<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>IVF: afrondende advisering
Pre-implantatie genetische diagnostiek
Onderzoek gericht op de verbetering van IVF
Onderzoek met menselijke embryo’s
Nabeschouwing
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>IVF: afrondende advisering
Pre-implantatie genetische diagnostiek
Onderzoek gericht op de verbetering van IVF
Onderzoek met menselijke embryo’s
Nabeschouwing
Gezondheidsraad: Commissie Herziening Planningsbesluit IVF
Nr 1998/08, Rijswijk, 19 maart 1998
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad: Commissie Herziening Planningsbesluit IVF. IVF: afrondende
advisering. Rijswijk, 1998; publicatienr 1998/08.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands: Committee on In vitro fertilization. IVF-related
research. Rijswijk, 1998; publication no.1998/08.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 90-5549-209-4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>     Inhoud
     Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 9
     Executive Summary 15
1    Inleiding 21
1.1  De adviesaanvraag 21
1.2  De commissie 21
1.3  Opzet van dit advies 22
2    Pre-implantatie genetische diagnostiek 25
2.1  Inleiding 25
2.2  PGD: drie varianten 26
2.3  Toepassingsgebieden 27
2.4  Stand van zaken in Nederland 29
2.5  Effectiviteit 30
2.6  Mogelijke nadelige gevolgen 32
2.7  De mogelijke toekomstige doelgroepen 34
2.8  Aanvaardbaarheid van invasieve handelingen bij de biopsie-varianten 36
2.9  De selectie van embryo’s 38
2.10 Wet- en regelgeving 40
7    Inhoud
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>3   Onderzoek gericht op de verbetering van IVF 43
3.1 Vergroting van de succeskans van IVF 43
3.2 Vermindering van de belasting en risico’s voor de vrouw 48
3.3 Invriezen van eicellen 52
3.4 Nieuwe mogelijkheden, nieuwe vragen 55
3.5 Belang van preklinisch onderzoek 56
4   Onderzoek met menselijke embryo’s 59
4.1 Inleiding 59
4.2 Ethische aspecten 60
4.3 Juridische aspecten 65
4.4                               68
4.5 Conclusie 74
    Nabeschouwing 77
    Inleiding 77
    Ideaalmodel 78
    De regelgevende kaders 79
    Introductie van kunstmatige-voortplantingstechnieken in Nederland 80
    Het wettelijk instrumentarium 82
    Conclusies en aanbevelingen 82
    Literatuur 85
    Bijlagen 99
A   De adviesaanvraag 101
B   De commissie 105
C   In dit advies gebruikte medische terminologie 107
8   IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>  Samenvatting, conclusies en
  aanbevelingen
  Met dit advies (het laatste in een reeks van drie) rondt de Commissie Herziening Plan-
  ningsbesluit IVF van de Gezondheidsraad de beantwoording af van een in 1994 aan
  haar voorgelegde adviesaanvraag. Het advies geeft de stand van de wetenschap ten
  aanzien van pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) en beschrijft actuele ontwik-
  kelingen op het terrein van onderzoek dat kan leiden tot verbetering van IVF. Een af-
  zonderlijk hoofdstuk is gewijd aan de vraag of voor onderzoek gericht op verdere ont-
  wikkeling van PGD dan wel verbetering van IVF menselijke embryo’s mogen worden
  gebruikt en, zo ja, onder welke voorwaarden. Het advies bevat een nabeschouwing,
  waarin de commissie, aan de hand van de vraag in hoeverre de introductie van kunst-
  matige voortplantingstechnologie in ons land zorgvuldig is verlopen, terugblikt op het ge-
  heel van haar advisering.
  Pre-implantatie genetische diagnostiek
  Pre-implantatie genetische diagnostiek (afgekort PGD) is een methode waarin geneti-
  sche diagnostiek en voortplantingstechnologie zich verenigen. Bij PGD vindt de diagnos-
  tiek van monogene of chromosomale aandoeningen plaats bij de eicel of het embryo in
  vitro. Er zijn drie varianten: poollichaampje-biopsie (diagnostiek bij de eicel), blasto-
  meer-biopsie (diagnostiek bij het embryo in het stadium van de klievingsdelingen) en tro-
  foblast-biopsie (diagnostiek bij het embryo in het blastocyststadium). PGD gaat gepaard
  met een IVF- of ICSI- behandeling. Afhankelijk van de uitkomst van de test kan wor-
  den besloten af te zien van bevruchting (van de eicel) of van terugplaatsing (van het
9 Samenvatting, conclusies en aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>   embryo). Zo is te voorkomen dat de vrouw in kwestie zwanger wordt van een kind met
   een bepaalde aandoening.
        PGD, in de twee eerstgenoemde varianten, wordt al ongeveer tien jaar in het kader
   van klinisch onderzoek toegepast. In Nederland houdt het academisch ziekenhuis Maas-
   tricht zich er sinds enkele jaren mee bezig. Wereldwijd zijn thans ruim 100 kinderen ge-
   boren na PGD, waarvan twee in Nederland.
        Met de ontwikkeling van PGD is beoogd een alternatief te verkrijgen voor bestaan-
   de methoden van prenataal onderzoek (vlokkentest en vruchtwaterpunctie bij zwange-
   ren) ten behoeve van paren met een individueel verhoogde kans op een monogeneti-
   sche of chromosomale afwijking bij het nageslacht. Thans vindt PGD, wereldwijd ge-
   zien (maar in een klein aantal centra), in meer dan de helft van de gevallen plaats bij pa-
   ren die vanwege vruchtbaarheidsproblemen een IVF-behandeling ondergaan en ten ge-
   volge van de leeftijd van de vrouw een verhoogde kans hebben op een kind met een
   chromosomale afwijking. PGD wordt dan routinematig toegepast; ter aanduiding van
   deze toepassing spreekt men wel van pre-implantatie genetische screening (PGS).
        De commissie stelt vast dat PGD in al zijn varianten nog in het stadium van me-
   disch-wetenschappelijk onderzoek verkeert. Aan de methode kleven nog veel onzeker-
   heden met betrekking tot de betrouwbaarheid van de diagnostiek en de veiligheid voor
   het nageslacht. Nader onderzoek op deze terreinen is geboden, evenals onderzoek ge-
   richt op de vraag in hoeverre PGD van invloed is op de implantatiekans per embryo en
   de kans op doorgaande zwangerschap.
        Aparte aandacht geeft de commissie aan de vraag naar de aanvaardbaarheid van
   de diverse biopsie-varianten. In de discussie daarover is gesteld dat het uitvoeren van
   blastomeer-biopsie neerkomt op het tot stand brengen van embryo’s voor onderzoek. Of
   dit zo is, hangt er van af of embryonale cellen, in het stadium waarin de biopsie wordt
   uitgevoerd, elk afzonderlijk zouden kunnen uitgroeien tot een compleet nieuw organis-
   me. Op grond van de wetenschappelijke literatuur concludeert de commissie dat dit
   naar alle waarschijnlijkheid niet het geval is.
        Een andere specifiek ethische vraag betreft de gronden voor selectie van embryo’s
   na PGD. De commissie wijst er op dat zich in deze context onvermijdelijk ook de vraag
   opdringt of selectie op dragerschap van recessief erfelijke aandoeningen aanvaardbaar
   is.
        Ten slotte bespreekt de commissie de van toepassing zijnde wet-en regelgeving, zo-
   als de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen en de Wet bijzondere me-
   dische verrichtingen.
10 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>   Onderzoek gericht op verbetering van IVF
   Van de begonnen IVF-behandelingscycli leidt 15 à 20% tot een doorgaande zwanger-
   schap. Vergroting van die kans is van grote betekenis voor ongewenst kinderloze paren
   die op IVF zijn aangewezen. Minder paren zullen met lege handen achterblijven; vrou-
   wen zullen gemiddeld minder vaak een hormoonstimulatie en eicelpunctie hoeven on-
   dergaan en dus ook in mindere mate aan de daarmee gepaard gaande risico’s en belas-
   ting worden blootgesteld. De commissie bespreekt in dit verband onderzoek gericht op
   verbetering van diverse aspecten van de laboratoriumfase van IVF, waaronder de
   kweekomstandigheden.
        Vermindering van de belasting en risico’s voor de vrouw is ook te verwachten van
   onderzoek gericht op verbetering van de protocollen voor de bij IVF gebruikelijke hor-
   moonstimulatie. Nog beter zou het zijn indien geheel van hormoonstimulatie kon worden
   afgezien. De commissie onderstreept dan ook het belang van verder onderzoek naar de
   mogelijkheid onrijpe eicellen buiten het lichaam van de vrouw te kweken tot ze rijp ge-
   noeg zijn voor bevruchting. Deze procedure wordt in vitro maturatie (rijping) van eicel-
   len genoemd (IVM). Hiernaar wordt al geruime tijd onderzoek gedaan. Hoewel in het
   buitenland na toepassing van IVM enkele kinderen geboren zijn, is er geen zicht op
   spoedige introductie in de IVF-praktijk. Niet alleen zijn de resultaten tot nu toe teleur-
   stellend, ook bestaat de vrees dat IVM bepaalde gezondheidsrisico’s voor het nage-
   slacht zou kunnen inhouden. Zolang daarover niet meer duidelijkheid bestaat, dient ver-
   der klinisch onderzoek naar de mening van de commissie achterwege te blijven.
        Hetzelfde geldt voor onderzoek naar de mogelijkheid eicellen in te vriezen voor later
   gebruik (cryopreservatie van eicellen). Ook dat onderzoek heeft weinig opgeleverd, ter-
   wijl (in buitenlandse centra) de stap naar de kliniek al is gezet voordat in dieronderzoek
   de veiligheid van de techniek voldoende is onderzocht. Wel onderstreept de commissie
   het potentiële belang van dit onderzoek. Als het mogelijk is eicellen in te vriezen voor la-
   ter gebruik, zou het niet meer nodig zijn alle na hormoonstimulatie verkregen eicellen te
   bevruchten. Het ontstaan van restembryo’s zou dan voor een belangrijk deel kunnen
   worden voorkomen. De commissie ziet dat als morele winst. Tevens zou cryopreserva-
   tie van eicellen van belang zijn voor, onder meer, vrouwen die als gevolg van een onco-
   logische behandeling hun vruchtbaarheid voortijdig dreigen te verliezen. Zij zouden hun
   eicellen kunnen laten invriezen om zich zo te verzekeren van de mogelijkheid later nog
   kinderen te krijgen (fertility insurance).
        Dat nieuwe methoden en technieken op het terrein van kunstmatige voortplanting
   soms bij mensen worden getest zonder dat voldoende vooronderzoek bij dieren is ge-
   daan naar mogelijke schadelijke effecten, ook op langere termijn en over meerdere ge-
   neraties, betekent dat mogelijke veiligheidsrisico’s worden afgewenteld op de vrouw en
11 Samenvatting, conclusies en aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>   het door medische tussenkomst te verwekken kind. De commissie vindt dat onaan-
   vaardbaar. Ten slotte wijst zij er op dat preklinisch onderzoek met menselijke embryo’s
   in bepaalde gevallen kan leiden tot een verdere reductie van de na dieronderzoek over-
   blijvende onzekerheid ten aanzien van de vraag of de stap naar de kliniek verantwoord
   is.
   Onderzoek met menselijke embryo’s
   In een afzonderlijk hoofdstuk geeft de commissie een uitvoerige beschrijving van die dis-
   cussie over de ethische en juridische aanvaardbaarheid van het gebruik van menselijke
   embryo’s voor wetenschappelijk onderzoek en komt zij tot een eigen stellingname. In
   aansluiting bij eerdere advisering door de Gezondheidsraad stelt zij dat het embryo in vi-
   tro een bepaalde waarde moet worden toegeschreven uit hoofde waarvan het respect
   verdient, maar dat die waarde relatief is en kan worden overspeeld wanneer andere,
   ook in moreel opzicht meer gewichtige, belangen in het spel zijn. Het speciaal tot stand
   brengen van embryo’s voor onderzoek acht de commissie niet a priori ontoelaatbaar,
   hoewel het gebruik van restembryo’s om morele redenen de voorkeur heeft. Alleen als
   het onderzoek niet met restembryo’s kan worden uitgevoerd (ofwel omdat de aard van
   het onderzoek dat niet toelaat, ofwel omdat geen restembryo’s beschikbaar zijn), kan
   het volgens haar aanvaardbaar zijn embryo’s voor onderzoek tot stand te brengen.
   Voorwaarde is wel dat de daarvoor benodigde eicellen op moreel verantwoorde wijze
   zijn verkregen.
        Zowel de verdere ontwikkeling van PGD als verbetering van de IVF-behandeling is
   volgens de commissie van zodanig belang voor de gezondheid van mensen, dat het aan-
   vaardbaar kan zijn met het oog daarop onderzoek te doen met menselijke embryo’s. Of
   een concreet onderzoeksvoorstel aanvaardbaar is, is daarmee niet gezegd. Het hangt er
   van af of verwacht mag worden dat het voor deze doelen relevante kennis zal opleve-
   ren die niet langs andere weg te verkrijgen is, en of aan de overige aan onderzoek met
   menselijke embryo’s te stellen voorwaarden is voldaan. De vraag of dat het geval is,
   moet voor ieder afzonderlijk onderzoeksprotocol worden beoordeeld door de krachtens
   de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek in te stellen Centrale Commissie.
        In bepaalde gevallen, afhankelijk van de aard van de na dierproeven resterende on-
   zekerheid en de ernst van de mogelijke gevolgen, vindt de commissie het onaanvaard-
   baar van preklinisch embryo-onderzoek af te zien (of de uitkomsten daarvan niet af te
   wachten) en al direct over te gaan tot klinische toepassing van een bepaalde methode of
   techniek. Daarbij maakt het geen doorslaggevend verschil of het zou gaan om onder-
   zoek met rest-embryo’s of om onderzoek waarvoor het noodzakelijk zou zijn menselijke
   embryo’s tot stand te brengen. Indien de uitkomst van de discussie over de aanvaard-
   baarheid van embryo-onderzoek zou zijn dat het doen ontstaan van embryo’s voor on-
12 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>   derzoeksdoeleinden in ons land verboden wordt, mag dat er naar de mening van de com-
   missie niet toe leiden dat bepaalde technieken (zoals IVM of cryopreservatie van eicel-
   len), over de veiligheid waarvan zulk onderzoek belangrijke informatie zou kunnen ople-
   veren, direct in klinisch onderzoek worden uitgetest. In geen geval mogen vrouwen en
   kinderen terwille van de beschermwaardigheid van menselijke embryo’s tot proefper-
   soon worden gemaakt.
   Nabeschouwing
   Ten slotte heeft de commissie zich bezonnen op de vraag in hoeverre de introductie van
   kunstmatige voortplantingstechnologie in ons land zorgvuldig is verlopen. In deze be-
   schouwing grijpt zij terug op analyses en conclusies uit haar eerdere adviezen over ICSI
   en IVF. Zij gaat uit van een ideaalmodel voor de beoordeling van ‘bijzondere’ medische
   technologie en concludeert dat bedoelde introductie niet geheel bevredigend is verlopen.
   De kritiek van de commissie richt zich op het overslaan van stappen in het noodzakelijke
   onderzoek. Voor de toekomst moet de oplossing worden gezocht in het stellen van on-
   derzoeksprioriteiten. Hier ligt een gezamenlijke verantwoordelijkheid van overheid, be-
   roepsgroep en financiers.
   Aanbevelingen
   Voor PGD:
        Toepassing van PGD vereist vooralsnog een onderzoeksprotocol.
        Concrete voorstellen voor preklinisch of klinisch onderzoek op dit terrein behoeven
        toetsing door de Centrale Commissie die op grond van de Wet medisch-weten-
        schappelijk onderzoek met mensen zal worden ingesteld.
        Het Planningsbesluit Klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering dient
        van toepassing te worden verklaard op het DNA-onderzoek dat in het kader van
        PGD wordt verricht.
        Klinisch onderzoek dient plaats te vinden in centra waar voldoende kennis aanwezig
        is op de terreinen van voortplanting, embryologie en genetica. Deze centra moeten
        een vergunning hebben op grond van het Planningsbesluit IVF. Aan patiëntenvoor-
        lichting en begeleiding moeten hoge eisen worden gesteld.
        Het toepassingsgebied van onderzoeksvoorstellen op het terrein van PGD kan, in
        afwijking van eerdere advisering door de KEMO, in beginsel overéénkomen met de
        gangbare medische indicaties voor prenatale diagnostiek, met uitzondering van die
        welke berust op de leeftijd van de vrouw (‘36-jarigen screening’).
        Er moet helderheid geschapen worden over de vraag in hoeverre PGD, indien routi-
        nematig aangeboden aan IVF-paren, vergunningplichtig bevolkingsonderzoek is.
13 Samenvatting, conclusies en aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>      Lange termijn follow-up van na PGD geboren kinderen is noodzakelijk.
      Het is wenselijk dat Nederlandse onderzoekers (zoals is gebeurd door de groep in
      Maastricht) zich bij de bestaande internationale registratie van onderzoeksresultaten
      aansluiten. Deze registratie ware zo in te richten dat de verzamelde gegevens voor
      analyse kunnen worden ontsloten, onder meer met het oog op de noodzakelijk ge-
      achte follow-up.
   Voor onderzoek met menselijke embryo’s:
      In de aangekondigde wet inzake handelingen met menselijke geslachtscellen en em-
      bryo’s zou moeten worden bepaald dat voorstellen voor verbruikend onderzoek met
      menselijke embryo’s in vitro de goedkeuring behoeven van de krachtens de Wet op
      het medisch wetenschappelijk onderzoek in te stellen Centrale Commissie.
      Aan dat onderzoek zouden ten minste de volgende voorwaarden gesteld moeten
      worden:
        er is sprake van een zwaarwegend gezondheidsbelang
        het onderzoeksvoorstel is wetenschappelijk deugdelijk
        de beoogde gegevens zijn niet op een andere manier te verkrijgen
        er worden niet meer embryo’s gebruikt dan voor het onderzoek noodzakelijk is
        er worden geen embryo’s tot stand gebracht voor onderzoek dat ook met (be-
        schikbare) restembryo’s kan worden uitgevoerd
        er is sprake van informed consent van degenen die zeggenschap hebben over de
        bestemming van de embryo’s of (bij doen ontstaan van embryo’s voor onderzoek)
        de geslachtscellen
        de belangen van kandidaat-eiceldonoren zijn gewaarborgd (bij doen ontstaan van
        embryo’s voor onderzoek)
        voor onderzoek gebruikte embryo’s mogen niet worden teruggeplaatst.
      In de aangekondigde wet dient géén verbod te worden opgenomen op het doen ont-
      staan van embryo’s voor wetenschappelijk onderzoek. Dit betekent ook dat Neder-
      land bij de ratificatie van het Verdrag inzake Mensenrechten en Biogeneeskunde
      van de Raad van Europa een voorbehoud moet maken bij het artikel dat dit verbiedt
      (artikel 18 lid 2).
14 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>   Executive Summary
   Health Council of the Netherlands: Committee on In vitro fertilization. IVF-related
   Research. Rijswijk, 1998; publication no. 1998/08
   With this report (the last in a series of three) the IVF Committee of the Health Council
   concludes its response to the request for an advisory report submitted in 1994. The
   report indicates the current level of knowledge with regard to pre-implantation genetic
   diagnosis (PGD) and describes current developments in the field of research concerned
   with improving IVF. A separate chapter is devoted to the issue of whether it is
   permissible to use human embryos for research aimed at further developing PGD or
   improving IVF. It also explores the conditions to be imposed on such research. Finally,
   the Committee reviews its previous reports, in terms of the extent to which the
   introduction of artificial reproduction technology in the Netherlands has been judiciously
   implemented.
   Pre-implantation genetic diagnosis
   Pre-implantation genetic diagnosis (abbreviated to PGD) is a method which combines
   genetic diagnosis and artificial reproduction techniques. In PGD, diagnosis to detect
   monogenic or chromosome abnormalities is carried out on the oocyte or on the embryo,
   in vitro. There are three variants: polar body biopsy (diagnosis using the oocyte),
   blastomere biopsy (diagnosis using the embryo, during cleavage) and trophoblast biopsy
   (diagnosis using the embryo at the blastocyst stage). PGD is carried out in conjunction
   with an IVF treatment or ICSI treatment. Depending on the result of the test, a decision
   can be taken to refrain from fertilization of the oocyte or from transfer of the embryo to
15 Executive Summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>   the womb. This technology allows the woman in question to avoid the risk of bearing a
   child with a given abnormality.
        The polar body and blastomere biopsy forms of PGD have already been in use for
   about 10 years, in the context of clinical research. In the Netherlands, the University
   Hospital of Maastricht has been involved in this research for several years. To date,
   more than 100 children are born following PGD, two of them in the Netherlands.
        The aim in developing PGD was to create an alternative to existing methods of
   prenatal diagnosis (chorionic villus sampling and amniocentesis). The scope of this
   technique was, initially, restricted to fertile couples with an individually elevated
   chance of a monogenic (possibly sex-linked) or chromosomal abnormality in their
   offspring. Currently, throughout the world, more than half of the cases in which PGD is
   used involve subfertile couples undergoing an IVF treatment who, as a consequence of
   the woman’s age, have an elevated chance of conceiving a child with a chromosomal
   abnormality. This involves the routine use of PGD, also referred to as pre-implantation
   genetic screening (PGS).
        The various forms of PGD are still in the stage of scientific research. There is still
   much uncertainty about various aspects of the method, particularly the reliability of the
   diagnosis and its safety for the offspring involved. Further research is required in this
   area, along with studies to determine how PGD influences an embryo’s chance of
   implantation and the chance of an ongoing pregnancy.
        The committee gives special attention to the acceptability of various forms of
   biopsy. It has been suggested that blastomere biopsy is equivalent to the creation of
   embryos for research purposes. This depends on whether, at the stage the biopsy is
   taken, the embryo cells can individually develop into a complete new organism. Based
   on the scientific literature currently available, the committee concludes that this is most
   likely not so.
        Another ethical dilemma is the selection of embryos after PGD. Unavoidably, the
   question of the acceptability of taking carrier status of recessive genetic diseases as a
   criterion for selection comes to the forefront.
        Finally, the Committee addresses the applicable legislation and regulations such as
   the Medical Research Involving Human Subjects Act and the Special Medical
   Treatments Act.
   Research aimed at improving IVF
   Only 15 to 20% of all initiated IVF treatment cycles lead to an ongoing pregnancy. Any
   increase in this chance is of enormous significance to those couples suffering from
   involuntary childlessness who must resort to IVF. Fewer couples will be disappointed.
   Women will less often have to undergo hormone stimulation and follicle puncture,
16 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>   thereby reducing their exposure to the risks and distress associated with these
   procedures. In this connection, the Committee addresses itself to research aimed at
   improving the various aspects of the laboratory phase of IVF, including culture
   conditions.
        Alleviation of the distress and risks endured by the woman can also be expected of
   research aimed at improvement of protocols for hormone stimulation. It would be even
   better if hormone stimulation could be omitted entirely. Accordingly, the Committee
   emphasizes the importance of further research into the possibility of culturing immature
   oocytes outside the woman’s body until they are mature enough to be fertilized. This
   procedure is called in vitro maturation of oocytes (IVM). Research in this area has
   been going on for quite some time. Although children have been born after IVM, there
   is no immediate prospect of its introduction into IVF practice. The results obtained to
   date have been disappointing. In addition, there is apprehension that IVM may involve
   certain health risks to the offspring. The Committee believes that no further clinical
   research should take place until these issues have been resolved.
        Similar reasoning applies to research into the possibility of keeping oocytes in frozen
   storage for later use (cryopreservation of oocytes). This line of research has also met
   with very little success. Furthermore, the technique has been introduced into clinical use
   before its safety has been adequately investigated in animal experiments. However, the
   Committee does emphasize the potential significance of this research. Should it become
   possible to hold oocytes in frozen storage for later use, then it will no longer be
   necessary to fertilize all oocytes derived by hormone stimulation. This could, to a large
   extent, prevent the creation of surplus embryos. The Committee considers this to be a
   moral gain. In addition, cryopreservation of oocytes could be important for women who
   are at risk of becoming prematurely infertile as a result of treatment for cancer etc.
   They could have their oocytes frozen to ensure that they would have the option of
   bearing children at a later date (fertility insurance).
        New methods and techniques in the field of artificial reproduction are sometimes
   tested in humans without adequate preclinical research in animals (for possible harmful
   effects, including longer term effects and effects spanning several generations). Any
   possible safety hazards are thus shifted to the woman and to the child. The Committee
   considers this to be unacceptable. Finally, the Committee points out that preclinical
   research using human embryos can often contribute to a further reduction of the
   uncertainties left by animal experiments regarding the prudence of progressing to
   clinical application.
17 Executive Summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>   Research using human embryos
   In a separate chapter, the Committee gives a comprehensive description of the
   discussion surrounding the ethical and legal acceptability of research using human
   embryos. It also sets out its own position. With reference to previous advice from the
   Health Council, the Committee states that while a given value should be assigned to the
   embryo in vitro (by virtue of which it deserves respect), this value is relative and can
   be overridden when other, more imperative interests are involved. Also, the Committee
   does not consider the creation of embryos specifically for research to be unacceptable
   a priori, although the use of surplus embryos is to be preferred on moral grounds. The
   Committee considers it acceptable for embryos to be created for research purposes
   only when such research cannot be carried out using surplus embryos (either because
   of the nature of the research or because no surplus embryos are available). The
   requisite oocytes should be obtained in a morally sound manner.
        The Committee takes the view that both the further development of PGD and the
   improvement of IVF treatment are of such importance to human health that, in this
   context, it can be acceptable to perform research on human embryos. This does not
   automatically mean that a concrete research proposal would be acceptable. This
   depends on whether the research can be expected to produce information which is
   relevant to these objectives and which cannot be obtained by other means. In addition, it
   must also satisfy the other conditions applicable to research involving human embryos.
   This would be judged, on a case by case basis, by the Central Committee to be set up in
   accordance with the provisions of the Medical Research Involving Human Subjects
   Act.
        In certain cases, dependent on the nature of any uncertainty remaining after the
   completion of animal experiments and on the severity of the possible consequences, the
   Committee would consider unacceptable researchers refraining from preclinical embryo
   research or not awaiting the results of such research and proceeding directly to the
   clinical application of a given method or technique. Here it makes no decisive difference
   whether the research in question uses surplus embryos or whether it requires the
   specific creation of human embryos. Under no circumstances whatsoever may women
   and children be turned into trial subjects for the sake of protecting embryos.
   Evaluation
   Finally, the Committee has considered whether artificial-reproduction technology has
   been introduced in the Netherlands along the lines of the principle of ‘evidence-based
   medicine’. In this evaluation, the Committee refers to analyses and conclusions from its
18 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>   previous reports on ICSI and IVF. It postulates a reference model for the introduction
   of ‘special’ medical technology. The Committee concludes that this introduction has not
   in each case proceeded entirely satisfactorily. Steps in the requisite research have been
   omitted. With regard to the future, the solution should involve setting priorities for
   research. This area is the common responsibility of government, health professionals
   and financiers.
   Recommendations
   Regarding PGD:
        For the time being, the use of PGD requires a research protocol.
        Concrete proposals for preclinical or clinical research in this field require evaluation
        by the Central Committee to be set up in accordance with the provisions of the
        Medical Research Involving Human Subjects Act.
        The Clinical Genetics Planning Decree should be declared to be applicable to the
        DNA research carried out within the framework of PGD.
        Clinical research should take place in centres where sufficient expertise is available
        in the fields of reproduction, embryology and genetics. These centres must possess
        a permit based on the IVF Planning Decree. Stringent requirements must be
        imposed on patient information and supervision.
        When formulating proposals for studies in the field of PGD, the inclusion and
        exclusion criteria need be no stricter than those used for prenatal diagnosis (with the
        exception of screening for risks related to advanced maternal age).
        If it is to be routinely offered to IVF couples, there must be more clarity about
        whether PGD should be regarded as population screening requiring a permit within
        the framework of the Population Screening Act.
        Long-term follow-up of children born through the use of PGD is required.
        The Committee considers it important that Dutch researchers affiliate themselves
        with the existing international registration of study results (as the Maastricht group
        has already done). This registration should be so organized that the collected data
        can be released for further analysis, with a view to the necessary follow-up etc.
   With regard to research involving human embryos:
        In the announced law on procedures involving human gametes and embryos, it must
        be stipulated that proposals for research using human embryos in vitro require
        approval by the Central Committee to be set up in accordance with the provisions of
        the Medical Research Involving Human Subjects Act.
        Such research must, in any event, meet the following criteria:
         it involves a major health issue;
19 Executive Summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>        the research proposal is scientifically sound;
        the data required cannot be obtained in any other way;
        the research does not use any more embryos than are strictly necessary;
        no embryos are created for research which can also be carried out using surplus
        embryos
        the informed consent is obtained of those authorized to determine the fate of the
        embryos or (if the research implies the creation of embryos) gametes;
        the interests of oocyte-donor candidates are protected (in case of research for
        which embryos are created)
        embryos used for research purposes may not subsequently be transferred to the
        womb.
      The new legislation relating to human embryos and gametes should not contain a
      ban on the creation of embryos for research purposes. Ratification by the
      Netherlands of the Treaty on Human Rights and Biomedicine of the Council of
      Europe should be made subject to a proviso on this point.
20 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
1.1       De adviesaanvraag
          Op 28 februari 1994 ontving de Gezondheidsraad het verzoek van de toenmalige Staats-
          secretaris van WVC hem, met het oog op actualisering van het IVF-Planningsbesluit en
          toekomstige wetgeving op dit terrein, te informeren over de stand van de wetenschap
          inzake kunstmatige voortplanting. De adviesaanvraag (bijlage A) heeft een brede strek-
          king. Behalve over de reeds gangbare IVF, is de commissie gevraagd zich uit te spre-
          ken over nieuwe ontwikkelingen, waaronder de toepassing van ICSI bij verminderde
          vruchtbaarheid van de man en IVF in combinatie met pre-implantatie genetische dia-
          gnostiek (PGD). Ook is haar gevraagd aan te geven welke nieuwe ethische en maat-
          schappelijke vragen op deze ontwikkelingen betrekking hebben.
1.2       De commissie
          Op 10 mei 1994 heeft de toenmalige Vice-voorzitter van de Gezondheidsraad de com-
          missie ‘Herziening Planningsbesluit IVF’ (hierna te noemen: de commissie) geïnstal-
