden van SAR’s bij het
   beoordelen van de risico’s van blootstelling aan stoffen voor de gezondheid van de
   mens nader te onderzoeken.
        Proefdieronderzoek en in vitro-onderzoek met menselijk en dierlijk materiaal
   moeten naar de mening van de commissie in onderlinge samenhang worden uitgevoerd.
   Bij de opzet en interpretatie van dat onderzoek kunnen structuur-activiteitsrelaties een
   rol spelen. Informatie over de biokinetiek en de biodynamiek van een stof bij dier en
   mens kan de betrouwbaarheid van de extrapolatie van de gegevens verkregen uit in
   vivo-onderzoek met proefdieren en uit in vitro-onderzoek vergroten. Dit geldt ook voor
   informatie verkregen uit onderzoek met vrijwilligers.
        Er is nog een reden om toxiciteitsonderzoek met proefdieren en met in
   vitro-testsystemen hand in hand te laten gaan. Zo’n aanpak leidt namelijk tot een
   doelmatige uitvoering van het onderzoek en dus tot vermindering van het
   proefdiergebruik. Thans is het opstellen van een integraal toxiciteitsprofiel van een stof
   niet mogelijk zonder onderzoek met proefdieren 22. De commissie ziet mogelijkheden
   voor het verder terugdringen van het proefdiergebruik als onderzoek naar de
   biokinetiek en de biodynamiek van een stof, en, mogelijk, gegevens verkregen uit het
   onderzoek naar structuur-activiteitsrelaties daadwerkelijk worden ingebouwd in
   beslisbomen die het onderzoek naar het toxiciteitsprofiel van een stof sturen.
   De commissie stelt voor dat de Gezondheidsraad nader aandacht besteedt aan een
   methodiek voor het opstellen van een integraal toxiciteitsprofiel en daarbij ingaat op de
   relaties tussen de verschillende typen toxiciteitsonderzoek die in figuur 4 zijn genoemd.
38 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>       De commissie stelt voor om in een afzonderlijk rapport aan te geven of, en zo ja,
   hoe men bij het afleiden van toxicologische advieswaarden rekening moet houden met
   de toxicologie van (complexe) mengsels. Vragen die zo’n rapport moet worden
   beantwoord, zijn:
       Wat zijn nieuwe ontwikkelingen met betrekking tot toxiciteitsonderzoek en
       risico-evaluatie van mengsels?
       Welke rol spelen overeenkomsten en verschillen tussen stoffen ten aanzien van
       doelwitorganen en werkingsmechanismen?
       In hoeverre zijn combinatiewerkingen dosis- en tijdsafhankelijk?
       Hoe moeten toxiciteitsgegevens over complexe mengsels, zoals lasrook,
       sigarettenrook, houtstof, nieuwe voedingsmiddelen, van proefdier naar mens of van
       hoge doses naar lage doses worden geëxtrapoleerd?
       Moet er naast combinatiewerking van stoffen rekening worden gehouden met
       co-factoren als geluid, stank, hitte, trillingen en psychosociale factoren? Zo ja, hoe?
39 Informatie over de toxiciteit van een stof
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>40 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Toxicologische advieswaarden en het
          voorspellen van gevolgen
4.1       Blootstelling-responsrelaties
          De gegevens die onderdeel vormen van het integraal toxiciteitsprofiel, moeten worden
          geïnterpreteerd in termen van mogelijke gezondheidsschade voor de mens door
          blootstelling aan de stof in kwestie. Vervolgens kan men voor geselecteerde effecten
          uit de beschikbare gegevens trachten een verband tussen blootstelling en respons af te
          leiden. In figuur 5 is dit schematisch weergegeven. Na het toepassen van
          onzekerheidsfactoren verkrijgt men idealiter een verband tussen blootstelling en
          respons voor de mens (zie 2.4 en figuur 3). De onzekerheidsfactoren zijn zo gekozen
          dat de respons bij een bepaalde blootstelling naar redelijke verwachting niet wordt
          onderschat. Figuur 5 symboliseert een verzameling van overeenkomstige figuren die
          verschillen in type effect en in blootstellingsregiem.
