<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Xenotransplantatie</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Xenotransplantatie
Gezondheidsraad: Commissie Xenotransplantatie
aan:
de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij
Nr 1998/01, Rijswijk, 21 januari 1998
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad: Commissie Xenotransplantatie. Xenotransplantatie. Rijswijk:
Gezondheidsraad, 1998; publicatie nr 1998/01.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands: Xenotransplantation Committee.
Xenotransplantation. Rijswijk: Health Council of the Netherlands, 1997; publication
no. 1998/01.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>ISBN: 90-5549-201-9</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 7
    Executive summary 13
1   Inleiding 18
1.1 Achtergrond 18
1.2 Adviesaanvraag en commissie 20
1.3 Opzet van dit advies 20
2   Buitenlandse advisering 22
2.1 De Nuffield Council of Bioethics 22
2.2 De Commissie-Kennedy 23
2.3 Het Institute of Medicine 23
3   De stand van wetenschap 25
3.1 Biomedische ontwikkelingen 25
3.2 Infectierisico’s 29
3.3 Conclusies 32
4   Maatschappelijke vraagstukken 34
4.1 Toepassing van xenotransplantatie bij de mens 34
4.2 Het gebruik van dieren 36
    Inhoud                                           6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>4.3 Oplossingen voor het tekort aan organen 38
5   Wet- en regelgeving 42
5.1 Het gebruik van dieren 43
5.2 Genetisch gemodificeerde organismen 44
5.3 Kwaliteit en veiligheid van producten en behandelingen 46
5.4 Octrooirecht 50
6   Conclusie 51
    Literatuur 54
    Bijlagen 59
A   De adviesaanvraag 60
B   De commissie 63
    Inhoud                                                    7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>Samenvatting, conclusies en
aanbevelingen
Xenotransplantatie is het overbrengen van organen van een dier van de ene soort naar
een dier van een andere soort (of naar de mens). De techniek wordt gezien als een
mogelijke oplossing voor het tekort aan menselijke donororganen, dat een gevolg is
van het feit dat de vraag naar organen voor transplantatie sterker toeneemt dan het
aanbod. In dit advies beschrijft een commissie van de Gezondheidsraad de stand van
wetenschap met betrekking tot xenotransplantatie. Tevens bespreekt zij enkele ethische
overwegingen met betrekking tot de wenselijkheid en aanvaardbaarheid van onderzoek
naar en de mogelijke klinische toepassing van xenotransplantatie en geeft zij een
beknopt overzicht van de voor xenotransplantatie relevante wetgeving.
Een groot probleem bij transplantaties in het algemeen en xenotransplantatie bij de
mens in het bijzonder is de afstoting van het transplantaat. Als gevolg van de grote
evolutionaire verschillen tussen mens en dier vindt (behalve bij transplantatie van
organen van apen of mensapen naar de mens) binnen enkele minuten afstoting plaats.
De oorzaak van deze hyperacute afstoting en de moleculaire processen die zich daarbij
voltrekken zijn thans voor een belangrijk deel bekend. Het probleem lijkt oplosbaar
door de dieren die als bron van xenotransplantaten dienen in zekere mate genetisch aan
te passen aan de ontvanger. Als het stadium van de hyperacute afstoting gepasseerd is,
krijgt men echter binnen enkele dagen te maken met een andere vorm van afstoting. De
enige remedie hiertegen is toediening van immuunsuppressiva, middelen die het
afweersysteem onderdrukken, in doseringen die voor mensen, vanwege de grote kans
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen                                              8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>op vele en ernstige complicaties, niet acceptabel zijn. Een oplossing hiervoor is nog
niet voorhanden.
    Naast de problemen rond afstoting zijn er ook vragen over de wijze waarop een
xenotransplantaat in de ontvanger functioneert. Ook deze moeten beantwoord worden
voordat behandeling van patiënten aan de orde kan zijn.
    Een ander belangrijk probleem dat xenotransplantatie thans nog in de weg staat is
het risico van infecties. Het is denkbaar dat agentia, zoals virussen, vanuit het
transplantaat overgaan naar de ontvanger en bij deze ziekteverschijnselen veroorzaken.
Het is eveneens denkbaar dat een dergelijke besmetting van de ontvanger op anderen
overgedragen wordt. De kennis over deze processen is verre van voldoende om een
adequate inschatting van de risico’s te maken.
    De onzekerheden over deze vraagstukken zijn nog dermate groot, dat de commissie
thans niet kan aangeven of xenotransplantatie ooit daadwerkelijk in de kliniek
toegepast zal worden. Alvorens overgegaan kan worden tot klinische experimenten zal
de slaagkans groot en de afstoting niet aanzienlijk ernstiger moeten zijn dan thans het
geval is bij transplantatie van menselijke donororganen. Ook is meer kennis nodig over
de risico’s van overdracht van ziekteverwekkers en zullen xenotransplantaten zo
mogelijk vrij moeten zijn van pathogenen met een hoge infectiekans. Dit geldt zowel
ziekteverwekkers die bij een grote bevolkingsgroep kunnen leiden tot een relatief
minder ernstige infectie (zoals influenzavirussen), als pathogenen die bij een kleine
groep mensen tot ernstige ziekteverschijnselen aanleiding geven.
In het huidige stadium van de ontwikkelingen is een belangrijke vraag of klinische
toepassing van xenotransplantatie ethisch acceptabel is, zowel vanuit het perspectief
van de mens als vanuit dat van het dier.
    Wanneer xenotransplantatie klinisch toepasbaar is, zal de techniek een bijdrage
kunnen leveren aan het verlichten van het lijden van bepaalde groepen patiënten en in
veel gevallen levensverlengend kunnen zijn. De commissie vindt xenotransplantatie
vanuit het perspectief van de mens daarom acceptabel. Zij vindt ook dat de belangen
van de patiënt opwegen tegen mogelijk ongerief en aantasting van de integriteit van het
dier en dat het fokken van genetische gemodificeerde dieren ten behoeve van
xenotransplantatie daarom aanvaardbaar is.
    De commissie is er zich van bewust dat anderen, bijvoorbeeld op grond van
culturele of religieuze overwegingen, een ander oordeel kunnen hebben over zowel het
gebruik van dieren voor xenotransplantatiedoeleinden als over het implanteren van een
dierlijk orgaan in een mens. Zij pleit daarom voor het geven van adequate voorlichting
en het voeren van een maatschappelijke discussie over deze onderwerpen.
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen                                               9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>De commissie wijst, vanwege de veiligheidsrisico’s die samenhangen met de
mogelijke overdracht van besmettelijke ziekteverwekkers, het gebruik van apen of
mensapen als bron van organen thans af. De wetenschappelijke ontwikkelingen lijken
er op te duiden dat vooralsnog het varken de meest aangewezen bron van
xenotransplantaten is.
     De commissie vindt het acceptabel varkens te houden onder omstandigheden die
gericht zijn op het fokken van specifiek pathogeenvrije (SPF) dieren, mits daarbij het
welzijn van de dieren voldoende is gewaarborgd. Een probleem bij het pathogeenvrij
fokken van dieren vormen endogene virussen, omdat deze deel uitmaken van het
erfelijk materiaal van de gastheer en hieruit niet eenvoudig te verwijderen zijn. Uit
recent onderzoek blijkt dat dergelijke virussen van het varken over kunnen gaan op de
mens, maar het is nog niet duidelijk of zij bij de mens ook tot ziekteverschijnselen
aanleiding geven.
Voor het terugdringen van het tekort aan vervangende organen moeten alle mogelijke
middelen beproefd worden. Volgens de commissie verdient het verre de voorkeur het
heersende tekort aan vervangende organen terug te brengen door vergroting van het
aanbod aan menselijke donororganen. Hierop gerichte adequate voorlichting van zowel
het publiek als de medische beroepsgroepen is daarom zeer gewenst. De commissie
acht de voorlichtingsactiviteiten in het kader van de vernieuwde Wet op de
orgaandonatie een positieve ontwikkeling, maar verwacht niet dat deze of andere
wettelijke maatregelen voldoende zullen zijn om het huidige tekort terug te dringen.
Van alternatieven als gentherapie en kunstorganen is op korte termijn, dat wil zeggen
binnen enkele jaren, geen soelaas te verwachten. Maatregelen in de preventieve sfeer
zullen weliswaar een positieve bijdrage kunnen leveren aan terugdringing van de
incidentie van orgaanfunctieverlies, maar dit zal volgens de commissie onvoldoende
zijn om met het huidige aanbod aan organen aan de vraag te voldoen. Bovendien zal
alleen al als gevolg van de vergrijzing van de bevolking de vraag naar organen nog
verder toe nemen.
Uit een beknopt overzicht van de bestaande en toekomstige wetgeving die op
xenotransplantatie van toepassing is of zal zijn, blijkt dat deze wetgeving niet op alle
onderdelen toereikend is of voldoende op xenotransplantatie is toegesneden.
     Met betrekking tot het gebruik van dieren is de Gezondheids- en welzijnswet voor
dieren van belang. Deze wet regelt onder meer dat op grond van een ethisch oordeel
van de Commissie biotechnologie bij dieren vergunning verleend dient te worden voor
het uitvoeren van biotechnologische handelingen bij dieren, zoals het genetisch
modificeren. De wet is echter niet van toepassing op experimenten met (bron)dieren
die in het buitenland zijn gefokt. De commissie pleit ervoor de wet zodanig aan te
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen                                                10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>passen dat dit wel het geval is. Zolang dit nog niet is gerealiseerd, vraagt de commissie
onderzoekers hun maatschappelijke verantwoordelijkheid te nemen en dergelijke
experimenten op vrijwillige basis voor te leggen aan de Commissie biotechnologie bij
dieren.
    Xenotransplantaten afkomstig uit genetische gemodificeerde brondieren en de
ontvangers daarvan vallen onder de wetgeving met betrekking tot genetisch
gemodificeerde organismen (ggo’s). Deze wetgeving heeft als doel de gezondheid van
mens en milieu te beschermen tegen mogelijke negatieve gevolgen van het produceren
en gebruik maken van ggo’s. Op grond van deze wetgeving zal, als het tot klinische
toepassing komt, de patiënt die een genetisch gemodificeerd xenotransplantaat
ontvangt beschouwd worden als drager van een ggo. Hij valt daarmee onder de
werkingssfeer van de Wet milieugevaarlijke stoffen met aanverwante regelgeving. De
commissie acht dit niet gewenst, omdat dit wettelijk regime in het geheel niet is
toegesneden op medische toepassingen, maar gericht is op bescherming van de
algemene bevolking en niet op de gezondheid van de individuele patiënt. De
commissie pleit er daarom voor om dragers van genetisch gemodificeerde
xenotransplantaten expliciet buiten de werking van de Wet milieugevaarlijke stoffen te
laten vallen.
    De commissie beveelt verder ten sterkste aan om op Europees niveau concrete, op
xenotransplantatie toegesneden afspraken te maken over de toepassing van de
ggo-regelgeving.
Volgens de commissie is het noodzakelijk dat, alvorens wordt overgegaan tot klinische
experimenten, de overheid maatregelen neemt en regels vaststelt die de individuele
patiënt en de volksgezondheid beschermen tegen de met xenotransplantatie
samenhangende risico’s, met name de mogelijke overdracht van ziekteverwekkers. In
eerste instantie betekent dit dat nader onderzoek verricht dient te worden naar de
infectierisico’s. De overheid zou vervolgens op grond van resultaten van dit onderzoek
kwaliteitseisen kunnen stellen aan het xenotransplantaat. Daarnaast zou zij, om
mogelijke risico’s van infectie door onbekende pathogenen te beperken, ook specifieke
kwaliteitseisen moeten stellen met betrekking tot de transplantatiehandeling.
    Xenotransplantaten zullen commercieel beschikbaar worden gesteld. De
kwaliteitseisen waaraan zij moeten voldoen, dienen daarom in productregelgeving te
worden vastgesteld. Dit dient volgens de commissie geregeld te zijn voordat
overgegaan kan worden tot klinische experimenten. Gezien het te verwachten
internationale handelsverkeer in xenotransplantaten vindt de commissie het zeer
gewenst dat uniforme kwaliteitsstandaarden voor productregeling op ten minste
Europees niveau tot stand wordt gebracht.
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen                                                 11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>     De bestaande Nederlandse regelgeving voor medische producten is, volgens de
commissie, niet toereikend is voor xenotransplantaten, met name omdat deze niet
voorziet in het gewenste kwaliteits- en controlesysteem. De commissie pleit daarom
voor aparte wetgeving voor — deels — uit levend materiaal bestaande medische
producten (biologica). In nieuwe wetgeving kunnen voor biologica in het algemeen en
ook voor bepaalde soorten producten kwaliteitsstandaarden worden opgenomen.
Binnen dit kader kan afstemming plaats vinden van alle elementen die op dit moment
niet of in verschillende regelingen zijn ondergebracht. Kwaliteitsstandaarden zouden,
zoals aangegeven, op Europees niveau moeten worden afgesproken.
     De commissie realiseert zich dat dergelijke nieuwe wetgeving niet op korte termijn
tot stand kan worden gebracht. Anderzijds acht zij het wel gewenst dat er op korte
termijn regelingen komen met betrekking tot xenotransplantatie op mensen. Zij stelt
daarom voor als interimmaatregel te bepalen dat xenotransplantaten onder de
geneesmiddelenwetgeving vallen. Deze afspraak zou, in afwachting van de
totstandkoming van Europese kwaliteitsstandaarden, ook op Europees niveau gemaakt
moeten worden.
     De (toekomstige) Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen zal op
klinische experimenten met xenotransplantatie van toepassing zijn en lijkt voor het
toezicht daarop een goed kader te bieden. De commissie pleit ervoor dat de in het
kader van deze wet in te stellen Centrale Commissie (CeCo) de exclusieve
bevoegdheid krijgt protocollen voor xenotransplantatie-experimenten met mensen te
toetsen. Als centraal orgaan kan de CeCo zo toezicht houden op de ontwikkelingen
rond xenotransplantatie.
     De vigerende Wet ziekenhuisvoorzieningen biedt de overheid weinig
mogelijkheden om de klinische toepassing van xenotransplantatie te reguleren. In het
kader van de toekomstige Wet bijzondere medische verrichtingen zal het daarentegen
mogelijk zijn xenotransplantatie te verbieden, respectievelijk vergunningplichtig te
maken. Ook biedt deze wet de mogelijkheid een moratorium in te stellen.
     Kandidaat-ontvangers van een xenotransplantaat dienen adequate voorlichting te
krijgen over de behandeling. Informed consent van de patiënt voor het uitvoeren van
de behandeling is een vereiste. Een belangrijk onderdeel van de voorlichting dient
informatie over de mogelijke overdracht van ziekteverwekkers te zijn en de daarom
noodzakelijk geachte uitgebreide en continue controle na de behandeling. Omdat niet
uitgesloten kan worden dat een besmetting overgedragen wordt aan degenen die
contact met de patiënt hebben, dient deze controle ook bij hen plaats te vinden. Deze
personen zullen derhalve ook hun medewerking moeten geven en die zal,
vanzelfsprekend, eveneens op een vrijwillige en weloverwogen beslissing moeten
berusten. Registratie van de bij de controles verkregen gegevens is een noodzakelijke
voorwaarde; hierbij kan een conflict ontstaan tussen het belang van de
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen                                               12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>volksgezondheid en de privacy. Het moet bij dit alles echter duidelijk zijn dat de
consequentie van het weigeren van medewerking is, dat direct contact met de patiënt
niet meer mogelijk is. Verder zal het, zeker in de klinisch-experimentele fase,
noodzakelijk zijn het aantal contacten van de patiënt te beperken, om ook het aantal te
controleren personen acceptabel te houden. Dit zal dus als consequentie hebben dat de
bewegingsvrijheid van de patiënt beperkt zal zijn. Er zou niet toe overgegaan moeten
worden xenotransplantatie als een reguliere behandeling aan te bieden voordat deze
problemen beheersbaar zijn.
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen                                               13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>Executive summary
Health Council of the Netherlands: Xenotransplantation Committee.
Xenotransplantation. Rijswijk: Health Council of the Netherlands, 1997;
publication no. 1998/01
Xenotransplantation is the transfer of organs from an animal of one species to an
animal of another species (or to a human being). The technique is seen as a possible
solution for the shortage of human donor organs caused by the fact that the demand for
organs is rising faster than the supply. In this report, a committee of the Health Council
of the Netherlands describes the present scientific status of xenotransplantation. A
number of ethical issues are also considered in relation to the desirability and
acceptability of research into and the possible clinical application of the technique.
The report additionally includes a brief summary of the legislation which is relevant in
this field.
