<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Farmacogenetica
Signalement
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp       :  aanbieding advies
Uw kenmerk      :
Ons kenmerk     :  U1956/PB/iv 192-M3
Bijlagen        :  1
Datum           :  31 augustus 2000
Mevrouw de minister,
De taak van de Gezondheidsraad omvat naast het uitbrengen van door bewindspersonen
gevraagde adviezen ook het op eigen initiatief signaleren van vraagstukken en ontwikke-
lingen die voor het overheidsbeleid van belang zijn. In dat kader bied ik u hierbij dit sig-
nalerende advies 'Farmacogenetica' aan. Het is tot stand gekomen na raadpleging van ex-
terne deskundigen en na consultatie van de Beraadsgroepen Genetica, Geneeskunde en
Gezondheidsethiek en -recht.
     In het advies wijst de Gezondheidsraad op de snelle groei van de farmacogenetische
kennis, die het mogelijk maakt sommige geneesmiddelen doelgerichter voor te schrijven.
Naast aanpassing van de dosering aan de erfelijke aanleg behoort daartoe het vermijden
van bijwerkingen.
     Farmacogenetisch onderzoek bij mensen kan, evenals ander genetisch onderzoek,
aanleiding zijn tot verzekerings- en keuringsproblemen. Het toezicht op de wettelijke re-
gelingen met betrekking tot dergelijk onderzoek wordt daardoor steeds belangrijker. Om
bij patiënten misverstanden over farmacogenetisch onderzoek te vermijden, is naar het
oordeel van de Raad goede patiëntenvoorlichting vereist.
Hoogachtend,
w.g.
prof. dr JJ Sixma
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Farmacogenetica
Signalement
aan:
de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2000/19, Den Haag, 31 augustus 2000
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad: Farmacogenetica. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publicatienr
2000/19.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands: Pharmacogenetics. The Hague: Health Council of the
Netherlands, 2000; publication no. 2000/19.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 90-5549-332-5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting 9
    Executive summary 13
1   Inleiding 17
1.1 Voorbeelden 17
1.2 Groeiende belangstelling 18
1.3 Opzet van dit advies 20
2   Omzetting van geneesmiddelen in het lichaam 23
2.1 Fase I-enzymen 24
2.2 Fase II-enzymen 25
2.3 Transporteiwitten 27
3   Doeleiwitten en interferenties van geneesmiddelen 29
4   Implicaties voor de psychiatrie en de oncologie 31
4.1 Antidepressiva en antipsychotica 32
4.2 Antitumormiddelen 33
5   Consequenties voor verzekerbaarheid en aanstellingen 37
7   Inhoud
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>6 Ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen 41
7 Voorlichting aan patiënten 45
  Literatuur 47
  Bijlagen 57
A Geraadpleegde deskundigen 59
B Fase I- en fase II-enzymen 61
C Register van besproken geneesmiddelen 67
8 Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>  Samenvatting
  De farmacogenetica richt zich op genetische variatie als oorzaak van verschillen in de
  uitwerking van geneesmiddelen. Die verschillen kunnen betrekking hebben op het thera-
  peutisch effect en op bijwerkingen. Genetische variatie bij andere organismes dan de
  mens zijn in het voorliggende signalement buiten beschouwing gelaten.
       Verschillen in erfelijke aanleg kunnen leiden tot aanzienlijke variatie in de snelheid
  waarmee bepaalde medicijnen in het lichaam worden afgebroken. De omzetting kan
  daardoor langzamer zijn dan verwacht, met als gevolg een verhoogde kans op bijwerkin-
  gen. Voor de snelheid van omzetting zijn vooral enzymen van het type cytochroom P450
  en de N-acetyltransferases van belang. Op grond van verschillen in activiteit van deze
  enzymen onderscheidt men patiënten in snelle en langzame metaboliseerders. Het meest
  bekende voorbeeld van het eerste type enzym is het CYP2D6, dat betrokken is bij de om-
  zetting van onder andere bètablokkers en antidepressiva, en dat bij ongeveer acht procent
  van de Nederlandse bevolking voorkomt in een vorm met een verminderde activiteit. Ook
  andere subtypes uit deze groep enzymen geven een langzaam metabolisme van bepaalde
  medicijnen. Van de N-acetyltransferases zijn langzame vormen bekend die voorkomen
  bij de meerderheid van de bevolking. Ze zijn onder andere van belang voor de omzetting
  van isoniazide, dat tegen tuberculose wordt gebruikt. Het is aannemelijk dat er op korte
  termijn tests beschikbaar zullen zijn voor de bepaling van de hier bedoelde erfelijke vari-
  atie in omzettingssnelheden.
       Behalve door verschillen in de enzymatische omzetting, kunnen farmacogenetische
  effecten optreden door interindividuele variatie in de eiwitten waarop de geneesmiddelen
  gericht zijn (doeleiwitten), of door erfelijk bepaalde, onbedoelde interferentie met norma-
9 Samenvatting
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>   le fysiologische processen. Een voorbeeld van een doeleiwit is de receptor waaraan ast-
   mamiddelen zoals salbutamol binden. Bij de genetische varianten van de receptor loopt
   de werkzaamheid van die middelen uiteen. Interferentie op grond van erfelijke aanleg kan
   bijvoorbeeld optreden bij antimalariamiddelen, met ernstige vormen van bloedarmoede
   als mogelijk gevolg.
   De opkomst van de farmacogenetica dateert uit de jaren vijftig. Tegenwoordig is er om
   verscheidene redenen een stijgende belangstelling. Vooral de sterk toenemende kennis
   van het menselijk genoom leidt tot veel meer inzicht in erfelijk bepaalde effecten op de
   werking van geneesmiddelen.
        Ten tweede komen uit epidemiologisch onderzoek steeds meer gegevens beschikbaar
   over de omvang van de bijwerkingen van farmaca. Uit meta-analyses blijkt dat ernstige
   gevolgen vaker optreden dan tot voor kort gedacht is, ook indien op verondersteld juiste
   wijze is voorgeschreven. Onderzoeksresultaten uit de VS leveren voor dergelijke ernstige
   gevolgen bij ziekenhuispatiënten een incidentie op van zeven procent. Ook andere dan
   genetische factoren spelen hierbij een belangrijke rol, maar toepassing van farmacogene-
   tische kennis zou tot een verlaging van dit percentage kunnen leiden.
        Een derde reden voor de groeiende aandacht voor de farmacogenetica is het streven
   naar meer doelmatigheid in de gezondheidszorg. Door met de erfelijke variatie meer re-
   kening te houden, kan bij het medicijngebruik verbetering worden geboekt. Te verwach-
   ten is dat door het invoeren van DNA-tests in bepaalde gevallen de dosering van genees-
   middelen meer op de individuele patiënt kan worden toegesneden, waardoor sneller her-
   stel en minder bijwerkingen zullen optreden. Sneller herstel is bijvoorbeeld mogelijk als
   bij aanvang van de toediening van antidepressiva en antipsychotica de omzettingssnel-
   heid bekend is. Bij het gebruik van deze en diverse andere medicijnen, zoals antitumor-
   middelen, kan farmacogenetische kennis over verhoogde gevoeligheid leiden tot beper-
   king van bijwerkingen. Kostenbesparingen zijn daardoor mogelijk, in het bijzonder in-
   dien ziekenhuisopnamen worden voorkomen. De kosten van geneesmiddelen zullen waar-
   schijnlijk niet verminderen, omdat zowel verlaging als verhoging van de dosering ge-
   wenst kan zijn.
        Farmacogenetische kennis heeft mogelijk implicaties voor het afsluiten van verzeke-
   ringen en voor aanstellingen. DNA-tests kunnen uitwijzen dat er een verhoogde kans is
   op ziekte(kosten). Het is de vraag of de Wet medische keuringen voldoende duidelijkheid
   biedt voor het gebruik van gegevens uit erfelijkheidsonderzoek, en in hoeverre de wet in
   de praktijk wordt nageleefd.
        De besproken ontwikkelingen maken het wenselijk dat de regeling ten aanzien van
   DNA-onderzoek naar erfelijke eigenschappen — nu voorbehouden aan de klinisch-gene-
   tische centra — aangepast wordt.
10 Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>        De toegenomen farmacogenetische kennis zal ook worden toegepast bij de ontwikke-
   ling van nieuwe medicijnen. Deels zal dat resulteren in geneesmiddelen die minder varia-
   tie in de omzettingssnelheid vertonen, deels tot middelen waarbij voorafgaande aan toe-
   diening een DNA- of enzymbepaling wenselijk is. Bij recent ter beschikking gekomen
   middelen is in de regel rekening gehouden met de metabole variatie die optreedt bij de
   belangrijkste enzymen van het type cytochroom P450. In de komende jaren zal het aantal
   mogelijke aanknopingspunten voor farmaceutisch onderzoek door de groei in (farma-
   co)genetische kennis snel stijgen (een onderzoeksterrein dat in de literatuur meestal als
   pharmacogenomics is aangeduid). Het is aannemelijk dat de ontwikkeling van nieuwe
   farmaca daardoor sterk zal toenemen. Die ontwikkeling heeft consequenties voor de om-
   vang van het zorgbudget en vereist steeds meer aandacht voor de doelmatigheid van de
   betreffende geneesmiddelen.
         Ten aanzien van farmacogenetische bepalingen voor onderzoek in het kader van de
   patiëntenzorg is goede patiëntenvoorlichting nodig, mede met het oog op relatief veel
   voorkomende misverstanden over genetisch onderzoek. Het doel en de reikwijdte van die
   bepalingen moeten duidelijk zijn weergegeven en de vertrouwelijkheid van de onder-
   zoeksresultaten dient gewaarborgd te zijn.
        Voor wetenschappelijk (farmaco)genetisch onderzoek naar associaties tussen geno-
   types en effecten van geneesmiddelen of ziekte(kansen) geldt dit evenzeer. Bij dat onder-
   zoek dient tevens in aanmerking genomen te worden dat veelal de implicaties nog onvol-
   doende duidelijk zijn. Ook kan de interpretatie van de resultaten door de onderzoekers bij
   nader inzien onjuistheden bevatten. Het is daarom van belang te overwegen in hoeverre
   de betrokken patiënten op de hoogte moeten worden gesteld van de resultaten van derge-
   lijk onderzoek.
11 Samenvatting
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>12 Farmacogenetica</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>   Executive summary
   Health Council of the Netherlands: Pharmacogenetics. The Hague: Health
   Council of the Netherlands, 2000; publication no. 2000/19.
   Pharmacogenetics deals with the influence of genetic variation on the effects of
   medicines. Therapeutic effects as well as side effects of a drug can vary due to the
   genetic make-up of the recipients. Genetic variation in non-human organisms is not
   considered in this report.
        Genetic differences can result in considerable variation in the rate at which a given
   medicine is broken down within a patient’s body. The metabolism may take longer than
   anticipated, thereby increasing the risk of side effects. In case of high metabolic rates the
   therapeutic effect may be diminished or absent. Metabolic rates depend mainly on
   cytochrome P-450 and N-acetyltransferase enzymes. Patients may be classified as fast
   or slow metabolizers, depending on the activity levels of these enzymes. The best known
   of the cytochrome P-450 enzymes is CYP2D6, which plays a part in the metabolism of
   beta-blockers, antidepressants and other drugs. About 8 per cent of the Dutch population
   have a low CYP2D6 activity. Other cytochrome P-450 subtypes also result in delayed
   metabolism of certain medicines. Slow N-acetyltransferase forms are found in a majority
   of the population. These enzymes play an important role in the metabolism of various
   drugs, for example isoniazid, which is used to combat tuberculosis. Probably, tests will
   be available in the near future to determine patient’s genotypes for metabolic conversion,
   i.e. whether they are fast or slow metabolizers.
        Pharmacogenetic effects can be caused by differences in enzymatic conversion rates,
   but also by inter-individual variations in the proteins to which the drugs are targeted
   (target proteins), or by genetically determined unintended interference with normal
   physiological processes. For example, asthma drugs such as salbutamol attach them
13 Executive summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>   themselves to a particular receptor. Genetic differences in this receptor mean that the
   efficacy of such drugs varies from patient to patient. Interference by genetically
   determined factors can, for example, occur with anti-malarial drugs, which may result in
   serious forms of anaemia.
   The development of pharmacogenetics began in the 1950s. Today, the discipline is the
   focus of increasing attention for various reasons. Considerable momentum is obtained
   from the rapid expansion of scientific knowledge regarding the human genome, which
   has shed light on genetically determined factors affecting the action of drugs. In addition,
   ever more epidemiological data is available on the incidence of side effects of drugs.
   Meta-analyses indicate that serious side effects are more common, even with correctly
   prescribed medicines, than was until recently supposed. Data from the USA suggests
   that 7 per cent of hospital patients receiving medication experience serious side effects.
   Although such problems are not attributable to genetic factors alone, the application of
   pharmacogenetic principles could reduce their incidence.
        Interest in pharmacogenetics has also been fuelled by the increasing emphasis on
   efficiency in health care. By taking more account of individual genetic make-up, better
   use can be made of medicines. In the future, the dosages prescribed for individual
   patients may in certain cases be adjusted on the basis of DNA test results, thereby
   hastening recovery and reducing side effects. A more rapid recovery is, for example,
   possible if the metabolic conversion rate is known when antidepressants or
   antipsychotics are initially administered. Furthermore, pharmacogenetic information
   about individual sensitivity would reduce the incidence of side effects when
   antidepressants, antipsychotics and other medicines, such as anti-tumour drugs, are
   prescribed. Cost-savings are therefore possible, especially where hospital admissions can
   be prevented. However, savings in drug costs are unlikely, as an increased dose may be
   just as desirable as a decreased dose.
        Pharmacogenetic information is potentially significant in relation to insurance and
   employment. DNA tests could indicate, for example, that an individual was more likely
   to become ill and thus to incur expenses for the insurer/employer. It is open to question
   whether the Medical Examinations Act provides sufficient clarity regarding the use of
   genetic data, or to what extent the provisions of the Act are adhered to in practice. The
   developments outlined above require revision of the regulations on DNA testing
   (presently confined to special clinical genetics centres).
        As pharmacogenetic knowledge develops, it can be increasingly used for the
   development of new medicines. This may result, on the one hand, in drugs that exhibit
   less variation in their metabolic conversion rates and, on the other, in drugs for which
   pre-prescription DNA or enzyme testing is desirable. Most recently released drugs have
   been developed with metabolic variations involving the main cytochrome P-450 enzymes
14 Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>   in mind. In the years ahead, the number of potential pharmaceutical research topics will
   grow rapidly as a result of increasing (pharmaco-) genetic knowledge (in the literature,
   this research area is generally referred to as pharmacogenomics). This is likely to lead
   to the development of many more pharmaceutical products. In turn, the availability of
   new drugs will have implications for the health budget and necessitate greater emphasis
   on the efficacy of the products prescribed.
        Where pharmacogenetic tests are carried out, it is important that the individuals
   concerned are properly informed, partly because misapprehensions regarding genetic
   testing are commonplace. The purpose and scope of such tests should be made clear and
   steps taken to ensure the confidentiality of the results obtained. These principles apply
   equally to (pharmaco-) genetic scientific research into associations between genotypes
   and the effects of drugs or the prevalence/risk of disease. In that case, allowance should
   also be made for the fact that the implications of such research are not always entirely
   clear. Furthermore, interpretations by researchers may in a later stage shown to be
   wrong. The advisability of informing the patients concerned about scientific research
   findings therefore warrants careful consideration.
15 Executive summary
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>16 Farmacogenetica</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
          De term ‘farmacogenetica’ is de naam van een wetenschappelijk specialisme dat zich
          richt op het leggen van verbanden tussen enerzijds genetische variatie en anderzijds ver-
          schillen in de uitwerking van geneesmiddelen.
1.1       Voorbeelden
          Een treffend farmacogenetisch voorbeeld biedt het cholesterolverlagende middel pra-
          vastatine, dat wordt gebruikt ter vermindering van de kans op atherosclerose van de co-
          ronairvaten (Kui98). Afhankelijk van de erfelijke aanleg (de aanwezigheid van verschil-
          lende allelen van het cholesterylestertransferase-gen) treedt bij patiënten die het statine
          gebruiken, al dan niet remming van de atherosclerose op. Daardoor heeft bij naar schat-
          ting 16 procent van de Nederlandse bevolking het middel niet het beoogde effect. Vol-
          gens de onderzoekers geeft dit de mogelijkheid om bij coronair vaatlijden de doelmatig-
          heid van de behandeling te verbeteren (Kui98, Mol99). Andere genetische verschillen
          zijn mogelijk eveneens van belang voor de effectiviteit van statines (Maa99).
               Dit voorbeeld geldt de afwezigheid van een effect, en daarmee de overbodigheid van
          het betreffende medicijn voor bepaalde patiënten. In andere gevallen gaat het om variatie
          in de erfelijke aanleg die het optreden van bijwerkingen van medicijnen veroorzaakt.
