<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>         De Raad voor Gezondheidsonderzoek
(RGO) heeft tot taak de ministers van Volks-
                                                 Postadres:
                                                 Raad voor            Antibioticaresistentie
gezondheid, Welzijn en Sport (VWS), van On-      Gezondheidsonderzoek
derwijs, Cultuur en Wetenschappen (OCenW),       Postbus 16052
en van Economische Zaken (EZ) te adviseren       2500 BB Den Haag
over prioriteiten in het gezondheidsonder-
zoek, in het zorgonderzoek en de technologie-    Bezoekadres:
ontwikkeling in deze sector, evenals over de     Parnassusplein 5
daarbij behorende infrastructuur. Het maat-      2511 VX Den Haag
schappelijk perspectief is daarbij voor de RGO
steeds het uitgangspunt.                         telefoon
         Deze publicatie handelt over onder-     (070) 340 75 21
zoek en activiteiten op het terrein van antibio- fax
ticaresistentie. Analyse van huidige inspannin-  (070) 340 75 24
gen leidt tot aanbevelingen om te zorgen dat     e-mail
de relatief gunstige situatie in Nederland ten   bureau@rgo.nl
aanzien van deze problematiek behouden           website
blijft.                                          www.rgo.nl
         De publicaties van de RGO zijn via de
website van de RGO te raadplegen.
RAAD VOOR GEZONDHEIDSONDERZOEK                   Publicatie 24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>INHOUD
Samenvatting                                                    1
Summary                                                         5
1    Inleiding                                                 11
     1.1     De adviesaanvraag                                 11
     1.2     The Copenhagen Recommendations                    11
     1.3     Resistentie en gevoeligheidscriteria              13
     1.4      Selectie en verspreiding                         14
     1.5     Nederland in Europa                               16
     1.6     Afbakening van het onderzoeksterrein              18
     1.7     Opzet van het advies                              19
2    Surveillance van resistentie                              21
     2.1     Kwaliteit van gegevens voor surveillance          21
     2.2     Nederlandse surveillance activiteiten             23
     2.3     Ontwikkelingen voor de toekomst                   24
     2.4     Internationale surveillance activiteiten          25
     2.5     Conclusies                                        26
3    Monitoring van gebruik                                    29
     3.1     Inventarisatie                                    29
     3.2     Humaan                                            30
     3.3     Agrarisch                                         30
     3.4     Geïntegreerde monitoring                          31
4    Stimuleren van goed gebruik                               33
     4.1     Inventarisatie                                    33
     4.2     Humaan                                            33
     4.3     Agrarisch                                         35
     4.4     Europa                                            35
5    Onderzoek naar antibiotica-resistentie                    37
     5.1     Onderzoek in Nederland                            37
     5.2     Financiering van antibioticaresistentie-onderzoek 40
     5.2.1 Eerste geldstroom                                   40
     5.2.2 Medische Wetenschappen-NWO                          40
     5.2.3 ZorgOnderzoek Nederland (ZON)                       41
     5.2.4 EU-Kaderprogramma                                   41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>       5.3     Internationale ontwikkelingen      42
       5.3.1   Industrie                          42
       5.3.2   Onderzoek internationaal           44
       5.4     Samenvatting                       45
6      Effecten van preventie                     47
       6.1     Samenhang met de agrarische sector 47
       6.2     Ziekenhuishygiëne                  49
7      Conclusies en aanbevelingen                51
       7.1     Conclusies                         51
       7.2     Aanbevelingen                      53
Bijlagen
1      Adviesaanvraag
2      Samenstelling van de commissie
3      The Copenhagen Recommendations
4      Resolutie Raad EU
5      Overzicht surveillance van Resistentie
6      Overzicht monitoring van gebruik
7      Overzicht stimuleren van goed gebruik
8      Inventarisatie onderzoek
9      Overzicht effecten van preventie
10     Kostenberekening
11     Geraadpleegde deskundigen
12     Lijst van afkortingen
Referenties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>S AMENVATTING
De Raad voor Gezondheidsonderzoek (RGO) ontving op 15 juli 1999 een adviesaan-
vraag van de minister van VWS inzake onderzoek op het terrein van de antibiotica-
resistentie. Gevraagd werd aan te geven welk onderzoek op het terrein van antibiotica-
resistentie prioriteit heeft en hoe het onderzoek het beste gestimuleerd kan worden.
Daarnaast is gevraagd aandacht te besteden aan relevante nieuwe ontwikkelingen,
alsmede naar de wijze waarop onderzoek hierbij kan aansluiten, welke instrumenten
ontwikkeld of verbeterd moeten worden om de dynamiek in kaart te brengen en wat
de infrastructurele, organisatorische en financiële randvoorwaarden zijn voor de
voorgestelde aanbevelingen. De Raad heeft ter voorbereiding van zijn advies een
commissie ingesteld bestaande uit een aantal leden en externe deskundigen.
De toenemende resistentie van micro-organismen tegen antimicrobiële middelen is een
grote bron van zorg. Zo is in de EU-Gezondheidsraad in 1999 een resolutie aangeno-
men betreffende de toekomstige communautaire actie op het gebied van de volksge-
zondheid en de antibioticaresistentie. In Nederland heeft deze problematiek nog een
relatief beperkte omvang, mede dankzij een breed scala aan activiteiten op diverse
terreinen, al neemt ook hier resistentie van micro-organismen toe.
De ontwikkeling van antibioticaresistentie bij micro-organismen wordt beïnvloed door
de omvang van antibioticagebruik en - in de humane geneeskunde - door maatregelen
ter voorkoming van verspreiding. Mogelijkheden om antibioticaresistentie te beperken
omvatten, behalve surveillance van resistentie en monitoring van het antibioticage-
bruik, het stimuleren van richtlijnen voor goed gebruik, wetenschappelijk onderzoek
en preventieve maatregelen. Deze thema’s worden ook genoemd in de Copenhagen
Recommendations, een document opgesteld in 1998 ter gelegenheid van een EU-
conferentie over antibioticaresistentie.
De Raad heeft zich gebogen over resistentie en gevoeligheid van micro-organismen,
selectie en verspreiding van resistentie en over de situatie in Nederland t.o.v. de rest
van Europa (hoofdstuk 1). Er bestaat een complexe relatie tussen antibioticagebruik en
de prevalentie van resistentie in micro-organismen. Hierbij blijkt dat er sprake is van
een gecompartimenteerde problematiek. In dit advies worden de volgende comparti-
menten onderscheiden.
- In gesloten systemen zoals ziekenhuizen of verpleeghuizen, waar het antibioticagebruik
relatief groot is, kunnen resistente bacteriën problemen veroorzaken als de conditie
(afweer) van de patiënt onvoldoende is om zelf de infectie te boven te komen. Met
name in het geval van open wonden, infusen of katheters is het risico van verspreiding
groot.
                                                                                1
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>- In de open bevolking circuleren bacteriële ziekteverwekkers. Selectie van resistentie
wordt hierbij voornamelijk veroorzaakt door humaan antibioticagebruik. Verder komen
in de open bevolking bacteriën voor die doorgaans niet tot klinische problemen leiden,
maar die wel resistent zijn voor verschillende antibiotica zonder dat dit bekend is.
- Antibiotica worden ook in ruime mate toegepast in de agrarische sector (m.n. veeteelt),
niet alleen diergeneeskundig (therapeutisch), maar ook als toevoeging in diervoeder om
daarmee de groei te bevorderen (antimicrobiële groeibevorderaar, AMGB). In de
agrarische sector is daardoor eveneens een resistentieprobleem ontstaan bij dier-
specifieke ziekteverwekkers, die soms ook klinische verschijnselen bij mensen
veroorzaken. De vraag is hoe frequent dergelijke stammen, primair gegenereerd in het
agrarische compartiment, bij de mens kunnen worden teruggevonden en of resistentie-
genen van dierlijke bacteriën aan humane bacteriën kunnen worden overgedragen.
Hoewel was gevraagd het advies te beperken tot de humane geneeskunde, heeft de
Raad gemeend daarom toch aandacht te moeten geven aan onderzoek naar resistentie
die ontstaat binnen het agrarische compartiment en de betekenis ervan voor de
humane geneeskunde.
De situatie rond de problematiek van antibioticaresistentie is voor bovengenoemde
compartimenten geïnventariseerd op geleide van de thema’s genoemd in de Copenha-
gen Recommendations (hoofdstuk 2-6). Hierbij is steeds uitgegaan van de positie van
Nederland t.o.v. ontwikkelingen in Europa en de rest van de wereld. De resultaten van
de inventarisatie zijn gewogen in een sterkte/zwakte analyse en de Raad concludeert
dat er voor Nederland kansen en bedreigingen zijn (hoofdstuk 7):
Sterkte: Op dit moment relatief lage incidentie antibioticaresistentie. Dit is o.a een gevolg
van richtlijnen voor goed gebruik en van preventieve maatregelen (ziekenhuis-hygiëne).
Goede kwaliteit van het epidemiologisch onderzoek.
Zwakte: Onvoldoende internationale afstemming, m.n. bij standaardisatie van labora-
toriummethoden. Het bestaan van teveel (gefragmenteerde) initiatieven, m.n. bij de
surveillance. Een te weinig wervend vermogen van het onderzoek gefinancierd door
de eerste geldstroom.
Bedreigingen: De invoer van resistentie uit andere landen. Het feit dat de huidige brede
opzet in Nederland niet uitnodigt tot een nieuwe aanpak.
Kansen: Voortrekkersrol van Nederland op internationaal niveau. Nog ruimte voor
verbetering door te leren van de lopende initiatieven mits op de juiste wijze gecombi-
neerd.
Op basis hiervan concludeert de Raad dat meer gegevens alsmede analyse ervan nood-
zakelijk zijn t.a.v. surveillance van resistentie en monitoring van gebruik om het
verband tussen resistentie-ontwikkeling en antibioticagebruik op lokaal, regionaal,
nationaal en internationaal niveau nader te kunnen onderzoeken. Hierop richt zich de
         2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>eerste aanbeveling. Pas daarna zal het mogelijk zijn de effecten van goed gebruik en
preventieve maatregelen te onderzoeken en vervolgens onderbouwde maatregelen te
nemen, ondergebracht in de tweede aanbeveling. Tenslotte kunnen de activiteiten in
Nederland niet los worden gezien van internationale ontwikkelingen; de derde
aanbeveling.
1. Harmonisatie en integratie van surveillance van resistentie en monitoring van gebruik in het humane
   en agrarische compartiment
De Raad beveelt de tweejaarlijkse publicatie aan van een geïnterpreteerd overzicht van
de resistentiesurveillance- en antibioticagebruik-gegevens in Nederland, waarop
aanvullend overheidsbeleid kan worden gebaseerd. Aangezien er op dit moment op
diverse plaatsen veel gegevens van resistentiesurveillance en monitoring van gebruik
verzameld worden, dient coördinatie plaats te vinden ten aanzien van controle,
verwerking en interpretatie van de gegevens.
Teneinde dit tot stand te brengen zijn de volgende instrumenten noodzakelijk:
S Overeenstemming over uniforme gevoeligheidscriteria en standaardisatie van in
   vitro gevoeligheidstesten voor resistentiedoeleinden.
S Structurele en gegarandeerde medewerking van de diverse organisaties die zich
   bezighouden met de verzameling en ordening van resistentie- en gebruiksgegevens.
Aanvullend onderzoek is nodig op de volgende terreinen:
S Onderzoek naar de mate waarin resistentie zich vanuit het agrarische naar het
   (extramurale) humane compartiment verspreidt.
S Onderzoek naar de aard en omvang van selectie van resistentie en antibioticage-
   bruik op terreinen waar dit ongebruikelijk lijkt (antimicrobiële middelen in bijv.
   cosmetica, desinfectantia, conserveringsmiddelen, brandstofopslagtanks etc.).
Beide gebieden zijn aangegeven als prioriteit voor het stimuleringsprogramma Gezond
Leven van ZON dat in 2000 van start is gegaan.
De infrastructurele en financiële randvoorwaarden:
S Voor de publicatie betreft dit in ieder geval 1,5 fte wp en 1 fte niet-wp. Als lokatie
   van voorbereiding is het RIVM de meest aangewezen plaats; bij de aansturing
   ervan dienen de SWAB en eventueel andere relevante veldpartijen te worden
   betrokken.
S Er is een kostenberekening opgenomen voor de geheel of gedeeltelijke implementa-
   tie van standaardisatie van in vitro gevoeligheidstesten.
2. Versterking van goed gebruik en preventieve maatregelen
Het terrein van richtlijnen en implementatie voor goed gebruik en preventieve
maatregelen (ziekenhuishygiëne) is in Nederland reeds sterk ontwikkeld. Ten behoeve
van infectiepreventie op de werkvloer en early warning (per instelling, of regionaal)
dient meer verband te worden gelegd tussen vóórkomen van ziekenhuisinfecties,
                                                                                             3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>antibioticagebruik en resistentie ter plekke. Multidisciplinaire infectieteams, bestaande
uit apotheker, infectioloog, en medisch microbioloog kunnen hiervoor verantwoorde-
lijkheid dragen. Dit zou naast ziekenhuizen ook moeten gelden voor verpleeghuizen.
De volgende instrumenten moeten hiertoe verbeterd worden:
S Aansluiting van de intra- en extramurale richtlijnen, op initiatief van de SWAB.
S Implementatie van Richtlijnen voor Goed Gebruik in de agrarische sector.
Aanvullend onderzoek is nodig op de volgende terreinen:
S Onderzoek naar de bijdrage van preventieve maatregelen in relatie tot het
    antibiotica-gebruik en vóórkomen van resistentie (prioriteit stimuleringsprogramma
    Gezond Leven).
S Onderzoek naar medische indicaties bij antibioticagebruik om verbanden te kunnen
    leggen tussen voorschrijfgedrag en resistentieontwikkeling. Dit onderzoek valt onder
    de doelstellingen van de commissie BOG van het CvZ.
3. Internationale afstemming
Er is een groot aantal initiatieven op het terrein van surveillance van resistentie, waarbij
diverse (internationale) organisaties zijn betrokken. Nederland speelt hierbij een actieve
rol en treedt geregeld op als initiator. De Raad is van mening dat EARSS (Nederlandse
projectleiding) zou kunnen uitgroeien tot een degelijk Europees initiatief, naast de
WHO- en CDC/TSN-programma’s, die het wereldwijde en Amerikaanse perspectief
vertegenwoordigen. De financiële bijdrage aan EARSS kan gecontinueerd worden,
tenzij besloten wordt tot surveillance in samenwerking met private partners.
Op het terrein van het stimuleren van Goed Gebruik en preventieve maatregelen, zoals
ziekenhuishygiëne, zou Nederland internationaal een voorbeeldrol op zich kunnen
nemen.
Instrumenten om te verbeteren zijn:
S Europese afstemming van standaardisatie van gevoeligheidstesten.
S Vertaling van de Nederlandse richtlijnen in het Engels teneinde een internationale
    verspreiding ervan mogelijk te maken.
S Toelating tot de markt van nieuwe antibiotica door EMEA is een instrument waar
    eisen gesteld worden aan onderzoek naar resistentieontwikkeling. Het wordt
    aanbevolen in ieder geval afstemming met deze organisatie na te streven.
Aanvullend onderzoek zou verricht kunnen worden naar de verschillen in resistentie
en antibioticagebruik in Europese landen. Daarbij is het van belang eerst te weten
welke interventies de beste mogelijkheden bieden voor beperking van verspreiding van
resistentie.
Tenslotte, er valt nog veel te bereiken, mede op basis van de reeds gestarte initiatieven
in het veld. De aanbevelingen van de RGO zijn er op gericht hieraan bij te dragen.
        4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>S UMMARY
The Advisory Council for Health Research (RGO) received a request for advice from
the Minister for Health, Welfare and Sport on 15 July 1999 concerning research on
antibiotic resistance. The request sought an indication as to which research in the field
of antibiotic resistance has priority and how this research can best be stimulated. In
addition, it was asked that consideration be given to the following points: relevant new
developments and how research can best tie in with these, what instruments must be
developed or improved for the dynamics of this area to be mapped, and what the
infrastructural, organisational and financial parameters for the proposed
recommendations are. To prepare its advice, the Council established a committee made
up of several members and external experts.
The growing resistance of microorganisms to antimicrobial agents is a major source of
concern. Accordingly, in 1999 the EU Health Council adopted a resolution concerning
future Community action in terms of public health and antibiotic resistance. In the
Netherlands, the scale of this problem is still relatively limited, partly due to a wide
range of activities in various fields. Nevertheless, antibiotic resistance of microorganisms
within the Netherlands is also on the increase.
The development of antibiotic resistance in microorganisms is influenced by the scale
of antibiotic use and – in human medicine – by measures to prevent the spread of
resistance. Possible ways of limiting antibiotic resistance include, besides resistance
surveillance and the monitoring of antibiotic use, the promotion of guidelines for good
practice, scientific research and preventive measures. These subjects are also specified
in the Copenhagen Recommendations, a document drawn up in 1998 on the occasion
of an EU conference on antibiotic resistance.
The Council has given due consideration to the resistance and sensitivity of
microorganisms, the selection and spread of resistance and the situation in the
Netherlands compared with the rest of Europe (chapter 1). A complex relationship
exists between antibiotic use and the prevalence of resistance in microorganisms from
which it is apparent that the problem has a compartmentalised nature. The following
compartments are distinguished in this advice:
S In closed systems such as hospitals or nursing homes, where antibiotic use is relatively
    large-scale, resistant bacteria can cause problems if the patient’s condition
    (resistance) is insufficient for their immune system to overcome the infection. In the
    case of open wounds, infusions or catheters, the risk of spread is particularly high.