The rejection of transplanted material is a major problem in relation to transplantations
in general and xenotransplantation in particular. The evolutionary differences between
humans and animals are sufficiently great that rejection begins within a few minutes,
except in cases where organs are being transplanted to humans from non-human
primates. Hyperacute rejection of this kind and the associated molecular processes are
nowadays quite well understood. It would appear that the problem could be solved by
effecting certain genetic modifications in the donor animal, to make it more similar to
the recipient. However, once the hyperacute rejection stage is past, another form of
rejection manifests itself within a matter of days. The only way of preventing this
second kind of rejection is to use immunosuppressive agents — substances which
prevent or interfere with normal immune responses — in doses which are not
Executive summary                                                                          14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>acceptable for humans because of the associated high risk for many and serious
complications. There is no obvious solution to this problem at present.
     Difficulties also exist in relation to the way the transplanted organ functions in the
recipient’s body. Here again, solutions must be found before xenotransplantation
becomes a viable means of treating human patients.
     At present, another obstacle to the use of xenotransplantation is the risk of
infection. It is conceivable that agents such as viruses could be transferred to the
recipient of the organ, causing disease. Indeed, once transferred to a human in this
way, a disease might even be passed on to other people. Scientists do not yet
understand anywhere near enough about the processes involved to enable them to
estimate the associated risks.
     Uncertainty regarding the questions outlined above presently remains too great for
the committee to reach any conclusion regarding the future viability of
xenotransplantation as a clinical technique. Clinical experiments would not be
appropriate until there is a good chance of operative success and until the rejection
problems have been reduced to a level comparable with that currently associated with
the transplantation of organs from human donors. The risk of infection must also be
reduced to an acceptable level. To this end, there is a need for better understanding of
the risk of pathogen transfer and for ways of ensuring that organs are free from highly
infectious pathogens. Greater certainty is required both in relation to pathogens
capable of causing relatively minor infections in large population groups (such as
influenza viruses) and in relation to pathogens capable of causing serious diseases in
small groups.
It is important that the ethical acceptability of clinical xenotransplantation — both
from the human viewpoint and from the animal viewpoint — is considered while the
technique is still at an early stage of development.
     If xenotransplantation becomes clinically viable, the technique will be capable of
alleviating the suffering of people with certain medical conditions and in many cases
of prolonging life. The committee therefore believes that, from a human point of view,
xenotransplantation is ethically acceptable. Furthermore, the committee is of the
opinion that the interests of the people who might benefit from the technique are
sufficient to justify the possible inconvenience to or infringement upon the integrity of
the animals concerned and that the breeding of genetically modified animals for
xenotransplantation purposes is therefore acceptable.
     It is recognized that some people may, for cultural or religious reasons, disagree
with the committee’s conclusions regarding the morality of using animals for
xenotransplantation or implanting animal organs into humans. The committee would
Executive summary                                                                           15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>consequently like to see information made available and the encouragement of public
debate on these matters.
In view of the safety risks associated with the possible transfer of infectious pathogens,
the committee advises against obtaining organs from non-human primates for the time
being. Scientific developments tend to suggest that the pig is currently the most
suitable animal for xenotransplantation.
     The committee considers it acceptable that pigs are kept in conditions appropriate
for the breeding of specified pathogen-free (SPF) animals, provided that due
consideration were given to the animals’ welfare. The breeding of pathogen-free
animals is complicated by the presence of endogenic viruses, i.e. viruses which are part
of the host’s genetic make-up and therefore not easy to eradicate. Recent research
suggests that such viruses could make the transition from pig to man, but it is not yet
clear whether they would cause disease in humans.
All possible avenues must be explored in the search for a way of ensuring that the
demand for replacement organs is met. The committee believes that the best course by
far is to increase the supply of organs from human donors. In this context, great
importance is attached to information campaigns, both aimed at the public and aimed
at the medical professions. While welcoming the publicity activities organized in the
framework of the revised Organ Donation Act, the committee doubts whether these or
other statutory activities will be sufficient to end the present shortage. Other options,
such as gene therapy and artificial organs, are not expected to provide a solution in the
short term, i.e. within the next few years. Preventive measures could reduce the
incidence of organ function loss, but are not thought likely to reduce the demand for
organs sufficiently. Indeed, as the population ages, the demand for organs is only likely
to increase.
The report’s brief summary of existing and future legislation pertinent to
xenotransplantation indicates that not all relevant issues are or will be adequately or
appropriately covered.
     The use of animals is addressed by the Animal Health and Welfare Act, which
regulates among others that the performance of biotechnological procedures, including
genetic modification, is subjected to licensing based on an ethical judgement of the
Biotechnology in Animals Committee. However, the Act does not control
experimentation with (source) animals bred in other countries. The committee
therefore proposes to modify the Act in such a way that this is taken care of. As long as
this is not the case the committee asks scientists to take their social responsibility and
to voluntarily present such experiments to the Biotechnology in Animals Committee.
Executive summary                                                                          16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>      Organs from genetically modified donor animals and the recipients of such organs
are covered by the legislation on genetically modified organisms (GMOs). This
legislation is designed to protect the environment and human health from any adverse
effects which the production or use of GMOs might have. If clinical
xenotransplantation were to become a reality, the recipient of a genetically modified
animal organ would be regarded under this legislation as the carrier of a GMO. As
such, the recipient would come within the scope of the Environmentally Hazardous
Substances Act and the associated regulations. The committee considers this
undesirable, as this body of law was not formulated with medical applications in mind;
it is intended to protect the population at large, rather than the health of individual
patients. The committee would therefore like to see the recipients of genetically
modified animal organs explicitly excluded from the scope of the Act.
      Furthermore, the committee recommends most strongly that agreement should be
sought within the EU regarding the application of GMO regulations in a way which
specifically addresses the issues surrounding xenotransplantation.
According to the committee, the government should act before clinical
experimentation begins to protect individual patients and public health against the risks
associated with xenotransplantation, in particular the risk of possible pathogen
transfer. One of the first requirements is further research into the risk of cross-infection
between species. The government could then, on the basis of the results of this
research, introduce organ quality requirements. It might also be appropriate for the
government to impose specific quality requirements on all aspects of treatment
associated with transplantation, in order to limit the risk of infection from unknown
pathogens.
      The expectation is that animal organs for xenotransplantation will be supplied on a
commercial basis. It is therefore important that quality requirements applicable to such
organs are included in product regulations. The committee advises taking the necessary
action before clinical experimentation begins. Given that the trade in organs will in all
probability be international, the committee is strongly in favour of uniform product
quality standards, at least within Europe.
      In the committee’s judgement, the Netherlands’ existing medical product
regulations are not adequate to regulate the trade in organs for xenotransplantation,
mainly because they do not contain the desired quality standards or quality control
requirements. The committee therefore wishes to see new legislation introduced
covering medical products that consist at least partly of living material (biologicals).
This legislation should include quality standards for biological products in general and
for particular product types. A new act could also serve as a vehicle for the
harmonization of existing rules and the regulation of otherwise neglected areas. As
Executive summary                                                                            17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>indicated earlier, the quality standards included in any such legislation should be
agreed with the Netherlands’ European partners.
     While recognizing that new legislation of the kind described cannot be introduced
in the short term, the committee would like to see regulations brought in quickly to
cover xenotransplantation involving human beings. It is accordingly suggested that, as
an interim solution, organs for xenotransplantation should be brought within the scope
of the legislation on medicines. Until the introduction of European quality standards,
this move should be agreed with other EU member states.
     The (forthcoming) Medical Research Involving Human Subjects Act will cover
clinical xenotransplantation experiments and appears to provide a sound basis for the
supervision of such activities. It is suggested that only the central ethical review
committee (CeCo) whose establishment is provided for by the Act should have the
authority to review protocols for research involving human xenotransplantation. As a
national body, the CeCo would be well placed to monitor developments in this field.
     The existing Hospital Provision Act does not lend itself easily to governmental
control of clinical xenotransplantation. However, it would be possible to ban
xenotransplantation or to introduce compulsory licensing under the planned
Exceptional Medical Procedures Act. The Act could also be used to impose a
moratorium.
     Any patient offered an animal organ should be properly informed about the
proposed procedure, and no xenotransplant operation should be performed without the
recipient’s informed consent. The information given to potential recipients should
highlight the possibility of pathogen transfer and the consequent need for continual
and extensive monitoring following the operation. Since an infection could be passed
on to people with whom the transplant patient has contact, the health of such
individuals would also have to be monitored. The voluntary and informed cooperation
of the patient’s friends and relatives is therefore an important aspect of the
xenotransplant operation. Registration of the data collected during the postoperative
checks is an essential prerequisite; there may, however, be problems reconciling public
health interests with the individual’s right of privacy. Nevertheless, it should always be
made clear that further direct contact between the patient and anyone who declines to
cooperate in this regard would not be possible. Furthermore, during the clinical
experimentation phase at least, it will be necessary to restrict the number of people
with whom a patient has contact following a transplant operation, so as to keep the
postoperative monitoring programme to tolerable proportions. As a result, the organ
recipient’s freedom of movement will need to be restricted. Xenotransplant operations
should not be made generally available until these problems are manageable.
Executive summary                                                                          18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>                 16000
                                   aantal transplantaties
                 14000
                                   aantal patiënten op de wachtlijst
                 12000
                 10000
                  8000
                  6000
                  4000
                  2000
                      0
                          1969    1973     1977    1980    1982    1984    1986    1988    1990    1992    1994
                              1971    1975     1979    1981    1982    1985    1987    1989    1991    1993    1995
Figuur 1 Verloop van de Eurotransplant-wachtlijst voor nieren op 31 december van elk jaar, en van het aantal niertransplantaties per
jaar, voor de periode 1969-1995. De groei van de wachtlijst wordt mede veroorzaakt door het verruimen van de toelatingscriteria en
door de bijdrage van hertransplantaties. (Bron: Coh95)
Hoofdstuk      1
               Inleiding
               Inleiding                                                                                                          19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>1.1 Achtergrond
    Orgaanfunctieverlies is een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte. Er komen steeds
    meer mogelijkheden om bij uitval een vervangend geheel orgaan, deel van een orgaan
    of bepaalde cellen uit een orgaan te implanteren. Deze transplantaten zijn in de meeste
    gevallen afkomstig van een overleden donor. De vraag naar organen is echter groter
    dan het aanbod en neemt ook sterker toe. Figuur 1 toont, als voorbeeld, de
    ontwikkeling van de wachtlijst en van het aantal niertransplantaties voor het
    verzorgingsgebied van Eurotransplant (België, Duitsland, Nederland, Oostenrijk en
    Luxemburg).
    In 1995 vonden in Nederland 384 niertransplantaties plaats, waarbij het orgaan
    afkomstig was van een overleden donor (post-mortale transplantaties), terwijl
    daarnaast 96 patiënten een nier kregen van een levende donor (meestal een familielid).
    Aan het einde van 1995 stonden 1703 personen op de wachtlijst voor een
    niertransplantatie. Het aantal harttransplantaties bedroeg in datzelfde jaar 48, terwijl er
    67 patiënten op de wachtlijst werden aangemeld (Cou97).
         Donororganen van mensen zijn momenteel de meest geschikte vervangers voor
    niet goed functionerende organen. Vergroting van het aanbod is verreweg de beste
    oplossing voor het probleem van het tekort. Zolang dat tekort voortduurt, is het zoeken
    naar alternatieven echter ook belangrijk. Hierbij is enerzijds de aandacht gericht op
    toepassing van volledig kunstmatige hulpmiddelen, zoals het kunsthart, terwijl
    anderzijds de mogelijkheden van het gebruik van dierlijke organen worden onderzocht.
    Het overbrengen van organen van een dier van de ene soort naar een dier van een
    andere soort of naar de mens wordt aangeduid met de term xenotransplantatie (xenos =
    vreemd). Transplantatie van mens naar mens duidt men ter onderscheiding daarvan
    ook wel aan met allotransplantatie (allos = ander).
         Diverse problemen staan toepassing van xenotransplantatie bij mensen in de weg.
    Het eerste probleem is de afstoting van het soortvreemde orgaan. Deze afstoting is
    heftiger naarmate de soorten evolutionair verder van elkaar verwijderd zijn. Recente
    wetenschappelijke ontwikkelingen laten zien dat de afstotingsverschijnselen althans
    ten dele te verminderen zijn door de brondieren* genetisch aan te passen. Het tweede
    grote probleem is dat van de veiligheid: de organen van dieren kunnen
    ziekteverwekkers herbergen die bij het dier niet, maar bij de mens wel tot problemen
    kunnen leiden. Het is denkbaar dat dergelijke ziekten besmettelijk zijn en zich vanuit
    de ontvanger van een xenotransplantaat in de bevolking verspreiden. De aard en de
*   Het zou niet juist te zijn te spreken van donordieren. Donorschap geeft een vrijwillige keuze aan en daar is bij dieren
    uiteraard geen sprake van.
    Inleiding                                                                                                               20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>    omvang van dergelijke risico’s zijn niet bekend. Verder is het de vraag of organen van
    dieren in staat zijn om de functie van een menselijk orgaan in voldoende mate over te
    nemen. Hoe minder evolutionaire verwantschap er is tussen soorten, des te groter is de
    kans dat er belangrijke fysiologische verschillen in orgaanfunctie zijn. Een vierde
    probleemveld betreft de ethische, juridische en maatschappelijke aanvaardbaarheid. Is
    het acceptabel om dieren genetisch aan te passen om als bron van organen voor de
    mens te kunnen dienen? En is het aanvaardbaar als mens te leven met een orgaan van
    dierlijke oorsprong? Ten slotte rijst de vraag of de biomedische ontwikkelingen op het
    gebied van xenotransplantatie voldoende door bestaande wetgeving geregeld kunnen
    worden. Deze ontwikkelingen worden sinds enkele jaren sterk gestimuleerd door de
    (farmaceutische) industrie. Daardoor hebben zij een sterk internationaal karakter. Op
    slechts enkele plaatsen in de wereld worden — meestal met commerciële oogmerken
    — genetisch gemodificeerde, transgene, brondieren gefokt. Er zal een internationaal
    handelsverkeer ontstaan met deze dieren of hun organen als producten. Nationale
    wetgeving zal niet altijd toereikend zijn voor noodzakelijk geachte regeling van dat
    verkeer.
    De afgelopen jaren is, mede dank zij de aangeduide betrokkenheid van het
    bedrijfsleven, belangrijke wetenschappelijke vooruitgang geboekt bij het verminderen
    van sommige van de afstotingsverschijnselen die direct na een xenotransplantatie
    optreden. De publiciteit rond deze positieve resultaten heeft de maatschappelijke
    belangstelling voor xenotransplantatie flink aangewakkerd (Ano96, Lai96, Mor96,
    Nas95). Patiënten zien in xenotransplantatie een oplossing van hun
    gezondheidsproblemen en oefenen druk uit om de ontwikkelingen te bespoedigen
    (Rog96). Tezelfdertijd brengt de betrokkenheid van de industrie de kans mee dat, om
    bedrijfspolitieke redenen, niet alle wetenschappelijk informatie openbaar wordt
    gemaakt. Dit bemoeilijkt het verkrijgen van een adequaat en actueel overzicht van de
    wetenschappelijke stand van zaken.
1.2 Adviesaanvraag en commissie
    De in de voorgaande paragraaf geschetste situatie is voor de Minister van
    Volksgezondheid, Welzijn en Sport aanleiding geweest de Gezondheidsraad advies te
    vragen over het onderwerp xenotransplantatie. De tekst van de adviesaanvraag is in
    bijlage A opgenomen.
         De vice-voorzitter van de Raad heeft op 13 januari 1997 de commissie
    Xenotransplantatie (hierna te noemen: ‘de commissie’) ingesteld, die als opdracht
    meekreeg die adviesaanvraag te beantwoorden. De samenstelling van de commissie
    staat in bijlage B.
    Inleiding                                                                              21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>1.3 Opzet van dit advies
    De commissie geeft in het voorliggende advies antwoord op de vragen van de minister
    en doet aanbevelingen voor oplossingen van de geïdentificeerde problemen. Zij
    bespreekt eerst enkele belangrijke buitenlandse rapporten en beschrijft, in het derde
    hoofdstuk, de ontwikkelingen op biomedisch gebied, de afstotingsproblematiek en de
    problemen rond infecties. Vervolgens geeft de commissie in hoofdstuk 4 een weergave
    van de discussies over maatschappelijke aanvaardbaarheid van xenotransplantatie,
    zowel vanuit het perspectief van het (proef)dier als dat van de mens. Hierbij komen
    ook alternatieven aan de orde. Het vijfde hoofdstuk is gewijd aan bestaande en in
    ontwikkeling zijnde wetgeving die betrekking heeft op het gehele ontwikkelingstraject
    van xenotransplantatie: van dierproeven naar experimenten met mensen en uiteindelijk
    reguliere klinische toepassing. In het zesde en laatste hoofdstuk geeft de commissie
    een samenvattend oordeel: xenotransplantatie ja of nee.
