<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp       :  aanbieding advies 'Wet bevolkingsonderzoek:
                   prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)'
Uw kenmerk      :  GZB/GZ 2.111.574
Ons kenmerk     :  U2750/WvV/iv/272/00
Bijlagen        :  1
Datum           :  15 december 2000
Mevrouw de minister,
Op 9 oktober 2000 vroeg u de Gezondheidsraad om advies, op grond van de Wet
bevolkingsonderzoek (WBO), over een vergunningaanvraag van het Erasmus Medisch
Centrum Rotterdam . Deze aanvraag heeft betrekking op een wetenschappelijk project,
gekoppeld aan het Europese proefbevolkingsonderzoek naar prostaatkanker (ERSPC).
Het project is erop gericht de specificiteit en sensitiviteit van PSA-screening te verhogen
met twee extra bloedtests.
    Hierbij bied ik u het gevraagde advies aan. Het is opgesteld door de Commissie
WBO van de Gezondheidsraad.
Hoogachtend,
w.g.
prof. dr JJ Sixma
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)
aan
de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2000/05WBO, Den Haag, 15 december 2000
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en
het parlement “voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van vraagstuk-
ken op het gebied van de volksgezondheid” (art. 21 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van
Volksgezondheid, Welzijn & Sport, Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening & Milieu-
beheer, Sociale Zaken & Werkgelegenheid, en Landbouw, Natuurbeheer & Visserij. De
Raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het gaat dan als regel om het sig-
naleren van ontwikkelingen of trends die van belang kunnen zijn voor het overheidsbe-
leid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle gevallen
opgesteld door multidisciplinair samengestelde commissies van—op persoonlijke titel be-
noemde—Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
Dit advies kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad: Commissie WBO. Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-
Rotterdam (2). Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr 2000/05WBO.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 90-5549-355-4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>    Inhoud
1   Inleiding 9
2   Belang van de volksgezondheid 11
3   Toetsing 13
3.1 Wetenschappelijke deugdelijkheid 13
3.2 Wettelijke regels voor medisch handelen 19
3.3 Verhouding tussen nut en risico’s 20
4   Conclusies 23
    Literatuur 25
    Bijlage 29
A   De commissie 31
7   Inhoud
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>8 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
          Op 1 juli 1996 trad de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) in werking (Sta96). De
          WBO, bedoeld om mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die een gevaar
          kunnen vormen voor de gezondheid, voorziet in een vergunningstelsel. Vergunningplich-
          tig bevolkingsonderzoek is verboden zonder vergunning van de Minister van Volksge-
          zondheid, Welzijn en Sport (artikel 3, eerste lid, WBO). De wet verplicht de minister de
          Gezondheidsraad te horen alvorens te beslissen over vergunningverlening (artikel 9, der-
          de lid). Daartoe stelde de Voorzitter van de Gezondheidsraad de Commissie WBO in,
          hierna te noemen: de commissie. De samenstelling ervan is vermeld in bijlage A.
               Voor de werkingssfeer van de WBO zijn twee zaken bepalend. De wet kan alleen
          van toepassing zijn op ‘bevolkingsonderzoek’, maar heeft pas gevolgen als het gaat om
          vergunningplichtig bevolkingsonderzoek. Bevolkingsonderzoek is in de wet (artikel 1,
          onder c) gedefinieerd als:
          geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevolking
          of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten behoeve van de
          te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van bepaalde risico-indicatoren.
          Vergunningplichtig is onder meer bevolkingsonderzoek naar kanker (artikel 2, eerste lid,
          WBO). Een vergunning wordt verleend (artikel 7, eerste lid, WBO) mits:
               het onderzoek wetenschappelijk deugdelijk is
               het in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
9         Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>        het te verwachten nut van het onderzoek opweegt tegen de risico’s ervan voor de ge-
        zondheid.
   Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is als bedoeld in arti-
   kel 3, derde lid, WBO, geldt bovendien dat vergunning kan worden geweigerd als “het
   belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek niet vordert” (artikel 7, tweede
   lid, WBO).
   Op 9 oktober 2000 vroeg de minister advies over een vergunningaanvraag van het Insti-
   tuut Urologie van het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam voor screening op pro-
   staatkanker. Het gaat om een deelonderzoek van de European Randomized Study of
   Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Voor de uitvoering van het Nederlandse aan-
   deel in de ERSPC, in de regio Rotterdam, verleende de minister op 15 augustus 1997
   vergunning.
        In hoofdstuk 2 en 3 toetst de commissie het in de aanvraag beschreven deelonder-
   zoek aan de vereisten van artikel 7, eerste en tweede lid, WBO. Haar conclusies volgen
   in hoofdstuk 4.
10 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Belang van de volksgezondheid
          De ERSPC heeft als hoofddoel na te gaan of via screening de sterfte aan prostaatkanker
          kan worden verminderd. Het Rotterdamse aandeel in de ERSPC heeft ook als doel de
          screeningsmethode te optimaliseren. Daar is het beoogde deelonderzoek op gericht. Dit
          betekent voor 700 deelnemers aan de tweede screeningsronde een tijdelijke uitbreiding
          van het lopende screeningsonderzoek waarvoor de minister vergunning heeft verleend.
          Net als het lopende experiment is volgens de commissie het deelonderzoek een bevol-
          kingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, zoals bedoeld in artikel 3, der-
          de lid, WBO. Voor deze combinatie geldt dat vergunning kan worden geweigerd “als het
          belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek niet vordert”. Gezien het onder-
          staande ziet de commissie geen reden voor weigering van de gevraagde vergunning op
          deze grond.
          Eerder adviseerde de commissie positief over de ERSPC-Rotterdam (GR96, GR97).
          Nog steeds vindt zij dat er behoefte is aan wetenschappelijk onderzoek gericht op verbe-
          tering van de screeningsmethode. De beschikbare bevindingen betreffen vaak kleine
          groepen patiënten uit urologische praktijken of vrijwilligers (zie ook 3.1) en zijn moeilijk
          te interpreteren.