          leerd en deze opgedragen een advies ter beantwoording van de aanvraag van de staats-
          secretaris op te stellen. De commissie heeft 29 keer vergaderd (mei 1994 - februari
          1998). Met het oog op de in dit derde advies aan de orde gestelde onderwerpen is dr
          MHEC Pieters, deskundige op het gebied van de embryologie en genetische diagnostiek
          tot de commissie toegetreden. De commissie heeft zich laten voorlichten door twee ex-
          terne deskundigen. De samenstelling van de commissie is vermeld in bijlage B.
21        Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>1.3 Opzet van dit advies
    Het voorliggende advies is het derde en laatste in een reeks van drie adviezen waarmee
    de commissie de haar voorgelegde adviesaanvraag beantwoordt. Het eerste verscheen
    op 19 juni 1996 en was geheel gewijd aan ICSI (GR96). Het tweede advies, versche-
    nen op 10 februari 1997, bevatte de bouwstenen voor een nieuw Planningsbesluit IVF
    (GR97a). In dit derde advies bespreekt de commissie verschillende aspecten van onder-
    zoek op het terrein van IVF.
         In de eerste plaats gaat zij uitvoerig in op de stand van de wetenschap inzake de
    ontwikkeling van pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD). Daarbij gaat het om
    een methode die zelf niet behoort tot het moderne arsenaal aan kunstmatige voortplan-
    tingstechnieken, maar die wel in nauwe relatie met IVF ontwikkeld wordt en ook niet
    goed zonder die laatste techniek denkbaar is. Vervolgens geeft de commissie een (ze-
    ker niet als uitputtend bedoeld) overzicht van onderzoek gericht op verbetering van de
    bestaande IVF-behandeling. Die verbeteringen zouden moeten leiden tot een grotere
    succeskans bij geringere belasting en kleinere risico’s voor de vrouw. De vraag of intro-
    ductie van nieuwe methoden en technieken in de kliniek verantwoord is, kan slechts
    worden beantwoord op grond van preklinisch onderzoek. De commissie merkt op dat
    dat onderzoek (waar het gaat om kunstmatige voortplanting) niet alleen bij dieren, maar
    ook met menselijke embryo’s kan worden verricht. Dit roept de vraag op of, en zo ja on-
    der welke voorwaarden, het gebruik van menselijke embryo’s voor wetenschappelijk on-
    derzoek aanvaardbaar is. In een afzonderlijk hoofdstuk gaat de commissie daar op in.
         De commissie heeft zich in dit advies nadrukkelijk beperkt tot een bespreking van
    onderzoek in verband met de verdere ontwikkeling van PGD en de verbetering van
    IVF. Ook in het hoofdstuk over de aanvaardbaarheid van embryo-onderzoek is dat de
    invalshoek. Dit betekent dat de commissie zich onthouden heeft van uitspraken over tal
    van onderwerpen die weliswaar verband houden met menselijke voortplanting, maar
    buiten het in dit advies aangehouden kader vallen. Daartoe hoort ook een onderwerp
    dat thans zeer nadrukkelijk in de belangstelling staat, namelijk kloneren. In dit advies
    wordt daarover slechts zijdelings iets gezegd, namelijk bij de bespreking van de vraag of
    het mogelijk is door middel van embryosplitsing de kans op succes van de IVF-behande-
    ling (bij sommige patiënten) te vergroten (3.1.5).
         De commissie rondt haar adviestaak af met een beschouwing over de vraag in hoe-
    verre de introductie van kunstmatige voortplantingstechnologie in ons land zorgvuldig
    verlopen is. Daarbij grijpt zij terug op analyses en conclusies uit haar twee eerdere ad-
    viezen.
         Omdat bij de beschrijving van de diverse methoden en technieken het gebruik van
    technische termen onvermijdelijk is, is een terzake verklarende bijlage opgenomen (bijla-
22  IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>   ge C).
23 Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>24 IVF: afrondende advisering</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Pre-implantatie genetische diagnostiek
2.1       Inleiding
          Pre-implantatie genetische diagnostiek (afgekort PGD)* is een methode die beoogt mo-
          nogene of chromosomale aandoeningen op te sporen bij de eicel of bij het embryo in vi-
          tro. Voor PGD is dan ook een IVF-behandeling noodzakelijk**. Indien de uitkomst van
          de test daartoe aanleiding geeft, wordt afgezien van terugplaatsing (van het embryo)
          c.q. bevruchting (van de eicel). Op die manier wordt voorkomen dat de vrouw zwanger
          wordt van een kind met de desbetreffende aandoening. In 1989 heeft de Gezondheids-
          raad de eerste toepassingen van PGD in een Engelse kliniek gesignaleerd (GR89).
               Dit hoofdstuk bevat een uitvoerige bespreking van de stand van de wetenschap.
          Daarbij wordt ingegaan op de betrouwbaarheid van PGD, de veiligheid van de methode
          voor het nageslacht en de vraag voor welke mogelijke doelgroepen PGD wordt ontwik-
          keld. Specifiek ethische vragen hebben betrekking op de aanvaardbaarheid van de me-
          thode (het wegnemen van cellen bij menselijke embryo's) en de criteria voor selectie
          van na PGD terug te plaatsen embryo's.
*         De methode staat ook wel bekend als pre-implantatie diagnostiek, afgekort PID. De commissie hanteert de uitvoerige be-
          naming en sluit daarmee aan bij de internationale literatuur. De afkorting PID leidde tot verwarring met de overeenkomsti-
          ge afkorting die in de gynaecologie gehanteerd wordt voor Pelvic Inflammatory Disease.
**        Als alternatief voor het gebruik van embryo’s die door middel van IVF zijn ontstaan, wordt in de literatuur ook de tech-
          niek van embryo-spoeling genoemd. Door embryo’s die na natuurlijke bevruchting zijn ontstaan, uit de baarmoeder te
          spoelen kan men voor genetische diagnostiek de beschikking krijgen over embryo’s die in het blastocyststadium verkeren
          (Bus85, Mug93). Aan embryo-spoeling kleven grote risico’s (GR92).
25        Pre-implantatie genetische diagnostiek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>         De commissie realiseert zich dat de ontwikkeling van PGD ook de bredere maat-
    schappelijke vraag oproept naar de implicaties van genetisch onderzoek gericht op het
    voorkómen van genetische aandoeningen bij het nageslacht. Zij rekent het echter niet
    tot haar taak daar in dit advies op in te gaan. De commissie gaat er van uit dat in ons
    land een breed gedragen consensus bestaat over de aanvaardbaarheid van genetisch
    onderzoek dat tot doel heeft individuen informatie te geven op grond waarvan zij wel-
    overwogen beslissingen kunnen nemen inzake risico’s voor hun eigen gezondheid of
    voor die van hun nageslacht (GR94a). Daarmee is de discussie over de wenselijkheid
    van een verdere verruiming van de mogelijkheden van dat onderzoek uiteraard niet be-
    slecht. Er is gewezen op de paradox dat de beschikbaarheid van prenataal onderzoek er
    toe kan leiden dat de keuzevrijheid van paren met een verhoogde kans op het krijgen
    van een gehandicapt kind eerder kleiner dan groter wordt (Rei96). Meer in het bijzonder
    met betrekking tot PGD is gewaarschuwd voor het gevaar van een hellend vlak in de
    richting van eugenetische selectie van terug te plaatsen embryo’s (CCN86, Pau97,
    Tes92). Volgens de commissie verdienen deze vragen in de bredere maatschappelijke
    discussie over de introductie van nieuwe vormen van genetisch onderzoek aan de orde
    te worden gesteld.
         Ook de juridische vragen die in algemene zin verbonden zijn met genetisch onder-
    zoek, zoals het vraagstuk van privacybescherming met betrekking tot genetische infor-
    matie en het omgaan met genetische gegevens in het kader van keuringen en verzeke-
    ringen, blijven in dit advies onbesproken. Diverse commissies van de Gezondheidsraad
    zijn hier op ingegaan (GR89, GR93, GR94a).
2.2 PGD: drie varianten
    Met de ontwikkeling van PGD is beoogd een alternatieve methode te creëren voor de
    genetische diagnostische methoden die in de prenatale zorg reeds jaren gangbaar zijn,
    zoals de vlokkentest en vruchtwaterpunctie bij zwangeren. Belangrijk voordeel van
    PGD boven prenatale diagnostiek zou zijn dat bij PGD het paar ook bij een ongunstige
    uitslag niet voor de keus komt te staan een al begonnen zwangerschap al dan niet af te
    breken. Immers, bij PGD kan de diagnostiek al plaatsvinden vóórdat van zwangerschap
    sprake is. Op de verhouding tussen PGD en prenatale diagnostiek komt de commissie in
    dit hoofdstuk nog terug.
         Toen de commissie ‘Erfelijkheid’ van de Gezondheidsraad in 1989 in signalerende
    zin inging op PGD, hadden haar opmerkingen vooral betrekking op diagnostiek bij het
    embryo dat in het vier- tot achtcellig stadium van ontwikkeling verkeert (GR89). Dit is
    slechts één variant van PGD. De literatuur kent thans drie varianten. Deze onderschei-
    den zich op het punt van het moment waarop het celmateriaal wordt afgenomen voor
26  IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>    het genetisch onderzoek. In bijlage C worden de hierna gebruikte ‘technische’ begrip-
    pen toegelicht.
    1 Bij de poollichaampje-biopsie wordt de diagnostiek toegepast nog voor de be-
        vruchting, vandaar dat de methode ook wel wordt aangeduid als: preconceptionele
        genetische diagnostiek. Na hormoonstimulatie worden diverse eicellen verkregen.
        Bij deze, nog onbevruchte, eicellen wordt het zogenoemde eerste poollichaampje
        weggenomen om diagnostiek op te verrichten. De eicellen die ‘vrij’ zijn van de ge-
        zochte afwijking, komen in aanmerking om bevrucht te worden. Het is mogelijk om
        de diagnostiek te herhalen bij het tweede poollichaampje. Dit ontstaat evenwel pas
        na de bevruchting. In dat geval kan dus niet meer van preconceptionele diagnostiek
        worden gesproken. (Als in het navolgende sprake is van poollichaampje-biopsie
        wordt bedoeld de biopsie van het eerste poollichaampje.)
    2 Bij de blastomeer-biopsie vindt de genetische diagnostiek plaats op één of twee
        cellen die zijn afgenomen van het embryo in het stadium waarin dat uit zes tot tien
        cellen (blastomeren) bestaat. Meestal is dat op de derde dag na de bevruchting het
        geval. Alleen die embryo’s die vrij zijn van de gezochte afwijking komen in aanmer-
        king voor terugplaatsing in de baarmoeder.
    3 Bij de trofoblast-biopsie worden de cellen voor de diagnostiek weggenomen in het
        blastocyststadium (menselijke embryo's bereiken dit stadium ongeveer op de vijfde
        dag na de bevruchting). Men noemt deze methode dan ook wel 'late biopsie', in on-
        derscheid tot de 'vroege' blastomeer-biopsie. In het blastocyststadium kan onder-
        scheid gemaakt worden tussen de cellen waaruit zich het ‘eigenlijke embryo’ zal
        ontwikkelen, de embryoblast, en cellen die een rol zullen spelen bij het contact tus-
        sen embryo en buitenwereld, de trofoblast. Bij late biopsie worden alleen cellen
        weggenomen van de trofoblast, vandaar de naam trofoblast-biopsie. De cellen
        waaruit het eigenlijke embryo zich zal ontwikkelen, blijven onaangeroerd. Voordeel
        zou voorts zijn dat men kan beschikken over een redelijk aantal cellen (bijvoorbeeld
        tien), hetgeen de diagnostiek vergemakkelijkt.
2.3 Toepassingsgebieden
    Sinds ongeveer 10 jaar wordt naar PGD, in de varianten van de poollichaampje-biopsie
    en de blastomeer-biopsie, preklinisch en klinisch onderzoek gedaan. Thans zijn daarbij
    wereldwijd veertien centra betrokken (Har96b, Ver93). PGD vindt vooral toepassing in
    Engeland, de VS en België, maar sinds enkele jaren ook in Nederland. Er zijn thans
    ruim honderd kinderen geboren na PGD (Han97).
        Aanvankelijk richtte het klinisch onderzoek zich op paren met een individueel ver-
    hoogd risico op een kind met een ernstige monogene of chromosomale aandoening.
27  Pre-implantatie genetische diagnostiek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>   PGD zou mogelijk voor hen een nieuwe optie kunnen worden naast of in plaats van pre-
   natale diagnostiek.
        Omdat bij de poollichaampje-biopsie de diagnostiek plaatsvindt op erfelijk materiaal
   dat uitsluitend afkomstig is van de vrouw, is toepassing slechts zinvol als het er om gaat
   aandoeningen op te sporen die (ook) via de moeder worden overgedragen. Deze variant
   van PGD is toegepast onder meer bij dragerparen van taaislijmziekte,
   alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, de ziekte van Tay-Sachs, retinitis pigmentosa en bij draag-
   sters van hemofilie A. Een Amerikaanse onderzoeksgroep is verantwoordelijk voor de
   toonaangevende publicaties rond de poollichaampje-biopsie (Ver90, Ver94).
        Het onderzoek op het gebied van de blastomeer-biopsie richtte zich in eerste instan-
   tie op het voorkómen van bepaalde geslachtsgebonden erfelijke afwijkingen door se-
   lectie van embryo’s op geslacht. In 1989 liet een Engelse onderzoeksgroep uit het Ham-
   mersmith Hospital in Londen weten de methode als eerste succesvol te hebben toege-
   past (Han89, Han90). Deze groep heeft thans de meeste ervaring met de blastomeer-
   biopsie (Han96). Ook andere, buitenlandse, onderzoeksgroepen hebben zich gericht op
   het ontwikkelen van de blastomeer-biopsie, evenals de vooralsnog enige Nederlandse
   onderzoeksgroep op dit gebied (zie 2.4). De diagnostiek heeft zich uitgebreid tot bepaal-
   de niet-geslachtsgebonden monogene afwijkingen. Taai-slijmziekte neemt daarbij de
   grootste plaats in (Ao96, Han92). Andere aandoeningen waarop getest is in het kader
   van blastomeerbiopsie, zijn onder meer: ziekte van Tay-Sachs, Lesch-Nyhan-syndroom,
   hemofilie, spierdystrofie van Duchenne, fragiele X-syndroom,
   alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, retinitis pigmentosa, thalassemie, familiaire polyposis coli,
   myotone dystrofie, en de ziekte van Huntington (Gri92, Han97, IWG94, IWG96, Lis97,
   Sch96a).
        Sinds ongeveer 1992 is er een onderzoeksgebied voor PGD bijgekomen. Uit onder-
   zoek met restembryo’s was gebleken dat een groot deel van de embryo’s die na IVF tot
   stand zijn gekomen chromosomale afwijkingen vertoont. Vooral aneuploïdie bleek op-
   merkelijk veel voor te komen bij embryo’s die in het stadium van de klievingsdelingen
   verkeren (Del93, Mun93). Men verklaarde dit voor een belangrijk deel uit een direct
   verband tussen aneuploïdie bij het embryo en de leeftijd van de vrouw (Mun95a,
   Mun95b, Mun95d). De hoge frequentie van chromosomale afwijkingen bij embryo’s die
   in een vroeg ontwikkelingsstadium verkeren, heeft de gedachte opgeroepen dat routi-
   nematige diagnostiek op die afwijkingen bij paren die een IVF-behandeling ondergaan
   vanwege een vruchtbaarheidsstoornis zinvol zou kunnen zijn (IWG94). Het onderzoek
   op dit gebied heeft zich primair gericht op paren met een als gevolg van de leeftijd van
   de vrouw verhoogd risico op bepaalde chromosomale afwijkingen bij het embryo
   (IWG96, Man96, Ver94). Men hoopt met dit onderzoek bij te dragen tot het verbeteren
   van de succeskans van IVF bij de betrokken groep. Er kunnen twee onderzoekslijnen
   onderscheiden worden: de lijn van de poollichaampje-biopsie en die van de blastomeer-
28 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>    biopsie. De eerste is er op gericht bepaalde chromosomale afwijkingen (aneuploïdie) op
    te sporen bij de eicellen, derhalve reeds vóór de bevruchting (Mun95c, Ver96b). Bij de
    tweede gaat het er om chromosomale afwijkingen op te sporen die ontstaan zijn na de
    bevruchting (Gia97). Ook wordt wel gesuggereerd om beide biopsiemethoden te combi-
    neren (Reu96, Ver96a). Het klinisch onderzoek op het terrein van PGD heeft zich voor-
    al op dit toepassingsgebied geconcentreerd (IWG96).
         Het onderzoek op het gebied van trofoblast-biopsie beperkt zich vooralsnog tot
    preklinisch onderzoek, dat wil zeggen: het in vitro ‘doorkweken’ van menselijke restem-
    bryo’s tot het blastocyststadium (dag 5 à 6 na de bevruchting) met als doel de biopsie te
    kunnen verrichten. Uit de geringe gegevens kan geconcludeerd worden dat dit ‘door-
    kweken’ bij relatief weinig embryo’s lukt. Het gevolg is dat er slechts een beperkt aan-
    tal embryo’s beschikbaar is voor diagnostiek en een nog kleiner aantal voor terugplaat-
    sing (Dok90, Geb95, Pic95, Ver94).
2.4 Stand van zaken in Nederland
    In Nederland is slechts één academisch ziekenhuis (inclusief universiteit en de stichting
    klinische genetica) actief betrokken bij de ontwikkeling van PGD, te weten het acade-
    misch ziekenhuis Maastricht (AZM). De onderzoeksplannen kwamen in 1988 in de pu-
    bliciteit. De discussie over deze plannen is een belangrijke aanleiding geweest tot het in-
    stellen, in 1989, van de Kerncommissie Ethiek Medisch Onderzoek (KEMO) door de
    toenmalige Minister van Volksgezondheid (EK88). In 1990 heeft de KEMO een onder-
    zoeksvoorstel inzake blastomeer-biopsie uit het AZM ter beoordeling voorgelegd gekre-
    gen. Dit voorstel beperkte zich tot dierexperimenteel onderzoek en onderzoek met men-
    selijke gameten en restembryo’s. De KEMO heeft — onder voorwaarden — inge-
    stemd met het onderzoeksprotocol (KEM91). In 1994 adviseerde de KEMO positief
    over het klinische onderzoek (KEM94). In diezelfde periode zijn de Maastrichtse onder-
    zoeksplannen onderwerp van politieke discussie geweest, mede in verband met de voor-
    bereiding van een wetsvoorstel inzake handelingen en wetenschappelijk onderzoek met
    menselijke embryo’s (Handelingen Tweede Kamer 93-94, 23016). In 1995 is het AZM
    begonnen met het onderzoek van blastomeer-biopsie in de kliniek. Men ging daarbij uit
    van een protocol met strikte inclusiecriteria in lijn van het eerdergenoemde KEMO-ad-
    vies: ernstige geslachtsgebonden aandoeningen, taaislijmziekte en het fragiele X-syn-
    droom (Eve97).
         Thans is blastomeer-biopsie in het AZM in het kader van een onderzoek bij 22 pa-
    ren toegepast. Het ging vooral om diagnostiek met betrekking tot geslachtsgebonden er-
    felijke aandoeningen. Het betrof 33 cycli waarin eicelpunctie, biopsie en diagnostiek mo-
    gelijk was, en 27 terugplaatsingen van gezonde embryo’s met als resultaat 5 doorgaande
    zwangerschappen en 2 geboorten (mondelinge informatie van dr JPM Geraedts).
29  Pre-implantatie genetische diagnostiek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>            Voorzover de commissie bekend, zijn in Nederland enkele andere academische cen-
      tra geïnteresseerd in de ontwikkeling van PGD, maar zijn daar nog geen onderzoeksac-
      tiviteiten ondernomen.
2.5   Effectiviteit
      Omdat PGD genetische diagnostiek en kunstmatige voortplanting in zich verenigt, on-
      derscheidt de commissie twee elementen van effectiviteit: de mate waarin de diagnos-
      tiek betrouwbaar is en de kans dat een zwangerschap ontstaat die uitmondt in de ge-
      boorte van een (gezond) kind.
2.5.1 Betrouwbaarheid diagnostiek
      De betrouwbaarheid van PGD hangt in hoge mate af van de betrouwbaarheid van de
      gebruikte methode van genetische diagnostiek. Is de diagnose fout-positief dan wordt
      het embryo ten onrechte niet teruggeplaatst. Een fout-negatieve diagnose betekent mis-
      lukking van de beoogde risicoreductie.
            De genetische diagnostiek bij PGD is complex omdat deze moet plaatsvinden op
      een zeer beperkte hoeveelheid celmateriaal, veelal afkomstig van slechts één cel, en
      omdat de beschikbare tijd beperkt is (1 tot 2 dagen) met het oog op terugplaatsing van
      het in kweek gehouden embryo. PGD werd dan ook pas mogelijk toen bepaalde DNA-
      technieken tot ontwikkeling gebracht waren. Zo’n techniek was de PCR (polymerase-
      ketting reactie). Met PCR is het mogelijk de genetische informatie van een cel vele ma-
      len te vermenigvuldigen (amplificeren). Een andere benaming is dan ook DNA-amplifi-
      catie. Van de aanvang af is deze DNA-diagnostiek gebruikt bij PGD.
             Een tweede diagnostische techniek, die vanaf 1992 in het kader van PGD gebruikt
      wordt, is FISH: fluorescentie-in situ-hybridisatie*. Deze techniek is gebaseerd op het
      herkennen van grotere specifieke DNA-fragmenten in de cel die onder de microscoop
      zichtbaar gemaakt kunnen worden. Dankzij sterke verbeteringen heeft deze techniek
      veel bijgedragen aan de ontwikkeling van PGD. De diagnostiek met FISH kan binnen
      een werkdag worden uitgevoerd.
            Beide diagnostische technieken kennen hun eigen toepassingsgebied. PCR wordt
      vooral gebruikt bij het opsporen van monogene aandoeningen (genmutaties). FISH is de
      aangewezen methode voor het opsporen van (numerieke en structurele) chromosoom-
      afwijkingen en voor geslachtsbepaling.
*     De commissie beperkt zich hier tot het aangeven van de bekendste en meest gebruikte diagnostische methoden: PCR en
      FISH. Varianten daarop zoals multiplex PCR, PEP (primer extension preamplification) en PRINS (primed in-situ label-
      ling) blijven buiten beschouwing.
30    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>        PCR en FISH zijn niet 100 procent betrouwbaar. Bij PCR kunnen fout-diagnoses
   optreden ten gevolge van het falen van het vermenigvuldigingsproces. In de literatuur
   wordt vooral aandacht gevraagd voor de mogelijkheid dat in het vermenigvuldigingspro-
   ces slechts één van de twee allelen betrokken is (Gri96, Han96, Lis97, Str94). Een an-
   dere mogelijke oorzaak van een fout-diagnose (fout-positief of fout-negatief) is contami-
   natie, bijvoorbeeld door een zaadcel. Beide mogelijke problemen van PCR komen niet
   voor bij FISH. FISH kan leiden tot fout-negatieve diagnoses onder meer door het pro-
   bleem van overprojectie. Hiervan is sprake als de fluorescentiesignalen zo dicht bij el-
   kaar liggen dat de beoordeling daarvan bemoeilijkt wordt.
        In de loop van de jaren is veel gedaan om de betrouwbaarheid van PCR te verho-
   gen. Zo is men er in het kader van de blastomeer-biopsie toe over gegaan om de dia-
   gnostiek indien mogelijk op twee cellen van het embryo in het blastomeerstadium te ver-
   richten (Gri96, Han96). Spermacontaminatie wordt vermeden bij de keuze voor ICSI als
   bevruchtingsmethode (IWG94).*
        Behalve de technische onvolkomenheden kunnen ‘biologische’ factoren tot fout-di-
   agnoses leiden. In de literatuur signaleert men in dit verband het probleem van mozaï-
   cisme (Har95, Mun94). Dit verschijnsel houdt in dat de cellen van het embryo een ver-
   schillende chromosomale samenstelling hebben. Geconcludeerd kan worden dat in een
   behoorlijk aantal gevallen van blastomeer-biopsie (mogelijk 25 tot 50%) de cellen waar-
   op de diagnostiek plaatsvindt niet representatief zijn voor het gehele embryo (Har95,
   Har96a, Mun94). Nader onderzoek op dit gebied is van groot belang. Duidelijk moet
   worden wat de implicaties zijn van mozaïcisme voor de blastomeer-variant (en de tro-
   foblast-variant) van PGD. Het lijkt in ieder geval nodig om indien mogelijk twee cellen
   te onderzoeken. Men kan dan uitsluitend embryo’s gebruiken die tenminste in het acht-
   cellig stadium verkeren. Een essentiële vraag is in hoeverre mozaïcisme een normale
   embryonale ontwikkeling in de weg staat. Mozaïcisme zou een beperkt probleem zijn
   voor blastomeer-biopsie als de afwijkende cellen niet betrokken zijn in de ontwikkeling
   van de binnenste cellaag, waaruit het eigenlijke embryo zich ontwikkelt (Jam94,
   Mun94).
        Bij poollichaampje-biopsie, indien deze gericht is op diagnostiek van monogene aan-
   doeningen, speelt het biologische probleem van crossing over een rol (Ger94). Ge-
   woonlijk kunnen het eerste poollichaampje en de eicel beschouwd worden als elkaars
   ‘genetische tegenpool’. Dit wil zeggen dat als de genmutatie (het mutante allel) in het
   poollichaampje aangetroffen wordt, deze ontbreekt in de eicel. In dat geval komt de ei-
   cel voor bevruchting en vervolgens terugplaatsing in aanmerking. Het is echter mogelijk
   dat tijdens de rijpingsdelingen van de eicel uitwisseling van genetische informatie (van
   de allelen) heeft plaatsgevonden binnen een chromosomenpaar. Men noemt dit: cros-
*  De commissie heeft uit mondelinge bronnen vernomen dat de meeste centra zijn overgegaan tot de keus voor ICSI als be-
   vruchtingsmethode in die gevallen waarin de diagnostiek met PCR wordt verricht.
31 Pre-implantatie genetische diagnostiek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>      sing over. Er ontstaan nieuwe combinaties van genen: recombinatie. Dit kan tot gevolg
      hebben dat het eerste poollichaampje en de eicel niet elkaars ‘genetische tegenpool’
      zijn. De diagnostiek via poollichaampje-biopsie schiet dan tekort (AFS94, Coh91).
           In enkele buitenlandse centra wordt in aanvulling op diagnostiek op het eerste poolli-
      chaampje ook diagnostiek op het tweede poollichaampje verricht (IWG96, Ver95a). Dit
      ontstaat pas na de bevruchting. In de literatuur is nog niet uitgekristalliseerd of diagnos-
      tiek op het tweede poollichaampje in aanvulling op diagnostiek op het eerste poolli-
      chaampje een adequate procedure is en in hoeverre deze procedure als het gaat om be-
      paalde aandoeningen de voorkeur zou verdienen boven de blastomeer-biopsie (Ang94).
2.5.2 Kans op doorgaande zwangerschap
      Uit de literatuur blijkt dat er inmiddels wereldwijd ruim honderd kinderen geboren zijn na
      succesvolle toepassing van poollichaampje- of blastomeer-biopsie (Han97). De literatuur
      geeft zeer weinig inzicht in de implantatiekans per embryo en de kans op een doorgaan-
      de zwangerschap na PGD. Niet uitgesloten is dat PGD deze kansen negatief beïnvloedt
      in vergelijking tot gewone IVF (Har96b). Nader onderzoek is nodig teneinde de positie
      van PGD ten opzichte van prenatale diagnostiek te kunnen bepalen en om inzicht te krij-
      gen in de vraag in hoeverre routinematige toepassing van PGD bij (oudere) IVF-vrou-
      wen verdedigbaar is (Reu96). Dit onderzoek is alleen zinvol indien de gegevens ade-
      quaat geregistreerd worden, waarbij rekening gehouden moet worden met factoren als
      de leeftijd van de vrouw en het aantal terug te plaatsen embryo’s.
2.6   Mogelijke nadelige gevolgen
2.6.1 Voor het embryo
      Aan de ontwikkeling van PGD is dierexperimenteel onderzoek en onderzoek met men-
      selijke restembryo’s voorafgegaan. Dit heeft zich evenwel voornamelijk beperkt tot
      blastomeer-biopsie. Onderzocht is of het afnemen van één of meer cellen van het em-
      bryo in het blastomeerstadium schadelijke gevolgen heeft voor het embryo in vitro. Ge-
      bleken is uit onderzoek met muizenembryo’s dat de biopsie in het achtcellig stadium
      geen nadelige gevolgen heeft voor de verdere ontwikkeling van het embryo (Tak92). Uit
      onderzoek met menselijke restembryo’s kwamen aanwijzingen van een vertragend ef-
      fect op de klievingsdelingen als gevolg van de biopsie (Fir91, Tar92). Het embryo dat na
      de biopsie overblijft, is in principe in staat om na implantatie uit te groeien tot een vol-
      waardige vrucht (Pie97).
           Over de eventuele schadelijke gevolgen van het verwijderen van het poollichaampje
      in het kader van poollichaampje-biopsie, is veel minder bekend. In de literatuur wordt
32    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>      uit dierexperimenteel onderzoek en onderzoek met menselijke restembryo’s geconclu-
      deerd dat het verwijderen van het poollichaampje geen nadelige invloed lijkt te hebben
      op de bevruchtingskans van de eicel. Ook het delingsproces na bevruchting (blastocyst-
      vorming) zou er geen schade van ondervinden (Ver91, Ver94). De commissie is van
      mening dat nader preklinisch onderzoek wenselijk is, alvorens deze variant in ons land in
      het kader van klinisch onderzoek geïntroduceerd wordt.
           In theorie lijkt het aannemelijk dat trofoblast-biopsie geen schadelijke gevolgen
      voor het embryo zal hebben, omdat de cellen die het embryo gaan vormen bij deze vari-
      ant onaangeroerd blijven. De schaarse onderzoeksresultaten, voornamelijk dierexperi-
      menteel, op dit gebied bevestigen dit voorlopig (Per91). Het spreekt vanzelf dat nader
      preklinisch onderzoek nodig is, alvorens met deze variant de stap naar de kliniek ge-
      maakt kan worden.
2.6.2 Voor het kind
      PGD gaat, zoals gezegd, gepaard met IVF of — in bepaalde gevallen — met ICSI. Het
      is niet uitgesloten dat deze kunstmatige-bevruchtingstechnieken gevolgen voor de daar-
      uit geboren kinderen hebben. De commissie is hier in haar eerdere adviezen uitvoerig op
      ingegaan. Zij heeft in dat verband gepleit voor follow-up onderzoek (GR96, GR97a). In
      hoeverre PGD mogelijke schadelijke effecten toevoegt, is niet bekend. Het aantal kin-
      deren geboren na toepassing van blastomeer-biopsie en poollichaampje-biopsie is te ge-
      ring om harde conclusies te kunnen trekken en bovendien zijn deze kinderen nog zeer
      jong. De literatuur is op dit punt erg mager (Gri94, Sou96a, Sou96b). De commissie
      meent dat nader onderzoek naar mogelijke schadelijke gevolgen voor de kinderen van
      groot belang is. Adequaat onderzoek op dit terrein impliceert dat aandacht moet uitgaan
      naar de juiste controlegroepen. Het is noodzakelijk dat de centra die wereldwijd PGD
      toepassen hun gegevens verzamelen volgens uniforme richtlijnen inzake classificering
      van aangeboren afwijkingen, definiëring van zwangerschapsduur, lange termijn effecten,
      enz. Deze gegevens dienen bijeen gebracht te worden in de reeds bestaande PGD-regi-
      stratie van de internationale werkgroep voor PGD.
2.6.3 Voor de vrouw
      De mogelijk schadelijke effecten en risico’s van PGD voor de vrouw zijn geheel toe te
      schrijven aan de noodzakelijke IVF-behandeling. De commissie verwijst op dit punt naar
      haar eerdere advies (GR97a). Het staat buiten kijf dat PGD een belastende methode is
      voor de vrouw. Vooral de psychosociale belasting vraagt naar de mening van de com-
      missie aandacht. Het zal verschil uitmaken of de vrouw vruchtbaar is en PGD onder-
      gaat als mogelijk alternatief voor prenatale diagnostiek dan wel of de vrouw een medi-
33    Pre-implantatie genetische diagnostiek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>    sche grond heeft voor IVF (of ICSI) en daarbij vanwege een leeftijdsindicatie PGD on-
    dergaat. De commissie is van mening dat in de literatuur over de onderzoeksgegevens
    van PGD meer aandacht moet uitgaan naar de door vrouwen ervaren belasting van
    PGD (Mie93).
2.7 De mogelijke toekomstige doelgroepen
    In paragraaf 2.3 heeft de commissie aangegeven dat de toepassing van PGD in de loop
    der jaren uitgebreid is. Het onderzoek richtte zich aanvankelijk op het gebied dat verge-
    lijkbaar is met de indicaties op individueel niveau voor de gangbare vormen van prena-
    tale diagnostiek. Het is uitgebreid met routinematige toepassing van PGD bij paren met
    een vruchtbaarheidsstoornis met het oog op aan de leeftijd van de vrouw gerelateerde
    chromosomale afwijkingen. De commissie onderscheidt dan drie mogelijke doelgroepen
    voor PGD:
    1. Normaal vruchtbare paren die een aantoonbaar individueel verhoogde kans hebben
    op het krijgen van een kind met een monogene of chromosomale afwijking en die de
    voorkeur geven aan PGD boven prenataal onderzoek. Aan deze voorkeur kunnen ver-
    schillende redenen ten grondslag liggen. Zo kan een paar principiële bezwaren hebben
    tegen abortus provocatus. Door te kiezen voor PGD zou het paar, anders dan bij prena-
    taal onderzoek, niet geconfronteerd worden met de beslissing om al dan niet een abortus
    te laten plaatsvinden. Voorts is het mogelijk dat een paar al eerder, of zelfs meerdere
    malen, geconfronteerd is geweest met de keus voor abortus provocatus vanwege de uit-
    slag van een prenataal onderzoek. Deze situaties zijn psychisch zeer belastend.
         De commissie vindt het gerechtvaardigd om PGD voor deze doelgroep verder te
    ontwikkelen. Het doel van PGD is dan ernstig leed bij kinderen en hun ouders te voorko-
    men. Naar de mening van de commissie is het aan de ouders om de afweging te maken
    tussen prenatale diagnostiek en PGD. Bij deze afweging spelen complexe factoren een
    rol, zoals enerzijds het al genoemde gegeven dat prenatale diagnostiek kan leiden tot
    confrontatie met de abortusvraag, en anderzijds het feit dat PGD gepaard gaat met IVF
    en nog in een onderzoeksstadium verkeert. Dit laatste brengt met zich mee dat toepas-
    sing van PGD vooralsnog niet betekent dat er geen grond meer is voor prenataal onder-
    zoek. Zolang PGD het stadium van onderzoek nog niet ontgroeid is, dient prenataal on-
    derzoek aan het paar aangeboden te worden met adequate informatie over het belang
    ervan ten opzichte van de risico’s. De commissie kan nog niet overzien of PGD in de
    toekomst daadwerkelijk prenataal onderzoek of een gedeelte daarvan kan vervangen
    (Bal97). Zij acht het niet onwaarschijnlijk dat PGD een extra optie wordt naast de reeds
    bestaande vormen van prenatale diagnostiek. Ook als de diagnostiek niet honderd pro-
    cent betrouwbaar is, en dus bevestiging behoeft in prenataal onderzoek, mag worden
34  IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>   verwacht, dat toepassing van PGD ertoe zal leiden dat ouders zich minder vaak gesteld