          Klassieke voorbeelden zijn de afbraak van rode bloedcellen na medicijngebruik (hemoly-
          tische anemie) en heftige koortsreacties bij anesthesie (maligne hyperthermie). Hemolyti-
          sche anemie komt voor bij gebruik van middelen tegen malaria, en andere medicijnen bij
          een erfelijk bepaalde afwezigheid van een enzym dat betrokken is bij de omzetting van
17        Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>    glucose (glucose-6-fosfaatdehydrogenase). Het enzym ontbreekt in de zwarte bevolking
    bij ongeveer tien procent van de mannen en één procent van de vrouwen (Hoc52,
    Web97).
         Farmacogenetische verschijnselen zijn niet beperkt tot enzymen, maar kunnen ook
    andere eiwitten betreffen. Een voorbeeld is de al genoemde maligne hyperthermie, een
    zeldzame maar ernstige complicatie bij gebruik van halothaan en succinylcholine bij
    anesthesie (Den62). Eén van de oorzaken van deze complicatie is een variant in een gen
    dat codeert voor een eiwit in de spiermembranen (Fuj91, Gil91). Een dergelijk eiwit
    wordt doeleiwit genoemd, als het betrokken geneesmiddel erop aangrijpt.
         Bijwerkingen kunnen ontstaan door variatie in doeleiwitten, maar ook door variatie
    in de omzetting van medicijnen in het lichaam. De afbraak van bijvoorbeeld het anti-epi-
    lepticum fenytoïne kan door erfelijke variatie bij sommige patiënten traag verlopen, zo-
    dat hoge en mogelijk toxische spiegels ontstaan. Anderzijds is codeïne slechts werkzaam
    nadat het enzymatisch in een actief product is omgezet. Door erfelijke verschillen ver-
    loopt die omzetting bij sommigen langzaam. Voor het beoogde effect (op bepaalde vor-
    men van pijn) is dan een hogere dosering of een ander middel nodig (Des91, Sin93,
    Pou96).
    Uit deze voorbeelden blijkt dat de genetische variatie op uiteenlopende wijze tot verschil-
    len in de uitwerking van medicijnen kan leiden. In de internationale literatuur worden de-
    ze verschillen gerekend tot het terrein van de farmacogenetica, nu eens pharmacogene-
    tics, dan weer pharmacogenomics genoemd (Col99b). De meeste onderzoekers verstaan
    onder de laatste term echter alle kennis van het genoom die voor de farmacotherapie van
    belang is (Bai98). Omdat de genetische variatie die tot verschillen in de effecten van far-
    maca leidt, eveneens uiteenlopende reacties op andere lichaamsvreemde stoffen veroor-
    zaakt, is er overlap tussen farmacogenetica en de toxicologische benadering van erfelijke
    verschillen in gevoeligheid (Ruij96). Ten overvloede zij opgemerkt dat onderzoek naar
    genetische predispositie voor ziekten en naar gentherapie niet onder de noemer farmaco-
    genetica valt.
1.2 Groeiende belangstelling
    De afgelopen jaren is de belangstelling voor de farmacogenetica sterk toegenomen. Eén
    van de redenen hiervoor is dat de omvang van de schade die het gebruik van geneesmid-
    delen meebrengt aanzienlijk groter is dan tot voor kort werd aangenomen (Laz98). Blij-
    kens een meta-analyse van 39 onderzoeken in de VS is bij in ziekenhuizen opgenomen
    patiënten het percentage ernstige, medicijn-gerelateerde incidenten 6,7
    (95%-betrouwbaarheidsinterval 5,2-8,2). Voor 0,3 procent van de patiënten is de afloop
    fataal (interval 0,23-0,41). Het gaat hierbij om medicijnen die op een verondersteld juiste
18  Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>   wijze zijn voorgeschreven, en niet om misbruik of overdosering door vergissingen
   (Laz98). Bezorgdheid over de omvang van de bijwerkingen van geneesmiddelen lijkt op
   grond van deze analyse gerechtvaardigd. Ook in de dagbladpers wordt met enige regel-
   maat aandacht besteed aan deze problematiek, bijvoorbeeld naar aanleiding van onder-
   zoek naar trombose bij gebruiksters van orale anticonceptiemiddelen (Mar98, Her99).
   Een citaat:
   Misschien moeten we pilgebruiksters op den duur van te voren genetisch gaan screenen. Maar daarover
   wordt heel verschillend gedacht. (NRC Handelsblad van 12-7-1999).
   Een tweede oorzaak van de toegenomen belangstelling voor de farmacogenetica is de
   snelle groei van kennis over genetische polymorfismes. Men spreekt van een polymorfis-
   me, als in een populatie verschillende vormen van een bepaald gen voorkomen (bij een
   zeldzame vorm spreekt men van een variant). De meest voorkomende polymorfismes in
   het menselijk genoom zijn verschillen tussen enkele nucleotides, internationaal aangeduid
   als single nucleotide polymorphisms of snp’s. De snp’s komen wijd verspreid voor en
   zijn met geautomatiseerde methodes snel en relatief goedkoop te detecteren (Col97). Er
   zijn technieken ontwikkeld waarmee een groot aantal snp’s snel en relatief goedkoop kan
   worden onderzocht. Voorspeld is dat binnenkort 100 000 snp’s in enkele uren, en voor
   een paar honderd dollar, geverifieerd kunnen worden (Sti98). De snp’s zijn van groot be-
   lang voor associatie-onderzoek waarin naar de invloed van genetische variatie op de pre-
   dispositie voor diverse aandoeningen wordt gezocht. Het in kaart brengen van 100 000
   snp’s is mede om die reden een doelstelling voor de periode 1998-2003 in het human ge-
   nome project (Col98). Het onderzoek van snp’s geeft eveneens een sterke impuls aan de
   farmacogenetica omdat, behalve associaties met ziekten, ook associaties met effecten van
   medicijnen zullen worden onderzocht.
        Een derde belangrijke reden is de gedachte dat het medicijngebruik veel rationeler
   zou kunnen geschieden (Hou98). Anders geformuleerd: de farmacogenetica kan zonder
   moeite onder de vlag van ‘managed care’ varen. De verhouding tussen kosten en op-
   brengsten zou hierdoor verbeterd kunnen worden. Als door de erfelijke aanleg een be-
   paald medicijn niet werkt, of slechts lage doseringen nodig zijn, kunnen inderdaad bespa-
   ringen optreden. Anderzijds kan blijken dat hogere doseringen gewenst zijn, of andere en
   mogelijk duurdere medicijnen. Ook in die gevallen kan de verhouding van kosten en ba-
   ten verbeteren, zij het met hogere uitgaven voor de farmaca. De meeste gezondheids-
   winst, en de meeste kostenbesparingen, zijn waarschijnlijk te behalen via terugdringing
   van bijwerkingen (Wol00).
        Voor een beoordeling van de mogelijk gunstige effecten die een farmacogenetisch
   onderzoek kan hebben — hetzij bij een individuele patiënt, hetzij van bepaalde genees-
   middelen — is van belang dat variatie in de reacties op medicijnen door een veelvoud
19 Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>    van factoren wordt bepaald. De leeftijd en het geslacht zijn belangrijke factoren, maar
    ook de conditie van de patiënt en het eventuele gebruik van andere stoffen, in het bijzon-
    der andere geneesmiddelen. Bij het voorschrijven van medicijnen zal daarom, ook indien
    bij de patiënt een farmacogenetisch profiel is bepaald, rekening moeten worden gehouden
    met een variabele respons. Indien in de praktijk de responsvariatie veel groter uitvalt dan
    door genetische verschillen te verklaren is, verliest de bepaling van een DNA-profiel
    sterk aan betekenis.
         In Nederland is tot dusver betrekkelijk weinig aandacht aan de farmacogenetica ge-
    geven. In verschillende vaktijdschriften, zoals het Pharmaceutisch Weekblad en het Tijd-
    schrift voor Psychiatrie, is echter op het belang van de nieuwe ontwikkelingen gewezen
    (Wei97, Tou98b). De Ziekenfondsraad heeft het onderwerp ‘genotypering (onderzoek er-
    felijk materiaal) bij het voorschrijven van antidepressiva’ op de prioriteringslijst van
    ‘kansrijke doelmatigheidsonderwerpen’ geplaatst. Ook in het advies ‘DNA-diagnostiek’
    van de Gezondheidsraad is de farmacogenetica genoemd: de ontwikkeling van deze medi-
    catie-gebonden diagnostiek lijkt op korte termijn mogelijk (GR98). In dat advies is ook
    opgemerkt dat, mede door de grote financiële belangen, de toepassing waarschijnlijk zeer
    omvangrijk zal zijn.
1.3 Opzet van dit advies
    In het voorliggende signalerende advies wordt de genetische basis van verschillen in ef-
    fecten van medicijnen beknopt behandeld in de hoofdstukken 2 en 3. Achtereenvolgens
    komen daarin aan de orde de verschillen op basis van omzettingssnelheden, de verschil-
    len die optreden door erfelijke variatie in doeleiwitten van farmaca en interferenties van
    medicijnen door genetische verschillen. Deze hoofdstukken dienen om de aard en de om-
    vang van de genetische variatie duidelijk te maken. Een volledige opsomming van de hui-
    dige kennis is niet nagestreefd; daartoe zij verwezen naar de wetenschappelijke litera-
    tuur. In bijlage B zijn meer details opgenomen betreffende de erfelijke verschillen in de
    snelheid waarmee geneesmiddelen omgezet worden. Bijlage C is een register van de in dit
    advies genoemde geneesmiddelen.
         Het belang van de farmacogenetica is niet voor ieder medisch specialisme even
    groot. In hoofdstuk 4 worden enige voorbeelden gegeven van belangrijke implicaties op
    het gebied van de psychiatrie en de oncologie. Bij psychische aandoeningen is farmaco-
    genetica in het bijzonder relevant omdat voor veel medicijnen het effect geruime tijd af-
    gewacht dient te worden. Betrouwbare voorspellingen over die effecten zouden tot verbe-
    teringen in het medicijngebruik kunnen leiden. Bij oncologische aandoeningen is het be-
    lang vooral gelegen in de ernstige aard van de bijwerkingen van veel middelen. Sommige
    van die bijwerkingen berusten op genetische eigenschappen en zijn mogelijk met behulp
    van farmacogenetisch onderzoek te vermijden.
20  Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>        Naast directe consequenties voor het voorschrijven van geneesmiddelen aan bepaalde
   groepen patiënten, heeft de farmacogenetica mogelijk betekenis voor het afsluiten van
   verzekeringen en voor aanstellingen in bepaalde functies, zoals aangegeven in hoofdstuk
   5.
        De enorme toename van de kennis over het menselijk genoom zal tot veel nieuwe
   farmacogenetische inzichten leiden, en tot een groot aantal aanknopingspunten voor het
   ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen. Hieraan is hoofdstuk 6 gewijd.
        Patiënten dienen ingelicht te worden over farmacogenetische bepalingen die met het
   oog op het voorschrijven van geneesmiddelen worden gedaan. Het slothoofdstuk gaat
   over mogelijke misverstanden ten aanzien van uit die bepalingen af te leiden gegevens, en
   de vereiste vertrouwelijkheid.
21 Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>22 Farmacogenetica</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Omzetting van geneesmiddelen
          in het lichaam
          Genetische variatie die tot uitdrukking komt in de enzymen die geneesmiddelen omzetten,
          kan leiden tot diverse verschillen in de uitwerking van die middelen. Door snelle omzet-
          ting zal het medicijn eerder het lichaam verlaten en minder of geen effect hebben. Bij
          langzame omzetting is de werkzame concentratie eerder bereikt, maar is ook de kans op
          bijwerkingen groter. De meest bekende enzymen die de omzettingssnelheid beïnvloeden
          zijn die van het type cytochroom P450 en enige transferases. Van deze enzymen zijn zo-
          wel varianten bekend die tot een snelle omzetting leiden als varianten waarbij vertraging
          optreedt (Hod98).
               Genetische variatie kan worden bepaald door het geno- of het fenotype vast te stel-
          len. In het eerste geval meet men op DNA-niveau: door een DNA-bepaling kan bij een
          patiënt de vorm van een polymorfisme (zie hoofdstuk 1.2) vastgesteld worden. Onder be-
          paling van het fenotype verstaat men in de regel het meten of schatten van een activiteit
          van een enzym, bijvoorbeeld door de bloedspiegels van een geneesmiddel en het daarbij
          horende omzettingsproduct te meten. Het fenotype kan echter beïnvloed zijn door andere
          factoren dan genetische variatie. Zo is van sommige enzymen bekend dat er door diverse
          stoffen inductie (versterkte aanmaak) of inhibitie optreedt. Bepaling van het genotype
          heeft als nadeel dat meestal niet alle genetische variatie gedetecteerd wordt. Wel is van
          sommige genen bekend in welke mate polymorfismes in bepaalde populaties aanwezig
          zijn.
               Bij de omzetting van farmaca onderscheidt men fase I- en fase II-enzymen. Onder in-
          vloed van fase I-enzymen vindt oxidatie, reductie of hydrolyse plaats, terwijl fase II-en-
          zymen zorgen voor de koppeling van het medicijn of het geoxideerde product aan een an-
23        Omzetting van geneesmiddelen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>    dere component (meestal een lichaamseigen stof ). De omzettingen leiden als regel tot
    een product dat beter oplosbaar is dan het geneesmiddel zelf en daardoor sneller uit het
    lichaam kan worden afgevoerd.
2.1 Fase I-enzymen
    De meeste fase I-enzymen zijn van het type cytochroom P450 (CYP). Bij de mens komen
    ongeveer zestig van deze enzymen voor (Nel96, Cha99, Wei99). De CYP-superfamilie is
    betrokken bij een groot aantal omzettingen van zowel lichaamseigen als lichaamsvreem-
    de stoffen. De enzymen van deze superfamilie zijn van groot belang voor het onschade-
    lijk maken van giftige bestanddelen van voedingsstoffen (Neb97). Polymorfismes van de
    genen die voor deze enzymen coderen, kunnen verschillen in omzettingen veroorzaken.
    Voor de farmacogenetica is van belang of deze verschillen ertoe leiden dat (sterk) uiteen-
    lopende bloedspiegels van geneesmiddelen optreden (Ber98). Van een ander enzym uit
    deze groep, het CYP2D6, zijn polymorfismes bekend die tot een vertraagd metabolisme
    leiden bij acht procent van de Nederlandse bevolking (Sch86, Tam99).
    Oral legend has it that this polymorphism was discovered when the head of the pharmacology unit that
    was testing debrisoquine as an antihypertensive agent collapsed with vascular hypotension on taking a
    trial dose of the new drug. He was found to be a poor metabolizer (Omi99a).
    Het farmacogenetisch belang van CYP2D6 is het eerst gevonden bij onderzoek naar het
    bloeddrukverlagende middel debrisoquine. Gebleken is dat er sterke variatie in de omzet-
    ting van debrisoquine kan optreden (twintigvoudige verschillen in de concentratie van het
    afbraakproduct 4-hydroxydebrisoquine in de urine). De onderzoekers hebben vervolgens
    de genetische achtergrond van deze variatie opgespoord (Idl79).
    Behalve vormen van het CYP2D6 waarbij de omzetting van diverse geneesmiddelen is
    vertraagd, zijn er ook vormen met een sterk verhoogde activiteit. Bij een onderzoek onder
    psychiatrische patiënten is gevonden dat ruim drie procent tot de ultrasnelle metaboli-
    seerders behoorde (Ste98).
          Het metabolisme van verscheidene types geneesmiddelen wordt door het enzym
    CYP2D6 beïnvloed, onder andere anti-aritmica, antidepressiva, bètablokkers en antipsy-
    chotica (Ber98, Tou98a, Eva99).
          Ook van de enzymen CYP2C9 en CYP2C19 zijn polymorfismes bekend die belang-
    rijk zijn voor de snelheid waarmee geneesmiddelen worden gemetaboliseerd (Lin97,
    Neb99, Wei99). Enzymen uit de CYP-superfamilie, in het bijzonder CYP3A4, zijn even-
    eens van belang voor interacties tussen geneesmiddelen (Bae99).
24  Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>        Ongeveer drie procent van de bevolking heeft twee allelen van CYP2C9 die voor een
    enzym met lage activiteit coderen (de langzame metaboliseerders, Stu96, Yas99). Dat
    enzym is belangrijk voor onder meer de omzetting van tolbutamide en glipizide (midde-
    len voor de behandeling van patiënten met niet-insuline-afhankelijke diabetes). Overigens
    wordt bij deze middelen niet het genotype vastgesteld, maar is het effect op de glucose-
    spiegels bepalend voor eventuele bijstelling van de medicatie.
