<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>De Raad voor Gezondheidsonderzoek (RGO) heeft tot taak de ministers van Volks- gezondheid, Welzijn en Sport (VWS), van On- derwijs, Cultuur en Wetenschappen (OCenW), en van Economische Zaken (EZ) te adviseren over prioriteiten in het gezondheidsonder- zoek, in het zorgonderzoek en de technologie- ontwikkeling in deze sector, evenals over de daarbij behorende infrastructuur. Het maat- schappelijk perspectief is daarbij voor de RGO steeds het uitgangspunt. Dit advies gaat in op ontwikkelingen in het genomics-onderzoek die in de komend vijf jaar consequenties zouden kunnen hebben voor de medische praktijk. De Raad doet aan- bevelingen voor het onderzoek dat nodig is om de huidig genetische kennis en beschikbare technieken efficiënt en verantwoord te kunnen toepassen. De publicaties van de RGO zijn via de website van de RGO te raadplegen. R A A D V O O R G E Z O N D H E I D S O N D E R Z O E K Publicatie 35 Postadres: Raad voor Gezondheidsonderzoek Postbus 16052 2500 BB Den Haag Bezoekadres: Parnassusplein 5 2511 VX Den Haag telefoon (070) 340 75 21 fax (070) 340 75 24 e-mail bureau@rgo.nl website www.rgo.nl R A A D V O O R G E Z O N D H E I D S O N D E R Z O E K Advies Nieuwe toepassingen van genetische kennis in de gezondheidszorg: Welke kennis is nodig?</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>RAAD VOOR GEZONDHEIDSONDERZOEK
Advies
Nieuwe toepassingen van
genetische kennis in de
gezondheidszorg:
Welke kennis is nodig?
      A D V I E S    3 5 1
Den Haag, april 2002
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>BAAD VOOR GEFONDHELDDSOSN OE RZOERR

Aan de minkser van Volkspexondheid, Aan de minister van Onderwijs.
Welzijn en Sport Culeoer en

mw.dr. E. Borst-Eilers drs. LIM. LHA. Hermans

Poi 20:50 Potes 2500

2500 E] Den Haag JMO LE Zoetermeer

Onderwerp: Advies Nieuwe toepassingen van genetische komma in de gezondheidszorg

welke kennis ks nodig?
Ons kenmerk: Hb 02.41
Bijlage(al: i
Datum: april 2002

Geachte mevrouw Borst, geachte heer Hermans,

Eind april 2000 onwving de Raad voor (esondhestcaderzoek van u oen adviesisevrang over public health en
genomics, In verband mari de breede van hes terrein waarover advies werd gevraagd heeft de Raad besloten het
advies im verschillende delen uil te brengen. Voor u ligi hes deel den handelt over genomics.

In ren advise, verzoek u de advisering random genomics met name te richten op de klinische en
maatschappelijke aspecten. Dee Raad beef zich gecemcenmeerd op onrwikkelingen de maar verwachting op
kone termijn (binmen vijf jaar) canseguentses kunnen hebben woor de melische prakiijk.

Ter voceberciding wan het advies heeft de Rte in febrraari 2001 een commissie ingesteld bestaande u
raadsleden en externe Seäkurigen. Bij bet opstellen van de aanbevelingen was de belangrijkste vraag welk
onderzoek nodig is om de buidige genetische kennis oo de beachikbare wchnieken efficient en veranrenord se
kunen wepassen in de medische prakiijk. De Raad heeft de aandacht met name gericht op de aandachtsvelden
dingzostiek, Farmacotherapie en soetenige erfelijke ziekten op volwassen leefiijd Enkele aanbevelingen liggen
op hes raakvlak wan gemomics en public health.

De Raad heeft bij bet opstellen van dit aries ondervonden hoe snel de carwikkelingen in de genomics gaan.
Werd in de loop van 3000 nog gedacht dat klinische toepassing van pentherapie niet op Korts termijn
pesealiseerd kan worden, inmiddels lijkt een bepaalde vorm van peotherapoe al mp voor klinisch onderzoek.
Het is echter duiderijk dat veel wan de verwachte toepassingen van genomics pas op langere termijn en za
gedegen onderzoek gerealisserd kunnen worden.

De Raad heef: met gezoegen geconstateerd dat het kabinet besloten heeft ruime finamciéle middelen voor bet
gemomiet-onderzoek tor beschikking we allen, zoals vermeld in het Kabinetsatandpuni Genomics. Uit
inmiddels met het Regie-orgaan Genomics gevoerd overleg iö gebleken dar de aanbevelingen van de ROO goed
aansluinen bij het beleid dar her Regie-orgaan voorstaat.

Posiacines Ermakinlres

Podthus 16187 Frmasmapdrin 5

2500 BR Den Haag RCE} SRI NK Den Haag
email  buresrrgu.nl 7 Telefe O70 - 440 75-31
etki: waewrgonl Fax O70 - ee Th
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Eén van de belangrijksie beriepen van de RCA ta dar Mederlaad in de gelukkige poolte verkeert te kunnen.
beschikken over unieke gegevecsversimelingen en collectoes van lichaamsmatcriaal (pathologisch ananmssch
landelijk geautomatiseerd archief, biobanken) die onderzoek mogelijk maken waarvoor in andere landen
Chijvoorbeeld Groot-Brimannië) een aparte bighank moet worden opgezen Hes is de Raad bekend dat er een
spanningsveld bestast tussen de wetgeving ier bescherming van de privacy en hei gebruik van põrsöörs-
gegevens en lichaamamsseriaal voor medisch-werenschappelijk onderzoek. Hij vraagt voor dn knelpuni in bet
bijzonder aandacht en hij ple ervoor een aanvaardbaar evenwicht te vanden beeen enerzijds het belang van de
gezondheidszorg door een opsimaal gebruik van de beschikbare pegevensverzamelingen em anderzijds de grote
waarde die in ons land wordt töegekend aan bescherming van de privacy,

Met vriendelijke groet,

LT, pe
prol.de. HGM, Rooijmans AW, Benneker
woorzitter RGO algemeen secreiaris RGO