S The open population in which bacterial pathogens circulate. In this case the selection
    of resistance is predominantly caused by human antibiotic use. Furthermore, in the
                                                                                    5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>    open population bacteria are present which do not generally result in clinical
    problems but can be resistant to various antibiotics without knowing.
S Antibiotics are also extensively used in the agricultural sector (above all livestock
    rearing), not only for veterinary medicine reasons (therapeutically) but also as a
    growth-promoting additive to animal feed (antimicrobial growth promoters –
    AMGPs). Consequently a resistance problem has also arisen within the agricultural
    sector in the case of animal specific pathogens, which sometimes also induce
    clinical symptoms in humans. The question is how frequently such strains, which
    are primarily generated in the agricultural compartment, can be detected in humans
    and whether resistance genes in animal bacteria can be transferred to human
    bacteria.
Although it was requested that the advice should be confined to human medicine,
research into resistance arising within the agricultural compartment and its significance
for human medicine falls, in the Council’s view, within the remit of this advice.
For the aforementioned compartments, the problem of antibiotic resistance has been
assessed on the basis of the themes listed in the Copenhagen Recommendations
(chapter 2–6). In this the starting point was always the Netherlands with respect to
Europe and the rest of the world. The assessment results have been considered in an
analysis of strengths/weaknesses and the Council concludes that there are both
opportunities and threats for the Netherlands (chapter 7):
Strengths: Relatively low incidence of antibiotic resistance at the present time. This is
partly a consequence of guidelines on good practice and preventive measures (hospital
hygiene). The quality of epidemiological research is good.
Weaknesses: Inadequate international harmonisation, particularly in the standardisation
of laboratory methods; the existence of too many (fragmented) initiatives, particularly
in respect of surveillance; research fails to attract sufficient financial resources from
direct government funding.
Threats: Resistance being imported from other countries. The current broad set-up in
the Netherlands does not invite a fresh approach to the problem.
Opportunities: Pioneering role of the Netherlands internationally. There is still scope for
improvement such as learning from ongoing initiatives provided that these are properly
combined.
Based on this, the Council concludes that more data with the associated analysis are
required with respect to the surveillance of resistance and the monitoring of antibiotic
use. This will facilitate investigations concerning the link between resistance
development and antibiotic use at local, regional, national and international level. The
        6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>first recommendation is directed at improving this. Only then will it be possible to study
the effects of good practice and preventive measures and subsequently to take well-
founded measures, as detailed in the second recommendation. Finally, the third
recommendation states that activities in the Netherlands cannot be viewed in isolation
from international developments.
1. Harmonisation and integration of resistance surveillance and the monitoring of antibioticuse in the
     human and agricultural compartments
The Council recommends the biennial publication of an overview of analyses of
resistance surveillance and antibiotic usage data in the Netherlands, on which
supplementary government policy can be based. Since a great deal of information on
resistance surveillance and the monitoring of antibiotic use is currently collected at
various locations, coordination needs to take place with respect to the checking,
processing and interpretation of the data.
For this to be realised the following instruments are required:
S Agreement on uniform sensitivity criteria and standardisation of in-vitro sensitivity
     testing for resistance purposes
S Structural and guaranteed involvement of the various organisations engaged in
     collecting and organising resistance and usage data.
Additional research is needed in the following areas:
S Research on the extent to which resistance spreads from the agricultural to the
     (extramural) human compartment.
S Research into the nature and scale of the selection of resistance and antibiotic use
     in areas where this seems unusual and is unexpected (antimicrobial agents in, for
     example, cosmetics, disinfectants, preservatives, fuel storage tanks, etc.).
Both areas have been indicated as a priority for the ZON Healthy Living promotional
programme launched in 2000.
The infrastructural and financial parameters:
S For the aforementioned publication, this concerns at least 1.5 fte scientific
     personnel and 1 fte non-scientific personnel. The RIVM (National Institute of
     Public Health and Environmental Hygiene) is the most appropriate location for the
     preparations. In aiming for this, the SWAB and, if appropriate, other relevant
     parties in the field should be involved.
S A cost calculation has been incorporated for the entire or partial implementation
     of standardisation of in vitro sensitivity testing.
2. Strengthening of Good Practice and Preventive Measures
The area of guidelines and implementation for good practice and preventive measures
(hospital hygiene) is already highly developed in the Netherlands. For the purpose of
infection prevention and early warning (per institution, or regionally), more of a link
                                                                                            7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>should be created between prevention of hospital infections, antibiotic use and
resistance on site. Multidisciplinary infection teams consisting of a pharmacist,
infection specialist and medical microbiologist could bear responsibility for this. This
should apply not only to hospitals but also to nursing homes.
To this end, the following instruments must be improved:
S Linking of the intramural and extramural guidelines, on the initiative of SWAB.
S Implementation of Guidelines on Good Practice in the agricultural sector.
Additional research is needed in the following areas:
S Research into the contribution of preventive measures in relation to antibiotic use
    and prevention of resistance (priority of the Healthy Living promotional
    programme).
S Research into medical indications in connection with antibiotic use in order to be
    able to establish links between prescription behaviour and resistance development.
    This research is one of the objectives of the BOG commission of the CvZ (Hospital
    Facilities Board).
3. International harmonisation
There are a large number of initiatives associated with resistance surveillance, in which
various (international) organisations are involved. The Netherlands plays an active role
in this and regularly acts as initiator. The Council is of the opinion that the EARSS
(European Antimicrobial Resistance Surveillance System), which is under Dutch
project management, could develop into a sound European initiative alongside the
WHO and CDC/TSN programmes, which represent the worldwide and American
perspective. The financial contribution to EARSS can be continued unless it is decided
to enter into surveillance in collaboration with private partners.
With regard to the promotion of Good Practice and preventive measures such as
hospital hygiene, the Netherlands could take on a model role internationally.
Instruments for bringing about improvement are as follows:
S European harmonisation with respect to the standardisation of sensitivity testing.
S Translation of the Dutch guidelines into English so that they can be disseminated
    internationally.
S Market authorisation of new antibiotics by EMEA (European Medicines Evaluation
    Agency) is an instrument in connection with which requirements are imposed on
    research into resistance development. In any event, it is recommended that
    harmonisation with this organisation be pursued.
Additional research could be conducted into the differences in resistance and antibiotic
use in European countries. The first thing that is important to know in this regard is
what interventions offer the best opportunities for limiting the spread of resistance.
        8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>Lastly, a great deal remains to be achieved, in part on the basis of the initiatives that
have already been started in the field. The recommendations of the RGO are aimed
at making a contribution to this.
                                                                                9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>10</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>1 I NLEIDING
1.1     DE   ADVIESAANVRAAG
Op 15 juli 1999 heeft de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aan de RGO
advies gevraagd over onderzoek op het terrein van de antibioticaresistentie (zie
bijlage 1). De toenemende resistentie van micro-organismen tegen antimicrobiële
middelen is een bron van grote zorg. In verschillende documenten - waaronder de
Copenhagen Recommendations - zijn aanbevelingen gedaan op het gebied van
monitoring van gebruik, surveillance van resistentie, stimuleren van “Good Practice”
en van onderzoek naar het ontstaan van resistentie, effecten van preventiemaatregelen
en alternatieven voor antibiotica. Ook in de EU Gezondheidsraad is onlangs een
resolutie aangenomen betreffende de toekomstige communautaire actie op het gebied
van de volksgezondheid en de antibiotica-resistentie.
Gevraagd wordt aan te geven welk onderzoek op het terrein van antibioticaresistentie
prioriteit heeft en hoe het onderzoek het beste gestimuleerd kan worden. Daarbij dient
rekening te worden gehouden met de volgende aspecten:
1. Wat zijn relevante nieuwe ontwikkelingen in de problematiek van antibiotica-
    resistentie, en hoe kan onderzoek hierbij aansluiten.
2. Welke instrumenten zijn vanuit wetenschappelijk oogpunt te ontwikkelen of te
    verbeteren om de dynamiek van de ontwikkelingen in kaart te brengen.
3. Het aangeven van lacunes in het onderzoek op basis van een zoveel mogelijk
    internationale inventarisatie, alsmede mogelijke Nederlandse initiatieven hierbij.
4. Welke infrastructurele randvoorwaarden zijn nodig voor onderzoekstimulering.
Het advies zou zich dienen te beperken tot de humane gezondheid; hierop wordt nader
ingegaan in paragraaf 1.4 en 1.6. De RGO heeft een commissie van Raadsleden en
externe deskundigen ingesteld die het advies heeft voorbereid. Voorzitter van de
commissie was prof. dr. S.W.J. Lamberts (zie bijlage 2).
1.2     THE COPENHAGEN RECOMMENDATIONS
Op 9-10 september 1998 werd in Kopenhagen een EU-conferentie gehouden met als
onderwerp “The Microbial Threat”. De conferentie vond plaats op initiatief van de
EU-chief medical officers, die op hun bijeenkomst in Luxemburg in oktober 1997
aandacht besteedden aan de toenemende antibioticaresistentie. Op deze conferentie
waren, naast Europese beleidsmakers en deskundigen, ook vertegenwoordigers van de
farmaceutische industrie aanwezig. Het resultaat van deze bijeenkomst is een document
met aanbevelingen , “The Copenhagen Recommendations” (zie bijlage 3). In dit
                                                                             11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>document wordt als uitgangspunt aangehouden dat resistentie van micro-organismen
tegen antimicrobiële middelen een grote bedreiging vormt voor de volksgezondheid in
Europa. Door de internationale verspreiding van micro-organismen kan resistentie niet
langer als een nationaal probleem beschouwd worden, maar is een Europese en
wereldwijde aanpak noodzakelijk. Álle antimicrobiële middelen kunnen resistente
micro-organismen selecteren. De volledige omvang van de gevolgen van resistentie bij
micro-organismen die ziekte veroorzaken onder de open bevolking en in ziekenhuizen
is nog onbekend, maar resistentie zal zeker een toename van het aantal zieken, doden
én kosten veroorzaken.
Over de oorzaken van deze toenemende microbiële dreiging wordt in The Copenhagen
Recommendations het volgende opgemerkt: “Er is een complexe relatie vastgesteld
tussen de consumptie van antimicrobiële middelen en de prevalentie van resistentie in
micro-organismen. Verspreiding van resistente micro-organismen vindt plaats in
ziekenhuizen en in de open bevolking. Transmissie van resistente micro-organismen
vindt voor een groot deel plaats via de voedselketen van dier naar mens”. Op de
conferentie is verder geconcludeerd dat, “ondanks de grote inspanningen van de
farmaceutische bedrijven om nieuwe antimicrobiële middelen te ontwikkelen en andere
manieren om infectieziekten te bestrijden, niet verwacht kan worden dat dergelijke
innovaties de problemen op de kortere termijn kunnen oplossen”. Om die reden wordt
het cruciaal geacht beleid te maken voor rationeel gebruik van antimicrobiële middelen
teneinde verdere toename in resistentie te voorkomen. De aanbevelingen dienen dit
doel en kunnen worden onderverdeeld in de volgende vijf hoofdthema’s:
S Surveillance van resistentie in micro-organismen,
S Monitoring van gebruik,
S Stimuleren van Goed Gebruik,
S Stimuleren van onderzoek naar het ontstaan van resistentie,
S Effecten van preventiemaatregelen en alternatieven voor antibiotica.
Mede naar aanleiding van de Copenhagen conferentie is door de Raad van de EU een
resolutie opgesteld betreffende resistentie tegen antibiotica “een strategie tegen de mi-
crobiële dreiging” (nr 8458/99, 3 juni 1999). Deze resolutie moet de hoeksteen worden
van verdere actie in de EU en is bedoeld als alomvattende strategie op het gebied van
controle en preventie alsmede onderzoek naar antibioticaresistentie. In deze resolutie
verzoekt de EU de lidstaten om een multidisciplinair, horizontaal beleid uit te werken
om de verspreiding van resistentie beter te kunnen bestrijden én samen te werken met
het oog op een doeltreffende, vergelijkbare bewaking van de levering en het gebruik van
antibiotica (zie bijlage 4).
        12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>1.3     RESISTENTIE EN GEVOELIGHEIDSCRITERIA
In dit advies wordt gesproken over resistentie tegen antimicrobiële middelen en over
antibioticaresistentie in het bijzonder. Antibiotica worden ingezet wanneer sprake is
van een bacteriële infectie. Bacteriën kunnen aanzienlijk verschillen in gevoeligheid
voor een antibioticum. Met behulp van gevoeligheidsbepalingen is het mogelijk
onderscheid te maken tussen gevoelige en resistente bacteriepopulaties. Strikt genomen
betekent resistentie dat infectie met een dergelijk micro-organisme in vivo niet kan
worden bestreden met een antibioticum waartegen resistentie bestaat. In laboratoria
wordt op basis van in vitro onderzoek (de gevoeligheidsbepaling) een predictie gedaan
over de behandelbaarheid van een infectie. Men doet dit door bepaling van de
minimum remmende concentratie (MIC) van een antibioticum tegen een bacteriesoort.
Er wordt, microbiologisch gezien, gesproken van resistentie wanneer de concentratie
nodig voor groeiremming of bacteriedood aanzienlijk hoger ligt dan de normale
gevoeligheid van een bacteriesoort. Echter, klinisch/farmacologisch gezien wordt een
bacteriestam als resistent beschouwd indien de MIC hoger ligt dan de
antibioticaconcentraties die behaald kunnen worden in de lichaamscompartimenten
waarin een infectie met het micro-organisme is gelokaliseerd. Hieruit blijkt al dat het
onderwerp gevoeligheidsbepalingen niet zo eenduidig is als het lijkt. Dit betreft zowel
de laboratorium(predictie)-testmethoden als de gevoeligheidscriteria (oftewel
breekpunten), waarover in Nederland, Europa en de VS grote verschillen van inzicht
bestaan.
T.a.v. de methode van gevoeligheidsbepalingen bestaat verschil van inzicht over het
te gebruiken inoculum (standaard test bacterie), het gebruik van kritische zonediameters
en de samenstelling van de kweekmedia, die alle invloed op de in vitro gevoeligheid
kunnen hebben.
Ook de gevoeligheidscriteria zijn inzet van veel discussie. Deze criteria zijn de waarden
(concentraties) die bepalen wanneer een gedefinieerde bacteriestam voor een bepaald
antibioticum als gevoelig (S), intermediair (I) of resistent (R) beschouwd moet worden.
Een bacterie met een MIC hoger dan een I of R breekpunt geldt als intermediair of
resistent. De breekpunten kunnen worden vastgesteld op diverse gronden, waarbij de
dosering, de farmacologische eigenschappen van het antibioticum, farmacokinetiek,
farmacodynamiek, de verdeling van gevoelige en resistente bacteriepopulaties en
klinisch effect elk een rol spelen. Zoals gezegd zijn idealiter de gevoeligheidscriteria
voorspellend voor de kans van slagen van therapie bij een patiënt. In de praktijk zijn de
gehanteerde breekpunten overal verschillend. De gebrekkige standaardisatie van de
methoden laat heel precieze vergelijking van de uitslagen niet toe met als gevolg:
1. De methoden zijn goed genoeg om gevoelig van ongevoelig te onderscheiden
    alsmede om trends te onderscheiden. En de trend is dat onder toepassing van alle
                                                                                 13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>     standaarden een significante toename van resistentie wordt waargenomen, hetgeen
     een brede aanpak rechtvaardigt.
2. De methoden zijn niet goed genoeg voor internationale standaardisatie waardoor
     surveillance en epidemiologie wordt bemoeilijkt.
1.4      SELECTIE EN VERSPREIDING
Al in 1945, toen penicilline in grote hoeveelheden geproduceerd kon worden,
waarschuwde Fleming, de ontdekker van penicilline, dat misbruik zou leiden tot selectie
en verspreiding van gewijzigde bacteriestammen, ongevoelig voor de werkzaamheid van
het middel. Mutaties (spontaan, ca. 1:106) in het erfelijk materiaal die resistentie tegen
antibiotica teweeg brengen, leveren de bacteriën geen voordeel op, zolang het milieu
waarin zij verkeren geen antibiotica bevat. Pas wanneer er selectiedruk aanwezig is in
de vorm van antibiotica krijgen de gemuteerde bacteriën een selectief groeivoordeel
omdat de wel gevoelige bacterie gedood of geremd wordt. Resistentie is zowel verticaal
als horizontaal (onderlinge uitwisseling van genetisch materiaal) overdraagbaar. Onder
invloed van selectiedruk kan resistentie zich verspreiden over bacteriepopulaties in
verschillende gastheren.
Introductie van een nieuw antibioticum leidt vrijwel onherroepelijk tot resistentie. Er
bestaat een duidelijke associatie tussen antibioticagebruik en de ontwikkeling van
resistentie. Enerzijds is er het probleem van resistentieontwikkeling van de verwekker
van infectie tijdens een behandeling. Dit probleem doet zich naar schatting in ca. 5%
van de behandelingen voor en leidt in driekwart van die gevallen tot therapie-falen.
Anderzijds is er door de antibioticabehandeling resistentieontwikkeling van micro-
organismen die tot de normale flora van de patiënt behoren of die in de omgeving van
het antibioticum hieraan worden blootgesteld. De gesignaleerde toename in resistentie
valt deels te verklaren door het feit dat sinds 1961 geen werkelijk nieuwe antibiotica
ontdekt zijn en de huidige groepen van antibiotica daardoor al ruim 35 jaar worden
gebruikt1. Resistentieontwikkeling wordt niet alleen beïnvloed door de mate van
antibioticagebruik, maar ook door de mate waarin verspreiding van bacteriën mogelijk
is. In omstandigheden waar mensen (of dieren) dicht op elkaar zitten en niet voldoende
hygiënische maatregelen in acht worden genomen is de kans op verspreiding groter.
