<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Bt11-maïs (pZO1502)
Beoordeling van de veiligheid voor de consument, volgens de Europese
verordening 258/97 betreffende nieuwe voedingsmiddelen en nieuwe
voedselingrediënten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp       : aanbieding advies Bt11-maïs (pZO1502)
Uw kenmerk      : GZB/VVB-993428 en 9986
Ons kenmerk     : 2000/2VNV, U1052/JW/cb/622-Z
Bijlagen        :-
Datum           : 27 april 2000
Mevrouw de minister,
Hierbij bied ik u een advies aan dat dient ter beantwoording van de door u mede namens
de Staatssecretaris van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij aan de Gezondheidsraad
voorgelegde adviesaanvraag over de veiligheid van nieuwe voedingsmiddelen en nieuwe
voedselingrediënten. Het advies is een zogenoemde eerste beoordeling, conform de Euro-
pese verordening EG258/97, van het product Bt11-maïs (pZO1502). Deze beoordeling is
verricht door de Commissie 'Veiligheidsbeoordeling nieuwe voedingsmiddelen' van de
Gezondheidsraad. Ik heb dit advies heden ook aangeboden aan de Staatssecretaris van
Landbouw, Natuurbeheer en Visserij.
Hoogachtend,
w.g.
prof. dr JGAJ Hautvast
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Bt11-maïs (pZO1502)
Beoordeling van de veiligheid voor de consument, volgens de Europese
verordening 258/97 betreffende nieuwe voedingsmiddelen en nieuwe
voedselingrediënten
Gezondheidsraad: Commissie Veiligheidsbeoordeling nieuwe voedingsmiddelen
aan:
de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
de Staatssecretaris van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij
Nr 2000/02VNV, Den Haag, 27 april 2000
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad: Commissie Veiligheidsbeoordeling nieuwe voedingsmiddelen.
Bt11-maïs (pZO1502). Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr 2000/02VNV.
auteursrecht voorbehouden
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 7
1   Inleiding 9
2   Volledigheid en juistheid van het dossier 10
2.1 Administratieve gegevens 10
2.2 Algemene beschrijving van het voedingsmiddel 10
2.3 Classificatie van het voedingsmiddel voor beoordeling 10
2.4 Informatievergaring over het voedingsmiddel 11
2.5 Beknopt overzicht door de aanvrager 12
2.6 Overige beoordelingen van het gewas 12
2.7 Etiketteringsvoorstel van de aanvrager 12
3   Interpretatie en evaluatie van voorgelegde gegevens 13
3.1 I Specificatie van het nieuwe voedingsmiddel (NV) 13
3.2 II Effecten van het gevolgde productieprocédé op het NV 14
3.3 III Geschiedenis van het als bron voor het NV gebruikte organisme 14
3.4 IV Effect van de genetische modificatie op de eigenschappen van het gastheerorganisme 14
3.5 V Genetische stabiliteit van het als bron voor het NV gebruikte genetisch gemodificeerde organisme
    (GGO) 15
3.6 VI Specificiteit van de expressie van het nieuwe genetisch materiaal 15
3.7 VII Overdracht van genetisch materiaal vanuit het GGO 15
    Inhoud                                                                                          5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>3.8  IX Verwachte opname en gebruikfrequentie van het NV 16
3.9  X Informatie op basis van eerdere blootstelling van de mens aan het NV of zijn bron 16
3.10 XI Informatie over de voedingswaarde van het NV 16
3.11 XII Microbiologische informatie over het NV 17
3.12 XIII Toxicologische informatie over het NV 17
     Literatuur 20
     Bijlagen 22
A    De adviesaanvraag 23
B    De commissie 25
C    EU-procedure 27
D    Samenvatting dossier 29
     Engelse vertaling 32
     Inhoud                                                                                 6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>Samenvatting, conclusies en
aanbevelingen
Het door de aanvrager opgestelde veiligheidsdossier van de suikermaïslijn Bt11 bevat
moleculair-biologische, voedingskundige en toxicologische informatie. Als referentie
dient een conventionele suikermaïslijn welke een geschiedenis heeft van veilig gebruik in
de Europese Unie. Het verschil tussen de gemodificeerde maïslijn en een conventionele
lijn zit in twee genen, het pat-gen en het Btk-gen, en hun expressieproducten. Beide
genen zijn afkomstig van bacteriën. Het pat-gen zorgt ervoor dat de maïsplant bestand is
tegen het herbicide glyfosinaat ammonium. Het Btk-gen maakt de plant weerbaar tegen
de maïsboorder, een vraatinsect. Er zijn geen aanwijzingen dat de aangebrachte geneti-
sche modificatie tot nadelige bijeffecten, zogenoemde pleiotrope effecten leidt. Er zijn
ook geen aanwijzingen dat de PAT- en Bt-eiwitten in de voorkomende concentraties
toxisch of allergeen zijn voor de mens. Variaties in de overige onderzochte maïscompo-
nenten blijven binnen literatuurwaarden en hebben gezondheidskundig gezien geen con-
sequenties.
     De commissie acht deze informatie volledig en juist. De ingediende gegevens zijn in
het dossier correct geïnterpreteerd en geëvalueerd volgens de huidige stand van de weten-
schap.
     Het oordeel van de commissie luidt dat consumptie van Bt11-suikermaïs en daaruit
geproduceerde voedingsmiddelen en voedselingrediënten voor de mens even veilig is als
consumptie van niet genetisch gemodificeerde maïs en maïsproducten.