ina. de minister van Economische Zaken
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>INHOUD
Samenvatting                                                    1
Summary                                                         7
1    Inleiding                                                 13
     1.1       De adviesaanvraag                               13
     1.2       Werkwijze van de Raad                           13
     1.3       Opzet van dit advies                            14
2    Omschrijving en afbakening van het werkterrein            17
     2.1       Omschrijving genomics                           17
     2.2       Indeling van genomics in aandachtsvelden        17
     2.3       Geneesmiddelen                                  18
     2.4       Diagnostische technieken op DNA-niveau          18
     2.5       Farmacogenetica                                 19
     2.6       Multifactoriële aandoeningen                    19
     2.7       Erfelijke ziekten op volwassen leeftijd         20
     2.8       Klinische genetica                              21
     2.9       Genetische screening en public health/community
               genetics                                        21
     2.10      Conclusie                                       24
3    Diagnostiek op DNA-niveau: medische microbiologie en
     pathologische anatomie                                    25
     3.1       Inleiding                                       25
     3.2       Huidige toepassingen en ontwikkelingen          25
     3.2.1     DNA-microarray                                  28
     3.3       Microbiële diagnostiek                          29
     3.3.1     Typering van micro-organismen                   29
     3.3.2     Diagnostiek van antibiotica-resistentie         31
     3.3.3     Kwantitatieve PCR                               33
     3.3.4     Surveillance (epidemiologie)                    33
     3.3.5     Beschouwing microbiële diagnostiek              34
     3.4       Diagnostiek in de pathologie                    35
     3.4.1     Tumorclassificatie                              35
     3.4.2     Evaluatie en aanpassing therapeutisch beleid    35
     3.4.3     Beschouwing diagnostiek op DNA-niveau in de
               pathologie                                      37
     3.5       Aanbevelingen                                   38
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>4  Farmacogenetica                                                41
   4.1        Inleiding                                           41
   4.2        Onderverdeling farmacogenetica                      41
   4.3        Farmacokinetiek                                     42
   4.4        Farmacodynamiek                                     43
   4.5        Ontwikkeling van geneesmiddelen                     45
   4.6        Verkenning van toepassing in de praktijk            46
   4.6.1      Denkbeeldige toepassingen                           47
   4.6.2      Codeïne                                             47
   4.6.3      Nortryptiline en andere geneesmiddelen van dit type 47
   4.6.4      Isoniazide (INH)                                    48
   4.6.5      Mercaptopurine en azathioprine                      48
   4.7        Maatschappelijke aspecten                           49
   4.8        Nieuwe mogelijkheden voor therapie en
              vaccinontwikkeling                                  50
 5 Erfelijke ziekten op volwassen leeftijd                        53
   5.1        Genen als risicofactor: borstkanker als voorbeeld   53
   5.2        Genetische screening                                54
   5.3        Criteria voor genetische screening                  54
   5.4        Dilemmas bij toepassing in de praktijk             57
   5.5        Aanbevelingen voor onderzoek                        73
6  Maatschappelijke aspecten van het genoomonderzoek              75
   6.1        Genetische screening                                75
   6.2        Ongewenste bijeffecten van kennis over genetische
              constitutie                                         76
   6.3        Privacybescherming en gebruik van gegevens voor
              onderzoek                                           77
   6.4        Overzicht van de stand van zaken                    78
   6.4.1      Rapporten                                           78
   6.4.2      VWS-nota Toepassing van genetica in de
              gezondheidszorg                                    79
   6.4.3      AWT- briefadvies Maatschappelijke aspecten van
              ontwikkelingen in de humane genetica               79
   6.4.4      NWO-Programma Maatschappelijke Component
              Genomics                                            80
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>7       Conclusies en aanbevelingen                                     83
        7.1        Diagnostiek op het gebied van de microbiologie en
                   de pathologie                                        83
        7.2        Farmacogenetica                                      84
        7.3        Ontwikkeling van geneesmiddelen en nieuwe
                   interventies                                         85
        7.4        Multifactoriële aandoeningen                         86
        7.5        Erfelijke ziekten op volwassen leeftijd              86
        7.6        Maatschappelijke aspecten                            88
        7.7        Gebruik van patiëntgegevens en lichaamsmateriaal     89
Referenties
Lijst van afkortingen
Bijlagen
1       Adviesaanvraag
2       Samenstelling Commissie
3       Samenstelling van de voorbereidende werkgroep
4       Schematische indeling Genomics
5       Geraadpleegde deskundigen
6       Initiatieven op het gebied van genomics en gezondheidsonderzoek in
        Nederland
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>SAM E N V ATTI N G
INLEIDING
Genomics beslaat binnen de geneeskunde een zeer breed terrein van
onderzoek, variërend van het opsporen van genetisch bepaalde risicofactoren
voor bepaalde aandoeningen tot het ontwikkelen van geneesmiddelen. De
ministers van VWS en OCenW hebben de Raad voor Gezondheidsonderzoek
(RGO) gevraagd welke kennisontwikkeling nodig is om de producten,
hulpmiddelen en zorgpraktijken die voortkomen uit het genomics-onderzoek
op een verantwoorde wijze maatschappelijk in te bedden. De RGO heeft zich
gericht op aandachtsvelden waarbinnen het onderzoek op relatief korte termijn
(in de komende vijf jaar) consequenties zou kunnen hebben voor de
gezondheidszorg. Deze aandachtsvelden zijn diagnostiek, farmacogenetica en
sommige erfelijke ziekten op volwassen leeftijd. Verder wijdt de Raad een korte
beschouwing aan het onderwerp genetische screening. De centrale vraag was
welk onderzoek nodig is om de huidige genetische kennis en beschikbare
technieken efficiënt te kunnen toepassen in de medische praktijk. Op basis van
gegevens uit de literatuur, gesprekken met deskundigen en de ontwikkelingen
tijdens de voorbereiding van het advies zijn aanbevelingen voor onderzoek
geformuleerd.
DIAGNOSTIEK OP DNA-NIVEAU: MEDISCHE MICROBIOLOGIE EN
PATHOLOGIE
Het onderdeel diagnostiek is toegespitst op de medische microbiologie en de
pathologie, terreinen waarin diagnostiek op DNA-niveau al klinische
toepassingen kent. Van de vele DNA-technieken die worden gebruikt lijkt de
microarray de grootste invloed te krijgen. DNA-microarrays zijn nog te
kostbaar om ingezet te worden in routine-diagnostiek, maar zijn onontbeerlijk
geworden in genomics. Om de grote aantallen gegevens uit microarrays te
kunnen verwerken is stimulering van de bioinformatica essentieel.
DNA-technieken kunnen worden ingezet in de (medische) microbiologie voor
zeer verschillende doeleinden: typering van moeilijk kweekbare micro-
organismen, diagnostiek van antibioticaresistentie, kwantificering van het aantal
micro-organismen (om het verloop van een infectie en het succes van een
therapie te kunnen volgen) en surveillance (o.a. om inzicht te verkrijgen in
besmettingen, besmettingsroutes en resistentiepatronen). In de pathologie
                                                                         1
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>liggen de toepassingen vooral op het terrein van de oncologie
(tumorclassificatie en bepaling van prognose).
Conventionele diagnostische technieken ontwikkelen zich eveneens. De Raad
acht het daarom noodzakelijk vergelijkend onderzoek te doen naar DNA-
technieken en conventionele technieken. Daarbij moet niet alleen gelet worden
op specificiteit, sensitiviteit, snelheid en kosten van de bepaling, maar met
name ook op de impact op public health, patiëntveiligheid en kwaliteit van
zorg. Dit geldt voor de toepassing van DNA-technieken in zowel de pathologie
als de medische microbiologie. Ofschoon de nieuwe mogelijkheden voor
diagnostiek met behulp van DNA-bepalingen legio zijn, beveelt de Raad aan
het onderzoek in eerste instantie te richten op bepalingen waarvan de uitkomst
praktische consequenties zal hebben, zoals bijvoorbeeld het vaststellen van een
prognose of het instellen van een bepaalde behandeling.
FARMACOGENETICA
Onder de noemer farmacogenetica wordt aandacht besteed aan onderzoek
naar geneesmiddelenmetabolisme, ongevoeligheid of overgevoeligheid voor
bepaalde geneesmiddelen en de ontwikkeling van geneesmiddelen. Men
verwacht dat de resultaten van onderzoek op het gebied van
