<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
familiaire dikkedarmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp      :   aanbieding advies 'Wet bevolkingsonderzoek: familiaire dikkedarmkanker'
Uw kenmerk     :   GZB/GZ 2026473
Ons kenmerk    :   U2216/WvV/iv/272-P6
Bijlagen       :   1
Datum          :   9 oktober 2000
Op 9 december 1999 vroeg u de Gezondheidsraad om advies, op grond van de Wet
bevolkingsonderzoek (WBO), over een vergunningaanvraag van de Stichting Opsporing
Erfelijke Tumoren (StOET) te Leiden (VWS nr 2009865). Deze aanvraag heeft
betrekking op een wetenschappelijk onderzoek op landelijke schaal naar periodieke
screening met colonoscopie op dikkedarmkanker onder personen met een voor die ziekte
belaste familie-anamnese.
    Hierbij bied ik u, gehoord de Beraadsgroep Genetica, het advies aan dat is opgesteld
door de Commissie WBO van de Gezondheidsraad.
w.g.
prof. dr JJ Sixma
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
familiaire dikkedarmkanker
aan:
de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2000/02WBO, 9 oktober 2000
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en
het parlement “voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van vraagstuk-
ken op het gebied van de volksgezondheid” (art. 21 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van
Volksgezondheid, Welzijn & Sport, Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening & Milieu-
beheer, Sociale Zaken & Werkgelegenheid, en Landbouw, Natuurbeheer & Visserij. De
Raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het gaat dan als regel om het sig-
naleren van ontwikkelingen of trends die van belang kunnen zijn voor het overheidsbe-
leid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle gevallen
opgesteld door multidisciplinair samengestelde commissies van — op persoonlijke titel
benoemde — Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad: Commissie WBO. Wet bevolkingsonderzoek: familiaire dikkedarm-
kanker. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr 2000/02WBO.
auteursrechten voorbehouden
ISBN: 90-5549-342-2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>    Inhoud
1   Inleiding 6
2   Prealabele kwesties 8
3   Belang van de volksgezondheid 10
4   Toetsing 12
4.1 Wetenschappelijke deugdelijkheid 12
4.2 Wettelijke regels voor medisch handelen 21
4.3 Nut en risico’s 23
5   Conclusies 26
    Literatuur 28
    Bijlage 34
A   De commissie 35
    Inhoud                                     5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
          Op 1 juli 1996 trad de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) in werking (Sta96). De
          WBO, bedoeld om mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die een gevaar
          kunnen vormen voor de gezondheid, voorziet in een vergunningstelsel. Vergunningplich-
          tig bevolkingsonderzoek is verboden zonder vergunning van de Minister van Volksge-
          zondheid, Welzijn en Sport (artikel 3, eerste lid, WBO). De wet verplicht de minister de
          Gezondheidsraad te horen alvorens te beslissen over vergunningverlening (artikel 9, der-
          de lid). Daartoe stelde de Voorzitter van de Gezondheidsraad de Commissie WBO in,
          hierna te noemen: de commissie. De samenstelling ervan is vermeld in bijlage A.
               Voor de werkingssfeer van de WBO zijn twee zaken bepalend. De wet kan alleen
          van toepassing zijn op ‘bevolkingsonderzoek’, maar heeft pas gevolgen als het gaat om
          vergunningplichtig bevolkingsonderzoek. Bevolkingsonderzoek is in de wet (artikel 1,
          onder c) gedefinieerd als:
          geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevolking
          of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten behoeve van de
          te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van bepaalde risico-indicatoren.
          Vergunningplichtig is onder meer bevolkingsonderzoek naar kanker (artikel 2, eerste lid,
          WBO).
               Een vergunning wordt verleend (artikel 7, eerste lid, WBO) mits:
               het onderzoek wetenschappelijk deugdelijk is
               het in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
          Inleiding                                                                                               6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>     het te verwachten nut van het onderzoek opweegt tegen de risico’s ervan voor de ge-
     zondheid.
Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, geldt bovendien dat
een vergunning kan worden geweigerd als “het belang van de volksgezondheid een derge-
lijk onderzoek niet vordert” (artikel 7, tweede lid, WBO).
Op 9 december 1999 vroeg de minister advies over een vergunningaanvraag van de
Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (StOET) te Leiden (brief GZB/GZ 2 026 473).
De aanvraag heeft betrekking op een wetenschappelijk onderzoek op landelijke schaal
naar periodieke screening van personen met een belaste familie-anamnese voor colorec-
taal carcinoom (dikkedarmkanker). Screening heeft plaats via darmonderzoek (colono-
scopie), uitgevoerd door de maagdarmartsen in Nederland.
     Op haar verzoek kreeg de commissie aanvullende schriftelijke informatie van de aan-
vrager. Daarnaast raadpleegde zij deskundigen die niet betrokken zijn bij het beoogde
project.
In hoofdstuk 2 bespreekt de commissie de vraag of het bedoelde project bevolkingson-
derzoek in de zin van de wet is. In het volgende hoofdstuk komt aan de orde of het be-
lang van de volksgezondheid dit project “vordert”. In hoofdstuk 4 toetst zij de adviesaan-
vraag aan de wet. Tot slot volgen de conclusies.
Inleiding                                                                                  7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Prealabele kwesties
          Het project waarvoor vergunning wordt gevraagd, heeft tot doel kennis te vergaren over
          de doeltreffendheid en doelmatigheid van periodieke screening van mensen met een van-
          wege familiaire belasting sterk verhoogde kans op dikkedarmkanker. Het gaat om twee
          groepen mensen tussen 45 en 65 jaar: personen met een eerstegraads familielid bij wie
          dikkedarmkanker is vastgesteld vóór de leeftijd van 45 jaar en personen met twee eerste-
          graads verwanten met dikkedarmkanker, ongeacht de leeftijd waarop die ziekte vastge-
          steld werd. Na verkregen toestemming zullen de onderzoekers de mondelinge informatie
          over familieleden met kanker verifiëren met gegevens uit de medische dossiers. Bij het
          vermoeden van de diagnose ‘HNPCC’ (bij het vóórkomen in de familie van vormen van
          kanker die samenhangen met HNPCC of als bij een eerstegraads familielid de diagnose
          ‘dikkedarmkanker’ op erg jonge leeftijd is gesteld) zullen de betrokken mensen worden
          verwezen naar een polikliniek erfelijke tumoren. Bij bevestiging van de diagnose zullen
          de betrokken familieleden worden uitgesloten van deelname aan het project.
               Bij de StOET en de afdeling Klinische Genetica van de Vrije Universiteit in Amster-
          dam is al een aantal mensen bekend die voldoen aan de zojuist genoemde selectiecriteria.
          De overige proefpersonen worden geworven via een rondschrijven aan de maagdarmart-
          sen in Nederland. Het is de bedoeling in drie jaar 500 mensen op te nemen in het onder-
          zoek, dat negen jaar zal duren.
               Er is volgens de commissie sprake van ‘aanbod’ in de zin van de WBO, omdat het
          initiatief uitgaat van de onderzoeksgroep. Het onderzoek vloeit niet voort uit individuele
          hulpverlening naar aanleiding van een hulpvraag (GR00).
          Prealabele kwesties                                                                        8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Een ander belangrijk element in de wettelijke definitie van bevolkingsonderzoek vormen
de woorden “(mede) ten behoeve van”. Daarvan is sprake als de deelnemers zelf (ook)
belang hebben bij het geneeskundig onderzoek. Het gaat hier — voor alle duidelijkheid
— niet om de uitkomst van het wetenschappelijk onderzoek, maar om onderzoeksuit-
komsten die de deelnemers persoonlijk aangaan. Het belang van de deelnemers bij de
screening, al is het maar geruststelling door een ‘negatieve’ (gunstige) uitkomst, is vol-
doende om te kunnen spreken van “(mede) ten behoeve van” (Mvt89, p 17).
    De informatiebrochure voor deelnemers is duidelijk over het belang van het onder-
zoek voor de betrokkenen zelf: “Door regelmatig onderzoek kunnen de poliepen veelal
ontdekt worden voordat deze kwaadaardig worden”. De deelnemers ontvangen de uitslag
van het periodieke darmkankeronderzoek.
De commissie concludeert dat het bedoelde project voldoet aan de elementen “(mede) ten
behoeve van” en “aanbod” en dat er sprake is van bevolkingsonderzoek. Dit bevolkings-
onderzoek is vergunningplichtig omdat het op kanker is gericht.
Prealabele kwesties                                                                        9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Belang van de volksgezondheid
          Het project is bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, zoals be-
          doeld in artikel 3, derde lid, WBO. Voor deze combinatie geldt dat vergunning kan wor-
          den geweigerd “als het belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek niet vor-
          dert”. Gezien het onderstaande ziet de commissie geen reden voor weigering van de ge-
          vraagde vergunning op deze grond.
          Verschillende onderzoekers en instanties in het buitenland bevelen periodiek onderzoek
          aan voor personen uit familiair sterk belaste risicogroepen (ASGE00, Cro99, Fuc94,
          Hou90, LeM96). Deze aanbevelingen berusten vooral op risicoschattingen. Niet bekend
          is in welke mate periodiek onderzoek de ziektelast en sterfte aan dikkedarmkanker daad-
          werkelijk vermindert en hoe het eventuele nut zich verhoudt tot de risico’s van screening.