   zullen weten voor de beslissing de zwangerschap al dan niet af te breken.
        Wat betreft het onderhavige toepassingsgebied heeft de commissie zich afgevraagd
   of er reden is dit voor PGD anders in te vullen dan voor de gangbare praktijk van de
   prenatale diagnostiek. Zij heeft kennisgenomen van de adviezen van de KEMO over
   het in Maastricht uitgevoerde onderzoek naar PGD. De KEMO adviseerde, vanwege
   de nog zeer beperkte klinische onderzoekservaring en de vele onzekerheden die er rond
   PGD waren, het klinisch onderzoek vooralsnog te beperken tot ernstige onbehandelbare
   erfelijke aandoeningen (KEM91, KEM94). De commissie is van mening dat er op grond
   van de huidige stand van wetenschap geen reden is deze, door de KEMO geformuleer-
   de, beperking voor het huidige klinische onderzoek op het gebied van PGD te handha-
   ven. Zij vindt dat het onderzoek op het gebied van PGD wat betreft de inclusiecriteria in
   beginsel overeen kan komen met de gangbare medische indicaties voor prenatale dia-
   gnostiek met uitzondering van die welke berust op de leeftijd van de vrouw (Wer97)*.
        De commissie benadrukt dat PGD vooralsnog in het kader van een onderzoekspro-
   tocol dient plaats te vinden. Een concreet onderzoeksvoorstel moet op wetenschappelij-
   ke en ethische gronden getoetst worden. De commissie is van mening dat deze toetsing,
   bij de huidige stand van wetenschap en vanwege de zeer beperkte deskundigheid op het
   gebied van PGD in Nederland, door de Centrale Commissie, die ingesteld wordt op
   grond van de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen, moet worden ver-
   richt.
   2. Paren die vanwege een vruchtbaarheidsstoornis in aanmerking komen voor een IVF-
   (of ICSI-)behandeling én die een aantoonbaar individueel verhoogde kans hebben op
   het krijgen van een kind met een genetische aandoening. Net als bij de vorige doelgroep
   dient PGD hier het belang om ernstig leed bij kinderen en hun ouders te voorkomen. De
   commissie vindt het dan ook gerechtvaardigd om PGD voor deze doelgroep verder te
   ontwikkelen. Zij ziet daarbij een toepassingsgebied dat overeenkomt met dat van de
   eerstgenoemde patiëntengroep. Ook hier geldt dat concrete onderzoeksvoorstellen nodig
   zijn die getoetst moeten worden op wetenschappelijke en medisch-ethische gronden.
   3. Paren die vanwege een vruchtbaarheidsstoornis in aanmerking komen voor een IVF-
   (of ICSI-)behandeling, waarbij routinematig PGD toegepast wordt met het oog op een
   verhoogde kans op chromosomale afwijkingen bij het embryo ten gevolge van de leeftijd
   van de vrouw. Deze vorm van PGD wordt ook wel pre-implantatie genetische screen-
   ing (PGS) genoemd (Wer95). PGS kan twee doelstellingen hebben. In de eerste plaats
   kan het paar geïnformeerd worden over de eventuele aanwezigheid van bepaalde chro-
*  De gangbare indicaties voor prenatale diagnostiek zijn vastgelegd in een overeenkomst tussen de Zorgverzekeraars Neder-
   land en de Vereniging Klinische genetica io., gesloten in november 1995.
35 Pre-implantatie genetische diagnostiek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>    mosomale afwijkingen bij de voor bevruchting beschikbare eicellen (poollichaampje-
    biopsie) of de voor terugplaatsing beschikbare embryo’s (blastomeer-biopsie). Zo kan
    voorkomen worden dat de vrouw zwanger wordt van een kind met een bepaalde chro-
    mosomale afwijking. De tweede doelstelling betreft het verhogen van de succeskans
    van IVF door een extra selectiemiddel voor de embryo’s te hanteren. Het is immers be-
    kend dat zwangerschappen die ontstaan uit IVF-embryo’s vaak in een vroeg stadium
    (eerste trimester) in een miskraam eindigen. Indien kan worden vermeden dat chromo-
    somaal afwijkende embryo’s worden teruggeplaatst, kan ook bij oudere vrouwen wor-
    den volstaan met het terugplaatsen van niet meer dan twee embryo’s (in plaats van drie
    bij het huidige terugplaatsbeleid; GR97a). Op die manier kan tevens een verdere reduc-
    tie worden bereikt van het aantal meerlingzwangerschappen dat na IVF ontstaat.
         Ten aanzien van de eerste doelstelling meent de commissie dat de parallel met de
    gangbare, algemeen geaccepteerde, prenatale screening vanwege de leeftijd van de
    vrouw in hoge mate opgaat. Wat betreft de tweede doelstelling onderschrijft de com-
    missie het belang van het bevorderen van de succeskans van IVF en het terugdringen
    van meerlingzwangerschappen. De commissie wijst er evenwel met nadruk op dat het
    onderzoek naar de waarde van PGD in deze context wereldwijd nog in het beginstadi-
    um verkeert (2.3). Hoewel niet uitgesloten kan worden dat PGS mogelijk ook van be-
    lang kan zijn voor jongere vrouwen die een IVF-behandeling ondergaan, richt het onder-
    zoek zich thans nog geheel op de groep vrouwen die een evident verhoogd risico heb-
    ben op aneuploïdie bij het embryo. De commissie gaat er van uit dat eventuele concrete
    onderzoeksplannen op dit toepassingsgebied zich, naar analogie van prenatale diagnos-
    tiek, vooralsnog tot de groep vrouwen van 36 jaar en ouder zullen beperken. Van groot
    belang in dit verband is onderzoek naar de implicaties van mozaïcisme voor de betrouw-
    baarheid van de diagnostiek op chromosomale afwijkingen.
2.8 Aanvaardbaarheid van invasieve handelingen bij de biopsie-varianten
    Het is inherent aan PGD dat celmateriaal wordt afgenomen voor diagnostisch onder-
    zoek. De biopsie impliceert dat er invasieve handelingen plaatsvinden op de eicel of het
    embryo. In par 2.6 is de commissie ingegaan op de mogelijke schadelijke gevolgen
    daarvan. Hier bespreekt zij de vraag of de invasieve handelingen als zodanig aanvaard-
    baar zijn. Bij poollichaampje-biopsie wordt het eerste poollichaampje gebruikt, een
    zustercel van de onbevruchte eicel. De eicel als zodanig komt geen bijzondere be-
    schermwaardigheid toe, evenmin als het poollichaampje. Omdat het poollichaampje bij
    de bevruchting geen rol speelt en toch verloren zou zijn gegaan, ziet de commissie geen
    morele bezwaren tegen deze vorm van biopsie. Als diagnostiek op het tweede poolli-
    chaampje wordt verricht, heeft bevruchting plaatsgevonden. Ervan uitgaande dat de
    biopsie geen gevolgen heeft voor de bevruchte eicel (deze blijft intact), acht de commis-
36  IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>   sie deze vorm van biopsie in moreel opzicht vergelijkbaar met de biopsie van het eerste
   poollichaampje. Ook de invasieve handelingen die in het kader van trofoblast-biopsie
   nodig zijn, roepen bij de commissie geen morele bedenkingen op. Bij deze vorm van
   biopsie worden cellen afgenomen van dat gedeelte van de blastocyst (de trofoblast)
   waaruit ontwikkelingsondersteunende weefsels (zoals de placenta) ontstaan. De cellen
   die direct bijdragen aan de vorming van het ‘eigenlijke embryo’ blijven daarbij buiten
   schot. Naar de mening van de commissie kan deze vorm van PGD beschouwd worden
   als een zeer vroeg uitgevoerde vlokkentest.
        Bij blastomeer-biopsie roepen de benodigde invasieve handelingen meer discussie
   op. Er is wel gesteld dat de cellen van het embryo in het stadium waarin (bij deze vari-
   ant) de biopsie wordt verricht (het stadium van de klievingsdelingen) nog alle ‘totipotent’
   zouden zijn (CDA92). Indien daaronder wordt verstaan dat elk van die cellen tot een
   afzonderlijk organisme zou kunnen uitgroeien, zou iedere van het embryo losgemaakte
   cel zelf ook als een embryo moeten worden beschouwd (CDA92, Har94). Dit zou bete-
   kenen dat bij PGD in de blastomeer-variant niet zomaar enkele cellen van het embryo
   worden weggenomen, maar dat er met het wegnemen van iedere cel een nieuw embryo
   tot stand wordt gebracht, dat vervolgens wordt blootgesteld aan invasieve diagnostiek
   die het niet zal overleven.
        De term ‘totipotentie’ wordt in verschillende betekenissen gebruikt, die in de discus-
   sie over de aanvaardbaarheid van PGD onvoldoende worden onderscheiden (Mau96,
   McL97)*. In de ontwikkelingsbiologie wordt er meestal onder verstaan: het vermogen
   van een cel om bij te dragen aan de vorming van alle verschillende weefsels in het li-
   chaam, inclusief die van de kiembaan. Hiervoor wordt ook wel de term ‘pluripotentie’
   gebruikt. Deze toti- of pluripotentie is een eigenschap van alle afzonderlijke cellen
   (blastomeren) van het vroege embryo in alle delingsstadia (2-cellig, 4-cellig, 8-cellig
   enz.). Ook de cellen uit de binnenste cellaag van de blastocyst (embryonale stamcellen)
   zijn in deze zin nog altijd totipotent (GR97b, Mau96). Wanneer de term echter wordt ge-
   bruikt in de al eerder aangehaalde betekenis: het vermogen van cellen om elk afzonder-
   lijk uit te groeien tot een compleet nieuw organisme, dan gaat het om een eigenschap die
   al op een veel eerder moment tijdens de ontwikkeling van het embryo verloren gaat.
   Wanneer nog wel en wanneer niet meer van totipotentie in deze laatste betekenis ge-
   sproken kan worden is van soort tot soort verschillend en hangt af van het aantal cellen
   waaruit het embryo bestaat op het moment van blastocystvorming (McL97). Bij de muis
   is van totipotentie in deze zin geen sprake meer na het 2-cellig stadium, terwijl dat bij ko-
   nijnen en schapen nog bij embryo’s van 5 tot 8 cellen wel het geval is. De overeen-
   komst tussen muis en mens waar het gaat om het patroon en tijdsverloop van de vroege
   embryonale ontwikkeling (relatief vroege blastocystvorming) maakt aannemelijk dat ook
*  Het gaat in deze discussie uitsluitend om totipotentie als eigenschap van de cel als geheel (cellulaire totipotentie), niet om
   totipotentie als eigenschap van de celkern (nucleaire totipotentie) (Edw97).
37 Pre-implantatie genetische diagnostiek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>    de afzonderlijke cellen (blastomeren) van menselijke embryo’s hun totipotentie (in de
    laatstgenoemde betekenis) al na enkele delingen verliezen. Een verdere aanwijzing
    daarvoor vormen de uitkomsten van een onderzoek met menselijke embryo’s waarin,
    met het oog op het verkrijgen van meer celmateriaal voor PGD, cellen die waren ge-
    biopteerd in het acht-cellig stadium zover mogelijk werden doorgekweekt. Hoewel een
    gedeelte van die cellen zich nog enkele malen deelde, was in geen geval sprake van een
    normale embryonale ontwikkeling (Geb95).
         Uit het bovenstaande concludeert de commissie dat van totipotentie (opgevat als:
    het vermogen van cellen om elk afzonderlijk uit te groeien tot een nieuw organisme) bij
    de mens naar alle waarschijnlijkheid geen sprake meer is in het stadium (6 tot 10 cellen)
    waarin blastomeerbiopsie meestal wordt uitgevoerd. Op grond van de beschikbare ge-
    gevens kan echter niet met zekerheid worden gezegd dat in dat stadium gebiopteerde
    cellen dat vermogen niet meer hebben. Dit wil zeggen dat in de morele evaluatie van
    PGD (in de blastomeer-biopsie variant) rekening moet worden gehouden met de (als ge-
    zegd onwaarschijnlijke) mogelijkheid dat het uitvoeren van de biopsie equivalent is aan
    het doen ontstaan van een nieuw embryo, uitsluitend om het te gebruiken ten behoeve
    van diagnostisch onderzoek.
         De commissie meent echter niet dat dit zou betekenen dat PGD in deze variant als
    moreel onaanvaardbaar moet worden beschouwd. Zij is van mening dat indien het uit-
    voeren van de biopsie het doen ontstaan van een nieuw embryo impliceert, deze implica-
    tie moet worden afgewogen tegen het morele belang dat is gemoeid met het uitvoeren
    van de diagnostiek (Wer95). Voor de uitwerking van dit argument verwijst zij naar
    hoofdstuk vier, waar uitvoerig zal worden ingegaan op de vraag of het moreel aan-
    vaardbaar is embryo’s louter als onderzoeksmateriaal tot stand te brengen.
2.9 De selectie van embryo’s
    PGD impliceert selectie van embryo’s voor terugplaatsing. Vanuit het oogmerk van
    PGD: het voorkomen van de geboorte van een kind met een bepaalde genetische aan-
    doening, worden embryo’s geselecteerd op afwezigheid van een bepaalde genmutatie of
    bepaalde chromosomale afwijkingen, of op geslacht ter voorkoming van een geslachts-
    gebonden aandoening bij het kind. Deze gronden zijn naar de mening van de commissie
    acceptabel omdat het gaat om het voorkomen van leed bij het toekomstige kind en de
    ouders.
         Omdat PGD gepaard gaat met IVF, worden de embryo’s voor terugplaatsing ook
    beoordeeld op uiterlijke, morfologische kenmerken. Dit is gerechtvaardigd met het oog
    op de kwaliteit van handelen bij IVF.
         Wat langer meent de commissie te moeten stilstaan bij een tweetal gronden voor
    selectie van embryo’s die in het kader van PGD pregnant naar voren komen. Is het
38  IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>   aanvaardbaar om ervoor te kiezen embryo’s die slechts drager zijn van een recessief
   erfelijke aandoening (het toekomstige individu heeft de aandoening dan niet zelf, maar
   kan het gendefect wel aan een volgende generatie doorgeven) niet terug te plaatsen? Is
   het gerechtvaardigd als ouders door middel van PGD het geslacht van het toekomstige
   kind willen bepalen als daartoe een medische reden ontbreekt?
        Over selectie op dragerschap van recessief erfelijke aandoeningen merkt de com-
   missie op dat dit vraagstuk niet geheel nieuw is. Ook bij prenataal onderzoek is het aan
   de orde gesteld. Bij PGD heeft het evenwel een andere connotatie: de selectie van de
   embryo’s die teruggeplaatst zullen worden is een directe verantwoordelijkheid van de
   arts en de informatie over dragerschap maakt veelal onderdeel uit van de uitslag van
   het diagnostisch onderzoek. Bij prenatale diagnostiek verkeert de arts veeleer in een uit-
   voerende positie; hij zal de keus aan de ouders overlaten en daar meestal in meegaan.
   Het is voorstelbaar dat ouders een abortus provocatus van een gezonde vrucht, die uit-
   sluitend drager is van een aandoening, niet acceptabel vinden.
        In beginsel vindt de commissie selectie op dragerschap op recessief erfelijke aan-
   doeningen bij PGD niet onverantwoord, omdat daarmee toekomstig leed bespaard kan
   worden. Problematisch acht zij de situatie waarin de voor terugplaatsing meest geschik-
   te embryo’s dragerembryo’s zijn en selectie op dragerschap er op neer zou komen dat
   alleen kwalitatief minder goede embryo’s voor terugplaatsing overblijven. De arts kan
   vanuit zijn verantwoordelijkheid voor de kwaliteit van handelen bezwaar hebben tegen
   het terugplaatsen van die laatste embryo’s. De ouders daarentegen zouden kunnen aan-
   dringen op het starten van een nieuwe stimulatiecyclus. De commissie meent dat het
   relevant is om op dit punt onderscheid te maken tussen dragerschap van verschillende
   typen recessief erfelijke aandoeningen (Wer95):
        dragerschap van een autosomaal recessief erfelijke aandoening (bijvoorbeeld taai-
        slijmziekte)
        dragerschap van een geslachtsgebonden recessief erfelijke aandoening (bijvoor-
        beeld de ziekte van Duchenne).
   In het eerste geval is de kans dat een kind van zo’n drager de ziekte heeft gering (min-
   der dan 1%), omdat de kans daarop pas reëel wordt als ook de partner drager is van
   een mutatie in hetzelfde gen. In het tweede geval is de kans dat een vrouwelijke draag-
   ster de ziekte aan haar kinderen overdraagt aanzienlijk, te weten 50% voor iedere zoon.
        De commissie vindt dat in principe geen nieuwe stimulatiecyclus moet worden ge-
   start als er morfologisch goede embryo’s beschikbaar zijn die drager zijn van een auto-
   somaal recessief erfelijke aandoening. Dit op grond van de overweging dat de kans dat
   leed zal worden toegebracht aan het nageslacht zo klein is dat het niet opweegt tegen de
   risico’s en belasting van een nieuwe behandelingscyclus. Zou het daarentegen gaan om
   dragerschap van een geslachtsgebonden recessief erfelijke aandoening, dan staat het
39 Pre-implantatie genetische diagnostiek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>     aan een nieuwe cyclus verbonden risico niet in verhouding tot de kans op toevoegen
     van leed bij het nageslacht als gevolg van terugplaatsing van dragerembryo’s. In dat ge-
     val kan de commissie zich vinden in de keus voor een nieuwe cyclus.
          Enkele jaren geleden bracht de Gezondheidsraad advies uit over geslachtskeuze om
     niet-medische redenen (GR95). In dat advies wordt ingegaan op de mogelijkheid dat de
     arts bij de selectie van terug te plaatsen embryo’s na PGD het verzoek van de ouders
     krijgt rekening te houden met hun voorkeur voor een jongetje of een meisje (geslachts-
     selectieve terugplaatsing om niet-medische redenen). De commissie kan zich vinden in
     de stellingname van dat eerdere advies. Er moet verschil gemaakt worden tussen de si-
     tuatie waarin het geslacht bekend is en zonder nadere verrichtingen kan worden ‘mee-
     genomen’ in de selectie die toch al aan de terugplaatsing voorafgaat, en de situatie
     waarin daarvoor aanvullende geslachtsdiagnostiek nodig zou zijn. In het eerste geval
     wordt van de arts weinig meer gevraagd dan de keuze van de ouders te respecteren.
     De arts mag daarin, naar de mening van de commissie, meegaan. Anders ligt het wan-
     neer ter bepaling van het geslacht een afzonderlijke verrichting noodzakelijk is zonder
     dat daarvoor een medische reden bestaat.
          De commissie wijst er op dat het paar van te voren duidelijk moet worden geïnfor-
     meerd over de criteria die het centrum hanteert ten aanzien van de selectie van terug te
     plaatsen embryo’s na PGD. Daarbij moet tevens worden aangegeven hoe zal worden
     omgegaan met de situatie waarin de diagnostiek niet tot een informatieve uitslag heeft
     geleid.
2.10 Wet- en regelgeving
     De commissie vraagt hier aandacht voor de wet- en regelgeving die van toepassing is
     op de ontwikkeling van PGD.
          In de eerste plaats is dan relevant dat PGD, in de drie besproken varianten, be-
     schouwd wordt als nog te verkeren in het stadium van medisch-wetenschappelijk onder-
     zoek. Als een variant van PGD aangeboden wordt in het kader van een klinisch onder-
     zoek is de toekomstige Wet medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO)
     van toepassing (EK98). Het concrete onderzoeksvoorstel dient dan getoetst te worden
     volgens de criteria van die wet. De WMO voorziet in een Centrale Commissie voor de
     toetsing van medisch-wetenschappelijk onderzoek. Deze toetst in eerste aanleg onder-
     zoek ten aanzien waarvan ‘schaarse deskundigheid’ bestaat (artikel 2 lid 2b). Naar de
     mening van de commissie is dit het geval bij PGD: onderzoek op dit gebied dient voorlo-
     pig door de Centrale Commissie getoetst te worden. Een onderzoeksvoorstel op het ge-
     bied van onderzoek met menselijke embryo’s (preklinisch onderzoek) valt vooralsnog
     buiten het kader van de WMO; de beoogde Wet handelingen met gameten en embryo’s
     zou hierop van toepassing zijn. Ook ten aanzien van concrete voorstellen van onderzoek
40   IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>   waarbij gebruik gemaakt wordt van menselijke gameten en embryo’s acht de commissie
   toetsing door de Centrale Commissie aangewezen.
        Een tweede type van regelgeving die van toepassing is op PGD zijn ministeriële re-
   gelingen op grond van artikel 2 of 5 van de Wet bijzondere medische verrichtingen
   (WBMV). Deze bepalingen hebben artikel 18 van de Wet ziekenhuisvoorzieningen ver-
   vangen (Stb97). Het klinisch onderzoek op het gebied van PGD kan thans alleen plaats-
   vinden in centra die een vergunning hebben op grond van het Planningsbesluit IVF.
   Naar verwachting wordt het vigerende besluit binnenkort herzien.
        De commissie signaleert dat het DNA-onderzoek dat in het kader van PGD wordt
   verricht thans niet onder de reikwijdte van het Planningsbesluit Klinisch genetisch on-
   derzoek en erfelijkheidsadvisering (van 30 maart 1994) valt. Zij meent dat uitbreiding
   van die reikwijdte past in de doelstellingen van het planningsbesluit. Mocht PGD ooit het
   stadium van onderzoek ontgroeien, dan lijkt een vergunningensysteem op grond van arti-
   kel 2 van de nieuwe wet raadzaam, gezien het belang van bundeling van expertise op
   technisch gebied en op het gebied van counselling en gezien het belang van protocolle-
   ring in verband met de ethische en maatschappelijk aspecten.
        Ten slotte heeft de commissie zich beraden op de vraag of de Wet bevolkingson-
   derzoek (WBO) van toepassing is op PGD (Stb92). Dat PGD vooralsnog in het kader
   van onderzoek dient te worden aangeboden, maakt die vraag niet irrelevant. De wet is
   ook van toepassing op bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is.
   De WBO voorziet in een vergunningensysteem voor risicovol bevolkingsonderzoek. De
   reikwijdte van de wet is in beginsel breed: er is sprake van bevolkingsonderzoek als een
   medisch onderzoek wordt verricht ter uitvoering van een aan een groep personen ge-
   daan aanbod dat gericht is op het opsporen van ziekten of risico-indicatoren ten behoeve
   van de te onderzoeken personen. Genetische screening valt er onder, alsmede prenatale
   screening van vrouwen van 36 jaar en ouder. In deze context sluit de commissie niet uit
   dat ook PGD, indien routinematig aangeboden in het kader van IVF (PGS), binnen de
   reikwijdte van de WBO valt. De commissie meent dat de parallel met genetische
   screening en prenatale screening opgaat als PGD zou worden toegepast bij vrouwen die
   vanwege hun leeftijd een verhoogde kans hebben op het krijgen van kinderen met be-
   paalde chromosomale afwijkingen. Of de WBO werkelijk van toepassing is, is onduide-
   lijk. De definitie van bevolkingsonderzoek beperkt zich thans tot onderzoek bij personen.
   Als men PGD ziet als onderzoek bij embryo’s (niet bij de vrouw) dan valt de techniek
   buiten de wet. Een tweede vraag zou zijn of de vergunningplicht voor dit type bevol-
   kingsonderzoek opgaat, omdat deze zich beperkt tot screening naar aandoeningen waar-
   voor geen preventie mogelijk is. Men zou kunnen stellen dat bij PGD wel preventie mo-
   gelijk is omdat aangedane embryo’s niet worden teruggeplaatst. De commissie meent
   dat omtrent het al dan niet van toepassing zijn van de WBO helderheid dient te worden
41 Pre-implantatie genetische diagnostiek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>   verschaft. Zij beveelt aan deze kwestie mee te nemen in de reeds aangekondigde evalu-
   atie van de WBO (TK97).
42 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Onderzoek gericht op de verbetering
          van IVF
          In dit hoofdstuk bespreekt de commissie een aantal ontwikkelingen op het terrein van
          onderzoek gericht op verbetering van de IVF-behandeling. De belangrijkste verbeterin-
          gen waarnaar wordt gestreefd, zijn:
              vergroting van de succeskans van de behandeling
              vermindering van de belasting en risico’s voor de vrouw door verbetering van sti-
              mulatieprotocollen en (op termijn): het buiten het lichaam van de vrouw tot rijping
              brengen van eicellen (in vitro maturatie)
              cryopreservatie van eicellen met het oog op vermindering van het aantal restem-
              bryo’s dat als gevolg van IVF ontstaat en ten behoeve van vrouwen die vanwege
              een oncologische behandeling hun vruchtbaarheid dreigen te verliezen.
3.1       Vergroting van de succeskans van IVF
          Twintig jaar na de geboorte van de eerste IVF-baby bedraagt de kans op een doorgaan-
          de zwangerschap nog altijd niet meer dan ongeveer 15-20% per begonnen behande-
          lingscyclus (GR97a). Vergroting van die kans is van grote betekenis voor ongewenst
          kinderloze paren die op deze behandeling zijn aangewezen. In de eerste plaats zullen bij
          een gelijkblijvend aantal cycli minder paren met lege handen achterblijven. Behalve voor
          IVF als vorm van medische hulp bij voortplanting, zal dit zeker ook gevolgen hebben
          voor de betekenis van PGD als alternatief voor prenataal onderzoek (hoofdstuk 2). In
          de tweede plaats zal een grotere kans op succes per cyclus tot gevolg hebben dat vrou-
          wen in het kader van een IVF-behandeling gemiddeld minder vaak een hormoonstimu-
43        Onderzoek gericht op de verbetering van IVF
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>      latie en eicelpunctie hoeven te ondergaan en dus ook in mindere mate aan de daarmee
      gepaard gaande risico’s en belasting worden blootgesteld (GR97a).
           In deze paragraaf geeft de commissie een (niet als uitputtend bedoelde) opsomming
      van in dit verband relevant onderzoek, gericht op verschillende onderdelen van de IVF-
      behandeling.
3.1.1 Verbetering van kweekmedia
      Bij de IVF-behandeling vindt zowel de bevruchting als de daarop volgende ontwikkeling
      van het embryo plaats in een kweekvloeistof. De optimale samenstelling van dit ‘kweek-
      medium’ is niet bekend. Nabootsen van de eileidervloeistof, waarin de bevruchting en
      de vroege embryonale ontwikkeling in vivo plaatsvindt, is tot nu toe niet mogelijk geble-
      ken. Uit IVF bij proefdieren blijkt dat de samenstelling van die vloeistof extreem em-
      bryotoxisch kan zijn (Bor80). De daarvoor in de eileider kennelijk bestaande compensa-
      tiemechanismen zijn nog volledig onbekend.
           Een poging tot vernieuwing van de voor IVF gebruikte kweekmedia is de zoge-
      noemde ‘cocultuur’ (Wet95). Hierbij worden aan de kweekvloeistof waarin zich de em-
      bryo’s bevinden somatische cellen toegevoegd, met het oogmerk de kweekeigenschap-
      pen van het medium te verbeteren. Voorbeelden zijn humane granulosacellen, humane
      fibroblasten, tuba-epitheelcellen van het rund en niercellen van de groene Afrikaanse
      aap (zogenoemde ‘verocellen’). Deze toegevoegde cellen zouden stoffen produceren
      die gunstig zijn voor de ontwikkeling van het jonge embryo, zoals groeifactoren, of juist
      stoffen wegvangen die het zouden kunnen schaden. Cocultuur zou ervoor zorgen dat
      meer embryo’s het blastocyst-stadium bereiken. Aan het toevoegen van cellen zijn vei-
      ligheidsrisico’s verbonden, zoals transmissie van virale of bacteriële infectieziekten
      (Wet95).
           Nadat cocultuur bij verschillende diersoorten was toegepast, werd eind jaren tachtig
      de stap naar de mens gezet (Bon89, Men90, Wie89). Hoewel verschillende centra in on-
      gecontroleerd onderzoek bevindingen rapporteerden die de veronderstelde gunstige in-
      vloed van cocultuur op de kwaliteit van de embryo’s ondersteunen, zijn er nog onvol-
      doende prospectief gerandomiseerde studies die de invloed op de zwangerschap onder-
      zochten. Nijmeegse onderzoekers hebben in een dergelijk onderzoek geen verschil in
      zwangerschapspercentages kunnen vinden (Wet95). Cocultuur is ook toegepast in com-
      binatie met andere technieken zoals assisted hatching, cryopreservatie en in vitro matu-
      ratie (zie hieronder). Daar in bijna alle publicaties over in vitro maturatie tevens cocul-
      tuur is toegepast, is moeilijk te bepalen hoe (on)misbaar deze kweektechniek voor die
      ontwikkeling is. Inmiddels hebben veel centra voor runder-IVF co-cultuur weer verlaten
      en is men overgegaan op volledig synthetische kweekmedia (Big97).
44    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>           Dat op het gebied van de ontwikkeling van kweekmedia nog zo weinig voortgang is
      geboekt, lijkt te moeten worden verklaard uit de bijzondere eigenschappen van de (be-
      vruchte) eicel in vergelijking tot somatische cellen. Bovendien is het zo dat iedere fase
      (bevruchting, deling, ontwikkeling) andere eisen stelt. Er dient kortom nog veel funda-
      menteel onderzoek op dit terrein gedaan te worden (Dum97, Gar93a, Lee95, Sch96c,
      Ver95b).
3.1.2 Selectie van embryo’s door verlengde embryo-kweek
      Ondanks de onvolkomenheden van de bestaande kweekmedia, wordt in sommige centra
      onderzoek gedaan naar de mogelijkheid embryo’s langer in kweek te houden dan bij
      IVF gebruikelijk is. Ze worden dan niet op de tweede of derde, maar pas op de vierde
      of vijfde dag na de inseminatie teruggeplaatst (Hui94, Sch96b). Dit stelt uiteraard nog
      grotere eisen aan de kweekomstandigheden in het laboratorium. De gedachte is dat em-
      bryo’s die in vitro doorgroeien tot het blastocyststadium een betere implantatiekans heb-
      ben dan embryo’s die dit stadium in vitro niet bereiken. Het voordeel zou zijn dat een
      efficiënter terugplaatsbeleid kan worden gevoerd en ook dat (als gevolg daarvan) de
      kans op meerlingzwangerschappen kan worden gereduceerd.
           Vooralsnog is echter onduidelijk of de langs deze weg te bereiken winst (in termen
      van implantatiekans per teruggeplaatst embryo) zich ook vertaalt in een vergroting van
      de kans op succes per gestarte cyclus. In dit verband is de vraag of embryo’s waarvan
      de ontwikkeling in verlengde kweek achter blijft of stagneert, of die fragmentatie verto-
      nen, bij eerdere terugplaatsing niet een betere implantatiekans zouden hebben gehad.
3.1.3 Verbetering van de criteria voor de selectie van terug te plaatsen embryo’s
      De kans op implantatie van een embryo correleert met de ontwikkeling zoals deze onder
      de microscoop kan worden waargenomen. Voorbeelden hiervan zijn delingsnelheid en
      delingspatroon, afwezigheid van fragmenten, compactie en blastocystvorming. Een pro-
      bleem is dat deze correlatie voor het individuele embryo minder van belang is. Graag
      zou men over kenmerken beschikken die ook voor de implantatiekans van het individuele
      embryo een grote voorspellende waarde hebben en op niet invasieve manier verkregen
      kunnen worden. Te denken valt aan onderzoek naar stoffen die door het embryo wor-
      den afgescheiden of uit het kweekmedium opgenomen. Sommige hormoonachtige stof-
      fen zijn mogelijk van belang bij de interactie tussen het baarmoederslijmvlies en het em-
      bryo. Het onderzoek naar deze ‘markers’ bevindt zich thans nog geheel in de fundamen-
      tele fase (Gar93b, Lig97, Par96, Sim95, Sue97). Het is nog te vroeg om te kunnen be-
      oordelen of routinematige bepaling van bepaalde stoffen in het kweekmedium zinvol zal
      zijn met het oog op een betere selectie van terug te plaatsen embryo’s.
45    Onderzoek gericht op de verbetering van IVF
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>3.1.4 Vergroting van de implantatiekans per embryo
      In het vorige hoofdstuk is, als een mogelijke variant van PGD, al gesproken over beoor-
      deling van embryo’s op chromosoomdefecten, gericht op vergroting van de implantatie-
      kans per teruggeplaatst embryo.
           Verder is in dit verband vooral het onderzoek naar de waarde van assisted hat-
      ching van belang. Hatching is het proces waarin het embryo uit de eischil komt. Bij as-
      sisted hatching helpt men het embryo daarbij door een opening in de eischil te maken,
      meestal met chemische middelen. De veronderstelling is dat het uitblijven van implanta-
      tie soms toe te schrijven is aan te grote hardheid van de eischil, waaruit het embryo op
      eigen kracht niet te voorschijn kan komen. De techniek is voor het eerst beschreven in
      1990 (Coh90).
           De waarde van assisted hatching is controversieel. In prospectief gerandomiseerd
      onderzoek bij jongere patiënten werd geen effect op de implantatiekans gevonden
      (Hur98). Volgens de pleitbezorgers van de techniek zou haar betekenis vooral gezocht
      moeten worden bij een geselecteerde groep patiënten: oudere vrouwen en vrouwen
      voor wier behandeling embryo’s worden gebruikt die ingevroren zijn geweest (Coh92,
      Sch94, Sch95). Er zijn nog altijd onvoldoende gegevens om deze claim te beoordelen. In
      een recent gepubliceerd prospectief gerandomiseerd onderzoek werd zij niet bevestigd
      (Lan98). Dit onderzoek had alleen betrekking op assisted hatching bij oudere vrouwen.
3.1.5 Embryosplitsing ter vergroting van het aantal voor terugplaatsing beschikbare
      embryo’s
      Zolang de cellen (blastomeren) waaruit het vroege embryo bestaat nog elk voor zich of
      samen met één of meer andere zouden kunnen uitgroeien tot een afzonderlijke blasto-
      cyst, is het in theorie mogelijk om, gebruik makend van dit vermogen, twee of meer em-
      bryo’s uit één bevruchte eicel te doen ontstaan. Dit wordt ‘blastomeerscheiding’ of ‘em-
      bryosplitsing’ genoemd. Bij runderen en schapen is het langs deze weg gelukt uit één
      eicel tot vier kalveren of lammeren te verkrijgen. Hoewel dat in theorie de effectiviteit
      van de veeproduktie zou kunnen vergroten, is door het grote verlies aan embryo’s voor-
      alsnog niet sprake van een realistische optie (Jon94).
           In 1993 berichtte de Amerikaanse embryoloog Hall er in geslaagd te zijn 17 mense-
      lijke embryo’s in verschillende delingsstadia te splitsen en de individuele cellen van een
      kunstmatige eischil te voorzien (Hal93). Doel van het onderzoek was na te gaan in hoe-
      verre embryosplitsing in het kader van IVF bij de mens zou kunnen worden toegepast.