geneesmiddelenmetabolisme het dichtst bij toepassing in de praktijk liggen. Dit
zou betrouwbare voorspellingen over de optimale dosering voor het individu
mogelijk moeten maken. Om dosisaanpassing op grond van genotypering in de
praktijk te realiseren is onderzoek nodig bij grotere groepen patiënten dan tot
nu toe het geval is. Ook is meer onderzoek nodig om bij individuele patiënten
een voorspelling te kunnen doen over het metabolisme van bepaalde
geneesmiddelen op grond van hun genotype. Daarbij zal tevens de kosten-
effectiviteit van genotypering t.b.v. dosisaanpassing beoordeeld moeten
worden.
Het voorspellen van ongevoeligheid of overgevoeligheid voor bepaalde
farmaca is een toepassing die waarschijnlijk nog ver van de praktijk ligt. Toch
zou het nuttig zijn als men door een eenvoudige bepaling responders van non-
responders kon onderscheiden, in het bijzonder bij kostbare geneesmiddelen
met een aanzienlijk percentage non-responders. Ook de verschillen in effect
van bepaalde geneesmiddelen bij diverse etnische groepen dienen onderzocht
te worden. De Raad beveelt aan het onderzoek in deze richting toe te spitsen
op polymorfismen die voor de praktijk interessant zijn.
Voor de ontwikkeling van geneesmiddelen op basis van genomics is de
bioinformatica essentieel gebleken. De RGO verwacht dat de reeds ingezette
intensivering van het genoomonderzoek (met inbegrip van het eiwitonderzoek)
        2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>voldoende impuls zal geven om ook in de toekomst nieuwe aangrijpingspunten
voor behandeling te identificeren.
De Raad signaleert een snelle ontwikkeling in nieuwe mogelijkheden voor
therapie. De klinische toepassing van gentherapie met non-virale vectoren lijkt
binnen afzienbare tijd mogelijk te worden. Klinisch onderzoek is nodig om de
waarde van gentherapie in de praktijk te bepalen. De Raad beveelt aan
(financiële) ruimte te scheppen voor onderzoek dat nodig is om de gentherapie
uit het laboratorium naar de klinische situatie over te brengen. Tevens dient het
aantrekkelijk te worden voor bedrijven om in deze ontwikkeling te investeren.
Dit onderzoek zou gefinancierd kunnen worden uit het fundamenteel-
strategische Innovatiegericht Onderzoeksprogramma (IOP) Genomics of het
ICES-KIS programma, maar ook financiering door middel van een nieuw
(deel)programma bij ZonMw behoort tot de mogelijkheden.
Naar verwachting zal het genoomonderzoek ook tot innovatie in de
ontwikkeling van vaccins leiden. De RGO meent dat onderzoek in deze
richting ondersteuning verdient, mogelijk vanuit het Regie-orgaan Genomics,
binnen het onderzoeksthema Infectieziekten.
ERFELIJKE ZIEKTEN OP VOLWASSEN LEEFTIJD
Met erfelijke ziekten op volwassen leeftijd richt de RGO zich op
aandoeningen met een bekende erfelijke (monogenetische) component waarbij
preventieve en/of therapeutische interventies mogelijk zijn. Aandoeningen
waarbij zwakke associaties met genen zijn en waarbij omgevingsinvloeden een
grote rol spelen, hebben in dit advies niet expliciet aandacht gekregen. De
Raad heeft zich voorgenomen een afzonderlijk advies over multifactoriële
aandoeningen en gen-omgevingsinteracties uit te brengen.
Vier casusbeschrijvingen (primaire hemochromatose, familiaire hypercholes-
terolemie, familiale mediterrane koorts en Factor V Leiden) illustreren het
belang van kennis over de relatie tussen fenotype en genotype van bepaalde
chronische aandoeningen. Die kennis is essentieel om verantwoorde
beslissingen te kunnen nemen over interventies op populatieniveau, zoals
screening. Voor géén van de beschreven voorbeelden lijkt een landelijke
screening bij gezonde personen aangewezen; voor het opsporen van zieken en
hun familieleden is ofwel duidelijk dat het niet zinvol is, ofwel duidelijk dat nog
meer kennis vereist is alvorens hierover een beslissing te nemen.
Een algemene aanbeveling is dat het onderzoek zich in eerste instantie moet
toespitsen op een grondige beschrijving van de relatie tussen fenotype en
genotype bij chronische aandoeningen die zich lenen voor preventieve of
therapeutische maatregelen. Behalve de relatie tussen genotype en fenotype
                                                                            3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>illustreren de casusbeschrijvingen elk weer een ander aspect van de toepassing
van genetische kennis, de bijkomende problemen en het onderzoek dat kan
bijdragen aan een oplossing van die problemen.
MAATSCHAPPELIJKE ASPECTEN VAN HET GENOOMONDERZOEK.
Naar aanleiding van het voorbeeld van de familiale mediterrane koorts beveelt
de Raad aan bij het genoomonderzoek voldoende aandacht te schenken aan de
verschillende etnische groepen in de Nederlandse bevolking. Daarbij dient
men rekening te houden met culturele aspecten die relevant zijn voor de
genetica, zoals consanguiniteit (huwelijk tussen neef en nicht) in bepaalde
bevolkingsgroepen.
Een voortvloeisel van het grootschalig genoomonderzoek is de mogelijkheid tot
screening op genetische predispositie voor bepaalde aandoeningen. De RGO
concludeert dat er behoefte bestaat aan onderzoek naar de mogelijkheden tot
uitvoering van genetische screening. Onderzoek is nodig naar de
maatschappelijke acceptatie van de selectie van beperkte doelgroepen voor
genetische screening. Ook vragen rond meer of minder directieve
benaderingen van screening verdienen nader onderzoek. Dit past goed in het
Programma van NWO Maatschappelijke Component Genomics. Bij de
programmering van onderzoek naar bovengenoemde vraagstellingen dient in
elk geval de VSOP (Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiënten-
organisaties betrokken bij erfelijke en/of aangeboren aandoeningen) betrokken
te worden.
De Raad onderkent dat kennis over iemands genetische constitutie ongewenste
bijeffecten kan hebben, voortvloeiend uit het besef dat bijvoorbeeld het risico
op een ernstige aandoening verhoogd is. Het is nodig onderzoek te doen naar
de psychologische gevolgen van kennis over verhoogde risicos. Kennis
hierover kan tevens een ongunstige invloed hebben op verzekerbaarheid of
toegang tot werk. De Raad vindt dat regelgeving (zo nodig in Europees
verband) die ongunstige invloed moet tegengaan. In het kader van het
Programma Evaluatie Regelgeving Gezondheidszorg van ZonMw wordt bezien
in hoeverre de huidige regelgeving voldoet. Het ZonMw-deelprogramma
Toepassing genetica in de gezondheidszorg; juridische aspecten verdient
voortzetting. Gezien de snelle ontwikkelingen op het gebied van genomics
dient de evaluatie van de wetgeving op gezette tijden herhaald te worden.
Nederland beschikt over unieke mogelijkheden voor onderzoek naar de relatie
tussen genotype en fenotype die elders (nog) niet beschikbaar zijn, dankzij
        4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>gegevensverzamelingen als het landelijke pathologisch-anatomische archief
(PALGA) en diverse biobanken. De Raad vindt dan ook dat gezocht moet
worden naar mogelijkheden om het in Nederland verzamelde materiaal te
gebruiken voor onderzoek dat uiteindelijk de gezondheidszorg ten goede zal
komen. De Raad constateert dat er een spanningsveld is tussen de wetgeving
(waaronder WGBO en WBP) en het gebruik voor onderzoek van
persoonsgegevens zowel als lichaamsmateriaal. Voorop staat dat een hoge mate
van privacybescherming nodig is. Een goede afweging is nodig tussen het
zelfbeschikkingsrecht en het maatschappelijk belang van wetenschappelijk
onderzoek. Het gesignaleerde knelpunt verdient aandacht in de nationale
strategie die door het Regie-orgaan Genomics wordt opgesteld. Aan een
oplossing kan bijgedragen worden door voortzetting van het bovengenoemde
Programma Evaluatie Regelgeving Gezondheidszorg van ZonMw. Een
dergelijk (deel)programma dient een antwoord te geven op de vraag hoe men
binnen de Europese regelgeving een optimaal en maatschappelijk verantwoord
gebruik van patiëntengegevens en lichaamsmateriaal mogelijk kan maken.
                                                                     5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>6</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>SU M M AR Y
INTRODUCTION
Genomics occupies a very wide research territory within medical science that
ranges from the detection of genetically determined risk factors for certain
disorders to the development of medicines. The ministers of Health, Welfare
and Sport (VWS), and Education, Culture and Science (OCenW) have asked
the Advisory Council on Health Research (RGO) which developments in
knowledge are needed to socially integrate, in a responsible way, those
products, remedies and care practices that come out of genomics research. The
RGO has given special attention to areas where research could have relatively
short term (in the coming 5 years) consequences for medical care. These areas
are diagnostics, pharmacogenetics and some genetic diseases of adulthood. The Council
also focussed on a short survey on the subject of genetic screening. The central
question was which research is needed so that current genetic knowledge and
available techniques can be efficiently adopted into medical practice.
Recommendations for research were formulated on the basis of data from the
literature, conversations with experts and developments occurring during the
preparation of the advice.
DIAGNOSTICS AT THE DNA-LEVEL: MEDICAL MICROBIOLOGY AND
PATHOLOGY
As far as diagnostics are concerned, the advise is restricted to the specialisations