          Het schaarse onderzoek hiernaar is nagenoeg beperkt tot de ‘opbrengst’ op korte termijn,
          in de zin van het aantal ontdekte poliepen en gevallen van dikkedarmkanker, en dan nog
          nagenoeg alleen bij eerste screening. Met het in de vergunningaanvraag beschreven pro-
          ject wordt beoogd meer duidelijkheid te krijgen over de doeltreffendheid en doelmatigheid
          van periodiek onderzoek.
               Er is volop wetenschappelijk onderzoek naar primaire preventie en screening met
          niet-invasieve tests, zoals via het aantonen van (K-ras- en andere) mutaties in ontlasting
          (Bar99, Har96, Jän00, Kle97, Kro96, Kun89, LeM99, Man93, New99, Pot98, Sel98,
          Yoo99). Voor hoogrisicogroepen, zoals de doelgroep van het beoogde project, bieden de-
          ze benaderingen echter (nog) geen geschikt alternatief voor colonoscopische screening.
          Aanwijzingen dat een westers voedingspatroon (Sla00), een hoge energie-inneming
          Belang van de volksgezondheid                                                              10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>(Sla97), een hoge consumptie van rood vlees (LeM99) of alcoholica, met name bier
(Kun89, LeM99) vooral voor personen met een familiaire aanleg voor dikkedarmkanker
de kans op die ziekte verhoogt, worden niet bevestigd door andere onderzoekers (Fer97,
New99, Sel98).
    Regelmatig worden artsen (en websites) geraadpleegd door ongeruste familieleden
van patiënten met dikkedarmkanker. Steeds vaker leidt dit tot screening, mede onder in-
vloed van Amerikaanse aanbevelingen (ASGE00). Aanbevelingen en richtlijnen behoe-
ven op belangrijke punten wetenschappelijke onderbouwing. De Nederlandse richtlijnen
(Consensus Follow-up na poliepectomie) worden dit jaar op de najaarsvergadering van
de Nederlandse Vereniging voor Gastro-enterologie geactualiseerd.
     .
Belang van de volksgezondheid                                                           11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Toetsing
4.1       Wetenschappelijke deugdelijkheid
          Dikkedarmkanker is na borstkanker in Nederland bij vrouwen de meest voorkomende
          vorm van kanker. Bij mannen neemt dikkedarmkanker de derde plaats in, na long- en
          prostaatkanker. In 1996 zijn in Nederland ongeveer 8400 nieuwe gevallen van dikke-
          darmkanker geregistreerd en overleden bijna 4200 mensen aan deze ziekte (Vis00).
              Ongeveer één op de twintig gevallen van dikkedarmkanker is erfelijk (Aal98). Dit
          wil zeggen dat erfelijke factoren een doorslaggevende rol spelen in het ontstaan. De be-
          kendste vormen van erfelijke dikkedarmkanker zijn hereditair non-polyposis colorectum-
          carcinoom (HNPCC) en familiaire adenomateuze polyposis (FAP). Vaker speelt waar-
          schijnlijk een combinatie van erfelijke en omgevingsfactoren een rol bij het ontstaan van
          dikkedarmkanker. Vijf tot tien procent van de algemene bevolking heeft één of meer eer-
          stegraads familieleden (ouders, broers, zusters, kinderen) met dikkedarmkanker. Voor
          patiënten met dikkedarmkanker is dit percentage ongeveer vijftien (Cla99, Dun82,
          Fuc94, LeM96, New99, Pon89, Sla94, StJ93). Eerstegraads verwanten van patiënten
          met dikkedarmkanker hebben gemiddeld een ongeveer tweemaal zo grote kans om zelf
          die ziekte te krijgen als eerstegraads familieleden van personen zonder die aandoening
          (Fuc94, Ker97, Kun89, LaV92, LeM96, LeM99, New99, Pla00, Sel98, Sla94, SØn91,
          StJ93, Yoo99). Dit relatieve risico is nog groter voor familieleden met twee of meer eer-
          stegraadsverwanten met dikkedarmkanker en voor eerstegraads familieleden van patiën-
          ten met een op jonge leeftijd vastgestelde dikkedarmkanker (zie ook 4.1.1).
          Toetsing                                                                                  12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>           De aanvrager schat de totale omvang van de laatste twee genoemde risicogroepen in
      Nederland op ongeveer 10 000 personen in de leeftijd tussen 45 en 65 jaar (Vas99). De
      commissie schat dit aantal twee maal zo hoog. Het percentage van de algemene bevol-
      king met twee eerstegraads verwanten met dikkedarmkanker — een van de uitgangspun-
      ten van de schatting — varieert in de literatuur tussen 0,1 en 0,9 (Dun97, Fuc94,
      New99, Sla94, StJ93) en komt dus waarschijnlijk dichter in de buurt van 0,5 dan van de
      0,1 die de aanvrager veronderstelt (Vas99).
4.1.1 Doelgroep
      De doelgroep bestaat, zoals gezegd in hoofdstuk 2, uit personen tussen 45 en 65 jaar met
      ofwel één eerstegraads familielid met dikkedarmkanker die is vastgesteld voor de leeftijd
      van 45 jaar ofwel twee eerstegraads familieleden met dikkedarmkanker, ongeacht de
      leeftijd waarop die ziekte werd vastgesteld. De aanvrager motiveert de keus van de doel-
      groep met de bevinding dat beide categorieën verwanten een sterk verhoogde kans heb-
      ben om zelf dikkedarmkanker te krijgen (Hou90, StJ93). Het relatieve risico (ten opzich-
      te van personen zónder verwanten met dikkedarmkanker) zou volgens hem voor de eerste
      categorie 4 à 5 bedragen en voor de tweede categorie 6. De kans om binnen vijftien jaar
      aan dikkedarmkanker te overlijden zou voor 50-jarigen uit de doelgroep 2 à 3 procent
      zijn (Vas99).
           Ook de commissie stelt vast, op grond van de literatuur, dat het relatieve risico van
      dikkedarmkanker voor eerstegraads verwanten van patiënten met die ziekte consistent
      verhoogd is, vooral voor de twee zojuist genoemde categorieën verwanten. Zij is echter
      beducht voor overschatting van het risico op basis van minder deugdelijk onderzoek. Uit-
      komsten van onderzoek in een ziekenhuis in Engeland zonder controlegroep, gebaseerd
      op doodsoorzaakverklaringen van verwanten die zijn overleden tussen 1930 en 1970
      (Hou90, Kar97, Lov76), met onvoldoende garantie van uitsluiting van erfelijke vormen
      van dikkedarmkanker, vooral HNPCC (Hou90, Lov76, Pin00, Pla00, Pon89, Ste91), of
      met een niet-geschikte controlegroep (Mai84), zijn niet zonder meer van toepassing voor
      Nederland in 2000. Aangetoond is dat het relatieve risico over het algemeen wordt over-
      schat als het gebaseerd is op uitkomsten van patiëntcontrole-onderzoek (Kho95). Co-
      hortonderzoek geeft lagere waarden aan. Dit neemt echter niet weg dat er voldoende aan-
      wijzingen lijken te zijn voor een belangrijk verhoogd risico van dikkedarmkanker voor de
      in de aanvraag gekozen doelgroep (Fuc94, Kun89, LaV92, LeM96, New99, Pla00,
      Sla94, Søn91, StJ93).
           De doelgroep omvat personen met een eerstegraads verwant bij wie dikkedarmkan-
      ker is vastgesteld vóór het 45ste jaar. In Amerikaanse richtlijnen geldt: vóór het 60-ste
      jaar (ASGE00). Volgens de literatuur bedraagt het relatieve risico vier tot vijf als dikke-
      darmkanker bij de indexpersoon is vastgesteld voor het 45ste jaar (Fuc94, StJ93), voor
      Toetsing                                                                                    13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>het 50-ste (Pla00, Sla94) of voor het 55-ste jaar (LeM96). Anderzijds is één van de cri-
teria voor de diagnose ‘HNPCC’ (de zogenoemde Amsterdam-criteria) dat bij een van de
familieleden dikkedarmkanker vastgesteld is vóór de leeftijd van 50 jaar (Vas91). De
commissie ziet geen reden voor familiaire dikkedarmkanker een strenger leeftijdscriteri-
um te hanteren dan voor HNPCC. Zij bepleit het leeftijdscriterium van 45 jaar op te
trekken naar 50 jaar. Dit is in overeenstemming met de literatuur, zij het niet met de
Amerikaanse richtlijnen (ASGE00).
      De doelgroep betreft, zoals gezegd, personen die zelf 45 jaar of ouder zijn. Deze
leeftijdsgrens lijkt de commissie aan de lage (voorzichtige) kant. De leeftijd waarop dik-
kedarmkanker wordt vastgesteld bedraagt in Nederland gemiddeld 67 jaar (Coe95).
Voor erfelijke vormen van dikkedarmkanker is dit veel vroeger (bij gendragers voor
HNPCC 44 jaar en bij gendragers voor FAP nog enkele jaren vroeger (GR98a,
GR98b)). Ook bij familiaire belasting lijkt dikkedarmkanker vroeger op te treden dan
gemiddeld, maar dit is veel minder uitgesproken dan bij erfelijke vormen. Verschillende
onderzoeken hadden als uitkomst een gemiddelde leeftijd van ongeveer 60 jaar. Zelfs als
de indexpatiënt extreem jong is (ten hoogste 20 jaar) wanneer de diagnose ‘dikkedarm-
kanker’ wordt gesteld, is die leeftijd voor eerstegraads verwanten gemiddeld niet lager
dan 55 jaar (Bha99, Dun82, Kar97, Mai84, StJ93). Mogelijk is het eerder optreden van
dikkedarmkanker een vertekening en voor een deel te verklaren doordat bij epidemiolo-
gisch onderzoek naar familiaire dikkedarmkanker erfelijke gevallen niet altijd uit te slui-
ten zijn of uitgesloten worden (Kar97, Ker98, Ste91).
