<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Maagklachten</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp          : Aanbieding advies over diagnostiek en behandeling van maagklachten
Uw kenmerk         : GMV 993511
Ons kenmerk        : U-2635/HH/RA\656-F
Bijlagen           :1
Datum              : 12 december 2000
Mevrouw de Minister,
Op uw verzoek, vervat in brief nr GMV 993511, bied ik u hierbij een advies aan over
de diagnostiek en behandeling van maagklachten. Het is opgesteld door een daartoe
door mij geformeerde commissie van de Gezondheidsraad en beoordeeld door de
Beraadsgroep Geneeskunde. Advisering op dit terrein was eerder gevraagd in het kader
van de zogeheten 126-lijst van medische verrichtingen waarvan de doelmatigheid of
het toepassingsgebied onduidelijk is.
      Het natuurlijk beloop van maagklachten is meestal gunstig. Daarom is bij een
patiënt in een eerste klachtenperiode uitgebreid diagnostisch onderzoek niet nodig. Met
nadruk ondersteun ik de aanbeveling van de commissie om het belastende
endoscopische onderzoek in eerste instantie te vermijden door toepassing van een test-
en-scopiestrategie met betrekking tot Hp-infectie.
      De commissie onderschrijft op hoofdlijnen de richtlijnen van het Nederlands
Huisartsen Genootschap, maar concludeert dat deze richtlijnen vaak onvoldoende
navolging vinden. Naar het oordeel van de commissie kan de doelmatigheid
aanmerkelijk verbeterd worden door de behandeling te beginnen met relatief
eenvoudige en veilige geneesmiddelen, door aanvullend onderzoek te verrichten bij
aanhoudende of recidiverende klachten die langdurig gebruik van maagzuurremmers
nodig maken, en door Hp-infectie te behandelen bij mensen die ooit een maagzweer
hadden.
      Graag onderstreep ik ook de aanbevelingen die de commissie doet voor
wetenschappelijk onderzoek op de punten waar het gebrek aan kennis bijzonder
nijpend is.
Hoogachtend,
(w.g.)
prof.dr JA Knottnerus
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Maagklachten
aan
de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2000/26, Den Haag, 12 december 2000
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en
het parlement "voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van
vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid" (art. 21 Gezondheidswet).
      De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van
Volksgezondheid, Welzijn & Sport, Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening &
Milieubeheer, Sociale Zaken & Werkgelegenheid, en Landbouw, Natuurbeheer &
Visserij. De Raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het gaat dan als
regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang kunnen zijn voor
het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle gevallen
opgesteld door multidisciplinair samengestelde commissies van—op persoonlijke titel
benoemde—Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad: Maagklachten. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr
2000/26.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands: Management of dyspepsia. The Hague: Health
Council of the Netherlands, 2000; publication no. 2000/26.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 90-5549-353-8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 9
    Executive summary 15
1   Inleiding 21
1.1 Achtergrond 21
1.2 De adviesaanvraag 22
1.3 De commissie 23
1.4 Afbakening en werkwijze 23
1.5 Opzet van dit advies 24
2   Epidemiologische gegevens 25
2.1 Begrippen 25
2.2 Prevalentie en incidentie 26
2.3 Etiologie en risicofactoren 29
2.4 Natuurlijk beloop 46
2.5 Geneesmiddelengebruik 49
2.6 Kosten 50
3   Diagnostiek 53
7   Inhoud
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>3.1 Klachtenpatroon 53
3.2 Lichamelijk onderzoek 56
3.3 Aanvullend onderzoek, endoscopie 58
3.4 Infectie met Helicobacter pylori 5
4   Behandeling 63
4.1 Een eerste periode van maagklachten 63
4.2 Aanhoudende of recidiverende maagklachten 68
4.3 Zweren van de maag en de twaalfvingerige darm 73
5   Preventief gebruik van maagbeschermende middelen bij NSAID-gebruik 77
6   Aanbevelingen voor praktijk en wetenschappelijk onderzoek 79
6.1 Veranderende inzichten 79
6.2 Huidige richtlijnen 80
6.3 Huidige praktijk 81
6.4 Herziening richtlijnen 82
6.5 Knelpunten: patiënten met oude maagzweren of chronisch gebruik van maagzuurremmers 83
6.6 Lacunes in de wetenschappelijke kennis 85
    Literatuur 87
    Bijlagen 103
A   De adviesaanvraag 105
B   De commissie 109
C   Gebruikte afkortingen en termen 111
8   Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>  Samenvatting, conclusies en
  aanbevelingen
  In het kader van de doelmatigheidsanalyse van bestaande medische verrichtingen ('126-
  lijst') beoordeelt een commissie van de Gezondheidsraad de diagnostiek en behandeling
  van maagklachten. In haar adviesaanvraag vroeg de Minister van VWS aandacht te
  geven aan:
  §      de rol van infectie met Helicobacter pylori (Hp) bij bovenbuiksklachten
  §      de effectiviteit van de verschillende groepen geneesmiddelen voor verschillende
          indicaties
  §      de meest kosteneffectieve strategieën voor diagnostiek en behandeling van
          patiënten met bovenbuiksklachten
  §      de indicaties voor het preventieve gebruik van maagbeschermende
          geneesmiddelen bij langdurig gebruik van bepaalde groepen geneesmiddelen die
          de maagwand kunnen beschadigen.
  De commissie heeft zich vooral gericht op de eerstelijns gezondheidszorg, omdat
  patiënten met maagklachten overwegend behandeld worden door de huisarts.
  Maagklachten komen vaak voor: volgens een Nederlandse registratie gaat het jaarlijks
  om ruim 350 000 patiënten die hun huisarts raadplegen. Onder hen bevinden zich
  ongeveer 50 000 patiënten met maagzweren en 60 000 patiënten met refluxklachten
  (zuurbranden of oprispingen door terugvloed van zure maaginhoud). In ongeveer 60
  procent zijn geen anatomische afwijkingen, zoals een zweer (ulcus) of ontsteking,
9 Samenvatting, conclusies en aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>   aantoonbaar; men spreekt dan van functionele maagklachten. Het blijkt dat de
   beslissing om een arts te raadplegen, behalve op de ernst en de duur van de klachten,
   vaak ook berust op angst voor een ernstige, vooral kwaadaardige, aandoening. Bij
   afwezigheid van specifieke symptomen zijn maagklachten in het algemeen echter niet
   voorspellend voor een kwaadaardige aandoening. Jaarlijks wordt bij ongeveer 2000
   patiënten maagkanker vastgesteld en bij ongeveer 1000 kanker van de slokdarm. Het
   aantal gevallen van maagzweren en maagkanker vertoont al jaren een dalende trend;
   het aantal gevallen van slokdarmkanker neemt toe.
         Van de meeste maagklachten is de oorzaak niet bekend. De ontdekking in de jaren
   tachtig dat maagzweren doorgaans veroorzaakt worden door een Hp-infectie betekende
   een grote vooruitgang in de gastro-enterologie. Hierdoor kwam voor maagzweren een
   oorzakelijke behandeling beschikbaar. In de euforie die daarop volgde, is Hp-infectie
   echter door sommigen verantwoordelijk gehouden voor meer maagklachten dan
   gestaafd wordt door de feiten. Inmiddels komt de betekenis van de infectie weer in het
   juiste perspectief te staan. Hp-infectie speelt geen rol van betekenis bij het merendeel
   van de patiënten met functionele maagklachten. Met betrekking tot refluxklachten zijn
   er zelfs aanwijzingen dat deze infectie een bepaalde mate van bescherming biedt. In de
   westerse wereld neemt de verspreiding van Hp bovendien voortdurend af. Alhoewel
   Hp-infectie nog steeds een belangrijke oorzaak is van maagzweren, komen door de
   geringere verspreiding andere oorzaken steeds meer op de voorgrond te staan. In de VS
   worden nu al steeds vaker maagzweren aangetroffen bij mensen zonder Hp-infectie.
   Ook in Europa zal men steeds meer bedacht moeten zijn op Hp-negatieve maagzweren.
         Ook geneesmiddelen zijn een belangrijke oorzaak van maagklachten. Met name
   NSAID’s (non-steroidal anti-inflammatory drugs of prostaglandinesynthetase-
   remmers) zijn de belangrijkste oorzaak van niet door Hp veroorzaakte maagzweren.
   Minder duidelijk, maar mogelijk wel belangrijk, is de invloed van erfelijke factoren,
   roken, stress, alcohol, voedingsmiddelen of overgewicht.
   Diagnostiek
   Omdat maagklachten vaak een gunstig natuurlijk beloop hebben, is uitgebreide
   diagnostiek bij een eerste periode van klachten doorgaans niet nodig. Op grond van het
   klachtenpatroon en eenvoudig lichamelijk onderzoek is het zinvol drie groepen te
   onderscheiden:
   §     patiënten met alarmsymptomen die kunnen duiden op complicaties van een
         maagzweer of op een kwaadaardige aandoening, bij wie nader onderzoek en
         gerichte behandeling van onmiddellijk belang zijn
10 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>   §     patiënten met refluxklachten (zuurbranden of pijn achter het borstbeen) bij wie
         een proefbehandeling met maagzuurremmers kan zijn aangewezen
   §     alle overige patiënten, bij wie een behandeling als gold het functionele
         maagklachten het meest op haar plaats is.
   Nader onderscheid van patiënten met klachten die zouden duiden op een maagzweer of
   van patiënten met motiliteitsklachten (misselijkheid, een opgeblazen gevoel en een
   snelle verzadiging), zoals in de vigerende richtlijnen, is volgens de commissie niet
   zinvol, omdat dit geen voorspellende waarde heeft voor onderliggende aandoeningen
   en evenmin betekenis heeft voor de behandeling.
   Aanvullend onderzoek, vooral naar het bestaan van een ulcus, is noodzakelijk als:
   §     het niet lukt om een eenmaal begonnen medicamenteuze behandeling weer
         geleidelijk te beëindigen
   §     de maagklachten onder invloed van de behandeling niet verminderen
   §     de klachten recidiveren.
   Hierbij gaat de voorkeur uit naar endoscopisch onderzoek, omdat men hiermee alle
   relevante aandoeningen op het spoor kan komen: een zweer, een ontsteking van het
   slijmvlies of een kwaadaardige aandoening. Zonodig kan men biopten nemen voor
   nader onderzoek naar Hp-infectie, bepaling van de gevoeligheid voor antimicrobiële
   middelen en kwaadaardigheid. Omdat veel patiënten het endoscopisch onderzoek
   echter als belastend ervaren, kan men een test op Hp-infectie gebruiken om patiënten
   voor endoscopie te selecteren. Het endoscopisch onderzoek wordt dan voorbehouden
   aan patiënten met de infectie. Om andere aandoeningen dan een (Hp-gerelateerde)
   maagzweer uit te kunnen sluiten, dient men echter, als de klachten aanhouden, ook bij
   een negatieve Hp-test alsnog een endoscopie te verrichten. Bij patiënten die NSAID’s
   gebruiken raadt de commissie af om eerst Hp-diagnostiek te verrichten.
   Therapie
   Bij refluxklachten/refluxziekte zijn zowel H2-antagonisten als de nog sterker werkende
   protonpompremmers bewezen effectief. Doordat tegenwoordig alle maagklachten
   waarbij zuurbranden op de voorgrond staat als refluxklachten beschouwd worden, is
   het spectrum qua ernst van de klachten sterk verbreed. Bij veel patiënten is het gebruik
   van protonpompremmers dan ook niet nodig. Belangrijk is voorts dat, ook na
   kortdurend gebruik van protonpompremmers, een zogeheten rebound-fenomeen is
   beschreven, waardoor het voor patiënten moeilijk is om een eenmaal begonnen
11 Samenvatting, conclusies en aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>   behandeling te stoppen. De commissie beveelt dan ook aan om bij patiënten met
   refluxklachten waarbij medicamenteuze behandeling nodig is, in eerste instantie een
   behandeling in te stellen met H2-antagonisten. Zo nodig kan men de overstap maken
   naar protonpompremmers, waarbij men de medicamenteuze behandeling na twee tot
   vier weken kuurbehandeling geleidelijk beëindigt. In een minderheid van gevallen is
   permanente behandeling noodzakelijk.
         Bij patiënten met functionele maagklachten zijn het opbouwen van een goede arts-
   patiëntrelatie, het serieus nemen van de klachten, en geruststelling belangrijke
   elementen van de behandeling. Van geen enkel geneesmiddel staat onomstotelijk vast
   dat het een gunstig effect heeft op de klachten. Omdat dit de grootste groep patiënten
   betreft is er grote behoefte aan nader onderzoek naar effectieve behandelingen.
         Op basis van gepubliceerde gegevens over effectiviteit, resistentie, innamegemak
   (therapietrouw) en bijwerkingen, komen voor Hp-eradicatie twee tripeltherapieën als
   eerste keus in aanmerking: claritromycine plus amoxycilline gecombineerd met een
   protonpompremmer of claritromycine plus amoxycilline gecombineerd met ranitidine-
   bismut, beide schema’s gedurende zeven dagen. De commissie beveelt aan om bij alle
   ulcuspatiënten diagnostiek uit te voeren naar Hp-infectie. In het geval van een ulcus
   tijdens het gebruik van een NSAID, dient de vraag naar de noodzaak van het gebruik en
   de keuze van het specifieke middel heroverwogen te worden. Hp-infectie en NSAID’s
   veroorzaken ulcera langs verschillende wegen en er is geen belangrijke interactie
   tussen beide. Het is niet bewezen dat Hp-eradicatie in het algemeen een gunstig effect
   heeft met betrekking tot NSAID-gerelateerde ulcera.
         Naar het oordeel van de commissie is preventief gebruik van maagbeschermende
   middelen bij NSAID-gebruik alleen noodzakelijk indien specifieke risicofactoren in het
   geding zijn. Deze risicofactoren zijn een eerder doorgemaakt ulcus tijdens NSAID-
   gebruik, het gebruik van uitzonderlijk hoge doses NSAID, hoge leeftijd, ernstige
   aandoeningen anders dan maagzweren, gebruik van corticosteroïden of
   antistollingsmiddelen, en matige en ernstige vormen van reumatoïde artritis. Op grond
   van prescriptiegegevens lijkt het echter waarschijnlijk dat maagbeschermende middelen
   ook vaak worden voorgeschreven als deze risicofactoren geen rol spelen.
   Twee groepen patiënten verdienen bijzondere aandacht:
   §     Patiënten bij wie in het verleden een ulcus is gediagnosticeerd zonder dat toen
         diagnostiek naar Hp-infectie en eradicatie van de bacterie heeft plaatsgehad. Naar
         het oordeel van de commissie verdient het aanbeveling om dit bij hernieuwde
         klachten of chronisch-recidiverend geneesmiddelgebruik alsnog te doen.
   §     Patiënten die chronisch of recidiverend maagzuurremmers gebruiken zonder dat
         een specifieke diagnose is gesteld (maagzweer of refluxziekte). Bij deze patiënten
12 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>         kan naar het oordeel van de commissie het geneesmiddelgebruik meestal
         geleidelijk worden beëindigd. Als dit echter niet lukt of als de klachten
         terugkeren, is nader endoscopisch onderzoek aangewezen. Ook hier kan sprake
         zijn van een behandelbare maagzweer.
   Richtlijnen en wetenschappelijk onderzoek
   De commissie kan zich in grote lijnen vinden in de bestaande richtlijnen van het
   Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). Op grond van recente inzichten doet zij
   enkele aanbevelingen voor herziening. Uit onderzoeksgegevens blijkt dat men in de
   praktijk de richtlijnen echter vaak niet volgt. Dit betreft vooral de aanbevelingen om de
   behandeling te beginnen met relatief eenvoudige middelen, om aanvullend onderzoek
   te verrichten bij aanhoudende of recidiverende klachten die langdurig gebruik van
   maagzuurremmers nodig maken en om Hp-infectie te diagnosticeren en te behandelen
   bij patiënten met een ooit aangetoond ulcus. Naar het oordeel van de commissie
   verdienen initiatieven die reeds uitgevoerd zijn in sommige groepen van
   huisartspraktijken om de implementatie met betrekking tot deze punten te verbeteren,
   brede toepassing.
         De commissie meent dat de zorg aan patiënten met maagklachten op dit moment
   vaak belemmerd wordt door gebrek aan kennis. Dit betreft met name de behandeling
   van functionele maagklachten en refluxziekte. De commissie doet enkele
   aanbevelingen voor nader onderzoek dienaangaande.
13 Samenvatting, conclusies en aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>14 Maagklachten</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>   Executive summary
   Health Council of the Netherlands: Management of dyspepsia. The Hague:
   Health Council of the Netherlands, 2000; publication no. 2000/26
   In conjunction with the analysis of the suitability of existing medical procedures ('126
   list'), a Health Council Committee assesses the management of dyspepsia. In her
   request for advice, the Minister of Health, Welfare and Sport asked that consideration
   be given to:
   §      the role of Helicobacter pylori (Hp) infection
   §      the efficacy of the different groups of drugs for various indications
   §      the most cost-effective strategies for the management of patients dyspepsia
          complaints
   §      the indications for the preventive use of gastroprotective drugs with the long-term
          use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
   The Committee has concentrated principally on primary healthcare because patients
   with dyspepsia are predominantly treated by their GP.
   Cases of dyspepsia are a frequent occurrence: according to a Dutch survey, more than
   350,000 patients consult their GP annually. Of these, more than 50,000 are patients
   with gastric ulcers and more than 60,000 patients with reflux disease (heartburn or acid
   regurgitation). In about 60% of cases no anatomical abnormalities such as ulcer or
   inflammation can be found, in which case this is referred to as functional dyspepsia. It
   appears that, apart from the severity and duration of the disorders, the decision to
   consult a doctor is often based on the fear of a severe, and particularly malignant,
15 Executive summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>   disorder. In the absence of specific symptoms, however, dyspepsia complaints in
   general are not predictive of a malignant disorder. Gastric cancer is diagnosed in about
   2000 patients annually and oesophageal cancer in about 1000. The number of cases of
   gastric ulcer and gastric cancer has shown a tendency to decline for many years; the
   number of cases of oesophageal cancer is increasing.
         The causes of most cases of dyspepsia are not known. The discovery in the 1980s
   that ulcers are usually caused by an Hp infection marked a major advance in
   gastroenterology, providing an effective treatment. In the euphoria that followed,
   however, Hp infection was held responsible by some authors for more stomach
   disorders than actually warranted by the facts. A proper sense of proportion is now
   being restored with respect to the importance of this infection. Hp infection plays no
   significant role in the majority of patients with functional dyspepsia. With respect to
   reflux disease, there is even evidence that the infection confers a certain degree of
   protection. In the Western world, moreover, the spread of Hp is on the decrease.
   Although Hp infection still represents a major cause of ulcers, other causes are
   increasingly coming to the fore. In the US, ulcers are now increasingly being found in
   people without Hp infection. Greater attention should also be paid to Hp-negative
   ulcers in Europe.
         Drugs also are an important cause of dyspepsia. NSAIDs in particular are the
   main cause of non-Hp-induced ulcers. The significance of other factors, such as
   hereditary factors, smoking, stress, obesity, diet and alcohol as risk factors for
   dyspepsia, is less clear.
   Diagnosis
   Because cases of dyspepsia often regress spontaneously, extensive diagnostic
   investigations are usually unnecessary. On the basis of the pattern of symptoms and a
   simple physical examination, three groups may be usefully distinguished:
   §     patients with warning symptoms, which may indicate complications of a gastric
         ulcer or a malignant disorder and in whom further investigations and specific
         treatment are of immediate importance
   §     patients with reflux complaints (heartburn or pain behind the breastbone) in whom
         a trial treatment with gastric acid inhibitors may be indicated
   §     all other patients, in whom treatment as though for functional dyspepsia is most
         appropriate.
   According to the Committee, further differentiation of patients with disorders
   suggestive of ulcer and patients with motility disorders (nausea, sensation of distension
16 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>   and rapid satiation), as is the case in current guidelines, is not useful because it has no
   predictive value for underlying disorders and is of equally little importance for
   treatment.
   Supplementary investigations, particularly for the presence of an ulcer, are necessary if:
   §     it is not possible to discontinue drug treatment gradually once it has been
         instituted
   §     the complaints do not regress under the effect of the treatment
   §     the disorders recur.
   Preference should be given here to endoscopic examination since this enables all
   relevant conditions to be detected: ulcer, inflammation of the mucous membrane or a
   malignant condition. Where necessary, biopsies can be taken for further investigations
   of Hp infection, determination of the susceptibility to antimicrobial agents and
   malignancy. However, because many patients find the endoscopic examination
   stressful, a test for Hp infection can be used to select patients for endoscopy. The
   endoscopic examination is then confined to patients with the infection. If the
   complaints persist, however, endoscopy should be performed, even in the event of a
   negative Hp test, in order to rule out other conditions. In patients taking NSAIDs, the
   Committee advises against first of all performing Hp diagnostic investigations.
   Therapy
   Both H2 antagonists and proton pump inhibitors have proved effective in reflux
   complaints/reflux disease. Because all cases of dyspepsia in which heartburn is the
   predominant feature are currently considered to be reflux complaints, there is a very
   wide spectrum in terms of the severity of the symptoms. In many patients, therefore,
   the use of proton pump inhibitors is unnecessary. Moreover, it is important that even
   after short-term use of proton pump inhibitors a so-called rebound phenomenon is
   described, as a result of which it is difficult for the patient to discontinue treatment
   once it has been instituted. In patients with reflux disorders who require drug treatment,
   the Committee therefore recommends starting treatment with H2 antagonists. Where
   necessary these may be switched to proton pump inhibitors. Drug therapy should be
   gradually discontinued after a two- to four-week course of treatment. In a minority of
   cases permanent treatment is necessary.
         In patients with functional dyspepsia, establishing a good doctor-patient
   relationship, taking the complaints seriously and reassurance are important factors in
   treatment. It has not been irrefutably established that any drug has a beneficial effect on
17 Executive summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>   the disorders. As this involves the largest group of patients, there is a serious need for
   further study of effective treatments.
         On the basis of published data concerning efficacy, resistance, ease of use
   (treatment compliance) and side effects, two triple therapies may be considered for
   first-line therapy: clarithromycin plus amoxicillin combined with a proton pump
   inhibitor or clarithromycin plus amoxicillin combined with ranitidine bismuth, both
   regimens for seven days. The Committee recommends undertaking diagnostic tests for
   Hp infection in all ulcer patients. If an ulcer appears during the administration of an
   NSAID, the need for the NSAID and the choice of the specific drug, must be reviewed.
   Hp infection and NSAID cause ulcers in different ways and there is no marked
   interaction between the two. It is not proven that Hp eradication in general has a
   beneficial effect in respect of NSAID-related ulcers.
         In the Committee’s opinion, the preventive use of gastroprotective agents
   concomitantly with NSAIDs is only necessary if specific risk factors are present. These
   include a previous ulcer when using NSAIDs, the use of exceptionally high NSAID
   doses, advanced age, severe disorders other than ulcers, use of corticosteroids or
   anticoagulants, and moderate or severe forms of rheumatoid arthritis. On the basis of
   prescription data, however, it seems likely that gastroprotective agents are frequently
   prescribed even when these factors do not play a role.
   Two groups of patients deserve particular attention:
   §     Patients in whom an ulcer was diagnosed in the past but who did not have a
         diagnosis of Hp infection and eradication of the bacterium at the time. In the
         Committee’s opinion, this should be done in the event of a recurrence of the
         disorders or chronic recurrent drug use.
   §     Patients who take gastric acid inhibitors chronically or recurrently without a
         specific diagnosis (gastric ulcer or reflux disease). In the opinion of the
         Committee, drug use can in most cases be gradually discontinued in these
         patients. If, however, this does not succeed or if the complaints recur, endoscopic
         investigation is indicated, for this situation too might involve an ulcer amenable to
         treatment.
   Guidelines and scientific research
   The Committee agrees in general with the existing guidelines of the Dutch College of
   General Practitioners (NHG). On the basis of recent insights, it makes some
   recommendations for revision. Study data show, however, that in practice the
   guidelines are often not followed. This applies above all to recommendations on
18 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>   starting treatment with relatively simple and safe medicines, on supplementary
   investigations for persistent or recurrent complaints which require the long-term use of
   gastric acid inhibitors, and on diagnosis and treatment of Hp infection in patients with a
   previously detected ulcer. In the Committee’s view, initiatives that have already been
   carried out in some general practice groups to improve the implementation should be
   generally applied.
         The Committee is of the opinion that care of patients with dyspepsia is often
   hampered by a lack of knowledge. This applies specifically to treatment of functional
   dyspepsia and reflux disease. The Committee makes some recommendations for further
   research in this respect.
19 Executive summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>20 Maagklachten</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
1         Inleiding
1.1       Achtergrond
          In het op 28 oktober 1993 aan de Staatssecretaris van WVC uitgebrachte 'Advies
          inzake kosten-effectiviteitsevaluatie van bestaande verstrekkingen' van de
          Ziekenfondsraad (thans geheten College voor Zorgverzekeringen) zijn 126 medische
          verrichtingen genoemd waarvan de doelmatigheid of het toepassingsgebied onduidelijk
          is. Als nummer 11 op de lijst fungeert de behandeling met H2-blokkers van patiënten
          met maagklachten zonder objectieve diagnose; nummer 80 is de behandeling van
          patiënten met ulcus ventriculi of ulcus duodeni. In de toelichting bij nummer 11 stelde
          de Ziekenfondsraad indertijd dat de toepassing van H2-blokkers de behandeling van
          patiënten met maagzweren in belangrijke mate heeft veranderd. In de huisartsenpraktijk
          zou de neiging bestaan om deze middelen ook toe te passen zonder dat de diagnose
          ulcus ventriculi of ulcus duodeni (zweer in de maag respectievelijk de twaalfvingerige
          darm) is vastgesteld. Dat leidt, aldus de Ziekenfondsraad, tot langdurige behandelingen
          met relatief dure middelen waarvan de noodzaak niet is aangetoond. Ook stelde de
          Raad dat onderzoek een bijdrage zou kunnen leveren aan standaardisering van het
          medisch handelen.
                Nadat de 126-lijst was opgesteld, hebben nog weer andere geneesmiddelen op
          ruime schaal ingang gevonden bij de behandeling van patiënten met maagklachten.
          Hierbij moet vooral gedacht worden aan protonpompremmers (PPR), die een zeer
21        Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>    krachtige vermindering van de maagzuurproductie bewerkstelligen. Ook is het inzicht
    gegroeid dat het overgrote deel van zweren in de maag en de twaalfvingerige darm
    mede veroorzaakt wordt door de bacterie Helicobacter pylori (Hp). Hierdoor is het in
    principe mogelijk geworden de belangrijkste oorzaak van de zweren weg te nemen en
    recidieven te voorkomen. Door het zure milieu in de maag en de lokalisatie van de
    infectie diep in de slijmvlieswand is uitroeiing van de bacterie echter niet eenvoudig.
    Over een eventuele rol van Hp-infectie bij andere bovenbuiksklachten, zoals reflux-
    oesofagitis (ontsteking van het slijmvlies van de slokdarm) en functionele
    maagklachten, bestaat veel minder duidelijkheid.
1.2 De adviesaanvraag
    Met betrekking tot het onderwerp maagklachten ontving de Voorzitter van de
    Gezondheidsraad op 12 mei 1999 een verzoek van de Minister van Volksgezondheid,
    Welzijn en Sport om nadere wetenschappelijke informatie (bijlage A, punt 4). De
    Minister benadrukt hierin de omvang en de complexiteit van het probleem. Zij
    onderstreept dat krachtige maagzuurremmende medicatie, zoals toepassing van H2-
    antagonisten en PPR, de behandeling van patiënten met maagklachten sterk veranderd
    hebben. De sterke stijging in het gebruik van deze middelen en de daaraan verbonden
    kosten brengen haar tot de vraag of het voorschrijven van deze middelen in
    overeenstemming is met wetenschappelijke gegevens over effectiviteit en doelmatig
    gebruik. Specifiek verzoekt zij de Gezondheidsraad antwoord te geven op de volgende
    vragen:
    §    Wat zijn, afhankelijk van de setting, de meest kosteneffectieve strategieën voor
         diagnostiek en behandeling van patiënten met bovenbuiksklachten?
    §    Wat is de rol van Helicobacter pylori-infectie bij bovenbuiksklachten? Wat zijn
         naar de huidige inzichten de indicaties voor eradicatie van Helicobacter pylori en
         wat is hierbij de meest doelmatige combinatie van middelen?
    §    Voor welke indicaties is de effectiviteit van de verschillende groepen
         geneesmiddelen overtuigend aangetoond en voor welke niet?
    §    Hoe groot is de omvang van het preventieve gebruik van maagzuurremmers bij
         langdurig gebruik van bepaalde groepen geneesmiddelen (NSAID's: non-steroidal
         anti-inflammatory drugs, acetylsalicylzuur en corticosteroïden). Welke zijn
         volgens de huidige stand van de wetenschap de indicaties voor dit preventieve
         gebruik?
22  Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>1.3 De commissie
    De Voorzitter van de Gezondheidsraad heeft op 23 juni 1997 de Kerncommissie MTA
    (medical technology assessment) geïnstalleerd (zie bijlage B), die de taak kreeg de
    onderwerpen van de 126-lijst te evalueren. Op 18 februari 1999 volgde de instelling
    van een aan de Kerncommissie gekoppelde werkgroep van deskundigen voor de
    diagnostiek en de behandeling van maagklachten (bijlage B). Als commissie voor dit
    onderwerp fungeert het geheel van die werkgroep en de Kerncommissie MTA.
1.4 Afbakening en werkwijze
    Onder maagklachten verstaat de commissie: niet-acute pijn in de bovenbuik of
    zuurbranden, al dan niet in combinatie met misselijkheid, een opgeblazen gevoel of een
    snel intredend gevoel van verzadiging, voorzover deze klachten hun (vermoedelijke)
    oorsprong hebben in het onderste uiteinde van de slokdarm, in de maag of in de
    twaalfvingerige darm. De commissie beperkt zich tot de diagnostiek en de behandeling
    van maagklachten in relatie tot de belangrijkste groepen aandoeningen, namelijk
    zweren in de maag (ulcus ventriculi) of de twaalfvingerige darm (ulcus duodeni),
    refluxklachten, functionele maagklachten en carcinoom van slokdarm of maag.
    Slokdarmkanker en maagkanker worden kort besproken in relatie tot respectievelijk
    refluxklachten en ulcus ventriculi of infectie met Helicobacter pylori (Hp). Andere,
    meestal zeldzame aandoeningen blijven buiten beschouwing.
          De commissie heeft zich vooral gericht op de eerstelijns gezondheidszorg. De
    reden hiervoor is patiënten met maagklachten overwegend behandeld worden door de
    huisarts.
          De probleemstelling is uitgewerkt aan de hand van de wetenschappelijke literatuur
    over verschillende aspecten van maagklachten, onder meer epidemiologische gegevens
    over prevalentie, incidentie, trends en risicofactoren, gegevens over de sensitiviteit en
    specificiteit van diagnostisch onderzoek (endoscopie, diagnostiek naar de aanwezigheid
    van infectie met Hp) en gegevens over de effectiviteit van behandelmethoden.
    Relevante publicaties werden opgespoord in onder meer het MedLine-bestand waarin
    publicaties in een groot aantal medisch-biologische tijdschriften wereldwijd zijn
    samengevat. Ook zijn relevante publicaties aangedragen door commissieleden en door
    het natrekken van literatuurverwijzingen uit andere artikelen. Nadere selectie van
    publicaties vond plaats op grond van de in het onderzoek gehanteerde methode (de
    interne validiteit) en de mate van generaliseerbaarheid van de onderzoeksresultaten.
          De commissie heeft ook de huidige richtlijnen en de feitelijke praktijk, voorzover
    hierover gegevens beschikbaar zijn, in haar overwegingen betrokken. Het
23  Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>    doelmatigheidsvraagstuk is in eerste instantie uitgewerkt aan de hand van een
    beoordeling van de effectiviteit en de eventuele nadelige effecten. Alleen indien er
    verschillende, maar ongeveer even effectieve diagnostische of therapeutische opties
    zijn, heeft de commissie de kosten expliciet in ogenschouw genomen.
1.5 Opzet van dit advies
    Hoofdstuk 2 is een overzicht van gegevens over het vóórkomen van aan maagklachten
    ten grondslag liggende aandoeningen, de kennis over risicofactoren, de omvang van het
    gebruik van geneesmiddelen bij maagklachten en de aan maagklachten gerelateerde
    kosten. Deze kennis gebruikt de commissie vervolgens in hoofdstuk 3 en 4 bij de
    bespreking van respectievelijk de diagnostiek en de behandeling. In hoofdstuk 5 staat
    het voorschrijven van maagbeschermende middelen ter preventie van maagklachten bij
    gebruik van NSAID's ter discussie. Nadat aldus de meer of minder ideale situatie
    geschetst is, vergelijkt de commissie deze tenslotte in hoofdstuk 6, voorzover
    beschikbare gegevens dat toelaten, met de bestaande richtlijnen en de huidige praktijk.
    Ook doet de commissie hier, op gebieden waar het gebrek aan wetenschappelijke
    gegevens het meest nijpend is, enkele aanbevelingen voor nader onderzoek. In Bijlage
    C is een overzicht opgenomen van technische termen en afkortingen.
24  Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
2         Epidemiologische gegevens
2.1       Begrippen
          In 1.4 is aangegeven wat de commissie verstaat onder maagklachten. De commissie
          beschouwt de termen dyspepsie en indigestie als synoniemen. De belangrijkste groepen
          van aandoeningen zijn: zweren in de maag (ulcus ventriculi, UV) of de twaalfvingerige
          darm (ulcus duodeni, UD), refluxklachten en functionele maagklachten.
                Een UV of een UD is een defect in het slijmvlies, met een bepaalde minimale
          doorsnede (meestal wordt 0,5 cm aangehouden) en een minimale diepte (door de
          muscularis mucosae heen). Ter wille van de leesbaarheid gebruikt de commissie de
          term maagzweren als aanduiding van zowel ulcera van de maag als van de
          twaalfvingerige darm. Waar het onderscheid relevant is, is het aangegeven door het
          gebruik van de Latijnse namen. Zweren van maag of twaalfvingerige darm veroorzaakt
          door een teveel aan maagzuur worden gezamenlijk vaak aangeduid met de term
          peptische ulcera. De meeste patiënten met maagzweren hebben bovenbuiksklachten,
          maar geen enkel klachtenpatroon is specifiek. De meest voorkomende klacht is pijn.
                Refluxklachten worden veroorzaakt door terugvloed van zure maaginhoud naar de
          slokdarm. Zuurbranden (een branderig gevoel vanuit de maag of laag in de borstkas,
          opstijgend tot in de hals) en pijn achter het borstbeen zijn de meest voorkomende
          symptomen. De klachten zijn het hevigst 30 tot 60 minuten na de maaltijd. Ze kunnen
          toenemen bij bukken en liggen, en verminderen wanneer de patiënt rechtop gaat zitten
25        Epidemiologische gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>    of gaat staan. De aandoening die aan deze klachten ten grondslag ligt, noemt men
    refluxziekte. Naar het oordeel van de commissie is het niet juist om, zoals wel gebeurt
    (Den99), in alle gevallen waarin de klachten een zekere intensiteit en frequentie hebben
    te spreken van refluxziekte. Deze term kan beter reserveren voor gevallen waarin de
    reflux is aangetoond door endoscopisch onderzoek of door 24-uurs meting van de
    zuurgraad in de slokdarm.
          Onder functionele maagklachten (of: non-ulcer dyspepsia) verstaat de commissie
    maagklachten zonder dat er aanwijzingen zijn voor specifieke oorzaken zoals
    maagzweren, refluxziekte of andere omschreven aandoeningen van maag, slokdarm,
    twaalfvingerige darm of andere buikorganen. Om deze oorzaken uit te kunnen sluiten
    vindt vaak endoscopisch onderzoek van slokdarm, maag en duodenum plaats. Als
    dergelijk aanvullend onderzoek (nog) niet is gedaan, spreekt men van niet-specifieke
    maagklachten. De klachten als zodanig zijn vaak niet van die bij maagzweren of
    refluxklachten te onderscheiden.
2.2 Prevalentie en incidentie
    Maagklachten komen vaak voor. In westerse landen hebben drie tot vier op de tien
    mensen er ten minste eens per jaar last van (Jon89). In de meeste gevallen zijn de
    klachten mild. De commissie concentreert zich in dit advies op maagklachten van
    zodanige aard of ernst dat de betrokkene medisch advies inwint. Het gaat hierbij naar
    schatting om een kwart van het totaal (Jon90).
          Er blijkt meestal geen duidelijke relatie te bestaan tussen klachten en anatomische
    bevindingen. Zo zijn maagzweren vaak asymptomatisch en zijn de
    ontstekingsverschijnselen in de slokdarm bij sommige patiënten met ernstige klachten
    van zuurbranden veel geringer dan bij anderen die weinig last hebben. Het is dan ook
    moeilijk om de verschillende aandoeningen op grond van de klachten van elkaar te
    onderscheiden. Om dezelfde reden is het moeilijk betrouwbare gegevens te verkrijgen
    over de frequentie waarmee deze aandoeningen voorkomen. Bij de meeste patiënten
    met maagklachten vindt men geen anatomische afwijkingen, zoals een ulcus. Naar
    schatting maken functionele maagklachten ongeveer 80 procent uit van alle
    maagklachten en ongeveer 60 procent van de aan de huisarts voorgelegde klachten.
          Betrouwbare, zij het enigszins gedateerde, gegevens over het jaarlijkse aantal
    nieuwe gevallen (de incidentie) van de belangrijkste aandoeningen die aan
    maagklachten ten grondslag kunnen liggen in Nederland komen voort uit de Nationale
    Studie naar Ziekten en Verrichtingen in de Huisartsenpraktijk (tabel 1).
          Het blijkt dat de beslissing om een arts te raadplegen, behalve op de ernst en de
    duur van de klachten, vaak ook berust op angst voor een ernstige, vooral kwaadaardige,
26  Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>   aandoening (Hol94, Joh90, Lyd89, Tal92b). In dit verband zijn gegevens over de
   frequentie van kanker van de slokdarm en de maag relevant (zie tabel 2). Met
   respectievelijk ruim 2000 en bijna 1000 nieuwe gevallen per jaar behoren maagkanker
   en slokdarmkanker niet tot de meest voorkomende tumoren. Tezamen maakten zij in
   1995 6,4 procent uit van de incidentie van kanker onder mannen en 3,4 procent onder
   vrouwen. Omdat kankers van slokdarm en maag relatief vaak fataal verlopen,
   veroorzaken zij een groter deel van de sterfte door kanker: respectievelijk 9 procent
   onder mannen en 6 procent onder vrouwen (Vis98). Het komt bijna niet voor dat deze
   kankers zich uiten als maagklachten zonder meer. Vaak zijn er, bij alle leeftijden, ook
   zogeheten alarmsymptomen (zie 3.1.1; Chr97, Gil99a). Wanneer zich alarmsymptomen
   voordoen, zijn doorgroei en metastasering veelal reeds opgetreden. Dit betekent
   overigens niet dat onderzoek en behandeling dan niet meer zinvol zijn: vroege
   diagnostiek en behandeling kunnen bijdragen aan de effectiviteit van palliatie en aan
   behoud van de kwaliteit van leven. De commissie concludeert dat maagklachten als
   zodanig (zonder alarmsymptomen) niet voorspellend zijn voor kwaadaardige
   aandoeningen. Zij bespreekt de frequentie van kanker in relatie tot de leeftijd in 2.3.1.
   De incidentie van kanker van de maag is tussen 1989 en 1995 gedaald. In registraties
   maakt men doorgaans geen onderscheid tussen kankers in het proximale (eerste)
   gedeelte van de maag en in de rest (de distale maag). Als men dit onderscheid wel
   maakt, blijkt dat het aantal gevallen van carcinoom in de proximale maag juist stijgt,
   net als het aantal gevallen van carcinoom in het onderste deel van de slokdarm (Han93,
   Per93, Pow92). Deze veranderingen worden in verband gebracht met een lagere
   prevalentie van infectie met Hp. Infectie met Hp is een risicofactor voor carcinoom van
   de distale maag, maar biedt een bepaalde mate van bescherming tegen carcinoom van
   de proximale maag en de slokdarm (zie 2.3.2).
   De in tabel 1 gepresenteerde incidenties van zweren van maag en twaalfvingerige
   darm, respectievelijk 0,8 en 2,6 per 1000 personen, zijn ongeveer gelijk aan schattingen
   voor andere westerse landen. In het algemeen zijn incidenties van 1 tot 3 per 1000
   gerapporteerd. Naar schatting vijf tot tien procent van de bevolking heeft gedurende het
   leven last van maagzweren. De frequentie van bloedingen wordt geschat op 30 tot 50
   per 100 000 mensen per jaar, die van perforatie op 5 tot 10 per 100 000 per jaar
   (Bod97).
27 Epidemiologische gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>               Tabel 1 Incidentie van aandoeningen die aan maagklachten ten grondslag kunnen liggen per jaar, naar
               geslacht, Nederland 1987-1988 (Bron: Vel91a).
               aandoening                                 allen                                  mannen       vrouwen
                                                          N              %             n /1000   n /1000      n /1000
               zweren
               - van de maag                                11 800          3,2         0,8       1,2          0,8
               - van de twaalfvingerige darm                38 600        10,4          2,6       3,6          2,0
               - andere peptische ulcerab                    5 900          1,6         0,4       0,4          0,4
               refluxklachten                               63 200        17,0          4,3       3,2          5,2
               maagcarcinoom                                 2 100          0,6         0,14      --c          --c
               niet-specifieke maagklachten               250 000         67,3         16,6      16,8         16,4
               alle aandoeningen                          371 600        100           25,4       --c          --c
               a
                     Ten behoeve van dit advies zijn voor de aandoening refluxklachten de frequenties van ‘zuurbranden’
                     en ‘hernia diafragmatica’ samengevoegd; voor niet-specifieke maagklachten zijn samengevoegd
                     ‘maagpijn’, ‘misselijkheid’ en ‘afwijking maagfunctie/gastritis’.
               b
                     niet indeelbaar als zweer van de maag of van de twaalfvingerige darm
               c
                     geen gegevens beschikbaar
  Tabel 2 Trends in de incidentie van kanker van slokdarm en maag in Nederland: absolute aantallen (N) en aantal per 100 000 (INC)
  (Bron: Vis98).
                    1989             1990           1991           1992            1993          1994              1995       Trend
                    N        INC     N      INC     N       INC    N       INC     N        INC  N       INC       N    INC
maagkanker
mannen              1607     24,1    1572   23,4    1669    24,3   1556    22,4    1526     21,6 1487    20,7      1449 19,8  ↓
vrouwen               935     9,6     914     9,2    916     9,2    964     9,5      860     8,3   903     8,6      812  7,8  ↓
slokdarmkanker
mannen                460     6,9     518     7,8    541     8      577     8,3      606     8,6   645     9,1      662  9,1  ↑
vrouwen               225     2,4     291     3,1    312     3,2    284     2,9      309     3,2   314     3,2      331  3,4  ↑
  INC = aantal per 100 000, gestandaardiseerd naar de Europese populatie
  Bron: Vis98
                      Een maat voor alle gevallen, zowel oud als nieuw, op een bepaald moment of in
               een bepaald tijdvak, is de prevalentie. In tabel 3 zijn schattingen gepresenteerd
               afkomstig uit de Nationale Studie naar Ziekten en Verrichtingen in de
               Huisartsenpraktijk. Doordat deze gegevens voortkomen uit registratie gedurende drie
               maanden van consultaties van huisartsen vormen zij een onderschatting van het aantal
               gevallen van chronische aandoeningen waarvoor de patiënt zijn huisarts niet elke drie
               maanden raadpleegt.
  28           Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>2.3 Etiologie en risicofactoren
    Aandoeningen van een complex systeem als het spijsverteringskanaal hebben zelden
    een enkelvoudige oorzaak. Een complicerende factor is dat de symptomen van
    aandoeningen die maagklachten veroorzaken vaak sterk overlappen. In onderzoek
    wordt tussen deze aandoeningen vaak onvoldoende onderscheid gemaakt, terwijl er met
    betrekking tot de etiologie (de oorzaken) en de pathogenese (de ontstaanswijze) wel
    verschillen zijn. Er is relatief veel onderzoek gedaan naar risicofactoren voor
    maagzweren, maar opmerkelijk weinig bruikbaar onderzoek met betrekking tot
    refluxklachten en functionele maagklachten. Deze laatste aandoeningen zijn veel
    moeilijker scherp af te grenzen. Maar ook bij maagzweren is geen goed onderzoek
    verricht waarin de verschillende risicofactoren naast elkaar zijn gezet. In de laatste 15
    jaar is duidelijk geworden dat infectie met Hp verreweg de belangrijkste oorzaak is van
    maagzweren. Doordat de verspreiding van Hp in de bevolking sterk terugloopt, worden
    andere risicofactoren echter belangrijker. Uitgezonderd de rol van NSAID’s is de
    kennis over deze andere risicofactoren gering.
    Tabel 3 Prevalentie per drie maanden van aandoeningen die aan maagklachten ten grondslag kunnen
    liggen, naar geslacht, Nederland 1987-1988 (Bron: Vel91a)
    aandoening                                   allen                                mannen      vrouwen
                                                 N           %              n /1000   n /1000     n /1000
    zweren
    - van de maag                                 12 100        4,8          0,8        0,9       0,7
    - van de twaalfvingerige darm                 29 800       11,9          2,0        2,7       1,4
                               b
    - andere peptische ulcera                       5 800       2,3          0,4        0,5       0,3
    refluxklachten                                50 700       20,3          3,5        2,5       4,3
    Maagcarcinoom                                   3 600       1,4          0,2        0,3       0,2
    niet-specifieke maagklachten                 147 800       59,2         10,1      10,3        9,8
    alle aandoeningen                            249 800     100            17,1      --c         --c
    a
          Ten behoeve van dit advies zijn voor de aandoening refluxklachten de frequenties van ‘zuurbranden’
          en ‘hernia diafragmatica’ samengevoegd; voor niet-specifieke maagklachten zijn samengevoegd
          ‘maagpijn’, ‘misselijkheid’ en ‘afwijking maagfunctie/gastritis’.
    b
          niet indeelbaar in een van de andere categorieën
    c
          geen gegevens beschikbaar
29  Epidemiologische gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>2.3.1         Leeftijd en geslacht
              Bij onderzoek van alle 20- tot 69-jarige inwoners van een dorp in Noorwegen bleken
              maagklachten frequent voor te komen op alle leeftijden, gemiddeld bij 25 procent van
              de mensen. De prevalentie onder mannen was iets hoger dan die onder vrouwen:
              maagklachten ooit respectievelijk 30 en 24 procent, functionele maagklachten 12 en 14
              procent en maagzweren (aantoonbaar in de voorgeschiedenis of op het moment van
              onderzoek) 9 en 5 procent. De prevalentie van maagzweren nam toe met de leeftijd en
              bedroeg 1 tot 4 procent in de leeftijdgroepen tot 50 jaar en 9 tot 11 procent in de oudere
              leeftijdsgroepen. Functionele maagklachten kwamen relatief weinig voor op
              gevorderde leeftijd: in alle leeftijdsgroepen tot 60 jaar bedroeg de prevalentie ongeveer
              15 procent, boven deze leeftijdsgrens slechts 7 procent (Ber96).
                    Leeftijd kan op zichzelf een risicofactor zijn voor een aandoening, maar is ook
              een echo van de periode waarin men geboren is. Een aanzienlijk deel van de verschillen
              in de prevalenties van aandoeningen van de maag tussen leeftijdsgroepen en tussen
              mannen en vrouwen (zie tabellen 1 tot en met 4) berust waarschijnlijk op historische
              verschillen in de blootstelling aan Hp. Mensen die geboren zijn in de eerste helft van de
              twintigste eeuw (en die nu dus 50 tot 100 jaar oud zijn) zijn veel vaker dan jongeren
              geïnfecteerd met Hp, een risicofactor voor maagzweren en maagcarcinoom (zie 2.3.2).
              Maagzweren worden onder ouderen dan ook relatief veel aangetroffen. Deze
              verschillen zullen in de toekomst waarschijnlijk kleiner worden (zie hieronder; Son95).
              Met de huidige kennis is het niet goed mogelijk om een eventueel specifiek
              leeftijdseffect te onderscheiden.
              In tabel 4 zijn incidenties van kankers van de maag en de slokdarm weergeven naar
              leeftijd. Hieruit blijkt dat kankers van slokdarm en maag op jonge leeftijd weinig
              voorkomen, terwijl de frequentie toeneemt met de leeftijd. De associatie met leeftijd
              kan waarschijnlijk grotendeels verklaard worden als een cohorteffect samenhangend
Tabel 4. Incidentie (aantal per 100 000) van kanker van slokdarm en maag, naar leeftijd, Nederland 1995 (Bron: Vis98).
leeftijd        15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+
mannen
maagkanker       0,2     0,2     0,3     1,2    2,1     6,3   10,4   17,3   28,3     47,3    78,3   102,3 162,1 183,4 178,2
slokdarmkank --          --      0,3     0,4    1,0     2,1    5,9    9,9   19,2     29,6    41,9    45,9 44,3 64,8 52,5
er
vrouwen
maagkanker       --      0,2     --      0,6    2,0     2,1    3,8    5,7   14,4     20,3    25,6    42,0   51,9    79,0 80,3
slokdarmkank --          --      --      --     --      1,1    3,5    6,4    8,1       8,4   10,1    13,3   20,9    26,3 27,6
er
30            Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>      met de afnemende verspreiding van Hp-infectie, een belangrijke risicofactor voor
      maagkanker (zie 2.3.2). Aanvankelijk betrof dit vooral de jongere leeftijdsgroepen,
      maar omdat dit proces al inzette in het begin van de 20e eeuw, daalt de incidentie van
      maagkanker in het algemeen en nu in toenemende mate ook onder ouderen.
      Maagklachten als zodanig zijn niet voorspellend voor maligniteit, maar aangezien de
      frequentie van maagkanker vooralsnog sterk leeftijdsgerelateerd is, vormt een eerste
      episode van maagklachten bij oudere personen, ook zonder alarmsymptomen, wel een
      reden voor aanvullend onderzoek. In de huidige richtlijnen wordt aanbevolen om bij
      een eerste periode van maagklachten bij mensen ouder dan 45 jaar endoscopisch
      onderzoek te verrichten, ook als er geen alarmsymptomen zijn. Naar het oordeel van de
      commissie is de frequentie van carcinoom tot de leeftijd van 55 jaar echter zo laag, dat
      men de grens voor door de leeftijd gemotiveerd onderzoek in het algemeen bij 55 jaar
      in plaats van 45 jaar kan leggen (Chr97, Gil99a).
2.3.2 Infectie met Helicobacter pylori
      Peptische ulcera
      In veel onderzoeken is een sterke associatie gevonden tussen peptische ulcera en Hp-
      infectie (War83, Mar84). Van patiënten met een ulcus ventriculi (UV) bleek 84 procent
      geïnfecteerd, in het geval van een ulcus duodeni (UD) zelfs 95 procent (Kui95). Hp-
      infectie komt veel voor: van de algemene bevolking in westerse landen is 20 tot 40
      procent geïnfecteerd. Naar schatting 10 tot 20 procent van Hp -geïnfecteerden krijgt op
      de lange duur zweren. De kans is vier- tot achtmaal zo hoog als bij afwezigheid van de
      infectie (Sip89, Cul93, Nom94). Maagzweren bij mensen die met Hp geïnfe cteerd zijn,
      hebben sterk de neiging om te recidiveren. Recidieven zijn echter vrijwel volledig te
      voorkomen door uitroeiing van de bacterie (eradicatie) (Lai98). Deze ontdekking is één
      van de belangrijkste vorderingen geweest in de gastro-enterologie in de afgelopen 20
      jaar. Recidiverende zweren betekenden vroeger een veel voorkomende chronische
      ziekte, die gepaard ging met hoge morbiditeit, een grote behoefte aan medicamenteuze
      onderhoudsbehandeling en frequente noodzaak tot chirurgisch ingrijpen.
            Hp-infectie leidt zo goed als altijd tot een chronische ontsteking van het
      maagslijmvlies (gastritis), die echter vaak geen aanleiding geeft tot klachten. Tot voor
      kort was deze ontsteking zo algemeen dat men dacht dat ontstekingsverschijnselen in
      het maagslijmvlies normaal zijn. De interactie tussen Hp-infectie enerzijds en
      ontsteking van het maagslijmvlies en productie van maagzuur anderzijds is complex en
      van variabele aard. Aan de ene kant van het spectrum zijn er mensen bij wie de infectie
      en de ontsteking van het maagslijmvlies beperkt zijn tot het laatste deel van de maag.
31    Epidemiologische gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>   De ontstoken cellen produceren stoffen die de maag aanzetten tot een grotere
   zuurproductie. Het gaat vooral om patiënten met UD. Helemaal aan de andere kant van
   het spectrum staan degenen bij wie de gastritis zich over een groter gebied heeft
   uitgebreid en de zuurproducerende cellen zelf heeft aangetast. Deze situatie doet zich
   vooral voor bij patiënten met UV (Kui99).
         Welke situatie zich in het individuele geval voordoet, hangt waarschijnlijk af van
   zowel factoren van de bacterie als van de gastheer. Verschillende varianten van Hp zijn
   te herkennen aan verschillen in hun erfelijk materiaal. Er zijn aanwijzingen dat infectie
   met Hp-stammen die gekenmerkt worden door het zogeheten cagA-gen, het
   maagslijmvlies aanzetten tot een grotere productie van ontstekingsbevorderende
   stoffen. CagA-positieve Hp-stammen worden vaker dan bij anderen gevonden bij
   mensen met zweren van maag of twaalfvingerige darm of met maagkanker (Spe00).
   Omdat cagA-positieve Hp-stammen tot meer ontsteking leiden, is de zuurproductie bij
   mensen die met dergelijke stammen geïnfecteerd zijn in het algemeen lager. Infectie
   met cagA-positieve stammen beschermt daarom waarschijnlijk tegen refluxklachten en
   slokdarmkanker. De associatie tussen cagA-status en ziekte is echter niet zo sterk dat
   zij mogelijkheden biedt om mensen met een verhoogd risico van ziekte te
   onderscheiden van hen die geen extra risico lopen.
         Met betrekking tot factoren in de gastheer zijn recent aanwijzingen gevonden dat
   de reactie op de infectie en de mate van ontsteking mede bepaald worden door erfelijke
   factoren bij de gastheer (Oma00). Voorts heeft Sonnenberg met zijn analyses van de
   incidentie van maagzweren in de VS en negen Europese landen, waaronder Nederland,
   aannemelijk gemaakt dat de leeftijd waarop men besmet raakt met Hp een belangrijke
   determinant is voor het beloop. UV is geassocieerd met Hp-infectie vóór de leeftijd van
   ongeveer vier jaar, UD met infectie tussen ongeveer 4 en 15 jaar (Son87, Son95). Een
   verschuiving van het moment van infectie naar een gemiddeld hogere leeftijd zou tot
   het epidemisch voorkomen van maagzweren in de negentiende en twintigste eeuw
   hebben geleid. Tot ongeveer 1800 leidde algemene verspreiding waarschijnlijk al op
   zuigelingenleeftijd tot infectie met relatief weinig symptomen. Betere hygiëne leidde
   daarna tot verminderde verspreiding en tot infectie op een stijgende gemiddelde
   leeftijd. Dientengevolge trad een epidemie op van aanvankelijk vooral maagzweren
   (en, daarmee samenhangend, maagkanker) en later ook zweren van de twaalfvingerige
   darm. Beide epidemieën bereikten hun hoogtepunt rond het midden van de twintigste
   eeuw, die van maagzweren wat eerder dan die van zweren van de twaalfvingerige darm
   (Son95). Het is zeker niet uitgesloten dat andere factoren, bijvoorbeeld verspreiding
   van andere Hp-stammen, een rol hebben gespeeld. Wel is ook voor andere
   infectieziekten, bijvoorbeeld polio, beschreven dat het klinische beeld afhangt van de
   leeftijd waarop de besmetting plaatsvond.
32 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>         De commissie waarschuwt voor overschatting van het belang van Hp-infectie. In
   westerse landen is er sprake van een gestage daling van de prevalentie en de incidentie.
   Verspreiding vindt vooral plaats op de kinderleeftijd. Risicofactoren voor besmetting,
   bijvoorbeeld het delen van kamers en slaapruimte, het ontbreken van warm stromend
   water en de aanwezigheid hebben van veel familieleden zijn gerelateerd aan sociaal-
   economische omstandigheden zoals behuizing, gezinsgrootte en hygiëne.
   Tegenwoordig is van de adolescenten in ons land nog slechts 10 tot 20 procent
   geïnfecteerd en ten minste 50 procent van de bejaarden (Roo97). Door de steeds lagere
   infectiegraad onder opeenvolgende generaties kinderen komen maagzweren in de
   westerse wereld nu steeds minder voor. Voor Nederland is deze ontwikkeling
   gedocumenteerd in het onderzoek van Hoogendoorn. Hij toonde aan dat de
   opnamefrequentie en de sterfte in verband met peptische ulcera in jongere generaties al
   sterk daalden vóór de introductie van het maagzuurremmende medicijn cimetidine in
   1977 (Hoo84). In 1984 kon hij de daling nog niet verklaren, omdat het verband met de
   dalende incidentie van Hp-infectie nog niet bekend was.
         Waarschijnlijk worden andere oorzaken van maagzweren relatief belangrijker
   door de verminderde verspreiding van Hp. Ciociola en medewerkers vonden onder
   2394 patiënten bij wie in het begin van de jaren negentig in de VS de diagnose ulcus
   duodeni was gesteld nog slechts een Hp-infectie bij 67 tot 79 procent, terwijl het
   percentage in eerdere patiëntenseries, zoals al vermeld, 95 bedroeg (Cio99).
   Soortgelijke bevindingen zijn gerapporteerd door andere onderzoekers, vooral uit de
   Verenigde Staten (Bru97, Gis97, Mah97, Pet96, Schub99). Doordat Hp-infecties tot
   voor kort zeer algemeen voorkwamen kan het belang voor het ontstaan van ulcera
   bovendien zijn overschat. Mogelijk is Hp niet bij alle patiënten waarbij de infectie
   wordt aangetroffen de oorzaak van het ulcus. In een meta-analyse voor de Verenigde
   Staten van kwalitatief hoogwaardige onderzoeken naar het effect van Hp-eradicatie en
   waarbij NSAID-gebruik was uitgesloten, bedroeg de frequentie van ulcusrecidief 20
   procent, veel hoger dus dan gevonden in eerder onderzoek (Lai98). Dergelijke
   bevindingen zijn nog niet gerapporteerd voor Europa, maar de commissie acht het
   waarschijnlijk dat deze ontwikkeling zich ook hier zal gaan voordoen.
         Een maat voor het deel van alle maagzweren dat het gevolg is van Hp-infectie
   volgt uit het populatie-attributief risico (PAR), ook wel etiologische fractie geheten
   (Cou94). In zijn meest eenvoudige vorm en onder bepaalde voorwaarden kan het PAR
   als volgt berekend worden: p (RR - 1) / [ p (RR - 1) + 1]. Hierin is p de fractie van de
   bevolking die met Hp geï nfecteerd is en RR het relatieve risico, in dit geval berekend
   als de odds ratio in patiëntcontrole-onderzoek. Op grond van de beschikbare gegevens
   schat de commissie RR op 6 en p op 20 tot 40 procent. Het PAR van Hp-infectie voor
   maagzweren komt dan uit op 50 tot 67 procent. Anders gezegd: door eradicatie van Hp
33 Epidemiologische gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>   zou ruwweg 50 tot 67 procent van alle gevallen van maagzweren voorkomen kunnen
   worden.
         De prevalentie van Hp-infectie, en daarmee het PAR, varieert echter sterk tussen
   bevolkingsgroepen met verschillende leeftijd of verschillende etniciteit. Onder jonge,
   autochtone Nederlanders is die maar 10 tot 20 procent (geschat PAR: 33 tot 50
   procent), onder oudere Nederlanders veel hoger. Ook onder personen uit niet-westerse
   etnische minderheidsgroepen wordt, zowel bij jongvolwassenen als bij ouderen,
   doorgaans een hoge prevalentie van Hp-infectie gevonden. Bij een prevalentie van 50
   procent bedraagt het PAR zo’n 70 procent.
   Maagkanker
   In verschillende onderzoeken is gevonden dat Hp-infectie geassocieerd is met
   maagcarcinoom (For91, Han 99, Nom91, Par91). In 1930 was maagcarcinoom in de
   Verenigde Staten nog de meest voorkomende doodsoorzaak door kanker (Nom91). In
   de westerse wereld is de frequentie van maagcarcinoom echter gestaag gedaald (voor
   recente gegevens voor Nederland zie tabel 2). De daling wordt waarschijnlijk
   veroorzaakt door de dalende incidentie van Hp-infectie, alhoewel niet uit te sluiten is
   dat ook andere omgevingsfactoren van belang zijn (Ser98). In 1994 verklaarde de
   International Agency for Research on Cancer Hp-infectie tot bewezen carcinogeen
   (IARC94). In verschillende onderzoeken zijn relatieve risico's (odds ratio's)
   gerapporteerd van drie tot zes (For91, Nom91, Par91). Ook in een groot Noors
   cohortonderzoek onder ruim 100 000 personen bleek Hp-infectie positief samen te
   hangen met maagcarcinoom (odds ratio 5,15; 95%BI 2,8-9,4; Han99). Als de
   prevalentie van Hp-infectie in de bevolking weer gesteld wordt op 20 tot 40 procent,
   volgt hieruit een schatting van het populatie-attributieve risico van Hp-infectie voor
   maagkanker van 30 tot 70 procent (zie de berekening hierboven voor ulcera). Net als
   bij peptische ulcera kunnen de schattingen voor specifieke groepen uit de bevolking,
   gedefinieerd naar leeftijd en etniciteit, afwijken van deze algemene schatting.
         Het mechanisme waardoor Hp-infectie tot maagcarcinoom leidt is gerelateerd aan
   chronische gastritis, maar niet precies bekend (Par93). Ook hier zijn er aanwijzingen
   dat de interactie van Hp-infectie met het maagslijmvlies langs verschillende wegen kan
   verlopen. Mensen met een voorgeschiedenis van UV hebben een grotere kans op
   maagkanker dan degenen met een voorgeschiedenis van UD (Han96).
         Chronische gastritis verdwijnt meestal door eradicatie van Hp, maar het is niet
   aangetoond dat dit ook geldt voor premaligne veranderingen van het maagslijmvlies.
   Mogelijk leidt Hp-infectie gemiddeld pas na vele jaren tot maagcarcinoom; een gunstig
   effect van screening en behandeling zou dan ook pas na lange tijd aantoonbaar zijn.
34 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>   Recent is in één onderzoek bij patiënten met een vroege vorm van maagkanker echter
   wél aangetoond dat de frequentie van recidief lager is als er Hp-eradicatie plaatsvindt
   (Uem97). Het overtuigende bewijs dat Hp-eradicatie leidt tot minder gevallen van
   maagcarcinoom ontbreekt echter nog.
         Hp-infectie is sterk gerelateerd aan een ander kwaadaardig gezwel van de maag,
   het primaire maaglymfoom, ook wel genoemd het MALT-lymfoom (mucosa
   associated lymphoid tissue). Zo goed als alle patiënten met deze tumor zijn
   geïnfe cteerd met Hp en in meer dan de helft van gevallen gaat het lymfoom volledig in
   regressie na eradicatie van Hp (Bay95, Sac97, Wot93). Het MALT-lymfoom is
   zeldzaam: het maakt één tot zeven procent uit van alle kwaadaardige gezwellen in de
   maag. Hp-infectie bij een patiënt met een MALT-lymfoom vormt naar het oordeel van
   de commissie een indicatie voor eradicatie van Hp.
   Refluxklachten en slokdarmkanker
   Onder patiënten met refluxklachten is in het algemeen de prevalentie van Hp-infectie
   lager dan onder patiënten met andere maagklachten. Refluxpatiënten mét Hp-infectie
   hebben doorgaans echter lichtere klachten of afwijkingen (oesofagitis) dan
   refluxpatiënten zonder die infectie (Hac98, Var98). In tegenstelling tot de dalende
   trends in Hp-infectie, maagzweren en maagcarcinoom zijn de frequenties van reflux-
   oesofagitis en slokdarmcarcinoom in de twintigste eeuw sterk gestegen (Ser98). Hp-
   infectie is bovendien negatief geassocieerd met een zogeheten Barrett-oesofagus (voor
   een overzicht van technische termen en afkortingen zie bijlage C) (Sche99) en
   carcinoom van de slokdarm (Ser98), aandoeningen die beschouwd worden als late
   gevolgen van refluxklachten. Dit zou kunnen betekenen dat Hp-infectie een zekere
   bescherming biedt tegen refluxklachten en slokdarmcarcinoom. Voorts is een negatieve
   (beschermende) samenhang gevonden tussen Hp-infectie en carcinomen van het eerste
   gedeelte van de maag, de zogeheten cardia (odds ratio 0,4; 95%BI 0,20-0,77; Han99).
   Als zich bij Hp-infectie toch een carcinoom voordoet, blijkt de Hp-variant minder vaak
   cagA-positief. De gevonden verbanden kunnen deels verklaard worden door een
   verminderde productie van maagzuur bij door Hp-infectie veroorzaakte gastritis.
   Infectie met cagA-positieve stammen geeft in het algemeen aanleiding tot meer
   gastritis, gepaard gaande met een sterkere vermindering van de zuurproductie.
   Als Hp-infectie een bepaalde mate van bescherming biedt tegen refluxklachten, leidt
   eradicatie van Hp bij personen met een niet goed functionerende onderste sfincter van
   de slokdarm misschien tot refluxklachten. De bevindingen van onderzoek op dit terrein
   zijn echter tegenstrijdig. Labenz en medewerkers hebben inderdaad gevonden dat
35 Epidemiologische gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>   refluxklachten na Hp-eradicatie frequent voorkomen (Lab97), maar andere
   onderzoekers hebben deze bevindingen niet steeds kunnen bevestigen (Col00, Fal00,
   Tal98a, Vak00). De verklaringen voor deze tegenstrijdigheid zijn tweeërlei.
         In de eerste plaats blijken patiënten met een ulcus vaak ook refluxklachten te
   hebben. Die klachten worden meestal overschaduwd door de hinder die samenhangt
   met het ulcus, maar ‘ontmaskerd’ zodra de patiënt tegen de zweer behandeld wordt.
   Die ontmaskering vormt ook een verklaring voor het feit dat het niet altijd lukt om bij
   patiënten met maagzweren na eradicatie van Hp de maagzuursecretieremmende
   medicatie volledig te beëindigen. In een betrekkelijk klein maar gedetailleerd
   onderzoek bij 97 patiënten met maagzweren vonden McColl en medewerkers dat al bij
   de eerste presentatie 31 procent van de patiënten ook refluxklachten of reflux-
   oesofagitis had. De refluxklachten bleken samen te hangen met het al dan niet
   verdwijnen van de maagklachten na Hp-eradicatie: dit was het geval bij respectievelijk
   27 procent van personen mét refluxklachten en bij 68 procent zonder die klachten.
   Slechts 3 van 50 personen die vóór de behandeling geen refluxklachten hadden, kregen
   dergelijke klachten na eradicatie (Col00).
         Een tweede verklaring voor het wisselende effect van Hp-eradicatie op
   refluxklachten is medicatie die de patiënt voorheen gebruikte. Langdurige remming van
   de maagzuursecretie geeft stimulering van de pariëtale maagcellen, die het maagzuur
   produceren, vooral in het geval van toediening van protonpompremmers (PPR), die
   alleen de laatste stap in de productie van zuur remmen. Na beëindiging van de
   medicatie kunnen de pariëtale cellen ‘losbranden’. Tevens kan de door Hp veroorzaakte
   gastritis zich tijdens zuurremming over grotere delen van de maag uitbreiden, met een
   verminderde zuurproductie als gevolg. Na eradicatie van Hp treedt een snel herstel op
   van de gastritis en het vermogen tot zuurproductie. In het veelgeciteerde onderzoek van
   Labenz en medewerkers was de ongebruikelijk hoge frequentie van refluxklachten na
   eradicatie (26 procent in drie jaar) geassocieerd met uitgebreidere gastritis. Dit zou
   inderdaad kunnen duiden op een samenhang met langdurige zuurremming. Deze
   effecten van behandeling met maagzuurremmers op de refluxklachten zijn
   waarschijnlijk voorbijgaand. Wel kan het nodig zijn bestaande behandeling met
   maagzuurremmers ‘uit te sluipen’.
   Functionele maagklachten
   In verscheidene onderzoeken is, vergeleken met controlepersonen, een hogere
   prevalentie van Hp-infectie gevonden bij patiënten met functionele maagklachten
   (Buc95). Het is echter niet uitgesloten dat hieronder ook patiënten waren met niet-
   gediagnosticeerde zweren. Goede gerandomiseerde experimenten naar het effect van
36 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>   Hp-eradicatie op de klachten, in scherp gedefinieerde groepen patiënten, hebben
   daarentegen geen aanwijzingen opgeleverd voor een verband tussen Hp-infectie en
   functionele maagklachten. In de meeste onderzoeken vonden de onderzoekers geen
   verband (Dan00, Moa00). McColl en medewerkers vonden wel een statistisch
   significante samenhang: een jaar na eradicatie van Hp was 21 procent van de patiënten
   met functionele maagklachten geheel genezen, vergeleken met 7 procent indien geen
   behandeling had plaatsgevonden (Col98). In één meta-analyse bleek het gecombineerde
   resultaat van de vier onderzoeken niet te duiden op een significant verband (Dan00), in
   een andere wel, maar het effect was hier klein (Moa00). Uit de gegevens blijkt dat de
   meeste patiënten met functionele maagklachten géén baat hebben van Hp-eradicatie
   (Vel00a). De commissie meent dat aanbevelingen om Hp te eradiceren bij alle
   patiënten met maagklachten grond missen (Eur00, Hun98, Vel00b).
   Conclusies
   De commissie concludeert dat infectie met Helicobacter pylori in bijna alle gevallen
   leidt tot gastritis. Deze gastritis geeft in het algemeen geen klachten en vormt geen
   aanleiding voor eradicatie. Hp-infectie is een oorzakelijke factor bij een zeer groot deel
   (ten minste de helft) van alle gevallen van maagzweren en een ongeveer even groot
   deel van alle gevallen van maagkanker in Nederland. Met betrekking tot maagzweren is
   ondubbelzinnig aangetoond dat eradicatie de kans op recidief sterk verkleint. Bij alle
   patiënten met maagklachten en een gedocumenteerd ulcus (nu of in het verleden)
   verdient het aanbeveling tot eradicatie over te gaan.
         Alhoewel vaststaat dat Hp-infectie een risicofactor is voor kanker van de maag, is
   het niet zeker dat eradicatie de kans op het optreden van maagkanker verkleint.
   Preventie van maagkanker vormt daarom naar het oordeel van de commissie geen
   indicatie voor eradicatie van Hp. Het belang van Hp-infectie als risicofactor voor
   maagkanker vermindert voortdurend door de geringer wordende verspreiding van de
   infectie. Het bestaan van een zogeheten MALT-lymfoom vormt wel een indicatie voor
   eradicatie.
         De commissie concludeert uit de uitkomsten van het nog onvolledige onderzoek
   naar de samenhang tussen refluxklachten en Hp-infectie dat er aanwijzingen zijn dat
   Hp-infectie een bepaalde mate van bescherming biedt tegen refluxklachten en de
   langetermijngevolgen daarvan. Die aanwijzingen hebben op dit moment echter nog
   geen betekenis voor de behandeling van patiënten. Omgekeerd is onvoldoende
   aangetoond dat Hp-eradicatie als zodanig leidt tot refluxklachten. Wel is het
   waarschijnlijk dat eradicatie en het staken van zuurremmende therapie refluxklachten
37 Epidemiologische gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>      bij gevoelige personen kan ‘ontmaskeren’. Hp-infectie speelt geen rol van betekenis bij
      het merendeel van patiënten met functionele maagklachten.
2.3.3 Maagzuur
      Maagzuur helpt bij de vertering van voedsel. Een tweede functie is dat het bacteriën en
      virussen doodt en zodoende beschermt tegen maagdarminfecties. Een complex van
      stimulerende en remmende mechanismen regelt de motoriek van de maag en de
      productie van maagzuur, waarbij onder andere de samenstelling van het voedsel van
      belang is. Door beïnvloeding van het aut onome zenuwstelsel oefenen ook psychische
      factoren en stress hun invloed uit. Een teveel aan maagzuur kan leiden tot klachten of
      weefselschade. Om het lichaam tegen de etsende werking van het zuur te beschermen is
      de maag voorzien van circulaire spieren die de in- en uitgang kunnen afsluiten. Ook is
      de binnenkant van de maag zelf bekleed met een dikke beschermende slijmvlieslaag.
      Helicobacter pylori is een van de weinige bacteriën die kunnen overleven in het zure
      milieu van de maag, doordat dit organisme urease aanmaakt dat leidt tot de productie
      van ammonia welke stof werkt als een soort natuurlijke maagzuurremmer. Afhankelijk
      van de lokalisatie en de mate van gastritis bij Hp-infectie kan deze in bepaalde gevallen
      leiden tot een toegenomen zuurproductie (zie 2.3.2).
            Refluxklachten ontstaan door disfunctioneren van de onderste oesofagussfincter,
      de ‘inlaatklep’ van de maag. Door inwerking van maagzuur op het slijmvlies van
      slokdarm, maag of twaalfvingerige darm kunnen ontsteking, erosies en ulceraties
      ontstaan. Behandeling met geneesmiddelen die de productie van maagzuur tegengaan
      (H2-antagonisten en PPR), heeft een positieve invloed op de klachten en werkt
      genezend op eventueel bestaande ontstekingsverschijnselen (Vig95). Behandeling van
      ontsteking voorkomt het optreden van ulceraties en stricturen. Er zijn aanwijzingen dat
      de mate van zuurbranden als zodanig een risicofactor is voor adenocarcinoom van de
      slokdarm. In een groot, patiëntcontrole-onderzoek in Zweden bleek de kans op
      carcinoom van de slokdarm, afhankelijk van de frequentie en mate van zuurbranden, 5
      tot 20 maal verhoogd (Lag99, Coh99). De onderzoekers vonden geen aanwijzingen
      voor een eventueel beschermend effect van behandeling met maagzuurremmers
      (Lag99).
      De commissie concludeert dat maagzuur een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van
      maagklachten en met name refluxklachten. Medicijnen die de productie van maagzuur
      remmen, kunnen de klachten en ontstekingsverschijnselen zeer gunstig beï nvloeden.
      Het is echter niet aangetoond dat het gebruik van deze middelen ook de kans op
      kwaadaardige ontaarding verlaagt. Mogelijk zijn naast de inwerking van maagzuur
38    Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>      andere, nog niet begrepen factoren van belang, aangezien eenkwart van de patiënten
      met een ontsteking van het slijmvlies van de slokdarm bij 24-uurs pH-meting een
      normale zuurgraad heeft (Orr94, Wie88).
2.3.4 Geneesmiddelen
      Een belangrijke oorzaak van maagklachten is het gebruik van geneesmiddelen. Vooral
      het gebruik van NSAID’s (non-steroidal anti-inflammatory drugs) en corticosteroïden
      is in verband gebracht met maagzweren. NSAID’s worden veel voorgeschreven voor
      pijnstilling en ontstekingsremming (de prostaglandine-synthetaseremmers) of voor de
      secundaire preventie van arteriële trombose (acetylsalicylzuur). Corticosteroïden
      hebben een breed toepassingsgebied en worden ook gebruikt voor ontstekingsremming.
            NSAID’s worden veel gebruikt: op een willekeurige dag in 1998 door ongeveer
      400 000 Nederlanders, bij artrose, reumatoïde artritis en tal van pij nsyndromen. Tussen
      1991 en 1998 is het percentage van alle Nederlanders dat op een willekeurige dag
      NSAID’s gebruikt toegenomen van 2,3 procent tot 3 procent (Her00a). De stijging bij
      reumatoïde artritis is mede een gevolg van het feit dat een veel agressievere
      behandeling de norm is geworden. NSAID’s zijn de belangrijkste oorzakelijke factor
      voor maagzweren bij mensen die niet geïnfecteerd zijn met Hp -infectie (Gra93, Sol96).
      Bij een relatief risico van vier à vijf en een gemiddeld NSAID-gebruik in de bevolking
      van drie procent schat de commissie het populatie-attributieve risico van NSAID voor
      maagzweren op 8 tot 11 procent (zie ook 2.3.2). Het risico is echter sterk afhankelijk
      van de leeftijd, oplopend van minder dan één procent voor de leeftijd van nul tot tien
      jaar tot 20 à 30 procent voor mensen van 80 jaar en ouder (Her00b).
            Om de bijwerkingen van NSAID’s te voorkomen, schrijft de arts vaak
      aanvullende medicijnen voor die het maagslijmvlies beschermen (met name
      prostaglandine-analogons, zoals misoprostol) of de uitscheiding van maagzuur remmen
      (zoals protonpompremmers). De commissie werkt dit aspect verder uit in hoofdstuk 5.
            Maagklachten als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen zijn niet beperkt tot
      maagzweren (Hal98). Ook bij refluxklachten en als functioneel geduide maagklachten
      dient men steeds met de mogelijkheid van een medicamenteuze oorzaak rekening te
      houden. Onder andere kunnen middelen ter regulering van de bloeddruk (alfa- en bèta-
      sympathicomimetica, bètablokkers, calciumantagonisten), benzodiazepines en
      theophylline refluxklachten veroorzaken of verergeren. Er zijn echter weinig gegevens
      over de omvang van door geneesmiddelen veroorzaakte maagklachten anders dan
      maagzweren. Daarom beperkt de commissie de bespreking van dit onderwerp tot ulcera
      bij gebruik van NSAID’s en corticosteroïden.
39    Epidemiologische gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>         Het belang van NSAID’s als oorzaak van maagklachten is vooral onderzocht bij
   patiënten met reumatoïde artritis. Een op de drie NSAID -gebruikers heeft
   maagklachten (Jan92), terwijl endoscopisch bij zo’n 20 procent UV en UD kunnen
   worden vastgesteld (Car80). De kans op een ulcus wordt ongeveer drie- tot viervoudig
   verhoogd door gebruik van aspirine of NSAID's. Zelfs lage doses aspirine, zoals
   gebruikt bij kransvatlijden (75 mg per dag), leiden al tot een verhoogd risico (odds ratio
   2,3; 95%BI 1,2-4,4). De kans op ulceratie blijkt groter bij gebruik van bepaalde
   NSAID's (met name piroxicam en azapropazon, maar ook diclofenac en naproxen),
   terwijl ibuprofen in dit opzicht een relatief veilig middel is. De kans op problemen is
   ook groter bij gebruik van hogere doses, bij ouderen en in het geval van een eerder
   ulcus bij gebruik van NSAID's (Haw96). Bij patiënten met reumatoïde artritis hangt de
   kans op een ulcus mede af van de ernst van de aandoening (Fri92).
         Van belang is dat veel NSAID-gerelateerde ulcera, voordat ze tot complicaties
   leiden, asymptomatisch zijn. Ongeveer één op de tien NSAID-gerelateerde ulcera leidt
   tot een potentieel levensgevaarlijke complicatie, met name bloeding of perforatie
   (Gab91). Omdat deze ulcera vaker bloeden dan de Hp-gerelateerde, maken ze een
   onevenredig groot deel uit van alle bloedende ulcera en van daaraan gerelateerde
   sterfgevallen. Met betrekking tot de NSAID-gerelateerde sterfte door ulcera vermeldt
   de wetenschappelijke literatuur percentages tot 80 procent (Arm87).
         Ook het gebruik van corticosteroïden is in verband gebracht met een verhoogde
   kans op ulceratie (Pec96). Uit de resultaten van verschillende grote onderzoeken en
   meta-analyses is echter niet duidelijk of dit een eigen effect van corticosteroïden
   betreft, of dat vertekening is opgetreden door gelijktijdig gebruik van NSAID's (Con76,
   Gre76, Mes83, Pip91). Het is ook mogelijk dat gelijktijdig gebruik van corticosteroïden
   het effect van NSAID's versterkt (Pip91). Voor een specifiek effect van
   corticosteroïden pleit dat in verschillende onderzoeken is g evonden dat de kans groter
   is bij langdurig gebruik of gebruik van hogere doses.
         De schade door NSAID’s en corticosteroïden ontstaat waarschijnlijk door
   belemmering van mechanismen die normaal gesproken beschermend zijn voor de
   maagwand. Het belangrijkste van deze mechanismen is de productie van
   prostaglandine. Andere mogelijk beïnvloede besche rmingsmechanismen zijn de
   productie van stikstofoxide (NO) en de autonome innervatie van het maagdarmkanaal.
   Gangbare NSAID's remmen beide varianten van het enzym cyclo-oxygenase (COX)
   dat bij de productie van prostaglandine een belangrijke rol speelt. Behalve COX-2, dat
   vooral voorkomt in ontstoken weefsel, remmen ze ook COX-1, dat vooral voorkomt in
   de maag en daar een beschermende rol speelt. In de loop van 2000 is een nieuwe
   generatie NSAID's beschikbaar gekomen die specifiek COX-2 remmen. Hiertoe
   behoren onder andere celecoxib en rofecoxib. Blijkens de eerste onderzoeksresultaten
40 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>      hebben deze middelen minder gastro-intestinale bijwerkingen, terwijl ze als pijnstillers
      ongeveer even effectief zijn als niet-specifieke COX-remmers (Fel00, Sim98). Een
      potentieel voordeel is dat aanvullende medicijnen ter preventie van maagklachten en
      schade aan het maagslijmvlies in sommige gevallen niet meer nodig zullen zijn.
            Het belemmeren van beschermende mechanismen door NSAID’s contrasteert met
      de agressieve manier waarop Hp-infectie schade kan veroorzaken aan het
      maagslijmvlies. Dit verklaart waarom er in het algemeen geen aanwijzingen zijn dat
      gelijktijdige Hp-infectie het schadelijke effect van NSAID-gebruik versterkt.
      Weliswaar vonden Chan en medewerkers dat Hp-eradicatie voorafgaand aan
      behandeling met NSAID's het aantal ulcera kan verminderen: na acht weken NSAID-
      gebruik had zeven procent in de eradicatiegroep en 26 procent in de placebogroep
      ulcera (Cha97), maar in hun onderzoek was de frequentie van ulcera ongebruikelijk
      hoog. Bovendien staan er andere onderzoeken tegenover waarin geen verband is
      gevonden (Haw98a, Sil95). In het onderzoek van Hawkey en medewerkers, een
      internationaal onderzoek bij patiënten die al een ulcus hadden, was geen verschil in
      effectiviteit aantoonbaar tussen eradicatie en kortdurend gebruik (vier weken)van
      omeprazol. Na eradicatie van Hp was de genezing van UV zelfs vertraagd (Haw98a).
      De commissie concludeert dat geneesmiddelen een belangrijke oorzaak zijn van
      maagklachten. NSAID’s zijn de belangrijkste oorzaak van niet door Hp veroorzaakte
      ulcera. Hp-infectie en NSAID’s veroorzaken ulcera langs verschillende wegen en er is
      geen belangrijke interactie tussen beide. Het is niet bewezen dat Hp-eradicatie in het
      algemeen een gunstig effect heeft met betrekking tot NSAID-gerelateerde ulcera.
2.3.5 Familiaire en erfelijke factoren
      Het is allang bekend dat maagzweren in bepaalde families vaker voorkomen dan in
      andere, maar het was tot voor kort niet gelukt om erfelijke en omgevingsfactoren te
      ontwarren. Enkele recente onderzoeken hebben meer klaarheid gebracht. Brenner en
      medewerkers vonden in een eerstelijns populatie dat maagzweren in de familie en Hp-
      infectie onafhankelijke risicofactoren zijn voor een met endoscopie bewezen ulcus. Het
      relatief risico was 3,8 (95%BI 1,4-10,1) voor Hp-infectie, 8,4 (2,9-24,1) voor familiair
      voorkomen en 29,5 (6,1-143,9) voor de combinatie van factoren (Bre98). Räiha en
      medewerkers volgden een cohort van Finse tweelingen. Als van een tweeling de ene
      helft een ulcus had (gehad), was dit bij 24 procent van eeneiige en bij 15 procent van
      twee-eiige tweelingen ook het geval bij de andere helft. In een model konden de
      onderzoekers 39 procent van het optreden van maagzweren verklaren uit erfelijke
      factoren en 61 procent uit individuele, omgevingsfactoren. De individuele
41    Epidemiologische gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>      omgevingsfactoren waren bij mannen vooral roken (relatief risico 2,2; 95%BI 1,5-3,2)
      en stress (relatief risico 3,2; 95%BI 1,4-7,6), bij vrouwen regelmatig gebruik van
      pijnstillers (relatief risico 3,3; 95%BI 1,3-8,1; Räi98). Al eerder is vermeld (2.3.2) dat
      met betrekking tot Hp-infectie recent aanwijzingen zijn verkregen dat de reactie op de
      infectie en de mate van ontsteking mede bepaald worden door erfelijke factoren bij de
      gastheer (Oma00).
            Ook bij refluxklachten is mogelijk een erfelijke factor in het geding, maar de
      beschikbare resultaten van onderzoek zijn onvoldoende voor een adequate beoordeling.
      In een onderzoek van Romero en medewerkers kwamen refluxklachten vaker voor bij
      familieleden van patiënten met Barret-oesofagus of maagcarcinoom, maar niet bij hun
      niet-verwante partners (Rom97). Met betrekking tot functionele maagklachten zijn de
      commissie geen wetenschappelijke gegevens bekend over het belang van erfelijke
      factoren.
            Behalve de aanleg voor ziekte of klachten kan ook de gevoeligheid voor
      medicijnen individueel verschillen. Recent vonden Furuta en medewerkers in een
      prospectief onderzoek bij mensen die door erfelijke factoren een langzame afbraak
      hebben van omeprazol, een grote effectiviteit van omeprazol en amoxicilline voor wat
      betreft Hp-eradicatie (60 tot 100 procent). In de groep met een snelle afbraak - in de
      Japanse onderzoekspopulatie bijna de helft van de patiënten met een ulcus - slaagde
      eradicatie met dit schema slechts bij minder dan 30 procent (Fur98). Het is niet
      uitgesloten dat factoren als de gevoeligheid voor medicijnen behalve tussen individuen
      ook tussen populaties verschillen. De bevindingen van Furuta en medewerkers
      behoeven dan ook bevestiging in andere, westerse populaties. Het valt te verwachten
      dat individuele bepaling van de gevoeligheid voor geneesmiddelen, in dit geval
      maagzuurremmers, een rol gaat spelen in de patiëntenzorg.
      De commissie concludeert dat bij maagzweren erfelijke factoren naast Hp-infectie van
      belang zijn, maar op dit moment kunnen hieraan geen gevolgen verbonden worden
      voor diagnostiek of therapie. De kennis met betrekking tot erfelijke factoren bij
      refluxklachten of functionele maagklachten is onvoldoende om het belang van deze
      factor te kunnen beoordelen. Individuele bepaling van de gevoeligheid voor
      geneesmiddelen zal in de toekomst waarschijnlijk van belang worden.
2.3.6 Roken
      Roken vergroot de kans op een ulcus. Maagzweren bij rokers zijn moeilijker te
      behandelen dan bij niet-rokers en hebben een sterkere neiging tot recidivisme. Roken
      begunstigt verscheidene factoren die ertoe kunnen bijdragen dat het maagslijmvlies
42    Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>   beschadigd wordt en het remt mechanismen die normaal gesproken beschermend zijn.
   Ook vermindert roken de therapeutische werking van H2-antagonisten. Na eradicatie
   van Hp verdwijnt de negatieve invloed van roken op de genezing van het ulcus en op
   de neiging tot recidivisme (Eas97). Anda en medewerkers schatten op basis van hun
   onderzoek onder bijna 3000 vrouwen in de VS dat de kans op een ulcus bij rokers
   ongeveer 1,8 maal verhoogd is. Ook schatten zij dat ongeveer 20 procent van alle
   maagzweren aan roken is toe te schrijven. Eén op de tien rokende vrouwen krijgt een
   ulcus in de loop van 12 jaar (And90). Räiha en medewerkers vonden in hun al
   genoemde onderzoek onder tweelingen ook bij rokende mannen een verhoogd kans op
   een ulcus (Räi98; zie 2.3.4). In andere onderzoeken is echter geen verband gevonden
   tussen de kans op maagzweren en roken (Ald97a).
         Een eventueel verband van roken met maagklachten zou ook kunnen verlopen via
   Hp-infectie. Brenner en medewerkers onderzochten de relatie tussen roken van de
   ouders en Hp-infectie bij hun kinderen. Zij vonden een sterk positieve relatie tussen
   roken van de vader en Hp-infectie (odds ratio 3,7; 95%BI 2,3-6,1), maar een negatieve
   (beschermende) relatie met roken van de moeder (odds ratio 0,4; 95%BI 0,2-0,8)
   (Bre98b). De onderzoekers hebben geen verklaring voor deze bevinding.
         Deze bevindingen illustreren dat de relatie tussen roken, Hp-infectie en klachten
   complex is. Er zijn de commissie geen gegevens bekend die bruikbaar zijn om de
   relatie tussen roken en maagzweren uit te drukken in maat en getal.
         Er is ook een verband tussen roken en refluxklachten. In een onderzoek onder
   familieleden en partners of huisgenoten van refluxpatiënten vonden Romero
   refluxklachten bij 45 procent van de rokers, vergeleken met 31 procent bij niet-rokers
   rookten (Rom97). Het is echter niet uitgesloten dat het verband een gevolg is van ander
   ongezond gedrag dat samenhangt met roken. Van stoppen met roken is een gunstig
   effect op refluxklachten aangetoond, zij het dat dit effect niet groot is (Kah92, Kit91,
   War89).
         Er zijn de commissie geen wetenschappelijke gegevens met betrekking tot een
   eventuele relatie tussen roken en functionele maagklachten.
   De commissie concludeert dat er een samenhang bestaat tussen maagzweren en roken.
   Mogelijk kan een deel van deze samenhang verklaard worden door een grotere
   bevattelijkheid van rokers voor Hp-infectie en de schadelijke effecten ervan. Er zijn
   onvoldoende gegevens voor beoordeling van een eventueel verband van roken met
   refluxklachten en functionele maagklachten
43 Epidemiologische gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>2.3.7 Stress; samenhang met functioneel somatische syndromen
      Het idee dat stress een belangrijke risicofactor is voor maagklachten, is gangbaar bij
      zowel artsen als leken. Hiervoor bestaat ook een zekere biologische plausibiliteit. De
      activiteit van het autonome zenuwstelsel, belangrijk voor de regulatie van de motoriek
      van slokdarm en maag en van de productie van maagzuur, wordt immers beï nvloed
      door het limbische systeem en de hypothalamus, die gestimuleerd worden bij stress. Zo
      is bijvoorbeeld aangetoond dat de productie van maagzuur toeneemt in stressvolle
      omstandigheden (Mah50, Pet83).
            Vóór de ontdekking van Hp werd aan psychische factoren groot belang toegekend
      bij het ontstaan van maagzweren. In verschillende publicaties zijn ulcera nu eens in
      verband gebracht met een passief-afhankelijke persoonlijkheidstructuur, dan weer met
      depressie, hypochondrie en verschillende stressoren. Veel van die bevindingen
      berustten echter op artefacten. Bijvoorbeeld ging het soms om dwarsdoorsnede-
      onderzoek waarin geen informatie beschikbaar is over oorzaak en gevolg.
      Persoonlijkheidsfactoren als vijandigheid en afhankelijkheid werden gezien als oorzaak
      van de klachten, maar zouden evengoed het gevolg kunnen zijn van de chronisch
      invaliderende aandoening. Door het ontbreken van effectief diagnostisch onderzoek,
      zoals endoscopie, werd vaak onvoldoende onderscheid gemaakt tussen maagzweren en
      functionele maagklachten.
            De meeste van de oudere onderzoeken waaruit het belang van psychische factoren
      bij het ontstaan van maagzweren zou blijken, worden tegenwoordig van inferieure
      kwaliteit geacht. Maar ook in enkele goed uitgevoerde recente onderzoeken heeft men
      aanwijzingen gevonden voor het belang van psychische factoren. Räiha en
      medewerkers bijvoorbeeld vonden in hun prospectieve onderzoek onder tweelingen
      voor de mannen een verhoogde kans op maagzweren bij stress (Räi98). Ook in enkele
      andere goed opgezette prospectieve onderzoeken zijn aanwijzingen gevonden voor een
      psychische oorzakelijke component (And92, Lev97, Med92), maar de precieze