of medical microbiology and pathology, fields in which diagnostics at the DNA-
level have already found clinical applications. Among the many DNA-
techniques being used, the microarray appears to have achieved the greatest
influence. DNA-microarrays are still too expensive to be used in routine
diagnostics, but they have become indispensable in genomics. Stimulation of
bio-informatics is vital for the processing of the huge amount of data generated
by microarrays.
DNA-techniques in (medical) microbiology can be employed for various
purposes: characterization of difficult-to-grow micro-organisms, diagnosis of
antibiotic resistance, quantification of the number of micro-organisms (in order
to follow the clinical course of an infection and the success of a therapy) and
surveillance (in order to, among other things, obtain an insight into infections,
infection routes and resistance patterns). Applications in pathology are mainly
in the area of oncology (tumour classification and assessment of prognoses).
                                                                              7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>Conventional diagnostic techniques are developing at an equal pace. The
Council holds that it is therefore necessary for comparative research to be
conducted regarding DNA- and conventional techniques. This research needs
to focus, in particular, upon the impact on public health, patient safety and the
quality of care, and not only upon specificity, sensitivity, speed and the costs of
these assays. This applies to the use of DNA-techniques in pathology as well as
in medical microbiology. Even though there are countless new possibilities for
diagnosis with the help of DNA-assays, the Council recommends that research
first be aimed at assays where the outcome will have practical consequences,
such as with, for example, the determination of a prognosis or the choice of a
certain treatment.
PHARMACOGENETICS
Under the rubric of pharmacogenetics, attention is focussed upon research into
the metabolism of medicines, insensitivity or over-sensitivity for certain
medicines and the development of medicines. It is expected that the results of
research in the area of the metabolism of medicines will come the closest to
application in clinical practice. This should make it possible to provide reliable
predictions of optimal individual dosing. Research with larger groups of
patients than have been used so far will be required before adjustments of dose
in general practice can be made upon the basis of genotyping. More research is
also needed in order to make predictions, based on genotype, for individual
patients' metabolism of certain medicines. There must also be an assessment of
the cost-effectiveness of genotyping for dose-adjustment.
The prediction of insensitivity or over-sensitivity to certain medications is
probably far from practical application. Nonetheless, it would be useful if
people had a simple assay to distinguish responders from non-responders,
especially in the case of an expensive medicine with a substantial percentage of
non-responders. It would also be worthwhile to investigate the differences in
the effect of certain medicines in various ethnic groups. The Council
recommends that this line of research concentrates upon polymorphisms that
are of interest to regular practice.
Bio-informatics appears to be essential to the development of medicine on the
basis of genomics. The RGO expects that the already-existing intensification of
genome research (including proteomics) will be adequate to provide the
stimulation needed, now and in the future, to identify new points of treatment
application.
The Council calls attention to the rapid development of new possibilities for
treatment. The clinical application of gene therapies with non-viral vectors
        8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>appears to be possible within the observable future. Clinical research is needed
to determine the value of gene therapy in practice. The Council recommends
the creation of sufficient (financial) opportunities for research that is necessary
to bring gene therapy out of the laboratory and into the clinical situation.
Investment into these developments by companies should, likewise, be made
more attractive. This research could be funded out of the fundamentally
strategic Innovation-Oriented Genomics Research Programme (IOP Genomics)
or the ICES-KIS program. There is, though, also a possibility of financing via a
new (sub)programme with the Netherlands Organisation for Health Research
and Development (ZonMw).
It is expected that genome research will also lead to innovations in the
development of vaccines. The RGO holds that research in this direction
deserves support, possibly from the National Steering Committee for
Genomics, within the research theme of Infectious Diseases.
GENETIC DISEASES OF ADULTHOOD
With the phrase "genetic diseases of adulthood", the RGO points to disorders
with a known genetic (monogenetic) component where there are possible
preventive and/or therapeutic interventions. Disorders in which there are weak
associations with genes and where environmental factors play a great role have
not received explicit attention in this advice. The Council intends to provide
separate advice about multifactorial disorders and gene-environment
interactions.
Four examples of genetic diseases of adulthood (hemochromatosis, familial
hypercholesterolaemia, familial Mediterranean fever and Factor V Leiden)
illustrate the importance of knowledge about the relation between phenotype
and genotype in certain chronic disorders. This knowledge is essential for
making responsible decisions about interventions, such as screening, at the
population level. A nationwide screening of healthy persons is not appropriate
for any of the above-mentioned examples. It is either clear that it is not useful
for the detection of the sick person and their family members, or it is clear that
more knowledge is needed before a decision about this can be made.
A general recommendation is that research should, initially, concentrate upon a
solid description of the relationship between phenotype and genotype in
chronic disorders that lend themselves to preventive or therapeutic guidelines.
Along with the relationship between phenotype and genotype, the causal
relationships each also illustrate another aspect of the application of genetic
knowledge: incidental problems and the research that can contribute to the
solution of these problems.
                                                                           9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>SOCIAL ASPECTS OF GENOME RESEARCH
Using the example of familial Mediterranean fever, the Council recommends
that genomic research provide adequate attention to the Dutch population's
various ethnic groups. Consideration should be given to cultural aspects that
are relevant to genetics, such as consanguinity (marriage between cousins) in
certain population subgroups.
A corollary of large-scale genome research is the possibility of screening for
genetic predispositions towards certain disorders. The RGO concluded that
there is a need for research into the possibilities for the realisation of genetic
screening. Research is needed regarding the social acceptability of selecting
limited target groups for genetic screening. Questions about whether there
should be more or less directive approaches to screening also deserve further
research.
This fits well into the Programme for the Social Component of Genomics of
the Netherlands Organization for Scientific Research (NWO). In any case, the
programming of research into the above-named questions should involve the
Association of Co-operating Organizations for Patients and Parents who are
involved with hereditary or congenital disorders (VSOP).
The Council recognizes that knowledge about an individuals genetic make-up
can have undesirable side effects, arising from the awareness that, for example,
the risk of a serious disorder is increased. Research into the psychological
consequences of knowledge of this increased risk is necessary. This sort of
knowledge can also have an unfavourable impact upon insurability or access to
work. The Council finds that instructions (at the European context, if necessary)
should be issued to resist these unfavourable influences. The adequacy of the
current instructions can be seen within the context of ZonMw's Programme
Evaluation of Health Care Acts. The ZonMw sub-programme "Using genetics
in health care: juridical aspects" deserves continuation. Given the rapid
developments in the area of genomics, legislation should be reviewed at regular
intervals.
Thanks to data banks (such as the national pathologic-anatomic archive
[PALGA] and various biobanks), unique opportunities are available in The
Netherlands (which are not available elsewhere) for the study the relationship
between genotype and phenotype. The Council also finds that a search must be
made for possibilities for the Netherlands data to be used for research that will,
in the end, have a positive effect upon health care. The Council has observed
an area of tension between legislation (including the Medical Treatment
       10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>Contracts Act [WGBO] and Personal Data Protection Act [WBP]) and the use
of personal data and bodily material for research. The need for a high degree of