    Inleiding                                                                             22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Buitenlandse advisering
          In 1996 en 1997 verschenen drie belangrijke rapporten: twee in het Verenigd
          Koninkrijk en een in de Verenigde Staten. Deze vormden mede de basis voor de
          discussies die geleid hebben tot dit advies. De commissie bespreekt in dit hoofdstuk
          belangrijkste conclusies uit die rapporten.
2.1       De Nuffield Council of Bioethics
          De Nuffield Council of Bioethics in het Verenigd Koninkrijk acht het fokken en
          gebruiken van varkens voor xenotransplantatie-doeleinden wel, maar van primaten niet
          ethisch aanvaardbaar (Nuf96). De Council wijst op de risico’s van overdracht van
          pathogenen en dringt sterk aan op maatregelen om dergelijke problemen te voorkomen.
          De belangrijkste aanbeveling is de instelling van een Advisory Committee on
          Xenotransplantation die een brede taakstelling zou moeten krijgen: het verzamelen van
          gegevens over risico’s van overdracht van ziekten en het opstellen van regels om die
          risico’s te minimaliseren, het opstellen van richtlijnen voor het onder medische
          controle houden van ontvangers van een xenotransplantaat en bijhouden van een
          register van behandelde patiënten, het verlenen van goedkeuring voor het uitvoeren
          van experimenten op mensen, het bepalen van de invloed van een xenotransplantatie
          op de patiënt en het bevorderen van discussie over xenotransplantatie. Er zouden geen
          experimenten op mensen uitgevoerd mogen worden voordat die commissie
          geïnstalleerd is en een oordeel heeft gegeven over de aanvaardbaarheid van dergelijke
          experimenten.
          Buitenlandse advisering                                                               23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>2.2 De Commissie-Kennedy
    Ongeveer gelijktijdig met de publicatie van het rapport van de Nuffield Council,
    rondde een door de Britse regering ingestelde Advisory Group on the Ethics of
    Xenotransplantation (de Commissie-Kennedy) haar advies af (Ken96). De inhoud van
    dat advies werd echter pas een half jaar later openbaar gemaakt, toen de Britse
    regering haar standpunt ten aanzien van de aanbevelingen had geformuleerd (Gov97).
    Het advies van de Commissie-Kennedy komt grotendeels overeen met dat van de
    Nuffield Council. Het gebruik van varkens als bron van organen voor
    xenotransplantatie wordt acceptabel geacht, evenals het genetisch modificeren van
    varkens om de afstoting van organen in te perken. Het gebruik van primaten vindt de
    Commissie-Kennedy niet raadzaam, deels om gevoelsmatige redenen, maar vooral
    vanwege het grotere risico op overdracht van pathogenen. De commissie meent ook dat
    de ontwikkelingen nog niet zover gevorderd zijn dat al experimenten bij mensen
    gedaan kunnen worden. Eerst moet meer bekend zijn over het beteugelen van de
    afstotingsverschijnselen en over het risico van overdracht van pathogenen. Ook de
    Commissie-Kennedy stelt voor om een in te stellen centrale instantie te belasten met
    het toezicht op de ontwikkelingen en te laten beslissen wanneer de tijd rijp is voor
    klinische experimenten. De Britse regering heeft deze voorstellen overgenomen en de
    UK Xenotransplantation Regulatory Authority ingesteld (Ano97, Gov97, Nas97).
    Tegelijkertijd heeft zij een moratorium afgekondigd op de toepassing van
    xenotransplantatie op de mens.
2.3 Het Institute of Medicine
    Het Institute of Medicine in de Verenigde Staten doet in een eind 1996 verschenen
    rapport de aanbeveling om al bestaande lokale commissies, de Institutional Review
    Boards, xenotransplantatie-experimenten te laten beoordelen en begeleiden (IOM96).
    Dit zou plaats moeten vinden onder het regime van federale regels, waarvan een
    concept-versie eind 1996 door de Public Health Service (PHS) openbaar is gemaakt
    (PHS96). Het Institute of Medicine legt sterk de nadruk op het voorkomen van
    overdracht van pathogene organismen en stelt dat, wanneer de wetenschap ver genoeg
    gevorderd is en de noodzakelijke veiligheidsmaatregelen genomen zijn,
    xenotransplantaties op mensen gerechtvaardigd zijn en uitgevoerd zouden mogen
    worden.
         Ook in de concept-richtlijnen van de PHS wordt sterk de nadruk gelegd op de
    veiligheidsaspecten. Er is echter nogal wat commentaar en kritiek geuit op deze
    richtlijnen, vooral juist vanwege die veiligheidsaspecten. In een door 44
    Buitenlandse advisering                                                              24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>wetenschapsbeoefenaren (meest virologen) ondertekende brief wordt, bijvoorbeeld,
gesteld dat het gebruik van primaten als brondieren niet acceptabel is vanwege het
risico dat ziekteverwekkers van een xenotransplantaat op de gastheer overgaan en dan
tot ernstige ziekten leiden (Ben97). De PHS zou daar te gemakkelijk overheen stappen
door alleen maatregelen voor te stellen om eventuele ziekteverschijnselen vroegtijdig
te ontdekken. Maar dan is, aldus de critici, het kwaad al geschied. Ook was er kritiek
op het voornemen de (lokale) Institutional Review Boards een doorslaggevende stem te
geven met betrekking tot de uitvoering van xenotransplantatie-experimenten met
mensen. Een centrale commissie zou meer gespecialiseerd kunnen zijn en een beter
overzicht over de ontwikkelingen kunnen hebben. Anderzijds was er de te verwachten
kritiek van transplantatiechirurgen, die in de richtlijnen te veel bemoeienis van de
overheid zagen. De PHS verwacht begin 1998 aangepaste concept-richtlijnen te
publiceren.
Buitenlandse advisering                                                                25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          De stand van wetenschap
3.1       Biomedische ontwikkelingen
3.1.1     Afstoting
          Een belangrijk probleem in de transplantatiegeneeskunde is het proces van afstoting,
          waarbij het immunologisch apparaat van de ontvanger wordt geactiveerd en zich richt
          tegen het lichaamsvreemde geïmplanteerde orgaan of weefsel. De heftigheid van de
          afstotingsreactie wordt bepaald door de mate van verschil in weefselkenmerken tussen
          donor en ontvanger en door de aard van het getransplanteerde orgaan of weefsel. Zo
          leidt een (vaatloos) hoornvliestransplantaat nauwelijks tot immuunactivatie, terwijl een
          getransplanteerde nier aanleiding geeft tot heftige afstotingsreacties.
              Voor de immunologische afstoting zijn de witte bloedcellen (lymfocyten)
          verantwoordelijk. Er zijn verschillende soorten afweer te onderscheiden. Het eerste
          type, gekenmerkt door de vorming en afgifte aan het bloed van afweerstoffen
          (antistoffen) door B-lymfocyten, wordt humorale afweer genoemd. Antistoffen kunnen
          in een getransplanteerd orgaan reageren met structuren op het bloedvatendotheel (de
          cellen die de binnenzijde van de bloedvatwanden bekleden) en daarmee een
          ontstekingsproces in gang zetten. Bij dit proces spelen bepaalde in het bloed
          circulerende eiwitten die behoren tot het zogenoemde complementsysteem een
          belangrijke rol. Anderzijds kan dit ontstekingsproces ook optreden doordat
          complementeiwitten direct, dat wil zeggen zonder tussenkomst van antistoffen,
          reageren met het bloedvatendotheel (zie ook 3.1.3). In beide gevallen kan dit binnen
          De stand van wetenschap                                                                  26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>      enkele minuten tot enkele uren leiden tot afstoting van het transplantaat: hyperacute
      afstoting. Het tweede type afweer wordt verzorgd door T-lymfocyten. Dit zijn witte
      bloedcellen die na activatie rechtstreeks kunnen reageren met cellen van het
      lichaamsvreemde weefsel. Ook hierbij wordt een ontstekingsreactie in gang gezet.
      Deze vorm van afweer wordt cellulaire afweer genoemd en leidt tot afstoting in een
      tijdsbestek van dagen tot maanden: acute en vertraagd acute afstoting.
3.1.2 Xenotransplantatie
      Xenotransplantatie is het transplanteren van levend materiaal (cellen, weefsels,
      organen of delen van organen) van een organisme van de ene soort naar een organisme
      van een andere soort. In het onderzoek naar de klinische mogelijkheden van
      xenotransplantatie is, voor zover het om cellen gaat, de aandacht vooral gericht op
      eilandjes van Langerhans (met het oog op de insulineproductie bij diabetespatiënten)
      (Gro94, Now94) en op hersencellen (transplantatie van foetale hersencellen naar
      bijvoorbeeld patiënten met de ziekte van Parkinson, bij wie delen van het eigen
      hersenweefsel niet meer functioneren) (Dea97, Din97).
           Met betrekking tot organen richt het onderzoek zich vooral op nieren, harten,
      longen en in mindere mate lever en pancreas. Als het zou lukken om een
      xenotransplantatie met succes te volbrengen, dat wil zeggen, zonder dat het
      transplantaat wordt afgestoten en met voldoende overname van de functie van het
      vervangen orgaan, kan dat beschouwd worden als een belangrijke klinische doorbraak.
      Alhoewel er op onderdelen belangrijke successen zijn geboekt, blijkt uit het hierna
      volgende overzicht dat er vooralsnog geen zicht is op een succesvolle
      xenotransplantatie bij een mens.
           De commissie beperkt zich in dit advies tot het geven van voorbeelden van
      xenotransplantatie van organen. Algemene aspecten, zoals het probleem van de
      afstoting en de risico’s van infecties, maar ook de ethische en juridische overwegingen,
      zijn echter evenzeer van belang bij xenotransplantatie van cellen of weefsels.
3.1.3 Discordantie en concordantie
      De mate van verwantschap tussen soorten bepaalt de heftigheid van het
      afstotingsproces. Daarbij kan onderscheid worden gemaakt tussen soorten die weinig
      verwantschap vertonen (discordante soorten), bijvoorbeeld de mens en het varken, en
      soorten die relatief nauw verwant zijn (concordante soorten), zoals de mens en
      niet-humane primaten: de apen en mensapen (Mar94). In geval van discordantie is de
      belangrijkste barrière voor een succesvolle xenotransplantatie tot op heden de
      hyperacute afstoting. Hierbij speelt het complementsysteem een sleutelrol.
      De stand van wetenschap                                                                  27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>      Complement, dat deel uitmaakt van het humorale afweersysteem, bestaat uit een serie
      eiwitten in het bloed die achtereenvolgens worden geactiveerd (Law96). Al of niet
      door antistof gemedieerde binding van een eiwit aan het begin van de
      complementreeks aan het bloedvatendotheel zet een complex proces van binding en
      activatie van complementeiwitten in werking. Dit leidt uiteindelijk tot een
      ontstekingsreactie en, in het geval van xenotransplantatie, tot hyperacute afstoting.
      Weliswaar zijn op het bloedvatendotheel eiwitten aanwezig die de bloedvatwand
      beschermen tegen complement-activatie, de complement-regulerende eiwitten, maar
      deze zijn soortspecifiek: de bescherming werkt niet tegen het complementsysteem van
      een andere soort. De complement-regulerende eiwitten lijken de sleutel te vormen tot
      het oplossen van het probleem van de hyperacute afstoting (Bha97, Dia97, Dor97,
      Kro97, Law96, Law97, War97, Zai97).
           Bij concordantie speelt deze complement-activatie geen rol. Bij xenotransplantatie
      tussen concordante soorten zal hyperacute afstoting daarom niet optreden. Voor de
      mens zouden om die reden de niet-humane primaten het meest geschikt zijn als bron
      van organen.
3.1.4 Primaten als brondieren
      Er zijn een aantal bezwaren aan te voeren tegen het gebruik van niet-humane primaten
      als brondieren.
           Allereerst zijn er morele en juridische problemen. De commissie besteedt daar in
      de volgende hoofdstukken aandacht aan.
           Vervolgens is er het verschil in lichaamsgrootte en levensduur. Een hart van een
      volwassen baviaan, bijvoorbeeld, zal niet genoeg capaciteit hebben om voor de
      bloedsomloop van een — tweemaal zo zware — volwassen mens te zorgen. Bij
      transplantatie in kinderen is het de vraag of het xenotransplantaat voldoende meegroeit
      en een voldoende lange levensduur heeft.
           Een belangrijk bezwaar tegen het gebruik van primaten als brondieren is de kans
      op het overbrengen van ziekteverwekkers naar de ontvanger en via deze wellicht naar
      andere mensen. Die kans is, door de nauwe verwantschap tussen niet-humane primaten
      en mensen, veel groter dan bij het gebruik van discordante brondieren. De verspreiding
      van de uit primaten afkomstige HIV- en Marburg-virussen zijn afschrikwekkende
      voorbeelden. De commissie gaat in paragraaf 3.2 uitgebreider op dit
      veiligheidsprobleem in.
      De stand van wetenschap                                                                 28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>3.1.5 Varkens als brondieren
      Vanwege de in de voorgaande paragraaf genoemde bezwaren heeft het
      wetenschappelijk onderzoek zich de laatste jaren gericht op het varken als bron van
      organen. De grootte van varkensorganen komt tamelijk goed overeen met die van
      menselijke organen. De levensduur van varkens is echter korter dan die van de mens.
      Wel zijn varkens, in tegenstelling tot niet-humane primaten, in korte tijd in grote
      aantallen te fokken.
           Voor het gebruik van organen van varkens (een voor de mens discordante soort)
      vormt hyperacute afstoting de eerste barrière. De tweede hindernis bestaat uit de acute
      en de vertraagd acute afstoting die optreden in een tijdsbestek van dagen tot maanden
      na transplantatie. Ten slotte moet dan nog de chronische afstoting (die maanden tot
      jaren na transplantatie kan optreden) worden overwonnen. Dierexperimenteel
      onderzoek heeft uitgewezen dat in het algemeen de acute en de chronische afstoting na
      xenotransplantatie aanzienlijk heftiger en ernstiger verlopen dan na allotransplantatie
      (Bha97, War97, Zai97).
           Als het lukt om de afstoting van een varkensorgaan onder controle te houden, is
      het vervolgens zaak dat het orgaan ook de functie van het vervangen orgaan in
      voldoende mate overneemt. Dit lijkt bij in primaten getransplanteerde varkensorganen
      niet altijd het geval te zijn. Voor het hart is met name de grootte van belang: een te
      klein hart kan niet voldoende bloed rondpompen en een te groot hart, als het al in de
      borstkas past, pompt te veel, waardoor er in de longen stuwing en oedeem kan
      ontstaan, hetgeen weer tot verlies van longfunctie leidt (Sch97). Na transplantatie van
      een discordante nier treedt vaak bloedarmoede op, als gevolg van een onvoldoende
      productie in de nier van het hormoon erytropoiëtine, dat de aanmaak van rode
      bloedcellen reguleert (Koz97). Ook is gevonden dat de regulering door de nier van de
      hoeveelheid elektrolyten in het bloed — voor het functioneren van het lichaam
      belangrijke ionen zoals natrium, kalium en calcium — na een xenotransplantatie niet
      altijd goed verloopt (Ham97a). Omdat veel functies van de lever zeer gecompliceerd
      zijn, is het niet waarschijnlijk dat een varkenslever in staat zal zijn om permanent de
      functies van een menselijke lever over te nemen. Wel is onlangs de geïsoleerde lever
      van een genetisch gemodificeerd varken buiten het lichaam gebruikt als tijdelijke
      ondersteuning bij acuut leverfalen (Day97, Rog97).
           Er zijn de afgelopen jaren enkele experimenten met transplantatie van (foetale)
      eilandjes van Langerhans van een varken naar de mens uitgevoerd. Weliswaar lukte
      het met sterke immuunsuppressieve medicijnen de afstoting te onderdrukken, maar de
      productie van insuline was nauwelijks meetbaar (Tib97). Varkensinsuline is overigens,
      De stand van wetenschap                                                                 29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>      tot het beschikbaar komen van biotechnologisch vervaardigde insuline, gedurende
      tientallen jaren met succes toegediend aan diabetespatiënten.
3.1.6 Genetische modificatie
      De laatste jaren hebben zich belangrijke ontwikkelingen voorgedaan die mogelijk een
      oplossing bieden voor het probleem van de hyperacute afstoting.
           Allereerst is gezocht naar de menselijke genen die coderen voor verschillende
      complement-regulerende eiwitten. De identificatie en daarop volgende isolatie van
      deze genen maakte het mogelijk ze met behulp van moleculair-biologische technieken
      in te bouwen in het erfelijk materiaal van varkens (Coz95). Dit proces wordt
      transgenese genoemd. In de op deze wijze ontwikkelde transgene varkens zijn dus
      normaal functionerende menselijke eiwitten aanwezig. Op diverse plaatsen in de
      wereld zijn of worden transgene varkens gefokt waarin meerdere menselijke
      complement-regulerende eiwitten tot expressie komen (Bac97, Law97).
