<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
HPV-test baarmoederhalskanker (2)
Gezondheidsraad
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad                             Voorzitter
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp          : aanbiedings advies 'Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test
                     baarmoederhalskanker (2)'
Uw kenmerk         :
Ons kenmerk        : U1498/WvV/iv 272
Bijlagen           :1
Datum              : 26 november 2002
Op 18 juli 2002 vroeg u de Gezondheidsraad om advies, op grond van de Wet op het
bevolkingsonderzoek (WBO), over een vergunningaanvraag van het Vrije Universiteit medisch
centrum in Amsterdam. Deze aanvraag heeft betrekking op een wetenschappelijk onderzoek naar
de toegevoegde waarde van toepassing van de Hybrid Capture II hrHPV-test in combinatie met de
conventionele screening op baarmoederhalskanker.
      Hierbij bied ik u het gevraagde advies aan. Het is opgesteld door de Commissie WBO van de
Gezondheidsraad.
prof. dr JA Knottnerus
Bezoekadres                                                             Postadres
Parnassusplein 5                                                        Postbus 16052
2511 VX    Den Haag                                                     2500 BB   Den Haag
Telefoon (070) 340                                                      Telefax (070) 340 75 23
E-mail:                                                                 www.gr.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
HPV-test baarmoederhalskanker (2)
aan:
de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2002/02WBO, Den Haag, 26 november 2002
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en
het parlement “voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van vraagstuk-
ken op het gebied van de volksgezondheid” (art. 21 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van
Volksgezondheid, Welzijn & Sport, Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening &
Milieubeheer, Sociale Zaken & Werkgelegenheid, en Landbouw, Natuurbeheer & Vis-
serij. De Raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het gaat dan als regel om
het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang kunnen zijn voor het over-
heidsbeleid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle gevallen
opgesteld door multidisciplinair samengestelde commissies van — op persoonlijke titel
benoemde — Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
           De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
           Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking
           tussen de leden van het netwerk.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2). Den
Haag: Gezondheidsraad, 2002; publicatie nr 2002/02WBO.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 90-5549-452-6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>    Inhoud
1   Inleiding 9
2   Belang van de volksgezondheid 11
2.1 Bevolkingsonderzoek dat vergunningplichtig en tevens wetenschappelijk onderzoek is 11
2.2 Belang van de volksgezondheid 12
3   Toetsing 15
3.1 Wetenschappelijke deugdelijkheid 15
3.2 Wettelijke regels voor medisch handelen 19
3.3 Nut en risico’s 19
4   Conclusies 23
    Literatuur 25
    Bijlagen 33
A   De adviesaanvraag 35
B   De commissie 37
    Inhoud                                                                                7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>8 Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
          Op 1 juli 1996 trad de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) in werking (Sta96). De
          WBO, bedoeld om mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die een gevaar
          kunnen vormen voor de gezondheid, voorziet in een vergunningstelsel.
          Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek is verboden zonder vergunning van de
          minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (artikel 3, eerste lid, WBO). De wet
          verplicht de minister de Gezondheidsraad te horen alvorens te beslissen over
          vergunningverlening (artikel 9, derde lid). Daartoe stelde de voorzitter van de
          Gezondheidsraad de Commissie WBO in, hierna te noemen: de commissie. De
          samenstelling ervan is vermeld in bijlage B.
               De WBO is alleen van toepassing op ‘bevolkingsonderzoek’. Dit is in de wet
          (artikel 1, onder c) gedefinieerd als:
          geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevolking of
          aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten behoeve van de te
          onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van bepaalde risico-indicatoren.
          De WBO heeft echter pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig
          bevolkingsonderzoek. Vergunningplichtig zijn: bevolkingsonderzoek waaraan
          ioniserende straling te pas komt, bevolkingsonderzoek naar kanker en
          bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten waarvoor geen behandeling of preventie
          mogelijk is (artikel 2, eerste lid, WBO). Een vergunning wordt verleend (artikel 7, eerste
          lid, WBO) mits:
          Inleiding                                                                                                9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>   •   het onderzoek wetenschappelijk deugdelijk is
   •   het in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
   •   het te verwachten nut van het onderzoek opweegt tegen het risico ervan voor de
       gezondheid.
   Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, geldt bovendien
   dat een vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksgezondheid een
   dergelijk onderzoek niet vordert (artikel 7, tweede lid, WBO).
   Op 18 juli 2002 vroeg de minister advies over een vergunningaanvraag van het VU
   medisch centrum, afdeling pathologie, Amsterdam (bijlage A). De aanvraag heeft
   betrekking op een wetenschappelijk onderzoek getiteld ‘Effectiviteit van toevoeging van
   de Hybrid Capture II hrHPV-test aan het conventionele, cytologische
   bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker’. Dit onderzoek heeft tot doel na te
   gaan of met toepassing van de aanvullende test in principe kan worden volstaan met
   screening om de acht of tien jaar (in plaats van om de vijf jaar) en of het verantwoord is
   minder vrouwen te verwijzen naar een gynaecoloog als er bij screening lichte
   celafwijkingen worden vastgesteld.
       Een medisch-ethische commissie heeft het onderzoeksvoorstel getoetst en geen
   bezwaar gemaakt tegen de uitvoering ervan.
10 Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Belang van de volksgezondheid
2.1       Bevolkingsonderzoek dat vergunningplichtig en tevens wetenschappelijk
          onderzoek is
          In Nederland worden vrouwen tussen 30 en 60 jaar eens per vijf jaar uitgenodigd voor
          bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. De screening gebeurt vanouds met
          cytomorfologisch onderzoek: opsporing van abnormale cellen in een uitstrijk van de
          baarmoedermond.
               In de regio Utrecht, zo is de bedoeling van de aanvrager, krijgen vrouwen bij de
          uitnodiging voor het bevolkingsonderzoek het verzoek mee te doen aan het in de
          vergunningaanvraag beschreven project. Dit verzoek wordt toegelicht in een aparte
          brochure. Hierin stellen de onderzoekers dat er een nieuwe test beschikbaar is. Zij
          verwachten dat die samen met de gebruikelijke cytologische test de voorstadia van
          baarmoederhalskanker beter kan opsporen dan tot nu toe, dat minder vaak een uitstrijkje
          gemaakt hoeft te worden en dat er minder vrouwen naar een gynaecoloog verwezen
          hoeven te worden.
               De commissie concludeert dat er sprake is van ‘aanbod’ zoals bedoeld in de WBO
          en dat het onderzoek plaatsheeft ‘mede ten behoeve van de te onderzoeken personen’
          (zie hoofdstuk 1 voor de wettelijke definitie van bevolkingsonderzoek).
               Het bevolkingsonderzoek is vergunningplichtig, omdat het op een vorm van kanker
          gericht is.
          Belang van de volksgezondheid                                                           11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>    Het in de aanvraag beschreven wetenschappelijk onderzoek heeft betrekking op de
    zogenoemde hrHPV-test, waarmee de aanwezigheid van hoogrisicotypen van het
    humaan papillomavirus in het uitstrijkmateriaal kan worden aangetoond. Deze
    virustypen spelen een rol bij het ontstaan van baarmoederhalskanker. Het DNA-
    materiaal voor de hrHPV-test wordt verkregen van het borsteltje waarmee de huisarts de
    uitstrijk voor de gebruikelijke (cytologische) screening maakt. Voor de meeste van de
    25 000 beoogde deelneemsters aan het experiment blijft het bij deze hrHPV-test. Van
    ongeveer vijftien procent van de deelneemsters wordt binnen twee jaar nog een of twee
    maal een uitstrijk met HPV-test gevraagd. Bovendien kan soms uit het project
    gynaecologische diagnostiek voortvloeien. Dit betekent volgens de commissie dat het
    gaat om ‘medisch-wetenschappelijk onderzoek waarvan deel uitmaakt het onderwerpen
    van personen aan handelingen ....’ (de wettelijke definitie van wetenschappelijk
    onderzoek in de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen).