privacy protection is first on the list. A good balance is needed between self-
determination and the social interest in scientific investigations. The observed
bottleneck deserves attention in the national strategy put forward by the
National Steering Committee for Genomics. One solution could be contributed
by the continuation of the above-named ZonMw's Programme Evaluation of
Health Care Acts. Such a program should provide an answer to the question of
how people can make possible, within the context of European legislation, a
socially responsible use of patient data and bodily material.
                                                                        11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>12</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>1          INLEIDING
Het onderwerp genomics mag zich al enige jaren in een grote belangstelling
verheugen, getuige de vele publicaties op dit gebied. Die belangstelling betreft
niet alleen de wetenschappelijke ontwikkelingen, maar ook de maatschap-
pelijke consequenties daarvan. Een aantal publicaties voorspelt op grond van
de snelle ontwikkelingen in de kennis over het genoom grote gevolgen voor de
medische praktijk. Veel hiervan is nog speculatie en zal pas op de lange termijn
die praktijk beïnvloeden (Holzman, 2000). Een deel van het onderzoek is echter
zo ver gevorderd dat binnen afzienbare termijn (ca. vijf jaar) toepassingen in de
medische praktijk te verwachten zijn. De vraag is of voldoende kennis aanwezig
is om deze verwachtingen daadwerkelijk te realiseren, dan wel welke kennis
nodig is om deze toepassingen verantwoord mogelijk te maken. Tegen deze
achtergrond moet de adviesaanvraag worden bezien die de Raad voor Gezond-
heidsonderzoek (RGO) voorjaar 2000 ontving.
1.1        DE ADVIESAANVRAAG
De ministers van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) en Onderwijs,
Cultuur en Wetenschap (OCenW) hebben op 28 april 2000 aan de RGO advies
gevraagd over de wijze waarop het onderzoek op het gebied van genomics
binnen de Nederlandse kennisinfrastructuur het best gestalte kan krijgen
(bijlage 1). Het gaat hierbij nadrukkelijk om de kennisontwikkeling die nodig is
om de producten, hulpmiddelen en zorgpraktijken die voortkomen uit
genomics op een verantwoorde wijze maatschappelijk in te bedden. Dit advies
richt zich, conform de aanvraag, met name op de klinische en maatschappelijke
aspecten.
1.2        WERKWIJZE VAN DE RAAD
In de adviesaanvraag is sprake van twee brede terreinen van onderzoek:
genomics en public health. In verband met de breedte van de adviesaanvraag
heeft de RGO in mei 2000 twee werkgroepen ingesteld om de terreinen van
genomics en public health te verkennen en aan te geven op welke aspecten het
advies zich in het bijzonder dient richten (voor de samenstelling van de
werkgroep genomics zie bijlage 3). In hun rapportage aan de Raad hebben de
werkgroepen een aantal onderwerpen genoemd die voor advisering in
aanmerking komen. Een vraag daarbij was welk (deel)advies aandacht zou
moeten schenken aan de public health-aspecten van genomics. Uit de
                                                                        13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>rapportage bleek dat een advies over het genoomonderzoek dat relevant is voor
de public health, het best zou passen in het advies over genomics. Daarmee
sluit de Raad overigens niet uit dat genomics ook aan de orde komt in de
adviezen over public health-onderwerpen die nog op stapel staan.
De werkgroep genomics heeft zes aandachtsvelden onderscheiden, die geza-
menlijk het belangrijkste deel van het onderzoek en de activiteiten op het
gebied van (humane) genomics omvatten. Per aandachtsveld is gekeken naar
consequenties voor de medische praktijk en public health, naar ethische en juri-
dische vraagstukken, en naar de onderzoeksinfrastructuur. De Raad heeft ver-
volgens het advies van de werkgroep overgenomen om prioriteit te geven aan
die aandachtsvelden waar praktische toepassingen van het onderzoek binnen
korte termijn (vijf jaar) consequenties zullen hebben voor de medische praktijk.
Ter voorbereiding van het advies heeft de RGO op 20 februari 2001 een
Commissie Toepassing Genetische Kennis in de Gezondheidszorg ingesteld
onder voorzitterschap van het Raadslid prof. dr. S.W.J. Lamberts (bijlage 2).
Op geleide van de rapportage van de RGO-werkgroep genomics heeft deze
commissie haar werkterrein beperkt tot de onderwerpen diagnostiek op het
gebied van de microbiologie en de pathologie (in het vervolg kortweg
aangeduid als diagnostiek), farmacogenetica, en erfelijke ziekten op
volwassen leeftijd (voor de afbakening zie hoofdstuk 2). Voor elk van deze
onderwerpen heeft de commissie een andere aanpak gevolgd.
Over de toepassing van genomics in de diagnostiek zijn deskundigen uit
verschillende disciplines gevraagd hun visie te geven en een vergelijking te
maken tussen conventionele en moleculair-biologische technieken (voor de
geraadpleegde deskundigen, zie bijlage 5). Voor een oordeel over de
farmacogenetica heeft de commissie zich met name gebaseerd op
literatuuronderzoek en recent verschenen rapporten.
Van de erfelijke ziekten die zich op volwassen leeftijd manifesteren zijn vijf
voorbeelden gekozen, die elk een andere problematiek en andere
consequenties van de toepassing van het genoomonderzoek illustreren. Deze
voorbeelden zijn uitgewerkt aan de hand van literatuuronderzoek.
Op basis van de informatie over deze drie onderwerpen zijn aanbevelingen
voor toepassingsgericht onderzoek geformuleerd, met speciale aandacht voor
de maatschappelijke aspecten.
1.3        OPZET VAN DIT ADVIES
De aandachtsvelden die de RGO-werkgroep heeft onderscheiden binnen het
brede terrein van genomics worden besproken in hoofdstuk 2. Dit hoofdstuk
gaat tevens in op de afbakening van het werkterrein voor dit advies.
        14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>De aandachtsvelden die prioriteit hebben gekregen, nl. diagnostiek,
farmacotherapie en erfelijke ziekten op volwassen leeftijd, worden behandeld in
de hoofdstukken 3 tot en met 5. Kennis uit het genoomonderzoek levert nieuwe
mogelijkheden op voor diagnostiek, therapie en preventie, met op korte termijn
consequenties voor de medische praktijk. De centrale vraag in dit advies betreft
niet alleen welke consequenties dat zijn, maar vooral ook welk onderzoek nodig
is om de huidige genetische kennis en beschikbare technieken efficiënt en
verantwoord te kunnen toepassen in de medische praktijk.
De verwachtingen over nieuwe mogelijkheden voor therapie of preventie
hebben geleid tot zorgen over ethische vraagstukken, juridische consequenties
en psychosociale gevolgen. In de hoofdstukken 3 tot en met 5 krijgen deze
maatschappelijke aspecten aandacht. De visie van de Raad op het onderzoek
naar de maatschappelijke aspecten van genomics, zoals die naar voren komt in
deze drie hoofdstukken, is samengevat in hoofdstuk 6. Die visie wordt daar
geplaatst in het historisch perspectief van de vele initiatieven die in Nederland
al ontplooid zijn op dit gebied. Hoofdstuk 6 geeft een overzicht van die
initiatieven. In hoofstuk 7 worden ten slotte conclusies gepresenteerd en
aanbevelingen gedaan voor onderzoek alsmede voor enige infrastructurele en
organisatorische randvoorwaarden. De nadruk ligt daarbij op aanbevelingen
voor onderzoek op de korte termijn.
                                                                         15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>16</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>2           OM S C H R I J V I N G       EN AFBAKENING VAN HET
            WERKTERREIN
2.1         OMSCHRIJVING GENOMICS
Genomics, gericht op onderzoek naar het genoom van mensen, dieren, planten
en micro-organismen en alle toepassingen die hieruit voortkomen, is een breed
terrein met vele aspecten. In de algemeen gehanteerde definitie van genomics
gaat het om grootschalige sequentieanalyse en DNA-onderzoek1. Ofschoon
men volgens die definitie kan betogen dat het onderzoek naar monogenetische
aandoeningen buiten genomics valt, wil de Raad ook dit onderzoek bij zijn
advies betrekken.
2.2         INDELING VAN GENOMICS IN AANDACHTSVELDEN
De RGO heeft de rapportage van zijn werkgroep genomics gebruikt als
leidraad voor de afbakening van de onderwerpen in dit advies. De werkgroep
heeft een indeling gemaakt in de aandachtsvelden Geneesmiddelen,
Diagnostiek, Farmacogenetica, Erfelijke ziekten op volwassen leeftijd,
Multifactoriële aandoeningen en Klinische genetica (zie bijlage 4).
De Raad beseft dat de aandachtsvelden onderling overlap vertonen, hij is in het
advies dan ook enigszins afgeweken van die indeling. Wel is het advies van de
werkgroep overgenomen om de klinische genetica niet expliciet te behandelen
en voor de overige aandachtsvelden het werkterrein te beperken tot de
ontwikkelingen die op korte termijn (binnen vijf jaar) consequenties voor de
medische praktijk kunnen hebben. Van elk aandachtsveld volgt hieronder een
omschrijving. Bij de aandachtsvelden waaraan een afzonderlijk hoofdstuk is
gewijd, is de omschrijving beknopt; de overige aandachtsvelden worden
uitgebreider beschreven.
1
       Onder genomics wordt verstaan, in navolging van de Tijdelijke Adviescommissie Kenni-
       sinfrastructuur Genomics: het door grootschalige DNA-sequentieanalyse in kaart brengen
       van de genomen van mensen, dieren, planten en micro-organismen en het grootschalig
