<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Cholesterolverlagende therapie</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en sport
Onderwerp        :  aanbieding advies
Uw kenmerk       :  GZB/GZ 97-3514
Ons kenmerk      :  U 1703/NdN/ev/548-I
Bijlagen         :  1
Datum            :  19 juli 2000
Mevrouw de minister,
Op 2 juli 1997 vroeg u de Gezondheidsraad om de stand van de wetenschap op te maken
met betrekking tot hypercholesterolemie als determinant van atherosclerose (brief
GZB/GZ 97-3514). De ter beantwoording van uw vraag door mij ingestelde commissie
heeft zich van haar taak gekweten. Zij heeft zich mede laten leiden door het ingewonnen
oordeel van de Beraadsgroep Geneeskunde en de Beraadsgroep Voeding. Het door de
commissie opgestelde advies bied ik u hierbij aan.
     De commissie concludeert dat verlaging van het serumcholesterolgehalte door middel
van een cholesterolsyntheseremmer of ‘statine’ een doeltreffende en onschadelijke medi-
sche behandeling is, waar veel patiënten met erfelijke hyperlipidemie, hart- en vaatziek-
ten of diabetes mellitus baat bij kunnen vinden.
     Een meerderheid van de commissie meent dat ook voor een nauw omschreven cate-
gorie van mensen zonder één van de zojuist genoemde aandoeningen behandeling met een
statine medisch gezien zinvol kan zijn. Zij rekent het niet tot haar taak zich uit te spreken
over de vraag bij welke indicaties statinebehandeling voor vergoeding uit het collectieve
gezondheidszorgbudget in aanmerking zou moeten komen. Een minderheid vindt daaren-
tegen dat een commissie van deskundigen aan de financiële consequenties van het ge-
bruik van statines niet voorbij kan gaan en bepleit op grond daarvan een grotere terug-
houdendheid in de indicatiestelling.
     Ik wil het standpunt van de meerderheid van de commissie in beide opzichten van
harte ondersteunen.
Hoogachtend,
w.g.
prof. dr JJ Sixma
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Cholesterolverlagende therapie
aan:
de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2000/17, Den Haag, 19 juli 2000
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Cholesterolverlagende therapie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000;
publicatie nr 2000/17.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Cholesterol-lowering therapy. The Hague: Health
Council of the Netherlands, 2000; publication no. 2000/17.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 90-5549-263-9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 9
    Executive summary 13
1   Inleiding 17
1.1 Voorgeschiedenis 17
1.2 De adviesaanvraag 18
1.3 De commissie 18
1.4 Onderwerp en opzet van dit advies 18
2   Coronaire hartziekten en cholesterol 21
2.1 Coronaire hartziekten 21
2.2 Cholesterol 22
2.3 Determinanten van het cholesterolniveau 24
2.4 De meting van cholesterolgehalten 25
3   Het statine-effect 27
3.1 De statine-trials 27
3.2 Kanttekeningen 30
3.3 Epidemiologische gegevens 33
3.4 Beschouwing 34
7   Inhoud
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>4     Cholesterolverlagende therapie bij erfelijke hyperlipidemie, manifeste hart- en vaatziekten
      of diabetes mellitus 35
4.1   Erfelijke hyperlipidemieën 35
4.2   Manifeste hart- en vaatziekten 36
4.3   Diabetes mellitus 39
4.4   Indicatiestelling bij ouderen 40
4.5   Leefstijladviezen 41
4.6   De keuze van een statine 42
4.7   Andere cholesterolverlagende geneesmiddelen 43
5     Overige indicaties 45
5.1   Het absolute risico en de Framingham-functie 45
5.2   Het meerderheidsstandpunt 47
5.2.1 De aard van de overwegingen 47
5.2.2 De CHZ-risicoscore 52
5.2.3 De Regel van 8 54
5.2.4 Aantal te behandelen personen 57
5.3   Het minderheidsstandpunt 59
6     Vooruitblik 63
6.1   Effecten van statines 63
6.2   Nieuwe inzichten in het ontstaan van coronaire hartziekte 64
      Literatuur 67
      Bijlagen 77
A     De adviesaanvraag 79
B     De commissie 83
8     Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>  Samenvatting, conclusies en
  aanbevelingen
  Midden jaren negentig zijn artikelen verschenen over vijf grote patiëntgebonden onder-
  zoeken waarin behandeling met een cholesterolsyntheseremmer of ‘statine’ is vergeleken
  met een placebo. De resultaten waren opmerkelijk gunstig. Het cholesterolverlagend ef-
  fect was sterker, de reductie van de kans op coronaire hartziekten aanzienlijk groter en
  de bijwerkingenlast beduidend geringer dan bij eerder onderzochte cholesterolverlagende
  geneesmiddelen. Deze publicaties hebben in de medisch-wetenschappelijke literatuur een
  intensieve discussie teweeggebracht over de indicaties die voor het gebruik van statines
  zouden moeten gelden.
       In het voorliggende advies geeft de Commissie ‘Cholesterol’ van de Gezondheids-
  raad een beknopt overzicht van wat bekend is over de relatie tussen een verhoogd choles-
  terolgehalte in het bloed en het ontstaan van coronaire hartziekten en over de effecten
  van statines. Op basis daarvan beargumenteert zij welke indicaties haars inziens voor het
  instellen van een cholesterolverlagende therapie moeten gelden. Ook gaat zij kort in op
  enige wetenschappelijke ontwikkelingen die mogelijkerwijs consequenties zullen hebben
  voor de preventie van coronaire hartziekten.
  De commissie concludeert:
       Behandeling met statines leidt tot een vermindering van de kans op al of niet fatale
       manifestaties van coronaire hartziekte (CHZ) en, bij mensen met manifeste hart- en
       vaatziekten (HVZ), tot een vermindering van de kans op ischemisch vasculair lijden
       in het algemeen, zij het coronair, cerebrovasculair of perifeer, met ongeveer 30%.
9 Samenvatting, conclusies en aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>       Deze procentuele reductie van het CHZ- (en HVZ-) risico is goed met resultaten van
       randomized clinical trials onderbouwd voor mannen en vrouwen tot 70 jaar. Over
       het effect van statines bij mensen ouder dan 70 jaar is nog geen duidelijke uitspraak
       te doen.
       De mate waarin statines het CHZ-risico verminderen is, naar het zich thans laat aan-
       zien, vrijwel onafhankelijk van de vraag of zich al eerder HVZ geopenbaard hebben,
       van andere cardiovasculaire risicofactoren en, voor zover een bepaalde drempel
       overschreden wordt, van de hoogte van de cholesterolconcentratie.
       Over de exacte hoogte van de cholesterolwaarde waarboven statines effectief zijn,
       bestaat nog geen duidelijkheid. De commissie gaat ervan uit dat cholesterolverlagen-
       de therapie niet zinvol is bij een totaal-cholesterol (TC) gehalte van 5 mmol/l of la-
       ger.
       Statines worden in het algemeen goed verdragen. Op een termijn van vijf à tien jaar
       zijn geen ernstige bijwerkingen te verwachten. Gezondheidsrisico’s op een termijn
       van tien jaar of langer zijn onwaarschijnlijk.
   De commissie formuleert de volgende aanbevelingen:
       Patiënten met een erfelijke hyperlipidemie dienen behandeld te worden met choleste-
       rolverlagende geneesmiddelen die passen bij hun specifieke lipidenprofiel.
       Bij patiënten met manifeste hart- en vaatziekten en een TC-gehalte hoger dan de
       streefwaarde van 5 mmol/l is cholesterolverlagende behandeling sterk aan te bevelen.
       Bij patiënten met diabetes mellitus dient cholesterolverlagende therapie te worden
       overwogen indien het TC-gehalte hoger is dan 5 mmol/l en er sprake is van een
       CHZ-risicoscore van ten minste 8 of van microalbuminurie of linkerventrikelhyper-
       trofie. De CHZ-risicoscore is gedefinieerd als: n + de verhouding TC/HDL (het
       quotiënt van de concentraties van TC en hoge-dichtheidslipoproteïnecholesterol),
       waarin n gelijk is aan het aantal risicofactoren dat bij de persoon in kwestie in het
       geding is. Als risicofactoren wegen mee: diabetes mellitus, hypertensie, roken en het
       optreden van CHZ vóór het zestigste levensjaar bij eerstegraads familieleden.
       De TC/HDL-verhouding dient bepaald te worden bij iedereen bij wie sprake is van
       diabetes mellitus, manifeste hart- en vaatziekten of aanwijzingen voor het bestaan
       van erfelijke hyperlipidemie.
       Een cholesterolverlagende behandeling dient niet eerder begonnen te worden dan na
       vaststelling van een gemiddelde TC/HDL-verhouding op basis van minimaal twee
       onafhankelijke bepalingen. Deze restrictie geldt niet na een acute cardiovasculaire
       gebeurtenis: in dat geval kan behandeling met een statine worden ingezet op basis
       van één cholesterolbepaling uit een bloedmonster afgenomen bij opname.
       Ten aanzien van het beginnen van cholesterolverlagende therapie bij mensen ouder
       dan 70 jaar is terughoudendheid geboden.
10 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>        Rokers moeten gestimuleerd worden het roken te staken, zo nodig met steun van een
        gerichte interventie. Nicotinevervangende therapie vormt een onmisbaar onderdeel
        van een effectief stoppen-met-roken-beleid en dient algemeen beschikbaar te zijn.
        Leefstijladviezen, gericht op het bevorderen van een gezonde voeding en voldoende
        lichaamsbeweging, dienen een wezenlijk onderdeel te vormen van elke cholesterol-
        verlagende therapie.
        Voor de medicamenteuze behandeling van mensen met hypercholesterolemie zijn sta-
        tines de middelen van eerste keus.
        Bij de cholesterolverlagende behandeling dient een TC-concentratie van 5 mmol/l of
        lager het streefdoel te zijn.
        Om een juiste indicatiestelling voor cholesterolverlagende therapie mogelijk te ma-
        ken, dient de standaardisatie van HDL-cholesterolmetingen in Nederland te worden
        bevorderd.
   Ten aanzien van de indicaties voor cholesterolverlagende therapie bij mensen zonder er-
   felijke hyperlipidemie, manifeste hart- of vaatziekte of diabetes mellitus heeft de com-
   missie geen eenstemmigheid bereikt.
        Een meerderheid van de commissieleden ziet het als haar taak een uitspraak te doen
   over de indicaties waarbij cholesterolverlagende therapie medisch gezien, zonder reke-
   ning te houden met de kosten van statines, zinvol is. Zij spreekt zich niet uit over de
   vraag bij welke indicaties statinebehandeling voor vergoeding uit het collectieve gezond-
   heidszorgbudget in aanmerking zou moeten komen. Zij beveelt aan:
        cholesterolverlagende behandeling te overwegen indien de TC-concentratie hoger
        dan 5 mmol/l is en er sprake is van een CHZ-risicoscore van ten minste 8 of van lin-
        kerventrikelhypertrofie
        cholesterolverlagende behandeling niet te overwegen bij mensen jonger dan 40 jaar,
        uitzonderingen, waarbij een hoge TC/HDL-verhouding en multipele risicofactoren in
        het geding zijn, daargelaten
        de cholesterolverlagende therapie in eerste instantie te richten op het reduceren van
        CHZ-risico met behulp van leefstijladviezen, waarvan stoppen met roken het belang-
        rijkste is; als de leefstijladviezen onvoldoende resultaat hebben, volgt behandeling
        met een statine
        de TC/HDL-verhouding te bepalen bij alle mensen van 40 jaar of ouder bij wie hy-
        pertensie in het geding is of het optreden van CHZ vóór het zestigste levensjaar bij
        eerstegraads familieleden.
   Drie leden van de commissie menen dat de kosten van statines een wezenlijk onderdeel
   vormen van het probleem van de indicatiestelling voor cholesterolverlagende therapie. Zij
   sluiten hiermee aan bij de bestaande CBO-consensus Cholesterol. Zij vinden dat mensen
11 Samenvatting, conclusies en aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>   zonder hart- en vaatziekten, diabetes of ernstige lipidenstoornis niet voor cholesterolver-
   lagende therapie in aanmerking komen, behalve een beperkte groep van mannelijke ro-
   kers van middelbare leeftijd met multipele risicofactoren. Over de vraag of deze laatste
   groep zijn statines vergoed moet krijgen zal langs democratische weg een besluit geno-
   men moeten worden, aldus deze minderheid van de commissie.
   De commissie besluit met een vooruitblik op enige wetenschappelijke ontwikkelingen. Er
   lopen op het moment diverse grote gerandomiseerde onderzoeken die de komende jaren
   veel nieuwe informatie zullen verschaffen over het effect van statines, vooral bij vrouwen
   en bij ouderen. Recent onderzoek heeft nieuwe inzichten opgeleverd in het ontstaan van
   CHZ. De commissie gaat in op de rol van hyperhomocysteïnemie, bloedstollingbevorde-
   rende factoren, infecties en genetische factoren. Geen van deze nieuwe wetenschappelijke
   ontwikkelingen is ver genoeg gevorderd om de consequenties voor de praktijk van de
   preventie van CHZ te kunnen aangeven.
12 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>   Executive summary
   Health Council of the Netherlands: Cholesterol-lowering therapy. The Hague:
   Health Council of the Netherlands, 2000; publication no. 2000/17.
   In the mid-nineties, articles were published concerning five major randomized clinical
   trials in which treatment with a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase
   inhibitor or 'statin' was compared with a placebo. The results were very encouraging. In
   comparison with previously studied cholesterol lowering drugs, the cholesterol reduction
   was stronger, the reduction in coronary heart disease risk was considerably greater and
   there were significantly fewer problems due to side effects. These publications led to
   extensive discussions in the medical literature about the indications that should apply for
   the use of statins.
   In this advisory report, the Cholesterol Committee of the Health Council of the
   Netherlands presents a brief summary of what is known about the relationship between a
   high cholesterol level in the blood and the development of coronary heart disease and
   about the effects of statins. The Committee uses this as the basis for substantiating the
   indications it believes ought to apply for starting a cholesterol-lowering therapy. In
   closing, the Committee briefly discusses some scientific developments that may have
   consequences for the prevention of coronary heart disease.
   The Committee concludes:
        Treatment with statins leads to a reduction in the risk of fatal and nonfatal
        manifestations of coronary heart disease (CHD) and, in people with manifest
        cardiovascular disease (CVD), to a reduction in the risk of ischaemic vascular
13 Executive summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>      disease in general, be it coronary, cerebrovascular or peripheral, by approximately
      30%.
      This relative reduction of the CHD (and CVD) risk is clearly substantiated by the
      results of randomized clinical trials for men and women aged up to 70. It is not yet
      possible to make any definite statement about the effect of statins in people aged
      over 70.
      It appears from current data that the degree to which statins reduce the CHD risk is
      more or less independent of whether clinical manifestations of CVD have previously
      occurred, whether other cardiovascular risk factors are involved and, insofar as a
      particular threshold has been exceeded, of the cholesterol concentration level.
      The precise cholesterol concentration above which statins are effective is not yet
      clear. The Committee assumes that cholesterol-lowering therapy is not worthwhile if
      the total cholesterol (TC) level is 5 mmol/l or lower.
      Statins are generally well tolerated. No serious side-effects are expected over a
      period of five to ten years. Health risks over a period of ten years or longer are
      improbable.
   The Committee makes the following recommendations:
      Patients with familial hyperlipidaemia should be treated with cholesterol-lowering
      drugs that suit their specific lipid profile.
      Cholesterol-lowering therapy is highly recommended for patients with manifest
      cardiovascular disease and a TC level that exceeds the target value of 5 mmol/l.
      Cholesterol-lowering therapy should be considered for patients with diabetes
      mellitus if the TC level exceeds 5 mmol/l and if one of the following is present: a
      CHD risk score of at least 8, microalbuminuria or left ventricular hypertrophy. The
      CHD risk score is defined as: n + the ratio TC/HDL (the ratio of total and high
      density lipoprotein cholesterol concentrations), where n equals the number of risk
      factors at issue in the person concerned. The following are considered to be risk
      factors: diabetes mellitus, hypertension, smoking and the occurrence of CHD before
      the age of sixty in first-degree relatives.
      The TC/HDL ratio should be determined in all persons with diabetes mellitus,
      manifest CVD or signs or a family history indicative of familial hyperlipidaemia.
      Cholesterol-lowering treatment should be started only after determination of an
      average TC/HDL ratio, on the basis of at least two independent measurements. This
      restriction does not apply after an acute cardiovascular event: in that case, treatment
      with a statin may be started on the basis of a single cholesterol measurement in a
      blood sample taken upon admission.
      With regard to starting cholesterol-lowering therapy in persons over 70 years of age,
      restraint should be exercised.
14 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>        Smokers should be encouraged to stop smoking, if necessary with help of a specific
        intervention. Nicotine-replacement therapy is an essential part of an effective
        smoking cessation policy and should be generally available.
        Lifestyle advice aimed at promoting a healthy diet and sufficient physical exercise
        should form an important part of any cholesterol-lowering therapy.
        Statins are the first choice medication for treating people with
        hypercholesterolaemia.
        A TC concentration of 5 mmol/l or lower should be the goal of cholesterol-lowering
        therapy.
        Standardization of HDL cholesterol measurements should be promoted in the
        Netherlands to enable the correct prescription of cholesterol-lowering therapy.
   The Committee could not reach agreement about the indications for cholesterol-lowering
   therapy in people without familial hyperlipidaemia, manifest cardiovascular disease or
   diabetes mellitus.
        The majority of the Committee sees as its task to make a statement about the
   indications for which cholesterol-lowering therapy is medically worthwhile, without
   considering the cost of statins. These Committee members do not address the question
   when statin treatment should qualify for reimbursement from the collective health care
   budget. They recommend that:
        cholesterol-lowering treatment should be considered if the TC concentration exceeds
        5 mmol/l and there is either a CHD risk score of at least 8, or left ventricular
        hypertrophy
        cholesterol-lowering therapy should not be considered for people aged under 40,
        leaving aside exceptional cases where a high TC/HDL ratio and multiple risk factors
        are at issue
        cholesterol-lowering therapy should initially focus on reducing the CHD risk
        through lifestyle advice, in which to stop smoking would be the most important
        recommendation; if the results of lifestyle advice were insufficient, treatment with a
        statin would be the next step
        the TC/HDL ratio should be determined for all persons aged 40 or over, who have
        hypertension or first-degree relatives with CHD before the age of sixty.
   Three members of the Committee believe that the costs of statins form an essential part
   of the problem of determining the indications for cholesterol-lowering therapy. They
   concur with the existing consensus 'Cholesterol' of the CBO, the Dutch National
   Organization for Quality Assurance in Hospitals. They believe that people who do not
   suffer from cardiovascular disease, diabetes or severe lipid disorders should not be
   considered to be candidates for cholesterol-lowering therapy, with the exception of a
15 Executive summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>   small group of middle-aged male smokers with multiple risk factors. According to this
   minority of the Committee, a democratic decision should be taken as to whether the cost
   of statins ought to be reimbursed for this last group.
   In closing, the Committee examines some current and forthcoming scientific
   developments. Numerous randomized trials are currently underway that will provide new
   information about the effect of statins, especially in women and elderly people. Recent
   research has provided new insights into the development of CHD. The Committee
   discusses the role of hyperhomocysteinaemia, coagulation-promoting factors, infections
   and genetic factors. None of these new developments is sufficiently advanced to enable
   the Committee to indicate the consequences for the practice of CHD prevention.
16 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
1.1       Voorgeschiedenis
          Omstreeks het midden van de jaren negentig zijn publicaties verschenen over vijf grote
          patiëntgebonden onderzoeken waarin behandeling met een cholesterolsyntheseremmer of
          ‘statine’ werd vergeleken met een placebo. De resultaten waren opmerkelijk gunstig. Het
          cholesterolverlagend effect was sterker, de reductie van de kans op coronaire hartziekten
          aanzienlijk groter en de bijwerkingenlast beduidend geringer dan bij eerder onderzochte
          cholesterolverlagende geneesmiddelen.
               Deze vijf randomized clinical trials brachten in de internationale medisch-weten-
          schappelijke literatuur een intensieve discussie teweeg over de indicaties die zouden moe-
          ten gelden voor het gebruik van de statines. Duidelijk was dat in principe grote groepen
          mensen, in veel landen circa de helft van de volwassen bevolking, bij deze middelen baat
          zouden kunnen vinden, zij het dat het voordeel voor velen slechts gering zou zijn. Gezien
          de kosten van de geneesmiddelen (in Nederland zo’n duizend gulden per patiënt per jaar)
          zou zo’n grootschalig gebruik enorme financiële consequenties hebben. In de discussie
          kwam dan ook de vraag centraal te staan bij welke mensen de te verwachten gezond-
          heidswinst groot genoeg is om de kosten en inspanningen van cholesterolbepalingen en
          behandeling met een statine te rechtvaardigen.
               De Gezondheidsraad heeft eerder, in 1990, een advies uitgebracht over het choleste-
          rolvraagstuk. Het daarin voorgestelde ‘behandelschema van personen met hypercholeste-
          rolemie met dieet en eventueel geneesmiddelen’ is het uitgangspunt geweest voor de nog
          steeds geldende regels voor de vergoeding van cholesterolverlagende geneesmiddelen.
17        Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>1.2 De adviesaanvraag
    Op 2 juli 1997 ontving de Voorzitter van de Gezondheidsraad een adviesaanvraag van de
    Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (zie bijlage A). De minister sprak daar-
    in haar zorg uit over de onstuimige groei van de toepassing van lipidenverlagende ge-
    neesmiddelen. Zij stelde vast dat de resultaten van de in 1.1 bedoelde onderzoeken met
    statines ertoe nopen de indicaties voor het gebruik van deze geneesmiddelen opnieuw te
    bezien. Tevens vestigde zij de aandacht op mogelijkheden om hart- en vaatziekten te
    voorkómen door leefstijlinterventies, op zowel individueel als populatieniveau. De minis-
    ter verzocht de Gezondheidsraad op de volgende punten in te gaan:
         het profijt dat van cholesterolverlagende geneesmiddelen te verwachten is
         de naleving van de bestaande richtlijnen voor cholesterolverlagende therapie en de
         wenselijkheid van nieuwe richtlijnen
         de effecten van intensieve multifactoriële leefstijlinterventies bij mensen met een co-
         ronaire hartziekte of met een hoge kans daarop
         de maatschappelijke kosten en effecten van verschillende strategieën ter preventie
         van hart- en vaatziekten, en de gewenste verhouding tussen de preventieve inspan-
         ningen op individueel en op populatieniveau
         de betekenis van nieuwe inzichten in het ontstaan van hart- en vaatziekten voor de
         preventie van deze ziekten.
1.3 De commissie
    Vooruitlopend op de ontvangst van een adviesaanvraag van de Minister van VWS instal-
    leerde de Voorzitter van de Gezondheidsraad op 20 januari 1997 de Commissie Choles-
    terol — hierna te noemen: de commissie. Hij gaf de commissie de opdracht het in 1.1 be-
    doelde advies van de Gezondheidsraad te herzien in het licht van de nieuwe onderzoeks-
    resultaten inzake het effect van statines en zich daarbij vooral te richten op het actualise-
    ren van de aanbevelingen voor het gebruik van cholesterolverlagende geneesmiddelen. De
    samenstelling van de commissie is weergegeven in bijlage B.
1.4 Onderwerp en opzet van dit advies
    De commissie kwam om uiteenlopende redenen tot de constatering dat het wenselijk was
    zich te beperken tot een beoordeling van de indicaties voor cholesterolverlagende thera-
    pie en van de betekenis van enkele nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen voor de
    preventie van coronaire hartziekten. Met goedvinden van de Voorzitter van de Gezond-
    heidsraad is aldus besloten.