        CYP2C19 is betrokken bij de omzetting van onder andere het antimalariamiddel pro-
    guanil (War91) en de maagzuurremmer omeprazol (And92). Er zijn niet-actieve varian-
    ten van het enzym; daardoor zijn 13 tot 23 procent van de Aziaten en 2 tot 5 procent van
    de Europeanen langzame metaboliseerders (Kal86, Wil89, Mor94). Terwijl dat bij pro-
    guanil tot onvoldoende effect leidt, werkt omeprazol beter (tegen infecties van Helico-
    bacter pylori) bij langzame metaboliseerders (Fur98). Meer details over de
    geneesmiddelen waarvan het metabolisme beïnvloedt wordt door de enzymen van de CY-
    P-superfamilie, zoals fenytoïne en diclofenac, zijn opgenomen in bijlage B.
    De belangrijkste vormen van de CYP-superfamilie kunnen met een commerci-
    eel verkrijgbare DNA-chip worden bepaald (Aff99). Dergelijke DNA-chips kun-
    nen in de nabije toekomst een rol gaan spelen in, bijvoorbeeld, het genees-
    middelenbeleid in ziekenhuizen. In sommige gevallen zal daardoor een optimale do-
    sering sneller te bereiken zijn, of een niet-effectief middel achterwege worden gelaten. In
    veel gevallen, bijvoorbeeld bij antistollings- en antidiabetesmiddelen, is echter een bepa-
    ling van het genotype van weinig belang, omdat, zoals vermeld, het fenotype (een bloed-
    spiegel of een klinisch beeld) mede afhangt van omgevingsfactoren.
        Ook andere dan de CYP-enzymen zijn van het fase I-type, zoals het NAD(P)H-
    quinonoxidase, een enzym dat nodig is voor onder meer de activering van antitumormid-
    delen zoals mitomycine C (zie hoofdstuk 4).
2.2 Fase II-enzymen
    De fase II-enzymen voeren koppelingsreacties uit tussen lichaamseigen en lichaams-
    vreemde stoffen, waardoor in de regel beter oplosbare producten ontstaan. Belangrijke
    enzymen voor deze koppeling zijn de N-acetyltransferases (NAT), die verscheidene ge-
    neesmiddelen omzetten door aan een aminegroep een acetylgroep te binden. Er zijn ver-
    scheidene vormen bekend (Cri91, Mey97, Bro00). NAT-varianten van het type 2, die
    onder de bevolking veel voorkomen, zijn verschillend in activiteit. Isoniazide, een middel
    tegen tuberculose, is een voorbeeld van een geneesmiddel dat bij een lage activiteit een te
    hoge bloedspiegel kan bereiken (Eva60). Om daardoor optredende bijwerkingen tegen te
    gaan, wordt pyridoxine toegevoegd bij de behandeling met isoniazide.
25  Omzetting van geneesmiddelen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>        Een tweede voorbeeld is procainamide, gebruikt bij hartaanvallen, dat bij langzame
   metaboliseerders een verhoogde kans op diverse ernstige bijwerkingen heeft (Far00).
        Mogelijk is ook het effect van sulfasalazine bij patiënten met systemische lupus ery-
   thematosus (een auto-immuunziekte) afhankelijk is van het NAT-genotype (Sab97). Van
   de polymorfismes van NAT zijn diverse associaties met kanker beschreven, bijvoorbeeld
   met colonkanker. De betekenis van deze associaties is echter nog onvoldoende duidelijk
   (Bad95, Bel95, Bro00).
   Een ander enzym dat belangrijk is voor fase II-omzettingen is het thiopurinemethyltrans-
   ferase (TPMT). Het is betrokken bij de omzetting van onder andere antitumormiddelen
   zoals mercaptopurine (zie hoofdstuk 4.2) en het immunosuppressivum azathioprine. Er
   zijn (nog) geen lichaamseigen stoffen bekend die door het enzym worden omgezet. Van
   TPMT zijn enige vormen beschreven die een verminderde activiteit hebben. Bij blanken
   heeft een kleine 10 procent een verminderde activiteit en is het enzym inactief bij 0,3
   procent (Wei80, Col99a). Het ontbreken van activiteit is niet geassocieerd met het optre-
   den van ziekte.
        Azathioprine wordt toegepast in geval van transplantaties, immuunziekten of reuma
   (bij onwerkzaamheid van andere antireumamiddelen). De immuunsuppressieve werking
   ervan is afhankelijk van het omzettingsproduct thioguanine. Door toedoen van het
   TPMT wordt echter in plaats daarvan het methylderivaat gevormd. Bij de bedoelde 0,3
   procent ‘inactieven’ kunnen daardoor ernstige bijwerkingen optreden, zoals been-
   mergsuppressie en maagdarmstoornissen.
        Behalve TPMT zijn er nog andere methyltransferases waarbij farmacogenetische
   verschijnselen optreden (Wei99). Voor catechol-O-methyltransferase bestaat een gene-
   tisch polymorfisme waardoor bij ongeveer één op de vier blanken de activiteit van het
   enzym drie- á viermaal lager is dan gemiddeld. De spiegel van onder andere het antipar-
   kinsonmiddel L-dopa is daardoor hoger (Wei77, Lac96).
        Meer details over de farmacogenetica van de NAT-enzymen zijn vermeld in bijlage
   B.
        Andere fase II-enzymen dan de eerder vermelde transferases zijn eveneens van be-
   lang uit het oogpunt van de farmacogenetica. De superfamilie van UDP-glycosyltrans-
   ferases (UGT’s) is opgebouwd uit de UGT1- en UGT2-families (Mac97). Deze enzymen
   binden glucuronzuur en andere suikergroepen aan diverse, zowel lichaamseigen als li-
   chaamsvreemde, substanties. Een bepaalde vorm van UGT1 is betrokken bij de omzet-
   ting van de topo-isomeraseremmer irinotecan (zie hoofdstuk 4). Paracetamol wordt door
   verscheidene UGT’s omgezet. Er is veel genetische variatie in de UGT-superfamilie
   (Omi99d, Wil99), onder andere de promotor van het UTG1A1 (Hal99), en bepaalde vor-
   men kunnen tot meer of minder ernstige hyperbilirubinemie leiden (Rit92, Bos95).
26 Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>         Diverse glutathion-S-transferases en sulfotransferases zijn mogelijk ook van belang
    voor de omzetting van geneesmiddelen. Van deze enzymen zijn polymorfismes beschre-
    ven waarvan de betekenis nog niet duidelijk is (Eva99, Wor99).
2.3 Transporteiwitten
    Behalve de omzettingen door fase I- en fase II-enzymen kan de beschikbaarheid van ge-
    neesmiddelen in het lichaam variëren door genetische verschillen in de transportmecha-
    nismes (Eva99). Een voorbeeld van een eiwit dat bij een dergelijk transport betrokken is,
    is het serotonine-transporteiwit (5-hydroxytryptamine transporter, 5-HTT). Genetische
    variatie die leidt tot verschillen in de expressie van dat eiwit kan het effect van bepaalde
    antidepressiva beïnvloeden (zie hoofdstuk 4.1).
         Onderzoek vindt plaats naar het P-glycoproteïne en andere eiwitten die cytostatica
    uit de cellen kunnen verwijderen. De betekenis van genetische variatie is hier echter nog
    onvoldoende duidelijk.
         Het is aannemelijk dat de kennis over transporteiwitten sterk zal toenemen door ge-
    noomonderzoek en gericht experimenteel onderzoek van bijvoorbeeld ABC-eiwitten (AT-
    P-binding-cassette), die voor uiteenlopende transportprocessen nodig zijn. Ook die ken-
    nis kan resulteren in meer mogelijkheden voor een optimaal gebruik van geneesmiddelen.
27  Omzetting van geneesmiddelen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>28 Farmacogenetica</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Doeleiwitten en interferenties
          van geneesmiddelen
          De in hoofdstuk 2 beschreven variatie betreft de omzettingssnelheid van diverse medicij-
          nen waardoor verschillen in werkzaamheid en bijwerkingen kunnen ontstaan. Een tweede
          type van erfelijke varianten die daartoe aanleiding kunnen geven heeft betrekking op an-
          dere eiwitten (bijvoorbeeld receptoren) waarop geneesmiddelen kunnen inwerken.
               Van een receptor in de spiermembraan is een variant bekend die kan leiden tot malig-
          ne hyperthermie. Bij de patiënt treedt na het toedienen van een anestheticum zoals halot-
          haan een sterke temperatuurstijging op, gepaard gaand met spierstijfheid. In het verleden
          overleden de meeste patiënten waarbij zich deze complicatie voordeed; als echter
          adequate tegenmaatregelen worden getroffen is de afloop in de regel gunstig (Den98).
          Maligne hyperthermie berust op een erfelijke afwijking in de spiermembranen. Nadat in
          een diermodel voor maligne hyperthermie een mutatie in een bepaald gen (het gen dat co-
          deert voor de ryanodine-receptor in de spier) was gevonden, is ook bij patiënten een vari-
          ant in dat gen opgespoord (Fuj91, Gil91). De ryanodine-receptor wordt het doeleiwit ge-
          noemd van het geneesmiddel halothaan. Maligne hyperthermie kan echter eveneens op-
          treden bij mensen met varianten in andere genen (Den98, Rob97). In Nederland is een
          frequentie van 1 op de 200 000 anesthesieën gerapporteerd, hetgeen inhoudt dat circa
          vijfmaal per jaar een dergelijke complicatie optreedt (Sno97). Hoewel het mogelijk is te
          testen op gevoeligheid voor maligne hyperthermie (een contractietest bij een spiervezel
          van de patiënt), wordt dat wegens de lage frequentie in de algemene populatie en de om-
          slachtigheid van de test slechts bij uitzondering gedaan (Sno97).
               Een ander voorbeeld van een doeleiwit is de bèta2-adrenerge receptor. Uit onderzoek
          naar de werkzaamheid van salbutamol en formoterol bij patiënten met astma is geconclu-
29        Doeleiwitten en interferenties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>   deerd dat polymorfismes in het gen voor de bèta2-adrenerge receptor een rol spelen
   (Hal95, Lig00). Het effect van deze middelen, bepaald aan de hand van het geforceerde
   uitademingsvolume, is bij patiënten met de zogenoemde arg16-vorm aanzienlijk hoger
   dan bij andere patiënten (Tan97, Lim99). Nader onderzoek naar deze vorm is van be-
   lang, ook in verband met de werking van andere bèta2-agonisten. Bij antiastmamiddelen
   zoals zileuton, waarvan de werking berust op remming van de leukotrieensynthese, is
   5-lipoxygenase het doeleiwit; het effect is afhankelijk van het genotype van dat enzym
   (Sil98, Dra99).
   In andere gevallen komt variatie in effect niet tot stand via een doeleiwit, maar via een
   onbedoelde interferentie. Genetische verschillen tussen eiwitten kunnen ertoe leiden dat
   een medicijn een normaal fysiologisch proces verstoort. Een voorbeeld daarvan is de he-
   molytische anemie (bloedarmoede door verlies van rode bloedcellen) die kan optreden bij
   mensen met varianten van het glucose-6-fosfaatdehydrogenase bij gebruik van antimala-
   riamiddelen (Hoc52, Web97). Interferentie met de energieproductie door mitochondriën
   beïnvloedt de kans op door aminoglycoside geïnduceerde doofheid bij mensen met be-
   paalde varianten in het mitochondriaal DNA (Pre93, Tor99). Bij een dergelijke variant
   bestaat ook zonder aminoglycoside-gebruik een verhoogde kans op doofheid; door ge-
   bruik van het geneesmiddel neemt die kans toe. Er is hier geen duidelijke grens te trekken
   tussen een farmacogenetisch effect en het optreden van een erfelijke ziekte.
   In het voorgaande zijn de enzymen die de omzetting verzorgen en de eiwitten waarop me-
   dicijnen een effect uitoefenen, afzonderlijk besproken. Bij aanwezigheid van polymorfis-
   mes kan echter in het bijzonder een ongewenst gevolg van medicijngebruik ontstaan, als
   zich bij een patiënt een combinatie voordoet van langzaam metabolisme en gevoeligheid
   voor bijwerkingen (Eva99). Terwijl patiënten met uitsluitend een langzame omzetting
   eerder dan anderen een werkzame concentratie van het medicijn in het bloed opbouwen,
   kan dat voor de patiënt die ook een dergelijke gevoeligheid bezit juist een nadeel zijn.
   Sommige onderzoekers verwachten dan ook dat in de nabije toekomst toediening van be-
   paalde farmaca slechts na bepaling van diverse relevante DNA-polymorfismes plaats zal
   vinden (Eva99, Goo99).
30 Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Implicaties voor de psychiatrie
          en de oncologie
          Farmacogenetische kennis is van belang voor vrijwel elke categorie patiënten, maar
          speelt in het bijzonder een rol in de psychiatrie en de oncologie. In de psychiatrie worden
          veel medicijnen toegepast waarvan pas na geruime tijd duidelijk wordt of zij de patiënt in
          kwestie baat brengen. In sommige gevallen, zoals bij de antipsychotica, is de kans op bij-
          werkingen betrekkelijk groot. De diagnostiek geeft veelal weinig aanknopingspunten om
          in het individuele geval het effect van een geneesmiddel te voorspellen. Het zou derhalve
          in de psychiatrie van relatief grote betekenis zijn als op grond van een genetisch profiel
          de uitwerking beter ingeschat kan worden. In de oncologie is de ernst van de bijwerkin-
          gen van verscheidene cytostatica een reden om farmacogenetische analyses uit te voeren.
          Veel middelen zijn sterk toxisch voor tumorcellen, maar weinig specifiek. Daardoor kan,
          indien bij een langzaam metabolisme een hoge concentratie in het lichaam wordt bereikt,
          veel schade in normale cellen optreden.
              Overigens zijn in vrijwel ieder medisch specialisme relevante farmacogenetische
          voorbeelden te vinden. Zo zijn erfelijke variaties belangrijk voor het gebruik van de ast-
          mamiddelen salbutamol en zileuton, de remmers enalapril, lisinopril en captopril van het
          angiotensine-converting enzyme (ACE), en het antidiabeticum tolbutamide (Ess96,
          Eva99). De effectiviteit van salbutamol bij astma kan variëren door verschillen in het
          doeleiwit; daardoor zijn verschillende doseringen nodig om een zelfde effect te bereiken
          (Lim99). Het gebruik van zileuton leidt tot leverschade bij drie procent van de behandel-
          de patiënten; momenteel vindt onderzoek plaats naar de genetische basis van die bijwer-
          king (Sti98). De farmacogenetica van ACE-remmers wordt onderzocht om antihyperten-
          sieve therapie te kunnen optimaliseren (Kle97, Mat98, Oka99, Pin99). De bloedspiegel
31        Implicaties voor de psychiatrie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>    van het antidiabeticum tolbutamide kan interindividueel variëren door erfelijk bepaalde
    verschillen in omzettingssnelheid (Bha97, Kid99).
4.1 Antidepressiva en antipsychotica
    Antidepressiva en antipsychotica zijn veel gebruikte medicijnen, mede omdat de betrok-
    ken aandoeningen veelal een chronisch beloop hebben. De antidepressiva zijn te onder-
    scheiden in tricyclische middelen, serotonine-heropnameremmers en andere middelen.
    Deze geneesmiddelen verschillen betrekkelijk weinig in werkzaamheid, maar wel in bij-
    werkingen. De antipsychotica zijn te verdelen in klassieke en atypische middelen. Antide-
    pressiva en antipsychotica vertonen diverse overeenkomsten. Bij patiënten met ernstige
    depressie wordt aanbevolen te beginnen met de tricyclische middelen, en bij niet-affectie-
    ve psychoses met klassieke antipsychotica (NHG94, NVP98). Als na verloop van tijd de
    therapie niet aanslaat, dient de dosis verhoogd te worden. Zoals vermeld in 2.1, leidt ge-
    netische variatie in de enzymen CYP2D6 en CYP2C19 tot verschillen in omzettingssnel-
    heid van diverse tricyclische antidepressiva. Het eerstgenoemde enzym is ook van belang
    voor de omzetting van klassieke antipsychotica (Tou98a, Fan99, Fjo99, Som99). Blijft
    ook bij een verhoogde dosering het gewenste effect uit, dan wordt overgestapt op andere
    middelen (serotonine-heropnameremmers respectievelijk atypische antipsychotica). Het-
    zelfde gebeurt indien bepaalde bijwerkingen optreden, zoals tardieve dyskinesie (een be-
    wegingsstoornis) bij gebruik van antipsychotica.
         Bij sommige patiënten is het overstappen op andere middelen echter niet effectief.
    Ook kunnen opnieuw diverse bijwerkingen optreden. Bij de serotonine-heropnamerem-
    mers is het eerder genoemde serotonine-transporteiwit van belang voor de werkzaam-
    heid. Door verschil in de promotor van het betreffende gen ontstaat verschil in de res-
    pons op behandeling (Sme98, Kim00). Bij de atypische antipsychotica is het aanslaan
    van de therapie mede afhankelijk van het genotype van de serotonine-receptor 5HT2A
    (Arr98, Joo99). De snelheid waarmee bijvoorbeeld clozapine omgezet wordt, kan aan-
    zienlijk variëren (Ben98). De bijwerking tardieve dyskinesie doet zich in het bijzonder
    voor bij patiënten met een bepaalde genetische vorm van de dopamine D3-receptor
    (Ste97).
