<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Gentherapie</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>aanbiedingsbrief</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Gentherapie
Gezondheidsraad: Commissie Gentherapie
aan:
de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 1997/12, 4 juni 1997
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Keywords:
gene therapy
human
technology assessment biomedical
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad: Commissie Gentherapie. Gentherapie. Rijswijk: Gezondheidsraad,
1997; publicatie nr 1997/12.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands: Gene Therapy Committee. Gene Therapy. Rijswijk:
Health Council of the Netherlands, 1997; publication no. 1997/12.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 90-5549-165-9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 8
    Executive summary 14
1   Inleiding 20
1.1 Adviesaanvraag 20
1.2 Genetische modificatie in de geneeskunde 21
1.3 Gentherapie 21
1.4 Eerdere advisering door de Gezondheidsraad 23
1.5 Opbouw van dit advies 23
1.6 Slotopmerkingen 24
2   Begripsomschrijving, toepassingen en risico’s 25
2.1 Wat is somatische gentherapie? 25
2.2 Gentherapie als geneeswijze 26
2.3 Gen-overdracht 28
2.4 Toediening 30
2.5 Mogelijke risico’s van somatische gentherapie 31
3   Onderzoeksresultaten en toekomstperspectief 34
3.1 Onderzoek bij patiënten 34
3.2 Resultaten van het onderzoek bij mensen 36
    Inhoud                                           6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>3.3 Hoe nu verder? 40
4   Maatschappelijke aspecten 41
4.1 Ethiek en recht 41
4.2 Publiek 42
4.3 Bedrijfsleven 43
5   Regelgeving voor onderzoek bij mensen 46
5.1 Bescherming van mens en milieu 47
5.2 Veiligheid en kwaliteit van producten en handelingen 50
5.3 Rechtswaarborging voor en bescherming van mensen in wetenschappelijk onderzoek 57
5.4 Overzicht en aanbevelingen 60
6   De ontwikkeling van gentherapie in Nederland 62
6.1 Onderzoek met patiënten 62
6.2 Instellingen en randvoorwaarden 63
6.3 Verantwoordelijkheid en aansprakelijkheid 63
6.4 Centrale faciliteit 64
6.5 De Centrale Commissie 65
6.6 Eén loket 66
    Literatuur 67
    Bijlagen 77
A   De aanvraag 78
B   De commissie 80
C   Gentherapie-strategieën bij kanker 82
D   Nederlands gentherapie-onderzoek bij mensen 84
E   National Institutes of Health 85
F   Overzicht van instanties en regelgeving 89
G   Verklarende woordenlijst 91
    Inhoud                                                                            7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>Samenvatting, conclusies en
aanbevelingen
Dit advies is het antwoord van de Commissie Gentherapie van de Gezondheidsraad op
het verzoek van de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport om voorlichting
over de stand van wetenschap met betrekking tot gentherapie en advisering over de im-
plicaties ervan voor de maatschappij en de medische praktijk (bijlagen A en B).
De afgelopen decennia brachten een indrukwekkende toename van kennis en inzicht in
de moleculaire biologie. De bestudering van de structuur en het functioneren van het er-
felijke materiaal, de moleculaire genetica, staat daarin centraal. Er zijn tal van prakti-
sche toepassingsmogelijkheden, waarvan gentherapie er één is.
     Het advies gaat voornamelijk over somatische gentherapie. Dat is het aanbrengen
van gerichte veranderingen in het genetisch materiaal van lichaamscellen van mensen
ten behoeve van geneeskundige behandeling, diagnostiek of ziektepreventie . Genthera-
pie van de kiembaan bespreekt de commissie slechts in algemene zin. In technisch op-
zicht zijn beide vormen vergelijkbaar, maar er is één wezenlijk verschil: genetische ver-
anderingen in lichaamscellen blijven beperkt tot het individu dat de ingreep ondergaat,
terwijl genetische veranderingen in de kiembaan op het nageslacht worden overgedra-
gen. Met de term gentherapie zonder nadere aanduiding wordt in dit advies steeds so-
matische gentherapie bedoeld.
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen                                                  8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Achtergronden en mogelijkheden
Veel ziekten zijn uiteindelijk te herleiden tot het niet goed functioneren van cellen op
moleculair niveau. Voor tal van ziekten zou het in theorie mogelijk zijn gentherapie te
ontwikkelen.
     De genetische veranderingen die men bij gentherapie nastreeft — in vaktaal gene-
tische modificaties — bestaan uit het toevoegen van genetisch materiaal aan de cellen
of het veranderen van het genetisch materiaal in de cellen. Bij dit proces, dat men gen-
overdracht noemt, wordt gebruik gemaakt van vectoren, die te beschouwen zijn als
vervoermiddelen. De over te dragen genen en de vector te samen heten het gen-over-
drachtsysteem.
     Virussen zijn, door de eigenschappen waarover ze van nature beschikken, geschikt
als vectoren. Ze kunnen zich vermeerderen in de cellen van hun gastheer. Virale gen-
overdrachtsystemen bestaan uit genetisch veranderde virussen die zich slecht of in het
geheel niet kunnen vermenigvuldigen, waaraan over te dragen genen worden toege-
voegd. Daarnaast zijn er ook niet-virale methoden van gen-overdracht, waaronder lipo-
somen. Dat zijn kunstmatige membranen die spontaan DNA insluiten en die hun inhoud
afgeven aan het cytoplasma van de cel.
     Naar de wijze van toedienen zijn twee methoden te onderscheiden. Bij in vivo gen-
therapie wordt het gen-overdrachtsysteem rechtstreeks aan de patiënt toegediend. Be-
langrijk hierbij is dat het nagestreefde effect alleen in die cellen plaatsvindt die men op
het oog heeft en niet in andere. Bij de ex vivo behandeling neemt men bepaalde cellen
uit de patiënt, voert de genetische modificatie uit in het laboratorium en plaatst ze ver-
volgens terug in de patiënt. Stamcellen, afkomstig uit beenmerg of bloed, zijn daarvoor
zeer geschikt.
De stand van zaken
Wereldwijd zijn ongeveer 250 gentherapie-onderzoeken bij patiënten gepland of gaande,
waarvan circa 150 in de Verenigde Staten en ruim 50 in Europa. Meer dan 70 procent
heeft betrekking op kanker, een kleine 10 procent betreft aids. Verder wordt genthera-
pie beproefd bij tal van andere ziekten, waaronder erfelijke aandoeningen, hart- en vaat-
ziekten, neurologische aandoeningen en reuma. Eind 1996 waren ruim 2000 patiënten
betrokken in gentherapeutisch onderzoek. In Nederland waren dat op 1 april 1997 96
patiënten in 5 centra (bijlage D).
     Met gentherapie heeft men nog geen mensen kunnen genezen. Genezing is ook niet
te verwachten van onderzoek dat zich in de kinderschoenen bevindt en dat in de eerste
plaats is bedoeld om vast te stellen of de gentherapie haalbaar en veilig is. De effectivi-
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen                                                   9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>teit van de behandeling wordt uiteraard ook wel bestudeerd, maar de opzet en de om-
vang van de onderzoeken staan niet toe hierover uitspraken te doen. Van enkele onder-
zoeken zijn (voorlopige) uitkomsten beschikbaar. Daaruit komen zowel veelbelovende,
als teleurstellende resultaten naar voren, die zich als volgt laten samenvatten.
     Gen-overdracht bij mensen is mogelijk gebleken. Er zijn weliswaar geen therapeuti-
sche effecten waargenomen, maar wel meetbare biologische veranderingen die thera-
peutisch relevant kunnen zijn. Daarnaast heeft men door de methode als markeringsin-
strument te gebruiken het lot van cellen in vivo kunnen bestuderen. De resultaten daar-
van zijn van betekenis voor de beenmergtransplantatie bij patiënten met leukemie. De
bijwerkingen van gentherapie zijn gering, op enkele uitzonderingen na. Virale vectoren
induceren soms afweerreacties, die serieuze aandacht verdienen. De reproduceerbaar-
heid en efficiëntie van gen-overdracht en gen-expressie zijn nog niet optimaal. Ook blijkt
het moeilijk om vectoren en gen-overdrachtsystemen efficiënt en in grote hoeveelheden
te produceren. Ongewenste verspreiding van virale vectoren heeft zich voor zover be-
kend tot nu toe niet voorgedaan.
     De commissie constateert dat het idee van somatische gentherapie erkenning begint
te krijgen binnen de medische wereld. Voordat gentherapie realiteit is, zullen echter nog
diverse barrières genomen moeten worden. Daarvoor zijn uitbreiding van het proefdier-
onderzoek en ontwikkeling van adequate (transgene) diermodellen onontbeerlijk.
     De ethische aanvaardbaarheid van somatische gentherapie staat op zich niet ter dis-
cussie. Het publiek volgt het onderwerp met grote interesse. De commissie wijst op het
belang van prudentie, openheid en realisme in de berichtgeving over de vorderingen van
het gentherapie-onderzoek.
     Met de ontwikkeling van gentherapie zijn enorme bedragen gemoeid. Naar ver-
wachting zal het zonder investeringen uit het bedrijfsleven moeilijk zijn gentherapie van
de grond te krijgen. De keerzijde daarvan is dat economische overwegingen de richting
van het gentherapie-onderzoek bepalen. Het wordt nu al duidelijk dat het aantrekkelijker
is om het onderzoek te richten op kanker en hart- en vaatziekten dan op zeldzame erfe-
lijke afwijkingen. Als het uitsluitend aan de markt wordt overgelaten, is het twijfelachtig
of patiënten met weinig vóórkomende aandoeningen van gentherapie zullen profiteren.
Regelgeving
Gentherapie bevindt zich in een fase waarin nog weinig ervaring is opgebouwd en
waarin niet uitgesloten kan worden dat genetische modificatie behalve positieve ook on-
voorspelbare negatieve effecten heeft. De burger moet er zeker van kunnen zijn dat er
zodanige maatregelen getroffen worden, dat de proefnemingen veilig zijn en dat patiën-
ten die aan de proeven deelnemen voldoende rechtsbescherming genieten. De commis-
sie heeft uitvoerig aandacht besteed aan de omvangrijke regelgeving die relevant is voor
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen                                                   10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>gentherapie-onderzoek. De meeste aspecten van gentherapie-onderzoek worden op de
een of andere wijze gedekt door bestaande of voorgenomen wetten. Het beeld dat uit
de analyse naar voren komt, munt echter niet uit door eenvoud en transparantie. Ook
constateert de commissie enkele hiaten die niet specifiek voor gentherapie zijn, maar
betrekking hebben op het gebruik van cellen, weefsels en biologische producten in de
geneeskunde.
     De commissie erkent dat de veiligheid voor mens en milieu enerzijds en de medisch-
ethische en juridische aspecten anderzijds, afzonderlijk beschouwing verdienen. Lande-
lijke toetsing van gentherapieprotocollen vindt momenteel plaats onder de verantwoor-
delijkheid van twee ministeries: VROM (Commissie Genetische Modificatie, COGEM)
en VWS (Kerncommissie ethiek medisch onderzoek, KEMO, in de toekomst de Cen-
trale commissie, CeCo). Het gevaar bestaat dat gescheiden opereren van beide ministe-
ries leidt tot verlies van slagvaardigheid en tot communicatieproblemen tussen overheid
en onderzoekers. De commissie doet aanbevelingen om dit bezwaar te ondervangen.
Aanbevelingen
Met betrekking tot het wetenschappelijk onderzoek beveelt de commissie aan:
     het accent van de onderzoeksinspanningen op dit moment te leggen op:
       de basisprincipes van gen-overdracht en gen-expressie
       de moleculaire achtergronden van het ontstaan van ziekten
       de ontwikkeling van adequate proefdiermodellen
     in een samenwerkingsverband van de departementen van VWS, EZ, OCW en
     VROM op korte termijn de haalbaarheid te onderzoeken van een nationale of Euro-
     pese laagdrempelige centrale faciliteit voor de productie en de kwaliteitscontrole en
     eventueel ook de ontwikkeling van klinische proefmaterialen voor het gentherapie-
     onderzoek.
Aan klinisch onderzoekers in het bijzonder adviseert de commissie:
     hoge eisen te stellen aan de proefopzet
     uitsluitend te werken volgens de principes van GCP, GLP en GMP
     verantwoordelijkheden en aansprakelijkheden voor elke stap in het onderzoek con-
     tractueel vast te leggen
     bijtijds in overleg te treden met verzekeringsdeskundigen ten behoeve van de nood-
     zakelijke verzekeringen
     elke stap in het onderzoek nauwgezet te protocolleren en te documenteren
     te streven naar langdurige follow-up van de behandelde patiënten.
Met betrekking tot het gebruik van genetisch gemodificeerde organismen (ggo’s) advi-
seert de commissie:
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen                                                  11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>    met spoed specifieke regelgeving voor de toepassing van genetische modificatie bij
    mensen voor te bereiden en wel zodanig dat overlap met andere regelgeving, zoals
    de voorgenomen Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen, wordt ver-
    meden
    de Werkgroep Infectiepreventie (WIP) te verzoeken landelijke protocollen te ont-
    werpen voor de omgang met en de verzorging van patiënten die gentherapie onder-
    gaan, teneinde ongewenste verspreiding van ggo’s via de ziekenhuizen te voor-
    kómen.
Met betrekking tot de veiligheid van producten en handelingen beveelt de commissie
aan:
    initiatieven te ondersteunen voor de invoering van een nieuwe categorie ‘produc-
    ten’, die materiaal van menselijke, dierlijke of virale oorsprong omvat en die biolo-
    gische producten voor geneeskundig gebruik of kortweg biologica (naar het
    Engelse ‘biologicals’) genoemd zou kunnen worden
    de ontwikkeling van specifieke kwaliteitsstandaarden voor biologica te stimuleren
    op termijn te streven naar één kwaliteitsregime, gebaseerd op de principes van GLP
    en GMP, voor de donatie, bewerking en transplantatie van cellen, bloed, organen en
    weefsels, afkomstig van mens of dier (xenotransplantatie), ongeacht of het om au-
    tologe, allogene of xenogene transplantaten gaat.
In afwachting daarvan:
    de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening (voorlopig) uit te breiden met een Besluit
    biologica
    te verlangen dat bij de genetische modificatie van cellen ten behoeve van toediening
    aan de mens in het kader van ex vivo gentherapie kwaliteitsborgingssystemen wor-
    den toegepast die gebaseerd zijn op de principes van GLP en GMP
    aan te wijzen welke personen bevoegd zijn gemodificeerde celpreparaten voor toe-
    diening aan de mens vrij te geven, waarbij in eerste instantie te denken ware aan de
    ziekenhuisapothekers; de overheid dient deze beroepsgroep te informeren over hun
    taken in verband met gentherapie.
Met betrekking tot de ontwikkeling van behandelingen voor patiënten met zeldzame
ziekten acht de commissie het gewenst:
    de totstandkoming van regelgeving voor weesgeneesmiddelen (‘orphan drugs’) in
    Europees verband te bepleiten en middelen beschikbaar te stellen voor de ontwikke-
    ling van weesgeneesmiddelen.
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen                                                 12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Met betrekking tot de centrale toetsing van gentherapieprotocollen in het kader van de
toekomstige Wet inzake medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) pleit
de commissie ervoor ten behoeve van een slagvaardig en helder beleid:
    de relatie tussen de centrale medisch-ethische commissie en de lokale ethische
    commissies helder en eenduidig vast te leggen
    lering te trekken uit de ervaringen van instellingen elders in de wereld, zoals die van
    de Engelse Gene Therapy Advisory Committee (GTAC)
    het accent te leggen op de technisch-wetenschappelijke beoordeling van nut en
    haalbaarheid en de daarmee samenhangende schatting van de omvang en de aard
    van de risico’s voor individuele patiënten
    deskundigen uit het veld van de gentherapie bij de technisch-wetenschappelijke
    toetsing te betrekken, zo nodig uit het buitenland
    evaluatiemomenten op te nemen in de desbetreffende algemene maatregel van be-
    stuur bij de WMO, om bijtijds vast te stellen wanneer en voor welke categorieën
    van gentherapie-onderzoek centrale toetsing niet meer nodig is.
Met betrekking tot afstemming en communicatie tussen overheden en veld acht de
commissie het van groot belang:
    de landelijke toetsing naar het voorbeeld van de GTAC te coördineren via één dui-
    delijk aanspreekpunt — één ‘loket’ — dat gesitueerd is bij VWS
    de beleidslijnen en de vigerende voorschriften met betrekking tot gentherapie-onder-
    zoek bij mensen in een brochure uiteen te zetten ter informatie van het veld en ter
    verbetering van de afstemming binnen en tussen (afdelingen van) de betrokken de-
    partementen.
Met betrekking tot de instellingen waar gentherapie-onderzoek bij mensen mag worden
verricht, beveelt de commissie aan:
    af te zien van vergunningen voor gentherapie in het algemeen
    vergunningen aan protocollen te binden
    per protocol te bepalen of een aanvragende instelling beschikt over de deskundig-
    heid en de infrastructuur die voor dat specifieke protocol is vereist.
Met betrekking tot ontwikkelingen die in de toekomst de aandacht van de overheid ver-
dienen, noemt de commissie ten slotte:
    kiembaangentherapie in samenhang met onderzoek aan menselijke embryo’s: advi-
    sering door de Gezondheidsraad lijkt gewenst
    foetale gentherapie: gedachtenvorming over de ethische aanvaardbaarheid en de
    grenzen ervan vóór de ontwikkeling van protocollen ter zake.
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen                                                   13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>Executive summary
This report from the Gene Therapy Committee of the Health Council of the
Netherlands is published in response to the request from the Minister of Health,
Welfare and Sport for information on the current state of knowledge on gene therapy
and for recommendations with regard to the implications of this therapeutic strategy for
medical practice and for society as a whole (annexes A and B).
     Recent decades have seen an impressive increase in knowledge and insight in the
field of molecular biology. Research in this area is centered around molecular genetics:
the study of the structure and function of genetic material. This discipline offers many
possibilities for practical application and gene therapy is one of these.
     This report is primarily concerned with somatic gene therapy, which can be defined
as the introduction of specific alterations in the genetic material of human body cells for
the purposes of medical treatment, diagnosis or disease prevention. The issue of
germ-line gene therapy is also addressed by the Committee but only in general terms.
From a technical viewpoint, the two are comparable but there is one essential
difference: genetic alterations in somatic cells are limited to the individual undergoing
the intervention, whereas genetic alterations in germ-line cells are transmitted to
offspring. Throughout this report, the term ‘gene therapy’ without any further
specification is used to refer to somatic gene therapy.
Executive summary                                                                           14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>Background and prospects
Many diseases can ultimately be traced back to cells which do not function
appropriately at molecular level. It is theoretically possible to develop gene therapy for
use in combatting a wide range of illnesses.
     The genetic alterations being pursued in gene therapy are referred to within the
profession as genetic modifications and comprise the addition of genetic material to
cells or alterations in the cells’ genetic material. In carrying out this process, known as
gene transfer, use is made of vectors, which can be regarded as a means of
transporting genetic material to cells. The term gene delivery system is used to refer to
the combination of the vector and the gene(s) to be transferred.
     Viruses have a number of inherent properties which make them suitable for use as
vectors. Characteristically they replicate within host cells. Viral gene transfer systems
consist of genetically altered non-replicating or replication-deficient viruses to which the
genes to be transferred are added. Non-viral methods of gene transfer also exist and
these include the use of artificial membranes called liposomes, which spontaneously
enclose DNA and surrender their contents to the cytoplasm of the cell.
     Depending on the route of administration, a distinction can be made between two
methods of gene therapy. In vivo gene therapy means that the gene delivery system is
introduced directly to the cells within an individual patient. In this method, it is important
that the desired effect is only brought about in the target cells and that other cells
remain unaffected. In the case of ex vivo treatment, selected cells are removed from
the patient’s body and genetically modified in a laboratory and then reintroduced into the
patient. Stem cells from bone marrow or blood are especially well-suited to this
technique.
The current state of knowledge
Throughout the world, approximately 250 gene therapy clinical trials are being planned
or are currently under way. About 150 of these trials are carried out in the United
States and over 50 in Europe. More than 70 per cent are focused on cancer, while just
under 10 per cent are AIDS-related. In addition to these areas, gene therapy is also
being tested in relation to a host of other diseases, including hereditary disorders,
cardiovascular diseases, neurological disorders and rheumatism. At the end of 1996,
over 2,000 patients had been involved in gene therapy trials; in the Netherlands, this
amounted 96 patients in 5 centres by 1 April 1997 (annex D).
     To date, no human disease has been cured by gene therapy, but a branch of
research that is still in its infancy can hardly be expected to provide cures, particularly
Executive summary                                                                              15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>when its primary purpose is to establish the feasibility and safety of gene therapy. The
effectiveness of this therapeutic strategy is, of course, also under examination, but the
organization and scope of the studies do not permit definitive conclusions with regard to
efficacy. The (provisional) findings of a few studies are now available. These include
both promising and disappointing results, which can be summarized as follows.
     The feasibility of gene transfer in humans has been established. While it is true that
no therapeutic effects have been observed, measurable biological responses have been
recorded which could prove to be of therapeutic relevance. In addition to these findings,
use of gene therapy as a marking instrument provides the opportunity to track the fate
of genetically marked cells in vivo. The results of these studies have important
implications for bone marrow transplants in leukaemia patients. The side effects of gene
therapy are few. In some cases, however, viral vectors can evoke immune responses in
the recipient and this phenomenon deserves serious attention. Optimal reproducibility
and efficiency in gene transfer and gene expression have not yet been achieved and
difficulties remain with regard to the efficient production of vectors and gene delivery
systems on a large scale. In the studies carried out so far, the undesirable spread of
viral vectors has not yet been observed.
     The Committee notes that, while the concept of somatic gene therapy has gained
recognition in the medical world within a short period of time, there are still a number of
obstacles to be negotiated before gene therapy becomes a reality. To that end further
development of animal models of disease is indispensible.
     In itself, the ethical acceptability of somatic gene therapy is not at issue. Interest of
the general public in this subject is considerable, however, and the Committee stresses
the importance of prudence, openness and realism in reporting the advances made in
gene therapy research.
     Vast amounts of money are involved in the development of gene therapy. Without
investment from industry difficulties are anticipated in establishing gene therapy as a
therapeutic strategy. A negative aspect of industrial involvement is that economic
considerations determine the direction of research. It is already clear that research
focusing on cancer and cardiovascular diseases is more attractive than studies focused
on rare hereditary disorders. If these matters are left exclusively to market forces, it is
doubtful whether patients with rare disorders will benefit from gene therapy.
Legislation
Experience in this relatively new field of medicine is still extremely limited and gene
therapy is presently at a stage that it cannot be excluded that genetic modification
produces unpredictable negative effects. The public has to feel confident that measures
have been taken to ensure the safety of experiments and that patients taking part in
Executive summary                                                                              16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>such experiments enjoy sufficient legal protection. The Committee has conducted a
review of the wide range of legislation relevant to gene therapy research. Most aspects
of gene therapy research are covered in one way or another, either by proposed
legislation or by laws which are already in force. However, the results to emerge from
the Committee’s analysis do not present the simplest and most transparent of pictures.
The Committee has also observed occasional gaps in legislation which are not specific
to gene therapy but which apply to the medical application of cells, tissues and
biologicals.
    The Committee recognizes the need for a separate review of the biosafety on one
hand and the medical-ethical and legal aspects on the other. National evaluation of gene
therapy protocols is currently taking place under the auspices of two ministries: the
Ministry of Housing, Spatial Planning and the Environment and the Ministry of Health,
Welfare and Sport. There is a danger that by operating independently, the ministries will
compromise the efficiency of their activities and that communication problems will arise
between government bodies and researchers. The Committee makes a number of
recommendations aimed at overcoming these obstacles.
Recommendations
With regard to scientific research, the Committee recommends:
    increasing emphasis on research dealing with:
      the basic principles of gene transfer and gene expression
      the mechanisms of disease pathogenesis
      the development of effective animal models of disease
    conducting a feasibility study in the short term to set up an accessible national or
    European central facility for the production, quality control and possibly also the
    development of clinical grade materials for gene therapy research. The Committee
    advocates involving the Ministry of Health, Welfare and Sport, the Ministry of
    Economic Affairs, the Ministry of Education, Culture and Science and the Ministry
    of Housing, Spatial Planning and the Environment in this process.
The Committee issues the following advice at clinical researchers in particular:
    adherence to high standards of excellence in clinical protocols
    working practices based exclusively on the principles of Good Clinical Practice
    (GCP), Good Laboratory Practice (GLP) and Good Manufacturing Practice (GMP)
    contractually established responsibilities and liabilities for each step of the research
    process
    timely consultation with insurance experts for the purpose of securing the necessary
    insurance arrangements
Executive summary                                                                            17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>     optimal protocol and documentation for each step of the research
     extensive follow-up studies of patients treated.
With regard to the use of genetically modified organisms (GMOs) the Committee
recommends:
     the swift preparation of specific laws governing human gene modification, such as
     to avoid overlap with other legislation, including the Bill on Medical Research with
     Human Beings
     requesting the Working Group for the Prevention of Infection to draw up national
     protocols for treatment and care of gene therapy patients, with the aim of
     preventing the unwanted distribution of GMOs via hospitals.
With regard to the safety of products and procedures the Committee recommends:
     supporting initiatives for the introduction of a new category of ‘products’ containing
     material of human, animal or viral origin and which could be called biological
     products for medical use or simply referred to as biologicals
     stimulating the development of specific quality standards for biologicals
     working, in the long term, towards a single quality system, based on the principles of
     GLP and GMP, for the donation, treatment and transplantation of cells, blood,
     organs and tissues of human or animal origin (xenotransplantation), regardless of
     whether the transplants involved are autologous, allogenic or xenogenic.
In the period prior to the realization of such measures, the Committee recommends:
     the (provisional) expansion of the Medicines Act by the addition of a decree on
     biologicals
     demanding that quality assurance systems based on the principles of GLP and GMP
     are applied to the genetic modification of cells to be administered to humans within
     the framework of ex vivo gene therapy
     designating selected individuals, the most likely candidates being hospital
     pharmacists, with the authority to issue modified cell preparations for administration
     to humans; these individuals should be fully informed of their duties and
     responsibilities in respect of gene therapy.
With regard to the development of treatments for patients suffering from rare diseases,
the Committee considers it desirable:
     to advocate the realization of European legislation on orphan drugs and to make
     resources available for the development of such medicines.
Executive summary                                                                           18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>With regard to the central evaluation of gene therapy protocols within the framework of
the Bill on Medical Research with Human Beings, the Committee argues for the
following in the interests of an efficacious and clear policy:
     the establishment of a clear and unambiguous relationship between the Central
     Committee on medical ethics and the local ethical committees
     learning from the experiences of institutions in other parts of the world, especially
     the Gene Therapy Advisory Committee in the United Kingdom
     emphasizing the technological and scientific evaluation of usefulness and feasibility
     and the related issue of estimating the extent and the nature of the risks for
     individual patients
     involving experts from the field of gene therapy in the technological and scientific
     evaluation, where necessary from outside the Netherlands
     incorporating periods of evaluation in the relevant Order in Council of the Bill on
     Medical Research with Human Beings to establish at an early stage when and for
     which categories central evaluation is no longer needed.
With regard to coordination and communication between government bodies and the
field itself, the Committee considers it vital that:
     the example of the Gene Therapy Advisory Committee is followed in coordinating
     national evaluation via a single, clearly identified point of contact located at the
     Ministry of Health, Welfare and Sport
     the policy lines and the current regulations relating to human gene therapy research
     are set out in a brochure for the information of those working in this field and for
     the improvement of coordination within and between the ministries involved.
With regard to the institutions in which gene therapy research on human subjects is
permitted, the Committee recommends:
     refraining from general licensing for gene therapy
     linking licenses to specific protocols
     determining per protocol whether the applicant institution possesses the required
     expertise and infrastructure for the protocol in question.
Finally, with regard to developments which call for government scrutiny in the future,
the Committee mentions:
     germ-line gene therapy in connection with research on human embryos: a Health
     Council report on this subject seems advisable
     foetal gene therapy: development of ideas on its ethical acceptability and on
     determining the limits of acceptability prior to the development of relevant protocols.
Executive summary                                                                            19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
          De afgelopen decennia is er een indrukwekkende toename van kennis en inzicht ge-
          weest in de moleculaire biologie. De moleculaire genetica, het vakgebied van de struc-
          tuur, de functie en de controle van het genoom, neemt hierbij een centrale plaats in. De
          scala van toepassingsmogelijkheden is groot en strekt zich uit over diverse terreinen,
          waarvan de agrarische en de biomedische sector de belangrijkste zijn. Als tegenhanger
          van genetics, de fundamentele genetica, raakt in het Engels het woord genomics in ge-
          bruik voor deze tak van toegepaste biologie. Gentechnologie is de Nederlandse term,
          hoewel genomica misschien een beter equivalent is.
1.1       Adviesaanvraag
          In november 1994 ontving de Gezondheidsraad het verzoek van de Minister van Volks-
          gezondheid, Welzijn en Sport om voorlichting over de stand van wetenschap met betrek-
          king tot gentherapie en om advies over de implicaties ervan voor de maatschappij, de
          wet- en regelgeving en de medische praktijk (bijlage A). Op 6 november 1995 instal-
          leerde de Vice-voorzitter van de Gezondheidsraad de commissie die het voorliggende
          advies heeft opgesteld. De samenstelling van de commissie is vermeld in bijlage B.
1.2       Genetische modificatie in de geneeskunde
          Van grote betekenis voor de ontwikkeling van de moleculaire genetica was de ontdek-
          king dat de genetische code universeel is. Dat wil zeggen dat een bepaalde basenvolg-
          Inleiding                                                                                20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>    orde in het DNA steeds voor hetzelfde eiwit codeert, ongeacht het dier of de plant
    waarin het DNA zich bevindt. In de afgelopen decennia zijn de moleculaire technieken
    ontwikkeld om DNA van verschillende organismen ook daadwerkelijk te combineren.
    Dit vormt de basis van de recombinant-DNA-technologie, waarmee het mogelijk is het
    genoom van een organisme te veranderen. De term genetische manipulatie, die daar-
    voor aanvankelijk in gebruik was, is inmiddels vervangen door de uitdrukking geneti-
    sche modificatie. Genetische modificatie op basis van recombinant-DNA-technologie
    is de belangrijkste drijvende kracht van de biotechnologie en het biomedisch onderzoek
    van het moment (Ron96, Ros94, Wat96).
         Recombinant-DNA-technieken stellen de onderzoekers in staat proefdiermodellen
    te ontwikkelen door nieuwe genen toe te voegen of bestaande genen uit te schakelen of
    te wijzigen. Zogeheten transgene dieren — in het medisch-wetenschappelijk onderzoek
    doorgaans muizen of ratten — kweekt men door DNA via microinjectie in de kern van
    bevruchte eicellen te brengen, die men vervolgens in een draagmoeder laat uitgroeien
    tot voldragen dieren. Transgene dieren zijn voor de bestudering van de functie en de
    werking van genen in gezondheid en ziekte van fundamenteel belang, bijvoorbeeld in het
    onderzoek naar het ontstaan van kanker, naar de ontwikkeling van het afweersysteem
    en naar nieuwe behandelingen van patiënten met erfelijke ziekten (Bed97a, Bed97b,
    Ede96, GR91, Shu96).
         Met recombinant-DNA-technologie is het ook mogelijk om stukken DNA van ande-
    re soorten in te bouwen in bacteriën, gisten of gekweekte zoogdiercellen, met het doel
    eiwitten te maken waarvoor het ingebouwde DNA codeert. Diverse geneesmiddelen,
    zoals menselijke hormonen (insuline, groeihormoon), bloedstollingseiwitten (factor VIII
    en IX), antistoffen en enzymen worden tegenwoordig op deze wijze geproduceerd
    (Kot95).
         Andere voorbeelden zijn de toepassing van genetisch gemodificeerde bacteriën als
    vaccin, dat — ook in ons land — bij mensen wordt beproefd (Hil94, Kol96, Mek94,
    Sim93), en xenotransplantatie, de transplantatie van organen van voor dat doel genetisch
    gemodificeerde dieren.
1.3 Gentherapie
    Bij de bovengenoemde toepassingen worden genetische veranderingen aangebracht in
    organismen anders dan de mens. Omdat de genetische code universeel is, is het in prin-
    cipe dus ook mogelijk genetische modificatie bij de mens aan te wenden. Dit opent per-
    spectieven voor de behandeling van mensen met aandoeningen die hun oorsprong vin-
    den in afwijkingen in het erfelijke materiaal.
         Gentherapie kan men kort omschrijven als het voor medische doeleinden gericht
    aanbrengen van veranderingen in het genetische materiaal van mensen. Het aanbren-
    Inleiding                                                                                21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>      gen van dergelijke veranderingen in kiembaancellen noemt men kiembaangentherapie.
      Wanneer het gaat om veranderingen in lichaamscellen, spreekt men van somatische
      gentherapie. Hoewel de technologie in beide gevallen in feite gelijk is, is de overerf-
      baarheid van de aangebrachte veranderingen verschillend. Dat onderscheid is van we-
      zenlijk belang: genetische veranderingen in lichaamscellen worden niet op het nage-
      slacht overgedragen. Het effect van somatische gentherapie is dan ook beperkt tot het
      individu dat de ingreep ondergaat. Genetische veranderingen in de kiembaan zijn wel
      overerfbaar. Bij kiembaangentherapie heeft men juist de gezondheid van toekomstige
      generaties op het oog.
1.3.1 Somatische gentherapie
      Dit advies gaat over somatische gentherapie. Andere therapievormen waarbij geneti-
      sche modificatie wordt toegepast, zoals de eerder genoemde genetisch gemodificeerde
      vaccins of xenotransplantatie, vallen buiten het gekozen bestek. De genetische verande-
      ringen bij dergelijke toepassingen vinden namelijk niet plaats in menselijke cellen. De di-