     Screening onder eerstegraads verwanten van patiënten met dikkedarmkanker kan
meerwaarde hebben als er zodoende vaker poliepen of vroege stadia van kanker van de
dikke darm opgespoord worden dan bij mensen zónder familiaire belasting. Een meta-
analyse uit 1995 en later gepubliceerd onderzoek hadden als uitkomst dat het kenmerk
‘familiaire belasting’ niet zonder meer leidt tot het vaker opsporen van adenomateuze po-
liepen en kanker van de dikke darm (Rex95, Par98). Dit is pas het geval als het gaat om
personen boven de 50 jaar met twee eerstegraads verwanten met dikkedarmkanker of een
eerstegraads verwant bij wie die ziekte vóór de leeftijd van 50 jaar vastgesteld is (Col97,
Gui92). Belangrijke afwijkingen — adenomen met advanced pathology (AAP), dit wil
zeggen adenomen met invasief carcinoom, matige tot ernstige dysplasie, een villeuze
component of een diameter groter dan een centimeter — worden vooral gevonden bij de
zojuist bedoelde verwanten als zij ouder zijn dan 45 of 50 jaar (Col97, Hun98, Lie00).
Deze bevindingen steunen volgens de commissie de keus van de doelgroep.
     De aanvrager geeft niet aan of het vaststellen van een darmpoliep bij (met name jon-
ge) deelnemers aan het project wel of niet zal leiden tot een screeningsadvies aan hun
eerstegraadsverwanten, en hoe zo’n advies gegeven wordt. Familiaire belasting met po-
liepen vergroot de kans op dikkedarmkanker in dezelfde mate als familiaire belasting met
dikke darmkanker. Eerstegraads verwanten van personen met een poliep hebben namelijk
Toetsing                                                                                    14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>      eveneens een bijna tweemaal zo grote kans op dikkedarmkanker (in vergelijking met eer-
      stegraads verwanten van personen zónder poliepen) (Ahs98, Ker98, Win96). Dit relatie-
      ve risico van bijna twee is ook weer een gemiddelde. Als de poliep bij de indexpersoon
      vóór het 50-ste of 60-ste jaar is vastgesteld, is het risico drie tot vier maal zo groot als
      wanneer de poliep is vastgesteld na het 60-ste jaar (Ahs98, Win96).
4.1.2 Onderzoeksopzet
      Het project waarvoor vergunning wordt gevraagd, heeft een vierledig doel:
           evalueren van de ‘opbrengst’ van colonoscopische screening in vergelijking met een
           controlegroep
           vaststellen van kenmerken van poliepen, ontdekt bij eerste screening, die de bevin-
           dingen bij vervolgscreening kunnen voorspellen
           onderzoeken wat het beste interval is tussen twee screeningsronden
           evalueren welke omgevingsfactoren (voeding) samenhangen met de ontwikkeling van
           poliepen.
      De aanvrager hoopt in drie jaar 500 personen te werven voor het onderzoek, dat in totaal
      negen jaar duurt. De deelnemers zullen twee of drie colonoscopieën ondergaan. Personen
      bij wie drie of meer poliepen worden vastgesteld (en verwijderd) bij eerste screening
      (groep A, ongeveer 50 personen) krijgen drie jaar later een tweede screening aangebo-
      den. Personen met minder dan drie (of geen) poliepen bij eerste screening (groep B, on-
      geveer 450 personen) worden at random toegedeeld aan twee groepen met een screen-
      ingsinterval van ofwel drie jaar (B1) ofwel zes jaar (B2). De controlegroep voor beant-
      woording van de eerste onderzoeksvraag bestaat uit leden van families met HNPCC die
      bij recent DNA-onderzoek geen drager van de in hun familie bekende mutatie voor
      HNPCC bleken te zijn. Verder wordt berekend — op grond van een risicoschatting —
      hoeveel personen uit de doelgroep dikkedarmkanker zouden krijgen zonder screening.
      Voor beantwoording van de vraag naar het beste screeningsinterval dient een vergelijking
      van de screeningsuitkomsten in groep B1 na drie jaar met die in groep B2 na zes jaar.
      Alle proefpersonen krijgen een vragenlijst over voedingsgewoonten en leefstijl voorge-
      legd. Het ‘eindpunt’ van het onderzoek is het percentage personen met advanced patho-
      logy (AAP) in de verschillende (sub)groepen.
           De commissie vindt de onderzoeksvragen ambitieus, maar weinig concreet uitge-
      werkt. Niet duidelijk is waarom het gebruikelijke onderscheid tussen mensen met hetzij
      een (solitaire) poliep hetzij multipele poliepen wordt vervangen door ofwel minder dan
      drie ofwel drie of meer poliepen. Daarmee wordt een nieuw criterium ingebracht dat kan
      leiden tot onduidelijkheid en verminderde vergelijkbaarheid.
      Toetsing                                                                                     15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>           De commissie stelt vast dat de aanvrager niet heeft gekozen voor een gerandomi-
      seerd experiment naar de doeltreffendheid van periodieke screening. Die doeltreffendheid
      valt nu alleen indirect te schatten, met een grote onzekerheidsmarge. De commissie be-
      treurt dit omdat er nog gelegenheid lijkt te bestaan voor een gerandomiseerd experiment
      binnen de aangegeven doelgroep. Nergens bestaat er al een actief landelijk beleid voor
      periodieke screening met colonoscopie. Ook de vraag hiernaar van de betrokken verwan-
      ten zelf lijkt niet groot (Cla99, Har97, Har98). Ook als screening actief aangeboden
      wordt, kan het zijn dat slechts 30 tot 40 procent van de uitgenodigde mensen ingaat op
      dat aanbod (Col97, Par98). Dit neemt niet weg dat er in dit geval ook bezwaren zijn ver-
      bonden aan een gerandomiseerd experiment. De proefpersonen vormen een hoogrisi-
      cogroep terwijl in alle redelijkheid moet worden verwacht dat colonoscopische screening
      zeer doeltreffend is (zie 4.1.3). De commissie kan daarom, ondanks haar bezwaren, de
      keus van de aanvrager billijken.
      Met betrekking tot de vierde onderzoeksvraag doet de commissie de suggestie aan de
      aanvrager om gebruik te maken van elders in Nederland gehanteerde, gevalideerde vra-
      genlijsten. In dit verband attendeert zij op het Prospect-onderzoek, de Nederlandse bij-
      drage aan EPIC, het Europese Prospectieve Onderzoek naar Voeding en Kanker (Cla99).
4.1.3 Doeltreffendheid van colonoscopische screening
      Het staat niet vast dat screening met colonoscopie onder leden van hoogrisicogroepen
      doeltreffend is. Wel zijn daar aanwijzingen voor. Aangetoond is dat screening op dikke-
      darmkanker in de algemene bevolking met een test op occult bloed in de ontlasting, fae-
      cal-occult-blood test (FOBT), de sterfte aan dikkedarmkanker kan verminderen met 15
      tot 33 procent (Har96, Kro96, Man93). Dit geeft steun aan de veronderstelde effectivi-
      teit van colonoscopie, omdat dit darmonderzoek onderdeel is van de interventie in deze
      screeningstrials (diagnostiek bij ‘positieve’ uitkomst van FOBT, verwijdering van polie-
      pen). De bijdrage van colonoscopie kan belangrijk zijn doordat de screeningsuitkomst
      met FOBT vaak ‘positief ‘ is, waarna colonoscopie verricht wordt. In de loop van der-
      tien jaar had een op de drie deelnemers aan de FOBT-trial in Minnesota ten minste een-
      maal een colonoscopie ondergaan (Lan94, Man93).
           Colonoscopie lijkt niet bij uitstek geschikt voor screening van de algemene bevol-
      king. Dit darmonderzoek is belastend, vergt veel tijd en ervaring en heeft risico’s (zie
      4.3). Colonoscopische screening heeft echter potentieel grote voordelen boven FOBT. De
      test heeft een grote sensitiviteit voor poliepen — voor zover bekend uit onderzoek buiten
      screeningssituaties — en maakt het mogelijk om gevonden poliepen meteen te verwijde-
      ren (bijvoorbeeld met liscoagulatie). Met colonoscopie (en verwijdering van gevonden
      poliepen) hoopt men dikkedarmkanker zelfs te voorkomen, terwijl met FOBT de ziekte
      Toetsing                                                                                  16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>      alleen in een vroeg stadium op te sporen is. Colonoscopie zou ongeveer tien procent van
      de belangrijke poliepen en ten hoogste vijf procent van de dikkedarmkankers missen
      (Rex97, Win97). Het betreft hier darmonderzoek voorafgaand aan een operatie wegens
      dikkedarmkanker. Op grond van onderzoek onder poliklinische patiënten die tweemaal
      op dezelfde dag zijn onderzocht door ervaren scopisten, wordt de sensitiviteit geschat op
      94 tot 100 procent voor kanker of poliepen van een centimeter of groter en op 75 tot 85
      procent voor kleinere poliepen (Hix90, Rex97). Een onderzoek met colonoscopie en co-
      loninloopfoto had als uitkomst dat colonoscopie 20 procent van de (adenomateuze)
      poliepen miste; alle gemiste poliepen waren kleiner dan een centimeter (Win00). Niet be-
      kend is of bij bevolkingsonderzoek, onder mensen zónder klachten, even weinig afwijkin-
      gen gemist worden.