         Een potentieel levensbedreigende bijwerking van het atypische antipsychoticum clo-
    zapine is agranulocytose (verlies van witte bloedcellen). Bij gebruik van dat middel is
    daarom veelvuldig bloedonderzoek nodig. De kans op agranulocytose is geassocieerd
    met een nog onbekend gen in het HLA-gebied (Cor95). Bepaling van een genetisch pro-
    fiel voordat bij een patiënt begonnen wordt met de toediening van antidepressiva of an-
    tipsychotica zou derhalve in bepaalde gevallen een adequate behandeling kunnen bespoe-
    digen en sommige bijwerkingen kunnen voorkomen. Voor een analyse van de kosten en
    baten is, behalve de prijs van de DNA-test en het prijsverschil tussen de betreffende mid-
32  Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>    delen, vooral van belang hoeveel tijdwinst geboekt kan worden en hoe daardoor de
    kwaliteit van leven wordt beïnvloed.
         Ook andere middelen die in de psychiatrie worden toegepast, zijn onderworpen aan
    farmacogenetisch onderzoek. Zo is bijvoorbeeld bij een analyse van het gebruik van me-
    thylfenidaat door patiënten met attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), een
    verband gevonden tussen een bepaald polymorfisme in het gen voor de dopaminetrans-
    porter en de respons op het middel (Win99). Het aantal patiënten dat onderzocht is, is
    echter te klein om dienaangaande definitieve conclusies te kunnen trekken.
         In de pers zijn de mogelijke resultaten van farmacogenetisch onderzoek op uiteenlo-
    pende wijze voorgesteld; de vaak optimistische beschrijving is bijvoorbeeld als volgt
    (Sch98b):
    The doctor diagnoses severe depression and says reassuringly, “Now we’ll just test your DNA to see
    what meds will work best for you,” as he reaches over and plucks a hair from her head. “When we get
    the results this afternoon, I’ll call in a prescription and you’ll soon be feeling better.” For the first in a
    long time, she smiles hopefully.
    De farmacotherapie met antidepressiva en antipsychotica is echter ook bij een optimale
    instelling niet voor iedere patiënt effectief. Naast verbetering door gebruik van de huidige
    farmacogenetische kennis is dan ook de ontwikkeling van nieuwe farmaca gewenst.
4.2 Antitumormiddelen
    Bij gebruik van oncolytica (cytostatica) treden vaak bijwerkingen op, die mede afhanke-
    lijk zijn van erfelijke aanleg. Ook ontstaan in tumorweefsel nieuwe DNA-varianten die
    van belang zijn voor de keuze van de te gebruiken middelen.
         Een klassiek farmacogenetisch voorbeeld in de oncologie betreft het enzym thiopuri-
    nemethyltransferase (TPMT). Zoals vermeld in hoofdstuk 3, zijn van TPMT varianten
    bekend met een verminderde activiteit. Mercaptopurine, dat wordt toegepast bij bepaalde
    leukemieën, wordt door TPMT omgezet. Evenals bij het gebruik van azathioprine en an-
    dere thiopurinederivaten, ontstaat bij lage activiteit van het enzym uit mercaptopurine
    een hoge concentratie van het toxische thioguanine, waardoor onder andere been-
    mergsuppressie op kan treden (Lar98, Iye98a). Bij gebruik van mercaptopurine wordt
    dan ook aanbevolen de bloedspiegel van de omzettingsproducten te controleren (Kry99).
    In de Mayo Clinic in de VS worden ongeveer duizend bepalingen per jaar uitgevoerd om
    het type TPMT vast te stellen.
         Een meer recent voorbeeld is het cytostaticum irinotecan. Het wordt door esterases
    omgezet in het actieve product SN-38, waarvan de werking berust op de remming van
    het topo-isomerase I. Door aanhechting van een glucuronzuurgroep door het fase II-en-
33  Implicaties voor de psychiatrie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>   zym UGT1A1 (zie hoofdstuk 3) wordt SN-38 gemetaboliseerd. De verschillende geneti-
   sche varianten van het UGT1A1 leiden tot aanzienlijke verschillen in de omzettingssnel-
   heid van SN-38 (Iye98b, Iye99). Die verschillen worden ondermeer veroorzaakt door va-
   riatie in de promotor van het gen, zoals bij het syndroom van Gilbert dat bij ongeveer zes
   procent van de bevolking voorkomt ( Bos95, Hal99). De betrokkenen lopen daardoor een
   verhoogde kans op toxische effecten van SN-38.
        Mitomycine C is een oncolyticum dat wordt toegepast bij patiënten met blaaskanker.
   Het enzym NAD(P)H-quinonoxidase (een fase I-enzym, zie hoofdstuk 3), is nodig voor
   de activering van dit antitumormiddel. Een inactief allel van het enzym komt met fre-
   quenties van 0,16 en 0,49 voor onder blanken respectievelijk Chinezen (Gae98). Op
   grond daarvan zijn in die groepen 2,5 respectievelijk 24 procent homozygoten (dragers
   van twee dezelfde, in dit geval inactieve, allelen) te verwachten, waarbij de therapie met
   mitomycine C niet aanslaat.
        Dihydropyrimidine-dehydrogenase is een enzym dat van belang is bij de behandeling
   met het antimetaboliet 5-fluorouracil. Het wordt toegepast bij colon- en rectumcarcino-
   men, en de toxiciteit van het middel is sterk afhankelijk van de activiteit van dat enzym.
   Bij een volledig ontbreken van activiteit, zoals het geval is bij een bepaalde erfelijke stof-
   wisselingsziekte, geven lage doseringen al ernstige bijwerkingen (Dia88). De grote ver-
   schillen in bijwerking van 5-fluorouracil lijken dan ook mede afhankelijk te zijn van de
   aanzienlijke variatie in de activiteit van het genoemde enzym (Iye98a, Luz93). Er wordt
   onderzoek uitgevoerd naar mogelijke genetische oorzaken van die activiteitsverschillen
   (Sti98). Tevens vindt onderzoek plaats naar middelen met een soortgelijke werking, maar
   zonder de toxiciteit van het 5-fluorouracil (Dia99). Een andere mogelijkheid om verschil
   in effect van 5-fluoroacil tegen te gaan bestaat uit de ontwikkeling van antimetabolieten
   die het thymidylaatsynthase remmen (Dan99); ook voor dat enzym zijn echter genetische
   polymorfismes bekend (Mar99a).
        Verscheidene andere genen staan eveneens in de belangstelling van farmacogeneti-
   sche onderzoekers, onder andere het gen voor het aromatase (een enzym uit de CYP-fa-
   milie) dat door diverse middelen tegen borstkanker wordt geremd, en van het gen voor de
   androgeenreceptor in verband met de anti-androgene werking van bijvoorbeeld bicaluta-
   mide bij de behandeling van prostaatkanker, Eva99).
        Het blijkt steeds vaker mogelijk te zijn effect en bijwerkingen van oncolytica te voor-
   spellen. Naar verwachting zal de ontrafeling van het menselijk genoom ertoe leiden dat
   die voorspellingen routine zullen worden (Col99c):
   Drugs such as those for cancer will routinely be matched to a patient’s likely response, as predicted by
   molecular fingerprinting.
34 Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>   De voorspellers lijken hierbij in de eerste plaats aan het geërfde DNA te denken. Waar-
   schijnlijk is echter een ander type onderzoek, dat zijdelings met de farmacogenetica te
   maken heeft, van groter belang. Het betreft verscheidene genen in het tumorweefsel
   waarin — soms aanzienlijke — veranderingen optreden. Die veranderingen zijn belang-
   rijk voor de aard van de tumor, en daarmee voor de behandeling en de prognose. Een
   voorbeeld is de eventuele amplificatie in het borstkankerweefsel van het gen voor de
   HER2-receptor. Is die amplificatie opgetreden, dan is er mogelijk een gunstig effect van
   een behandeling met antilichamen tegen die receptor. Ook bij remmers van het topo-iso-
   merase I, zoals camptothecin en het eerder genoemde irinotecan, kunnen door bepaalde
   genetische veranderingen in het isomerase belangrijke verschillen in het effect optreden
   (Tam91, Pon99). Voor de prognose van colon- en rectumcarcinomen kunnen veranderin-
   gen in een reeks genen worden onderzocht, en in sommige gevallen kan de therapie daar-
   bij worden aangepast (Mcl99, Mid00).
        Het is aannemelijk dat het intensieve onderzoek naar de veranderingen in het DNA
   bij het optreden van tumoren stimulerend zal zijn voor de ontwikkeling van oncolytica.
   De individuele variatie in het geërfde genetische materiaal is hierbij van minder direct
   belang. Weliswaar wordt het ontstaan van tumoren in aanzienlijke mate door de erfelijke
   aanleg beïnvloed, maar de therapiekeuze zal primair door de grote afwijkingen in het tu-
   morweefsel worden bepaald.
   Uit het voorgaande lijkt aannemelijk dat meer kennis van de genen die van belang zijn
   voor de verschillen in bijwerkingen en van de genetische veranderingen in tumoren, zal
   leiden tot de ontwikkeling van nieuwe cytostatica en tot uitbreiding van het aantal DNA-
   tests voor de geschiktheid van die middelen in individuele gevallen.
35 Implicaties voor de psychiatrie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>36 Farmacogenetica</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 5
          Consequenties voor verzekerbaarheid
          en aanstellingen
          Een belangrijk maatschappelijk vraagstuk is dat de farmacogenetische gegevens mogelijk
          consequenties inhouden voor de verzekerbaarheid en voor aanstellingen in bepaalde
          functies. Die gegevens zouden kunnen wijzen op een subklinische afwijking of een ver-
          hoogde gevoeligheid voor bepaalde stoffen. Het is onderdeel van het algemene vraagstuk
          van het gebruik en de privacy van genetische gegevens.
               Ten aanzien van gegevens die gebruikt worden om na te gaan of een voor te schrij-
          ven geneesmiddel bijwerkingen zal opleveren, lijken bijzondere voorzorgsmaatregelen
          wellicht overbodig. Door de bepaling van de betreffende genetische variatie kan de medi-
          catie doelmatiger plaatsvinden en de betrokken gegevens hebben in de regel minder im-
          plicaties dan de voorspellingen over monogenetische ziekten. Er zijn echter situaties mo-
          gelijk waarin die gegevens wel een probleem kunnen opleveren. Een eerste mogelijkheid
          is dat uit een bepaling blijkt dat een patiënt op dure medicijnen is aangewezen. Zeker in-
          dien het een chronisch gebruik betreft, heeft dat aanzienlijke financiële consequenties. Er
          dient op te worden toegezien dat de verzekerbaarheid hierdoor niet verandert, in het bij-
          zonder indien verzekeraars meer invloed krijgen op de te verstrekken middelen. Een
          tweede mogelijkheid is dat sommige gegevens in de toekomst bruikbaar blijken te zijn
          voor de voorspelling van risico’s op multifactoriële aandoeningen. Voorbeelden van der-
          gelijke mogelijkheden zijn beschikbaar: varianten van NAT1, NAT2, CYP2 en het gen
          voor glutathiontransferase zijn door sommige onderzoekers in verband gebracht met be-
          paalde vormen van kanker (Rob96, Neb97, Har97, Sch98a, Hen99, Omi99c, Bro00).
          Bij een polymorfisme van het NADP(H)-quinonoxidase, genoemd in hoofdstuk 4.2 in
          verband met het antitumormiddel mitomycine C, is tevens een verhoogde kans op leuke-
37        Consequenties voor verzekerbaarheid
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>   mieën en een bepaalde soort nierstenen beschreven (Sch98c, Lar99). Bij de
   bèta2-adrenerge receptor bestaan polymorfismes die de effectiviteit van middelen tegen
   astma beïnvloeden (Hal95, Lig00). Dergelijke polymorfismes kunnen echter ook geasso-
   cieerd zijn met andere verschijnselen, bijvoorbeeld obesitas (Lar97). De bepaling van een
   genotype, voor optimale behandeling, kan in zulke situaties de verhoogde kans op een
   ziekte aan het licht brengen.
        Verder onderzoek zal waarschijnlijk veel meer van dergelijke associaties opleveren.
   De enzymen die geneesmiddelen omzetten, zijn tevens betrokken bij de omzetting van an-
   dere lichaamsvreemde stoffen. Onder die stoffen bevinden zich ook toxische verbindin-
   gen, waarbij verschillen in omzetting verschillende gezondheidsrisico’s opleveren. De ei-
   witten die als doel van een bepaald medicijn dienen, hebben uiteenlopende functies. Vari-
   atie in die eiwitten kan resulteren in bijwerkingen van medicijnen, maar uiteraard ook in
   gevoeligheid voor bepaalde ziekten. Zo zijn bijvoorbeeld de receptoren waarop antide-
   pressiva en antipsychotica aangrijpen, mogelijk van belang voor de kans op psychische
   aandoeningen (Pro95, Odo99, Sch99). Het is daarom belangrijk dat er duidelijke regels
   zijn voor het gebruik van (farmaco)genetische gegevens.
        In diverse landen is de plaats van erfelijke gegevens bij het afsluiten van verzekerin-
   gen onvoldoende geregeld. Voorspellingen op grond van (farmaco)genetische gegevens
   kunnen leiden tot belangenconflicten tussen verzekerden en verzekeringsmaatschappijen,
   en tussen verzekerden onderling. Zo is met betrekking tot farmacogenetisch onderzoek
   gewaarschuwd voor de mogelijkheid dat verzekeraars mensen met een bepaald DNA-
   profiel slechts onder voorwaarden zouden willen verzekeren (Sti98). Een problematische
   situatie ten aanzien van genetische gegevens bij verzekeringen blijkt onder andere te be-
   staan in het Verenigd Koninkrijk. Hoewel aangenomen werd dat er een moratorium op
   het gebruik van gegevens uit DNA-onderzoek bestond, zijn door verzekeringsmaatschap-
   pijen op basis van die gegevens extra premies gevraagd (Dic99). Die toeslagen zullen
   overigens, in afwachting van de voorstellen van de Genetics and Insurance Committee,
   voorlopig worden gerestitueerd.
        Een eenvoudige oplossing voor deze belangenconflicten lijkt niet voorhanden te zijn.
   Enerzijds dient te worden voorkomen dat ongerechtvaardigde uitsluiting optreedt van
   mensen op grond van hun genetische constitutie (Wer99):
   Van belang in dit verband is een adequate bescherming van persoonlijke medisch-genetische gegevens in
   het maatschappelijk verkeer, vooral bij het afsluiten van particuliere levensverzekeringen, individuele ar-
   beidsongeschiktheids- en pensioenverzekeringen, en bij de toegang tot werk.
   Anderzijds achten verzekeringsmaatschappijen het ongewenst dat selectie optreedt, dat
   wil zeggen het afsluiten van verzekeringen op basis van verhoogde risico’s die slechts
   aan de te verzekeren personen bekend zijn. Een genetisch profiel zou bijvoorbeeld een
38 Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>   kans op vroegtijdige arbeidsongeschiktheid aan het licht kunnen brengen. Indien vervol-
   gens de betrokkenen daarvoor een extra verzekering afsluiten, kan een problematische si-
   tuatie ontstaan. De belangen van de overige verzekerden zijn daarbij ook in het geding.
   Met alleen een adequate bescherming van genetische gegevens is dat belangenconflict
   niet opgelost.
        De Raad van Europa heeft een verdrag inzake mensenrechten en geneeskunde aange-
   nomen, met daarin de bepalingen (Cou96: Chapter IV, Article 12):
   Tests which are predictive of genetic diseases or which serve either to identify the subject as a carrier of
   a gene responsible for a disease or to detect a genetic predisposition or susceptibility to a disease may be
   performed only for health purposes or for scientific research linked to health purposes, and subject to ap-
   propriate genetic counselling.
   In de Verenigde Staten is de Genetic Nondiscrimination in Health Insurance and Em-
   ployment Act van kracht. Op grond van die wet mag genetische informatie niet voor het
   afsluiten van ziektekostenverzekeringen en voor het aannemen, bevorderen en ontslaan
   van personeel worden gebruikt.