           Een tweede benadering is die, waarbij bepaalde suikergroepen van
      celmembraaneiwitten, die als herkenningspunt fungeren voor de complementeiwitten,
      zodanig veranderd worden dat die herkenning niet of in mindere mate plaats vindt
      (LaV95, Pla95, Vau94). Deze genetische modificatie van het erfelijk materiaal is geen
      transgenese, want er vindt geen overdracht van erfelijk materiaal van de ene naar de
      andere soort plaats. Er wordt aan gewerkt om ook de genetische modificatie van de
      suikergroepen van de membraaneiwitten in bovengenoemde transgene varkens in te
      bouwen.
           De meest recente gegevens wijzen er op dat inderdaad bij transplantatie van
      organen (harten of nieren) van deze transgene varkens in primaten de hyperacute
      afstoting wordt onderdrukt (Bha97, Dia97, Kro97, Law97, Zai97). In deze
      experimenten zijn echter tevens meestal zeer hoge doses immuunsuppressieve
      middelen toegediend, soms tot tienmaal de voor mensen maximaal toelaatbare doses.
      Dit was nodig om de acute en vertraagd acute (cellulaire) afstoting te onderdrukken.
      Ondanks het overwinnen van de hyperacute afstoting is het echter niet gelukt om een
      primaat met een werkend varkenshart of -nier langer dan een maand of drie in leven te
      houden. Werd het orgaan niet door een acute cellulaire reactie afgestoten, dan
      overleden de proefdieren aan de gevolgen van complicaties samenhangend met de
      sterke immuunsuppressie (Bha97, Dia97, Zai97).
3.2   Infectierisico’s
      Uit het voorgaande blijkt dat er thans aan xenotransplantatie nog aanzienlijke risico’s
      verbonden zijn voor de ontvanger, samenhangend met het door afstoting of andere
      De stand van wetenschap                                                                 30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>      oorzaken niet of onvoldoende functioneren van het transplantaat en met de
      noodzakelijke immuunsuppressieve therapie ter voorkoming van afstoting. Daarnaast
      bestaat er een risico voor het overbrengen van infecties van het brondier naar de
      ontvanger en dit risico wordt door de immuunsuppressie ook nog eens vergroot. Er
      dient rekening mee te worden gehouden dat dergelijke infecties niet alleen beperkt
      hoeven te blijven tot de ontvanger. Via contacten tussen de patiënt en zijn omgeving
      kan mogelijk ook verspreiding in de bevolking optreden.
          Aangezien op dit moment alleen niet-humane primaten en genetisch
      gemodificeerde varkens in aanmerking komen als bron van xenotransplantaten, zal de
      commissie zich bij de bespreking van de infectierisico’s tot deze dieren beperken.
          Er is, zowel bij het gebruik van niet-humane primaten als van varkens als bron van
      organen voor menselijke ontvangers, een grote kans op infecties met thans bekende
      ziekteverwekkers, met name virussen. Daarnaast is er een niet in te schatten kans op
      infectie met potentieel ziekteverwekkende (micro)organismen of met thans nog
      onbekende pathogenen (All96, Cha95).
3.2.1 Primaten
      Omdat niet-humane primaten ten opzichte van de mens concordante diersoorten zijn,
      acht de commissie de risico’s van infectie bij het gebruik van deze dieren als bron van
      organen bij xenotransplantatie aanzienlijk groter dan bij het gebruik van discordante
      brondieren. Zij vindt daarom dat klinische experimenten met primaten als brondieren
      op dit moment niet gerechtvaardigd zijn.
          Anderzijds zijn de afstotingsproblemen bij organen van primaten kleiner dan bij
      varkensorganen en op grond daarvan zijn primaten beter geschikte brondieren. De
      commissie sluit daarom het gebruik van primaten als brondieren, als xenotransplantatie
      met varkensorganen niet haalbaar blijkt, niet a priori uit. Wel dient hierover eerst een
      ethische discussie plaats te vinden (zie 4.2.2). Mochten apen als brondieren gebruikt
      worden, dan zullen hiervoor dieren gefokt moeten worden die vrij zijn van zoveel
      mogelijk ziekteverwekkers (‘specified pathogen free’ of SPF-dieren).
3.2.2 Varkens
      De risico’s van overdracht van ziekteverwekkers tussen discordante soorten zijn
      weliswaar kleiner dan bij concordante soorten, maar niet afwezig. Ook
      xenotransplantatie van varkensorganen naar de mens is derhalve niet vrij van
      infectiegevaren.
          De gezondheidsrisico’s samenhangend met infecties met parasieten, bacteriën en
      schimmels zijn waarschijnlijk tot een acceptabel niveau terug te brengen via adequaat
      De stand van wetenschap                                                                  31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>uitgevoerde eliminatieprogramma’s, gekoppeld aan het houden van de dieren onder
condities die herintroductie van infecties met deze organismen uitsluiten. Hiertoe is het
noodzakelijk dat een ‘good husbandry practice’ (GHP) regime voor het in een
barrière-systeem houden van de brondieren wordt ontwikkeld en ten uitvoer gebracht.
Het regelmatig testen op afwezigheid van genoemde infecties ter waarborging van de
voor brondieren gespecificeerde SPF-status en een bijbehorend documentatiesysteem
dienen van een dergelijk GHP-regime deel uit te maken. Het zal echter nooit
uitgesloten kunnen worden dat er zich, ondanks de SPF-status, nog ziekteverwekkers
in de dieren bevinden waarvan de aard en de betekenis bij overbrenging naar de mens
niet is in te schatten.
De risico’s van infecties met virussen vanuit het varken zijn verreweg het grootst, het
moeilijkst in kaart te brengen en het moeilijkst te voorkomen.
    Alhoewel het mogelijk is om varkens te fokken die vrij zijn van specifieke
pathogenen, zijn er ten minste twee problemen nog niet bevredigend op te lossen
(Swi96). Het eerste probleem wordt gevormd door virussen die niet of nog niet te
elimineren zijn. Een bijzonder knelpunt hierbij vormen de endogene retrovirussen. Het
genetisch materiaal van deze virussen maakt deel uit van het genetisch materiaal van
de gastheer en is derhalve zeer moeilijk te verwijderen. In vitro is aangetoond dat
endogene retrovirussen van het varken menselijke cellen kunnen infecteren (LeT97,
Pat97). Het tweede probleem is, dat er ook steeds weer nieuwe virussen worden
geïdentificeerd. Dit betekent dat een testprogramma nooit allesomvattend kan zijn.
    Veelal is van de virussen die bij het varken kunnen voorkomen slechts ten dele
bekend in hoeverre ze voor de mens ziekteverwekkend zijn. Patiënten die in het kader
van een xenotransplantatie voor langere tijd aan deze virussen worden blootgesteld,
terwijl ook hun afweersysteem nog eens sterk wordt onderdrukt, lopen een relatief
groot risico. In het bloed van patiënten die, behalve een nier van een menselijke donor,
ook eilandjes van Langerhans afkomstig van varkens hadden ontvangen, zijn
antistoffen tegen diverse varkensvirussen aangetoond, overigens zonder dat hiermee
ziekteverschijnselen in verband konden worden gebracht (Tib97).
    Naast het risico van de overdracht van direct ziekteverwekkende virussen naar de
ontvanger en mogelijk ook zijn omgeving, dient er tevens rekening mee te worden
gehouden dat, mede door de immuunsuppressie, de ontvanger van een
xenotransplantaat een ideale omgeving vormt voor adaptatie van een virus aan de
nieuwe gastheer door mutatie of recombinatie met reeds aanwezige virussen.
Aanvankelijk onschuldige virussen kunnen hierdoor toch schadelijk worden.
De kans op het overbrengen van infecties met prionen bij xenotransplantatie van
varkensorganen is, zeker bij handhaving van een GHP-regime voor SPF-dieren,
De stand van wetenschap                                                                   32
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>    waarschijnlijk relatief gering. Het risico beperkt zich bovendien uitsluitend tot de
    ontvanger, omdat volgens de huidige inzichten prionen niet door contacten
    overgebracht kunnen worden. De ervaringen met bovine spongiforme encephalopathie
    (BSE, de ‘gekke-koeien ziekte’) en het menselijke analogon, de ziekte van
    Creutzfeld-Jacob, leren dat prionziekten pas na een relatief lange incubatietijd
    optreden, waardoor er voor de ontvanger eerst een risico zal ontstaan bij langdurige
    overleving van de transplantatie. Bovendien zijn prionziekten nog niet bij varkens
    waargenomen. Aan de andere kant zijn de huidige diagnostische mogelijkheden, zeker
    in het incubatiestadium, uiterst beperkt. Daarom zal het noodzakelijk zijn om voor het
    garanderen van de SPF-status met betrekking tot prionen een speciaal
    controleprogramma op te zetten. Dit zal deels gericht moeten zijn op steekproefsgewijs
    histopathologisch onderzoek aan hersenweefsel. Wellicht is ook onderzoek naar de
    overdracht van prionen bij varkens noodzakelijk.
3.3 Conclusies
    Xenotransplantatie bevindt zich op dit moment nog in een experimenteel stadium. De
    wetenschappelijke ontwikkelingen zijn de afgelopen jaren echter snel gegaan. Het lijkt
    thans mogelijk om, door middel van het inbouwen van bepaalde eiwitten van de
    ontvanger in het brondier, hyperacute afstoting te voorkomen. Echter, na de hyperacute
    afstoting wacht de volgende barrière, de cellulaire afstoting, die acuut en chronisch kan
    verlopen en die veel ernstiger is dan bij transplantatie van een orgaan van menselijke
    herkomst. Deze vorm van afstoting is thans alleen nog te beheersen met
    immuunsuppressieve middelen in doseringen die, vanwege het risico van vele en
    ernstige complicaties, voor de mens niet toelaatbaar zijn.
         Daarnaast is het de vraag of een dierlijk orgaan dat niet wordt afgestoten
    voldoende adequaat in de ontvanger kan functioneren. Er zijn aanwijzingen dat dit
    voor varkensorganen niet in altijd het geval is.
    De commissie meent op grond van deze gegevens dat klinische toepassing van
    xenotransplantatie van gehele organen, zelfs in het kader van een klinisch experiment,
    voorlopig nog niet aan de orde is. Er is thans nog te weinig vooruitzicht op succes. Het
    is onzeker op welke termijn toepassing in de kliniek mogelijk zou kunnen zijn. Een
    eerste klinisch xenotransplantatie-experiment zou pas dan uitgevoerd mogen worden
    als de vooruitzichten op succes voldoende groot zijn. In ieder geval zal de afstoting
    niet aanzienlijk ernstiger mogen zijn dan thans het geval is bij transplantatie van
    menselijke donororganen.
         Daarnaast meent de commissie dat klinische experimenten met xenotransplantatie,
    zowel van gehele organen als van cellen of weefsels, uit overwegingen van veiligheid
    De stand van wetenschap                                                                   33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>voor de ontvanger en voor de volksgezondheid op dit moment niet verantwoord zijn.
Dat geldt ook voor andere toepassingen waarbij nauw contact is tussen een dierlijk
orgaan en een mens, zoals het in afwachting van het beschikbaar komen van een
menselijk orgaan over laten nemen van de functie van de lever door een buiten het
lichaam gehouden varkenslever. Voordat overwogen kan worden tot klinische
toepassing over te gaan, is volgens de commissie nader preklinisch wetenschappelijk
onderzoek naar infectierisico’s en de mogelijkheden om deze te minimaliseren
noodzakelijk. Zij denkt hierbij met name aan:
    nadere inventarisatie van virussen in varkens
    onderzoek naar mogelijkheden om persisterende virussen, waaronder endogene
    retrovirussen, uit varkens te elimineren
    onderzoek naar de overdracht van bij varkens voorkomende virussen naar
    niet-humane primaten en naar de mens en naar de mate waarin zij in de nieuwe
    gastheer ziekteverwekkend zijn
    specificatie van een ‘good husbandry practice’-regime met bijbehorende
    monitoring van de ‘specified pathogen free’-status voor genetisch gemodificeerde
    varkens die als brondieren gebruikt zullen worden.
Ook als uit toekomstige onderzoeksresultaten zal blijken dat onder bepaalde
voorzorgen de infectierisico’s aanzienlijk kunnen worden gereduceerd, blijven er altijd
onzekerheden over nog onbekende infectieuze agentia. De uiteindelijke schatting van
infectierisico’s zal dan ook altijd moeilijk blijven. De mogelijke voordelen van
xenotransplantatie zullen moeten worden afgewogen tegen de infectierisico’s voor het
individu en zijn directe omgeving, en daarmee wellicht voor de gehele samenleving.
Dit geldt zowel ziekteverwekkers die bij een grote bevolkingsgroep kunnen leiden tot
een relatief minder ernstige infectie (zoals influenzavirussen), als pathogenen die bij
een kleine groep mensen tot ernstige ziekteverschijnselen aanleiding geven.
De stand van wetenschap                                                                 34
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Maatschappelijke vraagstukken
4.1       Toepassing van xenotransplantatie bij de mens
4.1.1     Aanvaardbaarheid
          Bij het wegen van de argumenten voor en tegen het toepassen van xenotransplantatie
          speelt het beeld dat we van het menselijk lichaam hebben een rol. Enerzijds is een
          (absolute) scheiding tussen lichaam en geest onhoudbaar, terwijl anderzijds ons
          lichaam in belangrijke delen van de geneeskunde louter object voor technisch handelen
          is. Daarbij wordt het lichaam als het ware als machine en de dokter als monteur
          beschouwd. In veel gevallen van lichamelijke klachten is er ook duidelijk een
          fysiologische oorzaak aan te wijzen waartegen, al of niet met medicatie of met
          medische ingrepen, kan worden opgetreden. Een fysiologische oorzaak ligt zeker ten
          grondslag aan stoornissen in orgaanfuncties. Dan helpt praten niet, maar moet er
          gehandeld worden: de dokter als monteur. De vraag bij het vervangen van falende
          organen is, of het acceptabel is dat hun functie overgenomen wordt door
          niet-menselijke onderdelen. Anders gezegd: is het inbouwen van soortvreemde
          organen een aantasting van de menselijke waardigheid?
               In de medische praktijk worden al langere tijd kunstmatige hulpstukken, zoals
          kunstgewrichten, toegepast en soms zelfs volledig kunstmatige organen, zoals het
          kunsthart. Daarnaast is het gebruik van materialen van dierlijke oorsprong ook allang
          gemeengoed: hartkleppen van varkens worden gebruikt als alternatief voor
          kunstmatige hartkleppen en varkensinsuline werd, totdat biotechnologisch
          Maatschappelijke vraagstukken                                                         35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>      geproduceerde menselijke insuline beschikbaar kwam, gedurende enkele decennia met
      succes toegediend aan diabetespatiënten.
           De commissie heeft kennis genomen van de uitgebreide ethische overwegingen die
      in de rapporten van de Nuffield Council of Bioethics en de Commissie-Kennedy zijn
      weergegeven en kan zich vinden in de conclusies van beide rapporten (Ken96, Nuf96).
      Zij is van mening dat zij de in deze rapporten vastgelegde discussies in dit advies niet
      behoeft te herhalen. De commissie meent dat de menselijke waardigheid met de
      implantatie van levende organen, weefsels of cellen van dierlijke oorsprong, evenmin
      als bij implantatie van levenloos materiaal, niet aangetast wordt en dat er daarom in
      principe geen bezwaren zijn tegen het uitvoeren van dergelijke implantaties teneinde
      bepaalde gebreken bij de mens te verhelpen. Zij erkent echter dat anderen hierover,
      bijvoorbeeld op grond van religieuze of culturele overwegingen, een tegengestelde
      mening kunnen hebben. Er dient in haar ogen een maatschappelijke discussie gevoerd
      te worden over de aanvaardbaarheid van het gebruik van dieren als bron van
      reserve-organen voor de mens en de daarmee samenhangende genetische modificatie
      van die brondieren en over de vraag of er een maatschappelijk draagvlak is voor het
      implanteren van dierlijke organen in een mens. Zij verwelkomt de initiatieven van de
      Dierenbescherming in dezen, alhoewel zij de oproep voor een algeheel tweejarig
      moratorium op onderzoek naar xenotransplantatie niet onderschrijft (Ham97b). Indien
      uit de discussie naar voren komt dat xenotransplantatie in beginsel toegestaan zou
      moeten worden, is het natuurlijk uiteindelijk aan de individuele patiënt om te beslissen
      of hij of zij, als die mogelijkheid geboden wordt, een dierlijk orgaan geïmplanteerd wil
      krijgen.
4.1.2 Klinisch-experimentele fase
      In het voorgaande hoofdstuk heeft de commissie aangegeven dat klinische
      experimenten met xenotransplantatie thans niet gerechtvaardigd zijn. Het is niet
      acceptabel levend dierlijk weefsel in een mens in te brengen voordat voldaan is aan de
      in 3.3 genoemde voorwaarden. Het zou wel degelijk een aantasting van de menselijke
      waardigheid zijn om iemand te behandelen met een techniek die daarvoor nog absoluut
      niet geschikt is.