      agnostiek van genetische afwijkingen en predisposities (DNA-diagnostiek) blijft even-
      eens geheel buiten beschouwing. Adviezen van de Gezondheidsraad over xeno- trans-
      plantatie en over DNA-diagnostiek zijn in voorbereiding.
1.3.2 Kiembaangentherapie
      De commissie heeft welbewust afgezien van een uitvoerige bespreking van kiembaan-
      gentherapie. Kiembaangentherapie verkeert, zowel wat de ethische discussie en ge-
      dachtenvorming betreft als in wetenschappelijk opzicht, in een minder gevorderd stadi-
      um van ontwikkeling dan somatische gentherapie. Bovendien vraagt kiembaangenthera-
      pie om een principieel andere discussie. Vermenging van deze discussie met die over
      somatische gentherapie schept verwarring op een toch al vrij ingewikkelde terrein. Ge-
      zien het belang van het onderwerp, wil de commissie hierover enkele opmerkingen ma-
      ken.
           De theoretische mogelijkheid van kiembaanmodificatie heeft een discussie teweeg-
      gebracht over de vraag of het vanuit ethisch oogpunt toelaatbaar is om in te grijpen in
      de erfelijke eigenschappen van toekomstige generaties. De meningen daarover zijn niet
      uitgekristalliseerd en er bestaat ook nog geen goed zicht op de eventuele risico’s van
      dergelijk ingrijpen voor de mensheid. Kiembaangentherapie is één van de manieren om
      veranderingen in de kiembaan aan te brengen. Voor zinvolle wetenschappelijk gefun-
      deerde uitspraken over de toepassing van kiembaangentherapie bij mensen is het te
      vroeg. Ook op het vlak van experimenten met embryo’s, zonder welke kiembaangen-
      therapie niet ontwikkeld kan worden, bestaat op dit moment geen eenstemmigheid.
      Inleiding                                                                                   22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>         In sommige landen zijn ingrepen in de kiembaan bij wet verboden, in andere, zoals in
    ons land, is een moratorium — een verbod op basis van onderlinge afspraken — van
    kracht. Op dit moment ziet de commissie geen aanleiding om het moratorium ter discus-
    sie te stellen. Wel adviseert zij de overheid de vinger aan de pols te houden, want de
    ontwikkelingen op dit terrein staan niet stil. Naarmate de techniek vordert, worden de
    dilemma’s reëler en groeit de behoefte van de onderzoekers aan discussie, zowel onder-
    ling als met het publiek. Dat valt ook op te maken uit publicaties in de medisch-biologi-
    sche en medisch-ethische tijdschriften, waarin openlijk de vraag aan de orde wordt ge-
    steld wanneer het moment gekomen is om aan kiembaangentherapie te denken (zie bij-
    voorbeeld Cul95, Gav95, Lat94, Mül94, Res94, Rub95).
         De commissie acht een advies van de Gezondheidsraad over kiembaanmodificatie
    in samenhang met onderzoek aan menselijke embryo’s relevant.
1.4 Eerdere advisering door de Gezondheidsraad
    Onder de titel Erfelijkheid: wetenschap en maatschappij bracht de Gezondheidsraad
    in 1989 advies uit over de mogelijkheden en de grenzen van onder meer somatische
    gentherapie (GR89). De conclusie luidde enerzijds dat somatische gentherapie niet prin-
    cipieel verschilt van gangbare medische behandelingsmethoden, maar dat er anderzijds
    vanwege de onbekendheid van de risico’s wel extra voorwaarden aan patiëntgebonden
    onderzoek op dit terrein gesteld moeten worden. Het feitelijke gentherapie-onderzoek bij
    mensen was toen nog niet gestart. Daarmee werd in 1990 in de Verenigde Staten daad-
    werkelijk een begin gemaakt. Andere landen, waaronder Nederland, volgden spoedig.
1.5 Opbouw van dit advies
    In het volgende hoofdstuk geeft de commissie een nauwkeurige omschrijving van het
    begrip somatische gentherapie en gaat zij in op de achtergronden en toepassingsmoge-
    lijkheden ervan. In hoofdstuk 3 volgt een beschrijving en een analyse van de resultaten
    die tot nu toe zijn geboekt. De maatschappelijke aspecten komen in hoofdstuk 4 aan de
    orde. De regelgeving die relevant is voor somatische gentherapie krijgt aandacht in het
    vijfde hoofdstuk. Ter afsluiting bevat hoofdstuk 6 aandachtspunten voor de ontwikkeling
    van somatische gentherapie in ons land.
1.6 Slotopmerkingen
    Om te voorkómen dat de tekst al te wijdlopig zou worden heeft de commissie een be-
    paald niveau van kennis aanwezig verondersteld. De verklarende woordenlijst, die als
    laatste bijlage is bijgevoegd, kan mogelijke hiaten opvullen.
    Inleiding                                                                                 23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>     In alle volgende hoofdstukken wordt met het woord gentherapie steeds somatische
gentherapie bedoeld.
Inleiding                                                                            24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Begripsomschrijving, toepassingen en
          risico’s
2.1       Wat is somatische gentherapie?
          Van oorsprong berust gentherapie op het idee om het defecte gen bij patiënten met een
          monogenetische erfelijke ziekte, zoals cystische fibrose, musculaire dystrofie, hemofilie
          of de ziekte van Huntington, te vervangen door een goed functionerend exemplaar. In
          de loop van de tijd heeft het woord een bredere betekenis gekregen en eigenlijk is het
          nu de algemene term voor elke medisch gemotiveerde overdracht van genetisch materi-
          aal in mensen. Dit betekent dat ook de toepassing van gen-overdracht als therapie bij
          bijvoorbeeld aids of kanker tot gentherapie gerekend wordt, evenals het gebruik van se-
          lectieve veranderingen in het genetisch materiaal van lichaamscellen als markeringsme-
          thode voor diagnostiek en wetenschappelijk onderzoek, en genetische modificatie van
          lichaamscellen voor de preventie van ziekte. Hoewel de term gen-overdracht (in het
          Engels gene transfer) beter op zijn plaats zou zijn dan gentherapie, neemt de commis-
          sie het spraakgebruik in de literatuur over (Coh95a, Kes93, Tor95).
               De commissie verstaat onder somatische gentherapie het opzettelijk aanbrengen
          van selectieve veranderingen in het genetisch materiaal in lichaamscellen van mensen
          ten behoeve van geneeskundige behandeling, diagnostiek of ziektepreventie. Ook het
          hiervoor benodigde wetenschappelijk onderzoek bij mensen rekent zij hiertoe. Het be-
          grip gentherapie is van toepassing als de beoogde selectieve veranderingen worden be-
          reikt door toevoeging van gedefinieerd genetisch materiaal aan de cellen. Bovendien
          moet het gaan om een modificatie van het erfelijke materiaal zelf òf om wijzigingen in
          de transcriptionele activiteit ervan.
          Begripsomschrijving, toepassingen en risico’s                                             25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>           Deze definitie stemt overeen met die welke in de Europese regelgeving wordt ge-
      hanteerd, met mogelijk één uitzondering. In de richtlijnen voor de kwaliteit van genthera-
      peutica van de EU worden antisense-nucleotiden aangeduid met de vage term ‘potential
      products for gene therapy’ (Eur96a). De commissie acht het begrip gentherapie alleen
      van toepassing wanneer het de toevoeging van DNA betreft dat voor deze stoffen co-
      deert (zogeheten ‘expressed nucleotides’). Als het gaat om de simpele toediening van
      de stoffen zelf, is van gentherapie geen sprake (zie ook Ask96).
2.2   Gentherapie als geneeswijze
      Veel ziektesymptomen zijn uiteindelijk te herleiden tot het niet goed functioneren van
      cellen op moleculair niveau. Voor steeds meer ziekten komt daarover gedetailleerde
      kennis beschikbaar. Dat biedt de mogelijkheid om op cellulair niveau in te grijpen in het
      ziekteproces van een veelheid van aandoeningen, door gericht veranderingen aan te
      brengen in het DNA van bepaalde lichaamscellen. Het potentiële toepassingsgebied van
      gentherapie is dan ook erg groot. Zo kan de techniek gebruikt worden om cellen te mer-
      ken, zodat ze in het lichaam kunnen worden opgespoord en men hun gedrag en hun lot
      in het lichaam kan bestuderen. De methode kan ook ingezet worden om het gedrag van
      cellen te veranderen door bestaande eigenschappen uit te schakelen, te wijzigen of nieu-
      we toe te voegen. Een belangrijk toepassingsgebied is de introductie van genen die co-
      deren voor eiwitten met een therapeutische werking. Gentherapie is dan op te vatten als
      een geavanceerde methode van intracellulaire toediening van geneesmiddelen (Bla95c).
      Om een indruk te schetsen van de scala van mogelijkheden volgen hieronder enkele
      voorbeelden uit de praktijk van het gentherapie-onderzoek.
2.2.1 Merken van cellen
      Celmarkering kan men bijvoorbeeld toepassen om inzicht te krijgen in de effecten van
      de behandeling van patiënten met kanker. Men kan in een door biopsie verkregen cel-
      preparaat, waarvoor het vermoeden bestaat dat het tumorcellen bevat, een gen introdu-
      ceren dat stabiel in het genoom integreert (dus wordt doorgegeven aan de dochtercel-
      len) en dat bovendien de eigenschap heeft dat het eenvoudig terug te vinden is. Wan-
      neer men deze gemerkte cellen aan de patiënt teruggeeft, beschikt men over een uiterst
      gevoelig middel om de tumorcellen in het lichaam te volgen en om na te gaan hoe een
      tumor reageert op een behandeling, bijvoorbeeld in het kader van een beenmergtrans-
      plantatie (Bre96). Het eerste gentherapieprotocol had hierop betrekking (3.1.1).
      Begripsomschrijving, toepassingen en risico’s                                              26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>2.2.2 Correctie van monogenetische erfelijke ziekten
      Monogenetische erfelijke ziekten zijn weliswaar betrekkelijk zeldzaam, maar de gevol-
      gen ervan zijn meestal ernstig. Ondanks de vooruitgang die de afgelopen decennia is ge-
      boekt met de behandeling van patiënten met deze aandoeningen, overlijden velen op jon-
      ge leeftijd. Men zou de gevolgen van het niet of niet goed functioneren van het gen kun-
      nen compenseren door in bepaalde lichaamscellen goede exemplaren van het gen te in-
      troduceren en tot expressie te laten komen. Het nieuwe gen maakt dan het ontbrekende
      eiwit en op deze wijze toegepast is gentherapie in feite een vorm van substitutietherapie.
      In het ideale geval zou men op deze wijze de oorzaak van de ziekte, namelijk het ontbre-
      ken van een bepaald eiwit, definitief kunnen wegnemen en de patiënt voorgoed gene-
      zen. Cystische fibrose (taaislijmziekte), ADA-deficiëntie, hemofilie en de ziekte van
      Gaucher zijn voorbeelden van monogenetische aandoeningen waarvoor gentherapie in
      ontwikkeling is (Ano96, Ros96d, Wol94a).
2.2.3 Gentherapie bij de behandeling van patiënten met kanker
      Kanker ontstaat wanneer de mechanismen die de celdeling beheersen, ontregeld raken.
      Onbeheerste celdeling is het gevolg van een serie opeenvolgende veranderingen (muta-
      ties) in het genetisch materiaal van een lichaamscel (Har94, Lev95). Er zijn diverse
      gentherapeutische benaderingen voor patiënten met kanker in ontwikkeling. Enerzijds
      denkt men aan strategieën die gericht zijn op het in de tumorcellen brengen van regelge-
      nen die de celdeling remmen, anderzijds aan strategieën die de vernietiging van tumor-
      cellen beogen. Hierbij zou men kunnen denken aan stimulatie van het natuurlijke af-
      weersysteem of aan directe vergiftiging. Ook zoekt men naar gentherapeutische metho-
      den om de schadelijke effecten die optreden bij de behandeling van patiënten met cyto-
      statica (chemotherapie) te verminderen, vooral in het beenmerg. De vele overzichtsarti-
      kelen reflecteren de sterke ontwikkelingen op dit terrein (bijvoorbeeld Bla95a, Cul94,
      Fuj94, Gut92, Hos95, Kar95, Ros96a, Rot97, Sik94, Vil94). Bijlage C geeft een korte
      omschrijving van de belangrijkste toepassingen.
2.2.4 Gentherapie bij de behandeling van patiënten met aids
      Aids is een verworven genetische aandoening. Bij infectie met het humaan immunodefi-
      ciëntie virus (HIV) integreert een stuk DNA op een willekeurige plaats in een chromo-
      soom van bepaalde witte bloedcellen, waardoor het afweersysteem verzwakt. Er zijn in
      grote lijnen drie behandelingsstrategieën te onderscheiden (And94, Ber95, Bri95, Gil94,
      Mac95b, Pom95, Yu94). De eerste is erop gericht de afweer van het lichaam tegen het
      Begripsomschrijving, toepassingen en risico’s                                              27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>      virus te vergroten. Bij de tweede methode tracht men gezonde bloedcellen genetisch te
      modificeren, zodat ze een factor gaan produceren die de verspreiding van het virus in
      het lichaam tegengaat. Bij de derde manier tracht men reeds geïnfecteerde cellen door
      middel van genetische modificatie stoffen te laten produceren die de aangetaste cellen
      doden of die het voortplantingsvermogen van het virus uitschakelen.
2.2.5 Overige ziekten
      Ook bij allerlei andere ziekten zijn er in theorie aangrijpingspunten voor behandeling door
      middel van een of andere vorm van gentherapie. Op het terrein van de hart- en vaat-
      ziekten onderzoekt men bijvoorbeeld de mogelijkheden van gentherapie bij de behande-
      ling van familiaire hypercholesterolemie, restenose na een PTCA (dotterbehandeling) en
      hypertensie (Bro94, Dza94, Gro94, Isn94, Isn96). Bij patiënten met neurodegeneratieve
      hersenziekten, die gepaard gaan met het verlies van specifieke groepen zenuwcellen
      (bijvoorbeeld ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson) gaat men na of het mogelijk is
      om door middel van gentherapie lokaal bepaalde groeifactoren of enzymen toe te die-
      nen, waarvan bekend is dat ze deze ziekten remmen (Tus96). Bij patiënten met reuma
      zijn gentherapie-strategieën mogelijkerwijs van nut als methode voor de lokale behande-
      ling van aangetaste gewrichten met afweer- en ontstekingsremmende stoffen (Eva94b,
      Rob96) en ook voor patiënten met suikerziekte beproeft men behandelmethoden op ba-
      sis van gentherapie (Yos96). Dit zijn slechts enkele voorbeelden.
2.3   Gen-overdracht
      Het in een cel brengen van genetisch materiaal wordt gen-overdracht genoemd en de
      drager waarmee het genetisch materiaal wordt vervoerd de vector. Het totale pakket
      van gen en vector heet gen-overdrachtsysteem*. Het gen-overdrachtsysteem bevat,
      behalve de genen die men wil overdragen, ook genetisch materiaal voor de gewenste
      expressie van het over te dragen gen.
           Voor de therapeutische werking is de expressieduur van het ingebrachte genetische
      materiaal van belang. Er zijn gen-overdrachtsystemen waarbij het ingebrachte geneti-
      sche materiaal, net als het DNA van de cel, bij een celdeling verdubbelt en in de doch-
      tercellen terechtkomt en op deze manier langdurig tot expressie kan komen. Dit treedt
      op als het overgebrachte materiaal in het genoom integreert. Daarnaast zijn er systemen
      die niet in het genoom integreren, maar die zelfstandig repliceren (Mil96). Ook dan kan
      de expressie van lange duur zijn. Bij systemen waarbij geen replicatie optreedt en het
      genetisch materiaal bij celdeling slechts in één van de dochtercellen terecht komt of
*     In het Engels: gene delivery system.
      Begripsomschrijving, toepassingen en risico’s                                               28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>      over beide dochtercellen wordt verdeeld, zal de expressie tijdelijk van aard zijn. Het gen
      en de vector worden dan op den duur geheel afgebroken.
           Een ander belangrijk onderscheid is of het overdrachtsysteem al of niet van virale
      oorsprong is. Bij virale systemen kan de vector naast de genen die men in de cel wil
      brengen en die de expressie ervan regelen, ook nog genen bevatten die afkomstig zijn
      van het virus. Deze laatste spelen in de therapie zelf geen rol, maar kunnen nodig zijn
      voor de vermeerdering van het virus.
2.3.1 Virale gen-overdracht
      Virussen bezitten van nature eigenschappen die voor gentherapie interessant zijn. Virus-
      sen zijn voor replicatie afhankelijk van bepaalde functies van hun gastheercellen. Door
      het genetische materiaal van het virus te wijzigen en daaraan genetische materiaal toe
      te voegen dat men wil overdragen, kan het virus dienen als vector. Het aldus genetisch
      gemodificeerde virus is in staat, net als het virus waarvan het is afgeleid, gericht bepaal-
      de cellen te infecteren (celspecifieke infectie) en het genetisch materiaal over te bren-
      gen. In de cel wordt het toegevoegde genetische materiaal, evenals het genetische ma-
      teriaal van het virus, vertaald in de eiwitten waarvoor het codeert. Om ongewenste ver-
      spreiding en vermeerdering van vectoren te voorkómen, schakelt men, eveneens door
      middel van genetische modificatie, bepaalde onderdelen van het virusgenoom uit die es-
      sentieel zijn voor replicatie van het virus. Soms echter maakt men juist bewust gebruik
      van het replicerend vermogen van het virus en gebruikt men gemodificeerde virussen
      die wel in tumorcellen kunnen groeien en deze daarbij doden, maar die zich niet in nor-
      male cellen kunnen vermenigvuldigen.
           In het onderzoek bij mensen vinden op dit moment vooral retrovirus, adenovirus,
      adeno-geassocieerd virus en herpesvirus toepassing (Ali94, Bec95, Flo95, Glo95,
      Wil96). Diverse andere virussen worden beproefd als vector (zie bijvoorbeeld Lev96,
      Woh96).
           Onderzoek naar nieuwe methoden van gen-overdracht betreft het gebruik van
      kunstmatige virussen (Bag94, Fen97, Hod96, Led95, Mor97). In de toekomst denkt men
      ook gebruik te maken van kunstmatige chromosomen (Coh95b, Dav95, Har97, Hux94,
      Ros97).
2.3.2 Niet-virale gen-overdracht
      Het is mogelijk om ‘naakt’ DNA, dus zonder een daaraan gekoppelde vector, direct (in
      vivo) te injecteren. Niet alle weefsels lenen zich daarvoor. Tot nu toe heeft men in hart-
      en skeletspiercellen en in levercellen op deze wijze stabiele gen-expressie kunnen berei-
      ken (Bud96, Lev93). Andere fysische methoden, zoals microinjectie van cellen onder
      Begripsomschrijving, toepassingen en risico’s                                                29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>    het microscoop, DNA-toediening aan cellen onder hoogspanning (electroporatie) of het
    ‘beschieten’ van cellen met DNA-gecoate goudpartikeltjes, zijn mogelijk, maar lijken
    slechts van nut wanneer gen-overdracht in een gering aantal cellen volstaat, bijvoor-
    beeld bij vaccinatie (Fra95, Kat94, Mor93, Mul93).
         Koppeling van een vector aan een ligand is een andere methode voor DNA-over-
    dracht. Een ligand is een eiwit dat specifiek aan receptoren van bepaalde cellen bindt.
    Sommige receptoren komen uitsluitend op bepaalde celtypes voor. Na binding wordt de
    ligand met het eraan gekoppelde DNA in de cel opgenomen. Door de juiste keuze van
    de ligand kan men het DNA gericht overdragen. Dat maakt het overdrachtsysteem ge-
    schikt voor in vivo toepassing (Cap95, Cry95a Nil96, Pon96).
         Men kan de vector ook verpakken in liposomen. Dat zijn kunstmatig gemaakte lipi-
    de-membranen die bolletjes vormen en spontaan DNA insluiten. Liposomen bezitten de
    eigenschap dat ze met celmembranen kunnen versmelten en hun inhoud afgeven aan
    het cytoplasma (lipofectie). Bovendien kan men in de membranen eiwitten laten integre-
    ren die zich specifiek aan bepaalde celtypes binden. Dit vermogen maakt liposomen
    eveneens geschikt voor in vivo toepassing (Las95).
         Een uitvoerig overzicht van niet-virale methoden van gen-overdracht geeft Ledley
    (Led95).
2.4 Toediening
    De gen-overdracht kan in of buiten het lichaam plaatsvinden.
         Bij gentherapie in vivo wordt het gen-overdrachtsysteem rechtstreeks aan de pa-
    tiënt toegediend. Belangrijk hierbij is dat het nagestreefde effect alleen in die cellen
    plaatsvindt die men op het oog heeft en niet in andere. Gerichte, lokale toediening is
    slechts bij een beperkt aantal organen mogelijk. Voor organen die niet eenvoudig van
    buitenaf bereikbaar zijn, is men aangewezen op celspecifieke overdrachtsystemen of op
    celspecifieke expressie van het overgedragen genetische materiaal. In het eerste geval
    streeft men gerichte gen-overdracht na door de vectoren zodanig uit te rusten dat ze
    zelf hun weg zoeken naar de doelcellen*. De eerder besproken DNA-ligandcomplexen
    en liposomen zijn voorbeelden van dergelijke celspecifieke overdrachtsystemen. In het
    geval van celspecifieke expressie voorziet men het over te dragen materiaal van een
    celspecifiek stuk DNA, zodat expressie tot bepaalde celtypes beperkt blijft.
         De behandeling ex vivo is in dit opzicht eenvoudiger. Men neemt bepaalde cellen uit
    de patiënt, behandelt die buiten het lichaam met een gen-overdrachtsysteem en plaatst
    ze vervolgens terug in de patiënt. Het verst ontwikkeld zijn methoden waarbij men
    stamcellen van de patiënt, afkomstig uit beenmerg of bloed, na genetische modificatie,
*   In het Engels spreekt men van targeted delivery of van gene targeting.
    Begripsomschrijving, toepassingen en risico’s                                            30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>    aan de patiënt teruggeeft. Stamcellen zijn de voorlopers van alle bloedcellen. Het zijn
    pluripotente cellen, wat zeggen wil dat ze over een ongelimiteerd delings- en differentia-
    tievermogen beschikken. Ze worden permanent in grote aantallen bloedcellen aange-
    maakt die overal in het lichaam opduiken. Als men in staat is in deze cellen een stabiele
    genetische verandering aan te brengen die integreert in het genoom, dan zal de patiënt
    op den duur over een populatie bloedcellen beschikken die bijvoorbeeld het bij de patiënt
    ontbrekende of een ander therapeutisch werkend eiwit produceren (Val93). Het is ook
    mogelijk om in plaats van autologe cellen genetisch gemodificeerde allogene cellen te
    gebruiken.
         Een andere ex vivo methode die nog in het begin van ontwikkeling verkeert, is de
    toepassing van zogeheten neo-organen. Men neemt cellen van de patiënt
    — huidfibroblasten zijn daarvoor bij uitstek geschikt — en brengt daarin de gewenste
    genetische verandering aan, bijvoorbeeld de genetische code voor een ontbrekend en-
    zym. Door deze cellen te mengen met collageen en kunstmatige vezels ontstaat een sa-
    menhangend geheel. Dit plaatst men in de buikholte van de patiënt, waar het neo-or-
    gaan de afgifte van de ontbrekende stof bewerkstelligt (Cog95, Eld96, Mou95). Ook on-
    derzoekt men de mogelijkheid om voor dit doel allogene of dierlijke cellen te gebruiken
    in plaats van autologe cellen. In dat geval is het nodig de neo-organen te voorzien van
    een kunstmatig omhulsel dat bescherming biedt tegen aanvallen van het afweersysteem
    (Deg96, Hug94, Lys94).
2.5 Mogelijke risico’s van somatische gentherapie
    Bij de beoordeling van de waarde van gentherapie moeten de mogelijke voordelen, zoals
    die in de bovenstaande paragrafen aan de orde kwamen, gezet worden naast de poten-
    tiële risico’s. Vanwege de diversiteit van gentherapiestrategieën, toedieningsvormen en
    gen-overdrachtsystemen is het niet goed mogelijk te spreken over dé risico’s van dé
    gentherapie. De afweging tussen mogelijke voor- en nadelen zal zorgvuldig per protocol
    gemaakt moeten worden. Daarbij moet men onder meer rekening houden met de wijze
    van toedienen, het toe te passen gen-overdrachtsysteem, de aard en ernst van de onder-
    havige ziekte en andere behandelingsmogelijkheden. In algemene termen valt over mo-
    gelijke risico’s het volgende op te merken.
         In de eerste plaats kan het gen-overdrachtsysteem zelf een bron zijn van ongewen-
    ste reacties bij de patiënt. Men moet hierbij denken aan ontstekingsreacties of aan de
    vorming van afweerstoffen die eventuele vervolgbehandelingen onmogelijk maken (zie
    3.2.4).
         De expressie van het ingebrachte gen zou anders uit kunnen pakken dan men ver-
    wacht. Wanneer het gen niet of nauwelijks tot expressie komt, zal de patiënt hiervan,
    afgezien van de mislukking van de therapie, waarschijnlijk geen hinder ondervinden.
    Begripsomschrijving, toepassingen en risico’s                                              31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>Van nadelige effecten zou echter wel sprake kunnen zijn als het gen een te hoge ex-
pressie heeft. Van sommige stoffen is bekend dat ze in lage concentraties therapeutisch
werkzaam zijn, maar in hoge concentraties schadelijk.
     De kans is niet volledig uit te sluiten dat een in de cel geïntroduceerd genproduct
naast zijn bekende functie een andere werking uitoefent of interfereert met eigen func-
ties van de cel, met als gevolg onverwachte, wellicht schadelijke veranderingen in de
cel.
     Voorts zouden er recombinaties kunnen optreden tussen het erfelijke materiaal van
de patiënt en het gen of andere onderdelen van het gen-overdrachtsysteem. De kans
hierop is het grootst bij de toepassing van vectoren die op een willekeurige plaats in het
genoom integreren. Het gevaar schuilt dan in een mogelijke beschadiging of ongecon-
troleerde activering van genen die betrokken zijn bij de regulatie van de celdeling. De
cellen zouden dan kunnen muteren en eventueel tot tumorcellen worden getransfor-
meerd. Op grond van ervaringen met replicatiecompetente integrerende retrovirussen
bij proefdieren wordt de kans op een dergelijke insertionele mutagenese echter uiterst
gering geacht.
     Bij somatische gentherapie wil men bepaalde cellen behandelen en andere niet. Met
name bij de toepassing in vivo zou het genetisch materiaal ook in andere dan de doel-
cellen overgedragen kunnen worden, tot expressie komen en schadelijke veranderingen
teweeg brengen. Een dergelijke onbedoelde gen-overdracht zou zelfs in de geslachtscel-
len kunnen plaatsvinden en dan in alle cellen van het nageslacht van de patiënt terecht-
komen. Enige relativering is hier evenwel op zijn plaats. De kans daarop is waarschijn-
lijk aanzienlijk geringer dan die op aantasting van de geslachtscellen door gebruikelijke
behandelingen als chemotherapeutica en bestraling.
     Men gaat er in principe van uit dat de samenstelling van het over te dragen gene-
tisch materiaal bekend is en dat deze niet meer verandert. Het valt niet met zekerheid
uit te sluiten dat tijdens het productieproces en in de patiënt onbekende, ongewenste
veranderingen optreden. Virale vectoren worden in het algemeen zo geconstrueerd dat
ze de mogelijkheid verliezen om zich te vermeerderen. Als de virale vector in aanraking
komt met intacte virussen, bijvoorbeeld tijdens de productie van de vector of doordat de
patiënt met een virus is geïnfecteerd, dan zou het gemodificeerde virus door recombina-
tie de functies die het nodig heeft om zich te vermeerderen weer terug kunnen krijgen
(ofwel replicatiecompetent worden). Het zou zich dan in het lichaam van de patiënt
kunnen verspreiden en zich zelfs zodanig kunnen ontwikkelen dat ook mensen in de om-
geving van de patiënt met een dergelijk gemodificeerd virus besmet raken. De kans op
een dergelijke gebeurtenis is groter naarmate het virus waarvan het gen-overdrachtsys-
teem is afgeleid, overeenkomt met het virus waaraan het is blootgesteld. Men zal dan
ook goede nota moeten nemen van de virale infecties die een patiënt in het verleden
heeft doorgemaakt.
Begripsomschrijving, toepassingen en risico’s                                              32
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>De incidentie van de hierboven beschreven ongewenste gebeurtenissen is niet exact te
kwantificeren. Strenge kwaliteitscontroles tijdens de productie van vectoren en tijdens
de modificatie van cellen voor de behandeling ex vivo volgens de regels van GMP, uit-
gebreid onderzoek aan de hand van adequate diermodellen en volgens de strikte eisen
van GLP, een zorgvuldige planning van de proefopzet van het onderzoek bij patiënten en
inventarisatie en analyse van eventueel opgetreden schadelijke effecten dienen ertoe de
risico’s tot een minimum te beperken. Deze aspecten komen in de hoofdstukken 5 en 6
weer aan de orde.
Begripsomschrijving, toepassingen en risico’s                                           33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Onderzoeksresultaten en
          toekomstperspectief
          Het onderzoek naar de toepasbaarheid van gentherapie bij mensen staat nog in de kin-
          derschoenen. Het is te karakteriseren als een eerste verkenning van de praktische toe-
          pasbaarheid en veiligheid van de methode op basis van theoretische inzichten en dierex-
          perimentele gegevens. In dit hoofdstuk bespreekt de commissie de eerste ervaringen.
3.1       Onderzoek bij patiënten
3.1.1     De eerste onderzoeken
          In 1980 deden Mercola en Cline een eerste poging om gentherapie toe te passen bij pa-
          tiënten met bèta-thalassemie, een erfelijke ziekte waarbij de rode bloedcellen zijn aange-
          daan (Mer80). Het onderzoek werd vroegtijdig afgebroken, omdat het was begonnen
          zonder voorafgaande ethische toetsing en omdat men het protocol op wetenschappelijke
          gronden prematuur achtte (And84, Dzi88, Fri92, Wal86). Hierop volgde een wereldwijd
          moratorium op gentherapie-onderzoek bij mensen dat ongeveer tien jaar heeft geduurd.
          Uit de discussies die volgden, kwamen twee zaken duidelijk naar voren. De eerste was
          de noodzaak van adequate toetsing vooraf van de veiligheid en de ethische toelaatbaar-
          heid van gentherapie-onderzoeken bij mensen, door breed samengestelde commissies
          (Wal86). Het tweede punt betrof de keuze van het te behandelen ziektebeeld. Dit leidde
          tot de conclusie dat bèta-thalassemie te ingewikkeld was om te dienen als ziektemodel
          voor de eerste poging tot gentherapie bij mensen. Een reeks van preklinische en klini-
          Onderzoeksresultaten en toekomstperspectief                                                34
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>sche onderzoeken volgde, waarin stapsgewijs een aantal problemen werd geëvalueerd
(Wol94b).
     Onderzoekers van de National Institutes of Health (NIH) in de Verenigde Staten
deden tenslotte een onderzoeksvoorstel dat de geschiedenis is ingegaan als het eerste
goedgekeurde plan voor gentherapie-onderzoek bij mensen. In dit ex vivo protocol werd
met behulp van een retrovirale vector een antibiotica-resistent gen ingebracht in autolo-
ge witte bloedcellen die in het kader van immunotherapie werden toegediend aan pa-
tiënten met melanomen in een vergevorderd stadium. Het ingebrachte gen diende geen
therapeutisch doel, maar fungeerde als merker-gen om het lot van de witte bloedcellen
in vivo te bestuderen. In breder perspectief was het onderzoek tevens bedoeld om de
veiligheid en de mogelijkheid van het toepassen van genetisch gemodificeerde witte
bloedcellen in patiënten na te gaan. Het onderzoek kreeg in 1989, na een gedegen toet-
singsprocedure, de toestemming van de Recombinant DNA Advisory Committee
(RAC) en van de NIH. De toe te passen biologische reagentia werden goedgekeurd
door de Food and Drug Administration (FDA) (Cou90, Wol94b). Eén van de belangrijk-
ste resultaten van dit onderzoek was dat de genetisch gemerkte witte bloedcellen gedu-
rende meer dan twee maanden in de tumoren en in het bloed werden aangetroffen
(Ros90). Van ten minste even groot belang was de constatering dat de ingreep geen bij-
werkingen had en aan de veiligheidsnormen voldeed. De bevindingen uit dit onderzoek
hebben een belangrijke rol gespeeld bij de goedkeuring van latere gentherapieprotocol-
len.
Adenosine-deaminasedeficiëntie (ADA) als model voor gentherapie
In de beginjaren van de gentherapie was de ziekte ADA-deficiëntie een aantrekkelijke
kandidaat voor onderzoek bij mensen. Patiënten met deze ziekte worden geboren met
een niet functionerende versie van het gen dat voor het enzym adenosine-deaminase
codeert, waardoor hun afweer zodanig is verstoord dat zij op jonge leeftijd sterven als
behandeling uitblijft. Er waren diverse redenen om gentherapie juist voor deze ziekte te
ontwikkelen: het betrof een monogenetische aandoening waarvan het gen bekend was,
substitutie van het ontbrekende gen door middel van beenmergtransplantatie was een
adequate therapie gebleken en voor patiënten voor wie geen donor beschikbaar was,
ontbraken goede behandelingsmogelijkheden. Expressie van het gen in een beperkt aan-
tal cellen zou waarschijnlijk al voldoende zijn, omdat slechts geringe hoeveelheden van
het enzym volstaan. Bovendien verwachtte men een selectief groeivoordeel voor de ge-
netisch gecorrigeerde cellen.
     Diverse onderzoeksgroepen — ook in ons land — slaagden erin het menselijke
ADA-gen tot expressie te brengen in muizen en apen na ex vivo genetische modificatie
van beenmergstamcellen met behulp van een van retrovirus afgeleid gen-overdrachtsys-
Onderzoeksresultaten en toekomstperspectief                                               35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>      teem (Beu90, Beu92, Kal90, Kap93, Lim89, Moo90, Osb90, Wil90). Dit resulteerde in
      het eerste door de RAC goedgekeurde protocol voor toepassing van gentherapie voor
      therapeutische doeleinden (Bla93). Ook het eerste in ons land goedgekeurde genthera-
      pieprotocol betrof de behandeling van patiënten met ADA-deficiëntie (Hoo92).
3.1.2 Overzicht van het onderzoek
      Op dit moment zijn wereldwijd 200 tot 250 gentherapie-onderzoeken met patiënten ge-
      pland of gaande, waarvan circa 150 in de Verenigde Staten, ruim 50 in Europa en een
      tiental in de rest van de wereld (TMC96, EWGT96, Ros96b)*. Eind 1995 hadden circa
      1000 patiënten in het kader van onderzoek een gentherapie-behandeling ondergaan, een
      jaar later was dat aantal verdubbeld (TMC95, TMC96).
           Het merendeel van de onderzoekingen betreft de behandeling van patiënten met
      kanker (ruim 70%) of aids (een kleine 10%) met de gentherapie-strategieën die in het
      vorige hoofdstuk besproken zijn. Behalve als mogelijke therapie, wordt gentherapie on-
      derzocht als methode om cellen te merken ter bestudering van de biologische basis van
      kanker en ter vergroting van de kennis over gen-overdracht in vivo. Voorts wordt de
      gentherapiebenadering onderzocht voor erfelijke aandoeningen en diverse andere ziek-
      ten, waaronder hart- en vaatziekten, neurologische aandoeningen en reuma.
           Diverse doelcellen voor gen-overdracht, zoals bloed- en beenmergcellen, longe-
      pitheel en levercellen en diverse virale en niet-virale vectoren zijn onderwerp van onder-
      zoek. Zowel ex vivo als in vivo benaderingen worden beproefd (Ros96d).
           Een overzicht van het gentherapie-onderzoek bij mensen in ons land is in bijlage D
      opgenomen.
3.2   Resultaten van het onderzoek bij mensen
      De uitkomsten van enkele onderzoeken zijn inmiddels beschikbaar. Daaruit blijkt dat het
      gentherapie-onderzoek bij mensen zowel veelbelovende als teleurstellende resultaten
      heeft opgeleverd (Dor96, Fri96, Lei95, Mar95, NIH95, Str96, Tou96, Wil95c). In deze
      paragraaf zijn de belangrijkste bevindingen in kaart gebracht. Voor details zij verwezen
      naar de genoemde artikelen en naar een overzicht in het tijdschrift Science van oktober
      1995 (Cry95b). Dat overzicht is vooral van belang omdat daarin ook ongepubliceerde
      gegevens zijn opgenomen, afkomstig van de Recombinant Advisory Committee (RAC)
      van de Verenigde Staten. Ingrijpende veranderingen wat betreft klinische gentherapeu-
      tische onderzoekingen hebben zich sinds het verschijnen ervan niet voorgedaan.
*     De cijfers zijn globaal. De verschillende bronnen stemmen niet exact overeen.
      Onderzoeksresultaten en toekomstperspectief                                                36
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>3.2.1 Gen-overdracht bij mensen
      De belangrijkste conclusie die uit de onderzoeken te trekken valt, is wel dat gen-over-
      dracht bij mensen mogelijk is gebleken. In enkele tientallen onderzoeken — zowel ex vi-
      vo als in vivo — is men erin geslaagd overdracht te bewerkstelligen. Dit bleek mogelijk
      te zijn met zowel retrovirale en adenovirale gen-overdrachtsystemen als met liposomen,
      al was gen-overdracht niet steeds bij alle proefpersonen aantoonbaar. De commissie
      constateert dat de gedachte om genetische modificatie bij mensen toe te passen als the-
      rapeutisch principe erkenning begint te krijgen binnen de medische wereld.
3.2.2 De therapeutische werkzaamheid
      Met gentherapie zijn nog geen mensen genezen. Dat ligt ook voor de hand, aangezien
      het onderzoek in de eerste plaats bedoeld is om inzicht te krijgen in de mogelijkheden en
      in de veiligheid van de techniek. Van enkele onderzoeken zijn (voorlopige) resultaten
      gepubliceerd. Het betreft onder andere gentherapie in vivo bij patiënten met cystische
      fibrose (Cap95, Cry94, Kno95), musculaire dystrofie van Duchenne (Men95), hersentu-
      moren (Izq96) en longkanker (Rot96) en benaderingen ex vivo bij patiënten met ADA-
      deficiëntie (Bla95b, Bor95, Hoo96), familiaire hypercholesterolemie (Gro94, Gro95) en
      aids (Rid96, Koe96). Hoewel men van deze onderzoeken impliciet een therapeutisch ef-
      fect verwachtte (Fri96), was van zo’n effect geen sprake, al werden soms wel meetba-
      re biologische effecten waargenomen die relevant zouden kunnen zijn voor de behande-
      ling (Han95).
           De uitstekende gezondheid van enkele met gentherapie behandelde ADA-patiënten
      is wat al te voorbarig in de pers beschreven als een bewijs voor de werkzaamheid van
      gentherapie (Mar95). De interpretatie van de resultaten bij deze patiënten is niet zo een-
      voudig, omdat men het niet verantwoord heeft geacht de toediening van een inmiddels
      voor deze patiënten beschikbaar gekomen kunstmatig bereid enzympreparaat geleidelijk
      te verminderen en uiteindelijk te staken. Het is niet vast te stellen in welke mate de gen-
      therapie-behandeling en de behandeling met het enzympreparaat afzonderlijk bijgedra-
      gen hebben aan de gezondheid van de patiënten, al heeft men het ingebouwde ADA-
      gen inderdaad tot drie jaar na de ingreep kunnen aantonen (Bla95b, Bor95, Hoo96,
      Mul96).
3.2.3 Celmarkering