               In de ERSPC wordt sinds 1997 als enige screeningstest om de vier jaar het gehalte
          aan prostaatspecifiek antigeen (PSA) in het bloed van de deelnemers bepaald. Bij een
          PSA-waarde van 3 of meer nanogram per milliliter (ng/ml) is de uitkomst ‘positief’ en
          krijgt de deelnemer het advies zich nader te laten onderzoeken (biopsie van de pro-staat)
          om uit te maken of er wel of niet sprake is van prostaatkanker. Deze benadering heeft als
11        Belang van de volksgezondheid
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>   nadeel dat veel deelnemers (bijna 19 procent) in aanmerking komen voor prostaatbiopsie.
   Van hen heeft een op de vijf prostaatkanker. Dit betekent dat vier op de vijf mannen (15
   procent van de deelnemers) achteraf bezien nodeloos prostaatbiopsie ondergaan. Het is
   nodig de specificiteit van de screening te verhogen, dit wil zeggen het aantal fout-positie-
   ve uitkomsten te verminderen.
       Ook de sensitiviteit van de PSA-test staat ter discussie (Car00, Cat00, Sch00a). De
   vraag is vooral of mannen met prostaatkanker vroeg genoeg worden opgespoord. Als
   prostaatkanker is uitgezaaid, heeft screening weinig zin. Opsporing van gevallen waarin
   nog geen sprake van uitzaaiing is maar wel van doorgroei door het prostaatkapsel, heeft
   waarschijnlijk ook niet veel zin. De betrokken mannen zijn niet altijd ten dode opgeschre-
   ven maar de ziekte is niet meer goed te genezen.
       Bij via screening opgespoorde personen met prostaatkanker is veel minder vaak
   sprake van uitzaaiingen dan gewoonlijk, buiten screenings om. Minder dan één procent
   van de mannen bij wie prostaatkanker werd vastgesteld via de eerste screeningsronde van
   de ERSPC-Rotterdam, had uitzaaiingen. Normaal heeft ongeveer één op de vijf nieuwe
   patiënten met prostaatkanker bij diagnose uitzaaiingen (Pos00, San00). Ruim een kwart
   van de bij screening gevonden tumoren vertoont echter al doorgroei door het prostaat-
   kapsel (Sch00a). Het is nodig de sensitiviteit van de screening voor vroegere stadia van
   prostaatkanker te verhogen.
12 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Toetsing
3.1       Wetenschappelijke deugdelijkheid
          In het deelonderzoek zullen 700 deelnemers aan de tweede screeningsronde van de
          ERSPC met een PSA-waarde tussen 2 en 4 ng/ml aanvullend onderzoek ondergaan. Dit
          bestaat voor mannen met een PSA-waarde tussen 2 en 3 ng/ml uit prostaatbiopsie en ex-
          tra bepalingen in het bloed, naast het PSA-gehalte, en voor mannen met een PSA tussen
          3 en 4 ng/ml alleen uit extra bepalingen in het bloed (zie 3.1.1). (Volgens het huidige
          ERSPC-protocol komen de mannen uit de tweede groep al in aanmerking voor prostaat-
          biopsie). Het deelonderzoek heeft de volgende vraagstellingen:
               Hoe vaak komt bij mannen met een PSA-waarde tussen 2 en 3 ng/ml prostaatkanker
               voor? Hoe kunnen deze mannen doelmatig worden opgespoord?
               Hoe kan prostaatkanker bij mannen met een PSA-waarde tussen 3 en 4 ng/ml doel-
               matiger worden opgespoord dan met de huidige benadering?
3.1.1     Percentage vrij PSA, humaan glandulair kallikreïne
          Het extra bloedonderzoek bestaat uit bepaling van de zogenoemde vrije fractie van het
          PSA (fPSA) en het gehalte aan humaan glandulaire kallikreïne (hK2). In combinatie met
          de standaardbepaling van het (totale) PSA-gehalte (tPSA, dit wil zeggen vrij plus gebon-
          den PSA) kan dan het quotiënt fPSA:tPSA, oftewel het percentage vrij PSA (%fPSA),
          worden berekend. Het doel is tPSA, fPSA en hK2 in verschillende combinaties te onder-
          zoeken op hun testkenmerken (positief voorspellende waarden van respectievelijk screen-
13        Toetsing
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>   ingstest en biopsie-advies, detectiecijfer, relatieve sensitiviteit, specificiteit) en in ver-
   band te brengen met de agressiviteit en andere tumorkenmerken van de vastgestelde ge-
   vallen van prostaatkanker. Hiermee hoopt de aanvrager een betere screeningsstrategie te
   ontwerpen.
   De meeste mannen met een ‘positieve’ PSA-test hebben geen kanker maar een vergrote
   of ontstoken prostaat. Anders dan het tPSA hangen de vrije PSA-fractie en het %fPSA
   niet samen met het volume van de prostaat (Pre97). Er zijn al enige tijd aanwijzingen dat
   met het %fPSA een beter onderscheid valt te maken tussen goed- en kwaadaardige aan-
   doeningen van de prostaat dan met alleen het totale PSA-gehalte (Ste91). Dit geldt zowel
   bij matig verhoogde PSA-waarden, tussen 4 en 10 ng/ml (Ban97, Cat95, Cat98, Lud95,
   Pre97, Rei97, Ste94), als bij waarden tussen 2,5 en 4 (Cat96, Cat97).
        De uitkomst van het eerste onderzoek met het %fPSA suggereerde dat twee op de
   drie fout-positieve uitkomsten, bij mannen met een vergrote prostaat, konden worden
   vermeden (Ste91). Winst aan specificiteit betekent verlies aan sensitiviteit, afhankelijk
   van de gekozen drempelwaarde voor het %fPSA . Globaal genomen is het aantal fout-
   positieve screeningsuitkomsten — en daarmee ook het aantal achteraf bezien onnodige
   biopsieën bij mannen zonder prostaatkanker — te verminderen met 10 tot 40 procent te-
   gen een verlies aan sensitiviteit van nul, vijf of tien procent (Ban97, Cat95, Cat96,
   Cat97, Cat98, Rei97, Ste94, Vas97). Een verlies aan sensitiviteit kan worden gecompen-
   seerd door verlaging van de drempelwaarde voor de eerste screeningsstap, de PSA-test,
   maar dat geeft weer meer fout-positieve screeningsuitkomsten. Onderzoek naar het
   %fPSA bij lage PSA-waarden is nog schaars, vooral tussen 2 en 3 ng/ml (Cat97, Ega97,
   Hor00, Tör99).