18  Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>        De commissie geeft in het hierna volgende hoofdstuk een beknopt overzicht van wat
   bekend is over de betekenis en het ontstaan van coronaire hartziekten, over een hoog
   cholesterolgehalte in het bloed als risicofactor voor deze ziekten en over de determinan-
   ten en de meting van het cholesterolgehalte. Het derde hoofdstuk is gewijd aan de uit-
   komsten van de al genoemde vijf grote randomized clinical trials en de conclusies die de
   commissie daaraan verbindt. In hoofdstuk 4 beargumenteert de commissie vervolgens
   welke indicaties, gegeven de stand van de wetenschap, haars inziens moeten gelden voor
   het instellen van een cholesterolverlagende therapie bij mensen met erfelijke hyperlipide-
   mieën, manifeste hart- en vaatziekten en diabetes mellitus. Over de indicaties bij de men-
   sen zonder deze aandoeningen bereikte de commissie geen eenstemmigheid. De meerder-
   heid en een uit drie personen bestaande minderheid van de commissie betogen in hoofd-
   stuk 5 welke indicaties voor cholesterolverlagende therapie zij bij deze ‘overige perso-
   nen’ aangewezen achten. In hoofdstuk 6, ten slotte, gaat de commissie kort in op enige
   wetenschappelijke ontwikkelingen die mogelijkerwijs consequenties zullen hebben voor
   de preventie van coronaire hartziekten.
19 Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>20 Cholesterolverlagende therapie</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Coronaire hartziekten en cholesterol
          Epidemiologisch onderzoek gedurende de afgelopen dertig jaar heeft laten zien dat een
          hoog cholesterolgehalte in het bloed geassocieerd is met een verhoogde kans op coronaire
          hartziekten. Hypercholesterolemie, een serumcholesterolgehalte dat hoger is dan wense-
          lijk, ontleent zijn relevantie als volksgezondheidsprobleem eerst en vooral aan dit ver-
          band met coronaire hartziekten. De commissie gaat in dit hoofdstuk kort in op de beteke-
          nis en het ontstaan van coronaire hartziekten, op cholesterol als risicofactor voor deze
          ziekten en op de determinanten en de meting van de cholesterolspiegel in het bloed.
2.1       Coronaire hartziekten
          De belangrijkste manifestaties van coronaire hartziekten (CHZ) zijn de acute hartdood,
          het hartinfarct en de stabiele en instabiele angina pectoris. Op lange termijn kan hartfa-
          len (decompensatio cordis) optreden. CHZ vormen in Nederland, ondanks de daling in
          de sterfte aan CHZ die al in 1972 is ingezet, nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak.
          Het is tevens de categorie ziekten die het grootste verlies aan levensjaren teweegbrengt
          (Poo97). In de rangordening naar bijdrage aan de totale ziektelast in de Nederlandse be-
          volking komen aandoeningen als depressie, angststoornissen, afhankelijkheid van alco-
          hol, gehoorstoornissen, gezichtsstoornissen en CARA echter vóór CHZ (Mel97).
               Atherosclerose (slagaderverkalking) is het pathofysiologisch proces dat aan het ont-
          staan van CHZ en andere hart- en vaatziekten ten grondslag ligt. Het is een geleidelijk
          progressief proces van degeneratie van de vaatwand dat in het algemeen al begint op de
          kinder- en jongvolwassen leeftijd en zich vooral voltrekt in de grote en middelgrote slag-
21        Coronaire hartziekten en cholesterol
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>    aderen in hart, hals en hoofd, buik en benen. Het begint met het ontstaan van schuimcel-
    len, gevuld met vet, die kleine fibreuze plaques vormen: oppervlakkige, met bindweefsel-
    vorming gepaard gaande verheffingen aan de binnenkant van de vaatwand. Deze groeien
    uit tot grotere, gecompliceerde plaques, die door vernauwing van het vat aanleiding kun-
    nen geven tot klachten (bijv. angina pectoris). Ook een gestoord functioneren van de bin-
    nenbekleding van de vaten, het endotheel, speelt hierbij een rol. Het endotheel bepaalt
    mede de spanning van de vaatwand door de productie van vaatverwijdende en -vernau-
    wende stoffen. Bij inspanning leidt disfunctioneren van het endotheel ter plaatse van de
    atherosclerotische plaques tot vaatvernauwing in plaats van vaatverwijding. Dit draagt
    bij aan het zuurstoftekort in het verzorgingsgebied van de arterie (Ros93, Sta98).
         Plaques verschillen in hun mate van stabiliteit: er zijn stabiele plaques, met een dik
    bindweefselkapsel en weinig vet, en instabiele, met dun kapsel, veel vet en witte bloed-
    cellen en weinig gladde spiercellen. Het zijn vooral de instabiele plaques die makkelijk
    kunnen scheuren, waardoor het bloed in aanraking komt met het materiaal in de kern van
    de plaque. Dit leidt tot stolselvorming en tot een acute afsluiting van het vat. In het hart
    manifesteert dit zich als een hartinfarct of als instabiele angina pectoris (Lib98, Sta98).
2.2 Cholesterol
    Cholesterol is een structurele component van celmembranen en dient als grondstof voor
    de steroïden, een groep verbindingen waartoe onder andere galzuren en diverse hormonen
    behoren. Het wordt merendeels in de lever geproduceerd; een klein deel is afkomstig uit
    het voedsel. Het cholesterol wordt door het bloed getransporteerd in vet-eiwitbollen die
    in water oplosbaar zijn, de lipoproteïnen, voor het grootste deel in het lage-dichtheids-
    lipoproteïne (LDL). Het LDL speelt in het proces van de atherosclerose een vooraan-
    staande rol. De LDL-deeltjes in het bloed kunnen door de intacte vaatwand heen in de
    binnenlaag van de vaatwand doordringen. Hoge LDL-concentraties in het bloed zullen
    leiden tot hoge concentraties in de vaatwand. Daar kan het LDL oxideren. Het geoxi-
    deerde LDL wordt opgenomen door macrofagen — die zich zo ontwikkelen tot de al ge-
    noemde schuimcellen — en het is toxisch voor cellen. Dit leidt onder meer tot disfunctio-
    neren van het endotheel. Het draagt bij tot het ontstaan van een ontstekingsproces, dat
    deel uitmaakt van het proces van atherosclerose (Ste89, Sta98).
         Gezien de rol die cholesterol speelt in het atherosclerotisch proces, is het niet ver-
    wonderlijk dat de cholesterolconcentratie in het serum, en vooral de concentratie van het
    LDL-cholesterol, uit het na-oorlogse epidemiologisch onderzoek naar voren kwam als
    één van de drie belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van CHZ, naast een hoge
    bloeddruk en het roken van sigaretten (Ver95a). De relatie tussen cholesterolgehalte en
    CHZ is onder meer onderzocht in de eind jaren vijftig begonnen Zeven Landen Studie.
    Na 25 jaar bleek in de zeven deelnemende landen (de Verenigde Staten, vijf Europese
22  Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>   landen en Japan) de sterfte ten gevolge van CHZ in het hoogste kwartiel van de choleste-
   rolwaarden ongeveer tweemaal zo hoog te zijn als die in het laagste kwartiel. Ook bleek
   tussen de landen, bij een gegeven cholesterolniveau, een aanzienlijke variatie in CHZ-
   sterfte te bestaan: bij een cholesterolniveau van 5,5 mmol/l liep de sterfte aan CHZ na 25
   jaar, gecorrigeerd voor verschillen in leeftijd, bloeddruk en roken, uiteen van 4-5% in Ja-
   pan en mediterraan Zuid-Europa tot 15% in Finland en Nederland. Het onderzoek toonde
   daarmee het belang van het cholesterolgehalte als determinant van CHZ aan, maar liet
   tegelijk zien dat, naast de risicofactoren leeftijd, bloeddruk, roken en cholesterol, nog an-
   dere determinanten, waaronder waarschijnlijk voedingspatroon en erfelijke factoren, een
   substantiële maar nog deels onbekende rol spelen (Ver95b).
        Eén van die andere determinanten is het HDL, het hoge-dichtheidslipoproteïne, dat in
   de Zeven Landen Studie nog niet betrokken was. Het HDL vervoert het cholesterol van-
   uit de weefsels naar de lever, waar het in de vorm van galzuren wordt uitgescheiden of
   opnieuw in lipoproteïnen opgenomen. Uit epidemiologisch onderzoek in de jaren zeventig
   en tachtig kwam naar voren dat een hoge concentratie van HDL-cholesterol (verder afge-
   kort tot HDL) gepaard gaat met een relatief lage kans op CHZ (Cas86, Gor89). In ver-
   schillende onderzoekspopulaties bleek het HDL-gehalte bij mannen en vrouwen een even
   goede voorspeller van de sterfte aan CHZ als de totale cholesterolconcentratie (het ‘to-
   taal-cholesterolgehalte’, afgekort TC) en het niveau van het LDL-cholesterol (afgekort
   LDL). Het quotiënt van de concentraties van TC en HDL (de TC/HDL-verhouding)
   bleek een duidelijk hogere voorspellende waarde te hebben dan elk van beide waarden af-
   zonderlijk en een even hoge als het quotiënt van de concentraties van LDL en HDL
   (Gro94, Kin94). Bij 60- tot 80-jarigen was de voorspellende waarde van de TC/HDL-
   verhouding echter lager dan bij 30- tot 60-jarigen (Gro94).
        Een relatie tussen het cholesterolgehalte en andere vaatziekten dan CHZ is, hoewel
   biologisch gezien alleszins plausibel, uit het epidemiologisch onderzoek tot op heden niet
   duidelijk naar voren gekomen. Het perifeer arterieel vaatlijden in de benen vertoont in
   sommige onderzoeken wel een relatie met het cholesterolgehalte, in andere niet (Dav90,
   Fow88, Fow92, Hoo98). De incidentie van beroerten bleek in een meta-analyse van 45
   cohort-onderzoeken wel geassocieerd te zijn met de bloeddruk, maar niet met het choles-
   terolgehalte (PSC95). In het MRFIT-onderzoek echter, één van de weinige grote epide-
   miologische onderzoeken waarin beroertes onderscheiden konden worden in hersenin-
   farcten en hersenbloedingen, bleek het cholesterolgehalte wel degelijk een duidelijke po-
   sitieve relatie met de incidentie van de infarcten te vertonen, maar deden de bloedingen
   zich juist vaker voor bij de laagste cholesterolwaarden (Nea92). Deze bevindingen sug-
   gereren dat de in een gegeven populatie waarneembare epidemiologische relatie tussen
   cholesterolgehalte en beroerten afhankelijk is van het aandeel van de infarcten in het to-
   taal aantal beroerten: naarmate dat aandeel groter is, zou de kans groter zijn dat de posi-
   tieve relatie tussen cholesterolniveau en herseninfarcten tot uitdrukking komt in een posi-
23 Coronaire hartziekten en cholesterol
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>    tieve relatie tussen cholesterolniveau en de incidentie van beroerte in het algemeen
    (Gor97, Wal98). De commissie concludeert dat de beschikbare resultaten van epidemio-
    logisch onderzoek niet duidelijk wijzen op een relatie tussen cholesterolconcentratie en
    andere vaatziekten dan CHZ, maar het bestaan van zo’n relatie evenmin uitsluiten.
2.3 Determinanten van het cholesterolniveau
    De serumconcentratie van cholesterol wordt bepaald door erfelijke factoren en leefge-
    woonten.
         Erfelijke hyperlipidemieën, door erfelijke factoren veroorzaakte vetstofwisselings-
    stoornissen, komen in Nederland voor bij ongeveer 100 000 mensen. De familiaire ge-
    combineerde hyperlipidemie (in Nederland voorkomend met een frequentie van 1 op 300
    personen) kenmerkt zich door verhoogde LDL en very low density lipoprotein(VLDL)-
    concentraties, waardoor zowel het totaal-cholesterol- als het triglyceridenniveau ver-
    hoogd is en het HDL-gehalte verlaagd. Het is een aandoening die in het algemeen pas bij
    volwassenen tot expressie komt, maar ook op jonge leeftijd al tot coronaire hartziekten
    kan leiden. Waarschijnlijk spelen verschillende genen en omgevingsfactoren een rol. De
    heterozygote familiaire hypercholesterolemie (frequentie 1 op 400) uit zich in sterk ver-
    hoogde LDL- en TC-gehalten. Vaak zijn er lichamelijke kenmerken, zoals peesxantho-
    men, arcus corneae en xanthelasmata. De homozygote vorm komt voor met een frequen-
    tie van 1 op 106 en gaat gepaard met extreem hoge cholesterolwaarden. De familiaire
    dys-bèta-lipoproteïnemie (frequentie 1 op 5000) kenmerkt zich door verhoogde concen-
    traties van intermediate density lipoprotein (IDL) en VLDL. De totaal-cholesterol- en
    triglyceridenspiegels kunnen hierdoor sterk oplopen. Soms zijn gele handlijnen en
    huidxanthomen te zien. Naast deze drie meest frequente erfelijke hyperlipidemieën zijn er
    enkele vetstofwisselingsstoornissen die waarschijnlijk ook erfelijk zijn, maar waarvan de
    moleculaire basis nog niet is opgehelderd (GR90, Ver93, CBO98a).
         Van de leefgewoonten die het totaal-cholesterolgehalte beïnvloeden, zijn de voedings-
    gewoonten de belangrijkste. Van belang zijn vooral de verzadigde vetten die voorkomen
    in zuivelproducten, vlees, harde margarines en tropische vetten, zoals palmolie. De Ze-
    ven Landen Studie gaf een sterke relatie te zien tussen de gemiddelde inname van verza-
    digd vet in de populatie en de sterfte aan CHZ gedurende 25 jaar (Kro95). Vervanging
    van verzadigd vet door onverzadigd vet of koolhydraten leidt, bij een gelijke inname van
    calorieën, tot een verlaging van de totaal-cholesterol- en LDL-concentratie (Men92,
    Cla97). Vervanging door koolhydraten brengt echter ook een verlaging van de HDL-
    spiegel teweeg, waardoor de TC/HDL-verhouding bij vervanging van verzadigd vet door
    koolhydraten niet daalt, anders dan bij vervanging door onverzadigde vetten (Men92).
    De discussie over de vraag of deze bevinding consequenties moeten hebben voor voe-
    dingsaanbevelingen is nog niet gesloten (Con97, Kat97). Populaties met een lage inname
24  Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>    van verzadigd vet blijken vergelijkbare LDL- en HDL-spiegels te hebben en een verge-
    lijkbaar lage incidentie van CHZ, onafhankelijk van de vraag of in de energiebehoefte
    vooral voorzien wordt door onverzadigde vetzuren (zoals in de mediterrane voeding) of
    door koolhydraten (zoals in Japan) (Kro96). Over de stelling dat een verlaging van de in-
    neming van verzadigd vet leidt tot een verlaging van de kans op CHZ bestaat echter geen
    onenigheid. Onduidelijkheid bestaat evenmin over het effect van de zogeheten trans-vet-
    zuren. De trans-vetzuren, die in kleine hoeveelheden voorkomen in producten afkomstig
    van herkauwers en ontstaan door de partiële harding van oliën bij de productie van in-
    dustriële vetten en frituurvetten, hebben ongeveer dezelfde invloed op de LDL-spiegel als
    de verzadigde vetten en verlagen daarnaast de HDL-concentratie (Men90). Sinds 1995
    zijn door een verandering van het bereidingsproces de trans-vetzuren uit margarines ver-
    dwenen. Ze komen echter nog wel veel voor in fast foods, patat en koekjes.
         Naast de voeding zijn nog andere leefgewoonten van invloed op de cholesterolspie-
    gel. Lichamelijke activiteit en matig alcoholgebruik hebben beide een gunstige invloed op
    het HDL-gehalte. Roken leidt zowel tot een verhoging van de LDL- als tot een verlaging
    van de HDL-spiegel. Overgewicht, resultaat van een langdurig positieve energiebalans,
    heeft eveneens een ongunstig effect op de concentraties van zowel LDL als HDL (Cra89,
    GR90, Ver93).
         Behalve leefgewoonten en erfelijke factoren kunnen diverse ziekten en geneesmidde-
    len een verhoging van de serumconcentratie van cholesterol teweegbrengen. Dit geldt on-
    der meer voor schildklier-, nier- en leveraandoeningen. Ook ziekten die gepaard gaan met
    koorts en de acute fase van een hartinfarct hebben invloed op het serumcholesterolgehal-
    te.
2.4 De meting van cholesterolgehalten
    Zowel de TC- als de HDL-concentratie vertoont een zekere mate van biologische varia-
    biliteit. Bij een gestandaardiseerde voorbereiding van de patiënt (handhaven gebruikelijke
    voeding; stabiel gewicht gedurende twee weken of meer voorafgaand aan de bloedafna-
    me; klinische gebeurtenis, bijvoorbeeld hartinfarct, drie maanden of langer geleden) en
    gestandaardiseerde condities voor de afname van het bloedmonster, bedraagt de intra-in-
    dividuele biologische-variatiecoëfficiënt gemiddeld voor totaal-cholesterol 6% en voor
    HDL 7,5% (CBO98a). In de praktijk zal de variabiliteit groter zijn omdat aan de normen
    van een gestandaardiseerde voorbereiding van de patiënt en van gestandaardiseerde afna-
    mecondities niet altijd is voldaan. Daarnaast is er onvermijdelijk sprake van toevallige
    meetfouten die inherent zijn aan de meetprocedures. Door de vergaande automatisering
    van de routinematige lipidenbepalingen wordt echter aan de hiervoor geformuleerde nor-
    men (een maximaal toegestane toevallige meetfout van 3% voor TC en van 4% voor
    HDL) in het algemeen voldaan (CBO98a).
25  Coronaire hartziekten en cholesterol
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>        Aangezien een zekere mate van variatie in de enkelvoudige bepalingen onvermijdelijk
   is, zijn herhaalde metingen noodzakelijk om een gemiddelde waarde te verkrijgen die de
   gemiddelde toestand van de patiënt voldoende betrouwbaar weerspiegelt. Naar de me-
   ning van de commissie zijn voor zowel TC als HDL minimaal twee bepalingen noodza-
   kelijk, teneinde te voorkómen dat op grote schaal mensen ten onrechte wel of niet worden
   aangemerkt als kandidaten voor cholesterolverlagende therapie.
        De commissie wijst voorts op het grote belang van standaardisatie van lipidenbepa-
   lingen. Zonder standaardisatie kan behalve van toevallige meetfouten, die tot op zekere
   hoogte onvermijdelijk zijn, sprake zijn van systematische meetfouten, die ertoe kunnen
   leiden dat ook gemiddelde waarden van herhaalde metingen een aanzienlijke afwijking
   vertonen van de werkelijke waarden. De standaardisatie van de meting van TC is in Ne-
   derland ver gevorderd. Voor HDL is echter van een landelijke standaardisatie nog geen
   sprake. Gezien het grote belang voor een juiste indicatiestelling voor cholesterolverlagen-
   de therapie, beveelt de commissie aan de standaardisatie van HDL-metingen in Neder-
   land met kracht te bevorderen.
26 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Het statine-effect
3.1       De statine-trials
          In november 1994 werden de uitkomsten van de zogeheten 4S gepubliceerd, de ‘Scandi-
          navian Simvastatin Survival Study’ (Sca94). Het was het eerste gerandomiseerde onder-
          zoek waarin een cholesterolverlagende therapie gepaard bleek te gaan met een aanzienlij-
          ke reductie van de totale sterfte. Voordien had onderzoek slechts een bescheiden verla-
          ging van het cholesterolniveau en een navenant geringe reductie van de sterfte aan CHZ
          te zien gegeven. Bovendien was tot dusverre de sterfte ten gevolge van andere oorzaken
          dan CHZ, weliswaar niet statistisch significant maar toch licht verhoogd geweest — een
          effect dat achteraf bezien niet aan medicamenteuze cholesterolverlaging per se, maar aan
          twee specifieke groepen van medicamenten, hormonen en fibraten, moet worden toege-
          schreven (Gou95, Hol95). Het gevolg was dat een verschil in totale sterfte tussen al of
          niet met cholesterolverlagende middelen behandelde groepen van mensen niet kon worden
          aangetoond (Gor95, GAO96). In deze situatie werd de 4S in de internationale medische
          literatuur door velen begroet als niet minder dan een doorbraak.
               De 4S was het eerste in een reeks grote experimenten, met vele duizenden deelne-
          mers, waarin een cholesterolsyntheseremmer of ‘statine’ werd onderzocht. Cholesterol-
          syntheseremmers, voluit 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coënzym-A (HMG-CoA)-reducta-
          seremmers, verlagen de cholesterolsynthese in de lever door het enzym HMG-CoA-re-
          ductase te remmen. Daling van de intracellulaire cholesterolconcentratie leidt tot een toe-
          name van het aantal LDL-receptoren op het leverceloppervlak, met als gevolg een toene-
          mende klaring van LDL uit het bloed en een verlaging van de serumconcentratie van
27        Het statine-effect
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>   LDL. Daarnaast remmen statines waarschijnlijk de productie door de lever van de ‘very
   low density’-lipoproteïnen, de voorlopers van LDL, hetgeen eveneens leidt tot een lagere
   LDL-concentratie in het bloed (Sta00, Vis00).
        Dit type geneesmiddel, ten tijde van de publicatie van de 4S-resultaten in Nederland
   ruim vijf jaar in gebruik, was tot dan slechts op betrekkelijk kleine schaal voorwerp van
   klinisch onderzoek geweest. Na de 4S-publicatie verschenen binnen een paar jaar de re-
   sultaten van nog vier grote statine-trials, de ‘West of Scotland Coronary Prevention Stu-
   dy’ (WOSCOPS), de ‘Cholesterol and Recurrent Events’ (CARE) trial, de ‘Air For-
   ce/Texas Coronary Athersclerosis Prevention Study’ (AF/TexCAPS) en de ‘Long-Term
   Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease’ (LIPID) trial. Al deze onderzoeken
   gaven, bij verschillende populaties, gelijksoortige effecten te zien (zie tabel 1). In geen
   van de trials, alle vijf met een looptijd van ongeveer vijf jaar, zijn bijwerkingen van bete-
   kenis waargenomen.
        Behalve een reductie van het LDL-niveau met circa 30% en een even grote verlaging
   van de frequentie van verschillende manifestaties van of ingrepen wegens CHZ (hartin-
   farct, instabiele angina pectoris, bypass-operaties en ballondilataties van de coronairva-
   ten) gaven deze onderzoeken ook een vermindering van de incidentie van beroerten te
   zien met 25 tot 30%. Dit effect kwam vooral naar voren uit de onderzoeken met mensen
   die al eerder een CHZ hadden doorgemaakt (de secundaire preventie-trials), en minder
   uit de onderzoeken met mensen die voordien vrij waren van manifeste CHZ (de primaire
   preventie-trials) (Bla97, Buc98, Heb97). Alleen in de 4S is gekeken naar het aantal ver-
   ergeringen of nieuwe gevallen van claudicatio intermittens: de frequentie was in de stati-
   ne-groep 38% lager dan in de placebo-groep (Ped98). In meta-analyses, waarin ook eer-
   dere, kleinere statine-trials werden betrokken, werd de reductie van de sterfte aan CHZ,
   of aan cardiovasculaire ziekten in het algemeen, geschat op circa 30%, zowel in de se-
   cundaire als in de primaire preventie-trials. De vermindering van de totale sterfte be-
   droeg zo’n 20% in beide categorieën, een reductie die geheel was toe te schrijven aan de
   vermindering van de sterfte aan cardiovasculaire ziekten (Heb97, NHS98). Er waren
   geen aanwijzingen voor een effect op de sterfte door andere oorzaken of op de kans op
   kanker (Heb97, LaR99).