      Toepassing van celmarkering met behulp van genen is een waardevolle techniek geble-
      ken bij de bestudering van het lot van cellen in vivo. Deze techniek is bijvoorbeeld met
      Onderzoeksresultaten en toekomstperspectief                                                 37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>      succes toegepast om de levensduur van bepaalde afweercellen te onderzoeken bij pa-
      tiënten met een HIV-infectie. Ook heeft genetische celmarkering nieuwe inzichten op-
      geleverd die direct van betekenis zijn voor de uitvoering van autologe beenmergtrans-
      plantaties. Zo heeft men door toepassing van celmarkering kunnen vaststellen waarom
      autologe beenmergtransplantatie bij patiënten met acute leukemie niet altijd goed lukt.
      Alvorens deze patiënten met chemotherapie te behandelen, wordt beenmerg van hen
      afgenomen dat zij na de chemokuur terugkrijgen, met als doel het herstel van de bloed-
      vorming te bespoedigen. Wanneer de leukemie na de behandeling terugkeerde, kon men
      tot voor kort niet uitmaken of dat kwam door leukemiecellen in het lichaam die waren
      ontsnapt aan de chemotherapie, of doordat er toch nog tumorcellen aanwezig waren in
      het transplantaat dat aan de patiënt was teruggegeven. Dat het laatste een rol speelt,
      heeft men nu kunnen aantonen door het transplantaat genetisch te merken. Bij patiënten
      bij wie de leukemie na de behandeling de kop weer opstak, heeft men het ingebrachte
      merker-gen inderdaad terug kunnen vinden (Bre93a, Bre93b).
3.2.4 Afweerreacties
      Bij patiënten zijn enkele bijwerkingen van gentherapie gezien, waarvan vooral opgetre-
      den afweerreacties serieuze aandacht verdienen. Sommige virale vectoren (met name
      adenovirussen) stimuleren de cellulaire immuniteit, waardoor de behandelde cellen wor-
      den afgebroken. Bovendien zijn de manteleiwitten van deze virussen in staat de humo-
      rale immuniteit te stimuleren, zodat antistoffen ontstaan die de vector bij herhaalde toe-
      diening neutraliseren (Kno95, Mor97, Wil95a, Yan95). Ontstekingsreacties zijn waarge-
      nomen bij de behandeling van patiënten met cystische fibrose (Don96, McC95) of her-
      sentumoren (Byr96). Het optreden van afweerreacties bemoeilijkt de toediening van
      vectoren in doses die werkzaam zijn, en stelt beperkingen aan herhaalde toediening. Bij
      de behandeling van HIV-patiënten bleken de eiwitten van de nieuw geïntroduceerde
      genen een afweerreactie op te wekken met als gevolg de eliminatie van de genetisch
      gemodificeerde cellen (Koe96, Rid96). De ontwikkeling van methoden om de afweerre-
      actie te omzeilen is cruciaal voor het succes van virale vectoren in de gentherapie
      (Kas96, Mor97, Smi96b).
3.2.5 Reproduceerbaarheid en efficiëntie van gen-overdracht en gen-expressie
      In de onderzoeken bij mensen zijn grote, onbegrepen verschillen waargenomen tussen
      individuen in de mate waarin gen-overdracht en expressie van overgedragen genen
      plaatsvindt. Dat was bijvoorbeeld het geval in de experimentele behandeling van ADA-
      patiënten en van patiënten met cystische fibrose en ook bij markeringsstudies van bloed-
      cellen (Byu96, Cor96, NIH95).
      Onderzoeksresultaten en toekomstperspectief                                                38
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>3.2.6 Proefdiermodellen
      Zoals in 1.2 is vermeld, zijn transgene dieren van fundamenteel belang voor de bestude-
      ring van de functie en de werking van genen bij gezondheid en ziekte. Voor niet alle
      aandoeningen die voor een gentherapiebehandeling in aanmerking komen, zijn op dit mo-
      ment adequate diermodellen beschikbaar. De ontwikkeling van meer diermodellen is on-
      ontbeerlijk voor het gentherapie-onderzoek (Bed97a, Bed97b).
           Het humaanspecifieke karakter van gentherapie noopt tot meer onderzoek naar de
      genetische aanpassingen die nodig zijn om de proefdiermodellen geschikter te maken.
      Patiënten blijken soms anders te reageren dan op grond van dierexperimenten was te
      voorzien. Ondanks de veelbelovende waarnemingen dat tumoren bij proefdieren in om-
      vang afnamen, was bijvoorbeeld in onderzoek bij patiënten met kanker van een dergelij-
      ke afname geen sprake bij gentherapie-strategieën die tot doel hadden de afweerreactie
      op tumorweefsel te vergroten. Ook de eerder genoemde ontstekingsreacties bij patiën-
      ten met cystische fibrose waren — althans door de desbetreffende onderzoekers —
      niet voorzien op grond van de experimenten met dieren.
           De commissie merkt op dat de interpretatie van de uitkomsten van dierexperimen-
      ten grote ervaring en deskundigheid vraagt.
3.2.7 De productie van vectoren en overdrachtsystemen
      Het produceren van grote hoeveelheden vectoren en overdrachtsystemen is een com-
      plex proces dat een grote mate van deskundigheid vereist. Zo kan momenteel niet volle-
      dig uitgesloten worden dat bij de productie (van grote hoeveelheden) van een retroviraal
      gen-overdrachtsysteem replicatiecompetente virussen ontstaan die, indien toegediend
      aan patiënten, tumoren zouden kunnen veroorzaken. Dat betekent dat het productiepro-
      ces en de kwaliteitscontrole op de batches met gen-overdrachtsystemen aan hoge eisen
      dienen te voldoen. Elk overdrachtsysteem heeft zo zijn eigen specifieke productieproble-
      men. Dit noodzaakt tot nauwe betrokkenheid en samenwerking van hoog gekwalificeer-
      de deskundigen op het terrein van overdrachtsystemen, GMP-productiemethoden en
      kwaliteitscontrole bij de productie.
3.2.8 Overige risico’s
      Van ongewenste verspreiding van vectoren in het milieu is voor zover bekend tot nu toe
      geen sprake geweest. Het ontstaan van nieuwe infectieuze agentia door recombinatie
      van genen van de patiënt en het gen of andere onderdelen van het genetisch materiaal
      van de vector is tot op heden niet waargenomen. Ook zijn er geen gevallen bekend van
      Onderzoeksresultaten en toekomstperspectief                                              39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>    tumorvorming als gevolg van gentherapie. Het is overigens voorbarig om aan deze be-
    vindingen definitieve conclusies te verbinden, omdat het aantal behandelde patiënten
    daarvoor nog te beperkt is en de periode van onderzoek te kort.
3.3 Hoe nu verder?
    Dit vroeg de directeur van de NIH zich af, toen in de loop van 1995 duidelijk werd dat
    er weinig resultaat geboekt werd bij de behandeling van patiënten. De Verenigde Staten
    vervullen een voortrekkersrol op het terrein van de gentherapie. De NIH geeft jaarlijks
    200 miljoen dollar uit aan gentherapie-onderzoek (Mar95), naast de investeringen van de
    industrie, die naar schatting ook circa 200 miljoen dollar bedragen (Tou96). Een belang-
    rijk deel van de NIH-investeringen gaat op aan onderzoek met patiënten dat erg kost-
    baar is, vooral vanwege de hoge kwaliteitseisen die aan de toe te dienen producten
    moeten worden gesteld.
         Met het oog op het investeringsbeleid van de NIH werd aan leidinggevende weten-
    schappers in het gentherapieveld gevraagd de stand van zaken in kaart te brengen. In
    december 1995 verscheen het rapport van de NIH (NIH95). De commissie onder-
    schrijft de conclusies en aanbevelingen van dit rapport, die in bijlage E integraal zijn op-
    genomen. De hoofdpunten zijn, kort samengevat:
         Somatische gentherapie is een logische volgende stap in de toepassing van de fun-
         damentele biologie in de geneeskunde, met een op termijn potentieel breed toepas-
         singsgebied. Het is van wezenlijk belang voor het succes van gentherapie bij men-
         sen om het accent van de onderzoeksinspanningen op dit moment te leggen op:
          de basisprincipes van gen-overdracht en gen-expressie
          de moleculaire achtergronden van het ontstaan van ziekten
          de ontwikkeling van adequate diermodellen
         Onderzoek bij patiënten is weliswaar nodig om de haalbaarheid van bepaalde princi-
         pes te testen, maar het enthousiasme om gentherapie naar de kliniek te brengen
         mag niet betekenen dat er concessies worden gedaan aan de wetenschappelijke
         kwaliteit. De proefopzet van de klinische onderzoeken is tot dusverre in veel geval-
         len niet solide genoeg is geweest om bruikbare informatie op te leveren. Een strikte
         eis voor gentherapie-onderzoek bij patiënten is dat het aan de hoogste standaarden
         voldoet.
    Daarnaast zijn er aanbevelingen over scholing, informeren van het publiek en samen-
    werking tussen wetenschap en bedrijfsleven. Deze onderwerpen komen in het volgende
    hoofdstuk aan de orde.
    Onderzoeksresultaten en toekomstperspectief                                                  40
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Maatschappelijke aspecten
          Dit hoofdstuk gaat over de vraag van de minister naar maatschappelijke en medisch-
          ethische aspecten van gentherapie die aandacht van de overheid behoeven (bijlage A).
          De commissie beseft dat het niet alleen afhangt van de stand van de wetenschap welke
          zaken om overheidsbemoeienis vragen, maar ook van andere factoren, zoals de risico-
          perceptie van de burger en de waarde die men hecht aan de internationale positie van
          Nederland in wetenschap en bedrijfsleven.
4.1       Ethiek en recht
          De ethische en juridische vragen die zich voordoen bij de introductie van genetisch ma-
          teriaal in lichaamscellen voor medische doeleinden verschillen niet wezenlijk van de vra-
          gen die spelen bij analoge niet-genetische technologieën, zoals celtransplantatie, orgaan-
          transplantatie of kunstorganen. Deze opvatting over somatische gentherapie is inmiddels
          algemeen aanvaard, na uitvoerige discussies over de ethische toelaatbaarheid van gen-
          therapie in de jaren tachtig.
               Het is ook de opvatting die verwoord is in het advies Erfelijkheid: wetenschap en
          maatschappij van de Gezondheidsraad met als toevoeging de voorwaarde dat de on-
          derzoeksprotocollen voor de experimenten met mensen getoetst worden door de Kern-
          commissie Ethiek Medisch Onderzoek (KEMO) met een accent op de wetenschappelij-
          ke deugdelijkheid en de veiligheid, en dat er toezicht moet zijn op de naleving van het
          protocol tijdens het onderzoek (GR89). Vooruitlopend op regelgeving, ging het parle-
          ment akkoord met deze ‘instemming met vinger aan de pols’. Daarmee sloot het aan bij
          Maatschappelijke aspecten                                                                  41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>      de gang van zaken in andere landen, waaronder de Verenigde Staten, Frankrijk en En-
      geland.
           De commissie meent dat de centrale toetsingsprocedure van gentherapie-onderzoe-
      ken, zoals die is voorgesteld in de (voorgenomen) Wet medisch wetenschappelijk onder-
      zoek met mensen (WMO, 5.3.2, 5.3.3), voldoende waarborgen biedt voor een zorgvuldi-
      ge afweging van de risico’s en de potentiële baten van gentherapie-onderzoek. Het
      spreekt vanzelf dat bij die afweging ook de vraag aan de orde komt welke patiëntenca-
      tegorieën voor gentherapie in aanmerking komen. In dit verband signaleert de commis-
      sie de behoefte aan gedachtenvorming over de ethische aanvaardbaarheid en de impli-
      caties van foetale gentherapie (Cou95, Eva94a, Fle96).
4.2   Publiek
4.2.1 Publieke opinie
      Uit systematisch onderzoek in diverse landen blijkt dat de houding van het publiek te-
      genover genetische ingrepen in lichaamscellen sinds het midden van de jaren tachtig on-
      gewijzigd is. Kenmerk is een hoge acceptatiegraad — voor zover het preventie en be-
      handeling van ziekten betreft — in combinatie met een laag niveau van kennis over de
      ingreep zelf (Ano94, Hal96, Mac95a, Wal91, Zec94). Dit komt overeen met de niet ge-
      publiceerde resultaten van een NIPO-enquête die in 1991 in ons land is gehouden. Te-
      vens is bekend dat er uitgesproken voorstanders zijn, bijvoorbeeld binnen de VSOP,
      maar ook uitgesproken tegenstanders, vooral in de gelederen van de Dierenbescher-
      ming. Zij verzetten zich tegen genetische manipulatie van dieren, ook als deze dient om
      gentherapie te ontwikkelen.
4.2.2 Publieksvoorlichting
      De publieke belangstelling voor ziekte en gezondheid is in de afgelopen decennia sterk
      toegenomen. Kranten en tijdschriften, radio en televisie getuigen dagelijks van de ‘medi-
      alisering’ van de geneeskunde en van de ‘medicalisering van de media’ (Dij96). Ook de
      moleculaire genetica ontkomt daar niet aan. Ontdekkingen van het ene gen na het ande-
      re — bijna altijd met een impliciete belofte van genezing — zijn de afgelopen jaren de
      wereld in gestuurd. Door een, uit het oogpunt van de media, begrijpelijke wens om in te
      spelen op wat het publiek wil horen, ligt de nadruk vooral op de uiteindelijke toepas-
      singsmogelijkheden. Daarbij wordt te weinig stil gestaan bij de onzekerheid waarmee de
      fase is omgeven tussen de ontdekking van een gen en de klinische toepasbaarheid van
      die kennis. Ook wordt vergeten dat zoiets doorgaans veel tijd kost (NIH95). Daarnaast
      leidt de eenvoudige één-gen-één-ziekte-gedachte gemakkelijk tot een deterministische
      Maatschappelijke aspecten                                                                 42
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>      opvatting over ziekte, waarin het lichaam als een machine wordt beschouwd en de dok-
      ter als een monteur. Misschien gaat een dergelijke eenvoudige voorstelling van zaken op
      voor een enkele monogenetische erfelijke aandoening — al is zelfs daarover twijfel
      (Alp96, Ros96c) — maar voor de meeste aandoeningen is zij niet realistisch.
           De commissie vindt een evenwichtige voorlichting aan de burgers van het grootste
      belang. Tegelijkertijd realiseert zij zich dat het terrein van de genetica voor buitenstaan-
      ders niet eenvoudig toegankelijk is. De complexiteit en het veelomvattende karakter er-
      van leiden gemakkelijk tot misverstanden. Voor niet-ingewijden is het onderscheid tus-
      sen DNA-diagnostiek, somatische gentherapie, kiembaanmodificatie en eugenetica niet
      eenvoudig. Aandacht voor de principes van de moleculaire genetica in het onderwijs
      kan bijdragen tot meer begrip.
           De commissie wijst op het belang van prudentie, openheid en realisme in de bericht-
      geving over de vorderingen van het gentherapie-onderzoek.
4.2.3 Vertrouwen
      Ten minste zo belangrijk als kennis over wetenschappelijke vorderingen is het vertrou-
      wen dat de burger heeft in de wijze waarop en het doel waarvoor die kennis wordt be-
      nut (Tur96). Juist omdat het om ingewikkelde materie gaat die slechts enkelen volledig
      beheersen, is er een sterke behoefte aan waarborgen voor en toezicht op een zorgvuldi-
      ge uitvoering van het gentherapie-onderzoek. De burger moet er zeker van kunnen zijn
      dat de proefnemingen veilig geschieden met producten van hoge kwaliteit, dat er maat-
      regelen genomen worden om ongewenste verspreiding van genetisch veranderde orga-
      nismen in het milieu te voorkómen en dat er waarborgen zijn ter bescherming van de
      patiënten die aan de proeven deelnemen. Hoofdstuk 5 behandelt de regelgeving die in
      dit verband relevant is.
4.3   Bedrijfsleven
4.3.1 De relatie tussen wetenschap en bedrijfsleven
      De ontwikkelingskosten van gentherapie zijn hoog. De vervaardiging van geneesmidde-
      len voor toediening aan mensen moet — ook in de experimentele fase — aan zeer hoge
      eisen van kwaliteit en veiligheid voldoen. Om biologische producten, waartoe genthera-
      peutica behoren, veilig te produceren zijn omvangrijke maatregelen tegen ongewenste
      besmettingen nodig. Dat maakt de ontwikkeling van deze producten zeer kostbaar.
           Zonder investeringen uit het bedrijfsleven zal het naar verwachting niet goed moge-
      lijk zijn om gentherapie tot ontwikkeling te brengen (NIH95, Wil95b). Dit heeft als con-
      Maatschappelijke aspecten                                                                    43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>      sequentie dat de richting van het gentherapie-onderzoek in belangrijke mate door het be-
      drijfsleven bepaald zal worden.
4.3.2 Orphan drugs ofwel weesgeneesmiddelen
      Inmiddels wordt duidelijk dat het zojuist gestelde niet zonder gevolgen is voor de richting
      waarin gentherapie zich ontwikkelt. Het concept van gentherapie is oorspronkelijk be-
      dacht als behandelingsmethode voor patiënten met monogenetische aandoeningen. De
      eerste therapeutische onderzoeken bij mensen zijn inderdaad bij deze categorie patiën-
      ten gedaan (ADA, 3.1.1). Uit economisch oogpunt is het echter aantrekkelijker om het
      gentherapie-onderzoek te richten op de grote ziektecategorieën, zoals kanker en hart-
      en vaatziekten, een trend die duidelijk zichtbaar is. Als het ontwikkelen van gentherapie
      uitsluitend aan de markt wordt overgelaten, is het twijfelachtig of patiënten met weinig
      vóórkomende monogenetische erfelijke aandoeningen ooit zullen profiteren van somati-
      sche gentherapie.
           De ontwikkelingskosten van geneesmiddelen voor patiënten met zeldzame aandoe-
      ningen, de zogeheten weesgeneesmiddelen (de officiële vertaling van ‘orphan drugs’),
      staan niet in verhouding tot de potentiële opbrengsten. In de Verenigde Staten trad in
      1983 de Orphan Drug Act in werking, een stelsel van maatregelen om de ontwikkeling
      te stimuleren van geneesmiddelen die commercieel niet interessant zijn. Ook Japan kent
      een dergelijke wet. Belastingvoordelen en garanties voor marktexclusiviteit voor bedrij-
      ven die dergelijke producten willen ontwikkelen, vormen de hoofdbestanddelen van deze
      wetten. In Europa is communautaire weesgeneesmiddelenregelgeving in voorbereiding
      (Eur96b).
           De commissie vindt regelgeving voor weesgeneesmiddelen belangrijk en meent dat
      Nederland in een goede uitgangspositie verkeert om het voortouw te nemen bij de on-
      derhandelingen daarover. Zij acht het gewenst dat de overheid middelen beschikbaar
      stelt voor de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen.
4.3.3 Intellectuele eigendom
      In de Europese Unie wordt heftig gediscussieerd over de octrooieerbaarheid van tech-
      nologie die met behulp van biologische kennis ontwikkeld is. In het voorliggende voorstel
      komen het menselijk lichaam of delen daarvan in hun natuurlijke toestand niet voor oc-
      trooiering in aanmerking, evenmin als bijvoorbeeld methoden voor kiembaangentherapie-
      behandeling. Via een technische methode verkregen genen of micro-organismen die
      een mogelijke industriële toepassing hebben, zouden wel voor octrooiering in aanmer-
      king komen, evenals de werkwijzen zelf. Bij gentherapie kan men dan denken aan oc-
      trooien op therapeutische genen, op mechanismen die de gen-expressie reguleren, op
      Maatschappelijke aspecten                                                                   44
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>      vectoren, op gen-overdrachtsystemen en op processen en reagentia om vectoren en
      gen-overdrachtsystemen te vervaardigen (waaronder cellijnen).
          De patenteringskwestie overstijgt echter het onderwerp van dit advies. De Gezond-
      heidsraad heeft dit vraagstuk voor de hele geneeskunde in onderzoek en bezint zich op
      de mogelijkheid van een achtergrondstudie of advies over de implicaties van octrooien
      voor de geneeskunde (GR97).
4.3.4 Overige economische aspecten
      Volledigheidshalve zij vermeld dat de situatie met betrekking tot de commerciële ont-
      wikkeling van gentherapie in Europa onlangs in kaart is gebracht door de Europese
      Commissie (Eur97). Diverse onderwerpen die ook in dit advies aan de orde zijn, worden
      belicht vanuit economisch perspectief. Geïnteresseerden zij verwezen naar deze publi-
      catie.
      Maatschappelijke aspecten                                                             45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 5
          Regelgeving voor onderzoek bij mensen
          Gentherapie bevindt zich in het stadium van de eerste proefnemingen bij mensen. Dit is
          een fase waarin nog weinig ervaring is opgebouwd en waarin niet uitgesloten kan wor-
          den dat genetische modificatie behalve positieve ook onvoorspelbare negatieve effecten
          heeft. Grote zorgvuldigheid is dan ook geboden met betrekking tot
               de bescherming van mens en milieu tegen mogelijke gevaren van toepassingen van
               genetische modificatie
               de kwaliteit en de veiligheid van producten en handelingen
               de rechtswaarborgen voor en bescherming van de aan onderzoekingen bloot te stel-
               len personen.
          De voor gentherapie-onderzoek relevante regelgeving, is omvangrijk en er zijn diverse
          instanties bij betrokken. De commissie bespreekt en becommentarieert in dit hoofdstuk
          de hoofdlijnen van de in bijlage F samengevatte regelingen die op de drie genoemde as-
          pecten betrekking hebben. Het gaat uitsluitend over het wetenschappelijk gentherapie-
          onderzoek bij mensen, gericht op de ontwikkeling van een nieuwe methode van thera-
          peutisch, diagnostisch of preventief ingrijpen bij een bepaalde aandoening. Fundamen-
          teel wetenschappelijk onderzoek en de reguliere behandeling van patiënten met genthe-
          rapie blijven buiten beschouwing.
          Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                  46
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>5.1   Bescherming van mens en milieu*
5.1.1 Milieuwetgeving
      Ter bescherming van mens en milieu geldt voor genetische modificatie een stelsel van
      regelingen gebaseerd op de EG-richtlijnen inzake het ingeperkt gebruik en inzake de
      introductie in het milieu van genetisch gemodificeerde organismen (ggo’s) (EU90a,
      EU90b).
      Ingeperkt gebruik
      De term ingeperkt gebruik heeft betrekking op werkzaamheden met ggo’s in gesloten
      (werk)ruimten zoals laboratoria en proefdierbehuizingen. In het kader van gentherapie
      moet men daarbij denken aan ruimten waar de vervaardiging van virale vectoren of het
      modificeren van cellen ten behoeve van ex vivo gentherapie plaatsvindt. Voor handelin-
      gen met genetisch gemodificeerde organismen in ingeperkt gebruik zijn twee regelingen
      van belang:
          met betrekking tot de ruimte zelf: de Wet milieubeheer (Stb94a) en het bijbehoren-
          de Inrichtingen- en vergunningenbesluit milieubeheer (Stb93a)
          met betrekking tot de werkzaamheden in die ruimte: regelingen in het kader van
          het Besluit genetisch gemanipuleerde organismen bij de Wet milieugevaarlijke stof-
          fen, kortweg aangeduid met Besluit GGO (Stb93b).
      Introductie in het milieu
      Onder het begrip introductie in het milieu vallen alle activiteiten met ggo’s die zich
      buiten de bovengenoemde ruimten (het besluit spreekt van inrichtingen) afspelen.
      Hierbij bestaat een onderscheid tussen:
          Het op de markt brengen van producten die ggo’s bevatten. Hiervoor gelden pro-
          ductspecifieke EG-procedures. Degene die gentherapeutica in de handel wil bren-
          gen die geheel of gedeeltelijk bestaan uit genetisch gemodificeerde organismen,
          moet aantonen dat de risicoanalyses zijn uitgevoerd die zijn voorgeschreven in de
          Richtlijn voor introductie in het milieu van ggo’s (EU90b). Tevens dient hij de daar-
          bij behorende vergunning voor introductie in het milieu te overleggen (EU93a).
*     Bedoeld is: bescherming van de ‘mensheid’ in algemene zin, niet die van de individuele patiënt.
      Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                           47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>           Andere activiteiten met ggo’s. Deze vereisen eveneens een vergunning op grond
           van het Besluit GGO. Hieronder kan bijvoorbeeld vallen de behandeling van patiën-
           ten met gentherapeutica.
      Risicobeoordeling
      Een belangrijk onderdeel van de vergunningverlening vormt de beoordeling van de geva-
      ren die verbonden zijn aan de werkzaamheden met ggo’s. Het Ministerie van VROM
      kan zich voor deze beoordeling laten bijstaan door de zogeheten Commissie Genetische
      Modificatie (COGEM). In de vergunning worden onder meer eisen gesteld aan de
      scholing en ervaring van het personeel en aan de veiligheidsvoorschriften in de inrich-
      ting. Voorts maakt een indeling naar soort organismen en aard van de handelingen in ri-
      sicocategorieën deel uit van de beoordeling. Naarmate het risico van vrije verspreiding
      van de organismen in het milieu hoger wordt geacht, gelden strengere voorschriften.
           Een positief oordeel en een op grond daarvan verleende vergunning in het kader
      van het Besluit GGO voor het uitvoeren van een gentherapie-onderzoek bij mensen,
      houdt geen oordeel in over het medisch-wetenschappelijk nut van de proefneming noch
      over de vraag of de individuele proefpersoon optimaal is beschermd.
5.1.2 Kanttekeningen bij het Besluit GGO
      De toepasbaarheid op de mens
      Het Besluit GGO is niet ontworpen met het oog op gentherapie, maar voor de geneti-
      sche modificatie van planten, dieren en micro-organismen. Toch vallen veel genthera-
      peutische toepassingen formeel wel onder dat besluit, namelijk indien gewerkt wordt
      met virale vectoren of met genetisch gemodificeerde cellen. Het begrip micro-organis-
      me is in het Besluit GGO zo gedefinieerd dat daaronder zowel virale vectoren als gene-
      tisch gemodificeerde cellen begrepen zijn, mits de laatste kunnen repliceren dan wel ge-
      netisch materiaal kunnen overdragen. Dat geldt ook voor genetisch gemodificeerde cel-
      len die zich in de mens bevinden. Dit heeft als consequentie dat de patiënt die somati-
      sche gentherapie heeft ondergaan, in sommige gevallen opgevat wordt als drager van
      genetisch gemodificeerde organismen. Op die situatie is het Besluit GGO Wet milieuge-
      vaarlijke stoffen van toepassing, waarvoor de Minister van VROM de eindverantwoor-
      delijkheid draagt.
      Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                    48
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>      De reikwijdte van het Besluit GGO met betrekking tot gentherapie
      Niet alle handelingen die onderdeel uitmaken van gentherapie, vallen onder het huidige
      Besluit GGO. Er buiten valt bijvoorbeeld de vervaardiging van niet-virale gen-over-
      drachtsystemen (zoals liposomen), omdat deze systemen niet als micro-organismen zijn
      op te vatten. Dat is logisch en ook niet bezwaarlijk, omdat het gevaar ontbreekt van on-
      gecontroleerde verspreiding in het milieu, welk gevaar dit besluit tenslotte beoogt te be-
      heersen.
          Ook op bepaalde gentherapie-onderzoeken bij mensen is het Besluit GGO niet van
      toepassing. Er zijn bijvoorbeeld vormen van ex vivo gentherapie, waarbij de cellen van
      de patiënt na genetische modificatie worden bestraald en pas daarna teruggegeven. Als
      gevolg daarvan verliezen deze genetisch gemodificeerde cellen hun replicatievermogen,
      waardoor ze buiten de definitie van ggo vallen. Indien de modificatiestap met virale vec-
      toren wordt uitgevoerd, dient het laboratorium waar de genetische modificatie plaats-
      vindt wel een vergunning voor ingeperkt gebruik aan te vragen. Wanneer deze stap
      echter aan een laboratorium in het buitenland wordt uitbesteed — wat in de praktijk
      voorkomt — valt het gentherapie-onderzoek geheel buiten de werkingssfeer van het
      Besluit GGO. Het is op dit moment dus mogelijk dat bepaalde gentherapie-onderzoeken
      buiten het gezichtsveld van VROM en COGEM blijven.
      Specifieke regelgeving
      Al bij het voorbereiden van het Besluit GGO in 1989 werd de bijzondere positie van
      gentherapie erkend. Toen reeds werd het voornemen aangekondigd om voor humane
      toepassingen specifieke regelgeving te maken. De commissie meent dat niet langer ge-
      wacht kan worden met het ten uitvoer brengen van dit voornemen. Het verdient aanbe-
      veling om daarbij doublures met andere regelgeving, zoals de toetsing in het kader van
      de voorgenomen Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen, te vermijden.
5.1.3 Infectiepreventie
      Voor het gebruik van virale vectoren in het ziekenhuis is nadrukkelijk de toestemming
      nodig van de Infectiepreventiecommissie van het ziekenhuis. In de praktijk blijken de
      ziekenhuizen waar gentherapie-onderzoek plaatsvindt, voor gelijke situaties verschillen-
      de richtlijnen te hanteren.
          Ingevolge de Kwaliteitswet zorginstellingen ziet de Inspectie voor de Gezondheids-
      zorg (IGZ) toe op het infectiepreventiebeleid in ziekenhuizen. Zij beschouwt de landelij-
      ke richtlijnen die door de Werkgroep infectiepreventie (WIP), na toetsing door de Ge-
      zondheidsraad, worden uitgegeven, als de professionele standaard (GHI92). De com-
      Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                      49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>      missie acht het moment gekomen dat de WIP — met gebruikmaking van de expertise
      die bij de COGEM is opgebouwd — landelijke protocollen ontwikkelt voor de omgang
      met en de verzorging van patiënten die gentherapie ondergaan, teneinde de ongewenste
      verspreiding van genetisch gemodificeerde organismen via het ziekenhuis te voorkómen.
5.1.4 Bescherming van werknemers bij werkzaamheden met ggo’s
      De bescherming van de gezondheid van werknemers bij werkzaamheden met ggo’s is
      — zij het niet specifiek daarvoor — geregeld in de Arbeidsomstandighedenwet en het
      hierop gebaseerde Besluit Biologische agentia (Stb94b), waarin de EG-richtlijn betref-
      fende de bescherming van de werknemers tegen de risico’s van blootstelling aan biolo-
      gische agentia is geïmplementeerd. Dit besluit schrijft maatregelen voor die gezond-
      heidsrisico’s door blootstelling aan biologische agentia moeten voorkomen. Tevens geeft
      het richtlijnen voor adequate arbeidsgezondheidskundige begeleiding en onderzoek van
      de werknemers.
5.2   Veiligheid en kwaliteit van producten en handelingen
5.2.1 Europese geneesmiddelenregelgeving
      In het verleden is er discussie geweest over de vraag of de producten die bij genthera-
      pie in gebruik zijn tot de geneesmiddelen dan wel tot de medische hulpmiddelen beho-
      ren. Dit was van belang in verband met de vérstrekkende producteisen voor geneesmid-
      delen, die verder gaan dan die voor medische hulpmiddelen. De discussie hierover is in-
      middels beslecht. Gentherapeutica worden in de Europese wet- en regelgeving tot de
      geneesmiddelen gerekend (Eur96a), wat overigens niet strijdig is met de definitie van
      een geneesmiddel in onze Wet op de geneesmiddelenvoorziening (WOG, Stb58).
           De WOG wordt sterk beheerst door Europese wetten. Enerzijds is dat wetgeving
      met rechtstreekse werking, anderzijds zijn dat richtlijnen die de lidstaten in de nationale
      wetgeving moeten verwerken. In zaken waarover de nationale regelgeving (nog) niet
      expliciet is, voeren de IGZ en het College ter beoordeling van de geneesmiddelen
      (CBG) een beleid volgens de intenties van de EU.
           Sinds 1 januari 1995 is in Europa een nieuw systeem voor het in de handel brengen
      van geneesmiddelen van kracht. Van direct belang voor gentherapie is dat de vergun-
      ningverlening voor het in de handel brengen van “met behulp van hoogwaardige
      technieken, met name biotechnieken, vervaardigde geneesmiddelen”, waartoe gen-
      therapeutica gerekend worden, via een centrale procedure verloopt, die in de hele EU
      geldigheid heeft (EU93a). In deze procedure richt men een aanvraag voor een vergun-
      ning tot het Europese Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (EMEA) in Londen.
      Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                       50
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>      Een vergunning wordt verstrekt op basis van een onafhankelijk wetenschappelijk oor-
      deel over kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid door het Europese Comité voor de far-
      maceutische specialiteiten (CPMP) (EU93a, Eur96a).
5.2.2 De Wet op de geneesmiddelenvoorziening (WOG)
      Good Laboratory Practice (GLP)
      De Regeling proeven op farmaceutische producten WOG eist dat geneesmiddelen vóór
      toepassing bij de mens aan een veiligheidsonderzoek bij dieren worden onderworpen
      volgens methoden die in overeenstemming zijn met de bepalingen ten aanzien van Good
      Laboratory Practice (GLP), vastgelegd in EG-richtlijnen (EU86, EU87, EU88). Het
      gaat hierbij om onderzoeken naar toxiciteit, schadelijke effecten op de voortplanting,
      mutagene en carcinogene werking, en farmacokinetiek en -dynamica. Het vereiste van
      GLP geldt niet alleen voor farmaceutische bedrijven. Ook als de ontwikkeling van een
      product plaatsvindt in een ander laboratorium, bijvoorbeeld van een ziekenhuis of univer-
      siteit, moet de veiligheid ervan volgens GLP vastgesteld zijn, voordat men tot toepassing
      bij mensen mag overgaan. Bedrijven en laboratoria die claimen dat zij volgens GLP
      werken, dienen dat bij het Staatstoezicht op de Volksgezondheid te melden, opdat zij gk-
      ïnspecteerd kunnen worden door de Veterinaire Hoofdinspectie (VHI).
      Good Manufacturing Practice (GMP)
      Volgens artikel 2 van de WOG is de bereiding van farmaceutische producten die be-
      stemd zijn voor klinisch onderzoek, voorbehouden aan (ziekenhuis)apothekers of, indien
      (delen van) deze bereidingshandelingen buiten de apotheek van het ziekenhuis plaatsvin-
      den, aan degene die daartoe over een fabrikantenvergunning beschikt. Een dergelijke
      vergunning moet bij het Ministerie van VWS worden aangevraagd. Dit geldt bijvoor-
      beeld ook als een onderzoeker een gentherapeuticum dat hij in het universiteitslaborato-
      rium heeft ontwikkeld, bij mensen zou willen testen. De productie van geneesmiddelen
      voor toepassing bij mensen dient onder GMP-condities te worden uitgevoerd, ongeacht
      het ontwikkelingsstadium van het onderzoek en ongeacht de plaats van bereiding. GMP-
      richtsnoeren zijn weliswaar vooral bedoeld voor de bedrijfsmatige productie van genees-
      middelen, toch wordt nadrukkelijk gesteld dat “deze tevens relevant zijn voor alle an-
      dere grootschalige farmaceutische fabricageprocessen, bijvoorbeeld die welke in
      ziekenhuizen worden uitgevoerd, alsmede bij de producten voor gebruik in kli-
      nisch onderzoek”. Tevens bevatten de GMP-richtsnoeren een Annex voor klinische
      proefmaterialen (EU91).
      Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                     51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>      Good Clinical Practice (GCP) en productkwaliteit
      Volgens artikel 55 van het Besluit bereiding en aflevering van farmaceutische producten
      WOG is het richtsnoer Goede Klinische Praktijken (GCP) van toepassing (EU93b).
      GCP beoogt de rechten, de veiligheid en het welzijn van proefpersonen te be-
      schermen en de kwaliteit en geloofwaardigheid van het onderzoek te waarbor-
      gen. In paragraaf 5.3.1 komen de aspecten aan de orde die direct met de bescherming
      van patiënten te maken hebben. Hier is vooral van belang dat volgens artikel 2.3, onder
      d van het richtsnoer de klinische proefmaterialen vervaardigd moeten zijn in overeen-
      stemming met de voorschriften van het richtsnoer inzake GMP.
            Dit betekent dat de bereiding van gentherapeutica voor proefnemingen bij mensen
      altijd volgens GMP-normen dient te geschieden, ongeacht of die nu in een farmaceu-
      tisch bedrijf, in de apotheek van het ziekenhuis of in andere laboratoria van ziekenhuis
      of universiteit plaatsvindt en ongeacht of het gaat om toepassing bij één of bij meer dan
      één patiënt. De aflevering van geneesmiddelen, bestemd voor klinisch onderzoek, aan
      behandelaren en aan klinisch onderzoekers kan uitsluitend door tussenkomst van de zie-
      kenhuisapotheek geschieden.
5.2.3 Kanttekeningen bij de geneesmiddelenregelgeving
      Europese geneesmiddelenregelgeving
      Het geheel van Europese regelingen inzake geneesmiddelen — inmiddels zeker al wel
      twintig — is nogal onoverzichtelijk. Voor een deel is dat een gevolg van het stapsgewij-
      ze harmonisatieproces binnen de EU. Daarnaast zijn de wetenschappelijke en technolo-
      gische ontwikkelingen, vooral die op het terrein van de moleculaire biologie, oorzaak van
      de betrekkelijke chaos. Het voornemen bestaat om het Europese stelsel van regelingen
      op het gebied van geneesmiddelen door één zogeheten code te vervangen. Dit zal de
      samenhang en transparantie van de geneesmiddelenwetgeving ten goede kunnen ko-
      men, vooral als men die gelegenheid te baat neemt om de consequenties van de biologi-
      sche en technologische verworvenheden van de afgelopen decennia een duidelijke
      plaats toe te kennen.
      GCP en productkwaliteit
      Opmerkelijk is dat ons land, in tegenstelling tot de VS en vrijwel alle andere landen van
      Europa, geen algemene meldingsplicht kent voor het uitvoeren van geneesmiddelenon-
      derzoek met mensen. Toetsing vooraf door een medisch-ethische commissie is welis-
      waar verplicht, maar bij gebrek aan verplichte melding vooraf kan het toezicht op de na-
      Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                     52
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>   leving van de GCP-richtlijnen thans alleen maar achteraf plaatsvinden en alleen op
   proefnemingen die van belang zijn bij de registratie van een geneesmiddel.
   Kwaliteitsborging bij ex vivo gentherapie
   Zoals in 2.4 uiteengezet is, krijgt de patiënt bij ex vivo gentherapie cellen toegediend, die
   buiten het lichaam genetisch gemodificeerd zijn. Hier is dus sprake van een combinatie
   van cellulaire therapie en gentherapie. Afhankelijk van de herkomst van de cellen en de