      betekenis is onduidelijk. De factor stress is ondergeschikt aan andere factoren, met
      name Hp-infectie.
            In diverse onderzoeken is een samenhang gevonden tussen refluxklachten,
      functionele maagklachten en zogeheten functioneel somatische syndromen (Bar99a).
      Met name spastisch colon (irritable bowel syndrome) en de zogeheten paniekstoornis
      komen afwisselend of tegelijkertijd voor bij patiënten die ook refluxklachten of
      functionele maagklachten hebben (Hol97, Ken98, Mau97). In de ontstaanswijze van
      functioneel somatische syndromen spelen psychosociale factoren en de angst voor
      ernstige onderliggende aandoeningen een belangrijke rol (Ben98). Bij functionele
      maagklachten resulteert een en ander in een verlaagde drempel voor prikkeling van
44    Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>      pijnreceptoren in maag en darm; ook is er een veranderde motoriek van vulling en
      ontlediging na de maaltijd (Gil96, Hol98, Jeb96, Qua98, Sal98). Bij patiënten met
      refluxklachten is gevonden dat er minder vaak contracties van de slokdarm zijn en dat
      de contracties bovendien minder effectief zijn, maar het is niet bekend of deze
      afwijkingen passen binnen het kader van een functioneel somatisch syndroom (Ang97).
      De commissie concludeert dat op grond van de beschikbare wetenschappelijke
      gegevens aan stress geen belangrijke rol kan worden toegedicht bij het ontstaan van
      maagzweren. Stress heeft mogelijk wel een belangrijke rol bij refluxklachten en
      functionele maagklachten.
2.3.8 Overgewicht, dieet, alcohol
      Onderzoeken naar het belang van het dieet voor het ontstaan van maagzweren hebben
      geen bewijs voor een samenhang opgeleverd. In een recent, grootschalig en prospectief
      onderzoek onder bijna 50 000 deelnemers is echter gevonden dat een vezelrijk dieet en
      vitamine A een zekere mate van bescherming bieden tegen maagzweren. Voor de 20
      procent deelnemers aan het onderzoek met de hoogste inname van vezels was het
      relatieve risico 0,4 (95%BI 0,22-0,74) en voor de 20 procent deelnemers met de
      hoogste inname van vitamine A 0,5 (95%BI 0,23-0,91). Alhoewel de onderzoekers zo
      goed mogelijk gecorrigeerd hadden voor verstorende variabelen, kan de mogelijkheid
      van vertekening echter niet geheel worden uitgesloten (Ald97b).
            Gangbaar is de overtuiging dat refluxklachten veroorzaakt worden of verergeren
      door het eten van vet voedsel. Penagini vond echter geen effect op het aantal
      oprispingen of het aantal relaxaties van de onderste slokdarmsfincter (Pen98).
            Refluxklachten zijn ook in verband gebracht met overgewicht. In hun al
      genoemde onderzoek vonden Romero en medewerkers refluxklachten bij 41
      respectievelijk 28 procent van personen met en zonder overgewicht (Rom97). In
      onderzoek naar afslanken is het echter niet gelukt om een gunstig effect op
      refluxklachten aan te tonen (Kje96). Er is wel gesuggereerd dat functionele
      maagklachten verklaard zouden kunnen worden door een afwijkend eetpatroon.
      Cuperus en medewerkers liet 50 patiënten met functionele maagklachten en 50 gezonde
      controles in dagboekjes bijhouden wat ze aten en wanneer. Zij vonden geen verschillen
      tussen beide groepen (Cup96).
            In de medische praktijk en daarbuiten is de overtuiging gangbaar dat het gebruik
      van alcohol, prikkelende spijzen, koolzuurhoudende dranken en koffie, vooral als het
      overmatig is, een verhoogde kans op maagklachten (refluxklachten, functionele
      maagklachten) geeft. De commissie is echter geen wetenschappelijk onderzoek bekend
45    Epidemiologische gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>      waarin deze overtuiging bevestigd dan wel ontkracht is. Alleen met betrekking tot
      refluxklachten is in onderzoek gevonden dat beperking van het gebruik van caffeïne
      (Peh97), chocolade (Mur88) en rauwe uien (All90) een gunstige invloed heeft op de
      klachten.
      De commissie concludeert dat slechts in zeer beperkte mate onderzoek is verricht naar
      een eventuele samenhang van maagklachten (refluxklachten, maagzweren, functionele
      maagklachten) met dieet, overgewicht of alcoholgebruik. De beschikbare gegevens
      bevatten beperkte aanwijzingen voor een samenhang van refluxklachten met
      voedingsmiddelen.
2.3.9 Andere oorzaken
      Zeldzamer oorzaken van maagklachten, die hier niet nader zullen worden toegelicht,
      zijn onder andere de ziekte van Crohn en het Zollinger Ellison-syndroom (beide leiden
      tot ulcera), ischemie door atherosclerose van de bloedvaten van maag en darmen en
      stress-ulceratie onder acute omstandigheden bij meervoudige orgaanaandoeningen.
      Behalve door Hp worden maagzweren in uitzonderingsgevallen veroorzaakt door
      andere infecties: Helicobacter heilmannii, Treponema pallidum, cytomegalovirus,
      Herpes simplex-virus. Bij klachten en symptomen die lijken voort te komen uit het
      maagdarmkanaal dient men altijd alert te blijven op een oorzaak van de klachten
      daarbuiten, zoals afwijkingen in het hart, de lever of de galwegen.
2.4   Natuurlijk beloop
      Een jaar na het begin van de klachten meldt, ook zonder behandeling, ruim de helft (50
      tot 57 procent) van alle patiënten met maagklachten te zijn hersteld (Tal92a). Onder
      geselecteerde groepen tweedelijns patiënten is dit percentage iets lager, maar nog altijd
      ongeveer 30 procent (Tal87). Anderzijds blijkt dat bij sommige patiënten de klachten
      lang duren of recidiveren. Zo bleek uit onder eerstelijns patiënten met maagklachten
      dat na een jaar bij eenkwart de klachten onveranderd waren of zelfs toegenomen
      (Qua99a).
      Maagzweren
      Maagzweren hebben meestal een chronisch recidiverend beloop. Dit geldt vooral voor
      Hp-gerelateerde ulcera. Op grond van een analyse van gepubliceerde gerandomiseerde
      experimenten schatten Fendrick en medewerkers de kans op recidief voor Hp-
46    Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>   gerelateerde maagzweren zonder gebruik van maagzuurremmers op 54 procent
   gedurende de eerste zes maanden en 33 procent in de volgende zes maanden (70
   procent op basis van een jaar). Patiënten met Hp-infectie die maagzuurremmers
   gebruiken, hebben naar schatting een jaarlijkse recidiefkans van 28 procent. Bij Hp-
   negatieve ulcera (of indien Hp effectief geëradiceerd was) wordt de recidiefkans
   geschat op vier procent in de eerste zes en twee procent in de volgende zes maanden.
   Ongeveer driekwart van de recidiefzweren geeft klachten; in naar schatting twee
   procent van de gevallen treden complicaties op waarvoor ziekenhuisopname nodig is
   (Fen97).
   De commissie concludeert dat maagzweren die samenhangen met Hp-infectie, zeer
   vaak recidiveren indien men de infectie niet behandelt. Bij recidief staan patiënten ook
   bloot aan het risico van complicaties, zoals bloedingen en perforatie. Na eradicatie van
   de Hp-infectie daalt de kans op recidief sterk, tot op het niveau bij mensen zonder de
   infectie.
   Refluxklachten
   Gegevens over het natuurlijk beloop van refluxklachten zijn schaars. Een van de
   oorzaken is dat refluxklachten het hele scala omvatten van onschuldige, vaak
   voorbijgaande tot invaliderende klachten met ernstige weefselschade. Een van de
   weinige goede onderzoeken op dit terrein is dat van McDougall en medewerkers. In
   een gastro-enterologische polikliniek in Noord-Ierland volgden zij 101 patiënten die
   zuurbranden als belangrijkste klacht hadden en in de vier weken voorafgaande aan het
   onderzoek geen maagzuurremmende medicatie hadden gebruikt. Van deze patiënten
   had ongeveer tweevijfde geen afwijkingen bij endoscopie of 24-uurs pH-meting,
   eenvijfde alleen een afwijkende pH en tweevijfde endoscopische tekenen van
   oesofagitis. Meer dan drie jaar na de oorspronkelijke diagnose gebruikte ruim 60
   procent van de patiënten nog altijd maagzuurremmers (Dou98). El Serag en
   Sonnenberg onderzochten de dossiers van het Department of Veteran Affairs in de VS
   (172 ziekenhuizen en bijna 200 000 patiënten). Er was geen sprake van progressie van
   mildere naar ernstiger vormen (Ser97). Belangrijk is ook het onderzoek van Isolauri en
   medewerkers. Zij vonden bij langdurig vervolgonderzoek van refluxpatiënten dat
   endoscopische vastgestelde afwijkingen meestal niet erger worden in de loop van de
   tijd. Bij personen met refluxklachten maar zonder afwijkingen in het slijmvlies waren
   tot 20 jaar later nog steeds geen afwijkingen aantoonbaar. Alhoewel slechts bij een
   kleine minderheid de klachten geheel waren verdwenen, gebruikte ongeveer de helft
   geen medicijnen meer (Iso97).
47 Epidemiologische gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>         Het beeld dat uit het voorgaande naar voren komt, is dat refluxklachten in het
   algemeen een chronisch beloop hebben, maar niet verergeren. Recent zijn er echter,
   zoals al vermeld in 2.3.3, aanwijzingen gevonden dat refluxklachten een risicofactor
   vormen voor adenocarcinoom van de slokdarm (Coh99, Lag99).
         Bij ongeveer 15 procent van patiënten met zichtbare refluxoesofagitis vindt men
   bij microscopisch onderzoek van een biopt een Barrett-oesofagus. Mensen met een
   Barrett-oesofagus hebben een 50- tot 100-maal verhoogde kans op (adeno)carcinoom
   van de slokdarm. De gangbare behandeling in het geval van (dreigende) maligne
   ontaarding is chirurgische verwijdering van het aangedane deel van de slokdarm. In
   recent onderzoek verkregen Peters en medewerkers aanwijzingen dat het volledig
   stoppen van de zure reflux met behulp van hooggedoseerde protonpompremmers kan
   leiden tot een partiële regressie van Barrett-oesofagus en tot verminderde cellulaire
   proliferatie, hetgeen zou kunnen duiden op een verminderde kans op maligne
   ontaarding (Pet99a, Pet 99b). In vervolgonderzoek kon dezelfde groep onderzoekers
   echter geen effecten aantonen op erkende mechanismen van tumorontwikkeling
   (Pet99c).
   De commissie concludeert dat refluxklachten bij een aanzienlijk deel van de patiënten
   een chronisch, maar goedaardig beloop hebben. Veel patiënten vinden manieren van
   omgaan met de klachten anders dan medicijngebruik. Het onderscheid tussen groepen
   met en zonder oesofagitis heeft in het algemeen geen betekenis voor de behandeling of
   de prognose. Er zijn geen aanwijzingen dat de klachten of aandoeningen over langere
   tijd gezien toenemen. Gemiddeld hebben patiënten met refluxklachten waarschijnlijk
   wel een verhoogde kans op slokdarmcarcinoom. De huidige stand van de
   wetenschappelijke kennis biedt geen bewijs dat agressieve behandeling de kans op
   complicaties en maligne ontaarding verkleint.
   Functionele maagklachten
   Ook gegevens over het natuurlijk beloop van functionele maagklachten zijn schaars.
   Het volgen van groepen patiënten is moeilijk omdat bij de meeste patiënten met een
   vermoedelijke diagnose van functionele maagklachten geen uitputtende diagnostiek
   plaatsvindt. Eventueel ingeroepen medische hulp komt meestal uit de eerstelijn. Een
   andere moeilijkheid is dat klachten van zuurbranden bij mensen zonder objectiveerbare
   afwijkingen nu eens wel en dan weer niet bij het syndroom zijn ondergebracht.
         Veel van wat in de inleidende alinea van deze paragraaf is geschreven over
   maagklachten in het algemeen is in het bijzonder van toepassing op functionele
   maagklachten: naar schatting ruim de helft van patiënten raakt in de loop van een jaar
48 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>    vanzelf zijn klachten kwijt. Daar staat tegenover dat de klachten bij de overigen vaak
    een chronisch of recidiverend beloop hebben. Bovendien krijgen degenen die hun
    klachten kwijtraken vaak symptomen van andere functioneel somatische syndromen.
    Van de deelnemers in een Zweeds onderzoek naar functionele maagklachten
    (uitgezonderd refluxklachten) had een jaar later nog één op de drie last, bij vijftien
    procent was er nu sprake van spastisch colon en bij zes procent van refluxklachten. Bij
    ongeveer één op de drie patiënten waren de klachten sterk verminderd en 13 procent
    van de oorspronkelijke patiënten was geheel klachtenvrij (Agr95, Agr98). Talley en
    medewerkers vonden dat een voorgeschiedenis van maagzweren, de mate van pijn,
    geneesmiddelengebruik en (het krijgen van) refluxklachten onder patiënten met
    functionele maagklachten voorspellend zijn voor een langdurig beloop. Dat gold niet
    voor leeftijd, geslacht, sociale klasse, gebruik van pijnstillers, alcohol, koffie, thee,
    tabak en de duur van de klachten (Tal87).
    De commissie concludeert dat functionele maagklachten vaak een goede prognose
    hebben. Bij ongeveer één op de drie patiënten hebben de klachten een chronisch
    beloop. Er is een duidelijke samenhang met andere functioneel somatische syndromen.
2.5 Geneesmiddelengebruik
    Van de omvang en de kosten van het geneesmiddelengebruik wegens maagklachten
    zijn schattingen beschikbaar voor Nederland. Het gaat zowel om middelen
    voorgeschreven bij de behandeling als om preventief gebruik. Op basis van
    voorschrijfgegevens uit het Geneesmiddelen Informatie Project (GIP) schatte de
    Ziekenfondsraad (thans: College voor Zorgverzekeringen) de totale kosten van de
    gehele groep in 1997 op 644 miljoen gulden en die van alleen maagzuurremmende
    middelen op 570 miljoen. Tussen 1993 en 1997 zijn de kosten jaarlijks met 3,6 procent
    gestegen en het aantal voorschriften met 4,2 procent, terwijl het aantal
    standaarddagdoseringen (SDD) steeg met 8,6 procent. Tussen 1993 en 1997 bedroeg de
    stijging in SDD voor protonpompremmers bijna 40 procent per jaar; voor antacida en
    H2-antagonisten daalde het aantal gemiddeld met respectievelijk zeven procent en twee
    procent per jaar. Huisartsen schrijven ruim 85 procent van de middelen voor. Het
    geschatte aandeel van Hp-eradicatietherapie van alle personen die maagzuurremmers
    gebruiken bedroeg 4 procent. Ongeveer 70 procent van de patiënten blijft na
    eradicatietherapie maagzuurremmers gebruiken. H2-receptorantagonisten en
    protonpompremmers worden vaak voorgeschreven in te hoge doses (ZFR99). In 1997
    maakten de kosten van geneesmiddelen bij maagklachten ongeveer 15 procent uit van
    de totale geneesmiddelenomzet. In Tabel 5 zijn anno 2000 de kosten van een
49  Epidemiologische gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>    Tabel 5 Kosten van standaarddagdosering van verschillende bij maagklachten gebruikte geneesmiddelen,
    in guldens (Bron: CVZ00).
     antacidum (algeldraat-magnesiumhydroxide FNA)                         0,50
     H2-antagonist (ranitidine 300 mg)                                     1,80
     prokineticum (cisapride 30 mg)                                        2,40
     protonpompremmer (omeprazol 20 mg)                                    2,80
    standaarddagdosering van enkele bij maagklachten veel gebruikte geneesmiddelen
    gegeven.
2.6 Kosten
    Vanwege de vele vertakkingen is het moeilijk een adequate schatting te geven van de
    kosten die samenhangen met maagklachten. Deze kosten zijn zonder twijfel groot, niet
    alleen de directe (o.a. doktersbezoek, diagnostisch onderzoek en medicijnen), maar ook
    de indirecte (productiviteitsverlies, ziekteverzuim). Schattingen van het ziekteverzuim
    van patiënten met maagklachten variëren sterk. Bytzer en medewerkers volgden 373
    patiënten gedurende een jaar. In de maand voorafgaande aan het begin van het
    onderzoek bedroeg het mediane verzuim 0 dagen (variatiebreedte 0-3); gedurende het
    jaar van onderzoek 4,4 dagen (Byt94). In onderzoek van Severens en medewerkers
    onder patiënten met maagklachten had 38 procent werk verzuimd in de vier weken
    voorafgaand aan consultatie, gemiddeld 1,9 dagen (Sev98).
          Er zijn geen aanwijzingen dat de frequentie van klachten en aandoeningen van de
    maag in Nederland sterk afwijkt van die in andere westerse landen, waaronder het
    Verenigd Koninkrijk (zie 2.2). Voor het Verenigd Koninkrijk bedroegen in 1991 de
    gezamenlijke kosten voor het National Health System samenhangend met
    gastrointestinale aandoeningen 1134 miljoen pond, waarvan het merendeel
    maagklachten en eenderde maagzweren. De kosten van medicijnen bedroegen naar
    schatting 200 miljoen of 15 tot 20 procent van de totale kosten (Bod97). De kosten
    voor medicijnen zijn na 1991 aanzienlijk gestegen in verband met de introductie van
    nieuwe geneesmiddelen, met name de protonpompremmers. Voor 1992 werden de
    kosten van maagzuurremmers in het VK geschat op 403 miljoen pond, waarvan 384
    miljoen voorgeschreven door huisartsen (McI97).
          Als deze kosten naar verhouding ook gelden voor Nederland, schat de commissie
    de directe, medische kosten samenhangend met maagklachten in Nederland
    omgerekend op zo’n twee miljard gulden per jaar. Aangezien het totaal van de kosten
    van de gezondheidszorg in 1997 ruim 64 miljard bedroeg, is het aandeel hierin dat
    samenhangt met het geheel van de zorg voor patiënten met maagklachten veel geringer
50  Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>   dan hierboven berekend voor uitsluitend geneesmiddelen (VWS00). De indirecte
   kosten samenhangend met maagklachten zijn vrijwel zeker veel groter dan de directe,
   maar precieze gegevens hierover ontbreken en er is geen eenstemmigheid over
   methoden om deze kosten te schatten (Sev98). In sommige publicaties is aannemelijk
   gemaakt dat de directe medische kosten van de behandeling van vooral
   zuurgerelateerde maagklachten goedgemaakt worden door baten op het gebied van de
   indirecte kosten (Byt94).
51 Epidemiologische gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>52 Maagklachten</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
3         Diagnostiek
3.1       Klachtenpatroon
          Bij patiënten met maagklachten is de anamnese van groot belang. Op grond van de
          aard, de ernst en de duur van de klachten stelt de arts een werkdiagnose en bepaalt
          mede aan de hand daarvan het beleid. Er zijn maar weinig zogeheten alarmsymptomen
          die kunnen duiden op een ernstige onderliggende aandoening en om onmiddellijke
          actie vragen. De meeste maagklachten hebben een gunstig natuurlijk beloop (zie 2.4).
          Bij veel patiënten kan men dus met eenvoudige diagnostiek, geruststelling en
          behandeling van de symptomen een goed resultaat bereiken. Tegelijkertijd moet echter
          duidelijk gesteld worden dat voor specifieke aandoeningen de voorspellende waarde
          van klachten en symptomen zeer gering is. Bij een vermoeden van aandoeningen die
          een specifieke behandeling vergen, is dan ook aanvullende diagnostiek nodig. Het gaat
          dan vooral om maagzweren, waarbij de meest geëigende vorm van diagnostiek
          endoscopie is. De duur van de klachten is de belangrijkste factor bij het stellen van de
          indicatie voor endoscopie
                Met betrekking tot het klachtenpatroon onderscheidt de commissie drie groepen:
          patiënten met alarmsymptomen, patiënten waarbij refluxklachten (zuurbranden,
          oprispingen, pijn achter het borstbeen) op de voorgrond staan, en alle andere patiënten.
          Dit onderscheid heeft betekenis voor de behandeling. Nader onderscheid van
          functionele maagklachten, zoals in de ROME-2-criteria (Tal99), op basis van
53        Diagnostiek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>      motiliteitsklachten (misselijkheid, een opgeblazen gevoel en een snelle verzadiging) is
      volgens de commissie niet zinvol, omdat dit geen voorspellende waarde heeft voor
      onderliggende aandoeningen en evenmin gevolgen heeft voor de behandeling.
3.1.1 Alarmsymptomen
      Er zijn, zoals gezegd, niet veel symptomen die kunnen duiden op complicaties of
      ernstige onderliggende aandoeningen (tabel 6). De belangrijkste complicaties van
      maagzweren zijn bloedingen en perforaties. Een bloeding kan gepaard gaan met
      bloedbraken of melena (zwarte ontlasting door de aanwezigheid van oud bloed).
      Perforatie van het ulcus kan leiden tot tekenen van een buikvliesontsteking.
      Bloedarmoede, klachten over de voedselpassage en aanzienlijk onverklaard
      gewichtsverlies kunnen duiden op een maligniteit in slokdarm of maag. Zoals
      aangegeven in 2.3.1 vormt een eerste episode van maagklachten bij iemand van 55 jaar
      of ouder, ook zonder alarmsymptomen, aanleiding voor aanvullend onderzoek naar een
      kwaadaardige aandoening.
      Tabel 6 Maagklachten: alarmsymptomen.
       §     complicaties van een ulcus: bloedbraken of zwarte ontlasting (acute bloeding), acute buik
             (perforatie), bloedarmoede
       §     maligniteit: slikstoornissen, klachten over voedselpassage, gebrek aan eetlust, aanzienlijk,
             onverklaard gewichtsverlies, eerste periode van maagklachten > 55 jaar, bloedarmoede, voelbare
             tumor
3.1.2 Refluxklachten
      De aandoening die aan refluxklachten ten grondslag ligt, noemt men refluxziekte, maar
      er is geen algemeen geaccepteerde definitie. Naar het oordeel van de commissie is het
      niet juist om, zoals wel gebeurt (Den99), in alle gevallen waarin de klachten een zekere
      intensiteit en frequentie hebben te spreken van refluxziekte. Deze term kan beter
      gereserveerd worden voor gevallen waarin de reflux is aangetoond door endoscopisch
      onderzoek of door 24-uurs meting van de zuurgraad in de slokdarm. Het gebrek aan
      een algemeen geaccepteerde definitie vormt een belemmering bij de interpretatie
      (vergelijking) van onderzoeksresultaten.
            Refluxklachten hebben een vrij goede voorspellende waarde voor het bestaan van
      refluxziekte. Met de vraag naar ‘een branderig gevoel vanuit de maag of laag in de
      borstkas opstijgend tot in de hals’ kan men een groter deel van patiënten met
      refluxklachten correct identificeren dan wanneer men vraagt naar ‘zuurbranden’ als
      zodanig (Car98a Loc94). In een onderzoek onder patiënten die verwezen waren voor
54    Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>      24-uurs pH-meting was de specificiteit van zuurbranden en regurgitatie (oprispingen)
      respectievelijk 89 procent en 95 procent. De sensitiviteit was 38 procent en 6 procent
      (Kla90). Tegenwoordig gebruikt men de reactie op maagzuurremmende medicijnen
      ook vaak als diagnosticum voor refluxziekte (Joh98, Sche97, Schi95). Deze gang van
      zaken sluit aan bij de medische praktijk, die inhoudt dat refluxklachten een (tijdelijke)
      indicatie vormen voor toepassing van maagzuurremmers. In onderzoek bleek een
      positieve reactie op een proefbehandeling met 20 mg tweemaal daags van de
      protonpompremmer omeprazol een sensitiviteit van 75 procent en een specificiteit van
      55 procent voor de diagnose refluxoesofagitis te hebben, vergeleken met 17
      respectievelijk 92 procent bij gebruik van een placebo (Joh98). In Nederlands
      onderzoek bleken de positieve en negatieve voorspellende waarde van de respons op
      omeprazol voor gastro-oesofageale reflux respectievelijk 68 en 63 procent te zijn
      (Sche97). De commissie raadt aan een dergelijke diagnostische behandeling uit te
      voeren met behulp van een H2-antagonist.
      De commissie concludeert dat het stellen van de diagnose en het beginnen van de
      behandeling bij refluxklachten in eerste instantie kan plaatsvinden op geleide van de
      klachten. Aanvullend onderzoek is in dit stadium niet nodig. Bij aanhoudende en
      recidiverende klachten dienen, voordat men de diagnose refluxziekte met zekerheid kan
      stellen, andere aandoeningen, met name maagzweren, door middel van endoscopisch
      onderzoek te zijn uitgesloten, omdat ook deze tot refluxklachten kunnen leiden.
3.1.3 Overige, niet-specifieke klachten
      Zolang andere aandoeningen, met name ulcera, niet expliciet zijn uitgesloten, spreekt
      men van niet-specifieke maagklachten. Gegevens van Lewin en medewerkers
      rechtvaardigen de schatting dat bij 7 tot 14 procent van de patiënten met maagklachten
      anders dan refluxklachten een maagzweer in het geding is (Lew99a). De commissie
      acht het echter niet verantwoord om bij alle patiënten die een eerste periode van
      klachten doormaken endoscopie te verrichten. Immers, het door velen als belastend
      ervaren onderzoek zou slechts bij weinigen iets opleveren, terwijl een groot deel van de
      klachten spontaan of na symptomatische behandeling zal verdwijnen. De commissie
      adviseert daarom om een periode van ongeveer 8 tot 12 weken in acht te nemen; de
      keuze van deze tijdspanne is overigens tamelijk arbitrair.
            Alhoewel een patiënt met een ulcus een specifieke behandeling behoeft, is er naar
      het oordeel van de commissie geen klachtenpatroon dat binnen genoemde periode
      endoscopische diagnostiek naar zweren zinvol maakt. De reden hiervoor is dat geen
      enkel patroon voldoende specifiek blijkt voor UD of UV (Byt96, Mol98). Kenmerkend
55    Diagnostiek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>    voor een UV zou zijn dat de pijn optreedt tijdens of kort na de maaltijd, maar voor een
    UD juist als de patiënt nuchter is, meer dan twee uur na de maaltijd en 's nachts, de
    zogenaamde hongerpijn. Op basis van klachten en symptomen bleek echter de helft van
    endoscopisch bevestigde ulcera misgeclassificeerd te zijn (Byt96). De commissie zijn
    niet-gepubliceerde, gegevens bekend uit de regio Utrecht, waaruit blijkt dat, zelfs al
    doen alle risicofactoren zich gelden (hongerpijn, een zweer in de voorgeschiedenis,
    roken en Hp-infectie) de voorspellende waarde daarvan voor een zweer maximaal
    slechts ongeveer 30 procent bedraagt.
    De commissie concludeert dat bij maagklachten anders dan refluxklachten in eerste
    instantie geen aanvullend onderzoek noodzakelijk is. Men kan deze klachten het beste
    empirisch behandelen als gold het functionele maagklachten. Pas wanneer de klachten
    aanhouden of recidiveren, is nader onderzoek geboden.
3.2 Lichamelijk onderzoek
    In het algemeen speelt het lichamelijk onderzoek bij de diagnostiek van maagklachten
    geen grote rol. Bij een ongecompliceerd beloop is eenvoudig lichamelijk onderzoek
    afdoende. Vaak is er sprake van gevoeligheid in de bovenbuik, maar meestal zijn er
    geen tastbare afwijkingen. Daarentegen is een volledig lichamelijk onderzoek naar
    mogelijk gerelateerde afwijkingen wel belangrijk als bij de anamnese alarmsymptomen
    (zie 3.1.1) naar voren zijn gekomen of als het gaat om een eerste periode van
    maagklachten bij iemand van 55 jaar of ouder.
3.3 Aanvullend onderzoek, endoscopie
    Bij een eerste periode van maagklachten waarbij geen sprake is van alarmsymptomen
    of NSAID-gebruik gelden de belangrijkste diagnostische mogelijkheden
    refluxklachten, maagzweren en functionele maagklachten. Om hiertussen een
    onderscheid te maken, zou in alle gevallen een endoscopie nodig zijn. In het algemeen
    is het naar het oordeel van de commissie echter gerechtvaardigd om eerst het effect van
    een proefbehandeling af te wachten (zie hoofdstuk 4). Alleen in het geval van zweren
    heeft de uitslag van de endoscopie directe betekenis voor de behandeling. Aanvullend
    onderzoek naar het bestaan van een ulcus door middel van endoscopie, eventueel
    voorafgegaan door diagnostiek naar Hp-infectie (zie 3.4.2), is noodzakelijk als:
    §     het niet lukt om een eenmaal begonnen medicamenteuze behandeling na 8-12
          weken weer geleidelijk te beëindigen
    §     de maagklachten onder invloed van de behandeling niet verminderen
56  Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>      §     de klachten recidiveren.
      Als de maagklachten optreden tijdens NSAID-gebruik en het gebruik van het middel
      niet kan worden gestaakt, dient men bedacht te zijn op een ulcus en verdient het
      aanbeveling relatief snel te besluiten tot daarop gericht aanvullend onderzoek.
3.3.1 Alarmsymptomen
      Het aanvullende onderzoek is hier gericht op de diagnostiek en behandeling van de
      vermoede onderliggende complicatie of aandoening. Meestal zal endoscopie van
      slokdarm en maag ervan onderdeel uitmaken. Het verdere beleid is afhankelijk van de
      bevindingen.
3.3.2 Refluxklachten en niet-specifieke klachten
      Er is een gebrekkige samenhang tussen de aard en de ernst van refluxklachten enerzijds
      en de endoscopische bevindingen anderzijds. Bij een groot deel van de patiënten met
      refluxklachten is bij endoscopisch onderzoek geen reflux-oesofagitis aantoonbaar.
      Omgekeerd doet het macroscopisch of microscopisch beeld van reflux-oesofagitis zich
      ook vaak voor bij mensen zonder klachten (Joh91). Endoscopisch onderzoek van de
      slokdarm bij patiënten zonder typische refluxklachten kan tot gevolg hebben dat men
      bevindingen doet die geen verband houden met de klachten en die dus feitelijk
      foutpositief zijn. Uit onderzoek van Prach en medewerkers is gebleken dat de
      bevinding van afwijkingen bij endoscopie het gebruik van maagzuursecretieremmende
      medicatie wel doet toenemen, maar dat, omgekeerd, normale bevindingen het gebruik
      niet weer doen verminderen (Pra99).
            Ook het onderscheid tussen erosieve en non-erosieve oesofagitis bij patiënten met
      refluxklachten heeft in het algemeen geen betekenis voor de behandeling of de
      prognose. De commissie meent daarom dat bij de patiënten met een eerste episode van
      refluxklachten endoscopisch onderzoek niet nodig is. Zij beveelt aan om wel
      endoscopie te verrichten bij het eerste recidief, vooral om een ulcus te kunnen uitsluiten
      (zie 4.2.1). Als de diagnose refluxklachten eenmaal vaststaat, vindt de behandeling
      plaats op geleide van de klachten; controle-endoscopieën zijn hierbij naar het oordeel
      van de commissie in het algemeen niet zinvol. Ook bij latere recidieven is endoscopie
      doorgaans niet nodig en kan men direct een kuurbehandeling geven.
            Bij ongeveer zeven en acht procent van patiënten met respectievelijk
      refluxklachten en andere klachten berusten de klachten op een ulcus (Lew99a). Voor de
      diagnostiek van ulcera kan men direct endoscopie verrichten of eerst Hp-diagnostiek
      doen in het kader van een test-en-scopiestrategie (zie 3.4.2). In verscheidene
57    Diagnostiek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>      onderzoeken is endoscopie superieur gebleken aan röntgenonderzoek bij de diagnostiek
      van ulcera en andere aandoeningen, waaronder carcinoom (Doo84, Kii80, Mar80,
      Sha87). Om de kans op foutnegatieve bevindingen bij endoscopie zo klein mogelijk te
      maken, dient de patiënt het gebruik van maagzuurremmers in de twee weken
      voorafgaand aan het onderzoek zoveel mogelijk te beperken en liefst geheel
      achterwege te laten. Wordt een ulcus aangetroffen dan dient men tevens biopten te
      nemen uit het maagslijmvlies, voor onderzoek op infectie met Hp. In het andere geval
      luidt de diagnose ‘refluxklachten’ of ‘functionele maagklachten’. In een zeer beperkt
      aantal gevallen leidt het endoscopisch onderzoek tot de onvermoede bevinding van een
      kwaadaardige aandoening (zie 2.2).
3.4   Infectie met Helicobacter pylori
3.4.1 Testeigenschappen
      Verscheidene, invasieve en niet-invasieve, methoden staan ter beschikking voor de
      diagnostiek inzake Hp-infectie. In de praktijk zal de keuze vaak gaan tussen een
      serologische test en onderzoek van biopsiemateriaal (histologie of kweek). Met beiden
      kan men Hp-infectie betrouwbaar aantonen, maar een kweek van biopsiemateriaal heeft
      als meerwaarde dat deze informatie op kan leveren omtrent de gevoeligheid van de
      bacterie voor antimicrobiële middelen. Loy en medewerkers verrichtten een meta-
      analyse van serologische tests op IgG-antistoffen volgens het ELISA-principe. Zij
      vonden weinig verschillen tussen individuele testsystemen. De sensitiviteit bedroeg
      overall 85 procent en de specificiteit 79 procent. Een belangrijke beperking van de
      onderzoeken was de gebrekkige keuze van de referentie of gouden standaard (Loy96).
            Thijs en medewerkers hebben geprobeerd deze beperking weg te nemen door bij
      de vergelijking van kweek, polymerasekettingreactie (PCR), histologisch onderzoek,
      serologisch onderzoek (ELISA) en de 13C-ureum-ademtest een positieve uitslag op ten
      minste twee van deze tests als gouden standaard te definiëren. Zowel met kweek
      (sensitiviteit 98 procent, specificiteit 100 procent) of histologisch onderzoek (96 en 99
      procent) van biopsiemateriaal, als met serologisch onderzoek (98 en 95 procent)
      werden uitstekende resultaten behaald. Bij het histologisch onderzoek was de
      tussenpersoonsvariatie gering (Thij96). Soortgelijke resultaten zijn gerapporteerd door
      Lerange en medewerkers (Ler98).
            De diagnostiek van Hp-infectie is minder betrouwbaar als de patiënt behandeld is
      met maagzuurremmers (Thij96, Ler98). Speekseltests en sneltests op basis van vol
      bloed kunnen hun nut hebben in epidemiologisch onderzoek, maar zijn voor de
      diagnostiek in individuele gevallen niet toereikend wegens onvoldoende sensitiviteit en
58    Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>      specificiteit (Chr96, Dug99, Kar98, Rei97). De 13C-(of 14C-)ademtest heeft wel een
      hoge sensitiviteit (ongeveer 95 procent) en specificiteit (90 tot 98 procent), maar is vrij
      duur en niet overal beschikbaar.
            Recent is ook een testmethode beschreven voor feces. Ook deze test lijkt een hoge
      sensitiviteit (ongeveer 94 procent) en een hoge specificiteit (ongeveer 92 procent) te
      hebben, maar is nog onvoldoende onderzocht (Vai99).
      De commissie concludeert dat in de praktijk met serologische tests en kweek of
      histologisch onderzoek van biopsiemateriaal goede resultaten kunnen worden behaald
      met een sensitiviteit en een specificiteit die beide hoger zijn dan 90 procent.
3.4.2 Test-en-scopiestrategie
      Naar het oordeel van de commissie staat de relevantie van diagnostiek naar Hp-infectie
      alleen vast in relatie tot ulcera van maag en duodenum en tot het zeldzame MALT-
      lymfoom (zie 2.3.2). Vanwege het sterke verband tussen zweren en Hp-infectie, heeft
      de commissie zich afgevraagd welke rol de test op Hp-infectie kan spelen met
      betrekking tot diagnostische strategieën bij maagklachten, waar het onderkennen van
      zweren immers belangrijke consequenties heeft voor de behandeling. Kan een test op
      Hp-infectie bij mensen die geen NSAID’s gebruiken bijvoorbeeld gebruikt worden om
      het aantal gevallen te beperken waarin het als belastend ervaren endoscopisch
      onderzoek naar zweren nodig is? Omdat veel Hp-infecties asymptomatisch zijn (zie
      2.3.2) en er geen specifiek klachtenpatroon gerelateerd is aan ulcera (3.1.3), kan men
      een positieve uitslag van een Hp-test niet gebruiken in plaats van een scopie: een
      positieve uitslag dient altijd door een scopie gevolgd te worden. Een negatieve
      testuitslag daarentegen kan men misschien wel gebruiken om een scopie te vermijden:
      een Hp-gerelateerd ulcus is onwaarschijnlijk indien de Hp-test negatief is. De aanpak
      om de Hp-test te gebruiken om patiënten voor endoscopie te selecteren noemt men een
      test-en-scopiestrategie.
            De validiteit van een test-en-scopiestrategie staat of valt met de sterkte van het
      verband tussen ulcera en Hp-infectie. Alleen als het verband zeer sterk is, met andere
      woorden als (bijna) alle ulcera Hp-gerelateerd zijn en Hp-infectie zeer betrouwbaar kan
      worden vastgesteld, is een ulcus bij een negatieve Hp-test echt onwaarschijnlijk en zou
      endoscopie achterwege kunnen blijven. Patel en medewerkers hebben aannemelijk
      gemaakt dat inderdaad veel endoscopieën te vermijden zijn. Zij verrichtten een
      onderzoek onder patiënten met maagklachten die door de huisarts waren verwezen voor
      endoscopie. Alleen indien er sprake was van alarmsymptomen, NSAID-gebruik of Hp-
      infectie vond endoscopie plaats; in alle andere gevallen werden de patiënten
59    Diagnostiek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>   gerustgesteld en terugverwezen naar de huisarts voor symptomatische behandeling.
   Een zeer klein aantal patiënten werd later alsnog verwezen voor endoscopisch
   onderzoek. Zodoende kon endoscopie in 36 procent van de gevallen vermeden worden.
   Zes maanden later waren de symptomen in beide groepen vergelijkbaar, maar was het
   medicijngebruik veel minder in de groep die geen endoscopie had ondergaan (Pat95).
         Het potentiële nut van een test-en-scopiestrategie is mede afhankelijk van de
   prevalenties van Hp-infectie en van zweren. Met betrekking tot deze prevalenties zijn
   de commissie nog niet gepubliceerde gegevens bekend uit Amsterdams onderzoek van
   Hurenkamp en medewerkers onder personen die langdurig maagzuurremmers
   gebruikten. Onder autochtone Nederlanders jonger dan 45 jaar vonden zij een
   prevalentie van Hp-infectie van 25 procent en een prevalentie van zweren van 5
   procent.
         Op grond van deze gegevens heeft de commissie een aantal berekeningen
   uitgevoerd. Als de sensitiviteit en de specificiteit van onderzoek op Hp-infectie beide
   gesteld worden op 90 procent, dan is, in combinatie met de aanname dat alle ulcera
   veroorzaakt worden door Hp-infectie, de voorspellende waarde van een negatieve
   testuitslag voor een ulcus vrijwel volmaakt, namelijk meer dan 99 procent. In deze
   groep zou door voorselectie op Hp-infectie tot 75 procent van de endoscopieën te
   vermijden zijn.
         Heel anders is de situatie onder personen met een niet-westerse etniciteit en een
   leeftijd jonger dan 45 jaar. Hier bedroeg de prevalentie van Hp-infectie 80 procent; 30
   procent van de klachten betrof een maagzweer. Bij de genoemde sensitiviteit van 90
   procent mist men 10 procent van de zweren, hetgeen in dit geval een aanzienlijk aantal
   betekent. De voorspellende waarde van een negatieve testuitslag is dan ook lager,
   namelijk 88 procent. Met een test-en-scopiestrategie zal men in deze groep slechts
   maximaal 20 procent van de endoscopieën kunnen vermijden. Bij een aanzienlijk deel
   van de patiënten met een negatieve testuitslag zal, indien de klachten aanhouden,
   alsnog endoscopie nodig zijn. In deze groep heeft een test-en-scopiestrategie dan ook
   weinig voordelen.
         In iets minder sterke mate gelden de argumenten tegen een test-en-scopiestrategie
   ook voor oudere patiënten, of deze nu autochtoon zijn of allochtoon. Ook hier zijn de
   prevalenties van Hp-infectie en zweren relatief hoog.
         In het geval van een positieve testuitslag kan men überhaupt geen winst behalen,
   omdat Hp-infectie lang niet altijd leidt tot klachten of aandoeningen. Bij elke positieve
   testuitslag dient dus alsnog endoscopisch onderzoek naar een ulcus plaats te vinden.
         Zoals gezegd, is er in bovenstaande rekenvoorbeelden vanuit gegaan dat alle
   zweren veroorzaakt worden door Hp-infectie. In 2.3.2 is al aangegeven dat deze
   aanname niet geheel valide is. Door de teruglopende verspreiding van Hp-infectie
60 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>      worden andere oorzaken van ulcera belangrijker. De belangrijkste hiervan is NSAID-
      gebruik, maar er zijn ook ulcera waarbij noch Hp-infectie, noch NSAID-gebruik een rol
      spelen en waarbij de precieze oorzaken nog onbekend zijn. Dergelijke ulcera worden
      gemist met een test-en-scopiestrategie, terwijl de diagnostiek wel van belang is voor de
      behandeling. Hierdoor vervalt in strikte zin de mogelijkheid van een test-en-
      scopiestrategie.
            Naar het oordeel van de commissie is het echter mogelijk om een tussenweg te
      bewandelen. Weliswaar zijn er, naast Hp-infectie en NSAID-gebruik, andere oorzaken
      van ulcera, maar voorlopig zijn deze zeldzaam. Men kan wel degelijk via een test-en-
      scopiestrategie de doelmatigheid van endoscopisch onderzoek naar ulcera verbeteren.
      Bij een positieve test op Hp-infectie is endoscopisch onderzoek nodig om een
      maagzweer vast te kunnen stellen. Een negatieve testuitslag daarentegen maakt het
      bestaan van een ulcus in alle groepen onwaarschijnlijk, zij het niet volstrekt
      uitgesloten. De behandeling bestaat uit geruststelling en zo nodig symptomatische
      behandeling. Bij een aanzienlijk aantal personen zal men een endoscopie kunnen
      vermijden doordat de klachten gedurende de behandeling verdwijnen. Bij aanhoudende
      of recidiverende klachten dient men echter alert te zijn op andere oorzaken van ulcera
      en alsnog endoscopisch onderzoek te verrichten. De motivatie hiertoe verschilt tussen
      groepen van patiënten. Bij patiënten afkomstig uit delen van de bevolking waarin Hp-
      infectie weinig voorkomt, zoals onder jongere autochtone Nederlanders, dient men
      bedacht te zijn op een niet-Hp-gerelateerd ulcus. Omdat, zoals gezegd, de sensitiviteit
      van de Hp-test niet volmaakt is, bestaat vooral bij patiënten afkomstig uit delen van de
      bevolking waarin Hp-infectie wél frequent voorkomt, zoals onder jongvolwassenen van
      niet-westerse etniciteit en onder alle ouderen, de mogelijkheid van een foutnegatieve
      testuitslag. De commissie raadt af een test-en-scopiestrategie te volgen bij patiënten die
      NSAID’s gebruiken.
      De commissie concludeert dat een test-en-scopiestrategie zinvol kan zijn. Het belang
      van de strategie is er vooral in gelegen dat men bij een aanzienlijk deel van de patiënten
      het als belastend ervaren endoscopisch onderzoek kan vermijden. De betekenis van een
      negatieve testuitslag op Hp-infectie varieert naar gelang van de leeftijd en de etniciteit
      van de patiënt. Bij aanhoudende of recidiverende klachten dient alsnog endoscopie
      plaats te vinden.
3.4.3 Resistentie-onderzoek
      In de afgelopen jaren is resistentie van Hp tegen metronidazol sterk toegenomen,
      overigens zonder dat de precieze oorzaken hiervan bekend zijn (Deb99, Wou97). Thans
61    Diagnostiek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>   is ongeveer één op de vijf stammen metronidazolresistent. Deze resistentie is klinisch
   relevant aangezien de effectiviteit van eradicatieschema’s verminderd blijkt (Még98,
   Wou99). Resistentie tegen claritromycine kwam bij een meting in 1997-1998 slechts
   voor in 1,7 procent van de gevallen (Deb99). Sporadisch is in Nederland resistentie
   tegen amoxicilline beschreven (Zwe98). Aangezien de commissie voor routinematig
   gebruik behandelschema’s met claritromycine en amoxicilline aanbeveelt (zie 4.1.1),
   acht zij het bij de behandeling van patiënten met Hp-infectie niet nodig altijd vooraf de
   gevoeligheid van de bacterie voor antibiotica te bepalen. Het verdient wel aanbeveling
   op geregelde tijden steekproefsgewijs de gevoeligheid van Hp voor gebruikelijke
   antimicrobiële middelen te controleren.
62 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
4         Behandeling
4.1       Een eerste periode van maagklachten
          Naar het oordeel van de commissie berust de behandeling van patiënten met
          maagklachten op drie pijlers: het achterhalen en zo mogelijk wegnemen van
          oorzakelijke factoren, het verstrekken van informatie over de aard van de klachten en
          het beloop, en het bestrijden van de symptomen, vaak met behulp van geneesmiddelen.
          Patiënten waarbij zuurgerelateerde klachten, met name zuurbranden en oprispingen, op
          de voorgrond staan verdienen een aparte (proef)behandeling met maagzuurremmers.
          De overige patiënten geeft men een behandeling als gold het functionele maagklachten
          (zie 4.2.3). Dit betreft overigens de grootste groep patiënten, terwijl specifieke kennis
          over de oorzaken en de behandeling van functionele maagklachten gering is. In figuur 1
          is de behandeling schematisch samengevat. Soms kunnen in step up behandelschema’s
          achtereenvolgens verschillende geneesmiddelen geprobeerd worden. Een effectieve
          behandeling wordt twee tot vier weken volgehouden, waarna men de dosering
          geleidelijk vermindert. De totale duur van de proefbehandeling, alvorens aanvullende
          diagnostiek geïndiceerd is bedraagt acht tot 12 weken.
63        Behandeling
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>4.1.1 Alarmsymptomen
      Zijn er alarmsymptomen (tabel 5) dan is aanvullend onderzoek gericht op de vermoede
      onderliggende aandoening noodzakelijk. De behandeling wordt bepaald door de
      onderliggende aandoening.
4.1.2 Refluxklachten
      Dieet en beïnvloeding leefstijlfactoren
      Er zijn beperkte aanwijzingen dat leefstijlfactoren in sommige gevallen refluxklachten
      gunstig beïnvloeden. De beperking komt voort uit het feit dat wein ig onderzoek is
      gedaan naar de effectiviteit en dat de gevonden effecten klein zijn. Met betrekking tot
      dieetmaatregelen is aangegeven in 2.3.8 dat er aanwijzingen zijn dat beperking van het
      gebruik van caffeïne, chocolade en rauwe uien een gunstige invloe d heeft op de
      klachten. Van stoppen met roken is een gunstig effect aangetoond, maar het effect is
      niet groot (2.3.6). Ook stress werkt door op refluxklachten (zie 2.3.7) en in een aantal
      gevallen betekent dit een mogelijkheid om de klachten gunstig te beï nvloeden. Van
      afslanken is echter niet aangetoond dat het gunstig is bij refluxklachten (Kje96).
      Verhoging van het hoofdeinde van het bed vermindert de klachten, maar het effect is
      klein vergeleken met dat van maagzuurremmers (Har87), en het is alleen een optie in
      de betrekkelijk kleine groep van patiënten die vooral ’s nachts last hebben. De meeste
      patiënten hebben immers vooral klachten na de maaltijd.
            Alhoewel de gevonden effecten van dieetmaatregelen en beïnvloeding van
      leeftstijlfactoren in het algemeen klein zijn en ze daarom volgens sommigen geen
      plaats hebben in de behandeling van patiënten met refluxklachten (Den99), meent de
      commissie dat het wél aanbeveling verdient om te proberen of de klachten daarmee
      gunstig te beïnvloeden zijn, ook met het oog op beperking van eventueel
      medicijngebruik.
      Medicamenteuze behandeling
      Voor de medicamenteuze behandeling van patiënten met refluxklachten heeft men de
      keuze tussen middelen die het slijmvlies beschermen (mucosaprotectiva), middelen die
      de motoriek van slokdarm en maag beïnvloeden (prokinetica) en middelen die direct de
      productie van maagzuur remmen (H2-antagonisten en protonpompremmers). Het
      meeste onderzoek naar de effectiviteit van geneesmiddelen is verricht bij op ernst van
      de klachten geselecteerd groepen tweedelijns patiënten die op grond van de
64    Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>   bevindingen bij endoscopie zijn onderscheiden in patiënten met al dan niet erosieve
   oesofagitis. Naar het oordeel van de commissie vormt dit onderscheid geen goed
   richtsnoer voor de behandeling. Wel richtinggevend zijn de ernst en de duur van de
   klachten. De bevindingen van wetenschappelijk onderzoek zijn moeilijk te vertalen
   naar patiënten met refluxklachten zoals die zich in eerste instantie presenteren op het
   spreekuur van de huisarts.
   Uit de resultaten van het onderzoek kan men wel afleiden dat protonpompremmers
   (PPR) bij matige tot ernstige klachten effectiever zijn dan H2-antagonisten en
   prokinetica. Katzka geeft een overzicht van gegevens over de werkzaamheid en de
   veiligheid van H2-antagonisten en PPR bij erosieve ontsteking van de slokdarm. In een
   systematisch overzicht van 43 gerandomiseerde onderzoeken (7635 patiënten) bleek 12
   weken na het begin van de behandeling met PPR een groter deel van patiënten met
   erosieve oesofagitis genezen te zijn (84 procent; 95%BI 79-88) dan bij behandeling
   met H2-antagonisten (52 procent; 95%BI 47-57). Bij behandeling met PPR genazen
   11,7% (10,7-12,6) patiënten per week, tweemaal zo snel als met H2-antagonisten
   (5,9% per week, 95%BI 5,5-6,3) en viermaal zo snel als met placebo (2,9% per week,
   95%BI 2,4-3,4). Er zijn geen aanwijzingen voor belangrijke verschillen in effectiviteit
   tussen verschillende PPR, respectievelijk verschillende H2-antagonisten. Alhoewel het
   prokineticum cisapride ongeveer even effectief blijkt als H2-antagonisten pleit
   hiertegen dat bij gebruik van dit middel fatale cardiale bijwerkingen beschreven zijn,
   evenals interacties met sommige antidepressiva en antihistaminica en met middelen
   tegen ritmestoornissen (Cis00). In de VS is het middel om die reden van de markt
   genomen (FDA00). Ook in Europa zal het indicatiegebied waarschijnlijk sterk beperkt
   worden. Er zijn de commissie geen resultaten bekend van vergelijkend onderzoek met
   andere prokinetica, zoals domperidon. Zuurbindende middelen (antacida) zijn bij
   patiënten met refluxoesofagitis niet effectiever dan placebo (Gra77, Gra83).
         Voor niet-erosieve oesofagitis is geen systematisch overzicht beschikbaar. Er is
   wel een beperkt aantal onderzoeken gedaan bij patiënten in de eerstelijn met het hele
   spectrum van klachten en afwijkingen, inclusief refluxklachten zonder oesofagitis
   (Bat96, Car98b Gal97, Lin97, Ven97). Afgemeten aan de klachten was omeprazol, een
   PPR, ongeveer tweemaal zo effectief als de H2-antagonist cimetidine en het
   prokineticum cisapride. Omeprazol had vergeleken met de H2-antagonist ranitidine
   ook een significant gunstig effect op de kwaliteit van leven. Bij kortdurend gebruik
   hebben zowel H2-antagonisten als PPR zelden bijwerkingen.
65 Behandeling
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>                            Het beleid bij maagklachten
             §      alarmsymptomen: gerichte diagnostiek en behandeling
             §      NSAID-gebruik: heroverwegen noodzaak, ander NSAID of
                    COX2-remmer; NSAID-gerelateerd ulcus: PPR, Hp-eradicatie
                    niet geïndiceerd
                                     proefbehandeling (step up) met
             §      in het geval van refluxklachten: H2-A vervolgens PPR
             §      bij de overige klachten: H2-A / prokinetica vervolgens PPR
             naast medicamenteuze behandeling ook proberen de klachten onder
                      controle te brengen door beïnvloeding leefstijlfactoren
                            niet effectief                                effectief
                                                                     refluxklachten / niet-specifieke
                                                                              maagklachten,
                                                                       2-4 weken kuurbehandeling,
                                                                        daarna geleidelijk stoppen
              endoscopie, evt. voorselectie                         recidief                 klachten
             met behulp van Hp-diagnostiek                                                  verdwenen
                 ulcus                                         oesofagitis of geen afwijkingen
              Hp-gerelateerd ulcus:                                      refluxziekte / functionele
                  Eradicatietherapie                                           maagklachten,
                                                                        2-4 weken kuurbehandeling,
                 Hp-negatief ulcus:                                 daarna geleidelijk stoppen of laagst
                     H2-A of PPR                                       mogelijke onderhoudsdosering
Figuur 1 Schematische weergave van de behandeling van maagklachten.
66          Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>      Step up-behandeling
      Alhoewel PPR dus onbetwist effectiever zijn dan H2-antagonisten, zijn er naar het
      oordeel van de commissie belangrijke argumenten tegen een te ruim gebruik van deze
      middelen. Doordat tegenwoordig alle maagklachten waarbij zuurbranden op de
      voorgrond staat als refluxklachten beschouwd worden, onafhankelijk van de
      aantoonbaarheid van ontstekingsverschijnselen, is het spectrum van refluxklachten
      immers sterk verbreed. Bij lichte klachten zijn behandelingen met H2-antagonisten en
      PPR ongeveer gelijkwaardig. Bij veel patiënten is het gebruik van PPR dan ook niet
      nodig. Belangrijk is voorts dat, ook na kortdurend gebruik van PPR, een zogeheten
      rebound-fenomeen is beschreven, vooral bij patiënten zonder een Hp-infectie (Gil99b).
      Dit betekent dat bij het staken van de medicatie een sterke stijging van de
      zuurproductie optreedt. Waarschijnlijk is dit ook de reden waarom het voor patiënten
      met refluxklachten moeilijk is om een eenmaal begonnen behandeling met PPR te
      beëindigen.
           De commissie beveelt dan ook aan om bij patiënten met refluxklachten waarbij
      medicamenteuze behandeling nodig is, in eerste instantie te kiezen voor een H2-
      antagonist. Het is haar ervaring dat het veel patiënten lukt om met deze middelen
      controle te verkrijgen over de klachten. Als het resultaat onvoldoende sterk, kan men
      overgaan op een PPR. Alleen bij zeer ernstige klachten, waarbij een snelle
      vermindering van essentieel belang is, kan men meteen beginnen met een behandeling
      met PPR gedurende twee tot vier weken. Als de klachten dan duidelijk verminderd zijn,
      wordt het gebruik geleidelijk teruggedraaid. Een terughoudend beleid met betrekking
      tot maagzuurremmers en vooral PPR is belangrijk om afhankelijkheid en onnodig
      chronisch gebruik tegen te gaan.
4.1.3 Niet-specifieke klachten
      Naar het oordeel van de commissie is het raadzaam om bij niet-specifieke
      maagklachten in eerste instantie een behandeling te beginnen als gold het functionele
      maagklachten (zie 4.2.3), vóórdat men aanvullende diagnostiek verricht. Een belangrijk
      argument hiervoor is het vaak gunstige natuurlijke beloop (zie 2.4). Bovendien blijkt
      een dergelijke benadering in het algemeen niet inferieur te zijn aan een strategie
      waarbij direct een endoscopie verricht wordt. Op grond van wetenschappelijke
      gegevens over de prevalentie van symptomen, de voorspellende waarde van deze
      symptomen voor relevante aandoeningen en de effectiviteit van geneesmiddelen
      schatten Lewin-van den Broek en medewerkers de gemiddelde effectiviteit van
      empirische behandeling op 58 procent en die van behandeling gebaseerd op
67    Behandeling
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>      endoscopische diagnose op 69 procent(Lew99a). Alhoewel aan een dergelijke
      modelbenadering onvermijdelijk veel onzekerheden kleven, maakt hun onderzoek
      aannemelijk dat er een gering verschil in effectiviteit is ten gunste van een beleid
      waarbij direct endoscopie wordt verricht. Men dient dit geringe verschil af te wegen
      tegen de belasting van de patiënt door endoscopie en de hoge kosten die daarmee
      gepaard gaan. In een gerandomiseerd experiment onder patiënten met maagklachten in
      huisartsenpraktijken, kon dezelfde groep onderzoekers geen verschil in effectiviteit
      tussen beide benaderingen aantonen (Lew99b). De omvang van dit onderzoek was
      echter te klein om een verschil in effectiviteit in de orde van grootte van tien procent
      aan te tonen.
            Het geringe verschil in effectiviteit tussen empirische behandeling en behandeling
      gebaseerd op een endoscopische diagnose berust, behalve op het veelal gunstige
      natuurlijke beloop en de aanzienlijke placebo-effecten, ook op betrekkelijk geringe
      verschillen in effectiviteit van de geneesmiddelen bij de verschillende klachten en
      aandoeningen. Behandeling met maagzuurremmers, bijvoorbeeld, is effectief bij naar
      schatting 89 procent van de patiënten met een maagzweer, 82 procent van de patiënten
      met refluxklachten en 50 procent van de patiënten zonder aantoonbare pathologie
      (Lew99a). Ook in andere onderzoeken is gevonden dat in de eerstelijn empirische
      behandeling op basis van symptomen ongeveer even effectief is als behandeling met
      een maagzuurremmer dan wel een prokineticum, ongeacht de aard van de
      maagklachten (Lew99c, Qua99c).
4.2   Aanhoudende of recidiverende maagklachten
4.2.1 Kunnen de klachten berusten op een (eerder gediagnosticeerde) zweer?
      Zoals al besproken in 3.3, is in alle gevallen van maagklachten aanvullend onderzoek
      naar het bestaan van een ulcus noodzakelijk als de klachten onder invloed van de
      behandeling niet verminderen of als het niet lukt een eenmaal begonnen
      medicamenteuze behandeling na 8 tot 12 weken geleidelijk weer te beëindigen, of als
      de klachten recidiveren. Alle vormen van maagklachten kunnen op een maagzweer
      berusten. Het aanvullend onderzoek behelst een test op Hp-infectie in het kader van een
      test-en-scopiestrategie (zie 3.4.2) of direct endoscopie.
            Als in het verleden een ulcus is gediagnosticeerd zonder dat diagnostiek naar Hp-
      infectie en eradicatie van de bacterie heeft plaatsgehad, is bij een recidief van de
      klachten endoscopie niet noodzakelijk (Bod97, Lai99, Wit99). Na een positieve
      bevinding bij Hp-diagnostiek kan direct eradicatie plaatsvinden.
68    Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>4.2.2 Recidiverende refluxklachten
      Intermitterende behandeling en gebruik-zo-nodig
      In 4.1.1 is aangegeven dat bij refluxklachten vaak een ‘kuurbehandeling’ van twee tot
      vier weken volstaat. Gezien het chronisch-recidiverende karakter van de aandoening
      zal zich bij sommige patiënten geregeld een recidief voordoen. Indien, zoals
      aanbevolen in 3.3.2, bij recidief van de klachten endoscopie is verricht en de diagnose
      refluxklachten is bevestigd, kan men opnieuw een 'kuur' van twee tot vier weken geven.
      Het is zelfs bij langdurige of recidiverende refluxklachten vaak niet nodig om een
      aanhoudend maagzuurremmers te geven. Zeer vaak is intermitterend gebruik of
      gebruik-zo-nodig toereikend.
            Een fraai dubbelblind gerandomiseerd experiment is dat van Bardhan en
      medewerkers naar het effect van intermitterende behandeling met omeprazol 10 of 20
      mg per dag of ranitidine 300 of 600 mg per dag bij patiënten uit de eerstelijn die ten
      minste twee dagen per twee weken klachten hadden van gastro-oesofageale reflux,
      echter zonder ernstige afwijkingen bij endoscopie. De intermitterende behandeling
      bestond uit twee tot vier weken behandeling initieel en bij recidieven. In alle groepen
      had ongeveer de helft van de patiënten het eerste halfjaar geen recidief; 93 procent had
      drie of minder recidieven in een jaar. Ongeveer één op de vier patiënten had
      permanente behandeling nodig. De belangrijkste voorspeller voor een gunstig beloop
      was het klachtenniveau twee weken na het begin van de initiële behandeling (Bar99b).
      Soortgelijke resultaten zijn gerapporteerd door Lind en medewerkers (Lin96).
      Therapie-afhankelijke refluxziekte; operatieve behandeling
      In een klein aantal gevallen van ernstige refluxziekte (vijf tot tien procent van het
      totaal) is voortdurende behandeling met PPR noodzakelijk om de frequentie van
      recidieven te drukken, een aanvaardbare kwaliteit van leven te bereiken en
      verlittekening (stricturen) te voorkomen. In die gevallen is langdurig gebruik van PPR
      effectief en veilig (Kli00). Operatieve behandeling van patiënten met ernstige of
      langdurige refluxklachten met een zogenaamde Nissen-fundoplicatie, is naar het
      oordeel van de commissie in het algemeen geen alternatief voor medicamenteuze
      behandeling, zelfs niet als permanente behandeling met maagzuurremmers nodig is.
      Een eerste argument voor dit oordeel is gelegen in de aanzienlijk morbiditeit die
      verbonden zijn aan de ingreep. De effectiviteit van de ingreep is onvoldoende
      geëvalueerd en niet-systematisch vergeleken met medicamenteuze behandeling. De
      uitkomsten van operatieve behandeling van refluxziekte blijken sterk afhankelijk van
69    Behandeling
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>      de ervaring en de vaardigheid van chirurg (Orr72, Per97, Wat96a, Wat96b).
      Samenvattend zijn de gerapporteerde vijfjaars resultaten van chirurgische behandeling
      op zijn best vergelijkbaar met de resultaten van behandeling met PPR (Joh93, Lun96,
      Wat91).
4.2.3 Functionele maagklachten
      De diagnose ‘functionele maagklachten’ kan men pas met zekerheid stellen als een
      endoscopie is verricht om een ulcus uit te sluiten. Het is belangrijk zich te realiseren
      dat het hier om de grootste groep van patiënten met maagklachten gaat, terwijl
      specifieke kennis over de oorzaken en de behandeling gering is. Het syndroom is zeer
      heterogeen, zowel wat betreft de aard als de ernst van de klachten. Functionele
      maagklachten worden op grond van de aard van de klachten wel onderverdeeld in
      ulcusachtige klachten (ulcer-like dyspepsia), refluxachtige klachten (reflux-like
      dyspepsia), motiliteitsklachten (dysmotility-like dyspepsia) en niet-classificeerbare
      klachten (unclassifiable or unspecified dyspepsia). Het onderscheid in subgroepen is
      echter, met uitzondering van de groep refluxklachten, naar het oordeel van de
      commissie niet zinvol. Er is aanzienlijke overlap tussen de groepen en het onderscheid
      lijkt niet te berusten op objectiveerbare verschillen in onderliggende oorzaken (Ada96,
      Tal93). Zoals hierboven al beschreven, worden maagklachten waarbij zuurbranden de
      op de voorgrond staande klacht is, tegenwoordig beschouwd als refluxklachten, ook als
      geen anatomische afwijkingen gevonden zijn.
            Basaal onderzoek naar de functie van slokdarm, maag en twaalfvingerige darm,
      vooral naar de motoriek en de gevoeligheid voor en reactie op prikkels, staat nog in de
      kinderschoenen en de uitkomsten ervan bieden nog geen aanknopingspunten voor
      gerichte diagnostiek en behandeling. Het is wel zeker dat de klachten onder sterke
      invloed staan van de psyche, door de invloed op het autonome zenuwstelsel (zie 2.3.7).
      Dit aspect dient dan ook in de behandeling tot uitdrukking te komen.
            Belangrijke elementen van de behandeling van patiënten met functionele
      maagklachten of functioneel-somatische syndromen in het algemeen, zijn het
      opbouwen van een goede arts-patiëntrelatie, het serieus nemen van de klachten, en
      geruststelling. Het doel van de behandeling is veeleer herstel of verbetering van het
      functioneren van de patiënt dan het volledig wegnemen van de klachten (Bar99a,
      Fis98). Alhoewel overtuigend bewijs voor het belang van sommige factoren ontbreekt
      (zie 2.2), meent de commissie dat het belangrijk kan zijn om samen met de patiënt
      eventuele precipiterende factoren te achterhalen en zo mogelijk weg te nemen. Het
      betreft hier bijvoorbeeld stress, roken, overgewicht, overmatig gebruik van alcohol,
      prikkelende spijzen, koolzuurhoudende dranken en koffie. Het doel is de patiënt
70    Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>   handvatten te geven waardoor deze zelf invloed verkrijgt op zijn klachten. Daarnaast
   biedt de arts de patiënt perspectief door het verstrekken van informatie over de aard van
   de klachten en het vaak gunstige natuurlijke beloop. Hier dienen ook eventuele vragen
   met betrekking tot de oorsprong van de klachten en de angst voor een ernstige
   onderliggende aandoening ter sprake te komen. Vaak verdwijnt die angst na een
   zorgvuldige anamnese en lichamelijk onderzoek in combinatie met algemene
   informatie over maagklachten en de frequentie van ernstige aandoeningen daarbij. In
   sommige gevallen vormt de angst als zodanig echter een reden voor aanvullend
   onderzoek. Symptomatische behandeling van de klachten met behulp van
   geneesmiddelen vormt het sluitstuk.
   Medicamenteuze behandeling
   Bij de beoordeling van de effectiviteit en de doelmatigheid van interventies dient men
   in ogenschouw te nemen dat ook het natuurlijk beloop, dus zonder interventie, meestal
   gunstig is (zie 2.4). Als de klachten langdurig zijn, blijken vooral psychologische
   factoren bepalend voor de ervaren gezondheidsbelemmering (Qua99b). Meta-analyses
   van gerandomiseerde experimentele onderzoeken naar de effecten van medicamenteuze
   behandeling hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd, waarschijnlijk mede als
   gevolg van methodologische problemen (Vel96). Eén van deze problemen betreft de
   selectie van de deelnemers - bijvoorbeeld uit een gespecialiseerd centrum in plaats van
   uit de eerstelijn – en de daarmee samenhangende geringe generaliseerbaarheid van de
   resultaten. Een belangrijke beperking van het wetenschappelijke onderzoek is voorts
   dat meestal geen of onvoldoende onderscheid wordt gemaakt tussen patiënten met
   refluxklachten en die met functionele maagklachten. Dit onderscheid is van groot
   belang, omdat immers alle patiënten met duidelijk zuurgerelateerde klachten
   tegenwoordig zo nodig behandeld worden als patiënten met refluxklachten, dus met
   zuurremmers (zie 3.1.2).
         De overweging dat het bij goed geselecteerde patiënten met functionele
   maagklachten waarschijnlijk voor een belangrijk deel gaat om motiliteitsklachten, zou
   een voorkeur in kunnen houden voor behandeling met prokinetica (Dob89, Teb98,
   Vel96), maar er zijn geen harde bewijzen voor een grotere effectiviteit bij aldus
   geselecteerde patiënten. Dit gegeven, de genoemde cardiale bijwerkingen en de hogere
   kosten (zie 2.5) weerhouden de commissie ervan prokinetica als eerste keus te
   adviseren.
         Uit de beschikbare resultaten van onderzoek blijkt dat van geen enkel
   geneesmiddel onomstotelijk is aangetoond dat het een gunstig effect heeft bij patiënten
   met functionele maagklachten (Vel96). Er zijn geen aanwijzingen voor effectiviteit van
71 Behandeling
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>   zuurbindende middelen (antacida) (Got88, Nyr86, Web88). In een meta-analyse van 19
   onderzoeken naar de effectiviteit van H2-antagonisten bleken patiënten met functionele
   maagklachten hooguit beperkte baat te hebben bij deze middelen. Vergeleken met
   placebo bedroeg de odds ratio voor H2-antagonisten 2,3 (95%BI 1,6-3,3) voor
   ‘pijnvermindering’, 1,8 (1,2-2,8) voor ‘geheel verdwijnen van de pijn’ en 1,5 (0,9-2,3;
   niet significant) voor ‘algehele verbetering’ (Red99). Ook een meta-analyse van
   cisapride omvatte 19 onderzoeken. In deze analyse gebruikte men ‘algehele
   verbetering’ als uitkomstmaat. Opnieuw vergeleken met placebo bedroeg de odds ratio
   ten gunste van cisapride 3,3 (95%BI 2,1-5,2) (Vel98). In een andere meta-analyse
   vonden de onderzoekers voor de behandeling van patiënten met functionele
   maagklachten ongeveer gelijke effectiviteit voor cisapride en H2-antagonisten (Shu00).
   Cisapride is per dagdosis duurder dan H2-antagonisten en iets goedkoper dan PPR (zie
   2.5). De al in 4.1.2 genoemde bijwerkingen van cisapride pleiten tegen brede
   toepassing.
         In enkele grote onderzoeken zijn goede resultaten behaald met PPR (omeprazol)
   bij de behandeling van patiënten met functionele maagklachten (Gov98, Jon97, Lau96,
   Mas98, Mei97, Tal98b). Omdat in veel van deze onderzoeken ook patiënten waren
   opgenomen met refluxklachten, pleiten deze bevindingen naar het oordeel van de
   commissie niet zonder meer voor effectiviteit van H2-antagonisten en PPR bij
   patiënten met functionele maagklachten in engere zin. Een aanwijzing voor beperkte
   geldigheid van deze onderzoeksresultaten vindt de commissie in de bevindingen van
   één van deze onderzoeken, onder 1262 patiënten die al naar gelang de aard van de
   klachten waren onderverdeeld in subgroepen. In dit onderzoek kon men de effectiviteit
   van omeprazol wel aantonen bij patiënten met ulcus- en refluxachtige klachten, maar
   niet bij patiënten met motiliteitsklachten (Tal98b).
         De commissie concludeert dat medicamenteuze behandeling bij functionele
   maagklachten lang niet altijd nodig is. De beschikbare resultaten van vergelijkend
   onderzoek laten bovendien geen gefundeerde uitspraken toe over verschillen in
   effectiviteit tussen prokinetica, H2-antagonisten en protonpompremmers. De
   commissie raadt het gebruik van protonpompremmers bij functionele maagklachten
   sterk af in verband met de in 4.1.2 genoemde bezwaren. Gezien het ontbreken van
   bewijs voor specifieke werkzaamheid, meent de commissie dan ook dat
   medicamenteuze behandeling bij functionele maagklachten een ondergeschikte rol
   dient te spelen.
72 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>4.3 Zweren van de maag en de twaalfvingerige darm
    Hp-gerelateerde zweren
    Een ulcus bij een patiënt die een Hp-infectie heeft, maar geen NSAID's gebruikt, is
    doorgaans goed te behandelen met maagzuurremmers. De arts heeft de keuze tussen
    H2-antagonisten en PPR. Weliswaar blijken ulcera iets sneller te genezen onder
    invloed van PPR, maar ook met H2-antagonisten worden goede resultaten behaald
    (Tun97). Tussen de verschillende PPR zijn geen belangrijke verschillen in effectiviteit
    aangetoond (Gar96).
          Het gaat echter om behandeling van de Hp-infectie zelf, dat wil zeggen dat de
    bacterie verwijderd (geëradiceerd) dient te worden uit de maag of de twaalfvingerige
    darm. Zoals gezegd in 2.3.2 reduceert eradicatie de kans op recidief zeer sterk (Lai98).
    Op basis van gepubliceerde gegevens (Har98, Hul96, Pen97) over effectiviteit,
    resistentie, innamegemak (therapietrouw) en bijwerkingen, komen voor Hp-eradicatie
    twee tripeltherapieën als eerste keus in aanmerking: claritromycine plus amoxycilline
    gecombineerd met een protonpompremmer of claritromycine plus amoxycilline
    gecombineerd met ranitidine-bismut, beide schema’s gedurende zeven dagen (figuur
    2). Ranitidinebismutcitraat is een zout van ranitidine met bismut en citroenzuur, dat in
    de maag uiteenvalt in ranitidine en een bismutcomponent. Bismut heeft een
    antibacteriële werking op Hp en een beschermende werking op het maagslijmvlies. Met
    deze combinaties worden ongeveer gelijke resultaten behaald (eradicatiepercentages
    ongeveer 85 procent).
          Op grond van specifieke overwegingen kan men van de aanbevolen
    behandelschema’s afwijken. Bij overgevoeligheid voor amoxicilline, bijvoorbeeld,
    beveelt de commissie aan metronidazol te gebruiken, maar dan in combinatie met
    claritromycine en ranitidinebismutcitraat. Ranitidinebismutcitraat verdient in dat geval
    de voorkeur boven een protonpompremmer omdat met een dergelijke combinatie ook
    bij Hp-stammen die resistent zijn tegen metronidazol goede resultaten zijn behaald.
          Naar het oordeel van de commissie is het niet nodig om routinematig te
    controleren of de Hp-eradicatie succesvol is geweest. Dit is wel het geval als het gaat
    om een bloedend of geperforeerd ulcus. Voor de controle kan men het beste gebruik
    maken van de ureum-ademtest (minimaal één maand na eradicatie). Controle op de Hp-
    eradicatie kan ook aangewezen zijn als de klachten persisteren of terugkeren.
73  Behandeling
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>           NSAID-gerelateerde zweren
           NSAID-gerelateerde ulcera zijn relatief steeds belangrijker geworden voor de medische
           praktijk (zie 2.3.2 en 2.3.4). Indien zich een ulcus voordoet tijdens gebruik van
           NSAID’s, dient de vraag naar de noodzaak van dat gebruik en de keuze van het
           specifieke middel heroverwogen te worden. Net als bij Hp-gerelateerde ulcera leiden
           PPR tot een iets snellere genezing van het ulcus dan H2-antagonisten (Yeo98). Omdat
           NSAID-gerelateerde ulcera relatief vaak gecompliceerd worden door bloedingen of
           perforaties, meent de commissie dat het verschil ten gunste van PPR hier, in
           tegenstelling tot bij Hp-gerelateerde ulcera, wel relevant is. Bij de behandeling van
           patiënten met NSAID-gerelateerde ulcera adviseert zij dus gebruik te maken van PPR.
           Vergeleken met H2-antagonisten en het prostaglandine- analogon misoprostol hebben
           PPR bovendien een gunstiger kosten-effectiviteitsverhouding (Jön98).
                               Aanbevolen Hp-eradicatieschema’s
                  algemeen: diagnose ‘Hp-gerelateerd ulcus’ endoscopisch bevestigen,
                                   biopten kweken voor gevoeligheidsbepaling
               gedurende 7 dagen:
               claritromycine 2 x daags 500 mg
               amoxicilline 2 x daags 1000 mg
               omeprazol 2 x daags 20 mg, of: lansoprazol 30 mg, of: pantoprazol 40 mg)
               gedurende 7 dagen:
               claritromycine 2 x daags 500 mg
               amoxicilline 2 x daags 1000 mg
               ranitidinebismutcitraat 2 x daags 400 mg
               bij penicilline-allergie, gedurende 7 dagen:
               claritromycine 2 x daags 500 mg
               metronidazol 2 x daags 500 mg
               ranitidinebismutcitraat 2 x daags 400 mg
Figuur 2 Aanbevolen Hp-eradicatieschema’s.
74         Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>   Op grond van hetgeen al vermeld is in 2.3.4 concludeert de commissie dat niet
   overtuigend is aangetoond dat eradicatie van een Hp-infectie gunstig is bij patiënten
   met NSAID-gerelateerde ulcera. Zij adviseert Hp-infectie in deze situatie niet te
   eradiceren. Eradicatie is wel een optie als het gebruik van NSAID onmisbaar wordt
   geacht en zich tijdens voortgezet gebruik een recidief van het ulcus voordoet.
   Zweren bij afwezigheid van Hp-infectie èn van NSAID-gebruik
   Sinds ongeveer 1990 worden steeds vaker ulcera gevonden zonder dat sprake is van
   Hp-infectie of NSAID-gebruik (Wee00; zie ook 2.3.2). De berichten dienaangaande
   komen nu nog vooral uit de Verenigde Staten, maar waarschijnlijk zal deze
   ontwikkeling zich ook steeds meer in Europa voordoen. Zeldzame specifieke oorzaken
   van ulcera, met name de ziekte van Crohn en het syndroom van Zollinger-Ellison,
   dienen te zijn uitgesloten. De kennis van de oorzakelijke factoren bij deze niet Hp- of
   NSAID-gerelateerde ulcera is nog gering. Ook specifieke gegevens over de
   behandeling ontbreken. De commissie adviseert deze ulcera te behandelen
   overeenkomstig Hp- en NSAID-gerelateerde ulcera, dat wil zeggen met H2-
   antagonisten of protonpompremmers.
75 Behandeling
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>76 Maagklachten</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 5
5         Preventief gebruik van
          maagbeschermende middelen bij
          NSAID-gebruik
          Zoals besproken in 2.3.4 zijn NSAID een belangrijke oorzaak van maagzweren,
          waarbij het risico varieert tussen de verschillende varianten. Het verdient aanbeveling
          zo mogelijk een NSAID voor te schrijven dat een geringere kans heeft op bijwerkingen
          en in de laagst mogelijke dosering. Recent zijn NSAID’s beschikbaar gekomen die
          specifiek het COX2-enzym remmen. Blijkens de eerste onderzoeksresultaten hebben
          deze middelen minder gastro-intestinale bijwerkingen, terwijl ze als pijnstillers
          ongeveer even effectief zijn als niet-specifieke COX-remmers (Fel00, Sim98). Een
          potentieel voordeel is dat de hieronder besproken aanvullende medicijnen ter preventie
          van maagklachten en schade aan het maagslijmvlies in bepaalde gevallen niet meer
          nodig zullen zijn.
                Medicijnen die het maagslijmvlies beschermen (met name prostaglandine-
          analogons, zoals misoprostol) of middelen die de uitscheiding van maagzuur remmen
          (zoals protonpompremmers), tezamen verder maagbeschermende middelen genoemd,
          worden vaak tegelijkertijd met NSAID’s voorgeschreven, als langdurig gebruik ervan
          noodzakelijk is, ter preventie van ulcera.
                Naar het oordeel van de commissie is het preventief voorschrijven van
          maagbeschermende middelen bij NSAID-gebruik alleen noodzakelijk als specifieke
          risicofactoren in het geding zijn. Deze risicofactoren zijn een eerder doorgemaakt ulcus
          tijdens NSAID-gebruik, het gebruik van uitzonderlijk hoge doses NSAID, hoge
77        Preventief gebruik van maagbeschermende middelen bij NSAID-gebruik
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>   leeftijd, ernstige aandoeningen anders dan maagzweren, of gebruik van
   corticosteroïden en ontstollingsmiddelen.
         In het geval van reumatoïde artritis blijkt de kans op een NSAID -gerelateerd ulcus
   bovendien samen te hangen met de ernst van de aandoening (Fri92). Bij lichte vormen
   van reumatoïde artritis is preventief gebruik van maagzuurremmers niet, bij matige en
   ernstige vormen wel kosteneffectief (Al00).
         Het preventief voorschrijven is de laatste jaren sterk toegenomen. Tussen 1991 en
   1998 nam het aantal voorschriften bij NSAID-gebruik toe van 379 000 tot 1 377 000,
   respectievelijk 11 procent en 27 procent van het totaal van maagbeschermende
   middelen. Een toenemend deel van het gebruik betreft primaire preventie: patiënten die
   voor het eerst zowel NSAID’s als maagbeschermende middelen krijgen
   voorgeschreven. In 1998 kwam 16 procent van alle voorschriften van deze middelen
   voor rekening van primaire preventie (Her00a). Het lijkt waarschijnlijk dat in een groot
   deel van deze gevallen bovengenoemde specifieke risicofactoren geen rol speelden. Er
   is geen onderzoek gedaan naar de effectiviteit van primaire preventie van NSAID-
   gerelateerde ulcera bij patiënten zonder specifieke risicofactoren. De commissie acht
   het gebruik van maagbeschermende middelen bij afwezigheid van specifieke
   risicofactoren niet aangewezen.
         Protonpompremmers zijn veilige en effectieve middelen om een (recidief van een)
   NSAID-gerelateerd ulcus te voorkomen (Haw98b). Een vergelijkbaar alternatief vormt
   het al genoemde misoprostol, dat echter mogelijk iets vaker tot bijwerkingen en
   recidief leidt (Haw98c). Door de geringere kosten is dit middel toch doelmatiger,
   separaat of in een combinatiepreparaat met het NSAID diclofenac (Al00). H2-
   antagonisten zijn geen alternatief wegens geringere bescherming tegen UV, hoge
   benodige doses en dientengevolge hoge kosten (Hud97, Wol96).
   De commissie concludeert dat maagbeschermende middelen vaak worden
   voorgeschreven zonder dat de hierboven genoemde specifieke risicofactoren aanwezig
   zijn. De commissie adviseert in die gevallen geen maagbeschermende middelen te
   gebruiken. Als wel risicofactoren aanwezig zijn, gaat de voorkeur van de commissie uit
   naar een protonpompremmer of misoprostol.
78 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 6
6         Aanbevelingen voor praktijk en
          wetenschappelijk onderzoek
          In dit laatste hoofdstuk gaat de commissie na hoe de huidige richtlijnen en de praktijk
          zich verhouden tot de in het voorgaande geschetste en volgens haar wenselijke situatie.
          Daar waar de doelmatigheid van de diagnostiek en behandeling moeilijk te beoordelen
          is door gebrek aan wetenschappelijke gegevens doet zij enkele aanbevelingen voor
          nader onderzoek.
6.1       Veranderende inzichten
          In de laatste 20 jaar is het veld van de gastro-enterologie sterk veranderd. Werden aan
          het begin van die periode ulcera en refluxziekte nog gepercipieerd als chronisch-
          recidiverende aandoeningen met vaak ernstige complicaties en een frequente behoefte
          aan chirurgische behandeling, nu zijn zij veelal goed met medicijnen te behandelen. In
          1977 kwamen H2-antagonisten als effectieve geneesmiddelen bij refluxziekte
          beschikbaar. In 1984 ontdekte Marshall dat de meeste maagzweren veroorzaakt worden
          door Hp-infectie; de behandeling van ulcera kan nu doorgaans oorzakelijk zijn. Door
          de betere afgrenzing van ulcera en refluxziekte is echter erg duidelijk geworden dat de
          wetenschappelijke kennis over de oorzaken en de behandeling van functionele
          maagklachten, het overgrote deel van alle maagklachten, nog zeer beperkt is.
                De ontdekking in de jaren tachtig dat de meeste maagzweren veroorzaakt worden
          door een Hp-infectie, betekende een grote vooruitgang in de gastro-enterologie. In de
79        Aanbevelingen voor praktijk en wetenschappelijk onderzoek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre>    euforie die daarop volgde, is Hp-infectie echter door velen verantwoordelijk gehouden
    voor meer maagklachten dan gestaafd wordt door de feiten. Langzaam komt de
    betekenis van de infectie weer in het juiste perspectief te staan. Hp-infectie speelt geen
    rol van betekenis bij het merendeel van de patiënten met functionele maagklachten.
    Met betrekking tot refluxklachten zijn er zelfs aanwijzingen dat deze infectie een
    bepaalde mate van bescherming biedt. In de westerse wereld neemt de verspreiding van
    Hp bovendien voortdurend af. Alhoewel Hp-infectie nog steeds een belangrijke
    oorzaak is van maagzweren, komen door de geringere verspreiding andere oorzaken
    steeds meer op de voorgrond te staan. In de VS worden nu al steeds vaker maagzweren
    aangetroffen bij mensen zonder Hp-infectie. Ook in Europa zal men steeds meer
    bedacht moeten zijn op Hp-negatieve maagzweren.
6.2 Huidige richtlijnen
    Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) heeft in 1996 een (herziene) standaard
    uitgebracht voor de diagnostiek en het beleid bij maagklachten. Initiële behandeling
    kan volgens die standaard plaatsvinden op geleide van de klachten. De volgende
    werkdiagnoses worden onderscheiden: alarmsymptomen, refluxklachten, ulcusklachten
    en niet-specifieke maagklachten.
          Bij refluxklachten beveelt het NHG, al naargelang van de ernst van de klachten, in
    eerste instantie een antacidum of een H2-antagonist aan en vervolgens, bij onvoldoende
    effect na twee weken, een protonpompremmer. Bij ulcusklachten is volgens de
    standaard twee weken (maximaal zes tot acht weken) behandeling met een H2-
    antagonist wenselijk. Bij recidief van de klachten is endoscopisch onderzoek nodig. Bij
    niet-specifieke maagklachten beveelt de standaard in eerste instantie een antacidum aan
    en, zo nodig, achtereenvolgens een prokineticum en een H2-antagonist. Beïnvloeding
    van leefstijlfactoren (dieetmaatregelen, afslanken, verhoging van het hoofdeinde van
    het bed) is, aldus het NHG, een integraal onderdeel van de behandeling.
          Aanvullende diagnostiek (endoscopisch onderzoek) is volgens de standaard nodig
    bij alarmsymptomen, bij patiënten met een gecompliceerd ulcus- of oesofagitislijden in
    de voorgeschiedenis, bij een eerste recidief van ulcusklachten, bij ulcusklachten die
    niet binnen vier tot acht weken reageren op zuurremming, bij een tweede recidief van
    refluxklachten, en bij een tweede recidief van niet-specifieke maagklachten binnen een
    jaar. De NHG geeft de voorkeur aan endoscopie boven röntgenonderzoek in verband
    met de grotere betrouwbaarheid, de mogelijkheid van directe biopsie en het bestaan van
    belangrijke contra-indicaties van de laatste methode (zwangerschap, slechte mobiliteit).
    Het nemen van directe biopten is nodig bij een UD of een UV voor gerichte
    diagnostiek (door middel van kweek, histologisch onderzoek of kleuring) en
80  Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>    behandeling van Hp-infectie. De standaard geeft geen concreet behandelschema voor
    Hp-infectie, maar beveelt aan gebruik te maken van een ‘therapieschema dat bewezen
    effectief is’ en in verband met resistentie aan te sluiten bij de regionale consensus
    daaromtrent.
          De NHG-standaard besteedt relatief veel aandacht aan het beleid bij
    onderhoudsbehandeling en langdurig gebruik van maagzuurremmers. Bij langdurig
    gebruik van maagzuurremmers in verband met een ooit gediagnosticeerd UD dient men
    een aangetoonde Hp-infectie te behandelen en het gebruik van de zuurremmer te
    staken. Als nooit een ‘harde’ diagnose gesteld is, dient men het gebruik van de
    zuurremmer geleidelijk te beëindigen. Lukt dit niet, dan moet alsnog een endoscopie
    volgen. De standaard doet geen uitspraken over het gebruik van maagbeschermende
    middelen bij NSAID-gebruik.
6.3 Huidige praktijk
    Er is weinig onderzoek gepubliceerd waaruit men inzicht kan verkrijgen in de feitelijke
    praktijk met betrekking tot de diagnostiek en de behandeling van patiënten met
    maagklachten. Recent is er wel veel aandacht geweest voor het voorschrijfbeleid van
    geneesmiddelen bij maagklachten. Schuurmans en medewerkers gingen in 1998 in vier
    huisartsenpraktijken (ongeveer 10 000 patiënten) in Deventer na hoe het langdurig
    voorschrijven van maagzuurremmers zich verhield tot de NHG-standaard. In slechts
    één op de drie gevallen was er volledige overeenstemming. In totaal gebruikte 0,9
    procent van de patiënten chronisch maagzuurremmers (langer dan zes maanden), maar
    bij slechts tweederde van hen was een endoscopie verricht. Bij 13 procent van de
    patiënten die chronisch maagzuurremmers gebruikten, was er een Hp-infectie met
    eradicatie-indicatie (ulcus of perforatie in de voorgeschiedenis) zonder dat een
    eradicatietherapie werd gegeven. Eradicatietherapie was wel toegepast bij 20 procent
    van deze op maagzuurremmers geselecteerde groep; opvallend was dat een indicatie
    voor eradicatie vaak ontbrak (Hp-status negatief of onbekend).
          De onderzoekers wijten het frequente afwijken van de standaard deels aan
    inhoudelijke onvolkomenheden van de standaard zelf: er zijn weinig
    farmacotherapeutische argumenten voor antacida bij niet-specifieke maagklachten,
    evenmin zijn er redenen prokinetica te verkiezen boven zuurremmers. Endoscopisch
    onderzoek zou vaak achterwege blijven onder druk van de patiënten, die het onderzoek
    als belastend ervaren (Schuu99).
          Hurenkamp en medewerkers analyseerden medicatiegegevens van apothekers
    over 1994-1995 en gingen de indicatie voor het langdurig voorschrijven van
    maagzuurremmers, de verrichte diagnostiek en de hoofddiagnose na via
81  Aanbevelingen voor praktijk en wetenschappelijk onderzoek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre>    statusonderzoek. Van ruim 46 000 huisartspatiënten in de regio Amsterdam kreeg twee
    procent langdurig, dat wil zeggen langer dan drie maanden, maagzuurremmers
    voorgeschreven. In 25 procent van deze gevallen was geen onderzoek ter objectivering
    van de diagnose verricht (endoscopie of röntgenonderzoek). Ongeveer één op de drie
    patiënten met onderhoudsbehandeling in dit onderzoek had een ulcusverleden en
    behoefde dus Hp-diagnostiek en -eradicatie (Hur99).
          Deze bevindingen laten zien dat men in de praktijk de NHG-standaard lang niet
    altijd volgt. Dit betreft vooral de aanbevelingen om de behandeling te beginnen met
    relatief eenvoudige middelen, om aanvullend onderzoek te verrichten bij aanhoudende
    of recidiverende klachten die langdurig gebruik van maagzuurremmers nodig maken en
    om Hp-infectie te diagnosticeren en te behandelen bij patiënten met een ooit
    aangetoond ulcus. Er kunnen overigens goede redenen zijn om in sommige gevallen
    gemotiveerd van een richtlijn af te wijken.
6.4 Herziening richtlijnen
    De commissie kan zich in grote lijnen in richtlijnen van het NHG vinden, maar heeft de
    volgende opmerkingen.
    §     Naar het oordeel van de commissie kan men de diagnostiek vereenvoudigen door
          het schrappen van de werkdiagnose ‘ulcusklachten’. De commissie komt tot deze
          aanbeveling omdat de voorspellende waarde van ulcusklachten voor specifieke
          pathologie gering blijkt (zie 3.1.3).
    §     De leeftijd waarboven maagklachten ook zonder alarmklachten aanvullend
          onderzoek naar maligniteit rechtvaardigen kan naar het oordeel van de commissie
          55 jaar bedragen in plaats van 45. De aanbeveling komt voort uit de geringe
          voorspellende waarde van maagklachten per se voor een kwaadaardige
          aandoening (zie 2.3.1). Alarmsymptomen vormen de belangrijkste indicatie voor
          nader onderzoek naar maligniteit.
    §     De aanbevolen termijn van empirische behandeling, die in de NHG-standaard vier
          tot acht weken bedraagt, kan naar het oordeel van de commissie 8 tot 12 weken
          zijn. Bij de in dit advies aanbevolen step up-behandelschema’s worden immers bij
          alle patiënten, ook die met een ulcus, de klachten effectief bestreden. In het geval
          van een Hp-gerelateerd ulcus zal, indien men de door de commissie aanbevolen
          schema’s volgt, bij een recidief alsnog endoscopisch onderzoek en Hp-eradicatie
          plaatsvinden.
    §     Bij de door de NHG aanbevolen empirische behandeling van patiënten met
          refluxklachten of niet-specifieke maagklachten tekent de commissie aan dat
          antacida in dubbelblind vergelijkend onderzoek niet effectiever zijn gebleken dan
82  Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>         placebo. Het rebound-fenomeen vormt naar het oordeel van de commissie een
         belangrijk argument tegen brede toepassing van protonpompremmers.
    §    Met betrekking tot Hp-eradicatie is het, naar het oordeel van de commissie, nu
         mogelijk concrete schema’s aan te bevelen (zie 4.3).
    §    Naar het oordeel van de commissie is er behoefte aan diagnostische strategieën
         waarin het belastende endoscopische onderzoek zo mogelijk vermeden wordt. Tot
         op zekere hoogte kan hiervoor diagnostiek naar Hp-infectie gebruikt worden in
         het kader van een zogeheten test-en-scopiestrategie (zie 3.4.2). Het onderzoek
         richt zich dan in eerste instantie op een Hp-gerelateerd ulcus terwijl het
         endoscopisch onderzoek is voorbehouden aan patiënten met de infectie. Om
         andere aandoeningen uit te kunnen sluiten, dient men echter, als de klachten
         aanhouden, ook bij een negatieve Hp-test alsnog een endoscopie te verrichten.
    §    Oók de commissie meent dat de beïnvloeding van leefstijlfactoren een plaats heeft
         in de behandeling van maagklachten, zij het dat de effectiviteit van veel adviezen
         op dit terrein niet vaststaat (zie 4.1.2). Nader onderzoek op dit gebied is gewenst.
    De commissie acht het wenselijk om de beroepsgroepen te vragen de richtlijnen te
    herzien in het licht van deze nieuwe inzichten.
6.5 Knelpunten: patiënten met oude maagzweren of chronisch gebruik van
    maagzuurremmers
    Uit de in 6.3 genoemde onderzoeken blijkt dat er een aanzienlijke groep patiënten is bij
    wie in het verleden een UD of UV is gediagnosticeerd, zonder dat bij hen (later) Hp-
    diagnostiek en eradicatie heeft plaatsgevonden. Veel van deze patiënten gebruiken
    langdurig of intermitterend maagzuurremmers. Het is van belang om bij deze patiënten
    een eventuele Hp-infectie alsnog te eradiceren in verband met de kans op recidief van
    het ulcus, het risico op complicaties en het onnodige gebruik van geneesmiddelen. De
    NHG-standaard pleit bij hernieuwde klachten of chronisch-recidiverend
    geneesmiddelgebruik voor diagnostiek naar Hp-infectie en eradicatie van de bacterie.
    Deze aanbeveling wordt niet algemeen opgevolgd. Het gaat om patiënten bij wie de
    diagnose maagzweren is gesteld toen het sterke verband met Hp-infectie nog niet
    algemeen geaccepteerd was. De gebrekkige implementatie hangt mogelijk samen met
    het benodigde extra werk van de kant van de huisarts ten aanzien van de verwerking
    van oude uitslagen van diagnostische onderzoek, zoals maagfoto’s, in electronische
    bestanden (patiëntenkaart of probleemlijst).
         In diverse huisartsenpraktijken en -groepen is dit probleem echter wel met succes
    aangepakt, al dan niet met hulp van de apotheker, die eenvoudig alle patiënten die
    langdurig maagzuurremmers gebruiken kan selecteren (Hur99, Joo00, Koc00, Lai99,
83  Aanbevelingen voor praktijk en wetenschappelijk onderzoek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 84 ======================================================================