    De commissie meent daarom dat er sprake is van bevolkingsonderzoek in de zin van de
    wet en ook van wetenschappelijk onderzoek zoals bedoeld in artikel 3, derde lid, WBO.
2.2 Belang van de volksgezondheid
    Over het nut van screening op baarmoederhalskanker bestaat geen eensgezindheid
    (Gia97). Steeds weer wordt verbetering verwacht van de invoering van nieuwe
    technieken zoals ‘automatische screening’, ‘suspensiecytologie’ of een hrHPV-test
    (Wat01). Vaak is de wetenschappelijke basis voor zo’n verwachting zwak (Doo99,
    Nan00, NVVP02, NZH00). Kan het beoogde project wel zorgen voor een stap
    voorwaarts?
         Bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker behoeft inderdaad verbetering
    (Bal00, Gra02, NVVPO2). De commissie ziet – net als de aanvrager – vooral
    mogelijkheden voor vergroting van de doelmatigheid van de screening. In verhouding
    tot het aantal vrouwen bij wie het optreden van baarmoederhalskanker of het overlijden
    aan die ziekte kan worden voorkomen, worden onevenredig veel vrouwen belast met
    afname van uitstrijken, met een afwijkende testuitkomst en met verwijzing naar een
    gynaecoloog (Gra02). In 1997 ging het in Nederland jaarlijks om ruim een miljoen
    uitstrijken: 790 000 primaire uitstrijken en 250 000 na een herhalings- of verwijsadvies
    of als controle na histologisch onderzoek (Bal00a). Afgezien van de zogenoemde ‘niet-
    representatieve’ uitstrijken (8 procent in 1997) heeft ruim 5 procent van de primaire
    uitstrijken in het bevolkingsonderzoek een afwijkende uitkomst: bijna 1 procent is niet
    te beoordelen, 4 procent krijgt een herhalingsadvies (uitstrijk herhalen na 6 en 18
    maanden) en 0,5 procent een verwijsadvies naar een gynaecoloog. Het percentage
12  Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>uitstrijken met afwijkende uitkomst is gehalveerd ten opzichte van vóór 1996, maar
blijft hoog: in sommige regio’s boven de 10 (Bal00a,Tac01).
     De screening levert veel fout-positieve uitkomsten op. Met het huidige
verwijsbeleid worden vrouwen met lichte celafwijkingen (laboratoriumuitslag Pap2-
3a1) anderhalf jaar lang vervolgd en wordt de helft verwezen. Uiteindelijk wordt bij 10
procent van de verwezen vrouwen met lichte celafwijkingen baarmoederhalskanker of
een belangrijk voorstadium daarvan (ernstige dysplasie of carcinoma in situ, samen
aangeduid als cervicale intraepitheliale neoplasie graad 3, kortweg CIN 3) vastgesteld
(Kre98, Roz96). Dit betekent dat 90 procent van de vrouwen met lichte celafwijkingen
(gemiddeld 4 procent van de deelneemsters) vaak ruim anderhalf jaar ten onrechte in
onzekerheid verkeert. Dat geldt voor bijna 100 000 vrouwen per screeningscyclus van
vijf jaar.
     Behalve fout-positieve testuitkomsten geeft screening altijd fout-negatieve
uitslagen. Ook op dit punt heeft bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker een
slechte reputatie. Valt hier veel verbetering te verwachten? Blijkens een onlangs
verschenen meta-analyse loopt de kans op een fout-negatieve uitkomst (uitgedrukt als 1-
sensitiviteit) uiteen van 1 tot 56 procent (Nan00). Deze brede spreiding wordt verklaard
doordat ook minder ernstige afwijkingen (CIN 2 of zelfs CIN 1) worden gerekend tot de
‘gemiste’ afwijkingen (Doo99, Gia00). Het bevolkingsonderzoek is echter niet gericht
op het opsporen van meestal onschuldige afwijkingen maar op het voorkómen van
baarmoederhalskanker en vooral op het voorkómen van sterfte daaraan. In dit opzicht
doet screening er wel degelijk toe (Her96, IARC86, Lyn86, Mac94, Mit96, Ste96,
Vii99). De gevoeligheid van de (cytologische) screeningstest is niet perfect, maar
ondoelmatigheid – in de vorm van het niet meedoen aan het bevolkingsonderzoek, het
optreden van fout-positieve screeningsuitkomsten of het niet opvolgen van de adviezen
na afwijkende screeningsuitkomsten – vormt een groter probleem (Bal00a, Bos02,
Gra02, Jan95, Ken94, Mac94, Sas96, Ste96, Stu97, Sun00).
Het in de aanvraag beschreven onderzoeksvoorstel heeft tot doel een strategie te
ontwikkelen waarmee risicogroepen voor baarmoederhalskanker doelmatiger op te
sporen zijn. De onderzoekers hopen dat dit leidt tot snellere opsporing en gerichtere
verwijzing van vrouwen met een verhoogd risico en tot verlenging van het
screeningsinterval voor vrouwen met een sterk verlaagde kans op
baarmoederhalskanker.
     Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is kan een
vergunning worden geweigerd als ‘het belang van de volksgezondheid een dergelijk
onderzoek niet vordert’ (zie hoofdstuk 1). Deze voorwaarde biedt volgens de commissie
geen grond om het voorgenomen project vergunning te onthouden. De doelstelling van
het project strookt met de behoefte aan verbetering van de doelmatigheid van het
Belang van de volksgezondheid                                                            13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>   bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Het project sluit aan op een lopend
   onderzoek van dezelfde aanvragers, waarover de commissie in 1998 een gunstig advies
   uitbracht (GR98).
14 Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Toetsing
3.1       Wetenschappelijke deugdelijkheid
          Baarmoederhalskanker komt bijna nooit voor zonder een infectie met hoogrisico-HPV
          (hrHPV). In een wereldomspannend onderzoek in 22 landen was hrHPV in 99,7 procent
          van de gevallen aanwezig in het kankerweefsel (Bos95, Wal99). HrHPV is ook vaak
          aantoonbaar in uitstrijken bij vrouwen met een voorstadium van baarmoederhalskanker,
          zogenoemde CIN (Cla01, Lun92, Nob00, Zie01). Zonder hrHPV ontwikkelen zich geen
          ernstige afwijkingen (CIN 3 of kanker), althans niet op korte termijn (Fra01, Ho95,
          Nob01, Pet02, Rem95, Zie01). De samenhang tussen de aanwezigheid van een infectie
          met hrHPV en het optreden van baarmoederhalskanker is uitzonderlijk sterk (Chu96,
          Gra02a, Kja02, Wal99a, Yli00, Zie01a). Vrouwen met baarmoederhalskanker hebben in
          uitstrijken die afgenomen zijn toen zij die ziekte nog niet hadden, hetzelfde type hrHPV
          als in het tumorweefsel (Chu96, Wal99a, Zie01a).
               Algemeen wordt hrHPV beschouwd als een noodzakelijke maar niet voldoende
          voorwaarde voor het ontstaan van baarmoederhalskanker (Bos02a, IARC95). Dit virus
          komt algemeen voor bij seksueel actieve mannen en vrouwen. De kans ooit een hrHPV-
          infectie te krijgen wordt geschat op 80 tot 85 procent (Jen96). De piek van besmetting
          bij vrouwen ligt tussen 20 en 30 jaar (Jac00). Het overgrote deel van de infecties met
          hrHPV leidt niet tot celafwijkingen en is na zes tot acht maanden niet meer aantoonbaar
          (Eva95, Fra99, Ho98, Nob00, Sai95). Vrouwen met een normale uitstrijk
          (laboratoriumuitslag Pap1) en een infectie met hrHPV hebben in vergelijking met
          vrouwen zonder HPV-infectie een sterk vergrote kans op CIN (Roz96, Roz00, Woo01).