        HK2 is een met PSA verwant eiwitsplitsend enzym. Net als PSA is het ook in bloed
   aantoonbaar, maar in kleinere hoeveelheden (Rec98). In vergelijking met mannen met
   een vergrote prostaat of zònder prostaataandoening hebben mannen met pro- staatkanker
   een hoger gehalte aan hK2 (Bec99, Bec00, Boe99, Cat99, Nam00, Rec98), vooral in ge-
   vallen met agressieve kenmerken (Kwi99, Rec00). Het fPSA en %fPSA zijn juist lager
   bij mannen met prostaatkanker (Bec00, Cat98, Ega97). Recente onderzoeksresultaten
   geven aan dat de specificiteit van screening verder verbeterd kan worden door naast het
   gehalte aan PSA en fPSA ook het hK2 te bepalen (Bec00). Een onderzoek met bewaarde
   bloedmonsters in twee academische centra had als uitkomst dat met de verhouding hK2:
   fPSA 40 procent van de gevallen van prostaatkanker bij PSA-waarden tussen 2 en 4
   ng/ml is op te sporen met vermijding van vijf op de zes onnodige biopsieën (Cat99,
   Par99). Een soortgelijk onderzoek onder deelnemers aan een screeningsprogramma wees
   uit dat met dezelfde specificiteit bijna 65 procent van de kankergevallen onder mannen
   met een PSA-waarde van 3 ng/ml of hoger is op te sporen met het verhoudingsgetal hK2:
   %fPSA (Bec00).
14 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>3.1.2 Grenswaarde voor de PSA-test
      Volgens de aanvrager zijn er aanwijzingen dat mannen met PSA-waarden tussen 2 en 3
      ng/ml vaak prostaatkanker hebben (Sch00a, Sch00b). Hij verwacht dat één op de zeven
      deelnemers aan de tweede screeningsronde een PSA-waarde tussen 2 en 3 ng/ml heeft en
      dat bij 12 procent van hen prostaatkanker is vast te stellen via biopsie.
           De commissie tekent bij deze verwachting aan dat het argument om een grenswaarde
      van 2 ng/ml voor de PSA-test te onderzoeken niet is dat de sensitiviteit van de test bij
      een hogere grenswaarde tekort zou schieten. Dat zou zich moeten uiten in een groot aan-
      tal deelnemers met ‘intervalkanker’ (prostaatkanker optredend in het interval van vier
      jaar tussen twee screeningsronden) of in ongunstige kenmerken van de gevallen van
      prostaatkanker die worden vastgesteld bij vervolgscreening. De aanvrager ontleent zijn
      argumenten aan de uitkomsten van biopsie bij lage PSA-waarden in de periode tot begin
      1997, toen de screening bestond uit drie tests. In het vooronderzoek en het begin van het
      hoofdonderzoek van de ERSPC (tot begin 1997) werd biopsie verricht bij deelnemers
      met een PSA-waarde van 4 ng/ml of hoger, of bij afwijkende uitkomsten van echografi-
      sche screening (TRUS, transrectal ultrasound) of rectaal toucher (DRE, digital rectal
      examination).
           Voor de PSA-test geldt buiten de ERSPC algemeen een grenswaarde van 4 ng/ml
      voor het adviseren van prostaatbiopsie. Er is weinig bekend over het vóórkomen van
      prostaatkanker bij mannen met lagere PSA-waarden maar zonder voor die ziekte ver-
      dachte afwijkingen bij DRE of TRUS. Bij screening onder Amerikaanse vrijwilligers on-
      dergingen 332 mannen met een PSA-waarde tussen 2,6 en 4 ng/ml en zonder
      DRE-afwijkingen prostaatbiopsie (Cat97). Bij 73 mannen (22 procent) werd prostaat-
      kanker vastgesteld. Dat is bijna even vaak als bij PSA-waarden tussen 4 en 10 ng/ml
      (Sch00a). Ook uit andersoortig onderzoek onder mannen met een laag PSA-gehalte, met
      frequente screening (twee of drie keer per jaar drie tot vier jaar lang) gevolgd door biop-
      sie bij afwijkende uitkomsten, blijkt dat vrij vaak prostaatkanker kan worden vastgesteld:
      bij 4 tot 13 procent van de mannen met oorspronkelijk PSA-waarden tussen 2 of 2,5 en 4
      ng/ml (Har97, Smi96) en bij 20 procent van degenen met een PSA tussen 3 en 4 ng/ml
      (Cat00).
      Het blijft de vraag of er voldoende aanleiding is om te onderzoeken of bij screening de
      grenswaarde voor de PSA-test moet worden verlaagd naar 2 ng/ml. Het gaat er volgens
      de commissie niet om álle gevallen van prostaatkanker op te sporen en ook nog zo vroeg
      mogelijk. Het doel zou moeten zijn vroeg genoeg in te grijpen om de ziektelast en sterfte
      te kunnen verminderen.
15    Toetsing
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>        Mede op basis van aanwijzingen dat bij mannen met PSA-waarden tussen 2,5 en 4
   ng/ml prostaatkanker ongeveer even vaak is vast te stellen (via biopsie) als bij hogere
   waarden (Cat97), zijn modelberekeningen gemaakt. De uitkomst hiervan doet vermoeden
   dat verlaging van de grenswaarde voor de PSA-test van 4 naar 2,5 ng/ml nauwelijks de
   sterfte aan prostaatkanker gunstig beïnvloedt (Ros00). Deze vergelijking betreft echter
   ondoelmatige, jaarlijkse screening en berust op gebrekkige gegevens over het natuurlijk
   beloop van prostaatkanker.