      Het voordeel daarvan zou zijn dat het aantal terug te plaatsen embryo’s per bevruchte
      eicel kan worden verdubbeld. Dit zou vooral van belang zijn voor paren met een lage op-
46    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>   brengst aan bevruchte eicellen (Coh94). De veronderstelling dat embryo-splitsing hun
   succeskans kan vergroten, wordt echter op theoretische gronden betwist (Jon94). Na-
   der onderzoek met dieren en eventueel met menselijke embryo’s kan daar wellicht meer
   duidelijkheid in brengen. Datzelfde geldt voor de vraag naar mogelijke schadelijke gevol-
   gen voor het nageslacht.
        Of de morele status van menselijke embryo’s zich tegen splitsing verzet, hangt er
   van af welke inhoud aan dat begrip wordt gegeven. In het volgende hoofdstuk be-
   spreekt de commissie de belangrijkste posities in de discussie daarover. Onder verwij-
   zing naar die bespreking laat zij het hier bij de constatering dat alleen wie van mening is
   dat het menselijke embryo een persoon is (of als zodanig moet worden beschouwd),
   preklinisch onderzoek naar embryosplitsing reeds vanwege de status van het embryo als
   absoluut onaanvaardbaar zal beschouwen. Andere morele overwegingen hebben be-
   trekking op het in de wereld brengen van genetisch identieke personen als een mogelijk
   gevolg van het terugplaatsen van gesplitste embryo’s (CCN97, NAB94). Wanneer em-
   bryosplitsing wordt toegepast met het oog op een grotere kans op succes bij IVF is dat
   niet het doel van de procedure. Het is echter wel een te voorzien gevolg daarvan. De
   vraag is wat deze implicatie in moreel opzicht betekent*. Dat het doen ontstaan van ge-
   netisch identieke kinderen een schending inhoudt van het principe van respect voor per-
   sonen lijkt in zijn algemeenheid niet te kunnen worden gezegd. Eéneiige tweelingen
   worden ook geboren als gevolg van een speling van de natuur, zonder dat dit iets afdoet
   aan de individuele uniciteit van de personen in kwestie. Persoonlijke identiteit wordt door
   meer factoren bepaald dan genetische constitutie. Wanneer echter enkele van de na
   splitsing ontstane embryo’s met het oog op een volgende IVF-poging zouden worden in-
   gevroren, kan dat er toe leiden dat genetisch identieke kinderen met een interval van
   vele jaren worden geboren. De mogelijke gevolgen daarvan vragen zeker om nadere
   bezinning (ASR97, NAB94). Verder is in deze discussie gewezen op het gevaar van
   een ‘hellend vlak’ (Mac94, McC94). Zo zou aanvaarding van embryo-splitsing als een
   hulptechniek van IVF de stap in de richting van het opzettelijk ‘genetisch kopiëren’ van
   reeds bestaande (of al overleden) personen kunnen verkleinen.
        Sommige commissieleden verwachten zo weinig van embryosplitsing in het kader
   van IVF dat ze verder onderzoek, ook in het licht van de vraag naar de morele aan-
   vaardbaarheid van de techniek, niet gewenst vinden. Andere commissieleden schorten
   hun oordeel op. Zij menen dat verder preklinisch onderzoek naar de werkzaamheid en
   veiligheid van embryosplitsing niet bij voorbaat moet worden uitgesloten, maar wel af-
*  In de discussie hierover wordt embryosplitsing vaak gepresenteerd als een vorm van klonen. Of dat juist is hangt af van
   de definitie van die term. In de wetenschappelijke literatuur wordt onder klonen meestal verstaan: aseksuele reproductie
   door overdracht van het totale genoom (ASR97, Coh94). Daarvan is bij embryosplitsing geen sprake. Wel is het zo dat de
   mogelijkheid door splitsing van embryo’s genetisch identieke personen in de wereld te brengen vragen oproept die ook
   aan de orde zijn in de discussie over klonen door middel van celkerntransplantatie (CCN97, NAB94).
47 Onderzoek gericht op de verbetering van IVF
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>      hankelijk gemaakt van de uitkomst van nadere bezinning op de aanvaardbaarheid van de
      techniek (Wer95). De commissie is het er over eens dat klinische experimenten met
      embryosplitsing in geen geval aanvaardbaar zijn zolang de veiligheidsaspecten prekli-
      nisch nog onvoldoende zijn onderzocht.
3.2   Vermindering van de belasting en risico’s voor de vrouw
      In de natuurlijke cyclus van de vrouw komt maandelijks een aantal eicellen tot bijna vol-
      ledige rijping. De follikels (eiblaasjes) waarin ze zich bevinden nemen daarbij aanzienlijk
      in omvang toe. Eén follikel is echter dominant en groeit verder door dan de andere.
      Daaruit komt bij de ovulatie in de regel één rijpe eicel vrij die in de desbetreffende cy-
      clus zou kunnen worden bevrucht; de overige follikels, met de daarin aanwezige eicellen
      gaan te gronde. Hoewel IVF soms in de natuurlijke cyclus wordt toegepast (Day95),
      betekent de beschikbaarheid van maar één eicel een zo kleine kans op succes dat dit
      over het algemeen niet als een reële optie wordt beschouwd. Vrijwel altijd wordt daar-
      om eerst een hormonale stimulatie van de eierstokken uitgevoerd, om ook de eicellen in
      de niet dominante follikels tot voldoende rijpheid te brengen. Gestreefd wordt naar het
      verkrijgen van acht à tien voor IVF bruikbare (rijpe) eicellen. Vlak voor de eisprong
      worden deze onder echoscopische begeleiding via de vagina uit de follikels waarin ze
      zich bevinden weggezogen (follikelpunctie). Direct daarna kan de eigenlijke IVF-proce-
      dure plaatsvinden.
          De hormoonstimulatie is voor de vrouw belastend en niet zonder risico (GR97a). De
      commissie onderstreept dan ook het belang van onderzoek gericht op de mogelijkheid
      die belasting en die risico’s te verkleinen (door verdere verbetering van stimulatieproto-
      collen) of zelfs geheel weg te nemen (door eicellen buiten het lichaam tot rijping te bren-
      gen).
3.2.1 Verdere verbetering van stimulatieprotocollen
      Om tot betere resultaten te komen, zijn steeds ingewikkelder stimulatieprotocollen ont-
      worpen. Een ongewenst gevolg van het streven naar maximalisatie van het aantal rijpe
      eicellen dat per cyclus kan worden verkregen is echter de toename van het risico op,
      soms ernstige, complicaties, zoals het ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS). Doel
      van het onderzoek op dit terrein is te komen tot een vereenvoudiging van de stimulatie-
      protocollen, met minder risico's voor de vrouw en bij een min of meer gelijkblijvende
      kans op succes. Daarbij zou de hormoonbehandeling, in plaats van op maximalisatie, op
      optimalisatie van resultaten gericht moeten zijn. Er wordt gewerkt aan de ontwikkeling
      van een nieuwe generatie medicijnen (GnRH antagonisten) ter voorkoming van een
      verstoorde follikelgroei in de IVF-cyclus. Men hoopt daarmee een vermindering van ne-
48    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>      gatieve bijeffecten te bereiken, bij een kortere en minder forse stimulatie van de eier-
      stokken (Fau98).
           Van belang is ook het onderzoek gericht op betere mogelijkheden om te voorspellen
      hoe individuele patiënten op de stimulatie zullen reageren (Jan97). Indien (wat thans nog
      niet mogelijk is) de toediening van hormonen zou kunnen worden afgestemd op de ka-
      rakteristieken van de individuele patiënt, zou dat kunnen leiden tot een verdere reductie
      van het gevaar van OHSS.
           Ten slotte noemt de commissie het onderzoek naar de waarde van 'recombinant'
      preparaten van verschillende samenstelling (Cha95). Verondersteld wordt dat het ge-
      bruik daarvan tot een betere embryokwaliteit (en als gevolg daarvan een grotere suc-
      ceskans) zou kunnen leiden. Of die veronderstelling juist is kan op grond van de thans
      beschikbare gegevens nog niet worden gezegd.
           In haar eerdere advies heeft de commissie aandacht gevraagd voor mogelijke nega-
      tieve bijeffecten van hormoonstimulatie (GR97a). Dat aspect dient ook betrokken te
      worden bij onderzoek naar verbetering van de thans gebruikte protocollen en preparaten
      (Cah97, Dun90).
3.2.2 In vitro maturatie van eicellen (IVM)
      Het zou een aanzienlijke verbetering van de IVF-behandeling betekenen, wanneer (zon-
      der daardoor de kans op succes te verkleinen) in het geheel kon worden afgezien van
      de thans gebruikelijke hormoonstimulatie. Met het oog hierop wordt onderzoek gedaan
      naar de mogelijkheid om (in een ongestimuleerde cyclus verkregen) onrijpe eicellen bui-
      ten het lichaam van de vrouw te kweken tot ze rijp genoeg zijn om te kunnen worden
      bevrucht. Deze procedure wordt in vitro maturatie van eicellen genoemd (verder aan-
      geduid met de afkorting IVM).
           Indien IVM de thans gebruikelijke hormoonstimulatie zou kunnen vervangen, zou
      dat, behalve voor vrouwen die een IVF-behandeling met hun eigen eicellen willen on-
      dergaan, ook winst kunnen betekenen voor wie van eiceldonatie afhankelijk is. Als voor
      eiceldonatie ook onrijpe eicellen in aanmerking zouden komen, zouden naar verwachting
      meer vrouwen bereid zijn eicellen af te staan. Het bestaande tekort aan donor-eicellen,
      zowel voor gebruik ten behoeve van medische hulp bij voortplanting als voor weten-
      schappelijk onderzoek, zou dan kunnen worden verkleind.
      Werkzaamheid
      IVM is al geruime tijd voorwerp van dierexperimenteel onderzoek (Epp77, Epp96).
      Voor verschillende soorten zoogdieren is aangetoond dat het mogelijk is eicellen die zijn
      verkregen uit weggenomen ovariumweefsel in vitro te laten rijpen, deze te bevruchten
49    Onderzoek gericht op de verbetering van IVF
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>   en aldus nageslacht te verwekken (Epp89, Gil97, Mer96). Het rendement (hoewel van
   soort tot soort verschillend) is echter laag: bij iedere nieuwe stap in de procedure (rij-
   ping, bevruchting, embryonale ontwikkeling) gaat een groot tot zeer groot aantal eicel-
   len/embryo’s verloren (Nay94). De beste resultaten blijken te worden bereikt bij gebruik
   van eicellen die uit de grootste follikels afkomstig zijn en dus al in vivo het verst zijn ge-
   rijpt (Mer96). Dit wijst erop dat de condities waaronder eicellen in het lichaam tot rijping
   komen, nog slechts gebrekkig in het laboratorium kunnen worden nagebootst. Het on-
   derzoek is dan ook vooral gericht op de verbetering van de laboratoriumcondities
   (Ala96, Lon96) alsmede op het verkrijgen van inzicht in de factoren die het ontwikke-
   lingspotentieel van onrijpe eicellen bepalen (Aml96).
        Ook bij de mens blijkt het mogelijk te zijn eicellen in vitro tot rijping te brengen. Kli-
   nische experimenten in buitenlandse centra (waarbij na IVM ontstane embryo’s in de
   baarmoeder werden teruggeplaatst) hebben sinds de vroege jaren tachtig geleid tot de
   geboorte van enkele kinderen (Cha91, Edi97, Jar97, Nag96, Rus97, Tro94, Vee85).
   Over het geheel genomen zijn de resultaten echter teleurstellend. Slechts twee procent
   van de vrouwen bij wie onrijpe eicellen werden afgenomen in de hoop een embryo te
   kunnen terugplaatsen, ging tot nu toe met een kind naar huis (Tro96). Hierbij moet wor-
   den aangetekend dat IVM vooral is toegepast op eicellen die mogelijk al in vivo een
   minder gunstige uitgangspositie hadden. In enkele studies (waaronder het pioniersonder-
   zoek van Veeck) ging het om het ‘redden’ van eicellen die na hormoonstimulatie en as-
   piratie onvoldoende rijp bleken te zijn voor IVF (Nag96, Vee85). Het meeste andere on-
   derzoek richtte zich op eicellen van vrouwen met polycysteuze eierstokken (Bar95,
   Tro94). Deze onder vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen veel voorkomende aan-
   doening (polycystic ovary disease: PCOD) houdt in dat de groei van de follikels in de
   eierstokken stagneert. In plaats van uit te groeien tot een rijpe follikel van ongeveer an-
   derhalve tot tweeëneenhalve centimeter in doorsnede, wat normaal is, stagneert de
   groei van follikels van vrouwen met polycysteuze eierstokken bij een omvang van onge-
   veer 0,8 tot één centimeter. Het aantal follikels is veel groter dan normaal, wat betekent
   dat per punctie een relatief groot aantal onrijpe eicellen kan worden verkregen. De
   daarop gestoelde verwachting deze vrouwen door middel van IVM een betere kans op
   zwangerschap te kunnen geven is niet uitgekomen, waarschijnlijk omdat hun eicellen
   doorgaans van mindere kwaliteit zijn (Tro94).
        Of IVM in de toekomst de bij IVF gebruikelijke hormoonstimulatie kan vervangen,
   hangt af van de uitkomsten bij normaal ovulerende vrouwen, immers veruit de grootste
   groep IVF-patiënten. Daarnaar is tot nu toe nog weinig onderzoek verricht. De resulta-
   ten lijken er op te wijzen dat bij normaal ovulerende vrouwen betere resultaten (per ver-
   kregen eicel) kunnen worden bereikt dan bij vrouwen met ovulatiestoornissen, waaron-
   der PCOD-patiënten (Bar96).
50 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>        Het bevruchtingspercentage na IVM blijkt aanzienlijk verbeterd te kunnen worden
   als bij de bevruchting ICSI wordt toegepast in plaats van gewone IVF (Bar95, Hwa97,
   Nag96). De verklaring hiervoor lijkt te zijn dat als gevolg van het verblijf van de eicel in
   suboptimale kweekomstandigheden buiten het lichaam van de vrouw, de eischil (zona
   pellucida) veranderingen kan hebben ondergaan die deze voor zaadcellen ondoorgan-
   kelijk maakt (zona hardening), iets wat normaal pas gebeurt nadat zich één zaadcel
   naar binnen gedrongen heeft (Bar95). Bij ICSI wordt een zaadcel in het cytoplasma
   van de eicel geïnjecteerd; voortijdige verharding van de zona staat bevruchting met be-
   hulp van deze methode dus niet in de weg. De meest kritische fase lijkt echter niet zo-
   zeer de bevruchting te zijn, als wel de ontwikkeling van het vroege embryo. Bevruchte
   IVM-eicellen, ook die van normaal ovulerende vrouwen, blijken vaker een geblokkeerde
   celdeling te vertonen dan na in vivo rijping het geval is (Bar96). De verklaring wordt
   gezocht in een mogelijk achterblijven van de ontwikkeling van het cytoplasma van de ei-
   cel door onvolkomen kweekomstandigheden in vitro.
   Veiligheid
   In de veehouderij is IVM geïntroduceerd als onderdeel van een geheel in vitro verlo-
   pende, en daarmee beter beheersbare, productie van embryo’s (IVP) (Tho97). Er zijn
   inmiddels grote aantallen kalveren en lammeren geboren uit in vitro geproduceerde em-
   bryo’s. In vergelijking tot de in deze bedrijfstak gebruikelijke procedure (in vivo produc-
   tie gevolgd door uitspoeling van embryo’s uit de baarmoeder) is de methode weinig effi-
   ciënt (Tho96, Wri95). Als maar voldoende eicellen voor IVP kunnen worden verkregen,
   hoeft dit op zichzelf geen probleem te zijn. Er staan belangrijke bedrijfsmatige voordelen
   tegenover. In dezelfde tijd en met geringere risico’s zouden meer embryo’s kunnen
   worden geproduceerd .
        De uitkomsten wijzen echter ook op mogelijke negatieve gezondheidseffecten. Uit
   verschillende publicaties blijkt dat toepassing van IVP bij runderen en schapen leidt tot
   een gemiddeld hoger geboortegewicht, grotere perinatale sterfte, verstoring van de sex
   ratio (meer mannelijke nakomelingen) en een gemiddeld hoger percentage aangeboren
   afwijkingen (Beh95, Hol96, Kru97, Wag98)*. Daarbij gaat het om afwijkingen (aan or-
   ganen, ruggegraat, ledematen en gewrichten) die wijzen op een verstoorde foetale ont-
   wikkeling. Verondersteld wordt dat die verstoring het gevolg is van veranderingen in de
   regulatie van de vroege genexpressie, veroorzaakt door de condities waaronder em-
   bryo’s in vitro worden geproduceerd (Kru97, Tho97, Wal96).
*  De laatst aangehaalde publicatie betreft een recent in ons land uitgevoerd prospectief vergelijkend onderzoek bij enkele
   duizenden kalveren waarvan een deel uit in vitro en een ander deel uit in vivo geproduceerde embryo’s was ontstaan . Het
   percentage aangeboren afwijkingen (hydro-allantois, afwijkingen aan ruggegraat en ledematen) in deze groepen bedroeg
   respectievelijk 3,2% en 0,7%. De IVP-kalveren waren gemiddeld 4 à 5 kilo zwaarder, een verschil van 10%.
51 Onderzoek gericht op de verbetering van IVF
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>         IVP bestaat uit drie onderdelen: IVM, IVF en IVC (in vitro culture: doorkweken
    van embryo’s tot in het blastocyststadium). De vraag is met welk van deze onderdelen
    de zojuist genoemde verschijnselen (ook wel aangeduid als large calf syndrome) in ver-
    band moeten worden gebracht. Sommige auteurs menen dat de oorzaak primair moet
    worden gezocht in de samenstelling van bij het doorkweken van de verkregen embryo’s
    gebruikte media (Tho97, Wal96). Daar tegenover staan de uitkomsten van een onder-
    zoek naar IVP bij het schaap waarin een deel van de na IVM verkregen embryo’s niet
    in vitro maar in vivo (bij een draagmoederschaap) werd doorgekweekt tot het blasto-
    cyststadium (Hol96). In beide gevallen werden hogere geboortegewichten gevonden
    dan in de controlegroep van volledig in vivo tot stand gekomen lammeren. De onder-
    zoekers concluderen dat die afwijkende bevindingen in ieder geval ook verband houden
    met de toepassing van IVM en IVF bij de productie van embryo’s.
         Ook op theoretische gronden is gewezen op een mogelijke relatie tussen IVM en
    het optreden van ontwikkelingsdefecten (Tes96). Die zouden het een gevolg kunnen zijn
    van verstoring van het proces van genomic imprinting (Lat95). Bij gebruik van nog on-
    rijpe (of onder onvolkomen omstandigheden tot rijping gebrachte) geslachtscellen zou-
    den de factoren die dat proces reguleren zich mogelijk onvolledig hebben ontwikkeld.
         De commissie meent dat moet worden afgezien van verdere klinische experimenten
    met IVM zolang in preklinisch onderzoek niet meer duidelijkheid is verkregen over de
    veiligheid van deze techniek (Wer93). Dat onderzoek dient zich, behalve op mogelijke
    chromosoomschade, specifiek te richten op de vraag of IVM kan leiden tot verstoring
    van de vroege genexpressie en zo ja, wat daarvan de gevolgen kunnen zijn voor het na-
    geslacht.
3.3 Invriezen van eicellen
    Een verdere verbetering van de IVF-behandeling zou de mogelijkheid zijn eicellen in te
    vriezen voor later gebruik. In de eerste plaats zou het niet langer nodig zijn uit alle na
    hormoonstimulatie (of IVM) verkregen eicellen embryo’s te doen ontstaan. Zijn er veel
    meer eicellen dan het aantal embryo’s dat in één poging verantwoord kan worden te-
    ruggeplaatst, dan heeft men thans de keuze tussen het doen ontstaan en invriezen van
    ‘boventallige embryo’s’ of het verloren laten gaan van kostbare eicellen. Met het oog
    op de succeskans en het zo klein mogelijk houden van de belasting en risico’s voor de
    vrouw wordt vrijwel altijd voor het eerste gekozen (GR97a). Een belangrijk nadeel
    daarvan is dat uit boventallige embryo’s overtollige embryo’s (zogenoemde rest-em-
    bryo’s) kunnen ontstaan. Dit zou goeddeels kunnen worden voorkomen als een teveel
    aan eicellen direct zou kunnen worden ingevroren. Er zouden dan in iedere behande-
    lingscyclus nog slechts zoveel eicellen hoeven te worden bevrucht als nodig is voor het
    verkrijgen van het maximale aantal (twee of drie) embryo’s dat in één keer verant-
52  IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>   woord kan worden teruggeplaatst. Omdat daarbij rekening moet worden gehouden met
   de mogelijkheid dat de bevruchtingspoging mislukt of leidt tot embryo’s van een voor te-
   rugplaatsing te geringe kwaliteit, zouden per saldo nog altijd meer embryo’s tot stand
   worden gebracht dan teruggeplaatst. Het verschil daartussen zou echter kleiner zijn dan
   thans het geval is. Ook wie het ontstaan van restembryo’s in het kader van de IVF-be-
   handeling aanvaardbaar acht, zal dit als morele winst beschouwen.
         De mogelijkheid eicellen in te vriezen zou in de tweede plaats van groot belang kun-
   nen zijn voor vrouwen die onder ogen moeten zien dat ze, als gevolg van een oncologi-
   sche behandeling, hun vruchtbaarheid voortijdig dreigen te verliezen. Vrouwen die zich
   in een dergelijke situatie bevinden, zouden hun eicellen kunnen doen invriezen om zich
   zo te verzekeren van de mogelijkheid later toch nog kinderen te krijgen. Dit wordt aan-
   geduid als fertility insurance*.
         Tenslotte zou de mogelijkheid eicellen in te vriezen voordelen hebben voor paren die
   van IVF met donoreicellen afhankelijk zijn. Zo zouden cellenbanken van donoreicellen
   kunnen worden ingericht naar analogie van de reeds bestaande spermabanken. Dit ver-
   onderstelt overigens wel de beschikbaarheid van IVM als alternatief voor hormoonsti-
   mulatie en de daarvan te verwachten verkleining van het thans bestaande tekort aan do-
   noreicellen. Een verder voordeel zou zijn dat invriezen van donoreicellen de mogelijkheid
   schept om, zoals bij spermadonatie gebruikelijk is, een quarantaine-periode in te lassen
   waarna de donor opnieuw op HIV wordt getest, om zo het risico op besmetting geheel
   uit te sluiten.
   Werkzaamheid en veiligheid
   In de tweede helft van de jaren tachtig zijn door enkele onderzoekers embryo’s terugge-
   plaatst die waren ontstaan uit ingevroren en weer ontdooide menselijke eicellen (AlH86,
   Che86, Ueh87). De resultaten waren teleurstellend: in totaal werden vijf zwangerschap-
*  Waar deze vrouwen zich van verzekeren, is niet het herstel van hun natuurlijke vruchtbaarheid, maar van de mogelijkheid
   een IVF-behandeling te ondergaan. Gezien de succeskans van IVF is het nog maar de vraag of dat zal leiden tot de geboor-
   te van een kind. Een benadering die deze tekortkoming zou wegnemen is voorgesteld door de Britse onderzoeker Gosden
   (New96, Okt98). In onderzoek bij muizen en schapen heeft hij laten zien dat herstel van de ovariële functie mogelijk is
   door ‘autografting’ van stukjes weggenomen en gecryopreserveerd ovariumweefsel (Gos94). Inmiddels zijn bij ongeveer
   20 vrouwen die een oncologische behandeling moesten ondergaan stukjes ovariumweefsel ingevroren, in de hoop dit op
   een later tijdstip weer te kunnen terugplaatsen (Bah96). Het voordeel van deze benadering zou zijn dat deze vrouwen,
   eenmaal genezen, weer langs natuurlijke weg kinderen kunnen krijgen. IVF zou dan niet meer nodig zijn. Daartegenover
   staat echter de bezorgdheid dat deze benadering juist als het gaat om hulp aan vrouwen met kanker een risico met zich
   meebrengt. Wanneer zich kankercellen in het transplantaat bevinden, zouden deze een juist genezen vrouw opnieuw ziek
   kunnen maken (Sha96). De vraag is of dit risico kan worden afgedekt door een zorgvuldige patiëntenselectie (bij sommige
   vormen van kanker lijkt voor terugkeer langs deze weg niet te hoeven worden gevreesd) of door het gebiopteerde materi-
   aal steekproefgewijs op de aanwezigheid van kankercellen te onderzoeken (Gos97, Sha97). Bij invriezen van eicellen be-
   staat het risico op transmissie van de oude ziekte niet.
53 Onderzoek gericht op de verbetering van IVF
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>   pen tot stand gebracht uit meer dan 900 eicellen (Kar96). De oorzaak van deze misluk-
   king wordt gezocht in chromosoomschade als gevolg van een verstoring van de interne
   organisatie van de eicel, die zich op het moment van de punctie (vlak voor de ovulatie)
   in een kwetsbare fase bevindt (Bou92, Els93).
        De tegenvallende resultaten van de eerste klinische toepassingen hebben ertoe ge-
   leid dat zulke experimenten in de daarop volgende tien jaar niet of nauwelijks meer zijn
   uitgevoerd. Het onderzoek heeft zich vooral gericht op het verkrijgen van een beter in-
   zicht in de achterliggende biologische mechanismen. Op grond van de daarbij verkregen
   kennis wordt thans gestreefd naar een dusdanige verbetering van het cryopreservatie-
   protocol dat het optreden van chromosoomschade kan worden voorkomen (Ber96,
   Goo94, Kar96, Mar96).
        Andere onderzoekers menen echter dat een nieuwe weg moet worden ingeslagen
   (Cor96, Okt98). In de door hen bepleite benadering worden in plaats van rijpe, onrijpe
   eicellen als uitgangspunt gekozen. Het is biologisch plausibel dat deze veel minder ge-
   voelig zijn voor schade als gevolg van invriezen en weer ontdooien. Het invriezen van
   onrijpe eicellen is echter alleen zinvol als die eicellen vervolgens in vitro tot rijping kun-
   nen worden gebracht. Zoals in de vorige paragraaf uiteengezet, is dat thans in ieder ge-
   val nog geen reële mogelijkheid.
        Onderzoek gericht op cryopreservatie van onrijpe eicellen is behalve met dierlijke
   (Can94, Cor96) ook met menselijke eicellen uitgevoerd (nog uitsluitend in preklinisch on-
   derzoek). Amerikaanse onderzoekers vonden geen verschil in ontwikkelingscapaciteit
   (blijkend uit resultaten van IVM) tussen ingevroren en weer ontdooide onrijpe eicellen
   en een controlegroep van eicellen die niet ingevroren waren geweest (Tot94a). In een
   vervolgonderzoek waarin eicellen ook werden bevrucht, werden tussen deze groepen
   evenmin verschillen gevonden in het bevruchtingspercentage, noch in het percentage
   bevruchte eicellen dat een normale embryonale ontwikkeling te zien gaf (Tot94b). De
   laatstgenoemde uitkomsten komen echter niet overeen met de bevindingen van een Ko-
   reaanse onderzoeksgroep (Son96). Deze onderzoekers vonden tevens een verhoogd
   percentage chromosoom- en structuurafwijkingen bij eicellen die in vitro tot rijping wa-
   ren gebracht na te zijn ingevroren geweest (Par97).
        De commissie meent dat verdere klinische experimenten naar de mogelijkheid eicel-
   len in te vriezen en te bewaren pas verantwoord kunnen worden uitgevoerd wanneer in
   preklinisch onderzoek meer duidelijkheid is verkregen over de veiligheid van die tech-
   niek. Daarbij dient de vraag naar mogelijke chromosoomschade voorop te staan. De
   vraag of klinisch onderzoek gericht op cryopreservatie van onrijpe eicellen verantwoord
   is, dient te worden beoordeeld in samenhang met de vraag naar de veiligheid van IVM
   (zie 3.2.2).
54 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>3.4   Nieuwe mogelijkheden, nieuwe vragen
      De commissie onderstreept nogmaals het (ook morele) belang van onderzoek gericht op
      verbetering van IVF als vorm van medische hulp bij voortplanting. Naar haar mening
      zou vooral het beschikbaar komen van IVM een kwalitatieve verbetering betekenen.
      Voor een specifieke groep patiënten (aangewezen op fertility insurance) zou dat zeker
      ook gelden voor de mogelijkheid eicellen in te vriezen. Van moreel belang is verder de in
      het verlengde van die laatste mogelijkheid te bereiken vermindering van het aantal
      restembryo’s dat na IVF ontstaat.
           Het beschikbaar komen van deze beide technieken in de klinische praktijk zou ech-
      ter ook nieuwe vragen oproepen die elk voor zich nadere bezinning vereisen. De com-
      missie beperkt zich tot het kort aanstippen van die vragen.
3.4.1 Donatie van onrijpe eicellen of van ovariumweefsel: de Wet orgaandonatie
      In de eerste plaats gaat het om vragen die samenhangen met de al genoemde betekenis
      die deze technieken (zeker in combinatie) zouden kunnen hebben voor het terugdringen
      van het thans bestaande tekort aan donoreicellen. Onrijpe eicellen kunnen worden ver-
      kregen door middel van follikelpunctie (onder echoscopisch geleide via de vagina), of
      door biopsie van ovariumweefsel bij patiënten die een sterilisatie ondergaan. In dit ver-
      band vraagt de commissie aandacht voor de toepasselijkheid van de Wet orgaandonatie
      (Stb96). Zij merkt op dat donatie van geslachtscellen niet onder de wet valt (artikel 1
      sub b), terwijl dat mogelijk wel het geval is als het gaat om afstaan van ovariumweefsel
      (als bron van onrijpe eicellen).
3.4.2 Ovariumweefsel van overleden vrouwen of foetussen als bron van eicellen
      Onrijpe eicellen zouden echter ook kunnen worden verkregen uit ovariumweefsel van
      overleden vrouwen (post mortem donatie) of zelfs van geaborteerde foetussen
      (Har96c, HFE94). Bij de vraag of dat aanvaardbare mogelijkheden zijn, moet onder-
      scheid worden gemaakt tussen donatie ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek en
      donatie ten behoeve van medische hulp bij voortplanting. In dat laatste geval dient de
      vraag naar het belang van het te verwekken kind voorop te staan. Het is niet denkbeel-
      dig dat de wetenschap te zijn ontstaan uit celmateriaal van een overledene (of zelfs van
      een geaborteerde foetus) schadelijke gevolgen heeft voor de emotionele ontwikkeling
      van het kind. De vraag dringt zich dan ook op of deze toepassingen aanvaardbaar zijn.
55    Onderzoek gericht op de verbetering van IVF
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>3.4.3 Fertility insurance om niet-medische redenen
      Hierboven is al kort aangestipt dat de mogelijkheid eicellen in te vriezen van groot be-
      lang zou zijn voor vrouwen die vanwege een oncologische behandeling hun vruchtbaar-
      heid dreigen te verliezen. Zij zouden op die manier de mogelijkheid open houden in de
      toekomst een IVF-behandeling met hun eigen eicellen te ondergaan. Als dit zou kunnen
      met onrijpe eicellen (dat veronderstelt tevens de mogelijkheid van IVM) zouden eicellen
      als fertility insurance kunnen worden ingevroren zonder dat de vrouw eerst nog een
      hormoonstimulatie moet ondergaan.
           Als voor fertility insurance niet meer nodig is dan het invriezen van onrijpe eicel-
      len, doemt ook het perspectief op van toepassing van deze mogelijkheid zonder dat
      daarvoor een medische reden bestaat. Denkbaar is dat hierom wordt gevraagd door
      vrouwen die het krijgen van kinderen willen uitstellen tot op een moment in hun leven
      waarop dat langs natuurlijke weg wellicht niet meer (probleemloos) zal lukken. In de
      Verenigde Staten worden al eicellen om deze reden ingevroren. De vraag kan worden
      gesteld of dat een gewenste ontwikkeling is. Overigens wijst de commissie op de in
      haar eerdere advies beargumenteerde leeftijdsgrens voor IVF met ‘jongere’ eicellen
      (GR97a).
3.5   Belang van preklinisch onderzoek
      De commissie constateert dat nieuwe methoden en technieken op het terrein van kunst-
      matige voortplanting soms in de kliniek worden uitgetest zonder dat voldoende vooron-
      derzoek bij dieren is gedaan naar eventuele schadelijke effecten, indien mogelijk ook op
      langere termijn en over meerdere generaties. Zij vindt dit onverantwoord, aangezien het
      zou kunnen betekenen dat vrouwen en kinderen aan vermijdbare gezondheidsrisico’s
      worden blootgesteld.
           De bevinding dat zich bij dieren geen schadelijke effecten voordoen, wettigt overi-
      gens niet zonder meer de conclusie dat een nieuwe techniek bij de mens veilig kan wor-
      den toegepast (Bur95b). Vanwege de mogelijkheid van soortspecifieke verschillen is tot
      op zekere hoogte altijd sprake van een stap in het ongewisse. Gaat het om nieuwe me-
      thoden of technieken op het terrein van kunstmatige voortplanting (zoals besproken in dit
      hoofdstuk, maar ook in het vorige), dan is het vaak mogelijk om de vraag of de stap
      naar de kliniek verantwoord is, pas te beantwoorden nadat tevens preklinisch onderzoek
      met menselijke embryo’s is gedaan (dat wil zeggen: zonder die embryo’s vervolgens te-
      rug te plaatsen). Of zulk onderzoek zinvol zou zijn, hangt ervan af of het zou kunnen lei-
      den tot een voor het verdere beleid relevante reductie van de na dieronderzoek overblij-
      vende onzekerheid ten aanzien van de veiligheid. Hoewel het zeker niet mogelijk is alle
56    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>   veiligheidsaspecten in preklinisch embryo-onderzoek op te helderen, kan in ieder geval
   worden gekeken naar de ontwikkelingspotentie (bevruchting, deling, blastocystvorming)
   en de chromosomale constitutie van embryo’s die na toepassing van een nieuwe tech-
   niek tot stand zijn gebracht (AFS86, Tro90). Gezien het feit dat een groot deel van de in
   de reguliere IVF-praktijk ontstane embryo’s niet tot in het blastocyst-stadium kan wor-
   den doorgekweekt, en omdat ongeveer de helft van de reguliere IVF-embryo’s chromo-
   somaal afwijkend is, moet tevoren worden vastgesteld welke bevindingen zouden leiden
   tot een andere conclusie voor het verdere beleid. Afhankelijk daarvan kan dan worden
   bepaald hoeveel embryo’s voor het onderzoek nodig zijn. Concrete onderzoeksvoorstel-
   len zouden op deze methodologische aspecten moeten worden getoetst.
        Of het aanvaardbaar is menselijke embryo’s te gebruiken voor wetenschappelijk on-
   derzoek is met het bovenstaande nog niet gezegd. In het volgende hoofdstuk gaat de
   commissie daar nader op in.
57 Onderzoek gericht op de verbetering van IVF
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>58 IVF: afrondende advisering</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Onderzoek met menselijke embryo’s
4.1       Inleiding
          In dit hoofdstuk gaat de commissie uitvoerig in op de discussie over de aanvaardbaar-
          heid van onderzoek met menselijke embryo’s in vitro. Of, en onder welke voorwaar-
          den, onderzoek mag worden gedaan met embryo’s in vivo is een geheel andere vraag,
          die in dit advies niet thuishoort. Voorts beperkt de bespreking zich tot onderzoek met