   beoogde toepassing, gelden verschillende regels voor het verkrijgen en bewerken van
   het uitgangsmateriaal*. De wetgeving is op dit moment niet dekkend. Zo zijn er bijvoor-
   beeld geen wettelijke regels voor het verkrijgen, bewaren en toepassen van navelstreng-
   bloed, dat als bron van stamcellen in gebruik is, ook ten behoeve van gentherapie
   (Mig96). Navelstrengbloed is geen bloed in de zin van de WIB. De toekomstige Wet
   nader gebruik lichaamsmateriaal is waarschijnlijk het meest toepasselijk.
   De geneesmiddelenregelgeving is sterk gericht op het product dat men in het handels-
   verkeer wenst te brengen. Dit brengt speciale problemen met zich mee als er cellen of
   weefsels in het geding zijn. Er zijn twee situaties te onderscheiden:
       Het product bestaat uit gemodificeerde cellen (xenogeen of humaan), die be-
       stemd zijn voor rechtstreekse toediening aan meer dan één patiënt. In dat ge-
       val zijn de cellen het product. Daarop is de WOG onverkort van toepassing: het pro-
       duct moet volgens GLP zijn getest en volgens GMP-normen zijn geproduceerd, on-
       geacht of de productie, inclusief de modificatiestap, door een farmaceutisch bedrijf
       of een universiteits- of ziekenhuislaboratorium is uitgevoerd.
       Het product is een vector, bestemd om cellen die afkomstig zijn van de patiënt
       zelf** ex vivo te modificeren. Deze situatie is ingewikkelder. De patiënt krijgt niet
       het product (de vector) toegediend, maar zijn eigen cellen die buiten het lichaam
       met behulp van het product genetisch zijn gemodificeerd. De huidige regelgeving
       biedt geen pasklare antwoorden op vragen als wie verantwoordelijk is voor de kwa-
       liteit van de handeling (de modificatiestap), wie voor de kwaliteit van het eindpro-
       duct (de gemodificeerde cellen) en welke kwaliteitsnormen in het algemeen moeten
       gelden bij de bewerking van cellen. Juist bij gentherapie is een uitstekende kwali-
       teitsbewaking van de modificatiestap essentieel om het ontstaan van replicatiecom-
       petent virus te voorkómen (2.5).
   Aan de hand van de volgende casus, die is ontleend aan de werkelijkheid, laat de com-
   missie zien waar de schoen wringt en biedt zij onderzoekers en ziekenhuizen die worden
*  Zie Wet inzake de bloedtransfusie (WIB) en de Wet op de orgaandonatie.
** Mutatis mutandis gelden de volgende opmerkingen ook voor de situatie van één bepaalde donor en één bepaalde patiënt.
   Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                                            53
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>geconfronteerd met vragen over aansprakelijkheid en verantwoordelijkheid een voorlo-
pige handreiking voor de praktijk.
Een Nederlands farmaceutisch bedrijf (X) heeft een idee voor een bepaalde vorm van gentherapie. Het doet
onderzoek dat uitmondt in een potentieel product: een virale vector, bestemd om beenmergcellen van indivi-
duele patiënten ex vivo te modificeren. X zoekt contact met een arts, die het product wel zou willen testen
bij patiënten. X is echter niet in staat om voldoende van het product te maken volgens GMP-normen en be-
sluit de ‘upscaling’ uit te besteden aan een bedrijf in de VS (Y). Y gaat op het voorstel in op voorwaarde dat
het niet aansprakelijk gesteld wordt voor calamiteiten. Y maakt het product in opdracht van X dat vervol-
gens door tussenkomst van de ziekenhuisapotheker aan het ziekenhuis wordt afgeleverd. De arts neemt
beenmerg af van de te behandelen patiënt, laat daarvan in het ziekenhuislaboratorium een stamcelpreparaat
maken. Vervolgens worden de stamcellen in een ziekenhuis- of universiteitslaboratorium genetisch gemodi-
ficeerd met behulp van het product. De arts transplanteert de gemodificeerde cellen naar de patiënt.
De vector is een gentherapeuticum en valt dus onder de geneesmiddelenregelgeving. In
dit opzicht verschilt de situatie niet wezenlijk van die bij het ‘gewone’ patiëntgebonden
geneesmiddelenonderzoek, waar het niet ongebruikelijk is om bepaalde productiestappen
uit te besteden aan een andere firma (in het voorbeeld Y, de firma in de VS). Y is dan
een zogeheten loonfabrikant, die een product moet leveren dat voldoet aan de met X
overeengekomen specificaties, maar Y is niet aansprakelijk voor de eventuele nadelige
gevolgen van de toepassing van het eindproduct (het gemodificeerde stamcelpreparaat)
bij de patiënt. Die aansprakelijkheid blijft bij de opdrachtgever, X. Gewoonlijk sluit X
daarvoor een eigen verzekering af.
      De ziekenhuisapotheker draagt verantwoordelijkheid voor de kwaliteit van het aan-
geleverde product, in dit geval de vector. Dat houdt in dat hem voldoende documentatie
ter hand wordt gesteld om te kunnen controleren of het product aan de wettelijke eisen
voldoet (volgens GMP-normen is vervaardigd). Bovendien kan hij kwaliteitstesten (la-
ten) uitvoeren en site visits houden.
      Uit de bestaande regelgeving (noch de nationale, noch die van Europa) volgen niet
rechtstreeks kwaliteitsvoorschriften voor de genetische modificatie (de ‘bereiding’) van
de cellen. Dit heeft enerzijds te maken met het feit dat het gemodificeerde celpreparaat
in dit geval geen product is dat als zodanig in het handelsverkeer komt en ander-
zijds met het gegeven dat regelgeving dikwijls achter loopt bij de actuele wetenschappe-
lijke mogelijkheden. Toch is het niet zo dat bij gebrek aan regels alles kan. Volgens de
GCP-richtlijn dienen protocollen voor onderzoek met mensen vooraf getoetst te worden
door een medisch-ethische commissie. Op punten waar (nog) geen regelgeving is, geldt
doorgaans dat wat algemeen aanvaard is en aannemelijk.
      De commissie is van oordeel dat het algemeen aanvaard is en alleszins redelijk om
te verlangen dat de bewerking van cellen ten behoeve van toediening aan de mens, in
Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                                          54
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>dit geval dus de genetische modificatie, aan de hoogste kwaliteitseisen voldoet. Om dat
te bereiken moeten op de procedure kwaliteitsborgingssystemen worden toegepast die
gebaseerd zijn op de principes van GLP en GMP. De IGZ, die belast is met het toezicht
op de naleving van de GCP-richtlijnen, deelt deze opvatting, evenals het CBG. Laatstge-
noemd college verwacht dat bij de registratie van vectoren voor ex vivo gentherapie de
eis gesteld zal worden dat deze kwaliteitsborgingssystemen zijn toegepast op het in het
kader van de registratie verrichte onderzoek bij mensen. Ook in de wetenschappelijke
wereld is het draagvlak voor deze opvatting breed (Coh95a, Kes93, Smi96a).
     Een belangrijke praktische consequentie van het werken volgens de regels van GLP
en GMP is dat de bewerking en de genetische modificatie (de ‘bereiding’) van cellen
ten behoeve van gentherapie gescheiden zijn van de kwaliteitscontrole, zowel ruimtelijk
als wat betreft verantwoordelijkheden. Dat wil zeggen dat de persoon die verantwoor-
delijk is voor de kwaliteitscontrole een ander moet zijn dan degene onder wiens verant-
woordelijkheid de bereiding plaatsvindt. Bovendien heeft degene die de eindcontrole uit-
voert op de kwaliteit altijd het laatste woord. Alleen deze persoon, de zogeheten ‘quali-
fied person’, kan het preparaat geschikt verklaren (vrijgeven) voor toediening aan de
mens. Meestal vervult de ziekenhuisapotheker ook voor dit onderdeel de rol van ‘quali-
fied person’. Het aanwijzen van een andere deskundige (bioloog, biochemicus, eventu-
eel een arts) is evenwel niet uitgesloten, mits hij of zij over voldoende kennis van de be-
doelde kwaliteitssystemen beschikt en er aantoonbare affiniteit mee heeft.
De ziekenhuisapotheker
Binnen de kring van ziekenhuisapothekers bestaat onduidelijkheid over taken en verant-
woordelijkheden van hun beroepsgroep bij ex vivo gentherapie en soortgelijke werk-
zaamheden. Volgens artikel 55 van het Besluit bereiding en aflevering WOG heeft de
ziekenhuisapotheker de verantwoordelijkheid voor de kwaliteit en de kwaliteitscontrole
van de producten die voor toediening aan patiënten bestemd zijn. De wet is echter niet
duidelijk over de vraag of genetisch gemodificeerde of anderszins bewerkte celprepara-
ten voor toediening aan de mens op te vatten zijn als een product in de zin van dit arti-
kel. Zoals hierboven is betoogd, meent de commissie dat de ziekenhuisapotheker geacht
wordt ook de rol van ‘qualified person’ te vervullen ten behoeve van de vrijgifte van ge-
modificeerde celpreparaten voor toediening aan de mens.
     De commissie vindt het noodzakelijk op dit punt duidelijkheid te scheppen voor deze
beroepsgroep. Zij wijst erop dat deze taak niet onderschat moet worden. De ziekenhui-
sapothekers die het aangaat, zullen over de opleiding, achtergrond en ervaring moeten
beschikken die nodig zijn voor de beoordeling van gentherapeutica en aanverwante pro-
ducten. De snelheid waarmee het vakgebied van de biologische behandelingsmethoden
zich ontwikkelt, vereist permanente nascholing.
Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                       55
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>    Suggesties voor aanvullende regelgeving
    Het is niet aan de commissie om definitieve oplossingen aan te reiken voor de gesigna-
    leerde hiaten in de regelgeving, omdat deze niet specifiek zijn voor gentherapie maar be-
    trekking hebben op allerlei vormen van therapie waarbij cellen in het geding zijn. Omdat
    het er echter naar uitziet dat de toepassing van cellulaire therapie, zowel binnen de gen-
    therapie als daarbuiten, in de nabije toekomst zal toenemen, vraagt de commissie de
    overheid met klem aandacht te besteden aan de gesignaleerde lacunes in de regelgeving
    en te bepalen onder welk kwaliteitsregime zij dergelijke toepassingen wil brengen.
         Volgens het klassieke concept van een geneesmiddel, dat de huidige regelgeving
    domineert, is een geneesmiddel een (chemische) substantie waarvan werkzaamheid en
    veiligheid bij de mens in belangrijke mate door middel van dierexperimenten vooraf zijn
    vast te stellen. Dit klassieke concept is op de huidige biologische, humaanspecifieke ge-
    neesmiddelen, zoals gentherapeutica, moeilijk toepasbaar. Het ontbreekt vaak aan ade-
    quate diermodellen, alleen al omdat de reactie van het immuunsysteem van de mens op
    dergelijke geneesmiddelen nauwelijks op grond van dierproeven te voorspellen valt.
         De commissie signaleert dat er behoefte is aan de invoering van een nieuwe cate-
    gorie die levend materiaal van menselijke, dierlijke of virale oorsprong omvat, een ten-
    dens die ook internationaal valt waar te nemen (Kes93, NBSB96). Die categorie zou
    men naar analogie van de Angelsaksische term ‘biologicals’ biologische producten
    voor geneeskundig gebruik kunnen noemen of kortweg biologica. Dit zal de ontwik-
    keling van de noodzakelijke specifieke kwaliteitsstandaarden voor deze producten ten
    goede komen. Nederland zou initiatieven daartoe moeten ondersteunen.
         Los daarvan pleit de commissie ten behoeve van de transparantie van de wetgeving
    op termijn te streven naar één kwaliteitsregime voor de donatie, bewerking en trans-
    plantatie van cellen, bloed, organen en weefsels, afkomstig van mens en dier (xeno-
    transplantatie) en ongeacht of het om autologe, allogene danwel xenogene transplanta-
    ten gaat. Het werken volgens kwaliteitssystemen, gebaseerd op de principes van GLP
    en GMP, zou daarin centraal moeten staan.
5.3 Rechtswaarborging voor en bescherming van mensen in wetenschappe-
    lijk onderzoek
    Het klassieke concept van een geneesmiddel is, zoals gezegd, moeilijk toepasbaar op de
    huidige biologische, humaanspecifieke geneesmiddelen, alleen al omdat het vaak aan
    adequate diermodellen ontbreekt. Deze ontwikkeling noopt tot proefnemingen bij men-
    sen in een eerder stadium van het onderzoek. Dit is mede de aanleiding voor de groei-
    ende internationale aandacht voor goede rechtswaarborging van de proefpersonen en
    patiënten die bij de klinische onderzoeken betrokken zijn.
    Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                      56
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>5.3.1 GCP en rechtsbescherming
      Zoals in 5.2.2 vermeld, is krachtens artikel 55 van het Besluit bereiding en aflevering
      WOG het Europese richtsnoer inzake GCP van toepassing op het verrichten van me-
      disch-wetenschappelijk onderzoek met ongeregistreerde geneesmiddelen bij mensen.
      Vereisten van GCP met betrekking tot de rechtsbescherming zijn vrijwillige deelname
      door de proefpersoon, diens toestemming na volledige voorlichting over het onderzoek
      en een positief oordeel van een medisch-ethische commissie. Verder bevat het richt-
      snoer eisen omtrent een verzekering voor risico-aansprakelijkheid en invoering van een
      systeem van kwaliteitsbewaking.
           In paragraaf 5.2.2 werd reeds melding gemaakt van het zwakke punt van het GCP-
      vereiste in de WOG: bij gebrek aan een algemene meldingsplicht vooraf kan het toezicht
      op de naleving slechts achteraf plaatsvinden en blijft het beperkt tot proefnemingen die
      van belang zijn bij de registratie van een geneesmiddel. De voorgenomen WMO brengt
      hierin verandering (5.3.2).
      In het kader van de mondialisering van de wet- en regelgeving op het gebied van ge-
      neesmiddelenregistratie is zeer onlangs een nieuw GCP-richtsnoer van kracht gewor-
      den, waaraan Japan, de VS en de EU hebben meegewerkt (CPMP97). Nieuw is de
      plicht van de medisch-ethische commissie om ten minste eenmaal per jaar een overzicht
      van de lopende onderzoeken te geven. Voorts zijn er gedragsregels voor sponsors, voor-
      schriften over en inzagerecht in dossiers door bevoegde instanties en anderen, en voor-
      schriften aangaande de ondertekening van een bewuste bereidverklaring door de proef-
      persoon.
5.3.2 De voorgenomen Wet medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen
      Ten minste zo belangrijk voor gentherapie is de toekomstige Wet inzake medisch we-
      tenschappelijk onderzoek met mensen (WMO), waarvan de Nota naar aanleiding van
      het eindverslag in juli 1996 is verschenen (TK96). Anders dan de WOG zal de WMO
      een preventief instrument zijn. De WMO zal regels stellen voor medisch-wetenschap-
      pelijk onderzoek met mensen, voor zover het onderzoek betreft dat niet uitsluitend ge-
      richt is op het eigen belang van die patiënten (TK92a, TK92b, TK95, TK96).
      Het systeem van de WMO
      De voorgenomen WMO beoogt wetenschappelijk onderzoek op het terrein van de ge-
      neeskunst waarbij proefpersonen zijn betrokken, te binden aan normen en voorschriften.
      Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                    57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>De normen hebben betrekking op de ethische en wetenschappelijke aanvaardbaarheid
van het onderzoek, op de voorschriften voor de informatie aan en de toestemming van
de proefpersonen, op de af te sluiten schadeverzekering, op de aansprakelijkheden van
de betrokken partijen en op de procedure voor de toetsing van onderzoeksprotocollen.
     Voor het uitvoeren van een wetenschappelijk onderzoek is de volledige, schriftelijke
toestemming van de proefpersoon vereist, die hij of zij te allen tijde kan intrekken. Het
wetsvoorstel geeft aan welke inlichtingen aan proefpersonen moeten worden verschaft.
De wijze waarop de toestemming wordt gevraagd en de op schrift gestelde inlichtingen
ten behoeve van de proefpersoon, moeten in het onderzoeksprotocol zijn beschreven.
     Degene die het onderzoek verricht — dit kan behalve het ziekenhuis ook een exter-
ne sponsor zijn — is verplicht een verzekering af te sluiten ter dekking van schade door
dood of letsel van de proefpersoon als gevolg van het onderzoek. Die verzekering zal
overigens niet de schade behoeven te dekken, die op grond van de aard van het onder-
zoek met enige zekerheid te voorspellen was.
     Om de toetsing zorgvuldig en afgewogen te kunnen verrichten, moeten het doel en
het belang van het onderzoek in het protocol beschreven worden. De risico’s en bezwa-
ren moeten zowel in het protocol als in de schriftelijke informatie voor de proefpersonen
worden weergegeven.
     De kwaliteit van het functioneren van de medisch-ethische commissies wordt ge-
waarborgd door een bij wet in te stellen centrale commissie (CeCo), die onder andere
tot taak heeft te beslissen over de erkenning van deze commissies. Wetenschappelijk
onderzoek bij mensen mag slechts worden verricht als een erkende medisch-ethische
commissie het onderzoeksprotocol positief heeft beoordeeld. De WOG eist dat de de-
centrale toetsingscommissies aan de Centrale Commissie een afschrift toezenden van
hun oordelen over alle onderzoeken met mensen en een beschrijving van de inhoud van
dat onderzoek. In bepaalde, bij algemene maatregel van bestuur aan te wijzen catego-
rieën van onderzoek, waarvoor een centrale, uniforme toetsing van belang wordt ge-
acht, geschiedt de beoordeling rechtstreeks door de CeCo.
Centrale toetsing van gentherapie-onderzoek
Blijkens de Nota naar aanleiding van het eindverslag is de Minister van VWS voorne-
mens centrale toetsing verplicht te stellen voor protocollen voor gentherapie-onderzoek.
De minister verwoordt haar opvatting als volgt:
Met betrekking tot de toetsing op centraal niveau van protocollen voor onderzoek op het terrein van gen-
therapie zijn wij er veel minder dan de leden van sommige fracties van overtuigd dat op lokaal niveau vol-
doende deskundigheid bij de commissies aanwezig zal zijn. Als er al deskundigheid aanwezig is, zoals de le-
den van de PvdA-fractie suggereerden, dan ligt het in de rede dat het gaat om personen die betrokkenheid
Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                                       58
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>      hebben bij het onderzoek en om die reden dus juist niet bij de toetsing betrokken mogen worden. Tot op he-
      den is nog geen enkele toepassing het experimentele stadium te boven. Dat vormt onzes inziens al een indi-
      catie voor de schaarste aan deskundigheid bij de commissies waar nog zeker jaren sprake van zal zijn. Bo-
      vendien moet er, zoals wij ook in de memorie van antwoord stelden, rekening mee worden gehouden, dat de
      risico’s van het aanbrengen van wijzigingen in het genetisch materiaal aanzienlijk blijken te zijn. De eerste
      ondergetekende is om die reden dan ook voornemens de ziekenhuizen te verzoeken om vooruitlopend op de
      inwerkingtreding van het onderhavige wetsvoorstel protocollen voor onderzoek op het terrein van genthera-
      pie te laten toetsen door de KEMO.
            De vrees van de leden van sommige fracties dat de centrale commissie niet voldoende in staat zal zijn
      de lokale omstandigheden te beoordelen, delen wij niet. Indien het een onderzoek betreft dat hoge eisen stelt
      aan de infrastructuur van een instelling en aan de deskundigheid van degenen die met de uitvoering worden
      belast — dit zal uit het onderzoeksprotocol blijken —, zal de centrale commissie zich ervan vergewissen of
      aan die eisen zal kunnen worden voldaan.
      KEMO
      De Minister van VWS heeft de ziekenhuizen inmiddels per brief verzocht de protocollen
      voor gentherapie-onderzoek door de Kerncommissie ethiek medisch onderzoek
      (KEMO) te laten toetsen (VWS97). De KEMO, die bij besluit van de Minister van
      WVC in 1989 in het leven is geroepen, vervult op dit moment reeds een deel van de ta-
      ken die in de toekomst aan de CeCo zijn toegedacht.
            Toen het eerste Nederlandse onderzoeksvoorstel voor gentherapie in 1991 aan de
      (Voorlopige) COGEM werd voorgelegd, spraken de toenmalige bewindslieden van
      VROM en van WVC uit dat het oordeel van de KEMO doorslaggevend moest zijn
      (TK91). Met haar voornemen de centrale toetsing voorlopig aan de KEMO op te dra-
      gen zet de huidige minister deze lijn voort. In de afgelopen jaren zijn inderdaad enkele,
      maar niet alle, onderzoeksprotocollen voor gentherapie aan de KEMO voorgelegd. De
      KEMO schakelt bij haar beoordeling niet-betrokken deskundigen in.
5.3.3 Kanttekeningen bij de centrale toetsing van gentherapie-onderzoek
      In de commissie is uitvoerig gesproken over het voornemen tot centrale toetsing van
      protocollen voor gentherapie, zoals de minister van VWS dat heeft geuit. Zij wil van de-
      ze gelegenheid gebruik maken om enkele overwegingen voren te brengen.
            Volgens sommige leden zijn de verschillen tussen gentherapie en andere geavan-
      ceerde medische ingrepen niet erg groot. Als belangrijkste verschil zien zij het gebruik
      van genetisch gemodificeerde virussen, waarvoor toetsing bij VROM (COGEM) zou
      volstaan. Er is ook op gewezen dat de taak van VROM beperkt is tot de bescherming
      van de veiligheid van mens en milieu in algemene zin, terwijl toetsing met het oog op de
      Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                                         59
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>    bescherming van individuele patiënten achterwege blijft. De commissie is nadrukkelijk
    van mening dat bundeling van de op dit moment nog zeer schaarse expertise algemeen
    als een voordeel van centrale toetsing beschouwd moet worden. Dit voordeel geldt bij
    uitstek de technisch-wetenschappelijke beoordeling van nut en haalbaarheid van het on-
    derzoek en de daarmee samenhangende schatting van de omvang en de aard van de ri-
    sico’s voor individuele patiënten. Die elementen moeten dan ook de kern vormen van de
    centrale toetsing.
         De commissie wil echter ook de bezwaren van centrale toetsing niet onvermeld la-
    ten, opdat daarmee bij de uitvoering zoveel mogelijk rekening gehouden wordt. Er is een
    grote kans dat centrale toetsing gepaard gaat met tijdsverlies en met aanzienlijke admi-
    nistratieve rompslomp. Ook het gevaar van toetsing van dezelfde aspecten door ver-
    schillende gremia — lokale commissies, CeCo, COGEM — is niet denkbeeldig. Voorts
    mag het niet zo zijn dat in de wetenschappelijke toetsing het oordeel overheerst van per-
    sonen die niet deskundig zijn op het gebied van gentherapie.
         De commissie acht het van groot belang bij de uitvoering van de centrale toetsing
    de balans tussen de voor- en de nadelen in het oog te houden. In het volgende hoofdstuk
    doet zij hiervoor enkele praktische aanbevelingen.
5.4 Overzicht en aanbevelingen
    Veel aspecten van gentherapie-onderzoek worden op de een of andere manier gedekt
    door bestaande of voorgenomen regelgeving. Uit de analyse van de regelgeving komt
    echter niet een beeld naar voren dat gekenmerkt wordt door eenvoud en transparantie.
    Het aantal regelingen dat op gentherapie-onderzoek bij mensen van toepassing is, is in
    feite nog omvangrijker dan in het voorgaande is geschetst. Zo zijn op potentieel patho-
    gene micro-organismen, waarbij men in dit kader moet denken aan bepaalde virale vec-
    toren, ook paragrafen uit de Rampenwet en de Vervoerswet van toepassing.
         Voorlopige uitbreiding van het Besluit GGO verdient overweging, evenals uitbrei-
    ding van de WOG met een Besluit biologica, al heeft op termijn een nieuw wettelijk ka-
    der voor biologische producten de voorkeur. Ook zal overheveling van VROM naar
    VWS van die onderdelen van de ggo-regelgeving die relevant zijn voor de gezondheids-
    zorg, de transparantie kunnen vergroten.
         De verantwoordelijkheden voor de kwaliteitsbewaking van de genetische modifica-
    tie van (autologe) cellen bij ex vivo gentherapie blijken onvoldoende vast te liggen, het-
    geen in de praktijk tot onduidelijkheden leidt. Dit is niet specifiek voor gentherapie, maar
    geldt algemeen voor therapieën waarbij cellen, weefsels of organen in het geding zijn.
    De oplossing moet gezocht worden in een samenhangend beleid dat volgens de commis-
    sie het beste vorm gegeven kan worden door op termijn te streven naar één kwaliteits-
    regime dat gebaseerd is op de principes van GLP en GMP voor de donatie, bewerking
    Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                        60
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>en transplantatie van cellen, bloed, organen en weefsels, afkomstig van mens en dier
(xenotransplantatie) en ongeacht of het om autologe, allogene danwel xenogene trans-
plantaten gaat.
    De commissie pleit, gezien de verwevenheid met andere medische handelingen, dan
ook niet voor aparte regelgeving voor gentherapie. Wanneer het hierboven voorgestelde
wettelijke kader er eenmaal is, valt het bijzondere aspect van gentherapie, de genetische
modificatie, voldoende af te dekken door de regels voor de omgang met ggo’s en door
de centrale toetsing van de onderzoeksprotocollen.
Regelgeving voor onderzoek bij mensen                                                     61
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 6
          De ontwikkeling van gentherapie in
          Nederland
          Het is nog te vroeg voor de beantwoording van vragen over de voorwaarden voor de
          toepassing van gentherapie als reguliere behandeling (bijlage A). Uit de formulering van
          die vragen spreekt het optimisme over gentherapie van het begin van de jaren negentig,
          toen men verwachtte — of in elk geval hoopte — dat de toepassing van gentherapie in
          de kliniek binnen handbereik lag. Zoals uit de hoofdstukken 2 en 3 valt op te maken, is
          het, ondanks de veelbelovende mogelijkheden op termijn, niet realistisch om te veronder-
          stellen dat de reguliere toepassing van gentherapie in de kliniek nu voor de deur staat.
          Naar verwachting zal dat nog een aantal jaren duren.
               De commissie beperkt zich tot het noemen van de punten die van belang zijn voor
          de praktijk van het gentherapie-onderzoek, in het bijzonder het onderzoek waarbij pa-
          tiënten betrokken zijn.
6.1       Onderzoek met patiënten
          Zoals in 3.3 is vermeld, acht de commissie het voor het succes van gentherapie bij men-
          sen van wezenlijk belang om het accent van de onderzoeksinspanningen op dit moment
          te leggen bij de basisprincipes waarop gentherapie berust, bij de moleculaire achtergron-
          den van het ontstaan van ziekten en bij de ontwikkeling van adequate diermodellen.
               De beoordeling of een bepaald onderzoek bij patiënten gerechtvaardigd is, hangt af
          van de afweging van de potentiële voordelen aan de ene kant en de risico’s van het on-
          derzoek aan de andere kant. Daarbij is de stand van de wetenschap van het moment
          doorslaggevend. In algemene zin merkt de commissie hierover op dat in het stadium
          De ontwikkeling van gentherapie in Nederland                                              62
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>    waarin het gentherapie-onderzoek zich nu bevindt, het onderzoek met mensen beperkt
    zal zijn tot patiënten voor wie andere behandelingen tekort schieten of ontbreken.
         De commissie onderstreept het belang van de consequente toepassing van de prin-
    cipes van GCP door de (klinische) onderzoekers bij alle vormen van gentherapie, en van
    nauwgezette protocollering en documentatie van alle stappen en bevindingen.
         Ook hecht de commissie grote waarde aan een langdurige follow-up van de patiën-
    ten in deze onderzoeken.
6.2 Instellingen en randvoorwaarden
    De commissie vindt het niet nuttig om op voorhand bepaalde ziekenhuizen aan te wijzen
    waar patiëntgebonden gentherapie-onderzoek mag worden verricht. Zij verwacht dat
    een dergelijk beleid het onderzoek eerder zal schaden dan goed doen. Aan de andere
    kant kan gentherapie-onderzoek onmogelijk in elk ziekenhuis door elke willekeurige arts
    of onderzoeksgroep worden uitgevoerd. Het is een complexe behandelmethode, waar-
    voor specialistische kennis en deskundigheid en vaak ook bijzondere voorzieningen nodig
    zijn. Gentherapie berust weliswaar steeds op hetzelfde principe en dient hetzelfde doel,
    namelijk de genetische modificatie van lichaamscellen, maar om dat doel te bereiken
    worden uiteenlopende strategieën beproefd. Bovendien is het onderzoek gericht op de
    behandeling van ziekten van diverse aard. Die strategieën en ziekten vergen elk hun ei-
    gen aanpak en de daarbij behorende deskundigheid en ervaring.
         Om deze reden is een beoordeling van de deskundigheid en de infrastructuur per
    protocol, zoals de minister die voorstaat (TK96), veruit te verkiezen boven het op voor-
    hand verlenen van vergunningen aan een beperkt aantal instellingen. Maakt bijvoorbeeld
    beenmergtransplantatie onderdeel uit van een bepaald gentherapieprotocol, dan zal dat
    onderzoek moeten geschieden in een ziekenhuis en door artsen met ervaring met been-
    mergtransplantatie; gaat het om de toepassing van gentherapie bij aids, dan dient het on-
    derzoek in een ziekenhuis plaats te vinden met een afdeling waar men grote ervaring
    heeft in de behandeling van patiënten met aids, enzovoort. Essentieel is dat de infra-
    structuur, de kennis en de ervaring aanwezig zijn om het onderzoek op een kwalitatief
    hoog niveau uit te voeren. De CeCo zal deze aspecten in haar beoordeling moeten laten
    meewegen.
6.3 Verantwoordelijkheid en aansprakelijkheid
    De ervaring met gentherapie is nog gering en over de precieze omvang van de risico’s
    van patiëntgebonden gentherapie-onderzoek bestaat geen zekerheid. Dat is van invloed
    op de verzekerbaarheid van de proefnemingen.
    De ontwikkeling van gentherapie in Nederland                                              63
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>          De toekomstige WMO voorziet in een verplichte schadeverzekering ten behoeve
    van proefpersonen (5.3.2) en ook op dit moment zijn de ziekenhuizen hiervoor in meer
    of mindere mate verzekerd. Bij eventuele claims van patiënten zal de verzekeraar de
    schade trachten te verhalen op derden. In verband met de schuldvraag zal het duidelijk
    moeten zijn wie verantwoordelijk en dus aansprakelijk is voor welke stap in de procedu-
    re. Dit is een reden te meer om bij de ex vivo gentherapie te werken volgens de princi-
    pes van GLP en GMP (5.1.3), want het aanwijzen van verantwoordelijkheden maakt
    deel uit van die werkwijze.
          Onderzoekers die een gentherapie-onderzoek willen beginnen wordt aangeraden om
    — in overleg met hun instelling — contact op te nemen met een verzekeringsdeskundi-
    ge. Tevens zouden zij er goed aan doen voor elke stap in het onderzoek verantwoorde-
    lijkheden en aansprakelijkheden contractueel vast te leggen, een gang van zaken die niet
    ongewoon is bij onderzoeksprotocollen met veel stappen en veel betrokkenen.
6.4 Centrale faciliteit
    In het vorige hoofdstuk is diverse malen gesproken over de eisen van GLP en GMP
    waaraan gentherapeutica voor onderzoek bij mensen moeten voldoen. Universiteiten en
    ziekenhuizen beschikken in het algemeen niet over de ervaring, infrastructuur en be-
    drijfsmatige organisatie die het werken volgens deze kwaliteitsborgingssystemen vereist.
    Die zullen zij van de grond af moeten opbouwen, wat geen geringe opgave is. De beno-
    digde voorzieningen zijn duur en de kosten van de exploitatie zo hoog dat een dergelijke
    onderneming op kleine schaal doorgaans niet rendabel is. De mogelijkheid bestaat om
    onderdelen — bijvoorbeeld een productiestap onder GMP — uit te besteden aan een
    commercieel bedrijf, maar wanneer de potentiële commerciële waarde in eerste aanleg
    beperkt is, vinden onderzoekers voor hun ideeën niet altijd voldoende steun bij de indus-
    trie.
          Bundeling van krachten is noodzakelijk om het patiëntgebonden onderzoek op het
    terrein van gentherapie in ons land tot ontwikkeling te brengen. De commissie staat een
    laagdrempelige, breed toegankelijke centrale faciliteit voor ogen waarin kennis en erva-
    ring gedeeld worden ten behoeve van de productie en de kwaliteitscontrole (eventueel
    ook de ontwikkeling) van klinische proefmaterialen voor het gentherapie-onderzoek. In
    Engeland zijn de plannen voor een dergelijke faciliteit met subsidie van de overheid in
    een vergevorderd stadium (Eur97). Het idee is ontstaan nadat de technologie voor drie
    gentherapie-onderzoeken voor de behandeling van patiënten met cystische fibrose in af-
    zonderlijke laboratoria ontwikkeld was. Berekeningen leren dat de ontwikkeling en pro-
    ductie van gentherapeutica via een centrale faciliteit kosten bespaart.
          Voor ons land denkt de commissie aan een door universiteiten en onderzoeksinstel-
    lingen met steun van de overheid in het leven te roepen faciliteit die functioneert als een
    De ontwikkeling van gentherapie in Nederland                                                64
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>    tijdelijk onderdak voor onderzoeksgroepen. Een dergelijke faciliteit zou gelieerd moeten
    zijn aan een grotere wetenschappelijke instelling vanwege het noodzakelijke weten-
    schappelijke klimaat. Samenwerking met het bedrijfsleven behoort tot de mogelijkheden,
    voor zover het onderzoek en het delen van kennis en ervaring betreft. Een dergelijk ini-
    tiatief zou nog aan belang kunnen winnen door het niet als een strikt nationale aangele-
    genheid te beschouwen, maar het in Europees verband te plaatsen en de faciliteit ook
    voor buitenlandse onderzoekers open te stellen.
         De commissie adviseert de overheid op korte termijn een onderzoek te entameren
    naar de haalbaarheid van een centrale faciliteit, onder de gezamenlijke verantwoorde-
    lijkheid van de departementen van VWS, EZ, OCW en VROM. Dat onderzoek moet
    duidelijkheid verschaffen over het draagvlak voor een centrale voorziening op basis van
    een inventarisatie van de wensen en mogelijkheden omtrent positionering, omvang, doe-
    len, financiering, participatie van het bedrijfsleven en de rol van de Europese Unie.
6.5 De Centrale Commissie
    Met betrekking tot de centrale toetsing van gentherapieprotocollen brengt de commissie
    de volgende punten onder de aandacht:
         In plaats van een geheel eigen Nederlandse koers te varen, ligt het voor de hand om
         in de voorbereidingsfase te rade te gaan bij instellingen elders in de wereld die erva-
         ring hebben opgedaan met een centrale procedure voor de toetsing van genthera-
         pie-onderzoek, met name Engeland (GTAC). Een situatie als in Frankrijk, waar
         gentherapieprotocollen vele instanties moet passeren die lang elkaar heen werken,
         is ongewenst.
         Voor een adequate beoordeling is het betrekken van deskundigen uit het veld van
         de gentherapie, zonodig uit het buitenland, essentieel.
         Slagvaardigheid moet het toetsingsbeleid kenmerken. Een bezinning vooraf op de
         relatie tussen de lokale ethische commissies en de Centrale Commissie is onont-
         beerlijk om conflicten tussen verschillende niveaus te voorkómen.
         Centrale toetsing is in principe bedoeld voor de eerste fase van het gentherapie-on-
         derzoek bij mensen. In een later stadium, wanneer een beter inzicht bestaat in de
         risico’s, kan wellicht worden volstaan met decentrale toetsing. In dit verband stelt
         de commissie voor een evaluatiemoment op te nemen in de desbetreffende algeme-
         ne maatregel van bestuur bij de WMO.
6.6 Eén loket
    De overheid heeft zich nadrukkelijk uitgesproken voor een sterke bemoeienis met het
    terrein van de gentherapie. De commissie erkent dat de veiligheid voor mens en milieu
    De ontwikkeling van gentherapie in Nederland                                                 65
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>enerzijds en de medisch-ethische aspecten anderzijds, afzonderlijk beschouwing verdie-
nen. Zoals in hoofdstuk 5 is beschreven, vindt landelijke toetsing van gentherapieproto-
collen momenteel plaats door twee instanties: COGEM (VROM) en KEMO, in de toe-
komst CeCo (VWS). Gescheiden opereren van beide instanties zal onherroepelijk leiden
tot verlies van slagvaardigheid en tot communicatieproblemen en misverstanden tussen
overheid en onderzoekers op een terrein dat juist om grote zorgvuldigheid vraagt. De
commissie acht coördinatie van de landelijke toetsingsprocedures aangewezen. Wat de
vorm betreft, staat haar één duidelijk aanspreekpunt — één ‘loket’ — voor ogen, gesi-
tueerd bij VWS, waartoe de onderzoekers zich kunnen wenden voor alle aspecten van
humaan gentherapie-onderzoek. Het uitvoeren van de aanbeveling om specifieke ggo-
regelgeving voor de toepassing van genetische modificatie bij mensen voor te bereiden,
zal in verband met de noodzakelijke wetswijziging enige tijd vergen. Dit mag geen belet-
sel zijn om het loket reeds in de overgangsfase bij VWS te situeren.
     In verband met de complexiteit van de regelgeving zou de overheid er goed aan
doen haar beleidslijnen en de vigerende voorschriften met betrekking tot gentherapie-
onderzoek bij mensen in een brochure uiteen te zetten. Met een dergelijke brochure be-
wijst zij het veld een grote dienst en bevordert zij tevens de afstemming binnen en tus-
sen (afdelingen) van de betrokken departementen.
Rijswijk, 4 juni 1997,
voor de commissie
dr Yvonne A van Duivenboden,              prof. dr WG van Aken,
secretaris                                voorzitter
De ontwikkeling van gentherapie in Nederland                                             66
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>       Literatuur
Ali94  Ali M, Lemoine NR, Ring CJ. The use of DNA viruses as vectors for gene therapy. Gene Ther 1994; 1:
       367-84.
Alp96  Alper JS. Genetic complexity in single gene diseases. Br Med J 1996; 312: 196-7.
And84  Anderson WF. Prospects for human gene therapy. Science 1984; 226: 401-9.
And94  Anderson WF. Gene therapy for AIDS. Hum Gene Ther 1994; 5: 149-50.
Ano94  Anoniem. Gene therapy and genetic alteration. Excerpts from Proceed with care-Final report of the Royal
       Commission on New Reproductive Technologies. Hum Gene Ther 1994; 5: 603-14.
Ano96  Anoniem. Human gene therapy clinical trials in Europe. Hum Gene Ther 1996; 7: 1258-9.
Ask96  Askari FK, McDonnell WM. Molecular medicine. Antisense-oligonucleotide therapy. N Engl J Med 1996;
       334: 316-8.
Bag94  Bagley R, Erickson A, Wang K, e.a. In vitro delivery of CFTR using virosomes. Proceedings 1994 Cystic
       Fibrosis Conference: 236.
Bec95  Becker Y, Darai G. Gene transfer by viral vectors for gene therapy. J Mol Med 1995; 73: 103-5.
Bed97a Bedell MA, Jenkins NA, Copeland NG. Mouse models of human disease. Part I: Techniques and resources