                Gegevens over de relatie tussen blootstelling en respons voor een bepaald effect
          zijn veelal beperkt en kunnen ook afkomstig zijn uit verschillende bronnen. Door het
          aanpassen van een wiskundige functie aan de beschikbare punten is het in principe
          mogelijke een samenhangend beeld te verkrijgen. Een voorbeeld is het veronderstelde
          lineaire verband tussen blootstelling en respons bij genotoxisch carcinogene stoffen 34
          35
             . Voor de te gebruiken functies zijn in de afgelopen jaren in verband het afleiden van
          advieswaarden diverse voorstellen gedaan 36.
                Idealiter kan men met behulp van onzekerheidsfactoren vervolgens een
          blootstellings-responscurve afleiden voor de mens. Deze onzekerheidsfactoren dienen
          om te compenseren voor experimentele onzekerheden en onvolkomenheden, voor
41        Toxicologische advieswaarden en het voorspellen van gevolgen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>                               respons
                                                                    modelcurve aangepast
                                              curve na              aan onderzoekgegevens
                                           toepassing               (-punten)
                                       onzekerheids-
                                              factoren
                               0
                                             dosis of concentratie
   Figuur 5 Afleiding van een relatie tussen blootstelling (dosis of concentratie) en respons voor een bepaald
   effect bij de mens uit gegevens van het integraal toxiciteitsprofiel. Aan de uit onderzoek verkregen punten
   () wordt een blootstelling-responscurve aangepast die met behulp van onzekerheidsfactoren wordt
   vertaald in een blootstelling-responsrelatie voor de mens.
   verschillen tussen mens en proefdier en voor de verschillen in gevoeligheid tussen de
   leden van de beschouwde bevolking of bevolkingsgroep (zie figuur 5). De resulterende
   blootstelling-responscurve geeft ook de variatie in gevoeligheid weer voor het
   beschouwde effect binnen de blootgestelde bevolkingsgroep: hoe steiler de curve, hoe
   geringer deze variatie.
        De blootstelling-responscurve kan worden gebruikt voor het afleiden van
   toxicologische advieswaarden, zoals schematisch is aangegeven in figuur 6. De
   gezondheidskundige advieswaarde komt overeen met de blootstelling waarbij volgens
                           respons
                                 gespecificeerd
                                 responsniveau
                                                           toxicologische
                                                           advieswaarden
                                                                                verwijst naar
                                                                            gezondheidskundige
                                                                               advieswaarde
                                                                                 indien curve
                                                                             betrekking heeft op
                                                                            het kritische nadelige
                                                                                     effect
                           0
                                       dosis of concentratie
   Figuur 6 Het bepalen van toxicologische advieswaarden bij aangegeven responsniveaus uit de in figuur 5
   afgeleide blootstelling-responscurve. De gezondheidskundige advieswaarde is de dosis of concentratie
   waarbij de respons juist nihil is (als de curve betrekking heeft op het kritische nadelige effect; zie 2.3).
42 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>    de curve de respons juist nul is, indien de relatie betrekking heeft op het ‘kritische
    nadelige effect’, dat wil zeggen het voor de gezondheid schadelijke effect dat bij
    toenemende blootstelling het eerst optreedt.
         Het in de figuren 5 en 6 geschetste stramien is een ideaalbeeld. In veel gevallen
    ontbreken de gegevens om met enige betrouwbaarheid voor de diverse effecten
    blootstelling-responscurven op te stellen. Daarnaast is men, in het bijzonder ten
    behoeve preventieve normstelling, geïnteresseerd in het deel van de
    blootstelling-responscurve in de buurt van respons nul. Juist daar zijn nauwkeurige
    gegevens veelal schaars; zowel in proefdieronderzoek als in epidemiologisch
    onderzoek zijn responsniveaus van minder dan vijf tot tien procent veelal niet van nul
    te onderscheiden.