           Een andere aanwijzing voor de doeltreffendheid van colonoscopische screening is te
      ontlenen aan de National Polyp Study. Dit Amerikaanse onderzoek betreft ruim 1400
      mensen die colonoscopie hadden ondergaan waarbij een of meer poliepen verwijderd wa-
      ren. In de zes jaar daarna werden zij periodiek gecontroleerd met colonoscopie. In verge-
      lijking met drie referentiegroepen werden bij hen 75 tot 90 procent minder gevallen van
      dikkedarmkanker vastgesteld dan verwacht (Win93). Dit hoge percentage en de betrek-
      kelijk grote kans op kanker voor leden van de doelgroep van het project, wijzen volgens
      de commissie op een hoge potentiële gezondheidswinst van colonoscopische screening. In
      dezelfde richting wijzen de uitkomsten van een Deens onderzoek (Jør93) en van onder-
      zoek naar het nut van screening met sigmoïdoscopie, waarmee alleen het linker (distale)
      deel van de dikke darm onderzocht kan worden (Hof96a, Mül95, New92, Sel92, Thi99).
4.1.4 Lengte van het screeningsinterval
      Uitkomsten van gerandomiseerd onderzoek naar het optimale screeningsinterval zijn al-
      leen bekend van de National Polyp Study. Herhaalde colonoscopische screening één jaar
      na verwijdering van een of meer poliepen bleek geen voordeel te hebben boven screening
      na drie jaar (Win93a). Een langer screeningsinterval is niet onderzocht maar volgens de
      onderzoekers zelf mogelijk wel geschikt, ook voor mensen met drie of meer poliepen bij
      eerste screening (Win93a).
           Vergelijking van de screeningsuitkomsten in de groepen A en B van het project (zie
      4.1.2) met onderzoeksbevindingen in een controlegroep bestaande uit leden van HNPCC-
      families, lijkt de commissie van beperkte waarde. Zonder interventie zou de kans op dik-
      kedarmkanker voor deelnemers aan het project veel groter zijn (zij zijn geselecteerd we-
      gens hun familiaire belasting voor dikkedarmkanker en hebben in groep A bovendien drie
      of meer poliepen) dan voor leden van de controlegroep, die géén verhoogd risico hebben.
      Daardoor wordt de doeltreffendheid van screening (en van verwijdering van gevonden
      poliepen) sterk onderschat. Ook levert deze vergelijking weinig nieuwe informatie op
      Toetsing                                                                                  17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>over de wenselijkheid van een driejarig screeningsinterval na verwijdering van multipele
poliepen (Win93a). De commissie betreurt dit, ook al omdat steeds vaker een langer in-
terval, van vijf of tien jaar, wordt aanbevolen voor mensen met familiaire belasting voor
dikkedarmkanker (Bur98, Hof96, Win97).
     Groep B betreft een gerandomiseerd onderzoek naar het beste screeningsinterval
voor personen zonder poliepen of met minder dan drie poliepen bij eerste screening. Het
staat niet vast welke intervalslengte optimaal is. Wel is — uit onderzoek buiten screen-
ingssituaties — bekend dat het over het algemeen lang duurt voordat poliepen in kanker
ontaarden. Bij patiënten met FAP zou dit gemiddeld ten minste tien tot vijftien jaar duren
(Mut75). Andere deskundigen schatten op grond van modelberekeningen dat het voor de
algemene bevolking zonder screening gemiddeld twintig jaar duurt voordat een poliep
ontaardt in kanker en vervolgens klinisch manifest wordt (Loe00). Alleen al dit laatste
— de duur van het preklinische stadium van kanker — zou 3,6 jaar in beslag nemen
(Loe00). Er zijn geen aanwijzingen dat poliepen sneller dan gemiddeld kwaadaardig wor-
den bij personen met familiaire belasting voor dikkedarmkanker (Win97). Een ander on-
derzoek dat in dit verband vermeld kan worden, heeft betrekking op mensen met solitaire
poliepen. Deze poliepen hadden een diameter groter dan een centimeter en waren röntge-
nologisch aangetoond maar om uiteenlopende redenen niet verwijderd. De kans op dikke-
darmkanker binnen vijf jaar was vier procent en binnen tien jaar veertien procent
(Str87).
     Er is onvoldoende bekend over het optreden van dikkedarmkanker na een ‘negatieve’
uitkomst van colonoscopische screening of na verwijdering van gevonden poliepen. De
commissie meent te mogen aannemen dat in die gevallen de kans op dikkedarmkanker
kleiner is (Atk92, Bar99, Hof96, Win93, Win93a, Win97), ook al zijn er geen uitkom-
sten bekend van directe vergelijking met het ongemoeid laten van gevonden poliepen . In
de eerder genoemde National Polyp Study was de kans op dikkedarmkanker binnen drie
jaar na verwijdering van adenomateuze poliepen bijna 0,5 procent (Win93a). Dit duidt
volgens de commissie op een laag risico, zelfs na verwijdering van adenomateuze polie-
pen, in aanmerking genomen dat het hier gaat om een hoogrisicogroep: patiënten die we-
gens klachten of symptomen waren verwezen voor colonoscopie, van wie 60 procent 60
jaar of ouder was, met één (in 57 procent), twee (22 procent) of meer adenomateuze po-
liepen (21 procent) waarvan 40 procent een villeuze component had (Win93a). Boven-
dien verkeren dikkedarmkankers die bij controle na verwijdering van gevonden poliepen
worden vastgesteld, vaak nog in een vroeg stadium, met een grote genezingskans (Cro99,
Jør93, Win93a). Poliepen die drie jaar na screening gevonden worden, zijn vrijwel altijd
klein (Bar99, Win93a). Van dergelijke poliepen zullen er slechts weinig ooit in kanker
ontaarden (Sch99).
     Een indicatie voor de optimale lengte van het screeningsinterval kan, tot slot, ook
worden ontleend aan onderzoek naar screening op dikkedarmkanker met sigmoïdoscopie.
Toetsing                                                                                   18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>      De uitkomsten daarvan duiden erop dat het nuttig effect van screening (en verwijdering
      van gevonden poliepen) na zeven tot tien jaar nog even groot is als na kortere tijd
      (Mül95, Sel92). De uitkomst van een Noors onderzoek (Hof96a, Thi99) duidt ook op
      een langdurig preventief effect. Ondanks kleine aantallen is dit effect statistisch signifi-
      cant. Een ander onderzoek betreft ruim 1600 personen bij wie via een starre sigmoïdo-
      scoop poliepen waren ontdekt en verwijderd, maar die daarna niet onder endoscopische
      controle bleven. Na gemiddeld 14 jaar was onder hen het percentage gevallen van endel-
      darmkanker niet groter dan in de algemene bevolking (Atk92). Als die ziekte optrad, was
      dat meestal toe te schrijven aan onvolledige verwijdering van de aanvankelijk gevonden
      poliepen (Atk92). Volgens de commissie pleiten ook deze bevindingen voor een lang
      screeningsinterval.
      Uit de resultaten van de National Polyp Study valt niet op te maken of periodiek
      herhaalde screening met colonoscopie toegevoegde waarde heeft boven het preventieve
      effect van verwijdering van poliepen bij eerste screening. Het is aannemelijk dat de
      initiële poliepectomie verreweg de grootste winst levert. Als periodieke vervolgscreening
      nodig is, blijft het de vraag hoe vaak die moet plaatshebben. Groep B van het project be-
      helst een vergelijking tussen een drie- en een zesjarig interval. Het hanteren van een in-
      terval van drie jaar voor groep B1 lijkt de commissie aan de zeer voorzichtige kant. Zij
      vond geen aanwijzingen dat daarmee een gunstiger effect te bereiken valt dan met een
      langer screeningsinterval. Daar staat tegenover dat de kans op onnodige colonoscopie
      groot is, met alle bezwaren die daaraan verbonden zijn (4.3). Verder uitgaande van een
      hoge sensitiviteit van colonoscopie (4.1.3) en de noodzaak van kwaliteitsbewaking (4.3),
      zou de commissie voor groep B langere intervallen willen bepleiten, bijvoorbeeld van vijf
      en tien jaar in plaats van drie en zes jaar. Zij realiseert zich echter dat dit pleidooi nogal
      veraf staat van de huidige praktijk van frequente periodieke controle van mensen na ver-
      wijdering van poliepen.
4.1.5 Omvang en eindpunt van het project
      Als eindpunt geldt in het project het percentage personen met AAP. Dit percentage was
      drie onder de deelnemers aan de National Polyp Study bij wie drie jaar na verwijdering
      van poliepen opnieuw colonoscopie gedaan werd (Win93a). Aannemend dat dit percenta-
      ge acht is na zes jaar, dat 25 procent van de deelnemers aan het voorliggende project een
      of meer (adenomateuze) poliepen heeft en dat het relatieve risico van dikkedarmkanker
      gemiddeld vijf bedraagt voor de deelnemers, schat de aanvrager de kans op AAP na drie
      jaar (groep B1) op 3,75 procent (25 procent x 3 procent x 5) en na zes jaar (groep B2)
      op 10 procent (25 procent x 8 procent x 5). Om een statistisch significant verschil tussen
      Toetsing                                                                                       19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>B1 en B2 aan te kunnen tonen acht de aanvrager voor elke onderzoeksarm 150 personen
nodig.
     Er van uitgaande dat een op de vier deelnemers ‘uitvalt’ (door noncompliance of
sterfte), dat één op de tien drie of meer poliepen heeft en dat één op de twintig wordt uit-
gesloten van deelname (wegens poliepen met kanker of ‘sessiele’ poliepen groter dan drie
centimeter) wil de aanvrager 500 proefpersonen werven: 50 voor groep A en 450 voor
groep B.