        De commissie acht het alleszins biologisch plausibel dat statines het atherosclero-
   tisch proces niet alleen in de coronairvaten tegengaan, maar ook in andere grote en mid-
   delgrote arteriën. Zij beschouwt dan ook de gunstige effecten van statines op het aantal
   beroerten, zoals waargenomen in vooral de secundaire preventie-trials, en op het aantal
   gevallen van claudicatio intermittens, zoals waargenomen in 4S, niet als toevalsbevindin-
   gen, maar als reële fenomenen. Daarbij houdt zij — in overeenstemming met de uitkom-
   sten van het epidemiologisch onderzoek (zie 2.2) — wel rekening met de mogelijkheid
   dat het effect op de incidentie van beroerten in de context van de primaire preventie nihil
   of aanzienlijk zwakker is dan in de secundaire preventie. Bij patiënten mét manifeste
28 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>Tabel 1 Populatie, duur en uitkomsten van vijf grote statine-onderzoeken.
onderzoek       populatie                                                 statine       duur     acute CHZ       risico-
                                                                                        onder-   aantal, %       reductie
                                                                                        zoek                     in %
                voorgeschie- cholesterol        leeftijd      aantal,                            placebo statine (95% BI)
                denis          gemiddeld        gemiddeld     geslacht
                               (en bereik)      (en bereik)               (met dosering
                               in mmol/l        in jaren                  per dag)      in jaren
4S              MI 79%         TC 6,7 (5,5-8,0) 59            4444        simvastatine  5,4      622      431    34
(Sca94)         AP 38%         HDL 1,2          (35-70)       81% man     (20-40 mg)             28%      19%    (25-41)
CARE            MI 100%        TC 5,4 (< 6,2)   59            4159        pravastatine  5        274      212    24
(Sac96)         AP 20%         HDL 1,0          (21-75)       86% man     (40 mg)                13%      10%    (9-36)
LIPID           MI 64%         TC 5,6 (4-7)     62            9014        pravastatine  6,1      715      557    24
(LIP98)         Instabiele     HDL 0,9          (31-75)       83% man     (40 mg)                16%      12%    (15-32)
                AP 36%
WOSCOPS         Geen MI        TC 7,0 (> 6,5)   55            6595        pravastatine  4,9      295      215    29
(She95)         AP 5%          HDL 1,1          (45-64)       100% man    (40 mg)                9%       7%     (15-40)
AF/TexCAPS      Geen HVZ       TC 5,7 (4,6-6,8) 58            6605        lovastatine   5,2      95       57     40
(Dow98)                        HDL man 0,9      (45-73)       85% man     (20-40 mg)             6%       3%     (17-57)
                               (< 1,16)
MI: myocardinfarct;
AP: angina pectoris;
HVZ: hart- of vaatziekte;
acute CHZ: myocardinfarct of overlijden door coronaire hartziekte.
29          Het statine-effect
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>    atherosclerose zijn immers beroerten, meer dan bij personen zónder, overwegend ische-
    misch van karakter en het ligt in de rede dat het juist de herseninfarcten zijn die door sta-
    tines voorkómen worden (Nea93, Wal98). Ook een effect op het perifeer vaatlijden acht
    de commissie in de primaire preventie niet zonder meer aannemelijk.
         De commissie concludeert dat behandeling met statines leidt tot een vermindering
    van de kans op al of niet fatale manifestaties van coronaire hartziekte en, bij mensen
    met manifeste hart- en vaatziekten (HVZ), tot een vermindering van de kans op ische-
    misch vasculair lijden in het algemeen, zij het coronair, cerebrovasculair of perifeer, met
    ongeveer 30%. De procentuele reductie van het CHZ-risico is, naar het zich thans laat
    aanzien, vrijwel onafhankelijk van de vraag of zich reeds eerder HVZ gemanifesteerd
    hebben, van de aan- of afwezigheid van andere cardiovasculaire risicofactoren en, voor
    zover althans een bepaalde drempel overschreden wordt, van de hoogte van de choleste-
    rolconcentratie. De commissie stelt vast dat over de exacte hoogte van de zojuist bedoel-
    de cholesteroldrempelwaarde nog geen duidelijkheid bestaat. Voorlopig gaat zij ervan uit
    dat een TC-waarde gelijk aan 5 mmol/l — ongeveer overeenkomend met de LDL-drem-
    pelwaarde van 3,2 mmol/l, die uit de CARE-trial naar voren kwam — moet zijn over-
    schreden, wil medicamenteuze cholesterolverlagende therapie zinvol kunnen zijn.
3.2 Kanttekeningen
    De commissie plaatst bij de conclusie uit de statine-onderzoeken vier kanttekeningen die
    van belang zijn voor het vervolg van haar betoog. De eerste betreft het tijdstip waarop
    het geconstateerde statine-effect merkbaar wordt en, daarmee samenhangend, het moge-
    lijke werkingsmechanisme dat aan dat effect ten grondslag ligt. Een analyse van de uit-
    komsten van onderzoeken met een minimale duur van twee jaar heeft laten zien dat de
    mate waarin het CHZ-risico door statines wordt verlaagd, in overeenstemming is met
    wat te verwachten was op grond van de relatie tussen cholesterolverlaging en CHZ-risico
    in trials met andere geneesmiddelen (Gou98). De commissie trekt hieruit de conclusie dat
    het effect van statines op de wat langere termijn goed te verklaren is door de teweegge-
    brachte verlaging van het LDL-gehalte (met 20 à 30%) en de verhoging van het HDL-ni-
    veau (met circa 5%) en door de effecten hiervan op de vorming en de stabiliteit van athe-
    rosclerotische plaques. De beïnvloeding van het CHZ-risico binnen twee jaar, die in alle
    vijf grote statine-onderzoeken behalve de CARE-trial waarneembaar was, zou mogelij-
    kerwijs te verklaren zijn uit niet-LDL-afhankelijke effecten van statines op het athero-
    sclerotisch proces. Uitkomsten van dier-experimenteel en in vitro onderzoek suggereren
    dat effecten op het metabolisme van macrofagen, op het functioneren van het endotheel,
    op ontstekingsprocessen, bloedstolselvorming en de vermeerdering van gladde spiercellen
    in het geding zouden kunnen zijn (Ros98, Vau96, Vis00). Een vroeg effect van statines
    zou echter ook verklaard kunnen worden uit snelle effecten op plaquestabiliteit of endo-
30  Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>   theelfunctie, die wel door de LDL-daling teweeg worden gebracht (Sta00). Wat de ver-
   klaring ook moge zijn, de commissie acht de snelle statine-effecten plausibel genoeg om
   aan te nemen dat het in de statine-trials geconstateerde vroege effect op het CHZ-risico
   een reëel verschijnsel is en geen toevalsbevinding of artefact.
        De tweede kanttekening betreft de afhankelijkheid van het statine-effect van de thera-
   pietrouw. In de statine-onderzoeken was de therapietrouw goed tot redelijk; in de secun-
   daire preventie-trials over het algemeen beter dan in de primaire preventie-trials. Dat
   neemt niet weg dat bijvoorbeeld halverwege de secundaire preventie-studie LIPID 11%
   van de statine-groep met het gebruik van de onderzoeksmedicatie was gestopt, terwijl het
   experimentele contrast nog verder werd verdund doordat 9% van de mensen uit de place-
   bo-groep een cholesterolverlagend geneesmiddel was gaan gebruiken. Hoewel dus het
   waargenomen effect waarschijnlijk aanzienlijk kleiner is dan het statine-effect dat bij een
   totale therapietrouw haalbaar is, valt te verwachten dat het toch, door een combinatie
   van factoren (selectie van gemotiveerde patiënten, met relatief weinig co-morbiditeit,
   meer dan gewone aandacht van de onderzoekers), groter is dan wat dat bij de gemiddelde
   patiënt in een gewone praktijksituatie gerealiseerd zal kunnen worden (Lam92). De the-
   rapietrouw in de praktijk is bij statines weliswaar groter dan bij andere cholesterolverla-
   gende geneesmiddelen, maar laat toch nog veel te wensen over (And95, Avo98, HSU95).
   Voor individuele patiënten is dit verschil nauwelijks van belang: de trialresultaten vertel-
   len hun op welk effect zij mogen rekenen wanneer zij hun statine (relatief) trouw inne-
   men. Dat dat effect minder wordt als zij hun pillen laten staan, is tamelijk vanzelfspre-
   kend. Niettemin is het verschil medisch gezien wel relevant. Niet zozeer wegens de kos-
   ten van de wel verstrekte, maar niet ingenomen tabletten, maar wel omdat, zoals bij alle
   geneesmiddelen, het in de praktijk gerealiseerde effect afhankelijk is van de motivatie van
   de patiënt en van de inspanningen die artsen zich getroosten om de therapietrouw te be-
   vorderen. Bij een gelijke inspanning van de behandelend arts zal het effect van statinebe-
   handeling in het algemeen in de secundaire preventie, omdat patiënten makkelijker tot
   therapietrouw zijn te bewegen, groter zijn dan in de primaire preventie. De commissie
   komt hierop terug in 4.3.
        De derde kanttekening geldt de bijwerkingen van statines. De commissie stelt vast
   dat in alle grote statine-trials de frequentie van vermoede bijwerkingen in placebo- en
   statine-groep ongeveer even groot was. Het aantal mensen dat zich om reden van onder-
   vonden negatieve effecten terugtrok uit het onderzoek was in alle experimenten in de sta-
   tine- en de placebogroep nagenoeg gelijk. Er zijn geen verschillen gevonden in de inci-
   dentie van vormen van kanker, behalve in de CARE-trial, waarin zich één geval van
   borstkanker voordeed in de placebo-groep, tegen 16 gevallen in de statine-groep. Blij-
   kens een meta-analyse van de grote statine-trials was van een statistisch significante ver-
   hoging van de kans op borstkanker geen sprake (relatief risico 1,2; 95% betrouwbaar-
   heidsinterval (BI) 0,66-2,13) (Ebr98). Er kwam uit de trials geen enkele aanwijzing naar
31 Het statine-effect
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>   voren voor het bestaan van een associatie tussen cholesterolverlaging en een gewelddadi-
   ge dood door zelfmoord, moord of ongelukken (Law96), een relatie die een paar jaar ge-
   leden geopperd is naar aanleiding van epidemiologisch onderzoek en trials met andere
   cholesterolverlagende middelen (Mul90, Jac95). De in de literatuur beschreven belang-
   rijkste bijwerkingen van statines (lichte maagdarmstoornissen, lichte leverfunctiestoor-
   nissen, verhoging van het spierenzym creatininefosfokinase, myopathie, myalgie en rhab-
   domyolyse; Rey96) deden zich in de grote trials niet of weinig vaker voor in de statine
   dan in de placebo-groep (LaR99). De commissie concludeert dat de statines goed worden
   verdragen en dat op een termijn van vijf à tien jaar geen ernstige bijwerkingen te ver-
   wachten zijn. Deze conclusie vindt steun in de inmiddels tienjarige ervaring die in de me-
   dische praktijk in Nederland met statines is opgedaan. De commissie tekent hierbij aan
   dat zij gezondheidsrisico’s op een termijn van tien jaar of langer onwaarschijnlijk acht,
   maar niet met zekerheid kan uitsluiten.
        De vierde kanttekening heeft betrekking op de samenstelling van de onderzoekspopu-
   laties van de statine-onderzoeken. Tot op heden namen vrijwel geen mensen deel die een
   beroerte of transient ischemic attack (TIA) hadden doorgemaakt of die leden aan peri-
   feer arterieel vaatlijden. De commissie acht extrapolatie van het nu gevonden behande-
   lingseffect naar deze categorieën personen, met hun aanzienlijke kans op een manifestatie
   van CHZ of op verergering of herhaling van de aandoening die zich bij hen reeds open-
   baarde, op pathofysiologische gronden echter alleszins verdedigbaar. Een andere beper-
   king van de thans afgeronde statine-onderzoeken is dat ze hoofdzakelijk betrekking heb-
   ben op mannen van middelbare leeftijd. Vrouwen en mensen jonger dan 50 of ouder dan
   70 jaar vormen in de totale onderzoekspopulatie slechts kleine minderheden (elk onge-
   veer 15%). In meta-analyses bleek echter de reductie van de kans op al of niet fatale
   CHZ-gebeurtenissen bij vrouwen niet noemenswaard te verschillen van die bij mannen
   (respectievelijk 29%, 95% BI 13-42% en 31%, 95% BI 26-35%); ook de risicoreducties
   bij mensen jonger en ouder dan 65 jaar waren nagenoeg niet verschillend (respectievelijk
   31%, 95% BI 24-36% en 32%, 95% BI 23-39%) (Ebr98, LaR99). De commissie meent
   op grond hiervan dat de gevonden relatieve risicoreductie niet alleen op mannen, maar
   ook op vrouwen van toepassing kan worden verklaard, en wel voor het leeftijdsbereik
   van 50 tot 70 jaar oud. Bij extrapolatie van de bevindingen naar mensen jonger dan 50
   of ouder dan 70 jaar is echter voorzichtigheid geboden. De commissie stelt in dit verband
   vast dat er biologisch gezien geen redenen zijn om aan te nemen dat een op middelbare
   leeftijd effectief gebleken cholesterolverlagende therapie op jongere en oudere leeftijd
   niet werkzaam zou zijn. De fatty streaks, die voorafgaan aan de atherosclerotische
   plaque, manifesteren zich al in de tienerjaren en er is op die leeftijd al een duidelijke rela-
   tie met risicofactoren als cholesterol en roken (Ber98). Kinderen met familiaire hyperli-
   pidemie kunnen al op zeer jeugdige leeftijd CHZ krijgen (Lau95). En hoewel een hoog
   serumcholesterolgehalte sterker geassocieerd is met de vroege, lipiden-rijke atherosclero-
32 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>    tische lesies dan met de fibreuze plaques, hebben angiografische onderzoekingen laten
    zien dat ook de complexe lesies van de ver voortgeschreden coronaire atherosclerose op
    cholesterolverlagende therapie kunnen reageren (Ett95). Een heilzaam effect van statines
    is dus geenszins uit te sluiten, op jongere noch op oudere leeftijd. De commissie meent
    echter dat deze biologische plausibiliteit alleen onvoldoende houvast biedt voor extrapo-
    latie naar jongere en oudere leeftijdsgroepen. Een beoordeling van de beschikbare epide-
    miologische gegevens acht zij hiervoor onmisbaar. Hierover gaat de volgende paragraaf.
3.3 Epidemiologische gegevens
    De relatie tussen cholesterolspiegels en de incidentie van CHZ is het best onderzocht bij
    mensen van middelbare leeftijd. Een analyse van 25 bevolkingsonderzoeken liet zien dat
    het CHZ-risico duidelijk toeneemt naarmate de cholesterolwaarden hoger zijn, zowel bij
    mannen als bij vrouwen (Man92). Onderzoek naar dezelfde relatie bij mensen ouder dan
    70 jaar is veel schaarser en leverde minder eenduidige resultaten op. Uit sommige onder-
    zoeken kwam een duidelijk positieve associatie tussen TC en CHZ naar voren (Ett95). In
    het Framingham-onderzoek echter bleek op een leeftijd van 70 jaar de positieve relatie
    tussen cholesterolwaarden en CHZ-sterfte niet langer aantoonbaar. Bij 80 jaar was spra-
    ke van een, niet statistisch significante, negatieve associatie. De uitkomsten van de ana-
    lyse waren voor mannen en vrouwen ongeveer gelijk. De onderzoekers gingen op ver-
    schillende manieren na of hun bevindingen beïnvloed waren door een relatie tussen prk-
    ëxistente chronische ziekte en lage cholesterolwaarden, maar vonden niets dat daarop
    wees (Kro93). Ook andere onderzoeksresultaten duiden op een verzwakking of zelfs een
    totale afwezigheid van de relatie tussen op oudere leeftijd gemeten cholesterolwaarden en
    manifestaties van CHZ, bij mannen (Cor95, Jac92, Weij94) of bij beide geslachten
    (Gro94, Shi91). De commissie concludeert dat het beeld dat oprijst uit het epidemiolo-
    gisch onderzoek onvoldoende duidelijk is om extrapolatie van het in de statine-onderzoe-
    ken waargenomen behandelingseffect naar de categorie 70-plussers als geheel te kunnen
    rechtvaardigen. Maar evenmin zijn er gronden om in individuele gevallen een positief be-
    handelingseffect dat op biologische gronden plausibel lijkt, uit te sluiten. Zij komt hierop
    terug in hoofdstuk 4.
         Voor de categorie jonger dan 50 jaar zijn de epidemiologische bevindingen duidelij-
    ker. Zowel het Framingham-onderzoek (And87) als een overzicht van tien andere cohort-
    onderzoeken (Law94) laat zien dat de positieve relatie tussen cholesterolwaarden en
    CHZ-sterfte bij jonge volwassenen eerder sterker dan zwakker is dan bij mensen van
    middelbare leeftijd. In een ander onderzoek bleken TC-waarden al bij mannen van ge-
    middeld 22 jaar oud een duidelijke voorspellende waarde te hebben ten aanzien van het
    optreden van cardiovasculaire ziekten, het overlijden daaraan en ook, iets minder uitge-
    sproken, de totale sterfte (Kla93). Gevoegd bij de overweging dat een gunstig effect van
33  Het statine-effect
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>    cholesterolverlaging op relatief jonge leeftijd biologisch gezien zeer aannemelijk is, voert
    dit de commissie tot de slotsom dat de geschatte relatieve reductie van het cardiovascu-
    laire risico met 30% (zie 3.1) voor mensen jonger dan 50 eerder een onder- dan een
    overschatting is van het werkelijke behandelingseffect.
3.4 Beschouwing
    De grote klinische experimenten met statines waarover sinds 1994 gerapporteerd is, heb-
    ben een ommekeer teweeggebracht in de discussie die in de internationale medisch-we-
    tenschappelijke literatuur gaande is over de toepassing van cholesterolverlagende medi-
    cijnen. Doordat het bijwerkingenprofiel gunstiger, de cholesterolverlaging sterker en de
    reductie van het cardiovasculaire risico aanzienlijk groter is dan bij eerder onderzochte
    geneesmiddelen, staat de vraag of medicamenteuze cholesterolverlagende therapie voor
    grote groepen mensen heilzaam kan zijn niet langer ter discussie. De vraag is nu hoe de-
    ze groepen precies moeten worden afgebakend. Duidelijk is dat statines in principe bij
    een aanzienlijk deel van de populaties in westerse landen de kans op CHZ kunnen verla-
    gen. Cholesterolwaarden die gepaard gaan met een onmiskenbaar verhoogd risico doen
    zich voor bij circa 50% van de volwassen bevolking. Die relatieve risicoverhoging leidt
    echter bij de meesten van hen tot een risico dat in absolute zin nog niet direct schrikba-
    rend is. Een relatieve reductie van het absolute risico met 30% met behulp van statines
    vermindert dan ook bij de meesten de kans op een hartinfarct slechts met luttele procen-
    ten (bijvoorbeeld van 9% naar 6% in de komende tien jaar). De vraag die ter beantwoor-
    ding voorligt, luidt dan ook bij welke mensen de te verwachten gezondheidswinst groot
    genoeg is om de lasten van cholesterolbepalingen en cholesterolverlagende behandeling
    te rechtvaardigen.
34  Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Cholesterolverlagende therapie bij
          erfelijke hyperlipidemie, manifeste hart-
          en vaatziekten of diabetes mellitus
          De commissie bereikte eenstemmigheid over de indicatiestelling voor cholesterolverla-
          gende therapie bij drie categorieën: mensen met een erfelijke hyperlipidemie, met mani-
          feste hart- en vaatziekten en met diabetes mellitus. In dit hoofdstuk passeren deze cate-
          gorieën de revue. Het hoofdstuk bevat ook paragrafen over aspecten van de cholesterol-
          verlagende therapie die bij elk van deze categorieën — en ook bij de behandeling van de
          in hoofdstuk 5 te bespreken ‘overige personen’ — van belang zijn: de indicatiestelling bij
          ouderen, de rol van leefstijladviezen, de keuze uit de beschikbare statines en de rol van
          andere cholesterolverlagende geneesmiddelen.
4.1       Erfelijke hyperlipidemieën
          Mensen met een erfelijke hyperlipidemie hebben al vanaf zeer jonge leeftijd sterk ver-
          hoogde lipidenconcentraties in het bloed en een als gevolg daarvan verhoogde kans op
          hart- en vaatziekten. Hoewel voor hen, meer nog dan voor anderen, een gezonde leefstijl
          belangrijk is (zie 4.5), lijdt het volgens de commissie geen twijfel dat zij, gelet op hun
          specifieke lipidenprofiel, met de daarvoor geschikte geneesmiddelen dienen te worden be-
          handeld.
              Bepaling van TC-, triglyceride- en HDL-concentraties is aangewezen wanneer er
          aanwijzingen zijn voor het bestaan van erfelijke hyperlipidemie bij eerstegraads familie-
          leden of wanneer er sprake is van peesxanthomen, arcus cornae of xanthelasmata. Blijkt
          na twee of meer bepalingen de gemiddelde TC-concentratie 8 mmol/l of hoger te zijn,
          dan is een erfelijke hyperlipidemie zeer waarschijnlijk.
35        Cholesterolverlagende therapie bij erfelijke hyperlipidemie, manifeste hart- en vaatziekten
          of diabetes mellitus
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>4.2 Manifeste hart- en vaatziekten
    Tot de categorie van patiënten met manifeste hart- en vaatziekten rekent de commissie
    allen die
         een hartinfarct, beroerte of transient ischemic accident (TIA) hebben doorgemaakt
         of
         een bypass-operatie of ballondilatatie van de coronairvaten hebben ondergaan of
         lijden aan angina pectoris of perifeer arterieel vaatlijden.
    Daarbij verstaat zij onder een TIA, conform de NHG-Standaard TIA (Bin95), de aan-
    doening gekenmerkt door uitvalsverschijnselen die
         te verklaren zijn vanuit een stoornis in de bloedvoorziening van de hersenen door de
         linker of rechter arteria carotis interna of de arteria basilaris
         acuut en zonder voortekenen beginnen en zich binnen vijf minuten volledig manifes-
         teren
         gelijktijdig ontstaan
         langer duren dan één minuut en korter dan 24 uur.
    Onder angina pectoris verstaat de commissie de aandoening die gekenmerkt is door:
         pijn, druk of beklemming op de borst, al dan niet uitstralend naar arm(en) of kaken
         optreden van de klachten bij lichamelijke inspanning, emoties of temperatuurwisse-
         lingen
         vermindering van klachten in rust of na gebruik van nitroglycerine.
    Wanneer bij de arts geen twijfel bestaat dat de klachten aan deze omschrijving voldoen,
    is verder onderzoek om de diagnose angina pectoris, zoals bedoeld door de commissie, te
    onderbouwen niet noodzakelijk. Bij twijfel kan de diagnose pas gesteld worden als door
    middel van aanvullend onderzoek de aanwezigheid van coronaire hartziekte aannemelijk
    is gemaakt, bijvoorbeeld op grond van:
         een afwijkend ECG in rust
         een afwijkend ECG bij inspanning of in het dagelijks leven (Holtermonitoring)
         niet-invasieve beeldvorming (echocardiografie, nucleair geneeskundig onderzoek etc)
         coronairangiografie.
    Onder perifeer arterieel vaatlijden verstaat de commissie claudicatio intermittens, waar-
    bij door middel van niet-invasieve diagnostiek (enkel/arm-index of Doppler flow-meting)
    de aanwezigheid van een vaatvernauwing is vastgesteld.
36  Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>   Bij de patiënten met manifeste hart- en vaatziekten is de met cholesterolverlagende thera-
   pie te behalen winst naar de mening van de commissie onmiskenbaar. De kans op een
   acute CHZ-episode is het hoogst bij mensen die een hartinfarct hebben doorgemaakt, in
   de regel hoger dan 30% in tien jaar (ASP94, Sim98). Ook mensen met andere athero-
   sclerotische vaatziekten hebben een verhoogde kans op een acute CHZ die, hoewel in het
   algemeen wat kleiner, in dezelfde orde van grootte ligt (Cri92, Dav90, Den90, Den93,
   Dut93, Jan90, Len96, McK91, Vii88). Bovendien hebben velen een aanzienlijke kans op
   (herhaling van) ischemische beroerte en op (verergering van) perifeer vaatlijden, kansen
   waarvan de commissie aanneemt dat ze, althans in deze populatie met bewezen athero-
   sclerose, eveneens door statines aanzienlijk worden teruggebracht (zie 3.1).
        De commissie merkt op dat in deze categorie de mogelijke belasting van de patiënt
   door diagnostiek en behandeling minder zwaar wegen dan in de primaire preventie, om-
   dat het hier gaat om patiënten die toch al op de één of andere manier onder behandeling
   zijn (geweest). Zij betrekt bovendien in haar overweging dat patiënten bij wie zich al
   hart- en vaatziekten hebben gemanifesteerd, veel meer dan gezonde mensen gemotiveerd
   zijn om een preventieve behandeling serieus te nemen, omdat zij een acute ziekte-episode
   hebben doorgemaakt of regelmatig geconfronteerd worden met symptomen. De inspan-
   ningen die artsen zich moeten getroosten ten behoeve van diagnostiek en behandeling, in-
   clusief het bevorderen van de therapietrouw, zullen aan deze patiënten dan ook beter be-
   steed zijn dan in de primaire preventie.