<pre>    Schuu99, Wit99). Naar het oordeel van de commissie verdient deze benadering vanuit
    het oogpunt van het verlenen van goede zorg brede toepassing in de eerstelijn.
    Een vergelijkbare situatie doet zich voor bij de groep patiënten die langdurig of
    intermitterend maagzuurremmers gebruiken zónder dat objectiverend diagnostisch
    onderzoek heeft plaatsgehad. Uit het al genoemde onderzoek van Hurenkamp en
    medewerkers blijkt dat het gaat om ongeveer eenkwart van alle langdurige gebruikers
    (Hur99). De commissie vermoedt dat er bij een aanzienlijk deel van hen geen sprake is
    van een onderliggende aandoening van de maag. De commissie zijn gegevens bekend
    van een recent, nog niet gepubliceerd onderzoek van dezelfde groep onderzoekers
    onder dergelijke patiënten. De patiënten werden gestimuleerd om het gebruik van de
    medicatie geleidelijk te beëindigen. Gedurende de follow up-periode van een half jaar
    gelukte dat 46 procent van hen.
          De commissie adviseert om bij patiënten die zonder diagnose langdurig of
    intermitterend maagzuurremmers gebruiken de medicatie eerst geleidelijk te staken.
    Het geleidelijke staken is vooral van belang in het geval van protonpompremmers
    (PPR) en in mindere mate in het geval van H2-antagonisten, in verband met het in 4.1.2
    beschreven rebound-fenomeen. Bij een groot deel van de patiënten kan het gebruik
    aldus sterk verminderd of zelfs gestaakt worden, zonder dat klachten verschijnen of
    toenemen. Als na het staken van de medicatie echter wèl klachten ontstaan, of
    bestaande klachten toenemen, dient endoscopisch onderzoek plaats te hebben om een
    specifieke aandoening, zoals ulcuslijden of refluxziekte, te kunnen aantonen of
    uitsluiten.
    De commissie acht het zeer wenselijk de huisartsen te vragen voorstellen te doen voor
    betere implementatie van de richtlijnen met betrekking tot de hierboven genoemde
    knelpunten.
6.6 Lacunes in de wetenschappelijke kennis
    De commissie heeft al eerder geconstateerd dat de wetenschappelijke gegevens met
    betrekking tot de diagnostiek en behandeling van maagklachten beperkt zijn. Een zeer
    groot deel van de beschikbare onderzoeksresultaten heeft betrekking op ulcera. Met
    betrekking tot refluxziekte en functionele maagklachten, twee diagnoses die het
    merendeel van de patiënten met maagklachten betreffen, is veel minder onderzoek
    gedaan en resteren veel vragen. Hieronder somt de commissie de onderwerpen op
    waarvoor het gebrek aan kennis naar haar mening het meest nijpend is.
84  Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 84 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 85 ======================================================================