        Meer zeggingskracht valt te ontlenen aan empirisch onderzoek. Er zijn verschillende
   (retrospectieve) longitudinale onderzoeken gedaan naar het optreden van prostaatkanker
   bij mannen van wie serummonsters zijn bewaard en waarvan alsnog het PSA-gehalte is
   bepaald (Car92b, Gan95, Hug00, Par95, Ste94, Tör99, Whi95). Uitkomsten daarvan
   geven aan dat prostaatkanker meestal langzaam maar gestaag groeit (Car92b, Sch93,
   Ste94, Ste97). Berekend is dat het bij prostaatkanker ongeveer drie jaar duurt eer het
   PSA-gehalte zich verdubbelt (Car92a, Sch93, Ste94). PSA-screening kan de diagnose
   ‘prostaatkanker’ vervroegen met gemiddeld vijf tot zes jaar (Car92b, Gan95, Lab93,
   Ste94); bij PSA-screening met een grenswaarde van 3ng/ml is dat zeven jaar (Hug00) en
   bij PSA-screening in combinatie met bepaling van het %fPSA is dat mogelijk zelfs onge-
   veer tien jaar (Car97, Pea96). Geschat wordt dat PSA-screening om de vier jaar met een
   grenswaarde van 4 ng/ml een sensitiviteit van 73 tot 95 procent heeft (Car92b, Gan95,
   Ste94, Whi95).
        Onder de deelnemers aan de Physicians Health Study die tussen 1982 en 1992 pros-
   taatkanker kregen, had in 1982 16 procent een PSA-waarde tussen 2 en 3 ng/ml en 10
   procent tussen 3 en 4 (Gan95). Uit de resultaten van een ander retrospectief onderzoek
   valt een sensitiviteit te berekenen van 82 procent bij een grenswaarde van 3 ng/ml en een
   screeningsinterval van vijf jaar (Tör99). Dit betekent dat er weinig gevallen van ‘inter-
   valkanker’ zijn te verwachten, zeker bij de huidige grenswaarde van 3 ng/ml en een
   screeningsinterval van vier jaar.
        Uit prospectief onderzoek met screening om de vier jaar, zoals in de ERSPC, is
   (nog) niet gebleken dat de sensitiviteit lager is (en het aantal mannen met ‘intervalkan-
   ker’ hoger) dan verwacht op grond van de uitkomsten van het zojuist genoemde retro-
   spectieve onderzoek met bewaarde serummonsters. Maar er zijn nog alleen voorlopige,
   niet-gepubliceerde gegevens beschikbaar over het interval tussen de eerste en tweede
   screeningsronde van de ERSPC-Rotterdam. De sensitiviteit valt pas goed te beoordelen
   met volledige gegevens over de eerste twee of drie screeningsronden, inclusief de tumor-
   kenmerken van de vastgestelde gevallen van prostaatkanker.
16 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>3.1.3 Tumorkenmerken
      Uiteindelijk gaat het om vroege opsporing van biologisch agressieve prostaatkanker. Dit
      wil zeggen: lokaal beperkt (< pT2, zonder tumordoorgroei door het prostaatkapsel) en
      histologisch agressief. In de eerste ronde van de ERSPC-Rotterdam was bij 58 procent
      van de mannen met een PSA boven de 4 ng/ml die prostaatkanker bleken te hebben en
      radicaal geopereerd werden, de tumor lokaal beperkt. Lokaal beperkt èn histologisch
      agressief (Gleason-score > 7) was 30 procent (Sch00a).
           Het natuurlijk beloop van gevallen van prostaatkanker die zijn op te sporen bij PSA-
      waarden tussen 2 en 4 ng/ml is niet bekend. Als ‘eindpunt’ voor het deelonderzoek gel-
      den histologische kenmerken van tumoragressiviteit in biopten of in operatiepreparaten
      van mannen bij wie de prostaat radicaal wordt verwijderd. Het betreft hier dus interme-
      diaire eindpunten en niet (vermindering van) de sterfte aan prostaatkanker.
           Op grond van ervaring met het ERSPC-onderzoeksprotocol dat tot begin 1997 gold
      (zie 3.1.1), verwacht de aanvrager dat bij PSA-waarden tussen 2 en 3 ng/ml de helft van
      de kankergevallen lokaal beperkt is én agressieve kenmerken (Gleason-graad > 7) heeft,
      net als bij PSA-waarden tussen 3-4 ng/ml (Sch00a). Dit aandeel is groter dan bij hogere
      PSA-waarden (eenderde bij waarden tussen 4 en 10 en eenvijfde boven 10 ng/ml). De
      aanvrager verwacht geen grotere kans op overdiagnose bij PSA-waarden tussen 2 en 4
      ng/ml dan daarboven. De tumor is weliswaar ruim de helft kleiner (0,6 milliliter) dan bij
      een PSA tussen 4 en 10 ng/ml (1,3 ml), maar ongeveer even vaak biologisch agressief
      (58 respectievelijk 51 procent Gleason-score > 7) (Sch00a).
           Ook andere onderzoeksresultaten wijzen erop dat verlaging van de grenswaarde voor
      de PSA-test, bijvoorbeeld van 4 naar 2,6 ng/ml, kan resulteren in opsporing van meer
      gevallen van goed behandelbare, agressieve prostaatkanker zònder grotere kans op over-
      diagnose (Cat97, Cat00, Hor00). Daarbij komt dat het hK2 of het verhoudingsgetal hk2:
      fPSA of fPSA: (tPSA x hk2) waarschijnlijk een grotere sensitiviteit heeft voor agressieve
      prostaatkanker dan tPSA (Kwi99, Rec00). Maar onderzoek op dit gebied is schaars en
      de uitkomsten zijn niet geheel eensluidend (Car00). Dit laatste is waarschijnlijk toe te
      schrijven aan verschillen in onderzoekspopulatie en criteria voor ‘onschuldige’ prostaat-
      kanker (Cat00).
3.1.4 Consequenties voor de ERSPC
      Het deelonderzoek leidt ertoe dat ongeveer 420 mannen extra prostaatbiopsie ondergaan,
      wegens een PSA tussen 2 en 3 ng/ml. Bijna 60 van hen zullen naar verwachting pros-
      taatkanker blijken te hebben.
17    Toetsing
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>           Dit kan de uitkomst van de ERSPC positief vertekenen. Het vergroot de kans dat een
      vermindering van de sterfte aan prostaatkanker wordt aangetoond. De kans op verteke-
      ning is echter klein. Het extra aantal van bijna 60 is klein vergeleken met de al meer dan
      duizend mannen in de ERSPC-Rotterdam bij wie prostaatkanker is vastgesteld. Boven-
      dien worden er maatregelen genomen om bij de analyse te waken voor vertekening van
      de uitkomsten.
