<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Herbicide-tolerante maïs (NK603)
Beoordeling van de veiligheid voor de consument, volgens de Europese
verordening 258/97 betreffende nieuwe voedingsmiddelen en nieuwe
voedselingrediënten
Herbicide-tolerant maize (NK603)
Assessment of safety for the consumer, in accordance with European
Regulation 258/97 concerning novel foods and novel food ingredients
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad                             Vice-voorzitter
Health Council of the Netherlands
Aan de Minister van Volksgezondheid,
Welzijn en Sport
Onderwerp          : aanbieding advies Herbicide-tolerante maïs (NK603)
Uw kenmerk         : GZB/VVB-2180513
Ons kenmerk        : 2002/04 VNV, U-982/CvR/al/622-BL
Bijlagen           :5
Datum              : 13 augustus 2002
Mijnheer de minister,
Hierbij bied ik u een advies aan in het kader van de door uw voorganger mede namens de Minister
van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij aan de Gezondheidsraad voorgelegde adviesaanvraag
over de veiligheid van nieuwe voedingsmiddelen en nieuwe voedselingrediënten. Het advies is een
zogenoemde eerste beoordeling, conform de Europese verordening 258/97, van Herbicide-
tolerante maïs (NK603). Deze beoordeling is verricht door de Commissie ‘Veiligheidsbeoordeling
nieuwe voedingsmiddelen’ van de Gezondheidsraad. Ik heb dit advies heden ook aangeboden aan
de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij.
Hoogachtend,
Prof. dr JGAJ Hautvast
Bezoekadres                                                           Postadres
Parnassusplein 5                                                     Postbus 16052
2511 VX Den Haag                                                      2500 BB Den Haag
Telefoon (070) 340 7520                                               Telefax (070) 340 75 23
E-mail: gr@gr.nl                                                      www.gr.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Herbicide-tolerante maïs (NK603)
Beoordeling van de veiligheid voor de consument, volgens de Europese
verordening 258/97 betreffende nieuwe voedingsmiddelen en nieuwe
voedselingrediënten
Gezondheidsraad:
Commissie Veiligheidsbeoordeling nieuwe voedingsmiddelen (VNV)
aan:
de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij
Nr 2002/04VNV, Den Haag, 13 augustus 2002
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en
het parlement “voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van
vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid” (art. 21 Gezondheidswet).
    De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van
Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening &
Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuurbeheer &
Visserij. De Raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het gaat dan als
regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang kunnen zijn voor
het overheidsbeleid.
    De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle
gevallen opgesteld door multidisciplinair samengestelde commissies van—op
persoonlijke titel benoemde—Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad: Commissie Veiligheidsbeoordeling nieuwe voedingsmiddelen.
Herbicide-tolerante maïs (NK603). Den Haag: Gezondheidsraad, 2002; publicatie nr.
2002/04VNV.
auteursrecht voorbehoudenEen openbare versie van dit advies is in te zien via de
website van de Gezondheidsraad: www.gr.nl.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 9
1   Inleiding 11
2   Volledigheid en juistheid van het dossier 13
2.1 Administratieve gegevens 13
2.2 Algemene beschrijving van het voedingsmiddel 13
2.3 Classificatie van het voedingsmiddel voor beoordeling 14
2.4 Informatievergaring over het voedingsmiddel 14
2.5 Beknopt overzicht door de aanvrager 15
2.6 Overige beoordelingen 15
2.7 Etiketteringsvoorstel van de aanvrager 15
3   Interpretatie en evaluatie van de voorgelegde gegevens 17
3.1 I Specificatie van het nieuwe voedingsmiddel (NV) 17
3.2 II Effecten van het gevolgde productieprocédé op het NV 17
3.3 III Achtergrondinformatie over het als bron voor het NV gebruikte organisme 18
3.4 IV Effect van de genetische modificatie op de eigenschappen van het gastheerorganisme 18
3.5 V Genetische stabiliteit van het als bron voor het NV gebruikte
      genetisch gemodificeerde organisme (GGO) 20
3.6 VI Specificiteit van de expressie van het nieuwe genetisch materiaal 21
3.7 VII Overdracht van genetisch materiaal vanuit het GGO 21
7   Inhoud
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>3.8  IX Verwachte opname en gebruiksfrequentie van het NV 22
3.9  X Informatie op basis van eerdere blootstelling van de mens aan het NV of zijn bron 22
3.10 XI Informatie over de voedingswaarde van het NV 22
3.11 XII Microbiologische informatie over het NV 23
3.12 XIII Toxicologische informatie over het NV 23
     Literatuur 27
     Bijlagen 29
A    De adviesaanvraag 31
B    De commissie 33
C    EU-procedure 35
D    Samenvatting van het dossier 37
     Engelse vertaling 41
8    Herbicide-tolerante maïs (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>  Samenvatting, conclusies en
  aanbevelingen
  De aanvrager, de firma Monsanto, diende een veiligheidsdossier in, betreffende de
  genetisch gemodificeerde maïslijn NK603. Het dossier bevat moleculair-biologische,
  voedingskundige en toxicologische informatie. Als referentie dient een conventionele
  maïslijn met een geschiedenis van veilig gebruik in de Europese Unie.
      De gemodificeerde maïslijn verschilt van een conventionele lijn door de
  aanwezigheid van het cp4 epsps-gen en het expressieproduct hiervan, het
  CP4 EPSPS-eiwit. Het ingebrachte gen is afkomstig uit een bacterie en zorgt ervoor dat
  de maïsplant bestand is tegen het herbicide glyfosaat. Twee opeenvolgende kopieën
  van dit gen zijn aanwezig op één enkele plaats in het DNA van NK603 maïs.
      Uit de moleculair-biologische analyse van het nieuwe gewas is gebleken dat tussen
  deze twee kopieën een gering verschil bestaat. Dit heeft tot gevolg dat behalve het
  bedoelde CP4 EPSPS-eiwit ook een variant van dit eiwit kan worden geproduceerd
  (CP4 EPSPS L214P), waarin één aminozuur afwijkt. Er zijn geen aanwijzingen dat
  deze nieuwe eiwitten in de voorkomende concentraties toxisch of allergeen zijn voor de
  mens.
      De beoogde verandering is gepaard gegaan met een onbedoelde herschikking van
  DNA aan de rand van de insertie, die ook gedetailleerd is geanalyseerd. Er zijn geen
  aanwijzingen dat de veranderingen in het genoom van de maïsplant leiden tot de
  onbedoelde productie van andere nieuwe eiwitten.
      De samenstelling van de gemodificeerde maïslijn is vergeleken met die van de
  vrijwel isogene, niet-gemodificeerde ouderlijn door chemische analyse van een groot
  aantal bestanddelen: micro- en macro-nutriënten, antinutriënten en secundaire
9 Samenvatting, conclusies en aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>   plantenstoffen. Daartoe werden op meerdere locaties veldproeven gedaan, waarvan de
   resultaten merendeels per afzonderlijke locatie werden verwerkt. Waargenomen
   variaties in de onderzochte componenten blijven binnen literatuurwaarden en hebben
   gezondheidskundig gezien geen consequenties.
       Ook uit subchronisch proefdieronderzoek zijn geen nadelige bijeffecten van de
   modificatie in NK603 maïs naar voren gekomen.
       De commissie acht de informatie in het dossier een voldoende basis voor een
   veiligheidsevaluatie. De ingediende gegevens zijn in het dossier correct
   geïnterpreteerd. Op basis van de huidige stand van de wetenschap luidt het oordeel van
   de commissie dat consumptie van NK603-maïs en daaruit geproduceerde
   voedingsmiddelen en voedselingrediënten voor de mens even veilig is als consumptie
   van niet genetisch gemodificeerde maïs en maïsproducten.
10 Herbicide-tolerante maïs (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
          Op 29 mei 2001 vroeg de minister van VWS het oordeel van de commissie
          Veiligheidsbeoordeling nieuwe voedingsmiddelen (VNV), hierna te noemen ‘de
          commissie’, over de veiligheid voor de consument van voedingsmiddelen en
          voedselingrediënten die gemaakt zijn uit een nieuwe maïsvariant. Deze maïs, NK603
          genaamd, is afkomstig van een plant (Zea mays L.) die door genetische modificatie een
          veranderd biosynthese-enzym aanmaakt en daarmee bestand is tegen het herbicide
          glyfosaat. De glyfosaattolerantie van maïslijn NK603 maakt het mogelijk om tijdens de
          groei van deze planten onkruid op de akkers te bestrijden door behandeling met
          glyfosaat, zonder dat de maïsplanten hiervan te lijden hebben. De maïsvariant is
          ontwikkeld door Monsanto, die tevens de aanvraag indiende (Mon01). De aanvraag
          bevatte een veiligheidsevaluatie met een aantal bijbehorende onderzoeksrapporten.
               In juni 2001 verzocht de commissie de aanvrager het dossier te completeren door
          toezending van alle aangehaalde gegevens uit de literatuur. Deze gegevens werden in
          juli 2001 door de aanvrager verstrekt. In december 2001 vroeg de commissie
          aanvullende gegevens over de moleculaire karakterisering van de NK603 maïs en over
          de opzet van de uitgevoerde veldproeven. Ook verzocht de commissie de aanvrager om
          de resultaten van aanvullend proefdieronderzoek te overleggen. In maart 2002
          verstrekte de aanvrager de gevraagde nieuwe informatie (Mon02).
               De commissie wijdde enkele bijeenkomsten aan de bespreking van het dossier en
          rondde in augustus 2002 haar beoordeling af. Dit rapport is de weergave van haar
          bevindingen.
11        Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>12 Herbicide-tolerante maïs (NK603)</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Volledigheid en juistheid van het dossier
2.1       Administratieve gegevens
          De naam en het adres van de aanvrager, hierna te noemen ‘Monsanto’ of ‘de
          aanvrager’, is als volgt:
          Monsanto Company, vertegenwoordigd door Monsanto Europe S.A., 270-272 Avenue
          de Tervuren, 1150 Brussel, België.
2.2       Algemene beschrijving van het voedingsmiddel
          De aanvraag betreft het op de Europese markt brengen en verhandelen van NK603
          maïs voor verdere bewerking tot voedingsmiddelen en voedselingrediënten. Deze
          aanvraag bij de Nederlandse bevoegde autoriteit door Monsanto heeft twee
          componenten. Ten eerste wordt een autorisatie gevraagd volgens artikel 3, lid 2 van
          EG-Verordening 258/97 voor alle van de maïs afgeleide voedingsmiddelen en
          voedselingrediënten (EG97). Ten tweede wordt de mening van de commissie gevraagd
          over de wezenlijke gelijkwaardigheid van maïsolie en van hydrolysaten van
          maïszetmeel, die zijn verkregen uit de NK603 maïs met dezelfde voedselingrediënten,
          geproduceerd uit conventionele maïs. De commissie heeft ervoor gekozen de genetisch
          gemodificeerde maïskorrels te beoordelen op veiligheid voor consumptie, waarbij deze
          beoordeling ook van toepassing is op de producten van verdere bewerking van die
          maïskorrels.