<pre>   §   Onderzoek naar de etiologie en pathogenese van functionele maagklachten.
       Behalve fundamenteel pathofysiologisch onderzoek is hier ook onderzoek naar de
       invloed van het autonome zenuwstelsel en de relatie met andere functioneel-
       somatische syndromen van belang. Er is meer onderzoek nodig naar de relatie
       tussen psychische klachten en maagklachten. Meer kennis op dit gebied kan
       bijdragen aan verbetering van de effectiviteit van de behandeling.
   §   De effectiviteit van dieetmaatregelen en beïnvloeding van de levensstijl bij
       patiënten met functionele maagklachten en refluxklachten. Er is een beperkt aantal
       onderzoeken verricht naar de invloed van leefstijlfactoren op de klachten. De tot
       nog toe gevonden effecten zijn klein, maar nader onderzoek is wel degelijk van
       belang voor de praktijk, te meer omdat het om veel patiënten gaat.
   §   Eerder in dit advies is al aangegeven dat tegenover het grote aantal patiënten die
       de arts raadplegen in verband met maagklachten een vaak gunstig natuurlijk
       beloop staat. Veel onderzoek met betrekking tot de diagnostiek en behandeling is
       verricht in geselecteerde tweedelijns populaties. Er is echter behoefte aan
       onderzoek onder patiënten met nog niet nader onderzochte maagklachten in de
       eerstelijn ter bepaling van de meest effectieve diagnostische en therapeutische
       strategieën. Het gaat dan bijvoorbeeld om selectie van patiënten voor nadere
       diagnostiek of voor behandeling op geleide van het klachtenpatroon. Een
       belangrijke vraag is ook of en hoe men het belastende endoscopische onderzoek
       bij sommige patiënten kan vermijden.
   §   Vermindert medicamenteuze behandeling van refluxklachten de kans op
       adenocarcinoom van slokdarm of proximale maag? Er zijn aanwijzingen dat de
       mate en duur van refluxklachten risicofactoren zijn voor carcinoom van de
       slokdarm en proximale maag. Dit maakt de vraag actueel of, omgekeerd,
       medicamenteuze behandeling van refluxklachten een bepaalde mate van
       bescherming kan bieden tegen deze carcinomen. Het antwoord op deze vraag zal
       mede bepalen hoe agressief de behandeling van refluxklachten, die anderszins een
       vaak gunstig beloop hebben, moet zijn.
   §   Kan Hp-eradicatie bijdragen aan de preventie van maagkanker? Alhoewel
       vaststaat dat Hp-infectie een risicofactor is voor kanker van de maag, is het niet
       zeker dat eradicatie de kans op het optreden van maagkanker verkleint. Preventie
       van maagkanker vormt daarom naar het oordeel van de commissie op dit moment
       geen indicatie voor eradicatie van Hp. Er is nader onderzoek gewenst ter
       beantwoording van de vraag of en onder welke voorwaarden Hp-eradicatie bij kan
       dragen aan de preventie van maagkanker.
85 Aanbevelingen voor praktijk en wetenschappelijk onderzoek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 85 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 86 ======================================================================