       onderzoek naar de functie van genen en de manier waarop erfelijke eigenschappen zoals
       vastgelegd in de genen, worden vertaald naar het functioneren van een cel en uiteindelijk
       het gehele organisme. Ook high throughput technologieën zoals proteomics en metabo-
       lomics en de bioinformatica, die informatieverwerking en -analyse van zeer grote hoeveel-
       heden complexe data mogelijk maken worden tot genomics gerekend.
                                                                                     17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>2.3        GENEESMIDDELEN
Op dit moment zijn diverse geneesmiddelen in gebruik waarvan de
ontwikkeling en productie is gebaseerd op kennis van het humane genoom.
Het betreft polypeptiden die normaliter door het menselijk lichaam gemaakt
worden, waarvan de genen dankzij recombinanttechnologie ook in bacteriën
en andere organismen tot expressie gebracht kunnen worden. Voorbeelden zijn
humaan insuline en humaan groeihormoon. De gebruikte
recombinanttechnologie is voortgekomen uit DNA-onderzoek in de jaren
zeventig van de vorige eeuw. Deze vorm van toepassing van kennis over het
humane genoom is inmiddels maatschappelijk volledig geaccepteerd.
Wat wel heeft geleid tot discussie is het gebruik van zoogdieren voor de
productie van humane eiwitten (zoals het alfa-glucosidase in konijnenmelk).
Inmiddels zijn echter cellijnen ontwikkeld die humane eiwitten (bijvoorbeeld
alfa-glucosidase) kunnen produceren. De Raad acht het niet noodzakelijk op dit
moment nog over een dergelijke ontwikkeling te adviseren. Wel wordt een
snelle ontwikkeling van andere, nieuwe vormen van behandeling gesignaleerd,
waaronder bepaalde vormen van gentherapie. Ofschoon de werkgroep
gentherapie nog beschouwde als een techniek die pas op de lange termijn veilig
toegepast zou kunnen worden bij de mens, lijkt toepassing van een bepaalde
vorm toch in het verschiet te liggen. Gentherapie wordt behandeld in het
hoofdstuk farmacogenetica, dat ook aandacht schenkt aan de betekenis van
genomics voor geneesmiddelenontwikkeling.
2.4        DIAGNOSTISCHE TECHNIEKEN OP DNA-NIVEAU
Op dit moment is in Nederland DNA-diagnostiek voor bijna 180 verschillende
erfelijke aandoeningen of mutaties mogelijk. Het merendeel hiervan is
diagnostiek in het kader van het Planningsbesluit Klinische Genetica. Veel van
deze diagnostiek is gericht op het onderbouwen van diagnoses die door
bijvoorbeeld kinderartsen of neurologen zijn gesteld.
Geleidelijk aan vindt bij steeds meer disciplines diagnostiek op DNA-niveau
plaats, zoals diagnostiek op micro-organismen, tumordiagnostiek en tumor-
typering op basis van somatische mutaties. Het aantal van dit soort
toepassingen zal ongetwijfeld toenemen. Een punt van zorg is de octrooiëring
van DNA-sequenties en -mutaties waarop diagnostiek plaatsvindt. Een actueel
voorbeeld is het patent op BRCA-1 en 2, dat voor de zorgverlening grote
organisatorische en financiële consequenties zou kunnen hebben. De Raad
benadrukt het belang van dit aspect, maar verwacht dat een oplossing eerder
uit het juridische veld zal komen dan uit het wetenschappelijk onderzoek. Om
        18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>die reden blijft de octrooiëring in dit advies buiten beschouwing, ook bij de
andere aandachtsvelden.
De RGO beperkt zich in dit advies tot de diagnostische technieken op DNA-
niveau in de medische microbiologie en de pathologische anatomie. Daarin zijn
duidelijke toepassingen aan te wijzen met consequenties voor de praktijk. Men
kan dan denken aan consequenties voor therapie (bijvoorbeeld: behandeling
van maligniteiten afstemmen op een DNA-typering van de tumor, overgaan
op smalspectrum antibiotica bij gevoelige bacteriën), voor screenings-
programmas en voor de organisatie van de zorg (testen in klinisch-genetische
centra of regionale laboratoria?). Dit advies richt zich in hoofdstuk 3 vooral op
de vraag wat de bijdrage van de nieuwe diagnostische mogelijkheden aan de
zorg kan zijn en welk onderzoek op korte termijn nodig is om een efficiënte
toepassing te bewerkstelligen.
2.5         FARMACOGENETICA
Het is al geruime tijd bekend dat de genetische constitutie mede bepalend is
voor iemands reactie op bepaalde geneesmiddelen. Ontwikkelingen in de
genomics maken het mogelijk die genetische constitutie te concretiseren: genen
identificeren, polymorfismen beschrijven. Dit aandachtsveld wordt aangeduid
met de term farmacogenetica. De verwachting is dat kennis op dit gebied
toegepast kan worden om per individu het optimale geneesmiddel met de
optimale dosering te kiezen. Het is nog een open vraag of dit al op korte
termijn mogelijk is, maar gezien de mogelijk implicaties voor de praktijk vindt
de Raad het belangrijk aan te geven welk onderzoek nodig is om te bepalen of,
en zo ja, hoe de farmacogenetica in de praktijk toegepast kan worden. Dit
aandachtsveld wordt behandeld in hoofdstuk 4.
2.6         MULTIFACTORIËLE AANDOENINGEN
Met multifactoriële aandoeningen worden aandoeningen bedoeld waarbij
gelijktijdig meerdere genen evenals omgevingsfactoren (met inbegrip van
leefgewoonten) betrokken zijn. De aanwezigheid van erfelijke factoren is het
duidelijkst bij familiair optredende aandoeningen. Dankzij genomics worden
steeds meer genen of polymorfismen geïdentificeerd die geassocieerd zijn met
het optreden van deze aandoeningen. Zon associatie hoeft overigens niet te
betekenen dat het desbetreffende gen ook de aandoening veroorzaakt.
Multifactoriële aandoeningen (waaronder de meeste vormen van kanker, hart-
en vaatziekten en diabetes) treffen een aanzienlijk deel van de bevolking. In
diverse publicaties wordt de verwachting uitgesproken dat het onderzoek zal
                                                                         19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>resulteren in een toename van inzichten en mogelijkheden om deze ziekten te
voorkomen en genezen (Kruijff, 1999). Het is echter niet te verwachten dat we
binnen afzienbare tijd betrouwbare en bruikbare voorspellingen kunnen doen
over het al dan niet optreden van multifactoriële aandoeningen op grond van
iemands genetische constitutie. De meeste van de bekende mutaties of
polymorfismen geven slechts een kleine verhoging van het risico op een ziekte.
De werkgroep wees er in haar rapportage al op dat andere factoren (waaronder
leefstijlfactoren als roken, voedingspatroon en alcoholgebruik) op
populatieniveau een veel sterkere voorspellende waarde hebben voor het al
dan niet optreden van veel voorkomende ziekten dan de genetische verschillen
tussen individuen die we op dit moment kunnen vaststellen. De leefstijlfactoren
bieden nu al mogelijkheden ter verbetering van de volksgezondheid, die in de
toekomst wellicht toe te spitsen zijn op risicogroepen met een bepaalde
genetische predispositie. De Raad verwacht dat uitgebreid fundamenteel
onderzoek nodig is voordat (causale) relaties tussen genetische constitutie en
deze multifactoriële aandoeningen vastgesteld kunnen worden. Aangezien geen
grootschalige implicaties voor de gezondheidszorg op de korte termijn te
verwachten zijn, worden de multifactoriële aandoeningen in hun algemeenheid
niet verder behandeld in het onderhavige advies. Genomics kan op de langere
termijn wel inzicht geven in gen-omgevingsinteracties, wat vervolgens
aangrijpingspunten kan opleveren voor screening, preventie of therapie. De
Raad wil het onderzoek naar gen-omgevingsinteracties in een afzonderlijk
advies aan de orde laten komen.
2.7         ERFELIJKE ZIEKTEN OP VOLWASSEN LEEFTIJD
De werkgroep heeft erfelijke aandoeningen die pas op volwassen leeftijd tot
uiting komen of tot complicaties leiden in een afzonderlijk aandachtsveld
ondergebracht. Deze categorie werd tevens beperkt tot aandoeningen waarbij
goede mogelijkheden voor preventie en therapie bestaan. Enkele concrete
voorbeelden zijn: hemochromatose, bepaalde stollingsafwijkingen, hyper-
cholesterolemie, en familiaire mediterrane koorts (FMF), chronische
aandoeningen waarbij kennis van het genoom toegepast kan worden ten
behoeve van diagnostiek, preventie en mogelijk ook therapie. Het rapport
DNA-diagnostiek van de Gezondheidsraad spreekt van monogene varianten
van multifactoriële ziekten. De Raad heeft besloten zich te beperken tot de
genoemde voorbeelden, met de verwachting dat de conclusies ook van
toepassing zullen zijn op andere aandoeningen, ongeacht de vraag of die als
multifactorieel of monogenetisch bestempeld worden. Hoofdstuk 5 geeft een
beschouwing over het onderzoek dat nodig is om de kennis over de erfelijke
        20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>achtergronden van de genoemde aandoeningen in de praktijk te kunnen
brengen.
2.8        KLINISCHE GENETICA
Het werkterrein van de klinische genetica omvat onder meer
erfelijkheidsadvisering in complexe situaties, alsmede het familieonderzoek en
laboratoriumonderzoek (biochemisch onderzoek, chromosoomonderzoek en
DNA-onderzoek) dat daarvoor nodig is. Wat betreft de DNA-diagnostiek
besloeg het werkveld tot voor kort vooral ernstige monogene aandoeningen.
Een beschrijving van dat aandachtsveld is gegeven door de Gezondheidsraad
in het advies DNA-diagnostiek (Gezondheidsraad, 1998/11).
De RGO constateert in navolging van de werkgroep dat de vraagstukken rond
de klinische genetica in veel gevallen ethische dilemmas betreffen, zoals vragen
rond het recht op niet-weten of de keuze voor het al dan niet uitvoeren van