3.1.5 Conclusie
      Bij screening met de PSA-test en een grenswaarde van 3 ng/ml is ongeveer 15 procent
      van de uitkomsten fout-positief. Dit percentage is te verminderen tot onder de tien bij
      verhoging van de grenswaarde voor de PSA-test tot 4 ng/ml. Behalve de specificiteit van
      de PSA-test (veel fout-positieven) staat ook de sensitiviteit ter discussie. Maar dat is niét
      vanwege het aantal te verwachten en tot nu geregistreerde gevallen van ‘intervalkanker’.
      Dat aantal is klein, ook volgens de eerste gegevens van de ERSPC-Rotterdam. Veeleer
      gaat het om de tumorkenmerken. Het is de vraag of ziektegevallen vroeg genoeg worden
      opgespoord via screening. Bij ongeveer 30 procent van de mannen met prostaatkanker
      vastgesteld bij een PSA van 4 ng/ml of hoger in de eerste screeningsronde van de
      ERSPC-Rotterdam, is de tumor door het prostaatkapsel doorgegroeid.
           Waarschijnlijk is prostaatkanker in een vroeger stadium op te sporen bij een PSA
      tussen 2 en 4 ng/ml, zonder dat dit de kans op overdiagnose vergroot. Verlaging van de
      grenswaarde voor de PSA-test naar 2 ng/ml zou echter betekenen dat één op de drie deel-
      nemers het advies krijgt prostaatbiopsie te ondergaan en dat het aantal fout-positieve
      screeningsuitkomsten bijna verdubbelt (een stijging van 15 naar 27 procent).
           Een verlaging van de grenswaarde voor de PSA-test naar 2 ng/ml vindt de commis-
      sie alleen verantwoord als de specificiteit van de screening drastisch verbetert. Nieuwe
      tests (fPSA, hK2, combinaties daarvan onderling of met tPSA) houden die belofte in.
      Als het met nieuwe tests lukt om daadwerkelijk bijvoorbeeld vijf op de zes fout-positieve
      screeningsuitkomsten te vermijden, kan toepassing ervan bij PSA-waarden tussen 2 en 4
      ng/ml het aantal deelnemers aan screening die nodeloos prostaatbiopsie ondergaan, te-
      rugbrengen tot ongeveer 12,5 procent. Dat percentage kan mogelijk nog verder vermin-
      derd worden als de nieuwe tests ook verantwoord toe te passen zijn bij PSA-waarden bo-
      ven de 4 ng/ml. Bovendien zijn er aanwijzingen dat deze nieuwe tests een grote gevoelig-
      heid hebben voor de opsporing van agressieve, maar lokaal beperkte prostaatkanker.
           De commissie concludeert dat het voorgestelde deelonderzoek een goede gelegenheid
      biedt voor beantwoording van belangrijke vragen op dit terrein.
18    Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>3.2 Wettelijke regels voor medisch handelen
    De weigeringsgrond die in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid onder b,
    WBO), heeft betrekking op regels die in diverse wetten te vinden zijn. Zo vloeien rechten
    van deelnemers voort uit de Wet geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO, op-
    genomen in boek 7 van het Burgerlijk Wetboek), de Wet persoonsregistraties (WPR) en
    de Wet klachtrecht cliënten zorgsector. Het Besluit bevolkingsonderzoek, dat eveneens
    van toepassing is, stelt concrete eisen ter bescherming van proefpersonen (Sta96).
         De voorlichting voor de deelnemers moet aan hoge eisen voldoen, in het bijzonder
    omdat het hier een wetenschappelijk bevolkingsonderzoek betreft. Het Besluit bevol-
    kingsonderzoek (artikel 3.2) verlangt dat de informatie over bevolkingsonderzoek dat te-
    vens wetenschappelijk onderzoek is, zó gegeven wordt dat “redelijkerwijs zeker” is dat
    betrokkene deze naar inhoud heeft begrepen (Sta96). Op grond hiervan stelt de commis-
    sie in zo’n geval als voorwaarde dat de aanvrager voorafgaand aan het project proefon-
    dervindelijk vaststelt, in een representatieve steekproef uit de doelgroep, dat de informa-
    tie wordt begrepen en, wanneer het tegendeel blijkt, het informatiemateriaal alsnog be-
    grijpelijk maakt. De commissie concentreert zich hier op de informatie voorafgaand aan
    deelname en de toestemmingsprocedure.
    De aanvrager heeft een uitnodigingsbrief voor deelname aan de tweede screeningsronde,
    informatiemateriaal over het experiment en het deelonderzoek, een vragenlijst en een toe-
    stemmingsformulier voor deelname aan het deelonderzoek bij de aanvraag overgelegd.
         De uitnodigingsbrief is niet duidelijk over de verhouding tussen het hoofd- en het
    deelonderzoek. De brief en het onderwerp “uitnodiging ronde 2” in het briefhoofd wek-
    ken de suggestie dat het deelonderzoek een onlosmakelijk onderdeel is van het hoofdon-
    derzoek. Dit heeft overigens het risico de deelname aan de tweede screeningsronde te be-
    nadelen. Het zou duidelijker zijn de informatie over het deelonderzoek uit de uitnodi-
    gingsbrief te halen en in een afzonderlijke brief op te nemen, die uitsluitend over het deel-
    onderzoek gaat. Deze brief zou alleen bedoeld moeten zijn voor deelnemers met een
    PSA-waarde tussen 2 en 3 ng/ml. Voor de overige deelnemers is die informatie niet rele-
    vant. Dat geldt ook voor degenen met een PSA tussen 3 en 4 ng/ml. Hun toestemming
    (voor extra bloedtests) hoeft niet te worden gevraagd, want dat is al gebeurd bij de eerste
    screeningsronde.
         In elk geval moet keuzevrijheid vooropstaan. Afzien van deelname aan het deelon-
    derzoek mag geen repercussies hebben voor het kunnen blijven deelnemen aan het hoofd-
    onderzoek. Ook de schijn van het tegendeel mag niet gewekt worden.
         Drang moet worden vermeden door woorden als “vastgelegd” en “opgeroepen” te
    vervangen. Dat kan bijvoorbeeld door te spreken van: “Het hoofdonderzoek houdt in dat
19  Toetsing
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>    u om de vier jaar aan de screening kunt deelnemen”. En in plaats van “opgeroepen”: uit-
    genodigd. Drang lijkt ook te schuilen achter het in de uitnodigingsbrief vermelde niet-
    deelnameformulier (opting out), dat overigens niet aan de commissie is voorgelegd.