        De commissie concludeert dat voor de in deze paragraaf besproken categorie, voor
   zover de TC-concentratie de drempelwaarde van 5 mmol/l (zie 3.1) overschrijdt, met sta-
   tinebehandeling een aanzienlijke gezondheidswinst te behalen is, in de orde van grootte
   van een (absolute) vermindering met 10% of meer van de kans op een acute hart- of
   vaatziekte-episode in tien jaar, ten koste van relatief geringe lasten voor zowel patiënten
   als behandelaars. Wegens de gunstige verhouding tussen voor- en nadelen van behande-
   ling, tilt de commissie zwaar aan haar indruk dat in de medische praktijk in Nederland
   bij mensen met manifeste hart- en vaatziekten en een verhoogd TC-gehalte cholesterol-
   verlagende behandeling nog vaak achterwege blijft, ook wanneer zij een hartinfarct heb-
   ben doorgemaakt. Een onderzoek uitgevoerd in het Universitair Medisch Centrum
   Utrecht wees uit dat van alle patiënten die in de periode september 1996 tot november
   1998 met al eerder gediagnosticeerde manifeste hart- en vaatziekten naar dit centrum
   verwezen werden, 45% voor cholesterolverlagende therapie in aanmerking kwam (vol-
   gens de criteria: TC-concentratie hoger dan 5 mmol/l; leeftijd lager dan 70 (mannen) of
   75 jaar (vrouwen)). Nog eens 14% gebruikte wel cholesterolverlagende medicatie, maar
   had niettemin een TC-concentratie hoger dan 5 mmol/l . Slechts 9% werd adequaat met
   cholesterolverlagende middelen behandeld (Laa00). De resultaten van een door een stati-
   ne-producent uitgevoerde peiling op een groot aan-        tal Nederlandse poliklinieken wij-
   zen in dezelfde richting. Van ruim 4000 patiënten die in 1996 en 1997 wegens een door-
37 Cholesterolverlagende therapie bij erfelijke hyperlipidemie, manifeste hart- en vaatziekten
   of diabetes mellitus
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>   gemaakt myocardinfarct of angina pectoris een polikliniek voor cardiologie bezochten,
   had zeventig procent een TC-concentratie van 5,5 mmol/l of hoger (Ver99). Van enkele
   jaren terug (1994-95) dateren de gegevens uit negen regio’s in Europa, waaronder Rot-
   terdam, over patiënten met een acute CHZ-episode of een cardiologische ingreep achter
   de rug: de helft, en van de met cholesterolverlagende middelen behandelden eenderde,
   had een TC-concentratie hoger dan 5,5 mmol/l (EUR97). Gegevens uit de Verenigde
   Staten over het jaar 1995 (McC99) en uit een onderzoek in Schotse huisartspraktijken
   (Cam98) geven een vergelijkbaar beeld te zien.
        Op grond van haar eigen ervaringen, in combinatie met de beschikbare gegevens,
   gaat de commissie ervan uit dat in Nederland onder patiënten met manifeste hart- en
   vaatziekten van een aanmerkelijk ondergebruik van cholesterolverlagende geneesmidde-
   len sprake is. Voor het tegengaan van dit ondergebruik acht zij een eenvoudig behande-
   lingscriterium essentieel. Daarom laat zij in de categorie van patiënten met manifeste
   hart- en vaatziekten de eenvoud van de indicatiestelling prevaleren boven de precisie en
   gaat zij voorbij aan de verschillen in (gemiddelde) kans op cardiovasculaire morbiditeit
   en mortaliteit die binnen deze categorie bestaan (tussen, bijvoorbeeld, angina pectoris of
   perifeer arterieel vaatlijden, zónder hartinfarct, bypass-operatie of ballondilatatie in de
   voorgeschiedenis, enerzijds en hartinfarct, bypass-operatie of ballondilatatie anderzijds).
   Zij beveelt cholesterolverlagende behandeling dan ook aan voor alle patiënten met mani-
   feste hart- en vaatziekten en een gemiddeld TC-gehalte dat hoger is dan 5 mmol/l. Deze
   aanbeveling komt overeen met die van de CBO-consensus Cholesterol (CBO98a).
   Streefwaarde is een TC-concentratie van 5 mmol/l of lager. De commissie meent dat er
   goede redenen zijn om bij iemand ouder dan 70 jaar terughoudend te zijn met het begin-
   nen van een dergelijke behandeling. Zij komt hierop terug in 4.4.
        De behandeling bestaat uit het geven van op de patiënt toegesneden adviezen ter be-
   vordering van een gezonde leefstijl (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, gezonde
   voeding — waarover meer in 4.5) en toediening van een statine. De commissie beveelt
   aan om, anders dan in de primaire preventie, niet eerst het effect van de leefstijl-adviezen
   af te wachten, maar direct na de diagnose van hypercholesterolemie met de statinebehan-
   deling te beginnen. Zij meent dat na een acute cardiovasculaire gebeurtenis die behande-
   ling kan worden ingezet op basis van één cholesterolbepaling uit een bloedmonster dat is
   afgenomen bij opname. De noodzaak van de behandeling moet in dat geval naderhand,
   op geleide van nieuwe cholesterolbepalingen, opnieuw worden bezien. Onverwijld inzet-
   ten van de statinebehandeling is volgens de commissie aanbevelenswaardig, aangezien zij
   het niet onaannemelijk acht dat al op korte termijn (wat in het geval van een acute episo-
   de zeggen wil: in de periode dat de kans op een recidief het grootste is) een zekere risico-
   reductie door statines te verwachten is (zie 3.2).
38 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>4.3 Diabetes mellitus
    De derde categorie waarover de commissie overeenstemming bereikte, bestaat uit de
    mensen met diabetes mellitus. Om redenen die voor de meerderheid en de minderheid van
    de commissie verschillend zijn — en die in het volgende hoofdstuk uiteengezet zullen
    worden — beveelt de commissie aan om cholesterolverlagende behandeling te overwegen
    bij mensen met diabetes mellitus die voldoen aan de zogeheten Regel van 8. Volgens de-
    ze regel moet bij mensen zonder erfelijke hyperlipidemie of manifeste hart- en vaatziekte
    cholesterolverlagende therapie overwogen worden indien sprake is van een CHZ-risico-
    score van 8 of hoger. De CHZ-risicoscore is gedefinieerd als: n + TC/HDL-verhouding,
    waarin n gelijk is aan het aantal risicofactoren dat bij de persoon in kwestie in het geding
    is. Als risicofactoren tellen mee:
         diabetes mellitus
         hypertensie
         (blijven) roken
         het optreden van CHZ vóór het zestigste levensjaar bij eerstegraads familieleden (ou-
         ders, broers en zusters, kinderen).
    CHZ-risicoscore en Regel van 8 zullen in 5.2 nader worden toegelicht.
         De CHZ-risicoscore is afgeleid van de Framingham-functie voor de voorspelling van
    CHZ (zie 5.1). De commissie meent dat deze functie zonder bezwaar toepasbaar is op de
    (blanke) patiënt met diabetes. De incidentie van CHZ die in een groot Engels onderzoek
    bij patiënten met diabetes mellitus gevonden werd (UKP98) komt goed overeen met de
    incidentie die met behulp van de Framingham-functie te voorspellen was op grond van de
    risicofactorstatus van deze patiënten (And91, Tur98). Ook Nederlandse onderzoeksre-
    sultaten (Fes92, Gra95, Jag99) en een schatting van de mortaliteit van mensen met dia-
    betes in Nederland op basis van diverse gegevensbestanden (Baa99) stemmen voldoende
    met de Framingham-voorspellingen overeen.
         De commissie realiseert zich echter dat zij hiermee geen recht doet aan de variabili-
    teit die het ziektebeeld diabetes mellitus in de praktijk vertoont. Bij patiënten met diabe-
    tes kunnen risico-verhogende factoren in het spel zijn die niet zijn opgenomen in de Fra-
    mingham-functie. Een belangrijke risicofactor is microalbuminurie, de uitscheiding van
    kleine hoeveelheden eiwit in de urine. Bij mensen met diabetes mellitus gaat microalbu-
    minurie gepaard met een verdubbeling van de kans om binnen vijf tot tien jaar een hart-
    of vaatziekte te krijgen of te overlijden (Din97). De commissie beveelt aan om bij patiën-
    ten met diabetes, microalbuminurie en een TC-gehalte hoger dan 5 mmol/l cholesterol-
    verlagende behandeling te overwegen, ook als de CHZ-risicoscore kleiner is dan acht.
    Linkerventrikelhypertrofie gaat gepaard met een kans op CHZ die minstens zo hoog is
39  Cholesterolverlagende therapie bij erfelijke hyperlipidemie, manifeste hart- en vaatziekten
    of diabetes mellitus
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>    als bij een CHZ-risicoscore van 8 (Hin99) en is eveneens, in combinatie met een TC-ge-
    halte hoger dan 5 mmol/l, een reden om cholesterolverlagende therapie te overwegen. Bij
    de schatting van het risico zal voorts rekening gehouden dienen te worden met de aanwe-
    zigheid van hypertriglyceridemie (triglyceridenconcentratie > 2 mmol/l) en een onvol-
    doende metabole regulatie (HbA1c > 8,5%). Met het beginnen van cholesterolverlagende
    therapie bij mensen ouder dan 70 jaar is terughoudendheid geboden (zie 4.4).
         De commissie beveelt aan bij alle mensen met diabetes mellitus de TC/HDL-verhou-
    ding te bepalen. De cholesterolverlagende behandeling dient niet eerder begonnen te wor-
    den dan na vaststelling van een gemiddelde TC/HDL-verhouding op basis van minimaal
    twee onafhankelijke bepalingen (zie 2.4). De therapie is er in eerste instantie op gericht
    het CHZ-risico met behulp van leefstijladviezen voldoende te reduceren (zie 4.5). Als de-
    ze adviezen onvoldoende resultaat hebben, volgt behandeling met een statine (zie 4.6).
    Streefdoel van de medicamenteuze cholesterolverlagende behandeling is een TC-concen-
    tratie van 5 mmol/l of lager.
         Volgens de aanbevelingen van de commissie komen meer mensen met diabetes melli-
    tus voor cholesterolverlagende therapie in aanmerking dan volgens de CBO-consensus
    Cholesterol (CBO98a). Vooral veel niet-rokende vrouwen en mensen jonger dan 50 jaar
    voldoen wel aan de Regel van 8, maar niet aan de criteria van die consensus (vergelijk de
    tabellen 2 en 3 op pagina 48 en 49). Bovendien speelt bij de indicatiestelling volgens de-
    ze consensus microalbuminurie geen rol. Deze risicofactor figureert wél in de richtlijnen
    voor de behandeling van diabetes die door het CBO zijn uitgebracht in samenwerking
    met de Nederlandse Diabetes Federatie (CBO98b), namelijk als factor die bij patiënten
    met diabetes jonger dan 50 jaar en een TC/HDL-verhouding hoger dan 6 een indicatie
    vormt voor cholesterolverlagende behandeling. Voor de patiënten van 50 tot 70 jaar ad-
    viseren deze CBO/NDF-diabetesrichtlijnen cholesterolverlagende therapie vanaf een
    CHZ-risicoscore van 7 (diabetes, roken en TC/HDL > 5, of: diabetes zonder roken en
    TC/HDL > 6). Al met al neemt de Regel van 8 voor wat betreft de patiënten met diabe-
    tes een tussenpositie in tussen de terughoudende CBO-cholesterolconsensus en de ruim
    indicerende CBO/NDF-diabetesrichtlijnen.
4.4 Indicatiestelling bij ouderen
    In 3.2 concludeerde de commissie dat aan de uitkomsten van het verrichte epidemiolo-
    gisch onderzoek geen argumenten ontleend kunnen worden voor de conclusie dat het in
    de statine-trials op middelbare leeftijd waargenomen behandelingseffect zich ook voor-
    doet bij personen ouder dan 70 jaar. Zij zag in de beschikbare gegevens echter evenmin
    een reden om bij een oudere patiënt een positief behandelingseffect dat op biologische
    gronden plausibel lijkt, op voorhand uit te sluiten. Om deze redenen is de commissie —
    in afwachting van nieuwe trials die meer licht zullen werpen op het effect van statines op
40  Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>    hogere leeftijd (zie 6.1) — terughoudend met het doen van aanbevelingen voor het begin-
    nen met cholesterolverlagende therapie boven het 70e levensjaar, maar hanteert zij 70
    jaar ook niet als strikte leeftijdsgrens waarboven statinebehandeling niet meer aan de or-
    de zou mogen zijn. Het komt erop aan de mate waarin een oudere persoon bij statinebe-
    handeling profijt zou kunnen ondervinden zo goed mogelijk te beoordelen, rekening hou-
    dend met de vraag of sprake is van een acute cardiovasculaire aandoening (in dat geval
    is een zekere risicoreductie op korte termijn niet onaannemelijk, zie 4.2), met de hoe dan
    ook verminderde levensverwachting die op oudere leeftijd, ook al is de absolute kans op
    CHZ aanzienlijk, de potentieel te winnen levensduur beperkt, met de frequent aanwezige
    co-morbiditeit, maar ook met de juist bij ouderen grote biologische variabiliteit (GR98).
    Ook de belasting van de behandeling verdient bij ouderen vaak bijzondere aandacht. Ge-
    zondheidsrisico’s ten gevolge van polyfarmacie zijn zeker niet denkbeeldig.
         Samenvattend meent de commissie dat bij mensen ouder dan 70 jaar met choleste-
    rolverlagende therapie terughoudendheid geboden is. Dat geldt in versterkte mate voor
    mensen ouder dan 75 jaar.
         De commissie ziet af van het bepalen van een leeftijdsgrens waarboven een ingezette
    behandeling zou moeten worden beëindigd. Om reden van doelmatigheid ligt stoppen met
    een preventieve behandeling voor de hand wanneer de levensverwachting door bijvoor-
    beeld ernstig hartfalen, nopend tot klinische behandeling, of door co-morbiditeit zeer be-
    perkt is. Ook dreigende polyfarmacie kan een goede reden zijn om met statines te stop-
    pen. Het lijdt echter geen twijfel dat ophouden met een preventieve behandeling een deli-
    cate aangelegenheid is, waarin de individuele arts de ruimte moet hebben om naar eigen
    inzicht te handelen.
4.5 Leefstijladviezen
    De leefstijladviezen ter voorkóming van hart- en vaatziekten zijn gericht op stoppen met
    roken en het bevorderen van een gezonde voeding en voldoende lichaamsbeweging.
         Het roken van sigaretten is een cardiovasculaire risicofactor van de eerste orde, die
    bovendien long- en andere vormen van kanker en chronische obstructieve longziekten
    veroorzaakt. Goed medisch handelen is erop gericht om rokers van hun verslaving af te
    helpen, zo nodig met steun van een gerichte interventie. Dat dergelijke interventies suc-
    ces kunnen hebben, is inmiddels in de literatuur uitgebreid gedocumenteerd, al zijn de
    succespercentages nog met de nodige onzekerheid omgeven (Pau97). In het Verenigd
    Koninkrijk zijn aanbevelingen geformuleerd voor een in de gehele gezondheidszorg toe-
    pasbaar beleid ter ondersteuning van stoppen met roken (Raw99, Col99). Zo’n beleid
    verdient ook in Nederland overweging. Interventies gericht op stoppen met roken blijken,
    vergeleken met andere preventieve interventies, zeer doelmatig te zijn (Cro97, Par98).
    Nicotinevervangende therapie, een onmisbaar onderdeel van een effectief stoppen-met-
41  Cholesterolverlagende therapie bij erfelijke hyperlipidemie, manifeste hart- en vaatziekten
    of diabetes mellitus
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>    roken-beleid, geeft een verdubbeling van het succespercentage, onafhankelijk van de in-
    tensiteit van de overige ondersteuning en van het type therapie (Hug99). De commissie
    meent dat nicotinevervanging ter behandeling van mensen met rookverslaving een be-
    langrijke medische voorziening is, die algemeen beschikbaar dient te zijn.
        Voor het formuleren van voedingsadviezen vormen de ‘Richtlijnen goede voeding’
    van de Voedingsraad uit 1986 (Voe86) nog steeds een goed uitgangspunt. Wel zou naar
    de mening van de commissie, in het licht van recent onderzoek, meer de nadruk gelegd
    moeten worden op de beperking van de hoeveelheid verzadigd en trans-vet in de voeding
    en op het stimuleren van het eten van groenten, fruit en vis. De commissie beveelt aan
    om verwijzing naar een diëtist te overwegen.
        De commissie gaat voorbij aan de rol die functionele voedingsmiddelen, bijvoorbeeld
    de met plantaardige sterolen en stanolen verrijkte margarines (Law00), in de cholesterol-
    verlagende therapie kunnen spelen. De voor- en nadelen van het gebruik van deze midde-
    len verdienen een beoordeling op zichzelf, die het bestek van dit advies te buiten gaat
    (Gra00).
        Een cholesterolverlagende voeding zonder functionele voedingsmiddelen blijkt in ex-
    perimenteel onderzoek een cholesterolverlaging te kunnen bewerkstelligen van 10 tot
    15% (Cla97). Het cholesterolverlagend effect van voedingsadviezen in de praktijk zal in
    het algemeen niet groter zijn dan 2 tot 4% (Bru97, Ram91, Tan98). Een gezonde voe-
    ding voorkómt CHZ echter niet alleen door het verlagen van het cholesterolgehalte, maar
    ook via andere mechanismen (App97, Bur89, Lor94, Sin92). Ook lichamelijke activiteit
    kan, behalve door een gunstig effect op het lipidenprofiel (vooral een verhoging van het
    HDL-gehalte), ook op verschillende andere manieren beschermen tegen het optreden van
    CHZ (Pee93).
        De commissie meent dat leefstijladviezen een wezenlijk onderdeel dienen te vormen
    van elke cholesterolverlagende therapie, niet alleen in het belang van de gezondheid van
    de behandelde persoon, maar ook ter ondersteuning van de populatiebenadering, die erop
    gericht is hart- en vaatziekten te voorkómen door een geleidelijke verandering van de
    leefstijl van de bevolking als geheel.
4.6 De keuze van een statine
    De commissie gaat ervan uit dat het effect van de statines op de incidentie van ischemi-
    sche hart- en vaatziekten een klasse-effect is en niet een effect dat specifiek is voor de
    middelen die tot nu toe in de grote trials onderzocht zijn. Hetzelfde geldt voor de meeste
    potentiële interacties met andere geneesmiddelen en voor de mogelijke bijwerkingen
    (Jan99). De statines vertonen echter aanmerkelijke verschillen in prijs en in de mate
    waarin ze op hun effect op morbiditeit en mortaliteit zijn onderzocht. Deze verschillen
    acht de commissie van groot belang bij de keuze van een statine. Zij tekent hierbij aan
42  Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>    dat het in beide gevallen gaat om verschillen die aan verandering onderhevig zijn: de prij-
    zen van statines zullen waarschijnlijk op korte termijn gaan dalen en nieuwe grote onder-
    zoeken met andere dan de tot dusver op grote schaal onderzochte statines zijn in uitvoe-
    ring. Overgaan op een andere dan de aanvankelijk gekozen statine kan noodzakelijk blij-
    ken om de cholesterol-streefwaarde te bereiken. Ook bijwerkingen kunnen een reden zijn
    om op een andere statine over te gaan.
4.7 Andere cholesterolverlagende geneesmiddelen
    Sinds de gunstige verhouding tussen voor- en nadelen van statine-gebruik genoegzaam is
    aangetoond, zijn de statines voor de medicamenteuze behandeling van mensen met hy-
    percholesterolemie zonder meer de middelen van eerste keus. De rol van andere lipiden-
    verlagende geneesmiddelen is echter nog niet uitgespeeld. Regelmatig voorkomende indi-
    caties voor het gebruik van andere middelen zijn de aanwezigheid van hypertriglyceride-
    mie, geïsoleerd of samen met hypercholesterolemie, waarbij het gebruik van fibraten
    aanbeveling verdient, en het niet bereiken van de cholesterol-streefwaarde met statines
    bij hypercholesterolemie, in welk geval aanvullende behandeling met galzuurbindende
    harsen aangewezen kan zijn.
43  Cholesterolverlagende therapie bij erfelijke hyperlipidemie, manifeste hart- en vaatziekten
    of diabetes mellitus
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>44 Cholesterolverlagende therapie</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 5
          Overige indicaties
          In dit hoofdstuk bespreekt de commissie de indicatiestelling voor cholesterolverlagende
          therapie bij mensen zonder erfelijke hyperlipidemie, manifeste hart- en vaatziekten of di-
          abetes mellitus, verder te noemen: ‘overige personen’. Zij heeft over dit onderwerp geen
          unanimiteit kunnen bereiken.
              Eerst komt een kwestie aan de orde waarover in de commissie wél overeenstemming
          bestond: het belang van de kans op CHZ bij de indicatiestelling en de bruikbaarheid van
          een aan het zogenoemde Framingham-onderzoek ontleende mathematische functie voor
          de schatting van die kans. Daarna worden in twee paragrafen achtereenvolgens het meer-
          derheids- en het minderheidsstandpunt ten aanzien van de indicaties voor cholesterolver-
          laging bij de ‘overige personen’ uiteengezet.
5.1       Het absolute risico en de Framingham-functie
          Bij de beantwoording van de vraag welke ‘overige personen’ voor cholesterolverlagende
          behandeling in aanmerking zouden moeten komen, sluit zowel de meerderheid als de
          minderheid van de commissie aan bij een benaderingswijze die de laatste jaren, nationaal
          en internationaal, steeds meer gemeengoed geworden is. Deze benadering gaat uit van de
          vaststelling dat statines een relatieve reductie van het CHZ-risico teweegbrengen die,
          binnen bepaalde grenzen, onafhankelijk is van de hoogte van de cholesterolconcentratie
          en van de hoogte van het CHZ-risico. Hieruit volgt dat de (absolute) afname van de kans
          op CHZ ten gevolge van behandeling met een statine recht evenredig is met de (absolute)
          kans op CHZ voorafgaand aan de behandeling. De beslissing om al of niet tot behande-
45        Overige indicaties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>   ling over te gaan komt tot stand door de kans te schatten dat iemand binnen 10 jaar een
   CHZ krijgt en na te gaan of deze hoger of lager is dan een zekere grenswaarde. Over de
   keuze van die grenswaarde lopen de meningen uiteen. Drie Britse wetenschappelijke ver-
   enigingen kiezen in hun aanbevelingen voor een grens bij 15% (Bri98), in de zogeheten
   Sheffield table en de aanbevelingen van het Britse Standing Medical Advisory Commit-
   tee ligt de grens bij 30% (Haq95, Ram96, Sta97).
        Voor de schatting van de 10-jaars kans op CHZ wordt in het algemeen gebruikt ge-
   maakt van de risicofunctie die is voortgekomen uit een epidemiologisch onderzoek, uitge-
   voerd in de — hoofdzakelijk blanke — bevolking van Framingham, een voorstadje van
   Boston (And91). De Framingham-functie voor de voorspelling van CHZ — gedefinieerd
   als: angina pectoris, hartinfarct, coronaire insufficiëntie of overlijden aan CHZ — is van
   alle beschikbare functies de best gevalideerde en de enige die voor mannen én vrouwen
   bruikbaar is (Haq96). Ze is betrouwbaar gebleken voor verschillende populaties in de
   Verenigde Staten (Wil98). Zo voorspelde de functie exact de incidentie van CHZ in de
   placebogroep van een grote trial in de Verenigde Staten (LRC84). Ook de incidentie van
   CHZ in mannelijke populaties in Duitsland en in het Verenigd Koninkrijk, onder andere
   in de placebo-groep van de Schotse statine-trial WOSCOPS, bleek overeen te komen met
   de Framingham-voorspellingen (Haq96, Haq99, Hin99). In het Verenigd Koninkrijk lijkt
   de Framingham-functie vooral de hogere risico’s (boven 1,5% per jaar) goed te
   voorspellen; lagere risico’s worden onderschat (Ram00). De functie geeft voor Zuid-Eu-
   ropese populaties een overschatting van het CHZ-risico (Men00).