De commissie vindt de opzet niet deugdelijk om de screeningsuitkomsten van groep B1
na drie jaar te vergelijken met die van groep B2 na zes jaar. Bij zo’n vergelijking zijn de
leden van groep B2 al bij voorbaat in het nadeel omdat zij tweemaal zo lang zijn blootge-
steld aan het risico van dikkedarmkanker als groep B1. Het principe van gelijke
behandeling van de onderzoeksarmen behoudens de interventie  in dit geval de duur
van het screeningsinterval  eist dat groep B1 na een even lange expositieperiode wordt
geëvalueerd als groep B2, dus na zes (of na tien jaar, conform het pleidooi van de com-
missie in 4.1.4) jaar.
     De commissie betwijfelt of in vergelijking met de National Polyp Study een relatief
risico van vijf mag worden gebruikt in de berekening. De deelnemers aan dat
Amerikaanse onderzoek vormden zelf al een hoogrisicogroep (3.1.4). Daardoor wordt de
kans op AAP in groep B van het project overschat.
     Verder betwijfelt de commissie of het optreden van AAP als primair eindpunt mag
worden gehanteerd bij onderzoek naar de optimale lengte van het screeningsinterval. De
screening heeft niet het voorkómen van AAP maar van dikkedarmkanker tot doel. Daar-
om is dikkedarmkanker  preciezer: de cumulatieve incidentie ervan inclusief interval-
carcinomen  het eindpunt dat ertoe doet. De enige uitzondering hierop is volgens de
commissie de situatie dat na afloop van het project het percentage personen met AAP in
groep B2 niet hoger blijkt te zijn dan in groep B1. Die uitkomst kan een sterke aanwij-
zing zijn dat het verantwoord is om te volstaan met het screeningsinterval van groep B2.
Het lijkt de commissie niet juist om bij een andere uitkomst op grond van het eindpunt
‘AAP’ te concluderen dat het screeningsinterval van groep B2 niet verantwoord zou zijn.
Het vinden en verwijderen van AAP, ook al is dat na zes of tien jaar, kan immers nog
steeds leiden tot de gewenste uitkomst: preventie van dikkedarmkanker en de sterfte
daaraan.
     Voor een gedegen opzet van het project moet de statistische ‘power’ voldoende zijn
om de vraagstelling te kunnen beantwoorden. Gaat het om een equivalentie-design, met
als hypothese dat er geen verschil in ‘opbrengst’ van de screening is bij een zesjarig of
een driejarig screeningsinterval? Of gaat het om het aantonen van een verschil in op-
brengst? Binnen de in de aanvraag voorgestelde looptijd van het project zijn slechts en-
kele gevallen van dikkedarmkanker te verwachten. Dit geldt zelfs als de deelnemers in-
Toetsing                                                                                     20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>      derdaad  volgens de aanvraag  een ongeveer vijfmaal zo grote kans op dikkedarm-
      kanker hebben als leden van de algemene bevolking: voor 50-jarigen 1,3 procent binnen
      15 jaar en voor 60-jarigen 2,8 procent (Vas99). Het gaat voor het project immers om ge-
      vallen van dikkedarmkanker die worden vastgesteld nà de eerste screening en er moet
      van worden uitgegaan dat screening (met verwijdering van gevonden poliepen) erg doel-
      treffend is (4.1.3). Aangenomen dat deelnemers aan groep B — zonder screening — een
      kans op dikkedarmkanker hebben van tien procent binnen 15 jaar (5 x ongeveer 2 pro-
      cent, Vas99), zijn er binnen zes jaar onder 150 deelnemers (B2) zes gevallen van dikke-
      darmkanker te verwachten en hoogstens drie bij ten minste een halvering van het risico
      (door de eerste screening). In groep B1 kan dit aantal nog lager zijn. Dit betekent vol-
      gens de commissie een extra argument (zie ook 4.1.4) voor langere screeningsintervallen
      dan drie en zes jaar, wil het project tot betekenisvolle uitspraken kunnen leiden over het
      optimale screeningsinterval. Zij bepleit ook om  gelet op de kleine aantallen  aspi-
      rant-deelnemers die colonoscopie weigeren, te vragen om toch aan het project deel te ne-
      men en hun kenmerken die mogelijk samenhangen met dikkedarmkanker, en het optreden
      van die ziekte (en de sterfte daaraan) te mogen registreren.
4.1.6 Conclusie
      De commissie concludeert dat het project voldoet aan de eis van wetenschappelijke deug-
      delijkheid mits in het vergelijkend onderzoek groep B1 na een even lange observatieperi-
      ode wordt geëvalueerd als groep B2; het optreden van dikkedarmkanker als primair eind-
      punt geldt; en de benodigde omvang van het onderzoek aangepast wordt aan de vraag-
      stelling.
           Als aandachtspunten voor de aanvrager wijst de commissie op haar pleidooi voor:
           optrekking van het leeftijdscriterium van 45 naar 50 jaar voor indexpatiënten (4.1.1)
           toepassing van elders in Nederland gehanteerde, gevalideerde vragenlijsten (4.1.2)
           langere screeningsintervallen voor groep B (4.1.3).
4.2   Wettelijke regels voor medisch handelen
      De weigeringsgrond die in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid onder b,
      WBO), heeft betrekking op regels die in diverse wetten te vinden zijn. Zo vloeien rechten
      van deelnemers voort uit de Wet geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO, op-
      genomen in boek 7 van het Burgerlijk Wetboek), de Wet persoonsregistraties (WPR) en
      de Wet klachtrecht cliënten zorgsector. Het Besluit bevolkingsonderzoek, dat eveneens
      van toepassing is, stelt concrete eisen ter bescherming van proefpersonen (Sta96). De
      commissie concentreert zich hier op de informatie voorafgaand aan deelname, de toe-
      stemmingsprocedure en het mededelen van uitslagen.
      Toetsing                                                                                   21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>     De voorlichting voor de deelnemers moet aan hoge eisen voldoen, in het bijzonder
omdat het hier een wetenschappelijk bevolkingsonderzoek betreft. De aanvrager heeft na
commentaar van de commissie de informatiebrochure voor aspirantdeelnemers aan het
project op enkele punten na voldoende verbeterd.
Deze punten betreffen om te beginnen de uitleg dat het gaat om een wetenschappelijk on-
derzoek. Dit dient meer nadruk te krijgen. Verder is de uitleg van colonoscopie te sum-
mier, nu in de brochure vooral wordt beschreven wat endoscopie is. Die informatie ware
te vervangen door een beschrijving van de colonoscopie. De brochure is volgens de com-
missie te rooskleurig over de kans op ernstige complicaties van colonoscopie. Die kans,
vermeld als 4 per 10 000 colonoscopieën, dient in overeenstemming gebracht te worden
met de onderzoeksliteratuur (samengevat in 4.3). Uit de passage over privacy blijkt niet
of er een registratie is en welke gegevens daarin (globaal) worden opgenomen. De priva-
cy wordt niet alleen beschermd via de WPR, maar ook door het beroepsgeheim en de
WGBO. Overigens kan in plaats van de WPR beter de Wet bescherming persoonsgege-
vens worden genoemd, omdat deze de WPR vermoedelijk per 2001 zal vervangen. De
melding van een vernietigingsrecht kan vragen oproepen, evenals de slotzin dat resultaten
anoniem worden “verwerkt”. De commissie geeft de voorkeur aan een korte omschrijving
van de registratie met een verwijzing naar het privacyreglement en de plaats waar deel-
nemers dit kunnen inzien. Aan het einde van de brochure wordt vermeld dat proefperso-
nen zich tot een onafhankelijke arts kunnen wenden ‘bij klachten’ over het onderzoek.
Dit moet ruimer worden geformuleerd. Artikel 9 WMO noemt in dit verband: “voor in-
lichtingen en advies” over het onderzoek.
     Het Besluit bevolkingsonderzoek (artikel 3.2) verlangt dat de informatie over bevol-
kingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, zo gegeven wordt dat “redelij-
kerwijs zeker” is dat betrokkene deze naar haar inhoud heeft begrepen (Sta96). Op grond
hiervan stelt de commissie in zo’n geval als voorwaarde dat de aanvrager voorafgaand
aan het project proefondervindelijk vaststelt, in een representatieve steekproef uit de
doelgroep, of de informatie begrijpelijk is en, wanneer het tegendeel blijkt, het informa-
tiemateriaal alsnog begrijpelijk maakt. De aanvrager heeft aangekondigd dit steekproef-
onderzoek te laten verrichten na (voorlopige) vergunningverlening.
     De aanvrager heeft een toestemmingsformulier voor deelnemers aan het project be-
schikbaar. Dit voldoet aan de eisen, zij het dat verbetering mogelijk is door deelnemers
de gelegenheid te bieden aan een of meer onderdelen toestemming te onthouden, voorzo-
ver mogelijk binnen de onderzoeksopzet. Als de aanvrager ingaat op de eerder gedane
suggestie (4.1.5) om weigeraars van colonoscopie toch de gelegenheid te bieden aan het
project deel te nemen, moet de verklaring zodanig worden aangepast dat de toestemming
niet alle punten die op het formulier staan hoeft te betreffen. Ook hier verdient het aan-
Toetsing                                                                                   22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>    beveling in de tekst uitdrukkelijk te vermelden dat het een wetenschappelijk onderzoek
    betreft.