       for genetic analysis in mice. Genes Dev 1997; 11: 1-10.
Bed97b Bedell MA, Largaespada DA, Jenkins NA, e.a. Mouse models of human disease. Part II: Recent progress
       and future directions. Genes Dev 1997; 11: 11-43.
Ber95  Berneman ZN. A potentially novel approach for the gene therapy of HIV-1 disease . J Mol Med 1995; 73:
       581-2.
Beu90  van Beusechem VW, Kukler A, Einerhand MPW, e.a. Expression of human adenosine deaminase in mice
       transplanted with hemopoietic stem cells infected with amphotropic retroviruses. J Exp Med 1990; 172:
       729-36.
       Literatuur                                                                                              67
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>Beu92  van Beusechem VW, Kukler A, Heidt PJ, e.a. Longterm expression of human adenosine deaminase in
       rhesus monkeys transplanted with retrovirus-infected bone marrow cells. Proc Natl Acad Sci USA 1992;
       89: 7640-4.
Bla93  Blaese RM. Development of gene therapy for immunodeficiency: adenosine deaminase deficiency. Pediatr
       Res 1993; 33(suppl): S49-55.
Bla95a Blaese M, Blankenstein T, Brenner M, e.a. European school of oncology position paper: gene therapy for
       the medical oncologist. Eur J Cancer 1995; 31A: 1531-7.
Bla95b Blaese RM, Culver KW, Miller AD, e.a. T lymphocyte-directed gene therapy for ADA-SCID: initial trial
       results after 4 years. Science 1995; 270: 475-80.
Bla95c Blau HM, Springer ML. Gene therapy — a novel form of drug delivery. N Engl J Med 1995; 333: 1204-7.
Bor95  Bordignon C, Notarangelo LD, Nobili N, e.a. Gene therapy in peripheral blood lymphocytes and bone
       marrow for ADA-immunodeficient patients. Science 1995; 270: 470-5.
Bre93a Brenner MK, Rill DR, Moen RC, e.a. Gene-marking to trace origin of relapse after autologous
       bone-marrow transplantation. Lancet 1993; 341: 85-6.
Bre93b Brenner MK, Rill DR, Holladay MS, e.a. Gene marking to determine whether autologous marrow infusion
       restores long-term haemopoiesis in cancer patients. Lancet 1993; 342: 1134-7.
Bre96  Brenner MK. Gene marking. Gene Ther 1996; 3: 278-9.
Bri95  Bridges SH, Sarver N. Gene therapy and immune restoration for HIV disease. Lancet 1995; 345: 427-32.
Bro94  Brown MS, Goldstein JL, Havel RJ, e.a. Gene therapy for cholesterol. Nature Genet 1994; 7: 349-50.
Bud96  Budker V, Zhang G, Knechtle S, e.a. Naked DNA delivered intraportally expresses efficiently in
       hepatocytes. Gene Ther 1996; 3: 593-8.
Byr96  Byrnes AP, Wood MJA, Charlton HM. Role of T cells in inflammation caused by adenovirus vectors in
       the brain. Gene Ther 1996; 3: 644-51.
Byu96  Byun J, Kim SH, Kim JM, e.a. Analysis of the relative level of gene expression from different retroviral
       vectors used for gene therapy. Gene Ther 1996; 3: 780-8.
Cap95  Caplen NJ, Alton EWFW, Middleton PG, e.a. Lipsome-mediated CFTR gene transfer to the nasal
       epithelium of patients with cystic fibrosis. Nature Med 1995; 1: 39-41.
Cog95  Coghlan A. Sick babies pioneer enzyme implant. New Sci 1995; 146 (1973): 19.
Coh95a Cohen-Haguenauer O. Overview of regulation of gene therapy in Europe: A current statement including
       reference to US regulation. Hum Gene Ther 1995; 6: 773-85.
Coh95b Cohen P. Creators of the forty-seventh chromosome. New Sci 1995; 148: 34-7.
Cor96  Cornetta K, Srour EF, Moore A, e.a. Retroviral gene transfer in autologous bone marrow transplantation
       for adult acute leukemia. Hum Gene Ther 1996; 7: 1323-9.
Cou90  Cournoyer D, Caskey CT. Gene transfer into humans: a first step. N Eng J Med 1990; 9: 601-3.
Cou95  Coutelle C, Douar A, Cooledge WH. The challenge of fetal gene therapy. Nature Med 1995; 1 : 864-6.
CPMP97 Europees Comité voor de farmaceutische specialiteiten. Note for guidance on good clinical practice
       (CPMP/ICH/135/95). Londen: CPMP, 1997.
Cry94  Crystal RG, McElvaney NG, Rosenfeld MA, e.a. Administration of an adenovirus containing the human
       CFTR cDNA to the respiratory tract of individuals with cystic fibrosis. Nature Genet 1994; 8: 42-51.
       Literatuur                                                                                               68
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>Cry95a Crystal RG. The gene as the drug. Nature Med 1995; 1: 15-7.
Cry95b Crystal RG. Transfer of genes to humans: early lessons and obstacles to success. Science 1995; 270:
       404-10.
Cul94  Culver KW, Blaese RM. Gene therapy for cancer. Trends Genet 1994; 10: 174-8.
Cul95  Culliton BJ. Politics and genes. Nature Med 1995; 1: 181.
Dav95  Davies NP. How long should we wait for a big MAC? Gene Ther 1995; 2: 299-300.
Deg96  Deglon N, Baetge E, Aebischer P. Development of gene therapy for the treatment of neurogenerative
       diseases. In: OECD. Gene Delivery Systems. A State-of-the-Art review. Paris: OECD, 1996: 73-6.
Dij96  van Dijck J. De media en de beeldvorming over de geneeskunde. Med Contact 1996; 51: 527-9.
Don96  Dong JY, Wang D, van Ginkel FW, e.a. Systematic analysis of repeated gene delivery into animal lungs
       with a recombinant adenovirus vector. Hum Gene Ther 1996; 7: 319-31.
Dor96  Dorin J. Somatic gene therapy. Optimism tempered by reality. Br Med J 1996; 312: 323-4.
Dza94  Dzau VJ, Gibbons GH, Morishita R, e.a. New perspectives in hypertension research. Potentials of
       vascular biology. Hypertension 1994; 23(6 pt 2): 1132-40.
Dzi88  Dzierzak EA, Papayannopoulou T, Mulligan RC. Lineage specific expression of human b-globin gene in
       murine bone marrow transplant recipients reconstituted with retrovirus transduced stem cells. Nature
       1988; 331: 35-41.
Ede96  Edelman GE. Gene knockout by viral delivery. Nature Biotechnol 1996; 14: 1537.
Eld96  Elder EM, Lotze MT, Whiteside TL. Successful culture and selection of cytokine gene-modified human
       dermal fibroblasts for the biologic therapy of patients with cancer. Hum Gene Ther 1996; 7: 479-87.
EU86   Europese Unie. Richtlijn van de Raad van de Europese Gemeenschappen van 24 november 1986 inzake de
       onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de Lid-Staten betreffende de
       bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt
       (86/609/EEG). Documentnummer 386L0609.
EU87   Europese Unie. Richtlijn van de Raad van de Europese Gemeenschappen van 18 december 1986
       betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake de
       toepassing van de beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de toepassing ervan voor
       tests op chemische stoffen (87/18/EEG). Documentnummer 387L0018.
EU88   Europese Unie. Richtlijn van de Raad van de Europese Gemeenschappen van 9 juni 1988 inzake de
       inspectie en de verificatie van de goede laboratoriumpraktijken (GLP) (88/320/EEG). Documentnummer
       388L0320.
EU90a  Europese Unie. Richtlijn van de Raad van de Europese Gemeenschappen van 23 april 1990 inzake het
       ingeperkte gebruik van genetisch gemodificeerde micro-organismen (90/219/EEG). Documentnummer
       390L0219.
EU90b  Europese Unie. Richtlijn van de Raad van de Europese Gemeenschappen van 23 april 1990 inzake de
       doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu (90/220/EEG).
       Documentnummer 390L0220.
       Literatuur                                                                                                 69
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>EU91   Europese Unie. Richtlijn van de Europese Commissie van 13 juni 1991 tot vastlegging van beginselen en
       richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor toepassing bij de mens
       (91/356/EEG).
EU93a  Europese Unie. Verordening nr. 2309/93 van de Raad van de Europese Gemeenschappen van 22 juli 1993
       tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op
       geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau voor
       de geneesmiddelenbeoordeling. PB, nr L/214 van 24 augustus 1993.
EU93b  Good Clinical Practice voor het onderzoek met geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap. Utrecht:
       Nederlandse Stichting ter Bevordering van Medisch-Farmaceutische Research, 1993.
Eur96a European Commission. Gene therapy product quality aspects in the production of vectors and genetically
       modified somatic cells. In: The rules governing medicinal products in the European Union, Vol III, part 2.
       Guidelines on the quality, safety and efficacy of medicinal products for human use in the EU. Brussels:
       EC, 1996: 173-80.
Eur96b European Commission. Proposal for a European Parliament and Council Regulation on orphan medicinal
       products. European Commission, Directorate General III-Industry, III-E Consumer goods industry, Unit
       III-E-3 Pharmaceutical Products. Brussels: EC, 1996.
Eur97  European Commission. Gene therapy. Current status in the European Union. European Commission,
       Directorate General III-Industry, III-E-3- Pharmaceutical Products. Brussels: EC, 1997.
Eva94a Evans MI, Adzick NS, Johnson MP, e.a. Fetal therapy—1994. Curr Opin Obstet Gynecol 1994; 6: 58-64.
Eva94b Evans C, Robbins PD. Prospects for treating arthritis by gene therapy. J Rheumatol 1994; 21: 779-82.
EWGT96 European Working Group on Human Gene Transfer and Therapy (EWGT). Currently ongoing or planned
       (close to initiation) clinical trials in Europe (as of january 1996). EWTG Newslett 1996; 5: 6-7.
Fen97  Fender P, Ruigrok RWH, Gout E, e.a. Adenovirus dodecahedron, a new vector for human gene transfer.
       Nature Biotechnol 1997; 15: 52-6.
Fle96  Fletcher JC, Richter G. Human fetal gene therapy: moral and ethical questions. Hum Gene Ther 1996; 7:
       1605-14.
Flo95  Flotte TR, Carter BJ. Adeno-associated virus vectors for gene therapy. Gene Ther 1995; 2: 357-62.
Fra95  Franklin C. Golden gun blasts cancer cells. New Sci 1995; 145 (1970): 23.
Fri92  Friedmann T. A brief history of gene therapy. Nature Genet 1992; 2: 93-8.
Fri96  Friedmann T. Human gene therapy — an immature genie, but certainly out of the bottle. Nature Med 1996;
       2: 144-7.
Fuj94  Fujiwara T, Grimm EA, Roth JA. Gene therapeutics and gene therapy for cancer. Curr Opin Oncol 1994;
       6: 96-105.
Gav95  Gavaghan H. Future perfect of imperfect? Nature Med 1995; 1: 186-7.
GHI92  Staatstoezicht op de Volksgezondheid. Geneeskundige Hoofdinspectie van de Volksgezondheid.
       Infectiepreventie: informatie en advies. Rijswijk: GHI/INFZ, 1992; (Circulaire GHI/INFZ.922856).
Gil94  Gilboa E, Smith C. Gene therapy for infectious diseases: the AIDS model. Trends Genet 1994; 10: 139-44.
Glo95  Glorioso J. Gene therapy 1995: developments on the horizon. Gene Ther 1995; 2: 81-3.
       Literatuur                                                                                                 70
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>GR89  Gezondheidsraad. Commissie erfelijkheidsdiagnostiek en gentherapie. Erfelijkheid: wetenschap en
      maatschappij. Den Haag: Gezondheidsraad, 1989; publicatie nr 1989/31.
GR91  Gezondheidsraad: Beraadsgroep Genetica. Het belang van transgene dieren voor medisch biologisch
      onderzoek. Den Haag: Gezondheidsraad, 1991; publicatie nr 1991/20.
GR97  Gezondheidsraad. Werkprogramma 1997-1998. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1997; publicatienr A97/03.
Gro94 Grossman M, Raper SE, Kozarsky K, e.a. Successful ex vivo gene therapy directed to liver in a patient
      with familial hypercholesterolaemia. Nature Genet 1994; 6: 335-41.
Gro95 Grossman M, Rader DJ, Muller DWM, e.a. A pilot study of ex vivo gene therapy for homozygous familial
      hypercholesterolaemia. Nature Med 1995; 1 : 1148-54.
Gut92 Gutierrez AA, Lemoine NR, Sikora K. Gene therapy for cancer. Lancet 1992; 339: 715-21.
Hal96 Hallman WK. Public perceptions of biotechnology: another look. Biotechnology 1996; 14: 35-8.
Han95 Hanania EG, Kavanagh J, Hortobagyi G, e.a. Recent advances in the application of gene therapy to human
      disease. Am J Med 1995; 99: 537-52.
Har94 Hartwell LH, Kastan MB. Cell cycle control and cancer. Science 1994; 266: 1821-8.
Har97 Harrington JJ, van Bokkelen G, Mays RW, e.a. Formation of de novo centromeres and construction of
      first-generation human artificial microchromosomes. Nature Genet 1997; 15: 345-55.
Hil94 Hilleman MR. Recombinant vector vaccines in vaccinology. Dev Biol Standard 1994; 82: 3-20.
Hod96 Hodgson CP, Solaiman F. Virosomes: cationic liposomes enhance retroviral transduction. Nature
      Biotechnol 1996; 14: 339.
Hoo92 Hoogerbrugge PM, van Beusechem VW, Vossen JMJJ, e.a. Treatment of patients with severe combined
      immunodeficiency due to adenosine deaminase (ADA) deficiency by autologous transplantation of
      genetically modified bone marrow cells. Hum Gen Ther 1992; 3: 553-8.
Hoo96 Hoogerbrugge PM, van Beusechem VW, Fischer A, e.a. Bone marrow gene transfer in three patients with
      adenosine deaminase deficiency. Gene Ther 1996; 3: 179-83.
Hos95 Hospers GAP, Mulder NH. Het gebruik van genen bij de behandeling van kanker. Ned Tijdschr Geneeskd
      1995; 139 (26): 1316-9.
Hug94 Hughes M, Vassilakos A, Andrews DW, e.a. Delivery of a secretable adenosine deaminase through
      microcapsules—a novel approach to somatic gene therapy. Hum Gene Ther 1994; 5: 1445-55.
Hux94 Huxley C. Mammalian artificial chromosomes: a new tool for gene therapy. Gene Ther 1994; 1: 7-12.
Isn94 Isner JM, Feldman LJ. Gene therapy for arterial disease. Lancet 1994; 344: 1653-4.
Isn96 Isner JM, Walsh K, Rosenfield K, e.a. Arterial gene therapy for restenosis. Hum Gene Ther 1996; 7:
      989-1011.
Izq96 Izquierdo M, Martin V, de Felipe P, e.a. Human malignant brain tumor response to herpes simplex
      thymidine kinase (HSVtk)/ganciclovir gene therapy. Gene Ther 1996; 3: 491-5.
Kal90 Kaleko M, Garcia JV, Osborne WRA. Expression of human adenosine deaminase in mice after
      transplantation of genetically-modified bone marrow. Blood 1990; 75: 1733-41.
Kap93 Kaptein LC, Einerhand MP, Braakman E, e.a. Bone marrow gene therapy for adenosine deaminase
      deficiency. Immunodeficiency 1993; 4(1-4): 335-45.
      Literatuur                                                                                             71
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>Kar95  Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nature Med 1995; 1:
       309-20.
Kas96  Kass-Eisler A, Leinwand L, Gall J, e.a. Circumventing the immune response to adenovirus-mediated gene
       therapy. Gene Ther 1996; 3: 154-62.
Kat94  Katsumi A, Emi N, Abe A, e.a. Humoral and cellular immunity to an encoded protein induced by direct
       DNA injection. Hum Gene Ther 1994; 5: 1335-9.
Kes93  Kessler DA, Siegel JP, Noguchi PD, e.a. Regulation of somatic-cell therapy and gene therapy by the Food
       and Drug Administration. N Eng J Med 1993; 329: 1169-73.
Kno95  Knowles MR, Hohneker KW, Zhaoqing-Zhou RN, e.a. A controlled study of adenoviral-vector-mediated
       gene transfer in the nasal epithelium of patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1995; 333: 823-31.
Koe96  Koenig S. A lesson from the HIV patient: The immune response is still the bane (or promise) of gene
       therapy. Nature Med 1996; 2: 165-7.
Kol96  Kollaritsch H, Furer E, Herzog C, e.a. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the
       safety and immunogenicity of combined Salmonella typhi Ty21a and Vibrio cholerae CVD 103-HgR live
       oral vaccines. Infect Immun 1996; 64: 1454-7.
Kot95  Koth K. Recombinant proteins for medical use: the attractions and challenges. Curr Opin Biotechnol 1995;
       6: 681-7.
Las95  Lasic DD, Papahadjopoulos D. Lipsomes revisited. Science 1995; 267: 1275-6.
Lat94  Latchman DS. Germline gene therapy? Gene Ther 1994; 1: 277-9.
Led95  Ledley FD. Nonviral gene therapy: the promise of genes as pharmaceutical products. Hum Gene Ther
       1995; 6: 1129-44.
Lei95  Leiden JM. Gene therapy — promise, pitfalls and prognosis. N Engl J Med 1995; 333: 871-2.
Lev93  Levine F, Friedmann T. Gene therapy. Am J Dis Child 1993; 147: 1167-74.
Lev95  Levine AJ. The genetic origins of neoplasia. JAMA 1995; 273: 592.
Lev96  Lever AM. HIV and other lentivirus-based vectors. Gene Ther 1996; 3: 470-1.
Lim89  Lim B, Apperley JF, Orkin ST, e.a. Long-term expression of human adenosine deaminase in mice
       transplanted with retrovirus-infected hematopoietic stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 8892-6.
Lys94  Lysaght MJ, Frydel B, Gentile F, e.a. Recent progress in immunoisolated cell therapy. J Cell Biochem
       1994; 56: 196-203.
Mac95a Macer D R, Akiyama S, Alora A T, e.a. International perceptions and approval of gene therapy. Hum
       Gene Ther 1995: 6: 791-803.
Mac95b Maciejewski JP, Weichold FF, Young NS, e.a. Intracellular expression of antibody fragments directed
       against HIV reverse transcriptase prevents HIV infection in vitro. Nature Med 1995; 1: 667.
Mar95  Marshall E. Gene therapy’s growing pains. Science 1995; 269: 1050-5.
McC95  McCoy RD, Davidson BL, Roessler BJ, e.a. Pulmonary inflammation induced by incomplete or inactivated
       adenoviral particles. Hum Gene Ther 1995; 6: 1553-60.
Mek94  Mekalanos JJ. Live bacterial vaccines: environmental aspects. Curr Opin Biotechnol 1994; 5: 312-9.
Men95  Mendell JR, Kissel JT, Amato AA, e.a. Myoblast transfer in the treatment of Duchenne’s muscular
       dystrophy. N Engl J Med 1995; 333: 832-8.
       Literatuur                                                                                                72
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>Mer80  Mercola KE, Cline MJ. The potentials of inserting new genetic information. N Engl J Med 1980; 292:
       1297-1300.
Mig96  Migliaccio AR. Circulating hematopoietic stem cells. In: OECD. Gene Delivery Systems. A
       State-of-the-Art Review. Paris: OECD, 1996: 195-205.
Mil96  Miller R, Curiel DT. Towards the use of replicative adenoviral vectors for cancer gene therapy. Gene Ther
       1996; 3: 557-9.
Moo90  Moore KA, Fletcher FA, Villalon DK, e.a. Human adenosine deaminase in mice. Blood 1990; 75: 2085-92.
Mor93  Morsy MA, Mitani K, Clemens P, e.a. Progress toward human gene therapy. JAMA 1993; 270: 2338-45.
Mor97  Morsey MA, Caskey CT. Safe gene vectors made simpler. Nature Biotechnol 1997; 15: 17.
Mou95  Moullier P, Bohl D, Cardoso J, e.a. Long-term delivery of a lysosomal enzyme by genetically modified
       fibroblasts in dogs. Nature Med 1995; 1: 353-7.
Mul93  Mulligan RC. The basic science of gene therapy. Science 1993; 260: 926-32.
Mül94  Müller H, Siegenthaler-Zuber G. Medizinisch-ethische Aspekte der Gentechnologie. Internist (Berlin)
       1994; 35: 172-7.
Mul96  Mullen CA, Snitzer K, Culver KW, e.a. Molecular analysis of T lymphocyte-directed gene therapy for
       adenosine deaminase deficiency: long-term expression in vivo of genes introduced with a retroviral vector.
       Hum Gene Ther 1996; 7: 1123-9.
NBSB96 National Biological Standards Board. Review of the scientific basis of standardization and quality
       control/safety monitoring of biological substances used in medicine. A report to the UK National Biological
       Standards Board. National Biological Standards Board, juli 1996.
NIH95  National Institutes of Health. Panel to assess the NIH investment in research on gene therapy. Report and
       recommendations of the panel to assess the NIH investment in research on gene therapy.
       Http://www.nih.gov/news/panelrep.html 1995.
Nil96  Nilson BH, Morling FJ, Cosset FL, e.a. Targeting of retroviral vectors through protease-substrate
       interactions. Gene Ther 1996; 3: 280-6.
Osb90  Osborne WRA, Hock RA, Kaleko M, e.a. Long-term expression of human adenosine deaminase in mice
       after transplantation of bone marrow infected with amphotropic retroviral vectors. Hum Gene Ther 1990;
       1: 31-41.
Pom95  Pomerantz RJ, Trono D. Genetic therapies for HIV infections: promise for the future. AIDS 1995; 9:
       985-93.
Pon96  Poncet P, Panczak A, Goupy C, e.a. Antifection: an antibody-mediated method to introduce genes into
       lymphoid cells in vitro and in vivo. Gene Therapy 1996; 3: 731-8.
Res94  Resnik D. Debunking the slippery slope argument against human germ-line gene therapy. J Med Philos
       1994; 19: 23-40.
Rid96  Riddell SR, Elliot M, Lewinsohn DA, e.a. T-cell mediated rejection of gene-modified HIV-specific
       cytotoxic T lymphocytes in HIV-infected patients. Nature Med 1996; 2: 216-23.
Rob96  Robbins PD, Evans CH. Prospects for treating autoimmune and inflammatory diseases by gene therapy.
       Gene Ther 1996; 3: 187-9.
       Literatuur                                                                                                  73
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>Ron96  Ronchi E. Biotechnolgy and the new revolution in health care and pharmaceuticals. In: OECD. STI Review
       no.19. Special issue on biotechnology. Paris: OECD, 1996: 19-43.
Ros90  Rosenberg SA, Aebersold P, Cornetta K, e.a. Gene transfer into humans — immunotherapy of patients
       with advanced melanoma, using tumor-infiltrating lymphocytes modified by retroviral gene transduction. N
       Eng J Med 1990; 323: 570-8.
Ros94  Rosenthal N. Tools of the trade — recombinant DNA. N Engl J Med 1994; 331: 315-7.
Ros96a Rosenberg SA. Development of cancer immunotherapies based on identification of the genes encoding
       cancer regression antigens. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1635-44.
Ros96b Rosenberg SA, Blaese RM, Brenner MK, e.a. Human gene marker/therapy clinical protocols. Hum Gene
       Ther 1996; 7: 1621-47.
Ros96c Roses AD. From genes to mechanisms to therapies: Lessons to be learned from neurological disorders.
       Nature Med 1996; 2: 267-9.
Ros96d Ross G, Erickson R, Knorr D, e.a. Gene therapy in the United States: a five-year status report. Hum Gene
       Ther 1996; 7: 1781-90.
Ros97  Rosenfeld MA. Human artificial chromosomes get real. Nature Genet 1997; 15: 333-5.
Rot96  Roth JA, Nguyen D, Lawrence DD, e.a. Retrovirus-mediated wild-type p53 gene transfer to tumors of
       patients with lung cancer. Nat Med 1996; 2: 985-91.
Rot97  Roth JA, Cristiano RJ. Gene therapy for cancer: what have we done and where are we going? J Natl Cancer
       Inst 1997; 89: 21-39.
Rub95  Rubenstein DS, Thomasma DC, Schon EA, e.a. Germ-line therapy to cure mitochondrial disease: protocol
       and ethics of in vitro ovum nuclear transplantation. Cambridge Q Healthcare Ethics 1995; 4: 316-39.
Shu96  Shuldiner AR. Molecular medicine. Transgenic animals. N Engl J Med 1996; 334: 653-5.
Sik94  Sikora K. Genes, dreams, and cancer. Br Med J 1994; 308: 1217-21.
Sim93  Simanjuntak CH, O’Hanley P, Punjabi NH, e.a. Safety, immunogenicity, and transmissibility of single-dose
       live oral cholera vaccine strain CVD 103-HgR in 24- to 59-month-old Indonesian children. J Infect Dis
       1993; 168: 1169-76.
Smi96a Smith KT, Shepherd AJ, Boyd JE, e.a. Gene delivery systems for use in gene therapy: an overview of
       quality assurance and safety issues. Gene Ther 1996; 3: 190-200.
Smi96b Smith TA, White BD, Gardner JM, e.a. Transient immunosuppression permits successful repetitive
       intravenous administration of an adenovirus vector. Gene Ther 1996; 3: 496-502.
Stb58  Wet van 28 juli 1958, Staatsblad 408, houdende nieuwe regeling nopens de geneesmiddelenvoorziening en
       de uitoefening der artsenijbereidkunst (Wet op de Geneesmiddelenvoorziening).
Stb93a Besluit van 5 januari 1993, Staatsblad 50, houdende uitvoering van de hoofdstukken 1 en 8 van de Wet
       milieubeheer en hoofdstuk V van de Wet geluidhinder (Inrichtingen- en vergunningenbesluit milieubeheer).
Stb93b Besluit van 25 januari 1990, Staatblad 1993, 435, tot vaststelling van een algemene maatregel van bestuur
       krachtens artikel 24 van de Wet milieugevaarlijke stoffen (Besluit genetisch gemodificeerde organismen Wet
       milieugevaarlijke stoffen.).
Stb94a Wet van 13 juni 1979 (Wet milieubeheer) zoals geplaatst in Staatsblad 1992, 551 en Staatsblad 1994, 80.
       Literatuur                                                                                                 74
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>Stb94b Besluit van 17 mei 1994 tot vaststelling van minimum voorschriften ter bescherming van werknemers tegen
       de gevaren van blootstelling aan biologische agentia op het werk (Besluit biologische agentia).
Str96  Strauss M. Gene transfer on its long path to therapeutic application. J Mol Med 1996; 74: 167-9.
TK91   Erfelijkheidsdiagnostiek en gentherapie. Handelingen Tweede Kamer, vergaderjaar 1991-1992, nr 21948- 6.
       Den Haag: SDU, 1991.
TK92a  Regelen inzake medische experimenten (Wet inzake medische experimenten). Voorstel van wet.
       Handelingen Tweede Kamer, vergaderjaar 1991-1992, nr 22 588-1-2. Den Haag: SDU, 1992.
TK92b  Regelen inzake medische experimenten (Wet inzake medische experimenten). Memorie van toelichting.
       Handelingen Tweede Kamer, vergaderjaar 1991-1992, nr 22 588-3. Den Haag: SDU, 1992.
TK95   Regelen inzake medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (Wet medisch-wetenschappelijk
       onderzoek met mensen). Memorie van antwoord. Handelingen Tweede Kamer, vergaderjaar 1994-1995, nr
       22 588-7. Den Haag: SDU, 1995.
TK96   Regelen inzake medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (Wet medisch-wetenschappelijk
       onderzoek met mensen). Nota naar aanleiding van het eindverslag. Handelingen Tweede Kamer, vergaderjaar
       1995-1996, nr 22 588-11. Den Haag: SDU, 1996.
TMC95  TMC Development. The RAC and worldwide gene therapy report. Parijs: TMC, 1995.
TMC96  TMC Development. The RAC and worldwide gene therapy report. Parijs: TMC, 1996.
Tor95  Torres JM. The importance of accurate terminology in the field of human gene transfer. Hum Gene Ther
       1995; 6: 133-5.
Tou96  Touchette N. Gene therapy: not ready for prime time. Nature Med 1996; 2: 7-8.
Tur96  Turney J. Public understanding of science. Lancet 1996; 347: 1087-90.
Tus96  Tuszynski MH, Roberts J, Senut MC, e.a. Gene therapy in the adult primate brain: intraparenchymal
       grafts of cells genetically modified to produce nerve growth factor prevent cholinergic neuronal
       degeneration. Gene Ther 1996; 3: 305-14.
Val93  Valerio D. Gentherapie: Van veelbeloven(d) naar werkelijkheid. (Universitaire rede). Leiden:
       Rijksuniversiteit Leiden, 1993.
Vil94  Vile R, Russell SJ. Gene transfer technologies for the gene therapy of cancer. Gene Ther 1994; 1: 88-98.
VWS97  Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. Brief aan de directies van de ziekenhuizen in Nederland
       inzake toetsing (gentherapeutisch) onderzoek, kenmerk CSZ/ME-966311 d.d. 10 januari 1997.
Wal86  Walters L. The ethics of human gene therapy. Nature 1986; 320: 225-7.
Wal91  Walters L. Human gene therapy: Ethics and public policy. Hum Gene Ther 1991; 2: 115-22.
Wat96  Watson JD, Gilman M, Witkowski J, e.a. Recombinant DNA in medicine and industry. In: Recombinant
       DNA. (2e druk). New York: Scientific American Books, 1996: 453-70.
Wil90  Wilson JM, Danos O, Grossman M, e.a. Expression of human adenosine deaminase in mice reconstituted
       with retro-virus-transduced haematopoietic stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 439-43.
Wil95a Wilson JM. Gene therapy for cystic fibrosis: challenges and future directions. J Clin Invest 1995; 96:
       2547-54.
Wil95b Wilson JM, Caplan AL. Gene therapy in academic medical centers. Gene Ther 1995; 2: 169-70.
Wil95c Williams RS. Human gene therapy — of tortoises and hares. Nature Med 1995; 1: 1137-8.
       Literatuur                                                                                               75
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>Wil96  Wilson JM. Adenoviruses as gene-delivery vehicles. N Engl J Med 1996; 334: 1185-7.
Woh96  Wohlgemuth JG, Kang SH, Bulboaca GH, e.a. Long-term gene expression from autonomously replicating
       vectors in mammalian cells. Gene Ther 1996; 3: 503-12.
Wol94a Wolfe JH. Recent progress in gene therapy for inherited diseases. Curr Opin Pediatr 1994; 6: 213-8.
Wol94b Wolff JA, Lederberg J. An early history of gene transfer and therapy. Hum Gene Ther 1994; 5: 469-80.
Yan95  Yang Y, Li Q, Ert H, e.a. Cellular and humoral immune responses to viral antigens create barriers to
       lung-directed gene therapy with recombinant adenoviruses. J Virol 1995: 69: 2004-15.
Yos96  Yoshimoto K, Murakami R, Moritani M, e.a. Loss of ganciclovir sensitivity by exclusion of thymidine
       kinase gene from transplanted proinsulin-producing fibroblasts as a gene therapy model for diabetes. Gene
       Ther 1996; 3: 230-4.
Yu94   Yu M, Poeschla E, Wong-Staal F. Progress towards gene therapy for HIV infection. Gene Ther 1994; 1:
       13-26.
Zec94  Zechendorf B. What the public thinks about biotechnology. Better than synthetic food but worse than
       organ transplantation: A survey of opinion polls. Biotechnology 1994; 12: 870-5.
       Literatuur                                                                                                76
</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>A De aanvraag
B De commissie
C Gentherapie-strategieën bij kanker
D Nederlands gentherapie-onderzoek bij mensen
E Conclusies en aanbevelingen van een commissie van de National Institutes of Health in
  de Verenigde Staten
F Overzicht van instanties en regelgeving
G Verklarende woordenlijst
  Bijlagen
                                                                                        77
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De aanvraag
        De voorzitter van de Gezondheidsraad ontving de volgende brief, gedateerd 28 oktober
        1994, nr ZZT/TOPAZ/944771, van de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport.
        Dankzij een wereldwijde inspanning om het menselijk genoom steeds verder in kaart te brengen, wordt de
        relatie van ziekten, lichamelijke en geestelijke afwijkingen met genetische afwijkingen steeds beter begrepen
        en vastgesteld. De vorderingen op dit gebied hangen nauw samen met de toegenomen mogelijkheden van re-
        combinant DNA-technieken en DNA-diagnostiek, methoden om genetische afwijkingen vast te kunnen stel-
        len. Deze technieken worden steeds meer verfijnd of worden vervangen door nieuwe methoden die meer
        precieze informatie opleveren. In een toenemend aantal gevallen worden de onderzoeksmethoden hierbij
        sterk vereenvoudigd.
              In samenhang met het bovenstaande ontwikkelt zich thans in snel tempo, zoals ook wordt gesignaleerd
        door de Voorlopige Commissie Genetische Modificatie, een scala aan mogelijkheden voor de toepassing van
        gentherapie. Tot voor kort werd aangenomen dat de toepassing van gentherapie beperkt zou blijven tot een
        kleine groep van ernstige monogene genetische afwijkingen. Inmiddels blijken de toegepaste technieken te-
        vens bruikbaar bij therapie van verschillende vormen van kanker, aids en neurologische aandoeningen. Naar
        het zich laat aanzien is een geheel nieuwe loot gegroeid aan de medische tak van de wetenschap, waarbinnen
        zich reeds nu een diversiteit van deelterreinen aftekent.
              Gaarne ontvang ik uw advies hierover. Ik verzoek u daarbij aandacht te geven aan de volgende punten.
        1     Wat is de stand van de wetenschap met betrekking tot gentherapie?
        2     Zijn er, in het kader van de te verwachten ontwikkelingen, bepaalde maatschappelijke en medisch-
              ethische aspecten die van overheidswege nadere aandacht behoeven?
        3     Welke deskundigheden zijn met het oog op kwalitatief goede toepassing vereist?
        De aanvraag                                                                                                   78
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>4    Welke andere randvoorwaarden/kwaliteitseisen dienen te worden gesteld bij de toepassing van genthe-
     rapie?
5    Acht u in de komende periode concentratie van dergelijke behandelingen gewenst?
     Indien ja, langs welke weg?
Ik verzoek u voor het adviestraject als adviseur van de zijde van het departement dr GJ Olthof aan te wij-
zen.
De Minister van Volksgezondheid,
Welzijn en Sport,
w.g. dr E Borst-Eilers
De aanvraag                                                                                                79
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
            dr WG van Aken, voorzitter
            hoogleraar inwendige geneeskunde, Universiteit Twente; Centraal Laboratorium
            van de Bloedtransfusiedienst, Amsterdam
            dr ThJC van Berkel
            hoogleraar biofarmacie, Rijksuniversiteit Leiden
            dr AJM Berns
            hoogleraar experimentele moleculaire genetica van erfelijke aandoeningen, Univer-
            siteit van Amsterdam; afdeling Moleculaire Genetica, Nederlands Kanker Instituut,
            Amsterdam; adviseur bij Somatix Therapy Corporation, Verenigde Staten
            dr Helena M van den Dungen, adviseur
            Inspectie voor de Gezondheidszorg, Rijswijk
            dr AJ van der Eb
            hoogleraar moleculaire carcinogenese, Rijksuniversiteit Leiden
            dr CG Figdor
            hoogleraar celbiofysica, Universiteit Twente; afdeling Tumor Immunologie, Katho-
            lieke Universiteit Nijmegen
            dr FG Grosveld
            hoogleraar moleculaire celbiologie, Erasmus Universiteit Rotterdam; adviseur bij
            Therexsys, Groot-Brittannië
            dr B Löwenberg
            hoogleraar hematologie, Erasmus Universiteit Rotterdam; adviseur bij Introgene
            BV, Leiden
        De commissie                                                                          80
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>    mr drs PJ van der Meer, adviseur
    Ministerie van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer, Den Haag
    dr NH Mulder
    hoogleraar inwendige geneeskunde, Rijksuniversiteit Groningen
    dr GJ Olthof, adviseur
    Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Rijswijk
    dr S Rodenhuis
    hoogleraar klinische oncologie, Universiteit van Amsterdam; afdeling Interne Spe-
    cialismen, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam
    dr HDC Roscam Abbing
    hoogleraar gezondheidsrecht, Rijksuniversiteit Utrecht
    dr E Schroten
    hoogleraar christelijke ethiek, Universiteit Utrecht
    dr PJ Strijkert
    Raad van Commissarissen van Introgene BV, Leiden; Board of Directors van Chi-
    ron, Verenigde Staten
    dr OT Terpstra
    hoogleraar algemene heelkunde, Rijksuniversiteit Leiden
    dr D Valerio
    hoogleraar toegepaste moleculaire genetica in het bijzonder de gentherapie, Rijks-
    universiteit Leiden; Directie Introgene BV, Leiden
    dr PC van der Vliet
    hoogleraar fysiologische chemie, Rijksuniversiteit Utrecht
    dr JMJJ Vossen
    hoogleraar kindergeneeskunde, Rijksuniversiteit Leiden
    dr Yvonne A van Duivenboden, secretaris
    Gezondheidsraad, Rijswijk
Als project-assistent fungeerde mr Claudia Fortman; Gezondheidsraad, Rijswijk.
De commissie                                                                           81
</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre>Bijlage C
        Gentherapie-strategieën bij kanker
        Het veranderen van tumorcellen in normale cellen
        Er zijn twee groepen genen te onderscheiden die een belangrijke rol spelen bij het ont-
        staan van kanker: de proto-oncogenen en de tumorsuppressorgenen. Proto-oncogenen
        zijn betrokken bij de celdeling onder invloed van groeistimulerende signalen. Als gevolg
        van bepaalde mutaties kunnen deze genen overgaan in oncogenen die de eigenschap
        hebben de celdeling te stimuleren, onafhankelijk van de rol van groeistimulerende signa-
        len. Tumorsuppressorgenen doen juist het tegenovergestelde. In de normale cel produ-
        ceren ze eiwitten die de celgroei onderdrukken en die zo het ontstaan van kanker voor-
        kómen. Door mutaties in tumorsuppressorgenen kunnen ze deze eigenschap verliezen.
        Men onderzoekt de mogelijkheid om door middel van gentherapie het groeigedrag van
        tumorcellen te normaliseren.
        Verhoging van de afweerreactie
        Het afweersysteem is in staat om afwijkende cellen uit te schakelen, bijvoorbeeld cellen
        die met micro-organismen geïnfecteerd zijn. Vermoedelijk worden kankercellen niet als
        afwijkend herkend door het afweersysteem. Met behulp van gentherapie denkt men het
        afweersysteem aan te zetten tot grotere activiteit.
             Dit kan men bijvoorbeeld doen door in vitro genetische modificatie toe te passen op
        tumorcellen van een patiënt, met het doel de cellen interleukines te laten produceren.
        Dat zijn stoffen die het afweersysteem activeren. Die cellen kan men als autoloog vac-
        Gentherapie-strategieën bij kanker                                                       82
</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>cin toedienen. Een andere mogelijkheid is vaccinatie met genetisch gemodificeerde cel-
len die een overmaat aan tumorspecifieke eiwitten produceren of vaccinatie met voor
dergelijke stoffen coderend DNA in een geschikte vector.
Pro-drug toediening
Bij deze methode dient men de patiënt een stof toe die op zich niet giftig is (pro-drug),
maar die door enzymatische omzetting giftig wordt. Vóór toediening van een dergelijke
stof wordt in de tumorcellen van de patiënt het gen ingebracht dat codeert voor het en-
zym dat voor de omzetting tot de giftige stof zorgt. Dit is een methode om tumorcellen
van binnen uit te doden. De genen die voor dergelijke enzymen coderen noemt men dan
ook ‘zelfmoordgenen’.
Bescherming van gezonde cellen tegen de schade van chemotherapie
Chemotherapie is een gebruikelijke behandeling bij patiënten met kanker. Deze therapie
gaat echter gepaard met grote schade aan het beenmerg. Autologe beenmergtransplan-
tatie is een manier om het herstel van de bloedvorming na een chemokuur te bespoedi-
gen (GR95). Door toepassing van gentherapie hoopt men de schade aan het beenmerg
nog verder te kunnen beperken. Het is de bedoeling stamcellen zodanig te modificeren
dat een zogeheten ‘multi drug resistance’ (MDR) gen na terugplaatsing in de patiënt tot
expressie komt. Deze gemodificeerde cellen zouden dan in staat moeten zijn cytostatica
naar buiten te pompen, waardoor ze beschermd zijn tegen het vernietigende effect van
deze stoffen. Men verwacht dat de patiënten door deze behandeling hogere doseringen
cytostatica aan kunnen en verscheidene kuren achtereen kunnen ondergaan met als ge-
volg dat de chemotherapie meer effect heeft.
Gentherapie-strategieën bij kanker                                                        83
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 84 ======================================================================