<pre>   Den Haag, 12 december 2000,
   voor de commissie
   dr H Houweling, secretaris  prof. dr TJM Verheij, voorzitter
86 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 86 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 87 ======================================================================

<pre>       Literatuur
Ada96  Adang RP, Ambergen AW, Talmon JL, e.a. The discriminative value of patient characteristics and
       dyspeptic symptoms for upper gastrointetstinal endoscopic findings: a study on the clinical presentation of
       1,147 patients. Digestion 1996; 57: 118-34.
Agr95  Agreus L, Svardsudd K, Nyrén O, e.a. Irritable bowel syndrome and dyspepsia in the general population:
       overlap and lack of stability over time. Gastroenterology 1995; 109: 671-80.
Agr98  Agreus L, Talley NJ, Svardsudd, e.a. Natural history of reflux, dyspepsia and irritable bowel syndrome
       over 7 years in the general population. Gastroenterology 1998; 114: A2 (abstract).
Agr98  Agreus L, Talley NJ. Dyspepsia: current understanding and management. Annu Rev Med 1998; 49: 475-
       93.
Al00   Al M. Kosten en effecten van behandeling met Arthrotec. Rotterdam: Institute for Medical Technology
       Assessment, Erasmus Universiteit, 2000.
Ald97a Aldoori WH, Giovannucci EL, Stampfer MJ, e.a. A prospective study of alcohol, smoking, caffeine, and
       the risk of duodenal ulcer in men. Epidemiology 1997; 8: 420-4.
Ald97b Aldoori WH, Giovannucci EL, Stampfer MJ, e.a. Prospective study of diet and the risk of duodenal ulcer
       in men. Am J Epidemiol 1997; 145: 42-50.
All90  Allen ML, Mellow MH, Robinson MG, e.a. The effect of raw onions on acid reflux and reflux symptoms.
       Am J Gastroenterol 1990; 85: 377-80.
And90  Anda RF, Williamson, Escobedo LG, e.a. Smoking and ther isk of peptic ulcer disease among women in
       the United States. Arch Intern Med 1990; 150: 1437-41.
And92  Anda RF, Williamson DF, Escobedo LG, e.a. Self-perceived stress and the risk of peptic ulcer disease: a
       longitudinal study of US adults. Arch Intern Med 1992; 152: 829-33.
87     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 87 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 88 ======================================================================