     De commissie signaleert dat de indieners van veiligheidsdossiers voor nieuwe voe-
dingsmiddelen geholpen zouden zijn met concrete aanwijzingen voor wat betreft de te on-
derzoeken voedingsstoffen en secundaire plantenmetabolieten en de aantallen monsters,
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen                                                 7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>locaties en periodes die voor de kwantitatieve analyses nodig zijn. De commissie zal deze
aanbeveling zelf uitwerken en inbrengen in internationaal overleg.
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen                                                 8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
          Novartis zaden BV vroeg op 6 april 1998 naar de mening van de (toenmalige) voorlopi-
          ge commissie Veiligheidsbeoordeling van nieuwe voedingsmiddelen (vVNV) over wezen-
          lijke gelijkwaardigheid van voedingsmiddelen en voedselingrediënten gemaakt uit gene-
          tisch gemodificeerde Bt11-suikermaïs en uit conventionele maïs. In overleg met het Mi-
          nisterie van VWS en de vVNV besloot Novartis de aanvraag te wijzigen in de richting
          van een volledige beoordeling van de veiligheid van de Bt11-suikermaïs voor de consu-
          ment, zowel vers als bewerkt (Nov98). Deze aanvraag bereikte de vVNV in november
          1998 en is daar niet meer besproken.
               Per 1 januari 1999 ging het dossier over naar de Commissie ‘Veiligheidsbeoordeling
          nieuwe voedingsmiddelen’ van de Gezondheidsraad, hierna te noemen ‘de commissie’.
          Op 13 januari 1999 ontving deze commissie een adviesaanvraag van VWS om de
          Bt11-suikermaïs te beoordelen op veiligheid voor de consument, volgens verordening
          258/97 van het Europees Parlement en de Raad en de bijbehorende aanbevelingen van de
          Europese Commissie 97/618.
               De commissie wijdde enkele bijeenkomsten aan de bespreking van het dossier. Zij
          stelde nadere vragen aan de producent over de onderbouwing van de beweringen over de
          veiligheid van het zogeheten PAT-eiwit en vroeg om nadere analyse van een vijftal se-
          cundaire plantenstoffen (Nov99, Nov00). In april 2000 rondde de commissie de beoorde-
          ling af. Dit rapport is de weergave van haar bevindingen.
          Inleiding                                                                               9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Volledigheid en juistheid van het dossier
2.1       Administratieve gegevens
          De naam en het adres van de aanvrager, tevens de fabrikant van het nieuwe voedings-
          middel zijn als volgt: Novartis Zaden BV, postbus 26, 1600 AA Enkhuizen, Nederland.
2.2       Algemene beschrijving van het voedingsmiddel
          De aanvraag betreft het op de Europese markt brengen en verhandelen van
          Bt11-suikermaïs voor directe consumptie, voor consumptie van ingeblikte en ingevroren
          maïskorrels en voor verdere bewerking tot maïsmeel. De commissie heeft ervoor gekozen
          de genetisch gemodificeerde maïskorrels te beoordelen op de veiligheid voor consumptie
          en acht die uitkomst ook van toepassing op verder bewerkte maïs.
2.3       Classificatie van het voedingsmiddel voor beoordeling
          Het dossier bevat een beargumenteerde indeling in klasse 3.1, een van de zes hoofdklas-
          sen en subklassen van nieuwe voedingsmiddelen zoals genoemd in tabel 1 in deel I van
          Aanbeveling 97/618 van de Europese Commissie (97/618/EG) (EG97a). Het gaat hier
          om een genetisch gemodificeerde plant, waarvan de conventionele variant een geschiede-
          nis van veilig gebruik heeft in de Europese Unie. De commissie is het eens met deze in-
          deling.
          Volledigheid en juistheid van het dossier                                               10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>2.4 Informatievergaring over het voedingsmiddel
    De aanvrager specificeert de informatie die essentieel is voor de beoordeling van de ge-
    schiktheid voor de consumptie van een voedingsmiddel in klasse 3.1 aan de hand van de
    in de aanbeveling van de Europese Commissie (97/618/EG) voorgeschreven selectie uit
    de volgende thema’s:
    I            Specificatie van het nieuwe voedingsmiddel (NV)
    II           Effecten van het gevolgde productieprocédé op het NV
    III          Achtergrondinformatie over het als bron voor het NV gebruikte organisme
    IV           Effect van de genetische modificatie op de eigenschappen van het gastheeror-
                 ganisme
    V            Genetische stabiliteit van het als bron voor het NV gebruikte genetisch gemo-
                 dificeerde organisme (GGO)
    VI           Specificiteit van de expressie van het nieuwe genetische materiaal
    VII          Overdracht van genetisch materiaal vanuit het GGO
    IX           Verwachte opname en gebruiksfrequentie van het NV
    X            Informatie op basis van eerdere blootstelling van de mens aan het NV of zijn
                 bron
    XI           Informatie over de voedingswaarde van het NV
    XII          Microbiologische informatie over het NV
    XIII         Toxicologische informatie over het NV.
    De aanvrager doorloopt op duidelijke wijze de stroomschema’s bij elk thema en verwijst
    voor de gebruikte gegevens naar bijlagen of naar de literatuur. De commissie acht de
    verstrekte moleculair-biologische, voedingskundige en toxicologische informatie vol-
    doende om haar beoordeling te kunnen uitvoeren.
         De gegevens voor de beoordeling van wezenlijke gelijkwaardigheid en de toxicologi-
    sche informatie over het nieuwe voedingsmiddel schoten aanvankelijk tekort. Ze zijn op
    verzoek van de commissie door de aanvrager aangevuld. De commissie vindt het belang-
    rijk dat bij de onderbouwing van de wezenlijke gelijkwaardigheid van de gemodificeerde
    en de conventionele maïskorrels niet alleen de gegevens over macro- en micronutriënten
    maar ook de secundaire plantenstoffen aandacht krijgen. De aanvrager heeft analyses
    verricht om de gehalten te bepalen van furfural, p-cumaarzuur, ferulinezuur, raffinose en
    fytinezuur.