13        Volledigheid en juistheid van het dossier
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>2.3 Classificatie van het voedingsmiddel voor beoordeling
    Het dossier bevat een argumentatie voor indeling in klasse 3.1, één van de zes
    hoofdklassen en subklassen van nieuwe voedingsmiddelen zoals genoemd in tabel 1 in
    deel I van Aanbeveling 97/618 van de Europese Commissie (EG97a). Het gaat hier om
    een genetisch gemodificeerde plant, waarvan de conventionele variant een geschiedenis
    van veilig gebruik heeft in de Europese Unie. De commissie is het eens met deze
    indeling.
2.4 Informatievergaring over het voedingsmiddel
    De aanvrager heeft de informatie, die essentieel is voor de beoordeling van de
    geschiktheid voor de consumptie van een voedingsmiddel in klasse 3.1, gestructureerd
    volgens de thema’s die zijn voorgeschreven in Aanbeveling 97/618 van de Europese
    Commissie (EG97a).
    I      Specificatie van het nieuwe voedingsmiddel (NV)
    II     Effecten van het gevolgde productieprocédé op het NV
    III    Achtergrondinformatie over het als bron voor het NV gebruikte organisme
    IV     Effect van de genetische modificatie op de eigenschappen van het
           gastheerorganisme
    V      Genetische stabiliteit van het als bron voor het NV gebruikte genetisch
           gemodificeerde organisme (GGO)
    VI     Specificiteit van de expressie van het nieuwe genetisch materiaal
    VII    Overdracht van genetisch materiaal vanuit het GGO
    IX     Verwachte opname en gebruiksfrequentie van het NV
    X      Informatie op basis van eerdere blootstelling van de mens aan het NV of zijn
           bron
    XI     Informatie over de voedingswaarde van het NV
14  Herbicide-tolerante maïs (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>    XII   Microbiologische informatie over het NV
    XIII Toxicologische informatie over het NV
    De aanvrager doorloopt de stroomschema’s bij elk van deze thema’s en verwijst voor
    de gebruikte gegevens naar bijlagen of naar de literatuur.
2.5 Beknopt overzicht door de aanvrager
    Het dossier bevat een beknopt overzicht dat aan de lidstaten is toegestuurd conform
    artikel 6, lid 2 van de Europese Verordening (EG) 258/97 (EG97).
2.6 Overige beoordelingen
    In het kader van de vrijwillige toets op veevoederveiligheid heeft Monsanto het dossier
    ook aangemeld bij het Ministerie van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij. Het
    Rijksinstituut voor Kwaliteitsbeoordeling van Land- en Tuinbouwproducten verricht de
    beoordeling van de veevoederveiligheid. De toestemming voor het in het veld
    behandelen van deze maïs met het herbicide glyfosaat ligt bij het College voor de
    Toelating van Bestrijdingsmiddelen, dat ook een residutolerantie vaststelt voor de
    afgeleide voedingsmiddelen.
2.7 Etiketteringsvoorstel van de aanvrager
    Het dossier bevat een etiketteringsvoorstel, waarin op een aantal plaatsen foutief
    melding wordt gemaakt van maïslijn GA21 in plaats van NK603. Etikettering zal in
    ieder geval in overeenstemming moeten zijn met EG-verordeningen 258/97 (EG97),
    1139/98 (EG 98) en 49/2000 (EG00). Een etiketteringsvoorstel wordt in Nederland
    evenwel in het Regulier Overleg Warenwet besproken en wordt niet beoordeeld door
    deze commissie.
15  Volledigheid en juistheid van het dossier
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>16 Herbicide-tolerante maïs (NK603)</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Interpretatie en evaluatie van de
          voorgelegde gegevens
3.1       I Specificatie van het nieuwe voedingsmiddel (NV)
          Deze aanvraag betreft een maïslijn, waarin twee kopieën zijn geïntroduceerd van het
          cp4 epsps-gen, afkomstig van de bodembacterie Agrobacterium sp., stam CP4. Dit gen
          codeert voor een variant van het enzym 5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase
          (CP4 EPSPS). In planten komt van nature een andere vorm van het EPSPS voor, dat
          door toepassing van het herbicide glyfosaat wordt geïnactiveerd. Daardoor wordt de
          biosynthese van aromatische aminozuren verstoord na behandeling van een plant met
          glyfosaat. De binding tussen CP4 EPSPS en glyfosaat is minder sterk, waardoor de
          transgene maïsplant minder gevoelig is voor dit herbicide. De commissie is van mening
          dat de beschrijving van maïslijn NK603 in het dossier representatief is voor de op de
          markt te brengen producten onder de naam ‘Roundup Ready maïslijn NK603’.
3.2       II Effecten van het gevolgde productieprocédé op het NV
          Hele maïskorrels worden op grote schaal gebruikt als diervoeder, maar slechts in
          geringe mate voor directe menselijke consumptie (namelijk in het geval van
          suikermaïs). Uit maïskorrels geproduceerd meel, zetmeel en olie vormen echter
          belangrijke grondstoffen voor de productie van voedingsmiddelen. Daarbij wordt een
          groot deel van het maïszetmeel weer omgezet in siropen of in ethanol.
              De modificatie in maïslijn NK603 is van agronomische betekenis en heeft geen
          invloed op de productieprocessen bij de verwerking van maïs tot voedingsmiddelen of
17        Interpretatie en evaluatie van de voorgelegde gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>    voedselingrediënten. De hierbij gebruikelijke productieprocessen worden door de
    aanvrager gedetailleerd beschreven.
3.3 III Achtergrondinformatie over het als bron voor het NV gebruikte
    organisme
    De bron voor het nieuwe voedingsgewas is een conventionele maïslijn, Zea mays L.,
    lijn AW x CW. Aan het genoom van deze maïs is een DNA-fragment toegevoegd,
    waarop zich twee kopieën bevinden van het cp4 epsps-gen, met verschillende
    regulatie-signalen. De aanvrager levert een overzicht van de wereldwijde productie van
    maïs en van de productie, import en consumptie van dit gewas in de EU.
3.4 IV Effect van de genetische modificatie op de eigenschappen van het
    gastheerorganisme
    Deze aanvraag betreft een maïslijn, waarin twee kopieën van het cp4 epsps-gen zijn
    geïntroduceerd door de overdracht van één lineair DNA-fragment. Daarvoor is een
    ballistische techniek gebruikt, waarbij het nieuwe DNA op microscopisch kleine
    gouddeeltjes in maïscellen is ingebracht. Na inbouw van het nieuwe DNA in het
    chromosomale DNA van één enkele plantencel, is hieruit de transgene NK603
    maïsplant geregenereerd. Daarbij is glyfosaat als selectiemiddel gebruikt. In de
    transgene plant zijn twee basen veranderd in één van de beide kopieën van het cp4
    epsps-gen, waardoor een verschil van één aminozuur tussen de beide genproducten
    bestaat. Naast de beoogde modificatie zijn ter plekke van de insertie onbedoeld twee
    additionele DNA-fragmenten ingevoegd.
         Het cp4 epsps-gen is afkomstig uit de bacterie Agrobacterium sp. stam CP4 en
    codeert voor het eiwit CP4 EPSPS. EPSPS is de gebruikelijke afkorting voor
    5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase, een enzym dat van belang is voor de
    biosynthese van aromatische aminozuren. Het komt voor in planten, bacteriën en
    schimmels. Het geïntroduceerde CP4 EPSPS-eiwit katalyseert dezelfde reactie als het
    EPSPS-eiwit dat van nature in de maïs voorkomt, maar bindt veel minder sterk aan het
    herbicide glyfosaat. Bij een behandeling met glyfosaat zal de NK603 maïs daarvan
    minder te lijden hebben dan het onkruid, omdat het metabolisme nauwelijks wordt
    verstoord.
         Beide kopieën van het cp4 epsps-gen worden voorafgegaan door een sequentie uit
    de plant Arabidopsis thaliana (CTP2). Die sequentie wordt vertaald in een peptide dat
    zorgt voor transport van het CP4 EPSPS naar de chloroplasten, waar het EPSPS ook
    van nature is gelokaliseerd. De coderende sequentie wordt bij beide kopieën gevolgd
    door de nopaline synthase terminator-sequentie uit de bacterie Agrobacterium
18  Herbicide-tolerante maïs (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>     Schematische weergave van de modificatie in het DNA van NK603 maïs (de aanduidingen
     worden verklaard in de tekst)
                                                                           fragment
                                                                       chloroplast-DNA
                      ract1                          Zmhsp70
                     intron              T-nos        intron              T-nos
                                                                cp4 epsps
             P-ract1           cp4 epsps     P-e35S               L214P
                         CTP2                              CTP2       duplicatie van een deel
                                                                             van P-ract1
   tumefaciens (T-nos). Eén kopie van het cp4 epsps-gen wordt voorafgegaan door de
   promoter- en intron-sequentie van het actine-gen uit rijst (Pract1 en ract1 intron). De
   andere kopie staat onder controle van de 35S-promoter van het
   bloemkoolmozaïekvirus, waarin de zogenoemde enhancer-regio is gedupliceerd voor
   optimale expressie (P-e35S). Deze promoter wordt gevolgd door het Zmhsp70-intron
   uit maïs.
        De modificatie in maïslijn NK603 is geanalyseerd door middel van southern
   blotting. Tevens werden flankerende DNA-sequenties bepaald door de analyse van
   PCR-producten. Het bleek dat de NK603 maïs één volledige kopie bevatte van het
   hierboven beschreven DNA-fragment. De commissie vroeg de aanvrager om een
   experimentele bevestiging van de verwachte basenvolgorde van de insertie in het DNA
   van de transgene plant. Uit daartoe verricht onderzoek bleek dat de tweede kopie van
   het cp4 epsps-gen twee basen verschilt met het DNA dat voor de transformatie is
   gebruikt. Dit leidt tot de inbouw van één ander aminozuur in het gevormde eiwit, dat
   ter onderscheid wordt aangeduid als CP4 EPSPS L214P. Deze verandering heeft geen
   gevolgen voor de enzymatische activiteit van dit eiwit.
        Als onbedoeld effect van de modificatie zijn nog twee additionele
   DNA-fragmenten aanwezig, direct naast de bedoelde insertie. Het eerste extra fragment
   is een duplicatie van een deel van de beoogde insertie ter grootte van 217 basenparen,
   in omgekeerde oriëntatie. Het betreft 50 basenparen polylinkersequentie en de eerste
   167 basenparen van het enhancer-gebied van de rijstactine promoter. Het tweede extra
   fragment bestaat uit 305 basenparen en vertoont homologie met chloroplast-DNA. De
   aanvrager stelt dat de aanwezigheid van deze twee extra fragmenten het gevolg kan zijn
   van co-integratie tijdens het transformatieproces.
19 Interpretatie en evaluatie van de voorgelegde gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>         Deze herschikking van het DNA stroomafwaarts van de bedoelde insertie werd in
    detail geanalyseerd. Bij northern blot-analyse werd geen detecteerbare transcriptie
    waargenomen van het fragment van 217 basenparen. Later gepresenteerde RT-PCR
    experimenten wijzen echter wel op de vorming van een mRNA dat deze sequentie
    bevat, maar de vorming van andere eiwitten dan CP4 EPSPS en CP4 EPSPS L214P ten
    gevolge hiervan is zeer onwaarschijnlijk. De basenvolgorde van het chloroplast-DNA
    of van de fusieplaatsen vóór en achter de insertie kan in theorie worden vertaald in een
    aantal verschillende extra eiwitproducten. Hoewel de werkelijke vorming van deze
    eiwitten onwaarschijnlijk is, heeft de aanvrager vastgesteld dat geen van deze
    hypothetische eiwitproducten overeenkomst vertoont met bekende allergene of
    toxische eiwitten.