<pre>Ang97  Angiansah A, Taylor G, Marshall RE, e.a. Oesophageal motor responsens to gastro-oesophageal reflux in
       healthy controls and reflux patients. Gut 1997; 41: 600-5.
Ara99  Arakawa, T, Fujiwara Y, Uchida T, e.a. Helicobacter pylori-negative duodenal ulcer disease in Japan.
       Gastroenterology 1999; 116 (suppl.): A113.
Arm87  Armstrong CP, Blower AL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complications of
       peptic ulceration. Gut 1987; 28: 527-32.
Bar99a Barsky AJ, Borus JF. Functional somatic syndromes. Ann Intern Med 1999; 130: 910-21.
Bar99b Bardhan KD, Müller-Lissner S, Bigard MA, e.a. Symptomatic gastro-oesophageal reflux disease: double
       blind controlled study of intermittend treatment with omeprazole or ranitidine. Br Med J 1999; 318: 502-7.
Bat96  Bate CM, Griffin SM, Keeling PWN, e.a. Reflux symptom relief with omeprazole in patients without
       unequivocal reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 547-55.
Bay95  Bayersdorffer E, Neubauer A, Rudolf B, e.a. Regression of primary gastric lymphoma of mucosa-
       associated lymphoid tissue type after cure of Helicobacter pylori infection. Lancet 1995; 345: 1591-4.
Ben98  Bennett EJ, Piese C, Palmer K, e.a. Functional gastrointestinal disorders: psychosocial, social and somatic
       features. Gut 1998; 42: 414-20.
Ber96  Bernersen B, Johnsen R, Straume B. Non-ulcer dyspepsia and petic ulcer: the distribution in a population
       and their relation to risk factors. Gut 1996; 38: 822-5.
Bla97  Blaser MJ. Not all Helicobacter pylori strains are cretaed equal: should all be eliminated? Lancet 1997;
       349: 1020-2.
Bla98  Blaser MJ. Helicobacters are indigenous to the human stomach: duodenal ulceration is due to changes in
       gastric microecology in the modern era. Gut 1998; 43: 721-7.
Bla99  Blaser MJ. In a world of black and white, Helicobacter pylori is gray. Ann Inter Med 1999; 130: 695-7.
Bod97  Bodger K, Daly MJ, Heatly RV. Clinical economics review: Helicobacter pylori-associated peptic ulcer
       disease. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 273-82.
Blu98  Blum AL, Talley NJ, O'Morain C, e.a. Lack of effect of treating Helicobacter pylori infection in patients
       with nonulcer dyspepsia. N Engl J Med 1998; 339: 1875-81.
Bre98  Brenner H, Rothenbacher D, Bode G, e.a. The individul and joint contributions of Helcicobacter pylori
       infection and family history to the risk for peptic ulcer disease. J Infect Dis 1998; 177: 1124-7.
Bre98b Brenner H, Rothenbacher D, Bode G, e.a. Parental smoking and infection with Helicobacter pylori among
       preschool children in southern Germany. Epidemiology 1998; 9: 545-9.
Buc95  Buckley M, O'Morain C. Prevalence of Helicobacter pylori in non-ulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol
       Ther 1995; 9 (suppl.2): 53-8.
Bue97  Bueno-de-Mesquita HB, Taal BG. Maagkanker. In: Maas IAM, Gijsen R, Lobbezoo IE, e.a. (red.).
       Volksgezondheid Toekomst Verkenning 1997. Deel 1: De gezondheidstoestand: een actualisering.
       Maarssen: Elsevier/De Tijdstroom, 1997.
Byt94  Bytzer P, Moller Hansen J, Schaffalitzky de Muckadell OB. Emprirical H2-blocker therapy or prompt
       endoscopy in management of dyspepsia. Lancet 1994; 343: 811-6.
88     Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 88 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 89 ======================================================================