    Volledigheid en juistheid van het dossier                                                  11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>2.5 Beknopt overzicht door de aanvrager
    Het dossier bevat een beknopt overzicht dat aan de lidstaten kan worden toegestuurd,
    vereist volgens artikel 6, lid 2 van de EG-verordening 258/97.
2.6 Overige beoordelingen van het gewas
    In het kader van de richtlijn 90/220/EEG inzake de doelbewuste introductie van gene-
    tisch gemodificeerde organismen in het milieu zijn de moleculair-biologische aspecten
    van dit nieuwe voedingsmiddel al eerder uitgebreid beoordeeld door de Commissie Gene-
    tische Modificatie (COGEM) op verzoek van het Ministerie van Volkshuisvesting Ruim-
    telijke Ordening en Milieubeheer.
         In het kader van de vrijwillige toets op veevoederveiligheid heeft Novartis het dossier
    ook aangemeld bij het Ministerie van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij. Het Rijksin-
    stituut voor de Kwaliteitsbeoordeling van Land- en Tuinbouwproducten heeft de beoor-
    deling van de veevoederveiligheid verricht.
         De toestemming voor het in het veld behandelen van deze maïs met Basta (glufosi-
    naat ammonium) ligt bij het College voor de toelating van bestrijdingsmiddelen, dat ook
    een residutolerantie vaststelt voor de afgeleide voedingsmiddelen. De ongevoeligheid
    voor glufosinaat ammonium wordt tot nu toe door de aanvrager alleen gebruikt als mer-
    ker om de genetisch gemodificeerde maïsplanten te kunnen selecteren. In Europa is het
    gebruik van Basta op maïsakkers niet toegestaan.
2.7 Etiketteringsvoorstel van de aanvrager
    Het dossier bevat een etiketteringsvoorstel conform EG-verordening 1139/98 betreffende
    de verplichte opneming in de etikettering van bepaalde met genetisch gemodificeerde or-
    ganismen geproduceerde levensmiddelen van andere gegevens dan die waarin de EG-
    richtlijn 79/112 voorziet. Het etiketteringsvoorstel wordt in Nederland in het Regulier
    Overleg Warenwet besproken en in het voorliggende advies niet beoordeeld.
    Volledigheid en juistheid van het dossier                                                    12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Interpretatie en evaluatie van
          voorgelegde gegevens
3.1       I Specificatie van het nieuwe voedingsmiddel (NV)
          Het gaat in deze aanvraag om een maïslijn, waarin twee genen, afkomstig van bacteriën,
          zijn geïntroduceerd. Het ene gen is afkomstig van de bodembacterie Streptomyces viri-
          dochromogenes. Dit gen codeert voor het enzym fosfinocitrine-N-acetyltransferase (af-
          gekort tot pat) en maakt de plant tolerant voor het gebruik van het herbicide glufosinaat
          ammonium. Het pat-enzym zet het herbicide om in afbraakproducten. Glufosinaat am-
          monium verstoort de glutaminesynthese in planten. Tolerantie voor glyfosinaat ammoni-
          um wordt gebruikt als selectiemerker. Als gekweekte maïsplantjes behandeld worden met
          Basta (glufosinaat ammonium) zullen de gemodificeerde maïsplanten minder lijden dan
          de ongemodificeerde omdat hun metabolisme nauwelijks verstoord wordt.
               Het andere gen, het Btk-gen, is afkomstig van de bodembacterie Bacillus thuringien-
          sis. Het gen is aangepast om het in planten, zoals maïs, tot expressie te brengen. Het in
          het plantenweefsel aangemaakte eiwit beschermt de maïsplant tegen vraat door larven
          van de maïsboorder. In de darm van deze insecten wordt het Bt-eiwit actief, veroorzaakt
          poriën in het celmembraan en verstoort zo de osmotische balans, waardoor de cellen ly-
          seren.
               Suikermaïs wordt gegeten in de vorm van hele maïskorrels of als poeder in bijvoor-
          beeld soepen.
               Volgens de commissie is van maïs genoeg bekend om de veiligheid van deze variant
          te beoordelen. De specificatie van deze maïslijn is zodanig dat de in dit dossier geleverde
          Interpretatie en evaluatie van voorgelegde gegevens                                         13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>    gegevens representatief geacht worden voor de op de markt gebrachte producten onder
    de naam ‘Bt11-maïs (pZO1502)’.
3.2 II Effecten van het gevolgde productieprocédé op het NV
    De aanvrager geeft aan dat de maïskorrels gekookt, gestoomd, geroosterd of geblan-
    cheerd worden voor consumptie. Ze worden aan de kolf, ingeblikt of ingevroren ver-
    kocht. Soms worden maïskorrels gedehydrateerd tot poeder dat vervolgens als voedselin-
    grediënt dient. Deze bekende productieprocessen zijn voor de nieuwe en de conventionele
    maïsvarianten gelijk.
3.3 III Geschiedenis van het als bron voor het NV gebruikte organisme
    De bron voor het nieuwe voedingsgewas is een op conventionele wijze geteeld maïsras
    (Zea mays L.). Aan het genetische materiaal van de oorspronkelijke maïslijn zijn twee
    bacteriële genen toegevoegd. De aanvrager toont overtuigend aan dat maïs reeds lang een
    breed verbouwd gewas is en een wereldwijde toepassing kent.