4.2 Gezondheidskundige advieswaarden
    De afgelopen tien jaar is in wetenschappelijke kring uitgebreid gediscussieerd over
    methoden voor het afleiden van gezondheidskundige advieswaarden 10 36 37. Belangrijk
    onderwerp van discussie was: welke gegevens over effecten van een stof moeten
    worden gebruikt om gezondheidskundige advieswaarden zo betrouwbaar mogelijk af te
    leiden.
         De meest gebruikte methode om een gezondheidskundige advieswaarde af te leiden
    is het delen van het geen-waargenomen-nadelig-effectniveau (NOAEL)* door een
    onzekerheidsfactor (UF)**. Dit is de methode die in het rapport van de Commissie Van
    Genderen centraal staat (zie ook bijlage C). Deze werkwijze heeft haar waarde
    bewezen. Ze kent echter ook een aantal bezwaren. Eén van de belangrijkste is dat bij
    het afleiden van de gezondheidskundige advieswaarde de vorm van de
    blootstelling-responscurve weinig aandacht krijgt.
         Van de alternatieve benaderingen heeft de ‘benchmark dose’- of BMD-benadering,
    die in 1984 door Crump is voorgesteld 38, de nodige aandacht gekregen 36. De
    BMD-methode gaat uit van een verondersteld verband tussen blootstelling en respons.
    De ‘benchmark dose’ is de onderste statistische betrouwbaarheidsgrens van de
    blootstelling die overeenkomt met een gespecificeerd responsniveau (bijvoorbeeld 1%
    of 10%; zie figuur 8 in bijlage C). De gezondheidskundige advieswaarde wordt
    verkregen uit de BMD door deling door een factor waarin verschillen tussen proefdier
    en mens en experimentele onvolkomenheden zijn verwerkt. Tevens is het nodig om in
*   NOAEL: no-observed-adverse-effect-level of geen-waargenomen-nadelig-effect-niveau: de hoogste concentratie of
    dosis van een stof waarbij onder de gegeven blootstellingscondities geen nadeling effecten worden waargenomen. Bij
    het opgeven van een NOAEL moet men dus aangeven wat de blootstellingsgrootheid is waarop de NOAEL betrekking
    heeft en om welke blootstellingscondities het gaat.
**  UF: uncertainty factor
43  Toxicologische advieswaarden en het voorspellen van gevolgen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>    rekening te brengen dat aanvaarde responsniveaus lager zijn dan het
    ‘benchmark’-niveau; daartoe moet men ook een functioneel verband in het
    blootstellingsstraject onder de BMD aannemen of een additionele factor toepassen.
        De mogelijkheid om de BMD-methode of een van de andere alternatieven voor het
    afleiden van gezondheidskundige advieswaarden te kunnen toepassen, wordt bepaald
    door de aard en de kwaliteit van de te analyseren onderzoeksgegevens. Daarbij zijn de
    volgende vragen van belang:
        In hoeverre laten de onderzoeksgegevens een kwantitatieve
        blootstelling-responsanalyse toe?
        Kan de ‘benchmark dose’ uit de onderzoeksgegevens zelf afgeleid worden of is
        hiervoor extrapolatie buiten het waarnemingsgebied nodig?
    Voordat de BMD-benadering of een van de andere genoemde alternatieve
    benaderingen wijde toepassing kan vinden, is verder onderzoek nodig 39 40. De
    commissie meent dat daarbij de BMD-benadering nadere evaluatie verdient, omdat
    men er, in tegenstelling tot andere benaderingen, niet alleen quantale gegevens mee kan
    verwerken (effect is wel of niet aanwezig), maar ook continue effectgegevens (effect is
    in een bepaalde graad aanwezig). Het vervangen van de NOAEL-UF-benadering door
    de BMD-methode leidt volgens de commissie naar verwachting tot
    gezondheidskundige advieswaarden met een geringere onzekerheidsmarge, omdat op
    een consistente wijze gebruik wordt gemaakt van de blootstelling-responsgegevens in
    de omgeving van het ‘benchmark’-responsniveau. Daarmee sluit de BMD-benadering
    aan bij het stramien dat in de figuren 5 en 6 is geschetst. Dat betekent dat bij de opzet
    van toxiciteitsproeven doses of concentraties moeten worden geselecteerd die zijn
    gericht op het verkrijgen van goede blootstelling-responscurves in plaats van op het
    vinden van een dosis zonder nadelig effect 41.