Het kwantificeren van de impact van (wereldwijde) antibioticaresistentie is moeilijk.
Hoewel met het gebruik van meer moleculaire technieken en mathematische modellen
om verspreiding te voorspellen het inzicht in de problematiek groter wordt, blijft er
sprake van een gecompartimenteerd probleem. Opduikende resistentie in het ene
compartiment speelt niet per sé een rol in een ander compartiment. Zo zijn andere
resistente bacteriële ziekteverwekkers in het geding bij verschillende populaties, kan de
wijze van resistentieoverdracht (transmissie) verschillend zijn en gaat het om resistentie
         14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>tegen verschillende antibiotica-groepen. De volgende compartimenten zijn te
onderscheiden:
- In gesloten systemen zoals ziekenhuizen of verpleeghuizen, waar het antibioticagebruik
relatief groot is, kunnen resistente bacteriën problemen veroorzaken als de conditie
(afweer) van de patiënt te zwak is om zelf de infecties te boven te komen. Vaak gaat het
daarbij om bacteriën die de mens altijd bij zich draagt (humane commensalen), zoals
E.coli, staphylococcen of enterococcen, en die doorgaans niet tot klinische
verschijnselen leiden. Daarnaast gaat het ook om pathogene bacteriën als
Pneumococcen of Streptococcen. Met name in het geval van open wonden, infusen of
katheters is het risico van verspreiding groot. Problemen met resistentie worden in zo’n
gesloten systeem nogal eens veroorzaakt door klonale verspreiding van een paar
resistente stammen, en dus niet door steeds nieuw opduikende resistente stammen.
Verpleeghuizen vormen daarnaast een reservoir van resistente stammen.
– In de open bevolking circuleren bacteriële ziekteverwekkers die bijv. luchtweginfecties
of urineweginfecties veroorzaken (o.a Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza,
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella). Selectie van resistente bacteriën wordt hierbij voor-
namelijk veroorzaakt door humaan antibioticagebruik. Verder komen in deze open
bevolking dezelfde humane commensalen voor als bovengenoemd, waarvan grotendeels
onbekend is hoeveel resistentie er onopgemerkt (want weinig selectiedruk door
antibiotica) in vóórkomt. Dit wordt met name ernstig als er problemen ontstaan in een
ziekenhuissetting.
– Behalve in de humane geneeskunde, worden antibiotica ook in ruime mate toegepast
in de agrarische sector (m.n. veeteelt). Niet alleen diergeneeskundig (therapeutisch), maar
ook als toevoeging in diervoeder om daarmee de groei te bevorderen (antimicrobiële
groeibevorderaar-AMGB). In deze agrarische sector is daardoor eveneens een
resistentie-probleem ontstaan bij (vooral) dier-specifieke ziekteverwekkers. Bacteriële
ziekteverwekkers afkomstig uit dieren, die ook bij mensen klinische verschijnselen
veroorzaken, zoals Salmonella en Campylobacter, worden via de voedselketen overge-
bracht. Resistente Salmonella en Campylobacter (nu reeds zo’n 10%) worden primair
gegenereerd in het agrarische compartiment. Deze resistente stammen komen derhalve
in het humane compartiment terecht en, nog afgezien van de problemen die infectie
met een resistente stam veroorzaakt, is de vraag hoe frequent resistentie-genen worden
overdragen op andere humane commensalen of pathogenen in de open bevolking.
Behalve via de voedselketen vindt overdracht van resistentie plaats via faeces en/of
onhygiënisch handelen: zo wordt langzamerhand duidelijk dat mensen werkzaam in
de veeteelt vaak drager zijn van een bacterie met een resistentie die genetisch nauw
verwant is aan de resistente bacterie die gevonden wordt bij de dieren waarmee zij
werken.
Hoewel het onderzoek naar de mate van transmissie van resistentie van dier naar mens
niet is afgerond, wordt er uit voorzorg naar gestreefd de hoeveelheid antimicrobiële
                                                                                  15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>groeibevorderaars te beperken en te zoeken naar alternatieven (zie rapport 1998/15 van
de Gezondheidsraad: Antimicrobiële groeibevorderaars). Ook de EU gaat uit van dit
voorzorgsprincipe getuige het feit dat enkele veterinaire middelen voorlopig niet
worden toegelaten tot de Europese markt.
Ondanks de diversiteit van de problematiek van antibioticaresistentie zijn de problemen
in de praktijk minder groot dan door bovenstaande wordt gesuggereerd. De genoemde
voorbeelden illustreren waar het fout gaat, maar op veel andere terreinen is resistentie
in Nederland beperkt en leidt doorgaans niet tot grote medische problemen. Daarnaast
is natuurlijk bekend dat bacteriële infecties ook uit zichzelf kunnen genezen. Resistentie
kan derhalve alleen een duidelijk effect hebben bij personen die niet vanzelf genezen2.
1.5                                                      NEDERLAND            IN   EUROPA
In Nederland is de situatie ten aanzien van antibioticaresistentie relatief gunstig, zeker
t.o.v. andere Europese landen. Zo is het percentage meticilline-resistente Staphylococcus
aureus (MRSA) dat in ziekenhuizen en intensive care units in Nederland (en Dene-
marken) wordt gevonden minstens tien maal lager dan in landen als Duitsland, België,
Frankrijk en Italië, waar percentages resistentie worden gevonden van 30-80% (zie
fig.1). De lage percentages resistentie hebben waarschijnlijk te maken met een terug-
Figuur 1. Verschillen in MRSA in Europese ziekenhuizen 1998 (Bron: BMJ317, p.653)3
                                                   100
                                                                   Hospitals
                                                                   Intensive Care Units
 Percentage of isolates resistant to methicillin
                                                   80
                                                   60
                                                   40
                                                   20
                                                    0
                                                              Denmark      Netherlands    Germany   Belgium   France   Italy
houdend antibiotica-voorschrijfbeleid: het antibioticagebruik in Nederland is zowel
intra- als extramuraal één van de laagste van Europa4. Daarnaast is er grote aandacht
voor hygiënische maatregelen ter voorkoming van kruisinfecties in Nederlandse
                                                         16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>ziekenhuizen. In Europa bestaan grote verschillen in attitude t.o.v. antibioticagebruik.
In noord-Europa wordt een meer restrictief beleid gepropageerd dan in zuid-Europa.
Dit geldt zowel voor de humane geneeskunde als voor de agrarische sector, zoals ook
te zien is in de resistentiecijfers.
In Europees verband is men het er over eens dat onnodig en te veel gebruik van
antibiotica teruggedrongen moet worden, teneinde de druk op micro-organismen om
resistentie te ontwikkelen te verminderen en het tempo van de door de mens opgelegde
evolutie te verlagen. Een afname in gebruik vermindert het selectieve groeivoordeel van
resistente populaties en zou in principe moeten leiden tot een geleidelijke afname in de
prevalentie van resistentie. Maar er zijn verschillende factoren die een rol spelen, zoals
epidemiologische en regionale verschillen, co-selectie, klonale verspreiding en
verschillen in ecologische impact. Zo is in Finland resistentie toegenomen terwijl er
niet méér antibiotica werden gebruikt en is er in Italië een afname in resistentie terwijl
het gebruik nauwelijks afnam. Veel is dus nog onbekend. Verschillen in attitude in
hygiëne, die onvoldoende bekend zijn, spelen wellicht een rol.
Nederland is dus op te vatten als een gunstig eiland5. Echter, de kans dat Nederland ook
gevrijwaard blijft van import van resistentie is niet zo groot. Niet alleen door de grote
mate van mobiliteit van mensen, maar ook door de aard van resistentieoverdracht
tussen bacteriën (zie boven). Het is niet uit te sluiten dat in de open bevolking al
vormen van resistentie circuleren die op termijn tot uiting zullen komen, ondanks de
maatregelen om selectie en verspreiding te beperken. De eerste aanwijzingen hiervoor
dienen zich al aan. De laatste drie jaar valt namelijk een toename te constateren van
resistente enterococcen, staphylococcen en pneumococcen. In 1999 is in Nederland
voor het eerst een ziekenhuisepidemie waargenomen met vancomycine-resistente
enterococcen (VRE). In april 2000 heeft zich een tweede VRE uitbraak voorgedaan.
De prevalentie (percentages) MRSA infecties is tot 1997 zeer laag geweest, 0,2-0,3%
van de S. aureus isolaten betroffen MRSA (zie fig.2). In 1998 bedroeg dit percentage
0,8% en in 1990 1,3%. Hoewel de prevalentie van MRSA nog steeds zeer laag is in
Nederland, is de toename de laatste twee jaar groot, ca. een factor 5. Ook de
percentages penicilline resistente S. pneumoniae nemen toe: in de periode van 1989
-1997 langzaam van 0,4% tot 0,8%, gedurende de laatste twee jaar echter met een
factor 2 tot 1,6% (zie fig.2). Deze gegevens zijn afkomstig van de door de RIVM
uitgevoerde resistentiepeiling in de Streeklaboratoria voor de Volksgezondheid (zie ook
bijlage 5).
Kort samengevat, binnen Europa bestaan er grote verschillen in de percentages
resistentie en de eerste tekenen zijn zichtbaar dat Nederland niet gevrijwaard zal
blijven van een toename in resistentie.
Ondanks de wijdverbreide (multi-)resistentie, zijn er wereldwijd weinig micro-
organismen die onbehandelbaar zijn. Een belangrijke vraag is dus of meer resistentie
                                                                                17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>Figuur 2: Resistentieontwikkeling in Nederland van staphylococcen en pneumococcen gedurende de
laatste 10 jaar. Percentage methicilline resistente staphylococcen-isolaties (links); Percentage penicilline
resistente pneumococcen-isolaties (rechts).
              MethicillinresistanceinStaphylococcusaureus(MRSA)       PercentageofS.pneumoniaeresistanttopenicilin
  1,4
  1,2
  1,0
  0,8
  0,6
  0,4
  0,2
  0,0
aanleiding geeft tot meer volksgezondheidsproblemen. Voorzover dit morbiditeit,
oftewel ziektelast, betreft lijkt dat het geval. Resistentie, zeker in een ziekenhuissetting,
leidt tot langere opnameduur en hogere kosten. Ook wordt noodgedwongen vaak
toevlucht genomen tot toxische, kostbaarder en minder werkzame middelen, waarbij
de prognose van patiënten met ernstige infecties slechter is. Het meten van gezond-
heidseffecten van resistentie in de open bevolking is zeer moeilijk. In hoeverre ook de
mortaliteit door resistentie toeneemt is onbekend.
1.6       AFBAKENING                      VAN HET ONDERZOEKSTERREIN
In de adviesaanvraag wordt gesproken over antimicrobiële middelen, en dit betekent
dat behalve middelen tegen bacteriële infecties (c.q. antibiotica), ook middelen tegen
virale, schimmel en protozoaire infecties binnen het onderzoeksterrein vallen. Het is
echter duidelijk uit de begeleidende stukken dat de antibioticaresistentie-problematiek
als meest dringend wordt beschouwd. De Raad zal daarom prioriteit geven aan
bacteriële resistentie, zonder de overige problematiek geheel buiten beschouwing te
laten. Zo nodig kan in de in het vooruitzicht gestelde bredere adviesaanvraag over
onderzoek naar infectieziekten hieraan nadere aandacht worden gegeven.
          18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>In de adviesaanvraag wordt verder gevraagd het advies te beperken tot het terrein van
de humane gezondheid. Reden hiervoor is dat door het ministerie van Landbouw,
Natuurbeheer en Visserij (LNV) een inventarisatie is uitgevoerd naar onderzoek op het
terrein van veterinair gebruik. De Raad is echter van mening dat resistentie die ontstaat
binnen het agrarische (veeteelt en landbouw) compartiment en de betekenis ervan voor
de humane geneeskunde, binnen de adviesaanvraag valt wanneer het gaat om bepaling
van de mate waarin het kanaal tussen beide compartimenten openstaat, zoals
verduidelijkt in 1.4. Onderzoek op dit terrein wordt daarom meegenomen in het advies,
mede vanwege het feit dat ons land door de combinatie van intensieve veeteelt en een
lage humane resistentie voor dergelijk onderzoek heel geschikt is.
In de Copenhagen Recommendations staat niet duidelijk dat preventie van transmissie
van resistente stammen ook mogelijk is door middel van hygiënische maatregelen, met
name in ziekenhuizen. Juist aan ziekenhuishygiëne wordt in Nederland veel aandacht
besteed. De Raad zal derhalve tevens aandacht geven aan onderzoek op het terrein van
de ziekenhuishygiëne.
1.7     OPZET     VAN HET ADVIES
De opzet van dit advies volgt de thema’s van The Copenhagen Recommendations. In
de hoofdstukken komen de achtergronden van deze thema’s nader aan de orde en
wordt een overzicht gegeven van de onderzoeksactiviteiten in Nederland, Europa en
(waar mogelijk) mondiaal. Hoofdstuk 2 behandelt de surveillance van resistentie in
micro-organismen. In hoofdstuk 3 komt de monitoring van gebruik aan de orde.
Hoofdstuk 4 beschrijft de activiteiten op het terrein van stimuleren van Goed Gebruik.
Hoofdstuk 5 geeft een overzicht van resistentieonderzoek in Nederland en
internationale ontwikkelingen op het terrein van onderzoek naar het ontstaan van
resistentie. Hoofdstuk 6 behandelt de effecten van preventiemaatregelen. In hoofdstuk
7 worden de conclusies samengevat en worden aanbevelingen gedaan ten aanzien van
te stimuleren onderzoek in Nederland, alsmede organisatorische, infrastructurele en
financiële randvoorwaarden.
                                                                               19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>20</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>2 S URVEILLANCE VAN RESISTENTIE
The Copenhagen Recommendations stellen: “Het verzamelen van gegevens van goede
kwaliteit is essentieel om klinisch en epidemiologisch relevante informatie te verkrijgen.
Met zulke informatie kunnen interventie-maatregelen onderbouwd worden, zoals het
ontwikkelen van richtlijnen. Europees gecoördineerde surveillance systemen dienen
ontwikkeld te worden, zodanig dat trends in antimicrobiële resistentie in bacteriën van
dierlijke en humane origine zichtbaar worden. Medische en veterinaire samenwerking
zal cruciaal zijn. Alle lidstaten dienen actief deel te nemen.”
2.1 KWALITEIT VAN GEGEVENS VOOR SURVEILLANCE
Om epidemiologisch
gegevens essentieel. Hierbij gaat het om standaardisatie van:
1. gevoeligheidscriteria (het onderscheid tussen gevoelig en ongevoelig, de zgn.
    breekpunten) en
2. in vitro gevoeligheidsbepalingen of -testen.
Ad 1. In Nederland worden niet overal dezelfde breekpunten gehanteerd, zodat het
ene laboratorium een isolaat als R (dus resistent) kan bestempelen en het andere als S
(dus gevoelig). Wanneer er een duidelijke dichotomie is tussen resistent en gevoelig
(zoals bij Gram-negatieve bacteriën) en de breekpunten hoog liggen, zijn de echt
resistente micro-organismen goed aan te geven. Bij hoog liggende breekpunten worden
verschuivingen in gevoeligheid echter pas later opgemerkt. Doorgaans is de predictie
van klinisch falen bij resistentie beter dan de predictie van herstel bij gevoeligheid van
de bacterie.
Er bestaat aanzienlijk verschil van inzicht over de bepaling van breekpunten tussen de
Amerikaanse (richtlijnen van de National Committee of Clinical Laboratory Standards
(NCCLS)) en de Europese landen, die ook onderling weer verschillen. In Nederland
heeft de Commissie Richtlijnen Gevoeligheidsbepalingen (CRG) onder auspiciën van
de Vereniging van Infectieziekten (VvI) en de Nederlandse Vereniging van Medische
Microbiologie (NVMM) zich sinds 1971 gebogen over de methoden en standaarden
van gevoeligheidsbepalingen. De CRG is recent met aanbevelingen over breekpunten
gekomen, die gelden voor antibiotica die in Nederland worden voorgeschreven. Hierin
zijn verdisconteerd farmacologie van het antibioticum, de microbiologische gegevens
van micro-organismen, de in Nederland gebruikelijke dosering, en het verwachte
klinische effect. Deze komen uit op een soort grootste gemene deler van allerlei
breekpunten in Europa en de VS: voor de grens voor gevoeligheid (S-breekpunten)
zitten de waarden vaak in de buurt van de NCCLS; de grens voor resistentie (R-
                                                                                 21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>breekpunten) zijn, zoals elders in Europa, echter veel lager dan in de VS. Dat betekent
dat in de VS meer bacteriestammen langer als gevoelig worden beschouwd.
Binnen Europa is er sinds 1997 een commissie die zich bezighoudt met gevoeligheids-
criteria, de European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing (EUCAST), die
ressorteert onder de European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases
(ESCMID). De bedoeling is dat EUCAST tot toenadering, harmonisatie en uiteindelijk
Europese richtlijnen leidt en binnen Europa een vergelijkbare status krijgt als de
NCCLS.