3.4 IV Effect van de genetische modificatie op de eigenschappen van het
    gastheerorganisme
    De oorspronkelijke Bt11-veldmaïslijn is gemaakt met behulp van het NotI-fragment van
    het pZO1502-plasmide. Dit fragment bevat een promoter (P35S), een intron (IVS6), het
    Btk-gen en een terminator (Tnos) en daarnaast een promoter (P35S), een intron (IVS2),
    het pat-gen en een terminator (Tnos). Daarna is de gemodificeerde veldmaïslijn op de
    conventionele manier met enkele gewone suikermaïsrassen gekruist, met name met Jubi-
    lee, Bonus en Empire. Dit leidde tot de drie gemodificeerde suikermaïshybriden Bt
    95-0943, Bt 95-0937 en Bt 95-0941.
         Met de geleverde gegevens toont de aanvrager aan dat de aangebrachte genetische
    modificatie in de Bt11-suikermaïslijnen niet alleen het beoogde maar ook het enige ver-
    schil is met de conventionele maïslijnen. De manier waarop de insertie van het gemodifi-
    ceerde gen heeft plaatsgevonden en de karakterisering van de gemodificeerde lijnen geven
    de commissie geen aanleiding tot nadere vragen of het signaleren van onduidelijkheden.
3.5 V Genetische stabiliteit van het als bron voor het NV gebruikte genetisch
    gemodificeerde organisme (GGO)
    De aanvrager toont aan dat het GGO onder normale omstandigheden voldoende stabiel
    is. Dit baseert hij op het patroon van overerving van de glufosinaat- en maïsboordertole-
    Interpretatie en evaluatie van voorgelegde gegevens                                       14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>    rantie in vier generaties nakomelingen van Bt11. Dit patroon is kenmerkend voor een
    monogene eigenschap. Door middel van DNA-analyses is de aanwezigheid en stabiliteit
    van het gen in planten van verschillende generaties bevestigd.
3.6 VI Specificiteit van de expressie van het nieuwe genetisch materiaal
    De aanvrager beschrijft de expressie van het Btk- en het pat-gen in maïskorrels en overi-
    ge plantendelen. Uit de analyse van de samenstelling blijkt dat de expressie zoals ver-
    wacht tot productie van het bedoelde eiwit leidt. Op het moment van oogsten is het Btk-
    eiwit in alle delen van de maïsplant aanwezig, in de korrels ongeveer 1,6 µg per gram
    vers gewicht. Het eiwit is niet detecteerbaar in ingeblikte maïs, waarbij de detectielimiet
    bij 2 ng Btk-eiwit per gram versgewicht lag.
         Het PAT-eiwit is niet detecteerbaar in maïskorrels (detectielimiet 1 ng/ml extract).
3.7 VII Overdracht van genetisch materiaal vanuit het GGO
    De aanvrager stelt dat er DNA aanwezig zal zijn in sommige van Bt11-maïs afgeleide
    voedingsmiddelen en voedselingrediënten en niet in andere, afhankelijk van het bewer-
    kingsproces. Het gaat hier echter om de beoordeling van eventuele risico’s van over-
    dracht van dit DNA. De commissie stelt dat mensen dagelijks grote hoeveelheden plant-
    aardig en dierlijk DNA innemen. Het is voorstelbaar dat delen van dit DNA in de vorm
    van intacte genfragmenten in de dikke darm terechtkomen en daar aan de residente mi-
    croflora worden overgedragen. Als dit al gebeurd, zullen in de praktijk deze genen nau-
    welijks of niet tot expressie komen, omdat er geen goede promoter aan gekoppeld is. Als
    deze genen toch tot expressie zouden komen, bieden ze in veruit de meeste gevallen de
    betreffende bacteriën geen competitief voordeel, en de gastheer geen nadeel. Er kan ei-
    genlijk alleen een probleem optreden in het geval van overdracht van antibioticaresisten-
    tiemarkergenen, waarbij dan ook nog de darmflora in de consument onder selectiedruk
    moet staan door antibioticagebruik. In de Bt11-suikermaïslijnen is geen antibioticare-
    sistentiegen meer aanwezig.
3.8 IX Verwachte opname en gebruikfrequentie van het NV
    Het gebruik van maïs voor voedingsmiddelen is wijdverbreid. Er is voldoende informatie
    beschikbaar over de inname en gebruiksfrequentie. De genetische modificatie is van
    agronomisch belang, en het is niet aannemelijk dat verandering optreedt in de huidige
    consumptiepatronen van maïs en afgeleide producten.
    Interpretatie en evaluatie van voorgelegde gegevens                                         15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>3.9  X Informatie op basis van eerdere blootstelling van de mens aan het NV
     of zijn bron
     Conventionele maïs heeft een lange historie van veilig gebruik in de Verenigde Staten en
     in Europa.
3.10 XI Informatie over de voedingswaarde van het NV
     De aanvrager heeft in totaal vier verschillende onderzoeken laten uitvoeren om de samen-
     stelling van genetisch gemodificeerde en controleplanten te vergelijken. Een maïskorrel
     bestaat voor het grootste deel uit zetmeel (71%), eiwit (10%), olie (4,5%) en vezel (3%)
     (Wat87). In het eerste onderzoek zijn voedingskundige analyses gedaan op vochtgehalte,
     eiwit, vet, as, suikers, totale koolhydraten, calorieën, vezel, vitamine A, vitamine C, na-
     trium, kalium, calcium en ijzer. In dat onderzoek zijn vergelijkingen gemaakt tussen aan
     de ene kant drie variëteiten van Bt11-suikermaïs en aan de andere kant de meest gelijken-
     de niet-gemodificeerde variëteiten (isogene controles). Deze waren alle op dezelfde loca-
     tie in Californië gekweekt in 1996. Van elke variëteit werden tien aren geoogst. De firma
     liet geen statistische analyse doen vanwege het geringe aantal monsters. De commissie
     vindt in het algemeen dat een statistische analyse niet mag ontbreken. In dit geval, kij-
     kende naar de getallen in het dossier, is het duidelijk dat de samenstelling van conventio-
     nele en genetisch gemodificeerde maïs slechts marginaal verschillend is voor de gerap-
     porteerde componenten. Het is overigens door de aanvrager niet beargumenteerd waarom
     geen onderzoek is gedaan naar de gehaltes fosfor, zwavel, chloor, jood, zink, fluor, man-
     gaan, koper, lood, cadmium, chroom, selenium, kobalt en kwik. Vooral fosfor en zwavel
     komen in vrij hoge gehaltes voor in maïskorrels (Wat87). De commissie zag graag bear-
     gumenteerd waarom juist voor de geanalyseerde micronutriënten is gekozen, maar vindt
     de wel geleverde gegevens voldoende voor een oordeel.