<pre>Bijlage        D
               Nederlands gentherapie-onderzoek bij
               mensen
               Stand van zaken per 1 april 1997
 aandoening                      aantal patiënten  omschrijving                                                  locatie(s)
                                 gepland behandeld
  recidief glioblastooma            15          4  retrovirus; herpes simplex thymidinekinase-gen; intratumora-  Groningen
                                                   le injectie van vector producerende muizencellen (VPC’s); in
                                                   vivo
  onbehandeld glioblastooma         30          4  retrovirus; herpes simplex thymidinekinase-gen; intratumora-  Groningen
                                                   le injectie van vector producerende muizencellen (VPC’s); in
                                                   vivo
  huidtumor                         14          2  kanariepokkenvirus; IL-2 gen; intratumorale injectie; in vivo Groningen
  borstkanker en melanoomb          15          0  adenovirus; P53-gen; intratumorale injectie;                  Groningen
                                                   in vivo
  melanoomb                         35         35  plasmide; IL-2-gen; melanoomcellen; tumorcelvaccin; ex vivo   Leiden
  glioblastoma multiformea         246          0  retrovirus; herpes simplex thymidinekinase-gen; intratumora-  Leiden
                                                   le injectie van vector producerende muizencellen (VPC’s); in
                                                   vivo
  borstkanker en melanoomb          36          1  adenovirus; P53-gen; intratumorale injectie; in vivo          Leiden
  melanoomb                       7-10          7  plasmide; IL-2-gen; melanoomcellen; tumorcelvaccin; ex vivo   Nijmegen
  gemetastaseerd melanoomb          38         38  retrovirale MFG-vector; autoloog tumorcelvaccin;              Amsterdam
                                                   ex vivo
  adenosine-deaminasedeficiëntie     ?          3  retrovirus; ADA-gen; ex vivo                                  Londen, Parijs, Zü-
  (ADA)                                                                                                          rich
  non-Hodgkin lymphoomc           5-15          0  retrovirus; MDR-gen; ex vivo                                  Rotterdam
  borstkanker                     5-15          2  retrovirus; MDR-gen; ex vivo                                  Rotterdam
  blaaskanker                     5-15          3  retrovirus; MDR-gen; ex vivo                                  Rotterdam
  leukemie                        12-1          0  retrovirus; merker-gen; optimalisering behandeling; ex vivo   Rotterdam
                                     5
  gliooma                         15-2          0  adenovirus; herpes simplex thymidinekinase-gen; intratumo-    Amsterdam, Gronin-
                                     0             rale injectie; in vivo                                        gen, Rotterdam, Nij-
               Nederlands gentherapie-onderzoek bij mensen                                                                         84
</pre>