          embryo’s waarvan het niet de bedoeling is dat ze worden teruggeplaatst: zogenoemd
          ‘verbruikend’ embryo-onderzoek. Onderzoek met terug te plaatsen embryo’s kan uit-
          sluitend worden verantwoord als voor schadelijke gevolgen niet hoeft te worden ge-
          vreesd. De gezondheid van het kind dat na terugplaatsing zou kunnen ontstaan, mag er
          niet door in gevaar worden gebracht.
               De belangrijkste doeleinden van het tot nu toe uitgevoerde onderzoek (verbruikend
          onderzoek met menselijke embryo’s in vitro) zijn (Mau96, McL96, NIH94):
               vergroting van de kennis van de oorzaken van verminderde vruchtbaarheid
               verbetering van de behandelingsmogelijkheden bij verminderde vruchtbaarheid
               ontwikkeling van methoden voor het vaststellen van genetische of chromosomale af-
               wijkingen bij terug te plaatsen embryo’s
               ontwikkeling van nieuwe voorbehoedmiddelen
          Als potentieel belangrijke onderzoeksterreinen worden genoemd (GR97b, McL96,
          NIH94):
               vergroting van de kennis van de oorzaken van aangeboren afwijkingen
59        Onderzoek met menselijke embryo’s
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>           ontwikkeling van therapeutische mogelijkheden gericht op de gezonde ontwikkeling
           van menselijke embryo’s
           vergroting van de kennis van de factoren die betrokken zijn bij het ontstaan van vor-
           men van kanker
           onderzoek met embryonale stamcellen, met het oog op toepassing als bron van
           transplantatiemateriaal
      In dit hoofdstuk zullen niet al deze onderzoeksterreinen besproken worden. De commis-
      sie heeft zich, in overeenstemming met haar opdracht, willen beperken tot de vraag naar
      de aanvaardbaarheid van het gebruik van menselijke embryo’s voor het in de eerdere
      hoofdstukken van dit advies beschreven onderzoek: de verdere ontwikkeling van PGD
      en de verbetering van IVF.
4.2   Ethische aspecten
4.2.1 Drie visies op de morele status van het embryo in vitro
      Iedere positie die in de discussie over de aanvaardbaarheid van verbruikend onderzoek
      met menselijke embryo’s in vitro wordt ingenomen, veronderstelt een opvatting over
      ‘de morele status’ van menselijke embryo’s in vitro. Morele status hebben wil zeggen:
      (in meer of mindere mate) voorwerp van morele consideratie verdienen te zijn (Her96).
      De morele status van mensen hangt samen met hun persoon-zijn. Als zodanig verdienen
      ze te worden gerespecteerd en waar nodig beschermd. De vraag is of en in hoeverre
      ook menselijke embryo’s in vitro beschermwaardig zijn. De antwoorden die daarop
      worden gegeven laten zich in drie groepen indelen, al naar gelang de achterliggende vi-
      sie op de verhouding tussen de morele status van mensen en die van menselijke em-
      bryo’s in vitro.
      Gelijke beschermwaardigheid
      Volgens sommigen komt de morele status die mensen als mensen (personen) hebben
      eveneens en onverminderd toe aan menselijke embryo’s in vitro (Eij97, Hon96, Joc89,
      LIN88). Het embryo is in deze opvatting dus niet minder beschermwaardig dan een
      kind of een volwassen mens en dient overeenkomstig te worden behandeld.
           Eén variant van deze opvatting berust op het in de rooms-katholieke leer veronder-
      stelde persoonsbegrip. Daarin wordt persoon-zijn gezien als gegeven, niet met enig
      waarneembaar menselijk vermogen, maar met het wezen van de mens dat in de éénheid
      van lichaam en ziel gestalte krijgt (Boy91, Don87). Hoewel deze visie ruimte laat voor
      onzekerheid over de ontologische status (wel of niet een persoon?) van het embryo tij-
60    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>   dens enig moment van diens ontwikkeling, heeft dit geen gevolgen voor de morele han-
   delingsruimte: men mag niet riskeren een persoon te doden (Hon96).
        Een tweede variant gaat uit van het ‘moderne’ persoonsbegrip dat juist wel in ter-
   men van bepaalde menselijke vermogens (waaronder in ieder geval een vorm van zelf-
   bewustzijn) wordt gedefinieerd (Kob97, Loc64). Dat menselijke embryo’s niet aan de
   daarmee gegeven criteria van persoon-zijn voldoen, is volgens deze opvatting niet be-
   slissend. Beslissend zou zijn dat ze als ‘potentiële personen’ kunnen worden beschouwd.
   Potentiële personen zouden dezelfde morele status hebben als personen en dus in gelijke
   mate beschermwaardig zijn (Rei97, Ved93).
   Geen beschermwaardigheid (wel symboolwaarde)
   Anderen menen dat menselijke embryo’s in vitro geen morele status hebben op grond
   waarvan ze als beschermwaardig zouden moeten worden aangemerkt. Het vermogen
   uit te groeien tot een menselijke persoon wordt door hen niet gezien als een voor het
   embryo wezenlijke bestemming, maar slechts als een mogelijkheid, waarvan de waar-
   schijnlijkheid bovendien afhankelijk is van de vraag of het zal worden teruggeplaatst
   (Har85, Har93a, Sin90). Er is volgens deze auteurs geen reden het embryo in vitro an-
   ders te behandelen dan de geslachtscellen waaruit het is ontstaan.
        ‘Geen morele status’ hoeft overigens niet te betekenen dat met menselijke em-
   bryo’s in vitro alles mag gebeuren. Er kunnen andere redenen zijn die zich daartegen
   verzetten, waaronder de ‘symboolwaarde’ die menselijke embryo’s als beginnende
   vorm van menselijk leven in onze samenleving feitelijk hebben (Har93a, Rob86, Ste92).
   Het is dan niet terwille van het embryo zelf dat het zou moeten worden ontzien, maar
   terwille van de gemeenschap waarbinnen het (bij associatie) een sociale betekenis heeft
   gekregen (Har93a, Rob95).
   Relatieve beschermwaardigheid
   Kenmerkend voor een derde groep van opvattingen is dat daarin zowel aan het verschil
   (het embryo is geen mens) als aan de continuïteit (er kan wel een mens uit groeien) mo-
   rele relevantie wordt toegekend. In zoverre gaat het om een positie tussen beide eerder
   besproken opvattingen in. Op grond van zijn menselijke oorsprong en zijn vermogen uit
   te groeien tot een mens, heeft het embryo in vitro volgens deze visie een intrinsieke
   waarde op grond waarvan het bescherming verdient. Anderzijds wordt benadrukt dat de
   morele status van het embryo niet gelijk is aan die van mensen. De beschermwaardig-
   heid van het embryo is dan ook een relatief geringe (Her96, Kui91, Rei93, Wer89).
        Vaak (niet altijd, zie bijvoorbeeld Rei93) wordt daaraan toegevoegd dat de morele
   status van de menselijke vrucht (embryo, foetus) steviger wordt naarmate de ontwikke-
61 Onderzoek met menselijke embryo’s
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>      ling daarvan verder is voortgeschreden (Her96). Men spreekt in dat verband van ‘toe-
      nemende beschermwaardigheid’ (Dup88, Wer89). In diverse varianten van deze gradu-
      alistische visie worden verschillende ‘momenten’ in de embryonale of foetale ontwikke-
      ling aangewezen als overgang naar een stadium van grotere beschermwaardigheid.
4.2.2 Verbruikend onderzoek met menselijke embryo’s in vitro
      Alleen wie de hierboven als eerste beschreven positie (‘gelijke beschermwaardigheid’)
      inneemt, zal verbruikend embryo-onderzoek absoluut verwerpen, hoe belangrijk zulk on-
      derzoek ook mag zijn (Joc89). De twee andere posities hebben gemeen dat embryo-on-
      derzoek niet bij voorbaat als moreel onaanvaardbaar van de hand wordt gewezen.
      Voorzover aan het embryo een zekere waarde (beschermwaardigheid op grond van
      een eigen morele status dan wel symboolwaarde) wordt toegeschreven, geldt echter
      hoe dan ook dat verbruikend embryo-onderzoek een nadere rechtvaardiging behoeft.
      Dat het zal leiden tot vergroting van kennis of dat nuttige toepassingen denkbaar zijn, is
      dan niet voldoende; het moet duidelijk zijn dat de met het onderzoek gediende belangen
      ook in moreel opzicht gewichtiger zijn dan de aan het embryo in vitro toegeschreven
      waarde. Deze stellingname ten aanzien van de rechtvaardiging van verbruikend em-
      bryo-onderzoek wordt ingenomen in vrijwel alle rapporten die, door commissies zowel in
      Nederland als daarbuiten, over dit onderwerp zijn uitgebracht (CCN86, GR86, GR89,
      NIH94, RCN93, War84).
4.2.3 Herkomst van embryo’s voor onderzoek
      Als men op grond van deze afweging ruimte maakt voor verbruikend embryo-onder-
      zoek, wordt soms als voorwaarde gesteld dat menselijke embryo’s daarvoor niet spe-
      ciaal tot stand mogen worden gebracht. Voor wetenschappelijk onderzoek zouden uit-
      sluitend rest-embryo’s uit de IVF praktijk mogen worden gebruikt. Dit wil zeggen dat
      onderzoek dat daarmee niet kan worden uitgevoerd, achterwege zou moeten blijven,
      wat ook het belang van zulk onderzoek zou zijn (Eis97, GR86, Kui89, Spr89).
           Onder restembryo’s verstaat men: embryo’s die niet worden teruggeplaatst bij de
      vrouw voor wier behandeling ze tot stand zijn gebracht. Voor het grootste deel gaat het
      om embryo’s waarvan de kwaliteit onvoldoende is om ze voor gebruik in een eventuele
      volgende cyclus in te vriezen. Indien, anders dan gebruikelijk, er bij de IVF-behandeling
      niet voor is gekozen embryo’s van voldoende kwaliteit in te vriezen, zijn alle embryo’s
      die vanwege boventalligheid niet worden teruggeplaatst in dezelfde cyclus als waarin ze
      tot stand zijn gebracht, ‘restembryo’s’. Embryo’s die kortere of langere tijd ingevroren
      zijn geweest krijgen de status van ‘rest-embryo’ pas wanneer de vrouw (het paar) te
      kennen heeft gegeven af te zien van terugplaatsing in een volgende cyclus of behande-
62    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>   ling. Ten slotte moeten nog de embryo’s worden genoemd die zijn ontstaan uit een ab-
   normaal (bijvoorbeeld door twee zaadcellen) bevruchte eicel en om die reden niet (ver-
   antwoord) kunnen worden teruggeplaatst.
        Er is op gewezen dat het in de praktijk niet onmogelijk is ‘restembryo’s’ voor onder-
   zoeksdoeleinden tot stand te brengen (War84, Wer91). Dit gebeurt wanneer met het
   oog op het verkrijgen van een surplus aan embryo’s een zwaarder stimulatieregime
   wordt gehanteerd dan in het kader van de behandeling van de vrouw wenselijk zou zijn.
   Dat dit onaanvaardbaar is, hoeft geen betoog. Dat het mogelijk is, betekent dat bij de
   praktische handhaafbaarheid van een beperking tot gebruik van restembryo’s een
   vraagteken moet worden gezet.
        Voor een verbod op het doen ontstaan van embryo’s voor onderzoek wordt wel als
   argument aangevoerd dat speciaal kweken het embryo volledig ‘instrumentaliseert’, iets
   wat bij gebruik van restembryo’s niet het geval zou zijn omdat deze tot stand zijn ge-
   bracht met de bedoeling ze terug te plaatsen (Bur95a, CCN86, GR86, Kui89). Zoals uit
   het slot van deze formulering al blijkt, doelt het eigenlijke argument minder op de aard
   van het gebruik (dit is in beide gevallen even instrumentaliserend; Bea96) dan op de in-
   tentie waarmee het embryo tot stand is gebracht. In het ene geval (restembryo’s) is dat
   gebeurd met de bedoeling het embryo te doen uitgroeien tot een kind. Nu dat inmiddels
   geen (reële) mogelijkheid meer is (anders zou geen sprake zijn van een rest-embryo),
   heeft men de keuze het embryo (direct) te gronde te laten gaan, of het eerst nog voor
   wetenschappelijk onderzoek te gebruiken. In het andere geval wordt een embryo tot
   stand gebracht uitsluitend met de bedoeling het in wetenschappelijk onderzoek te ver-
   bruiken (Kui89, Wer89). Voor de status van het embryo maakt dat geen verschil
   (Ger93). Wel rijst de vraag of het in moreel opzicht aanvaardbaar is embryo’s tot stand
   te brengen uitsluitend met het oogmerk deze te gebruiken voor wetenschappelijk onder-
   zoek. Naast dit verschil in intentie is er nóg een moreel relevant verschil: restembryo’s
   zijn toch al gedoemd verloren te gaan, terwijl doen ontstaan van embryo’s voor onder-
   zoek leidt tot het verloren gaan van embryo’s die er anders zelfs niet zouden zijn ge-
   weest.
        Onderkenning van de relevantie van deze overwegingen wil niet zeggen dat ze ook
   noodzakelijk als doorslaggevend moeten worden aangemerkt. Diverse commissies en
   auteurs hebben betoogd dat de uitkomst van de eerdergenoemde balansredenering er
   niet (beslissend) door wordt veranderd (KEM91, NIH94, Rei93, Rob94, War84, Wer87,
   Wer89, Wer91)
        Of het speciaal voor onderzoeksdoeleinden tot stand brengen van embryo’s aan-
   vaardbaar is, hangt er ook van af of de daarvoor benodigde eicellen op een moreel ver-
   antwoorde wijze kunnen worden verkregen. Is het aanvaardbaar vrouwen te vragen om
   terwille van wetenschappelijk onderzoek een behandeling te ondergaan (hormoonstimu-
   latie en eicelpunctie) die voor hun eigen gezondheid niet zonder risico’s is (GR97a)? Is
63 Onderzoek met menselijke embryo’s
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>      het aanvaardbaar een vrouw die zelf een IVF-behandeling ondergaat te vragen om ter-
      wille van wetenschappelijk onderzoek enkele van de bij haar ‘geoogste’ eicellen af te
      staan en daarmee haar eigen kans op IVF-succes te verkleinen?
4.2.4 Maximale ontwikkelingsduur
      De gedachte van ‘toenemende beschermwaardigheid’ impliceert dat op enig ‘moment’
      in de in de embryonale (of foetale) ontwikkeling de beschermwaardigheid van de vrucht
      zozeer is toegenomen dat gebruik voor wetenschappelijk onderzoek niet meer aanvaard-
      baar is*. Maar ook wie op grond van andere argumenten dan ‘toenemende bescherm-
      waardigheid’ ruimte zou willen laten voor embryo-onderzoek staat voor de vraag tot hoe
      ver embryo’s in het kader van zulk onderzoek zouden mogen worden doorgekweekt.
           In navolging van het Britse Warnock-rapport wordt de terminus ad quem voor em-
      bryo-onderzoek vaak gelegd bij een ontwikkelingsduur van 14 dagen; dit komt overéén
      met het ‘moment’ waarop de meeste zich in vivo ontwikkelende embryo’s het proces
      van innesteling in de baarmoeder (nidatie) hebben voltooid (War84). Voor het aanhou-
      den van deze grens worden verschillende argumenten aangevoerd (Boe93, RCN93).
      Eén daarvan is dat rond deze tijd de cellen waaruit het toekomstige individu zich zal ont-
      wikkelen zichtbaar worden als een georganiseerde eenheid. Pas dan bestaat niet langer
      de kans dat door splitsing van het embryo een ééneiige tweeling ontstaat. Zolang deze
      ‘individuatie’ nog niet heeft plaats gehad, kan het embryo nog niet een gefixeerde indivi-
      duele identiteit worden toegeschreven. Een ander argument dat vaak wordt genoemd is
      dat in de organisatie van cellen die rond deze tijd ontstaat, zich al een voorloper aftekent
      van wat uiteindelijk het centrale zenuwstelsel zal worden: de zogenoemde ‘primitieve
      streep’ (NIH94).
           Anderen betwisten de morele relevantie van deze rond de veertiende dag plaatsvin-
      dende gebeurtenissen, en stellen voor uit te gaan van het ‘moment’ dat de eerste her-
      senactiviteit kan worden aangetoond. Eerder, zo wordt gesteld, voldoet het embryo niet
      aan het meest minimale kenmerk van persoon-zijn, namelijk het vermogen tot bewustzijn
      (Loc88, Sin84, Tau85, Wer87). Dit zou betekenen dat de grens komt te liggen bij onge-
      veer zes weken. Omdat de ontwikkeling van hersenfuncties zich over een langere perio-
      de uitstrekt, is niet verwonderlijk dat, op grond van een minder minimale invulling van
      het criterium van hersenactiviteit (dat wel wordt vergeleken met dat van ‘hersendood’
      aan het einde van het leven), ook nog later gelegen limieten zijn voorgesteld (Jon89).
           Overigens is lang doorkweken van menselijke embryo’s bij de huidige stand van de
      wetenschap niet aan de orde. Na de zevende dag gaat de ontwikkeling duidelijk afwij-
*     Het woord ‘moment’ staat tussen aanhalingstekens om aan te geven dat kwalitatieve veranderingen in de biologische ont-
      wikkeling niet stapsgewijs maar procesmatig tot stand komen en dat voor het verloop van deze processen slechts gemid-
      delde tijdsindicaties kunnen worden gegeven.
64    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>      ken van de normale ontwikkeling in de baarmoeder; er ontstaat een soort ongeorgani-
      seerd, 'kankerachtig', groeipatroon (GR92).
4.3   Juridische aspecten
      Voor het recht is het menselijke embryo in vitro geen persoon en er is ook geen juri-
      disch argument te vinden waarom het als zodanig zou moeten worden behandeld. De
      mens treedt pas door geboorte in de rechtsgemeenschap in (Bro96). Dat wil echter niet
      zeggen dat de ongeboren vrucht geen enkele rechtsbescherming zou genieten (GR89).
      Volgens de gangbare opvatting biedt het geldende recht voldoende aanknopingspunten
      voor een juridische theorie waarin aan de menselijke vrucht, al naar gelang de ontwikke-
      lingsfase waarin deze zich bevindt, een opklimmend niveau van rechtsbescherming
      wordt toegekend (Bra89, Bra95, Lee94).
4.3.1 Progressieve rechtsbescherming
      De ‘theorie van progressieve rechtsbescherming’ is de juridische pendant van de ethi-
      sche positie die hierboven is aangeduid als de ‘leer van de toenemende beschermwaar-
      digheid’. De voornaamste aanknopingspunten voor deze juridische theorie zijn te vinden
      in de Wet afbreking zwangerschap (WAZ). De volgende normen kunnen daaruit wor-
      den afgeleid:
          zwangerschapsafbreking is niet (meer) toegestaan als de vrucht zelfstandig levens-
          vatbaar is
          abortus van een niet zelfstandig levensvatbare vrucht is slechts toegestaan indien de
          noodsituatie van de vrouw zulks onontkoombaar maakt (en met inachtneming van
          de overige bepalingen in de WAZ)
          de bepalingen in de WAZ hebben geen betrekking op toepassing van middelen ter
          voorkoming van de innesteling van het embryo in de baarmoeder.
      Volgens de gangbare gezondheidsrechtelijke interpretatie blijkt uit deze bepalingen dat
      eerst de innesteling en vervolgens de levensvatbaarheidsgrens kunnen worden aange-
      merkt als ‘markeringspunten’ in de ontwikkeling van de menselijke vrucht waaraan het
      recht de consequentie van een grotere mate van bescherming heeft verbonden (Bra93).
      Die ontwikkeling valt daarmee uitéén in een drietal fasen:
          vanaf de bevruchting totdat het embryo zich in de baarmoeder heeft ingenesteld
          (voltooiing van de nidatie; 14 dagen na de bevruchting)
          vanaf de innesteling totdat de foetus zelfstandig levensvatbaar is (zwangerschaps-
          duur van circa 24 weken)
          vanaf de levensvatbaarheidsgrens tot de geboorte.
65    Onderzoek met menselijke embryo’s
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>   Leenen beschrijft de innesteling als de overgang tussen de status potentialis en de sta-
   tus nascendi. Na innesteling kan de geboorte van een kind alleen nog worden voorko-
   men doordat de groei en ontwikkeling van de vrucht door welke oorzaak dan ook wordt
   onderbroken; daarvóór bezit het embryo weliswaar het vermogen uit te groeien tot een
   kind, maar moet er eerst nog iets gebeuren wil het dit vermogen kunnen realiseren
   (Lee94). Een eenmaal ingenesteld embryo geniet een graad van rechtsbescherming* die
   geen ruimte laat het te gebruiken voor wetenschappelijk onderzoek. Dit geldt echter niet
   voor een embryo dat nog in de status potentialis verkeert. Leenen zegt daarover: “Het
   voortkomen uit menselijke gameten en de potentie van uitgroei van het pre-embryo tot
   mens pleiten voor voorzichtigheid in het handelen met het pre-embryo, maar de be-
   schermwaardigheid is beperkt vanwege de onbepaaldheid van het pre-embryo en de pri-
   mitieve fase waarin het verkeert”. Gebruik voor belangrijk wetenschappelijk onderzoek
   wordt daarom door verdedigers van de hier besproken theorie in principe toelaatbaar
   geacht, mits bepaalde zorgvuldigheidseisen in acht worden genomen. De daarmee ge-
   schapen ruimte omvat ook onderzoek met embryo’s die daarvoor speciaal tot stand
   worden gebracht. Voor de status die het recht aan het embryo toekent maakt de intentie
   waarmee het tot stand is gebracht geen verschil (Bra89, Lee94, Sut93).
        Over de terminus ad quem bestaat onder gezondheidsjuristen een grotere mate
   van overéénstemming dan in de ethische literatuur over embryo-onderzoek te vinden is.
   Uitgangspunt is dat het voor de juridische status van het embryo geen verschil maakt of
   het zich in vivo dan wel in vitro bevindt. De uiterste limiet dient dan te worden gelegd
   bij een ontwikkelingsduur van 14 dagen. Na die termijn zou een zich in vivo ontwikke-
   lend embryo zich immers hebben ingenesteld en daarmee zijn overgegaan tot de hogere
   graad van beschermwaardigheid die hoort bij de status nascendi. Per analogie geldt
   deze veranderde status dan ook voor een langer dan 14 dagen doorgekweekt embryo in
   vitro (Bra89, Lee94).
        De hierboven beschreven consensus is echter zeker niet volledig. Sutorius laat de
   status nascendi pas beginnen bij de levensvatbaarheidsgrens, en meent dat eerder ook
   niet van rechtsbescherming kan worden gesproken (Sut93). Volgens Van der Burg
   biedt het geldende recht geen aanknopingspunt voor de stelling dat reeds het embryo in
   vitro een zekere mate (hoe gering ook) van beschermwaardigheid kan worden toege-
   schreven (Bur94, Bur95a). Er mogen morele redenen zijn om het met respect te behan-
   delen; in juridisch opzicht is het embryo in vitro vogelvrij, ook als het langer dan 14 da-
   gen zou worden doorgekweekt. Overigens bepleit Van der Burg zo snel mogelijk te ko-
   men tot wetgeving die aan deze in zijn ogen ongewenste situatie een einde maakt. Dit
*  Voor de juridische relevantie van de innesteling als overgangsmoment in de theorie van progressieve rechtsbescherming
   wijst Leenen behalve naar de WAZ, ook naar artikel 2 Boek 1 van het Burgerlijk Wetboek. Daar is bepaald dat “het kind
   waarvan een vrouw zwanger is, reeds als geboren [wordt] aangemerkt, zo dikwijls zijn belang dit vordert”. Van zwanger-
   schap is geen sprake zolang het embryo zich niet in de baarmoeder heeft ingenesteld.
66 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>      op grond van morele overwegingen die niet de (ethische) leer van toenemende be-
      schermwaardigheid veronderstellen, maar die kunnen worden verantwoord in termen
      van respect voor de symboolwaarde van menselijke embryo’s (Bur95a).
4.3.2 Toekomstige wetgeving
      Dat er op dit terrein wetgeving zal komen, staat overigens al lang vast. Een inmiddels
      ingetrokken wetsvoorstel (uit 1992) liet slechts ruimte voor ‘therapeutisch embryo-on-
      derzoek’: gericht op de gezonde ontwikkeling van dat embryo en op het ontstaan van
      zwangerschap (Har93b)*. In een notitie die de huidige Minister van VWS, mede na-
      mens de Minister van Justitie, in maart 1995 aan de Tweede Kamer zond, worden de
      contouren geschetst van een nieuw wetsvoorstel waarin, onder strikte voorwaarden,
      wel ruimte voor verbruikend embryo-onderzoek wordt gemaakt (TK95a).
           In artikel 18 van het Europese Verdrag inzake Mensenrechten en Biogeneeskun-
      de**, dat aan de parlementen van de lidstaten ter ratificatie zal worden voorgelegd, is
      bepaald dat
           where the law allows research on embryos in vitro, it shall ensure adequate
           protection of the embryo
           the creation of human embryos for research purposes is prohibited.
      Voor de ratificatie van het verdrag zal in ons land een afzonderlijke wet tot stand moe-
      ten worden gebracht. De nationale wetgeving van landen die tot het verdrag zijn toege-
      treden mag niet met de tekst daarvan in strijd zijn. Wel is het mogelijk bij bepaalde arti-
      kelen een voorbehoud te maken. Verwacht wordt dat het Verenigd Koninkrijk dit zal
      doen waar het gaat om het verbod op het voor onderzoek doen ontstaan van embryo’s.
      Er vindt daar veel onderzoek plaats dat door dit verbod zou worden getroffen.
4.4   Standpunt van de commissie
      In aansluiting bij eerdere advisering door de Gezondheidsraad (GR86, GR89) en in over-
      eenstemming met eerdergenoemde buitenlandse rapporten (CCN86, NIH94, RCN93,
      War84) meent de commissie dat het moreel en juridisch aanvaardbaar kan zijn menselij-
      ke embryo’s te gebruiken voor wetenschappelijk onderzoek, mits daarmee een zwaar-
      wegend gezondheidsbelang is gemoeid en recht is gedaan aan de belangen van alle be-
      trokkenen.
*     Een uitzondering werd gemaakt voor niet-therapeutisch onderzoek op polyploïde embryo’s (ontstaan uit bevruchting
      van een eicel door meerdere zaadcellen; embryo’s die niet voor terugplaatsing in aanmerking komen).
**    Convention for the protection of human rights and dignity of the human being with regard to the application of biology
      and medicine (CON96).
67    Onderzoek met menselijke embryo’s
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>4.4.1 Rechtvaardiging van verbruikend embryo-onderzoek
      De vraag welke visie op de morele status van het embryo de juiste is kan niet worden
      beslist op grond van onafhankelijke argumenten: argumenten die niet zelf schatplichtig
      zijn aan één van de posities waar het in de discussie om gaat (Glo77). Wel kan worden
      geconstateerd dat de hierboven als eerste genoemde visie, namelijk dat reeds vanaf de
      bevruchting sprake is van een persoon (of in ieder geval van een wezen dat als persoon
      moet worden behandeld) zich niet verdraagt met de morele en juridische ruimte die in
      onze samenleving wordt gelaten voor zwangerschapsafbreking, met het toestaan van
      het ‘spiraaltje’ als voorbehoedmiddel en met de aanvaarding van het ontstaan van
      restembryo’s als gevolg van IVF (Joc89).
           Het standpunt van de commissie houdt in dat aan het embryo in vitro wel een ze-
      kere waarde moet worden toegeschreven uit hoofde waarvan het respect verdient,
      maar dat die waarde relatief gering is en kan worden overspeeld wanneer andere, ook
      in moreel opzicht meer gewichtige, belangen in het spel zijn. Daarbij kan in het midden
      blijven of die aan het embryo toe te schrijven waarde berust op een eigen morele status
      (beschermwaardigheid) of op sociale betekenisverlening (symboolwaarde).
           Deze visie impliceert dat embryo-onderzoek alleen aanvaardbaar is op grond van
      een afweging tussen enerzijds de waarde van het embryo in vitro en anderzijds het mo-
      rele gewicht van het voorgestelde onderzoek. De commissie is van mening dat het laten
      van ruimte voor verbruikend embryo-onderzoek in termen van een dergelijke balansre-
      denering kan worden gerechtvaardigd. Het grotere kwaad zou zijn af te zien van em-
      bryo-onderzoek indien daarmee een zwaarwegend belang voor de gezondheid van men-
      sen wordt gediend. In de context van dit advies gaat het in dat verband om de gezond-
      heidsbelangen van IVF-patiënten en de door middel van kunstmatige voortplanting ter
      wereld te brengen kinderen.
           Uit deze stellingname inzake de rechtvaardiging van embryo-onderzoek volgen al
      meteen enkele aan zulk onderzoek te stellen voorwaarden (Dav95, NIH94, RCN93,
      TK95a). In de eerste plaats moet duidelijk zijn dat het gaat om onderzoek waarmee een
      zwaarwegend gezondheidsbelang is gediend. Hoe groter de twijfel daarover, hoe moeilij-
      ker het wordt het gebruik van menselijke embryo’s voor dat onderzoek te rechtvaardi-
      gen. De commissie onderstreept dat het daarbij niet zozeer gaat om het belang van het
      terrein waarop het onderzoek zich beweegt, maar om de vraag of het voorgestelde on-
      derzoek iets zou kunnen toevoegen aan reeds bestaande kennis op dat terrein. Een
      tweede voorwaarde is dat het onderzoek, zowel naar opzet als uitvoering, wetenschap-
      pelijk deugdelijk moet zijn. In de derde plaats moet het gaan om onderzoek waarvan de
      beoogde resultaten niet langs andere weg (in dieronderzoek of door middel van celkwe-
68    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>      ken) kunnen worden verkregen. Ten slotte mogen voor het onderzoek niet méér em-
      bryo’s worden gebruikt dan uit wetenschappelijk oogpunt strikt noodzakelijk is.
4.4.2 Onderzoek met speciaal daarvoor tot stand gebrachte embryo’s
      De commissie heeft zich indringend beziggehouden met de vraag of het toelaatbaar kan
      zijn menselijke embryo’s voor onderzoeksdoelen tot stand te brengen. Het antwoord
      van de commissie op deze vraag is een gekwalificeerd ja. Zij betwist niet dat een mo-
      reel verschil bestaat tussen het voor wetenschappelijk onderzoek bestemmen van
      restembryo’s en het tot stand brengen van embryo’s voor onderzoeksdoeleinden (zie
      4.2.3). De waarde (beschermwaardigheid of symboolwaarde) die volgens de commissie
      aan menselijke embryo’s in vitro moet worden toegekend is een (prima facie) reden
      om ze niet louter als onderzoeksmateriaal te doen ontstaan.
            Hoewel dus aan het gebruik van restembryo’s in moreel opzicht zeker de voorkeur
      moet worden gegeven, volgt hieruit volgens de commissie niet dat uitsluitend het gebruik
      van restembryo’s te rechtvaardigen is*. Die rechtvaardiging berust immers op de over-
      weging dat de waarde van het embryo een relatief geringe is en dat de morele eis die
      waarde zoveel mogelijk te respecteren kan worden overspeeld door het mogelijk grotere
      morele gewicht van met wetenschappelijk onderzoek gemoeide belangen. Gaat het om
      onderzoek dat niet met restembryo’s kan worden uitgevoerd en waarvan het belang
      voor de gezondheid van mensen boven iedere twijfel verheven is, dan kan naar de me-
      ning van de commissie het gebruik van daarvoor speciaal tot stand gebrachte embryo’s
      gerechtvaardigd zijn. Verondersteld is wel dat de hiervoor benodigde eicellen op moreel
      verantwoorde wijze zijn verkregen (zie hieronder: 4.4.3).
            De commissie vindt het tot stand brengen van onderzoeksembryo’s niet aanvaard-
      baar als het gaat om onderzoek dat ook met restembryo’s kan worden uitgevoerd. Voor
      veel onderzoeksvragen is dat het geval, maar niet voor alle (NIH94). Onderzoek kan
      gericht zijn op processen, zoals de bevruchting of de eerste delingsstadia van de be-
      vruchte eicel, die restembryo’s al achter de rug hebben. Die kunnen voor dat onderzoek
      dan niet worden gebruikt. Onderzoek naar de veiligheid en betrouwbaarheid van blasto-
*     Terzake van het doen ontstaan van embryo’s voor onderzoek hebben commissies van de Gezondheidsraad in eerdere ad-
      viezen de volgende standpunten ingenomen. In het advies Kunstmatige voortplanting uit 1986 wordt speciaal kweken
      van embryo’s voor onderzoek moreel ongeoorloofd genoemd. Eén commissielid heeft (onder verwijzing naar het belang
      van het daarmee uitgesloten onderzoek) in een noot laten aantekenen die stellingname onverstandig te vinden (GR86). Het
      drie jaar later verschenen advies Erfelijkheid: wetenschap en maatschappij laat de vraag naar de toelaatbaarheid van het
      doen ontstaan van embryo’s voor onderzoek nadrukkelijk open, mede omdat daarover in de commissie geen consensus
      kon worden bereikt (GR89). Tenslotte heeft de Beraadsgroep Gezondheidsethiek en -recht, in haar in 1994 uitgebrachte
      commentaar op het toen voorliggende ontwerp voor het Europese verdrag inzake mensenrechten en biogeneeskunde, de in
      dit verdrag opgenomen verbodsbepaling (zie hierboven: 4.3.2), vanwege de voortgaande discussie over de wenselijkheid
      daarvan, minder gelukkig genoemd (GR94b).
69    Onderzoek met menselijke embryo’s
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>      meerbiopsie kan in principe met restembryo’s worden uitgevoerd; dat is echter niet het
      geval als het gaat om de veiligheid van poollichaampje-biopsie. Om daarover iets te kun-
      nen zeggen, zal het immers nodig zijn de voor diagnostiek gebruikte eicellen te bevruch-
      ten en dus embryo’s te doen ontstaan uitsluitend ten behoeve van onderzoek. Dat geldt
      ook voor onderzoek gericht op de veiligheid van technieken als IVM en cryopreservatie
      van eicellen.
            Verder kan de gemiddeld mindere kwaliteit van restembryo’s bepaald onderzoek
      belemmeren. Vertekening als gevolg van het voor een bepaalde onderzoeksvraag mo-
      gelijk niet-representatieve karakter van de IVF-populatie kan worden voorkomen door
      gebruik van restembryo’s afkomstig van vrouwen met tubapathologie.
            Het onderzoek gericht op de gecombineerde ontwikkeling van IVM en cryopreser-
      vatie van eicellen kan er toe leiden dat in de IVF-behandeling van de toekomst veel
      minder restembryo’s ontstaan dan thans het geval is, met als gevolg dat nauwelijks nog
      restembryo’s voor wetenschappelijk onderzoek beschikbaar zijn. Als het gaat om onder-
      zoek dat in principe met restembryo’s kan worden uitgevoerd, maar waarvoor geen of
      onvoldoende restembryo’s beschikbaar zijn, dan kan naar de mening van de commissie
      ook het gebruik van daarvoor speciaal tot stand gebrachte embryo’s gerechtvaardigd
      zijn.
4.4.3 Belangen van kandidaat-eiceldonoren
      Uiteraard geldt ook bij gebruik van restembryo’s dat de geïnformeerde toestemming