Vooralsnog worden binnen Nederland deels de CRG-richtlijnen gebruikt, deels de
NCCLS richtlijnen (mede vanwege aanschaf van automatische test-apparatuur die staat
ingesteld op Amerikaanse waarden) en deels richtlijnen van diverse herkomst. In de
literatuur wordt veelal gebruik gemaakt van de Amerikaanse (NCCLS) standaard voor
resistentie.
ad 2. T.a.v. in vitro gevoeligheidsbepalingen bestaat in Nederland geen verplichting om
volgens dezelfde standaard laboratoriumbepalingen te verrichten. Door de
verschillende, vaak kwalitatieve, testmethoden, die routinematig in gebruik zijn
(handmatig, apparaat) kunnen uitslagen tussen plaatsen in Nederland verschillen. Een
kwalitatieve test is overigens wel afgeleid van kwantitatieve gegevens. Dit betekent niet
dat de medische microbiologie in Nederland slecht is, integendeel. Van alle laboratoria
wordt vier keer per jaar de kwaliteit van testen gecontroleerd door de Stichting
Kwaliteitscontrole Medisch Microbiologische Laboratoria (SKMM). Als de criteria
goed gehanteerd worden en als de MIC-bepaling of de afgeleide kwalitatieve bepaling
goed geïnterpreteerd wordt is het in orde, ook als andere breekpunten worden gebruikt
omdat consensus hierover ontbreekt.
Gestandaardiseerde kwantitatieve gevoeligheidstesten, zoals aanbevolen door de
Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB, zie 2.3)6, die van essentieel belang zijn
voor een robuuste surveillance, zijn op dit moment bij lange na niet overal ingevoerd.
Daardoor kán Nederland niet aanleveren aan de WHO-database met
antibioticaresistentie gegevens (zie bijlage 5): hierin worden alleen kwantitatieve MIC
gegevens opgenomen t.b.v. de betrouwbaarheid. Landelijke implementatie van de
SWAB adviezen lijkt momenteel niet haalbaar. De oorzaak hiervan is niet alleen dat
veel beroepsbeoefenaren vinden dat de huidige manier voldoet, maar ook dat de
budgettering van ziekenhuizen het dure kwantitatief testen vaak niet toelaat.
Het is onbekend of het gebrek aan standaarden klinische consequenties heeft. Voor de
behandeling van de individuele patiënt lijken deze gering. Voor landelijke surveillance
(epidemiologie en informatievoorziening in regio’s) is dit gebrek wel degelijk een
probleem omdat geen exacte gegevens te berekenen zijn.
        22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>2.2      NEDERLANDSE            SURVEILLANCE ACTIVITEITEN
Geïnventariseerd is welke instellingen zich bezighouden met de surveillance van
resistentie in de drie compartimenten. De resultaten zijn opgenomen in tabel 1. Een
uitgebreide beschrijving van de activiteiten van deze instellingen is opgenomen in
bijlage 5.
Tabel 1 Overzicht Nederlandse surveillance activiteiten
   Surveillance        humaan intramuraal              humaan extramuraal             agrarisch
   van resistentie
   Nederland           UMC St Radboud                  UM (EMAR project               GD
                       RIVM- Streeklaboratoria         i.s.m. EUR/RUG)                ID-DLO/
                       RIVM- overig                    RIVM- Streeklaboratoria        RIVM
                       AMC                             RIVM- overig                   UM (project)
RIVM = Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu: Resistentiepeiling Streeklaboratoria sinds 1989
m.m.v. 8 streeklaboratoria; RIVM- overig = surveillance Mycobacterium tuberculosis; Neisseria gonorrhoea
(inmiddels gestopt); Salmonella/Campylobacter; AMC Amsterdam = surveillance meningitis veroorzakers;
UMC St Radboud Nijmegen = intramurale surveillance sinds 1995 op acht pathogenen afkomstig uit 11
ziekenhuizen van afdelingen met een hoge antibiotica selectiedruk; GD = Gezondheidsdienst voor Dieren;
ID-DLO = ; UM = Universiteit Maastricht: EMAR = Extramurale monitoring antibioticaresistentie; EUR
= Erasmus Universiteit Rotterdam; RUG = Rijksuniversiteit Groningen.
Uit de tabel blijkt dat intramurale surveillance van resistentie op redelijk grote schaal
plaatsvindt. Hierin zijn de belangrijkste ziekteverwekkers waar resistentie optreedt
opgenomen. De surveillance vanuit het UMC St Radboud is geheel gericht op
intramurale resistentie. Met behulp van de Resistentiepeiling Streeklaboratoria wordt
het vóórkomen van resistentie zowel in de open bevolking als intramuraal bepaald. Het
is niet mogelijk onderscheid te maken tussen in het ziekenhuis of in de open bevolking
opgelopen infecties, hoewel de herkomst van de isolaten wel enige informatie biedt. De
extramurale resistentiesurveillance is projectmatig. Structurele extramurale gegevens
zijn dus niet beschikbaar. Dit is opmerkelijk gezien de organisatiegraad van de eerste-
lijn gezondheidszorg in Nederland.
De ziekteverwekker Chlamydia trachomatis is niet opgenomen in een surveillance. De
reden hiervoor is dat C. trachomatis moeilijk kweekbaar is en daarom niet routinematig
wordt gekweekt. Voor Helicobacter pylori zijn er sinds 1996 beperkte en incomplete
resistentiepeilingen gedaan (RIVM i.s.m. vijf Streeklaboratoria). Door het op grote
                                                                                             23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>schaal gebruik van combinaties van antibiotica, vaak zonder vooraf afname voor kweek,
is de verwachting dat op korte termijn resistentieproblemen ontstaan. Uitgebreidere
Helicobacter surveillance is derhalve aan te raden.
De surveillance van resistentie in het agrarische compartiment loopt o.a. in een
samenwerking tussen ID-DLO en RIVM (sinds drie jaar). Hierbij wordt de resistentie
bepaald van de normale darmflora van varkens en vleeskuikens voor antibiotica,
alsmede de resistentie van uit zieke mensen geïsoleerde voedselpathogenen tegen
dezelfde antibiotica. Het ministerie van LNV financiert een deel van de
materiaalkosten. Hoewel daarover geen duidelijkheid bestaat, gaat de Raad ervan uit
dat deze surveillance structureel van aard zou moeten zijn, naast de gegevens die
gegenereerd worden door de Gezondheidsdienst voor Dieren.
2.3      ONTWIKKELINGEN              VOOR DE TOEKOMST
Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB, zie verder bijlage 7)
De Werkgroep “Resistentiesurveillance” van de SWAB heeft als doel de doelmatigheid
van de surveillance in Nederland te stimuleren. De werkgroep heeft een SWAB
Standaard Resistentiesurveillance ontwikkeld die beoogt de kwalitatieve randvoorwaarden
vast te leggen waaraan resistentiesurveillance moet voldoen. De standaard bestaat uit
een kerntekst met als bijlagen een moedertabel, een overzicht van concentratiereeksen
van antibiotica en referentiestammen (gebaseerd op de NCCLS- richtlijnen), en een
ESCMID- document over gevoeligheidsbepalingen. De invoering van de standaard is
momenteel in discussie bij het veld.
De werkgroep heeft tevens het onderwerp “Prioritering van de surveillance activiteiten
in Nederland” in discussie. Inmiddels is dit uitgemond in het SARIN (Surveillance van
Antibiotica Resistentie in Nederland) projectvoorstel, dat humane en diergenees-
kundige surveillance activiteiten combineert. De SWAB stelt voor om een aantal van
de huidige surveillance activiteiten te continueren en andere uit te breiden of te
initiëren, zodanig dat een landelijk dekkend systeem ontstaat op diergeneeskundig,
humaan intramuraal en extramuraal terrein. Een samenvatting van SARIN is
opgenomen in bijlage 5.
Infectieziekten Surveillance Informatie Systeem (ISIS)
ISIS, dat wordt geacht een nationaal bereik te krijgen, is op dit moment de enige
surveillance in Nederland met een landelijke signaleringsvisie. De gegevens van de
streeklaboratoria, die nu ca. 25% van Nederland bestrijken, worden op termijn allemaal
on-line op ISIS aangesloten. De eisen die aan ISIS worden gesteld zijn duurzaamheid
         24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>en snelheid. Om de duurzaamheid te garanderen is het van belang dat er snel feed-back
gegeven wordt, de snelheid van invoering vereist weer andere keuzen.
Het is uniek dat een dergelijk omvangrijk systeem geheel vanuit de publieke gezond-
heidszorg gefinancierd wordt. Probleem is echter dat ISIS vooralsnog een plan is dat
uitgebouwd en geïmplementeerd moet worden. Kwesties die spelen bij het operationeel
maken van ISIS zijn: eigendomsrecht van gegevens (discussies hierover zijn onlangs
afgerond), technische (computer) problemen en capaciteitsproblemen (menskracht en
geld). Het tempo van invoering is mede daarom niet maximaal geweest en het is niet
waarschijnlijk dat de snelheid kan worden opgevoerd.
Op nationaal niveau hebben de Medisch Microbiologische laboratoria zich in
samenspraak met het RIVM gecommitteerd aan ISIS. De vraag is of ISIS een
meerwaarde heeft voor resistentiesurveillance t.o.v. huidige peilstations in de streek-
laboratoria.
2.4 INTERNATIONALE SURVEILLANCE ACTIVITEITEN
Een overzicht van surveillance activiteiten die in Europa en wereldwijd plaatsvinden
staat samengevat in tabel 2. Surveillances die zich in principe op één micro-organisme
richten zijn buiten beschouwing gelaten. Een uitgebreide beschrijving van deze
surveillances is opgenomen in bijlage 5, inclusief een verklaring van de acroniemen.
Bij de tabel worden twee opmerkingen gemaakt:
S Het aantal verschillende surveillances dat momenteel in uitvoering is, is groot.
    Opvallend is dat de EU verscheidene surveillances (mee)financiert. Financiering
    komt voor een deel van het Directoraat Generaal (DG) Gezondheids- en
    consumentenbescherming en DG Landbouw, maar voor het merendeel van DG
    Onderzoek. Blijkbaar is de coördinatie niet zodanig dat gekeken wordt naar
    overlappende activiteiten: afstemming ontbreekt. Ook de farmaceutische industrie
    is betrokken bij verschillende surveillances.
S Uit de tabel blijkt dat wereldwijd alleen van het WHO-Antibiotic Resistance
    Monitoring (ARM)-programma en van TSN (The Surveillance Network) in
    samenwerking met de Centers for Disease Control de continuïteit op langere
    termijn is gegarandeerd. Naast deze programma’s, die het wereldwijde en
    Amerikaanse perspectief vertegenwoordigen, zou EARSS (Nederlandse
    projectleiding) kunnen uitgroeien tot een degelijk Europees initiatief.
                                                                              25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>Tabel 2     Overzicht internationale surveillance (Bron: overzicht van Monnet7)
  1998                       naam             vanaf    s/r    financiering      continu?
  EU humaan publiek          EARSS*           1998     s      EU-DG GCB 1       ?
                             ESAR             1998     s      EU-DG Onderzoek   ?
                             ENARE*           1996     s/r    EU-DG             nee
                             ESGARS           1998     s/r    Onderzoek?        ?
                             Harmony          5000     s/r    ESCMID            nee
                                                              EU-DG Onderzoek
  EU humaan privaat          -
  wereld humaan              ARM              1997     s      WHO               ja
  publiek                    INSPEAR          1998     s/r    CDC               ja
  wereld humaan              SENTRY           1995?    s      Farm.ind. (BMS)   nee
  privaat                    Alexander        1992     s      Farm.ind.         ?
                             Artemis          1996     s      Farm.ind.         ?
                             TSN              1992     s      Industrie (MRL)   ja
  EU agrarisch publiek       ARBA             1998     s      EU-DG Landbouw    nee
  EU agrarisch privaat       E. faecium       1999     s      FEFANA            nee
                             Animals
s = surveillance, r = research, * Nederlandse projectleiding.
1
  DG GCB staat voor DG Gezondheids- en consumentenbescherming.
2.5     CONCLUSIES
1. In Nederland worden niet overal dezelfde breekpunten gehanteerd, zodat het ene
laboratorium een isolaat als R (dus resistent) kan bestempelen en het andere als S (dus
gevoelig). Tevens bestaat er aanzienlijk verschil van inzicht over de keuze van
breekpunten tussen de VS en de Europese landen, die ook onderling weer verschillen.
Door de verschillende, vaak kwalitatieve, testmethoden, die routinematig in gebruik zijn
(handmatig, apparaat) kunnen uitslagen op plaatsen in Nederland van elkaar
verschillen. Daardoor kan Nederland geen antibioticaresistentie-gegevens aanleveren
aan de WHO-database, omdat hierin alleen kwantitatieve MIC gegevens worden
opgenomen.
2. Overeenstemming over uniforme gevoeligheidscriteria en standaardisatie van in vitro
testen, ook op Europees niveau, is cruciaal voor het kunnen vergelijken van antibiotica-
        26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>resistentie-cijfers en is noodzakelijk voor surveillances met een landelijke, Europese of
wereldwijde (WHO) opzet. De aanbevelingen van de CRG (over breekpunten) en
SWAB (over gestandaardiseerde kwantitatieve gevoeligheidtesten) verdienen alle
mogelijke ondersteuning.
3. In Nederland loopt een behoorlijk aantal surveillances op diverse terreinen
(intramuraal, agrarische sector), soms als onderdeel van Europees opgezette
surveillances. Wat ontbreekt zijn herkenbare extramurale gegevens.
4. De enige surveillance in Nederland waar een landelijke signaleringsvisie achter zit
is ISIS, dat echter vooralsnog een plan is dat uitgebouwd en geïmplementeerd moet
worden. ISIS biedt geen oplossing voor het verkrijgen van herkenbare extramurale
gegevens.
5. Ook in Europa en wereldwijd vindt een groot aantal surveillances plaats. Opvallend
is dat de EU verschillende surveillances (mee)financiert, evenals de farmaceutische
industrie.
6. De rijpheid van de verschillende initiatieven t.a.v. surveillances is niet vergelijkbaar.
Er is veel overlap en gefragmenteerd onderzoek, weinig integratie en coördinatie en
weinig structurele financiering. Interpretatie van complete surveillance gegevens met
een vertaalslag naar beleid ontbreekt.
7. Aan de enige surveillances waarvan de continuïteit op langere termijn gegarandeerd
is, doet Nederland niet mee. Aan de WHO-surveillance (ARM) kan niet meegedaan
worden (zie ook punt 1 en 2). Aan TSN van het bedrijf MRL wil Nederland niet
meedoen vanwege het commerciële karakter ervan. Toch zou de wenselijkheid van
public-private partnerships nader onderzocht kunnen worden. Naast deze
programma’s, die het wereldwijde en Amerikaanse perspectief vertegenwoordigen, zou
EARSS (Nederlandse projectleiding) kunnen uitgroeien tot een degelijk Europees
initiatief.
8. De Raad is van mening dat in Nederland een unieke situatie bestaat die ons land in
staat zou moeten stellen een belangrijke internationale rol te spelen. De absolute
voorwaarde daarvoor is wel dat de nationale organisatie structureel op orde moet
worden gebracht, zodat deze internationaal compatibel is. De kennis en bereidheid van
de veldpartijen om dit tot stand te brengen is zeker aanwezig, maar keuzen en
beslissingen dienen door de overheid ondersteund en gefaciliteerd te worden.
                                                                                  27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>28</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>3 M ONITORING VAN GEBRUIK
The Copenhagen Recommendations stellen: “Verschillen in de tijd en tussen landen
in de hoeveelheid gebruikte antimicrobiële middelen kunnen belangrijke aanwijzingen
zijn voor nader onderzoek. Iedere lidstaat moet in staat zijn gedetailleerde gegevens
over de consumptie door dieren en mensen van antimicrobiële middelen alsmede het
gebruik in aquacultuur en horticultuur te verzamelen. Dit betreft verstrekkingen van
(ziekenhuis)apotheken voor humaan gebruik en gebruik voor therapie en
groeibevordering in dieren. In dit verband dient de EU een strategie te ontwikkelen die
transparantie en vergelijkbaarheid tussen (nationale) databestanden bevordert. Politieke
en financiële ondersteuning zal nodig zijn om informatie over specifieke patiënten en
voorschrijfgedrag in (multi-)nationale databestanden te registreren om hiermee goed
gebruik te kunnen analyseren.”
3.1     INVENTARISATIE
Geïnventariseerd is welke organisaties zich bezighouden met de monitoring van
antibioticagebruik in de drie compartimenten. De resultaten zijn opgenomen in tabel
3. Een uitgebreide beschrijving van de activiteiten van deze organisaties is opgenomen
in bijlage 6. Op basis van deze inventarisatie en achtergrondgegevens (zie bijlage 6)
wordt onderstaand de monitoring van antibioticagebruik beschreven.
Tabel 3 Overzicht monitoring van gebruik
  Monitoring gebruik      humaan intra-           humaan                 agrarisch
                          muraal                  extramuraal
  Nederland               Apotheker Janknegt      SFK                    FIDIN (therapeutisch)
                          SFK (jan 2000)          GIP                    NEFATO (AMGB)
                          IMS                     IMS
  Europa                  ESAP (project EU)                              Bootman-II (AMGB)
                          ESGAP
SFK = Stichting Farmaceutische Kengetallen; GIP = Geneesmiddelen Informatie Project - College van
Zorgverzekeringen; IMS = International Medical Services; ESAP = European Strategy for Antibiotic
Prophylaxis; ESGAP = European Study Group on Antibiotic Policies; FIDIN = Fabrikanten en Importeurs
van Diergeneesmiddelen in Nederland; NEFATO = Nederlandse Fabrikanten van Voeder Toevoegingen;
AMGB = Antimicrobiële Groeibevorderaar.
                                                                                        29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>3.2     HUMAAN
Er zijn zeer beperkte gegevens over intramuraal humaan antibioticagebruik. De weinige
gegevens die er zijn komen uit Nederland, dat als gidsland geldt op dit terrein. Sinds
januari 2000 brengt de SFK ook het intramurale gebruik in kaart. SFK wordt
gesubsidieerd door VWS.