        De Framingham-functie vormde de basis voor de aanbevelingen van drie Europese
   wetenschappelijke verenigingen (Pyö94) en van instanties in onder meer het Verenigd
   Koninkrijk (Bri98, Haq95, Sta97), Nieuw-Zeeland (Dys96) en Nederland (CBO98a). De
   commissie gaat ervan uit dat de functie het CHZ-risico van de blanke populatie in Ne-
   derland redelijk goed voorspelt. De functie is echter niet zonder meer van toepassing op
   niet-blanke bevolkingsgroepen, bijvoorbeeld Hindoestanen — die een relatief hoge kans
   op CHZ hebben — en zwarte mensen — bij wie de incidentie van CHZ relatief laag,
   maar die van beroerten juist hoog lijkt te zijn (Bri98, Ste99).
        De commissie is unaniem van mening dat de (in augustus 1999 herziene) risicotabel
   (zie tabel 2 op pagina 48; NHS99) die behoort bij de in 1998 gepubliceerde tweede her-
   ziening van de ‘Consensus Cholesterol’ van het Centraal Begeleidingsorgaan voor de In-
   tercollegiale Toetsing (thans het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO;
   CBO98a) voor de indicatiestelling een goed uitgangspunt biedt. Deze tabel, verder te
   noemen: de CBO-risicotabel, is gebaseerd op een vereenvoudiging van de Framingham-
   functie: de oorspronkelijk kwantitatieve variabele systolische bloeddruk is omgezet in
   een dichotome variabele: hypertensie ja/nee. Aan de categorieën ‘hypertensie’ en ‘geen
   hypertensie’ werden de leeftijd- en geslachtspecifieke gemiddelde systolische bloeddruk-
   ken toegekend die gevonden zijn in een groot epidemiologisch onderzoek in drie Neder-
46 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>      landse steden (het MORGEN-project; Blo98) bij de mensen die respectievelijk wel en
      niet voldeden aan de definitie van hypertensie (dat wil zeggen, conform de definitie van
      de Wereldgezondheidsorganisatie: een systolische bloeddruk > 160 mmHg of een diasto-
      lische bloeddruk > 95 mmHg of gebruik van bloeddrukverlagende medicatie). Het gevolg
      hiervan is dat aan ‘hypertensie’ een relatief lage systolische bloeddruk is toegekend (voor
      mannen oplopend van 141 mmHg op 40-jarige leeftijd tot 154 mmHg op 70-jarige leef-
      tijd). De risicotabel veronderstelt dan ook bij mensen met hypertensie een matig verhoog-
      de bloeddruk, hetgeen, gezien de wenselijkheid van het behandelen van een hoge bloed-
      druk, een alleszins redelijke aanname is.
           Terwijl de commissie het eens is over geldigheid en bruikbaarheid van de CBO-risi-
      cotabel, verschillen de meningen van meerderheid en minderheid over de wijze waarop de
      tabel bij de indicatiestelling voor cholesterolverlagende therapie betrokken zou moeten
      worden.
5.2   Het meerderheidsstandpunt
      De meerderheid van de commissie* meent dat het bij de indicatiestelling bij de ‘overige
      personen’ van belang is onderscheid te maken tussen een medische en een maatschappe-
      lijke invalshoek. Medisch gezien is de afweging van de voor- en nadelen van cholesterol-
      verlagende therapie voor de individuele patiënt, zonder rekening te houden met de kosten
      van statines, de kern van het probleem. Maatschappelijk gezien is de centrale vraag bij
      welke indicaties statinebehandeling voor vergoeding uit het collectieve gezondheidszorg-
      budget in aanmerking zou moeten komen. De verhouding tussen voor- en nadelen van de
      behandeling voor de behandelde patiënt bij verschillende indicaties spelen daarbij een be-
      langrijke rol, maar ook overwegingen als kosten, doelmatigheid, rechtvaardigheid en
      solidariteit.
           De commissiemeerderheid rekent alleen de beantwoording van de medische vraag tot
      haar verantwoordelijkheid. Daarbij hanteert zij een ruime opvatting van wat medisch ge-
      zien relevant is. In deze paragraaf beschrijft zij haar overwegingen nader.
5.2.1 De aard van de overwegingen
      In de Verenigde Staten wordt sinds enige tijd Cholestine verkocht, een voedingssupple-
      ment dat bestaat uit gemalen red yeast rice: rijst die door een speciaal gist gefermenteerd
      is. Het product bevat onder meer lovastatine. De aanbevolen dosering van Cholestine
      komt neer op 5 mg lovastatine per dag (de kleinste lovastatine-tablet bevat 10 mg). De
      Food and Drug Administration heeft geprobeerd de verkoop van Cholestine te verbie-
*     Alle leden van de commissie, behalve de heren Bonneux, Kromhout en Roelandt.
47    Overige indicaties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>                    Tabel 2 Absolute kans (%) op coronaire hartziekte binnen 10 jaar, conform Framingham-functie, in relatie tot leef-
                    tijd, geslacht, diabetes, roken, hypertensie en TC/HDL-verhouding (NHS99). Volgens de CBO-consensus Choleste-
                    rol (CBO98a) komen bij een TC-concentratie > 5 mmol/l alle donkergrijs gemarkeerde categorieën in aanmerking
                    voor cholesterolverlagende behandeling en, indien sprake is van CHZ vóór het zestigste levensjaar bij eerstegraads
                    familieleden, ook de lichtgrijs gemarkeerde.
                                                                              mannen
                          geen diabetes                                              diabetes
                          niet-rokers               rokers                           niet-rokers                rokers
                    ja     20 25 29 32 35            28 33 38 42 45            70 jaar 25 30 34 38 41            34 39 44 48 51
                    nee    16 20 24 27 31            24 29 33 37 40                    21 25 30 33 36            29 34 39 43 46
                    ja     14 18 21 24 27            20 25 30 33 36            60 jaar 18 22 26 30 33            26 31 35 39 42
     Hypertensie
                    nee    10 14 17 20 23            17 21 25 28 31                    14 18 22 25 28            21 26 30 34 37
                    ja     8   11 14 17 19           14 17 21 24 27            50 jaar 12 15 18 21 24            18 22 26 30 33
                    nee    6    8 11 13 15           10 13 17 19 22                    9   11 14 17 19           14 18 21 24 27
                    ja     4    5   7   9   11       7       9   12 14 16      40 jaar 6   8    10 12 14         10 13 16 19 21
                    nee    3    4   5   7    8       5       7    9 11 13              4   6     7 9 11           7 10 12 15 17
                           4    5   6   7    8       4       5    6 7 8                4   5     6 7 8            4 5 6 7 8
                                                                     TC/HDL-verhouding
                                                                          vrouwen
                          geen diabetes                                              diabetes
                          niet-rokers               rokers                           niet-rokers                rokers
                    ja     10 13 16 18 21            15 19 23 26 29            70 jaar 18 22 26 29 33            26 31 35 39 42
                    nee     8 10 13 15 18            12 16 19 22 25                    15 19 22 25 28            22 26 31 34 38
                    ja     8   11 14 16 18           13 17 20 24 26            60 jaar 15 19 23 27 30            23 28 32 36 39
     Hypertensie
                    nee    6    8 10 13 15           10 13 16 19 22                    12 16 19 22 25            18 23 27 30 34
                    ja     5    7   9   11 13        9   12 15 17 20           50 jaar 11 14 17 20 23            17 21 25 28 31
                    nee    3    5   7    8 10        6   9 11 13 15                    8   10 13 15 18           13 16 20 23 26
                    ja     2    3   4   5   6        3       5   6   8   10    40 jaar 4   6       8   10 11     8   10 13 15 18
                    nee    1    2   2   3   4        2       3   4   6    7            3   4       5    7 8      5    7 9 11 13
                           4    5   6   7   8        4       5   6   7    8            4   5       6    7 8      4    5 6 7 8
                                                                     TC/HDL-verhouding
48                 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>                    Tabel 3 Absolute kans (%) op coronaire hartziekte binnen 10 jaar, conform Framingham-functie, in relatie tot leef-
                    tijd, geslacht, diabetes, roken, hypertensie en TC/HDL-verhouding (NHS99). Volgens de Regel van 8 (zie 5.2.3) dient
                    bij een TC-concentratie > 5 mmol/l cholesterolverlagende behandeling te worden overwogen voor alle donkergrijs ge-
                    markeerde categorieën en, indien sprake is van CHZ vóór het zestigste levensjaar bij eerstegraads familieleden, ook
                    voor de lichtgrijs gemarkeerde.
                                                                            mannen
                          geen diabetes                                              diabetes
                          niet-rokers                rokers                          niet-rokers                rokers
                    ja     20 25 29 32 35            28 33 38 42 45            70 jaar 25 30 34 38 41            34 39 44 48 51
                    nee    16 20 24 27 31            24 29 33 37 40                   21 25     30     33 36     29 34 39 43 46
                    ja     14 18 21 24 27            20 25 30 33 36            60 jaar 18 22 26 30 33            26 31 35 39 42
     Hypertensie
                    nee    10 14 17 20 23            17 21 25 28 31                   14 18     22     25 28     21 26 30 34 37
                    ja     8   11 14 17 19           14 17 21 24 27            50 jaar 12 15 18 21 24            18 22 26 30 33
                    nee    6    8 11 13 15           10 13 17 19 22                    9   11   14     17 19     14 18 21 24 27
                    ja     4    5       7   9   11    7       9   12 14 16     40 jaar 6   8    10     12 14     10 13 16 19 21
                    nee    3    4       5   7    8    5       7    9 11 13             4   6    7       9 11      7 10 12 15 17
                           4    5       6   7    8    4       5    6 7 8               4   5    6       7 8       4 5 6 7 8
                                                                      TC/HDL-verhouding
                                                                           vrouwen
                          geen diabetes                                              diabetes
                          niet-rokers                rokers                          niet-rokers                rokers
                    ja     10 13 16 18 21            15 19 23 26 29            70 jaar 18 22 26 29 33            26 31 35 39 42
                    nee    8   10 13 15 18           12 16 19 22 25                   15 19     22     25 28     22 26 31 34 38
                    ja     8   11 14 16 18           13 17 20 24 26            60 jaar 15 19 23 27 30            23 28 32 36 39
      Hypertensie
                    nee    6    8 10 13 15           10 13 16 19 22                   12 16     19     22 25     18 23 27 30 34
                    ja     5    7       9   11 13     9   12 15 17 20          50 jaar 11 14 17 20 23            17 21 25 28 31
                    nee    3    5       7    8 10     6    9 11 13 15                  8   10   13     15 18     13 16 20 23 26
                    ja     2    3       4   5   6     3       5   6   8   10   40 jaar 4   6       8   10 11      8   10 13 15 18
                    nee    1    2       2   3   4     2       3   4   6    7           3   4       5    7 8       5    7 9 11 13
                           4    5       6   7   8     4       5   6   7    8           4   5       6    7 8       4    5 6 7 8
                                                                      TC/HDL-verhouding
49                  Overige indicaties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>   den, met als argument dat lovastatine een geregistreerd geneesmiddel is, maar is door de
   rechter in het ongelijk gesteld.
        Zijn statines wel geneesmiddelen? De commissiemeerderheid beantwoordt deze
   vraag bevestigend. De potentiële bijwerkingen van statines, hoe gering ook in ernst en
   frequentie, mogen niet worden veronachtzaamd. Het is niet uit te sluiten dat thans nog
   onbekende bijwerkingen bij grootschalig gebruik op lange termijn aan de dag zullen tre-
   den. Er bestaat een kleine, bij gebruik onder medisch toezicht zeker niet zorgwekkende,
   kans op interactie met andere medicijnen. Om deze redenen meent de commissiemeerder-
   heid dat statines, ook al zouden ze gratis zijn, dienen te worden voorgeschreven door art-
   sen, na een zorgvuldige afweging van de mogelijke voor- en nadelen.
        Het voordeel dat met statines te behalen is, bestaat uit een kans op uitstel of afstel
   van manifestaties van CHZ. Naarmate die kans kleiner is, wordt het belangrijker zich
   goed rekenschap te geven van de nadelen. Behalve om de kleine, maar op langere termijn
   moeilijk te beoordelen kans op bijwerkingen en de kans op interacties met andere genees-
   middelen (waarschijnlijk klein, maar vooral bij veel andere medicatie niet te verwaarlo-
   zen) gaat het dan om de, ieder op zich geringe, nadelen die horen bij de ‘medicalisering’
   tot hypercholesterolemie-patiënt: de noodzakelijke venapuncties; het wachten op uitsla-
   gen; de noodzaak een keuze te maken (wel of geen behandeling?), of deze keuze uit han-
   den te geven; de psychische en sociale effecten van te zijn aangemerkt als persoon met
   een ‘verhoogd risico’ (labeling; Lef88, Ros92); het slikken van de statines: eraan den-
   ken, de voorraad op peil houden, de dagelijkse confrontatie met risicostatus; de onzeker-
   heid of ervaren klachten aan de statine toe te schrijven zijn (Mar96).
        Bij het vaststellen van de indicaties voor cholesterolverlagende behandeling gaat het
   erom te bepalen hoe dit ongerief, hoe gering ook, zich verhoudt tot de kans op uit- of af-
   stel van CHZ. Voor mensen met een erfelijke hyperlipidemie of een manifeste hart- of
   vaatziekte resulteert dit, zoals bleek in het vorige hoofdstuk, in een duidelijke aanbeve-
   ling: de kans op gezondheidswinst is zo groot, dat het ongerief er bij in het niet valt.
   Daarnaast is er een groep mensen bij wie de uiteindelijke beslissing om al of niet tot cho-
   lesterolverlagende behandeling over te gaan deels zal afhangen van het gewicht dat de
   betrokkene zelf toekent aan de potentiële gezondheidswinst en aan de belasting van dia-
   gnostiek en behandeling. Bij het afbakenen van deze groep is de vraag aan de orde bij
   welke mensen de potentiële behandelingswinst groot genoeg is om behandeling met een
   statine in elk geval te overwegen.
        De commissiemeerderheid betrekt bij haar beraadslagingen over de vraag wanneer
   de behandeling overwogen moet worden, mede in de beschouwing dat de spreekkamer
   van de arts geen eiland is. Mensen komen binnen met verwachtingen die gevoed worden
   door gesprekken met anderen en door de media. Zij verlaten de spreekkamer, al of niet
   met een recept, en vertellen over hun wederwaardigheden aan mensen in hun omgeving.
   Naarmate de grens waarboven statinebehandeling als een mogelijkheid geldt, lager komt
50 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>      te liggen, zullen meer mensen ook daadwerkelijk statines gaan gebruiken. Hetzelfde geldt
      voor het gebruik van andere middelen ter preventie van CHZ en andere vaatziekten.
      Wanneer de behandelgrenzen maar laag genoeg getrokken worden, is het goed denkbaar
      dat op den duur vanaf de middelbare leeftijd meer dan de helft van de bevolking één of
      meer geneesmiddelen ter preventie van hart- en vaatziekten zou gebruiken. Dit preventief
      geneesmiddelengebruik zou zo eerder de norm worden dan de uitzondering.
           De commissiemeerderheid betwijfelt de wenselijkheid van zo’n situatie. Zij vreest
      dat de geloofwaardigheid en effectiviteit van de preventie van hart- en vaatziekten op po-
      pulatieniveau — die erop gericht is door een combinatie van voorlichting, onderwijs,
      productverbetering en wet- en regelgeving een geleidelijke verandering in leefstijl van de
      bevolking als geheel teweeg te brengen — hiermee ondermijnd zou kunnen worden. Een
      lager percentage rokers, meer lichaamsbeweging en een betere samenstelling van het in
      Nederland geconsumeerde voedingsmiddelenpakket zijn naar de mening van de commis-
      siemeerderheid op de lange termijn voor de gezondheid van de Nederlandse bevolking
      veel belangrijker dan het gebruik van cholesterolverlagende geneesmiddelen. Zij denkt
      niet dat bedoelde populatiebenadering noodzakelijkerwijs door een wijder verbreid ge-
      bruik van preventieve geneesmiddelen ondergraven wordt, maar acht wel de kans hierop
      reëel genoeg om er rekening mee te houden bij haar afbakening van het indicatiegebied
      voor de statines. Overigens betrekt zij deze overweging alleen op de preventie van CHZ
      bij gezonde mensen: bij de behandeling van mensen met erfelijke hyperlipidemieën, mani-
      feste hart- en vaatziekten en diabetes (zie hoofdstuk 4) zal van ondermijning van de po-
      pulatiebenadering geen sprake zijn, omdat duidelijk is dat het bij hen gaat om de preven-
      tie van complicaties en recidieven in het kader van de behandeling van een zieke.
           De commissiemeerderheid hecht voorts groot belang aan de eenvoud van de indica-
      tiestelling. Bij de formulering van de indicaties voor cholesterolverlagende behandeling
      staat veel op het spel: aanzienlijke groepen mensen kunnen bij behandeling met statines
      veel voordeel hebben en het is van groot belang de mensen te behandelen die de grootste
      baat zullen ondervinden. Het is dan ook cruciaal dat de geformuleerde indicaties voor
      cholesterolverlagende therapie in de praktijk daadwerkelijk ingang zullen vinden. Een-
      voud is daarvoor een eerste, noodzakelijke, zij het geenszins voldoende, voorwaarde
      (Weij97), zowel in de secundaire (zie 4.2), als in de primaire preventie.
           Ten slotte houdt de commissiemeerderheid rekening met wat thans in de medische
      praktijk gebruikelijk is, bijvoorbeeld bij de behandeling van mensen met hoge bloeddruk.
5.2.2 De CHZ-risicoscore
      Hoewel de meerderheid van de commissie zich in het algemeen goed kan vinden in de in-
      ternationaal gangbare, op de Framingham-functie gebaseerde benadering van de indica-
      tiestelling in de primaire preventie, signaleert zij twee problemen.
51    Overige indicaties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>        Ten eerste heeft zij bezwaar tegen de keuze voor één — leeftijdsonafhankelijke —
   waarde van het absoluut 10-jaars CHZ-risico, als grens waarboven statinebehandeling
   wordt aanbevolen. Zij meent dat deze benadering op jongere en op oudere leeftijd tot
   problemen leidt. De kans op een CHZ bij mensen jonger dan 50 jaar is op een termijn
   van tien jaar in het algemeen gering, ook al laat het cardiovasculair risicoprofiel veel te
   wensen over. De schaarse gevallen van acute hartdood díe zich in deze groep voordoen,
   betekenen echter een aanzienlijk verlies aan levensjaren. Ook hartinfarcten wegen zwaar-
   der op jongere dan op oudere leeftijd: ze treffen de patiënt in de bloei van zijn of haar le-
   ven en brengen een groter verlies aan ziektevrije levensjaren met zich mee. Hierdoor is
   bij jongere mensen, ondanks een laag absoluut risico, de te behalen behandelingswinst in
   termen van het aantal te winnen (CHZ-vrije) levensjaren hoger dan bij ouderen met een
   vergelijkbaar cardiovasculair risicoprofiel (Gro98, Gro99). De winst aan (CHZ-vrije) le-
   vensjaren door medicamenteuze cholesterolverlaging is bij mannen op 40-45 jarige leef-
   tijd anderhalf tot tweemaal zo groot als op 50-55 jarige leeftijd (Gro92, Gro98, Ulr00).
   Bij vrouwen is er een vergelijkbaar verschil tussen de (CHZ-vrije) levensverwachtings-
   winst op 55-jarige en op 65-jarige leeftijd (Gro92).
        Bij mensen ouder dan 70 jaar geldt het omgekeerde: zij hebben alleen al door hun
   leeftijd op korte termijn een hoge kans op CHZ, maar doordat ook hun kans op overlij-
   den ten gevolge van andere oorzaken verhoogd is, gaat bij hen een aanzienlijke reductie
   van hun CHZ-risico gepaard met een relatief geringe winst aan (CHZ-vrije) levensver-
   wachting (Gro98, Ulr00). Daar komt bij dat er goede redenen zijn om aan te nemen dat
   de relatieve risicoreductie die door behandeling met een statine teweeg wordt gebracht,
   niet geheel leeftijdsonafhankelijk is, maar groter op jongere dan op oudere leeftijd (zie
   3.3): ook dat leidt er bij een voor alle leeftijd gelijke risico-drempelwaarde toe dat jonge-
   ren relatief onder-, en ouderen relatief overbehandeld worden.
        Het tweede probleem dat de internationaal gangbare benadering aankleeft, is de
   noodzaak risicotabellen of -grafieken te raadplegen om na te kunnen gaan of iemands
   kans op CHZ onder of boven de gekozen grenswaarde valt. De commissiemeerderheid
   meent dat de afhankelijkheid van dit soort, soms tamelijk gecompliceerde documenten op
   gespannen voet staat met de door haar nagestreefde eenvoud van de indicatiestelling in
   de praktijk.
        Om deze bezwaren het hoofd te bieden heeft de commissiemeerderheid de al in 4.3
   geïntroduceerde CHZ-risicoscore ontworpen, gedefinieerd als: n + TC/HDL-verhou-
   ding, waarin n gelijk is aan het aantal risicofactoren dat bij de persoon in kwestie in het
   geding is. Zoals gezegd in 4.3 tellen als risicofactoren mee (afgezien van diabetes melli-
   tus, bij ‘overige personen’ per definitie niet aan de orde): hypertensie, (blijven) roken en
   het optreden van CHZ vóór het zestigste levensjaar bij eerstegraads familieleden (ouders,
   broers en zusters, kinderen).
52 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>        De laatstgenoemde factor is niet opgenomen in de Framingham-risicofunctie, hoewel
   het een belangrijke risicofactor is (Sil99). In het Framingham-onderzoek is de voorspel-
   lende waarde vergelijkbaar met die van de andere risicofactoren (Mye90). Ook in de
   CBO-consensus wordt aan deze factor bij de indicatiestelling eenzelfde gewicht toege-
   kend als aan de overige factoren (CBO98a). Overgewicht telt als zodanig niet mee in de
   CHZ-risicoscore. Het risicoverhogend effect ervan komt in de score echter tot uitdruk-
   king via de risicofactoren die ermee geassocieerd zijn: een hoog TC- en een laag HDL-
   gehalte, hoge bloeddruk, diabetes (Cha95, GR90).
        ‘Roken’ maakte in het Gezondheidsraadadvies van 1990 geen deel uit van het lijstje
   van risicofactoren die bij de indicatiestelling voor medicamenteuze cholesterolverlaging
   betrokken werden (GR90). De meerderheid van de commissie meent echter dat (blijven)
   roken bij de indicatiestelling voor cholesterolverlagende behandeling niet genegeerd mag
   worden. Tegelijk benadrukt zij dat stoppen met roken verreweg de voorkeur verdient bo-
   ven cholesterolverlagende therapie (zie 4.6).
        Het risico van rokers is bij eenzelfde CHZ-risicoscore hoger dan dat van niet-rokers
   (tabel 2). Daarentegen is de winst aan levensverwachting die zij met cholesterolverlagen-
   de behandeling kunnen behalen — doordat hun levensverwachting door het roken ook op
   andere wijzen dan door een vaker optreden van CHZ beperkt is — ongeveer gelijk aan
   die van niet-rokers met dezelfde CHZ-risicoscore. Omdat voor de commissie de te beha-
   len levensverwachtingswinst, een belangrijke factor is bij het al of niet overwegen van de
   behandeling, weegt zij roken, net als de overige risicofactoren, met één punt mee in de
   CHZ-risicoscore.
        De CHZ-risicoscore vertoont in elke categorie van leeftijd en geslacht een duidelijke
   relatie met het Framingham-risico. Het risico van mannen is bij benadering gelijk aan dat
   van 10 jaar oudere vrouwen met eenzelfde CHZ-risicoscore, behalve wanneer vrouwen
   diabetes hebben: in dat geval benaderen de risico’s van vrouwen die van mannen met de-
   zelfde leeftijd (tabel 2). Bij dezelfde risicoscore is het risico van jongeren lager dan dat
   van ouderen.