prenatale diagnostiek. Deels zijn dit vraagstukken waarop biomedisch
onderzoek geen antwoord kan geven en waar vooral sociaal-wetenschappelijk
onderzoek nodig is. Uitgevoerd en lopend onderzoek op dat gebied is in kaart
gebracht door TNO-STB in een achtergrondstudie bij het AWT-briefadvies
Maatschappelijke aspecten van ontwikkelingen in de humane genetica
(Dakhorst, 2000). Voor onderzoek naar maatschappelijke aspecten is voorzien
in een NWO-onderzoekprogramma. De ontwikkelingen op diagnostische
terrein in de klinische genetica hebben hun eigen dynamiek, waarover de Raad
nadere advisering op dit moment niet nodig acht. Onlangs is er immers al
aandacht voor dit onderwerp geweest in het bovengenoemde rapport van de
Gezondheidsraad en de nota Toepassing van genetica in de gezondheidszorg
van VWS.
2.9        GENETISCHE SCREENING EN PUBLIC HEALTH/COMMUNITY
           GENETICS
Een voortvloeisel van het grootschalig genoomonderzoek is de mogelijkheid te
gaan screenen op genetische predispositie voor bepaalde aandoeningen.
Ethische aspecten, juridische consequenties en mogelijke psychologische
gevolgen kunnen aanleiding zijn tot grote dilemmas bij de overweging al of
niet een screening op een bepaalde aandoening of risicofactor aan te bieden.
De werkgroep genomics heeft dit onderwerp niet afzonderlijk als aandachtsveld
benoemd, maar ondergebracht bij het aandachtsveld klinische genetica, dat in
dit advies niet verder behandeld wordt. Indirect echter komt het onderwerp
genetische screening toch aan bod als het gaat over de toepassing van kennis
                                                                        21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>over erfelijke ziekten op volwassen leeftijd (hoofdstuk 5). Daarom lijkt het
zinvol op deze plaats een korte beschouwing aan dit onderwerp te wijden.
Een genetische screening kan, afhankelijk van de aandoening, vóór de
conceptie (preconceptioneel), tijdens de zwangerschap (prenataal), of na de
geboorte (neonataal of later) worden uitgevoerd. Preconceptionele screening is
alleen mogelijk bij aandoeningen die berusten op mutaties die van één of beide
ouders afkomstig zijn. Het voordeel van preconceptionele screening boven
prenatale screening is dat ouders tussen een groter aantal opties kunnen kiezen,
zoals donorschap, afzien van zwangerschap of bewust risico aanvaarden. Bij
een prenatale screening zullen de ouders een beslissing moeten nemen over het
voortzetten van de zwangerschap.
Voorbeelden van aandoeningen waar preconceptionele screening een rol kan
spelen zijn cystic fibrosis (CF) en sikkelcelanemie (zie casusbeschrijving). Beide
aandoeningen zijn recessief, maar omdat één op de dertig personen drager is
(CF 1:30 autochtone Nederlanders, sikkelcelanemie 1:30 allochtone
Nederlanders) komt de aandoening toch frequent voor.
Een voorbeeld van prenatale screening is de diagnostiek voor Down syndroom.
Deze wordt momenteel in Nederland aangeboden aan alle zwangere vrouwen
in de hoogste leeftijdsklassen. De Gezondheidsraad heeft geadviseerd alle
zwangeren in Nederland te screenen op Down Syndroom en neurale
buisdefecten (Gezondheidsraad, 2001/11). Onderzoek naar de psychologische
aspecten rond deze screening wordt via Zorgonderzoek Nederland Medische
wetenschappen (ZonMw) gefinancierd.
Ook bij pasgeborenen kan men een screening uitvoeren (neonatale screening).
Een bekend voorbeeld is de hielprik bij pasgeborenen om PKU
(fenylketonurie), CHT (congenitale hypothyreoïdie) en adrenogenitaal
syndroom op te sporen. Bij neonatale screening spelen andere overwegingen
dan bij prenatale en preconceptionele screening: het kind is immers al geboren.
Deze screening wordt dan ook alleen uitgevoerd als er mogelijkheden zijn om
preventief en/of therapeutisch in te grijpen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij de
hemoglobinopathieën, waarvan de problematiek in Nederland recent in beeld
is gebracht (Giordano, 1998). In Nederland overweegt men over te gaan tot
neonatale screening op sikkelcelanemie (zie casus; Heijboer, 2001). De
aandoening is goed te behandelen en door vroegtijdige interventie kan veel
schade worden voorkomen. In een aantal Europese landen wordt een
dergelijke screening reeds aangeboden.
       22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>         Casus Sikkelcelanemie
         Sikkelcelziekte is een erfelijke hemoglobinopathie, die ernstige
         symptomen geeft, waaronder een chronische hemolytische anemie, vaso-
         occlusie en een verhoogde gevoeligheid voor infecties met
         kapselbacteriën, ten gevolge van functionele hypo- of asplenie. Zonder
         behandeling sterft 10-15% van de aangedane kinderen in de eerste
         levensjaren. De prevalentie van sikkelcelanemie is de afgelopen jaren
         sterk toegenomen door de veranderde samenstelling van de Nederlandse
         bevolking. De aandoening komt voornamelijk voor bij bepaalde
         groepen allochtonen, waarvan één op de dertig drager is. Voor
         sikkelcelanemie is een goede screeningstechniek beschikbaar, waarmee
         de ziekte vroegtijdig kan worden gediagnosticeerd. Door de ziekte
         vroegtijdig op te sporen kan een reductie in sterfte en morbiditeit
         worden bewerkstelligd.
Er zijn verschillende zienswijzen over het uitvoeren van een genetische
screening. Als door wetenschappelijk onderzoek (bijvoorbeeld een trial)
vaststaat dat bijvoorbeeld een preconceptionele screening een kosteneffectieve
manier is om het vóórkomen van een ziekte terug te dringen, staat bij
sommigen de compliance (het deelnemen van een zo groot mogelijk deel van
de doelgroep aan de screening) voorop. Bij deze zienswijze (ook wel aangeduid
als public health genetics) is een vorm van overreding bij het aanbieden van de
test acceptabel. Anderen vinden dat niet de compliance maar de keuzevrijheid
van de betrokkenen voorop moet staan. Volgens deze zienswijze (ook wel
aangeduid als community genetics) is het belangrijk informatie te verstrekken
om de betrokkenen in staat te stellen een goede keuze te maken, maar mag die
keuze niet beïnvloed worden.
De RGO concludeert dat er behoefte bestaat aan onderzoek naar de
mogelijkheden tot uitvoering van een genetische screening, zoals neonatale
screening op sikkelcelanemie en andere aandoeningen. Ofschoon het bij
bepaalde ziekten (zoals hemoglobinopathieën) wellicht doelmatiger is alleen
bepaalde bevolkingsgroepen te screenen, kan zon selectie weerstanden
oproepen. Onderzoek is nodig naar de maatschappelijke acceptatie van de
selectie van beperkte doelgroepen voor genetische screening. Verder dient een
afweging gemaakt te worden over de mate waarin een screening directief mag
zijn. Dit laatste punt komt aan de orde in hoofdstuk 6, gewijd aan
maatschappelijke aspecten.
                                                                              23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>2.10      CONCLUSIE
Binnen de aandachtsvelden diagnostiek, farmacogenetica en erfelijke ziekten
op volwassen leeftijd verwacht de Raad concrete toepassingen op relatief korte
termijn. Het advies richt zich dan ook met name op deze drie aandachtsvelden.
Per aandachtsveld zijn verschillende invalshoeken mogelijk, zoals
consequenties voor de praktische gezondheidszorg, juridische consequenties en
ethische vraagstukken of de bijdrage aan de public health. De Raad neemt in
dit advies de consequenties voor de praktische gezondheidszorg als
voornaamste invalshoek, maar geeft daarnaast ook aandacht aan
maatschappelijke aspecten in een afzonderlijk hoofdstuk.
       24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>3           D I A G N O S T I E K O P DNA- N I V E A U : M E D I S C H E
            MICROBIOLOGIE EN PATHOLOGISCHE ANA-
            TOMIE
3.1         INLEIDING
Het stellen van een goede diagnose is in de gezondheidszorg van groot belang
voor het bepalen van de behandeling. Vaak is een uitslag van invloed op de
soort behandeling, soms kan op grond van een uitslag besloten worden af te
zien van behandeling, en in het algemeen geeft een vroege diagnose meer kans
op een succesvolle behandeling dan een late diagnose. Diagnostiek op DNA-
niveau, gebaseerd op kennis van het humane genoom en van ziekteverwekkers,
is een belangrijke uitbreiding van de conventionele diagnostische methoden.
De DNA-technieken maken een groeiend aantal toepassingen in de huidige
praktijk mogelijk, in het bijzonder in de microbiële diagnostiek en in de patho-
logische anatomie. Dit hoofdstuk beperkt zich tot de ontwikkelingen binnen
deze twee velden. Zoals in de inleiding van dit advies gesteld, richt de RGO
zich daarbij op een efficiënte en verantwoorde toepassing van de nieuwe
ontwikkelingen in de praktijk. Het hoofdstuk wordt afgesloten met enkele
aanbevelingen.
3.2         HUIDIGE TOEPASSINGEN EN ONTWIKKELINGEN
De snelle opkomst van (nieuwe) moleculair biologische of DNA-technieken
heeft ook binnen de diagnostiek geleid tot nieuwe mogelijkheden.
Verschillende technieken zijn beschikbaar om mutaties, aan- of afwezigheid
van genen en gen-expressie patronen aan te tonen. Het volgende overzicht
illustreert de variatie in technieken. De hybridisatie-technieken maken gebruik
van de eigenschap van een kunstmatig geproduceerde streng DNA of RNA
(probe) om een specifieke RNA- of DNA-volgorde (sequentie) uit bijvoorbeeld
menselijk materiaal te herkennen. Dit is van belang omdat elk gen een
bepaalde specifieke DNA-volgorde (en variaties in die volgorde) heeft. De