4.1.3 Behandelingsfase
      Wanneer de tijd is aangebroken dat xenotransplantatie als reguliere medische techniek
      toegepast kan worden, dienen zich nieuwe vraagstukken aan. De commissie signaleert
      een aantal problemen, maar acht het niet haar taak een uitspraak te doen over
      mogelijke oplossingen.
      Maatschappelijke vraagstukken                                                            36
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>           Allereerst rijst de vraag, of een groter aanbod van organen zal leiden tot
      versoepeling van de criteria om in aanmerking te komen voor een transplantatie en, zo
      ja, of dan de kans op succes afneemt.
           Verder zijn er vragen met betrekking tot de beschikbare middelen. Wanneer er
      voldoende aanbod van organen is, kunnen dan ook alle patiënten behandeld worden: is
      er voldoende OK-ruimte, zijn er voldoende specialisten en, vooral, zijn er voldoende
      financiële middelen? Vanuit de industrie is er sterke aandrang om biotechnologische
      vindingen, bijvoorbeeld transgene dieren of organen, te patenteren. Maar ook zonder
      patentering zullen transgene organen een marktwaarde krijgen. Dit kan niet alleen
      gevolgen hebben voor de vrije beschikbaarheid van zulke organen, maar vooral ook
      voor de kosten van de gezondheidszorg.
      Als organen van brondieren een marktwaarde krijgen, bestaat de kans dat dit ook voor
      humane donororganen gaat gelden. Op grond van de Wet op de orgaandonatie zal dit
      echter niet toegestaan zijn (Stb96c).
           De gedachte dat xenotransplantatie in de toekomst mogelijk zou kunnen worden,
      kan in de samenleving het idee doen ontstaan dat (post-mortale) orgaandonatie nu al
      niet meer nodig is. Deze opvatting staat haaks op die van de commissie: het verdient
      verre de voorkeur dat het tekort aan vervangende organen teruggebracht wordt door
      een vergroting van het aanbod aan menselijke donororganen. De commissie gaat hier
      in 4.3 nader op in. De voorgenomen voorlichting van zowel het publiek als van
      medische beroepsgroepen in het kader van de wijzigingen in de Wet op de
      orgaandonatie is derhalve zeer gewenst (Bor97).
4.2   Het gebruik van dieren
4.2.1 Gezondheid en welzijn
      In 1981 heeft de overheid in de nota Rijksoverheid en Dierenbescherming erkend dat
      dieren beschermwaardig zijn en dat het daarom haar taak is dieren te beschermen.
      Volgens deze nota moet het dierenbeschermingsbeleid worden ontwikkeld ‘vanuit de
      erkenning van de intrinsieke waarde van het individuele dier. Het beleid zal er op
      gericht moeten zijn het dier zoveel mogelijk te beschermen tegen menselijke
      handelingen die zijn fysieke en ethologische welzijn aantasten. In de praktijk betekent
      dit dat mensen zich bij voortduring rekenschap zullen moeten geven van de
      toelaatbaarheid van hun handelingen met betrekking tot dieren’.
           Door de intrinsieke waarde van het dier te erkennen, geeft de overheid aan dat zij
      het dier niet beschouwt als een object met slechts een gebruikswaarde. De
      consequentie hiervan, die ook in wetgeving is vastgelegd, is, dat instrumenteel gebruik
      Maatschappelijke vraagstukken                                                           37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>      van dieren alleen dan geoorloofd is als er voldoende goede redenen voor zijn. Dat geldt
      dus ook voor het gebruik van dieren ten behoeve van (onderzoek naar de
      mogelijkheden van) xenotransplantatie.
      Er zijn wettelijke regels voor het gebruik van proefdieren en voor hun eventuele
      genetische modificatie. De commissie gaat daar in hoofdstuk 5 dieper op in. Op deze
      plaats zij vermeld dat er bij wet ingestelde Dierexperimentencommissies zijn, die een
      oordeel moeten geven over de aanvaardbaarheid van voorgenomen dierproeven, en een
      Commissie biotechnologie bij dieren, die een ethisch oordeel moet geven over
      voorgenomen experimenten met genetische modificatie van dieren.
          Er zal, zowel bij het uitvoeren van dierexperimenten in het kader van
      xenotransplantatie-onderzoek als bij het fokken van dieren als brondieren, altijd een
      zekere mate van ongerief of lijden voor de dieren bestaan. Dit lijden moet echter
      geminimaliseerd worden en in relatie tot het doel aanvaardbaar zijn. Hetzelfde geldt
      voor inbreuken op de integriteit, die onlosmakelijk met transgenese-experimenten
      samenhangen. De commissie acht het fokken van varkens die voorzien zijn van enkele
      menselijke genen die op zich niets aan de fysiologie of het functioneren en daarmee
      aan het welzijn van het dier veranderen in dat verband acceptabel. Zij realiseert zich
      echter dat het niet goed mogelijk is om op voorhand te bepalen in hoeverre een
      concrete transgenese-experiment het welzijn van de betrokken proefdieren beïnvloedt.
      Zij meent dat het ook niet haar taak is, maar die van de Commissie biotechnologie bij
      dieren en van Dierexperimentencommissies, om dergelijke concrete
      welzijnsvraagstukken nader te beschouwen.
4.2.2 Welke diersoort?
      Als het gebruik van dieren als bron van vervangende organen voor de mens, en als
      consequentie daarvan het gebruik van dieren in onderzoek naar xenotransplantatie, in
      principe gerechtvaardigd is, rijst de vraag of dit in gelijke mate geldt voor alle
      diersoorten.
          De commissie heeft in hoofdstuk 3 al aangegeven dat, vanwege de grote kans op
      overdracht van vooral virale infecties, het gebruik van primaten als brondieren niet
      acceptabel is. Mochten deze veiligheidsproblemen in de toekomst overwonnen kunnen
      worden, dan is een ethische discussie over het gebruik van primaten aan de orde. De
      commissie beperkt zich tot het enkele overwegingen waaraan argumenten voor deze
      discussie ontleend kunnen worden:
          Gevoelsmatig is het instrumenteel gebruik van diersoorten die evolutionair dicht
          bij de mens staan problematischer dan het gebruik van soorten die minder met de
          mens verwant zijn. Dat gevoel zou samen kunnen hangen met het feit dat mensen
      Maatschappelijke vraagstukken                                                           38
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>           meer van zichzelf herkennen in evolutionair verwante diersoorten. Het doden van
           dieren is ook problematischer naarmate zij een grotere mate van individualisatie en
           bewustzijn lijken te hebben, dat zich uit in de complexiteit van het gedrag en in
           sociale interacties.
           Huisvesting en fok van primaten, vooral in een (zo steriel mogelijke) omgeving die
           de specifiek pathogeenvrije status van de dieren dient te waarborgen, lijken een
           grotere aantasting van het welzijn met zich mee te brengen dan bij dieren die meer
           traditioneel als landbouwhuisdieren gehouden worden.
           Het gebruik en doden van dieren is niet acceptabel wanneer zij tot een zeldzame of
           met uitsterven bedreigde soort behoren. (Een argument dat evenwel niet voor alle
           niet-humane primaten geldt.)
4.2.3 Fokken van brondieren
      Bij het fokken en houden van brondieren voor xenotransplantatie kunnen
      welzijnsproblemen ontstaan, omdat dit plaats zal moeten vinden onder omstandigheden
      die voorkomen dat de dieren bepaalde ziekten dragen. De natuurlijke gedragsbehoeften
      van dieren zouden daarbij onvoldoende tot hun recht kunnen komen.
                                 6
                  donoren / 10 personen
                  35
                                                                                            B
                  30                                                                       O
                  25                                                                       SP
                                                                                            F
                  20
                                                                                           NL
                  15
                                                                                            D
                  10                                                                       VK
                    1989       1990 1991 1992 1993             1994     1995    1996
                                                     jaar
      Figuur 2 Het aantal post-mortale donoren per miljoen inwoners voor verschillende Europese landen
      gedurende de periode 1989-1996. De getallen voor landen met een bezwaarsysteem, België, Oostenrijk,
      Spanje en Frankrijk, zijn met zwarte curves aangegeven. De grijze curves gelden landen met een
      toestemmingssysteem: Nederland, Duitsland en het Verenigd Koninkrijk. (Bron: Cou96, Cou97, Per97)
      Maatschappelijke vraagstukken                                                                       39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>                                     6
                wachtlijst nier / 10 personen
                160
                                                                                       B
                140
                                                                                       O
                120
                                                                                      SP
                100                                                                    F
                 80                                                                   NL
                 60                                                                    D
                 40                                                                   VK
                    1989       1990    1991     1992     1993    1994      1995
                                                   jaar
Figuur 3 De ontwikkeling van de wachtlijst voor een niertransplantatie in verschillende Europese landen
gedurende de periode 1989-1995. Aangegeven is het aantal wachtenden per miljoen inwoners. De getallen
voor landen met een bezwaarsysteem, België, Oostenrijk, Spanje en Frankrijk, zijn met zwarte curves
aangegeven. De grijze curves gelden landen met een toestemmingssysteem: Nederland, Duitsland en het
Verenigd Koninkrijk. (Bron: Coh95, Per97)
                                                 6
                  instroom wachtlijst hart / 10 personen
                 30
                                                                                         B
                 25
                                                                                         O
                 20
                                                                                        NL
                 15
                                                                                         D
                 10
                   5
                   0
                    1989       1990     1991     1992     1993     1994      1995
                                                    jaar
Figuur 4 De ontwikkeling van instroom op de wachtlijst voor een harttransplantatie in verschillende
Europese landen gedurende de periode 1989-1995. Aangegeven is het aantal nieuw en opnieuw
aangemelde patiënten per miljoen inwoners. De getallen voor landen met een bezwaarsysteem, België en
Oostenrijk, zijn met zwarte curves aangegeven. De grijze curves gelden landen met een
toestemmingssysteem: Nederland en Duitsland. De instroom in Nederland is relatief laag vanwege de
strenge toelatingscriteria. (Bron: Coh95, Per97)
Maatschappelijke vraagstukken                                                                           40
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>           De commissie meent dat het, aangenomen dat het varken het brondier van keuze
      zal zijn, acceptabel is de dieren te houden onder omstandigheden die gericht zijn op
      het fokken van specifiek pathogeenvrije individuen. Weliswaar komt deze fokpraktijk
      niet tegemoet aan de natuurlijke behoeften van varkens, maar het lijkt toch mogelijk
      om met extra inspanningen en investeringen de dieren te houden onder
      omstandigheden waarin het welzijn van de dieren voldoende gegarandeerd wordt. Men
      kan stellen dat er, zolang het op vergelijkbare wijze fokken van varkens in de
      intensieve veehouderij gemeengoed is, geen sterke argumenten zijn om te eisen dat
      dieren die voor andere doeleinden gefokt worden dan de voedselvoorziening op een
      meer natuurlijke en ‘diervriendelijker’ wijze gehouden worden. De commissie vindt
      echter dat, conform de nota Rijksoverheid en Dierenbescherming, onafhankelijk van
      het doel, dierhouderij alleen gerechtvaardigd kan worden als er voldoende rekening
      wordt gehouden met de natuurlijke behoeften van de dieren.
4.3   Oplossingen voor het tekort aan organen
4.3.1 Menselijke donororganen
      Zoals in 4.1 al aangegeven, geeft de commissie er de voorkeur aan dat het tekort aan
      vervangende organen teruggebracht wordt door een vergroting van het aanbod aan
      menselijke donororganen. Zij realiseert zich echter dat de mogelijkheden hiertoe
      beperkt zijn. Dit is onder meer een gevolg van de leeftijdsopbouw van de bevolking –
      de toenemende vergrijzing – waardoor de vraag groter en het aanbod kleiner wordt.
      Daarnaast leidt ook de daling van het aantal verkeersdoden tot vermindering van het
      aanbod. Wettelijke maatregelen, zoals het onder meer in België en Oostenrijk
      toegepaste bezwaarsysteem waarbij iedereen geacht wordt donor te zijn tenzij hij heeft
      aangegeven dat niet te willen, kunnen tot een toename van het aanbod van
      donororganen leiden. In figuur 2 is voor enkele Europese landen het aantal
      post-mortale donoren per jaar per miljoen inwoners aangegeven voor de periode
      1989-1996. Er is een onderscheid gemaakt tussen landen met een bezwaarsysteem en
      landen met een toestemmingssysteem. Gemiddeld zijn er in de landen met een
      bezwaarsysteem meer donoren dan in landen met een toestemmingssysteem. Er zijn
      echter naast de wettelijke regelingen nog vele andere factoren van invloed op het
      aantal donoren, zoals het aantal transplantatiecoördinatoren (Spanje heeft bijvoorbeeld
      relatief veel transplantatiecoördinatoren en dit heeft een positieve invloed op het aantal
      donororganen dat beschikbaar komt).
           Alhoewel een vergroting van het aanbod aan donororganen een belangrijke
      bijdrage kan leveren aan het verminderen van de lengte van de wachtlijsten is een
      groot aanbod nog geen garantie voor een korte wachtlijst. De figuren 3 en 4 tonen dat,
      Maatschappelijke vraagstukken                                                              41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>      in samenhang met figuur 2, voor de wachtlijsten voor een nier- respectievelijk
      harttransplantatie. Bij de interpretatie van deze gegevens dient bedacht te worden dat
      België, Duitsland, Nederland en Oostenrijk (en ook Luxemburg) samenwerken in
      Eurotransplant. Deze samenwerking houdt onder meer in dat een orgaan dat in het ene
      land beschikbaar komt in een ander land getransplanteerd kan worden en daar dus van
      invloed is op de lengte van de wachtlijst (het percentage organen waarop dit van
      toepassing is verschilt per jaar en per orgaan en varieert tussen de ongeveer 10% en
      40%). Ook zijn er verschillen in toelatingscriteria; dit komt met name tot uitdrukking
      in figuur 4, in de instroom op de wachtlijst voor een harttransplantatie. Mede als
      gevolg van deze factoren is in de Eurotransplant-landen het wettelijke systeem van
      minder grote invloed op de lengte van de wachtlijsten dan op het aanbod aan
      donororganen. De commissie verwacht daarom dat de komende Wet op de
      orgaandonatie weliswaar kan leiden tot een groter aanbod van donororganen in
      Nederland, maar geen toereikende oplossing zal zijn voor het huidige tekort. Ten slotte
      zal de toenemende vergrijzing van de bevolking ook nog leiden tot een grotere vraag
      naar organen.
4.3.2 Alternatieven
      Gegeven het bovenstaande zullen naast de inspanningen om het aantal menselijke
      donororganen te vergroten andere maatregelen nodig zijn om het tekort aan
      vervangende organen terug te dringen. Eén van de mogelijkheden is
      xenotransplantatie. In het rapport van de Commissie-Kennedy zijn daarnaast een aantal
      andere alternatieven beschreven die mogelijk op termijn een bijdrage kunnen leveren,
      namelijk gentherapie en het gebruik van kunstorganen (Ken96). Van geen van beide is
      op korte termijn, dat wil zeggen binnen enkele jaren, soelaas te verwachten. De
      commissie gaat niet in op de mogelijkheden en beperkingen van deze alternatieven,
      maar verwijst voor een uitgebreide behandeling ervan naar het bovengenoemde rapport
      en naar het recente advies van de Gezondheidsraad over gentherapie (GR97).
           Volgens de commissie is ook gezondheidswinst te boeken met maatregelen in de
      preventieve sfeer, in samenhang met adequate voorlichting hierover. Verandering van
      levensstijl, zoals niet roken, minder vet eten en meer bewegen, zou in ieder geval de
      incidentie van hartfalen kunnen verminderen; beperking van alcoholgebruik kan een
      positieve invloed hebben op het vòòrkomen van leverfalen. Hoewel de commissie
      verwacht dat dergelijke maatregelen zeker een positieve bijdrage kunnen leveren aan
      terugdringing van de incidentie van orgaanfunctieverlies, meent zij dat dit toch nog
      onvoldoende zal zijn om met het huidige aanbod aan organen aan de vraag te voldoen.
      Maatschappelijke vraagstukken                                                           42
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 5
          Wet- en regelgeving
          In dit hoofdstuk gaat de commissie in op de vraag of de bestaande en de voorgenomen
          wet- en regelgeving op afdoende wijze voorzien in de gewenste regulering van de
          ontwikkeling en mogelijke toepassing van xenotransplantatie.