          Toetsing                                                                                 15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>   Als er al lichte celafwijkingen bestaan, verhoogt een infectie met hrHPV die kans nog
   sterker (Roz00). De meeste lichte tot matige afwijkingen (CIN 1 of 2) verdwijnen
   spontaan (Bos97, Hol99). Als het virus geklaard wordt, verdwijnt CIN (Nob01, Zie01).
   Een hrHPV-test is niet geschikt om het (microscopisch) celonderzoek van uitstrijken te
   vervangen. Zo’n test heeft wel een grotere gevoeligheid voor de opsporing van vrouwen
   met CIN 3 of baarmoederhalskanker, maar ook meer fout-positieve uitkomsten (Cla01,
   Cuz99, Kuh00, Kul02, Nob00, Roz00, Sch00). In de doelgroep voor het
   bevolkingsonderzoek (vrouwen van 30 tot 60 jaar) wordt met eenmalig onderzoek bij
   ongeveer vijf procent een infectie met hrHPV vastgesteld (Cuz99, Fra99, Roz96,
   Roz00). Omdat infecties met hrHPV vaak voorkomen en bijna altijd verdwijnen, zegt
   een eenmalig ‘positieve’ testuitkomst weinig.
        Een hrHPV-test in combinatie met het gebruikelijke celonderzoek kan mogelijk wèl
   een geschikte screeningsmethode geven. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de beste
   strategie, vooral in de vrij grote groep vrouwen met lichte celafwijkingen, om een betere
   scheiding aan te brengen tussen degenen die wel of die geen ernstige afwijkingen van de
   baarmoedermond hebben of zullen krijgen. Bij ernstige celafwijkingen heeft een
   hrHPV-test weinig toegevoegde waarde, omdat deze test dan vrijwel altijd een
   ‘positieve’ uitkomst heeft (Cla01, Nob00, Roz00, Zie01). Bij lichte celafwijkingen is de
   testuitkomst minder vaak ‘positief’ maar zouden de onderzoeksresultaten toch
   tegenvallen (Gia00a). Dat kan zijn toe te schrijven aan de jeugdige leeftijd van de
   deelneemsters. Bij vrouwen onder de 30 jaar komt een infectie met hrHPV immers veel
   vaker voor dan boven die leetijd. Een tweede factor is het meerekenen van minder
   relevante afwijkingen (CIN 2) als ‘eindpunt’ van het onderzoek. Ook daardoor wordt de
   toegevoegde waarde van hrHPV-test sterk ondergewaardeerd.
        Bij vrouwen boven de 30 jaar is een hrHPV-test mogelijk wel van waarde. Hierop
   wijzen de eerste resultaten van een gerandomiseerd onderzoek onder 3000 Amerikaanse
   vrouwen met bepaalde lichte celafwijkingen (ASCUS of LSIL) waarin een hrHPV-test
   wordt vergeleken met herhaald uitstrijken. Onder vrouwen van 30 jaar of ouder met
   ASCUS had de hrHPV-test een hogere gevoeligheid voor de opsporing van CIN 3 of
   kanker (94 procent) dan het gebruikelijke beleid van herhaald uitstrijken (91 procent),
   terwijl er minder vrouwen hoefden te worden verwezen voor gynaecologisch onderzoek
   (31 respectievelijk 50 procent). Bij LSIL (ernstiger dan ASCUS en vaker gepaard gaand
   met een hrHPV-infectie) was er echter geen duidelijke verbetering met de hrHPV-test
   (She02). Andere onderzoeken met een gevoelige hrHPV-test wijzen echter wèl op een
   zeer hoge gevoeligheid voor de opsporing van CIN 3 of kanker bij vrouwen met lichte
   celafwijkingen van verschillende aard (Lyt00, Man99, Pet02, Sch00, Zie01).
        Het risico dat CIN 3 of baarmoederhalskanker ontstaat lijkt door deze zeer hoge
   gevoeligheid vrijwel uitgesloten voor vrouwen met lichte celafwijkingen en een
16 Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>negatieve hrHPV-testuitslag (Hug02, Nob01, Zie01). Het gaat evenwel meestal om
zogenoemd transversaal of kortlopend onderzoek onder geselecteerde vrouwen,
verwezen voor gynaecologisch onderzoek op geleide van verwijsprocedures en
classificatiesystemen voor celafwijkingen die niet overeenkomen met die in Nederland.
De vraag is of daarmee het risico van CIN 3 of kanker ook de eerste vijf jaar nà de
screening goeddeels is uit te sluiten. Om uit te kunnen maken of een hrHPV-test
inderdaad een doorslaggevende rol kan spelen bij de verwijzing van vrouwen met lichte
celafwijkingen is longitudinaal onderzoek nodig met een observatieduur van ten minste
vijf jaar (overeenkomend met het huidige screeningsinterval) onder vrouwen van 30 tot
60 jaar uit de algemene bevolking.
Het onderzoeksvoorstel heeft tot doel de aanvullende waarde van een hrHPV-test na te
gaan bij vrouwen met lichte celafwijkingen (Pap2-3a1) en bij vrouwen zònder
afwijkingen (Pap1). In de eerste plaats wil men een verwijsbeleid onderzoeken waarbij
vrouwen met lichte celafwijkingen direct verwezen worden naar een gynaecoloog als
ook de uitkomst van de hrHPV-test ‘positief’ is. Dit zou als voordeel inhouden dat
vrouwen met een ‘negatieve’ hrHPV-testuitkomst – 40 tot 70 procent van degenen met
lichte celafwijkingen (Cla01, Cuz99, Man99, Nob00, She02, Zie01) – géén controle
hoeven te ondergaan en dus eerst na vijf jaar een nieuwe uitnodiging voor het
bevolkingsonderzoek krijgen. Daarom wordt onderzocht of hun kans op ernstige
afwijkingen (CIN 3 of baarmoederhalskanker) niet hoger is dan voor vrouwen zonder
celafwijkingen (Pap1), voor wie nu al een screeningsinterval van vijf jaar geldt. Verder
wordt onderzocht of het op de hrHPV-test gebaseerde verwijsbeleid niet als nadeel heeft
dat minder vrouwen met CIN 3 of kanker worden opgespoord onder degenen met lichte
celafwijkingen (in vergelijking met het voorgaande jaar in het nu lopende
bevolkingsonderzoek).
     Ook wil men weten of het screeningsinterval in plaats van vijf jaar tien jaar kan
worden voor vrouwen zonder celafwijkingen en een ‘negatieve’ hrHPV-test. Daartoe
willen de onderzoekers aantonen dat onder vrouwen zonder celafwijkingen alleen bij
een ‘positieve’ hrHPV-test op korte termijn CIN 3 of kanker kan optreden.
Het voorgestelde project duurt drie jaar, waarvan twee jaar voor de deelneemsters. Het
sluit aan op een lopend project van dezelfde onderzoekers dat vijf jaar duurt. Anders dan
in dit zogenoemde HPV BOB-onderzoek wordt in het nu voorgestelde project gebruik
gemaakt van de commercieel verkrijgbare Hybrid Capture II test voor het aantonen van
hrHPV. Deze HC II test is onlangs geschikt gemaakt voor screening op grote schaal.
Zowel deze nieuwe test als de standaardtest, die in het HPV BOB-onderzoek wordt
gebruikt – de GP5+/6+ test, de gouden standaard voor het aantonen van de
aanwezigheid van hrHPV (Jac99) – zijn gevalideerd in klinisch onderzoek (Cla01).
Toetsing                                                                                  17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>        Een tweede verschil betreft de verwijsprocedure. In het HPV BOB-onderzoek heeft
   verwijzing naar een gynaecoloog plaats bij herhaalde lichte celafwijkingen als de
   hrHPV-test twee keer een positieve uitkomst heeft in zes maanden. Op grond van
   nieuwe informatie over het verdwijnen van CIN in afwezigheid of na klaring van hrHPV
   (Nob00, Zie01) lijkt de verwijsprocedure inderdaad vereenvoudigd te kunnen worden.