Gegevens over humaan extramuraal antibioticagebruik in Nederland zijn in ruime mate
voorhanden. Per recept wordt de aflevering bijgehouden van soort geneesmiddel
(artikelnummer), de Defined Daily Dosis (DDD), leeftijd en geslacht, alsmede het
gebied waar de aflevering heeft plaatsgevonden. Van deze gegevens zijn de
bijbehorende medische indicaties niet bekend.
Voor onderzoeksdoeleinden liggen er bij de grote extramurale databestanden met
gebruiksgegevens (GIP en/of SFK) nog vele mogelijkheden. Vooralsnog zijn deze
gegevens niet direct - want alleen op aanvraag - zichtbaar en toegankelijk voor
onderzoek. Met de operationalisering hiervan kan nog veel informatie beschikbaar
komen.
Het koppelen van gebruiksgegevens aan isolaten (oftewel patiënten) is nuttig t.b.v. een
snel ‘early warning’ systeem voor opduikende resistentiestammen. Momenteel kan niet
onderzocht worden of verschuivingen in gebruik effect hebben op resistentie
ontwikkeling.
Europees staat het monitoren van gebruik nog in de beginfase. Hierbij zijn de
beroepsbeoefenaren, verenigd in ESCMID, het meest actief. Hieronder ressorteren
verschillende working parties en study groups. Eén van die erkende study groups is
ESGAP, die onlangs op initiatief van Nederland van start is gegaan8.
3.3     AGRARISCH
Monitoring van gebruik in de agrarische sector vindt plaats, maar nog niet erg
systematisch. Er bestaat vooral inzicht in het diergeneeskundig gebruik in relatie tot
resistentie in Nederland, dat op instigatie van FIDIN onderzocht wordt. Europees
gezien zijn er gegevens over het gebruik van AMGB’s bij de NEFATO. De bereidheid
van deze koepels van fabrikanten tot samenwerking met de humane sector is groot.
Het ministerie van LNV heeft twee projecten m.b.t. monitoring van gebruik
gefinancierd (zie ook bijlage 6). Het eerste betreft een project om vast te stellen of een
gedeeltelijk verbod op gebruik van antibiotica als diervoeder-additief een toename laat
zien van therapeutisch antibioticagebruik. Vanuit het oogpunt van resistentie zou dit
een ongewenste situatie veroorzaken. Het tweede betreft een project dat het effect van
weglaten van AMGB’s in het voer van vleesvarkens onderzoekt , teneinde in kaart te
        30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>brengen wat onder Nederlandse omstandigheden verwacht kan worden bij een
gedeeltelijk of totaalverbod op gebruik van antibiotica als AMGB.
Er bestaat weinig inzicht in de hoeveelheid gebruik bij kleine huisdieren, gewasbescher-
ming en de aquacultuur. De aard van dit gebruik wordt in bijlage 6 beschreven, omdat
het op enigerlei wijze selectie van humane commensalen of pathogenen zou kunnen
beïnvloeden.
Tenslotte zijn er meer gebieden waar antimicrobiële middelen gebruikt worden voor
doelen die niet voor de hand liggen (“unsuspected consumption”), zoals in cosmetica
(shampoo’s), houtconserveringsmiddelen, brandstofopslagtanks, waardoor onbedoelde
en onverwachte selectie van resistentie op kan treden. Ook bestaat er weinig inzicht
in co-selectie van antibioticaresistentie door niet-antibiotica (‘unsuspected selection’),
zoals door bepaalde desinfectantia.
3.4     GEÏNTEGREERDE          MONITORING
Op populatieniveau is integratie van humaan en agrarisch gebruik van belang om de
relatie tussen gebruik en resistentie transparant te maken. Inzicht in correlaties tussen
gebruik en ontwikkelingen in resistentie is mogelijk door integratie van gegevens over
resistentiesurveillance en monitoring van gebruik, zoals blijkt in Denemarken en
Finland.
In Denemarken is in 1995 het Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring
and Research Programme gestart. De resultaten van dit programma worden ieder jaar
gepubliceerd onder de naam DANMAP9. Hierin worden gegevens gepresenteerd over
antimicrobiële resistentie in bacteriën van nutsdieren, voedsel en mensen. Het dient
om het vóórkomen van antibioticaresistentie in deze reservoirs te kunnen volgen en
vergelijken. DANMAP rapporteert ook gegevens over het gebruik van antimicrobiële
middelen in mens en dier en over correlaties tussen het gebruik en ontwikkelingen in
resistentie. Daarnaast ontplooit het programma een aanzienlijke onderzoeksactiviteit,
die echter niet zichtbaar is in de publicatie van DANMAP zelf.
In Finland is na de EU-conferentie “The Microbial Threat” die de Copenhagen
Recommendations voortbracht, een vergelijkbaar initiatief als in Denemarken genomen
(FINRES 199910).
Vooruitlopend op de aanbevelingen is aan te raden ook in Nederland geïntegreerde
gegevens te publiceren van resistentie en gebruik in de diverse humane en agrarische
compartimenten, inclusief trends, standaardisatie, resistentiemechanismen,
risicofactoren, epidemiologie en modellering.
                                                                               31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>32</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>4 S TIMULEREN VAN GOED GEBRUIK
The Copenhagen Recommendations stellen: “Om het gebruik van antimicrobiële
middelen door zowel voorschrijvers (voor mens en dier) als gebruikers te verbeteren, is
het van belang beiden van goede informatie te voorzien. Overigens moeten
antimicrobiële middelen alleen op recept verkrijgbaar zijn. In ziekenhuizen dienen
multidisciplinaire infectie-teams geïntroduceerd te worden die in overleg met
behandelaars de beste behandelwijze, volgens vastgestelde richtlijnen, dwingend
kunnen voorschrijven. Dergelijke teams zouden in de open bevolking eveneens een rol
kunnen spelen in instellingen waar m.n. ouderen en kinderen verblijven. Richtlijnen
voor goed gebruik zijn noodzakelijk voor alle geledingen van de medische en veterinaire
praktijk. Verder zou het aantal diagnostische testen voor infectieziekten moeten
toenemen, evenals de toegankelijkheid ervan. Over het gebruik van antimicrobiële
middelen als groeibevorderaar bestaat verdeeldheid. Een meerderheid zou deze willen
vervangen door veiliger, niet-antimicrobiële alternatieven, terwijl anderen eerst een
volledige risico-analyse zouden willen uitvoeren alvorens verder beslissingen te nemen.”
4.1     INVENTARISATIE
Geïnventariseerd is welke organisaties zich bezighouden met het stimuleren van Goed
gebruik in de drie compartimenten. De resultaten zijn opgenomen in tabel 4.
Een uitgebreide beschrijving van de activiteiten van deze organisaties is opgenomen in
bijlage 7. Op basis van deze inventarisatie en achtergrondgegevens (zie bijlage 7) wordt
onderstaand de stimulering van Goed gebruik beschreven.
4.2     HUMAAN
De richtlijnontwikkeling in Nederland is ver gevorderd. Het NHG heeft standaarden
voor extramuraal (huisartsen) en deels transmuraal gebruik, waarin goed gebruik van
antibiotica nagestreefd wordt. De SWAB ontwikkelt specifiek antibiotica-richtlijnen
voor intramuraal gebruik en deels transmuraal. Ook het CBO heeft infectieziekten
richtlijnen (incl. antibiotica), die deels overlappen met die van NHG. Er dient naar
gestreefd te worden deze richtlijnen op de overgangsgebieden naadloos op elkaar aan
te sluiten. Verder wordt in het Farmaceutisch Kompas en het Informatorium
Medicorum aandacht besteed aan voorschrijfgedrag en formularia.
                                                                                33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>Tabel 4     Overzicht Stimulering Goed gebruik
  Goed Gebruik         humaan intramuraal       humaan extramuraal         agrarisch
  Nederland            SWAB (antibiotica)       NHG (algemeen)             KNMD
                       CBO (algemeen)           CvZ (Kompas)               (werkgroep)
                       CvZ (Kompas)             KNMP (formularia)
                       KNMP (formularia)
  Europa               ESGAP                    EMEA (CPMP)                EMEA (CVMP)
                       EMEA (CPMP)
SWAB = Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid; CBO = Centraal Begeleidingsorgaan Intercollegiale
Toetsing; NHG = Nederlands Huisartsen Genootschap; CvZ = College voor Zorgverzekeraars; KNMP =
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie; KNMD = Koninklijke
Nederlandse Maatschappij voor Diergeneeskunde, Werkgroep Veterinair AntibioticaBeleid; ESGAP =
European Study Group on Antibiotic Policies; EMEA = The European Agency for the Evaluation of
Medicinal Products; CPMP = Committee for Proprietary Medicinal Products; CVMP = Committee for
Veterinary Medicinal Products.
Goed gebruik is meer dan het ontwikkelen van richtlijnen; het gaat ook om de
implementatie en bewaking ervan. De implementatie van NHG- richtlijnen verloopt
relatief goed. Ook via het farmacotherapeutisch overleg (FTO en FTTO) vindt
implementatie van richtlijnen plaats. De belangrijke functie die in Nederland aan de
eerste-lijn gezondheidszorg wordt toegekend wordt hiermee zichtbaar. Over de
implementatie van SWAB-richtlijnen is minder bekend, maar zij bestaan ook minder
lang.
De in de Copenhagen Recommendations genoemde intramurale multidisciplinaire
infectieteams bestaan al in Nederland en zouden een rol kunnen hebben bij de
implementatie van SWAB-richtlijnen. In deze teams zouden ziekenhuisapotheker,
medisch microbioloog en zo mogelijk de klinisch infectioloog betrokken moeten
worden bij de begeleiding van de antibiotica-prescriptie. Een belangrijk onderdeel
hiervan betreft het stroomlijnen van de therapie, c.q. het zo snel mogelijk omzetten van
breed-spectrum naar smal-spectrum middelen. De gevoeligheidsrapportage van de
medisch microbioloog, de farmaceutische gebruikscijfers alsmede de gegevens van de
werkvloer vormen de basis bij de bepaling van hun beleid.
De SWAB, die beoogt de kwaliteit van het antibioticagebruik in Nederland te optimali-
seren, is een goed initiatief. De infrastructuur hiervan moet worden geconsolideerd.
        34
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>4.3     AGRARISCH
Niet-humaan goed gebruik kan sterk verbeterd worden. Er bestaat een
diergeneeskundig formularium, dat niet optimaal gebruikt wordt.
4.4     EUROPA
Op papier is de situatie in Nederland uitstekend geregeld en deze zou als voorbeeld
kunnen dienen voor Europa, bijv. door Engelse vertalingen te maken van bestaande
richtlijnen (NHG, SWAB, WIP) en deze buiten Nederland te verspreiden. Ook de
(ideële) werkgroep ESGAP is een manier om in Europa goed gebruik te faciliteren en
de Nederlandse ervaring te verspreiden.
EMEA is als Europese autoriteit voor de toelating tot de markt van nieuwe genees-
middelen voor fabrikanten van zowel humane als veterinaire antibiotica van groot
belang. De activiteiten die EMEA onderneemt, m.n. op het terrein van
indicatiebepaling en resistentiepatronen, dienen zoveel mogelijk ondersteund te
worden. Dat gebeurt deels al omdat Nederland daar een actieve rol in speelt. Een
probleem is dat de strengere dossier-eisen echter niet gelden voor de reeds op de markt
zijnde middelen.
                                                                              35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>36</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>5 O NDERZOEK NAAR ANTIBIOTICA - RESISTENTIE
The Copenhagen Recommendations stellen: “Er bestaat een grote noodzaak om
onderzoeksprogramma’s op te zetten, die erop gericht zijn antibiotica-resistentie (én de
controle erop) beter te begrijpen. De effecten van maatregelen voor mensen en dieren
alsmede de kosteneffectiviteit van deze maatregelen dienen onderdeel te zijn van
dergelijk onderzoek. De EU, lidstaten en nationale organisaties voor wetenschappelijk
onderzoek worden verondersteld onderzoek naar antibioticaresistentie prioriteit te
maken”.
5.1     ONDERZOEK        IN NEDERLAND
Om te bepalen hoeveel en welk onderzoek er aan de Nederlandse universiteiten wordt
gedaan naar antibiotica-resistentie is een inventarisatie gedaan met behulp van een
literatuursearch. Hiertoe is gebruik gemaakt van de PubMed database. De
gedetailleerde resultaten van dit onderzoek staan vermeld in bijlage 8. Het gaat bij deze
inventarisatie niet om een inhoudelijk oordeel, maar om het in kaart brengen van de
aard van de gebieden van antibioticaresistentie onderzoek; van de continuïteit van dit
onderzoek; van het opsporen van lacunes en van de vraag of de onderzoeksexpertise
op dit terrein voldoende garantie biedt om eventuele “outbreaks” in open bevolking of
ziekenhuis adequaat te signaleren en onderzoeken.
In het onderzoek naar antibioticaresistentie zijn in principe drie aggregatieniveaus te
onderscheiden: op het basale niveau (I) wordt in de meeste microbiologische laboratoria
“bug and drug” onderzoek gedaan. Dat wil zeggen: kweken/identificeren van de
ziekteverwekkers en gevoeligheidsbepalingen voor diverse (ook nieuwe) antibiotica-
middelen. Dit geeft beperkt inzicht in de epidemiologie. Op het tweede
aggregatieniveau (II) wordt alles wat er aan output komt verzameld en vertaald.
Hiermee kan een redelijk compleet c.q. representatief epidemiologisch beeld geschetst
worden. De resistentiepeilingen in de streeklaboratoria zijn hiervan een voorbeeld.
Overigens wordt er in Nederland vrij veel geïnventariseerd, maar niet altijd voldoende
op elkaar afgestemd. Op het derde aggregatieniveau (III) wordt onderzoek gedaan naar
mechanismen van resistentie op moleculair niveau.
Ad I: Gevoeligheidstesten voor een groot aantal organismen en antibiotica worden in
vrijwel ieder medisch microbiologisch laboratorium in ziekenhuizen uitgevoerd. Het
grootste deel van dit onderzoek is routinematig van aard en wordt doorgaans niet uit
publieke onderzoeksgelden gefinancierd. Dergelijk onderzoek is niet direct onderwerp
van dit advies. Daarnaast werd traditioneel veel van het onderzoek naar
gevoeligheidsbepalingen voor nieuwe middelen en varianten van bestaande middelen
                                                                               37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>door de farmaceutische industrie gefinancierd. Nu het aantal middelen dat getest moet
worden afneemt, droogt deze bron ook op en komt ook het onderzoek onder II, dat
door de farmaceutische financiering mede mogelijk was, onder druk te staan.
Ad II: Onder dit tweede aggregatieniveau valt veel van het onderzoek, dat met name
wordt verricht bij de afdelingen medische microbiologie en infectieziekten van de
Nederlandse universitaire centra, maar ook bij onderzoekinstellingen als RIVM en ID-
DLO. Dergelijk onderzoek wordt voor het grootste deel gefinancierd uit de eerste
geldstroom. Bij dit onderzoek kunnen de volgende aandachtspunten onderscheiden
worden:
a) Moleculaire diagnostiek - eveneens voor een groot aantal organismen. Moleculaire
diagnostiek wordt niet routinematig gedaan omdat de kosten hiervan niet door
verzekeraars worden vergoed. Expertise in moleculaire diagnostiek is echter van belang
voor betrouwbare diagnostiek en deze wordt in Nederland doorgaans snel overgenomen
vanuit het buitenland.
b) Transmissie en verspreiding van resistentie. Dit onderzoek wordt gedaan in veel
verschillende settings (o.a .ziekenhuis, ICU, open bevolking, verpleeghuizen,
veehouderij) en verschillende groepen van aandoeningen worden bestudeerd. Voor dit
onderzoek is moleculaire diagnostiek (zie a) cruciaal.
c) Epidemiologie - op basis van gegevens verzameld onder a) en b) worden vervolgens
determinanten van resistentieontwikkeling, risicofactoren voor verspreiding en
consequenties voor behandeling en zorg bestudeerd, al dan niet leidend tot
waarschuwende signalen in algemene zin, maar ook leidend tot acties (zie d).
d) Beleidsmatige acties zoals surveillance, richtlijnen, preventie van ziekenhuisinfecties
op basis van a), b) en c).
De verschillende aandachtspunten, zoals benoemd onder a-d, behoren alle bij één of
meer centra tot de standaard onderzoeksmogelijkheden
Ad III: Onderzoek naar mechanismen van resistentie en methoden-ontwikkeling. Het
gaat in Nederland om kleinschalig bacterieel resistentie-onderzoek, epidemiologische
modellering, onderzoek naar Helicobacter en viraal (HIV) mechanistisch onderzoek.
Het onderzoek dat in Nederland wordt verricht naar antibiotica-resistentie valt op basis
van de literatuur-search (zie bijlage 8) in samenvatting als volgt te beschrijven, waarbij
zij opgemerkt dat deze ‘shortlist’ niet de pretentie heeft volledig te zijn. Aangegeven
wordt tevens op welk aggregatieniveau dit onderzoek zich afspeelt.
UM:         relatie veterinair/humaan (II); extra- en intramurale epidemiologie (II).
VU:         ziekenhuisinfecties en -hygiëne (II); Helicobacter resistentie (III).
LUMC: ziekenhuisinfecties en -hygiëne (II); moleculaire epidemiologie, o.a.
            Acinetobacter (II en III).
        38
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>UMCU: gevoeligheidstesten (I); surveillance (moleculaire) diagnostiek (II),
            mathematische epidemiologie (II); HIV (III).