   In Nederland zijn bij wet beperkingen gesteld aan medische keuringen voor aanstellingen
   en arbeidsongeschiktheids-, pensioen- en levensverzekeringen (Wmk97). Gegevens uit
   onderzoek naar een onbehandelbare, ernstige ziekte die nog niet manifest is, mogen vol-
   gens de wet niet voor die keuringen gebruikt worden. Ook is er een moratorium op het
   gebruik van gegevens die verkregen zijn uit erfelijkheidsonderzoek (Poo99). Het betreft
   onderzoek door of via een arts op chromosomaal of DNA-niveau naar erfelijke eigen-
   schappen. Meewerken aan dergelijk onderzoek is geen voorwaarde voor het afsluiten van
   een verzekering. Het moratorium geldt voor onbepaalde tijd met een opzegtermijn van
   twee jaar. In de wet en het moratorium zijn uitzonderingen gemaakt voor verzekeringen
   met hoge uitkeringen. Het is echter de vraag of de wet op de medische keuringen in de
   praktijk voldoende wordt nageleefd (Hel99). Op kleine schaal is onderzoek verricht naar
   eventuele moeilijkheden bij het afsluiten van verzekeringen door mensen met familiaire
   hypercholesterolemie. Bij ongeveer een op de drie onderzochte personen zijn daarbij pro-
   blemen gebleken, die vrijwel alle betrekking hadden op levensverzekeringen voor bedra-
   gen beneden de wettelijke grens (Maa00). Onduidelijkheid kan onder meer ontstaan als
   een erfelijke eigenschap zowel op DNA-niveau als aan de hand van een genproduct (een
   eiwit of een metaboliet) kan worden bepaald.
        Voorts zijn medische keuringen volgens de wet toegestaan indien aan de vervulling
   van een bepaalde functie bijzondere medische eisen zijn verbonden. Voor het farmacoge-
   netisch onderzoek is dat relevant, vanwege de mogelijkheid dat voor bepaalde banen, zo-
   als in schilderbedrijven en de chemische industrie, mensen met een bepaald DNA-profiel
39 Consequenties voor verzekerbaarheid
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>   een verhoogde ziektekans hebben. Het zonder meer verbieden van het gebruik van geneti-
   sche gegevens is niet adequaat, omdat benutting van die kennis gezondheidsschade zou
   kunnen voorkomen. Het is onduidelijk hoe gehandeld dient te worden als een verhoogde
   ziektekans blijkt uit een DNA-test bij reeds in dienst zijnde werknemers. Nadere regelge-
   ving inzake bovengenoemde problemen met betrekking tot verzekeringen en aanstellingen
   is gewenst, bijvoorbeeld via een onafhankelijke commissie, zoals de Genetics and Insu-
   rance Committee in het Verenigd Koninkrijk.
        In adviezen van de Gezondheidsraad is al eerder gepleit voor nadere regelgeving met
   betrekking tot erfelijkheidsonderzoek (GR89, GR94, GR98, GR99). Het advies uit 1989,
   over mogelijke gevolgen voor toegang tot de arbeidsmarkt, is deels in de wetgeving inza-
   ke medische keuringen verwerkt. In adviezen over (niet-somatisch) DNA-onderzoek —
   hetzij als screening, hetzij in het kader van patiënt-gebonden diagnostiek — is opgemerkt
   dat dergelijk onderzoek onder de huidige regeling voorbehouden is aan de klinisch-gene-
   tische centra. DNA-bepalingen dienen, aldus de Gezondheidsraad, slechts onder de ver-
   antwoordelijkheid van die centra te vallen, als zij verricht worden ten behoeve van erfe-
   lijkheidsadvisering (GR98, GR99). De uitbreiding van het DNA-onderzoek — niet al-
   leen met betrekking tot de farmacogenetica maar ook voor uiteenlopende diagnostiek
   waaraan geen erfelijkheidsadvisering is gekoppeld — maakt het nodig dat voor de uit-
   voering van dat onderzoek nadere regels gesteld worden.
40 Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 6
          Ontwikkeling van nieuwe
          geneesmiddelen
          De toenemende farmacogenetische kennis heeft belangrijke implicaties voor de ontwikke-
          ling van nieuwe geneesmiddelen. Veel meer dan tot nu toe zal rekening worden gehouden
          met individuele verschillen tussen patiënten (Kle98, Emi00). Er zijn steeds meer moge-
          lijkheden om (nieuwe) medicijnen te testen op de omzettingen door diverse enzymsyste-
          men en de interactie met polymorfe eiwitten. Voor een beperkt aantal erfelijke verschillen
          wordt door de farmaceutische industrie systematisch getest welke effecten bij nieuwe
          medicijnen te verwachten zijn. In het bijzonder voor polymorfe enzymen, zoals uit de
          CYP-superfamilie, zijn geautomatiseerde bepalingen ontwikkeld (Moo99). Indien op
          grond van de farmacogenetische gegevens te verwachten is dat patiënten uiteenlopende
          reacties op een te ontwikkelen middel zullen vertonen, kan in een vroeg stadium besloten
          worden om over te stappen naar andere stoffen. De laboratoriumkosten ter verkrijging
          van die gegevens zijn gering ten opzichte van de totale kosten van de introductie van een
          geneesmiddel. Sommige onderzoekers verwachten dan ook dat zowel de tijdsduur als de
          kosten van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen kunnen worden teruggedrongen
          (Zuh98). Anders geformuleerd (Sch98b):
          “If we could identify who will strongly benefit [from a drug], we could promote it to a defined segment of
          the population; that should also make it easier to show it’s safe and effective,” says Brian Spear, director
          of pharmacogenetics at Abbott Laboratories in North Chicago.
          De mogelijkheid om polymorfe eiwitten te onderzoeken neemt toe doordat het aantal be-
          kende polymorfismes sterk groeit. De meest onderzochte polymorfismes zijn de single
41        Ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>   nucleotide polymorphisms of snp’s, waarvan er nu enkele duizenden bekend zijn. In het
   kader van het human genome project zullen, zoals opgemerkt in hoofdstuk 1, ongeveer
   100 000 snp’s worden bepaald met behulp van een DNA-bank van 450 verschillende
   monsters (Col97). Tevens zullen door een consortium van tien grote farmaceutische in-
   dustrieën, met subsidie van de Wellcome Trust, 300 000 snp’s worden opgezocht (waar-
   van ongeveer de helft in kaart gebracht wordt, Mar99b). Het overgrote deel van de snp’s
   betreft overigens niet-coderend DNA; het belang daarvan ligt in de mogelijkheid om as-
   sociaties met ziekten te bepalen.
        Het directe belang voor de farmacogenetica is gelegen in de polymorfismes die tot
   verandering in de eiwitsamenstelling leiden, hetgeen bij minder dan vijf procent van de
   snp’s het geval is. Desondanks is aannemelijk dat het aantal bekende polymorfismes die
   voor de farmacogenetica relevant zijn, sterk zal stijgen. Voor de farmaceutische industrie
   is tevens van belang dat door toepassing van farmacogenetische kennis mogelijk voordeel
   is te behalen op de markt voor farmaceutische producten. Deze markt is complex en het
   is moeilijk om een nieuw product een duidelijk gezicht te geven; genetische profilering
   kan de concurrentiepositie versterken (Hou98). Sommigen verwachten op basis van deze
   ontwikkelingen een tamelijk vérgaande verandering; een medewerker van een groot far-
   maceutisch bedrijf verklaarde in een interview (Volkskrant 6-2-99):
   Binnen tien jaar stapt de farmaceutische industrie over van het verkopen van geneesmiddelen met één al-
   gemene bijsluiter op het verkopen van genetische informatie en genetische diagnostiek in combinatie met
   een passend geneesmiddel voor iedere patiënt.
   Hoe snel deze ontwikkelingen zich zullen voltrekken, is moeilijk te voorspellen. Tegen-
   over de optimistische geluiden staan ook waarschuwingen dat het ontwikkelen van nieu-
   we farmaca minder aantrekkelijk zou worden (Lar98). De patiëntenpopulatie raakt door
   toepassing van de farmacogenetische kennis in steeds kleinere segmenten verdeeld, zodat
   een massaal ‘orphan drug syndrome’ op zou kunnen treden. Ook de extra kosten die
   voor het testen van de effecten van genetische variatie in de patiëntenpopulatie gemaakt
   zouden moeten worden, kunnen een belemmering vormen voor de ontwikkeling van far-
   maca (Coh98). In het bijzonder is dit het geval indien commissies ter beoordeling van ge-
   neesmiddelen — zoals de Food and Drug Administration en de European Medicine
   Evaluation Agency — deze tests in ruime mate gaan vereisen. Een dergelijke eis zou
   zich overigens kunnen beperken tot de clinical trials waarin het geneesmiddel wordt ge-
   test. Het lijkt echter aannemelijk dat de eerder genoemde voordelen deze bezwaren ruim-
   schoots zullen overtreffen.
        Het is van belang om in aanmerking te nemen dat ook anderszins de mogelijkheden
   om nieuwe farmaca te ontwikkelen zeer sterk toenemen. Door de toepassing van combi-
   natorial chemistry — methodes om grote reeksen van stoffen te synthetiseren — kan
42 Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>   sneller nagegaan worden welke stoffen farmacologisch interessant zijn (Eic95, Bur97).
   Het bepalen van DNA-sequenties heeft daarvoor een veel groter aantal aanknopingspun-
   ten opgeleverd. Tot voor kort was slechts van enige honderden eiwitten de samenstelling
   bekend. Door de opheldering van het menselijk genoom, is dat aantal toegenomen tot
   tienduizenden.
43 Ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>44 Farmacogenetica</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 7
          Voorlichting aan patiënten
          Patiënten dienen voorlichting te krijgen over bij hen te verrichten (poli)klinisch onder-
          zoek. Die voorlichting verdient in het bijzonder aandacht als misverstanden dreigen, zo-
          als bij genetische aspecten nogal eens het geval is. Het doel en de reikwijdte van farma-
          cogenetische bepalingen kunnen op diverse wijzen verkeerd worden geïnterpreteerd.
               Publicaties in de media kunnen de indruk wekken dat de oorzaak van een ziekte vrij-
          wel steeds gelegen is in een gen. De farmacogenetische bepaling zou als bevestiging van
          die perceptie kunnen fungeren. Bij patiënten kan de gedachte aan een ‘genenpaspoort’
          rijzen, dat het mogelijk zou maken allerlei ziekten met zekerheid te voorspellen. Ook kan
          bij patiënten het misverstand bestaan dat uit de resultaten van de bepaling het effect van
          het geneesmiddel af te lezen is. In het bijzonder indien die bepalingen nieuw zijn voor de
          patiënt, dient aandacht geschonken te worden aan het mogelijk optreden van dergelijke
          misverstanden.
               Met betrekking tot de patiëntenvoorlichting is er een verschil tussen onderzoek in het
          kader van de patiëntenzorg en wetenschappelijk onderzoek. Bij de patiëntenzorg gaat het
          farmacogenetisch onderzoek om de vragen ‘welk geneesmiddel is het meest geschikt ge-
          zien de erfelijke aanleg’, en ‘hoeveel moet met het oog op die aanleg worden voorge-
          schreven’. Met het oog op voornoemde misverstanden verdient het overweging te vermel-
          den dat de resultaten niet bruikbaar zijn voor de diagnose, en geen uitsluitsel geven over
          de prognose (Ros00). Voorts moet in de voorlichting duidelijk vermeld zijn dat de geneti-
          sche gegevens vertrouwelijk zijn. Voor de geheimhouding van die gegevens is vaak van
          belang dat deze ook voor familieleden relevant kunnen zijn. In sommige gevallen dient
45        Voorlichting aan patiënten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>   overleg met de patiënt en de klinisch-geneticus te worden gevoerd over de wenselijkheid
   diens familieleden te informeren.
        Het voorgaande betreft (poli)klinisch onderzoek: de gegevens zijn verkregen naar
   aanleiding van een hulpvraag van de patiënt. Bij wetenschappelijk genetisch onderzoek
   zijn de gegevens echter experimenteel en is de klinische betekenis niet steeds duidelijk.
   Mede omdat niet alle toekomstige implicaties van wetenschappelijk onderzoek in het in-
   formed consent kunnen zijn vermeld, bepleiten sommige onderzoekers dat de resultaten
   niet zonder meer in het medisch dossier van de betrokkenen worden opgenomen. De Pri-
   vacy Workshop Planning Subcommittee van het National Action Plan on Breast Can-
   cer in de VS stelt voor genetische gegevens uit wetenschappelijk onderzoek een aparte
   wettelijke status te geven, en de mogelijkheid te scheppen dat deelnemers aan weten-
   schappelijk onderzoek niet op de hoogte worden gesteld van resultaten als de betekenis
   van die resultaten onduidelijk is en de deelnemers er geen baat bij hebben (Ful99). Hier-
   bij is overwogen dat soms ook de onderzoeker de implicaties van onderzoek niet altijd
   juist inschat, en dat voor de onderzochte personen de informatie onnodig belastend kan
   zijn. Het is een taak van de medisch-ethische commissies die in Nederland wetenschap-
   pelijk onderzoek op het gebied van de genetica beoordelen, om in de overwegingen te be-
   trekken of de (toekomstige) patiënt gebaat is bij kennis van de onderzoeksresultaten, en
   of het opnemen van gegevens in medische dossiers adequaat is geregeld.
46 Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>      Literatuur
Aff99 www.affymetrix.com/products/cyp450_assay.
Ait99 Aitkins GP, Christopher PD, Kesteven PJL, e.a. Association of polymorphisms in the cytochrome P450
      CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 1999; 353: 717-9.
Alv90 Alvan G, Bechtel P, Iselius L, e.a. Hydroxylation polymorphisms of debrisoquine and mephenytoin in
      European populations. Eur J Clin Pharmacol 1990: 39: 533-7.
And92 Anderson T, Regardh C, Lou Y, e.a. Polymorphic hydroxylation of S-mephenytoin and omeprazole
      metabolism in Caucasian and Chinese subjects. Pharmacogenetics 1992; 2: 25-31.
Arr98 Arranz MJ, Munro J, Sham P, e.a. Meta-analysis of studies on genetic variation in 5-HT2A receptors and
      clozapine response. Schizophr Res 1998; 32: 93-9.
Bad95 Badawi AF, Hirvonen A, Bell DA, e.a. Role of aromatic amine acyltransferases, NAT1 and NAT2, in
      carcinogen-DNA adduct formation in the human urinary bladder. Cancer Res 1995; 55: 5230-7.
Bae99 Baede-van Dijk PA, Graeff PA de, Lekkerkerker JFF. De rol van cytochroom-P450-enzymen bij
      geneesmiddeleninteracties. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 2607-11.
Bai98 Bailey DS, Bondar A, Furness LM. Pharmacogenomics - it’s not just pharmacogenetics. Curr Opinion
      Biotechnol 1998; 9: 595-601.
Bel95 Bell DA, Stephens EA, Castranio T, e.a. Polyadenylation polymorphisms in the acetyltransferase 1 gene
      (NAT1) increases risk of colorectal cancer. Cancer Res 1995; 55: 3537-42.
Bha97 Bhasker CR, Miners JO, Coulter S, e.a. Allelic and functional variability of cytochrome P450 2C9.
      Pharmacogenetics 1997; 7: 51-8.
Ben98 Bender S, Eap CB. Very high cytochrome P4501A2 activity and nonresponse to clozapine. Arch Gen
      Psychiatry 1998; 55: 1048-50.
47    Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>Ber98  Bertz RJ, Granneman GR. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic
       pharmacokinetic interactions. Clin Pharmacokinet 1998; 32: 210-58.
Bla98  Black AJ, McLeod HL, Capell HA, e.a. Thiopurine methyltransferase genotype predicts therapy-limiting
       severe toxicity from azathioprine. Ann Intern Med 1998; 129: 716-8.
Bos95  Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, e.a. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin
       UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert’s syndrome. N Engl J Med 1995; 333: 1171-5.
Bro00  Brockton N, Little J, Sharp L, e.a. N-acetyltransferase polymorphisms and colorectal cancer: a HuGE
       review. Am J Epidemiol 2000; 151: 846-61.
Bur97  Burbaum JJ, Sigal NH. New technologies for high-throughput screening. Curr Opin Chem Biol 1997; 1:
       72-8.
Cas95  Cascorbi I, Drakoulis N, Brockmoller J, e.a. Arylamine N-acetyltransferase (NAT2) mutations and their
       allelic linkage in unrelated Caucasian individuals: correlation with phenotypic activity. Am J Hum Genet
       1995; 57: 581-92.
Cha99  Chang GW, Kam PC. The physiological and pharmacological roles of cytochrome P450 isoenzymes.
       Anaesthesia 1999; 54: 42-50.
Coh98  Cohen J. Developing prescriptions with a personal touch. Science 1998; 275: 776.
Col97  Collins FS, Guyer MS, Chakravarti A. Variations on a theme: cataloging human DNA sequence
       variation. Science 1997; 278: 1580-1.
Col98  Collins FS, Patrinos A, Jordan E, e.a. New goals for the U.S. human genome project: 1998-2003. Science
       1998; 282: 682-9.
Col99a Collie-Duguid ES, Pritchard SC, Powrie RH, e.a. The frequency and distribution of thiopurine
       methyltransferase alleles in Caucasian and Asian populations. Pharmacogenetics 1999; 9: 37-42.