   Nu blijkt dat bij vrouwen met lichte celafwijkingen een infectie met hrHPV in de helft
   der gevallen ruim twintig maanden duurt, lijkt het weinig zinvol de test na zes maanden
   te herhalen (Zie01). Voor hrHPV-negatieve vrouwen met lichte celafwijkingen is het
   risico van CIN 3 of baarmoederhalskanker vrijwel uitgesloten en ontstaat geen
   progressie. Anders gezegd, een gevoelige hrHPF-test zoals de HC II heeft ook bij lichte
   celafwijkingen een negatief voorspellende waarde van bijna 100 procent (Cla99, Fer98,
   Man99, Nob00, Pet02, Sch00, Zie01).
        Een derde en laatste verschil is dat in het HPV BOB-onderzoek alleen hrHPV-
   positieve vrouwen zonder celafwijkingen intensiever gecontroleerd worden. In het
   beoogde project wordt ook een aselecte steekproef van hrHPV-negatieve vrouwen
   zonder celafwijkingen na twee jaar opnieuw onderzocht en verwezen naar een
   gynaecoloog bij matige of ernstige celafwijkingen (>Pap2-3a1) of een positieve hrHPV-
   testuitslag. Dit extra onderzoek kan duidelijk maken of er tussentijds CIN 3 optreedt en
   weer verdwijnt en maakt een wetenschappelijk verantwoorde vergelijking mogelijk
   tussen hrHPV-positieve en -negatieve vrouwen zonder beïnvloeding van de uitkomst
   door een verschil in controlefrequentie. Tot dusver lijkt echter het risico van het
   optreden van ernstige afwijkingen (CIN 3 of kanker) de eerste jaren na een ‘negatieve’
   uitstrijk (Pap1) vrijwel uitgesloten voor hrHPV-negatieve vrouwen (Cla01, Lia99,
   Roz96, Roz00, Sai95). Op grond van modelberekeningen met gegevens van Canadese,
   Deense en Zweedse screeningsprogramma’s wordt geschat dat preklinische (voor)stadia
   van baarmoederhalskanker zestien jaar lang op te sporen zijn met de gebruikelijke
   screening voordat (macro-invasieve) kanker optreedt (Bos97, Gus89, Oor95). Omdat
   een hrHPV-infectie ten minste twee jaar voorafgaat aan celafwijkingen is met een
   hrHPV-test meer dan zestien jaar voor screening beschikbaar (Woo01, Zie01a).
   Onderzoek met archiefuitstrijken bevestigt dat het gemiddeld meer dan zeventien tot
   achttien jaar duurt eer een hrHPV-infectie leidt tot baarmoederhalskanker (Yli00).
   De commissie concludeert dat het voorgestelde project, in aanvulling op het lopende
   BOB HPV-onderzoek, informatie kan geven die nodig is om te kunnen beoordelen of
   toepassing van een gevoelige hrHPV-test in combinatie met het gebruikelijke
   celonderzoek de doelmatigheid van het bevolkingsonderzoek naar
   baarmoederhalskanker kan verbeteren.
18 Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>3.2   Wettelijke regels voor medisch handelen
      Wettelijke regels die betrekking hebben op rechten van deelnemers zijn te vinden in de
      Wet geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO, opgenomen in boek 7 BW), de
      Wet bescherming persoonsgegevens en de Wet klachtrecht cliënten zorgsector (WKCZ).
      De voorlichting aan mogelijke deelnemers aan het onderzoek hoort ‘toereikend’ te zijn.
      De deelnemers horen te worden geïnformeerd over vastlegging, bewaartermijn en
      eventuele vernietiging van gegevens en de mogelijkheid van gegevensverstrekking aan
      derden. Het Besluit bevolkingsonderzoek, dat van toepassing is op
      proefbevolkingsonderzoek, stelt concrete eisen: de schriftelijke informatie moet onder
      meer betrekking hebben op de duur van het onderzoek en de deelnemer dient zijn
      toestemming schriftelijk te geven (Sta96).
      De commissie meent dat de voorlichting en het toestemmingsformulier tegemoetkomen
      aan haar opmerkingen bij de beoordeling van de aanvraag voor het HPV BOB-
      onderzoek (GR98) en voldoen aan de wettelijke eisen.
           Wel heeft de commissie een suggestie voor verbetering van de informatiefolder voor
      deelneemsters. Onder ‘de opzet van dit wetenschappelijk HPV-onderzoek’ staat (in de
      derde kolom) dat vijftien procent van de deelneemsters een advies krijgt de uitstrijk en
      de hrHPV-test te herhalen. Niet uitgelegd wordt waarom dit advies gegeven wordt. De
      commissie stelt voor de tekst, bijvoorbeeld als volgt (zie cursivering), aan te passen: Het
      uitstrijkje is geheel normaal, maar bij de betrokken vrouwen willen wij ten behoeve van
      het wetenschappelijk onderzoek extra HPV-tests doen. Bij een klein deel van deze
      vrouwen is het HPV aanwezig, bij de rest niet. De laatste groep dient als controlegroep.
3.3   Nut en risico’s
      Het voorgenomen onderzoek is wetenschappelijk van aard. Voor de deelneemsters zelf
      valt dan ook geen direct voordeel te verwachten, terwijl er wel groepen vrouwen
      intensiever gecontroleerd of eerder naar een gynaecoloog verwezen worden dan in het
      huidige bevolkingsonderzoek.
3.3.1 Vrouwen zonder celafwijkingen
      Naar verwachting heeft 96 procent van de 25 000 deelneemsters aan het voorgenomen
      project geen celafwijkingen (Pap 1). Normaliter krijgen zij pas na vijf jaar opnieuw een
      uitnodiging voor het bevolkingsonderzoek. Nu krijgt een steekproef van 3000 vrouwen
      uit de groep zònder hrHPV (groep A) en àlle ongeveer 960 vrouwen met hrHPV (groep
      Toetsing                                                                                    19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>   B) na twee jaar respectievelijk na één en na twee jaar een verzoek om een extra uitstrijk
   te laten maken (voor het conventionele celonderzoek en de hrHPV-test), met de kans te
   worden verwezen naar een gynaecoloog. Tevenover de extra belasting door de
   intensievere controles staat de kennis die nodig is om te bepalen of het
   screeningsinterval van vijf jaar kan worden verlengd tot acht of tien jaar voor degenen
   zonder celafwijkingen en zonder hrHPV-infectie.