         Ook het informatiemateriaal is onduidelijk over de verhouding tussen het hoofd- en
    het deelonderzoek. De hiervoor gebruikte benamingen zijn verwarrend. Specifieke ‘kop-
    pen’ en consistente hantering van begrippen kunnen bijdragen aan de vereiste duidelijk-
    heid. Een aparte brochure over het deelonderzoek, voor zover daarvoor toestemming ver-
    eist is, valt zoals gezegd, te overwegen.
         Het informatiemateriaal behoeft op enkele punten actualisering. Het aantal nieuwe
    patiënten met prostaatkanker is nu jaarlijks ruim 6500. Het Praeventiefonds is opgevolgd
    door ZorgOnderzoek Nederland.
         De gegeven informatie is niet toereikend. Niet duidelijk wordt gewezen op de kans
    op een fout-positieve uitkomst en de nadelen daarvan. Een van de doelstellingen van de
    “zijstudie” (liever: deelonderzoek) is juist om het aantal fout-positieve uitkomsten te ver-
    minderen. Dat verdient nadrukkelijker vermelding. Informatie over de kans op ‘interval-
    kanker’ ontbreekt. Deelnemers moeten weten dat een gunstige screeningsuitkomst geen
    garantie is de komende vier jaar gevrijwaard te blijven van prostaatkanker.
    De commissie concludeert dat de uitnodigingsbrief en het informatiemateriaal niet vol-
    doen aan de eis van “overeenstemming met wettelijke regels”. De gegeven informatie is
    niet duidelijk en ontoereikend. Proefondervindelijk is nog niet vastgesteld dat de informa-
    tie begrepen wordt.
3.3 Verhouding tussen nut en risico’s
    Het nut van het deelonderzoek waarvoor vergunning wordt gevraagd, is primair weten-
    schappelijk van aard en al eerder besproken (in hoofdstuk 2 en paragraaf 3.1). Hier valt
    nog op te merken dat mogelijk één op de drie gevallen van prostaatkanker die op te spo-
    ren zijn door alle mannen met een PSA boven de 2 ng/ml te biopteren, is te vinden bij een
    PSA tussen 2 en 3 ng/ml. Verder is te verwachten dat de helft van deze gevallen agres-
    sief is (Gleason-graad 7) èn lokaal beperkt, net als prostaatkanker bij PSA-waarden tus-
    sen 3 en 4 ng/ml. De commissie beseft het potentiële nut van het deelonderzoek. Het
    deelonderzoek kan ook nuttig zijn voor de deelnemers zelf, hoewel men nog niet ten volle
    van gebleken voordelen voor de deelnemers kan spreken in de zin van vermindering van
    de sterfte aan prostaatkanker.
    Tegenover het potentiële nut van screening staan risico’s. Deelname aan screening kan
    de kwaliteit van leven ongunstig beïnvloeden. Prostaatbiopsie kan leiden tot bloedverlies,
    in urine of sperma, of tot koorts, maar zelden tot ernstiger complicaties (Rie97). De ver-
20  Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>   schillende therapieën voor prostaatkanker hebben hun risico’s. Screening heeft vaak
   fout-positieve uitkomsten en kan leiden tot overdiagnose. Deze risico’s heeft de commis-
   sie al eerder besproken (GR96). Zij heeft daarbij aangetekend dat gegevens op dit terrein
   schaars zijn, vooral over de kwaliteit van leven. Juist daarom wordt aan het ERSPC-
   Rotterdam onderzoek (empirisch onderzoek en modelberekeningen) naar gezondheidsrisi-
   co’s en kwaliteit van leven gekoppeld.
        Aan het deelonderzoek zullen ongeveer 700 mannen deelnemen. Voor 280 van hen,
   met een PSA tussen 3 en 4 ng/ml, betekent deelname alleen extra bloedonderzoek (het
   ERSPC-protocol schrijft prostaatbiopsie voor bij een PSA van 3,0 ng/ml of hoger).
        Voor de overige 420 mannen betekent het deelonderzoek behalve extra bloedtests
   ook het ondergaan van prostaatbiopsie. Bij ongeveer één op de zeven zal prostaatkanker
   worden vastgesteld. Dit betekent voor 360 mannen — met een fout-positieve screenings-
   uitslag — prostaatbiopsie met voor henzelf alleen de nadelen daarvan, afgezien van de
   geruststelling geen prostaatkanker te hebben.
        Voor het deelonderzoek gelden dezelfde kwaliteitswaarborgen, procedures voor mo-
   nitoring en stopregels als voor het hoofdonderzoek. Deze zijn al eerder besproken
   (GR96).
   In samenvatting gaat het om een wetenschappelijk onderzoek dat een beperkt aantal
   mannen blootstelt aan het risico van achteraf bezien nodeloze prostaatbiopsie. De uit-
   komst van dit deelonderzoek kan eraan bijdragen dat mannen met prostaatkanker gerich-
   ter opgespoord worden, met minder kans op nodeloze biopsie, dan nu het geval is. De
   commissie vindt dat het potentiële nut opweegt tegen de risico’s.
21 Toetsing
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>22 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Conclusies
          In dit advies beoordeelt de commissie een vergunningaanvraag voor een deelonderzoek
          gekoppeld aan een wetenschappelijk experiment waarvoor de minister in 1997 vergun-
          ning verleende. Het deelonderzoek is een tijdelijke uitbreiding van de tweede screenings-
          ronde van de European randomized study of screening for prostate cancer in de regio
          Rotterdam. Die uitbreiding betekent extra bloedonderzoek voor 280 mannen met een
          PSA-waarde tussen 3 en 4 ng/ml, en tevens prostaatbiopsie voor 420 mannen met een
          PSA tussen 2 en 3 ng/ml. De commissie stelt vast dat het gaat om vergunningplichtig be-
          volkingsonderzoek.
              Volgens de commissie voldoet het deelonderzoek aan de wettelijke eisen inzake “het
          belang van de volksgezondheid” en “wetenschappelijke deugdelijkheid”. Dit geldt ook
          voor de eis van “overeenstemming met wettelijke regels”, mits het informatiemateriaal
          wordt aangepast en vooraf proefondervindelijk blijkt dat het begrepen wordt.