         Flankerende sequenties uit het maïs genomisch DNA, ter grootte van 307
    basenparen stroomopwaarts en 497 basenparen stroomafwaarts van de modificatie,
    werden bepaald door middel van analyse van PCR-producten. De plaats van de insertie
    werd ook geanalyseerd in het DNA van de niet-transgene ouderplant. Daarbij bleek dat
    bij de insertie van het nieuwe DNA in maïslijn NK603 drie basenparen uit het
    maïsgenoom zijn verwijderd. Doordat een gezuiverd fragment van het
    uitgangsplasmide is gebruikt voor de transformatie, zijn de ori-sequentie en het
    nptII-antibioticumresistentiegen uit dit plasmide niet aanwezig in het DNA van maïslijn
    NK603. Dit feit werd bevestigd door middel van southern blotting.
         De commissie is van mening dat een degelijke analyse van de genetische
    modificatie is uitgevoerd. Daarbij zijn geen aanwijzingen gevonden voor andere
    effecten van de genetische modificatie dan de productie van de eiwitten CP4 EPSPS en
    CP4 EPSPS L214P.
3.5 V Genetische stabiliteit van het als bron voor het NV gebruikte genetisch
    gemodificeerde organisme (GGO)
    De overerving van glyfosaattolerantie in de nakomelingen van de oorspronkelijke
    transformant is bestudeerd in zes generaties terugkruisingen met de maïslijn B73.
    Slechts in één van de zes gevallen wijkt het resultaat significant af van de verwachte
    1:1 segregatie van deze eigenschap. Als mogelijke verklaring stelt de aanvrager dat
    selectiedruk soms ook selectie van gameten veroorzaakt (Sar94, Tou95). In drie
    aanvullende generaties nakomelingschap, ontstaan door zelfbevruchting van
    glyfosaattolerante heterozygote planten, werd overerving van glyfosaattolerantie
    geanalyseerd. In deze gevallen werden geen significante afwijkingen gevonden van de
    verwachtte verdeling van 1:2:1 voor respectievelijk homozygoot resistente planten,
    heterozygoot resistente planten en homozygoot gevoelige planten.
20  Herbicide-tolerante maïs (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>         Via southern blotting werd het DNA van planten van de eerste en de vijfde
    generatie terugkruisingen geanalyseerd voor de aanwezigheid van het cp4 epsps-gen. In
    beide geteste generaties werden dezelfde hybridiserende fragmenten gevonden.
         De commissie concludeert dat het ingevoegde DNA in de onderzochte generaties
    stabiel werd overgeërfd en tot expressie kwam.
3.6 VI Specificiteit van de expressie van het nieuwe genetisch materiaal
    De aanvrager beschrijft de expressie van het CP4 EPSPS-eiwit in maïskorrels en in
    snijmaïs uit veldproeven, gedaan op acht verschillende locaties in de Verenigde Staten.
    In alle gevallen kon het CP4 EPSPS-eiwit worden aangetoond door middel van een
    ELISA-techniek met een specifiek antiserum. Verder werd het CP4 EPSPS, dat in de
    maïslijn NK603 wordt gevormd, door middel van western blotting vergeleken met
    CP4 EPSPS uit transgene soja (A5403) en met CP4 EPSPS dat in E. coli werd
    geproduceerd. Het eiwit in deze drie preparaten had een gelijk kennelijk
    molecuulgewicht en een gelijke reactiviteit met het gebruikte antiserum.
3.7 VII Overdracht van genetisch materiaal vanuit het GGO
    De aanvrager beschrijft de verschillende bekende mechanismen van horizontale
    overdracht van genen en wijst erop dat het ingevoegde DNA in de NK603-maïs geen
    specifieke sequenties bevat die overdracht of mobilisatie van een deel van dit DNA
    zouden bevorderen. Tevens signaleert de aanvrager dat de mogelijkheid van overdracht
    van DNA uit het nieuwe voedingsmiddel op residente microflora in het menselijke
    spijsverteringsstelsel het meest aannemelijke mechanisme is dat voor de beoordeling
    van de voedselveiligheid op dit punt van belang kan zijn. Aan de hand van gegevens uit
    de literatuur komt de aanvrager tot de conclusie dat het optreden van horizontale
    genoverdracht vanuit NK603-maïs zeer onwaarschijnlijk is en dat de aard van de
    genetische modificatie in deze maïs zodanig is dat een eventuele overdracht naar
    bacteriën in het menselijke spijsverteringsstelsel niet zou leiden tot een selectief
    voordeel voor die bacteriën.
         De commissie constateert dat we dagelijks grote hoeveelheden plantaardig en
    dierlijk DNA binnen krijgen, en dat het voorstelbaar is dat delen van dit DNA in de
    vorm van intacte genfragmenten in de darmen terechtkomen. Daar zouden ze eventueel
    ook kunnen worden overgedragen aan de residente microflora of aan menselijke cellen.
    Als dit al gebeurt, zullen in de praktijk deze genen nauwelijks of niet tot expressie
    komen, omdat er geen goede promoter aan gekoppeld is. Als deze genen toch in
    micro-organismen tot expressie zouden komen, bieden ze in veruit de meeste gevallen
21  Interpretatie en evaluatie van de voorgelegde gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>     de betreffende bacteriën geen competitief voordeel, en de gastheer geen nadeel. Voor
     het CP4 EPSPS-gen geldt dit in het bijzonder.
          De commissie deelt derhalve de zienswijze van de aanvrager dat geen nadelige
     gevolgen zijn te verwachten van overdracht van genetisch materiaal uit NK603 maïs,
     zo dit al zou plaatsvinden.
3.8  IX Verwachte opname en gebruiksfrequentie van het NV
     Hoewel de maïsplant en hele maïskorrels vooral als diervoeding worden gebruikt,
     worden van de maïskorrel afgeleide producten maïsolie en maïszetmeel in grote
     hoeveelheden verwerkt in producten voor menselijke consumptie. Ook uit maïszetmeel
     geproduceerde siropen en ethanol worden op grote schaal in de
     voedingsmiddelenindustrie gebruikt.
          De glyfosaattolerantie van maïslijn NK603 is van agronomische betekenis en zou
     wereldwijd toepasbaar zijn. Hoewel NK603 maïs daarom in eerste instantie slechts in
     plaats van andere maïs zal worden gebruikt, kan niet geheel worden uitgesloten dat het
     in productie nemen van de nieuwe maïslijn kan leiden tot een betere concurrentiepositie
     als gevolg van een meer efficiënte productie van het betreffende gewas. In dat geval
     zou de consumptie door de mens van producten die van maïs zijn afgeleid (in het
     bijzonder olie en zetmeel) kunnen toenemen ten opzichte van overeenkomstige
     ingrediënten, afkomstig van andere gewassen. Uit oogpunt van voedingskunde bestaan
     daartegen echter geen bezwaren.
3.9  X Informatie op basis van eerdere blootstelling van de mens aan het NV
     of zijn bron
     Conventionele maïs wordt over vrijwel de gehele wereld verbouwd en heeft een lange
     geschiedenis van veilig gebruik.
3.10 XI Informatie over de voedingswaarde van het NV
     De aanvrager beschrijft het resultaat van de samenstellingsanalyse van
     plantenmateriaal, afkomstig van veldproeven uitgevoerd in de Verenigde Staten in
     1998 (twee volledige experimenten in Ohio en Illinois en zes beperkt opgezette
     proeven in Iowa, Illinois, Indiana en Kansas) en in Europa in 1999 (twee volledige
     experimenten in Zuid-Frankrijk en Italië en twee beperkt opgezette proeven in
     Noord-Frankrijk). Gegevens uit de volledige experimenten werden per locatie
     statistisch geanalyseerd; de resultaten van alle veldproeven in de Verenigde Staten
     werden voor bewerking samengenomen tot een extra set gegevens. In alle gevallen
22   Herbicide-tolerante maïs (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>     werd niet-transgene maïs vergeleken met maïslijn NK603, die met glyfosaat was
     behandeld.
         Vanwege het werkingsmechanisme van de glyfosaattolerantie via het enzym
     CP4 EPSPS kan de vorming van nieuwe metabolieten uit het bestrijdingsmiddel
     worden uitgesloten. Bepalingen werden gedaan voor vocht, as, koolhydraten, eiwit vet
     en vezels (ADF en NDF) in maïskorrels en snijmaïs. In de maïskorrels werd tevens het
     gehalte bepaald aan calcium, koper, ijzer, magnesium, mangaan, fosfor, kalium en zink.
     Ook de aminozuur- en vetzuursamenstelling werden vastgesteld, evenals het gehalte
     aan fytinezuur, trypsine inhibitor en vitamine E. Geïdentificeerde statistisch
     significante verschillen werden beschouwd in relatie tot het geheel aan uitkomsten van
     verschillende locaties en tot bekende literatuurwaarden. De gevonden afwijkingen
     vielen binnen de natuurlijke variatie voor de betreffende bestanddelen.
         In maïskorrels uit de veldproeven in de Verenigde Staten werden ook de secundaire
     metabolieten ferulinezuur, p-cumaarzuur, raffinose en furfural bepaald. Daarbij werden
     drie sets gegevens geanalyseerd, te weten de afzonderlijke resultaten voor de twee
     volledige experimenten in Illinois en Ohio en de gegevens van een combinatie van
     meerdere veldproeven. Er werden geen statistisch significante verschillen gevonden
     tussen maïskorrels van NK603 en de niet-transgene controle. Furfural kon in geen van
     de geanalyseerde monsters worden aangetoond. Ter vergelijking van de NK603 maïs
     met niet-transgene maïs beschrijft de aanvrager tevens een voederproef met
     slachtkuikens, waarbij een aantal parameters voor de groei van de kuikens werd
     onderzocht. Voor zover daarbij significante verschillen werden gevonden, bleven die
     binnen bekende literatuurwaarden.
         De commissie onderschrijft de conclusie van de aanvrager dat NK603 maïs
     voedingskundig niet verschilt van conventionele maïs.
3.11 XII Microbiologische informatie over het NV
     Gezien de aard van de modificatie in de maïslijn NK603 is er geen reden om te
     verwachten dat veranderingen in de aanwezigheid van micro-organismen of microbiële
     metabolieten zullen optreden.
3.12 XIII Toxicologische informatie over het NV
     De aanvrager voert aan dat het CP4 EPSPS-eiwit grotendeels overeenkomstig is met
     andere EPSPS-eiwitten, die in ons voedsel voorkomen als natuurlijke bestanddelen van
     planten, schimmels en bacteriën, en waarvan geen nadelige effecten bekend zijn.
23   Interpretatie en evaluatie van de voorgelegde gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>        Eventuele acute orale toxiciteit van het CP4 EPSPS-eiwit is onderzocht in muizen.