Col99b Collins FS. Genetics: an explosion of knowledge is transforming clinical practice. Geriatrics 1999; 54:
       41-7.
Col99c Collins FS, Jegalian KG. Deciphering the code of life. Sci Amer 1999; (December): 50-5.
Cor95  Corzo D, Yunis JJ, Salazar M, e.a. The major histocompatibility complex region marked by HSP70-1 and
       HSP70-2 variants is associated with clozapine-induced agranulocytosis in two different ethnic groups.
       Blood 1995; 86: 3835-40.
Cou96  Council of Europe. Convention for the protection of human rights and dignity of the human being with
       regard to the application of biology and medicine: Convention on human rights and biomedicine.
       Brussels: Council of Europe, 1996.
Cou98  Cournoyr B, Watanabe S, Vivian A. A tellurite-resistance genetic determinant from phytopathogenic
       pseudomonads encodes a thiopurine methyltransferase: evidence of a widely-conserved family of
       methyltransferases. Biochim Biophys Acta 1998; 1397: 161-7.
Cri91  Cribb AE, Grant DM, Miller MA, e.a. Expression of monomorphic arylamine N-acetyltransferase
       (NAT1) in human leukocytes. J Pharmacol Exp Ther 1991; 259: 1241-6.
Dan99  Danenberg PV, Malli H, Swenson S. Thymidylate synthase inhibitors. Semin Oncol 1999; 26: 621-31.
Den62  Denborough MA, Lovell RRH. Anaesthetic deaths in a family. Lancet 1960; ii: 45.
Den98  Denborough MA. Malignant hyperthermia. Lancet 1998; 352: 1131-6.
48     Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>Des91 Desmeules J, Gascon MP, Dayer P, e.a. Impact of environmental and genetic factors on codeine
      analgesia. Eur J Clin Pharmacol1991; 41; 23-6.
Dia88 Diasio RB, Beavers TL, Carpenter JT. Familial deficiency dihydropyrimidine dehydrogenase.
      Biochemical basis for familial pyridinemia and severe 5-fluoroacil-induced toxicity. J Clin Invest 1988;
      81: 47-51.
Dia99 Diasio RB. Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase inhibition. Oncology 1999;
      13(supl): 17-21.
Dic99 Dickson DD. British insurers continue with genetic tests. Nature Med 1999; 5: 974.
Dor82 Doran JW. Microorganisms and the biological cycling of selenium. Adv Microbiol Ecol 1982; 6: 1-32.
Dra99 Drazen JM, Yandava CN, Dube L, e.a. Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype
      and the response to anti-asthma treatment. Nature Genet 1999; 22: 168-70.
Eic95 Eichler J, Houghton RA. Generation and utilization of synthetic combinatorial libraries. Mol Med Today
      1995;174-80.
Emi00 Emilien G, Ponchon M, Caldas C, e.a. Impact of genomics on drug discovery and clinical medicine. QJ
      Med 2000; 93: 391-423.
Ess96 van Ess GG, Rensma PL, de Zeeuw D, e.a. Association between angiotensin-converting-enzyme gene
      polymorphism and failure of renoprotective therapy. Lancet 1996; 347: 94-5.
Eva60 Evans DAP, Manley KA, McKusick VA. Genetic control of isoniazid metabolism in man. Br Med J
      1960; 2: 485-91.
Eva99 Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics.
      Science1999; 286: 487-91.
Fan99 Fang J, Gorrod JW. Metabolism, pharmacogenetics, and metabolic drug-drug interactions of
      antipsychotic drugs. Cell Mol Neurobiol 1999; 19: 491-510.
Far00 Farmacotherapeutisch Kompas 2000/2001. Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor
      zorgverzekeringen. Amstelveen, 2000.
Fjo99 Fjordside L, Jeppesen U, Eap CB, e.a. The stereoselective metabolism of fluoxetine in poor and
      extensive metabolizers of sparteine. Pharmacogenetics 1999; 9: 55-60.
Fuj91 Fujii J, Otsu K, Zorato F, e.a. Identification of a mutation in porcine ryanodine receptor associated with
      malignant hyperthermia. Science 1991; 253: 448-51.
Ful99 Fuller BP, Ellis Kahn MJ, Barr PA, e.a. Privacy in genetic research. Science 1999; 285: 1360-1.
Fur98 Furuta T, Ohashi K, Kamata T, e.a. Effect of genetic differences in omeprazol metabolism on cure rates
      for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer. Ann Intern Med 1998; 129; 1027-30.
Gae98 Gaedigk AE, Tyndale RF, Jurima-Romet M, e.a. NAD(P)H:quinone oxidoreductase: polymorphisms and
      allele frequencies in Caucasian, Chinese and Canadian Indian and Inuit populations. Pharmacogenetics
      1998; 8: 305-13.
Gil91 Gillard EF, Otsu K, Fujji J, e.a. A substitution of cysteine for arginine 614 in the ryanodine receptor is
      potentially causative of human malignant hyperthermia. Genomics 1991; 11: 751-5.
Goo99 Goodfellow PN. Gen, genoom en geneesmiddel. Over farmacogenomie en de belofte van betere
      medicijnen. De anatomische les 1999. Amsterdam: De Volkskrant Boekenfonds, 1999.
49    Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>GR89   Gezondheidsraad. Erfelijkheid: wetenschap en maatschappij. Over de mogelijkheden en grenzen van
       erfelijkheidsdiagnostiek en gentherapie. Den Haag: Gezondheidsraad, 1989; publicatienr. 1989/31.
GR94   Gezondheidsraad. Genetische screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 1994; publicatienr. 1994/22.
GR98   Gezondheidsraad. DNA-diagnostiek. Den Haag: Gezondheidsraad, 1998; publicatienr. 1998/11.
GR99   Gezondheidsraad. Klinisch-genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering. Nadere advisering voor een
       nieuwe planningsregeling. Den Haag: Gezondheidsraad, 1999; publicatienr. 1999/07.
Gra95  Gray IC, Nobile C, Murusu R, e.a. A 2.4 megabase physical map spanning the CYP2C gene cluster on
       chromosome 10q24. Genomics 1995; 28: 328-32.
Gra97  Grant DM, Hughes NC, Janezic SA, e.a. Human acetyltransferase polymorphisms. Mutat Res 1997;12:
       61-70.
Hal95  Hall IP, Wheatley A, Wilding P, e.a. Association of glu27 beta2-adrenoceptor polymorphism with lower
       airway reactivity in asthmatic subjects. Lancet 1995; 345: 1213-4.
Hal99  Hall D, Ybazeta G, Destro-Bisol G, e.a. Variability at the uridine diphosphate glucuronosyltransferase
       1A1 promoter in human populations and primates. Pharmacogenetics 1999; 9: 591-9.
Har97  Harries LW, Stubbins Mj, Forman D, e.a. Identification of genetic polymorphisms at the
       glutathion-S-transferase Pi locus and association with susceptibility to bladder, testicular and prostate
       cancer. Carcinogenesis 1997; 18: 641-4.
Hel99  Helpdesk Gezondheid, Werk en Verzekeringen. Rapportage 1998. Amsterdam: BPV&W, 1999.
Hem99  He M, Korzekwa KR, Jones JP, e.a. Structural forms of phenprocoumon and warfarin that are
       metabolized at the active site of CYP2C9. Arch Biochem Biophys Commun 1999; 372: 16-28.
Hen99  Henning S, Cascorbi I, Munchow B, e.a. Association of arylamine N-acetyltransferases NAT1 and NAT2
       genotypes to laryngeal cancer risk. Pharmacogenetics 1999; 9: 103-11.
Her99  Herings RMC, Urquhart J, Leufkens HGM. Venous thromboembolism among new users of different oral
       contraceptives. Lancet 1999; 354: 127-8.
Hoc52  Hockwald RS, Arnold J, Clayman CB, e.a. Toxicity of primaquine to negroes. JAMA 1952; 149:
       1568-70.
Hod98  Hodgson J, Marshall A. Pharmacogenomics: will the regulators approve? Nature Biotechnol 1998; 16:
       243-6.
Hou98  Housman D, Ledley FD. Why pharmacogenomics? Why now? Nature Biotechnol 1998; 16: 492-3.
Iye98a Iyer L, Ratain MJ. Pharmacogenetics and cancer therapy. Eur J Cancer 1998; 34: 1493-9.
Iye98b Iyer L, King CD, Whitington PF, e.a. Genetic predisposition to the metabolism of irinotecan (CPT-11).
       Role of uridine diphosphate glucuronosyltransferase isoform 1A1 in the glucuronidation of its active
       metabolite (SN-38) in human liver microsomes. J Clin Invest 1998; 101: 847-54.
Iye99  Iyer L, Hall D, Das S, e.a. Phenotype-genotype correlation of in vitro SN-38 (active metabolite of
       irinotecan) and bilirubin glucuronidation in human liver tissue with UGT1A1 promoter polymorphism.
       Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 576-82.
Idl79  Idle JR, Smith RL. Polymorphisms of oxidation at carbon centers of drugs and their clinical significance.
       Drug Metab Rev 1979; 9: 301-17.
50     Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>Joo99 Joober R, Benkelfat C, Brisebois K, e.a. T102C polymorphism in the 5HT2A gene and schizophrenia:
      relation to phenotype and drug response variability. J Psychiatry Neurosci 1999; 24: 141-6.
Kal86 Kalow W. The genetic defect of mephenytoin hydroxylation. Xenobiotica 1986; 16: 379-89.
Kid99 Kidd RS, Straugh AB, Meyer MC, e.a. Pharmacokinetics of chlorpheniramine, phenytoin, glipizide and
      nifedipine in an individual homozygous for the CYP2C9*3 allele. Pharmacogenetics 1999; 9:71-80.
Kim00 Kim DK, LimSW, Lee S, e.a. Serotonin transporter gene polymorphism and antidepressants. Neuroreport
      2000; 11: 215-9.
Kle97 Kleij FGH van der, Navis GJ, Gansevoort RT, e.a. ACE polymorphism does not determine short-term
      renal response to ACE-inhibition in proteinuric patients. Nephrol Dial Transplant 1997; 12 (supl2): 42-6.
Kle98 Kleyn P, Vesell ES. Genetic variation as a guide to drug development. Science 1998; 281: 1820-1.
Kui98 Kuivenhoven JA, Jukema JW, Zwinderman AH, e.a. The role of a common variant of the cholesteryl
      ester transfer protein gene in the progression of coronary atheroclerosis. The regression growth
      evaluation statin study group. N Engl J Med 1998; 338: 86-93.
Kry99 Krynetski EY, Evans WE. Pharmacogenetics as a molecular basis for individualized drug therapy: the
      thiopurine S-methyltransferase paradigm. Pharm Res 1999; 16: 342-9.
Lac96 Lachman HM, Papolos DF, Saito T, e.a. Human catechol O-methyltransferase pharmacogenetics:
      description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders.
      Pharmacogenetics 1996; 6: 243-50.
Lar97 Large V, Hellstrom L, Reynisdotter S, e.a. Human beta2-adrenoceptor gene polymorphisms are highly
      frequent in obesity and associate with altered beta2-adrenoceptor function. J Clin Invest 1997; 100:
      3005-13.
Lar98 Larkin M. ‘Personalised’ drug therapy could be near. Lancet 1998; 351: 1937.
Lar99 Larson RA, Wang Y, Banerjee M, e.a. Prevalence of the inactivating 609C>T polymorphism in the
      NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO1) gene in patients with primary and therapy-related myeloid
      leukemia. Blood 1999; 94: 803-7.
Laz98 Lazarou J, Pomeranz JH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients. JAMA
      1998; 279: 1200-5.
Len83 Lennard L, Rees CA, Lilleyman JS, e.a. Childhood leukaemia: a relationship between intracellular
      6-mercaptopurine metabolism and neutropenia. Br J Clin Pharmacol 1983; 16: 359-63.
Lig00 Liggett SB. The pharmacogenetics of beta2-adrenergic receptors: relevance to asthma. J Allergy Clin
      Immunol 2000; 105(supl): 487-92.
Lim99 Lima JL, Thomason DB, Mohamed MHM, e.a. Impact of genetic polymorphisms of the beta2-adrenergic
      receptor on salbutamol bronchodilator pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 519-25.
Lin97 Linder MW, Prough RA, Valdes R: Pharmacogenetics: a laboratory tool for optimizing therapeutic
      efficiency. Clin Chem 1997; 43: 254-66.
Luz93 Lu Z, Zhang R, Diasio RB. Familial deficiency of dihydropyrimidine dehydrogenase - biochemical basis
      for familial pyridinemia and severe 5-fluoroacil toxicity. J Clin Invest 1988; 81: 47-51.
Maa00 van Maarle M, Stouthard M, van Loosdrecht S, e.a. Genetische screening en verzekeringen. Med Contact
      2000; 55: 360-2.
51    Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>Maa99  de Maat MP, Jukema JW, Ye S, e.a. Effect of the stromelysin-1 promoter on efficacy of pravastatin in
       coronary atherosclerosis and restenosis. Am J Cardiol 1999; 83: 852-6.
Mac97  Mackenzie PI, Owens IS, Burchell, e.a. The UDP glycosyltransferase gene superfamily: recommended
       nomenclature update based on evolutionary divergence. Pharmacogenetics 1997; 7: 255-69.
Mam98  Mamiya K, Ieiri I, Shimamoto J, e.a. The effects of genetic polymorphisms of CYP2C9 and CYP2C19 on
       phenytoin metabolism in Japanese adult patients with epilepsy: studies in stereoselective hydroxylation
       and population pharmacokinetics. Epilepsia 1998; 39: 1317-23.
Mar97  Marez D, Legrand M, Sabbagh N, e.a. Polymorphism of the cytochrome P450 CYP2D6 gene in a
       European population: characterization of 48 mutations and 53 alleles, their frequencies and evolution.
Mar98  Martinelli I, Sacchi E, Landi G, e.a. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a
       prothrombin-gene mutation and in users of oral contaceptives. N Engl J Med 1998; 338: 1793-7.
Mar99a Marsh S, Collie-Duguid ES, Li T, e.a. Ethnic variation in the thymidylate synthase enhancer region
       polymorphism among Caucasian and Asian populations. Genomics 1999; 58: 310-2.
Mar99b Marshall E. Drug firms to create public database of genetic mutations. Science 1999; 284: 406-7.
Mat98  Materson BJ. Will angiotensin converting enzyme genotype, receptor mutation identification, and other
       miracles of molecular biology permit reduction of NNT? Am J Hypertens 1998; 11(supl): 138-42.
Mcl99  McLeodHL, Murray GI. Tumour markers of prognosis in colorectal cancer. Br J Cancer 1999; 79:
       191-203.
Mey94  Meyer UA. Pharmacogenetics: the slow, the rapid, and the ultrarapid. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91:
       1983-4.
Mey97  Meyer UA, Zanger UM. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism. Annu
       Rev Pharmacol Toxicol 1997; 37: 269-96.
Mid00  Midley R, Kerr D. Towards post-genomic investigation of colorectal cancer. Lancet 2000; 355: 669-70.
Min98  Miners JO, Birkett DJ. Cytochrome P4502C9: an enzyme of major importance in human drug
       metabolism. Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 525-38.
Mol99  Molhuizen HFM, Kastelein JJP. Farmacogenomie en atherosclerose. Genetische variatie in het
       lipidenmetabolisme. In: van Everdingen JJE, Cohen AF, Feenstra G, red. Ziektenmaken en breken.
       Amsterdam: Boom/Belvedere, 1999.
Moo99  Moody GC, Griffin SJ, Mather AN, e.a. Xenobiotica 1999; 29: 53-75.
Mor94  de Morais SMF, Wilkinson GR, Blaisdell J, e.a. The major genetic defect responsible for the
       polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans. J Biol Chem 1994; 269: 15419-22.
Mot57  Motulsky A. Drug reactions, enzymes, and biochemical genetics. J Am Med Assoc 1957; 165: 835-7.
Neb97  Nebert DW. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: what is their clinical relevance and why do
       they exist? Am J Hum Genet 1997; 60: 265-71.
Neb99  Nebert DW, Ingelman-Sundberg M, Daly AK. Genetic epidemiology of environmental toxicity and
       cancer susceptibility: human allelic polymorphisms in drug-metabolizing enzyme genes, their functional
       importance, and nomenclature issues. Drug Metab Rev 1999; 31: 467-87.
Nel96  Nelson DR, Koymans L, Kamataki T, e.a. Cytochrome P450 superfamily: update on sequences, gene
       mapping, accession numbers and nomenclature. Pharmacogenetics 1996; 6: 1-42.
52     Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>NHG94  van Marwijk HWJ, Grundmeijer HGLM, Brueren MM, e.a. NHG-standaard depressie. Huisarts Wet
       1994; 37: 482-90.
NVP98  Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. Richtlijn antipsychoticagebruik bij schizofrene psychosen.
       Amsterdam: Boom, 1998.