              De wens tot regulering vloeit voort uit de verantwoordelijkheid van de overheid
          voor de volksgezondheid. Bij xenotransplantatie vragen in het bijzonder de
          kwaliteitscontrole van het product en de veiligheid van de handelingen om een centrale
          regeling. Het gaat daarbij in de eerste plaats om bescherming van de persoonlijke
          integriteit en levenssfeer van mensen die als proefpersoon en als patiënt bij
          xenotransplantatie worden betrokken, maar evenzeer om respectvolle omgang met
          dieren, die voor xenotransplantatie onmisbaar zijn. Daarnaast draagt de overheid ook
          de verantwoordelijkheid voor de algemene organisatie van de gezondheidszorg. De
          ontwikkeling en toepassing van xenotransplantatie hebben gevolgen voor de sturing,
          planning en financiering van en het toezicht op de gezondheidszorg.
              Bestaande en voorgenomen wet- en regelgeving die betrekking hebben op
          xenotransplantatie omvatten vijf verschillende regimes:
              regelgeving met betrekking tot het gebruik van dieren
              regelgeving aangaande genetische gemodificeerde organismen
              productregelgeving
              regelgeving die betrekking heeft op de zorgsector
              octrooiregelgeving.
          Wet- en regelgeving                                                                    43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>           De commissie geeft een globaal overzicht van deze wet- en regelgeving en gaat
      met name in op mogelijke knelpunten die bij de toepassing ervan op xenotransplantatie
      te verwachten zijn.
5.1   Het gebruik van dieren
      Hier zijn twee wetten van belang:
           de Wet op de dierproeven
           de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren.
5.1.1 Dierproeven
      Bij het verrichten van experimenteel onderzoek met dieren moet voldaan worden aan
      de bepalingen van de Wet op de dierproeven (Stb92). Krachtens deze wet kan aan
      instituten een algemene vergunning voor het uitvoeren van dierproeven worden
      verleend. Vervolgens dient over concrete voorgenomen dierproeven een erkende
      Dierexperimentencommissie (DEC) een positief advies uit te brengen aan de
      vergunninghouder. Zonder een dergelijk advies is het uitvoeren van een dierproef niet
      toegestaan. Een DEC toetst het voorgenomen experiment aan wetenschappelijke,
      proefdierkundige en ethische criteria. Onder ethische toetsing wordt verstaan de
      zorgvuldige afweging van de betekenis van het ongerief voor de dieren in relatie tot het
      wetenschappelijke en maatschappelijke belang van het onderzoek. Als een DEC
      negatief adviseert, kan de vergunninghouder de voorgenomen dierproef voorleggen aan
      de Centrale commissie dierproeven. Oordeelt deze commissie positief, dan kan het
      experiment doorgang vinden.
5.1.2 Biotechnologische handelingen
      Bij experimenten waarbij biotechnologische handelingen, zoals genetische modificatie,
      met dieren worden uitgevoerd gelden naast de Wet op de dierproeven nog in het
      bijzonder artikelen 66 t/m 72 van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren
      (Stb96a). (Uiteraard zijn ook de algemene regels over het waarborgen van de
      gezondheid en het welzijn van de dieren die deze wet stelt van kracht.) Uitgangspunt is
      dat biotechnologische handelingen bij dieren niet zijn toegestaan, tenzij de Minister
      van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij vergunning hiervoor verleent. Alvorens over
      het verlenen van een vergunning te beslissen laat de Minister zich adviseren door de
      Commissie biotechnologie bij dieren. Deze commissie toetst de beoogde handelingen
      aan twee criteria:
      Wet- en regelgeving                                                                      44
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>        zij mogen geen onaanvaardbare gevolgen hebben voor de gezondheid en het
        welzijn van de dieren
        er mogen geen belangrijke ethische bezwaren tegen de handelingen zijn.
    Bij xenotransplantatieonderzoek zal de Commissie biotechnologie bij dieren een
    oordeel moeten geven over de genetische modificatie, de transgenese.
        De bedoelde artikelen uit de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren zijn per 1
    april 1997 van kracht verklaard, met uitzondering van artikel 66, lid 1, sub c en d
    (Stb97a). Onderdeel d van artikel 66 heeft onder meer betrekking op het importeren
    van transgene dieren en is niet van kracht verklaard om handelsbelemmeringen binnen
    de Europese markt te voorkomen. De Commissie biotechnologie bij dieren behoeft op
    grond van de huidige wetgeving niet geraadpleegd te worden voor experimenten die in
    Nederland worden uitgevoerd met in het buitenland gefokte transgene dieren. Omdat
    dergelijke experimenten echter wel een door de maatschappij als moreel problematisch
    ervaren toepassing van transgenese vormen, pleit de commissie ervoor om aan artikel
    66 van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren een onderdeel toe te voegen
    waarin geregeld wordt dat het gebruik voor xenotransplantatie van organen, weefsels
    en cellen van buiten Nederland gefokte transgene dieren ook onder de
    vergunningplicht valt. Zolang dit nog niet is gerealiseerd, vraagt de commissie
    onderzoekers hun maatschappelijke verantwoordelijkheid te nemen en dergelijke
    experimenten op vrijwillige basis voor te leggen aan de Commissie biotechnologie bij
    dieren.
5.2 Genetisch gemodificeerde organismen
    Behalve de hiervoor genoemde onderdelen van de Gezondheids- en welzijnswet voor
    dieren is op de biotechnologische handelingen bij dieren in het
    xenotransplantatieonderzoek en op de hierdoor ontstane transgene dieren de wetgeving
    met betrekking tot genetisch gemodificeerde organismen (ggo’s) van toepassing. Deze
    wetgeving heeft als doel de gezondheid van mens en milieu te beschermen tegen
    mogelijke negatieve gevolgen van het produceren en gebruik maken van ggo’s.
    In de Nederlandse ggo-regelgeving zijn twee Europese richtlijnen opgenomen.
        Richtlijn 90/219/EEG (EU90a) inzake het ingeperkt gebruik van genetisch
    gemodificeerde organismen heeft met name betrekking op de onderzoeksfase en stelt
    eisen aan de inrichting en de werkwijze van de laboratoria waarin gewerkt wordt met
    ggo’s. Deze richtlijn is geïmplementeerd in twee nationale regelingen:
        de Wet milieubeheer (Stb94a) met het bijbehorende Inrichtingen- en
        vergunningenbesluit milieubeheer genetisch gemodificeerde organismen (Stb93a)
    Wet- en regelgeving                                                                  45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>     paragraaf 2 van het Besluit genetisch gemodificeerde organismen Wet
     milieugevaarlijke stoffen (Stb93b), kortweg aangeduid als het Besluit GGO, met
     de bijbehorende ministeriële regeling, de Regeling ingeperkt gebruik ggo (Stc93).
De tweede Europese richtlijn (90/220/EEG) (EU90b) geeft regels voor de doelbewuste
introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu. Het betreft hier
alle activiteiten met ggo’s die buiten de inrichtingen zoals bedoeld in EG-richtlijn
90/219 plaatsvinden, ook wel ‘het in het milieu brengen van ggo’s’ genoemd. De
richtlijn maakt een onderscheid tussen het op de markt brengen van producten die
ggo’s bevatten en alle andere activiteiten met ggo’s (waaronder de behandeling van
patiënten). Deze richtlijn is geïmplementeerd in paragraaf 3 van het hierboven
genoemde Besluit GGO.
     Het genetisch modificeren van organismen en de werkzaamheden die met de ggo’s
ten behoeve van xenotransplantatie verricht worden, vallen op grond van het Besluit
GGO onder de vergunningenplicht van de Wet milieubeheer. Als adviseur bij de
vergunningverlening kan de Commissie Genetische Modificatie (COGEM) optreden.
Zowel het genetisch gemodificeerde dier dat als bron van xenotransplantaten dienst
doet, als het genetisch gemodificeerde xenotransplantaat en de ontvanger van een
dergelijk transplantaat vallen onder de ggo-wetgeving. Wanneer xenotransplantatie het
stadium van klinische experimenten bereikt, zal op grond van deze wetgeving een
patiënt die een genetisch gemodificeerd xenotransplantaat ontvangt beschouwd worden
als drager van een genetisch gemodificeerd organisme. De patiënt valt daarmee onder
de werkingssfeer van de Wet milieugevaarlijke stoffen met aanverwante regelgeving.
De commissie acht dit niet gewenst, omdat dit wettelijk regime in het geheel niet is
toegesneden op medische toepassingen, maar gericht is op bescherming van de
algemene bevolking en niet op de gezondheid van de individuele patiënt. De
commissie pleit er daarom voor om, wanneer klinische experimenten en wellicht te
zijner tijd reguliere medische toepassing van xenotransplantatie aan de orde zijn,
dragers van genetisch gemodificeerde xenotransplantaten expliciet buiten de werking
van de Wet milieugevaarlijke stoffen te laten vallen. Voor het toezicht op klinische
experimenten biedt de (toekomstige) Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met
mensen een goed kader (zie 5.3.2).
     De commissie beveelt verder ten sterkste aan om op Europees niveau concrete, op
xenotransplantatie toegesneden afspraken te maken over de toepassing van de
ggo-regelgeving.
Wet- en regelgeving                                                                    46
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>5.3   Kwaliteit en veiligheid van producten en behandelingen
      In 3.2 zijn de risico’s van overdracht van pathogene organismen van een
      xenotransplantaat naar de mens besproken. De commissie acht het noodzakelijk dat de
      overheid maatregelen neemt die de individuele patiënt en de volksgezondheid
      beschermen tegen deze risico’s. In eerste instantie betekent dit dat er, zoals al
      aangegeven in 3.3, dierexperimenteel onderzoek verricht dient te worden naar de
      infectierisico’s. Een uitkomst hiervan zou kunnen zijn dat het noodzakelijk is dat
      xenotransplantaten vrij zijn van bepaalde pathogenen. De overheid zou dan, alvorens
      tot klinische experimenten wordt overgegaan, kwaliteitseisen kunnen stellen aan het
      xenotransplantaat. Teneinde xenotransplantaten te verkrijgen die vrij zijn van bepaalde
      pathogenen zal het fokken van brondieren plaats moeten vinden onder specifiek
      pathogeenvrije condities binnen een ‘good husbandry practice’-regime, zoals in 3.2 is
      aangegeven, en met inachtneming van de principes van GLP (Good Laboratory
      Practice) en GMP (Good Manufacturing Practice). Ieder transplantaat dient op
      pathogenen gecontroleerd te worden voordat het wordt ingebracht.
           Om mogelijke infectierisico’s van onbekende pathogenen te beperken, zou de
      overheid ook specifieke kwaliteitseisen moeten stellen met betrekking tot de
      transplantatiehandeling. Tijdens en na de transplantatie zal een voortdurende controle
      plaats moeten vinden van zowel de ontvanger van het xenotransplantaat als van
      degenen in zijn directe omgeving, teneinde het optreden van nieuwe ziektes in een zo
      vroeg mogelijk stadium waar te nemen en te kunnen behandelen. Een centrale
      registratie zal van dit controlesysteem deel uit moeten maken. De transplantatie en
      controles zullen volgens principes van GCP (Good Clinical Practice) moeten worden
      uitgevoerd.
5.3.1 Productregelgeving
      Xenotransplantaten zullen commercieel beschikbaar worden gesteld. De
      kwaliteitseisen waaraan xenotransplantaten moeten voldoen dienen derhalve in
      productregelgeving te worden vastgesteld.
           De commissie verwacht dat in de nabije toekomst in Nederland geen brondieren
      voor xenotransplantaten zullen worden gefokt, maar dat, wanneer klinische toepassing
      aan de orde is, xenotransplantaten of brondieren vanuit het buitenland worden
      ingevoerd. De commissie vindt het daarom zeer gewenst dat een uniforme
      productregeling op ten minste Europees niveau tot stand wordt gebracht. Vermeden
      moet worden dat elk land zijn eigen kwaliteitseisen opstelt en zijn eigen
      controlesysteem hanteert.
      Wet- en regelgeving                                                                     47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>De commissie is van mening dat de bestaande Nederlandse regelgeving voor medische
producten niet toereikend is voor xenotransplantaten. Met name omdat deze niet
voorziet in het gewenste kwaliteitscontrolesysteem.
     De geneesmiddelenwetgeving gaat van de bestaande productregelgeving het verst
met betrekking tot eisen voor kwaliteitscontrole. Deze wetgeving kent uitgebreide
procedures van kwaliteitscontrole en postmarketing surveillance, waarin principes van
GMP, GLP en GCP zijn verwerkt. Er bestaat een aparte regeling voor geneesmiddelen
die met behulp van hoogwaardige technologie, waartoe ook genetische modificatie
wordt gerekend, tot stand zijn gekomen. Deze geneesmiddelen moeten, voordat ze op
de markt worden gebracht, eerst een toelatingsprocedure doorlopen in het kader van de
ggo-wetgeving en een centrale Europese vergunningenprocedure volgen (EU93).
     De geneesmiddelenwetgeving is echter niet opgesteld met het oog op producten
die (deels) bestaan uit levend materiaal en op de aan deze producten te stellen
kwaliteitseisen. Dit betekent dat veel bepalingen uit de wetgeving op dergelijke
producten niet van toepassing zijn en dat hiaten in de wetgeving ontstaan die door
nieuwe regelgeving moeten worden opgevuld. Aanpassing van de
geneesmiddelenwetgeving resulteert in een onoverzichtelijke vorm van regelgeving die
uit wetstechnisch oogpunt niet de voorkeur geniet.
     De commissie pleit daarom voor aparte wetgeving voor (deels) uit levend materiaal
bestaande medische producten. Zij sluit hiermee aan bij de aanbevelingen uit het
recente advies van de Gezondheidsraad over gentherapie (GR97). In dat advies is voor
alle biologische producten die bestemd zijn voor geneeskundig gebruik de term
‘biologica’ geïntroduceerd. Ook xenotransplantaten vallen onder dit begrip. In nieuwe
wetgeving kunnen voor biologica in het algemeen en ook voor bepaalde soorten
producten kwaliteitsstandaarden worden opgenomen. Binnen dit kader kan afstemming
plaats vinden van alle elementen die op dit moment niet of in verschillende regelingen
zijn ondergebracht, zoals veiligheidsaspecten met betrekking tot het genetisch
modificeren, het werken met en in het milieu brengen van genetisch gemodificeerde
organismen, specifieke eisen voor het werken onder SPF-omstandigheden, een
follow-up systeem en een registratieprocedure. Kwaliteitsstandaarden zouden, zoals
aangegeven, op Europees niveau moeten worden afgesproken.
     Eén wettelijke regeling voor biologica bevordert het overzicht en de transparantie
van wetgeving. Ook kan de overheid zo vroegtijdig inspelen op nieuwe ontwikkelingen
in de medische biotechnologie.
     De commissie realiseert zich dat dergelijke nieuwe wetgeving niet op korte termijn
tot stand kan worden gebracht. Anderzijds acht zij het wel gewenst dat er op korte
termijn regelingen komen met betrekking tot xenotransplantatie op mensen. Klinische
experimenten zouden niet uitgevoerd mogen worden voordat, naast al eerder genoemde
voorwaarden, duidelijk vastgelegd is welke productregelgeving op xenotransplantaten
Wet- en regelgeving                                                                     48
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>      van toepassing is. De commissie stelt daarom voor als interimmaatregel te bepalen dat
      xenotransplantaten onder de geneesmiddelenwetgeving vallen. Deze afspraak zou, in
      afwachting van bovengenoemde Europese kwaliteitsstandaarden, ook op Europees
      niveau gemaakt moeten worden.
5.3.2 Medisch handelen
      De wetgeving met betrekking tot medisch handelen is gericht op:
           de bescherming van de patiënt
           de kwaliteit van beroepsuitoefening en zorgverlening
           de organisatie, planning en financiering van de gezondheidszorg.
      Bescherming van de patiënt
      De (toekomstige) Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) zal
      op klinische experimenten met xenotransplantatie van toepassing zijn en lijkt voor het
      toezicht daarop een goed kader te bieden (EK97).
           Alvorens tot klinische experimenten kan worden overgegaan dient voldaan te zijn
      aan in de WMO gestelde voorwaarden. Krachtens deze wet toetst een onafhankelijke
      commissie onderzoeksprotocollen voordat deze worden uitgevoerd. Aan de hand van
      algemeen geaccepteerde normen en zorgvuldigheidscriteria, die slechts gedeeltelijk
      expliciet in het wetsvoorstel zijn geformuleerd, worden de redelijkheid en de ethische
      en wetenschappelijke aanvaardbaarheid van het experiment getoetst door een voor dit
      doel ingestelde lokale medisch ethische commissie of door een landelijke Centrale
      Commissie (CeCo). De WMO biedt de mogelijkheid dat de CeCo bepaalde
      onderzoeken zelf beoordeelt. De commissie pleit ervoor dat, op basis van artikel 2, lid
      2, sub 4 van de WMO, de Centrale Commissie de exclusieve bevoegdheid krijgt
      protocollen voor xenotransplantatie-experimenten met mensen rechtstreeks te toetsen.
      Als centraal orgaan kan de CeCo zo toezicht houden op de ontwikkelingen rond
      xenotransplantatie.