<pre>Byt96  Bytzer P, Hansen JM,Havelund T,e.a. Predicting endoscopic diagnosis in the dyspeptic patient: the value
       of clinical judgement. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 359-63.
Car98a Carlsson R, Dent J, Bolling-Sternevald E, e.a. The usefulness of a structured questionnaire in the
       assessment of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 1023-9.
Car98b Carlsson R, Dents J, Watts R, e.a. Gastro-oesophageal reflux disease (GORD) in primary care – an
       international study of different treatment strategies with omeprazole. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;
       10: 119-24.
Car80  Caruso I, Bianchi-Porro G. Gastroscopic evaluation of anti-inflammatory agents. Br Med J 1980; 280: 75-
       8.
Cha97  Chan FKL, Sung JJ, Chung SC, e.a. Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before non-
       steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcers. Lancet 1997; 350: 975-9.
Chr96  Christie JML, McNulty CAM, Shepherd NA, e.a. Is saliva serology useful for the diagnosis of
       Helicobacter pylori? Gut 1996; 39: 27-30.
Chr97  Christie J, Shepherd NA, Codling BW, e.a. Gastric cancer below the age of 55: implications for screening
       patients with uncomplicated dyspepsia. Gut 1997; 41: 513-7.
Cio99  Ciociola AA, McSorley DJ, Turner K, e.a. Helicobacter pylori infection rates in duodenal ulcer patients in
       the United States may be lower than previously estimated. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1834-40.
Cis00  Cisapride (Prepulsid): interactions with grapefruit and drugs. Can Med Assoc J 2000; 162 (1): 105-6.
Coh99  Cohen S, Parkman Hp. Heartburn - a serious symptom. N Engl J Med 1999; 340: 878-9.
Col98  McColl K, Murray L, El Omar E, e.a. Symptomatic benefit from eradicating Helicobacter pylori infection
       in patients with nonulcer dyspepsia. N Engl J Med 1998; 339: 1869-74.
Col00  McColl KE, Dickson A, El-Nujumi A, e.a. Symptomatic benefit 1-3 years after H. pylori eradication in
       patients: impact of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2000; 95: 101-5.
Con76  Conn HO, Blitzer BL. Nonassociation of adrenocorticosteroid therapy and peptic ulcer. N Engl J Med
       1976; 294: 473-9.
Con99  O'Connor HJ. Review article: Helicobacter pylori and gastro-oesophageal reflux disease - clinical
       implications and management. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 117-27.
Cou94  Coughlin SS, Benichou J, Weed DL. Attributable risk estimation in case-control studies. Epidemiol Rev
       1994; 16: 51-64.
CVZ00  College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch kompas 2000/2001. Amstelveen: College voor
       Zorgverzekeringen, 2000.
Cul93  Cullen DJE, Collins J, Christiansen KJ, e.a. Long term risk of peptic ulcer disease in people with
       Helicobacter pylori infection - a community based study. Gastroenterol 1993; 104 (suppl. 2): A60.
Cup96  Cuperus P, Keeling PW, Gibney MJ. Eating patterns in functional dyspepsia: a case control study. Eur J
       Clin Nutr 1996; 50: 520-3.
Deb99  Debets-Ossenkopp YJ, Herscheid AJ, Pot RGJ, e.a. Prevalence of Helicobacter pylori resistance to
       metronidazole, clarithromycin, amoxycillin, tetracycline and trovafloxacin in The Netherlands. J
       Antimicrobiol Ther 1999; 43: 511-5.
89     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 89 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 90 ======================================================================

<pre>Den99 Dent J, Brun J, Fendrick AM, e.a. An evidence-based appraisal of reflux disease management – the Genval
      Workshop Report. Gut 1999; 44 (suppl. 2): s1-s16.
Dob89 Dobrilla G, Comberlato M, Steele A, e.a. Drug treatment of functional dyspepsia. A meta-analysis of
      randomized controlled clinical trials. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 169-77.
Doo84 Dooley CP, Larson AW, Stace NH, e.a. Double-contrast barium meal and upper gastrointestinal
      endoscopy. An Intern Med 1984; 101: 538-45.
Dou98 McDougall NI, Johnston BT, Collins JS, e.a. Three- to 5.4-year prospective study of prognostic indicators
      in gastro-oesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 1016-22.
Dug99 Duggan AE, Elliott C, Logan RFA. Testing for Helicobacter pylori infection: validation and diagnostic
      yield of a near patient test in primary care. Br Med J 1999; 319: 1236-9.
Eas97 Eastwood GL. Is smoking still important in the pathogenesis of peptic ulcer disease? J Clin Gastroenterol
      1997; 25 (suppl. 1): s1-s7.
Eur00 European Helicobacter pylori Study Group. Current European concepts in the management of
      Helicobacter pylori infection: the Maastricht consensus report. Gut 1997; 41: 8-13.
Fal00 Fallone CA, Barkun AN, Friedman G, e.a. Is Helicobacter pylori eradication associated with
      gastroesophageal reflux disease? Am J Gastroenterol 2000; 95: 914-20.
FDA00 FDA warnings for cisapride [FDA talk paper]. Rockville (US): Food and Drug Administration, US
      Department of Public Health and Human Services; 2000 Jan. 24.
Fel00 Feldman M, McMahon AT. Do cyclooxygenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional
      nonsteroidal anti-inflammatory drugs, with less gastrointestinal toxicity. Ann Intern Med 2000; 132: 134-
      43.
Fen95 Fendrick AM, Chernew ME, Hirth RA, e.a. Alternative management strategies for patients with suspected
      peptic ulcer disease. Ann Intern Med 1995; 123: 260-8.
Fen97 Fendrick AM, McCort JT, Chernew ME, e.a. Immediate eradication of Helicobacter pylori in patients with
      previously documented peptic ulcer disease: clinical and econimic effects. Am J Gastroenterol 1997; 92:
      2017-24.
Fen99 Fendrick AM, Chernew ME, Hirth RA, e.a. Clinical and economic effects of population-based
      Helicobacter pylori screening to prevent gastric cancer. Arch Intern Med 1999; 159: 142-8.
Fis98 Fisher RS, Parkman HP. Management of nonulcer dyspepsia. N Engl J Med 1998; 339: 1376-81.
Fle97 Fletcher DR. Peptic disease: can we afford current management. Aust N Z J Surg 1997; 67: 75-80.
For91 Forman D, Newell DG, Fullerton F, e.a. Association between infection with Helicobacter pylori and risk
      of gastric cancer: evidence from a prospective investigation. Br Med J 1991; 302: 1302-5.
Fri92 Fries JF. Assessing and understanding patient risk. Scand J Rheumatol 1992; suppl. 92: 21-4.
Fur98 Furuta T, Ohashi K, Kamata T, e.a. Effect of genetic differences in omeprazole metabolism on cure rates
      for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer. Ann Intern Med 1998; 129: 1027-30.
Gab91 Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use
      of nonsteroidal anti-inflammatory agents. Ann Intern Med 1991; 115: 787-96.
90    Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 90 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 91 ======================================================================

<pre>Gal97  Galmiche J-P, Barthelemy P, Hamelin B. Treating the symptoms of gastro-oesophageal reflux disease: a
       double-blind comparison of omeprazole and cisapride. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 765-73.
Gar96  Garnett WR. Lansoprazole: a proton pump inhibitor. Ann Pharmacother 1996; 30: 1425-36.
Gil96  Gilja OH, Hausken T, Wilhelmsen I, e.a. Impaired accommodation of proximal stomach to a meal in
       functional dyspepsia. Dig Dis Sci 1996; 41: 689-96.
Gil99a Gillen D, McColl KEL. Does concern about missing malignancy justify endoscopy in uncomplicated
       dyspepsia in patients aged less than 55? Am J Gastroenterol 1999; 94: 75-9.
Gil99b Gillen D, Wirtz AA, Ardill JA, e.a. Rebound hypersecretion after omeprazole and its relation to on-
       treatment acid suppression and Helicobacter pylori status. Gastroenterology 1999; 116: 239-47.
Got88  Gotthard R, Bodemar G, Brodin U, e.a. Treatment with cimetidine, antacid, or placebo in patients with
       dyspepsia of unknown origin. Scand J Gastroenterol 1988; 23: 7-18.
Gov98  Goves J, Oldring JK, Kerri D, e.a. First line treatment with omeprazole provides an effective and superior
       alternative strategy in the management of dyspepsia compared to antacid/alginate liquid: a multicentre
       study in general practice. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 147-57.
Gra77  Graham DY, Lanza F, Dorsch ER. Symptomatic reflux esophagitis: a double-blind controlled comparison
       of antacids and alginate. Curr Ther Res 1977; 22: 653-8.
Gra83  Graham DY, Patterson DJ. Double-blind comparison of liquid antacids and placebo in the treatment of
       symptomatic reflux esophagitis. Dig Dis Sci 1983; 28: 559-63.
Gra93  Graham DY. Treatment of peptic ulcers caused by Helicobacter pylori. N Engl J Med 1993; 328: 349-50.
Gre76  Green SB, Gail MH, Byar DP. Steroids and peptic ulcer. N Engl J mEd 1976; 294: 1291-3.
Gro98  Grol R, Dalhuijsen J, Thomas S, e.a. Atrributes of clinical guidelines that influence use of guidelines in
       general practice: observational study. Br Med J 1998; 317: 858-61. Ook gepubliceerd als: Welke
       kenmerken van richtlijnen zijn van invloed op toepassing in de praktijk. Huisarts Wet 1999; 42: 303-6.
Hac98  Hackelberger A, Schultze V, Gunther T, e.a. The prevalence of Helicobacter pylori gastritis in patients
       with reflux oesophagitis: a case-control study. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998; 10: 465-8.
Han99  Hansen S, Melby KK, Aase E, e.a. Helicobacter pylori infection and risk of cardia cancer and non-cardia
       gastric cancer. Scand J Gastroenterol 1999; 334: 353-60
Han93  Hansson L-E, Sparén P, Nyrén O. Increasing incidence of both major histological types of esophageal
       carcinomas among men in Sweden. Int J Cancer 1993; 54: 402-7.
Han96  Hansson L-E, Nyrén O, Hsing AW, e.a. The risk of stomach cancer in patients with gastric or duodenal
       ulcer disease. N Engl J Med 1996; 335: 242-9.
Har98  Harris A. Current regimens for treatment of Helicobacter pylori infection. Br Med Bull 1998; 54: 195-205.
Har87  Harvey RF, Gordon PC, Hadley N, e.a. Effects of sleeping with the bed-head raised and of ranitidine in
       patients with severe peptic oesophagitis. Lancet 1987; ii: 1200-3.
Haw96  Hawkey CJ. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: causes and treatment. Scand J
       Gastroenterol 1996; 31 (suppl. 220): 124-7.
91     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 91 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 92 ======================================================================

<pre>Haw98a Hawkey CJ, Tullassay Z, Szczepanski L, e.a. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori
       eradication in patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAIDs study. lancet 1998; 352:
       1016-21.
Haw98b Hawkey CJ namens het Omeprazole NSAID Steering Commitee. Progress in prophylaxis against
       nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated ulcers and erosions. Am J Med 1998; 104: 67s-74s, 79s-
       80s.
Haw98c Hawkey CJ, Karrasch JA, Szcepañski L, e.a. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated
       with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1998; 338: 727-34.
Hea99  Heaney A, Collins JSA, Watson RGP, e.a. A prospective randomised trial of a 'test and treat' policy versus
       endoscopy based management in young Helicobacter pylori positive patients with ulcer-like dyspepsia,
       referred to a hospital clinic. Gut 1999; 45: 186-90.
Hei95  Heikkinen M, Pikkarainen P, Takala J, e.a. Etiology of dyspepsia: four hundred unselected consecutive
       patients in general practice. Scand J Gastroenterol 1995; 30: 519-23.
Her00a Herings RMC, Panneman MJM, Lodder AC, e.a. Zuurgerelateerde aandoeningen. In: Farmacotherapie in
       beweging. Utrecht: PHARMO Instituut, 2000.
Her00b Herings RMC, Panneman MJM. The burden of NSAID-induced gastrointestinal complaints in the
       Netherlands. Utrecht: PHARMO Instituut, 2000.
Her97  Hermansson M, Staël von Holstein C, Zilling T. Peptic ulcer perforation before and after the introduction
       of H2-receptor blockers and proton pump inhibitors. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 523-9.
Hol94  Holtmann G, Goebell H, Talley NJ. Dyspepsia in consulters and non-consulters: prevalence, health-care
       seeking behaviour and risk factors. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994; 6: 917-24.
Hol97  Holtmann G, Goebell H, Talley NJ. Functional dyspepsia and irriatble bowel syndrome: is there a common
       pathophysiological basis? Am J Gastroenterol 1997; 92: 954-9.
Hol98  Holtmann G, Goebell H, Jockenhoevel F, e.a. Altered vagal and intestinal mechanosensory function in
       chronic unexplained dyspepsia. Gut 1998; 42: 501-6.
Hoo84  Hoogendoorn D. Opmerkelijke verschuivingen in het epidemiologische patroon van het ulcus pepticum.
       Ned Tijdschr Geneeskd 1984; 128: 484-91.
Hud97  Hudson N, Taha AS, Russell RI, e.a. famotidine for healing and maintenance in nonsteroidal
       antiinflammatory drug-associated gastroduodenal ulceration. Gastroenterology 1997; 112: 1817-22.
Hul96  van der Hulst RWM, Keller JJ, Rauws EAJ, e.a. Treatment of H. pylori infection: review of the world
       literature. Helicobacter 1996; 1: 6-19.
Hun98  Hunt R, Thomson ABR, Consensus Conference participants. Canadian Helicobacter pylori Consensus
       Conference. Can J Gastroenterol 1998; 12: 31-41.
Hur99  Hurenkamp GJN, Grundmeijer HGLM, Bindels PJE, e.a. Chronisch gebruik van
       maagzuursecretieremmende medicatie in de huisartsenpraktijk in de regio Amsterdam. Ned Tijdschr
       Geneeskd 1999; 143: 410-3.
92     Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 92 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 93 ======================================================================

<pre>IARC94 Infection with Helicobacter pylori. In: World Health Organization. IARC Monographs on the evaluation of
       carcinogenic risks to humans, vol. 61. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. Lyon, France:
       International Agency for Research on Cancer, 1994: 177-240.
Iso97  Isolauri J, Luostarinen M, Isolauri E, e.a. The natural course of gastroesophageal reflux disease: 17-22 year
       follow-up of 60 patients. Am J Gastroenterol 1997; 92: 37-41.
Jan92  Janssen M, Dijkmans BAC, van der Sluijs FA, e.a. Upper gastrointestinal complaints and complications of
       in chronic rheumatic patients in comparison with other chronic diseases. Br J Rheumatol 1992; 31: 747-52.
Jeb96  Jebbink HJ, van Berge-Henegouwen GP, Akkermans LM, e.a. Small intestinal motor abnormalities in
       patients with functional dyspepsia demonstrated by ambulatory manometry. Gut 1996; 38: 694-700.
Jen40  Jennings D. Perforated peptic ulcer. Changes in age-incidence and sex-distribution in the last 150 years.
       Lancet 1940; i: 395-8, 444-7.
Joh90  Johannessen T, Petersen H, Kleveland PM, e.a. The predictive value of history in dyspepsia. Scand J
       Gastroenterol 1990; 25: 689-97.
Joh93  Johansson J, Johnsson F, Joelsson B, e.a. Outcome 5 years after 360° fundoplication for gastro-
       oesophageal reflux disease. Br J Surg 1993; 80: 46-9.
Joh91  Johnsen R, Bernersen B, Straume B, e.a. Prevalences of endoscopic and histological findings in subjects
       with and without dyspepsia. Br Med J 1991; 302: 749-52.
Joh98  Johnsson F, Weywadt L,Solhaug JH, e.a. One-week omeprazole treatment in the diagnosis of gastro-
       oesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 15-20.
Jon89  Jones R, Lydeard S. Prevalence of symptoms of dyspepsia in the community. Br Med J 1989; 298: 30-2.
Jon90  Jones RH, Lydeard S, Hobbs FDR, e.a. Dyspepsia in England and Scotland. Gut 1990; 31: 401-5.
Jon97  Jones RH, Baxter G. Lansoprazole 30 mg daily versus ranitidine 150 mg bd in the treatment of acid-related
       dyspepsia in general practice. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 541-6.
Jön98  Jönsson B, Wahlqvist P. Management of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated lesions: a cost-
       effectiveness perspective. Am J Med 1998; 104: 81s-88s.
Joo00  Joosen EAM, Reininga JHA, Manders JMW, e.a. Cost and benefits of a test-and-treat strategy in
       Helicobacter pylori-infected subjects: a prospective intervention study in general practice. Eur J
       Gastroenterol Hepatol 2000; 12: 319-25.
Kag89  Kagevi I, Lofstedt S, Persson LG. Endoscopic findings and diagnoses in unselected dyspeptic patients at a
       primary health care center. Scand J Gastroenterol 1989; 24: 145-50.
Kah92  Kahrilas PJ. Cigarette smoking and gastroesophageal reflux disease. Dig Dis 1992; 10: 61-71.
Kar98  Karvar S, Burghardt W, Gross U. Immunoblot assay for detection of salivary antibodies directed against
       Helicobacter pylori. Gut 1998; 42: 900 (brief).
Kat99  Katzka DA. Gastro-oesophageal reflux disease. In: Godlee F (ed.) Clinical evidence: a compendium of the
       best available evidence for effective health care, 2nd issue. London: BMJ Publishing Group, 1999.
Ken98  Kennedy TM, Jones RH, Hungin APS, e.a. Irritable bowel syndrome, gastro-oesophageal reflux, and
       brochial hyper-responsiveness in the general population. Gut 1998; 43: 770-4.
93     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 93 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 94 ======================================================================

<pre>Kii80  Kiil J, Andersen D. X-ray examination and/or endoscopy in the diagnosis of gastroduodenal ulcer and
       cancer. Scand J Gastroenterol 1980; 15: 39-43.
Kit91  Kitchin LI, Castell DO. Rationale and efficacy of conservative therapy for gastroesophageal reflux disease.
       Arch Intern Med 1991; 151: 448-54.
Kje96  Kjellin A, Ramel S, Rössner S, e.a. Gastroesophageal reflux in obese patients is not reduced by weight
       reduction. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 1047-51.
Kla90  Klauser AG, Schindlbeck NE, Müller-Lissner SA. Symptoms in gastro-oesophageal reflux disease. Lancet
       1990; 335: 205-8.
Kli00  Klinkenberg-Knol EC, Nelis F, Dent J, e.a. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal
       reflux disease: efficacy, safety, and influence on gastric mucosa. Gastroenterology 2000; 118: 661-9.
Koc00  Kocken G, Santen-Reestman J, Raymakers L, e.a. Doelmatig gebruik van maagmiddelen. Pharm Weekbl
       2000; 135: 122-6.
Kui95  Kuipers EJ, Thijs JC, Festen HPM. The prevalence of Helicaobacter pylori in peptic ulcer disease.
       Aliment Pharmacol Ther 1995; 9 (suppl. 2): 59-69.
Kui99  Kuipers EJ, Klinkenberg-Knol EC. Helicobacter pylori, acid, and omeprazole revisited: bacterial
       eradication and rebound hypersecretion. Gastroenterology 1999; 116: 479-92.
Lab97  Labenz J, Blum AL, Bayerdörffer E, e.a. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal
       ulcer may provoke reflux esophagitis. Gastroenterology 1997; 112: 1442-7.
Lab97  Labenz J, Blum AL, Bayerdorffer E, e.a. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal
       ulcer may provoke reflux esophagitis. Gastroenterology 1997; 112: 1442-7.
Lag99  Lagergren J, Bergström R, Lindgren A, e.a. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for
       esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1999; 340: 825-31.
Lai98  Laine L, Hopkins RJ, Girardi LG. Has the impact of Helicobacter pylori therapy on ulcer recurrence in the
       United States been overstated? A meta-analysis of rigorously designed trials. Am J Gastroenterol 1998; 93:
       1409-15.
Lai99  Lai JYL, de Grauw WJC, de Boer WA. Helicobacter treatment with quadruple therapy in primary health
       care for patients with a history of ulcer disease. Fam Pract 1999; 16: 483-8.
Ler98  Lerang F, Moum B, Mowinckel P, e.a. Accuracy of seven different tests for the diagnosis of Helicobacter
       pylori infection and the impact of H2-receptor antagonists on test results. Scand J Gastroenterol 1998; 33:
       364-9.
Lev97  Levenstein S, Kaplan GA, Wiesinger Smith M. Psychological predictors of peptic ulcer incidence in the
       Alameda County study. J Clin Gastroenterol 1997; 24: 140-6.
Lew99a Lewin-van den Broek NT, Numans M, Smout AJPM, e.a. Effectiveness of empirical therapy versus
       prompt endoscopy for dyspepsia in primary care: a theoretical approach. In: Lewin- van den Broek NT.
       Diagnostic and therapeutic strategies for dyspepsia in primary care. Academisch proefschrift, Universiteit
       Utrecht, 1999.
94     Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 94 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 95 ======================================================================

<pre>Lew99b Lewin-van den Broek NT, Numans M, Buskens E, e.a. Treatment of dyspeptic patients in primary care:
       early endoscopy or emprirical therapy? In: Lewin- van den Broek NT. Diagnostic and therapeutic
       strategies for dyspepsia in primary care. Academisch proefschrift, Universiteit Utrecht, 1999.
Lew99c Lewin-van den Broek NT, Buskens E, Smout AJPM, e.a. Treatment of dyspepsia in primary care: current
       symptom-based strategy, omeprazole, and cisapride are equally effective. In: Lewin- van den Broek NT.
       Diagnostic and therapeutic strategies for dyspepsia in primary care. Academisch proefschrift, Universiteit
       Utrecht, 1999.
Lew99d Lewin-van den Broek NT, Buskens E, Verheij TJM, e.a. Relationship between symptom subgroups and
       management strategy outcome in primary care dyspepsia. In: Lewin- van den Broek NT. Diagnostic and
       therapeutic strategies for dyspepsia in primary care. Academisch proefschrift, Universiteit Utrecht, 1999.
Lin96  Lind H, Havelund T, Carlsson R, e.a. The effect of omeprazole (OME) 20 mg and 10 mg daily on
       heartbrun in patients with endoscopy negative reflux disease (ENRD) treated on an on-demand basis.
       Gastroenterology 1996; 100: A178 (abstract).
Lin97  Lind T, Havelund T, Carlsson R, e.a. Heartburn without oesophagitis: efficacy of omeprazole therapy and
       features determining therapeutic response. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 974-9.
Loc94  Locke GR, Talley NJ, Weaver AL, e.a. A new questionnaire for gastroesophageal reflux disease. Mayo
       Clin Proc 1994; 69: 539-47.
Loy96  Loy CT, Irwig LM, Katelaris PH, e.a. Do commercial serological kits for Helicobacter pylori infection
       differ in accuracy? A meta-analysis. Am J Gastroenterol 1996; 91: 1138-44.
Lun96  Lundell L, Abrahamson H, Ruth M, e.a. Long-term results of a prospective randomized comparison of
       total fundip warp (Nissen-Rossetti) or semifundoplication (Toupet) for gastro-oesophageal reflux. Br J
       Surg 1996; 83: 830-5.
Lyd89  Lydeard S, Jones R. Factors affecting the decision to consult with dyspepsia: comparison of consulters and
       non-consulters. J R Coll Gen Pract 1989; 39: 495-8.
Mah50  Mahl GF. Anxiety, HCl secretion, and peptic ulcer etiology. Psychsom Med 1950; 12: 158-69.
Mar84  Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic
       ulceration. Lancet 1984; i: 1311-5.
Mar80  Martin TR, Vennes JA, Silvis SE, e.a. A comparison of upper gastrointestinal endoscopy and radiography.
       J Clin Gastroenterol 1980 ; 2 : 21-5.
Mas98  Mason I, Millar LJ, Sheikh R, e.a. The mangement of acid-related dyspepsia in general practice: a
       comparison of an omeprazole versus antacid-alginate/ranitidine management strategy. Aliment Pharmacol
       Ther 1998; 12: 263-71.
Mau98  Maunder RG. Panic disorder associated with gastrointestinal disease: review and hypotheses. J Psychosom
       Res 1998; 44: 91-105.
McI97  McIntyre A-M, MacGregor S, Malek, e.a. New patients presenting to their GP with dyspepsia: does
       Helicobacter pylori eradication minimise the cost of managing these patients? Int J Clin Pract 1997; 51:
       276-81.
95     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 95 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 96 ======================================================================

<pre>Med92 Medalie JH, Stange KC, Zyzanski SJ, e.a. The importance of biopsychosocial factors in the development
      of duodenal ulcer in a cohort of middle-aged men. Am J Epidemiol 1992; 136: 1280-7.
Még98 Mégraud F, Doermann HP. Clinical relevance of resistant strains of Helicobacter pylori: a review of
      current data. Gut 1998; 43 (suppl.): s61-s65.
Mei97 Meineche-Schmidt V, Krag E. Antisecretory therapy in 1017 patients with ulcerlike or refluxlike dyspepsia
      in general practice. Eur J Gen Pract 1997; 3: 125-30.
Mes83 Messer J, Reitman D, Sacks HS, e.a. Association of adrenocorticosteroid therapy and peptic ulcer disease.
      N Engl J Med 1983; 309: 21-4.
Mih96 Mihara M, Haruma K, Kamada T, e.a. Low prevalence of Helicobacter pylori infection in patients with
      reflux esophagitis. Gut 1996; 39 (suppl. 2): A94 (abstract).
Moa00 Moayyedi P, Soo S, Deeks J, e.a. Systematic review and economic evaluation of Helicobacter pylori
      eradication treatment for non-ulcer dyspepsia. Br Med J 2000; 321: 659-64.
Mol98 Moller Hansen J, Bytzer P, Schaffalitzky de Muckadell OB. Management of dyspeptic patients in primary
      care. Value of unaided clinical diagnosis and of dyspepsia subgrouping. Scand J gastroenterol 1998; 33:
      799-805.
Mur88 Murphy DW, Castell DO. Chocolate and heartburn: evidence of increased esophageal acid exposure after
      chocolate ingestion. Am J Gastroenterol 1988; 83: 633-6.
Nom91 Nomura A, Stemmerman GN, Chyou PH, e.a. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among
      Japanese Americans in Hawaii. N Engl J Med 1991; 325: 1132-6.
Nom94 Nomura A, Stemmerman GN, Chyou PH, e.a. Helicobacter pylori infection and the risk for duodenal and
      gastric ulceration. Ann Intern Med 1994; 120: 977-81.
Num96 Numans Me, de Wit NJ, Geerdes RHM, e.a. NHG-standaard maagklachten. Huisarts Wet 1996; 3: 565-77.
Nyr86 Nyrén O, Adami HO, Bates S, e.a. Absence of therapeutic benefit from antacids or cimetidine in non-ulcer
      dyspepsia. N Engl J Med 1986; 314: 339-43.
Okk98 Okkes IM, Oskam SK, Lamberts H. Van klacht naar diagnose: episodegegevens uit de huisartsenpraktijk.
      Bussum: Uitgeverij Coutinho, 1998.
Oma00 El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, e.a. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk
      of gastric cancer. Nature 2000; 404: 398-402.
Orr94 Orr WC. The physiology and philosophy of cause and effect. Gastroenterology 1994; 107: 1898-901.
Par91 Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, e.a. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric
      carcinoma. N Engl J Med 1991; 325: 1127-31.
Par93 Parsonnet J, Samloff IM, Nelson LM, e.a. Helicobacter pylori, pepsinogen, and risk for gastric
      adenocarcinoma. Cancer Epidemiol Biomark Prev 1993; 2: 461-6.
Pat95 Patel P, Khulusi S, Mendall MA, e.a. Prospective screening of dyspeptic patients by Helicobacter pylori
      serology. Lancet 1995; 346: 1315-8.
Pec96 Pecora PG, Kaplan B. Corticosteroids and ulcers: is there an association? Ann Pharmacother 1996; 30:
      870-2.
96    Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 96 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 97 ======================================================================

<pre>Peh97  Pehl C, Pfeiffer A, Wendl B, e.a. The effect of decaffeination of coffee on gastroesophageal reflux in
       patients with reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 483-6.
Pen98  Penagini R, Mangano M, Bianchi PA. Effect of increasing the fat content but not the energy load of a meal
       on gastro-oesophageal reflux and lower oesophageal sphincter motor function. Gut 1998; 42: 330-3.
Pen97  Penston JG, McColl KEL. Eradication of Helicobacter pylori: an objective assessment of current therapies.
       Br J Clin Pharmacol 1997; 43: 223-43.
Per93  Pera M, Cameron AJ, Trastek VF, e.a. Increasing incidence of adenocarcinoma of the esophagus and
       esophageal junction. Gastroenterology 1993; 104: 510-3.
Per97  Perdikis G, Hinder RH, Lund RJ, e.a. Laparoscopic Nissen fundoplication: where do we stand? Surg
       Laparosc Endosc 1997; 1: 17-21.
Pet83  Peters MN, Richardson CT. Stressful life events, acid hypersecretion, and ulcer etiology. Gastroenterology
       1983; 84: 114-9.
Pet99a Peters FTM, Ganesh S, Kuipers EJ, e.a. Endoscopic regression of Barrett’s oesophagus during omeprazole
       therapy; a randomized double blind study. Gut 1999; 45: 489-94.
Pet99b Peters FTM, Ganesh S, Kuipers EJ, e.a. Effect of elimination of acid reflux on epithelial cell proliferative
       activity of Barrett’s esophagus. In: Peters FTM. GORD: beyond heartburn. Academisch proefschrift,
       Rijksuniversiteit Groningen, 1999.
Pet99c Peters FTM, Ganesh S, Kuipers EJ, e.a. Effects of acid gastro-esophageal reflux and its elimination on the
       expression of p53 protein, TGF-α and EGF recpetor in Barrett’s esphagus. In: Peters FTM. GORD:
       beyond heartburn. Academisch proefschrift, Rijksuniversiteit Groningen, 1999.
Pip91  Piper JM, Ray WA, Daugherty JR, e.a. Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal
       anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991; 114: 735-40.
Pow92  Powell J, McConkey CC. The rising trend in oesophageal adenocarcinoma and gastric cardia. Eur J Cancer
       Prevent 1992; 1: 265-9.
Pra99  Prach AT, McGilchrist MM, Murray FE, e.a. Prescription of acid-suppressing drugs in relation to
       endoscopic diagnosis: a record-linkage study. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 397-405.
Qua98  Quartero AO, de Wit NJ, Lodder AC, e.a. Disturbed solid-phase gastric emptying in functional dyspepsia:
       a meta-analysis. Dig Dis Sci 1998; 43: 2028-33.
Qua99a Quartero AO, Numans ME, Post MWM, e.a. One-year prognosis of primary care dyspepsia: predictive
       value of symptom pattern, H. pylori and GP management. In: Quartero AO. Dyspepsia in family practice:
       studies of perception, prognosis and treatment. Academisch proefschrift Universiteit Utrecht, 1999.
Qua99b Quartero AO, Post MWM, Numans ME, e.a. What makes the dyspeptic patient feel ill? A cross-sectional
       survey of functional health status, Helicobacter pylori infection, and psychological distress in dyspeptic
       patients in general practice. Gut 1999; 45:15-19.
Qua99c Quartero AO, Numans ME, de Melker RA, e.a. Dyspepsia in primary care: prokinetic therapy or acid
       suppression. In: Quartero AO. Dyspepsia in family practice: studies of perception, prognosis and
       treatment. Academisch proefschrift Universiteit Utrecht, 1999.
97     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 97 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 98 ======================================================================