====================================================================== Einde pagina 84 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 85 ======================================================================

<pre>Bijlage E
        National Institutes of Health
        Conclusies en aanbevelingen van een commissie van de NIH
        Report and recommendations of the panel to assess the NIH investment
        in research on gene therapy
        Stuart H Orkin, MD
        Arno G Motulsky, MD
        Co-chairs
        December 7, 1995
        Executive Summary of Findings and Recommendations
        Dr. Harold Varmus, Director, National Institutes of Health (NIH), appointed an ad hoc committee to as-
        sess the current status and promise of gene therapy and provide recommendations regarding future NIH-
        sponsored research in this area. The Panel was asked specifically to comment on how funds and efforts
        should be distributed among various research areas and what funding mechanisms would be most effective
        in meeting research goals.
        The Panel finds that:
        1 Somatic gene therapy is a logical and natural progression in the application of fundamental biomedical
        science to medicine and offers extraordinary potential, in the long-term, for the management and correction
        of human disease, including inherited and acquired disorders, cancer, and AIDS. The concept that gene
        transfer might be used to treat disease is founded on the remarkable advances of the past two decades in re-
        National Institutes of Health                                                                                85
</pre>

====================================================================== Einde pagina 85 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 86 ======================================================================

<pre>combinant DNA technology. The types of diseases under consideration for gene therapy are diverse; hen-
ce, many different treatment strategies are being investigated, each with its own set of scientific and clinical
challenges.
2 While the expectations and the promise of gene therapy are great, clinical efficacy has not been definiti-
vely demonstrated at this time in any gene therapy protocol, despite anecdotal claims of successful thera-
py and the initiation of more than 100 Recombinant DNA Advisory Committee (RAC-)approved proto-
cols.
3 Significant problems remain in all basic aspects of gene therapy. Major difficulties at the basic level in-
clude shortcomings in all current gene transfer vectors and an inadequate understanding of the biological in-
teraction of these vectors with the host.
4 In the enthusiasm to proceed to clinical trials, basic studies of disease pathophysiology, which are likely
to be critical to the eventual success of gene therapy, have not been given attention. Such studies can lead
to better definition of the important target cell(s) and to more effective design of the therapeutic approach.
They often can be carried out in appropriate animal models. Pathophysiologic studies may also suggest al-
ternative treatment strategies.
5 There is a clear and legitimate need for clinical studies to evaluate various aspects of gene therapy ap-
proaches. Although animal investigations are often valuable, it is not always possible to extrapolate direct-
ly from animal experiments to human studies. Indeed, in some cases, such as cystic fibrosis, cancer, and
AIDS, animal models do not satisfactorily mimic the major manifestations of the corresponding human di-
sease. Clinical studies represent not only practical implementation of basic discoveries, but also critical ex-
periments which refine and define new questions to be addressed by non-clinical investigation.
6 Interpretation of the results of many gene therapy protocols has been hindered by a very low frequency
of gene transfer, reliance on qualitative rather than quantitative assessments of gene transfer and expression,
lack of suitable controls, and lack of rigorously defined biochemical or disease endpoints. The impression
of the Panel is that only a minority of clinical studies, illustrated by some gene marking experiments, have
been designed to yield useful basic information.
7 Overselling of the results of laboratory and clinical studies by investigators and their sponsors — be
they academic, federal, or industrial — has led to the mistaken and widespread perception that gene thera-
py is further developed and more successful than it actually is. Such inaccurate portrayals threaten confi-
dence in the integrity of the field and may ultimately hinder progress toward successful application of gene
therapy to human disease.
National Institutes of Health                                                                                    86
</pre>