        Voor groep A is de extra belasting tijdelijk, namelijk alleen gedurende het
   voorgenomen project. Als de hrHPV-test structureel toegepast gaat worden in het
   bevolkingsonderzoek, zal 4 procent van de vrouwen zonder celafwijkingen (Jac00) op
   enigerlei wijze intensiever gecontroleerd gaan worden wegens een ‘positieve’ hrHPV-
   testuitslag (‘groep B’). Dit betreft bijna 4 procent van alle deelneemsters (0,04 x 96
   procent) en lijkt haaks te staan op het doel om de doelmatigheid van het
   bevolkingsonderzoek te vergroten. De kans op gezondheidswinst lijkt op voorhand
   gering. Ongeacht de aanwezigheid van een hrHPV-infectie is voor vrouwen tussen 30 en
   60 jaar de kans op baarmoederhalskanker na een ‘negatieve’ uitstrijk (Pap 1) ten hoogste
   6 per 100 000 vrouwen per jaar (EVAC86, Mit90, Mit96, Ste96, Vii99). Omdat het
   risico van baarmoederhalskanker echter uitzonderlijk sterk samenhangt met de
   aanwezigheid van een hrHPV-infectie (zie 3.1), is dit risico nagenoeg beperkt tot de 4
   procent vrouwen met een positieve hrHPV-testuitslag. Voor deze subgroep is het risico
   relatief groot en kan het in theorie oplopen tot 150 per 100 000 vrouwen per jaar: (100:
   4) x 6 per 100 000. Het voordeel van de extra controles in deze subgroep kan zijn het
   voorkómen van zogenoemde intervalkanker: het optreden van baarmoederhalskanker
   binnen vijf jaar na een ‘negatieve’ uitkomst van (cytologische) screening,
   overeenkomend met de duur van het interval tussen twee screeningsronden. Doordat
   hrHPV-tests zoals de HCII gevoeliger zijn voor de opsporing van CIN of kanker kunnen
   daarmee fout-negatieve uitkomsten van cytologische screening worden gesignaleerd
   (Roz96). Pap1-uitstrijken die jarenlang vóór de diagnose baarmoederhalskanker
   gemaakt zijn, blijken bij ‘blinde ‘ herbeoordeling (zonder kennis van die diagnose)
   nogal eens fout-negatief (Wal95, Wal99a, Zie01a). Zo zijn vrouwen met (voorstadia
   van) een bepaald type baarmoederhalskanker, het zogenoemde adenocarcinoom,
   moeilijk op te sporen met de gebruikelijke screening (Bert99, Mit95, Sun00) terwijl een
   HPV-test dat bezwaar niet heeft (Muñ02).
        Een hrHPV-test is wel gevoelig voor de opsporing van CIN 3 of kanker maar heeft
   veel ‘ruis’: 9 van de 10 vrouwen zonder celafwijkingen met een positieve hrHPV-
   testuitkomst krijgen géén CIN3 of kanker binnen 5 jaar (Cla01, Lor02, Roz00). Na een
   jaar is de helft van de hrHPV-infecties bij vrouwen zonder celafwijkingen geklaard
   (Fra99, Giu02, Hil94, Nob01, Woo01). Na 2 jaar is dat bij 80 tot 90 procent het geval en
   na 5 jaar bij ruim 90 procent (Elf00, Eva95, Ho98, Kja02, Sai95). Daarom wordt
   onderzocht, buiten het kader van het voorgenomen project, of er niet een doelmatiger
20 Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>      manier is dan àlle vrouwen met een positieve hrHPV-testuitkomst te controleren. Zo
      wordt – na wisselend succes met semikwantitatieve toepassing van de HCI en HCII test
      (Lor02, Sun02) – een onlangs ontwikkelde kwantitatieve methode ter bepaling van de
      ‘viral load’ op zijn waarde beproefd (Dui02, Jos00, Yli00). De onderzoekers
      verwachten met bepaling van de virusbelasting het aantal vrouwen te halveren dat in
      aanmerking zou komen voor nader onderzoek wegens een hrHPV-infectie, zònder de
      kans op het missen van CIN3 of kanker te vergroten (Dui02).
3.3.2 Vrouwen met lichte celafwijkingen
      Vrouwen met lichte celafwijkingen (Pap 2-3a1) worden bij aanwezigheid van hrHPV
      direct verwezen naar een gynaecoloog (groep C, 280 vrouwen) of krijgen, bij
      afwezigheid van hrHPV (groep D, 420) de gebruikelijke herhalingsadviezen: controle
      na een half jaar en na anderhalf jaar. Eerdere verwijzing (groep C) kàn als voordeel
      hebben dat baarmoederhalskanker eerder ontdekt wordt dan bij de tot nu toe
      gebruikelijke herhalingsadviezen. In elk geval verkeren deze vrouwen minder lang in
      onzekerheid over de betekenis van de celafwijkingen. Verder zou een beleid van direct
      verwijzen kunnen leiden tot minder gevallen van intervalkanker. Herhaaladviezen
      worden immers gebrekkig opgevolgd. Bij bijna 30 procent van de vrouwen met een Pap-
      2-uitstrijk in 1996 was na ruim twee jaar nog geen herhalingsuitstrijk gemaakt (Bos02).
      Verwijsadviezen worden veel beter opgevolgd (Lyt00, Sha97).
          De herhalingsadviezen die in het voorgenomen project gelden voor de vrouwen in
      groep D dienen om uit te kunnen maken of hrHPV-negatieve vrouwen met lichte
      celafwijkingen een zo geringe kans hebben op CIN 3 of kanker (vergelijkbaar met het
      gemiddelde risico voor de groepen A en B) dat die herhalingsadviezen achterwege
      kunnen blijven en dat er kan worden volstaan met een screeningsinterval van vijf jaar.
      De herhalingsadviezen voor groep D wijken niet af van de nu bij het
      bevolkingsonderzoek geldende adviezen voor vrouwen met lichte celafwijkingen. De
      enige uitzondering is dat op het DNA dat achterblijft op het voor de uitstrijk gebruikte
      borsteltje een hrHPV-test wordt verricht. De uitslag van die test wordt echter niet
      meegedeeld aan de betrokken vrouwen.
3.3.3 Informatie
      Bij het verzoek om deel te nemen aan het voorgenomen project krijgen de in
      aanmerking komende vrouwen informatie over hrHPV: dat het virus seksueel
      overgedragen kan worden; dat bijna iedereen een infectie met hrHPV doormaakt; dat het
      virus bijna altijd wordt opgeruimd en dat een klein aantal vrouwen met een
      aanhoudende infectie op langere termijn baarmoederhalskanker kan krijgen. Het aantal
      Toetsing                                                                                 21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>   seksuele partners van de vrouw zelf en dat van haar partner(s) zijn belangrijke
   risicofactoren voor het ontstaan van een infectie met hrHPV maar blijken naast hrHPV
   geen onafhankelijke risicofactoren te zijn voor CIN of baarmoederhalskanker (Bur96,
   Ho98, Ho02, Ley91, Nge98, Nob00, Rem95, Sel00, Tho01). Baarmoederhalskanker is
   dan ook geen seksueel overdraagbare ziekte maar een zeldzame complicatie van een
   infectie met hrHPV, een algemeen voorkomend virus (Zie99). Misverstand over de
   betekenis van infecties met hrHPV ligt op de loer (Kav97) en zou vrouwen ervan
   kunnen weerhouden deel te nemen aan het bevolkingsonderzoek. Dit punt is belangrijk
   omdat de doeltreffendheid van bevolkingsonderzoek vooral afhangt van het aantal
   vrouwen dat daaraan deelneemt (zie 2.2). Op verzoek van de commissie deden de
   onderzoekers een vooronderzoek waaruit bleek dat informatie over hrHPV en het
   aanbieden van een test op dat virustype de bereidheid om aan het bevolkingsonderzoek
   deel te nemen niet ondergraven (Zie00). Ook uit ander onderzoek blijkt dat goede
   informatie aan de betrokken vrouwen bij de uitnodiging voor de screening en bij het
   meedelen van de uitslag van belang is en misverstanden kan helpen voorkomen (Gre97,
   Kav97, Wil90).
        De commissie vindt de verhouding tussen nut en risico voor de deelneemsters aan
   het voorgenomen project gunstig.
22 Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Conclusies
          De commissie concludeert dat het in de aanvraag beschreven onderzoeksvoorstel
          vergunningplichtig bevolkingsonderzoek is en tevens wetenschappelijk onderzoek. De
          wettelijke eisen ten aanzien van het ‘belang van de volksgezondheid’, ‘wetenschappelijk
          deugdelijkheid’, ‘overeenkomst met wettelijke regels voor medisch handelen’ en ‘nut -
          risicoverhouding’ vormen naar haar mening geen beletsel voor vergunningverlening.
               De commissie stelt de minister voor de gevraagde vergunning te verlenen.