          In een tweede onderzoek werden vocht, totaal stikstof, as, zetmeel, cellulose,
     Xanthofyl, en verscheidene vetzuren en aminozuren bepaald. Hierbij zijn een homozygo-
     te en een heterozygote Bt-veldmaïsplant vergeleken met hun respectievelijke controles.
     De planten werden in de kas gekweekt. Ongeveer 50 aren werden geoogst van elke vari-
     ant en er werd een representatief monster genomen van 500 g per genotype. De gemid-
     delden van twee analyses werden vergeleken, waarbij tevoren een acceptabel geacht ver-
     schil werd aangegeven. Er is een verschil in stikstof(eiwit)gehalte tussen de homozygote
     Bt-veldmaïs en z’n controle, dat op de rand van het geaccepteerde verschil ligt, 0,6%.
     Alle planten waren erg rijk aan stikstof, waarschijnlijk door gebruik van kunstmest in de
     kas.
     Interpretatie en evaluatie van voorgelegde gegevens                                         16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>          In een derde onderzoek is gekeken naar veldmaïskorrelgrootte, dichtheid, zetmeel, ei-
     wit, olie, vezel, vetzuur- en aminozuurprofielen met behulp van nabij-infraroodspectro-
     metrie. Van vroege-oogst- en late-oogstlijnen zijn twee Bt-veldmaïsvarianten en hun con-
     troles in duplo op drie veldlocaties gekweekt. Per variant werden per locatie 2-5 kolven
     geoogst. De korrels werden tot meel verwerkt voor de analyses. Er waren geen relevante
     verschillen, behalve dan dat het eiwitgehalte in de Bt11-veldmaïsplanten van de vroege-
     oogstvarianten significant lager was dan hun controles. De gevonden waarden vielen
     ruim binnen de literatuurwaarden voor maïs en de commissie acht ze daarom niet proble-
     matisch (Wat87).
          Bij de vergelijking van de vetzuren en aminozuren was er voor vier componenten een
     significant verschil (drempel 5%). Dit betrof palmitinezuur (Bt-variant meer dan contro-
     le), stearinezuur, cysteïne en arginine (controle meer dan Bt-variant). Gezien de grotere
     variaties tussen de verschillen conventionele lijnen, acht de aanvrager deze verschillen
     niet relevant. De commissie is het hiermee eens.
          Het vierde onderzoek betrof mineralen en vitaminen. Hier werden analysewaarden
     van drie locaties voor elke veldmaïsvariant gemiddeld. Er waren geen statistisch signifi-
     cante verschillen (drempel 5%) tussen de genetisch gemodificeerde veldmaïslijn en zijn
     isogene controle. De commissie vindt het beter om ook de gegevens per locatie in het
     dossier op te nemen en heeft deze alsnog opgevraagd.
3.11 XII Microbiologische informatie over het NV
     Het is niet te verwachten dat er op de nieuwe maïs of afgeleide producten andere micro-
     organismen voorkomen of dat er een ander microbieel metabolisme plaatsvindt.
3.12 XIII Toxicologische informatie over het NV
     De aanvrager levert een voldoende uitgebreid dossier aangaande de veiligheid van het ge-
     was. De mate van wezenlijke gelijkwaardigheid van twee genetisch gemodificeerde
     maïslijnen met de conventionele ouderlijn wordt onderbouwd door vergelijking van de
     samenstelling in voedingskundig opzicht (zie XI) en door nadere analyse van een vijftal
     secundaire plantenstoffen. Hierbij werden gehaltes bepaald van furfural (Ada97, Fer91,
     Lee96), raffinose (Aun93, Nac97, Vor98), myo-inositol/fytinezuur (Har95, Har99) en
     p-coumarinezuur en ferulinezuur (Cli99, Rad98, Ros95). Er zijn monsters genomen van
     drie gemodificeerde Bt11-maïslijnen en van de bijbehorende niet-gemodificeerde
     ouderlijnen. Ze zijn allemaal op één locatie gekweekt. Er waren geen statistisch signifi-
     cante verschillen tussen de GGO-maïslijnen en de conventionele maïslijnen (drempel
     5%).
     Interpretatie en evaluatie van voorgelegde gegevens                                        17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>     Na de vaststelling van wezenlijke gelijkwaardigheid van de rest van de plant met de
conventionele ouderlijn zijn de onderzoeken gericht op het expressieproduct van het ge-
modificeerde gen. Zowel toxiciteit als allergeniteit komen daarbij aan de orde.
     De fabrikant heeft de toxicologische informatie terecht toegespitst op de beide nieu-
we eiwitten die in de maïs geproduceerd worden. De aanvrager bespreekt de gegevens
over het Bt-eiwit en het PAT-eiwit uit de wetenschappelijke literatuur en voert vervol-
gens met beide eiwitten een verteringsexperiment uit en een oraal onderzoek op acute
toxiciteit bij muizen. Ten slotte geeft hij aan waarom hij onderzoek op chronische toxici-
teit niet nodig acht.