              De commissie vindt dat het nut van het deelonderzoek opweegt tegen de risico’s voor
          de deelnemers.
              Zij stelt voor de gevraagde vergunning te verlenen en daaraan de volgende voor-
          schriften te verbinden:
              voorafgaand aan het deelonderzoek past de aanvrager het informatiemateriaal aan
              conform de opmerkingen van de commissie (3.2) en wordt een steekproefonderzoek
              gedaan waaruit blijkt dat de informatie wordt begrepen
              de vergunning geldt uitsluitend tijdens de looptijd van het deelonderzoek; als de uit-
              komst van het deelonderzoek bekend is, moet de situatie opnieuw worden bezien.
23        Conclusies
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>   Den Haag, 15 december 2000,
   voor de commissie
   WA van Veen, arts,                    prof. dr H Rigter,
   secretaris                            voorzitter
24 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>       Literatuur
Ban97  Bangma CH, Rietbergen JBW, Kranse R, e.a. The free-to-total prostate specific antigen ratio improves
       the specificity of prostate specific antigen in screening for prostate cancer in the general population. J
       Urol 1997; 57: 2191-6.
Bec99  Becker C, Lilja H, Piironen T, Pettersson K, Hugosson J. HK2 measurements in a randomly selected,
       population based screening for prostate cancer. J Urol 1999; 161 (Suppl 4): 320, Abstract 1233
Bec00  Becker C, Piironen T, Pettersson K, e.a. Clinical value of human glandular kallikrein 2 and free and total
       prostate-specific antigen in serum from a population of men with prostate-specific antigen levels 3.0
       ng/ml or greater. Urology 2000; 55: 694-9.
Boe99  Boeken Kruger AE, Schröder FH, Thomas C, e.a. Sensitive and specific assay of human kallikrein 2
       (hK2) in serum improves prostate cancer diagnosis. J Urol 1999; 161 (Suppl 4): 317, Abstract 1222.
Car92a Carter HB, Morrell CH, Pearson JD, e.a. Estimation of prostatic growth using serial prostate-specific
       antigen measurements in men with and without prostate disease. Cancer Res 1992; 52: 3323-8.
Car92b Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, e.a. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men
       with and without prostate disease. JAMA 1992; 267: 2215-20.
Car97  Carter HB, Partin AW, Ludeerer AA, e.a. Percentage of free prostate-specific antigen in sera predicts
       aggressiveness of prostate cancer a decade before diagnosis. Urology 1997; 49: 379-84.
Car00  Carter HB. A PSA threshold of 4.0 ng/ml for early detection of prostate cancer: the only rational
       approach for men 50 years old and older. Urology 2000; 55: 796-9.
Cat95  Catalona WJ, Smith DS, Wolfert RL, e.a. Evaluation of percentage of free prostate-specific antigen to
       improve specificity of prostate cancer screening. JAMA 1995; 274: 1214-20.
Cat96  Catalona WJ, Smith DS, Colberg JW, e.a. Measurement of percent-free PSA improves specificity for
       lower PSA cutoffs in prostate cancer screening. J Urol 1996; ISS (Suppl): 422A.
25     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>Cat97 Catalona WJ, Smith DS, Ornstein DK. Prostate cancer detection in men with serum PSA concentrations
      of 2.6 to 4.0 ng/ml and benign prostate examination: enhancement of specificity with free PSA
      measurements. JAMA 1997; 277: 1452-5.
Cat98 Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, e.a. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to
      enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease. A prospective multicenter
      clinical trial. JAMA 1998; 279: 1542-7.
Cat99 Catalona WJ, Partin AW, Chan DW, e.a. Detection of prostate cancer with %fPSA and hK2 when PSA is
      2-4 ng/ml. J Urol 1999; 161 (Suppl 4): 207, Abstract 794.
Cat00 Catalona WJ, Ramos CG, Carvalhal GF, e.a. Lowering PSA cutoffs to enhance detection of curable
      prostate cancer. Urology 2000; 55: 791-5.
Ega97 Egawa S, Soh S, Ohori M, e.a. The ratio of free to total serum prostate specific antigen and its use in
      differential diagnosis of prostate carcinoma in Japan. Cancer 1997; 79: 90-8.
Gan95 Gann PH, Hennekens CH, Stampfer MJ. A prospective evaluation of plasma prostate-specific antigen for
      detection of prostatic cancer. JAMA 1995; 273: 289-94.
GR96  Gezondheidsraad. Proeve toepassing Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker. Den Haag:
      Gezondheidsraad, 1996; publicatie nr 1996/02.
GR97  Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam. Rijswijk:
      Gezondheidsraad, 1997; publicatie nr 1997/09.
Har97 Harris CH, Dalkin BL, Martin E, e.a. Prospective longitudinal evaluation of men with initial prostate
      specific antigen levels of 4.0 ng/ml or less. J Urol 1997; 157: 1740-3.
Hau00 Hautmann SH, Conrad S, Henke RP, e.a. Detection rate of histologically insignificant prostate cancer
      with systematic sextant biopsies and fine needle aspiration cytology. J Urol 2000; 163: 1734-8.
Hor00 Horninger W, Reissigl A, Rogatsch H, e.a. Prostate cancer screening in the Tyrol, Austria: experience
      and results. Eur J Cancer 2000; 36: 1322-35.
Hug00 Hugosson J, Aus G, Becker C, e.a. Would prostate cancer detected by screening with prostate-specific
      antigen develop into clinical cancer if left undiagnosed? A comparison of two population-bases studies in
      Sweden. BJU Int 2000; 85: 1078-84.
Kwi99 Kwiatkowski, Recker F, Piironen T, e.a. Various ratios of human glandular kallikrein (hK2) to free and
      total PSA improve discrimination between G1-G2 and G3 prostate tumours. J Urol 1999; 161 (Suppl 4):
      239, Abstract 920.
Lab93 Labrie F, Dupont A, Suburu R, e.a. Optimized strategy for detection of early stage, curable prostate
      cancer: role of prescreening with prostate-specific antigen. Clin Invest Med 1993; 16: 425-39.