====================================================================== Einde pagina 86 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 87 ======================================================================

<pre>Based on these findings, the Panel recommends the following:
1 In order to confront the major outstanding obstacles to successful somatic gene therapy, greater focus on
basic aspects of gene transfer, and gene expression within the context of gene transfer approaches, is requi-
red. Such efforts need to be applied to improving vectors for gene delivery, enhancing and maintaining high
level expression of genes transferred to somatic cells, achieving tissue-specific and regulated expression of
transferred genes, and directing gene transfer to specific cell types. To stimulate innovative research, the
Panel recommends the use of interdisciplinary workshops, specific program announcements in these areas,
and the use of short-term, pilot grants for testing new ideas and for encouraging investigators from other
areas to enter the field of gene therapy.
2 To address important biological questions and provide a basis for the discovery of alternative treatment
modalities, the Panel recommends increased emphasis on research dealing with the mechanisms of disease
pathogenesis, further development of animal models of disease, enhanced use of preclinical gene therapy
approaches in these models, and greater study of stem cell biology in diverse organ systems.
3 Strict adherence to high standards for excellence in clinical protocols must be demanded of investigators.
Gene therapy protocols need to meet the same high standards required for all forms of translational (or cli-
nical) research, whatever the enthusiasm for this (or any other) treatment approach.
4 To enhance the overall level of research in this area, the Panel recommends that NIH support broad in-
terdisciplinary postdoctoral training of MD, and PhD investigators at the interface of clinical and basic
science. Mechanisms for physician training in this area might include use of career development awards ba-
sed on a program announcement in gene therapy.
5 Investigators in the field and their supporters need to be more restrained in their public discussion of fin-
dings, publications, and immediate prospects for the successful implementation of gene therapy approa-
ches. The Panel recommends a concerted effort on the part of scientists, clinicians, science writers, research
advocates, research institutions, industry, and the press to inform the public about not only the extraordi-
nary promise of gene therapy, but also its current limitations.
6 NIH has already provided an appropriate initial investment in gene therapy. Future gene therapy re-
search should compete with other forms of biomedical research for funding under stringent peer review.
Only with fair, yet critical, peer review will high standards be met and maintained. The Panel specifically
does not recommend special gene therapy study sections, expansion of existing center programs in gene
transfer, or expansion of the recently funded core vector production program. To ensure that the level of
support maintains appropriate, the NIH investment in this field should be reexamined periodically.
National Institutes of Health                                                                                   87
</pre>

====================================================================== Einde pagina 87 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 88 ======================================================================

<pre>7 To enhance the contribution of industry to the field, the Panel recommends that NIH encourage collabo-
rative arrangements between academic institutions and industry that complement NIH-supported research,
and also implement mechanisms that facilitate the distribution and testing of vectors and adjunct materials
for use in clinical studies.
8 In an effort to improve gene therapy research and reduce duplication of effort, the Panel urges better
coordination and scientific review of such research throughout the NIH Intramural Program. In addition,
NIH Institute Directors should resist pressures to include gene therapy research in their portfolios (either
Intramural or Extramural) to “round out” their programs or compete with other Institutes. Instead, they
should include such research only when there are compelling scientific reasons to go forward. Institute Di-
rectors should take the lead, where it seems appropriate, to focus efforts on improvement of diagnosis and
understanding of disease pathogenesis and await further developments in vector technology before expan-
ding clinical gene therapy programs.
National Institutes of Health                                                                                88
</pre>

====================================================================== Einde pagina 88 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 89 ======================================================================

<pre>Bijlage F
        Overzicht van instanties en regelgeving
        (voor details en afkortingen: zie hoofdstuk 5)
1       Instanties
         VROM
          Ministerie                          Vergunningverlening in het kader van het Besluit GGO
          Bureau GGO (extern adviesbureau)    Voorbereiding vergunningverlening in het kader van het Besluit GGO
          COGEM                               Adviesorgaan van VROM ten behoeve van vergunningverlening
         VWS
          Ministerie                          Afgifte fabrikantenvergunning
                                              GMP-inspectie
                                              Instemming bij vergunningverlening door VROM in het kader van Besluit
                                              GGO
                                              Vergunningverlening in het kader van de WMO (na inwerkingtreding
                                              WMO)
          VHI                                 GLP-inspectie
          IGZ                                 Toezicht op de naleving van de wettelijke regels; in dit verband met na-
                                              me: GCP, infectiepreventie, WOG.
          KEMO                                Toetsing van protocollen voor gentherapie-onderzoek bij mensen (tot in-
                                              werkingtreding WMO)
          Centrale Commissie (CeCo)           Toetsing van protocollen voor gentherapie-onderzoek bij mensen (na in-
                                              werkingtreding WMO)
          EMEA in samenwerking met CBG        Toelating van gentherapeutica tot de markt
        Overzicht van instanties en regelgeving                                                                        89
</pre>

====================================================================== Einde pagina 89 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 90 ======================================================================

<pre>2 Bestaande regelgeving
  Bescherming van mens en milieu
   Wet milieubeheer en Inrichtingen- en vergun-      Eisen aan gesloten (werk)ruimten, waar werkzaamheden met ggo’s
   ningenbesluit Wet milieubeheer                    worden verricht
   Besluit genetisch gemanipuleerde organismen       Eisen aan werkzaamheden met ggo’s in gesloten ruimten en aan andere
   Wet milieugevaarlijke stoffen                     activiteiten met ggo’s, waaronder bepaalde gentherapiebehandelingen
                                                     van patiënten
   EU-richtlijn voor introductie van ggo’s in het    Eisen aan het in de handel brengen van gentherapeutica die geheel of
   milieu                                            gedeeltelijk bestaan uit ggo’s
   Kwaliteitswet zorginstellingen; WIP-richt-        Hygiënische maatregelen ter voorkoming van ongewenste verspreiding
   lijnen                                            van ggo’s
   Besluit Biologische agentia Arbeidsomstan-        Maatregelen ter bescherming van de gezondheid van werknemers bij
   dighedenwet                                       werkzaamheden met ggo’s
  Veiligheid en kwaliteit van producten en handelingen
   EU-verordening geneesmiddelen                     Toelating geneesmiddelen op de markt; centrale Europese toelatings-
                                                     procedure voor biotechnologisch bereide geneesmiddelen
   EU-GLP-richtsnoeren                               Eisen aan proefdieronderzoek naar schadelijkheid van stoffen
   EU-GMP-richtsnoeren, in het bijzonder de          Productieproces en kwaliteitscontrole van geneesmiddelen voor pa-
   Annex voor klinische proefmaterialen              tiëntgebonden onderzoek in het algemeen
   EU-richtstsnoer kwaliteit gentherapeutica         Productieproces en kwaliteitscontrole specifiek van gentherapeutica
   EU-GCP-richtsnoer                                 Algemene kwaliteitseisen voor producten bestemd voor patiëntgebon-
                                                     den onderzoek
   Wet op de geneesmiddelenvoorziening               Algemene eisen voor toelating, voorschrijven en kwaliteit van genees-
   (WOG)                                             middelen
   Besluit bereiding en aflevering van farmaceu-     Algemene kwaliteitseisen voor producten bestemd voor patiëntgebon-
   tische producten WOG: artikel 55                  den onderzoek
   WOG: artikel 2                                    Regeling van bevoegdheden inzake bereiding en afgifte van producten
                                                     bestemd voor patiëntgebonden onderzoek
  Rechtswaarborging voor en bescherming van mensen in wetenschappelijk onderzoek
   EU-GCP-richtsnoer                                 Algemene regels voor de kwaliteit van geneesmiddelenonderzoek bij
                                                     mensen binnen de EU
   (Voorgenomen) Wet medisch-wetenschappe-           Informed consent
   lijk onderzoek met mensen (WMO)                   Aansprakelijkheid
                                                     Ethische toetsing van onderzoeksprotocollen
  NB: Geen regels voor:
   de kwaliteit van de bereiding en afgifte van genetisch gemodificeerde cellen in het kader van ex vivo gentherapie
   weesgeneesmiddelen
  Overzicht van instanties en regelgeving                                                                                 90
</pre>

====================================================================== Einde pagina 90 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 91 ======================================================================

<pre>Bijlage G
        Verklarende woordenlijst
        Afkortingen
        CBG                      College ter beoordeling van de geneesmiddelen
        CeCo                     Centrale Commissie (in het kader van de WMO)
        COGEM                    Commissie Genetische Modificatie
        CPMP                     Europees Comité voor de farmaceutische specialiteiten
        EMEA                     Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling
        EU                       Europese Unie
        EZ                       (Ministerie van) Economische zaken
        FDA                      Food and Drug Administration (Verenigde Staten)
        GGO; ggo                 Genetisch gemodificeerd organisme
        GCP                      Good Clinical Practice
        GLP                      Good Laboratory Practice
        GMP                      Good Manufacturing Practice
        GTAC                     Gene Therapy Advisory Committee (Verenigd Koninkrijk)
        IGZ                      Inspectie voor de gezondheidszorg
        KEMO                     Kerncommissie ethiek medisch onderzoek
        NIH                      National Institutes of Health (Verenigde Staten)
        NIPO                     Nederlands Instituut voor de Publieke Opiniepeiling
        OCW                      (Ministerie van) Onderwijs, Cultuur en Wetenschappen
        Verklarende woordenlijst                                                       91
</pre>

====================================================================== Einde pagina 91 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 92 ======================================================================

<pre>RAC                       Recombinant Advisory Committee (Verenigde Staten)
VHI                       Veterinaire Hoofdinspectie
VROM                      (Ministerie van) Volksgezondheid, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer
VSOP                      Vereniging samenwerkende ouder- en patiëntenorganisaties betrokken bij erfelijke
                          en/of aangeboren afwijkingen
VWS                       (Ministerie van) Volksgezondheid, Welzijn en Sport
WIB                       Wet inzake de bloedtransfusie
WIP                       Werkgroep infectiepreventie
WMO                       Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen
WOG                       Wet op de geneesmiddelenvoorziening
WVC                       (Ministerie van) Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur
Termen
allogeen                  van elders afkomstig; in de transplantatiegeneeskunde: afkomstig van een ander indi-
                          vidu van dezelfde soort (aap/aap; mens/mens)
antisensenucleotide       synthetisch nucleotide dat de expressie van een bepaald gen voorkómt doordat het
                          interfereert met het proces van overzetting van de genetische code in het bijbehoren-
                          de eiwit
autoloog                  op zichzelf betrekking hebbend; in de transplantatiegeneeskunde: afkomstig van de
                          patiënt zelf, eigen
cellulaire therapie       de transplantatie van al dan niet voorbewerkte cellen; het transplantaat kan van au-
                          tologe, allogene of xenogene oorsprong zijn; synoniemen: celtherapie of cel-
                          transpantatie
celmarkering (genetische) gen-overdracht in cellen van mensen met als doel deze cellen van andere te onder-
                          scheiden; de methode maakt bestudering van het lot van cellen in het lichaam moge-
                          lijk
code (genetische)         erfelijke informatie die in het DNA is verankerd
DNA                       chemische verbinding, bestaande uit ketens van nucleotiden, waarin de erfelijke in-
                          formatie ligt opgeslagen; de in het DNA van de mens vervatte code is gegroepeerd in
                          circa 100 000 genen
DNA-diagnostiek           onderzoek naar veranderingen en varianten in het DNA die samenhangen met het
                          ontstaan of het verloop van bepaalde ziekten
erfelijk materiaal        zie genetisch materiaal
ex vivo (gentherapie)     transplantatie van cellen of weefsels die buiten het lichaam (in vitro) genetisch zijn
                          veranderd
Verklarende woordenlijst                                                                                        92
</pre>

====================================================================== Einde pagina 92 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 93 ======================================================================

<pre>expressie (van een gen)     tot uiting komen van een gen
                            Toelichting: De 100 000 genen waaruit het menselijke genoom bestaat, zijn in alle
                            lichaamscellen van een individu aanwezig. De verscheidenheid aan gespecialiseerde
                            cellen ontstaat in de loop van de ontwikkeling van bevruchte eicel tot mens doordat
                            in bepaalde cellen slechts bepaalde genen tot expressie komen. Groei, ontwikkeling
                            en instandhouding van een organisme corresponderen met het in tijd en plaats selec-
                            tief tot expressie komen van zijn genen.
foetale gentherapie         gentherapie, toegepast bij de niet voldragen menselijke vrucht in de baarmoeder
gen                         drager van erfelijke eigenschappen; concreet: een stuk DNA dat de code bevat voor
                            de aanmaak van één bepaald eiwit
genetisch materiaal         DNA in de levende cel; synoniem: erfelijk materiaal
genmarkering                zie celmarkering
genoom                      het geheel van alle genen in een cel van een organisme; de term wordt doorgaans ge-
                            bruikt voor de genensamenstelling van een soort, bijvoorbeeld in de uitdrukking ‘het
                            menselijke genoom’
gen-overdracht              het toevoegen van genetisch materiaal aan cellen
gen-overdrachtsysteem       samenstel van componenten die overdracht van gedefinieerde genen mogelijk maakt;
                            naast de over te dragen genen bevatten dergelijke systemen doorgaans ook geneti-
                            sche informatie voor het eigen functioneren
gentherapeutica             voor gentherapie specifieke benodigdheden, zoals vectoren, gen-overdrachtsyste-
                            men, cellijnen en dergelijke
kiembaan(cellen)            geslachtscellen - eicellen en zaadcellen - en hun directe voorlopers in de geslachtsor-
                            ganen; via geslachtscellen vindt de overdracht van erfelijke informatie op nakomelin-
                            gen plaats
lichaamscellen              alle cellen in het lichaam die niet tot de kiembaan behoren; groei, ontwikkeling en in-
                            standhouding van het individu vinden plaats dankzij het tot expressie komen van
                            genen in lichaams- cellen; lichaamscellen zijn niet betrokken bij het proces van over-
                            dracht van erfelijke informatie op nakomelingen
liposomen                   kunstmatige vetbolletjes, in gebruik als gen-overdrachtsysteem
merker-gen                  gen dat bij celmarkering wordt gebruikt
monogenetisch               met één gen samenhangend
mutatie                     afwijking in de samenstelling van een gen of het proces waardoor een dergelijke af-
                            wijking ontstaat
nucleotide                  verbinding in DNA-ketens bestaande uit een suiker, een fosfaatgroep en een van vier
                            basen: adenine(A), guanine(G), cytosine(C) en thymine(T); nucleotiden vormen de
                            bouwstenen van het DNA
orphan drugs                zie weesgeneesmiddelen
predispositie               erfelijke aanleg
recombinant-DNA-technologie moleculaire technieken om DNA van verschillende organismen te combineren, ten-
                            einde genen of delen daarvan te zuiveren, te vermeerderen of te modificeren
Verklarende woordenlijst                                                                                         93
</pre>

====================================================================== Einde pagina 93 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 94 ======================================================================

<pre>RNA                        chemische verbinding die een belangrijke tussenschakel vormt bij de transcriptie van
                           genen
stamcellen                 voorlopercellen waaruit alle bloedcellen in een organisme ontstaan
transcriptie (van een gen) de eerste stap in het proces van overzetting van de genetische code in het desbetref-
                           fende eiwit
transgene dieren           dieren waarvan de erfelijke eigenschappen in de kiembaan veranderd zijn door mid-
                           del van recombinant-DNA-technologie
vector                     DNA- en RNA-elementen, noodzakelijk voor vermeerdering en overdracht van gene-
                           tisch materiaal
weesgeneesmiddelen         geneesmiddelen voor weinig vóórkomende aandoeningen (de officiële vertaling van
                            het Engelse ‘orphan drugs’)
xenogeen                   van vreemde herkomst; in de transplantatiegeneeskunde gebruikt voor materiaal van
                           dierlijke herkomst dat bij mensen wordt toegepast
xenotransplantatie         transplantatie van cellen, weefsels of organen van een donor van een andere soort; in
                           de transplantatiegeneeskunde gebruikt voor transplantatie — in mensen — van dier-
                           lijke organen
Verklarende woordenlijst                                                                                      94
</pre>

====================================================================== Einde pagina 94 =================================================================

<br><br>