4.3 Voorspellen van mogelijke gezondheidsschade
    Men kan de curve van figuur 5 ook gebruiken om de gevolgen van een bepaalde
    blootstelling te voorspellen. De curve is echter zo geconstrueerd dat de gevolgen van
    blootstelling naar redelijke verwachting niet worden onderschat. Dat heeft
    consequenties voor de interpretatie van de voorspelde waarden (zie figuur 7). Het
    responsniveau dat volgens de curve behoort bij een bepaalde blootstelling, kan worden
    beschouwd als een bovengrens van de te verwachten gevolgen in de blootgestelde
    bevolking of bevolkingsgroep. Een ernstiger gevolg is niet volstrekt uit te sluiten, maar
    waarschijnlijker is het dat de gevolgen geringer en mogelijk zelfs afwezig zullen zijn.
44  Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>                                 respons
                                   voorspeld respons-traject bij
                                   de feitelijke blootstelling
                                                                 feitelijke blootstelling
                                 0
                                               dosis of concentratie
    Figuur 7 Voorspellen van een responstraject uit de in figuur 5 afgeleide blootstelling-responsrelatie voor
    de mens. De respons heeft betrekking op het effect en het blootstellingsregiem waarvoor de curve geldt.
4.4 Conclusie en aanbeveling
    De commissie bepleit dat het toxiciteitsonderzoek van een stof zich niet uitsluitend
    richt op het vaststellen van de NOAEL. Het verkrijgen van informatie over de effecten
    van blootstelling aan stoffen en over de respons voor de onderscheiden effecten binnen
    bevolkingsgroepen zou een meer centrale plaats moeten innemen. Het nu voorgestelde
    stramien voor het afleiden van toxicologische advieswaarden verdient nadere
    uitwerking. Daarbij moet worden ingegaan op de principes voor het vaststellen van
    onzekerheidsfactoren en het kiezen van modelcurven ten behoeve van het afleiden van
    blootstelling-responscurven.
        Voor het afleiden van gezondheidskundige advieswaarden zijn in plaats van of
    naast de NOAEL-UF-benadering, in de praktijk nog slechts sporadisch andere
    methoden toegepast. De commissie acht om de in 4.2 genoemde redenen een nadere
    evaluatie van de BMD-methode voor dit doel wenselijk. Zij stelt voor om bij het
    beoordelen van de risico’s van blootstelling gezondheidskundige advieswaarden niet
    alleen af te leiden met behulp van de NOAEL-UF-methode, maar ook met de
    BMD-benadering. Verder beveelt zij aan om voor een reeks van stoffen die in het
    verleden in het kader van het arbeidsomstandigheden- en het milieubeleid zijn
    beoordeeld, gezondheidskundige advieswaarden af te leiden met de BMD-methode. Op
    die wijze kan worden vastgesteld welke gegevens benodigd zijn om de methode te
    kunnen toepassen en welke vragen zich bij de extrapolatie van BMD naar
    gezondheidskundige advieswaarde voordoen.
45  Toxicologische advieswaarden en het voorspellen van gevolgen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>   Rijswijk, 29 augustus 1996,
   namens de commissie
   dr WF Passchier,                     prof dr WRF Notten,
   secretaris                           voorzitter
46 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>   Literatuur
1  Gezondheidsraad: Commissie Uitgangspunten voor normstelling. Uitgangspunten voor normstelling. De
   inzichtelijke opbouw van advieswaarden voor niet-mutagene, niet-carcinogene en niet-immunotoxische
   stoffen. Den Haag. Gezondheidsraad. 1985; nr 1985/31.