          Conclusies                                                                              23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>24 Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>       Literatuur
Bal00  van Ballegooijen M, van den Akker-van Marle E, Patnick J, e.a. Overview of important cervical cancer
       screening process values in European Union (EU) countries, and tentative predictions of the corresponding
       effectiveness and cost-effectiveness. Eur J Cancer 2000; 36: 2177-88.
Bal00a van Ballegooijen M, Bouwman-Notenboom AJ, van den Akker-van Marle ME, e.a. De praktijk van het
       bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker in Nederland in 1996 en 1997: landelijke cijfers en
       regionale vergelijkingen. Rotterdam: Erasmus Universiteit, 2000.
Ber99  Bergström R, Sparén P, Adami H-O. Trends in cancer of the cervix uteri in Sweden following cytological
       screening. Br J Cancer 1999; 81: 159-66.
Bos95  Bosch FX, Manos MM, Muñoz N, Sherman M, Jansen AM, Peto J, e.a. Prevalence of human
       papillomavirus in cervical cancer: a world wide perspective. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 796-802.
Bos97  Bos AM, van Ballegooijen M, van Oortmarssen GJ, van Marle ME, Habbema JDF, Lynge E. Non-
       progression of cervical intraepithelial neoplasia estimated from population-screening data. Br J Cancer
       1997: 75: 124-30.
Bos02  Bos AM, van Ballegooijen M, van den Akker-van Marle ME, Habbema JDF. Minder Pap-2-uitslagen
       (‘lichte afwijkingen’) in het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker sinds de invoering van
       nieuwe richtlijnen in 1996. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146: 1586-90.
Bos02a Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJLM, Shah KV. The causal relation between human
       papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002; 55: 244-65.
Bur96  Burk RD, Ho GYF, Beardsley L, Lempa M, Peters M, Bierman R. Sexual behavior and partner
       characteristics are the predominant risk factors for genital human papilomavirus infection in young women.
       J Infect Dis 1996; 174: 679-89.
       Literatuur                                                                                                 25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>Chu96  Chua K-L, Hjerpe A. Persistence of human papillomavirus (HPV) infections preceding cervical carcinoma.
       Cancer 1996; 77: 121-7.
Cla99  Clavel C, Masure M, Bory JP, e.a. Hybrid Capture II-based human papillomavirus detection, sensitive test
       to detect in routine high-grade cervical lesions: a preliminary study on 1518 women. Br J Cancer 1999; 80:
       1306-11
Cla01  Clavel C, Masure M, Bory J-P, Putaud I, Mangeonjean C, Lorenzato M, e.a. Human papillomavirus testing
       in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: a study of 7932 women. Br J Cancer
       2001; 89: 1616-23.
Cuz99  Cuzick J, Beverley E, Ho L, Terry G, Sapper H, Mielzynska I, e.a. HPV testing in primary screening of older
       women. Br J Cancer 1999; 81: 554-8.
Doo99  Doornewaard H. Interactive neural network-assisted screening of cervical smears. [Thesis]. Utrecht:
       Universiteit Utrecht, 1999.
Dui02  van Duin M, Snijders PJF, Schrijnemakers HJF, Voorhorst FJ, Rozendaal L, Nobbenhuis MAE, e.a. Human
       papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II/III and viral
       clearance. Int J Cancer 2002; 98: 590-5.
Elf00  Elfgren K, Kalantari M, Moberger B, Hagmar B, Dillner J. A population-based five-year follow-up study of
       cervical human papillomavirus infection. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 561-7.
EVAC86 Evaluatiecommissie inzake de vroege opsporing van cervixcarcinoom (EVAC). Registratie van
       cervixcarcinoom in de proefregio’s Nijmegen, Rotterdam en Utrecht. Leiden: TNO, 1986.
Eva95  Evander M, Edlund K, Gustafsson Å, Jonsson M, Karlsson R, Rylander E, e.a. Human papillomavirus
       infection is transient in young women: a population-based cohort study. J Infect Dis 1995; 171: 1026-30.
Fer98  Ferris DG, Wright TC, Litaker MS, Richart RM, Lorincz AT, Sun X-W, e.a. Comparison of two tests for
       detecting carcinogenic HPV in women with Papanicolaou smear reports of ASCUS and LSIL. J Fam Pract
       1998; 46: 136-41.
Fra99  Franco El, Villa LL, Sobrinho JP, Prado JM, Rousseau M, DÈsy M, e.a. Epidemiology of acquisition and
       clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J
       Infect Dis 1999; 180: 1415-23.
Fra01  Franco EL, Duarte-Franco E, Ferenczy A. Cervical cancer: epidemiology, prevention and the role of human
       papillomavirus infection. Can Med Assoc J 2001; 164: 1017-25.
Gia97  Giard RWM, Coebergh JWW, Wijnen JA. Tegenvallende effectiviteit van bevolkingsonderzoek naar
       baarmoederhalskanker. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 317-21 en 1015-6.
Gia00  Giard RWM, Blok P. Cervixuitstrijkje ongeschikt voor het uitsluiten van cervixcarcinoom. Ned Tijdschr
       Geneeskd 2000; 144: 86-7.
Gia00a Giard RWM, Coebergh JWW. Bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker: eventuele winst niet bij
       voorbaat groter door diagnostiek op humaan papillomavirus. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 1664-8.
Giu02  Giuliano AR, Harris R, Sedjo RL, Baldwin S, Roe D, Papenfuss MR, e.a. Incidence, prevalence, and
       clearance of type-specific human papillomavirus infections: the Young Women's Health Study. J Infect Dis
       2002; 186: 462-9.
26     Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>GR98   Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (1). Rijswijk:
       Gezondheidsraad, 1998; publicatie nr 1998/04WBO.
Gra02  van der Graaf Y. Het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker: de nadelige gevolgen van
       onvoldoende kennis over normaal en abnormaal. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146: 1569-71.
Gra02a van der Graaf Y, Molijn A, Doornewaard H, Quint W, van Doorn L-J, van den Tweel J. Human
       papillomavirus and the long-term risk of cervical neoplasia. Am J Epidemiol 2002; 156: 158-64.
Gre97  Greimel ER, Gappmayer Locker E, Girardi L, Huber HP. Increasing women's knowledge and satisfaction
       with cervical cancer screening. J Psychosom. Obstet Gynecol 1997; 18: 273-9.
Gus89  Gustafsson L, Adami H-O. Natural history of cervical neoplasia: consistent results obtained by an
       identification technique. Br J Cancer 1989; 60: 132-41.
Her96  Herbert A, Stein K, Bryant TN, Breen C, Old P. Relation between the incidence of invasive cervical cancer
       and the screening interval: is a five year interval too long? J Med Screen 1996; 3: 140-5
Ho95   Ho GYF, Burk RD, Klein S, Kadish AS, Chang CJ, Palan P, e.a. Persistent genital human papillomavirus
       infection as a risk factor for persistent cervical dysplasia. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 1365-71.
Ho98   Ho GYF, Bierman R, Beardsley L, Chan CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus
       infection in young women. N Engl J Med 1998; 338: 423-8.
Ho02   Ho GYF, Studentsov Y, Hall CB, Bierman R, Beardsley L, Lempa M, Burk RD. Risk factors for subsequent
       cervicovaginal human papillomavirus (HPV) infection and the protective role of antibodies to HPV-16
       virus-like particles. J Infect Dis 2002; 186: 737-42.
Hol99  Holowaty P, Miller AB, Rohan T, To T. Natural history of dysplasia of the uterine cervix. J Natl Cancer Inst
       1999;91: 252-8.
Hug02  Hugues SA, Sun D, Gibson C, Bellerose B, Rushing L, Chen H, e.a. Managing atypical squamous cells of
       underdetermined significance (ASCUS): Human papillomavirus testing, ASCUS subtyping, or follow-up
       cytology? Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 396-403.
IARC86 IARC Working Group on Evaluation of Cervical Cancer Screening. Summary chapter. In: Hakama M,
       Miller AB, Day NE, eds. Screening for cancer of the uterine cervix. Lyon: International Agency for
       Research on Cancer, 1986: 133-42. (IARC Scientific Publications No. 76).