           Wanneer xenotransplantatie als reguliere medische behandeling kan worden
      aangeboden, zal de Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO) van
      toepassing zijn (Stb94b). De commissie verwacht hierbij geen problemen.
      Bij toepassing van xenotransplantatie, zowel in het kader van een experimentele als
      van een reguliere behandeling, is het recht op informatie van belang. Dit houdt in dat
      de patiënt duidelijk en op een voor hem begrijpelijke wijze wordt geïnformeerd over
      onder meer de aard van de behandeling, de gevolgen en de risico’s. Het is van belang
      er rekening mee te houden dat patiënten xenotransplantatie als een ‘laatste strohalm’
      Wet- en regelgeving                                                                     49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>kunnen beschouwen. Dit kan zelfs consequenties hebben voor de ethische
aanvaardbaarheid van xenotransplantatie in de experimentele fase. De bescherming
van proefpersonen vraagt immers, dat kandidaat-proefpersonen volkomen vrij en
weloverwogen moeten kunnen beslissen.
     Een belangrijk onderdeel van de voorlichting dient informatie over de kans op
overdracht van ziekteverwekkers te zijn. In 3.2 is aangegeven dat niet uitgesloten kan
worden dat een dergelijke besmetting zich niet alleen tot de patiënt beperkt, maar ook
overgedragen wordt aan degenen die contact met hem hebben. In verband hiermee
dient na de ingreep niet alleen een voortdurende controle van de patiënt plaats te
vinden, maar ook van degenen in zijn naaste omgeving. De medewerking van deze
personen aan een dergelijke controle zal ook, vanzelfsprekend, op een vrijwillige en
weloverwogen beslissing moeten berusten. Registratie van de bij de controles
verkregen gegevens is een noodzakelijke voorwaarde; hierbij kan een conflict ontstaan
tussen het belang van de volksgezondheid en de privacy. Het moet bij dit alles echter
duidelijk zijn dat de consequentie van het weigeren van medewerking is, dat direct
contact met de patiënt niet meer mogelijk is. Verder zal het, zeker in de
klinisch-experimentele fase, noodzakelijk zijn het aantal contacten van de patiënt te
beperken, om ook het aantal te controleren personen acceptabel te houden. Dit zal dus
als consequentie hebben dat de bewegingsvrijheid van de patiënt beperkt zal zijn. Er
zou niet toe overgegaan moeten worden xenotransplantatie als een reguliere
behandeling aan te bieden voordat deze problemen beheersbaar geacht worden.
Kwaliteit van beroepsuitoefening en zorgverlening
De Kwaliteitswet zorginstellingen (Stb96b) en de Wet beroepen in de individuele
gezondheidszorg (Wet BIG; Stb93c) bieden naar de mening van de commissie voor
zowel de experimentele als de reguliere klinische toepassing van xenotransplantatie
voldoende waarborgen voor de kwaliteit van de beroepsuitoefening en de
zorgverlening.
Organisatie, planning en financiering van de gezondheidszorg
Krachtens de Wet ziekenhuisvoorzieningen (met name artikel 18) kunnen eisen
worden gesteld aan voorzieningen en kan aan ontwikkelingsgeneeskunde sturing
worden gegeven (Stb71). Deze wet biedt weinig mogelijkheden om de klinische
toepassing van xenotransplantatie te reguleren. Een beter instrumentarium staat de
overheid ter beschikking nu de Wet bijzondere medische verrichtingen (WBMV) in
werking is getreden (Stb97b). In het kader van die wet is het mogelijk
xenotransplantatie te verbieden, respectievelijk vergunningplichtig te maken. Verder
Wet- en regelgeving                                                                    50
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>    biedt de WBMV de overheid de mogelijkheid een moratorium in te stellen: een periode
    waarin klinische experimenten met of toepassingen van een bepaalde verrichting
    worden opgeschort om een zorgvuldig maatschappelijk debat en een politieke
    afweging mogelijk te maken.
5.4 Octrooirecht
    Het octrooirecht is een instrument om nieuwe uitvindingen op het terrein van de
    biotechnologie te beschermen. Dierenrassen en werkwijzen van wezenlijk biologische
    aard voor de voortbrenging van dierenrassen zijn niet vatbaar voor octrooiering, met
    uitzondering van microbiologische werkwijzen en daarmee verkregen producten
    (EU64, EU75, Stb95). Octrooieerbaar zijn niet categorieën van dieren maar wel een
    dier als zodanig, volgens een uitspraak van de Technische Kamer van Beroep van het
    Europees Octrooibureau over de ‘Harvard Oncomuis’. Het laatste woord over de
    octrooieerbaarheid van dieren is echter nog niet gesproken, nu deze zaak nog in
    behandeling is bij de oppositieafdeling van het Europees Octrooibureau. Een beslissing
    is op korte termijn niet te verwachten.
        Juist omdat er een groeiende behoefte is aan octrooibescherming voor biologische
    vindingen heeft de Europese Commissie terzake een richtlijn voorgesteld. Een eerste
    ontwerp is in maart 1995 door het Europese Parlement verworpen, omdat de in de
    richtlijn voorgestelde octrooieerbaarheid van genetisch veranderd biologisch materiaal
    ethisch onaanvaardbaar werd geacht (EU95). Een nieuw voorstel voor een richtlijn
    heeft inmiddels wel de goedkeuring van het Europese Parlement verkregen (Com95).
    Een belangrijk onderdeel is dat biologisch materiaal, met inbegrip van dieren en delen
    van dieren die door een werkwijze van niet-wezenlijk biologische aard zijn verkregen,
    met uitzondering van planten- en dierenrassen, als zodanig octrooieerbaar is.
    Werkwijzen van wezenlijk biologische aard voor de voortbrenging van dieren zijn niet
    octrooieerbaar. Gebruikswijzen van dierenrassen en de voor voortbrenging ervan
    noodzakelijke werkwijzen zijn wel octrooieerbaar. De Raad van Ministers van de
    Europese Unie zal nu een standpunt moeten bepalen waarna nog een behandeling in
    tweede lezing bij het Europese Parlement zal plaatsvinden. De verwachting is dat de
    richtlijn vòòr 1 januari 1999 zijn beslag zal krijgen. De richtlijn dient te leiden tot een
    eenvormige interpretatie van de bestaande uitzonderingen op de octrooieerbaarheid en
    een ondubbelzinnige uitleg van de inhoud van verleende octrooirechten op het gebied
    van de biotechnologie.
    Wet- en regelgeving                                                                         51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 6
          Conclusie
          In de voorgaande hoofdstukken heeft de commissie de wetenschappelijke stand van
          zaken met betrekking tot xenotransplantatie geschetst. Zij meent dat xenotransplantatie
          wellicht tot een klinisch goed toepasbare techniek kan worden ontwikkeld, maar dat dit
          niet op korte termijn het geval zal zijn. Daarvoor zijn de problemen met betrekking tot
          afstoting en veiligheid nog te groot.
          In het huidige stadium van de ontwikkelingen is een belangrijke vraag: is klinische
          toepassing van xenotransplantatie ethisch acceptabel, zowel vanuit het perspectief van
          de mens als vanuit dat van het dier.
              Wanneer xenotransplantatie klinisch toepasbaar is, zal de techniek een bijdrage
          kunnen leveren aan het verlichten van het lijden van bepaalde groepen patiënten en in
          veel gevallen levensverlengend kunnen zijn. De commissie vindt xenotransplantatie
          vanuit het perspectief van de mens daarom acceptabel. Zij vindt ook dat de belangen
          van de patiënt opwegen tegen mogelijk ongerief en aantasting van de integriteit van het
          dier en dat het fokken van transgene dieren ten behoeve van xenotransplantatie daarom
          aanvaardbaar is.
              De commissie is er zich van bewust dat anderen, bijvoorbeeld op grond van
          culturele of religieuze overwegingen, een ander oordeel kunnen hebben. Zij pleit
          daarom voor het bieden van adequate voorlichting en het voeren van een
          maatschappelijke discussie over dit onderwerp.
          Conclusie                                                                               52
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>De commissie vindt de tijd niet rijp om met xenotransplantatie de stap naar de kliniek
te maken. Weliswaar lijkt het probleem van de hyperacute afstoting oplosbaar te zijn,
maar geldt niet voor een, binnen enkele dagen na transplantatie optredende, andere
vorm van afstoting. De enige remedie hiertegen is toediening van voor mensen niet
acceptabele doses immuunsuppressiva. Behalve deze nog lang niet opgeloste
afstotingsproblemen zijn er ook nog belangrijke vragen met betrekking tot het
functioneren van een xenotransplantaat in de ontvanger.
     Een ander belangrijk punt dat toepassing van xenotransplantatie bij de mens thans
nog in de weg staat, is het risico van infecties. De kennis over de mogelijke overdracht
van infectieuze agentia van een xenotransplantaat naar de ontvanger – en eventueel
naar derden – is volgens de commissie verre van voldoende voor een adequate
inschatting van de risico’s.
     Alvorens overgegaan kan worden tot klinische experimenten zal de slaagkans
groot moeten zijn en zal de afstoting niet aanzienlijk ernstiger moeten zijn dan thans
het geval is bij transplantatie van menselijke donororganen. Tevens zal de infectiekans
gering moeten zijn, daarom dient er meer bekend te zijn over de risico’s van
overdracht van pathogenen en zullen xenotransplantaten zo mogelijk vrij moeten zijn
van pathogenen met een hoge infectiekans. Dit geldt zowel ziekteverwekkers die bij
een grote bevolkingsgroep kunnen leiden tot een relatief minder ernstige infectie (zoals
influenzavirussen), als pathogenen die bij een kleine groep mensen tot ernstige
ziekteverschijnselen aanleiding geven.
     Vanwege de geschetste nog onbeantwoorde vragen is thans niet te zeggen of
xenotransplantatie daadwerkelijk in de kliniek toegepast zal worden en, zo ja, op welke
termijn dit het geval zou kunnen zijn.
De commissie pleit er ten slotte voor om, vooruitlopend op eventuele klinische
toepassing van xenotransplantatie, wetgeving te ontwikkelen voor de productie en
toepassing van xenotransplantaten. Productregelgeving ten aanzien van
xenotransplantaten dient, vanwege het internationale karakter van de toekomstige
handel in xenotransplantaten, in internationaal verband tot stand gebracht te worden.
     Toestemming voor het uitvoeren van xenotransplantatie op mensen, ook in het
kader van een klinisch experiment, zou niet gegeven moeten worden voordat een
adequaat wettelijk kader tot stand is gebracht. De commissie pleit ervoor dat de op
basis de (toekomstige) Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen in te
stellen Centrale Commissie de exclusieve bevoegdheid krijgt protocollen voor
xenotransplantatie-experimenten met mensen rechtstreeks te toetsen. Als centraal
orgaan kan de CeCo zo toezicht houden op de ontwikkelingen rond xenotransplantatie.
Conclusie                                                                                53
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>Rijswijk, 21 januari 1998,
voor de commissie
dr E van Rongen,           dr AJ Dunning,
secretaris                 voorzitter
Conclusie                                 54
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>      Literatuur
All96 Allan JS. Xenotransplantation at a crossroads: prevention versus progress. Nature Med 1996; 2(1): 18-21.
Ano96 Anoniem. Varkensorganen misschien ook gebruikt bij de mens. Algemeen Dagblad 1996; 1 juni.
Ano97 Anoniem. Interim group on xenotransplants for UK. SCRIP 1997; 2200: 3.
Bac97 Bach FH, Ferran C, Soares M, e.a. Modification of vascular responses in xenotransplantation:
      inflammation and apoptosis. Nature Med 1997; 3(9): 944-8.
Ben97 Benowtiz S. Many scientists contesting xenotransplant guidelines. Scientist 1997; 11(8): 1-4.
Bha97 Bhatti FNK, Schmoekel M, Zaidi A, e.a. Life supporting cardiac transplantation in a transgenic pig to
      primate model. (Abstract O-52) In: The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of
      abstracts. Nantes: 1997.
Bor97 Borst-Eilers, E. Persoonlijke mededeling, 2 december 1997.
Cha95 Chapman LE, Folks TM, Salomon DR, e.a. Xenotransplantation and xenogeneic infections. N Engl J Med
      1995; 333(22): 1498-501.
Coh95 Cohen B, Persijn G, De-Meester J, e.a. Annual Report 1995. Leiden: Eurotransplant International
      Foundation, 1995.
Com95 Commissie van de Europese Gemeenschappen. Voorstel voor een richtlijn van het Europees Parlement en
      de Raad betreffende de wettelijke bescherming van biotechnologische uitvindingen. Commissie van de
      Europese Gemeenschappen, (COM) (95) 661 def./2, 95/0350 (COD).
Cou96 Council of Europe: Select Committee of Experts on the Organisational Aspects of Cooperation in Organ
      Transplantation. Preliminary data report on organ donation and transplantation - 1995. Transplant
      Newslett 1996; (maart).
      Literatuur                                                                                               55
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>Cou97 Council of Europe: Select Committee of Experts on the Organisational Aspects of Cooperation in Organ
      Transplantation. International figures on organ donation and transplantation activities - 1996. Transplant
      Newslett 1997; 2(1).
Coz95 Cozzi E, White DJG. The generation of transgenic pigs as potential organ donors for humans. Nature Med
      1995; 1(9): 964-6.
Day97 Day M. Tainted transplants. New Scientist, 1997; (18 October): 4.
Dea97 Deacon T, Schumacher J, Dinsmore J, e.a. Histological evidence of fetal pig neural cell survival after
      transplantation into a patient with Parkinsons’ disease. Nature Med 1997; 3(3): 350-3.
Dia97 Diamond LE, Martin MJ, Adams D, e.a. Transgenic pig hearts and kidneys expressing human CD59,
      CD55, or CD46 are protected from hyperacute rejection upon transplantation into baboons. (Abstract
      O-185) In: The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes: 1997.
Din97 Dinsmore J, Deacon T, Schumacher J, e.a. Fetal pig mesencephalic cell suspension xenografts in a
      Parkinson’s patient. (Abstract O-177) In: The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of
      abstracts. Nantes: 1997.
Dor97 Dorling A, Riesbeck K, Warrens A, e.a. Clinical xenotransplantation of solid organs. Lancet 1997; 349:
      867-71.
EK97  Regelen inzake medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (Wet medisch-wetenschappelijk
      onderzoek met mensen). Nader gewijzigd voorstel van wet. Handelingen Eerste Kamer 1997-1998, nr
      22588-18. Den Haag: SDU uitgeverij, 1997.
EU64  Verdrag van Straatsburg. Traktatenblad 1964, 173.
EU75  Europees Octrooiverdrag. Traktatenblad 1975, 108 en traktatenblad 1976, 101.
EU90a Europese Unie. Richtlijn van de Raad van de Europese Gemeenschappen van 23 april 1990 inzake het
      ingeperkt gebruik van genetisch gemodificeerde micro-organismen (90/219/EEG). Documentnummer
      390L0219. Publikatieblad L117, 8 mei 1990, 1-14.
EU90b Europese Unie. Richtlijn van de Raad van de Europese Gemeenschappen van 23 april 1990 inzake de
      doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu (90/220/EEG).
      Documentnummer 390L0220. Publikatieblad L117, 8 mei 1990, 15-27.
EU93  Europese Unie. Verordening nr. 2309/93 van de Raad van de Europese Gemeenschappen van 22 juli 1993
      tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op
      geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau
      voor de geneesmiddelenbeoordeling. Publikatieblad L214, 24 augustus 1993.
EU95  Besluit betreffende de door het bemiddelingscomité goedgekeurde gemeenschappelijke ontwerp-tekst van
      een richtlijn van het Europees Parlement en de Raad betreffende de wettelijke bescheming van
      biotechnologische uitvindingen. Publikatieblad C68, 20 maart 1995, 26.
Gov97 Anoniem. The government response to “Animal tissue into humans”. The report of the Advisory group on
      the ethics of xenotransplantation. Londen: USGPO, 1997.
GR97  Gezondheidsraad: Commissie Gentherapie. Gentherapie. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1997; publicatie nr
      1997/12.
      Literatuur                                                                                                 56
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>Gro94  Groth CG, Korsgren O, Tibell A, e.a. Transplantation of porcine fetal pancreas to diabetic patients. Lancet
       1994; 344: 1402-4.
Ham97a Hammer C. Persoonlijke mededeling, 1997.
Ham97b Hamakers IJ. Xenotransplantatie. Dieren gedegradeerd tot leveranciers van reserve-organen. Den Haag:
       Dierenbescherming, 1997.
IOM96  Institute of Medicine. Xenotransplantation. Science, ethics and policy. Washington: National Academy
       Press, 1996.
Ken96  The Advisory Group on the Ethics of Xenotransplantation. Animal tissue into humans. Norwich: The
       Stationary Office, 1996.