2  Gezondheidsraad: Commissie Risicomaten en risicobeoordeling. Niet alle risico’s zijn gelijk. Den Haag.
   Gezondheidsraad. 1995; nr 1995/06.
3  Duffus JH. International Union of Pure and Applied Chemistry. Glossary for chemists of terms used in
   toxicology. Pure Appl Chem 1993;65:2003-122.
4  Volksgezondheid Toekomst Verkenning. De gezondheidstoestand van de Nederlandse bevolking in de
   periode 1950-2010. Den Haag: SDU Uitgevers. 1993;
5  Zorgen voor morgen. Nationale milieuverkenning 1985-2010. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en
   Milieuhygiëne. Alphen a/d Rijn: Samson HD Tjeenk Willink. 1988;
6  Nationale milieuverkenning 2 1990-2010. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne. Alphen
   a/d Rijn: Samson HD Tjeenk Willink. 1991;
7  Gezondheidsraad: Commissie Luchtkwaliteitseisen. Advieswaarden voor de kwaliteit van de buitenlucht.
   Algemene beschouwingen. Den Haag. Gezondheidsraad. 1977; nr 1977/07.
8  International Commission on Radiological Protection. 1990 recommendations of the International
   Commission on Radiological Protection. ICRP Publication 60. Annals ICRP 1991;21(1-3)
9  Mays CW. Passchier WF, editor. Toevalstreffers of drempeleffecten: moet de indeling van
   stralingseffecten worden herzien? Den Haag. Gezondheidsraad. 1988; nr A88/05. p.27 Straling van effect
   tot bescherming.
10 McColl RS. Biological safety factors in toxicological risk assessment. Ottawa. Environmental Health
   Directorate, Health and Welfare Canada. 1990; 90-EHD-154.
47 Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>11 Guidelines on studies in environmental epidemiology. Geneva. World Health Organization. 1983; 27.
   Environmental Health Criteria.
12 Gezondheidsraad: Commissie Risico evaluatie van stoffen. Fijn stof. Den Haag. Gezondheidsraad. 1995;
   nr 1995/14.
13 Calabrese EJ, editor. Biological effects of low level exposures to chemicals and radiation. Boca Raton,
   USA: Lewis Publishers; 1992.
14 Calabrese EJ, editor. Biological effects of low level exposures: dose-response relationships. Boca Raton,
   USA: Lewis Publishers; 1994.
15 Gezondheidsraad: Commissie WGD. Man Made Mineral Fibers. Den Haag. Gezondheidsraad. 1995; nr
   1995/02WGD.
16 Gezondheidsraad: Commissie Beoordeling carcinogeniteit van stoffen. Minerale kunstvezels. Den Haag.
   Gezondheidsraad. 1995; nr 1995/18.
17 Omgaan met risico’s; de risicobenadering in het milieubeleid. Bijlage bij het Nationaal Milieubeleidsplan.
   Den Haag: SDU Uitgevers. 1989; Handelingen Tweede Kamer, vergaderjaar 1988-1989, 21137 nr 5.
18 Gezondheidsraad: Commissie WGD. Berekening van het risico op kanker. Den Haag. Gezondheidsraad.
   1995; nr 1995/06WGD.
19 McClellan RO. Reducing uncertainty in risk assessment by using specific knowledge to replace default
   options. Drug Metabol Revs 1996;28(1&2):149-79.
20 Basic epidemiology. Geneva: World Health Organization; 1991.
21 World Medical Assembly. Declaration of Helsinki. Recommendations guiding physicians in biomedical
   research involving human subjects. Ferney-Voltaire, France. The World Medical Association Inc. 1994;
22 Workshop on comparative methods of toxicity testing. 3-5 May 1995, Wageningen, The Netherlands.
   Consensus Document. 1995; Brussel: International Life Sciences Institute Europe; International Life
   Sciences Institute Europe; 1995;
23 Dunnewijk RM. Physiologically based pharmacokinetic (PB-PK) modelering en de totstandkoming van
   grenswaarden voor chemische stoffen. Utrecht. Vakgroep Natuurwetenschap en Samenleving, Universiteit
   Utrecht. 1994; rapport 95002.