      van de leveranciers van de gameten (meestal: de man en de vrouw voor wie het em-
      bryo tot stand is gebracht) een voorwaarde is voor het mogen uitvoeren van het onder-
      zoek. Hier is de vraag echter of het, gezien de risico’s gegeven met de daarvoor beno-
      digde hormoonstimulatie en eicelpunctie, aanvaardbaar is gezonde vrouwen te benade-
      ren met de vraag of zij rijpe eicellen willen afstaan voor research.
            Onder verwijzing naar de analogie met het werven van gezonde proefpersonen voor
      wetenschappelijk onderzoek, waaraan voor henzelf vaak ook bepaalde gezondheidsrisi-
      co’s kleven, meent een deel van de commissie dat het stellen van de vraag niet onaan-
      vaardbaar hoeft te zijn, mits wordt voldaan aan de in de Wet medisch wetenschappelijk
      onderzoek met mensen (WMO) gestelde voorwaarden (EK98). Een ander deel van de
      commissie vindt het benaderen van gezonde vrouwen voor dit doel (verkrijgen van ei-
      cellen voor onderzoek) volstrekt onaanvaardbaar. Overigens is het niet waarschijnlijk
      dat veel vrouwen bereid zullen zijn een hormoonstimulatie te ondergaan ten einde eicel-
      len voor wetenschappelijk onderzoek te kunnen afstaan.
            De vraag is dan ook of rijpe eicellen voor onderzoek langs andere weg beschikbaar
      zouden kunnen komen. Er zijn drie alternatieven, waarvan de eerste eveneens moreel
      problematisch is. Men zou kunnen overwegen donoren te werven onder IVF-patiënten,
70    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>   die in het kader van hun eigen behandeling toch al een hormoonstimulatie en eicelpunctie
   moeten ondergaan. Hoewel deze vrouwen dus geen (extra) gezondheidsrisico lopen
   wanneer zij besluiten eicellen af te staan, is niet denkbeeldig dat zij met die eicellen ook
   een gedeelte inleveren van hun kans op een kind. Zeker wanneer het gaat om onder-
   zoek gericht op verbetering van kunstmatige voortplanting (hulp aan lotgenotes!) zou de
   vrouw het gevoel kunnen hebben een verzoek van haar arts om enkele eicellen voor on-
   derzoek te mogen gebruiken niet te kunnen weigeren.
        De commissie meent dat het benaderen van vrouwen in een IVF-programma alleen
   in uitzonderlijke gevallen aanvaardbaar kan zijn, namelijk wanneer een groot aantal ei-
   cellen is verkregen én in eerdere poging een hoog bevruchtingspercentage werd bereikt.
   Druk mag daarbij op haar niet worden uitgeoefend. De commissie onderstreept dat het
   niet aanvaardbaar is een vrouw bloot te stellen aan een zwaarder stimulatieregime dan
   voor haar behandeling noodzakelijk wordt geacht met het oogmerk langs die weg een
   groter aantal eicellen te verkrijgen waarvan dan een deel voor onderzoek zou kunnen
   worden gebruikt.
        Ten slotte zijn er nog twee mogelijkheden die niet moreel problematisch zijn en om
   die reden zeker de voorkeur verdienen, zij het dat ook deze om verschillende redenen
   slechts beperkt soelaas kunnen bieden. In de eerste plaats zou men vrouwen in een
   IVF-programma toestemming kunnen vragen voor het gebruik van eicellen die niet ble-
   ken te zijn bevrucht. Hoewel een tweede bevruchtingspoging zou kunnen worden on-
   dernomen, wordt dit in het kader van de behandeling (over het algemeen) niet verant-
   woord geacht. Voor een tweede poging (door middel van IVF of ICSI) die wordt on-
   dernomen ter verkrijging van onderzoeksembryo’s geldt dat bezwaar niet. Het gaat ech-
   ter wel om eicellen van mogelijk mindere kwaliteit. Of dat een bezwaar is, hangt af van
   de aard van het onderzoek waarvoor men onderzoeksembryo’s tot stand zou willen
   brengen.
        De andere mogelijkheid zou zijn vrouwen die een gynaecologische ingreep (bijvoor-
   beeld een sterilisatie) moeten ondergaan, toestemming te vragen daarbij een eventuele
   rijpe eicel te mogen oogsten. Omdat het zou gaan om een ongestimuleerde cyclus zou-
   den de eerder genoemde risico’s voor de donor hier grotendeels wegvallen. Omdat van
   iedere donor ten hoogste één rijpe eicel kan worden verkregen, kan slechts een zeer ge-
   ringe opbrengst worden verwacht.
        Samenvattend is de commissie van mening dat het niet geheel onmogelijk hoeft te
   zijn om, met inachtneming van de belangen van kandidaat eiceldonoren, rijpe eicellen te
   verkrijgen met het oog op het doen ontstaan van embryo’s voor onderzoek.
        Niet voor niets is hierboven steeds uitdrukkelijk gesproken over donatie van rijpe
   eicellen. Zou het immers gaan om onderzoek waarvoor onrijpe eicellen nodig zijn dan is
   de hierboven als laatstgenoemde mogelijkheid (benaderen van vrouwen die een gynae-
   cologische ingreep moeten ondergaan) een geschikte en niet-problematische weg om
71 Onderzoek met menselijke embryo’s
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>      aan voldoende onderzoeksmateriaal te komen. Belangrijke onderzoeksvragen die het
      gebruik van onrijpe eicellen vergen zijn: in vitro maturatie en cryopreservatie van onrij-
      pe eicellen.
           Het onderzoek gericht op de gecombineerde ontwikkeling van laatstgenoemde tech-
      nieken kan er, als gezegd, toe leiden dat minder restembryo’s voor wetenschappelijk on-
      derzoek beschikbaar zijn. Anderzijds is het zo dat dezelfde ontwikkeling de schaarste
      aan eicellen voor het doen ontstaan van onderzoeksembryo’s kan opheffen. Rijpe eicel-
      len zijn daarvoor dan immers niet meer nodig.
4.4.4 De veertien-dagen grens
      De commissie constateert dat zich internationaal een zekere consensus lijkt af te teke-
      nen ten gunste van een verbod op het langer dan veertien dagen (ontwikkelingsduur)
      doorkweken van menselijke embryo’s in vitro (GR86, RCN93, War84) Zij wijst erop
      dat deze consensus een pragmatisch karakter heeft, aangezien over de plausibiliteit van
      de achterliggende argumentatie (vooral onder ethici) verschillend wordt gedacht en door
      sommige auteurs voor het trekken van een latere grens (bijvoorbeeld bij een ontwikke-
      lingsduur van circa zes weken) is gepleit (zie 5.3.4). Gezien het feit dat het bij de huidige
      stand van wetenschap voorlopig niet mogelijk zal zijn menselijke embryo’s langer dan
      een dag of zeven door te kweken zonder dat ze hun interne structuur verliezen, meent
      de commissie zich van een uitspraak in deze discussie te kunnen onthouden, te meer
      daar al het onderzoek waarvoor in dit advies aandacht wordt gevraagd (embryo-onder-
      zoek in de context van PGD en kunstmatige voortplanting) kan worden uitgevoerd zon-
      der dat het nodig is embryo’s langer dan enkele dagen door te kweken.
4.4.5 Geen terugplaatsing van voor onderzoek gebruikte embryo’s
      Aan het begin van 4.5 heeft de commissie als voorwaarde voor embryo-onderzoek ge-
      steld dat aan de belangen van alle betrokkenen recht moet worden gedaan. In dat ver-
      band moet niet alleen gedacht worden aan degenen die zeggenschap hebben over even-
      tueel door hen voor onderzoek te bestemmen restembryo’s of (als het gaat om onder-
      zoek met speciaal te kweken embryo’s) aan de potentiële donoren van geslachtscellen,
      maar ook aan het kind dat uit het embryo zou kunnen ontstaan, zou het worden terugge-
      plaatst. Nog afgezien van het feit dat het embryo’s of de geslachtscellen daarvoor niet
      zijn afgestaan, is terugplaatsing onaanvaardbaar vanwege het risico op schadelijke ge-
      volgen van het onderzoek voor het kind. Met het oog op de belangen van alle betrokke-
      nen (en in overéénstemming met de eis van respect voor de waarde van menselijke em-
      bryo’s) dient men, ook om misbruik te voorkomen, overgebleven embryo’s direct na af-
      loop van het onderzoek verloren te laten gaan.
72    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>4.4.6 Informatie en toestemming
      Gebruik van restembryo’s voor wetenschappelijk onderzoek vereist in alle gevallen de
      schriftelijke toestemming van degenen die over die embryo’s zeggenschap hebben.
      Meestal zijn dat de vrouw en de man voor wie ze tot stand zijn gebracht. Wanneer ech-
      ter sprake is geweest van donor-IVF kan niet voorbij worden gegaan aan de beslissings-
      bevoegdheid van de zaad- of eiceldonor over mede uit zijn of haar geslachtscellen ont-
      stane embryo’s. Zolang in nieuwe wetgeving niet anders is bepaald, dient dan ook te
      worden uitgegaan van toestemming door degenen van wie de geslachtscellen waaruit de
      embryo’s zijn ontstaan afkomstig zijn. Toestemming van de zaad- of eiceldonor kan het
      beste al van te voren (bij het afstaan van de gameten) worden verkregen, al laat dit on-
      verlet dat hij of zij op het in de donorovereenkomst neergelegde wilsbesluit terzake ook
      weer zou kunnen terugkomen. De commissie verwijst naar de meer uitvoerige bespre-
      king die zij in haar eerdere advies heeft gewijd aan de reikwijdte van de zeggenschap
      van de donor (GR97a).
           De vrouw en de man dienen in staat te worden gesteld een geïnformeerde beslis-
      sing te nemen over het eventueel afstaan van embryo’s voor onderzoek, ook in het licht
      van alternatieve bestemmingsmogelijkheden (verder bewaren voor eigen gebruik, dona-
      tie aan een ander subfertiel paar met kinderwens of direct verloren doen gaan). De met
      het oog daarop noodzakelijke informatie dient hun al vóór de aanvang van de IVF-be-
      handeling te worden verstrekt. Daarbij dienen zij uitvoerig te worden geïnformeerd over
      aard en doel van het onderzoek waarvoor het verzoek tot afstaan geldt. De mogelijkheid
      moet bestaan slechts voor bepaalde onderzoeksdoelen embryo’s af te staan, of uitslui-
      tend embryo’s zonder normale ontwikkelingskans. De vrouw en de man dient te wor-
      den uitgelegd dat zij, zolang het onderzoek nog niet is begonnen, op hun beslissing kun-
      nen terugkomen, maar dat embryo’s die eenmaal in onderzoek zijn betrokken niet meer
      voor terugplaatsing in aanmerking komen. Op de vrouw en de man mag geen enkele
      druk worden uitgeoefend. Dit aspect is vooral van belang als tevens sprake van een be-
      handelingsrelatie. Ook mag van betaling voor afgestane embryo’s geen sprake zijn. Do-
      natie van embryo’s is niet mogelijk als de vrouw en de man het over de bestemming
      van hun embryo’s niet eens kunnen worden. In dat geval blijft als enige mogelijkheid
      over ze direct te gronde te laten gaan.
           Wanneer het gaat om onderzoek waarvoor geen restembryo’s zullen worden ge-
      bruikt, maar embryo’s die in het kader van dat onderzoek tot stand worden gebracht, is
      daarvoor de expliciete toestemming nodig van de zaad- en eiceldonor. Voor de daarbij
      te verstrekken informatie gelden dezelfde voorwaarden als hierboven genoemd, met
      dien verstande dat deze informatie moet worden gegeven voordat de geslachtscellen zijn
      afgestaan. Wanneer voor het afstaan van eicellen een invasieve procedure noodzakelijk
73    Onderzoek met menselijke embryo’s
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>      is (dit is alleen niet het geval wanneer eicellen worden afgestaan door vrouwen in een
      IVF-programma; zie 4.5.3) gelden de voorwaarden van de WMO voor onderzoek met
      gezonde proefpersonen (EK98).
            Ten slotte merkt de commissie nog op dat met donoren van embryo’s of geslacht-
      scellen vooraf moet worden besproken of zij kennis willen nemen van voor hun eigen
      gezondheid relevante informatie die tijdens het onderzoek beschikbaar zou kunnen ko-
      men.
4.4.7 Centrale toetsing
      Blijkens de reeds genoemde ministeriële notitie waarin de contouren van een beoogd
      nieuw wetsvoorstel worden geschetst (TK95a) bestaat het voornemen in de wet te be-
      palen dat alle onderzoek met menselijke embryo’s ter beoordeling moet worden voorge-
      legd aan de krachtens de Wet op het medisch wetenschappelijk onderzoek in het leven
      te roepen Centrale Commissie. Deze dient er op toe te zien dat het voorgestelde onder-
      zoek voldoet aan alle wettelijke voorwaarden. Dit wil zeggen dat ook de weging van het
      met het onderzoek gemoeide gezondheidsbelang aan deze commissie wordt overgelaten.
            De commissie onderschrijft de keuze voor centrale toetsing van onderzoek op dit in
      verschillende opzichten zo gevoelige terrein (zie ook GR97b).
4.5   Conclusie
      Zowel de verdere ontwikkeling van PGD als verbetering van de IVF-behandeling (mo-
      gelijk leidend tot geringere risico’s voor de vrouw, minder restembryo’s, verbetering van
      de balans tussen positieve en negatieve effecten van de behandeling door een grotere
      kans op succes) is naar de mening van de commissie van zodanig groot belang voor de
      gezondheid van mensen, dat het aanvaardbaar kan zijn met het oog daarop onderzoek te
      doen met menselijke embryo’s. Of een specifiek onderzoek op dit terrein aanvaardbaar
      is, is daarmee nog niet gezegd. Dat hangt er ook van af of het voor deze doelen noodza-
      kelijke kennis kan opleveren die niet langs andere weg (bijvoorbeeld door middel van
      onderzoek bij dieren) te verkrijgen is. Gaat het om de veiligheid van nieuwe methoden
      en technieken, dan moet van dit onderzoek worden verwacht dat op grond van de uit-
      komst daarvan een beter gefundeerd antwoord kan worden gegeven op de vraag of de
      stap naar de kliniek verantwoord kan worden gezet (zie 3.5).
            In bepaalde gevallen, afhankelijk van de aard van de na dieronderzoek overblijvende
      onzekerheden en de ernst van de mogelijke gevolgen, is het naar de mening van de com-
      missie onaanvaardbaar af te zien van onderzoek met menselijke embryo’s (of de uit-
      komsten daarvan niet af te wachten) en al direct over te gaan tot klinische toepassing
      van een nieuwe methode of techniek. Daarbij maakt het geen doorslaggevend verschil
74    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>   of het zou gaan om onderzoek met restembryo’s of om onderzoek waarvoor het nood-
   zakelijk zou zijn menselijke embryo’s tot stand te brengen (zie 4.4.2).
        Indien de uitkomst van de discussie over de aanvaardbaarheid van embryo-onder-
   zoek zou zijn dat het doen ontstaan van embryo’s voor onderzoeksdoeleinden in ons land
   verboden wordt, mag dat er naar de mening van de commissie niet toe leiden dat be-
   paalde technieken (zoals IVM of cryopreservatie van eicellen), over de veiligheid waar-
   van zulk onderzoek belangrijke informatie zou kunnen opleveren, direct in klinisch on-
   derzoek worden uitgetest. In geen geval mogen vrouwen en kinderen terwille van de
   beschermwaardigheid van menselijke embryo’s tot proefpersoon worden gemaakt*.
        Indien het bedoelde verbod er komt, is denkbaar dat zal worden afgewacht wat de
   uitkomsten zijn van in het buitenland uitgevoerd preklinisch embryo-onderzoek naar de
   veiligheid van bepaalde nieuwe technieken. Hier is in ieder geval het Verenigd Konink-
   rijk te noemen, waar het doen ontstaan van embryo’s voor onderzoek onder voorwaar-
   den is toegestaan. Zij het met enige vertraging zou dan ook de IVF-praktijk in ons land
   kunnen profiteren van belangrijke verbeteringen als gevolg van het beschikbaar komen
   van technieken als IVM of cryopreservatie van eicellen. Het is echter een illusie te me-
   nen dat men zo aan de klem van het hier geschetste dilemma kan ontkomen. Wie zou
   willen mikken op in het buitenland te verkrijgen resultaten van in ons land verboden on-
   derzoek, neemt zichzelf de argumenten voor een geloofwaardige onderbouwing van dat
   verbod uit handen (Bea96).
*  Het terugplaatsen van embryo’s die zijn blootgesteld aan experimentele technieken is door McLaren vergeleken met “ma-
   king the first test of a new aircraft-guidance system on a crowded Boeing 747” (McL89).
75 Onderzoek met menselijke embryo’s
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>76 IVF: afrondende advisering</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>   Nabeschouwing
   Inleiding
   Met het voorliggende advies sluit de commissie een reeks van drie adviezen op het ge-
   bied van kunstmatige voortplanting af. Eerder verschenen een advies over ICSI (juli
   1996; GR96) en een advies over de reguliere IVF (februari 1997; GR97a). De reeks be-
   strijkt de stand van wetenschap op het gebied van kunstmatige-voortplantings- technolo-
   gie alsmede de daaraan gerelateerde maatschappelijke vraagpunten.
        Aanleiding tot deze adviezen was het voornemen van de minister om het Plannings-
   besluit IVF van 1989 te actualiseren. Bijna tien jaar later, in 1998, is het nieuwe Plan-
   ningsbesluit een feit. Nieuw is ook de wet waarop deze regeling stoelt, te weten de Wet
   bijzondere medische verrichtingen die op 14 november 1997 van kracht is geworden
   (Wet van 24 oktober 1997, Stb 1997, 515) en de artikel 18-regeling van de Wet zieken-
   huisvoorzieningen heeft vervangen.
        Het belang van overheidsbemoeienis op het gebied van IVF en daaraan verwante
   technieken is geen punt van discussie. In de parlementaire behandeling van de Wet bij-
   zondere medische verrichtingen is IVF verschillende malen genoemd als het voorbeeld
   van een medische verrichting waarbij overheidsbemoeienis geboden is. Daarbij spelen
   overwegingen van kwaliteitsborging en regulering van de behoefte een rol, maar vooral
   ook de ethische en juridische vragen waarmee IVF en daaraan gerelateerde technieken
   omgeven zijn.
        De commissie is in haar beraadslaging op een vraag van maatschappelijke aard ge-
   stuit waarvoor zij in deze beschouwing specifiek aandacht vraagt met het oog op toe-
77 Nabeschouwing
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>   komstige ontwikkelingen op het gebied van kunstmatige-voortplantingstechnologie: in
   hoeverre zijn de introductie van IVF en gerelateerde technieken in het recente verleden
   zorgvuldig verlopen en biedt de wetgeving daartoe het nodige houvast? De vraag kwam
   naar voren doordat het aangrijpingspunt van de commissie het Planningsbesluit IVF is
   en dit type regulering bij uitstek bedoeld is als sturingsmogelijkheid bij de beheersing van
   bepaalde medische verrichtingen na introductie daarvan in het zorgsysteem. Hoewel de
   vraag niet specifiek is voor kunstmatige voortplantingstechnologie, is hij op dat terrein
   wel pregnant aan de orde, omdat de ontwikkelingen snel gaan en ingrijpend zijn (alle
   door de natuur gestelde grenzen lijken doorbroken te kunnen worden). De commissie re-
   aliseert zich dat de discussie over de introductie van ‘bijzondere’ medische technologie
   complex is. In deze nabeschouwing pretendeert zij overigens niet een uitgekristalliseerde
   analyse en visie te geven. Wel meent zij bouwstenen te kunnen aandragen voor een na-
   dere discussie over deze thematiek. Daartoe schetst zij eerst het ideaalmodel voor de
   beoordeling van ‘bijzondere’ medische technologie met het oog op zorgvuldige introduc-
   tie en maakt zij de regelgevende kaders inzichtelijk. Vervolgens analyseert zij kort, aan
   de hand van haar adviezen, hoe de introductie van voortplantingstechnologie in ons land
   heeft plaatsgevonden en welke rol de regelgeving daarbij gespeeld heeft. Ten slotte for-
   muleert zij enkele conclusies.
   Ideaalmodel
   Bij het beoordelen van een medische technologie met het oog op zorgvuldige introductie
   is het bepalen van de ‘rijpheid’ van toepassing van belang. Er is een aantal fasen te on-
   derscheiden (Bux97, GR88, STG87):
   1 De fase van ontwikkeling. Fundamenteel wetenschappelijk onderzoek leidt tot resul-
        taten die de aanzet kunnen vormen tot een nieuwe medische verrichting. In dit stadi-
        um betreft het voornamelijk laboratoriumonderzoek (inclusief onderzoek met men-
        selijke gameten en embryo’s) en onderzoek bij proefdieren naar werkingsmechanis-
        me, toxicologie en dergelijke.
   2 De fase van toepassing bij de mens op proefschaal. In deze fase moet worden na-
        gegaan of de methode werkzaam en veilig is, idealiter via gedegen onderzoek
        (RCT). Het onderzoek zal op beperkte schaal plaatsvinden bij proefpersonen.
   3 De fase van onderzoek gericht op eventuele adoptie in de zorg. In deze fase richt
        het onderzoek (idealiter: RCT) zich op het bepalen van de juiste (optimale) indicatie-
        stelling, op de effectiviteit (doeltreffendheid en doelmatigheid), gewenste omvang,
        spreiding en organisatie.
   4 De fase van de ruimere verspreiding (diffusie). Diverse vormen van evaluatie-on-
        derzoek zijn denkbaar, zoals het nagaan van de mogelijkheden om in fase 3 geble-
78 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>        ken over- of ondergebruik tegen te gaan, of beoordeling van interdoktervariatie (of
        verschillen tussen instellingen) in de kwaliteit van de geboden zorg.
   In de praktijk zijn deze fasen niet altijd scherp te onderscheiden. Veel zorgvormen door-
   lopen de eerste en tweede fase niet of onvoldoende. De overgang naar de derde fase
   geschiedt vaak geruisloos. Hetzelfde geldt voor de overgang naar de vierde fase. Ideali-
   ter vindt in al deze stadia onderzoek plaats en komt de volgende fase pas aan de orde
   als de resultaten van het onderzoek uit de vorige fase daartoe leiden. Zorgvuldige en
   beheerste introductie van ‘bijzondere’ medische technologie’ is een complexe zaak
   waarbij diverse actoren betrokken zijn: de beroepsgroep, financiers van onderzoek
   (waaronder NWO, Commissie Ontwikkelingsgeneeskunde, ZON), medisch-ethische
   toetsingscommissies, de Gezondheidsraad, de RGO, en de overheid (TK95b).
   De regelgevende kaders
   De regelgevende kaders beogen aan te sluiten bij het ideaalbeeld. De commissie be-
   perkt zich hier tot het noemen van twee nieuwe wetten die naar haar mening direct van
   belang zijn bij de introductie van ‘bijzondere’ medische technologie. Het zijn de toekom-
   stige Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) en de Wet bijzon-
   dere medische verrichtingen (WBMV). Eerstgenoemde wet zal van toepassing zijn op
   nieuwe technieken die als zodanig nog in een stadium van medisch-wetenschappelijk on-
   derzoek verkeren (EK98). Onderzoek moet uitwijzen of de techniek veilig, werkzaam
   en betrouwbaar is. De wet schrijft medisch-ethische toetsing voor van de toepassing
   van technieken in het kader van een geprotocolleerde onderzoeksetting. Daartoe voor-
   ziet de wet in een erkenningensysteem van medisch-ethische toetsingscommissies.
   Voorts roept de wet een Centrale Commissie in het leven die gehuisvest zal worden bij
   de Gezondheidsraad en die in eerste aanleg onderzoek ten aanzien waarvan in Neder-
   land schaarse deskundigheid bestaat zal beoordelen op wetenschappelijke deugdelijkheid
   en ethische aanvaardbaarheid.
        De WBMV is van toepassing op medische verrichtingen in de brede zin van het
   woord (Stb97). Daartoe behoren zowel bestaande als nieuwe, nog in ontwikkeling ver-
   kerende, technieken of methoden. De wet biedt de minister de mogelijkheid om verrich-
   tingen, al dan niet tijdelijk, aan een vergunningensysteem te binden. Dit instrument is
   vergelijkbaar met het ‘oude’ systeem van artikel 18 van de Wet ziekenhuisvoorzienin-
   gen. Daarnaast kan de minister een verrichting vooruitlopend op een wettelijk verbod bij
   Algemene Maatregel van Bestuur verbieden. Voorts kent de wet de minister bevoegd-
   heden toe in het kader van ontwikkelingsgeneeskunde.
79 Nabeschouwing
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre>   Introductie van kunstmatige-voortplantingstechnieken in Nederland
   Bij het in kaart brengen van de stand van wetenschap inzake de belangrijkste kunstmati-
   ge-voortplantingstechnieken heeft de commissie inzicht gekregen in de wijze waarop
   deze technieken in ons land geïntroduceerd zijn. Zij heeft zich een mening gevormd over
   de vraag of de introductie zorgvuldig is verlopen.
        De commissie vindt dat IVF het ideaalmodel van introductie niet geheel doorlopen
   heeft (GR97a). Dit oordeel is in lijn met het Jaaradvies 1991 van de Gezondheidsraad
   dat grotendeels gewijd was aan ontwikkelingen op het gebied van voortplanting (GR92).
   Met name fase 3 is problematisch: er zijn te weinig gerandomiseerde onderzoeken ver-
   richt om de effectiviteit van IVF vast te stellen. De methode heeft snel toepassing ge-
   vonden in de kliniek als geaccepteerde zorgverlening en het indicatiegebied heeft zich
   snel uitgebreid zonder dat daar adequate onderzoeksgegevens aan ten grondslag lagen.
   Problematisch is ook het ontbreken van follow-up gegevens over de kinderen die na
   IVF zijn geboren. Wel is al in 1989 een kosteneffectiviteitsonderzoek verricht. Dit heeft
   er in belangrijke mate toe bijgedragen dat het aantal centra dat IVF ging toepassen be-
   perkt bleef. De commissie heeft zich wat betreft de reguliere IVF niet verdiept in de fa-
   sen 1 en 2: dit behoorde niet tot haar taakopdracht nu IVF in Nederland sinds 1989 be-
   schouwd wordt als een geaccepteerde zorgvoorziening en een Planningsregeling, mede
   gebaseerd op een Gezondheidsraadadvies uit 1986 (GR86), van kracht was.
        De introductie van de techniek van cryopreservatie van embryo’s is ook maar ten
   dele volgens het ideaalmodel verlopen (GR97a). Hier is vooral fase 2 problematisch: er
   is te weinig onderzoek gedaan naar de veiligheid van cryopreservatie. Ook gerandomi-
   seerd onderzoek naar de effectiviteit, fase 3, is schaars.
        Ten aanzien van ICSI, MESA en TESE stelde de commissie al eerder vast dat de
   drie technieken in een uiteenlopend stadium van introductie in Nederland verkeren
   (GR96). Alleen de ‘gewone’ ICSI (met geëjaculeerd sperma) heeft op een zekere
   schaal toepassing gevonden en kan beschouwd worden te verkeren in fase 3. De com-
   missie meende dat het dierexperimentele onderzoek dat aan het klinische onderzoek
   vooraf is gegaan, zeer beperkt was geweest, met name het onderzoek gericht op de vei-
   ligheid van de techniek voor het nageslacht. Aan dat onderzoek kleefden problemen van
   technische aard. De stap naar het onderzoek in de kliniek (fase 2) is mede om deze re-
   den snel gezet*. Ook de verbreiding van ICSI als reguliere
*  Gewezen zij in dit verband op een advies dat de KEMO in april 1994 uitbracht aan de IVF-centra naar aanleiding van een
   concreet onderzoeksprotocol op het gebied van ICSI. Op grond van de stand van wetenschap toentertijd kon de KEMO
   zich in grote lijnen vinden in het klinische onderzoeksvoorstel. Nadrukkelijk wees de KEMO op de onzekerheden rond
   de veiligheid voor het nageslacht.
80 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>   toepassing (fase 3) heeft in Nederland snel plaatsgevonden.
        De commissie achtte het verantwoord om ICSI te beschouwen als geaccepteerde
   zorg omdat de onderzoeksgegevens van de kinderen geboren na ICSI geen reden tot
   ongerustheid gaven. Wel stelde zij zich op het standpunt dat bij de toepassing van ICSI
   strenge voorwaarden (vooral ten aanzien van de indicatiestelling) in acht genomen die-
   nen te worden en dat follow up-onderzoek van de kinderen nodig is.
        Ten aanzien van MESA en TESE huldigde de commissie in haar advies van 1996
   een ander standpunt. Deze technieken vonden nog nauwelijks toepassing in Nederland.
   De commissie pleitte voor nader dierexperimenteel onderzoek gericht op de veiligheid
   voor het nageslacht. Ook de beroepsgroep heeft zich terughoudend opgesteld ten aan-
   zien van MESA en TESE in de kliniek: zij heeft een moratorium uitgevaardigd.
        In dit derde advies bespreekt de commissie de stand van wetenschap ten aanzien
   van diverse nieuwe technieken die op verschillende wijzen gerelateerd zijn aan IVF. Al-
   lereerst besteedde zij aandacht aan PGD en aan de drie varianten van deze methode.
   De commissie vindt dat alle varianten nog in het stadium van medisch-wetenschappelijk
   onderzoek verkeren. In Nederland vindt alleen voor blastomeer-biopsie onderzoek bij
   patiënten plaats. Het daaraan ten grondslag liggende onderzoeksprotocol is door de KE-
   MO goedgekeurd (KEM91, KEM94) en bevindt zich in fase 2: onderzoek bij patiënten
   wordt verricht om inzicht te krijgen in de veiligheid, werkzaamheid en betrouwbaarheid
   van de techniek. De commissie meent dat de introductie van de blastomeer-biopsie in
   Nederland tot dusver zorgvuldig is verlopen.
        Voor de belangrijkste, in dit advies genoemde nieuwe technieken in het kader van
   verbetering van IVF, te weten: IVM en cryopreservatie van eicellen, acht de commissie
   nader dierexperimenteel en preklinisch onderzoek met embryo’s (fase 1) nodig alvorens
   ze in het kader van een klinisch onderzoek verantwoord kunnen worden toegepast.
        Uit het voorgaande blijkt dat, volgens de commissie, de vraag of de introductie van
   kunstmatige-voortplantingstechnieken in ons land zorgvuldig is verlopen niet met een
   eenvoudig ‘ja’ of ‘nee’ te beantwoorden is. Een divers beeld komt naar voren. Enige re-
   lativering is ook op zijn plaats want aan een ideaalbeeld kan in de praktijk nooit voldaan
   worden. Ook zij opgemerkt dat de praktijk in Nederland onvermijdelijk beïnvloed wordt
   door de ons omringende landen. Voorts kleven aan kunstmatige-voortplantingstech-
   nieken bijzondere aspecten waardoor het doorlopen van de genoemde fasen van het
   ideaalmodel niet altijd gemakkelijk zal zijn. In het kader van fase 1 en fase 2 zal, naar
   gebleken, wetenschappelijk onderzoek met menselijke embryo’s (preklinisch onderzoek)
   nodig zijn. Dit is een controversiële kwestie.Voorts gaat het vaak om een dringende
   hulpvraag van patiënten die vinden dat voor hun kinderwens alles moet wijken en waar-
   aan de hulpverlener graag wil voldoen. De benodigde stappen van zorgvuldig onderzoek
   worden dan soms te snel gezet of zelfs overgeslagen.
81 Nabeschouwing
</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre>   Het wettelijk instrumentarium
   De commissie is van mening dat de planningsregeling voor IVF op grond van de Wet
   ziekenhuisvoorzieningen de verbreiding van IVF (fase 4) in de hand heeft gehouden.
   Wat betreft de medisch-ethische toetsing van onderzoek heeft de KEMO een advise-
   rende rol gespeeld bij ICSI en bij PGD.
        Met de nieuwe wetten, de WMO en de WBMV, krijgt de overheid meer instrumen-
   ten om de zorgvuldige introductie van technologie te bevorderen (EK98, Stb97). Zo
   geeft de WMO (en naar verwachting ook de toekomstige Wet handelingen met game-
   ten en embryo’s) criteria voor de beoordeling van concrete onderzoeksvoorstellen en is
   het aannemelijk dat de Centrale Commissie aangewezen wordt als toetsende instantie
   voor onderzoeksvoorstellen op het gebied van kunstmatige voortplanting. Op grond van
   de WBMV kan de minister een verbod uitvaardigen ten aanzien van de toepassing van
   een nieuwe techniek in de kliniek. De commissie gaat er van uit dat hier een mogelijk-
   heid ligt om te voorkomen dat de stap naar reguliere zorgverlening te snel wordt gezet.
   Conclusies en aanbevelingen
   De introductie van ‘bijzondere’ medische technologie is complex. Wegens een aantal
   bijzondere aspecten geldt dit temeer voor nieuwe technologie op het terrein van kunst-
   matige voortplanting. Ondanks signalerende adviezen van de Gezondheidsraad die op
   onderdelen gevolg hebben gekregen in regelgeving, is de introductie van kunstmatige-
   voortplantingstechnieken in ons land niet helemaal bevredigend verlopen. Het belangrijk-
   ste kritiekpunt van de commissie betreft het overslaan van stappen in het onder-
   zoekstraject: dierexperimenteel onderzoek, preklinisch onderzoek met embryo’s, geran-
   domiseerde trials met patiëntengroepen, en follow-up onderzoek bij de kinderen. Zij is
   van mening dat de ontwikkeling en eventuele introductie van toekomstige technieken
   meer dan thans het geval is volgens de lijnen van het ideaalmodel moet verlopen. De
   genoemde nieuwe wetgeving kan volgens haar een bruikbaar instrument zijn om dat te
   bewerkstelligen. De commissie wijst er echter op dat het uitvoeren van onderzoek niet
   mogelijk is als de financiële middelen daartoe ontbreken. Bij het stellen van prioriteiten
   voor onderzoek dient naar de mening van de commissie nadrukkelijk ook rekening te
   worden gehouden met de financiële implicaties van een zorgvuldige fasering. Die priori-
   tering is een gezamenlijke verantwoordelijkheid van de overheid, de beroepsgroep en fi-
   nanciers van onderzoek. De commissie meent dat waar medi-
   sche hulp bij voortplanting maatschappelijk van belang wordt geacht, ook een zorgvuldi-
   ge ontwikkeling van kennis en technieken op dat terrein gefaciliteerd dient te worden.
82 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>   De commissie constateert met instemming dat in het huidige beleid sterke nadruk wordt
   gelegd op het principe van ‘evidence based medicine’ als het gaat om de introductie van
   nieuwe technologie in de zorg. Dit principe dient ook het uitgangspunt te zijn op het ter-
   rein van kunstmatige voortplanting, eens temeer omdat daar altijd ook de gezondheid en
   overige belangen van het nageslacht in het geding zijn.
   Rijswijk, 19 maart 1998,
   namens de commissie
   mw mr JGM Aartsen,         dr WJ Dondorp,             prof. dr JW Wladimiroff,
   secretaris                 secretaris                 voorzitter
83 Nabeschouwing
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 84 ======================================================================