    De commissie concludeert dat het project niet op alle punten voldoet aan de eis van
    “overeenstemming met wettelijke regels”. De tekst van de informatiebrochure voor aspi-
    rantdeelnemers is te summier over het wetenschappelijk karakter van het project en over
    colonoscopie, te rooskleurig over het risico van deze methode, en niet helder over de re-
    gistratie van gegevens en de privacybescherming. Proefondervindelijk is nog niet vastge-
    steld of de informatie begrijpelijk is.
4.3 Nut en risico’s
    Het nut van het project waarvoor vergunning wordt gevraagd, is primair wetenschappe-
    lijk van aard en al eerder besproken (in hoofdstuk 3 en paragraaf 4.1). Het project kan
    ook nuttig zijn voor de deelnemers zelf. Hoewel men nog niet ten volle van gebleken
    voordelen voor de deelnemers kan spreken, zijn hiervoor wel verwachtingen te formule-
    ren op grond van eerder onderzoek.
         Als via colonoscopische screening de sterfte aan dikkedarmkanker kan worden ver-
    minderd met ongeveer 80 procent (Win93), zou het aantal sterfgevallen aan die ziekte
    binnen tien jaar per 1000 gescreende personen rond de 50 jaar met ongeveer vijf tot vijf-
    tien verminderd kunnen worden, uitgaande van een relatief risico van twee (Dun97) of
    zes (Vas99). Bij een ten minste even groot aantal personen zou kunnen worden voorko-
    men dat dikkedarmkanker optreedt. Bovendien zouden, hoewel dat niet het primaire doel
    is, veel deelnemers, die patiënten met dikkedarmkanker van nabij kennen en dus goed be-
    seffen wat de ziekte kan betekenen, gerustgesteld kunnen worden door screening.
    Tegenover het potentiële nut van screening staan risico’s, vooral van het screeningson-
    derzoek zelf. Colonoscopie kan ernstige complicaties hebben, zoals bloedingen en darm-
    perforaties, vooral als er poliepen worden verwijderd (Win97). Dergelijke complicaties
    kunnen een operatie vergen en verlopen soms dodelijk. Dit ernstige bezwaar is navrant:
    de screening heeft een levensreddend oogmerk. De sterftekans wordt geschat op 1 tot 3
    per 10 000 colonoscopieën (Win97). Mogelijk is dit risico kleiner bij bevolkingsonder-
    zoek omdat er dan zelden sprake is van ernstige ziekten van de dikke darm. In een Ame-
    rikaans proefbevolkingsonderzoek met FOBT werden bijna 12 250 colonoscopieën ver-
    richt. Deze leidden in 15 gevallen tot een ernstige complicatie (12 per 10 000), steeds
    zonder dodelijke afloop (Man93). De kans op overlijden door colonoscopie is hoe dan
    ook slechts een fractie van het potentiële nut van screening (Dun97, Vas99).
         Een ander nadeel van colonoscopie is dat de uitkomst afhankelijk is van de ervaring
    met dat onderzoek. Er is een grote variatie tussen scopisten in de mate van volledigheid
    Toetsing                                                                                  23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>van colonoscopisch onderzoek. Als de blindedarm (het coecum) vaak niet bereikt wordt
met de scoop (Col97) kan de kans op het missen van afwijkingen veel groter zijn dan in
het andere geval (Buc97). Als de blindedarm niet wordt bereikt, dient röntgenologisch
onderzoek van de dikke darm (coloninloopfoto volgens de dubbelcontrasttechniek) ge-
daan te worden. Dit onderzoek heeft een veel lagere sensitiviteit dan colonoscopie
(Win97, Win00). Blijkens het meest recente onderzoek wordt van de (adenomateuze) po-
liepen groter dan een halve centimeter die via colonoscopie zijn vast te stellen, op een co-
loninloopfoto de helft gemist en van de kleinere poliepen tweederde (Win00). Een evalu-
atie in het Verenigd Koninkrijk had als uitkomst dat in sommige regio’s bij slechts de
helft van de colonoscopieën de blindedarm bereikt wordt (Gar98). Onderzoek in een Ne-
derlands ziekenhuis gaf aan dat in 79 procent de blindedarm werd bereikt bij eerste on-
derzoek (Hac98). Ervaren scopisten bereiken de blindedarm in 95 tot 99 procent van de
gevallen als er geen anatomische belemmering is (Cas93, Cro99, Imp00, Lie00, Rem00,
Rex97). Om een niveau van meer dan 90 procent te kunnen halen, is ervaring met ten
minste 100 tot 200 colonoscopieën nodig (Cas93). Naast het hebben van ervaring be-
paalt het verstrekken van een kalmerend middel het succespercentage (Col97, Thi99).
     Voor bevolkingsonderzoek geldt de noodzaak van kwaliteitsbewaking. Dit geldt hier
des te meer omdat de screeningsmethode kleine maar ernstige risico’s heeft en de screen-
ingsuitkomst afhangt van de onderzoeker. Bovendien is het van groot belang dragerschap
voor HNPCC zo goed mogelijk uit te sluiten omdat voor aangetoonde of vermoede dra-
gers een veel intensievere en vroeger beginnende periodieke controle nodig is dan bij fa-
miliaire dikkedarmkanker. Verder gaat het om een screeningsprogramma dat is ingebed
in de gebruikelijke zorgverlening door maagdarmartsen en klinisch genetici.
     Voor een deel voorziet de projectorganisatie in kwaliteitswaarborgen. Anderzijds
zijn er nog weinig empirische gegevens over de precieze samenhang tussen opleidingsei-
sen, uitvoeringsaspecten en kwaliteit van colonoscopische screening (Cas93, Rem00,
Rex00). Voor elk bevolkingsonderzoek geldt als eis van zorgvuldigheid dat voorzien
wordt in een voortdurende kwaliteitsbewaking van de werkzaamheid, doelmatigheid en
veiligheid van de screening en eventuele vervolgacties en van de voorlichting aan en on-
dersteuning van de deelnemers (GR94 pag 105; GR96 pag 29 vv). Hierbij horen schrif-
telijk vastgelegde afspraken over de samenwerking en taakverdeling tussen de partijen
die betrokken zijn bij de uitvoering van de verschillende deelaspecten van het screenings-
programma (voorlichting, familieonderzoek, moleculair-genetisch onderzoek, colonosco-
pie, kwaliteitsbewaking), en duidelijkheid over opleiding en bijscholing, en over landelij-
ke coördinatie, evaluatie en bijsturing van het screeningsprogramma.
     Op dit moment verschijnen derdegeneratie colonoscopen op de markt. Zij hebben als
voordeel een sterkere vergroting en scherpere beelden. De gegevens kunnen worden gedi-
gitaliseerd en vastgelegd en beter worden nabeschouwd. De scopen zijn gemakkelijker te
hanteren en worden beter verdragen. De leercurve is korter. De duidelijkheid van de beel-
Toetsing                                                                                     24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>den op de monitor verbetert ook de assistentie bij het onderzoek: er wordt ‘dubbel’ geke-
ken. Maagdarmartsen verwachten dat deze voordelen de doeltreffendheid van colonosco-
pische screening en de deelname daaraan vergroten en het risico verkleinen.
De commissie meent dat het nut van het project opweegt tegen de risico’s, mits de aan-
vrager het kwaliteitsbewakingssysteem nader uitwerkt, mede aan de hand van de eerste
ervaring met het project.
Toetsing                                                                                  25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 5
          Conclusies
          In dit advies beoordeelt de commissie een vergunningaanvraag voor een wetenschappe-
          lijk onderzoek in Nederland naar periodieke screening op dikkedarmkanker met colono-
          scopie. Zij concludeert dat de screening, die wordt aangeboden aan bepaalde categorieën
          eerstegraads verwanten van patiënten met dikkedarmkanker, vergunningplichtig bevol-
          kingsonderzoek is.
               Volgens de commissie voldoet het beoogde project aan de wettelijke eis van “het be-
          lang van de volksgezondheid”. Dit geldt ook voor de eis van “wetenschappelijke deugde-
          lijkheid”, mits de uitkomsten van de groepen B1 en B2 na een even lange observatieperi-
          ode worden vergeleken; het optreden van dikkedarmkanker als primair ‘eindpunt’ geldt;
          en de benodigde omvang van het onderzoek nader bepaald wordt.
               Het project voldoet niet op alle punten aan de eis van “overeenstemming met wette-
          lijke regels”. De tekst van de informatiebrochure voor aspirantdeelnemers is te summier
          over het wetenschappelijke karakter van het project en over colonoscopie, te rooskleurig
          over het risico van deze methode en niet helder over de registratie van gegevens en de
          privacybescherming. Proefondervindelijk is nog niet vastgesteld of de informatiebrochure
          begrijpelijk is.
                De commissie meent dat het nut van het beoogde project opweegt tegen de risico’s
          voor de deelnemers, mits het kwaliteitssyteem nader uitgewerkt wordt.
               Zij stelt de minister voor de gevraagde vergunning te verlenen en daaraan de volgen-
          de voorschriften te verbinden:
          Conclusies                                                                                26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>    de aanvrager legt een aangepast protocol voor waarin naar genoegen rekening wordt
    gehouden met de opmerkingen van de commissie over de opzet van het vergelijkend
    onderzoek in groep B (onderzoeksvragen, observatieperiode, eindpunt, onderzoeks-
    grootte) (4.1)
    nadat de tekst van de informatiebrochure in overeenstemming met de opmerkingen
    van de commissie (4.2) is gebracht, wordt in een steekproefonderzoek nagegaan of
    de informatie begrijpelijk is
    de aanvrager werkt een kwaliteitsbewakingssysteem uit (4.3).