24 Casanova M and Heck Hd. Of mice, men, and methylene chloride. CIIT Activities 1996;16(4):1-8.
25 Calabrese EJ. Multiple chemical interactions. Chelsea, UK: Lewis Publishers. 1991; XXVII. Toxicology
   and environmental health series.
26 Yang RS, editor. Toxicology of chemical mixtures: case studies, mechanisms, and novel approaches. San
   Diego: Academic Press. 1994;
27 Simmons JE, editor. Chemical mixtures and quantitative risk assessment. Proceedings of a symposium
   sponsored by the Health Effects Laboratory of the US EPA, November 7-10, 1994. 1995; 109 p.
   Toxicology.
28 Feron VJ, Woutersen RA, Arts JHE et al. Indoor air, a variable complex mixture: strategy for selection of
   (combinations of chemicals) chemicals with high health hazard potential. Environ Technol
   1992;13:341-50.
48 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>29 Feron VJ, Woutersen RA, Arts JHE et al. Selection of chemicals with high health risk at a specific
   workplace and assessment of the risk associated with exposure to the mixture of selected chemicals. Zeist.
   TNO Voeding. 1992; TNO-report V 92.558.
30 Cassee FR. Upper respiratory tract toxicity of mictures of aldehydes. In vivo and in vitro studies. 1995;
   Universiteit Utrecht;
31 Feron VJ, Groten JP, Zorge JAv et al. Toxicity studies in rats of simple mixtures of chemicals with the
   same or different target organs. Toxicol Letters 1995;82/83:506-12.
32 Feron VJ, Groten JP, Jonker D et al. Toxicology of chemical mixtures: challenges for today and the future.
   Toxicol 1995;105:415-27.
33 Cassee FR, Arts JHE, Groten JP et al. Sensory irritation to mixtures of formaldehyde, acrolein, and
   acetaldehyde in rats. Arch Toxicol 1996;70:329-37.
34 Gezondheidsraad: Commissie Beoordeling carcinogeniteit van stoffen. De beoordeling van carcinogeniteit
   van chemische stoffen II. Den Haag. Gezondheidsraad. 1988; nr 1988/04.
35 Health Council of the Netherlands: Committee on the evalution of the Carcinogenicity of Substances. Risk
   assessment of carcinogenic chemicals in The Netherlands. Reg Toxicol Pharmacol 1994;19:14-30.
36 Crump KS, Allen B, and Faustman E. The use of the benchmark dose approach in health risk assessment.
   Washington DC. Risk Assessment Forum, US Environmental Protection Agency. 1995;
   EPA/630/R-94/007.
37 Zeilmaker MJ, Slob W, Jansen EHJM et al. Evaluation of quantitative methods for the determination of
   the acceptable daily intake. Bilthoven. Rijksinstitituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne. 1995;
   report nr. 659101003.
38 Crump KS. A new method for determining allowable daily intakes. Fundam Appl Toxicol 1984;4:854-71.
39 Jeffery F. Report on the Benchmark Dose Workshop, September 28-30, 1993, Fairfax Virginia.
   Washington DC. ILSI Risk Sciences Institute. 1994;
40 Crump KS. Calculation of benchmark doses from continuous data. Risk Anal 1995;15:79-89.
41 Nair RS, Stevens MW, Martens MA et al. Comparison of BMD with NOAEL and LOAEL values derived
   from subschronic toxicity studies. submitted for publicatie 1995;xx:yy-zz.