EUR:        moleculaire diagnostiek (II); staphylococcen verspreiding (II); enterococcen,
            pneumococcen en campylobacter (II); viraal, o.a hepatitis en influenza (II),
            effecten antibioticumbeleid.
UMC/St Radboud: richtlijnen (II); epidemiologie van ziekenhuisinfecties en hygiëne
            (II); resistentie schimmels (II); enterohaemorrhagische E.coli (II),
            antibioticabeleid (II).
RIVM: surveillance’s, o.m. pneumococcen, gonococcen, mycobacteriën,
            Salmonellae, Campylobacter spp., Haemophilus influenzae, staphylococcen
            (II); epidemiologische modellering (III).
AMC:        HIV (II); Helicobacter (II); meningitis-veroorzakers (II).
RUG:        mechanismen resistentie (III); standaardisatie methoden (II); pre- en
            probiotica (III).
ID-DLO: surveillance gastro-intestinale ziekteverwekkers (II); helminthen (II en III).
De Raad constateert dat de basis van het onderzoek (aggregatieniveau I en II) in de
klinische centra en onderzoeksinstellingen goed is georganiseerd en dat Nederland in
dit opzicht een goed bewakingssysteem heeft voor het signaleren van outbreaks in het
eigen centrum. Voor het signaleren van landelijke outbreaks is een uitgebreidere
surveillance en early warning systeem noodzakelijk. Verder lijkt enige regie bij de
verdeling van activiteiten te ontbreken, waardoor het antibioticaresistentie onderzoek
de indruk wekt willekeurig te zijn verspreid over Nederland. Als lacunes kunnen
worden beschouwd 1) dat door gebrek aan standaardisatie interpretatie van het
epidemiologisch onderzoek moeilijk is en 2) dat de relatie tussen resistentie en
determinanten als consumptie niet gelegd wordt. Door de aard van de inventarisatie
kan geen onderscheid gemaakt worden tussen systematisch of projectmatig (ad-hoc)
onderzoek. Hoewel het onderzoek dat valt onder I en II grotendeels gefinancierd wordt
uit de eerste geldstroom (zie 5.2.1), is er ook projectmatig onderzoek dat vooral
gefinancierd wordt door de farmaceutische industrie. Hieraan wordt in dit advies geen
nadere aandacht besteed.
Uit de inventarisatie blijkt tevens dat er in Nederland relatief weinig origineel en
vernieuwend onderzoek naar de mechanismen van resistentie wordt verricht, ondanks
de goede biochemische, moleculair biologische, epidemiologische en microbiologische
kennis en expertise in Nederland (zie 5.2.2 en 5.2.3). Met uitzondering van de faculteit
Biologie in Groningen, is men hierin niet erg bedreven. En daar waar antibiotica-
resistentie hoofdlijn van onderzoek was, is het onderzoek naar mechanismen inmiddels
gemarginaliseerd (Leiden).
                                                                                39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>5.2     FINANCIERING          VAN ANTIBIOTICARESISTENTIE-ONDERZOEK
5.2.1 EERSTE GELDSTROOM
De Raad heeft getracht de omvang van het onderzoek naar antibiotica-resistentie te
achterhalen. Hiertoe is telefonisch contact opgenomen met de hoofden van de
afdelingen medische microbiologie van de universitaire centra (8) en
onderzoeksinstellingen (2). Deze inventarisatie geeft aan dat ca. 30 fte wetenschappelijk
personeel en 14 fte niet-wetenschappelijk personeel uit de eerste geldstroom
gefinancierd wordt. Hierbij kan als kanttekening worden opgemerkt dat het moeilijk is
onderscheid te maken tussen toegepast onderzoek en surveillance, waardoor er mogelijk
een overschatting is van het aantal wetenschappelijke fte’s. Een globale schatting door
de commissie indiceerde een totale omvang van ca. 30 fte (bevestigd door de
geïnterviewden), die ook min of meer in overeenstemming is met de research output.
Op grond van deze cijfers is er sprake van een volwassen onderzoeksterrein. Er wordt
veel werk gedaan, dat het gehele continuüm omvat van fundamenteel tot klinisch
toegepast. Een succesvol wetenschapsveld is in staat in de tweede en derde geldstroom
nog eens 100% te genereren. Dit geldt niet voor het antibioticaresistentie onderzoek,
waar uit de interviews een omvang van tweede en derde geldstroom van 6 wp naar
voren kwam. Hieruit blijkt dat het eerste geldstroom onderzoek heel weinig wervend
vermogen heeft voor financiering uit de tweede en derde geldstroom, mogelijk ook
omdat het plaatsvindt in de marge van het klinisch handelen en veel onderzoek vaak
zeer toegepast van aard is.
5.2.2        M E D I S C H E W E T E N S C H A P P E N -NWO
De omschrijvingen van lopende projecten in het jaarverslag 1997 van MW-NWO zijn
beoordeeld op antibiotica gerelateerd resistentie onderzoek, waarbij deze omschrijving
ruim is gehanteerd. De potentiële (sub)divisies waarbinnen dergelijk onderzoek zou
passen (divisie genetica, immunologie en microbiologie: werkgroepen microbiële
pathogenese en vaccins; divisie orgaansystemen: werkgroep farmaca & vergiften; divisie
gezondheidswetenschappen: huisartsgeneeskunde) hebben in totaal 16 toegekende
projecten. Twee hiervan betreffen onderzoek naar antibioticaresistentie, terwijl één
project is toegekend binnen de werkgroep Biomaterialen 1. Opvallend is dat binnen de
werkgroep Microbiële Pathogenese, die het meest in aanmerking komt als het gaat om
1
   a) “Targeting” van antibiotica naar bacteriële infecties door middel van lang circulerende
liposomen (UMCU/EUR); b) Werking en toepassing van antbacteriële eiwitten uit menselijke
bloedplaatjes in een afgiftesysteem voor intravasaal gebruikte biomaterialen (AMC/UT); c)
Effectiviteit van amoxicilline/clavulaanzuur bij kinderen van 6-24 maanden met een eerste
episode van otitis media acuta; een placebo gecontroleerde studie (UMCU).
        40
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>antibioticaresistentie onderzoek, geen enkel project met een dergelijk onderwerp is
toegekend.
In het meerjarenplan 2001-2004 van MW wordt het probleem van de chemotherapie-
resistentie van virussen en bacteriën (als deelonderwerp binnen een breder thema
Infectieziekten), genoemd als potentieel stimuleringsgebied.
5 . 2 . 3 Z O R G O N D E R Z O E K N E D E R L A N D (ZON)
ZON heeft de preventie van de ontwikkeling en de verspreiding van resistente micro-
organismen, intra- en extramuraal als prioriteit opgenomen in het programma
Preventie 1998-2002. Ook onderzoek naar de effecten van interventies die het optreden
van ziekenhuisinfecties kunnen verminderen en implementatieaspecten van
preventiemethoden voor de verspreiding van resistente micro-organismen en van
ziekenhuisinfecties zijn als prioriteit aangemerkt. Van de huidige 23 lopende projecten
binnen het zwaartepunt Infectieziekten zijn 6 relevant voor antibioticaresistentie2.
Ten behoeve van een evenwichtige invulling van het preventieprogramma worden voor
de vierde ronde van deelprogramma 1 geen voorstellen voor o.a. de prioriteit preventie
van antibioticaresistentie in behandeling genomen, zo staat vermeld in de oproep tot
vooraanmelding (juli 2000).
In het programma Zorg in het jaarverslag 1998 wordt antibiotica-resistentie niet
genoemd.
In november 1999 heeft VWS een programmaomschrijving “Stimulering Gezond
Leven” voorgelegd aan ZON met het verzoek een voorstel voor een programma te
ontwikkelen dat nog in het jaar 2000 van start moet gaan. Eén van de acht thema’s
betreft het terugdringen van de incidentie van infectieziekten, waar als voorbeeld wordt
genoemd “agendasetting en communicatie over de resistentie-ontwikkeling van micro-
organismen tegen antibiotica”, een onderwerp dat voor de Raad geen prioriteit heeft.
Voor het totale programma is een budget van 40,6 miljoen gulden voorgesteld (2000-
2004). Het programmavoorstel van ZON is medio 2000 verschenen.
5 . 2 . 4 EU-K A D E R P R O G R A M M A
De Europese Commissie stimuleert innovatie door een groot aantal R&D subsidie-
programma’s aan te bieden. Het Kaderprogramma voor Onderzoek en Technologische
2
  a) Antivirale resistentie bij het herpes simplex virus (UMCU); b) Extramurale monitoring van
antibiotica-resistentie, EMAR (UM); c) ICEA study: Intensive Care, Expert system and
Antimicrobial treatment (UMCU); d) Prevention of the spread of antibiotic-resistant pathogens
in ICU’s (UMCU); e) CHIPS: chirurgische profylaxe en surveillance (EMCR); f) Optimaliseren
voorschrijven antibiotica luchtwegaandoeningen extramuraal (UMCU).
                                                                                    41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>Ontwikkeling is de verzamelnaam van deze Europese programma’s. Binnen het Vijfde
Kaderprogramma is de beheersing van infectieziekten één van de acht kernactiviteiten
van thema 1 (de kwaliteit van het bestaan en beheer van biologische hulpbronnen; er
zijn vier thema’s). Binnen deze kernactiviteit is binnen het thema “strategieën voor de
identificatie en beheersing van infectieziekten” onderzoek naar antibioticaresistentie
en veranderingen in de virulentie van micro-organismen, één van de prioriteiten voor
2000. Het budget voor de hele kernactiviteit is 300M EURO, het geld is niet verder
geoormerkt.
In het vierde kaderprogramma lopen momenteel 12 onderzoeken naar
antibioticaresistentie. Het betreft zes onderzoeken in het programma BIOMED 2 (drie
onderzoeken naar Tbc, twee naar de mechanismen van resistentie bij Hiv en één
onderzoek naar de harmonisatie van de typering van micro-organismen); drie
onderzoeken in het programma INCO (betreffende de surveillance van resistentie bij
malaria en schistosomiasis en één onderzoek naar surveillance in Europa) en drie
onderzoeken in het programma FAIR naar antibioticaresistentie bij dieren.
5.3     INTERNATIONALE          ONTWIKKELINGEN
5.3.1       INDUSTRIE
Na het begin van het antibiotica tijdperk, dat in 1943 startte met de industriële
productie van penicilline, zijn in de twee decennia daarna alle groepen van
antibacteriële middelen (ca. 15 verschillende) die nu nog worden gebruikt ontdekt
d.m.v. systematische screening. Daarna startten bedrijven met de verbetering van
bestaande middelen door semisynthetische modificatie, hetgeen tweede en derde
generatie antibiotica heeft opgeleverd. Nu nog zijn antibiotica derde in de top 3 van
groot-verkoop van geneesmiddelen: wereldwijd wordt jaarlijks een omzet van tussen de
7 en 22 miljard US dollars behaald. Momenteel zijn 150 antibiotica geregistreerd door
de FDA, en zijn er 27 in klinische ontwikkeling. Slechts 2 van de 27 betreft echter
middelen gericht op niet-conventionele targets, en de laatste jaren zijn er maar een
paar nieuwe middelen op de markt gekomen.
Het groeiende volksgezondheidprobleem door antibioticaresistentie heeft bij de
industrie geleid tot hernieuwde inspanningen om nieuwe typen antibacteriële middelen
op te sporen.
De grote farmaceutische bedrijven zetten in op bacteriële “genomics” teneinde nieuwe
targets voor toekomstige antibiotica te traceren. Verschillende kleinere bedrijven testen
geheel nieuwe klassen van antibacteriële middelen. Hiervan is de klinische werking
veelal nog niet vastgesteld, maar zij bieden wel nieuwe perspectieven. De volgende
diversificatie-strategieën worden daarbij gevolgd11:
        42
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>- Variaties op een oud thema: Empirische screening van allerlei niet-kweekbare
bacteriecultures op antimicrobiële activiteit zonder voorafgaande kennis van het target
met behulp van DNA-technieken en combinatoriële benaderingen. Een vergelijkbare
aanpak wordt gevolgd om nieuwe polyketide (macroliden, o.a. erythromycine)
structuren te synthetiseren. Grote farmaceutische bedrijven als Schering-Plough en
Bristol-Myers Squibb (BMS) zien veel in deze aanpak en gaan strategische allianties aan
met kleine biotech bedrijven.
- Ken uw vijand: Target-gerichte screening en rationele drug design, die door de
bacteriële genomics een enorme vlucht kan nemen. Sinds 1995 hebben verschillende
grote farmaceutische bedrijven contracten afgesloten met “genomics bedrijven” en
publiek gefinancierde (universitaire) centra om toegang te krijgen tot microbiële gen-
informatie. Verdere toepassing van DNA-chip technologie zal in de toekomst niet
alleen de ontwikkeling van nieuwe middelen maar ook de diagnostiek veranderen.
- Verhinderen van aanhechting: Aangezien virulentie en gastheer-range worden
bepaald door het vermogen van bacteriën aan specifieke gastheercellen te hechten
(adhesie), wordt er druk gezocht naar methoden om aanhechting te verhinderen. Zo
is er aandacht voor (natuurlijk voorkomende) moleculen die adhesie voorkomen, wordt
onderzocht hoe de vorming van aanhechtingsstructuren van bacteriën geremd kan
worden en wordt het immuunsysteem benut (door vaccinatie) om adhesie-eiwitten op
bacteriën te neutraliseren.
- Aantasting van het bacteriële membraan: Bepaalde moleculen (kationische peptiden)
zijn in staat aan de celwand van bacteriën te binden en op één of andere wijze
(energie)transport over de membraan te verstoren, waardoor de bacterie uiteindelijk
gedood wordt. Deze peptiden (>300 verschillende, onder te verdelen in drie klassen)
komen overal voor in de natuur als eerste lijn verdedigingsmechanisme in planten,
insecten, schaaldieren etc. Doorgaans hebben zij een breed-spectrum werking, die
afhankelijk is van de samenstelling van bacteriecelwanden. Verschillende van deze
peptiden zijn in klinische ontwikkeling; van Magainin (als actieve stof in crème tegen
geïnfecteerde diabetische voet) is inmiddels fase 3 klinisch onderzoek voltooid.
- Meer exotische benaderingen: Dit betreft experimentele strategieën die zich richten
op het gebruik van antibiotica op basis van DNA (antisense-RNA) of het gebruik van
specifieke bacteriofagen die bepaalde bacteriën als gastheer hebben.
De anti-adhesie moleculen en de kationische peptiden bieden het meeste perspectief
als het gaat om vermindering van resistentie-ontwikkeling. Ook snelle diagnostiek die
direct gerichte therapie mogelijk maakt, alsmede immuuntherapie ter versterking van
de afweer van gastheren kan daar aan bijdragen.
Over onderzoek uitgevoerd in grote farmaceutische onderzoekscentra wordt met enige
regelmaat gepubliceerd (bijv. door SKB en Schering-Plough). Dit betreft
overzichtsartikelen over de impact van bacteriële genomics en onderzoek verricht naar
                                                                              43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>de mechanismen van resistentie. Deze mechanismen lijken steeds complexer en het
ontstaan van resistentie correleert met antibioticagebruik.
De positie van Nederland t.o.v. deze internationale ontwikkelingen is relatief beperkt.
Zo is er geen Nederlandse farmaceutische industrie die zich daadwerkelijk bezig houdt
met de ontwikkeling van nieuwe antibiotica. Wel zal DSM, als grootste fabrikant
(wereldwijd) van halffabrikaten de ontwikkelingen nauwlettend in het oog houden. Er
is in Nederland een onderzoeksgroep (Centrum voor Biomembranen en Enzymologie,
Universiteit van Utrecht) die zich bezighoudt met onderzoek naar een mogelijk
alternatief antibioticum. Dit betreft het kationische peptide nisine, van oorsprong in
gebruik als conserveringsmiddel in voeding. In een recent verschenen publicatie wordt
het werkingsmechanisme van nisine ontrafeld en de werking vergeleken met magainin
(zie boven)12. Tevens wordt gewerkt aan toepassingsmogelijkheden van
Thrombodefensins, lichaamseigen eiwitten die een antimicrobieel effect hebben
(Medische Microbiologie, AMC, Amsterdam; zie ook 5.2.2).
5.3.2       ONDERZOEK INTERNATIONAAL
Van de volgende (grote) universitaire onderzoekslaboratoria is met behulp van een
PubMed search geïnventariseerd wat de onderwerpen van onderzoek zijn3. Zonder
verder volledigheid na te streven, kunnen deze beschouwd worden als trendsettend.
Mathematische modellering van antibioticaresistentie is een relatief nieuw onderzoeks-
terrein. Doel van dergelijk onderzoek is de wens om voorspellingen te kunnen doen
over enerzijds de verspreiding van resistentie in de nabije toekomst en anderzijds over
resultaten van eventuele interventiemaatregelen op die verspreiding13. Hoewel er een
duidelijk positieve correlatie bestaat tussen prevalentie van resistentie en gebruik, zijn
de patronen in een bredere context complexer. Verscheidene farmacologische,
genetische, ecologische en sociale factoren zijn verantwoordelijk voor deze complexe
3
   - RM Anderson, Wellcome Trust Centre for the Epidemiology of Infectious Diseases,
University of Oxford, UK: Mathematische modellen van antibioticaresistentie en dynamiek van
transmissie (7 referenties vanaf 1994).
- P Courvalin, Unité des Agents Antibacteriens, Institut Pasteur, Parijs, Frankrijk: Moleculaire
mechanismen van resistentie (56 referenties vanaf 1994).
- BR Levin, Department of Biology, Emory University, Atlanta, USA: Mathematische modellen
van antibioticaresistentie en populatie-genetica (10 referenties vanaf 1994).