   De commissiemeerderheid beveelt aan om als criterium voor het overwegen van choleste-
   rolverlagende therapie één waarde van de CHZ-risicoscore te hanteren, onafhankelijk
   van de leeftijd. In termen van (absoluut) CHZ-risico komt de behandelgrens daarmee op
   jongere leeftijd lager te liggen dan op oudere leeftijd. Op deze manier wordt recht gedaan
   aan de leeftijdsafhankelijkheid van de mogelijke (CHZ-vrije) levensverwachtingswinst.
   De meerderheid van de commissie meent bovendien dat het niet aangaat jongere mensen
   met een — in vergelijking met leeftijdgenoten — duidelijk verhoogd risico, te verplichten
   om een aantal jaren op cholesterolverlagende behandeling te wachten omdat hun absolute
   CHZ-risico op dat moment geen behandeling zou rechtvaardigen, terwijl de met de be-
   handeling te winnen ziektevrije levensduur intussen slinkt. Zij vindt wel dat de leeftijd —
53 Overige indicaties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>      en daarmee het CHZ-risico — een zekere ondergrens moet hebben overschreden (zie ook
      5.2.3).
5.2.3 De Regel van 8
      Om te komen tot een keuze van de waarde van de CHZ-risicoscore waarboven choleste-
      rolverlagende therapie overweging verdient, heeft de commissiemeerderheid een paar
      mogelijke grenswaarden de revue laten passeren.
           Een risicoscore van 9 acht zij als ondergrens te hoog. Volgens dit criterium zou bij-
      voorbeeld een 60-jarige man met hypertensie, een belaste familie-anamnese en een
      TC/HDL-verhouding van 6,5 (dat wil zeggen: met een kans van ongeveer 25% om bin-
      nen tien jaar een CHZ te krijgen) nog niet voor behandeling in aanmerking komen. Een
      zo hoge behandelgrens is niet te verenigen met wat gebruikelijk is bij de behandeling van
      bijvoorbeeld mensen met hoge bloeddruk. Mannen en vrouwen komen volgens Britse
      (Bri98) en Europese (Pyö94) richtlijnen voor bloeddrukverlagende behandeling in aan-
      merking wanneer de diastolische bloeddruk 100 mmHg of hoger is, ongeacht hun leeftijd
      en ook zonder dat andere risicofactoren in het geding zijn. Ook in de concept-richtlijn
      Bloeddruk die momenteel onder auspiciën van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezond-
      heidszorg CBO in voorbereiding is, wordt dezelfde regel gehanteerd. Volgens deze regel
      komen mensen met 10-jaars risico’s die aanzienlijk lager zijn dan 25% al voor medica-
      menteuze behandeling in aanmerking (zie tabel 4).
           Een risicoscore van 7 als ondergrens vindt de commissiemeerderheid te laag. Een
      score van 7 is niet veel hoger dan de gemiddelde risicoscore in de Nederlandse populatie
      (voor mannen zonder manifeste hart- en vaatziekten tussen de 40 en 65 jaar ongeveer
      5,6). Afgaand op gegevens uit het MORGEN-project (Blo98) zou in Nederland volgens
      het criterium CHZ-risicoscore > 7 ongeveer 20% van de 50- tot 59-jarige (blanke) man-
      nen zonder manifeste HVZ voor cholesterolverlagende therapie in aanmerking komen.
      Gelet op de mogelijkheid dat hierdoor de preventie van hart- en vaatziekten op populatie-
      niveau zou kunnen worden ondergraven (zie 5.2.1), vindt de commissiemeerderheid dit
      onwenselijk. Bij de — in vergelijking met het gemiddelde risico van leeftijdgenoten matig
      verhoogde — risico’s waarvan bij een CHZ-risicoscore van 7 sprake is, acht zij niet me-
      dische behandeling van individuele personen, maar een op de gehele bevolking gerichte
      strategie aangewezen om uitstel van CHZ na te streven.
           De commissiemeerderheid komt zo uit op een CHZ-risicoscore van 8 als ondergrens
      waarboven in de primaire preventie cholesterolverlagende therapie zou moeten worden
      overwogen. Zij beveelt aan de ‘overige personen’ (maar ook degenen met diabetes, zie
      4.3) te benaderen conform wat zij noemt de Regel van 8: het instellen van cholesterol-
      verlagende therapie dient te worden overwogen indien de CHZ-risicoscore 8 of hoger is
      en het TC-gehalte hoger dan 5 mmol/l (zie tabel 3 op pagina 49). De behandeling dient
54    Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>   ook overwogen te worden indien sprake is van linkerventrikelhypertrofie en een TC-ge-
   halte hoger dan 5 mmol/l: die conditie gaat gepaard met een kans op CHZ die minstens
   zo hoog is als bij een CHZ-risicoscore van 8 (Hin99). De commissiemeerderheid beveelt
   aan om de Regel van 8 niet zonder meer toe te passen bij mensen jonger dan 40 jaar. Bij
   hen is de absolute kans op een CHZ binnen tien jaar dermate laag, dat, uitzonderingen
   waarbij een hoge TC/HDL-verhouding en multipele risicofactoren in het geding zijn
   daargelaten, de voordelen van cholesterolverlagende behandeling in het algemeen niet op
   zullen wegen tegen de nadelen.
        In het belang van de eenvoud maakt de commissiemeerderheid voor vrouwen geen
   uitzondering op de Regel van 8. Vrouwen zonder diabetes hebben bij eenzelfde CHZ-ri-
   sicoscore weliswaar een lager absoluut risico dan mannen, maar een risicoscore van ten
   minste 8 doet zich in de praktijk bij hen weinig voor. Dat komt doordat de gemiddelde
   HDL-concentratie van vrouwen hoger is dan die van mannen (1,5 versus 1,2 mmol/l),
   terwijl de gemiddelde TC-concentraties elkaar weinig ontlopen (voor vrouwen 4,97, voor
   mannen 5,03 mmol/l). De TC/HDL-verhouding van vrouwen is daardoor gemiddeld
   ruim één punt lager dan die van mannen, zodat vrouwen één risicofactor meer nodig heb-
   ben dan mannen om een CHZ-risicoscore van 8 of hoger te bereiken. Zo’n score komt in
   de categorie 40- tot 65-jarigen zonder manifeste HVZ bij vrouwen dan ook bijna drie
   keer zo weinig voor als bij mannen (3% versus 9%; gegevens ontleend aan MORGEN-
   project; Blo98). De commissiemeerderheid betrekt bovendien in haar overweging dat
   vrouwen met een CHZ-risicoscore van 8 of hoger op alle leeftijden een hoger absoluut
   risico hebben dan vrouwen met een diastolische bloeddruk van 100 mmHg, die, zoals ge-
   zegd, conform algemeen aanvaarde richtlijnen hoe dan ook voor preventieve, in dit geval:
   bloeddrukverlagende, behandeling in aanmerking komen.
        De commissiemeerderheid tekent hierbij uitdrukkelijk aan dat de Regel van 8 niet
   impliceert dat cholesterolverlagende behandeling voor iedereen die eraan voldoet ook de
   moeite waard zou zijn. De regel zegt wanneer het overwegen van de behandeling gebo-
   den is. In die gevallen moeten patiënt en arts gezamenlijk afwegen of voor deze patiënt
   de voordelen van de cholesterolverlagende behandeling de nadelen overtreffen. Dat geldt
   voor iedereen, vrouwen en mannen, jongeren en ouderen, maar duidelijk is wel dat de ab-
   solute risico’s van vrouwen lager zijn dan die van mannen, en die van jongeren lager dan
   die van ouderen, zodat speciaal bij de jongere vrouwen het absolute risico, en dus de ab-
   solute risicoreductie, relatief vaak te gering bevonden zal worden om behandeling te
   rechtvaardigen. Bij leeftijden van 70 jaar en hoger gelden bij deze persoon-specifieke af-
   wegingen enkele aanvullende overwegingen, die ertoe leiden dat de commissie aanbeveelt
   om op die leeftijd met cholesterolverlagende therapie terughoudend te zijn (zie 4.4).
        De opbrengst van de cholesterolverlagende behandeling conform de Regel van 8 ver-
   houdt zich in alle categorieën van leeftijd en geslacht gunstig tot die van de bloeddruk-
   verlagende behandeling bij een diastolische bloeddruk van 100 mmHg. Tabel 4 laat voor
55 Overige indicaties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>Tabel 4 10-jaars risico en number needed to treat voor 10 jaar (NNT) van bloeddruk- en cholesterolverlaging.
A mannen
leeftijd             diastolische bloeddruk = 100 mmHg                                CHZ-risicoscore = 8
(jaar)               10-jaars risico (%)                         NNT                  10-jaars risico (%)    NNT
                     CHZ                  beroerte               bloeddrukverlaging   CHZ                    cholesterolverlaging
40                    7                    2                     61                   10                     33
50                   13                    4                     32                   18                     19
60                   19                    6                     22                   26                     13
70                   26                   10                     14                   34                     10
B Vrouwen
leeftijd             diastolische bloeddruk = 100 mmHg                                CHZ-risicoscore = 8
(jaar)               10-jaars risico (%)                         NNT                  10-jaars risico (%)    NNT
                     CHZ                  beroerte               bloeddrukverlaging   CHZ                    cholesterolverlaging
40                    3                   1                      133                   6                     56
50                    7                   2                      61                   12                     28
60                   10                   4                      37                   17                     20
70                   12                   8                      23                   20                     17
Risico’s berekend met het programma cardiorisk (Hin99), bij hypertensie uitgaand van TC = 6 mmol/l en HDL = 1,2 en 1,4
mmol/l, voor respectievelijk mannen en vrouwen. NNT berekend uitgaand van een reductie van het risico ter grootte van: 14%
voor CHZ en 33% voor beroerte bij bloeddrukverlaging (Aza99); 30% voor CHZ bij cholesterolverlaging.
             beide behandelingen zien hoeveel mensen gedurende tien jaar behandeld moeten worden
             om één geval van CHZ of beroerte te voorkomen (het zogenaamde number needed to
             treat (NNT) dat gelijk is aan de reciproke van de absolute risicodaling).
                  De cholesterolverlagende therapie in de primaire preventie is er in eerste instantie op
             gericht het CHZ-risico te reduceren met behulp van leefstijladviezen (zie 4.5). Stoppen
             met roken is verreweg het belangrijkste. Als de leefstijladviezen onvoldoende resultaat
             hebben, volgt in tweede instantie behandeling met een statine (zie 4.6). Streefdoel van de
             cholesterolverlagende behandeling is, net als in de secundaire preventie, een TC-concen-
             tratie van 5 mmol/l of lager.
                  De indicaties voor het verrichten van een eerste cholesterolbepaling bij de ‘overige
             personen’ leidt de commissiemeerderheid af uit haar aanbevelingen ten aanzien van (het
             overwegen van) de cholesterolverlagende behandeling. Zij beveelt aan de TC/HDL-ver-
             houding te bepalen bij mensen van 40 jaar of ouder bij wie hypertensie in het geding is of
             het optreden van CHZ vóór het zestigste levensjaar bij eerstegraads familieleden. De
             commissie is — zoals gezegd in 2.4 — unaniem van mening dat in de primaire preventie
             niet met een cholesterolverlagende behandeling begonnen moet worden dan na vaststel-
56           Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>      ling van een gemiddelde TC/HDL-verhouding op basis van minimaal twee onafhankelij-
      ke bepalingen.
           Een TC-concentratie hoger dan 8 mmol/l is een reden voor verhoogde waakzaam-
      heid, ook als de CHZ-risicoscore niet 8 of hoger is. Zorgvuldig dient te worden nagegaan
      of er sprake is van peesxanthomen, arcus cornae of xanthelasmata of van aanwijzingen
      voor het bestaan van erfelijke hyperlipidemie bij eerstegraads familieleden. Is dat het ge-
      val, dan is een erfelijke hyperlipidemie zeer waarschijnlijk en is cholesterolverlagende
      behandeling aangewezen (zie 4.1).
5.2.4 Aantal te behandelen personen
      Hoewel de meerderheid van de commissie zich ertoe beperkt een antwoord te geven op de
      vraag welke indicaties medisch gezien zinvol zijn, en daarbij de kosten van statines niet
      mee in beschouwing neemt, realiseert zij zich dat vanuit een maatschappelijk gezichts-
      punt die kosten wel degelijk relevant zijn. Daarom wijdt zij tot slot van deze paragraaf
      enige opmerkingen aan het aantal mensen in Nederland dat conform haar aanbevelingen
      voor cholesterolverlagende behandeling in aanmerking zou komen.
           De commissiemeerderheid schat op basis van gegevens uit het MORGEN-project
      (Blo98) dat in Nederland van alle 40 tot 75-jarigen zonder manifeste HVZ (maar inclu-
      sief degenen met diabetes mellitus) 6,2%, dat wil zeggen circa 360 000 mensen, conform
      de Regel van 8 voor cholesterolverlagende behandeling in aanmerking komen (zie tabel
      5). In de praktijk zal bij lang niet al deze mensen behandeling met een statine ook werke-
      lijk overwogen worden. Tweederde van hen rookt. Van alle rokers met een CHZ-risico-
      score van 8 of hoger heeft ruim de helft een risicoscore lager dan 9: zij zullen niet meer
      voor statines in aanmerking komen indien zij stoppen met roken. De schattingen op
      grond van de MORGEN-gegevens zijn bovendien gebaseerd op (eenmalige) metingen
      van bloeddruk en cholesterolgehalte en een systematisch onderzoek naar familiaire belas-
      ting en rookgewoonten in de gehele 40 tot 65-jarige populatie. Een dergelijke algemene
      screening op cardiovasculaire risicofactoren is op dit moment in de Nederlandse gezond-
      heidszorg geen praktijk, wordt door de NHG-standaarden afgeraden en door de commis-
      sie niet aanbevolen. Daarbij komt dat de eenmalige metingen van bloeddruk en choleste-
      rolgehalte — door het statistische effect van de regressie naar het gemiddelde en, bij de
      bloeddruk, door de stress waarmee een eerste meting gepaard gaat — een aanmerkelijke
      overschatting opleveren van de werkelijke, op gemiddelden van herhaalde metingen
      gebaseerde, prevalentie van hypertensie en hyperlipidemie. Al met al zal in de praktijk
      slechts een deel, waarschijnlijk niet meer dan de helft, van de mensen die in het MOR-
      GEN-onderzoek een CHZ-risicoscore van 8 of hoger hebben, als kandidaat voor choles-
      terolverlagende behandeling geïdentificeerd worden. De commissiemeerderheid conclu-
57    Overige indicaties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>Tabel 5 Aantal mensen zonder HVZ in Nederland dat conform de Regel van 8 voor cholesterolverlagende behandeling in aanmer-
king komt.
                                         leeftijd in jaren                                                  totaal
                                         40-49             50-59         60-69           70-74
mannen
aantal in NL bevolkinga                  1 150 000         930 000       570 000         200 000            2 850 000
                            a
% voldoend aan Regel van 8                          9,1          9,4            7,1             7                     8,6
aantal voldoend aan Regel van 8            105 000          87 000         40 000          14 000              246 000
vrouwen
aantal in NL bevolkinga                  1 140 000         930 000       680 000         300 000            3 050 000
% voldoend aan Regel van 8a                         1,9          4,4            5,4             5,7                   3,8
aantal voldoend aan Regel van 8             22 000          41 000         37 000          17 000              117 000
a
     omvang leeftijdsgroep per 1-1-’99 (CBS99); percentages zonder HVZ en voldoend aan Regel van 8 voor 40-65 jaar geschat
     op grond van gegevens MORGEN-project (Blo98), voor 65 tot 75-jarigen door middel van extrapolatie
             deert dat het aantal mensen in Nederland dat op grond van de Regel van 8 voor statines
             in aanmerking komt, in de praktijk zal liggen tussen de 180 000 en de 360 000. Zij te-
             kent hierbij aan dat deze schatting, wegens verschillen in berekeningswijze, niet zonder
             meer te vergelijken is met het in de CBO-consensus Cholesterol opgegeven aantal van 50
             000 à 200 000 mensen zonder manifest vaatlijden of erfelijke hyperlipidemie, bij wie
             volgens de CBO-criteria een indicatie voor statines bestaat (CBO98).
                  Voor de schatting van het aantal 40- tot 70- à 75-jarige mensen met manifeste HVZ
             in Nederland sluit de commissiemeerderheid aan bij de CBO-consensus Cholesterol. De
             consensus geeft een lage en een hoge schatting: 150 000 en 230 000. In deze getallen is
             niet verdisconteerd dat bij ongeveer 25% van deze mensen de TC-concentratie lager is
             dan 5 mmol/l (gegevens MORGEN-project), zodat cholesterolverlagende behandeling
             niet nodig is. De commissiemeerderheid komt zo op een schatting van tussen de 100 000
             en 170 000 mensen. Daarbij komen nog de mensen met een erfelijke hyperlipidemie, in
             Nederland in totaal ongeveer 100 000 personen (een deel hiervan voldoet ook aan de Re-
             gel van 8).
                  De commissiemeerderheid schat op grond van het voorafgaande dat in Nederland in
             de praktijk tussen de 380 000 en 630 000 mensen conform haar aanbevelingen in aan-
             merking zullen komen voor cholesterolverlagende behandeling. Slechts een deel van deze
             mensen zal daadwerkelijk regelmatig statines gaan gebruiken. Vooral in de primaire pre-
             ventie zullen artsen en patiënten vaak van de behandeling afzien omdat huns inziens de
             voordelen niet opwegen tegen de nadelen. Dat zal vooral gelden voor jongeren en vrou-
             wen, omdat hun absoluut risico relatief laag is, en, in overeenstemming met de aanbeve-
58           Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>    ling van de commissie, voor mensen ouder dan 70 jaar. Daarbij komt dat, indien al tot
    behandeling besloten wordt, de therapietrouw vaak veel te wensen overlaat.
5.3 Het minderheidsstandpunt
    Een minderheid in de commissie* meent dat de indicatiestelling voor cholesterolverlagen-
    de therapie, indien statines gratis waren, geen probleem zou zijn. De gunstige effecten
    van statinebehandeling bij een TC-concentratie hoger dan 5 mmol/l zijn evident, de bij-
    werkingen gering, de aanwijzingen voor nadelige effecten op de lange termijn nog
    nonexistent. Er is geen reden waarom de beslissing om een statine te gaan slikken niet
    aan individuele artsen en patiënten zou kunnen worden overgelaten — zolang veronder-
    steld wordt dat de kosten van statines nihil zijn. Zodra de reële kosten — anno 2000 zo’n
    duizend gulden per behandelde persoon per jaar — onder ogen worden gezien, is er wel
    een probleem. De kosten van de behandeling moeten nu worden afgewogen tegen de ver-
    wachte baten. De vraag rijst waar de aan statines te besteden middelen vandaan moeten
    komen.
         Deze commissieminderheid vindt dat een advies van de Gezondheidsraad aan dit
    kostenprobleem niet voorbij kan gaan. Het is de kern van het vraagstuk van de indicatie-
    stelling voor cholesterolverlagende therapie. Het is te benaderen vanuit drie verschillende
    morele perspectieven: een libertair, een utilistisch en een egalitair perspectief (Bon00).
    Uitgaand van het libertaire principe is het doel de individuele autonomie te maximalise-
    ren: de door zijn (huis)arts goed geïnformeerde persoon beslist zelf welke kans op CHZ
    hij aanvaardbaar vindt en welke maatregelen hij treft om die kans te verlagen; als hij be-
    sluit tot behandeling draagt hij zelf de kosten. Uitgaand van het utilistische principe is
    het zaak die groepen personen te behandelen die per gulden, aan statines besteed, de
    meeste baat zullen ondervinden: doel is het maximaliseren van de gezondheidswinst die
    door de bevolking als geheel is te behalen. Uitgaand van het egalitaire principe gaat het
    erom de collectief te financieren statines zó te verdelen, dat de ongelijkheid in gezondheid
    wordt geminimaliseerd. Dit impliceert onder meer dat de behandeling van zieken voor-
    rang heeft boven de preventie van ziekte bij gezonden, ook als de te behalen behande-
    lingswinst in termen van gezonde levensjaren gelijk zou zijn.
         De minderheid van de commissie meent dat de Regel van 8 (zie 5.2.3) onvoldoende
    recht doet aan de utilistische en egalitaire principes. Volgens deze regel komen gezonde
    mensen (zonder diabetes) al bij een lage absolute kans op CHZ in aanmerking voor be-
    handeling. Dit geldt in extreme mate voor vrouwen en jongeren (zie tabel 3). De ver-
    wachte baten zijn gering in vergelijking met de uitgaven. Door de hoge prevalentie van
    personen die in aanmerking komen voor behandeling (zie 5.2.4) zullen de uitgaven aan
*   De heren Bonneux, Kromhout en Roelandt.
59  Overige indicaties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>   statines uitzonderlijk hoog zijn. Dit zal de schaarste elders in de gezondheidszorg doen
   toenemen.
        De aanbevelingen van de CBO-consensus Cholesterol doen aan de principes van uti-
   liteit en egaliteit beter recht. De CBO-consensus beveelt aan om naast de mensen met er-
   felijke hyperlipidemieën en manifeste hart- en vaatziekten, diegenen voor cholesterolver-
   lagende behandeling in aanmerking te laten komen, bij wie de kosten van behandeling
   minder dan 40 000 gulden per gewonnen levensjaar bedragen. Afhankelijk van leeftijd en
   geslacht wordt aan dit criterium voldaan bij een 10-jaars kans op CHZ die varieert van
   25% voor 40-jarigen tot 35% bij 70-jarige vrouwen en 40% bij 70-jarige mannen. Met
   dit doelmatigheidscriterium wordt invulling gegeven aan het utiliteitsprincipe.
        De CBO-consensus legt de behandelgrens voor mensen met diabetes mellitus 5% la-
   ger dan voor leeftijds- en geslachtsgenoten zonder diabetes. De commissieminderheid
   kan zich hierin vinden. Zij meent dat in het geval van de ziekte diabetes mellitus een
   ruimhartiger indicatiestelling alleen al uit egalitaire overwegingen alleszins te rechtvaar-
   digen is. Daar komt bij dat de ernst van diabetes in de praktijk sterk varieert. De com-
   missieminderheid vindt dat de individuele clinicus bij patiënten met diabetes de mogelijk-
   heid moet hebben tot cholesterolverlagende behandeling over te gaan, ook als het door de
   Framingham-functie voorspelde risico (nog) niet aanzienlijk is. Om dezelfde reden neemt
   zij geen afstand van de door de commissie aanbevolen — en vergeleken met de CBO-
   consensus Cholesterol nog iets ruimere — Regel van 8 waar het de mensen met diabetes
   mellitus betreft (zie 4.3).
        Volgens de CBO-consensus komen in de primaire preventie, afgezien van de mensen
   met diabetes en een sporadische niet-rokende, hypertensieve, oudere man met een zeer
   hoge TC/HDL-verhouding en een belaste familie-anamnese, uitsluitend (blijvend) roken-
   de mannen van middelbare leeftijd voor statines in aanmerking (zie tabel 2). De commis-
   sieminderheid acht het niet vanzelfsprekend dat deze mensen voor vergoeding van stati-
   nes uit de collectieve middelen in aanmerking zouden moeten komen. Weliswaar is hun
   kans op CHZ aanzienlijk, maar de levensverwachting die zij met cholesterolverlagende
   behandeling te winnen hebben is, doordat hun levensverwachting ten gevolge van het ro-
   ken hoe dan ook beperkt is, niet groter dan de behandelwinst die door ex- en niet-rokers
   met een overigens vergelijkbaar risicoprofiel te behalen is. Een behandeling met statines
   wél vergoeden wanneer gezonde rokers, en níet wanneer ex- of niet-rokers er een beroep
   op zouden doen, is naar de mening van de minderheid van de commissie alleen te verde-
   digen wanneer mensen die niet kunnen of willen stoppen met roken als irreversibel ver-
   slaafden, en dus als ziek, worden beschouwd. In dat geval zou op egalitaire gronden een
   voorkeursbehandeling van rokers te rechtvaardigen zijn, juist omdat hun levensverwach-
   ting geringer is. Een dergelijke keuze komt in een democratische samenleving echter niet
   toe aan een commissie van deskundigen, maar verdient een pluralistisch debat, waarin de
   waarden die erbij in het geding zijn expliciet aan de orde komen.