   Bij dit onderzoek werden geen nadelige effecten gevonden bij een hoogst geteste dosis
   van 572 mg van dit eiwit per kg lichaamsgewicht.
        Ook werd in vitro de stabiliteit onderzocht van het CP4 EPSPS-eiwit in
   gesimuleerd maag- en darmsap. Bij deze verteringstest werd een halfwaardetijd van het
   eiwit gemeten van minder dan 15 seconden in gesimuleerd maagsap en van minder dan
   10 minuten in gesimuleerd darmsap. Ook het CP4 EPSPS L214P werd snel afgebroken
   in gesimuleerd maagsap.
        Daarnaast werd de aminozuursequentie van CP4 EPSPS en CP4 EPSPS L214P
   vergeleken met de aminozuursequentie van bekende toxische eiwitten. Daarbij werden
   geen overeenkomsten gevonden. Vergelijking met aminozuursequenties van andere
   bekende eiwitten leverde alleen overeenkomsten op met andere EPSPS-eiwitten.
   Vergelijking van de aminozuursequentie van CP4 EPSPS en CP4 EPSPS L214P met
   bekende allergenen leverde geen overeenkomsten op. Bij deze vergelijking werd
   gezocht naar een overeenkomstige volgorde van tenminste acht aminozuren.
        Kenmerkend voor bekende voedselallergenen is de hoge concentratie waarin zij
   aanwezig zijn in het betreffende voedingsmiddel. Dit is echter niet het geval bij NK603
   maïs, waar het CP4 EPSPS-eiwit circa 0.01% vormt van de totale hoeveelheid eiwit in
   de maïskorrel. Verder zijn bekende voedselallergenen over het algemeen tamelijk goed
   bestand tegen afbraak in het spijsverteringssysteem, hetgeen in het geval van
   CP4 EPSPS en CP4 EPSPS L214P niet aannemelijk is, gezien de resultaten van de in
   vitro verteringsexperimenten.
        De resultaten van al het beschreven onderzoek worden ondersteund door het feit
   dat glyfosaattolerante soja, die ook het CP4 EPSPS-eiwit bevat, al op grote schaal is
   verbouwd en geconsumeerd zonder dat nadelige effecten zijn beschreven.
        De commissie is van mening dat er, voor zover de eiwitten CP4 EPSPS en
   CP4 EPSPS L214P in het nieuwe voedingsmiddel of daarvan afgeleide
   voedselingrediënten aanwezig zijn, geen aanleiding is enige toxiciteit of allergeniteit te
   verwachten.
        Vanwege het feit dat de moleculair-biologische analyse in dit geval niet kan
   uitsluiten dat andere onbedoelde veranderingen in het genoom van de plant aanwezig
   kunnen zijn, stelde de commissie dat voor humane, duurzame consumptie van NK603
   maïs een extra garantie voor de veiligheid moest worden verkregen. Op verzoek van de
   commissie heeft de aanvrager vervolgens de resultaten overlegd van een subchronisch
   toxiciteitsonderzoek, uitgevoerd met Sprague Dawley albino ratten. Gedurende 90
   dagen kregen testgroepen 33% of 11% w/w NK603 maïs in het voer toegediend.
   Controlegroepen kregen 33% of 11% w/w van een vergelijkbare, niet-gemodificeerde
   maïs te eten. In de 11%-groepen werd het voer aangevuld met 22% w/w vergelijkbare
   niet-gemodificeerde maïs. Daarnaast werden maïskorrels van zes andere commerciële
24 Herbicide-tolerante maïs (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>   maïshybriden aan controlegroepen toegediend (33% w/w). Deze set van zes
   controlegroepen werd als referentie gebruikt voor de NK603 testgroepen, naast de
   vergelijking van de testgroepen met de directe controlegroepen.
       Alle test- en controlegroepen bestonden uit 20 mannelijke en 20 vrouwelijke ratten.
   De waarnemingen omvatten klinische observaties (dagelijks op direct zichtbare
   verschijnselen van toxiciteit en wekelijks door een algemeen onderzoek), groei en
   voedselopname (wekelijks). Halverwege en aan het einde van het onderzoek werden
   bloed en urine afgenomen van 10 ratten uit elke groep van 20. Urinemonsters werden
   onderzocht op algemene en (bio)chemische parameters. In het bloed werden
   verschillende hematologische en klinisch chemische parameters bepaald.
   Bloedstollingsparameters werden evenwel alleen aan het einde van het experiment
   onderzocht.
       Na afloop van de onderzoeksperiode werden de organen van alle dieren
   macroscopisch onderzocht. Van een aantal organen werd ook het gewicht bepaald
   (bijnieren, hart, hersenen, lever, milt, nieren, ovaria en testikels). Een aantal organen
   van de dieren uit de hoge dosisgroep NK603 en de hoge dosisgroep vergelijkbare
   niet-gemodificeerde maïs werden tevens microscopisch onderzocht (alvleesklier,
   bijnieren, dunne darm (duodenum, ileum en jejunum), dikke darm (colon en rectum),
   hart, hersenen, lever, maag, mesenteriale lymfeknoop, milt, nieren, schildklier met
   bijschildklieren, ovaria en testikels).
       Voor zover significante verschillen werden waargenomen, waren deze niet toe te
   schrijven aan de toediening van NK603 maïs. Uit de resultaten van het door de
   aanvrager uitgevoerde subchronische toxiciteitsonderzoek in ratten blijkt volgens de
   commissie dat bij consumptie van NK603 maïs geen nadelige effecten zijn te
   verwachten ten gevolge van eventuele onbekende veranderingen in het genoom van de
   plant.
25 Interpretatie en evaluatie van de voorgelegde gegevens
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>26 Herbicide-tolerante maïs (NK603)</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>      Literatuur
EG97  Verordening (EG) Nr. 258/97 van het Europees Parlement en de Raad van 27 januari 1997 betreffende
      nieuwe voedingsmiddelen en nieuwe voedselingrediënten. Publikatieblad van de Europese
      Gemeenschappen 1997; L43: 1-6.
EG97a 97/618/EG: Aanbeveling van de Commissie van 29 juli 1997 betreffende de wetenschappelijke aspecten
      en de presentatie van de informatie die nodig is om aanvragen voor het in de handel brengen van nieuwe
      voedingsmiddelen en nieuwe voedselingrediënten te ondersteunen alsmede het opstellen van de verslagen
      van de eerste beoordeling uit hoofde van Verordening (EG) nr. 258/97 van het Europees Parlement en de
      Raad. Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 1997; L253: 1-36.
EG98  Verordening (EG) Nr. 1139/98 van de Raad van 26 mei 1998 betreffende de verplichte opneming in de
      etikettering van bepaalde met genetisch gemodificeerde organismen geproduceerde levensmiddelen van
      andere gegevens dan die waarin Richtlijn 79/112/EEG voorziet. Publikatieblad van de Europese
      Gemeenschappen 1998; L159: 4-7.
EG00  Verordening (EG) Nr. 49/2000 van de Commissie van 10 januari 2000 houdende wijziging van
      Verordening (EG) Nr. 1139/98 van de Raad betreffende de verplichte opneming in de etikettering van
      bepaalde met genetisch gemodificeerde organismen geproduceerde levensmiddelen van andere gegevens
      dan die waarin Richtlijn 79/112/EEG voorziet. Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen 2000;
      L6: 13-14.
FAO96 Biotechnology and Food Safety. Report of a joint FAO/WHO Consultation. Rome, FAO 1996.
FAO01 Evaluation of allergenicity of genetically modified foods. Report of a joint FAO/WHO expert consultation
      on allergenicity of foods derived from biotechnology. Rome, FAO 2001.
GR92  Commissie Toxicologische aspecten van biotechnologisch bereide producten. Productveiligheid bij
      nieuwe biotechnologie. Den Haag, Gezondheidsraad 1992, publicatienummer 1992/03.
27    Literatuur
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>Mon01  Monsanto. Aanvraag voor toelating op de markt van voedingsmiddelen en voedselingrediënten afkomstig
       van RR maïs NK603 in het kader van de EU-verordening 258/97. Brussel: Monsanto, 2001.
Mon02  Monsanto. Beantwoording van vragen van de Commissie Veiligheidsbeoordeling nieuwe
       voedingsmiddelen van 28/03/2002. Brussel: Monsanto, 2002.
OECD93 Safety evaluation of foods derived by modern biotechnology. Concepts and principles. Paris, OECD 1993.
OECD96 OECD Workshop on Food Safety Evaluation. Paris, OECD 1996.
OECD98 Report of the OECD workshop on the toxicological and nutritional testing of novel foods. Paris, OECD
       1998.
OECD00 Report of the task force for the safety of novel foods. Paris, OECD 2000.
Sar94  Sari-Gorla M, Ferrario S, Frascaroli E, Frova C, Landi P, Villa M. Sporophytic response to pollen
       selection for alachlor tolorance in maize. Theor. Appl. Genet. 88 (1994) 812-817.
SCF99  Opinion concerning the scientific basis for determining whether food products, derived from genetically
       modified maize, could be included in a list of food products which do not require labelling because they
       do not contain (detectable) traces of DNA or protein. Brussels, Scientific Committee on Food of the EU
       1999.
SSC99  Opinion of the Scientific Steering Committee on microbial resistance, Brussels, Scientific Steering
       Committee of the EU 1999.
Tou95  Touraev A, Fink CS, Stöger E, Heberle-Bors E. Pollen selection: a transgenic reconstruction approach.
       Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 12165-12169.
WHO91  Strategies for assessing the safety of foods produced by biotechnology. Report of a joint FAO/ WHO
       consultation. Geneva, WHO 1991.
WHO00  Safety aspects of genetically modified foods of plant origin. Report of a joint FAO/WHO expert
       consultation on foods derived from biotechnology. Geneva, WHO 2000.
28     Herbicide-tolerante maïs (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>A  De adviesaanvraag
B  De commissie
C  EU-procedure
D  Samenvatting van het dossier
   Bijlagen
29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>30 Herbicide-tolerante maïs (NK603)</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De adviesaanvraag
        Op 18 augustus 1999 schreef de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aan
        de Voorzitter van de Gezondheidsraad (brief kenmerk GZB/VVB 993428):
        Sinds mei 1997 is in de Europese Unie de Verordening (EG) 258/97 van kracht inzake nieuwe
        voedingsmiddelen en nieuwe voedselingrediënten. Daarmee werd de veiligheidsbeoordeling onderdeel van
        een communautaire procedure.
             Met u is reeds de mogelijkheid besproken de beoordeling door de Gezondheidsraad te laten uitvoeren.
        Ik verzoek u dan ook mede namens de Staatssecretaris van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij, in deze
        eerste fase van uitvoering van de Europese Verordening (EG) 258/97 gedurende een aantal jaren, de
        veiligheidsbeoordeling gestalte te geven. Voor het onderbrengen bij de Gezondheidsraad pleit het
        experimentele karakter dat de beoordeling de eerste jaren zal hebben. Dit experimentele karakter komt
        voort uit het feit dat het een nieuw soort beoordeling betreft van deels nieuwe categorieën van
        voedingsmiddelen of voedselingrediënten. Het is namelijk een veiligheidsbeoordeling vóór het op de
        markt brengen van met name voedingsmiddelen van een genetisch gemodificeerde oorsprong en
        zogenaamd functional foods (nutriceutica). Daarnaast ga ik ervan uit dat de onafhankelijke
        wetenschappelijke advisering door de Gezondheidsraad het vertrouwen van de Europese Commissie en de
        andere lidstaten in het Nederlandse oordeel nog versterkt.