IARC95 IARC. Human papillomaviruses. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans,
       Volume 64. Lyon: IARC, 1995.
Jac00  Jacobs MV, Walboomers JMM, Snijders PJF, Voorhorst FJ, Verheijen RHM, Fransen-Daalmeijer, e.a.
       Distribution of 37 mucosotropic HPV types in women with cytologically normal cervical smears: the age-
       related patterns for high-risk and low-risk types. Int J Cancer 200; 87: 221-7.
Jan95  Janerich DT, Hadjimichael O, Schwartz PE, e.a. The screening histories of women with invasive cervical
       cancer, Connecticut. Am J Public Health 1995; 85: 791-4.
Jen96  Jenkins D, Sherlaw-Johnson C, Gallivan S. Can papilloma virus testing be used to improve cervical cancer
       screening? Int J Cancer 1996; 65: 768-73.
Jos00  Josefsson AM, Magnusson PKE, Ylitalo N, S(rensen P, Qwarforth-Tubbin P, Andersen PK, e.a. Viral load
       of human papilloma virus 16 as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: a nested case-
       control study. Lancet 2000; 355: 2189-93.
       Literatuur                                                                                                   27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>Kav97  Kavanagh AM, Broom DH.Women's understanding of abnormal cervical smear test results: a qualitive
       interview study. BMJ 1997; 314: 1388-91.
Ken94  Kenter GG, Schoonderwaldt EM, Koelma IA, Hermans JH, Fleuren GJ. Toch een cervixcarcinoom:
       intervalcarcinoom of mislukte screening. Ned Tijdschr Geneeskd 1994; 138: 1199-1200.
Kja02  Kjaer SK, van den Brule AJC, Paull G, Svare EI, Sherman ME, Thomsen BL, e.a. Type specific persistence
       of high risk human papillomavirus (HPV) as indicator of high grade cervical squamous intraepithelial
       lesions in young women: population based prospective follow up study. BMJ 2002; 325: 572-6.
Kre98  Kreuger FAF, Beerman H, Nijs HGT, van Ballegooijen M. Positive diagnostic values and histological
       detection ratios from the Rotterdam cervical cancer screening programme. Int J Epidemiol 1998; 27: 377-
       81.
Kuh00  Kuhn L, Denny L, Pollack A, Lorincz A, Richart RM, Wright TC. Human papillomavirus DNA testing for
       cervical cancer screening in low-resource settings. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 818-25.
Kul02  Kulasingam SL, Pughes JP, Kiviat NB, Maoc, Weiss NS, Kuypers JM, e.a. Evaluation of human
       papillomavirus testing in primaryscreening for cervical abnormalities. JAMA 2002; 288: 1749-57.
Ley91  Ley C, Bauer HM, Reingold A, Schiffman MH, Chambers JC, Tashiro CJ, Manos MM. Determinants of
       genital human papillomavirus infection in young women. J Natl Cancer Inst 1991; 83: 997-1003.
Lia99  Liaw K-L, Glass AG, Manos M, Greer CE, Scott DR, Sherman M, e.a. Detection of human papillomavirus
       DNA in cytologically normal women and subsequent cervical intraepithelial lesions. J Natl Cancer Inst
       1999; 91: 954-60.
Lor02  Lorincz AT, Castle PE, Sherman ME, Scott DR, Glass AG, Wacholder S, e.a. Viral load of human
       papillomavirus and risk of CIN3 or cervical cancer. Lancet 2002; 360: 228-9.
Lun92  Lungu O, Sun XW, Felix J, Richart RM, Silverstein S, Wright TC. Relationship of human papillomavirus
       type to grade of cervical intraepithelial neoplasia. JAMA 1992; 267: 2493-6.
Lyn86  Lynge E, Poll P. Incidence of cervical cancer following negative smear. A cohort study from Maribo county,
       Denmark. Am J Epidemiol 1986; 124: 345-52.
Lyt00  Lytwyn A, Sellors JW, Mahony JB, Daya D, Chapman W, Ellis N, e.a. Comparison of human
       papillomavirus DNA testing and repeat Papamicolaou test in women with low-grade cervical cytologic
       abnormalities: a randomized trial. Can Med Assoc J 2000; 163: 701-7.
Mac 94 Macgregor JE, Campbell MK, Mann EMF, Swanson KY. Screening for cervical intraepithalial neoplasia in
       north east Scotland shows fall in incidence and mortality from invasive cancer with concomitant rise in
       preinvasive disease. BMJ 1994; 308: 1407-11.
Man99  Manos MM, Kinney WK, Hurley LB, Sherman ME, Shieh-Ngai J, Kurman RJ, e.a. Identifying women with
       cervical neoplasia. Using human papillomavirus DNA testing for equivocal Papanicolaou results. JAMA
       1999; 281: 1605-10.
Mat95  Matsukura T, Sugase M. Identification of genital human papillomaviruses in cervical biopsy specimens :
       segregation of specific virus types in specific clinicopahologic lesions. Int J Cancer 1995; 61: 13-22.
Mit90  Mitchell H, Medley G, Giles G. Cervical cancers diagnosed after negative results on cervical cytology. BMJ
       1990; 300; 1622-6.
28     Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>Mit95  Mitchell H, Medley G, Gordon I, Giles G. Cervical cytology reported as negative and risk of
       adenocarcinoma of the cervix: no strong evidence of benefit. Br J Cancer 1995; 71: 984-7.
Mit96  Mitchell HS, Giles GG. Cancer diagnosis after a report of negative cervical cytology. Med J Australia 1996;
       164: 270-3.
Mun02  Muñoz N, Franceschi S, Bosetti C, Moreno V, Herrero R, Smith JS, e.a. Role of parity and human
       papillomavirus in cervical cancer: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002; 359: 1093-101.
Nan00  Nanda K, McCrory DC, Myers ER, e.a. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of
       cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med 2000; 132: 810-9.
Nge98  Ngelanger C, Munoz N, Bosch FX, Limson GM, Festin MR, Deacon J, e.a. Causes of cervical cancer in the
       Philippines: a case-control study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 43-9.
Nob00  Nobbenhuis MAE, Walboomers JMM, Helmerhorst Th JM, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Meijer CJLM.
       Verband tussen persisterend humaan papillomavirus en ontstaan, persistentie en progressie van premaligne
       afwijkingen van de baarmoedermond; een prospectief onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 1684-
       8.
Nob01  Nobbenhuis MAE, Helmerhorst TJM, van den Brule AJC, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Bezemer PD, e.a.
       Cytological regression and clearance of high-risk human papillomavirus in women with an abnormal
       cervical smear. Lancet 2001; 358: 1782-3.
NVVP02 Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP). Richtlijn. Toepassing van automatische screening,
       suspensie-cytologie en HPV-detectie in het kader van het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker.
       Utrecht: CBO, 2002.
NZH00  Broadstock M. Effectiveness and cost effectiveness of automated and semi-automated cervical screening
       devices: a systematic review. NZHTA Report 2000; 3 (1): 1: 130.
Oor95  van Oortmarssen GJ, Habbema JDF. Duration of preclinical cervical cancer and reduction in incidence of
       invasive cancer following negative Pap smears. Int J Epidemiol 1995; 24: 300-7.
Pet02  Petry KU, Bˆhmer G, Iftner T, Davies P, Brummer O, Kühnle H. Factors associated with an increased risk of
       prevalent and incident grade III cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer among
       women with Paponicolaou tests classified as grades I or II CIN. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 28-34.
Rem95  Remmink AJ, Walboomers JMM, Helmerhorst ThJM, e.a. The presence of persistent high-risk HPV
       genotypes in dysplastic cervical lesions is associated with progressive disease: natural history up to 36
       months. Int J Cancer 1995; 61: 306-11.