     De commissie is het eens met de redenering van de aanvrager en bespreekt hier al-
leen de verteringstest en de orale test op acute toxiciteit met de proefdieren. Gedetailleer-
de verslagen waren aanvankelijk niet opgenomen in het dossier, maar zijn op verzoek
van de commissie beschikbaar gesteld. Het onderzoek is gedaan met in bacteriën gepro-
duceerd Bt-eiwit dat aantoonbaar lijkt op het in de maïsplant geproduceerde Bt-eiwit.
Voor wat betreft het Bt-eiwit toonde de verteringstest aan dat onder invloed van maag-
sap meer dan 90% van het Bt-eiwit na twee minuten incubatie is afgebroken. De bioacti-
viteit verminderde met 74-90%. Incubatie met darmsap had nauwelijks effect. De test op
acute orale toxiciteit was opgezet volgens EPA-richtlijnen uit 1982 voor het testen van
biochemische pesticiden. Er waren drie testgroepen van tien mannelijke en tien vrouwe-
lijke albinomuizen (stam CD-1) en een controlegroep. De doses van het op activiteit ge-
teste eiwit waren 0, 400, 1000 en 4000 mg/kg lichaamsgewicht. De muizen werden twee
keer per dag geobserveerd op eventuele toxische verschijnselen. Na het afmaken van de
dieren werden de organen bekeken. Dit leverde volgens de commissie adequate gegevens
op die goed interpreteerbaar zijn in termen van toxiciteit. De rapportage bevat geen aan-
wijzingen voor toxiciteit van het product zoals het getest is.
     De redenering over de veiligheid van het PAT-eiwit was aanvankelijk niet voldoende
onderbouwd met literatuurreferenties. De aanvrager stuurde op verzoek nadere onder-
bouwing van de gevolgde redenering. Daaruit bleek volgens de commissie afdoende dat
volstaan kon worden met een verteringstest en een orale test op acute toxiciteit. De tests
werden uitgevoerd met een bacterieel geproduceerd PAT-eiwit dat lijkt op het PAT-eiwit
in maïs. De verteringstest liet een snelle afbraak zien in maagsap van menselijke her-
komst.
     Voor het beoordelen van de allergene potentie van het Bt- en het PAT-eiwit verge-
leek de aanvrager karakteristieken van deze eiwitten met de karakteristieken van bekende
allergenen. Kenmerkend voor allergenen is een molecuulgewicht van 10-70 kD, het door
glycosidering beschermd zijn tegen afbraak, een beperkte afbraak in het maagdarmka-
naal, bestand zijn tegen allerlei raffinageprocessen en in hoge concentratie aanwezig zijn
in een bepaald voedingsmiddel. Het Bt- en het PAT-eiwit hebben wel een molecuulge-
wicht tussen de 10 en de 70 kD, maar vertonen geen van de andere karakteristieken van
Interpretatie en evaluatie van voorgelegde gegevens                                           18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>een allergeen en hebben daarmee ook geen verwantschap op basis van analyse van hun
structuur.
    De commissie is van oordeel dat er, voorzover de ingebrachte genen en hun expres-
sieproducten in het nieuwe voedingsmiddel of daarvan afgeleide voedselingrediënten aan-
wezig zijn, geen aanleiding is enige toxiciteit of allergeniteit te verwachten.
Den Haag, 27 april, 2000,
voor de commissie
JAG van de Wiel,                          LM Schoonhoven,
secretaris                                voorzitter
Interpretatie en evaluatie van voorgelegde gegevens                                     19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>       Literatuur
Ada97  Adams TB, Doull J, Goodman JI e.a. The FEMA GRAS assessment of furfural used as a flavour
       ingredient. Food Chem Toxicol 1997; 35: 739-51.
Aun93  Aung LH, Fouse DC, Brandl DG e.a. Effects of imbibition and modified atmospheres on the soluble
       sugar content of supersweet sweet corn embryo and endosperm. J Hort Sc 1993; 68(1): 37-43.
Clif99 Clifford MN. Review of chlorogenic acids and other cinnamates - nature, occurrence and dietary burden.
       J Sci Food Agric 1999; 79: 362-72.
EG79   EG. Richtlijn 79/112/EEG van de Raad van 18 december 1978 betreffende de onderlinge aanpassing van
       de wetgevingen der Lid-Staten inzake etikettering en presentatie van levensmiddelen bestemd voor de
       eindverbruiker alsmede inzake de daarvoor gemaakte reclame. Publikatiebl Eur Gemeensch 1979; L33:
       1-14.
EG90   EG. Richtlijn 90/220/EEG van de Raad van 23 april 1990 inzake de doelbewuste introductie van
       genetisch gemodificeerde organismen in het milieu. Publikatiebl Eur Gemeensch 1990; L117: 15-27.
EG97   Verordening (EG) nr 258/97 van het Europees parlement en de Raad van 27 januari 1997 betreffende
       nieuwe voedingsmiddelen en nieuwe voedselingrediënten. Publikatieblad van de Europese
       Gemeenschappen 1997; L43: 1-6.
EG97a  Aanbeveling (EG) nr 97/618/EC van de Commissie van 29 juli 1997 betreffende de wetenschappelijke
       aspecten en de presentatie van de informatie die nodig is om aanvragen voor het in de handel brengen
       van nieuwe voedingsmiddelen en nieuwe voedselingrediënten te ondersteunen alsmede het opstellen van
       de verslagen van de eerste beoordeling uit hoofde van Verordening (EG) nr. 258/97 van het Europees
       Parlement en de Raad 1997; L253: 1-36.