60 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>   Samenvattend meent de commissieminderheid dat mensen zonder hart- en vaatziekten,
   diabetes of ernstige lipidenstoornis niet voor cholesterolverlagende therapie in aanmer-
   king komen, behalve een beperkte groep van mannelijke rokers van middelbare leeftijd
   met multipele risicofactoren. Over de vraag of deze laatste groep de behandeling vergoed
   moet krijgen, moet langs democratische weg besloten worden. Stoppen met roken is al-
   tijd veel gezonder, maar de maatschappij draagt een grote historische verantwoordelijk-
   heid. De grote meerderheid van de rokers die anno 2000 voor therapie in aanmerking
   zouden komen, is immers voor 1940 geboren en heeft leren roken vóór 1960.
61 Overige indicaties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>62 Cholesterolverlagende therapie</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 6
          Vooruitblik
          Tot besluit van dit advies gaat de commissie kort in op enige actuele wetenschappelijke
          ontwikkelingen die in de toekomst naar verwachting nieuw licht zullen werpen op de pro-
          blematiek die in de voorafgaande bladzijden aan de orde was. Het gaat enerzijds om pa-
          tiëntgebonden onderzoek naar de effecten van statines, anderzijds om een aantal verschil-
          lende onderzoekslijnen die met elkaar gemeen hebben dat ze nieuwe inzichten in het ont-
          staan van CHZ genereren die voor de preventie van CHZ van belang kunnen zijn.
6.1       Effecten van statines
          Op dit moment lopen nog diverse grote gerandomiseerde onderzoeken die de komende ja-
          ren veel nieuwe informatie zullen verschaffen over het effect van statines, vooral over het
          effect bij vrouwen, bij ouderen en bij mensen die een beroerte hebben doorgemaakt. De
          resultaten van de Heart Protection Study (HPS), met 20 000 deelnemers van 40 tot en
          met 75 jaar oud, waarvan 30% vrouwen, worden verwacht in het jaar 2000. Twee jaar
          later is de publicatie gepland van de Anti-hypertensive, lipid lowering after heart attack
          trial (ALLHAT) met 20 000 deelnemers van 60 jaar en ouder, waarvan 45% vrouwen.
          In 2004 is de afronding gepland van de Stroke prevention by aggressive reduction of
          cholesterol levels study (SPARCL), een onderzoek waaraan ongeveer 4200 mensen zul-
          len meedoen die een beroerte of TIA hebben doorgemaakt. In 2007 volgt de Women’s
          Health Initiative-trial (WHI), met 48 000 vrouwen, zonder voorafgaand hartinfarct, in
          de leeftijd van 50 tot 80 jaar (CTT95). Aan de in 1999 begonnen Risk evaluation and
          stroke prevention in the elderly cerivastatin trial (RESPECT) zullen 10 000 65- tot
63        Vooruitblik
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>    80-jarigen met een verhoogde kans op een beroerte meedoen. De Prospective study of
    pravastatin in elderly at risk (PROSPER) streeft naar deelname van 3000 vrouwen en
    2500 mannen in de leeftijdsgroep van 70 tot 82 jaar met manifeste HVZ of een grote
    kans daarop. Nog eens 5400 70- tot 85-jarige mannen en vrouwen, met verhoogde cho-
    lesterolwaarden maar zonder manifeste HVZ, zullen participeren in de Fluvastatin as-
    sessment of morbidity and mortality in the elderly (FAME) trial.
6.2 Nieuwe inzichten in het ontstaan van coronaire hartziekte
    Na vijftig jaar epidemiologisch onderzoek naar het ontstaan van coronaire hartziekte zijn
    nog steeds de klassieke risicofactoren hypercholesterolemie, hypertensie, diabetes melli-
    tus en roken de factoren met de grootste voorspellende waarde. Dat neemt niet weg dat
    door basaal, klinisch en epidemiologisch onderzoek veel nieuwe inzichten in de pathoge-
    nese van atherosclerose aan de oude worden toegevoegd. In deze paragraaf geeft de com-
    missie een beknopt overzicht van de belangrijkste recent verworven inzichten en geeft zij
    haar oordeel over de betekenis die deze kunnen gaan krijgen voor de preventie van CHZ.
    Hyperhomocysteïnemie
    Epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat een verhoogd serumgehalte van homo-
    cysteïne gepaard gaat met een verhoogde kans op coronaire hartziekte en andere mani-
    festaties van atherosclerose (Wel98). Het is nog niet duidelijk of het aminozuur homo-
    cysteïne zelf verantwoordelijk is voor het atherogene effect van hyperhomocysteïnemie,
    of een andere stof die bij het homocysteïne-metabolisme betrokken is. Uit epidemiolo-
    gisch onderzoek is gebleken dat een hoge inneming van foliumzuur en vitamine B6 ge-
    paard gaat met een lage homocysteïneconcentratie in het bloed. Een gunstig effect van
    vitaminesuppletie op het optreden van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij
    mensen met hyperhomocysteïnemie is echter nog niet in gerandomiseerd onderzoek aan-
    getoond.
    Trombosebevorderende factoren
    Acute klachten bij CHZ ontstaan meestal door trombusvorming in de coronairvaten, ter
    plaatse van endotheelbeschadigingen en gescheurde plaques (zie 2.1). De laatste jaren
    wordt steeds duidelijker dat factoren die de algemene stollingsneiging van het bloed be-
    vorderen — zoals een verhoogde neiging tot samenklonteren van de bloedplaatjes, stoor-
    nissen in de afbraak van bloedstolsels en verhoogde concentraties van bij de bloedstol-
    ling betrokken eiwitten — het ontstaan van acute coronaire gebeurtenissen tot op zekere
    hoogte kunnen voorspellen (Tho95). Vooral een hoge concentratie van het stollingseiwit
64  Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>   fibrinogeen komt uit epidemiologisch onderzoek als een duidelijke risicofactor naar vo-
   ren.
   Infecties
   Er zijn aanwijzingen dat ontstekingsprocessen een rol spelen in het ontstaan van athero-
   sclerose (zie 2.2). De bevinding dat een relatief hoge concentratie van het zogenaamde
   acute fase-eiwit C-reactive protein geassocieerd is met een verhoogde kans op een hart-
   infarct of een beroerte, lijkt dit te bevestigen (Rid97). De laatste jaren zijn diverse micro-
   organismen hiermee in verband gebracht, zoals het herpes simplex virus, het cytomega-
   lovirus, Helicobacter pylori en Chlamydia pneumoniae (Vis99). Een mogelijke rol van
   Chlamydia pneumoniae is epidemiologisch het best onderbouwd (Dan97). Op grond van
   enkele kleine patiëntgebonden onderzoeken is gesuggereerd dat een tegen deze bacterie
   gerichte antimicrobiële therapie (met zogeheten macroliden) de kans op een CHZ ver-
   mindert. In een recent onderzoek bij 302 patiënten kon echter tussen macrolide- en place-
   bo-groep geen verschil in incidentie van klinische gebeurtenissen worden aangetoond
   (And99). Of infecties werkelijk een causale rol spelen in het ontstaan van atherosclerose
   zal nog moeten blijken uit verder onderzoek.
   Genetische factoren
   In de toekomst zullen individuele verschillen in gevoeligheid voor het ontstaan van athe-
   rosclerose in toenemende mate verklaard kunnen worden door verschillen in genetische
   uitrusting. Zo zijn er diverse genetische polymorfismes (variaties in de nucleotidesequen-
   tie van het DNA) ontdekt die geassocieerd blijken met het optreden van hartinfarcten op
   relatief jonge leeftijd, zoals het 4/5-guanine (4G/5G) polymorfisme in plasminogen acti-
   vator inhibitor-1 (PAI-1). Een genetisch bepaalde verhoging van PAI-1 activiteit, die
   leidt tot een verminderde afbraak van bloedstolsels, lijkt de kans op het ontstaan van co-
   ronaire trombose te bevorderen (Eri95).
        Een ander voorbeeld is het polymorfisme in het gen dat codeert voor het cholesteryl
   ester transfer protein (CETP). CETP speelt een centrale rol in het transport van choles-
   terol vanuit de weefsels naar de lever. De B1-variant in het CETP-gen bleek in RE-
   GRESS, een Nederlands coronairangiografisch onderzoek naar het effect van pravastati-
   ne bij ongeveer 800 mannen, geassocieerd te zijn met de progressie van coronaire afwij-
   kingen. Tevens voorspelde het polymorfisme de respons op behandeling met pravastati-
   ne. Patiënten met het B2B2-genotype (aanwezig bij 16% van de patiënten die pravastati-
   ne kregen) hadden geen baat bij de behandeling (Kui98). Deze bevinding, indien beves-
   tigd in onderzoek met de incidentie van klinische gebeurtenissen als effectmaat, is een
   goed voorbeeld van een type onderzoeksresultaten dat er in de toekomst waarschijnlijk
65 Vooruitblik
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>   toe zal leiden dat op grond van iemands genotype, veel gerichter dan nu, farmacotherapie
   kan worden voorgeschreven die effectief is bij het individu in kwestie (farmacogenetica).
   De Gezondheidsraad zal binnenkort een advies uitbrengen over dit onderwerp.
        Ook de ontrafeling van de moleculaire mechanismen waarmee omgevingsfactoren de
   expressie van genen reguleren, zal bij kunnen dragen aan een beter begrip van verschil-
   len in individuele gevoeligheid voor het ontstaan van CHZ en bovendien aan de ontwik-
   keling van nieuwe behandelingsmethoden (Ham96).
   Naar het oordeel van de commissie is nog geen van de in deze paragraaf besproken nieu-
   we wetenschappelijke ontwikkelingen ver genoeg gevorderd om de consequenties voor de
   praktijk van de preventie van CHZ te kunnen aangeven. Zeker is wel dat tal van facto-
   ren, waaronder vele genetische kenmerken, aan het licht zullen komen, die de voorspel-
   baarheid zullen vergroten van zowel ziekte als behandelingseffect. Ook zullen nieuwe
   vormen van behandeling ontwikkeld kunnen worden, onder meer door opheldering van de
   regulatie van de betrokken genen en identificatie van ziekte-veroorzakende mutaties.
   Den Haag, 19 juli 2000,
   voor de commissie
   dr JND de Neeling,                        prof. dr AFH Stalenhoef,
   secretaris                                voorzitter
66 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>      Literatuur
And87 Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the
      Framingham Study. JAMA 1987; 257: 2176-86.
And91 Anderson KM, Odell PM, Wilson PWF, e.a. Cardiovascular disease risk profiles. Am Heart J 1991; 121:
      293-8.
And95 Andrade SE, Walker AM, Gottlieb LK, e.a. Discontinuation of antihyperlipidemic drugs - do rates
      reported in clinical trials reflect rates in primary care settings? N Engl J Med 1995; 332: 1125-31.
And99 Anderson JL, Muhlestein JB, Carlquist J, e.a. Randomized secondary prevention trial of azithromycine in
      patients with coronary artery disease and serological evidence for Chlamydia Pneumoniae infection. The
      azithromycine in artery disease: elimination of myocardial infection with Chlamydia (ACADEMIC)
      study. Circulation 1999; 99: 540-7.
App97 Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, e.a. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood
      pressure. N Engl J Med 1997; 336: 1117-24.
ASP94 Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT) Research
      Group. Effect of long-term oral anticoagulant treatment on mortality and cardiovascular morbidity after
      myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 499-503.
Avo98 Avorn J, Monette J, Lacour A, e.a. Persistence of use of lipid-lowering medications. JAMA 1998; 279:
      1458-62.
Aza99 Azar AJ, Hoes AW, Arends LR, e.a. Efficacy of treatment of hypertension: a meta-analysis of 68,000
      patients and its implications for current practice. In: Herziening consensus bloeddruk. Werkdocument
      voor de hoorzitting van 15 december 1999. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO,
      1999.
67    Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>Baa99  Baan CA. Cardiovascular consequences of diabetes mellitus (Proefschrift). Rotterdam: Erasmus
       Universiteit, 1999.
Ber98  Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, e.a. Association between multiple cardiovascular risk factors and
       atherosclerosis in children and young adults. N Engl J Med 1998; 338: 1650-6.
Bin95  van Binsbergen JJ, Gelpke JEH, Bentum STB van, e.a. NHG-Standaard TIA. Huisarts Wet 1995; 38:
       15-25.
Bla97  Blauw GJ, Lagaay AM, Smelt AH, e.a. Stroke, statins, and cholesterol. A meta-analysis of randomized,
       placebo-controlled, double-blind trials with HMG-CoA reductase inhibitors. Stroke 1997; 28: 946-50.
Blo98  Blokstra A, Seidell JC, Smit HA, e.a. Het Project Monitoring Risicofactoren en Gezondheid Nederland
       (MORGEN-project). Jaarverslag 1997. Bilthoven: RIVM, 1998 (RIVM rapport nr 263200007).
Bon00  Bonneux L. Splitsing van medische indicaties en financiële zorg leidt tot toenemende onrechtvaardigheid
       in de gezondheidszorg. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: in druk.
Bri98  British Cardiac Society, British Hyperlipidaemia Association, British Hypertension Society, endorsed by
       the British Diabetic Association. Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease
       in clinical practice. Heart 1998; 80 (suppl 2): S1-29.
Bru97  Brunner E, White I, Thorogood M, e.a. Can dietary interventions change diet and cardiovascular risk
       factors? A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Public Health 1997; 8: 1415-22.
Buc98  Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH. Effect of HMGcoA reductase inhibitors on stroke. A meta-analysis
       of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1998; 128: 89-95.
Bur89  Burr ML, Gilbert JF, Holliday RM, e.a. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and
       myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989; ii: 757-61.
Cam98  Campbell NC, Thain J, Deans HG, e.a. Secondary prevention in coronary heart disease: baseline survey
       of provision in general practice. Br Med J 1998; 316: 1430-4.
Cas86  Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PWF, e.a. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein
       cholesterol levels. The Framingham Study. JAMA 1986; 256: 2835-8.
CBO98a Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO). Behandeling en preventie van
       coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie. Consensus Cholesterol,
       tweede herziening. Utrecht: CBO, 1998.
CBO98b CBO, in samenwerking met de Nederlandse Diabetes Federatie e.a. Diabetische retinopathie.
       Diabetische nefropathie. Diabetische voet. Hart- en vaatziekten bij diabetes mellitus. Richtlijnen
       NDF/CBO. Utrecht: CBO, 1998.
Cha95  Chait A. The high-risk strategy for adults. In: Rifkind BM (red). Lowering cholesterol in high-risk
       individuals and populations. New York: Dekker, 1995: 1-31.
Cla97  Clarke R, Frost C, Collins R, e.a. Dietary lipids and blood cholesterol: quantitative meta-analysis of
       metabolic ward studies. Br Med J 1997; 314: 112-7.
Col99  Coleman T, Lakhani M, Wilson A. Managing smoking cessation. Implementing new guidelines in
       primary care presents a challenge. Br Med J 1999; 318: 138-9.
Con97  Connor WE, Connor SL. The case for a low-fat, high-carbohydrate diet. N Engl J Med 1997; 337: 562-3.
68     Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>Cor95 Corti MC, Guralnik JM, Salive ME, e.a. HDL cholesterol predicts coronary heart disease mortality in
      older persons. JAMA 1995; 274: 539-44.
Cra89 Craig WY, Palomaki GE, Haddow JE. Cigarette smoking and serum lipid and lipprotein concentration:
      an analysis of published data. Br Med J 1989; 298: 784-8.
Cri92 Criqui MH, Langer RD, Fronek A, e.a. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral
      arterial disease. N Engl J Med 1992; 326: 381-6.
Cro97 Cromwell J, Bartosch WJ, Fiore MC, e.a. Cost-effectiveness of the clinical practice recommendations in
      the AHCPR Guideline for Smoking Cessation. JAMA 1997; 278: 1759-66.
CTT95 Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Protocol for a prospective collaborative overview of all
      current and planned randomized trials of cholesterol treatment regimens. Am J Cardiol 1995; 75: 1130-4.
Dan97 Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? Lancet 1997;
      350: 430-6.
Dav90 Davey-Smith G, Shipley MJ, Rose G. Intermittent claudication, heart disease risk factors, and mortality.
      The Whitehall Study. Circulation 1990; 82: 1925-31.
Den90 Dennis M, Bamford J, Sandercock P, e.a. Prognosis of Transient Ischemic Attacks in the Oxfordshire
      Community Stroke Project. Stroke 1990; 21: 848-53.
Den93 Dennis MS, Burn JPS, Sandercock PAG, e.a. Long-term survival after first-ever stroke: The Oxfordshire
      Community Stroke Project. Stroke 1993; 24(6): 796-800.
Din97 Dinneen SF, Gerstein HC. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin-dependent
      diabetes mellitus. Arch Intern Med 1997; 157: 1413-8.
Dow98 Downs JR, Clearfield M, Weis S, e.a. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men
      and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998; 279: 1615-22.
Dut93 The Dutch TIA Trial Study Group. Predictors of major vascular events in patients with a transient
      ischemic attack or nondisabling stroke. Stroke 1993; 24: 527-31.
Dys96 Dyslipidaemia Advisory Group on behalf of the scientific committee of The National Heart Foundation of
      New Zealand. 1996 National Heart Foundation clinical guidelines for the assessment and management of
      dyslipidaemia. NZ Med J 1996; 109: 224-32.
Ebr98 Ebrahim S, Davey Smith G, McCabe C, e.a. Cholesterol and coronary heart disease: screening and
      treatment. Quality Health Care 1998; 7: 232-9.
Eri95 Eriksson P, Kallin B, van ’t Hooft F, e.a. Allele-specific increase in basal PAI-1 transcription associated
      with myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 1851-5.
Ett95 Ettinger WH, Hazzard WR. Dyslipoproteinemia in older people. In: Rifkind BM (red). Lowering
      cholesterol in high-risk individuals and populations. New York: Dekker, 1995: 99-118.
EUR97 EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE. A European Society of Cardiology survey of secondary
      prevention of coronary heart disease: Principle results. Eur Heart J 1997; 18: 1569-82.
Fes92 Feskens EJM, Kromhout D. Glucose tolerance and the risk of cardiovascular diseases: the Zutphen
      Study. J Clin Epidemiol 1992; 45: 1327-34.
Fow88 Fowkes FGR. Epidemiology of atherosclerotic arterial disease in the lower limbs. Eur J Vasc Surg 1988;
      2: 283-91.
69    Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>Fow92 Fowkes FGR, Housley E, Riemersma RA, e.a. Smoking, lipids, glucose tolerance, and blood pressure as
      risk factors for peripheral atherosclerosis compared with ischemic heart disease in the Edinburgh Artery
      Study. Am J Epidemiol 1992; 135: 331-40.
GAO96 United States General Accounting Office. Cholesterol treatment. A review of the clinical trials evidence.
      Washington: GAO, 1996.
Gor89 Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, e.a. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular
      disease. Four prospective American studies. Circulation 1989; 79: 8-15.
Gor95 Gordon DJ. Cholesterol lowering and total mortality. In: Rifkind BM (red). Lowering cholesterol in
      high-risk individuals and populations. New York: Dekker, 1995: 33-48.
Gor97 Gorelick PB, Schneck M, Berglund LF, e.a. Status of lipids as a risk factor for stroke.
      Neuroepidemiology 1997; 16: 107-15.
Gou95 Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, e.a. Cholesterol reduction yields clinical benefit: a new look at
      old data. Circulation 1995; 91: 2274-82.
Gou98 Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, e.a. Cholesterol reduction yields clinical benefit: impact of statin
      trials. Circulation 1998; 97: 946-52.
GR90  Gezondheidsraad. Cholesterol. Den Haag: Gezondheidsraad, 1990; publikatie nr 1990/5.
GR98  Gezondheidsraad. Wie is oud? Den Haag: Gezondheidsraad, 1998; publikatie nr 1998/6.
Gra95 de Grauw WJC, van de Lisdonk EH, van den Hoogen HJM, e.a. Cardiovascular morbidity and mortality
      in type 2 diabetic patients: a 22-year historical cohort study in Dutch general practice. Diab Med 1995;
      12: 117-22.
Gra00 de Graaf J, Stalenhoef AFH. Het gebruik van margarine verrijkt met fytosterolen als functioneel voe-
      dingsmiddel. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 918-21.
Gro92 Grover SA, Abrahamowicz M, Joseph L, e.a. The benefits of treating hyperlipidemia to prevent coronary
      heart disease. Estimating changes in life expectancy and morbidity. JAMA 1992; 267: 816-22.
Gro94 Grover SA, Palmer CS, Coupal L. Serum lipid screening to identify high-risk individuals for coronary
      death. Arch Intern Med 1994; 154: 679-84.
Gro98 Grover SA, Paquet S, Levinton C, e.a. Estimating the benefits of modifying risk factors of cardiovascular
      disease. A comparison of primary vs secondary prevention. Arch Intern Med 1998; 158: 655-62.
Gro99 Grover S. Gambling with cardiovascular risk: picking the winners and the losers. Lancet 1999; 353:
      254-5.
Ham96 Hamsten A. Molecular genetics as the route to understanding, prevention, and treatment. Lancet 1996;
      348: s17-9.
Haq95 Haq IU, Jackson PR, Yeo WW, e.a. Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for
      primary prevention of coronary heart disease. Lancet 1995; 346: 1467-71.
Haq96 Haq IU, Ramsay E, Pickin DM, e.a. Lipid-lowering for prevention of coronary heart disease: what policy
      now? Clin Sci 1996; 91: 399-413.
Haq99 Haq IU, Ramsay E, Yeo WW, e.a. Is the Framingham risk function valid for northern European
      populations? A comparison of methods for estimating absolute coronary risk in high risk men. Heart
      1999; 81: 40-6.
70    Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>Heb97 Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, e.a. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total
      mortality. An overview of randomized trials. JAMA 1997; 278: 313-21.
Hin99 Hingorani AD, Vallance P. A simple computer program for guiding management of cardiovascular risk
      factors and prescribing. Br Med J 1999; 318: 101-5.
Hol95 Holme I. Cholesterol reduction and its impact on coronary artery disease and total mortality. Am J
      Cardiol 1995; 76: 10C-7C.
Hoo98 Hooi JD. Peripheral arterial occlusive disease: incidence, prognosis and determinants (Proefschrift).
      Maastricht: Universiteit Maastricht, 1998.
Hug99 Hughes JR, Goldstein MG, Hurt RD, e.a. Recent advances in the pharmacotherapy of smoking. JAMA
      1999; 281: 72-6.
HSU95 Health Services Utilization and Research Commission. Cholesterol testing and treatments in adults.
      Saskatoon: HSURC, 1995 (HSURC Final Report No. 5).
Jac92 Jacobsen S, Freedman D, Hoffman R e.a. Cholesterol and coronary artery disease: age as an effect
      modifier. J Clin Epidemiol 1992; 45: 1053-9.
Jag99 Jager A, Kostense PJ, Ruhé HG, e.a. Microalbuminuria and peripheral arterial disease are independent
      predictors of cardiovascular and all-cause mortality, especially among hypertensive subjects. Five-year
      follow-up of the Hoorn Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 617-24.
Jan90 Janzon L, Bergqvist D, Boberg J, e.a. Prevention of myocardial infarction and stroke in patients with
      intermittent claudication; effects of ticlopidine. Results from STIMS, the Swedish Ticlopidine
      Multicentre Study. J Intern Med 1990; 227: 301-08.
Jan99 Janknegt R, Stalenhoef AFH, Simoons ML, e.a. HMG-coenzyme A reductase inhibitors: drug selection
      by means of the soja method. Eur Hosp Pharmacy 1999; 5: 29-46.
Kat97 Katan MB, Grundy SM, Willett WC. Beyond low-fat diets. N Engl J Med 1997; 337: 563-7.
Kin94 Kinosian B, Glick H, Garland G. Cholesterol and coronary heart disease: predicting risks by levels and
      ratios. Ann Intern Med 1994; 121: 641-7.
Kla93 Klag MJ, Ford DE, Mead LA, e.a. Serum cholesterol in young men and subsequent cardiovascular
      disease. N Engl J Med 1993; 328: 313-8.
Kro93 Kronmal RA, Cain KC, Ye Z, e.a. Total serum cholesterol levels and mortality risk as a function of age:
      A report based on the Framingham data. Arch Intern Med 1993; 153: 1065-73.