Odo99  O’Donovan MC, Owen MJ. Psychiatric genetics ‘99. Candidate-gene studies of schizophrenia. Am J
       Hum Genet 1999; 65: 587-92.
Oka99  Okamura A, Ohishi M, Rakugi H, e.a. Pharmacogenetic analysis of the effect of angiotensin-converting
       enzyme inhibitor on restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Angiology 1999; 50:
       811-22.
Omi99a www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim *124030 Cytochrome P450, subfamily IID; CYP2D (update 11/4/1998).
Omi99b www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim *124020 Cytochrome P450, subfamily IIC, polypeptide 19; CYP2C19
       (update 11/4/1998).
Omi99c www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim *243400 Isoniazid inactivation (update 7/7/1999).
Omi99d www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim *191740 Uridine diphosphate glycosyltransferase 1; UGT1 (update
       5/3/1999).
Pin99  Pinto YM, van Geel P, Alkfaji H, e.a. Dosing of ACE inhibitors in left ventricular dysfunction: does
       current clinical dosing provide optimal benefit? J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34 sup1: 13-7.
Pro95  Propping P, Nothen MM. Genetic variation of CNS receptors - a new perspective for pharmacogenetics.
       Pharmacogenetics 1995; 5: 318-25.
Pon99  Pond CD, Li XG, Rubin EH, e.a. Effect of mutations in the F361 to R364 region of topoisomerase I
       (Topo I), in the presence and absence of 9-aminocamptothecin, on the Topo I- DNA interaction.
       Anticancer Drugs 1999; 10: 647-53.
Poo99  Poortman YS, Siebe PH, red. Genetisch onderzoek. Mensen, meningen en medeverantwoordelijkheid.
       Soestdijk/Baarn: Fontein/VSOP, 1999.
Pou96  Poulsen L, Brosen K, Arendt-Nielsen L, e.a. Codeine and morphine in extensive and poor metabolizers
       of sparteine: pharmacokinetics,analgesic effect and side effects. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51: 289-95.
Pre93  Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC, e.a. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with
       both antibiotic-induced and non-syndromic deafness. Nature Genet 1993; 4: 289-94.
Rit92  Ritter JK, Yeatman MT, Ferreira P, e.a. Identification of a genetic alteration in the code for bilirubin
       UDP-glucuronosyltransferase in the UGT gene complex of a Crigler-Najar type 1 patient. J Clin Invest
       1992; 90: 150-5.
Rob96  Roberts-Thomson IC, Ryan P, Khoo KK, e.a. Diet, acetylator phenotype, and risk of colorectal neoplasia.
       Lancet 1996; 347: 1372-4.
Rob97  Robinson RL, Monnier N, Wolz W, e.a. A genome wide search for susceptibility loci in three European
       malignant hyperthermia pedigrees. Hum Mol Genet 1997; 6: 953-61.
Ros00  Roses AD. Pharmacogenetics and future drug development and delivery. Lancet 2000; 355: 1358-61.
Ruij96 Ruijten MWMM, Wibowo AAE, de Wolff FA. Verhoogde gevoeligheid voor effecten van toxische
       stoffen. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1996; publicatienr. 1996/04.
53     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>Sab97  Sabbagh N, Delaporte E, Marez D, e.a. NAT2 genotyping and efficacy of sulfasalazine in patients with
       chronic discoid lupus erythematosus. Pharmacogenetics 1997; 7: 131-5.
Sac97  Sachse C, Brockmoller J, Bauer S, e.a. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele
       frequencies and phenotypic consequences. Am J Hum Genet 1997; 60: 284-95.
Sch86  Schellens JHM, Danhof M, Breimer DD. Poor metabolizer incidence of sparteine, mephenytoin, and
       nefidipine in a Dutch population as assessed by a cocktail approach. Br J Pharmacol 1986; 89: 478.
Sch98a Schnakenberg E, Ehlers C, Feyeraband W, e.a. Genotyping of the polymorphic N-acetyltransferase
       (NAT2) and loss of heterozygosity in bladder cancer patients. Clin Genet 1998; 53: 396-402.
Sch98b Schmidt KF. Just for you. New Scientist 1998; (14 November): 32-6.
Sch98c Schulz WA, Krummeck A, Rosinger I, e.a. Predisposition towards urolithiasis associated with the NQO1
       null-allele. Pharmacogenetics 1998; 8: 453-4.
Sch99  Schafer WR. How do antidepressants work? Prospects for genetic analysis of drug mechanisms. Cell
       1999; 98: 551-4.
Sil98  Silverman ES, In KH, Yandava C, e.a. Pharmacogenetics of the 5-lipoxygenase pathway in asthma. Clin
       Exp Allergy 1998; 28(supl 5) : 164-70.
Sin93  Sindrup SH, Poulsen L, Brosen K, e.a. Are poor metabolisers of sparteine/debrisoquine less pain tolerant
       than extensive metabolisers? Pain 1993;53:335-9.
Sme98  Smeraldi E, Zanardi R, Benedetti F, e.a. Polymorphism within the promoter of the serotonin transporter
       gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine. Mol Psychiatry 1998; 3: 508-11.
Sno97  Snoeck MMJ, Gielen MJM, Sengers RCA, e.a. Maligne hyperthermie als complicatie van anesthesie:
       aanleg is erfelijk. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 616-9.
Som99  Someya T, Suzuki Y, Shimoda K, e.a. The effect of cytochrome P450 2D6 genotypes on haloperidol
       metabolism: a preliminary study in a psychiatric population. Psychiatry Clin Neurosci 1999; 53: 593-7.
Spi96  Spielberg SP. N-acetyltransferases: pharmacogenetics and clinical consequences of polymorphic drug
       metabolism. J Pharmacokinet Biopharm 1996; 24: 509-19.
Ste97  Steen VM, Lovlie R, MacEwan T, e.a. Dopamine D3-receptor gene variant and susceptibility to tardive
       dyskinesia in schizophrenic patients. Mol Psychiatry 1997; 2: 139-45.
Ste98  Steijns LSW, van der Weide J. Ultrarapid drug metabolism: PCR-based detection of CYP2D6 gene
       duplication. Clin Chem 1998; 44: 914-7.
Sti98  Stix G. Personal pills. Genetic differences may dictate how drugs are prescribed. Sci Am 1998; 279:
       17-8.
Stu96  Stubbins MJ, Harries LW, Smith G, e.a. Genetic analysis of the human cytochrome P450 CYP2C9 locus.
       Pharmacogenetics 1996; 6: 429-39.
Tam91  Tamura H, Kohchi C, Yamada R, e.a. Molecular cloning of a cDNA of a camptothecin-resistant human
       DNA topoisomerase I and identification of mutation sites. Nucleic Acids Res 1991; 19: 69-75.
Tam99  Tamminga WJ, Wemer J, Oosterhuis B, e.a. CYP2D6 and CYP2C19 activity in a large population of
       Dutch healthy volunteers: indications for oral contaceptive-related gender differences. Eur J Clin
       Pharmacol 1999: 55: 177-84.
54     Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>Tan97  Tan S, Hall IP, Dewar J, e.a. Association between beta2-adrenoceptor polymorphisms and susceptibility
       to bronchodilator desensitisation in moderately severe stable asthma patients. Lancet 1997; 350: 995-9.
Tor99  Torroni A, Cruciani F, Rengo C, e.a. The A1555G mutation in the 12S rRNA gene of human mtDNA:
       recurrent origins and founder events in families affected by sensorineural deafness. Am J Hum Genet
       1999; 65: 1349-58.
Tou98a Touw DJ, Verhoeven WMA. Klinische relevantie van interacties met betrekking tot cytochroom P450
       iso-enzymen. In: Pepplinkhuizen L, Verhoeven WMA, van der Does E, e.a., red. Het Psychiatrisch
       Formularium. Rotterdam: Erasmus Publishing, 1998.
Tou98b Touw DJ. Genetische aspecten bij het metabolisme van geneesmiddelen. De interindividuele verschillen
       verder ontrafeld. Pharmaceutisch Weekbl 1998; 133: 1679-84.
Vat95  Vatsis KP, Wendell WW, Douglas AB, e.a. Nomenclature for N-acetyltransferases. Pharmacogenetics
       1995; 5: 1-17.
War91  Ward SA, Helsby NA, Skjelbo E, e.a. The activation of the biguanide antimalarial proguanil
       co-segregates with the mephenytoin phenotype - a panel study. Br J Clin Pharmacol 1991; 31: 689-92.
Web97  Weber WW. Pharmacogenetics. New York: Oxford University Press, 1997.
Wei97  van der Weide J, Steijns LSW, Kuipers T. De invloed van genetisch polymorfisme van
       cytochroom-P450-enzymen op het metabolisme van psychofarmaca. Tijdschr Psychiatrie 1997; 39:
       706-11.
Wei99  van der Weide J, Steijns LSW. Cytochrome P450 enzyme system: genetic polymorphisms and impact in
       clinical pharmacology. Ann Clin Biochem 1999; 36: 722-9.
Wei77  Weinshilboum RM, Raymond FA. Inheritance of low erythrocyte catechol-O-methyltransferase activity in
       man. Am J Hum Genet 1977; 29: 354-8.
Wei80  Weinshilboum RM, Sladek SL. Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte
       methyltransferase activity. Am J Hum Genet 1980; 32: 561-62.
Wei99  Weinshilboum RM, Otterness DM, Szumlanski CL. Methylation pharmacogenetics: catechol
       O-methyltransferase, thiopurine methyltransferase and histamine N-methyltransferase. Annu Rev Toxicol
       1999; 39: 19-52.
Wer99  de Wert G, Vos R. Farmacogenetica: een ethische verkenning. In: van Everdingen JJE, Cohen AF,
       Feenstra G, red. Ziektenmaken en breken. Amsterdam: Boom/Belvedere, 1999.
Wil89  Wilkinson GR, Guengerich FP, Branch RA. Genetic polymorphism of S-mephenytoin hydroxylation.
       Pharmac Ther 1989’43: 53-76.
Wil99  de Wildt SN, Kearns GL, Leeder JS, e.a. Glucuronidation in humans. Pharmacogenetic and
       develepmentol aspects. Clin Pharmacokinet 1999; 36: 439-52.
Win99  Winsberg BG, Comings DE. Association of the dopamine transporter gene (DAT1) with poor
       methylphenidate response. J AM Acad Child Adolesc Psychiatry 1999; 38: 1474-7.
Wmk97  Wet op de medische keuringen. Wet van 5 juli 1997, houdende regels tot versterking van de rechtspositie
       van hen die een medische keuring ondergaan. Staatsblad 1997; 365.
Wol00  Wolf CR, Smith G, Smith RL. Pharmacogenetics. Br Med J 2000; 320: 987-90.
55     Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>Wor99 Wormhoudt LW, Commandeur JN, Vermeulen NP, e.a. Genetic polymorphisms of human
      N-acetyltransferase, cytochrome P450, glutathione-S-transferase, and epoxide hydrolase enzymes:
      relevance to xenobiotic metabolism and toxicity. Crit Rev Toxicol 1999; 29: 59-124.
Yas99 Yasar M, Eliasson E, Dahl ML, e.a. Validation of methods for CYP2C9 genotyping: frequencies of
      mutant alleles in a Swedish population. Biochem Biophys Res Commun 1999; 254: 628-31.
Zuh98 Zuhlsdorf MT. Relevance of pheno- and genotyping in clinical drug development. Int J Clin Pharmacol
      Ther 1998; 36: 607-12.
56    Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>A  Geraadpleegde deskundigen
B  Fase I- en fase II-enzymen
C  Register van besproken geneesmiddelen
   Bijlagen
57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>58 Farmacogenetica</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        Geraadpleegde deskundigen
           dr P Baede, farmacochemicus, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Den
           Haag
           dr A Cohen, hoogleraar medische farmacologie, Universeit van Leiden
           dr JJ Kastelein, internist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
           dr D Touw, ziekenhuisapotheker en klinisch-farmacoloog, Academisch Ziekenhuis
           Vrije Universiteit, Amsterdam
           dr J van der Weide, klinisch-chemicus, Psychiatrisch Ziekenhuis Veldwijk, Ermelo
           en Ziekenhuis St Jansdal, Harderwijk
           dr F de Wolff, hoogleraar klinische en forensische toxicologie, Universeit van Leiden
59      Geraadpleegde deskundigen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>60 Farmacogenetica</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        Fase I- en fase II-enzymen
        Fase I-enzymen
        De meeste fase I-enzymen zijn van het type cytochroom P450 (Cha99, Wei99). Deze ty-
        pe-aanduiding is afgeleid van een band die optreedt in het spectrum bij 450 nanometer na
        binding van koolmonoxide aan een karakteristieke groep in het enzym. De enzymen van
        dit type vormen een zogenaamde superfamilie die diverse families en subfamilies omvat.
        Bij de mens komen ongeveer zestig van deze enzymen voor (Nel96). De nomenclatuur is
        gebaseerd op het percentage overeenkomst tussen de enzymen. Binnen een familie is er
        meer dan 40 procent overeenkomst tussen de aminozuren; in een subfamilie is dat meer
        dan 55 procent. Families worden aangeduid met een nummer, subfamilies met een letter.
        Het afzonderlijke enzym krijgt weer een nummer, zodat bijvoorbeeld CYP2D6 het zesde
        enzym is uit de subfamilie D van de tweede familie uit de superfamilie van cytochroom
        P450 (CYP). Een gen dat voor een bepaald eiwit (bijvoorbeeld een bepaald enzym) co-
        deert, wordt cursief weergegeven. Eventuele vormen van een polymorfisme en varianten
        van een gen, worden aangegeven met een nummer na een sterretje.
             De CYP-superfamilie is betrokken bij een groot aantal omzettingen van zowel li-
        chaamseigen als lichaamsvreemde stoffen. De enzymen van deze superfamilie zijn van
        groot belang voor het onschadelijk maken van giftige bestanddelen van voedingsstoffen
        (Neb97). Polymorfismes van de genen die voor deze enzymen coderen, kunnen verschil-
        len in omzettingen veroorzaken. Voor de farmacogenetica is van belang of deze verschil-
        len ertoe leiden dat (sterk) uiteenlopende bloedspiegels van geneesmiddelen optreden
        (Ber98). Voor verscheidene enzymen is dat het geval, in het bijzonder bij CYP2D6,
61      Fase I- en fase II-enzymen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>   CYP2C9 en CYP2C19 (Lin97, Neb99, Wei99). Ook voor interacties tussen geneesmid-
   delen zijn enzymen uit de CYP-superfamilie, in het bijzonder CYP3A4, van belang
   (Bae99).
   Voor de CYP2C-subfamilie zijn vier genen gelokaliseerd in een cluster op chromosoom
   10, namelijk CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2C18 (Gra95, Omi99b). Verscheide-
   ne geneesmiddelen worden door enzymen uit deze subfamilie omgezet, in het bijzonder
   door CYP2C19. Te noemen zijn citalopram, indomethacine, papaverine, proguanil, te-
   niposide, clomipramine, diazepam, hexobarbital, imipramine, moclobemide, omeprazol,
   fenytoïne, propranolol, tolbutamide en warfarine (Ber98, Tou98a). De genetische varia-
   tie in deze subfamilie is uitvoerig onderzocht bij de enzymen CYP2C9 en CYP2C19. De
   enzymen die gecodeerd zijn door de allelen CYP2C9*2 en CYP2C9*3 hebben een lagere
   activiteit. Bijna vier op de tien blanken hebben één van deze allelen in combinatie met het
   normale allel CYP2C9*1 (het intermediaire type); ongeveer drie procent heeft twee alle-
   len die voor een enzym met lage activiteit coderen (de langzame metaboliseerders, Stu96,
   Yas99). In andere populaties lijken deze allelen minder vaak voor te komen (Wor99). De
   verlaging in activiteit kan verschillend zijn voor verschillende geneesmiddelen; bijvoor-
   beeld bij het genotype CYP2C9*3 is de omzetting van tolbutamide en fenytoïne ver-
   traagd, maar niet die van diclofenac (Min98).
        Bij gebruikers van warfarine is in aanwezigheid van een dergelijk allel van CYP2C9
   de kans op bloedingen aanzienlijk verhoogd (Ait99). Tevens blijkt het instellen van de
   therapie vaker problemen te geven dan bij homozygoten met twee allelen van het type
   CYP2C9*1. In Nederland zijn voornamelijk de cumarinederivaten acenocoumarol en
   fenprocoumon in gebruik als antistollingsmiddelen. Fenprocoumon is eveneens een sub-
   straat voor het enzym CYP2C9 (Hem99). Aangezien de werking van de antistollingsmid-
   delen afhankelijk is van diverse andere factoren, zoals voeding en medicatie, wordt niet
   het genotype bepaald, maar controleert men regelmatig de resterende stolactiviteit.