Roz96  Rozendaal L, Walboomers JMM, van der Linden JC, e.a. PCR-based high-risk HPV test in cervical cancer
       screening gives objective risk assessment of women with cytomorphologically normal cervical smears. Int J
       Cancer 1996; 68: 766-9.
Roz00  Rozendaal L, Westerga J, van der Linden JC, Walboomers JMM, Voorhorst FJ, Risse EKJ, e.a. PCR based
       high risk HPV testing is superior to neural network based screening for predicting incident CIN III in
       women with normal cytology and borderline changes. J Clin Pathol 2000; 53: 606-11.
Sai95  Saito J, Sumiyoshi M, Nakatani H, Ikeda M, Hoshiai H, Noda K. Dysplasia and HPV detection initially
       detected by DNA analysis in cytomorphologically normal cervical smears. Int J Gynecol Obstet 1995; 51:
       43-8.
       Literatuur                                                                                                  29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>Sas96  Sasieni PD, Cuzick J, Lynch-Farmery E, e.a. Estimating the efficacy of screening by auditing smear
       histories of women with and without cervical cancer. Br J Cancer 1996; 73: 1001-5.
Sch00  Schiffman M, Herrero R, Hildesheim A, Sherman ME, Bratti M, Wacholder S, e.a. HPV DNA testing in
       cervical cancer screening. Results from women in a high-risk province of Costa Rica. JAMA 2000; 283: 87-
       93.
Sha97  Shafi MI, Luesley DM, Jordan JA, Dunn JA, Rollason TP, Yates M. Randomised trial of immediate versus
       deferred treatment strategies for the management of minor cervical cytological abnormalities. Br J Obstet
       Gynaecol 1997; 104: 590-4.
She02  Sherman ME, Schiffman M, Cox JT. Effects of age and human papilloma viral load on colposcopy triage:
       data from the randomized Atypical squamous cells of undetermined significance / Low-grade squamous
       intraepithelial lesion Triage Study (ALTS). J Natl Cancer Inst 2002; 94: 102-7.
Sta96  Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
       bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr. 335. Den Haag:
       SDU Uitgeverij, 1996.
Ste96  Stenkvist B, Söderström J. Reasons for cervical cancer despite extensive screening. J Med Screen 1996; 3:
       204-7.
Stu97  Stuart GCE, McGregor SE, Duggan MA, Nation JG. Review of the screening history of Alberta women with
       invasive cervical cancer. Can Med Assoc J 1997; 157: 513-9.
Sun00  Sung H-Y, Kearney KA, Miller M, Kinney W, Sawaya GF, Hiatt RA. Papanicolaou smear history and
       diagnosis of invasive cervical carcinoma among members of a large prepaid health plan. Cancer 2000; 88:
       2283-9.
Sun02  Sun CA, Liu JF, Wu DM, Nieh S, Yu CP, Chu TY. Viral load of high risk human papillomavirus in cervical
       squamous intraepithelial lesions. Int J Gynecol Obstet 2002; 76: 41-7.
Tac01  Tacken M, Braspenning J, Mulder J, e.a. Monitoring bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker: opkomst,
       beschermingsgraad en het follow-upadvies'. Eindverslag. Den Haag: ZonMw, 2001.
Tho01  Thomas DB, Qin Qin, Kuypers J, Kiviat N, Ashley RL, Koetsawang A, e.a. Human papillomaviruses and
       cervical cancer in Bangkok. II. Risk factors for in situ and invasive squamous cell cervical carcinomas. Am
       J Epidemiol 2001; 153: 732-9.
Vii99  Viikki M, Pukkala E, Hakama M. Risk of cervical cancer after a negative Pap smear. J Med Screen 1999; 6:
       103-7.
Wal95  Walboomers JMM, de Roda Husman A-M, Snijders PJF, Stel HV, Risse EKJ, Helmerhorst TJM, e.a. Human
       papillomavirus in false negative archival cervical smears: implications for screening for cervical cancer. J
       Clin Pathol 1995; 48: 728-32.
Wal99   Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM, e.a. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive
       cervical cancer worldwide. J Pathol 1999; 189: 12-9.
Wal99a Wallin K-L, Wiklund F, Ångström T, Bergman F, Stendahl U, Wadell G, e.a. Type-specific persistence of
       human papillomavirus DNA before the development of invasive cervical cancer. N Engl J Med 1999; 341:
       1633-8.
Wat01  Watson R. European women’s group calls for human papillomavirus testing. BMJ 2001; 323: 772.
30     Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Wil90  Wilkinson C, Jones JM, McBride J. Anxiety caused by abnormal result of cervical smear test: a controlled
       trial. Br Med J 1990; 300: 440.
Woo01  Woodman CBJ, Collins S, Winter H, Bailey A, Ellis J, Prior P, e.a. Natural history of cervical human
       papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. Lancet 2001; 357: 1831-6.
Yli00  Ylitalo N, Sørensen P, Josefsson AM, e.a. Consistent high viral load of human papillomavirus 16 and risk of
       cervical cancer in situ : a nested case-control study. Lancet 2000; 355: 2194-8.
Zie99  Zielinski GD, Knuistingh Neven A, van der Linden JC, Rozendaal L. Condylomata acuminata: een
       zeldzaam symptoom van ubiquitair humaan papillomavirus en geen teken van riskant seksueel gedrag. Ned
       Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 1908-13
Zie00  Zielinski GD, Rozendaal L, Meijer CJLM, Boeke AJP. Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. HPV-
       test geen belemmering voor deelname. Med Contact 2000; 55: 430-1.
Zie01  Zielinski GD, Snijders PJF, Rozendaal L, e.a. High-risk HPV testing in women with borderline and mild
       dyskaryosis: long-term follow-up data and clinical relevance. J Pathol 2001; 195: 300-6.
Zie01a Zielinski GD, Snijders PJF, Rozendaal L, e.a. HPV presence precedes abnormal cytology in women
       developing cervical cancer and signals false negative smears. Br J Cancer 2001; 85: 398-404.
       Literatuur                                                                                                  31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>32 Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>A De adviesaanvraag
B De commissie
  Bijlagen
                    33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>34 Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De adviesaanvraag
        Op 18 juli 2002 schreef de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aan de
        voorzitter van de Gezondheidsraad (brief kenmerk POG/ZP 2.300.987):
        Het bestuur van het Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Afdeling Pathologie, heeft op 17 juni 2002
        in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek een vergunning aangevraagd voor onderzoek naar de
        effectiviteit van toevoeging van de Hybrid Capture II hrHPV-test aan het conventionele cytologische
        bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Ik ben van oordeel dat sprake is van een
        vergunningplichtig bevolkingsondezoek en acht de aanvraag voldoende gedocumenteerd.
             Ik leg u de aanvraag hierbij daarom voor ter toetsing aan de wettelijke criteria. Gehoord uw
        beoordeling besluit ik over vergunningverlening.
        De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
        w.g.
        dr E Borst-Eilers
        De adviesaanvraag                                                                                        35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>36 Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
        •  dr H Rigter, voorzitter
           hoogleraar sociale aspecten van medische technologie; Erasmus Universiteit
           Rotterdam
        •  dr EMA Bleiker
           psycholoog; Nederlands Kanker Instituut
        •  dr HR Büller
           hoogleraar vasculaire geneeskunde; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
        •  dr JJM van Delden
           hoogleraar medische ethiek; Universiteit van Utrecht
        •  dr mr JCJ Dute
           gezondheidsjurist; Universiteit Maastricht
        •  dr L P ten Kate
           hoogleraar klinische genetica; VU medisch centrum, Amsterdam
        •  dr PMM Beemsterboer, secretaris
           Gezondheidsraad, Den Haag
        •  WA van Veen, arts, secretaris
           Gezondheidsraad, Den Haag
        De commissie                                                                  37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>38 Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2)</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>