<pre>84 IVF: afrondende advisering</pre>

====================================================================== Einde pagina 84 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 85 ======================================================================

<pre>      Literatuur
AFS86 American Fertility Society. Ethical considerations of the new reproductive technologies by the ethics
      committee of the American Fertility Society. Fertil Steril 1986; 46 (S1): 51S-52 S.
AFS94 American Fertility Society.. Ethical considerations of the new reproductive technologies by the ethics
      committee of the American Fertility Society. Preimplantation genetic diagnosis. Fertil Steril 1994; 62 (S1):
      64S-66S.
Ala96 Alak BM, Smith GD, Woodruf TK, e.a. Enhancement of primate oocyte maturation and fertilization in
      vitro by inhibin A and activin A. Fertil Steril 1996; 66: 646-53.
AlH86 Al-Hasani S, Diedrich K, van der Ven H, e.a. Erste Ergebnisse der Kryokonservierung von menschlichen
      Oozyten. Geburtshilfe Frauenheilk 1986; 46: 643-4.
Aml96 Amleh A, Ledee N, Saeed J, e.a. Competence of oocytes from the B6.YDOM sex-reversed female mouse
      for maturation, fertilization, and embryonic development in vitro. Dev Biol 1996; 178: 263-75.
Ang94 Angell RR. Possible pitfalls in preimplantation diagnosis of chromosomal disorders based on polar body
      analysis. Hum Reprod 1994; 9: 181-2.
Ao96  Ao A, Handyside A, Winston RM. Preimplantation genetic diagnosis of cystic fibrosis (delta F508). Eur J
      Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 65: 7-10.
ASR97 American Society for Reproductive Medicine. Embryo splitting for infertility treatment. Fertil Steril 1997;
      67 (S1): 4S-5S.
Bah96 Bahadur G, Steele SJ. Ovarian tissue cryopreservation for patients. Hum Reprod 1996; 11: 2215-6.
Bal97 Balen van F, Vergeer MM, Ketting E. Perspectieven van pre-implantatie diagnostiek en verwante
      technologieën. Utrecht/Amsterdam: NISSO/UvA, Faculteit POW, 1997.
85    Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 85 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 86 ======================================================================

<pre>Bar95  Barnes FL, Crombie A, Gardner DK, e.a. Blastocyst development and birth after in-vitro maturation of
       human primary oocytes, intracytoplasmic sperm injection and assisted hatching. Hum Reprod 1995; 10:
       3243-7.
Bar96  Barnes FL, Kausche A, Tiglias J, e.a. Production of embryos from in vitro-matured primary human
       oocytes. Fertil Steril 1996; 65: 1151-6.
Bea96  Beaufort de I. Conditions for embryo research. In particular the ‘only surplus embryos’ condition. Raad
       van Europa. Third Symposium on Bioethics. Medically-assisted procreation and the protection of the
       human embryo. Straatsburg 15-18 December 1996. CDBI/SPK (96) 7.
Beh95  Behboodi E, Anderson GB, BonDurant RH, e.a. Birth of large calves that developed from in vitro-derived
       bovine embryos. Theriogenology 1995; 44: 227-32.
Ber96  Bernard A, Fuller BJ. Cryopreservation of human oocytes: a review of current problems and perspectives.
       Hum Reprod Update 1996; 2: 193-207.
Big97  Biggers JD, Summers MC, McGinnis LK. Polyvinyl alcohol and amino acids as substitutes for bovine
       serum albumin in culture media for mouse preimplantation embryos. Hum Reprod Update 1997; 3: 125-35.
Boe93  Boer Th A. Morele aspecten van experimenten met pre-embryo’s. In: Stichting Biowetenschappen en
       Maatschappij. Pre-embryo. Het prille begin. Leiden: CABIO, 1993: 33-41.
Bon89  Bongso A, Soon-Chye N, Sathananthan H, e.a. Improved quality of human embryos when co-cultured
       with human ampullary cells. Hum Reprod 1989; 4: 706-13.
Bor80  Borland RM, Biggers JD, Lechene CP, e.a. Elemental composition of fluid in the human Fallopian tube. J
       Reprod Fertil 1980; 58: 479-82.
Bou92  Bouquet M, Selva J, Auroux M. The incidence of chromosomal abnormalities in frozen-thawed mouse
       oocytes after fertilization. Hum Reprod 1992; 7: 76-80.
Boy91  Boyle J. The Roman Catholic Tradition and Bioethics. In: Brody A, Lustig BA, Tristram Engelhardt H,
       red, e.a. Bioethics Yearbook. Volume 1. Theological developments in Bioethics: 1988-1990. Dordrecht:
       Kluwer Academic Publishers, 1991: 5-21
Bra89  Braake te ThAM. Experimenten met embryo’s. Een gezondheidsrechtelijke benadering. Tijdschr
       Gezondheidsr 1989; (maart): 86-94.
Bra93  Braake te ThAM. De status van het (pre-)embryo; juridische aspecten van het onderzoek met
       (pre-)embryo’s. In: Stichting Biowetenschappen en Maatschappij. Pre-embryo. Het prille begin. Leiden:
       CABIO, 1993: 43-52.
Bra95  Braake te Th A M. De juridische status van het embryo: een stevig aangemeerde leer. Tijdschr
       Gezondheidsr 1995: 80-4.
Bro96  Broekhuijsen-Molenaar AML. The legal status of the embryo in vitro. Raad van Europa. Third
       Symposium on Bioethics. Medically-assisted procreation and the protection of the human embryo.
       Straatsburg 15-18 December 1996. CDBI/SPK (96) 17.
Bur94  Burg van der W. De juridische “status” van het embryo: een op drift geraakte fictie [met reactie van HJJ
       Leenen en naschrift van de auteur] Tijdschr Gezondheidsr 1994; 7: 386-409.
Bur95a Burg van der W. Symboolwerking van embryo-wetgeving. Nederl Juristenblad 1995; 22 september. Afl 33:
       1236-41.
86     IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 86 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 87 ======================================================================

<pre>Bur95b Burn J, Strachan T. Human embryo use in developmental research. Nature Genet 1995; 11: 3-6.
Bus85  Buster JE, Bustillo M, Rodi IA, e.a. Biologic and morphologic development of donated human ova
       recovered by nonsurgical uterine lavage. Am J Obster Gynaecol 1985; 153: 211-7.
Bux97  Buxton M. Economic evaluation early in the life style of a medical technology. Abstract. European
       Workshop: Scanning the horizon for emerging health technologies. Copenhagen, 12 en 13 september 1997.
Cah97  Cahill DJ. Risks of GnRH agonists administration in early pregnancy. In: Filicori M, Flamigni V. Ovulation
       update ‘98. New-York, Londen: Parthenon, 1997.
Can94  Candy CJ, Wood MJ, Whittingham DG, e.a. Cryopreservation of immature mouse oocytes. Hum Reprod
       1994; 9: 1738-42.
CDA92  Wetenschappelijk Instituut voor het CDA. Genen en Grenzen. Een christen-democratische bijdrage aan de
       discussie over de gentechnologie. Den Haag: Wetenschappelijk Instituut voor het CDA, 1992.
CCN86  Comité Consultatif National d’éthique pour les sciences de la vie et de la santé. Avis relatif aux recherches
       et utilisation des embryons humains in vitro à des fins médicales et scientifiques. In: CCNE. Dixième
       Anniversaire. Les Avis de 1983 à 1993. Parijs: CCNE, 1993: 113-61.
CCN97  Comité Consultatif National d’Ethique pour les sciences de la vie et de la santé. réponse au Président de la
       République au sujet du clonage reproductif. Les Cahiers CCNE 12, 22 april 1997: 17-44.
Cha91  Cha KY, Koo JJ, Ko JJ, e.a. Pregnancy after in vitro fertilization of human follicular oocytes collected from
       nonstimulated cycles, their culture in vitro and their transfer in a donor oocyte program. Fertil Steril 1991;
       55: 109-13.
Cha95  Chappel SC. Heterogeneity of follicle stimulating hormone. Control and physiological function. Hum
       Reprod Update 1995; 1: 479-87.
Che86  Chen C. Pregnancy after human oocyte cryopreservation. Lancet 1986; ii: 884-6.
Coh90  Cohen J, Elsner C, Kort H, e.a. Impairment of the hatching process following IVF in the human and
       improvement of implantation by assisting hatching using micromanipulation. Hum Reprod 1990; 5: 7-13.
Coh91  Cohen J, Hotz RL. Human embryo research: ethics and recent progress. Curr Opin Obstet Gynecol 1991;
       3: 678-84.
Coh92  Cohen J, Alikani M, Reing AM, e.a. Selective assisted hatching of human embryos. Ann Acad Med
       Singapore 1992; 21: 565-70.
Coh94  Cohen J, Tomkin G. The science, fiction, and reality of embryo-cloning. Kennedy Inst Ethics J 1994; 4:
       193-203.
CON96  Raad van Europa. Convention for the protection of human rights and dignity of the human being with re-
       gard to the application of biology and medicine. Convention on human rights and biomedicine. Raad van
       Europa: Straatsburg, 1996. DIR/JUR (96) 14.
Cor96  Cortvrindt R, Smitz J, van Steirteghem AC. A morphological and functional study of the effect of slow
       freezing followed by complete in-vitro maturation of primary mouse ovarian follicles. Hum Reprod 1996;
       11: 2648-55.
Dav95  Davis D S. Embryos created for research purposes. Kennedy Inst Ethics J 1995; 5: 343-54.
Day95  Daya S, Gunby J, Hughes EG, e.a. Natural cycles for in-vitro fertilization: cost-effectiveness analysis and
       factors influencing outcome. Hum Reprod 1995; 10: 1719-24.
87     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 87 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 88 ======================================================================

<pre>Del93 Delhanty JD, Griffin DK, Handyside AH, e.a. Detection of aneuploidy and chromosomal mosaicism in
      human embryos during preimplantation sex determination by fluorescent in situ hybridisation, (FISH).
      Hum Mol Genet 1993; 2: 1183-5.
Dok90 Dokras A, Sargent IL, Ross C, e.a. Trophectoderm biopsy in human blastocysts. Hum Reprod 1990; 5:
      821-5
Don87 Donum Vitae Instructie van de Congregatie voor de geloofsleer over de eerbied voor het beginnend menselijk
      leven en de waardigheid van de voortplanting. Archief Kerken 1987; 42: 352-379.
Dum97 Dumoulin JCM, van Wisen LCP, Menheere PPCA, e.a. Taurine effects as an osmolyte in human and
      mouse oocytes and embryos. Biol Reprod 1997; 56: 739-44.
Dun90 Dungen van den HM, Dieten van JA, Rees van GP, e.a. Testicular weight, tubular diameter and number of
      Sertoli cells in rats are decreased after early prepuberal administration of an LHRH-antagonist: the quality
      of spermatozoa is not impaired. Life Sci 1990; 46: 1081-9.
Dup88 Dupuis HM, de Beaufort ID. De morele positie van de ongeborene. In: de Beaufort ID, Dupuis HM, red.
      Handboek Gezondheidsethiek. Assen/Maastricht: van Gorcum, 1988: 375-94.
Edi97 Edirisinghe WR, Junk SM, Matson PL, e.a. Birth from cryopreserved embryos following in-vitro
      maturation of oocytes and intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 1997; 12: 1056-8.
Edw97 Edwards RG, Beard HK. Oocyte polarity and cell determination in early mammalian embryos. Mol Hum
      Reprod 1997; 3: 863-905.
Eij97 Eijk WJ. Criteria voor de status van het menselijk embryo. In: Eijk WJ, Lelkens JPM, Garrett P, red. Het
      embryo iets of iemand? Oegstgeest: Colomba, 1997: 25-37.
Eis97 Eisenberg VH, Schenker JG. Preembryo research: medical aspects and ethical concerns. Obstet Gynaecol
      Surv 1997; 52: 565-74.
EK88  Eerste Kamer der Staten-Generaal. Beleidsdebat naar aanleiding van begroting WVC, 14 juni 1988.
EK98  Eerste Kamer der Staten-Generaal. Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. Handelingen
      Eerste Kamer, vergaderjaar 1997/1998, 22 588.
Els93 Elst van der J, Nerinckx S, van Steirteghem A. Association of ultrarapid freezing of mouse oocytes with
      increased polyploidy at the pronucleate stage, reduced cell numbers in blastocysts and impaired fetal
      development. J Reprod Fertil 1993; 99: 25-32.
Epp77 Eppig JJ, Mouse oocyte development in vitro with various culture systems. Dev Biol 1977; 60: 371-88.
Epp89 Eppig JJ, Schroeder AC. Capacity of mouse oocytes from preantral follicles to undergo embryogenesis and
      development to live young after growth, maturation and fertilization in vitro. Biol reprod 1989; 41: 268-76.
Epp96 Eppig JJ, O’Brien MJ. Development in vitro of mouse oocytes from primordial follicles. Biol Reprod
      1996; 54: 197-207.
Eve97 Evers JLH. Pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD). Ned Tijdschr Obstet Gynaecol 1997; 110:
      407-8.
Fau98 Fauser BCJM Zorg rondom de voortplanting: luxe geneeskunde? Rede uitgesproken bij de aanvaarding van
      het ambt van bijzonder hoogleraar in de gynaecologische endocrinologie aan de Erasmus Universiteit
      Rotterdam op 29 januari 1998. Rotterdam: EUR, 1998.
88    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 88 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 89 ======================================================================

<pre>Fir91  First NL Micromanipulastion techniques with potential use in animal agriculture. In: Verlinsky Y, Kuliev
       AM, red. Preimplantation genetics. New York: Plenum Press, 1991: 49-61.
Gar93a Gardner DK, Sakkas D. Mouse embryo cleavage, metabolism and viability: role of medium composition.
       Hum Reprod 1993; 8: 288-95.
Gar93b Gardner DK, Leese HJ. Assessment of embryo metabolism and viability. Handbook of in vitro
       fertilization. Boca Raton: CRC press, 1993.
Geb95  Geber S, Winston RM, Handyside AH. Proliferation of blastomeres from biopsied cleavage stage human
       embryos in vitro: an alternative to blastocyst biopsy for preimplantation diagnosis. Hum Reprod 1995; 10:
       1492-6.
Ger93  Gerrand N. Creating embryos for research. J Appl Philos 1993; 10: 175-87.
Ger94  Geraedts JPM, Pieters MHEC, Dreesen J, e.a. IVF en pre-implantatiediagnostiek. In: Slager E, Schoemaker
       J, Gerris JMR. Fertiliteitsonderzoek en behandeling anno 1994. Proceedings van het congres gehouden op
       9, 10 en 11 februari 1994. De Doelen Rotterdam. Oss: Organon, 1994: 251-256.
Gia97  Gianaroli L, Magli MC, Munné S, e.a. Will preimplantation genetic diagnosis assist patients with a poor
       prognosis to achieve pregnancy? Hum Reprod 1997; 12: 1762-7.
Gil97  Gilchrist RB, Nayadu PL, Hodges JK. Maturation, fertilization and development of marmoset monkey
       oocytes in vitro. Biol Reprod 1997; 56: 238-46.
Glo77  Glover J. Causing death and saving lives. Londen: Penguin books, 1977.
Goo94  Gook DA, Osborn SM, Bourne H, e.a. Fertilization of human oocytes following cryopreservation; normal
       karyotypes and absence of stray chromosomes. Hum Reprod 1994; 9: 684-91.
Gos94  Gosden RG, Baird DT, Wade JC, e.a. Restoration of fertility to oophorectomized sheep by ovarian
       autografts stored at -196 degrees C. Hum Reprod 1994; 9; 597-603.
Gos97  Gosden RG, Rutherford AJ, Norfolk DR. Ovarian banking for cancer patients. Transmission of malignant
       cells in ovarian grafts. Hum Reprod 1997; 12: 403.
GR86   Gezondheidsraad. Commisie Kunstmatige voortplanting. Kunstmatige voortplanting. Den Haag:
       Gezondheidsraad, 1986; publicatie nr 1986/26.
GR88   Gezondheidsraad. Rigter H. De proef op de som. Over onderzoek en evaluatie in de Gezondheidszorg.
       Achtergrond studie bij het advies Grenzen aan de Gezondheidszorg. Den Haag: Gezondheidsraad, 1988;
       publicatie nr A88/1.
GR89   Gezondheidsraad. Commissie Erfelijkheid. Erfelijkheid: maatschappij en wetenschap. Den Haag:
       Gezondheidsraad, 1989. Publicatie nr 1989/31.
GR92   Gezondheidsraad. Beraadsgroep Geneeskunde. Jaaradvies Gezondheidszorg 1991. Den Haag:
       Gezondheidsraad, 1992; publicatie nr 1991/24.
GR93   Gezondheidsraad. Commissie Medische Keuringen. Keuren en voorspellen. Den Haag: Gezondheidsraad,
       1993; publicatie nr 1993/11.
GR94a  Gezondheidsraad. Commissie screening erfelijke en aangeboren aandoeningen. Genetische screening. Den
       Haag: Gezondheidsraad, 1994; publicatie nr 1994/22.
89     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 89 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 90 ======================================================================

<pre>GR94b  Gezondheidsraad. Beraadsgroep Gezondheidsethiek en Gezondheidsrecht. Commentaar op het
       ontwerpverdrag bio-ethiek van de Raad van Europa. Den Haag: Gezondheidsraad, 1994; publicatie nr
       1994/30.
GR95   Gezondheidsraad. Beraadsgroep Gezondheidsethiek en Gezondheidsrecht. Geslachtskeuze om
       niet-medische redenen. Den Haag: Gezondheidsraad, 1995; publicatie nr 1995/11.
GR96   Gezondheidsraad. Commissie Herziening Planningsbesluit IVF. ICSI. Den Haag: Gezondheidsraad, 1996;
       publicatie nr 1996/06.
GR97a  Gezondheidsraad. Commissie Herziening Planningsbesluit IVF. Het Planningsbesluit IVF. Rijswijk:
       Gezondheidsraad, 1997; publicatie nr 1997/03.
GR97b  Gezondheidsraad. Voorzitter. Onderzoek met embryonale stamcellen. Signalement ten behoeve van
       aangekondigde wetgeving. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1997; publicatie nr 1997/27.
Gri92  Grifo JA, Tang YX, Cohen J, e.a. Pregnancy after embryo biopsy and coamplification of DNA from X and
       Y chromosomes. JAMA 1992; 268(6): 727-9.
Gri94  Grifo JA, Tang YX, Munné S., e.a. Healthy deliveries from biopsied human embryos. Hum Reprod 1994;
       9: 912-4.
Gri94  Griffin DK, Handyside AH, Harper JC, e.a. Clinical experience with preimplantation diagnosis of sex by
       dual fluorescent in situ hybridization. J Assist Reprod Genet 1994; 11: 132-43.
Gri94  Grifo JA, Tang YX, Munné S., e.a. Healthy deliveries from biopsied human embryos Hum Reprod 1994;
       9: 912-4.
Gri96  Grifo JA, Tang YX, Munné S, e.a. Update in preimplantation genetic diagnosis - Successes, advances, and
       problems. Curr Opin Obstet Gynecol 1996; 8: 135-8.
Hal93  Hall JL, Engel D, Gindoff PR, e.a. Experimental cloning of human polyploid embryos using an artificial
       zona pellucida. The American Fertility Society conjointly with the Canadian Fertility and Andrology
       Society, Program Supplement, 1993 Abstracts of the scientific oral and poster sessions, S1.
Han89  Handyside AH, Pattinson JK, Penketh RJ, e.a. Biopsy of human preimplantation embryos and sexing by
       DNA amplification. Lancet 1989; i: 347-9.
Han90  Handyside AH, Kontogianni EH, Hardy K, e.a. Pregnancies from biopsied human preimplantation
       embryos sexed by Y-specific DNA amplification. Nature 1990; 344: 768-70.
Han92  Handyside AH, Lesko JG, Tarin JJ, e.a. Birth of a normal girl after in vitro fertilization and
       preimplantation diagnostic testing for cystic fibrosis. N Engl J Med 1992; 327: 905-9.
Han96  Handyside AH. Preimplantation genetic diagnosis today. Hum Reprod 1996, V11, S1: 139-151.
Han97  Handyside AH, Delhanty JDA. Preimplantation genetic diagnosis: strategies and surprises. Trends Genet
       1997; 13: 270-5.
Har85  Harris J. The value of life. An introduction to medical ethics. Londen: Routledge, 1985
Har93a Hartogh den GA. Kun je een zygote liefhebben? Over de waarde van het leven en de grenzen van de morele
       gemeenschap. Rede uitgesproken op 24 september 1993 bij de aanvaarding van het ambt van bijzonder
       hoogleraar in de ethische aspecten van de gezondheidszorg. Universiteit van Amsterdam. Utrecht: Stichting
       Socrates, 1993.
90     IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 90 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 91 ======================================================================

<pre>Har93b Hartog-van ter Tholen den RM. Beleidsvorming over het omgaan met embryo’s bij politieke en
       maatschappelijke dissensus. In: FWA Brom, BJ van den Bergh, AK Huibers (red). Beleid en ethiek.
       Uitgave in samenwerking met het Centrum voor Bio-ethiek en gezondheidsrecht. Assen: Van Gorcum,
       1993: 112-24.
Har94  Hartogh den GA. Experimenten met embryo’s: de wet en de wetenschap. Med Contact 1994; 49: 1043-4.
Har95  Harper JC, Coonen E, Handyside AH, e.a. Mosaicism of autosomes and sex chromosomes in
       morphologically normal, monospermic preimplantation human embryos. Prenat Diagn 1995; 15: 41-9.
Har96a Harper JC, Delhanty JD. Detection of chromosomal abnormalities in human preimplantation embryos
       using FISH. J Assist Reprod Genet 1996; 13: 137-9.
Har96b Harper JC. Preimplantation diagnosis of inherited disease by embryo biopsy - An update of the world
       figures. J Assist Reprod Genet 1996; 13: 90-5.
Har96c Hartshorne GM. Fetal ovarian tissue in vitro. Assisted Reprod Rev 1996; 6: 72-82.
Her96  Hermerén G. The nature and status of the embryo: philosophical aspects. Raad van Europa. Third
       Symposium on Bioethics. Medically-assisted procreation and the protection of the human embryo.
       Straatsburg 15-18 December 1996. CDBI/SPK (96) 26.
HFE94  HFEA Donated ovarian tissue in embryo research & assisted conception. Report. HFEA, 1994.
Hol96  Holm P, Walker SK, Seamark RF. Embryo viability, duration of gestation and birth weight in sheep after
       transfer of in vitro matured and in vitro fertilized zygotes cultured in vitro or in vivo. J Reprod Fertil 1996;
       107: 175-81.
Hon96  Honnefelder L. Nature and status of the embryo: philosophical aspects. Raad van Europa. Third
       Symposium on Bioethics. Medically-assisted procreation and the protection of the human embryo.
       Straatsburg 15-18 December 1996. CBBI/SPK (96)33.
Hui94  Huisman GJ, Alberda AT, Leerentveld RA, e.a. A comparison of in vitro fertilization results after embryo
       transfer after 2, 3, and 4 days of embryo culture. Fertil Steril 1994; 61: 970-1.
Hur98  Hurst BS, TucKer KE, Awoniyi CA, e.a. Assisted hatching does not enhance success in good prognosis
       patients. J Ass Reprod Genet 1998; 15: 62-6.
Hwa97  Hwang JL, Lin YH, Tsai YL. Pregnancy after immature oocyte donation and intracytoplasmic sperm
       injection. Fertil Steril 1997; 86: 1139-40.
IWG94  International Working Group on Preimplantation Genetics. Newsletter 1994.
IWG96  International Working Group on Preimplantation Genetics. Newsletter 1996.
Jan97  Jansen CAM. Recombinant FSH without GnRH: an oxymoron? In: Jones HW, Lunenfeld B. Evolution in
       ovulation induction and ART: new treatment modalities for the next milennium. Golden CO: Publ Medical
       Education Collaborative, 1997.
Jam94  James RM, West JD. A chimaeric animal model for confined placental mozaicism. Human Genet 1994; 93:
       603-4.
Jar97  Jaroudi KA, Hollanders JMG, Sieck UV, e.a. Pregnancy after transfer of embryos which were generated
       from in-vitro matured oocytes. Hum Reprod 1997; 12: 857-9.
Joc89  Jochemsen H. Het menselijk embryo als middel. Is het tot stand brengen van menselijke embryo’s ten
       behoeve van onderzoek geoorloofd? Med Contact 1989; 44: 466-9.
91     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 91 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 92 ======================================================================

<pre>Jon89 Jones DG. Brain birth and personal identity. J Med Ethics 1989; 14: 173-8.
Jon94 Jones HW Jr, Edwards RG, Seidel GE Jr. On attempts at cloning in the human. Fertil Steril 1994; 61:
      423-6.
Kar96 Karlsson JO, Eroglu A, Toth TL, e.a. Fertilization and development of mouse oocytes cryopreserved using
      a theoretically optimized protocol. Hum Reprod 1996; 11: 1296-305.
KEM91 Kerncommissie Ethiek Medisch Onderzoek (KEMO). Kunstmatige voortplanting en
      erfelijkheidsdiagnostiek. In: KEMO. KEMO Jaarverslag 1989 en 1990. Den Haag: Gezondheidsraad 1991;
      publikatie nr A91/5: 9-15.
KEM94 Kerncommissie Ethiek Medisch Onderzoek (KEMO). Advies aan de medisch-ethische toetsingscommissie
      van de Rijksuniversiteit Limburg inzake het protocol ‘pre-embryo diagnostiek van erfelijke aandoeningen’.
      Den Haag: Gezondheidsraad, 1994; publikatie nr 1994/K02 (niet openbaar).
Kob97 Kobusch T. Die Entdeckung der Person. Metaphysik der Freiheit und modernes Menschenbild.
      Darmstadt: Wissenschaftliche Buchgesellschaft, 1997.
Kru97 Kruip ThAM, Daas den JHG. In vitro produced and cloned embryos: efects on pregnancy, parturition and
      offspring. Theriogenology 1997; 47: 43-52.
Kui89 Kuitert HM. Mag alles wat kan? Ethiek en medisch handelen. Baarn: Ten Have, 1989.
Kui91 Kuitert HM. De morele status van het embryo. De pauselijke instructie Donum Vitae. In: de Wert GMWR,
      de Beaufort I, red. Op de drempel van het leven. Ethische problemen rond bevruchting, abortus en
      geboorte. Baarn: Ambo, 1991: 48-72; (Reeks Gezondheidsethiek nr 7).
Lan98 Lanzendorf SE, Nehchiri F, Mayer JF, e.a. A prospective, randomized, double blind study for the
      evaluation of assisted hatching in patients with advanced maternal age. Hum Reprod 1998; 13: 409-13.
Lat95 Latham KE, Doherty AS, Scott CD, e.a. Mechanistic and developmental aspects of genetic imprinting in
      mammals. Int Rev Cytol 1995; 160: 53-98.
Lee94 Leenen HJJ Handboek Gezondheidsrecht. Deel 1: rechten van mensen in de gezondheidszorg. [Derde druk].
      Alphen aan den Rijn: Samson/Tjeenk Willink, 1994.
Lee95 Leese HJ. Metabolic control during preimplantation mammalian development. Human Reprod Update
      1995; 1:63-72
Lig97 Lighten AD, Hardy K, Winston RML, e.a. IGF2 is parentally imprinted in human preimplantation
      embryos. Nature Genetics 1997; 15:122-23
LIN88 Prof. dr GA Lindeboominstituut. De status van het menselijk embryo. Ede: Lindeboom Instituut, 1988;
      (Rapport van het Prof. dr GA Lindeboominstituut. nr 1).
Lis97 Lissens W, Sermon K. Preimplantation genetic diagnosis: Current status and new developments. Hum
      Reprod 1997; 12: 1756-61.
Loc64 Locke J. An essay concerning human understanding. Londen: Fontana, Collins, 1964.
Loc88 Lockwood M. Warnock versus Powell (and Harradine); when does potentiality count? Bioethics 1988; 2:
      187-13.
Lon96 Lonergan P, Carolan C, van Langendonckt A, e.a. Role of epidermal growth factor in bovine oocyte
      maturation and preimplantation embryo development in vitro. Biol Reprod 1996; 54: 1420-9.
92    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 92 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 93 ======================================================================

<pre>Mac94  Macklin R. Splitting embryo’s on the slippery slope: ethics and public policy. Kennedy Inst Ethics J
       1994; 4: 209-25.
Man96  Mancuso S, Caruso A, Lanzone A. Preimplantation diagnosis for older mothers. Ethical and biological
       problems of the preimplantation genetic diagnosis for older mothers. Hum Reprod 1996; 11: 2349-51.
Mar96  Martino A, Songsasen N, Leibo SP. Development into blastocysts of bovine oocytes cryopreserved by
       ultra-rapid cooling. Biol Reprod 1996; 54: 1059-69.
Mau96  Mauron A. What developments of human embryo research would be philosophically challenging? In:
       Evans D, Pickering N, red. Conceiving the embryo. Ethics, law and practice in human embryology. Den
       Haag: Martinus Nijhoff Publishers, 1996: 283-96.
McC94  McCormick RA. Blastomere separation. Some concerns. Hastings Cent Rep 1994; 24: 14-6.
McL89  McLaren A. IVF: regulation or prohibition? Nature 1989; 342: 469-70.
McL96  McLaren A. Research on embryos in vitro. The various types of research. Raad van Europa. Third
       symposium on bioethics. Medically assisted procreation and the protection of the embryo. Straatsburg
       15-18 December 1996. CDBI/SPL (96) 22.
McL97  McLaren A. A note on “totipotency”. Biomedical ethics. Newslett Eur Network Biomed Ethics (Zentrum
       für Ethik in den Wissenschaften der Universität Tübingen) 1997; 2: 7-8.
Men90  Menezo YJ, Guerin JF, Czyba JC. Improvement of human early embryo development in vitro by
       coculture on monolayers of Vero cells. Biol Reprod 1990; 42: 301-6.
Mer96  Mermillod P, Lonergan P, Carolan C, e.a. Maturation ovocytaire in vitro chez les ruminants domestiques.
       Contracept Fertil Sexual 1996; 24: 552-8.
Mie93  Miedzybrodska Z, Templeton T, Dean J, e.a. Preimplantation diagnosis or chorionic villius biosy?
       Women’s attitudes and preferences. Hum Reprod 1993; 8: 2192-6.
Mug93  Muggleton-Harris AL, Braude PR. Preimplantation diagnosis of genetic disease. Curr Opin Obstet Gynecol
       1993; 5: 600-5.
Mun93  Munné S, Lee A, Rosenwaks Z, e.a. Diagnosis of major chromosome aneuploidies in human
       preimplantation embryos. Hum Reprod 1993; 8: 2185-91.
Mun94  Munné S, Weier HU, Grifo J, e.a. Chromosome mosaicism in human embryos. Biol Reprod 1994; 51:
       373-9.
Mun95a Munné S, Alikani M, Tomkin G, e.a. Embryo morphology, developmental rates, and maternal age are
       correlated with chromosome abnormalities. Fertil Steril 1995; 64: 382-91.
Mun95b Munné S, Sultan KM, Weier HU, e.a. Assessment of numeric abnormalities of X, Y, 18, and 16
       chromosomes in preimplantation human embryos before transfer. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:
       1191-9.
Mun95c Munné S, Dailey T, Sultan KM, e.a. The use of first polar bodies for preimplantation diagnosis of
       aneuploidy. Hum Reprod 1995; 10: 1014-20.
Mun95d Munné S, Alkani A, Tomkin G, e.a. Embryo morphology, developmental rates, and maternal age are
       correlated with chromosome abnormalities. Fertil Steril 1995; 64: 382-91.
NAB94  National Advisory Board on Ethics in Reproduction (NABER). Report on human cloning through embryo
       splitting: An amber light. Kennedy Inst Ethics J 1994; 4: 251-82.
93     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 93 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 94 ======================================================================