- SB Levy, Centre for Adaptation Genetics and Drug Resistance, Tufts University, School of
Medicine, Boston, USA: Moleculaire mechanismen van resistentie (38 referenties vanaf 1994).
- A Tomasz, Laboratory of Microbiology, The Rockefeller University, New York, USA:
Mechanismen van resistentie (60 referenties vanaf 1994.)
        44
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>patronen. Afhankelijk van de gekozen parameters is het dus niet verbazingwekkend dat
uiteenlopende voorspellingen kunnen worden gedaan. Maar gegeven bepaalde waarden
voor parameters kan toch berekend worden wat de effecten van interventies op de
resistentie kunnen zijn. In die zin draagt mathematische modellering bij aan inzichten
over de ontwikkeling van resistentie. In het algemeen is men het er over eens dat de
frequentie van een nieuwe (=resistente) variant gedurende langere periode zo laag is dat
deze vrijwel niet gedetecteerd kan worden, vaak gevolgd door een periode van snelle
veranderingen totdat een stabiel niveau is bereikt.
Zoals al uit het aantal referenties over de laatste vijf jaar blijkt, zijn de laboratoria in
New York en Parijs zeer productief wat betreft onderzoek naar mechanismen van
resistentie. Niet alleen de personele omvang van deze laboratoria is groot, ook qua
onderzoeksobjecten bestrijken zij een groot terrein: vele pathogenen en hun
resistentie(mechanismen) tegen bepaalde geneesmiddelen worden onderzocht, veelal
met moleculaire methodieken. Wanneer nieuwe resistente stammen opduiken - en dat
is m.n. in Frankrijk nogal eens het geval - zijn deze laboratoria doorgaans degenen die
de initiële onderzoekingen verrichten.
Ook hier is de positie van Nederland t.o.v. deze internatonale ontwikkelingen beperkt.
Op het terrein van mathematische modellering van antibioticaresistentie heeft
Nederland geen traditie. Wel is er een samenwerkingsverband met Oxford, waardoor
in ons land één persoon nu expertise heeft op dit gebied.
Onderzoek naar de mechanismen van resistentie vindt in Nederland op beperkte schaal
plaats (zie 5.1). Het valt niet aan te nemen dat Nederland op dit terrein een voorloper
zal worden. Dit wordt mede veroorzaakt doordat nieuw opduikende resistente stammen
zich doorgaans in Frankrijk of de VS manifesteren, waar het antibioticagebruik en dus
de selectiedruk veel hoger is dan in Nederland. In dat opzicht heeft ons land dus ‘last’
van de lage resistentiepercentages die hier gevonden worden.
5.4     SAMENVATTING
1. In Nederland wordt vooral antibioticaresistentie onderzoek verricht dat gericht is op
epidemiologie. Binnen die - epidemiologische - onderzoeksexpertise moet meer
aandacht moeten worden besteed aan het identificeren van risicofactoren voor
resistentie-ontwikkeling en transmissie.
2. Het eerste geldstroom onderzoek heeft weinig wervend vermogen voor financiering
uit de tweede em derde geldstroom, ondanks goede biochemische, moleculair
biologische, epidemiologische en microbiologische kennis en expertise in Nederland
voor vernieuwend onderzoek naar mechanismen van resistentie.
                                                                                  45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>3. Wereldwijd zijn de grote onderzoekthema’s: fundamenteel moleculaire
mechanismen van resistentie, waarbij het genoomonderzoek een grote rol speelt,
mathematische modellering en vernieuwende moleculaire diagnostiek. Nederland
speelt geen rol van betekenis bij deze thema’s.
4. Nederland is veelal trendvolgend waar het gaat om toepassen van nieuwe technieken
en onderzoeken van nieuw geconstateerde resistentie.
5. Mede gezien de globalisering en de omvang van de farmaceutische industrie, is
onderzoek naar alternatieven voor antibiotica geen onderwerp van aandacht voor
Nederland.
        46
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>6 E FFECTEN VAN PREVENTIE
De Copenhagen Recommendations stellen dat “er een manier moet worden gevonden
om de voortgang van de aanbevelingen in kaart te brengen”. In de adviesaanvraag van
het ministerie van VWS is deze aanbeveling vrij vertaald als “dat de effecten van
preventiemaatregelen bestudeerd moeten worden”. In dit hoofdstuk zal aandacht
besteed worden aan twee aspecten die nog niet expliciet aan bod zijn gekomen, maar
die wel relevant zijn voor de Nederlandse situatie:
1. De mate van transmissie van antimicrobiële resistentie vanuit het agrarisch
    compartiment naar het humane compartiment en de betekenis ervan voor de
    humane geneeskunde.
2. De effecten van ziekenhuishygiëne ter beperking van verspreiding van
    antimicrobiële resistentie.
6.1      SAMENHANG      MET DE AGRARISCHE SECTOR
Resistentie kan gegenereerd worden in het agrarische compartiment: door veelvuldig
gebruik van antibiotica (therapeutisch of als AMGB) in de veeteelt, maar bijv. ook door
het gebruik van antibioticaresistentie-genen als markers bij genetische manipulatie van
gewassen (landbouw). Deze resistente stammen kunnen via de voedselketen of via
faeces en/of contaminatie terecht komen in het humane compartiment en daar tot
problemen leiden,. Dit heeft nogal wat maatschappelijke onrust veroorzaakt. De Raad
is van mening dat resistentie die ontstaat binnen het agrarische compartiment en de
betekenis ervan voor de humane geneeskunde (zoals verduidelijkt in 1.4), binnen de
adviesaanvraag valt wanneer het gaat om bepaling van de mate waarin het kanaal
tussen beide compartimenten openstaat. Onderzoek op dit terrein krijgt daarom
aandacht in het advies.
De vraag naar de relatieve bijdrage van agrarisch antibioticagebruik aan het doorgeven
aan of ontstaan van antibioticaresistentie in het humane compartiment is moeilijk te
beantwoorden14. Dat heeft enerzijds vooral te maken met een gebrek aan betrouwbare
gegevens, zoals wordt gesteld in een studie van de stichting Heidelberg Appeal
Nederland (HAN), in opdracht van FEFANA (Fédération Européenne des Fabricants
d’Adjuvants pour la Nutrition Animale). Ook in het rapport van de Gezondheidsraad
over AMGB’s wordt dit onderkend, met als verschil dat hier op basis van het voorzorgs-
principe aanbevolen wordt het gebruik van AMGB’s zoveel mogelijk te beperken. (Het
is overigens opmerkelijk dat het werkingsmechanisme van AMGB’s niet bekend is,
                                                                              47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>ondanks het feit dat ze al 40 jaar in gebruik zijn.) Anderzijds heeft dat ook te maken
met de gecompartimenteerde problematiek, waardoor de exacte bijdrage van humaan
en agrarisch gebruik aan de antibioticaresistentie-problematiek niet kwantificeerbaar
is voor het totaalbeeld. Zeker op onderdelen bestaat er meer duidelijkheid:
a. Voor dierlijke ziekteverwekkers als Salmonellae en Campylobacter ssp. die ook bij
    de mens problemen kunnen veroorzaken, is aangetoond dat de primaire resistentie
    wordt gegenereerd in het diercompartiment. Transmissie van antibioticaresistentie
    van dier naar mens vindt plaats via de voedselketen. Prevalentie van resistentie bij
    de mens is een spiegel van het antibioticagebruik bij dieren (pluimvee, eieren,
    veeteelt). Voor deze pathogenen is de omvang van de problemen groot (10%
    resistentie en significant langer klachten bij infectie met een resistente stam).
b. Voor humane commensalen zoals enterococcen en E.coli, die alleen problemen
    geven bij verminderde weerstand, is de situatie minder duidelijk. Aantoonbaar is in
    elk geval dat uitwisseling van genetische dragers van resistentie tussen het
    agrarische en humane compartiment mogelijk is én optreedt. Er zijn geen
    eenduidige gegevens hóe deze transfer dan gebeurt, via voedselketen, contaminatie,
    of uitwerpselen. Resistentie ontwikkeling is voor deze groep waarschijnlijk het
    resultaat van humaan en agrarisch antibioticagebruik.
c. Voor de groep van humane pathogenen zoals streptococcen en pneumococcen,
    vindt de resistentie-ontwikkeling vooral plaats in het humane compartiment en
    vormt zo een spiegel van het humane antibioticagebruik. Van deze groep wordt
    verondersteld dat resistentiegenen uit het diercompartiment een beperkte rol spelen.
De Raad is derhalve van mening dat de agrarische sector onmiskenbaar een bron voor
humane antibioticaresistente micro-organismen vertegenwoordigt en dat daarmee het
kanaal tussen deze sectoren behoorlijk openstaat.
Het ministerie van LNV financiert vijf projecten uit het budget Veterinaire Prioriteiten.
Twee daarvan betreft monitoring van gebruik en één betreft een nationale surveillance,
die reeds in de desbetreffende hoofdstukken aan de orde zijn geweest. De overige twee
projecten in het kader van antibiotica-problematiek hebben betrekking op 1)
Weerstand van dieren en aangepaste stal- en houderij systemen en 2) De invloed van
monstername en antibioticum gebruik op de prevalentie en mate van resistentie in
indicatorbacteriën in de faecale flora van varkens in Nederland (zie bijlage 9).
Onderzoek gefinancierd vanuit het ministerie van LNV is dus niet direct gericht op het
vaststellen van de mate waarin transmissie van antibioticaresistentie van veterinaire
naar humane micro-organismen of commensalen plaatsvindt.
Het ontbreken van gekwantificeerde gegevens wanneer het gaat om verspreiding van -
nog onopgemerkte - resistentie in de open bevolking, m.n. vanuit de onder 1a en 1b
genoemde groepen noodzaakt echter tot nader onderzoek. Ook in Nederland is het
        48
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>geen belangrijk onderzoeksterrein. De Raad acht de Nederlandse situatie met een lage
humane resistentiegraad en intensieve agrarische sector, voor dergelijk onderzoek
uitermate geschikt.
Door DG Landbouw van de EU wordt een project gefinancierd, getiteld “Enterococci
in the Food Chain” (zie bijlage 9). Het Committee for Veterinary Medicinal Products
(CVMP) van EMEA heeft een project gefinancierd dat de mogelijke transmissie van
antibioticaresistentie van dier naar mens heeft onderzocht. Dit project heeft na twee
jaar geresulteerd in een rapport getiteld “Antibiotic Resistance in the European Union
Associated with Therapeutic use of Veterinary Medicines” dat in juli 1999 is
verschenen. Het CVMP heeft daarop aanbevelingen opgesteld (januari 2000) die zijn
op te vatten als een samenhangend, strategisch plan waarin alle thema’s van de
Copenhagen Recommendations terugkomen en waarin verbindingen zullen worden
gelegd met de humane antimicrobiële middelen (zie bijlage 7 onder EMEA voor een
meer gedetailleerde beschrijving). Hiermee wordt het autorisatieproces gebruikt om het
risico van de ontwikkeling van antimicrobiële resistentie te verminderen.
6.2      ZIEKENHUISHYGIËNE
In de Copenhagen Recommendations wordt weinig aandacht besteed aan preventie
van transmissie van resistente stammen met behulp van hygiënische maatregelen. Juist
door middel van ziekenhuishygiëne is het mogelijk, door het voorkómen van
kruisinfecties, de resistentieproblematiek behoorlijk te beperken15. Zo wordt in
Nederland relatief veel geld besteed aan maatregelen als de afstand tussen bedden en
het aantal verzorgenden per patiënt, terwijl daar in Zuid-Europa minder aandacht aan
besteed wordt. De activiteiten in Nederland op het terrein van infectiepreventie en
hygiëne betreffen:
S De Werkgroep Infectiepreventie (WIP). De WIP heeft als doelstelling het geven van
     adviezen en het opstellen van richtlijnen betreffende infectiepreventie in de
     intramurale gezondheidszorg met subsidie van VWS.
S De Werkgroep Ziekenhuisinfectie-epidemiologie Nederland (werkgroep ZIEN). De
     werkgroep heeft tot doel het wetenschappelijk onderzoek op het gebied van
     ziekenhuisinfecties te stimuleren en te bundelen door samenwerking bij het
     uitvoeren van gedegen multicentrische onderzoeken.
S PREventie van ZIEkenhuisinfecties door Surveillance (PREZIES). Het project, dat
     gesubsidieerd wordt door VWS, heeft als doel ziekenhuizen te ondersteunen bij het
     uitvoeren van de surveillance van ziekenhuisinfecties, om vergelijkbare gegevens te
     genereren en een infrastructuur voor interventieonderzoek te creëren.
                                                                               49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>Een uitgebreide beschrijving van de activiteiten van deze organisaties is opgenomen in
bijlage 9. Op basis van deze inventarisatie kunnen de maatregelen genomen ter
bevordering van ziekenhuishygiëne als volgt worden samengevat:
De omvang van de antibioticaresistentie-problematiek houdt, naast de hoeveelheid
gebruik, tevens verband met hygiënische maatregelen die het optreden van
kruisinfecties kunnen beperken. Op dit laatste terrein is Nederland zeer actief via WIP,
ZIEN en PREZIES en geconcludeerd wordt dat de ziekenhuishygiëne in Nederland -
op papier - uitstekend is georganiseerd. Ook op dit terrein loopt Nederland voorop in
Europa. Een belangrijk probleem is implementatie van hygiënische maatregelen op de
werkvloer16.
Het besef van infectiepreventie bij mensen op de werkplek is mogelijk voor verbetering
vatbaar, gezien het feit dat meestal pas bij calamiteiten wordt ingegrepen en gezien het
grote aantal ziekenhuisinfecties.
Het is noodzakelijk te weten hoeveel en welke hygiënische maatregelen daadwerkelijk
bijdragen aan beperking van antibioticaresistentie-ontwikkeling. Wat is de relatie tussen
prevalentie van resistentie, antibioticagebruik en hygiënische maatregelen op lokaal
niveau? In hoeverre effecten van preventieve hygiënische maatregelen meetbaar (en
dus onderzoekbaar) zijn is, mede gezien het voorgaande, discutabel. Ook de vraag of
resistentie leidt tot oversterfte kan daardoor niet beantwoord worden.
        50
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>7 C ONCLUSIES EN AANBEVELINGEN
De ontwikkeling van antibioticaresistentie bij micro-organismen wordt beïnvloed door
de omvang van het antibioticagebruik en - in de humane geneeskunde - maatregelen
ter voorkoming van verspreiding. In figuur 3 is de onderlinge samenhang tussen
resistentie van micro-organismen en mogelijke interventies weergegeven. De situatie
rond de antibioticaresistentie problematiek is geïnventariseerd op geleide van thema’s
genoemd in de Copenhagen Recommendations. In figuur 3 verwijzen de cijfers naar
de hoofdstukken waarin deze thema’s zijn besproken. Hierbij is steeds uitgegaan van
de positie van Nederland t.o.v. ontwikkelingen in Europa en de rest van de wereld.
Figuur 3. Onderlinge samenhang resistentie van micro-organismen en interventies
7.1     CONCLUSIES
Sinds enige tijd wordt de problematiek van toenemende resistentie onderkend. In
Nederland is deze problematiek nog van een beperkte omvang, mede dankzij een breed
scala aan activiteiten op de diverse terreinen. Om het verband tussen resistentie
ontwikkeling en antibioticagebruik op lokaal, regionaal, nationaal en internationaal
niveau nader te kunnen onderzoeken (gestippelde lijn in fig. 3), zijn allereerst resistentie
en gebruiksgegevens noodzakelijk. Pas daarna is het mogelijk de effecten van goed
                                                                                 51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>gebruik en preventieve maatregelen te onderzoeken en vervolgens onderbouwde
maatregelen te nemen. Tenslotte kunnen de activiteiten in Nederland niet los worden
gezien van internationale ontwikkelingen.
Aangezien antibioticaresistentie een gecompartimenteerde problematiek betreft (zie
hoofdstuk 1), is in tabel 5 voor de verschillende compartimenten aangegeven welke
activiteiten in Nederland al dan niet voldoende ontplooid worden, en welke gegevens
daarbinnen (in meer of mindere mate) beschikbaar zijn. Zoals uit tabel 5 blijkt, heeft
Nederland een actief antibioticabeleid, mede door een sterke inbreng van het veld
(beroepsgroepen en onderzoekers). Onderstaand wordt per compartiment een overzicht
gegeven.
Tabel 5      Overzicht bevindingen in Nederland
  Compartimenten          Surveillance        Monitoring        Goed       Ziekenhuis-      Onderzoek
                          resistentie         gebruik           gebruik    hygiëne
  Ziekenhuizen            +                    -                 +          +                +
  Open bevolking           -                   +                 +         n.v.t.            -
  Agrarische sector        +*                  +                 -         n.v.t.            -
+ = aanwezig, veelal structureel; - = niet of nauwelijks, incidenteel;
* = wordt hier aangegeven als structureel, maar dat geldt alleen als voortgezet wordt wat nu loopt.
In gesloten systemen (ziekenhuizen, verpleeghuizen) wordt aandacht besteed aan de
resistentie surveillance, het stimuleren van goed gebruik en de ziekenhuishygiëne.
Hoewel misschien niet altijd optimaal in de uitwerking, staan deze onderwerpen hoog
op de agenda bij de SWAB die een belangrijke coördinerende rol vervult. Daarnaast
vindt in alle academische ziekenhuizen toegepast resistentie-onderzoek plaats bij de
afdelingen medische microbiologie en/of infectieziekten. Gegevens over het intra-
murale gebruik zijn summier. Pas onlangs is gestart met systematische monitoring van
het intramurale gebruik in dit compartiment.