             Mijn beleid is erop gericht een zo groot mogelijke openheid en transparantie te realiseren van de
        gevolgde procedure en de beoordeling om de consument vertrouwen te geven in de veiligheid van de
31      De adviesaanvraag
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>   nieuwe voedingsmiddelen. Ik verzoek de Gezondheidsraad hieraan bij te dragen door bijvoorbeeld inzage
   te geven in de dossiers waarvoor een aanvraag wordt ingediend, waarbij uiteraard bedrijfsvertrouwelijke
   gegevens worden beschermd en door de criteria, waarop de veiligheid zal worden beoordeeld, te
   publiceren.
   De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport,
   w.g. dr E Borst-Eilers
32 Herbicide-tolerante maïs (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
           prof. dr LM Schoonhoven, voorzitter
           emeritus hoogleraar entomologie; Wageningen Universiteit en Researchcentrum
           prof. dr CAFM Bruijnzeel-Koomen
           hoogleraar dermatologie/allergologie; Academisch Ziekenhuis Utrecht
           ir EJ Kok
           toxicoloog; RIKILT-DLO Wageningen
           dr CF van Kreijl
           moleculair-bioloog; RIVM Bilthoven
           prof. dr P van der Laan
           hoogleraar statistiek; Technische Universiteit Eindhoven
           dr B Loos, adviseur
           COGEM, Den Haag
           dr F Nagengast
           gastro-enteroloog; Academisch Ziekenhuis Nijmegen
           dr JMA van Raaij
           voedingsfysioloog; Wageningen Universiteit and Researchcentrum
           prof. dr G Schaafsma
           hoogleraar voeding; TNO Voeding, Zeist
           prof. dr EG Schouten
           hoogleraar epidemiologie; Wageningen Universiteit and Researchcentrum
           dr GJA Speijers
           toxicoloog; RIVM Bilthoven
33      De commissie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>      prof. dr WJ Stiekema
      hoogleraar bioinformatica; Wageningen Universiteit en Researchcentrum
      ir R Top, adviseur
      Ministerie van VWS; Den Haag
      prof. dr WM de Vos
      hoogleraar microbiologie; Wageningen Universiteit en Researchcentrum
      dr RA Woutersen
      toxicoloog; TNO Voeding, Zeist
      dr CMA van Rossum, secretaris
      Gezondheidsraad, Den Haag
   Administratieve ondersteuning: AD Lugtenburg; Gezondheidsraad, Den Haag
   Lay-out: J van Kan; Gezondheidsraad, Den Haag
34 Herbicide-tolerante maïs (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>Bijlage C
        EU-procedure
        Als een fabrikant een nieuw voedingsmiddel op de markt brengt, dient de veiligheid
        voor de consument gewaarborgd te zijn. In 1997 werd de Europese verordening van
        kracht waarin de procedure is geregeld voor de goedkeuring voor marktintroductie van
        een nieuw voedingsmiddel (EG97). Bij deze procedure zijn verschillende actoren
        betrokken. De aanvrager moet beoordelen of het product werkelijk ‘nieuw’ is, dat wil
        zeggen dat het nog niet eerder in de Europese Unie in substantiële mate voor
        menselijke voeding is gebruikt en ook niet wezenlijk gelijkwaardig is aan een bestaand
        product. (Voor een wezenlijk gelijkwaardig product kan worden volstaan met een
        kennisgeving van de marktintroductie.) Ook moet het niet gaan om een
        levensmiddelenadditief, aroma of extractiemiddel, omdat deze producten op een andere
        wijze worden beoordeeld. Voor een nieuw voedingsmiddel in de zin van de Europese
        verordening moet de aanvrager een veiligheidsdossier overleggen volgens
        aanbevelingen van de Europese Commissie (EG97a). Deze aanbevelingen zijn
        gebaseerd op rapporten van verschillende instanties die zich met het onderwerp nieuwe
        voedingsmiddelen bezighouden, te weten de OECD (OECD93, OECD96) en de
        WHO/FAO (FAO96, WHO91). Ook de Gezondheidsraad heeft zich al eerder over dit
        onderwerp gebogen (GR92). Sinds het verschijnen van de aanbevelingen van de EU
        wordt in internationaal verband gewerkt aan explicitering en aanpassing aan de stand
        van de wetenschap (FAO01, OECD98, OECD00, SCF99, SSC99, WHO00).
            De fabrikant levert het volgens de richtlijnen samengestelde dossier in bij het land
        waar het product het eerst op de markt zal komen. Daarop komt de nationale
        veiligheidsbeoordelingsautoriteit in actie. In Nederland is dat de Minister van
35      EU-procedure
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>   Volksgezondheid, Welzijn en Sport. Zij heeft de Gezondheidsraad verzocht haar van
   advies te dienen. De Voorzitter van de Gezondheidsraad heeft hiertoe de commissie
   Veiligheidsbeoordeling nieuwe voedingsmiddelen (commissie VNV) ingesteld.
        De commissie beoordeelt op basis van de huidige stand van de wetenschap of de
   door de fabrikant geleverde gegevens juist en volledig zijn en of zij het eens is met
   diens conclusies. Zij maakt een verslag van haar bevindingen — ook volgens de
   Europese aanbevelingen (EG97a, deel III) — en biedt dat de minister aan. De minister
   formuleert het Nederlandse oordeel over een voedingsmiddel en brengt dat in bij het
   Europese overleg in het Permanent Comité voor levensmiddelen. Alle Europese
   lidstaten worden uitgenodigd hun oordeel (de zogeheten tweede beoordeling) te geven
   over het dossier en over de eerste beoordeling alvorens genoemd Comité een
   eindoordeel velt. Als een dossier veel vragen oproept, gaat er een adviesvraag van de
   Europese Commissie naar het Wetenschappelijk Comité voor de menselijke voeding.
   Komt men dan nog niet tot overeenstemming dan beslist de Europese Ministerraad.
36 Herbicide-tolerante maïs (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>Bijlage D
        Samenvatting van het dossier
37      Samenvatting van het dossier
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>Herbicide-tolerant maize (NK603)
Assessment of safety for the consumer, in accordance with European
Regulation 258/97 concerning novel foods and novel food ingredients
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>Letter to the Dutch Minister of Health,
Welfare and Sport
On August 13, 2002, professor dr JGAJ Hautvast, Vice-President of the Health Council
of the Netherlands wrote as follows to the Minister of Health, Welfare and Sport:
Herewith I present you an advisory report that is prepared in response to your predeces-
sor’s request for advice regarding the safety of novel foods and novel food ingredients,
also made on behalf of the Minister of Agriculture, Nature Management and Fisheries.
This advice is a so called initial assessment in the context of European Regulation (EC)
258/97, concerning Herbicide-tolerant maize (NK603). The assessment was carried out
by the Committee on the Safety Assessment of Novel Foods of the Health Council of
the Netherlands.
     This advisory report is also presented to the Minister of Agriculture, Nature Ma-
nagement and Fisheries.
Signed
professor dr JGAJ Hautvast
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>Herbicide-tolerant maize (NK603)
Assessment of safety for the consumer, in accordance with European Regula-
tion 258/97 concerning novel foods and novel food ingredients (confidential
version)
Health Council of the Netherlands:
Committee on the Safety Assessment of Novel Foods
to:
the Minister of Health, Welfare and Sport
the Minister of Agriculture, Nature Management and Fisheries
No. 2002/04VNV, The Hague, August 13, 2002
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>The Health Council of the Netherlands, established in 1902, is an independent scienti-
fic advisory body. Its remit is “to advise the government and Parliament on the current
level of knowledge with respect tot public health issues” (Section 21, Health Act).
     The Health Council receives most requests for advice from the Ministers of Health,
Welfare & Sport; Housing, Spatial Planning & the Environment; Social Affairs & Em-
ployment, and Agriculture, Nature management & Fisheries.
     Most Health Council reports are prepared by multidisciplinary committees of
Dutch or, sometimes, foreign experts, appointed in a personal capacity. The reports are
available to the public.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands: Committee on the Safety Assessment of Novel
Foods. Herbicide-tolerant maize (NK603). The Hague: Health Council of the Nether-
lands, 2002; publication no. 2002/04VNV.
all rights reserved
A public version of this advisory report can be found on the website of the Health
Council of the Netherlands: www.gr.nl.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>    Contents
    Executive summary, conclusions and recommendations 49
1   Introduction 51
2   Completeness and accuracy of the dossier 53
2.1 Administrative data 53
2.2 General description of the food 53
2.3 Classification of the food for assessment 54
2.4 Information about the food 54
2.5 Brief summary by the applicant 55
2.6 Other assessments 55
2.7 Proposal for labelling by the applicant 55
3   Interpretation and evaluation of the data presented 57
3.1 I Specification of the novel food (NF) 57
3.2 II Effects of the production process applied to the NF 57
3.3 III History of the organism used as the source of the NF 58
3.4 IV Effect of the genetic modification on the properties of the host organism 58
3.5 V Genetic stability of the genetically modified organism (GMO) used as NF source 60
3.6 VI Specificity of expression of novel genetic material 61
3.7 VII Transfer of genetic material from the GMO 61
3.8 IX Anticipated intake and extent of use of the NF 62
47  Contents
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>3.9  X Information from previous human exposure to the NF or its source 62
3.10 XI Nutritional information on the NF 62
3.11 XII Microbiological information on the NF 63
3.12 XIII Toxicological information on the NF 63
     Literature 67
     Annexes 69
A    Request for advice 71
B    The committee 73
C    EU-procedure 75
D    Executive summary of the dossier 77
48   Herbicide-tolerant maize (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>   Executive summary, conclusions and
   recommendations
   The applicant, Monsanto Company, presented a safety dossier for the genetically modi-
   fied maize line NK603. This dossier contains molecular biological, nutritional and toxi-
   cological information. The reference is a conventional maize line with a history of safe
   use within the European Union.
        The modified maize line differs from a conventional line, due to the presence of the
   cp4 epsps gene and its expression product, the CP4 EPSPS protein. The inserted gene
   is of bacterial origin and renders the maize plant tolerant to the herbicide glyphosate.
   Two consecutive copies of this gene are present at a single location in the DNA of
   NK603 maize.
        Molecular biological analysis of the new crop revealed a slight difference between
   these two copies. As a result of this, not only is the intended CP4 EPSPS protein produ-
   ced, but a variant of this (CP4 EPSPS L214P) can also be produced, containing one dif-
   ferent amino acid. There are no indications that these new proteins are toxic or allerge-
   nic for humans in the concentrations at which they occur.
        The intended change is associated with an unintended rearrangement of the DNA at
   the edge of the insertion, which has also been analysed in detail. There are no indica-
   tions that the changes in the maize plant genome result in the unintended production of
   other new proteins.
        The modified maize line’s composition has been compared with that of the near is-
   ogenic, non-modified parent line by means of a chemical analysis of a large number of
   components: micronutrients, macronutrients, antinutrients and secondary metabolites.