49 Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>50 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>A  Vraagstelling
B  De commissie
C  Methoden voor het afleiden van gezondheidskundige advieswaarden
   Bijlagen
51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>52 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        Vraagstelling
        Op 26 oktober 1994 zond de voorzitter van de Gezondheidsraad aan de leden van de
        Stuurgroep ‘Uitgangspunten voor normstelling’ een brief, waarin onderstaande passage
        was opgenomen:
        In januari 1993 heb ik de Stuurgroep Uitgangspunten voor normstelling, een werkgroep van de
        Beraadsgroep Toxicologie, ingesteld. Ik heb de stuurgroep de volgende taak opgedragen: ‘begeleiding van
        de herziening en aanvulling van het advies Uitgangspunten voor normstelling (1985/31) en van de
        totstandkoming van adviezen over hierbij nauw aansluitende onderwerpen’.
              Inmiddels heeft de stuurgroep de nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de risico-evaluatie van
        stoffen geïnventariseerd. De stuurgroep is ook begonnen met het laten opstellen van achtergrondrapporten
        over deelonderwerpen.
              Deze aanpak van het onderwerp ‘Uitgangspunten voor normstelling’ door de Gezondheidsraad brengt
        een probleem met zich mee. Dit probleem is, dat belanghebbenden, zoals ministeries, geen inzicht hebben
        in de inhoud en de voortgang van het project. Om dit probleem op te lossen heb ik besloten tot een
        verandering van aanpak.
              Ik ben voornemens de stuurgroep om te zetten in een commissie in de zin van de Gezondheidswet,
        die ik te zijner tijd formeel zal installeren. Die commissie krijgt tot taak een ‘programmeringsadvies
        Uitgangspunten voor normstelling’ op te stellen, een (kort) advies waarin de nieuwe ontwikkelingen en de
        te behandelen onderwerpen die van belang zijn voor de normstelling, worden geïnventariseerd. Die
        onderwerpen kunnen vervolgens in deeladviezen nader worden uitgewerkt. De stuurgroep heeft al veel
        voorbereidend werk verricht voor deze nieuwe aanpak. Het doen opstellen van achtergrondrapporten vindt
        normaal doorgang.
53      Vraagstelling
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>54 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
        De Commissie Afleiding gezondheidskundige advieswaarden was ten behoeve van dit
        advies als volgt samengesteld:
            dr WRF Notten, voorzitter
            hoogleraar toxicologie, TNO Preventie en Gezondheid, Leiden
            dr WFJPM ten Berge
            toxicoloog, DSM, Heerlen
            dr BJ Blaauboer
            toxicoloog, Research Instituut Toxicologie (RITOX), Universiteit Utrecht
            dr VJ Feron
            hoogleraar biologische toxicologie, TNO Voeding, Zeist
            dr ir PHM Lohman
            hoogleraar stralengenetica en chemische mutagenese, Sylvius Laboratorium,
            Rijksuniversiteit Leiden
            dr ir G de Mik
            toxicoloog, Rijksinsitituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven
            dr RA Woutersen, adviseur
            toxicoloog/patholoog, TNO Voeding, Zeist
            dr JA van Zorge, adviseur
            Ministerie van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer, Den
            Haag
            dr ir PW van Vliet, secretaris
            Gezondheidsraad, Rijswijk
55      De commissie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>      dr WF Passchier, secretaris
      Gezondheidsraad, Rijswijk
   Redactionele bijdrage werd geleverd door drs AB Leussink. De commissie werd
   administratief ondersteund door mw W van Bladel-Tactor. Lay-out: J van Kan.
56 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>Bijlage C
        Methoden voor het afleiden van
        gezondheidskundige advieswaarden
        In deze bijlage beschrijft de commissie twee methoden voor het afleiden van
        gezondheidskundige advieswaarden, te weten de NOAEL/UF-methode en de door
        Crump ontwikkelde ‘benchmark dose’-methode (BMD-methode). Voor verdere
        informatie verwijst zij naar 10 36 37.