In de open bevolking wordt aandacht besteed aan het monitoren van gebruik en het
stimuleren van goed gebruik. Dit gebeurt door verschillende organisaties (SFK/GIP en
NHG); coördinatie ontbreekt. Surveillance van resistentie in de open bevolking vindt
minimaal plaats en is niet structureel. Onderzoek naar resistentie in de open bevolking
is doorgaans geen prioriteit van academische centra (met uitzondering van Maastricht).
Hoewel de peiling van resistentie uitgevoerd door de streeklaboratoria (door RIVM) wel
enig inzicht geeft, ligt de focus ook daar niet op de open bevolking.
In de agrarische sector wordt aandacht besteed aan surveillance en monitoring van
gebruik. Richtlijnen voor goed gebruik bestaan, maar worden minimaal gebruikt. Ook
        52
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>hier worden de taken door verschillende instellingen en organisaties behartigd (GD/ID-
DLO, RIVM, veterinaire apothekers en fabrikanten). Hoewel er in deze sector duidelijk
gestreefd wordt naar samenwerking, ontbreekt de coördinatie. Onderzoek in deze
sector is vooral projectmatig van aard.
De Raad heeft tevens een sterkte/zwakte analyse gemaakt en de kansen en bedreigin-
gen in kaart gebracht, waarbij de de positie van Nederland t.o.v. ontwikkelingen in
Europa en de rest van de wereld is verdisconteerd (een zogenaamde SWOT-analyse:
Strength Weakness Opportunity Threat).
Sterkte: Op dit moment relatief lage incidentie antibioticaresistentie. Dit is o.a een gevolg
van richtlijnen voor goed gebruik en van preventieve maatregelen (ziekenhuishygiëne).
Goede kwaliteit van het epidemiologisch onderzoek.
Zwakte: Onvoldoende internationale afstemming, m.n. bij standaardisatie van
laboratoriummethoden; het bestaan van teveel (gefragmenteerde) initiatieven, m.n. bij
de surveillance; een te weinig wervend vermogen van het onderzoek gefinancierd door
de eerste geldstroom.
Bedreigingen: De invoer van resistentie uit andere landen; het feit dat de huidige brede
opzet in Nederland niet uitnodigt tot een nieuwe aanpak.
Kansen: Voortrekkersrol van Nederland op internationaal niveau; nog ruimte voor
verbetering door te leren van de lopende initiatieven mits op de juiste wijze
gecombineerd.
7.2      AANBEVELINGEN
De aanbevelingen vallen uiteen in drie onderdelen, die per onderdeel aan de hand van
de gestelde vragen in de adviesaanvraag zullen worden uitgewerkt. De eerste twee
aanbevelingen hebben specifiek betrekking op Nederland, in de derde komt
internationale afstemming nader aan de orde.
1. Harmonisatie en integratie van surveillance van resistentie en monitoring van
gebruik in het humane en agrarische compartiment (stippellijn in fig. 3).
a. relevante nieuwe ontwikkelingen, aansluiting onderzoek.
Op het terrein van surveillance van resistentie en monitoring van antibioticagebruik
gebeurt er veel. Er is echter sprake van een gebrekkige coördinatie en integratie, en er
is behoefte aan een gestructureerde organisatie. Behalve harmonisatie en
institutionalisering op dit terrein, is integratie van het humane en agrarische
                                                                                    53
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>compartiment noodzakelijk om oorzakelijke verbanden op lokaal, regionaal en
nationaal niveau te kunnen onderzoeken.
Een verbeterde integratie van gegevens over surveillance van resistentie en monitoring
van gebruik zal volgens de Raad leiden tot meer en kwalitatief betere (projectmatige)
aanvragen voor moleculair epidemiologisch en transmissie onderzoek. Daarnaast kan
het wervend vermogen van het huidige onderzoek bij de tweede geldstroom op termijn
vergroot worden. Gegeven de zeer goede microbiologische, biochemische, moleculair
biologische en epidemiologische expertise die in Nederland aanwezig is, zou op termijn
ook het wetenschappelijk onderzoek naar mechanismen van resistentie beter van de
grond kunnen komen.
b. instrumenten ontwikkelen of verbeteren.
S Overeenstemming over uniforme gevoeligheidscriteria en standaardisatie van in
     vitro testen is cruciaal om de cijfers van antibioticaresistentie te kunnen vergelijken.
     Daarnaast is dit noodzakelijk voor uniforme deelname aan surveillances met een
     landelijke, Europese of wereldwijde (WHO) opzet. De aanbevelingen van de CRG
     (over breekpunten) en SWAB (over gestandaardiseerde kwantitatieve gevoeligheids-
     testen) verdienen alle mogelijke ondersteuning, zodat Nederland in staat zal zijn om
     gegevens aan de WHO te leveren.
- Gegevensverzameling op orde brengen; als leidraad geldt hierbij tabel 5.
     * Monitoring van humaan intramuraal gebruik is recent gestart door SFK en moet
         structureel worden.
     * Resistentie-surveillance in de open populatie moet structureel gaan plaatsvinden
         door uitbreiding van het EMAR-project.
     * De verschillende instanties die nu gegevens verzamelen moeten dit blijven doen
         en moeten actuele data ter beschikking stellen aan de organisatie deze gegevens
         interpreteert en gereed maakt voor publicatie. Als leidraad voor het surveillance-
         deel hierbij zou kunnen dienen het SARIN programma van de SWAB. Voor de
         monitoring van gebruik dient de medewerking van verschillende organisaties
         gegarandeerd te worden. Hiertoe dient VWS het initiatief te nemen.
c. lacunes in het onderzoek; welke terreinen initiatieven nemen.
S Er is vastgesteld dat resistentie zich vanuit het agrarische compartiment naar het
     (extramurale) humane compartiment kan verspreiden. De mate waarin dit optreedt
     is moeilijk kwantificeerbaar. De Raad is van mening dat Nederland zich goed leent
     voor integratie van humaan en agrarisch onderzoek vanwege de lage resistentie in
     het humane compartiment en de intensieve agrarische sector. Onderzoek naar de
     verspreiding van resistentie afkomstig uit het agrarische compartiment in de open
         54
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>     bevolking dient te worden gestimuleerd. Dit onderzoek is een prioriteit voor het
     stimuleringsprogramma Gezond Leven dat in 2000 van start is gegaan.
-    Onderzoek naar de aard en omvang van selectie van resistentie en antibiotica-
     gebruik op terreinen waar dit ongebruikelijk lijkt en niet verwacht wordt
     (unsuspected selection en unsuspected consumption). Het gaat hier om
     antimicrobiële middelen in bijv. cosmetica, desinfectantia, conserveringsmiddelen,
     brandstofopslagtanks etc. Een inventarisatie van deze gebieden waarbij de effecten
     op resistentieontwikkeling met gevolgen voor de humane gezondheid in kaart
     gebracht worden, is eveneens een prioriteit voor het stimuleringsprogramma
     Gezond Leven.
d. infrastructurele, organisatorische en financiële randvoorwaarden.
S Publicatie van een tweejaarlijks overzicht waarin de resistentiesurveillance- en
     gebruiksgegevens voor Nederland zijn opgenomen. Hierop kan dan aanvullend
     overheidsbeleid worden gebaseerd. Als voorbeeld voor een dergelijke publicatie zou
     FinRes (Finland) kunnen dienen. De Raad is van oordeel dat het RIVM de plaats
     van voorbereiding zou kunnen zijn voor dit overzicht. Bij de aansturing van dit
     project dienen de SWAB en eventueel andere relevante veldpartijen mede-
     verantwoordelijk te zijn. Op deze wijze kan maximaal gebruik worden gemaakt van
     de in Nederland aanwezige kennis en kan draagvlak worden gegenereerd.
     Aangezien veel gegevens van resistentie surveillance en monitoring van gebruik op
     diverse plaatsen verzameld worden, is de Raad van mening dat een goed ingevoerde
     coördinator opdracht moet krijgen deze bijeen te brengen. Voor de controle,
     verwerking en interpretatie van gegevens is in ieder geval 1,5 fte wp en 1 fte niet-wp
     noodzakelijk, eventueel door middel van detachering.
- Om consensusvorming over en implementatie van gestandaardiseerde
     gevoeligheidstesten en uniforme gevoeligheidscriteria te versnellen zijn wellicht
     eisen door VWS en zorgverzekeraars aan beroepsgroepen nodig, waarbij er
     tegelijkertijd wel budgettaire ruimte gecreëerd zal moeten worden om dit (landelijk)
     in te voeren. Een kostenberekening is opgenomen in bijlage 10.
2. Versterking van Goed Gebruik en Preventieve maatregelen.
a. relevante nieuwe ontwikkelingen, aansluiting onderzoek.
Het terrein van goed gebruik (voorschrijfgedrag en richtlijnen) en preventieve
maatregelen (ziekenhuishygiëne en richtlijnen) is in Nederland sterk ontwikkeld via
resp. SWAB en WIP. Deze sterke positie dient tenminste geconsolideerd en zo mogelijk
uitgebreid te worden. De Raad is van mening dat t.b.v. infectiepreventie op de
werkvloer en early warning (per instelling, of regionaal) meer verband dient te worden
                                                                                  55
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>gelegd tussen vóórkomen van ziekenhuisinfecties, antibioticagebruik en resistentie ter
plekke, waarvoor multidisciplinaire infectieteams verantwoordelijkheid moeten dragen.
Dit zou naast ziekenhuizen ook bevorderd moeten worden in verpleeghuizen.
b. instrumenten ontwikkelen of verbeteren.
S Aansluiting op elkaar van de richtlijnen van SWAB, NHG en CBO.
S Implementatie in de agrarische sector van Richtlijnen voor Goed Gebruik.
S Voorkómen dat antibiotica zonder recept worden verstrekt.
c. lacunes in het onderzoek; welke terreinen initiatieven nemen.
S Onderzoek naar de effecten van interventies die bijdragen aan verspreiding of
     inperking van resistentie, zoals de bijdrage van hygiëne in relatie tot het
     antibioticagebruik en vóórkomen van resistentie. Ook dit onderzoek is prioriteit
     voor het stimuleringsprogramma Gezond Leven.
S Onderzoek naar de medische indicaties voor antibioticagebruik is noodzakelijk om
     oorzakelijke verbanden te kunnen leggen tussen voorschrijfgedrag en resistentie-
     ontwikkeling. Dit onderzoek valt onder de doelstellingen van de commissie BOG
     van het CvZ.
d. infrastructurele, organisatorische en financiële randvoorwaarden.
S Blijvende financiële ondersteuning van de SWAB.
S Het bevorderen van de vorming van multidisciplinaire infectieteams (apotheker,
     infectioloog, medisch microbioloog) in alle ziekenhuizen en (zo mogelijk)
     verpleeghuizen.
3. Internationale afstemming
a. relevante nieuwe ontwikkelingen, aansluiting onderzoek.
Er bestaat een groot aantal initiatieven op het terrein van surveillance van resistentie.
Diverse (internationale) organisaties zijn bij deze initiatieven betrokken. Nederland
speelt hierbij een actieve rol en treedt geregeld op als initiator. De veelheid en
verscheidenheid van al deze (gefragmenteerde) initiatieven heeft ook een keerzijde; er
is veel overlap en afstemming ontbreekt. De Raad is van mening dat EARSS
(Nederlandse projectleiding) zou kunnen uitgroeien tot een degelijk Europees initiatief
naast de WHO en CDC/TSN-programma’s, die het wereldwijde en Amerikaanse
perspectief vertegenwoordigen. Overigens zijn er behalve Finland en Denemarken geen
Europese landen waar in kaart gebracht wordt hoe resistentiecijfers zich kwantitatief
verhouden tot gebruikscijfers, laat staan tot effecten van preventieve maatregelen.
         56
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>Met de monitoring van gebruik en het stimuleren van goed gebruik is op initiatief van
beroepsbeoefenaren internationaal een voorzichtig begin gemaakt. Op het terrein van
het stimuleren van Goed Gebruik en preventieve maatregelen zoals ziekenhuishygiëne
zou Nederland internationaal een voorbeeld-rol kunnen nemen.
b. instrumenten ontwikkelen of verbeteren.
S Standaardisatie en uniforme toepassing van gevoeligheidstesten in Nederland dient
     verder afgestemd te worden in Europees verband (EUCAST). Ook dienen
     standaardisatie en uniformering van gevoeligheidscriteria compatibel te zijn met de
     richtlijnen van EMEA (CVMP en CPMP).
S Vertaling van de richtlijnen van NHG, SWAB en WIP in het Engels is nodig
     teneinde een internationale verspreiding ervan mogelijk te maken.
S Toelating van nieuwe antibiotica tot de markt door EMEA is een instrument waar
     eisen gesteld worden aan onderzoek naar resistentieontwikkeling. De veterinaire tak
     van EMEA (CVMP) heeft vergevorderde plannen naar risico-assessment van
     antibiotica. Ook voor de humane tak (CPMP) hebben gegevens over resistentie
     consequenties voor de indicatiebepaling van nieuwe toe te laten middelen. Het
     wordt aanbevolen initiatieven zo mogelijk via EMEA ten uitvoer te brengen, en in
     ieder geval afstemming met deze organisatie na te streven.
c. lacunes in het onderzoek; welke terreinen initiatieven nemen.
S Gezien de verschillen in resistentie en gebruik in Europese landen is het van belang
     het onderzoek zoals aanbevolen onder 1 en 2 uit te voeren. Met die gegevens kan
     vervolgens gericht worden onderzocht wat de verklaring is voor gesignaleerde
     verschillen en welke interventies de beste mogelijkheden bieden voor beperking van
     verspreiding van resistentie.
d. infrastructurele, organisatorische en financiële randvoorwaarden.
S Het is zinvol de financiële bijdragen aan EARSS te continueren, tenzij besloten
     wordt surveillance in samenwerking met private partners aan te gaan.
                                                                               57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>58</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>Referenties
1. SGB Amyes, 2000. BMJ 320:199200, editorial. The rise in bacterial resistance.
2. JD Turnidge, 2000. J Antimicrob Chemother 45:925-926. Quantifying the impact
of resistance for prescribers and drug developers-a function of national resolution rates.
3. MJ Struelens, 1998. BMJ 317:652-654. The epidemiology of antimicrobial resistance
in hospital acquired infections: problems and possible solutions. BMJ vol. 317 is een
themanummer over antimicrobiële resistentie.
4. O Cars, S Mölstad, A Melander, 2000. 10th ECCMID, Stockholm, Poster no 299.
Large variation in antibiotic usage between European countries.
5. WG Goettsch, H Goosens, AJ de Neeling, MWJ Sprenger, 1999. Ned Tijdschr
Geneeskd 143: 1296-1299. Infecties en bacteriële resistentie in de open bevolking.
6. Resistentie Surveillance Standaard van de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid
(SWAB), 1999. Ook via website www.nvmm.nl.
7. DL Monnet, 1998. Characteristics of multicenter surveillance and research projects
on antimicrobial resistance in Europe and the United States. Preparatory document for
“The Microbial Threat” Workshops and Conference, Copenhagen, 7-10 September
1998.
8. ESCMID News no. 12, spring 1999: Introduction to the European Study Group on
Antibiotic Policies (ESGAP). Ook: www.escmid.org.
9. DANMAP 98 - Consumption of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobi-
al resistance in bacteria from food animals, food and humans in Denmark. Ook via
website: www.svs.dk. DANMAP is het resultaat van een samenwerking tussen het
Danish Veterinary Laboratory, The Veterinary and Food Administration, Danish
Medecines Agency en Statens Serum Institut en wordt gezamenlijk gefinancierd door
het Ministerie van Volksgezondheid en het Ministerie van Voeding, Landbouw en
Visserij.
10. FINRES 1999 - Bacterial resistance to antimicrobial agents in Finland. Ook via
website: www.stm.vn.fi/stm.
11. H. Breithaupt, 1999. Nature Biotechnology 17:1165-1169. The new antibiotics.
12. E Breukink, I Wiedemann, C van Kraaij, OP Kuipers, H-G Sahl, B de Kruijff, 1999.
Science 286:2361-2364. Use of the cell wall precursor lipid II by a pore-forming peptide
antibiotic.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>13. BR Levin, M Lipsitch, V Perrot, S, Schrag, R Antia, L Simonsen, N Moore
Walker, FM Stewart, 1997. Clinical Infectious Diseases 24(Suppl 1):S9-S16. The
population genetics of antibiotic resistance.
14. AE van den Boogaard, EE Stobberingh, 1999. Drugs 58:589-607. Antibiotic usage
in animals; Impact on bacterial resistance and public health.
JAA Hoogkamp-Korstanje, 1999. Ned Tijdschr Geneeskd 143: 1293-1295. Antimicro-
biële groeibevorderaars.
15. RW Haley, DH Culver, JW White, WM Morgan, TG Emori, VP Munn, TM
Hooton, 1985. Am J Epidemiol 121:182-205. The efficacy of infection surveillance and
control programs in preventing nosocmial infections in US hospitals.
AJ Mintjes, 1998. TSG 76:467-468. Surveillance van ziekenhuisinfecties als leidraad
voor beleid.
ICJ Gyssens, BJ Kullberg, JWM van der Meer, 1999. Ned Tijdschr Geneeskd
143:2361-2364. Klinische effecten van verbeterd antibioticabeleid.
16. CMJE Vandenbroucke-Grauls, 2000. Lancet 356:1290-1291, editorial. Clean hands
closer to the bedside.
D Pittet, S Hugonnet, S Harbrth, P Mourouga, V Sauvan, S Touveneau, TV Perneger
et al., 2000. Lancet 356:1307-1312. Effectiveness of a hospital-wide programme to
improve compliance with hand hygiene.
        2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>