<pre>Räi98   Räihä I, Kemppainen H, Kaprio J, e.a. Lifestyle, stress, and genes in peptic ulcer disease; a nationwide
        twin cohort study. Arch Intern Med 1998; 158: 698-704.
Red99   Redstone HA, Barrowman N, Veldhuyzen van Zanten SJO. H2-receptor antagonists in the treatment of
        functional dyspepsia: a meta-analysis of of randomized controlled trials. Can J Gastroenterol 1999; 13
        (suppl. B): 153B (abstract).
Rei97   Reilly TG, Poxon V, Sanders DSA, e.a. Comparison of serum, salivary, and rapid whole blood diagnostic
        tests for Helicobacter pylori and their validation against endoscopy based tests. Gut 1997; 40: 454-58.
Rom97   Romero Y, Cameron AJ, Locke GR, e.a.Familial aggregation of gastroesophageal reflux in patients with
        Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma.Gastroenterology 1997; 113: 1449-56.
Roo97   Roosendaal R, Kuipers EJ, Buitenwerf J, e.a. Helicobacter pylori and the birth cohort effect: evidence of a
        continuous decrease of infection rates in childhood. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1480-2.
Sac97   Sackman M, Morgner A, Rudolph B, e.a. Regression of gastric Malt lymphoma after eradication of
        Helicobacter pylori is predicted by endosonographic staging. Gastroenterology 1997; 113: 1087-90.
Sal98   Salet GAM, Samsom M, Roelofs JMM, e.a. Responses to gastric distension in functional dyspepsia. Gut
        1998; 42: 823-9.
Sau86   Saunders JHB, Oliver RJ, Higson Dl. Dyspepsia: incidence of non-ulcer disease in a controlled trial of
        ranitidine in general practice. Br Med J 1986; 292: 665-8.
Sche97  Schenk BE, Kuipers EJ, Klinkenberg-Knol EC, e.a. Omeprazol as a diagnostic tool in gastroesophageal
        reflux disease. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1997-2000.
Sche99  Schenk BE, Kuipers EJ, Klinkenberg-Knol EC, e.a. Helicobacter pylori and the efficacy of omeprazole
        therapy for gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1999; 94: 884-7.
Schi95  Schindlbeck NE, Klauser AG, Voderholzer WA, e.a. Empiric therapy for gastroesophageal reflux disease.
        Arch Intern Med 1995; 155: 1808-12.
Schub99 Schubert M, DeWitt JM, Taylor CA. Prospective evaluation of the prevalence of Helicobacter pylori in
        duodenal and gastric ulcer: is its role overstated? Gastroenterology 1999; 116 (suppl.): A305.
Schuu99 Schuurmans A, van den Broek E, Kolkman JJ, e.a. De huisartsenpraktijk als afwijking van de standaard.
        Pharm Weekbl 1999; 134: 950-5.
Sek96   Sekiguchi T, Shirota T, Horikoshi T, e.a. Helicobacter pylori infection and severity of reflux.
        Gastroenterol 1996; 110 (suppl.): A755 (abstract).
Ser97   el Serag HB, Sonnenberg A. Associations between different forms of gastro-oesophageal reflux disease.
        Gut 1997; 41: 594-9.
Ser98   el Serag HB, Sonnenberg A. Opposing time trends of peptic ulcer and reflux disease. Gut 1998; 43: 327-
        33.
Sev98   Severens JL, Laheij RJF, Jansen JBMJ, e.a. Estimating the cost of lost productivity in dyspepsia. Aliment
        Pharmacol Ther 1998; 12: 919-23.
Sha87   Shaw PC, van Romunde LKJ, Griffioen G, e.a. Peptic ulcer and gastric carcinoma : diagnosis with
        biphasic radiography compared with fiberoptic endoscopy. Radiology 1987 ; 163 : 39-42.
98      Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 98 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 99 ======================================================================

<pre>Shu00  Shukla VK, Otten N, Dubé C, e.a. Use of cisapride in patients with non-ulcer dyspepsia: a meta-analysis of
       randomized trials. Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health technology Assessment (CCOHTA);
       2000.
Sil96  Silverstein MD, Petterson T, talley NJ. Initial endoscopy or empirical therapy with or without testing for
       Helicobacter pylori for dyspepsia: a decision analysis. Gastroenterology 1996; 110: 72-83.
Sim98  Simons LS, Lanza FL, Lipsky PE, e.a. Preliminary study of the safety and efficacy of SC-58635, a novel
       cycloogygenase 2 inhibitor: efficacy and safety in two placebo-controlled trials in osteoarthritis and
       rheumatoid arthritis, and studies of gastrointestinal and platelet effects. Arthritis Rheum 1998; 41: 1591-
       602.
Sip89  Sipponen P, Seppäla K, Äärynen M, e.a. Chronic gastritis and gastroduodenal ulcer: a case control study
       on risk of coexisting duodenal or gastric ulcer in patients with gastritis. Gut 1989; 30: 922-9.
Sol96  Soll AH, for the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Medical
       treatment of peptic ulcer disease: practice guidelines. JAMA 1996; 275: 622-9.
Son87  Sonnenberg A. Causative factors in the etiology of peptic ulcer disease become effective before the age of
       15 years. J Chron Dis 1987; 40: 193-202.
Son95  Sonnenberg A. Temporal trends and geographical variations of peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol
       Ther 1995; 9 (suppl 2): 3-12.
Son96  Sonnenberg A. Cost-benefit analysis of testing for Helicobacter pylori in dyspeptic subjects. Am J
       Gastroenterol 1996; 91: 1773-7.
Spe00  Spechler SJ, Fischbach L, Feldman M. Clinical aspects of genetic variability in Helicobacter pylori.
       JAMA 2000; 283: 1264-6.
Sto98  Stone MA, Barnett DB, Mayberry JF. General population screening for infection with Helicobacter pylori:
       a realistic option? J Med Screen 1998; 5: 162-6.
Sus62  Susser M, Stein Z. Civilization and peptic ulcer. Lancet 1962; i: 115-9.
Tal87  Talley NJ, McNeil D, Hayden A, e.a. Prognosis of chronic unexplained dyspepsia: a prospective study of
       potential predictor variables in patients with endoscoppically diagnosed nonulcer dyspepsia.
       Gastroenterology. 1987; 92: 1060-6.
Tal92a Talley NJ, Weaver AL, Zinsmeister AR, e.a. Onset and disappearance of gastrointestinal symptoms and
       functional gastrointestinal disorders. Am J Epidemiol 1992; 136: 165-77.
Tal92b Talley NJ, Zinsmeister AR, Schleck CD, e.a. Dyspepsia and dyspepsia subgroups: a population-based
       study. Gastroenterol 1992; 102; 1259-68.
Tal93  Talley NJ, Waever AL, Tesmer DL, e.a. Lack of discriminant value of dyspepsia subgroups in patients
       referred for upper endoscopy. Gastroenterology 1993; 105: 1378-86.
Tal98a Talley NJ, Janssens I, Lauritsen K. No increase of reflux symptoms or esophagitis in patients with non-
       ulcer dyspepsia 12 months after Helicobacter pylori eradication. Gastroenterology 1998; 114: A151.
Tal98b Talley NJ, Meineche-Schmidt V, Paré P, e.a. Efficacy of omeprazole in functional dyspepsia: double-
       blind, randomised, placebo-controlled trials (the Bond and Opera studies). Aliment Pharmacol Ther 1998;
       12: 1055-65.
99     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 99 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 100 ======================================================================

<pre>Tal99  Talley NJ, Stanghellini V, Heading R, e.a. Functional gastrointestinal disorders: a classification with
       guidelines for diagnosis and treatment. Gastroenterol Int 1999; 4: 145-60.
Teb98  Tebaldi M, Heading RC. Clinical economics review: functional (non-ulcer) dyspepsia. Aliment Pharmacol
       Ther 1998; 12: 11-9.
Thij96 Thijs JC, van Zwet AA, Thijs WJ, e.a. Diagnostic tests for Helicobacter pylori: a prospective evaluation of
       their accuracy, without selecting a single test as the gold standard. Am J Gastroenterol 1996; 91: 2125-29.
Tsu99  Tsugawa MF, Schachter R, Owens DK, e.a. Predicting the next century of Helicobacter pylori prevalence
       and associated diseases in the United States. Gastroenterology 1999; 116 (suppl.); A339.
Tun97  Tunis SR, Sheinhait IA, Schmid CH, e.a. Lansoprazole compared with histamine2-receptor antagonists in
       healing gastric ulcers: a meta-analysis. Clin Ther 1997; 19: 743-57.
Uem97  Uemura N, Mukai T, Okamoto S, e.a. Effect of Helicobacter pylori eradication on subsequent
       development of cancer after endoscopic resection of early gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev
       1997; 6: 639-42.
Vai99  Vaira D, Malfertheiner P, Megraud F, e.a. Diagnosis of Helicobacter pylori infection with a new non-
       invasive antigen-based assay. HpSA European study group. Lancet 1999; 354: 30-3.
Vak00  Vakil N, Hahn B, McSorley D. Recurrent symptoms and gastro-oesophageal reflux disease in patients with
       duodenal ulcer treated for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 45-51.
Var98  Varanasi RV, Fantry GT, Wilson KT. Decreased prevalence of Helicobacter pylori infection in
       gastroesophageal reflux disease. Helicobacter 1998; 3: 188-94.
Vel91  van der Velden J, de Bakker DH, Claessens AAMC, e.a. Een nationale studie naar ziekten en verrichtingen
       in de huisartsenpraktijk. Basisrapport: Morbiditeit in de huisartsenpraktijk. Utrecht: Nivel, 1991.
Vel96  Veldhuyzen van Zanten SJO, Cleary C, Talley NJ, e.a. Drug treatment of functional dyspepsia: a
       systematic analysis of trial methodology with recommendations for design of future trials. Am J
       Gastroenterol 1996; 91: 660-73.
Vel98  Veldhuyzen van Zanten SJO, Jones M, Talley NJ. Cisapride for treatment of nonulcer-dyspepsia (NUD): a
       meta-analysis of randomized controlled trials. Gastroenterology 1998; 114 (4 pt 2): A323 (abstract).
Vel00a Veldhuyzen van Zanten SJO. Treating non-ulcer dyspepsia and H pylori: it is economically and clinically
       sensible but it won’t make most patients better. Br Med J 2000; 321: 648-9.
Vel00b Veldhuyzen van Zanten SJO, Flook N, Chiba N, e.a. An evidence-based approach to the management of
       uninvestigated dyspepsia in the era of Helicobacter pylori. Can Med Assoc J 2000; 162 (12 suppl.): s3-s23.
Vig95  Vigneri S, Termini R, Leandro G, e.a. A comparison of five maintenance therapies for reflux esophagitis.
       N Engl J Med 1995 ; 333 : 1106-10.
Vis98  Visser O, Coebergh JWW, Schouten LJ, e.a. (editors). Incidence of cancer in the Netherlands 1995
       Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra, 1998.
VWS00  Zorgnota 2001: bijlagen. Den Haag: Ministerie van VWS, 2000.
War89  Waring JP, Eastwood TF, Austin JM, e.a. The immediate effects of cessation of cigarette smoking on
       gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol 1989; 84: 1076-8.
100    Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 100 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 101 ======================================================================

<pre>War83  Warren JR, Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet
       1983; i: 1273-5.
Wat91  Watson A, Jenkinson LR, Ball CS, e.a. A more physiological alternative to total fundoplication for the
       surgical correction of resistant gastro-oesophageal reflux. Br J Surg 1991; 78: 1088-94.
Wat96a Watson DI, Baigrie RJ, Jamieson GG. A learning curve for laparoscopic fundoplication. Ann Surg 1996;
       224: 198-203.
Wat96b Watson DI, Jamieson GG, Baigrie RJ, e.a. Laparoscopic surgery for gastro-oesophageal reflux: beyond
       the learning curve. Br J Surg 1996; 83: 1284-7.
Web88  Weberg R, Berstad A. Low-dose antacids and pirenzepine in the treatment of patients with non-ulcer
       dyspepsia and erosive prepyloric changes. Scand J Gastroenterol 1988; 23: 237-43.
Wee00  van der Weerd NC, Cats A, Thijs JC, e.a. Dalende prevalentie van Helicobacter pylori: consequenties voor
       de behandeling van gastroduodenale ulcera. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 1385-8.
Wie88  Wiener GJ, Morgan TM, Copper JB, e.a. Ambulatory 24-hour esophageal pH monitoring: reproducibility
       and variability of pH parameters. Dig Dis Sci 1988; 33: 1127-33.
Wit99  de Wit NJ, Quartero AO, Numans ME. Helicobacter pylori treatment instead of maintenance therapy for
       peptic ulcer disease: the effectiveness of a case-finding strategy in general practice. Aliment Pharmacol
       Ther 1999; 13: 1317-22.
Wol96  ten Wolde S, Dijkmans BAC, Janssen M, e.a. High-dose ranitidine for the prevention of recurrent peptic
       ulcer disease in rheumatoid arthritis patients taking NSAIDSs. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 347-51.
Wot93  Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of
       mucosa-associated lymphoid tissue after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342: 575-77.
Wou97  van der Wouden EJ, Zwet AA, Thijs JC, e.a. Rapid increase in the prevalence of metronidazole resistant
       Helicobacter pylori in the Netherlands. Emerg Inf Dis 1997; 3: 385-9.
Wou99  van der Wouden EJ, Thijs JC, van Zwet AA, e.a. The influence of in vitro nitroimidazole resistance on the
       efficacy of nitroimidazole containing anti-Helicobacter pylori regimens: a meta-analysis. Am J
       Gastroenterol 1999; 94: 1751-9.
Yeo98  Yeomans ND namens het Omeprazole NSAID Steering Committee. New data on healing of nonsteroidal
       anti-inflammatory drug-associated ulcers and ersosions. Am J Med 1998; 104: 56s-61s.
ZFR99  Ziekenfondsraad (thans: College voor zorgverzekeringen). Voorwaarden vergeoding maagzuurremmers.
       Amstelveen: Ziekenfondsraad, 1999.
Zwe98  van Zwet AA, Vandenbroucke-Grauls CMJE, Thijs JC, e.a. Stable amoxicillin resistance in Helicobacter
       pylori. Lancet 1998; 352: 1595.
101    Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 101 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 102 ======================================================================

<pre>102 Maagklachten</pre>

====================================================================== Einde pagina 102 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 103 ======================================================================

<pre>A   De adviesaanvraag
B   De commissie
C   Gebruikte afkortingen en termen
     Bijlagen
103
</pre>

====================================================================== Einde pagina 103 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 104 ======================================================================

<pre>104 Maagklachten</pre>

====================================================================== Einde pagina 104 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 105 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De adviesaanvraag
1       Op 11 september 1989 ontving de Voorzitter van de Gezondheidsraad van de
        Staatssecretaris van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur het verzoek advies uit te
        brengen met betrekking tot de grenzen van de zorg (brief kenmerk
        DGVGZ/Stabo/JM/U-00136). Aan de brief van de bewindsman is de volgende tekst
        ontleend:
        Zoals in het Regeringsstandpunt Grenzen van de Zorg is gesteld, zal het bestaande verzekeringspakket
        waar mogelijk en noodzakelijk worden opgeschoond. De opschoning is nodig teneinde overbodige,
        marginaal effectieve en/of ondoelmatige onderdelen uit het pakket te verwijderen. Ik wil u hierbij
        verwijzen naar de concrete beleidsvoornemens nr. 3 beschreven op pagina 24 van het Regeringsstandpunt
        Grenzen van de Zorg (Kamerstuk II, 1987- 1988, 206620, nr. 1-2).
             De eerste vraag die zich hierbij voordoet, is welke verrichtingen voor nadere evaluatie in aanmerking
        zouden kunnen komen. Ik heb de Ziekenfondsraad op 8 februari 1989 gevraagd dit in kaart te brengen
        alsmede de toetsing te (doen) aanvangen. Ik heb tevens gevraagd een zekere rangorde aan te brengen met
        betrekking tot de vormen van hulp ten aanzien waarvan genoemde toetsing zou zijn aangewezen. Een
        afschrift van deze adviesaanvraag treft u voor de goede orde hierbij aan. Ik verwacht dat u, met het oog op
        de afstemming met de advisering door de Ziekenfondsraad, in overleg treedt met het secretariaat van de
        Raad.
             Voor de aldus geïnventariseerde verrichtingen zou vervolgens de stand der wetenschap moeten
        worden aangegeven. Gaarne ontving ik het advies van de Gezondheidsraad ter zake. Het kan zijn dat u in
105     De adviesaanvraag
</pre>

====================================================================== Einde pagina 105 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 106 ======================================================================

<pre>    dat kader tot de slotsom komt dat voor sommige onderwerpen de stand der wetenschap onvoldoende basis
    biedt voor oordeelsvorming en dat nadere toetsing gewenst is. In dat geval zou ik graag van u vernemen
    welke dan de relevante thema's en vraagstellingen zijn, en welke aanpak de meest geëigende zou zijn. Wat
    dit laatste betreft staat mij het volgende voor ogen.
          De wijze van toetsing zal variëren al naar gelang het onderwerp. Soms zal het gaan om de
    formulering van consensus over wat de meest gepaste/korrekte wijze van gebruik van een bepaalde
    verrichting is. Omdat soms in de toepassing van bijvoorbeeld een geneesmiddel indicatieverruiming heeft
    plaatsgevonden zonder dat de validiteit daarvan was aangetoond, zal, alvorens tot indicatiebeperking kan
    worden overgegaan, nader onderzoek in dat geval nodig zijn.
          Bij sommige verrichtingen kan het nodig zijn alsnog patiëntgebonden evaluatie-onderzoek te
    verrichten. Mocht dit laatste het geval zijn dan zou dit onderzoek kunnen plaatsvinden bijvoorbeeld in het
    kader van zogenoemde ontwikkelingsgeneeskunde.
    Gaarne verzoek ik u mij, in het kader van het bovenstaande, te willen adviseren over de vraag welke
    bestaande verrichtingen beperkt toegepast c.q. geheel niet meer toegepast zouden moeten worden gezien
    de stand van de wetenschap. Ik verwacht dat u hierbij gebruik maakt van de door mij aan de
    Ziekenfondsraad gevraagde gegevens.
    Eerder, in een brief van 8 februari 1988, vroeg de bewindsman aan de Ziekenfondsraad
    om het verstrekkingenpakket aan een kritisch oordeel te onderwerpen (brief kenmerk
    VTA/VERZ/VE-407353). Genoemde Raad kreeg het verzoek in kaart te brengen welke
    verrichtingen uit het verstrekkingenpakket voor een nadere evaluatie in aanmerking
    komen.
2   In vervolg op eerstgenoemde adviesaanvraag en in afwachting van de rapportage van
    de Ziekenfondsraad bracht de Gezondheidsraad in 1991 het advies 'Medisch handelen
    op een tweesprong' uit. Daarna, in 1993, verscheen van de Ziekenfondsraad het advies
    'Kosten-effectiviteitsanalyse bestaande verstrekkingen'. Daarin werden 126
    onderwerpen genoemd waarvoor nadere evaluatie nodig zou zijn vanwege:
    §      vermoedelijk onvoldoende werkzaamheid
    §      te lage doelmatigheid
    §      gebruik waarvoor, gezien de stand van wetenschap, eigenlijk geen reden is ‘niet-
           passend’ gebruik).
3   Op 23 november 1994 verzocht de Minister van VWS de Gezondheidsraad om, in
    overleg met de Ziekenfondsraad, verdere selectieve beoordeling van de lijst ter hand te
    nemen. Na raadpleging van deskundigen rapporteerde de Voorzitter van de
106 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 106 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 107 ======================================================================

<pre>    Gezondheidsraad op 10 juli 1996 en vervolgens op 5 februari 1997 welke onderwerpen
    van de '126-lijst' voor nadere beoordeling door de Raad in aanmerking komen. Deze
    onderwerpen zijn vervolgens op het werkprogramma van de Gezondheidsraad
    geplaatst. De in 1997 geïnstalleerde Kerncommissie MTA (zie bijlage B) heeft
    vervolgens tot taak gekregen de werkzaamheden voor die onderwerpen voort te zetten.
    Voor specifieke onderwerpen zijn, gekoppeld aan de Kerncommissie, werkgroepen
    ingesteld.
4   Specifiek met betrekking tot het onderwerp maagklachten ontving de Voorzitter van de
    Gezondheidsraad de volgende adviesaanvraag, gedateerd 12 mei 1999, nr GMV
    993511, van de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport.
    In 1997 is naar aanleiding van een adviesaanvraag van VWS inzake MTA door de Gezondheidsraad de
    Kerncommissie-MTA ingesteld die zich over verschillende onderwerpen op dit terrein buigt. Eén van die
    onderwerpen betreft de diagnostiek en behandeling van maagklachten. Het gaat om een omvangrijk
    probleem dat zeer complex van aard is.
         Het gaat om een omvangrijk probleem dat zeer complex van aard is. Zo heeft de beschikbaarheid van
    nieuwe geneesmiddelen de behandeling van maagklachten sterk veranderd. Hierbij moet met name gedacht
    worden aan krachtige maagzuurremmende medicatie, zoals H2-antagonisten en protonpompremmers, die
    een belangrijke verlichting kunnen geven bij ernstige vormen van refluxoesofagitis en ulcuslijden. De
    recente, sterke stijging in het gebruik van deze middelen met alle financiële gevolgen vandien, zoals
    onlangs gerapporteerd door de Ziekenfondsraad, doet echter het vermoeden rijzen dat deze middelen ook
    vaak voorgeschreven worden in situaties waarbij in eerste instantie volstaan zou kunnen worden met een
    zinniger en zuiniger geneesmiddel, bijvoorbeeld een antacidum.
         Een andere ontwikkeling is het recente inzicht dat het overgrote deel van zweren in maag en
    twaalfvingerige darm mede veroorzaakt wordt door infectie met de bacterie Helicobacter pylori. Hierdoor
    is het in principe mogelijk geworden de oorzaak van het ulcuslijden weg te nemen en recidieven te
    voorkomen. Door het zure milieu in de maag en de lokalisatie van de infectie diep in de slijmvlieswand is
    eradicatie van de bacterie echter niet eenvoudig. Over een eventuele rol van Helicobacter pylori-infectie
    bij andere bovenbuiksklachten, zoals refluxoesofagitis en functionele maagklachten, bestaat veel minder
    duidelijkheid.
         Ik verzoek de commissie in haar advies dan ook in te gaan op de volgende vragen en
    aandachtspunten.
    §    Bij de diagnostiek en behandeling van maagklachten kan de arts verschillende strategieën volgen. In
         de praktijk wordt vaak een waarschijnlijkheidsdiagnose gesteld op grond van de anamnese, waarna,
         indien geïndiceerd, een medicamenteuze proefbehandeling gegeven wordt. Een dergelijke aanpak
         leidt misschien tot medicamenteuze overbehandeling, maar gaat spaarzaam om met de inzet van
107 De adviesaanvraag
</pre>

====================================================================== Einde pagina 107 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 108 ======================================================================

<pre>         diagnostiek. Bij een alternatieve strategie, waarbij eerst uitputtende diagnostiek verricht wordt, zal
         minder vaak medicamenteus behandeld worden, maar wordt wellicht bij een onnodig groot aantal
         patiënten invasieve en belastende diagnostiek, in dit geval vooral gastroscopie, verricht. Wat zijn naar
         uw mening, afhankelijk van de setting, de meest kosten-effectieve strategieën voor diagnostiek en
         behandeling van bovenbuiksklachten?
    §    Wat is de rol van Helicobacter pylori-infectie bij bovenbuiksklachten? Wanneer dient diagnostiek
         naar Helicobacter pylori-infectie plaats te vinden bij de onderscheiden diagnostische hypotheses en in
         welke vorm (biopsie, serologie of ademtest)? Wat zijn naar de huidige inzichten de indicaties voor
         eradicatie van Helicobacter pylori en wat is hierbij de meest doelmatige combinatie van middelen?
    §    Een kritische beoordeling lijkt aangewezen van het geneesmiddelengebruik bij bovenbuiksklachten in
         het licht van recente, wetenschappelijke inzichten. Voor welke indicaties is de effectiviteit van de
         verschillende groepen geneesmiddelen overtuigend aangetoond? Zijn er omstandigheden aan te geven
         waaronder chronisch gebruik van maagzuurremmers niet, cq. niet langer zinvol is?
    §    Een belangrijke ontwikkeling is ook dat maagklachten absoluut en relatief steeds vaker gezien worden
         bij langdurig gebruik van bepaalde groepen geneesmiddelen. Hierbij gaat het om
         prostaglandinesynthetaseremmers (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID's: pijnstilling,
         ontstekingsremming), acetylsalicylzuur (secundaire preventie van arteriële trombose) en
         corticosteroiden (ontstekingsremming, astma, chronisch obstructieve longziekte). Ter voorkoming
         ervan worden preventief maagzuurremmers gegeven. De interdokter-variatie in dit preventief gebruik
         blijkt groot. Hoe groot is de omvang van preventief gebruik van maagzuurremmers? Welke zijn
         volgens de huidige stand van de wetenschap de indicaties voor het preventieve gebruik van
         maagzuurremmers?
    De antwoorden op bovenstaande vragen zullen bouwstenen aandragen voor de herijking van de bestaande
    richtlijnen c.q. de ontwikkeling van nieuwe transmurale richtlijnen. Ik verzoek u in de wijze van advisering
    hiermee rekening te houden.
    de Minister van Volksgezondheid,
    Welzijn en Sport
    w.g. dr E Borst-Eilers
108 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 108 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 109 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
        Als commissie fungeerde het geheel van de Werkgroep Diagnostiek en behandeling
        van maagklachten en de Kerncommissie MTA.
        Samenstelling van de Werkgroep Diagnostiek en behandeling van
        maagklachten:
        §    dr TJM Verheij, voorzitter
             hoogleraar huisartsengeneeskunde; Universiteit Utrecht
        §    dr YJ Debets-Ossenkopp
             medisch-microbioloog; Vrije Universiteit, Amsterdam
        §    dr HGLM Grundmeijer
             huisarts; Universiteit van Amsterdam
        §    dr RMC Herings
             farmaco-epidemioloog; Pharmo Instituut Utrecht
        §    dr JBMJ Jansen
             hoogleraar inwendige geneeskunde; Katholieke Universiteit Nijmegen
        §    dr EJ Kuipers
             hoogleraar maag-, darm- en leverziekten; Erasmus Universiteit Rotterdam
        §    dr AAM Masclee
             gastro-enteroloog; Leids Universitair Medisch Centrum
109     De commissie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 109 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 110 ======================================================================

<pre>    §   dr P Koopmans
        internist; College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, adviseur
    §   dr H Houweling, arts-epidemioloog, secretaris
        Gezondheidsraad, Den Haag
    Samenstelling van de Kerncommissie MTA:
    §   prof. dr JA Knottnerus, voorzitter
        vice-voorzitter Gezondheidsraad
    §   dr GH Blijham
        hoogleraar interne geneeskunde; Universiteit Utrecht
    §   dr PMM Bossuyt
        hoogleraar klinische epidemiologie; Universiteit van Amsterdam
    §   dr HR Büller
        internist; Universiteit van Amsterdam
    §   dr J Dekker
        hoogleraar paramedische zorg; Vrije Universiteit, Amsterdam
    §   dr M Donker
        hoogleraar beleid en evaluatie geestelijke gezondheidszorg; Erasmus Universiteit
        Rotterdam
    §   dr J Kievit
        hoogleraar medische besliskunde; Universiteit Leiden
    §   dr FFH Rutten
        hoogleraar gezondheidseconomie; Erasmus Universiteit Rotterdam
    §   drs A Boer, adviseur
        College voor Zorgverzekeringen, Amstelveen
    §   dr GL Engel, adviseur
        Vereniging Academische Ziekenhuizen, Utrecht
    §   dr GHM ten Velden, secretaris
        Gezondheidsraad, Den Haag
110 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 110 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 111 ======================================================================

<pre>Bijlage C
        Gebruikte afkortingen en termen
        95%BI:
                   95-procents betrouwbaarheidsinterval
        Hp:
                   Helicobacter pylori
        MTA:
                   medical technology assessment
        NSAID:
                   non-steroidal anti-inflammatory drug
        UD:
                   ulcus duodeni
        UV:
                   ulcus ventriculi
        Barrett-oesofagus:
                   aandoening van de slokdarm, waarbij het normale plaveiselepitheel over een
                   wisselende lengte vervangen is door cilindrisch epitheel waarschijnlijk als
                   gevolg van een (genezen) oesofagitis.
        Dyspepsie:
                   maagklachten.
111     Gebruikte afkortingen en termen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 111 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 112 ======================================================================

<pre>    Endoscopie:
               Inwendig onderzoek (spiegeling) door middel van het inbrengen van een
               flexibele buis waardoorheen men inwendige organen kan inspecteren en
               biopten kan nemen. Bij endoscopie van het bovenste deel van het
               spijsverteringskanaal wordt via het inbrengen van een flexibele buis het
               inwendige van slokdarm, maag en twaalfvingerige darm geï nspecteerd. Al
               naar gelang van het deel of de delen waartoe het onderzoek zich uitstrekt,
               spreekt men van oesofagoscopie, gastroscopie, duodenoscopie of oesofago-
               gastro-duodenoscopie. In dit advies hanteert de commissie de generieke
               term endoscopie.
    Duodenoscopie:
               zie endoscopie.
    Episode:
               de duur van een bepaalde aandoening vanaf het moment waarop de
               diagnose gesteld kan worden tot het moment waarop de ziekte genezen is of
               de patiënt is overleden.
    Fout-negatief:
               de uitslag van een test op de aanwezigheid van een ziekte of aandoening is
               fout-negatief wanneer deze negatief is bij iemand die de ziekte heeft.
    Fout-positief:
               de uitslag van een test op de aanwezigheid van een ziekte of aandoening is
               fout-positief wanneer deze positief is bij iemand die de ziekte niet heeft.
    Functionele maagklachten (of: non-ulcer dyspepsia):
               maagklachten waarbij met gepaste diagnostiek, met name endoscopie, geen
               aanwijzingen zijn gevonden voor een specifieke oorzaak, zoals maagzweren
               of refluxklachten.
    Gastritis:
               ontsteking van het slijmvlies van de maag.
    Gastroscopie:
               maagspiegeling, zie endoscopie.
    Indigestie:
               synoniem voor maagklachten.
    Incidentie:
               het aantal personen dat een bepaalde ziekte krijgt gedurende een
               omschreven periode, in absolute aantallen of relatief, bijvoorbeeld als
               percentage of per 1000 personen.
112 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 112 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 113 ======================================================================

<pre>    Maagklachten:
               niet-acute pijn in de bovenbuik of zuurbranden, al dan niet in combinatie
               met misselijkheid, een opgeblazen gevoel of een snel intredend gevoel van
               verzadiging, voorzover deze klachten hun (vermoedelijke) oorsprong
               hebben in het onderste uiteinde van de slokdarm, in de maag of in de
               twaalfvingerige darm.
    Niet-specifieke maagklachten:
               maagklachten waarvan de precieze oorzaak onbekend is en waarbij (nog)
               geen (uitputtende) diagnostiek is verricht.
    Non-ulcer dyspepsia:
               zie functionele maagklachten.
    Odds ratio:
               benadering van het relatieve risico op ziekte van blootgestelden vergeleken
               met niet-blootgestelden, berekend in een dwarsdoorsnede-onderzoek.
    Oesofagitis:
               ontsteking van het slijmvlies van de slokdarm.
    Oesofagoscopie:
               zie endoscopie.
    Oesofago-duodenogastroscopie:
               zie endoscopie.
    Peptische ulcera:
               verzamelnaam voor zweren in maag, twaalfvingerige darm of slokdarm.
    Prevalentie:
               het aantal personen met een bepaalde ziekte op een bepaald moment (punt-
               prevalentie) of in een bepaalde periode (periode-prevalentie), in absolute
               aantallen of relatief, bijvoorbeeld als percentage of per 1000 personen.
    Refluxklachten:
               klachten van zuurbranden, een branderig gevoel in slokdarm of keel of van
               pijn achter het borstbeen, veroorzaakt door terugvloed van zure maaginhoud
               naar de slokdarm.
    Reflux-oesofagitis:
               ontsteking van het slijmvlies van de slokdarm door terugvloed van
               maagzuur, hetzij macroscopisch (endoscopie) of microscopisch (biopt)
               vastgesteld.
    Refluxziekte:
               zie refluxklachten.
113 Gebruikte afkortingen en termen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 113 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 114 ======================================================================

<pre>    Sensitiviteit:
               gevoeligheid: de kans dat de test op de aanwezigheid van een ziekte of
               aandoening positief uitvalt als de onderzochte persoon inderdaad lijdt aan
               de ziekte waarnaar gezocht wordt.
               Specificiteit:
               de kans dat de test op de aanwezigheid van een ziekte of aandoening
               negatief uitvalt als de onderzochte persoon niet lijdt aan de ziekte waarnaar
               gezocht wordt.
    Ulcus (meervoud: ulcera):
               een defect in het slijmvlies met een bepaalde minimale doorsnede (meestal
               wordt 0,5 cm aangehouden)
    Voorspellende waarde van een negatieve testuitslag:
               de verhouding (x 100%) tussen het aantal terecht negatieve uitslagen van
               een test op de aanwezigheid van een ziekte of aandoening en het totaal
               aantal negatieve uitslagen.
    Voorspellende waarde van een positieve testuitslag:
               de verhouding (x 100%) tussen het aantal terecht positieve uitslagen van een
               test op de aanwezigheid van een ziekte of aandoening en het totaal aantal
               positieve uitslagen.
114 Maagklachten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 114 =================================================================

<br><br>