 Als te stellen termijn voor het derde voorschrift geeft de commissie de minister in over-
weging: binnen een jaar na het begin van het project.
Als aandachtspunten voor de aanvrager noemt de commissie haar pleidooi voor:
    optrekking van het leeftijdscriterium van 45 naar 50 jaar voor indexpatiënten (4.1.1)
    toepassing van elders in Nederland gehanteerde, gevalideerde vragenlijsten (4.1.2)
    langere screeningsintervallen dan drie en zes jaar voor groep B (4.1.3).
Den Haag, 9 oktober 2000,
voor de commissie
WA van Veen, arts,                        prof. dr H Rigter,
secretaris                                voorzitter
Conclusies                                                                                 27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>       Literatuur
Aal98  Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, e.a. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the
       feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med 1998; 338: 1481-7.
Ahs98  Ahsan H, Neugut AI, Garbowski GC. e.a. Family history of colorectal adenomatous polyps and increased
       risk for colorectal cancer. Ann Intern Med 1998; 128: 900-5.
ASGE00 ASGE. Guidelines for colorectal cancer screening and surveillance. Manchester, MA: American Society
       for Gastrointestinal endoscopy. Manchester, 2000; (ASGE Publication no. 1014).
Atk92  Atkin WS, Morson BC, Cuzick J. Long-term risk of colorectal cancer after excision of rectosigmoid
       adenomas. N Engl J Med 1992; 326: 658-62.
Bar99  Baron JA, Beach M, Mandel JS, e.a. Calcium supplements for the prevention of colorectal adenomas. N
       Engl J Med 1999; 340: 101-7.
Bha99  Bhatia S, Pratt CB, Sharp GB, e.a. Family history of cancer in children and young adults with colorectal
       cancer. Med Pediatr Oncol 1999; 33: 470-5.
Bra99  Brand S, Stepp H, Ochsenkühn T, e.a. Detection of colonic dysplasia by light-induced fluorescence
       endoscopy: a pilot study. Int J Colorect Dis 1999; 14: 63-8.
Buc97  Buccini RV, Manzione L, De Santis D, e.a. Colonic neoplasm in asymptomatic patients with family
       history of colon cancer. Gastrointest Endosc 1999; 49: 132-3.
Bur98  Burchert A, Schassmann A. Evaluation der verschiedenen Screening- und Surveillance- strategien beim
       kolorectalen Karzinom. Schweiz Med Wochenschr 1998; 128: 999-1011.
Cas93  Cass OW, Freeman ML, Peine CJ, e.a. Objective evaluation of endoscopy skills during training. Ann
       Intern Med 1993; 118: 40-4.
Cla99  Clavel-Chapelon F, Joseph R, Goulard H. Surveillance behavior of women with a reported family history
       of colorectal cancer. Prev Med 1999; 28: 174-8.
       Literatuur                                                                                               28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>Coe95 Coebergh JWW, van der Heijden LH, Janssen-Heijnen MLG, red. Cancer incidence and survival in the
      southeast of the Netherlands 1955-1994. A report from the Eindhoven Cancer Registry. Eindhoven: IKZ,
      1995.
Col97 Colombo L, Corti G, Magrì F, e.a. Results of a pilot study of endoscopic screening of first degree
      relatives of colorectal cancer patients in Italy. J Epidemiol Community Health 1997; 51: 453-8.
Cro99 Croese J. Colorectal cancer after open-access colonoscopy: a community and case survey. Med J Aust
      1999; 170: 251-4.
Dun82 Duncan JL, Kyle J. Family incidence of carcinoma of the colon and rectum in north-east Scotland. Gut
      1982; 23: 169-71.
Dun97 Dunlop M, Cambell H. Screening for people with a family history of colorectal cancer. Target invasive
      screening to younger people with truly high risk. Br Med J 1997; 314: 1779-80.
Fer97 Fernandez E, La Vecchia C, D’Avanzo B, e.a. Risk factors for colorectal cancer in subjects with family
      history of the disease. Br J Cancer 1997; 75: 1381-4.
Fuc94 Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, e.a. A prospective study of family history and the risk of
      colorectal cancer. N Engl J Med 1994; 331: 1669-74.
Gar98 Garvican L. Planning for a possible national colorectal cancer screening programme. J Med Screen 1998;
      5: 187-94.
GR94  Gezondheidsraad. Genetische screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 1994; publicatie nr 1994/22.
GR96  Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: de toetsing van vergunningaanvragen. Rijswijk:
      Gezondheidsraad, 1996; publicatie nr 1996/09.
GR98a Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: familiaire adenomateuze polyposis. Den Haag:
      Gezondheidsraad, 1998; publicatie nr 1998/05WBO.
GR98b Gezondheidraad. Wet bevolkingsonderzoek: hereditair non-polyposis colorectumcarcinoom. Den Haag:
      Gezondheidsraad, 1998; publicatie nr 1998/06WBO.
GR00  Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: de reikwijdte (6); het begrip ‘aanbod’. Den Haag:
      Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr 2000/01WBO.
Gui92 Guillem JG, Forde KA, Treat MR, e.a. Colonoscopic screening for neoplasms in asymptomatic
      first-degree realtives of colon cancer patients. A controlled, prospective study. Dis Colon Rectum 1992;
      35: 523-9.
Hac98 Hackmann RJP, van der Putten ABMM, Loffeld RJLF. De opbrengst van endoscopische follow-up na het
      verwijderen van adenomateuze poliepen uit het colon. Ned Tijdschr Geneeskd 1998: 142: 1720-23.
Har96 Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MHE, e.a. Randomised controlled trial of faecal-occult-blood
      screening for colorectal cancer. Lancet 1996; 348: 1472-7.
Har97 Harris MA, Byles JE. A survey of screening compliance among first degree relatives of people with colon
      cancer in New South Wales. J Med Screen 1999; 4: 29-34.
Har98 Harris MA, Treloar CJ, Byles JE. Colorectal cancer screening: discussions with first degree relatives.
      Aust NZ J Public Health 1998; 22: 826-8.
Hix90 Hixson LJ, Fennerty MB, Sampliner RE, e.a. Prospective study of the frequency and size distribution of
      polyps missed by colonoscopy. J Natl Cancer Inst 1990; 82: 1769-72.
      Literatuur                                                                                               29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>Hof96  Hoff G, Sauar J, Hofstad B, e.a. The Norwegian guidelines for surveillance after polypectomy: 10-year
       intervals. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 834-6.
Hof96a Hoff G, Sauar J, Vatn MH, e.a. Polypectomy of adenomas in the prevention of colorectal cancer: 10
       years’ follow-up of the Telemark polyp study I. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 1006-10.
Hou90  Houlston RS, Murday V, Harocopos C, e.a. Screening and genetic counselling for relatives of patients
       with colorectal cancer in a family cancer clinic. Br Med J 1990; 301: 366-8.
Hun98  Hunt LM, Rooney PS, Hardcastle JD, e.a. Endoscopic screening of relatives of patients with colorectal
       cancer. Gut 1998; 42: 71-5.
Idd00  Iddan G, Meron G, Glukhovsky A, e.a. Wireless capsule endoscopy. Nature 2000; 405: 417.
Imp00  Imperiale TF, Wagner DR, Lin CY, e.a. Risk of advanced proximal neoplasms in asymptomatic adults
       according to the distal colorectal findings. N Engl J Med 2000; 343: 169-74.
Jän00  Jänne PA, Mayer RJ. Chemoprevention of colorectal cancer. N Engl J Med 2000; 342: 1960-8.
Jør93  Jørgensen OD, Kronborg O, Fenger C. The Funen adenoma follow-up study. Incidence and death from
       colorectal carcinoma in an adenoma surveillance program. Scand J Gastroenterol 1993; 28: 869-74.
Kar97  Karner-Hanusch J, Mittlböck M, Fillipitsch T, e.a. Family history as a marker of risk for colorectal
       cancer: Austrian experience. World J Surg 1997; 21: 205-9.
Ker97  Kerber RA, Slattery ML. Comparison of self-reported and database-linked family history of cancer data
       in a case-control study. Am J Epidemiol 1997; 146: 244-8.
Ker98  Kerber RA, Slattery ML, Potter JD, e.a. Risk of colon cancer associated with a family history of cancer or
       colorectal polyps: the Diet, Activity, and Reproduction in Colon Cancer study. Int J Cancer 1998; 78:
       157-60.
Kho95  Khoury MJ, Flandres WD. Bias in using family history as a risk factor in case-control studies of disease.
       Epidemiology 1995; 6: 511-9.
Kle97  Kleibeuker JH. Preventie van maagdarmtumoren. Quis, ad quod, quomodo? (Oratie). Groningen: RUG,
       1997.
Kor93  Koretz RL. Malignant polyps: Are they sheep in wolves’ clothing? Ann Intern Med 1993; 118: 63-8.
Kro96  Kronborg O, Fenger C, Olsen J, e.a. Randomised study of screening for colorectal cancer with
       faecal-occult-blood test. Lancet 1996; 348: 1467-71.
Kun89  Kune GA, Kune S, Watson LF. The role of heredity in the etiology of large bowel cancer. World J Surg
       1989; 13: 124-9.
Lam00  Laméris JS, Stoker J. Virtuele colonoscopie. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 60-4.
Lan94  Lang CA, Ransohoff DF. Fecal occult blood screening for colorectal cancer. Is mortality reduced by
       chance selection for screening colonoscopy? JAMA 1994; 271: 1011-3.