EG98   EG. Verordening (EG) nr 1139/98 van de Raad van 26 mei 1998 betreffende de verplichte opneming in
       de etikettering van bepaalde met genetisch gemodificeerde organismen geproduceerde levensmiddelen
       van andere gegevens dan die waarin Richtlijn 79/112/EEG voorziet. Publicatiebl Eur Gemeensch 1998;
       L159: 4-7.
FAO96  Biotechnology and Food Safety. Report of a joint FAO/WHO Consultation. FAO, Rome, 1996
Fer91  Feron VJ, Til HP, de Vrijer F. Aldehydes: occurrence, carcinogenic potential, mechanism of action and
       risk assessment. Mut Res 1991; 259: 363-85.
GR92   Commissie Toxicologische aspecten van biotechnologisch bereide producten. Productveiligheid bij
       nieuwe biotechnologie. Den Haag, Gezondheidsraad 1992, publicatienummer 1992/03
Har95  Harland BF en Morris ER. Phytate: a good or a bad food component. Nut Res 1995; 15(5): 733-54.
       Literatuur                                                                                             20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>Har99 Harland BF en Narula G. Food phytate and its hydrolysis products. Nut Res 1999; 19(6): 947-61.
Lee96 Lee Y, Buchanan BG, Klopman G e.a. The potential of organ specific toxicity for predicting rodent
      carcinogenicity. Mut Res 1996; 358: 37-62.
Nac97 Naczk M, Amarowicz R, Shahidi F. α-Galactosides of sucrose in foods: composition, flatulence-causing
      effects and removal. In: Antinutrients and phytochemicals in food. Am Chem Soc, 1997.
Nov98 Novartis Seeds BV. Application under the EU Novel Foods and Novel Food Ingredients Regulation
      (258/97) Bt11 sweet maize. Enkhuizen: Novartis, 1998.
Nov99 Novartis Seeds BV. Further information and documents to the application under Novel Foods and Novel
      Food Ingredients Regulation. Basel: Novartis, 1999.
Nov00 Novartis Seeds BV. Data on secondary metabolites in Bt11 maize grain. Basel: Novartis, 2000.
OEC93 Safety evaluation of foods derived by modern biotechnology. Concepts and principles. OECD, Paris,
      1993
OEC96 OECD Workshop on Food Safety Evaluation. OECD Documents, 1996.
OEC98 Report of the OECD workshop on the toxicological and nutritional testing of novel foods. OECD, Paris, 2
      June 1998.
Rad98 Radtke J, Linseisen J, Wolfram G. Phenolsäurezufuhr Erwachsener in einem bayerischen Teilkollektiv
      des Nationale Verzehrsstudie. Z Ernaährungswiss 1998; 37: 190-7.
Ros95 Review: Biocatalytic transformations of ferulic acid: an abundant aromatic natural product. J Indus
      Microbiol 1995; 15: 457-71.
SCF99 Opinion concerning the scientific basis for determining whether food products, derived from genetically
      modified maize, could be included in a list of foodproductswhich do not require labelling because they
      doo not contain (detectable) traces of DNA or protein. Scientific Committee on Food, 17 June 1999
SSC99 Opinion of the Scientific Steering Committee on microbial resistance, 28 May 1999
Vor98 Voragen AGJ. Technological aspects of functional food-related carbohydrates. T Food Sc Tech 1998; 9:
      328-35.
Wat87 Watson SA, 1987, Structure and composition. pp 53-80 In: Watson SA and Ramstad RE (Eds.), Corn
      chemistry and Technology, Am Soc Cereal Chem Inc. St Paul, Minessota.
WHO91 Strategies for assessing the safety of foods produced by biotechnology. Report of a joint FAO/ WHO
      Consultation. Geneve: WHO, 1991.
      Literatuur                                                                                              21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>A De adviesaanvraag
B De commissie
C EU-procedure
D Samenvatting van het dossier
  Bijlagen
                               22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De adviesaanvraag
        Op 18 augustus 1999 schreef de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aan de
        Voorzitter van de Gezondheidsraad (brief kenmerk GZB/VVB 993428):
        Sinds mei 1997 is in de Europese Unie de Verordening (EG) 258\97 van kracht inzake nieuwe voedings-
        middelen en nieuwe voedselingrediënten. Daarmee werd de veiligheidsbeoordeling onderdeel van een
        communautaire procedure.
             Met u is reeds de mogelijkheid besproken de beoordeling door de Gezondheidsraad te laten uitvoe-
        ren. Ik verzoek u dan ook mede namens de Staatssecretaris van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij, in
        deze eerste fase van uitvoering van de Europese Verordering (EG) 258/97 gedurende een aantal jaren, de
        veiligheidsbeoordeling gestalte te geven. Voor het onderbrengen bij de Gezondheidsraad pleit het experi-
        mentele karakter dat de beoordeling de eerste jaren zal hebben. Dit experimentele karakter komt voort
        uit het feit dat het een nieuw soort beoordeling betreft van deels nieuwe categorieën van voedingsmidde-
        len of voedselingrediënten. Het is namelijk een veiligheidsbeoordeling vóór het op de markt brengen van
        met name voedingsmiddelen van een genetisch gemodificeerde oorsprong en zogenaamd functional foods
        (nutriceutica). Daarnaast ga ik ervan uit dat de onafhankelijke wetenschappelijke advisering door de Ge-
        zondheidsraad het vertrouwen van de Europese Commissie en de andere lidstaten in het Nederlandse
        oordeel nog versterkt.