Kro95 Kromhout D, Menotti A, Bloemberg B, e.a. Dietary saturated and trans fatty acids, cholesterol and
      25-year mortality from coronary heart disease. The Seven Countries Study. Prev Med 1995; 24: 308-315.
Kro96 Kromhout D. Diet-heart issues in a pharmacological era. Lancet 1996; 348: s20-2.
Kui98 Kuivenhoven JA, Jukema J, Zwinderman AH, e.a. The role of a common variant of the cholesteryl ester
      transfer protein gene in the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 1998; 338: 86-93.
Laa00 van de Laak MF, van der Graaf Y, Banga JD, e.a. Prevalentie en behandeling van hypercholesterolemie
      bij patiënten met manifest vaatlijden volgens de maatstaven van de huidige cholesterolconsensus. Ned
      Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 706-9.
71    Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>Lam92 Lamberts H. Vier Seelen wohnen, ach! in meiner Brust. Huisarts en preventie van hart- en vaatziekten.
      In: van Veen WA, Verkleij H, Cliné F, (red). Strategieën voor de preventie van hart- en vaatziekten.
      Rijswijk: WVC, 1992: 51-62.
LaR99 LaRosa JC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease. A meta-analysis of
      randomized controlled trials. JAMA 1999; 282: 2340-6.
Lau95 Lauer RM. An approach to cholesterol levels in children and adolescents. In: Rifkind BM (red).
      Lowering cholesterol in high-risk individuals and populations. New York: Dekker, 1995: 133-48.
Law94 Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol
      concentration lower risk of ischaemic heart disease? Br Med J 1994; 308: 367-72.
Law96 Law MR. Commentary: Having too much evidence (depression, suicide, and low serum cholesterol). Br
      Med J 1996; 313: 651-2.
Law00 Law M. Plant sterol and stanol margarines and health. Br Med J 2000; 320: 861-4.
Lef88 Lefebvre RC, Hursey KG, Carleton A. Labeling of participants in high blood pressure screening
      programa. Implications for blood cholesterol screenings. Arch Intern Med 1988; 148: 1993-7.
Len96 Leng GC, Lee AJ, Fowkes FGR, e.a. Incidence, natural history and cardiovascular events in symptomatic
      and asymptomatic peripheral arterial disease in the general population. Int J Epidemiol 1996; 25:
      1172-81.
Lib98 Libby P, Schoenbeck U, Mach F, e.a. Current concepts in cardiovascular pathology: the role of LDL
      cholesterol in plaque rupture and stabilization. Am J Med 1998; 104: 14S-18S.
LIP98 LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with
      coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. New Engl J Med 1998; 339:
      1349-57.
Lor94 de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, e.a. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary
      prevention of coronary heart disease. Lancet 1994; 343: 1454-9.
LRC84 Lipid Research Clinics Program. The lipid research clinics coronary primary prevention trial results.
      JAMA 1984; 251: 351-64.
Man92 Manolio TA, Pearson TA, Wenger NK, e.a. Cholesterol and heart disease in older persons and women.
      Review of an NHBLI workshop. Ann Epidemiol 1992; 2: 161-76.
Mar96 Marshall KG. Prevention. How much harm. How much benefit? 4. The ethics of informed consent for
      preventive screening programs. Can Med Assoc J 1996; 155: 377-83.
McC99 McCormick D, Gurwitz JH, Lessard D, e.a. Use of aspirin, beta-blockers, and lipid-lowering medications
      before recurrent acute myocardial infarction. Arch Intern Med 1999; 159: 561-7.
McK91 McKenna M, Wolfson S, Kuller L. The ratio of ankle and arm arterial pressure as an independent
      predictor of mortality. Artherosclerosis 1991; 87: 119-28.
Mel97 Melse JM, Kramers PGN. Een eerste berekening van de ziektelast in Nederland voor de in VTV-1997
      geselecteerde aandoeningen. In: van der Maas PJ, Kramers PGN, (red). Volksgezondheid Toekomst
      Verkenning 1997. III. Gezondheid en levensverwachting gewogen. Maarssen: Elsevier, 1997: 179-200.
Men90 Mensink RP, Katan MB. Effect of dietary trans fatty acids on high-density and low-density lipoprotein
      cholesterol levels in healthy subjects. N Engl J Med 1990; 323: 439-45.
72    Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>Men92 Mensink RP, Katan MB. Effect of dietary fatty acids on serum lipids and lipoproteins. A meta-analysis of
      27 trials. Arterioscl Trombosis 1992; 12(8): 911-9.
Men00 Menotti A, Puddu PE, Lanti M. Comparison of the Framingham risk function-based coronary chart with
      risk function from an Italian population study. Eur Heart J 2000; 21: 365-70.
Mul90 Muldoon MF, Manuck SB, Matthews KA. Lowering cholesterol concentrations and mortality: a quantita-
      tive review of primary prevention trials. Br Med J 1990; 301: 309-14.
Mye90 Myers RH, Kiely DK, Cupples LA, e.a. Parental history is an independent risk factor for coronary artery
      disease: the Framingham Study. Am Heart J 1990; 120: 963-9.
Nea92 Neaton JD, Blackburn H, Jacobs D, e.a. Serum cholesterol level and mortality findings for men screened
      in the multiple risk factor intervention trial. Arch Intern Med 1992; 152: 1490-500.
Nea93 Neaton JD, Wentworth DN, Cutler J, e.a. Risk factors for death from different types of stroke. AEP 1993;
      3: 493-9.
NHS98 NHS Centre for Reviews and dissemination. Cholesterol and coronary heart disease: screening and
      treatment. Effective Health Care 1998; 4(1): 1-16.
NHS99 Nederlandse Hartstichting/CBO. Risicokaart voor coronaire hartziekten. Den Haag: NHS, 1999.
Par98 Parrott S, Godfrey C, Raw M, e.a. Guidance for commissioners on the cost-effectiveness of smoking ces-
      sation intervention. Thorax 1998; 53: suppl 5(2): S1-S38.
Pau97 Paulussen T, Aarts H, de Leeuw E, e.a. Werkzaamheid en doeltreffendheid van gezondheidsvoorlichting
      bij roken, lichamelijke activiteit en stresshantering. In: Gunning-Schepers LJ, Jansen J, (red).
      Volksgezondheid Toekomst Verkenning 1997. IV. Effecten van preventie. Maarssen: Elsevier, 1997:
      46-66.
Ped98 Pedersen TR, Kjekshus J, Pyörälä K, e.a. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the
      Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Am J Cardiol 1998; 81: 333-5.
Pee93 Peeters PHM, Bijnen FCH, Pols MA, e.a. Lichamelijke (in)activiteit. In: Ruwaard D, Kramers PGN,
      (red). Volksgezondheid Toekomst Verkenning. Den Haag: Sdu, 1993: 585-90.
Poo97 Poos MJJC. Sterfte, levensverwachting en verloren levensjaren. In: Maas IAM, Gijsen R, Lobbezoo IE,
      e.a., (red). Volksgezondheid Toekomst Verkenning 1997. I. De gezondheidstoestand: een actualisering.
      Maarssen: Elsevier, 1997: 123-30.
PSC95 Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13 000 strokes in
      450 000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346: 1647-53.
Pyö94 Pyörälä K, de Backer G, Graham I, e.a. Prevention of coronary heart disease in clinical practice.
      Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis
      Society and European Society of Hypertension. Eur Heart J 1994; 15: 1300-31.
Ram00 Ramachandran S, French JM, Vanderpump MPJ, e.a. Using the Framingham model to predict heart
      disease in the United Kingdom: retrospective study. Br Med J 2000; 320: 767-7.
Ram91 Ramsay LE, Yeo WW, Jackson PR. Dietary reduction of serum cholesterol concentration: time to think
      again. Br Med J 1991; 303: 953-7.
Ram96 Ramsay LE, Haq IU, Jackson PR, e.a. Sheffield risk and treatment table for primary prevention of
      coronary heart disease. Lancet 1996; 348: 1040-1.
73    Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>Raw99 Raw M, McNeill A, West R. Smoking cessation: evidence based recommendations for the health care
      system. Br Med J 1999; 318: 182-5.
Rey96 Reynolds JEF (red). Martindale. The extra pharmacopoeia. (31e druk). London: Royal Pharmaceutical
      Society, 1996.
Rid97 Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, e.a. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease
      in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973-9.
Ros92 Rose G. The strategy of preventive medicine. Oxford: Oxford University Press, 1992.
Ros93 Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362: 801-9.
Ros98 Rosenson RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular
      event reduction. JAMA 1998; 279: 1643-50.
Sac96 Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, e.a. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial
      infarction in patient with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.
Sca94 Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444
      patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;
      344: 1383-9.
She95 Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, e.a. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with
      hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7.
Shi91 Shipley MJ, Pocock SJ, Marmot MG. Does plasma cholesterol concentration predict mortality from
      coronary heart disease in elderly people? 18 year follow up in Whitehall study. Br Med J 1991; 303:
      89-92.
Sil99 Silberberg JS. Better coronary risk assessment in women. Lancet 1999; 353: 1637-8.
Sim98 Simoons ML, Vos J, Tijssen JGP, e.a. Long-term benefit of early thrombolytic therapy in patients with
      acute myocardial infarction: 5 year follow-up of a trial conducted by the Interuniversity Cardiology
      Institute of the Netherlands. J Am Coll Cardiol 1989; 14: 1609-15.
Sin92 Singh RB, Rastogi SS, Verma R, e.a. Randomised controlled trial of cardioprotective diet in patients
      with recent acute myocardial infarction: results of one year follow up. Br Med J 1992; 304: 1015-9.
Sta97 Standing Medical Advisory Committee. The use of statins. Londen: Department of Health, 1997.
Sta98 Stalenhoef AFH. Cholesterol: van concept naar consensus (Inaugurele rede, Katholieke Universiteit
      Nijmegen). Alphen a/d Rijn: Van Zuiden, 1998.
Sta00 Stalenhoef AFH, Stehouwer CDA. Veronderstelde van lipideverandering onafhankelijke effecten van
      statinen vooralsnog niet klinisch relevant. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 308-10.
Ste89 Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE, e.a. Beyond cholesterol. Modification of low-density
      lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989; 320: 915-24.
Ste99 Stehouwer CDA. Beleidsadviezen aan artsen en economische overwegingen daarbij: verdiensten en
      bezwaren. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 776-8.
Tan98 Tang JL, Armitage JM, Lancaster T, e.a. Systematic review of dietary intervention trials to lower blood
      total cholesterol in free-living subjects. Br Med J 1998; 316: 1213-20.
Tho95 Thompson SG, Kienast J, Pyke S, e.a. Hemostatic factors and the risk of sudden death in patients with
      angina pectoris. N Engl J Med 1995; 332: 635-41.
74    Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>Tur98  Turner RC, Millns J, Neil HAW, e.a. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent
       diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS: 23). Br Med J 1998; 316: 823-8.
UKP98  UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin
       compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes
       (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.
Ulr00  Ulrich S, Hingorani AD, Martin J, e.a. What is the optimal age for starting lipid lowering treatment? A
       mathematical model. Br Med J 2000; 320: 1134-40.
Vau96  Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statins do more than just lower cholesterol. Lancet 1996; 348:
       1079-82.
Ver93  Verschuren WMM, Kromhout D. Serum cholesterol. In: Ruwaard D, Kramers PGN, (red).
       Volksgezondheid Toekomst Verkenning. Den Haag: Sdu, 1993: 527-32.
Ver95a Verschuren WMM. Blood cholesterol: a public health perspective (Proefschrift). Wageningen:
       Landbouwuniversiteit, 1995.
Ver95b Verschuren WM, Jacobs DR, Bloemberg BPM, e.a. Serum total cholesterol and long-term coronary heart
       disease mortality in different cultures: twenty-five-year follow up of the seven countries study. JAMA
       1995; 274: 131-6.
Ver99  Vermeer F, Haest R, van der Wild JSL. Cholesterolverlaging in het kader van secundaire preventie; het
       verschil tussen de praktijk en de herziene cholesterolconsensus. Het PROTECT-project. Cardiologie
       1999; 6: 609-14.
Vii88  Viitanen M, Eriksson S, Asplund K. Risk of recurrent stroke, myocardial infarction and epilepsy during
       long-term follow-up after stroke. Eur Neurol 1988; 28: 227-31.
Vis99  Visseren FLJ, Erkelens DW. Atherosclerose als infectieziekte. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 291-5.
Vis00  Visseren FLJ, Lansberg PJ, Erkelens DW, e.a. Statinen: mogelijk meer dan alleen verandering van de
       lipideconcentratie. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 316-21.
Voe86  Voedingsraad. Richtlijnen goede voeding. Den Haag: Voedingsraad, 1986.
Wal98  Wallis EJ, Ramsay LE, Yeo WW, Jackson PR. Statins for prevention of stroke (Letter). Lancet 1998;
       352: 909-10.
Wei96  Weijenberg MP, Feskens JM, Kromhout D. Age-related changes in total and high-density-lipoprotein
       cholesterol in elderly Dutch men. Am J Public Health 1996; 86: 798-803.
Weij94 Weijenberg MP, Feskens EJM, Bowles CH, e.a. Serum total cholesterol and sytolic blood pressure as
       risk factors for mortality from ischemic heart disease among elderly men and women. J Clin Epidemiol
       1994; 47: 197-205.
Weij97 van der Weijden T. Evaluation of cholesterol guidelines in general practice (Proefschrift). Maastricht:
       Universiteit Maastricht, 1997.
Wel98  Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998; 338:1042-50.
Wil98  Wilson PWF, D’Agostino RB, Levy D, e.a. Prediction of coronary heart disease using risk factor
       categories. Circulation 1998; 97: 1837-47.
75     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>76 Cholesterolverlagende therapie</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>A  De adviesaanvraag
B  De commissie
   Bijlagen
77
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>78 Cholesterolverlagende therapie</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De adviesaanvraag
        Op 2 juli 1997 schreef de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aan de Voor-
        zitter van de Gezondheidsraad (brief kenmerk GZB/GZ 97-3514):
        In antwoord op uw bovenvermelde brief, waarvan de afdoening tot mijn spijt lang op zich heeft doen
        wachten, bericht ik u het volgende.
        Op verzoek van de toenmalige staatssecretaris van WVC heeft de Gezondheidsraad in 1990 het advies
        ‘Cholesterol’ uitgebracht. Het schema voor de behandeling van mensen met verhoogde cholesterolwaar-
        den dat hierin werd voorgesteld is overgenomen in het Farmacotherapeutisch Kompas van de Zieken-
        fondsraad. Sindsdien hebben zich ten aanzien van het belangrijke volksgezondheidsprobleem van hyper-
        cholesterolemie als determinant van atherosclerose enkele nieuwe ontwikkelingen voorgedaan. Ik hecht
        er daarom aan dat de stand van de wetenschap op dit gebied thans opnieuw wordt opgemaakt. In het bij-
        zonder vraag ik uw aandacht voor de volgende punten.
        1    Mede onder invloed van grote internationale klinische studies heeft de behandelpraktijk zich zoda-
             nig ontwikkeld, dat vragen omtrent het gepast gebruik van cholesterolverlagende geneesmiddelen en
             de kosteneffectiviteit van verschillende strategieën ter preventie en behandeling hart- en vaatziekten
             zich steeds meer opdringen. De onstuimige groei van de omzet van lipidenverlagende geneesmidde-
             len — in de orde van 25 % per jaar — vervult mij met zorg.
        2    Sinds november 1994 zijn drie belangrijke clinical trials gepubliceerd die een nieuw licht werpen op
             de effecten van een bepaalde categorie van cholesterolverlagende middelen, de cholesterolsynthe-
             seremmers: de Scandinavian Simvastatin Survival Study, de West of Scotland Coronary Prevention
             Study en de Cholesterol and Recurrent Events trial. Deze trials lijken erop te wijzen dat verlaging
79
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre>       van verhoogde cholesterolwaarden door cholesterolsyntheseremmers (‘statines’) leidt tot een 30 %
       reductie van de kans op morbiditeit en mortaliteit ten gevolge van coronaire hartziekten, onafhanke-
       lijk van de kans op coronaire hartziekten of de cholesterolspiegel bij aanvang, en, naar het zich nu
       laat aanzien, ten koste van weinig tot geen bijwerkingen. Deze nieuwe gegevens nopen ertoe de
       plaats van deze geneesmiddelen, temidden van andere strategieën ter preventie van hart- en vaat-
       ziekten, opnieuw te bezien.
   3   Zowel voorafgaand als parallel aan een medicamenteuze aanpak van hypercholesterolemie dient
       leefstijlverandering te worden nagestreefd. Het gaat dan, behalve om voedingsadviezen, ook en
       vooral om stoppen met roken, om stimulering van lichamelijke activiteit en het reduceren van belas-
       tende psycho-sociale factoren. Er zijn aanwijzingen dat met een gelijktijdige en drastische verbete-
       ring van deze leefstijlfactoren zelfs een regressie van atherosclerose teweeggebracht kan worden.
       Deze niet-medicamenteuze aanpak is arbeidsintensief en vergt speciale faciliteiten en deskundighe-
       den. Echter, voor geïdentificeerde patiënten en hoogrisicodragers zijn binnen de cardiologische
       praktijk, hartrevalidatiecentra, in gezondheidscentra en wellicht ook elders binnen en buiten de ge-
       zondheidszorg wel degelijk mogelijkheden hiertoe aanwezig. De vraag dringt zich op of de gunstige
       effecten van een intensieve multi-factoriële leefstijlinterventie en het draagvlak voor een dergelijke
       aanpak in potentie groot genoeg zijn om een stimulerend beleid in dezen te rechtvaardigen.
   4   Parallel aan een individugerichte aanpak dient ter preventie van hart- en vaatziekten in het alge-
       meen, en ter verbetering van de cholesterolstatus in het bijzonder, een populatiebenadering te wor-
       den gevolgd. Een voorbeeld daarvan is de nationale voorlichtingscampagne ‘Goede voeding, wat let
       je?’ die dit jaar van start is gegaan. Deze campagne zal onder meer moeten leiden tot een noodzake-
       lijke verdere daling van het vetgebruik en een toename van het aandeel van complexe koolhydraten
       en voedingsvezel in de voeding. Het cholesterolniveau in de Nederlandse bevolking zal hierdoor
       gunstig be-ïnvloed kunnen worden. Een ander voorbeeld is het project ‘Nederland in beweging’.
       Mede in het licht van het toenemend beslag dat door het gebruik van cholesterolverlagende medicij-
       nen op de maatschappelijke middelen wordt gelegd, rijst de vraag of de inspanning ter preventie van
       hart- en vaatziekten op populatieniveau toereikend zijn en, zo niet, hoe deze versterkt zouden kun-
       nen worden.
   5   De laatste jaren is in de literatuur toenemende aandacht voor microbiële, hemostatische, erfelijke en
       psycho-sociale determinanten van hart- en vaatziekten, die gedeeltelijk beïnvloedbaar zijn. Door het
       groeiende inzicht in de complexiteit van etiologie en pathogenese van hart- en vaatziekten komen
       nieuwe (potentiële) aangrijpingspunten voor preventie, opsporing en behandeling in zicht, naast
       klassieke cardiovasculaire risicofactoren als hypercholesterolemie.
   Met het oog op het bovenstaande leg ik u de volgende vragen voor.
   1   Welk profijt, in termen van reductie van de kans op coronaire hartziekten en toename van (ziekte-
       vrije) levensverwachting, hebben personen met en zonder aangetoonde coronaire atherosclerotische
       hartziekte te verwachten van de toepassing van cholesterolverlagende geneesmiddelen in het alge-
       meen, en van cholesterolsyntheseremmers in het bijzonder, bij verschillende indicaties?
80 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>   2    Worden de huidige richtlijnen ten aanzien van cholesterolverlagende behandeling in de praktijk na-
        geleefd? Is het zinvol, mede in het licht van de nieuwe gegevens over de effecten van cholesterolsyn-
        theseremmers, om nieuwe richtlijnen te ontwikkelen?
   3    Zijn de potentieel gunstige effecten van een intensieve multifactoriële leefstijlinterventie naar uw
        oordeel van voldoende betekenis om nieuwe initiatieven in dezen te rechtvaardigen? Bestaat hier-
        voor voldoende draagvlak onder behandelaars en patiënten/hoogrisicodragers?
   4    Kunt u op grond van kosteneffectiviteitsanalyses een oordeel geven over de maatschappelijke kosten
        en effecten van verschillende strategieën ter opsporing van personen met een verhoogd serumcholes-
        terolgehalte en van medicamenteuze cholesterolverlaging en leefstijlinterventies bij de verschillende
        daarvoor in aanmerking komende indicaties? Hoe verhouden deze zich tot die van strategieën ter
        preventie van hart- en vaatziekten op populatieniveau? Acht u de inspanningen van overheid en an-
        dere instanties op dit laatstgenoemde vlak in evenwicht met die op individueel niveau en, zo niet,
        hoe zouden de inspanningen op populatieniveau versterkt kunnen worden?
   5    Kunt u aangeven of en in hoeverre wijzigingen in de aanpak van de preventie van hart- en vaatziek-
        ten in het algemeen, en van hypercholesterolemie in het bijzonder, op individueel en populatieni-
        veau, naar uw verwachting geboden zullen zijn op grond van ontluikende nieuwe inzichten in het
        ontstaan van hart- en vaatziekten?
   Ik zou het op prijs stellen indien u de professionele consensusontwikkeling inzake cholesterol zoals die
   door het CBO ter hand is genomen, bij de voorbereiding van uw advies zou willen betrekken. Mijn voor-
   nemen is om, gehoord uw advies en een naderhand door mij in te winnen advies van de Ziekenfondsraad,
   te bezien of de plaats van cholesterolverlagende middelen, en van statines in het bijzonder, in het ver-
   strekkingenpakket moet worden herzien. Ik hecht eraan dat de uitkomst van mijn besluitvorming in de-
   zen, tesamen met uw advies, als vertrekpunt zal worden gehanteerd voor het — bij voorkeur tripartite
   (d.w.z. door vertegenwoordigers van geneeskundigen, verzekeraars en patiënten/consumenten) — ont-
   wikkelen van eventuele nadere richtlijnen voor het verstrekken van cholesterolverlagende middelen door
   geneeskundigen.
   Gelet op de breedte van het terrein en het uiteenlopende karakter van de door mij gestelde vragen heb ik
   er begrip voor wanneer het advies in zijn totaliteit enige tijd zou vergen. Met betrekking tot de eerste
   twee vragen, inzake de te verwachten gezondheidswinst van cholesterolverlagende medicamenteuze be-
   handeling bij verschillende indicaties en inzake de richtlijnen, zou ik echter reeds op korte termijn — in
   de vorm van een deeladvies — het oordeel van de Gezondheidsraad willen vernemen.
   Met vriendelijke groet,
   de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport,
   w.g. dr E Borst-Eilers
81
</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre>82 Cholesterolverlagende therapie</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
            dr AFH Stalenhoef, voorzitter
            hoogleraar atherogenese; Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen
            dr CPM Boot
            huisarts; Wierden
            dr L Bonneux
            arts-epidemioloog; Erasmus Universiteit Rotterdam
            dr DW Erkelens
            hoogleraar inwendige geneeskunde; Universitair Medisch Centrum Utrecht
            dr MB Katan
            persoonlijk hoogleraar; Wageningen Universiteit; wetenschappelijk directeur Voe-
            ding en Gezondheid, Wageningen Centre for Food Sciences
            dr ir D Kromhout
            hoogleraar volksgezondheidsonderzoek; Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Mi-
            lieu, Bilthoven
            dr JW van Ree
            hoogleraar huisartsgeneeskunde; Universiteit Maastricht
            prof dr JRTC Roelandt
            hoogleraar cardiologie; Academisch Ziekenhuis Rotterdam
            dr F Zijlstra
            cardioloog; Isalaklinieken, locatie De Weezenlanden, Zwolle
            dr JND de Neeling, secretaris
            epidemioloog; Gezondheidsraad, Den Haag
83      De commissie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 84 ======================================================================

<pre>   Administratieve ondersteuning: DAP van Bladel
   Op verzoek van de commissie bewerkten drs S Houterman en dr HC Boshuizen, beiden
   verbonden aan het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu te Bilthoven, gegevens
   afkomstig uit het MORGEN-project.
84 Cholesterolverlagende therapie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 84 =================================================================

<br><br>