        Het CYP2C9 is ook belangrijk voor de omzetting van de antidiabetesmiddelen tolbu-
   tamide en glipizide (middelen voor de behandeling van patiënten met niet-insuline-afhan-
   kelijke diabetes). Ook hier wordt niet het genotype vastgesteld, maar is het effect op de
   glucosespiegels bepalend voor eventuele bijstelling van de medicatie.
        CYP2C19 is betrokken bij de omzetting van onder andere het antimalariamiddel pro-
   guanil (War91) en de maagzuurremmer omeprazol (And92). Er zijn niet-actieve varian-
   ten van CYP2C19; daardoor zijn 13 tot 23 procent van de Aziaten en 2 tot 5 procent van
   de Europeanen langzame metaboliseerders (Kal86, Wil89, Mor94). In Azië kan daarvan
   99 procent op rekening van twee deficiënte allelen worden geschreven; in Europa is dat
   bij 87 procent het geval (Mor94). Daarnaast zijn vijf andere allelen zonder activiteit be-
   schreven (Omi99b). In Nederland is de langzame vorm van CYP2C19 aanwezig bij twee
   procent van de bevolking (Alv90, Tam99). Het antimalariamiddel proguanil moet door
62 Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>   CYP2C19 in een actieve vorm (cycloguanil) worden omgezet. Het is aannemelijk dat de
   behandeling onvoldoende effect heeft bij langzame metaboliseerders.
        Een kuur met omeprazol tegen infecties van Helicobacter pylori blijkt daarentegen
   bij langzame metaboliseerders beter te werken dan bij het intermediaire type (met een ac-
   tief en een inactief gen) of de normale vorm (twee actieve genen). Genezing door gedu-
   rende een bepaalde tijd een combinatie van omeprazol en amoxicilline toe te dienen is
   voor deze drie types gerapporteerd bij respectievelijk 100, 60 en 29 procent van de pa-
   tiënten (Fur98).
        Voor de omzetting van sommige geneesmiddelen is meer dan één enzym van belang.
   Zo is voor het eerder genoemde antidiabetesmiddel tolbutamide niet alleen CYP2C9
   maar ook CYP2C19 van belang. Bij het metaboliseren van het anti-epilepticum fenytoïne
   (difenylhydantoïne) zijn eveneens die beide enzymen betrokken (Mam98). Fenytoïne is
   overigens een geneesmiddel waarvan, onafhankelijk van het genotype van de patiënt, de
   spiegel gecontroleerd dient te worden omdat het verschil tussen een werkzame en een
   toxische concentratie gering is (en het verband tussen dosis en spiegel niet lineair).
        Van een ander enzym uit deze groep, het CYP2D6, zijn polymorfismes bekend die
   tot een vertraagd metabolisme leiden bij 5 à 10 procent van de blanke bevolking
   (Mar97). In Nederland is de langzame vorm aanwezig bij acht procent (Sch86, Tam99).
   Een bepaalde vorm van CYP2D6 waarbij de omzettingen vertraagd plaatsvinden, komt
   bij 50 procent van de Aziaten voor en veel minder vaak bij blanken (Hod98). Het farma-
   cogenetisch belang van CYP2D6 is het eerst gebleken uit onderzoek naar het bloeddruk-
   verlagende middel debrisoquine: er was sterke variatie in de omzetting van debrisoquine
   (twintigvoudige verschillen in de concentratie van het afbraakproduct
   4-hydroxydebrisoquine in de urine). De onderzoekers hebben vervolgens de genetische
   achtergrond van deze variatie opgespoord (Idl79).
        Behalve vormen van het CYP2D6 waarbij de omzetting van diverse geneesmiddelen
   is vertraagd, zijn er ook vormen met een sterk verhoogde activiteit. De verhoging berust
   op duplicatie(s) van het gen (Mey94). Op grond hiervan onderscheidt men al naar gelang
   de aard van de CYP2D6-genen, langzame (poor), snelle (extensive) en ultrasnelle (ultra-
   rapid) metaboliseerders (Mey94). De frequentie waarin de verschillende allelen voorko-
   men is onder meer in Duitsland onderzocht (Sac97). Het meest voorkomende allel heeft
   een frequentie van 0,36, gevolgd door een allel met een licht verminderde activiteit en een
   frequentie van 0,32 en een allel zonder activiteit met een frequentie van 0,21. Andere al-
   lelen komen voor in frequenties lager dan 0,02, waaronder drie gedupliceerde allelen,
   twee allelen met een vertraagde activiteit en verscheidene allelen zonder activiteit
   (Sac97). Bij een onderzoek in Nederland onder psychiatrische patiënten is gevonden dat
   ruim drie procent een gedupliceerd allel had, en derhalve tot de ultrasnelle metaboliseer-
   ders behoorde (Ste98).
63 Fase I- en fase II-enzymen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>         Het metabolisme van verscheidene types geneesmiddelen wordt door het enzym
   CYP2D6 beïnvloed, onder andere antiaritmica, antidepressiva, bètablokkers en antipsy-
   chotica (Ber98, Tou98a, Eva99):
    Tabel 1 Voorbeelden van geneesmiddelen die door het enzym CYP2D6 worden gemetaboliseerd.
    anti-aritmica            propafenon, encainide, flecainide, mexiteline
    bètablokkers             alprenolol, metoprolol, propranolol
    antipsychotica           perfenazine, thioridazine, flufenazine, haloperidol, zuclopentixol, risperidon
    antidepressiva           nortriptyline, desipramine, fluoxetine, paroxetine, sertraline, mianserine,
                             maprotiline, imipramine, amitryptiline, clomipramine
    pijnstillers             codeïne
   Fase II-enzymen
   De fase II-enzymen brengen koppelingsreacties tot stand tussen lichaamseigen en li-
   chaamsvreemde stoffen, waardoor in de regel beter oplosbare producten ontstaan. Be-
   langrijke enzymen voor deze koppelingen zijn de N-acetyltransferases 1 en 2 (NAT1 en
   NAT2), die verscheidene geneesmiddelen omzetten door aan een aminegroep een acetyl-
   groep te binden. Van beide enzymen zijn verschillende vormen bekend (Cri91, Vat95,
   Mey97, Wor99). Hoewel verondersteld is dat door polymorfismes van NAT1 verschillen
   in effecten van medicijnen optreden, is er over het belang van deze variatie geen duide-
   lijkheid (Spi96, Gra97). Wel zijn associaties met bepaalde vormen van kanker beschre-
   ven (Bad95, Bel95).
         Van het enzym NAT2 zijn tientallen vormen beschreven (Mey97, Omi99c, Bro00).
   Voor het gebruik van onder andere isoniazide en hydralazine is belangrijk dat er verschil
   in activiteit is tussen varianten van NAT2 die onder de bevolking veel voorkomen. Dra-
   gers van deze vormen worden in de regel als langzame óf snelle acetyleerders aangeduid.
   Snelle acetyleerders vormen de minderheid (30 tot 40 procent) onder de Europeanen,
   Afrikanen en Noord-Amerikanen, maar een meerderheid onder Aziaten en Indianen (80
   tot 90 procent), terwijl de Zuid-Amerikanen een tussenpositie innemen (Cas95, Mey97).
   De langzame acetyleerders zijn homozygoot, dat wil zeggen beide allelen van het NAT2
   zijn van het langzame type; daarentegen wordt de snelle vorm bereikt met zowel één als
   twee allelen van het snelle type (Eva60). Door het fenotype te bepalen (de activiteit van
   het enzym ten opzichte van een bepaald substraat), is betrekkelijk eenvoudig vast te stel-
   len of een patiënt een snelle of langzame acetyleerder is (Cas95, Wor99).
         Isoniazide is een voorbeeld van een geneesmiddel dat door een trage omzetting een te
   hoge bloedspiegel kan bereiken (Eva60). Het wordt in combinatie met andere middelen
   aanbevolen als basistherapie bij tuberculose (Far99). Als bijwerking kunnen echter neu-
64 Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>   rologische stoornissen optreden (sufheid, concentratiestoornis, gevoelsstoornissen) en
   daarom wordt in de praktijk bij vrijwel alle patiënten pyridoxine gegeven.
        Een tweede, eveneens bekend, voorbeeld is procainamide, dat wordt gebruikt bij
   hartaanvallen. Langzame metaboliseerders hebben een verhoogde kans op diverse ernsti-
   ge bijwerkingen (Far99).
        In een onderzoek naar het effect van sulfasalazine bij patiënten met systemische lu-
   pus erythematosus (een auto-immuunziekte) zijn aanzienlijke verschillen gevonden die
   afhangen van het genotype (Sab97). Terwijl zeven van de acht patiënten waarbij verbete-
   ring optrad snelle acetyleerders waren, bleken de drie waarbij geen vooruitgang werd ge-
   constateerd langzame acetyleerders. Bovendien waren er meer bijwerkingen bij de laatste
   groep. Ondanks het kleine aantal onderzochten menen de onderzoekers dat het raadzaam
   is het geno- of fenotype van NAT2 te bepalen alvorens tot toediening van sulfasalazine
   te besluiten. Evenals voor NAT1, zijn voor NAT2 associaties met kanker beschreven, in
   het bijzonder colonkanker. De aantallen onderzochte patiënten zijn echter te laag om de-
   finitieve conclusies te kunnen trekken (Bro00).
        Een ander enzym dat belangrijk is voor fase II-omzettingen is het thiopurinemethyl-
   transferase (TPMT). Het is betrokken bij de omzetting van onder andere antitumormid-
   delen zoals mercaptopurine en het immunosuppressivum azathioprine. TPMT brengt een
   methylgroep over op diverse zwavelhoudende stoffen, waaronder verscheidene genees-
   middelen (Len83, Web97, Kry99). Er zijn (nog) geen lichaamseigen stoffen bekend die
   door het enzym worden omgezet. Mogelijk is TPMT betrokken bij het metaboliseren van
   selenium en tellurium (Dor82, Cou98).
        Van TPMT zijn enige vormen beschreven die een verminderde activiteit hebben. Bij
   blanken zijn drie groepen te onderscheiden: ruim 90 procent met een normale activiteit,
   een kleine 10 procent met een verminderde activiteit en 0,3 procent waarbij het enzym
   inactief is (Wei80, Col99a). In Azië zou de normale vorm voorkomen bij 95 tot 98 pro-
   cent van de bevolking (Col99a). Afwezigheid van activiteit is niet geassocieerd met het
   optreden van ziekte.
        Azathioprine wordt toegepast in geval van transplantaties, immuunziekten of reuma
   (bij onwerkzaamheid van andere antireumamiddelen). De immuunsuppressieve werking
   van azathioprine is afhankelijk van het omzettingsproduct thioguanine. Door toedoen van
   het TPMT wordt echter in plaats daarvan het methylderivaat gevormd. Als gevolg van
   de verminderde activiteit van het enzym, treedt bij gelijke doseringen bij ongeveer tien
   procent van de patiënten een duidelijk hogere bloedspiegel op van het thioguanine, en bij
   1 op de 300 een sterke verhoging. Deze verhogingen kunnen tot ernstige bijwerkingen
   leiden, zoals beenmergsuppressie en maagdarmstoornissen. Een zelfde verschijnsel doet
   zich voor bij het gebruik van mercaptopurine (zie hoofdstuk 4.2).
        De meest voorkomende polymorfismes van TPMT zijn relatief eenvoudig vast te
   stellen met behulp van een methode die is gebaseerd op de polymerase chain reaction
65 Fase I- en fase II-enzymen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>   (PCR). Ook is het mogelijk om het fenotype te bepalen door de activiteit radiochemisch
   te meten, waarvoor echter meer laboratoriumfaciliteiten vereist zijn. Uit resultaten van
   onderzoek naar het genotype van patiënten die een therapie met azathioprine moesten
   staken in verband met de bijwerkingen, is geconcludeerd dat een PCR-analyse vooraf tot
   aanzienlijk minder kosten leidt dan die van het bepalen van de bloedspiegel en van de te
   onderbreken behandelingen (Bla98). Bij de tien procent patiënten met een verminderde
   activiteit van het TPMT zou een aangepaste dosis toegepast kunnen worden (Bla98).
        Zoals vermeld in hoofdstuk 2.2, zijn er behalve TPMT nog andere methyltransfera-
   ses waarbij farmacogenetische effecten optreden (Wei99). Voor catechol-O-methyltrans-
   ferase is er een genetisch polymorfisme waardoor bij ongeveer één op de vier blanken de
   activiteit van het enzym drie á vier maal lager is dan gemiddeld. Bij een gelijke dosering
   leidt de lagere activiteit ertoe dat de spiegel van onder andere het antiparkinsonmiddel L-
   dopa hoger is (Wei77, Lac96).
        Andere fase II-enzymen dan de eerder vermelde transferases zijn eveneens van be-
   lang uit het oogpunt van de farmacogenetica. De superfamilie van UDP-glycosyltrans-
   ferases (UGT’s) omvat de UGT1- en UGT2-families (Mac97). Deze enzymen binden
   glucuronzuur en andere suikergroepen aan diverse, zowel lichaamseigen als lichaams-
   vreemde substanties. Een bepaalde vorm van UGT1 is betrokken bij de omzetting van de
   topo-isomeraseremmer irinotecan (zie hoofdstuk 4). Paracetamol wordt door verscheide-
   ne UGT’s omgezet. Er is veel genetische variatie in de UGT-superfamilie (Omi99d,
   Wil99), onder meer in de promotor van het UTG1A1 (Hal99), en bepaalde vormen kun-
   nen tot meer of minder ernstige hyperbilirubinemie leiden (Rit92, Bos95).
        Diverse glutathion-S-transferases en sulfotransferases zijn mogelijk ook van belang
   voor de omzetting van geneesmiddelen. Van deze enzymen zijn polymorfismes beschre-
   ven, waarvan de betekenis echter nog niet duidelijk is (Eva99, Wor99).
66 Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>Bijlage C
        Register van besproken geneesmiddelen
        Acenocoumarol, 62                     Antitumormiddelen, 33
        Alprenolol, 64                        Antitumormiddelen, 65
        Alprenolol,, 64                       Antitumormiddelen, 10, 25, 26
        Aminoglycoside, 30                    Azathioprine, 26, 33, 48
        Amitryptiline, 64                     Azathioprine, 26
        Anti-aritmica, 24, 64                 Bètablokkers, 9, 24, 64
        Antiastmamiddelen, 30                 Bicalutamide, 34
        Anticonceptiemiddelen, 19             Camptothecin, 35, 53
        Antidepr, 51, 54                      Captopril, 31
        Antidepressant, 54                    Citalopram, 62
        Antidepressants, 13, 14               Clomipramine, 62, 64
        Antidepressiva, 7                     Clozapine, 32
        Antidepressiva, 9, 10, 20, 24,        Codeïne, 64
            27, 32, 33, 38, 64                Cytostatica, 27, 31
        Antidiabetesmiddelen, 25, 62          Debrisoquine, 24
        Antihypertensive, 24                  Desipramine, 64
        Antimalariamiddel, 25, 62, 63         Diazepam, 62
        Antimalariamiddelen, 10, 30           Diclofenac, 25
        Antipsychotica, 10, 24, 31,           Enalapril, 31
            32, 33, 38, 53, 64                Encainide, 64
        Antistollingsmiddelen, 62             Fenprocoumon, 62
        Antitumormiddel, 34, 37               Fenytoïne, 18
67      Register van besproken geneesmiddelen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>   Flecainide, 64             Nortriptyline, 64
   5-fluorouracil, 34         Omeprazol, 25, 49
   Flufenazine, 64            Oncolytica, 33, 34, 35
   Fluoxetine, 64             Papaverine, 62
   Formoterol, 30             Paracetamol, 26, 66
   Glipizide, 25              Paroxetine, 64
   Haloperidol, 54, 64        Perfenazine, 64
   Halothaan, 18, 29          Pravastatine, 17
   HER2-receptor, 35          Procainamide, 26, 65
   Hexobarbital, 62           Proguanil, 25
   Hydralazine, 64            Propafenon, 64
   Imipramine, 64             Propranolol, 64
   Indomethacine, 62          Pyridoxine, 25, 65
   Irinotecan, 26, 34, 35, 50 Risperidon, 64
   Isoniazide, 25, 64, 65     Salbutamol, 10, 14, 30, 31
   Isoniazide, 9              Serotonine-heropnameremmers, 32
   L-dopa, 26, 66             Sertraline, 64
   Lisinopril, 31             Statine, 17
   Maprotiline, 64            Succinylcholine, 18
   Mercaptopurine, 33         Sulfasalazine, 26, 53
   Mercaptopurine, 26         Teniposide, 62
   Methylfenidaat, 33         Thioridazine, 64
   Metoprolol, 64             Tolbutamide, 25, 31, 32, 62, 63
   Mexiteline, 64             Topo-isomeraseremmer, 26, 66
   Mianserine, 64             Warfarine, 62
   Mitomycine C, 34, 37       Zileuton, 30, 31
   Mitomycine C, 25           Zuclopen tixol, 64
   Moclobemide, 62            Zuclopentixol, 64
68 Farmacogenetica
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>