<pre>Nag96 Nagy ZP, Cecile J, Liu J, e.a. Pregnancy and birth after intracytoplasmic sperm injection of in vitro
      matured germinal-vesicle stage oocytes: case report. Fertil Steril 1996; 65: 1047-50.
Nay94 Nayudu PL. In-vitro growth of oocytes. The use of immature human oocytes for reproductive technology:
      potential risks ans benefits. Hum Reprod 1994; 9: 1585-88.
New96 Newton H, Aubard Y, Rutherford A, e.a. Low temperature storage and grafting of human ovarian tissue.
      Hum Reprod 1996; 11: 1487-91.
NIH94 National Institutes of Health. Final report of the Human Embryo Research Panel. Bethesda: NIH, 1994.
Okt98 Oktay K, Newtin H, Aubard Y, et al. Cryopreservation of immature human oocytes and ovarian tissue. An
      emerging technology? Fertil Steril 1998; 69: 1-7.
Par96 Partridge RJ. Leese HJ. Consumption of amino acids by bovine preimplantation embryos. Reprod Fertil
      Develop 1996; 8: 945-50
Par97 Park SE, Son WY, Lee SH, e.a. Chromosome and spindle configurations of human oocytes matured in vitro
      after cryopreservation at the germinal vesicle stage. Fertil Steril 1997; 68: 920-6.
Pau97 Paul S. Genetic Testing: sliding down the slippery slope? Biomedical Ethics. Newslett Eur Network
      Biomed Ethics (Zentrum für Ethik in den Wissenschaften der Universität Tübingen) 1997; 2: 69-72.
Per91 Pergament E. Preimplantation diagnosis: a patiënt perspective. Prenat Diagn 1991; 11: 493-500.
Pic95 Pickering SJ, Muggleton-Harris AL. Reliability and accuracy of polymerase chain reaction amplification of
      two unique target sequences from biopsies of cleavage-stage and blastocyst-stage human embryos. Hum
      Reprod 1995; 10: 1021-9.
Pie97 Pierce KE, Michalopoulos J, Kiessling AA, e.a. Preimplantation development of mouse and human
      embryos biopsied at cleavage stages using a modified displacement technique. Hum Reprod 1997; 12:
      351-6.
RCN93 Royal Commission on new reproductive technologies. Proceed with Care. Final Report of the Royal
      Commission on new reproductive technologies. Ottawa: Communications Group Publishing, 1993.
Rei93 Reinders JS. De bescherming van het ongeboren leven. Morele en godsdienstige overwegingen bij
      experimenten met menselijke embryo’s. Baarn: Ten Have 1993.
Rei92 Reinders JS. Moeten wij gehandicapt leven voorkomen? Preadvies uitgebracht ten behoeve van de
      jaarvergadering van de Nederlandse Vereniging vor Bioethiek (NVBE) op 14 juni 1996. Utrecht: NVBE,
      1996.
Rei97 Reichlin M. The argument from potential: a reappraisal. Bioethics 1997; 11: 1-23.
Reu96 Reubinoff BE, Shushan A. Preimplantation diagnosis in older patients. To biopsy or not to biopsy? Hum
      Reprod 1996; 11: 2071-5.
Rob86 Robertson JA. Embryos, families and procreative liberty: the legal structure of the new reproduction.
      Southern Cal Law Rev 1986; 59: 933-1041.
Rob94 Robertson JA. Children of choice. Freedom and the new reproductive technologies. Princeton NJ:
      Princeton Universtity Press, 1994.
Rob95 Robertson JA. Symbolic issues in embryo-research. Hastings Center Rep 1995; 25: 37-8
Rus97 Russell JB, Knezevich KM, Fabian, e.a. Unstimulated immature oocyte retrieval: early versus midfollicular
      endometrial priming. Fertil Steril 1997; 67: 616-20.
94    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 94 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 95 ======================================================================

<pre>Sch94  Schoolcraft WB, Schlenker T, Gee M, e.a. Assisted hatching in the treatment of poor prognosis in vitro
       fertilization candidates. Fertil Steril 1994; 62: 551-4.
Sch95  Schoolcraft WB, Schlenker T, Jones GS, e.a. In vitro fertilization in women age 40 and older: the impact of
       assisted hatching. J Assist Reprod Genet 1995; 12: 581-4.
Sch96a Schulman JD, Black SH, Handyside A, e.a. Preimplantation genetic testing for Huntington disease and
       certain other dominantly inherited disorders. Clin Genet 1996; 49: 57-8.
Sch96b Scholtes MCW, Zeilmaker GH. A prospective, randomized study of embryo transfer results after 3 or 5
       days of embryo culture in in vitro fertilization Fertil Steril 1996; 65: 1245-48.
Sch96c Schramm RD, Bavister BD. Development of in-vitro-fertilized primate embryos into blastocysts in a
       chemically defined, protein-free culture medium. Hum Reprod 1996; 11: 1690-7.
Sha96  Shaw JM, Bowles J, Koopman P, e.a. Fresh and cryopreserved ovarian tissue samples from donors with
       lymphoma transmit the cancer to graft recipients. Hum Reprod 1996; 11: 1668-73.
Sha97  Shaw J, Trounson AO. Oncological implications in the replacement of ovarian tissue Hum Reprod 1997;
       12: 403-5.
Sim95  Simon C, Pellicer A, Polan ML. Interleukin-1 system corstalk between embryo and endometrium implanta-
       tion, Human Reprod 1995; 10 (Suppl 2): 43-54.
Sin84  Singer P, Wells D. The reproductive revolution. New ways of making babies. Oxford: Oxford University
       Press, 1984.
Sin90  Singer P, Dawson K. IVF technology and the argument from potential. In: Singer P, Kuhse H, Buckle S,
       red, e.a. Embryo Experimentation. Cambridge, New York: Cambridge University Press, 1990: 176-89
Son96  Son WY, Park SE, Lee KA. Effects of 1,2-propanediol and freezing-thawing on the in vitro developmental
       capacity of human immature oocytes. Fertil Steril 1996; 66: 995-9.
Sou96a Soussis I, Harper JC, Kontogianni E, e.a. Pregnancies resulting from embryos biopsied for preimplantation
       diagnosis of genetic disease: biochemical and ultrasonic studies in the first trimester of pregnancy. J Assist
       Reprod Genet 1996; 13: 254-8.
Sou96b Soussis I, Harper JC, Handyside AH, e.a. Obstetric outcome of pregnancies resulting from embryos
       biopsied for pre-implantation diagnosis of inherited disease. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103: 784-8.
Spr89  Spreeuwenberg C. Geen kweek van menselijke vruchten voor research. Med Contact 1989; 44: 463-6.
Stb92  Wet van 29 oktober 1992, houdende regels betreffende bevolkingsonderzoek (Wet op het bevolkingsonder-
       zoek). Staatsblad 1992, 611.
Stb96  Wet van 24 mei 1996, houdende regels omtrent het ter beschikking stellen van organen (Wet op de orgaan-
       donatie). Staatsblad 1996, nr 370.
Stb97  Wet van 24 oktober 1997, houdende regels betreffende bijzondere verrichtingen op het gebied van de ge-
       zondheidszorg (Wet op bijzondere medische verrichtingen). Staatsblad 1997, nr 515.
Ste92  Steinbock B. Life before birth. The moral and legal status of embryos and fetuses. Oxford: Oxford
       University Press, 1992.
STG87  Scenario Commission on future heath care technology. Anticipating and assessing heath care technology.
       Vol 1. General considerations and policy conclusions. Dordrecht: Martinus Nijhoff Publishers, 1987.
95     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 95 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 96 ======================================================================

<pre>Str94  Strom CM, Rechitsky S, Wolf G, e.a. Reliability of polymerase chain reaction (PCR) analysis of single
       cells for preimplantation genetic diagnosis. J Assist Reprod Genet 1994; 11: 55-62.
Sue97  Sueka K, Shiokawa S, Miyazaki T,e.a. Integrins and reproductive physiology: expression and modulation
       in fertilization, embryogenesis, and implantation. Fertil Steril 1997; 67:799-811.
Sut93  Sutorius EPhR. Manipuleren met leven. Preadvies Nederlandse Juristen Vereniging. Handelingen Ned Jurist
       Ver 1993; 123 (deel I): 129-329.
Tak92  Takeuchi K, Sandow BA, Morsy M, e.a. Preclinical models for human pre-embryo biopsy of genetic
       diagnosis. 1. Efficiency and normalcy of mouse pre-embryo development after different biopsy techniques.
       Fertil Steril 1992; 57: 425-30.
Tar92  Tarin JJ, Conaghan J, Winston RM, e.a. Human embryo biopsy on the 2nd day after insemination for
       preimplantation diagnosis: removal of a quarter of embryo retards cleavage. Fertil Steril 1992; 58: 970-6.
Tau85  Tauer CA. Personhood and human embryos and fetuses. J Med Philos 1985; 10: 253-66.
Tes92  Testart J. Le désir du gène. Éditions François Bourin, 1992.
Tes96  Tesarik J, Mendoza C. Genomic imprinting abnormalities: a new potential risk of assisted reproduction.
       Mol Hum Reprod 1996; 2; 295-8.
Tho96  Thompson JG, Duganzich D. Analysis of culture systems for bovine in vitro embryo production reported
       in abstracts of the Proceedings of the International Embryo Transfer Society (1991-1995). Theriogenology
       1996; 45: 195.
Tho97  Thompson JG Comparison between in vivo-derived and in vitro-produced pre-elongation embryos from
       dsomestic ruminants. Reprod Fertil Dev 1997; 9: 341-54.
TK95   Tweede Kamer der Staten Generaal. Wijziging van de Wet inzake medische experimenten in verband met
       regels inzake handelingen met menselijke embryo’s en geslachtscellen. Brief houdende intrekking van het
       wetsvoorstel en Notitie regelgeving inzake enige handelingen en wetenschappelijk onderzoek met embryo’s
       en foetussen. Handelingen Tweede Kamer, vergaderjaar 1994-1995, nr 23 016-7. Den Haag: SDU, 1995.
TK95b  Tweede Kamer der Staten Generaal. Beleidsbrief MTA en doelmatigheid van zorg. Handelingen Tweede
       Kamer, vergaderjaar 1994-1995, nr 2416. Den Haag: SDU, 1995.
TK97   Tweede Kamer der Staten Generaal. Vaststelling van de begroting van de uitgaven en de ontvangsten van het
       Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (XVI) voor het jaar 1998. Brief van de minister van
       VWS aan de Voorzitter van de Tweede Kamer der Staten Generaal. Handelingen Tweede Kamer,
       vergaderjaar 1997-1998, nr 25 600 XVI, nr 44. Den Haag: SDU, 1997.
Tot94a Toth TL, Lanzendorf SE, Sandow BA, e.a. Cryopreservation of human prophase I oocytes collected from
       unstimulated follicles. Fertil Steril 1994; 61: 1077-82.
Tot94b Toth L, Stravoula GB, Veeck LL, e.a. Fertilization and in vitro development of cryopreserved human
       prophase I embryos. Fertil Steril 1994; 61: 891-94.
Tro90  Trounson AO. Why do research on human embryos? In: Singer P, Kuhse H, Buckle S, red, e.a. Embryo
       Experimentation. Cambridge, NY: Cambridge University Press, 1990: 14-25.
Tro94  Trounson AO, Wood C, Kausche A. In vitro maturation and the fertilization and developmental
       competence of oocytes recovered from untreated polycystic ovarian patients. Fertil Steril 1994; 62: 353-62
96     IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 96 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 97 ======================================================================

<pre>Tro96  Trounson AO, Bongso A, Szell A, e.a. Maturation of human and bovine primary oocytes in vitro for
       fertilization and embryo production. Singapore J of Obstet and Gynaecol 1996; 27:78-84.
Ueh87  Uehm van JFHM, Siebzehnrübl ER, Schuh B, e.a. Birth after cryopreservation of unfertilised oocytes.
       Lancet 1987; i: 752-3.
Ved93  Vedder AH. De-ontologie van de persoon. Over de morele status van het menselijke embryo. In: Brom
       FWA, van den Bergh BJ, Huibers AK, red. Beleid en ethiek. Uitgave in samenwerking met het Centrum
       voor Bio-ethiek en gezondheidsrecht. Assen: Van Gorcum, 1993: 125-37.
Vee85  Veeck LL. Extracorporeal Maturation: Norfolk 1984. Ann NY Acad Sci 1985; 442: 357-67.
Ver90  Verlinsky Y, Ginsberg N, Lifchez A, e.a. Analysis of the first polar body: preconception genetic diagnosis.
       Hum Reprod 1990; 5: 826-9.
Ver91  Verlinsky Y, Cieslak J, Evsikov S, e.a. Effect of subsequent oocyte and blastomere biopsy on
       preimplantation development. Hum reprod 1991; 6 (suppl): 136
Ver93  Verlinsky Y, Handyside A, Simpson JL, e.a. Current progress in preimplantation genetic diagnosis. J
       Assist Reprod Genet 1993; 10: 353-60.
Ver94  Verlinsky Y, Kuliev A. Human preimplantation diagnosis: needs, efficiency and efficacy of genetic and
       chromosomal analysis. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1994; 8: 177-96.
Ver95a Verlinsky Y, Cieslak J, Freidine M, e.a. Pregnancies following pre-conception diagnosis of common
       aneuploidies by fluorescent in-situ hybridization. Hum Reprod 1995; 10: 1923-7.
Ver95b Vermeiden JP, Bast A. Antioxidants in IVF culture media. Hum Reprod 1995; 10: 696-8.
Ver96a Verlinsky Y, Kuliev A. Preimplantation diagnosis of common aneuploidies in infertile couples of advanced
       maternal age. Hum Reprod 1996; 11: 2076-7.
Ver96b Verlinsky Y, Cieslak J, Freidine M, e.a. Polar body diagnosis of common aneuploidies by FISH. J Assist
       Reprod Genet 1996; 13: 157-62.
Wag98  Wagtendonk van AM, Aerst BJG, Daas den JHG. Abnormal offspring following in vitro production of
       bovine preimplantation embryos. A field study. Theriogenology 49: 883-94.
Wal96  Walker SK, Hartwich KM, Seamark RF. The production of unusually large offspring following embryo
       manipulation: concepts and challenges. Theriogenology 1996: 45: 111-120.
War84  Committee of inquiry into human fertilization and embryology. Report of the Comittee of inquiry into
       human fertilization and embryology (Warnock rapport). Londen: Her Majesty’s stationary office, 1984.
Wer87  Wert de GMWR In vitro fertilisatie en experimenten met menselijke embryo’s. Ethisch-filosofische
       beschouwingen. Alg Ned Tijdschr Wijsb 1987; 79: 210-25.
Wer88  Wert de GMWR. Voortplantingstechnologie en ethiek. In: de Beaufort ID, Dupuis HM, red. Handboek
       Gezondheidsethiek. Assen/Maastricht: van Gorcum, 1988: 427-56.
Wer89  Wert de GMWR Niet-therapeutische experimenten met (pre-)embryo’s. Enige ethische kanttekeningen.
       Tijds voor Gezondheidsrecht maart 1989: 74-85.
Wer91  Wert de GMWR. Pre-implantatie diagnostiek, selectieve implantatie en ethiek. In: de Wert GMWR, de
       Beaufort ID, red. Op de drempel van het leven. Ethische problemen rond bevruchting, abortus en geboorte.
       Baarn: Ambo, 1991: 75-112; (Reeks Gezondheidsethiek nr 7).
97     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 97 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 98 ======================================================================

<pre>Wer93 Wert de GMWR, Evers JLH. Eiceldonatie: de schaarste voorbij? Ethische overwegingen. Ned Tijdschr
      Geneeskd 1993; 137: 2155-8.
Wer95 Wert de GMWR. Voortplantingstechnologie en ethiek: verschuivende grenzen. II. Ned Tijds Obstet
      Gynaecol 1995; 108: 313-25.
Wer97 Wert de GMWR De dynamiek en ethiek van pre-implantatie genetische diagnostiek. Maastricht: Instituut
      voor Gezondheidsethiek, 1997 (nog te publiceren).
Wet95 Wetzels AMM. Fertilization and embryo development in in vitro co culture. Basic and clinical aspects.
      (Proefschrift). Nijmegen: Katholieke Universiteit Nijmegen, 1995.
Wie89 Wiemer KE, Cohen J, Amborski GF, e.a. In-vitro development and implantation of human embryos
      following culture on fetal bovine uterine fibroblast cells. Hum Reprod 1989; 4: 595-600.
Wri95 Wright RW, Ellington J. Morphological and physiological differences between in vitro- and in vitro
      produced preimplantation embryos from lifestock species. Theriogenology 1995; 44; 1167-89.
98    IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 98 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 99 ======================================================================

<pre>A  De adviesaanvraag
B  De commissie
C  In dit advies gebruikte medische terminologie
   Bijlagen
99
</pre>

====================================================================== Einde pagina 99 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 100 ======================================================================

<pre>100 IVF: afrondende advisering</pre>

====================================================================== Einde pagina 100 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 101 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De adviesaanvraag
        Op 24 februari 1994 schreef de toenmalige Staatssecretaris van Welzijn, Volksgezond-
        heid en Cultuur aan de Voorzitter van de Gezondheidsraad (brief ZZT/TOPAZ/
        941055):
        Met het oog op het actualiseren van mijn beleid op het terrein van de kunstmatige voortplanting voorzover
        dit de toepassing van artikel 18 Wet ziekenhuisvoorzieningen betreft, verzoek ik u mij te informeren om-
        trent de stand van de wetenschap. Dit betreft in elk geval het Planningsbesluit in vitro fertilisatie.
        Reeds eerder ontving ik van u adviezen over kunstmatige voortplanting. Op 10 oktober 1984 verscheen het
        interim-advies over met name de medisch-technische aspecten van in vitro fertilisatie en vervolgens op 16
        oktober 1986 het advies inzake kunstmatige voortplanting, in het bijzonder in vitro fertilisatie, kunstmatige
        inseminatie met donorzaad en draagmoederschap. Daarnaast heeft u in uw Jaaradvies Gezondheidszorg
        1991 aandacht besteed aan het thema voortplanting.
        Op basis van uw adviezen is onder meer de toepassing van in vitro fertilisatie onder de werking van artikel
        18 van de Wet ziekenhuisvoorzieningen gebracht. Momenteel gelden daarvoor de volgende specifieke rege-
        lingen:
        1     Besluit aanwijzing inrichtingen Wet ziekenhuisvoorzieningen, artikel 1 onder E.5, waarin “laboratoria
              waar menselijke embryo’s tot stand worden gebracht en bewaard” zijn aangewezen als
              ziekenhuisvoorziening in het kader van de WZV. Hierdoor is de vergunningsplicht voor IVF van
              toepassing voor alle laboratoria die aan deze omschrijving voldoen, waaronder ook privé-klinieken.
101     De adviesaanvraag
</pre>

====================================================================== Einde pagina 101 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 102 ======================================================================

<pre>    2     Besluit bijzondere verrichtingen en apparatuur Wet ziekenhuisvoorzieningen, op grond waarvan de
          toepassing in een ziekenhuisvoorziening van ‘in vitro fertilisatie, voor zover betreft het buiten het
          lichaam tot stand brengen van menselijke embryo’s’ verboden is zonder vergunning. Door dit besluit is
          in vitro fertilisatie voor onbepaalde tijd onder de werking van artikel 18 WZV gebracht.
    3     Planningsbesluit in vitro fertilisatie, waarin de behoefte aan laboratoria voor in vitro fertilisatie en de
          wijze waarop in die behoefte kan worden voorzien is geregeld. Zie Stcrt. 146, 1989 en voor het
          wijzigingsbesluit van 10 november 1989 Stcrt 102, 1990. Op grond van deze regeling is in de loop van
          1990 en 1991 vergunning verstrekt voor de toepassing van in vitro fertilisatie aan 12 centra, de acht
          academische ziekenhuizen en 4 algemene ziekenhuizen.
    De aangewezen IVF-centra werken op basis van een behandelprotocol dat is toegezonden aan de Genees-
    kundige Hoofdinspectie. Een aantal centra werkt samen met transferziekenhuizen, welke zich dienen te
    conformeren aan het betreffende behandelprotocol. Deze samenwerking is vastgelegd in schriftelijke samen-
    werkingsovereenkomsten, die eveneens zijn toegezonden aan de inspectie. Daarnaast bestaat sinds enige tijd
    het fenomeen van de satellietkliniek, een vorm van samenwerking die bij de opstelling van het planningsbe-
    sluit niet is voorzien.
    Het aantal behandelingen is de laatste jaren sterk gegroeid. In 1991 werden 7600 behandelingen gedaan en in
    1993 ruim 8500. Het planningsbesluit is gebaseerd op een raming van maximaal 4500 behandelingen per
    jaar.
    Naast deze sterke groei van het aantal behandelingen en deels daarmee samenhangend hebben zich ontwik-
    kelingen voorgedaan in de indicatiestelling en in de techniek van de in vitro fertilisatie of in combinatie daar-
    mee. Actueel is de toepassing bij onvruchtbaarheid van de man, bij vrouwen van (ruim) veertig en de toe-
    passing in combinatie met pre-implantatiediagnostiek. Ook is er sprake van varianten van kunstmatige be-
    vruchting, waarbij van met in vitro fertilisatie vergelijkbare technieken sprake is.
    Op grond van onder andere deze ontwikkelingen ben ik van mening dat het actualiseren van het Plannings-
    besluit in vitro fertilisatie noodzakelijk is.
          Gaarne ontvang ik van u een advies dat in elk geval op de uw raad regarderende aspecten van behoefte
    en kwaliteit zoals nu neergelegd in het Planningsbesluit in vitro fertilisatie ingaat. Tevens verzoek ik u in-
    houdelijk aandacht te besteden aan de gewenste registratie en aan mogelijk onderzoek in het kader van de
    5%-regeling of ontwikkelingsgeneeskunde, voorzover dit relevant is voor artikel 18-regulering. Onder actua-
    lisatie kan ook worden begrepen de uitbreiding van de toepassing van artikel 18 WZV tot met in vitro ferti-
    lisatie vergelijkbare technieken, als dat nodig is. Ik ga bij het onder de vigeur brengen van artikel 18 wel uit
    van terughoudendheid, omdat het om een zware centrale regulering gaat. Daar waar de zelfregulering vol-
    doende aanwezig is, is toepassing van artikel 18 mijns inziens overbodig.
102 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 102 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 103 ======================================================================

<pre>    Ten aanzien van de relatie met toekomstige wetgeving op het terrein van de fertilisatie-technieken merk ik
    nog het volgende op. In het Planningsbesluit in vitro fertilisatie zijn, vooruitlopend op medisch-ethische
    wetgeving, ook medisch-ethische aspecten van de in vitro fertilisatie geregeld. Ik ben voornemens dit ook in
    de nieuwe regeling te doen zolang de bedoelde wetgeving nog niet gerealiseerd is. Het totstandkomen van
    wetgeving op dit terrein betekent op zich overigens niet dat artikel 18-regulering dan zal worden ingetrok-
    ken. Artikel 18 regelt andere aspecten dan de voorgenomen wetgeving. Middels de artikel 18-regeling wordt
    immers uit oogpunt van kwaliteit en/of kosten een concentratie tot stand gebracht. Ik sluit niet uit dat het
    wenselijk is om zowel de medisch-ethische wetgeving als de artikel 18-regeling naast elkaar te laten bestaan.
    Op grond van het bovenstaande formuleer ik de volgende vragen:
         zijn er uit oogpunt van de stand van de wetenschap, redenen om de werking van artikel 18 uit te brei-
         den tot andere methoden van kunstmatige voortplanting en/of tot onderzoek- en behandelmethoden die
         daarmee gepaard gaan?
         kunt u ten aanzien van die toepassingen en ten aanzien van IVF een onderbouwde raming geven van de
         behoefte tot minimaal 1999?
         zijn uit oogpunt van de stand van de wetenschap, de in de huidige regeling gestelde voorwaarden, bij-
         voorbeeld ten aanzien van indicatiestelling, kwaliteit, succespercentage, nog adequaat? Zie met name
         onderdeel IIB van de bijlage bij het planningsbesluit.
         zijn er redenen om de huidige medische registratie aan te passen, zodat een adequate monitoring moge-
         lijk is?
         vindt u ten aanzien van bepaalde aspecten beleidonderbouwend of ontwikkelingsgeneeskundig onder-
         zoek noodzakelijk?
         kunt u een aanduiding geven van mogelijke nieuwe ethische of maatschappelijke vraagpunten die op de
         aan de orde zijnde ontwikkelingen betrekking hebben?
    Ik verzoek u voor het adviestraject als adviseur van de zijde van het departement mevr. mr CM Trentelman
    aan te wijzen.
    Graag ontvang ik uw advies uiterlijk in maart 1995.
    De Staatssecretaris van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur,
    w.g.Hans J Simons
103 De adviesaanvraag
</pre>

====================================================================== Einde pagina 103 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 104 ======================================================================

<pre>104 IVF: afrondende advisering</pre>

====================================================================== Einde pagina 104 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 105 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
            dr JW Wladimiroff, voorzitter
            hoogleraar obstetrie en gynaecologie; Academisch Ziekenhuis Dijkzigt, Rotterdam
            mr TAM te Braake
            gezondheidsjurist; Universiteit van Amsterdam
            dr mr AML Broekhuijsen-Molenaar
            jurist; Rijksuniversiteit Leiden
            drs S Buitendijk
            epidemioloog; TNO Preventie en Gezondheid, Leiden
            dr JDF Habbema
            hoogleraar medische besliskunde; Erasmus Universiteit, Rotterdam
            dr CJCM Hamilton
            gynaecoloog; Groot Ziekengasthuis, ‘s-Hertogenbosch
            drs RM Den Hartog-van ter Tholen, adviseur
            Ministerie van VWS
            dr JP Holm,
            hoogleraar obstetrie en gynaecologie; Rijksuniversiteit Groningen
            dr CAM Jansen
            gynaecoloog; Diaconessenhuis, Voorburg
            dr MHEC Pieters
            embryoloog; Academisch Ziekenhuis, Rotterdam
            dr ER te Velde
            hoogleraar voortplantingsgeneeskunde; Academisch Ziekenhuis Utrecht
105     De commissie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 105 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 106 ======================================================================

<pre>        dr J Vermeiden
        embryoloog; Academisch Ziekenhuis van de Vrije Universiteit, Amsterdam
        drs GMWR de Wert
        gezondheidsethicus; Instituut voor gezondheidsethiek, Maastricht; Erasmus
        Universiteit, Rotterdam
        mr JGM Aartsen, secretaris
        Gezondheidsraad, Rijswijk
        dr WJ Dondorp, secretaris
        Gezondheidsraad, Rijswijk
    De commissie heeft zich laten voorlichten door:
        dr JPM Geraedts
        hoogleraar genetica en celbiologie; Universiteit Maastricht
        dr R Gosden
        hoogleraar voortplantingsbiologie; Universiteit van Leeds (UK).
    Secretariële en administratieve ondersteuning: M Weurman-Ubels.
106 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 106 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 107 ======================================================================

<pre>Bijlage C
        In dit advies gebruikte medische
        terminologie
        Allel
                    Een chromosomenpaar bevat voor iedere genetische eigenschap twee genen
                    (elk afkomstig van één van beide ouders) die wat betreft hun vorm verschil-
                    lend kunnen zijn. Men noemt deze allelen. Zijn de allelen identiek, dan noemt
                    men het individu (voor de desbetreffende eigenschap) homozygoot. Zijn de
                    allelen verschillend, heterozygoot.
        Aneuploïdie
                    Afwijking van het normale aantal chromosomen in de cellen. In de meeste
                    gevallen ontstaat deze afwijking doordat de twee helften van een chromoso-
                    menpaar tijdens de reductiedeling* niet op de juiste wijze uitéén zijn gegaan.
                    Een chromosoom dat in de lichaamscellen in tweevoud behoort voor te ko-
                    men is dan in enkelvoud (monosomie) of drievoud aanwezig (trisomie). Een
                    bekend voorbeeld van het laatste is trisomie 21: het syndroom van Down.
                    Wanneer alle chromosomen in drievoud aanwezig zijn, spreekt men van tri-
                    ploïdie. Triploïdie ontstaat in de meeste gevallen als de eicel niet door één
                    maar door twee zaadcellen is bevrucht.
        Autosomaal recessief erfelijke aandoening
                    Monogene* aandoening veroorzaakt door een afwijkend gen dat is gelegen
                    op één van de autosomen (= alle chromosomen met uitzondering van de ge-
                    slachtschromosomen). Het woord recessief geeft aan dat de desbetreffende
107     In dit advies gebruikte medische terminologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 107 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 108 ======================================================================

<pre>               mutatie op beide allelen* van het gen aanwezig moet zijn om tot expressie te
               komen. Bij dominant erfelijke aandoeningen komt de afwijking altijd tot uit-
               drukking wanneer de mutatie aanwezig is.
    Blastocyst
               Aanduiding voor het embryo in het stadium voorafgaand aan de implantatie.
               Er heeft zich een holte gevormd (blastokèle) met daar omheen een buitenste
               cellaag (trofoblast) en aan de binnenzijde een klompje cellen (embryoblast).
               Uit deze laatste zullen zich de weefsels van het eigenlijke embryo ontwikke-
               len. De cellen van de trofoblast dragen bij aan de ontwikkeling van onder-
               steunende weefsels, waaronder de placenta. Menselijke embryo’s bereiken
               het blastocyststadium ongeveer 5 à 6 dagen na de bevruchting.
    Blastomeer
               Aanduiding voor de cellen waaruit het embryo bestaat tijdens het stadium
               van de klievingsdelingen. Zie onder embryonale ontwikkeling.
    Chromosomale afwijkingen
               Afwijkingen van het normale chromosomenpatroon in de cellen. Bij numerie-
               ke afwijkingen is sprake van een afwijkend aantal chromosomen (zie onder
               aneuploïdie). Strukturele chromosoomafwijkingen ontstaan doordat breuken,
               die zijn opgetreden in het chromosomale materiaal, niet goed of niet volledig
               worden hersteld. Alnaar gelang het aantal en de plaats van de breuken kun-
               nen er diverse typen afwijkingen ontstaan.
    Crossing over
               Bij de eerste reductiedeling van de geslachtscellen ontstaan twee dochtercel-
               len (waaronder, bij vrouwelijke geslachtscellen, het eerste poollichaampje*)
               die ieder de helft van het genetisch materiaal van de moedercel bevatten. Bij
               de verdeling van het erfelijke materiaal over de dochtercellen is het mogelijk
               dat uitwisseling van allelen* plaatsvindt tussen de beide delen van een chro-
               mosomenpaar. Men noemt dit ‘crossing over’.
    Embryo
               De menselijke vrucht tot acht weken na de conceptie. Vanaf acht weken tot
               aan de geboorte spreekt men van een foetus. Het embryo in de eerste veer-
               tien dagen van zijn ontwikkeling wordt soms (maar niet in dit advies) aange-
               duid als ‘pre-embryo’.
108 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 108 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 109 ======================================================================

<pre>    Embryonale ontwikkeling
                Tot aan de implantatie in de baarmoederwand doorloopt het embryo* de vol-
                gende ontwikkelingsstadia. Uit versmelting van de geslachtscellen ontstaat
                eerst een zygote. Daarop volgt het stadium van de klievingsdelingen, waarin
                het aantal cellen (blastomeren) snel groeit, zonder dat het embryo in omvang
                toeneemt. Wanneer het uit 12 á 16 cellen bestaat, spreekt men van een
                morula (3 à 4 dagen na de bevruchting). Een zich in vivo bevindend embryo
                staat dan op het punt de baarmoeder te bereiken. Uit de morula ontwikkelt
                zich vervolgens de blastocyst* (5 à 6 dagen na de bevruchting). Nadat het
                embryo uit de eischil is gegroeid (hatching), kan de implantatie volgen.
                Daarbij dringen de cellen uit de buitenrand (trofoblast) het slijmvlies van de
                baarmoederwand binnen, om bij te dragen aan de vorming van de placenta.
                Dit proces (nidatie) begint op ongeveer de 7e dag na de bevruchting en is
                pas omstreeks de 14e dag voltooid. In de binnenste cellaag, waaruit het ei-
                genlijke embryo zal ontstaan, vormt zich kort daarna de zogenoemde ‘primi-
                tieve streep’, die de lichaams-as aangeeft.
    Genomic imprinting
                Modificatie van het DNA die er toe leidt dat van bepaalde genen ofwel het
                van de vader ofwel het van de moeder afkomstige allel* de genexpressie be-
                paalt. Verstoring van de genomic imprinting kan leiden tot uitéénlopende
                ontwikkelingsdefecten, waarvan sommige pas later in het leven aan het licht
                treden. Over het verloop en de betekenis van het proces van genomic im-
                printing bestaat nog veel wetenschappelijke controverse.
    Geslachtsgebonden (recessief) erfelijke aandoening
                Monogene* aandoening veroorzaakt door een afwijkend gen dat is gelegen
                op het X- (of Y-) chromosoom. Wanneer de moeder draagster is van een
                aan het X-chromosoom gebonden aandoening heeft zij een kans van één op
                twee om het gemuteerde gen door te geven. Meisjes die de mutatie erven,
                zijn niet ziek maar wel draagster; jongens krijgen met het gen altijd ook de
                aandoening zelf.
    Klievingsdelingen
                Zie onder embryonale ontwikkeling.
    Monogene aandoening
                Erfelijke aandoening die berust op een mutatie van één gen.
109 In dit advies gebruikte medische terminologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 109 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 110 ======================================================================

<pre>    Mozaïcisme
               Aanduiding voor de situatie waarin groepen cellen van een embryo een ver-
               schillende chromosomale samenstelling hebben.
    Nidatie
               Innesteling; zie onder embryonale ontwikkeling
    Poollichaampje
               Het eerste poollichaampje ontstaat als gevolg van de eerste reductiedeling*
               als een zustercel van de eicel (secundaire oöcyt). Het degenereert bij de be-
               vruchting. Direct na het binnendringen van de zaadcel voltooit de eicel de
               tweede reductiedeling. Daarbij wordt het tweede poollichaampje uitgeschei-
               den.
    Recessief erfelijke aandoening
               Monogene* aandoening die tot ziekteverschijnselen leidt bij een individu dat
               de desbetreffende genmutatie van beide ouders heeft ontvangen. De mutatie
               moet op beide allelen* van het gen aanwezig zijn om tot expressie te komen.
    Reductiedeling
               Een bijzondere vorm van celdeling die er toe leidt dat in de geslachtscellen
               de helft van het voor lichaamscellen normale aantal chromosomen aanwezig
               is. Dit gebeurt in twee stappen: eerste en tweede reductiedeling.
    Trofoblast
               Zie onder blastocyst.
110 IVF: afrondende advisering
</pre>

====================================================================== Einde pagina 110 =================================================================

<br><br>