LaV92  La Vecchia C, Negri E, Franceschi S, e.a. Family history and the risk of stomach and colorectal cancer.
       Cancer 1992; 70: 50-5.
LeM96  Le Marchand L, Zhao LP, Quiaoit F, e.a. Family history and risk of colorectal cancer in the multiethnic
       population of Hawaii. Am J Epidemiol 1996; 144: 1122-8.
LeM99  Le Marchand L. Combined influence of genetic and dietary factors on colorectal cancer incidence in
       Japanese Americans. Monogr Natl Cancer Inst 1999; 26: 101-5.
       Literatuur                                                                                                 30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Lie00 Liebermann DA, Weiss DG, Bond JH, e.a. Use of colonoscopy to screen asymptomatic adults for
      colorectal cancer. N Engl J Med 200; 343: 162-8.
Loe00 Loeve F, Brown ML, Boer R, e.a. Endoscopic colorectal cancer screening: a cost-saving analysis. J Natl
      Cancer Inst 2000; 92: 557-63.
Lot86 Lotfi AM. Colorectal polyps and the risk of subsequent carcinoma. Mayo Clin Proc 1986; 61: 337- 43.
Lov76 Lovett E. Family studies in cancer of the colon and rectum. Br J Surg 1976; 63: 13-8.
Mai84 Maire P, Morichau-Beauchant M, Drucker J, e.a. Prévalence familiale du cancer du côlon et du rectum:
      résultats d’une enquête «cas témoin» de 3 ans. Gastroenterol Clin Biol 1984; 8: 22-7.
Man93 Mandel JS, Bond JH, Church TR, e.a. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal
      occult blood. N Engl J Med 1993; 328: 1365-71.
Mar99 Marcon NE. Is light-induced fluorescence better than the endoscopist’s eye? Can J Gastroenterol 1999;
      13: 417-21.
Mül95 Müller A, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexible endoscopy and polypectomy. A
      case-control study of 32 702 veterans. Ann Intern Med 1995; 123: 904-10.
Mut75 Muto T, Bussey HJR, Morson BC. The evolution of cancer of the colon and rectum. Cancer 1975; 36:
      2251-70.
Mvt89 Regels betreffende bevolkingsonderzoek (Wet op het bevolkingsonderzoek). Memorie van toelichting.
      Tweede Kamer, vergaderjaar 1988-1989, 21264, nr. 3. Den Haag: SDU, 1989.
New92 Newcomb PA, Norfleet RG, Storer BE, e.a. Screening sigmoidoscopy and colorectal cancer mortality. J
      Natl Cancer Inst 1992; 84: 1572-5.
New99 Newcomb PA, Taylor JO, Trentham-Dietz A. Interactions of familial and hormonal risk factors for large
      bowel cancer in women. Int J Epidemiol 1999; 28: 603-8.
Par98 Pariente A, Milan C, Lafon J, e.a. Colonscopic screening in first-degree relatives of patients with
      ‘sporadic’ colorectal cancer: a case-control study. Gastroenterology 1998; 115: 7-12.
Pla00 Planck M, Anderson H, Bladstrom A, e.a. Increased cancer risk in offspring of women with colorectal
      carcinoma. A Swedish register-based cohort study. Cancer 2000; 89: 741-9.
Pon89 Ponz de Leon M, Sassatelli R, Sacchetti C, e.a. Familial aggregation of tumors in the three-year
      experience of a population-based colorectal cancer registry. Cancer Res 1989; 49: 4344-8.
Pot98 Potter MA, Morris RG, Ferguson A, e.a. Detection of mutations associated with colorectal cancer in
      DNA from whole-gut lavage fluid. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 623-26.
Rem00 Rembacken BJ, Fuji T, Cairns A, e.a. Flat and depressed colonic neoplasms: a prospective study of 1000
      colonoscopies in the UK. Lancet 2000; 355: 1211-14.
Rex95 Rex DK. Colonoscopy: a review of its yield for cancers and adenomas by indication. Am J Gastroenterol
      1995; 90: 353-65.
Rex97 Rex DK, Cutler CS, Lemmel GT, e.a. Colonoscopic miss rates of adenomas determined by back-to-back
      colonoscopies. Gastroenterol 1997; 112: 24-8.
Rex00 Rex DK. Colonoscopic withdrawal technique is associated with adenoma miss rates. Gastrointest Endosc
      2000; 51: 33-36.
      Literatuur                                                                                             31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>Sch99  Schoenfeld P. Calcium supplements reduced recurrence of colorectal adenomas. ACP J Club 1999; 131:
       39.
Sel92  Selby JV, Friedman GD, Quesenberry CP, e.a. A case-control study of screening sigmoidoscopy and
       mortality from colorectal cancer. N Engl J Med 1992; 326: 653-7.
Sel98  Sellers TA, Bazyk AE, Bostick RM, e.a. Diet and risk of colon cancer in a large prospective study of
       older women: an analysis stratified on family history (Iowa, United States). Cancer Causes Control 1998;
       9: 357-67.
Sla94  Slattery ML, Kerber RA. Family history of cancer and colon cancer risk: the Utah population database. J
       Natl Cancer Inst 1994; 86: 1618-26.
Sla97  Slattery ML, Caan BJ, Potter JD, e.a. Dietary energy sources and colon cancer risk. Am J Epidemiol
       1997; 145: 199-208.
Sla00  Slattery ML, Potter JD, Ma K-N, e.a. Western diet, family history of colorectal cancer, NAT2, GSTM-1
       and risk of colon cancer. Cancer Causes Control 2000; 11: 1-8.
Søn91  Søndergaard JO, Bülow S, Lynge E. Cancer incidence among parents of patients with colorectal cancer.
       Int J Cancer 1991; 47: 202-6.
Sta96  Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
       bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr. 335. Den Haag:
       SDU, 1996.
Ste91  Stephenson BM, Finan PJ, Gascoyne J. Frequency of familial colorectal cancer. Br J Surg 1991; 78:
       1162-6.
StJ93  St. John DJB, McDermott FT, Hopper JL, e.a. Cancer risk in relatives of patients with common
       colorectal cancer. Ann Intern Med 1993; 118: 785-90.
Str87  Stryker SJ, Wolff BG, Culp CE, e.a. Natural history of untreated colonic polyps. Gastroenterol 1987; 93:
       1009-13.
Thi99  Thiis-Evensen E, Hoff GS, Sauar J, e.a. Population-based surveillance by colonoscopy: effect on the
       incidence of colorectal cancer. Scand J Gastroenterol 1999; 35: 414-20.
Vas91  Vasen HFA, Mecklin JP, Meera Khan P, e.a. Hereditary non-polyposis colorectal cancer. Lancet 1991;
       338: 877.
Vas99  Vasen HFA, Nagengast FM, Griffioen G, e.a. Periodiek colonoscopisch onderzoek bij personen met een
       belaste familianamnese voor colorectaal carcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 1211-4
Vis00  Visser O, Coebergh JWW, Schouten LJ, e.a., red. Incidence of cancer in the Netherlands 1996. Utrecht:
       Vereniging van Integrale kankercentra, 2000.
Win93  Winawer SJ, Zauber AG, Ho M, e.a. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. N
       Engl J Med 1993; 329: 1977-81.
Win93a Winawer SJ, Zauber AG, O’Brien MJ, e.a. Randomized comparison of surveillance intervals after
       colonoscopic removal of newly diagnosed adenomatous polyps. N Engl J Med 1993; 328: 901-6.
Win96  Winawer SJ, Zauber AG, Gerdes H. e.a. Risk of colorectal cancer in the families of patients with
       adenomatous polyps. N Engl J Med 1996; 334: 82-7.
       Literatuur                                                                                               32
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>Win97 Winawer SJ, Fletcher RH, Miller L, e.a. Colorectal cancer screening: clinical guidelines and rationale.
      Gastroenterol 1997; 112: 594-642.
Win00 Winawer SJ, Stewart ET, Zauber AG, e.a. A comparison of colonoscopy and double-contrast barium
      enema for surveillance after polypectomy. N Engl J Med 2000; 342: 1766-67.
Yoo99 Yoo K-Y, Tajima K, Inoue M, e.a. Reproductive factors related to the risk of colorectal cancer by subsite:
      a case-control analysis. Br J Cancer 1999; 79: 1901-6.
      Literatuur                                                                                                 33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>A De commissie
  Bijlage
               34
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De commissie
            dr H Rigter, voorzitter
            hoogleraar sociale aspecten van medische technologie; Erasmus Universiteit Rotter-
            dam
            dr HR Büller
            hoogleraar vasculaire geneeskunde; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
            dr JJM van Delden
            ethicus; Universiteit van Utrecht
            dr mr JCJ Dute (lid vanaf 7 september 2000)
            gezondheidsjurist, Universiteit Maastricht
            dr PG Frets
            psycholoog; Rotterdam
            dr mr J Legemaate (lid tot 7 september 2000)
            hoogleraar gezondheidsrecht; Erasmus Universiteit Rotterdam
            dr WAHJ van Stiphout
            arts-epidemioloog; Den Haag
            dr FW van der Waals
            huisarts; Amsterdam
            JJL Pieters, arts, adviseur
            Inspectie voor de Gezondheidszorg, Den Haag
            dr PMM Beemsterboer, adjunct-secretaris
            Gezondheidsraad, Den Haag
        De commissie                                                                           35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>    mr ETM Olsthoorn-Heim, secretaris
    Gezondheidsraad, Den Haag
    WA van Veen, arts, secretaris
    Gezondheidsraad, Den Haag
De commissie                          36
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>