   To this end, field trials were conducted at several locations, the results of which were
49 Executive summary, conclusions and recommendations
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>   mostly processed for each location separately. Observed variations in the components
   investigated remained within the figures cited in the references and have no health-rela-
   ted consequences.
        Furthermore, in a subchronic toxicity test on animals, no adverse effects of the mo-
   dification in NK603 maize were observed.
        The Committee is of the opinion that the information in the dossier provides suffi-
   cient basis for a safety evaluation. The dossier contains a correct interpretation of the
   data submitted. Based on current scientific knowledge, the Committee’s opinion is that
   the consumption of NK603 maize and foods and food ingredients derived from this is
   just as safe for humans as the consumption of non-genetically modified maize and mai-
   ze products.
50 Herbicide-tolerant maize (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>Chapter 1
        Introduction
        On 29 May 2001 the Minister of Health, Welfare and Sport requested the advice of the
        Committee on the Safety Assessment of Novel Foods (VNV), hereinafter referred to as
        ‘the Committee’, concerning the safety for consumers of foods and food ingredients
        produced from a new maize variant. This maize, designated NK603, originates from a
        plant (Zea mays L.) which, as a result of genetic modification, produces a modified bio-
        synthesis enzyme that renders it tolerant to the herbicide glyphosate. The glyphosate
        tolerance of maize line NK603 makes it possible to control weeds in the field during
        growth of the maize plants by glyphosate treatment, without damaging the maize
        plants. The maize variant has been developed by Monsanto, who also submitted the re-
        quest (Mon01). The request contains a safety evaluation with a number of accompany-
        ing research reports.
             In June 2001, the Committee requested the applicant to complete the dossier by
        sending all of the data cited in the references. The applicant supplied these data in July
        2001. In December 2001, the Committee requested additional data about the molecular
        characterisation of the NK603 maize and the design of the field trials conducted. The
        Committee also requested the applicant to submit the results of additional animal expe-
        riments. In March 2002, the applicant supplied the new information requested
        (Mon02).
             The Committee devoted several meetings to discussing the dossier and completed
        its assessment in August 2002. This advisory report contains the Committee’s findings.
51      Introduction
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>52 Herbicide-tolerant maize (NK603)</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>Chapter 2
        Completeness and accuracy of the
        dossier
2.1     Administrative data
        The name and address of the applicant, hereafter referred to as ‘Monsanto’ or ‘the ap-
        plicant’, are as follows:
        Monsanto Company, represented by Monsanto Europe S.A., 270-272 Avenue de Ter-
        vuren, 1150 Brussels, Belgium.
2.2     General description of the food
        The application concerns the marketing and trading of NK603 maize on the European
        market for further processing into foods and food ingredients. This application by
        Monsanto to the Dutch competent authority has two components. Firstly, an authorisa-
        tion is requested in accordance with article 3, subsection 2 of EC Regulation 258/97 for
        all foods and food ingredients derived from the maize (EC97). Secondly, the Commit-
        tee’s opinion is requested concerning the substantial equivalence of maize oil and hy-
        drolysates from maize starch, obtained from NK603 maize with the same food ingre-
        dients produced from conventional maize. The Committee chose to assess the safety of
        the genetically modified maize kernels for consumption and believes this assessment is
        also applicable to the products obtained from further processing of these maize kernels.
53      Completeness and accuracy of the dossier
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>2.3 Classification of the food for assessment
    The file contains arguments for classification in class 3.1, one of the six main classes
    and sub classes of novel foods as referred to in table 1, section 1 of Recommendation
    97/618 of the European Commission (EC97a). This concerns a genetically modified
    plant, the conventional variant of which has a history of safe use in the European
    Union. The Committee concurs with this classification.
2.4 Information about the food
    The applicant structured the information that is essential for a safety assessment of no-
    vel food consumption in accordance with the themes prescribed in Recommendation
    97/618 of the European Commission (EC97a):
    I      Specification of the novel food (NF)
    II     Effects of the production process applied to the NF
    III    History of the organism used as the source of the NF
    IV     Effect of the genetic modification on the properties of the host organism
    V      Genetic stability of genetically modified organism (GMO) used as NF source
    VI     Specificity of expression of novel genetic material
    VII    Transfer of genetic material from the GMO
    IX     Anticipated intake and extent of use of the NF
    X      Information from previous human exposure to the NF or its source
    XI     Nutritional information on the NF
    XII    Microbiological information on the NF
    XIII Toxicological information on the NF
54  Herbicide-tolerant maize (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>    For every subject, the applicant follows each step in the flow charts and refers to the
    appendices or the references for the data used.
2.5 Brief summary by the applicant
    The file contains a brief summary that was sent to the EU member states in accordance
    with article 6, section 2 of the European Regulation (EC) 258/97 (EC97).
2.6 Other assessments
    Monsanto has also notified the Ministry of Agriculture, Nature Management and Fishe-
    ries about this dossier, within the scope of the voluntary check on the safety of animal
    feed. The National Institute for Quality Control of Agricultural Products is conducting
    the animal feed assessment. Permission to treat this maize in the field with the herbici-
    de glyphosate rests with the Board for the Authorisation of Pesticides, which also es-
    tablishes a residue tolerance for foods derived from the maize.
2.7 Proposal for labelling by the applicant
    The dossier contains a labelling proposal, which incorrectly states maize line GA21 in-
    stead of NK603 in several places. Labelling should satisfy the requirements in EC Re-
    gulations 258/97 (EC97), 1139/98 (EC98), and 49/2000 (EC00). However, in the
    Netherlands, a labelling proposal is discussed in the Regular Consumer Goods Act
    Consultations and is not further assessed by this Committee.
55  Completeness and accuracy of the dossier
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>56 Herbicide-tolerant maize (NK603)</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>Chapter 3
        Interpretation and evaluation of the data
        presented
3.1     I Specification of the novel food (NF)
        This application concerns a maize line in which two copies of the cp4 epsps gene have
        been introduced, which originate from the soil bacterium Agrobacterium sp., strain
        CP4. This gene codes for a variant of the enzyme 5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate
        synthase (CP4 EPSPS). Another form of EPSPS occurs naturally in plants, which is in-
        activated when the herbicide glyphosate is applied. This results in disruption of the bio-
        synthesis of aromatic amino acids after a plant has been treated with glyphosate. The
        CP4 EPSPS has less affinity for glyphosate. Therefore, the transgenic maize plant is
        less sensitive to this herbicide. It is the opinion of the Committee that the data presen-
        ted in this dossier are representative of products that are marketed under the name
        ‘Roundup Ready maize line NK603’.
3.2     II Effects of the production process applied to the NF
        Whole maize kernels are used as animal feed on a large scale, but only on a small scale
        for direct human consumption (in the case of sweet corn). However, flour, starch and
        oil obtained from maize are important base materials in the production of foods. For a
        large proportion of the maize starch, this involves conversion into syrups or ethanol.
             The modification in maize line NK603 is of agronomic importance and does not in-
        fluence the production processes used to process maize into foods and food ingredients.
        The applicant describes these production processes in detail.
57      Interpretation and evaluation of the data presented
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>3.3 III History of the organism used as the source of the NF
    The source of the novel food plant is a conventionally cultivated maize variety, Zea
    mays L., line AW x CW. A DNA fragment containing two copies of the cp4 epsps gene
    with different regulation signals has been added to the genome of this maize. The appli-
    cant provides an overview of the worldwide production of maize and the production,
    import and consumption of this crop in the EU.
3.4 IV Effect of the genetic modification on the properties of the host orga-
    nism
    This request concerns a maize line in which two copies of the cp4 epsps gene have
    been introduced, due to the transfer of a single, linear DNA fragment. This was accom-
    plished by using a particle acceleration method to transfer the novel DNA, precipitated
    onto microscopic gold particles, into maize cells. The transgenic NK603 plant was re-
    generated from a single maize cell after incorporation of the novel DNA fragment into
    its chromosomal DNA. During this process, glyphosate was used to select transformed
    cells. In the transgenic plant, two bases have been changed in one of the two copies of
    the cp4 epsps gene and consequently the two gene products differ by one amino acid.
    In addition to the intended modification, two extra DNA fragments were unintentional-
    ly incorporated at the location of the insertion.
         The cp4 epsps gene originates from the bacterium Agrobacterium sp. strain CP4
    and codes for the protein CP4 EPSPS. EPSPS is the standard abbreviation for
    5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase, an enzyme important for the biosynthe-
    sis of aromatic amino acids. It is found in plants, bacteria and fungi. The introduced
    CP4 EPSPS protein catalyses the same reaction as the EPSPS protein, which naturally
    occurs in maize, but has far less affinity for the herbicide glyphosate. Therefore, when
    treated with glyphosate, the NK603 maize suffers less damage than the weeds because
    its metabolism is scarcely disrupted.
         Both copies of the cp4 epsps gene are preceded by a sequence from the plant Ara-
    bidopsis thaliana (CTP2), which is translated into a peptide that ensures the transport
    of CP4 EPSPS to the chloroplasts, where EPSPS is also naturally localised. In both co-
    pies the coding sequence is followed by the nopaline synthase terminator sequence
    from the bacterium Agrobacterium tumefaciens (T-nos). One copy of the cp4 epsps ge-
    ne is preceded by the promoter and intron sequence of the rice actin gene (Pract1 and
    ract1 intron). The other copy is under the control of the 35S promoter from cauliflower
    mosaic virus, in which the so-called enhancer region is duplicated for optimal expres-
    sion (P-e35S). This promoter is followed by the Zmhsp70 intron from maize.
58  Herbicide-tolerant maize (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>     Schematic representation of the modification in the DNA of NK603 maize (terms used are
     clarified in the text)
                                                                              fragment
                                                                          chloroplast-DNA
                         ract1                          Zmhsp70
                        intron             T-nos          intron              T-nos
                                                                    cp4 epsps
               P-ract1           cp4 epsps      P-e35S                L214P
                            CTP2                               CTP2        duplication of a part
                                                                                of P-ract1
        The modification in maize line NK603 was analysed using Southern blotting. In
   addition, flanking DNA sequences were determined by analysis of PCR products. The
   NK603 maize was found to contain one complete copy of the DNA fragment described
   above. The Committee asked the applicant for an experimental confirmation of the ex-
   pected nucleotide sequence of the insertion in the DNA of the transgenic plant. Re-
   search conducted to this end showed that the second copy of the cp4 epsps gene diffe-
   red from the DNA used for the transformation by two bases. This results in one alterna-
   tive amino acid being incorporated into the protein formed, which is referred to as
   CP4 EPSPS L214P. This change does not affect the protein’s enzymatic activity.
        Immediately adjacent to the intended insertion, two additional DNA fragments are
   present as an unintended effect of the modification. The first extra fragment is a dupli-
   cation of 217 base pairs of the intended insertion, linked in inverse orientation. It con-
   sists of 50 base pairs of polylinker sequence and the first 167 base pairs of the enhancer
   region of the rice actin promoter. The second extra fragment consists of 305 base pairs,
   homologous to chloroplast DNA. The applicant states that the presence of these two
   extra fragments could be due to co-integration during the transformation process.