A       NOAEL/UF-methode
        In de praktijk leidt men NOAEL’s af door het vergelijken van een blootgestelde groep
        mensen of proefdieren met een controlegroep. Er is sprake van een ‘geen waargenomen
        nadelig effectniveau’ als het verschil in frequentie of ernst van een effect tussen
        blootgestelde en controlegroep statistisch of biologisch niet significant is. Bij de
        NOAEL gaat het om het hoogste ‘geen waargenomen nadelig effectniveau’ voor het
        kritische nadelige effect, het effect dat als schadelijk voor de gezondheid wordt
        beschouwd en bij toenemende blootstelling als eerste optreedt.
             De gezondheidskundige advieswaarde wordt gevonden door de NOAEL te delen
        door een onzekerheidsfactor (UF), die is opgebouwd uit deelfactoren. De Commissie
        Van Genderen noemde als deelfactoren 1:
             factor voor het in rekening brengen van experimentele onvolkomenheden
             factor voor het extrapoleren van dier naar mens (interspecies-onzekerheidsfactor)
             factor voor het in rekening brengen van verschillen in gevoeligheid in de
             blootgestelde bevolkingsgroep (intraspecies-onzekerheidsfactor).
57      Methoden voor het afleiden van gezondheidskundige advieswaarden
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>   Andere factoren kunnen rol spelen, als de gegevens niet voldoende relevant worden
   geacht voor de situatie waarop de advieswaarde betrekking heeft. Bijvoorbeeld als de
   gezondheidskundige advieswaarde geldt voor chronische blootstelling en slechts
   sub-chronische gegevens ter beschikking staan.
        De Commissie Van Genderen gaf aan dat de onzekerheidsfactor kan worden
   verkregen door de deelfactoren te combineren, bijvoorbeeld door ze te
   vermenigvuldigen of door de kwadraten van de logaritmes van de deelfactoren op te
   tellen en vervolgens de vierkantswortel te nemen (in het laatste geval krijgt men de
   logaritme van de onzekerheidsfactor). De meest gebruikelijke methode 36, ook in
   Nederland, is het vermenigvuldigen van de deelfactoren om de UF te verkrijgen.*
B  BMD-methode
   Bij de BMD-methode vormt een blootstelling-responscurve verkregen door aanpassing
   aan de experimentele gegevens de start. Voor de aanpassing is het nodig uit te gaan van
   een bepaald functioneel verband. Bij die curve bepaalt men tevens een onderste
   statistische betrouwbaarheidsgrens, meestal gebaseerd op het 95%-criterium. De
   ‘benchmark dose’ of BMD is de onderste statistische betrouwbaarheidsgrens van de
   blootstelling die behoort bij een bepaald responsniveau, bijvoorbeeld 1% of 10%. De
   afleiding van de BMD is schematisch weergegeven in figuur 8.
                              respons
                                            onderste statistische
                                            betrouwbaarheidsgrens)
                                 gespecificeerd
                                 responsniveau
                                 (bv. 1% of 10%)
                                                                    experimentele
                                                                    gegevens
                                                            'benchmark dose'
                              0
                                           dosis of concentratie
   Figuur 8 Het afleiden van een ‘benchmark dose’ uit experimentele gegevens over het kritische nadelige
   effect.
*  De tweede methode zou moeten worden gebruikt indien extrapolatie van dier naar mens geschiedt op basis van
   calorische inname in plaats van op basis van lichaamsgewicht 1.
58 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>       De gezondheidskundige advieswaarde wordt verkregen door de BMD te delen door
   onzekerheidsfactoren. Behalve factoren die betrekking hebben op
   interspecies-verschillen en onvolkomenheden in de onderzoekgegevens, moet hier een
   factor worden toegepast om van het responsniveau dat behoort bij de BMD, te gaan
   naar een responsniveau dat aanvaardbaar wordt geacht. Daartoe is het wenselijk om een
   functionele vorm voor de blootstelling-responscurve in het blootstellingstraject
   beneden de BMD aan te nemen. De laatstgenoemde factor brengt ook de verschillen in
   gevoeligheid in de blootgestelde bevolkingsgroep in rekening.
59 Methoden voor het afleiden van gezondheidskundige advieswaarden
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>60 Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>