Lud95 Luderer AA, Chen YT, Soriano TF, e.a. Measurement of the proportion of free to total prostate-specific
      antigen improves diagnostic performance of prostate-specific antigen in the diagnostic gray zone of total
      prostate-specific antigen. urology 1995; 46: 187-94.
Nam00 Nam RK, Diamandis EP, Toi A, e.a. Serum human glandular kallikrein-2 protease levels predict the
      presence of prostate cancer among men with elevated prostate-specific antigen. J Clin Oncol 2000; 18:
      1036-42.
26    Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>Par95  Parkes C, Wald NJ, Murphy P, e.a. Prospective observational study to assess value of prostate specific
       antigen as screening test for prostate cancer. Br Med J 1995; 311: 1340-3.
Par99  Partin AW, Catalona WJ, Finlay JA, e.a. Use of human glandular kallikrein 2 for the detection of
       prostate cancer: preliminary analysis. Urology 1999; 54: 839-45.
Pea96  Pearson JD, Luderer AA, Metter EJ, e.a. Longitudinal analysis of serial measurements of free and total
       PSA among men with and without prostatic cancer. Urology 1996; 48: 4-9.
Pos00  Post PN, Kil PJM, Coebergh JWW. Trends in de incidentie en overleving voor prostaatkanker in
       Zuidoost-Nederland, 1971-1995. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 1954-9.
Pre97  Prestigiacomo AF, Stamey TA. Can free and total prostate specific antigen and prostate volume
       distinguish between men with negative and positive systematic ultrasound guided prostate biopsies? J
       Urol 1997; 157: 189-94.
Rec98  Recker F, Kwiatkowski MK, Piironen T, e.a. The importance of human glandular kallikrein and its
       correlation with different prostate specific antigen serum forms in the detection of prostate carcinoma.
       Cancer 1998; 83: 2540-7.
Rec00  Recker F, Kwiatkowski MK, Piironen T, e.a. Human glandular kallikrein as a tool to improve
       discrimination of poorly differentiated and non-organ-confined prostate cancer compared with
       prostate-specific antigen. Urology 2000; 55: 481-5.
Rei97  Reissigl, Horninger W, Fink K, e.a. Prostate carcinoma screening in the county of Tyrol, Austria.
       Experience and results. Cancer 1997; 80: 1818-29.
Rie97  Rietbergen JBW, Boeken Kruger AE, Kranse R, e.a. Complications of transrectal ultrasound-guided
       systematic sextant biopsies of the prostate: evaluation of complication rates and risk factors within a
       population-based screening program. Urology 1997; 49: 875-80.
Ros00  Ross KS, Carter HB, Pearson JD, e.a. Comparative efficiency of prostate-specific antigen screening
       strategies for prostate cancer detection. JAMA 2000; 284: 1399-1405.
San00  Sandblom G, Dufmats M, Nordenskjöld K, e.a. Prostate carcinoma trends in three counties in Sweden
       1987-1996. Results from a population-based national cancer register. Cancer 2000; 88: 1445-53.
Sch93  Schmid H-P, McNeal JE, Stamey TA. Observations on the doubling time of prostate cancer. Cancer
       1993; 71: 2031-40.
Sch00a Schröder FH, van der Cruijsen-Koeter l, de Koning HJ, e.a. Prostate cancer detection at low prostate
       specific antigen. J Urol 2000; 163: 806-12.
Sch00b Schröder FH, van der Cruijsen-Koeter I, Vis A, e.a. PSA based early detection of prostate cancer -
       Validation of screening without retal examination. In press, Urology, 2000.
Smi96  Smith DS, Catalona WJ, Herschman JD, Longitudinal screening for prostate cancer with prostate-specific
       antigen. JAMA 1996; 276: 1309-15.
Sta96  Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
       bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr 335. Den Haag:
       SDU, 1996
27     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>Ste91 Stenman U-H, Leinonen J, Alfthan H, e.a. A complex between prostate-specific antigen and
      a1-antichymotrypsin is the major form of prostate-specific antigen in serum of patients with prostatic
      cancer: assay of the complex improves clinical sensitivity for cancer. Cancer Res 1991; 51: 222-6.
Ste94 Stenman U-H, Hakama M, Knekt P, e.a. Serum concentrations of prostate specific antigen and its
      complex with a1-antichymotrypsin before diagnosis of prostate cancer. Lancet 1994; 344: 1594-8.
Ste97 Stenman U-H. Prostate-specific antigen, clinical use and staging: an overview. Br J Urol 1997; 79 (suppl
      1): 53-60.
Tör99 Törnblom M, Norming U, Adolfsson J e.a. Diagnostic value of percent free prostate-specific antigen:
      retrospective analysis of a population-based screening study with emphasis on men with PSA levels less
      than 3.0 ng/ml. Urology 1999; 53: 945-50.
Vas97 Vashi AR, Oesterling JE. Percent free prostate-specific antigen: entering a new era in the detection of
      prostate cancer. Mayo Clin Proc 1997; 72: 337-44.
Whi95 Whittemore AS, Lele C, Friedman GD, e.a. Prostate-specific antigen as predictor of prostate cancer in
      black men and white men. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 354-60.
28    Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>A  De commissie
   Bijlage
29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>30 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De commissie
            dr H Rigter, voorzitter
            hoogleraar sociale aspecten van medische technologie; Erasmus Universiteit Rotter-
            dam
            dr EMA Bleiker
            psycholoog; Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam
            dr HR Büller
            hoogleraar vasculaire geneeskunde; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
            dr JJM van Delden
            ethicus; Universiteit van Utrecht
            dr mr JCJ Dute
            gezondheidsjurist; Universiteit Maastricht
            psycholoog; Rotterdam
            dr LP ten Kate
            hoogleraar klinische genetica; Vrije Universiteit, Amsterdam
            dr WAHJ van Stiphout
            arts-epidemioloog; Den Haag
            dr FW van der Waals
            huisarts; Amsterdam
            JJL Pieters, arts, adviseur
            Inspectie voor de Gezondheidszorg, Den Haag
            dr PMM Beemsterboer, adjunct-secretaris
            Gezondheidsraad, Den Haag
31      De commissie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>      mr ETM Olsthoorn-Heim, secretaris
      Gezondheidsraad, Den Haag
      WA van Veen, arts, secretaris
      Gezondheidsraad, Den Haag
32 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>