        This rearrangement of the DNA downstream from the intended insertion was ana-
   lysed in detail. No detectable transcription of the 217 base pair fragment was observed
   in Northern blot analysis. However, RT-PCR experiments presented later indicated the
   formation of mRNA containing this sequence. The formation of proteins other than
   CP4 EPSPS and CP4 EPSPS L214P as a result of this, however, is most unlikely. The
   sequence of the fragment of chloroplast DNA found or from the fusion locations ups-
   tream and downstream of the insertion could theoretically be translated into additional
   proteins. Although actual formation of these proteins is unlikely, the applicant has de-
59 Interpretation and evaluation of the data presented
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>    termined that none of the putative protein products expresses similarities with known
    allergenic or toxic proteins. Flanking sequences from the maize genomic DNA, 307
    base pairs long upstream and 497 base pairs long downstream of the modification, were
    determined by analysing PCR products. The site of the insertion was also analysed in
    the DNA of the non-transgenic parent plant. This revealed that three base pairs were re-
    moved from the maize genome when the new DNA was inserted in maize line NK603.
    As a purified fragment of the original plasmid was used for the transformation, the ori-
    sequence and the nptII antibiotic resistance gene from this plasmid are not present in
    the DNA of maize line NK603. Southern blotting confirmed this.
         The Committee is of the opinion that with this, a thorough analysis of the genetic
    modification has been conducted. No indication was found of other effects of the gene-
    tic modification than the production of proteins CP4 EPSPS and CP4 EPSPS L214P.
3.5 V Genetic stability of the genetically modified organism (GMO) used as
    NF source
    The inheritance of glyphosate tolerance in the progeny of the original transformant was
    studied in six generations of backcrossing with the maize line B73. In only one of the
    six cases was the result significantly different from the expected 1:1 segregation of this
    characteristic. As a possible explanation, the applicant states that the selection pressure
    sometimes also causes a selection of the gametes (Sar94, Tou95). The glyphosate tole-
    rance was studied in three additional generations of progeny, created by self-fertilisa-
    tion of heterozygous glyphosate tolerant plants. In these cases no significant differen-
    ces were found from the expected 1:2:1 distribution for the homozygous resistant, hete-
    rozygous resistant and homozygous sensitive plants respectively.
         The DNA of the plants from the first and fifth generation of the backcrosses were
    analysed for the presence of the cp4 epsps gene using Southern blotting. The same hy-
    bridising fragments were found in both of the generations tested.
         The Committee concludes that the inserted DNA was inherited in a stable manner
    and expressed in the generations investigated.
3.6 VI Specificity of expression of novel genetic material
    The applicant describes the expression of the CP4 EPSPS protein in maize kernels and
    forage from field experiments, carried out at eight different locations in the United Sta-
    tes. In all cases, the CP4 EPSPS protein could be detected by means of an ELISA tech-
    nique with a specific antiserum. Furthermore, the CP4 EPSPS formed in the maize line
    NK603 was compared, using Western blotting, with CP4 EPSPS from transgenic soya
    (A5403) and with CP4 EPSPS that was produced in E. coli. The protein in these three
60  Herbicide-tolerant maize (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>    preparations had a similar apparent molecular weight and a similar reactivity with the
    antiserum used.
3.7 VII Transfer of genetic material from the GMO
    The applicant describes the various known mechanisms for the horizontal gene transfer
    and points out that the DNA inserted in the NK603 maize does not contain specific se-
    quences which would promote the transfer or mobilisation of a part of this DNA. The
    applicant also notes that the possibility of DNA transfer from the novel food to resident
    microflora in the human digestive system is the most likely mechanism that could be
    important for the food safety evaluation at this point. On the basis of data taken from
    the references, the applicant reaches the conclusion that the occurrence of horizontal
    gene transfer from NK603 maize is highly unlikely and that the nature of the genetic
    modification in this maize is such that a possible transfer to bacteria in the human di-
    gestive system would not lead to a selective advantage for these bacteria.
         The Committee notes that we consume large quantities of plant and animal DNA
    on a daily basis and that it is conceivable that parts of this DNA reach the intestines in
    the form of intact gene fragments. There they could also be transferred to the resident
    microflora or to human cells. Should this occur, there will be little, if any, expression of
    these genes in practice, as they are not linked to a suitable promoter. If these genes we-
    re nevertheless to be expressed in micro-organisms, they would, in the vast majority of
    cases, not provide the bacteria concerned with a competitive advantage and the host
    would not be disadvantaged. This is particularly the case for the CP4 EPSPS gene.
         Therefore, the Committee shares the applicant’s viewpoint that no adverse effects
    are to be expected resulting from transfer of genetic material from NK603 maize, if
    such transfer would occur.
3.8 IX Anticipated intake and extent of use of the NF
    Although the maize plant and whole maize kernels are mostly used as animal feed, mai-
    ze oil and maize starch derived from the maize kernels are used in large quantities in
    products for human consumption. Syrups and ethanol produced from maize starch are
    also used on a large scale in the food industry.
         The glyphosate tolerance of maize line NK603 is of agronomic importance and
    could be used worldwide. Although NK603 maize will therefore initially just replace
    other maize, it cannot be ruled out that the cultivation of the new maize line could lead
    to a better competitive position owing to a more efficient production of the crop con-
    cerned. In that case, the human consumption of products derived from maize (in parti-
61  Interpretation and evaluation of the data presented
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>     cular oil and starch) could increase compared to equivalent ingredients derived from
     other crops. There are no objections to this from a nutritional viewpoint.
3.9  X Information from previous human exposure to the NF or its source
     Conventional maize is cultivated on an almost worldwide basis and has a long history
     of safe use.
3.10 XI Nutritional information on the NF
     The applicant describes the results of the compositional analysis of plant material, deri-
     ved from field trials carried out in the United States in 1998 (two replicated trials in
     Ohio and Illinois and six non-replicated trials in Iowa, Illinois, Indiana and Kansas) and
     in Europe in 1999 (two replicated trials in Southern France and Italy and two non-repli-
     cated trials in Northern France). Data from replicated trials were statistically analysed
     per location and the results from all field trials in the United States were combined into
     an extra set of data for processing. In all cases, non-transgenic maize was compared
     with maize line NK603, which was treated with glyphosate.
         The formation of new metabolites from the herbicide can be ruled out, due to the
     mechanism of action of the glyphosate resistance via the CP4 EPSPS enzyme. The
     moisture level, ash, carbohydrate, protein, fat and fibre (ADF and NDF) were determi-
     ned in maize kernels and forage. The level of calcium, copper, iron, magnesium, man-
     ganese, phosphorous, potassium and zinc in the maize kernels was also determined.
     Furthermore, the amino acid and fatty acid composition was determined as well as the
     level of phytic acid, trypsin inhibitor and vitamin E. Statistically significant differences
     were considered with respect to the total outcomes for different locations and with res-
     pect to known values in the references. The differences found were within the natural
     variation for the components concerned.
         Maize kernels from field trials in the United States were analysed for the secondary
     metabolites ferulic acid, p-coumaric acid, raffinose and furfural. Three sets of data were
     used for this, namely, the separate sets of results from the two replicated trials in Illi-
     nois and Ohio and a combined data set taken from several field trials. No statistically
     significant differences were found between maize kernels from NK603 and the non-
     transgenic control. Furfural could not be detected in any of the samples analysed. In the
     comparison between NK603 maize and non-transgenic maize, the applicant also descri-
     bes an animal feeding experiment with broiler chicks, where a number of parameters
     regarding the growth of the chicks were investigated. In as far as significant differences
     were found, these remained within the known values cited in the references.
62   Herbicide-tolerant maize (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>          The Committee endorses the applicant’s conclusion that NK603 maize does not
     differ nutritionally from conventional maize.
3.11 XII Microbiological information on the NF
     In view of the nature of the modification in the maize line NK603, there is no reason to
     expect that changes in the presence of micro-organisms or microbial metabolites will
     occur.
3.12 XIII Toxicological information on the NF
     The applicant argues that the CP4 EPSPS protein is substantially similar to other
     EPSPS proteins, present in our food as natural components of plants, fungi and bacteria
     and for which no adverse effects are known.
          The possible acute oral toxicity of the CP4 EPSPS protein has been investigated in
     mice. In this study, no adverse effects were observed for a maximum tested dose of 572
     mg of the protein per kg of body weight.
          The stability of CP4 EPSPS protein in vitro was investigated using simulated gas-
     tric and intestinal fluids. In this digestion test, the half-life of the protein was less than
     15 seconds in simulated gastric fluid and less than 10 minutes in simulated intestinal
     fluid. CP4 EPSPS L214P was also rapidly digested in simulated gastric fluid.
          Furthermore, the amino acid sequences of CP4 EPSPS and CP4 EPSPS L214P we-
     re compared with the amino acid sequences of known toxic proteins. This revealed no
     similarities. Comparisons with amino acid sequences from other known proteins only
     revealed similarities with other EPSPS proteins. A comparison of the amino acid se-
     quences of CP4 EPSPS and CP4 EPSPS L214P with known allergens revealed no simi-
     larities. In this comparison, sequences were sought containing at least eight contiguous
     identical amino acids.
          A characteristic of known food allergens is the high concentration at which they are
     present in the food concerned. However, this is not the case for NK603 maize, where
     the CP4 EPSPS protein forms approximately 0.01% of the total protein content of the
     maize kernel. Furthermore, known food allergens are, in general, fairly resistant to di-
     gestive breakdown, whereas this is unlikely for CP4 EPSPS and CP4 EPSPS L214P in
     view of the results from the in vitro digestion experiments.
          The results of the investigations described are supported by the fact that glyphosate
     resistant soya, which also contains the CP4 EPSPS protein, is already cultivated and
     consumed on a large scale and yet no adverse effects have been reported.
63   Interpretation and evaluation of the data presented
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>        The Committee is of the opinion that, in so far as the proteins CP4 EPSPS and
   CP4 EPSPS L214P are present in the novel food or food ingredients derived from this,
   there is no cause to expect any toxicity or allergenicity.
        As the molecular biological analysis cannot rule out the fact that other unintended
   changes can be present in the genome of the plant, the Committee proposed that an ex-
   tra guarantee of safety must be obtained for the long-term human consumption of
   NK603 maize. At the Committee’s request, the applicant submitted the results of a sub-
   chronic toxicity test, conducted with Sprague Dawley albino rats. The test groups recei-
   ved 33% or 11% w/w NK603 maize in their feed over a 90-day period. Control groups
   received 33% or 11% w/w of comparable, non-modified maize in their feed. In the 11%
   groups, the feed was supplemented with 22% w/w comparable non-modified maize. In
   addition to this, maize kernels from six other commercial maize varieties were adminis-
   tered to control groups (33% w/w). This set of six control groups were used as a refe-
   rence for the NK603 test groups, in addition to the comparison of the test groups with
   the direct control groups.
        All of the test and control groups contained 20 male and 20 female rats. The obser-
   vations consisted of clinical observations (daily on visible symptoms of toxicity and
   weekly by means of a general examination) and measurements of growth and food up-
   take (weekly). Halfway through the study and at the end of it, blood and urine were ta-
   ken from 10 rats out of each group of 20. Urine samples were analysed for general as
   well as chemical and biochemical parameters. Several haematological and clinical che-
   mistry parameters were determined for the blood. However, coagulation factors were
   only investigated at the end of the study.