             Mijn beleid is erop gericht een zo groot mogelijke openheid en transparantie te realiseren van de ge-
        volgde procedure en de beoordeling om de consument vertrouwen te geven in de veiligheid van de nieu-
        we voedingsmiddelen. Ik verzoek de Gezondheidsraad hieraan bij te dragen door bijvoorbeeld inzage te
        geven in de dossiers waarvoor een aanvraag wordt ingediend, waarbij uiteraard bedrijfsvertrouwelijke
        De adviesaanvraag                                                                                          23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>gegevens worden beschermd en door de criteria, waarop de veiligheid zal worden beoordeeld, te publice-
ren.
De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport,
w.g. dr E. Borst-Eilers
De adviesaanvraag                                                                                      24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
            dr LM Schoonhoven, voorzitter
            emeritus hoogleraar entomologie; Wageningen Universiteit en Researchcentrum
            dr JEN Bergmans, adviseur
            COGEM, Den Haag
            dr A Brouwer
            hoogleraar milieutoxicologie; Vrije Universiteit Amsterdam
            dr CAFM Bruijnzeel-Koomen
            hoogleraar dermatologie/allergologie; Universitair Medisch Centrum, Utrecht
            ir EJ Kok
            toxicoloog; RIKILT-DLO, Wageningen
            dr CF van Kreijl
            moleculair-bioloog; RIVM, Bilthoven
            ir R Top, adviseur
            Ministerie van VWS, Den Haag
            dr F Nagengast
            gastro-enteroloog; Academisch Ziekenhuis Nijmegen
            dr ir JMA van Raaij
            voedingsfysioloog; Wageningen Universiteit en Researchcentrum
            dr EG Schouten
            hoogleraar epidemiologie; Wageningen Universiteit en Researchcentrum
            dr GJA Speijers
            toxicoloog; RIVM, Bilthoven
        De commissie                                                                    25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>    dr WJ Stiekema
    hoogleraar bioinformatica; Wageningen Universiteit en Researchcentrum
    dr WM de Vos
    hoogleraar microbiologie; Wageningen Universiteit en Researchcentrum
    dr JAG van de Wiel, secretaris
    Gezondheidsraad, Den Haag
Administratieve ondersteuning: C Brussee
De commissie                                                              26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>Bijlage C
        EU-procedure
        Als een fabrikant een nieuw voedingsmiddel op de markt brengt, dient hij de veiligheid
        voor de consument te waarborgen. In 1997 werd de Europese richtlijn van kracht waarin
        de procedure is geregeld voor de goedkeuring voor marktintroductie van een nieuw voe-
        dingsmiddel (EG97). Bij deze procedure zijn verschillende actoren betrokken. De aan-
        vrager moet beoordelen of het product werkelijk ‘nieuw’ is, dat wil zeggen dat het pro-
        duct nog niet eerder in de Europese Unie in substantiële mate voor menselijke voeding is
        gebruikt en ook niet wezenlijk gelijkwaardig is aan een bestaand product (Voor een we-
        zenlijk gelijkwaardig product kan worden volstaan met een kennisgeving van de marktin-
        troductie). Ook moet het niet gaan om een levensmiddelenadditief, aroma of extractie-
        middel, omdat deze producten op een andere wijze worden beoordeeld. Voor een in deze
        zin nieuw voedingsmiddel moet de aanvrager een veiligheidsdossier overleggen volgens
        aanbevelingen van de Europese Commissie (EG97a). Deze aanbevelingen zijn gebaseerd
        op rapporten van verschillende instanties die zich met het onderwerp nieuwe voedings-
        middelen bezighouden, te weten de OECD (OECD93, OECD96) en de WHO/FAO
        (WHO91, FAO96). Ook de Gezondheidsraad heeft zich over dit onderwerp gebogen
        (GR92). Sinds het verschijnen van de aanbevelingen van de EU wordt in internationaal
        verband (SSC99, SCF99, OECD98) gewerkt aan explicitering en aanpassing aan de
        stand van wetenschap.
            De fabrikant levert het volgens de richtlijnen samengestelde dossier in bij het land
        waar het product het eerst op de markt zal komen. Daarop komt de nationale veiligheids-
        beoordelingsautoriteit in actie. In Nederland is dat de Minister van Volksgezondheid,
        Welzijn en Sport. Zij heeft de Gezondheidsraad verzocht haar van advies te dienen. De
        EU-procedure                                                                             27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>Voorzitter van de Gezondheidsraad heeft hiertoe de Commissie Veiligheidsbeoordeling
nieuwe voedingsmiddelen (Commissie VNV) ingesteld.
     De commissie beoordeelt op basis van de huidige stand van wetenschap of de door
de fabrikant geleverde gegevens juist en volledig zijn en of zij het eens is met diens con-
clusies. Zij maakt een verslag van haar bevindingen - ook volgens de Europese aanbeve-
lingen (EG97a, deel III) - en biedt dat de minister aan. De minister formuleert het Neder-
landse oordeel over een voedingsmiddel en brengt dat in bij het Europese overleg in het
Permanent Comité voor levensmiddelen. Alle Europese lidstaten worden uitgenodigd hun
oordeel (de zogeheten tweede beoordeling) te geven over het dossier en over de eerste be-
oordeling, alvorens genoemd Comité een eindoordeel velt. Als een dossier veel vragen
oproept, gaat er een adviesvraag van de Europese Commissie naar het Wetenschappelijk
Comité voor de menselijke voeding. Komt men dan nog niet tot overeenstemming dan be-
slist de Europese Raad van Ministers.
EU-procedure                                                                                28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>Bijlage D
        Samenvatting dossier
        Samenvatting dossier 29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>Samenvatting dossier 30</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Samenvatting dossier 31</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>