Koz97  Kozlowski T, Shimizu A, Fuchimoto Y, e.a. Clinical outcome of pig kidney transplants in baboons treated
       with a tolerance inducing regimen. (Abstract P-285) In: The 4th International Congress for
       Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes: 1997.
Kro97  Kroshus TJ, Salerno CT, Fodor WL, e.a. Expression of human CD59 in combination with antibody
       depletion extends survival in orthotopic pig-to-baboon heart transplants. (Abstract O-51) In: The 4th
       International Congress for Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes: 1997.
Lai96  Laing P. Sandoz. The unrecognized potential of xenotransplantation. London: Salomon Brothers, 1996.
LaV95  LaVecchio JA, Dunne AD, Edge AS. Enzymatic removal of alpha-galactosyl epitopes from porcine
       endothelial cells diminishes the cytotoxic effect of natural antibodies. Transplantation 1995; 60(8): 841-7.
Law96  Lawson JH, Platt JL. Molecular barriers to xenotransplantation. Transplantation 1996; 62(3): 303-10.
Law97  Lawson JH, Diamond LE, Martin MJ, e.a. Expression of human complement regulatory proteins CD59
       and decay accelerating factor (DAF) prolongs survival and physiologic function in pig-to-baboon kidney
       transplants. (Abstract O-47) In: The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of abstracts.
       Nantes: 1997.
LeT97  Le Tissier P, Stoye JP, Takeuchi Y, e.a. Two sets of human-tropic pig retrovirus. Nature 1997; 389: 681-2.
Mar94  Marquet RL. Het dier als orgaandonor voor de mens. Stand van zaken en perspectief. Med Contact 1994;
       49: 1498-1500.
Mor96  Moran N. A UK advisory council for xenotransplantation? Nature Med 1996; 2(4): 378.
Nas95  Nasto B. Pig hearts in the clinic next year? Bio/Technology 1995; 13: 1159-60.
Nas97  Nasto B. Human xenotransplants banned in UK. Nature Biotechnol 1997; 15: 214.
Now94  Nowak R. Pig transplants offer hope in diabetes. Science 1994; 266: 1323.
Nuf96  Nuffield Council on Bioethics. Animal-to-human transplants. The ethics of transplantation. London:
       Nuffield Council on Bioethics, 1996.
Pat97  Patience C, Takeuchi Y, Weiss RA. Infection of human cells by an endogenous retrovirus of pigs. Nature
       Med 1997; 3(3): 282-6.
Per97  Persijn GG. Persoonlijke mededeling, 1997.
PHS96  Public Health Service. Draft public health service guideline in infectious disease issues in
       xenotransplantation; notice. Federal Register 1996; 23 September: 49920-32.
Pla95  Platt JL, Parker W. Another step towards xenotransplantation. Nature Med 1995; 1(12): 1248-50.
Rog96  Rogers L. Patients line up for first pig organ transplant. Sunday Times 1996; 29 September.
       Literatuur                                                                                                   57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>Rog97  Rogers L. Doctors test ‘human gene’ pigs on patients. Sunday Times 1997; 26 October.
Sch97  Schmoeckel M, Warner R, Waterworth PD, e.a. Factors influencing early graft failure after transgenic pig
       to primate orthotopic heart transplantation. (Abstract O-86) In: The 4th International Congress for
       Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes: 1997.
Stb71  Wet van 25 maart 1971, Staatsblad 268, houdende regelen ter bevordering van doelmatige voorzieningen
       ter zake van ziekenhuizen en andere inrichtingen voor gezondheidszorg (Wet ziekenhuisvoorzieningen).
       Laatste wijziging: 25 juni 1997, Staatsblad 280.
Stb92  Wet van 24 september 1992, Staatsblad 585, houdende vaststelling van de Gezondheids- en welzijnswet
       voor dieren (Gezondheids- en welzijnswet voor dieren). Laatste wijziging: 11 september 1997, Staatsblad
       504.
Stb93a Besluit van 5 januari 1993, Staatsblad 50, houdende uitvoering van de hoofdstukken 1 en 8 van de Wet
       milieubeheer en hoofdstuk V van de Wet geluidhinder (Inrichtingen- en vergunningenbesluit
       milieubeheer). Laatste wijziging: 15 september 1997, Staatsblad 418.
Stb93b Beschikking van de Minister van Jusititie van 16 augustus 1993, Staatsblad 435, houdende plaatsing in het
       Staatsblad van de tekst van het Besluit genetisch gemodificeerde organismen Wet milieugevaarlijke stoffen
       (Staatsblad 1990, 53), zoals dit laatstelijk is gewijzigd bij Koninklijk besluit van 15 juli 1993, Staatsblad
       428 (Besluit GGO). Laatste wijziging: 7 februari 1997, Staatsblad 74; oorspronkelijke regeling: 25 januari
       1990, Staatsblad 53.
Stb93c Wet van 11 november 1993, Staatsblad 655, houdende regelen inzake beroepen op het gebied van de
       individuele gezondheidszorg (Wet op de beroepen in de individuele gezondheidszorg). Laatste wijziging:
       18 januari 1996, Staatsblad 80.
Stb94a Beschikking van de Minister van Justitie van 10 februari 1994, Staatblad 80, houdende plaatsing in het
       Staatsblad van de tekst van de Wet milieubeheer zoals deze luidt met ingang van 1 jaunuari 1994 (Wet
       milieubeheer). Laatste wijziging: 10 april 1997, Staatsblad 189; oorspronkelijke regeling: 13 juni 1979,
       Staatsblad 442.
Stb94b Wet van 17 november 1994, Staatsblad 837, tot wijziging van het Burgelijk Wetboek en enige andere
       wetten in verband met de opneming van bepalingen omtrent de overeenkomst tot het verrichten van
       handelingen op het gebied van de geneeskunst (Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst).
Stb95  Rijksoctrooiwet, Staatsblad 1995, 52. Laatste wijziging: 14 december 1995, Staatsblad 668.
Stb96a Beschikking van de Minister van Justitie van 21 november 1996, Staatsblad 565, houdende plaatsing in
       het Staatsblad van de tekst van de Wet op de dierproeven, zoals deze laatstelijk is gewijzigd bij de wet van
       12 september 1996, Staatsblad 500 (Wet op de dierproeven). Laatste wijziging: 6 februari 1997, Staatsblad
       63; oorspronkelijk regeling: 12 januari 1977, Staatsblad 67.
Stb96b Wet van 18 januari 1996, Staatsblad 80, betreffende de kwaliteit van zorginstellingen (Kwaliteitswet
       zorginstellingen). Laatste wijziging: 26 september 1996, Staatsblad 478.
Stb96c Wet van 24 mei 1996, Staatsblad 370, houdende regelen omtrent het ter beschikking stellen van organen
       (Wet op de orgaandonatie). Laatste wijziging: 19 november 1997, Staatsblad 600.
       Literatuur                                                                                                    58
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>Stb97a Besluit van 5 maart 1997, Staatsblad 135, houdende de vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding
       van een aantal artikelen van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, alsmede van het Besluit
       biotechnologie bij dieren.
Stb97b Wet van 24 oktober 1997, Staatsblad 515, houdende regels betreffend bijzondere verrichtingen op het
       gebied van de gezondheidszorg (Wet op bijzondere medische verrichtingen).
Stc93  Staatscourant 1993; 186. Gecorrigeerd via een rectificatie in Staatscourant 1993; 207.
Swi96  Swindle MM. Considerations of specific pathogen-free swine (SPF) in xenotransplantation. J Invest Surg
       1996; 9(4): 267-71.
Tib97  Tibell A, Blomqvist G, Klingeborn B, e.a. Virological and clinical follow-up after xenoislet
       transplantation. (Abstract O-178) In: The 4th International Congress of Xenotransplantation. Book of
       abstracts. Nantes: 1997.
Vau94  Vaughan HA, Loveland BE, Sandrin MS. Gal alpha(1,3)Gal is the major xenoepitope expressed on pig
       endothelial cells recognized by naturally occurring cytotoxic human antibodies. Transplantation 1994;
       58(8): 879-82.
War97  Warner RG, Waterworth PD, Cozzi E, e.a. Elicited anti-gala1,3gal antibody responses in cynomolgus
       monkey recipients of transgenic pig hearts. (Abstract O-33) In: The 4th International Congress for
       Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes: 1997.
Zai97  Zaidi A, Friend P, Schmoekel M, e.a. Hyperacute rejection is not consistent after pig to primate renal
       xenotransplantation. (Abstract O-53) In: The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of
       abstracts. Nantes: 1997.
       Literatuur                                                                                               59
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>A De adviesaanvraag
B De commissie
  Bijlagen
                    60
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De adviesaanvraag
        In een brief van 31 december 1996 (kenmerk CSZ/ME-9615719) verzocht de Minister
        van Volksgezondheid, Welzijn en Sport de Voorzitter van de Gezondheidsraad haar te
        informeren over de stand van wetenschap ten aanzien van xenotransplantatie. De tekst
        van de brief luidt als volgt:
        Ik heb geconstateerd dat er in de vakliteratuur, de publieksmedia en de politiek steeds meer aandacht wordt
        besteed aan het onderwerp ‘xenotransplantatie’, dat wil zeggen transplantatie van een orgaan van een
        individu van de ene soort organisme naar een individu van een andere soort; zelfs lijkt uitvoering van de
        eerste klinische xenotransplantatie (van dier en mens) niet meer ver af. Mij is bekend dat de
        Gezondheidsraad dit onderwerp al enige tijd volgt met het oog op het uitbrengen van een advies. Ik heb
        daarom gemeend tijdens de Begrotingsbehandeling 1997 in de Tweede Kamer te kunnen toezeggen
        spoedig een formele adviesaanvraag aan de raad te zullen doen.
        Bij deze verzoek ik u dan ook mij te informeren over de stand van wetenschap ten aanzien van
        xenotransplantatie, en daarbij in het bijzonder ook de navolgende vragen te willen beantwoorden:
        1    Valt op grond van de natuurwetenschappelijke en de medische ontwikkelingen die zich gedurende de
             laatste jaren hebben voorgedaan te verwachten dat xenotransplantatie op enige termijn een zinvol en
             — ook in termen van kwaliteit en veiligheid — verantwoord alternatief zal vormen voor
             transplantatie van organen van (overleden) menselijke donoren? Zo ja, welke organen betreft het dan,
             en is er daarbij sprake van een min of meer permanente of van een tijdelijke oplossing? Ik acht het
             wenselijk dat alvorens wordt overgegaan tot daadwerkelijke klinisch onderzoek met patiënten, er
             voldoende inzicht bestaat in de te verwachten mogelijkheden en bezwaren van xenotransplantatie.
             Aspecten die in dit verband bijzondere aandacht behoeven, zijn naar mijn mening:
        De adviesaanvraag                                                                                           61
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>a    De afstoting van getransplanteerde organen, zowel de acute als de chronische, en in dit verband de
     farmaceutische en de gentechnologische mogelijkheden om de afstoting te bestrijden, alsmede de
     mogelijkheden voor het beschikbaar zijn van levensreddende voorzieningen, al dan niet in de vorm
     van technische middelen of donororganen van humane oorsprong;
b    De natuurlijke levensduur van de xenotransplantaten, waar die afkomstig zullen zijn van dieren met
     een levensduur die slechts een beperkte fractie is van die van mensen;
c    De kansen op besmetting van de direct bij een xenotransplantatie betrokken personen (dat wil zeggen
     zowel patiënten als beroepsbeoefenaren), maar ook van de indirect betrokken leden van de populatie
     (bijvoorbeeld familieleden), met voor de mens (potentieel) pathogene organismen, en de
     mogelijkheden voor afdoende behandeling daarvan, ook wanneer de besmetting aanleiding geeft tot
     ernstige ziekteverschijnselen.
2    Is het ethisch aanvaardbaar, en zo ja onder welke voorwaarden of beperkingen, om in het bijzonder
     transgene dieren te fokken met de bedoeling dat deze als bron van vervangende organen voor de mens
     (kunnen) dienen? Ik ben mij er overigens van bewust dat binnenkort dergelijke vragen over de
     eventuele onaanvaardbaarheid en ethische bezwaren van concreet voorgenomen handelingen met
     dieren waarbij sprake is van het gebruik van biotechnologische technieken (en derhalve ook wanneer
     die handelingen gericht zijn op xenotransplantatie), zullen moeten zijn beantwoord in de daarop
     betrekking hebbende adviezen van de Commissie biotechnologie bij dieren, in te stellen ingevolge
     artikel 69 van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren. Deze commissie, die naar ik verwacht
     weldra haar werkzaamheden ter hand zal kunnen nemen, krijgt immers mede tot taak om vanuit
     verschillende invalshoeken en deskundigheden, waaronder begrepen het terrein van de ethiek, te
     adviseren over de verlening van vergunning voor dergelijke handelingen.
3    Hoe kan, gelet op het feit dat de eerstkomende jaren nog slechts een beperkte deskundigheid op het
     gebied van xenotransplantatie zal bestaan, worden bewerkstelligd dat ook dan al voorafgaand aan het
     mogelijk uitvoeren van een concreet protocol aangaande klinisch onderzoek met mensen een
     weloverwogen richtinggevend oordeel wordt verkregen over de ethische aanvaardbaarheid daarvan?
4    Voorziet de bestaande wet- en regelgeving met daarbij in aanmerking genomen de thans in
     behandeling zijnde relevante wetsvoorstellen, in een adequaat wettelijk kader voor de verschillende
     fasen van verdere ontwikkeling en toepassing van xenotransplantatie, en zo nee, op welke onderdelen
     acht u aanpassing onontbeerlijk? Punten van aandacht zijn mijns inziens de zaken waarop de
     voorgaande vragen betrekking hebben, zoals de positie van (proef)dieren, patiënten (ook als
     proefpersonen) en beroepsbeoefenaren, maar ook de positie van de betrokken instellingen en de rol
     van de overheid voor wat betreft inhoud (met inbegrip van kwaliteit en veiligheid), sturing, planning,
     financiering en toezicht op de uitvoering van xenotransplantatie. Randvoorwaarden daarbij zijn
     uiteraard de bestaande of te verwachten internationale verplichtingen die op enigerlei wijze
     uitwerking kunnen hebben op de feitelijke uitvoering van xenotransplantatie.
Ik verzoek u om uw advies zo mogelijk nog in het najaar van 1997 uit te brengen. Tevens verzoek ik u om,
indien de ontwikkelingen op het gebied van xenotransplantatie daar naar de opvattingen van de raad
De adviesaanvraag                                                                                           62
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>aanleiding toe geven, niet na te laten om voorafgaand aan een integrale rapportage alvast een signalerend
deelrapport uit te brengen.
De Minister van Volksgezondheid,
Welzijn en Sport,
w.g. dr E Borst-Eilers
De adviesaanvraag                                                                                         63
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
           dr AJ Dunning, voorzitter
           emeritus hoogleraar cardiologie; Universiteit van Amsterdam
           dr FWA Brom
           ethicus; Katholieke Universiteit Brabant, Tilburg en Universiteit Utrecht
           dr F Claas
           hoogleraar transplantatie-immunologie; Rijksuniversiteit Leiden
           dr Tj de Cock Buning
           bioloog/filosoof, hoogleraar Dierproefvraagstukken; Rijksuniversiteit Leiden
           dr FG Grosveld
           hoogleraar moleculaire celbiologie; Erasmus Universiteit Rotterdam, lid Scientific
           Advisory Board, Imutran Ltd. (Novartis), Groot-Brittannië
           dr CCE Koning
           radiotherapeute; Westeinde Ziekenhuis, Den Haag
           dr RL Marquet
           immunoloog; Erasmus Universiteit Rotterdam
           mr F Moss
           jurist; Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie,
           Den Haag
           dr ADME Osterhaus
           hoogleraar virologie; Erasmus Universiteit Rotterdam en Universiteit Utrecht,
           lid Safety Advisory Board, Imutran Ltd. (Novartis), Groot-Brittannië
        De commissie                                                                          64
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>   dr GG Persijn
   medisch directeur Stichting Eurotransplant, Leiden
   dr J Prop
   arts, Academisch Ziekenhuis Groningen
   dr OT Terpstra
   hoogleraar algemene heelkunde; Academisch Ziekenhuis Leiden
   dr LP de Waal
   transplantatie-immunoloog; Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst
   Amsterdam
   mr FCB van Wijmen
   hoogleraar gezondheidsrecht; Universiteit Maastricht
   dr LFM van Zutphen
   hoogleraar proefdierkunde; Universiteit Utrecht
   drs PCM de Greeve, adviseur
   inspecteur; Veterinaire Hoofdinspectie, Rijswijk
   dr GJ Olthof, adviseur
   Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Rijswijk
   mr ECM Keijser, adviseur
   juriste; Gezondheidsraad, Rijswijk
   dr E van Rongen, secretaris
   celbioloog; Gezondheidsraad, Rijswijk
De commissie                                                                     65
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>