        Once the study had been completed, the organs from of all of the animals were exa-
   mined macroscopically. The weight of a number of organs was also determined
   (adrenals, brain, heart, kidneys, liver, ovaries, spleen and testes). A number of organs
   from the animals in the high dose test group NK603 and the high dose control group
   for comparable non-modified maize were also investigated microscopically (adrenals,
   brain, colon, duodenum, heart, ileum, jejunum, kidneys, liver, mesenteric lymph node,
   ovaries, pancreas, rectum, spleen, stomach, testes and thyroid/parathyroid).
        Any significant differences found were not attributable to the administration of
   NK603 maize. In the Committee’s opinion, the results of the subchronic toxicity study
   in rats carried out by the applicant show that no adverse effects from the consumption
   of NK603 maize can be expected as a consequence of possible unknown changes in the
   genome of the plant.
64 Herbicide-tolerant maize (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>65 Interpretation and evaluation of the data presented</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>      Literature
EC97  Regulation (EC) 258/97 of the European Parliament and of the Council of 27 January 1997 concerning no-
      vel foods and novel food ingredients. Official Journal of the European Communities 1997; L43: 1-6.
EC97a 97/618/EC: Commission Recommendation of 29 July 1997 concerning the scientific aspects and the pre-
      sentation of information necessary to support applications for the placing on the market of novel foods and
      novel food ingredients and the preparation of initial assessment reports under Regulation (EC) No. 258/97
      of the European Parliament of the Council. Official Journal of the European Communities 1997; L 253:
      1-36.
EC98  Council Regulation (EC) No. 1139/98 of 26 May 1998 concerning the compulsory indication of the label-
      ling of certain foodstuffs produced from genetically modified organisms of particulars other than those
      provided for in Directive 79/112/EEC.Official Journal of the European Communities 1998; L 159: 4-7.
EC00  Commission Regulation (EC) No. 49/2000 of 10 January 2000 amending Council Regulation (EC) No.
      1139/98 concerning the compulsory indication on the labelling of certain foodstuffs produced from geneti-
      cally modified organisms of particulars other than those provided for in Directive 79/112/EEC.Official
      Journal of the European Communities 2000; L6: 13-14.
FAO96 Biotechnology and Food Safety. Report of a joint FAO/WHO Consultation. Rome, FAO 1996.
FAO01 Evaluation of allergenicity of genetically modified foods. Report of a joint FAO/WHO expert consultation
      on allergenicity of foods derived from biotechnology. Rome, FAO 2001.
HCN92 Commissie Toxicologische aspecten van biotechnologisch bereide producten. Productveiligheid bij nieu-
      we biotechnologie. The Hague, Health Council of the Netherlands 1992, publication number 1992/03.
66    Herbicide-tolerant maize (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>Mon01  Monsanto. Application under Regulation (EC) No. 258/97 concerning novel foods and novel food ingre-
       dients to the Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport of the Netherlands for the evaluation of
       the safety and use of foods and food ingredients derived from Roundup Ready maize line NK603. Brus-
       sels: Monsanto, 2001.
Mon02  Monsanto. Application for consent to place on the market NK603 Roundup Ready maize pursuant to Re-
       gulation (EC) No. 258/97 on novel foods and novel food ingredients; Responses to rapporteur questions.
       Brussels: Monsanto, 2002.
OECD93 Safety evaluation of foods derived by modern biotechnology. Concepts and principles. Paris, OECD 1993.
OECD96 OECD Workshop on Food Safety Evaluation. Paris, OECD 1996.
OECD98 Report of the OECD workshop on the toxicological and nutritional testing of novel foods. Paris, OECD
       1998.
OECD00 Report of the task force for the safety of novel foods and feeds. Paris, OECD 2000.
Sar94  Sari-Gorla M, Ferrario S, Frascaroli E, Frova C, Landi P, Villa M. Sporophytic response to pollen selec-
       tion for alachlor tolorance in maize. Theor. Appl. Genet. 88 (1994) 812-817.
SCF99  Opinion concerning the scientific basis for determining whether food products, derived from genetically
       modified maize, could be included in a list of food products which do not require labelling because they
       do not contain (detectable) traces of DNA or protein. Brussels, Scientific Committee on Food of the EU
       1999.
SSC99  Opinion of the Scientific Steering Committee on microbial resistance. Brussels, Scientific Steering Com-
       mittee of the EU 1999.
Tou95  Touraev A, Fink CS, Stöger E, Heberle-Bors E. Pollen selection: a transgenic reconstruction approach.
       Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 12165-12169.
WHO91  Strategies for assessing the safety of foods produced by biotechnology. Report of a joint FAO/WHO Con-
       sultation. Geneva, WHO 1991.
WHO00  Safety aspects of genetically modified foods of plant origin. Report of a joint FAO/WHO expert consulta-
       tion on foods derived from biotechnology. Geneva, WHO 2000.
67     Literature
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>A  Request for advice
B  The committee
C  EU-procedure
D  Executive summary of the dossier
68 Herbicide-tolerant maize (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>   Annexes
69
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>Annex A
      Request for advice
      On 18 August 1999, the Minister of Health, Welfare and Sport wrote as follows to the
      President of the Health Council of the Netherlands (under reference GZB/VVB
      993428):
      Since May 1997, Regulation (EC) 258/97 concerning novel foods and novel food ingredients has been in
      force in the European Union. Under the Regulation, the safety of novel foods has to be assessed as part of
      a community procedure.
            Following discussions regarding the possibility of the Health Council making such assessments, the
      State Secretary for Agriculture, Nature Management and Fisheries and I wish the Council to take responsi-
      bility for safety assessment for a period of several years during the fist phase of implementation of Euro-
      pean Regulation (EC) 258/97. It is considered appropriate that the Health Council should initially take on
      this role because the assessment activities will be of an experimental nature, involving both a new form of
      assessment (i.e. pre-marketing assessment) and, in many cases, new categories of foodstuff (primarily
      foodstuffs with a genetically modified basis and functional foods or nutraceuticals). We also feel that if as-
      sessments are made by a body with the Council’s independent scientific status, this will support the validi-
      ty of the Netherlands’ opinion in the eyes of the European Committee and other member states.
            My wish is to make the procedure and the assessment as open and transparent as possible, so as to en-
      hance consumer trust in the safety of novel foods. I would like the Health Council to support this
70    Herbicide-tolerant maize (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>   objective by, for example, allowing perusal of the application dossier (insofar as consistent with the need
   to protect the confidentiality of commercially sensitive information) and publishing the criteria upon
   which safety assessments are made.
   The Minister of Health, Welfare and Sport,
   (signed) dr E Borst-Eilers
71 Request for advice
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>Annex B
      The Committee
         Prof. dr LM Schoonhoven, chairman
         emeritus professor of entomology; Wageningen University and Research centre
         Prof. dr CAFM Bruijnzeel-Koomen
         professor of dermatology/allergology; Academic Hospital Utrecht
         Ir EJ Kok
         toxicologist; National Institute for Quality Control of Agricultural Products, Wage-
         ningen
         Dr CF van Kreijl
         molecular biologist; National Institute of Public Health and the Environment, Bilt-
         hoven
         Prof. dr P van der Laan
         professor of statistics; Technical University Eindhoven
         Dr B Loos, advisor
         Committee on Genetic Modification, The Hague
         Prof. dr FM Nagengast
         gastro enterologist; Academic Hospital Nijmegen
         Dr ir JMA van Raaij
         food physiologist; Wageningen University and Research centre
         Prof. dr ir G Schaafsma
         professor of nutrition; TNO Nutrition and Food Research, Zeist
         Prof. dr EG Schouten
         professor of epidemiology; Wageningen University and Research centre
72    Herbicide-tolerant maize (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>      Dr GJA Speijers
      toxicologist; National Institute of Public Health and the Environment, Bilthoven
      Prof. Dr WJ Stiekema
      professor of bioinformatics; Wageningen University and Research centre
      Ir R Top, advisor
      Ministry of Health, Welfare and Sport; The Hague
      Prof. dr WM de Vos
      professor of microbiology; Wageningen University and Research centre
      Dr RA Woutersen
      toxicologist; TNO Nutrition and Food Research, Zeist
      Dr CMA van Rossum, scientific staff member
      Health Council of the Netherlands, The Hague
   Administrative assistance: AD Lugtenburg; Health Council of the Netherlands, The
   Hague
   Lay-out: J van Kan; Health Council of the Netherlands, The Hague
73 The Committee
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>Annex C
      EU-procedure
      When manufacturers bring novel foodstuffs onto the market, consumer safety has to be
      ensured. In 1997, a European Regulation (EC97) came into force, laying down the pro-
      cedure for approving the market introduction of novel foodstuffs. The procedure recog-
      nizes various actors. The applicant must decide whether a product is a novel foodstuff,
      i.e. a substance that has not previously been available for human consumption to any
      substantial extent within the European Union and is not substantially equivalent to any
      existing product. (If a foodstuff is substantially equivalent to any existing product, it is
      sufficient to inform the authorities of its market introduction). Food additives, aromas
      and extracts are excluded from the provisions of the directive, since they fall within the
      scope of an established assessment regime. Before marketing a novel foodstuff, the ap-
      plicant must compile a safety dossier that complies with the Recommendations of the
      European Commission (EC97a). These Recommendations are based on reports by a
      number of bodies that have studied the issue of novel foodstuffs, in particular the
      OECD (OECD93, OECD96) and the WHO/FAO (FAO96, WHO91). The Health
      Council of the Netherlands has also considered the question earlier (HCN92). Since pu-
      blication of the EU recommendations, international efforts have been made to clarify
      and adapt the latest scientific knowledge in the field (FAO01, OECD98, OECD00,
      SCF99, SSC99, WHO00).
           Having compiled a dossier in line with the guidelines, the manufacturer has to
      submit it to the competent authority in the country where the product is to be marketed
      first. This dossier is assessed by the national safety assessment authority. In the Nether-
      lands, this is the Minister of Health, Welfare and Sport, who is advised by the Health
74    Herbicide-tolerant maize (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>   Council. The President of the Health Council has created a Committee on the Safety
   Assessment of Novel Foods (VNV Committee) to advise the minister on behalf of the
   Council.
        On the basis of the scientific state of the art, the committee has to decide whether
   the information provided by the manufacturer is accurate and complete and whether the
   manufacturer’s conclusions are sound. The committee then draws up a report on its fin-
   dings for the minister; this report must also comply with the European Recommenda-
   tion (EC97a, part III). After considering the report, the minister formulates the Nether-
   lands’ opinion regarding the foodstuff in question, which is discussed at European level
   in the Standing Committee on Foodstuffs. All other European member states are invi-
   ted to express a ‘second opinion’ regarding the dossier and the first opinion. The Stan-
   ding Committee then arrives at a final judgement. If a dossier is particularly contenti-
   ous, the European Commission calls upon the Scientific Committee on Food for advice.
   If consensus still cannot be reached, the issue is referred to the European Council of
   Ministers.
75 EU-procedure
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>Annex D
      Executive summary of the dossier
76    Herbicide-tolerant maize (NK603)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>