laatste techniek uit het overzicht, de microarray, wordt meer uitgebreid
beschreven omdat deze relatief nieuwe techniek grote implicaties zal hebben
voor zowel het onderzoek als de medische praktijk.
                                                                       25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre> Overzicht van de meest gebruikelijke DNA-technieken
 PCR (Polymerase Chain reaction): techniek om DNA of RNA te
 amplificeren, zodat een betere diagnostiek mogelijk is. De techniek kan
 met gebruik van specifieke primers ook als op zichzelf staande
 diagnostiek worden ingezet.
 Sequencing: een methode waarmee de exacte nucleinezuur volgorde van
 een bepaald stuk DNA kan worden bepaald. Met behulp van
 sequencing kunnen puntmutaties worden aangetoond.
 DNA-hybridisatie: de standaard detectie van specifieke DNA- of
 RNA-sequenties vindt al ruim 25 jaar plaats met behulp van een
 gelabelde complementaire probe. Indien het specifieke DNA- of RNA-
 fragment aanwezig is in het te testen monster, hybridiseert de
 complementaire probe met het fragment.
 PFGE (Pulsed Field Gel Electroforesis): chromosomaal DNA wordt
 van bacteriestammen geknipt met restrictie-enzymen die een specifieke
 DNA-volgorde van 8 basen herkennen, en dus het DNA in relatief
 grote stukken kapotknippen. Daarna worden deze stukken DNA onder
 invloed van een spanningsverschil gescheiden op lengte in een
 agarosegel. Hierbij ontstaan bandenpatronen, die met het oog of met
 een computer met elkaar kunnen worden vergeleken.
 RFLP (Restriction Fragment Length Polymorfism): het chromosomaal
 DNA van de te testen stammen wordt ook geknipt met
 restrictie-enzymen, maar omdat deze enzymen sites van 4 of 6 basen
 herkennen, wordt het DNA geknipt in gemiddeld kleinere fragmenten
 dan bij PFGE. Ook hier worden de fragmenten gescheiden op een
 agarosegel. De ontstane bandenpatronen zijn meestal te ingewikkeld
 om met het oog te kunnen onderscheiden. Daarom worden deze
 fragmenten overgebracht op een membraan (blotting), waarna ze
 gehybridiseerd worden in gelabelde DNA-fragmenten (probes). De
 probes zijn vaak repetitieve elementen, en ze zullen dus reageren met
 meerdere banden op de blot. Bij genetisch niet-gerelateerde stammen
 zullen er verschillen zijn in de aan- of af-wezigheid van de gebruikte
 restrictiesites, zodat de repeats op fragmenten van verschillende grootte
 gelegen zijn.
26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>Amplified Fragment Length Polymorphism (AFLP): een van de meest
recent ontwikkelde moleculaire typeringstechnieken die wordt gezien
als een standaard referentietechniek. Het is in feite een verfijning van
de RFLP. Bij deze techniek wordt DNA met enzymen geknipt. Aan de
knipplaatsen worden dan zeer korte DNA- stukjes geplakt. Deze
stukjes, waarvan we de sequentie kennen, worden dan gebruikt als
opstapplaatsen" voor een PCR-reactie, zodat de fragmenten die door
het knippen ontstaan zijn geamplificeerd worden. De fragmenten
worden na de amplificatie met gelelectroforese op grootte gescheiden en
de zo ontstane patronen worden geanalyseerd. Het voordeel t.o.v.
RFLP is dat veel minder DNA nodig is (omdat de fragmenten
geamplificeerd worden), en dat de analyse volledig geautomatiseerd op
een sequencer kan (omdat tijdens amplificatie de fragmenten
fluorescerend gelabeld worden). Hierdoor is betere standaardisatie
mogelijk.
ARDRA (Amplified Ribosomal DNA Restriction Analysis):
ribosomale DNA-sequenties worden geamplificeerd, waarna de PCR-
fragmenten worden gedigesteerd met restrictie-enzymen. Net als bij
RFLP zullen verwante stammen dezelfde restrictiesites hebben, en dus
dezelfde bandenpatronen vertonen, terwijl niet-gerelateerde stammen
zullen verschillen in digestiepatroon.
FISH (fluorescentie in situ hybridisatie): met behulp van
fluorescerende probes kan de lokalisatie van specifieke DNA-sequenties
in chromosomen zichtbaar gemaakt worden. Deze techniek wordt
gebruikt om deleties, amplificaties of translocaties van genen zichtbaar
te maken. Met recente varianten van deze techniek (split signal
FISH, comparative genomic hybridization) kunnen in één test alle
binnen een tumor voorkomende afwijkingen (deleties, amplificaties,
translocaties) nauwkeurig worden gelokaliseerd.
DNA-microarrays: gebaseerd op hetzelfde hybridisatie principe als
hierboven beschreven. Nieuwe technologieën hebben het echter mogelijk
gemaakt de probe te miniaturiseren. In plaats van een heel gen te
detecteren en bestuderen, geeft microarray de mogelijkheid duizenden
tot tien duizenden specifieke kleine fragmenten DNA of RNA tegelijk
te detecteren op 1-2 vierkante cm. Hierdoor is het mogelijk geworden
kwalitatief andere vragen in biologie en geneeskunde aan te pakken.
                                                                        27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>3.2.1      DNA-MICROARRAY
De laatste vijf jaar hebben een stijging laten zien van het gebruik van DNA-
microarrays voor biomedisch onderzoek, in sommige gevallen met een directe
toepassing in de klinische praktijk (Aitman, 2001). Deze techniek is in opkomst
en wordt al door veel onderzoekers in verschillende verbanden gebruikt. Het
gebruik van microarrays voor het in kaart brengen van gen expressie,
genotyperingen, mutatie detectie, en gen ontdekkingen leiden tot opmerkelijke
inzichten in de functie van vele genen waarvan tot voor kort slechts de
sequentie bekend was.
De belangrijkste toepassingen van microarrays zijn:
A        In kaart brengen van genexpressie: op een microarray wordt het
         (totale) genoom van een cel in fragmenten geprojecteerd. Als
         vervolgens bij dit DNA mRNA wordt gebracht van eenzelfde cel,
         zullen complementaire delen aan elkaar plakken. Dit wordt
         hybridiseren genoemd. De hoeveelheid gehybridiseerd mRNA is
         afhankelijk van het expressiepatroon van de cel en is kwantificeerbaar.
         Met behulp van deze techniek kan de expressie van genen in een
         bepaald weefsel of vloeistof of bacterie worden bepaald.
B        Genotypering: geïsoleerd genomic DNA van een individu wordt
         vermeerderd m.b.v. PCR en vervolgens op de microarray gebracht.
         Per applicatie kan aanwezigheid van honderden verschillende
         (bekende) genen worden aangetoond. Deze benadering zou in de
         toekomst gebruikt kunnen worden om bijvoorbeeld bij patiënten vast
         te stellen wat hun kans op het krijgen van een bepaalde aandoening is.
         Vooralsnog vindt genotypering m.b.v. microarrays alleen in
         wetenschappelijk onderzoek plaats.
C        DNA sequencing: geïsoleerd genomic DNA van een individu wordt
         vermeerderd m.b.v. PCR op speciale resequencing microarrays
         gebracht. Duizenden DNA baseparen kunnen op één microarray
         worden gescreend op mutaties in specifieke genen, waarvan de
         normale sequentie al bekend is. Dit vergroot de scope voor precieze
         moleculaire diagnostiek in monogene en complexe genetische
         aandoeningen.
Op dit moment zijn microarrays nog relatief kostbaar. Zij kunnen evenwel
strategisch worden ingezet in de laboratoriumsituatie om onbekende,
afwijkende genen op te sporen. Als deze eenmaal zijn geïdentificeerd, kan een
goedkopere PCR-test worden ontwikkeld voor een routinebepaling van deze
genen (of mutaties daarin).
       28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>Toch zijn bedrijven als Affymetrix bezig met het ontwikkelen van microarrays
als diagnosticum. Hoewel de meeste op microarray gebaseerde testen (chips)
nog in het ontwikkelstadium zijn, vindt in sommige gevallen al een commer-
cialisatie plaats. Technisch is het mogelijk dergelijke chips te maken en in de
VS bestaan al chips voor de diagnostiek van leukemieën. Ook is een micro-
array ontwikkeld om genexpressiepatronen in borstkanker te bepalen.
Nederlandse onderzoekers hebben, gebruik makend van Nederlands patiënten-
materiaal, onlangs laten zien dat deze laatste microarray toegepast kan worden
bij individuele patiënten met borstkanker om diegenen te selecteren die in
aanmerking komen voor adjuvante therapie (Van t Veer, 2002).
Gezien de betrokkenheid van het bedrijfsleven is een aparte stimulering door
de overheid vooralsnog niet nodig. Naast commerciële instellingen moeten
echter ook universiteiten kennis voor het maken van microarrays ontwikkelen
of behouden. Voorts is ontwikkeling van de bio-informatica essentieel om
optimaal gebruik te kunnen maken van de grote aantallen gegevens die met
behulp van microarrays worden gegenereerd.
3.3          MICROBIËLE DIAGNOSTIEK
Infectieziekten vormen nog altijd een groot probleem2. Terwijl nieuwe
pathogenen zoals legionella hun intrede doen, brengen reeds lang bekende
pathogenen, zoals tuberkel-bacteriën, nieuwe problemen met zich mee. Een
snelle, adequate diagnostiek van micro-organismen is van belang om deze
problemen het hoofd te bieden. Diagnostiek van micro-organismen op DNA-
niveau kan worden ingezet binnen de klinische diagnostiek en surveillance
(epidemiologie), ofschoon in lang niet alle gevallen diagnostiek op DNA-niveau
nodig zal zijn. Enkele voorbeelden illustreren huidige en mogelijk toekomstige
toepassingen in de praktijk.
3.3.1        TYPERING VAN MICRO-ORGANISMEN
Om micro-organismen te identificeren wordt in de praktijk vooral gebruik
gemaakt van bekende, conventionele kweekmethoden. Inmiddels hebben de
eerste DNA-technieken hun intrede gedaan in de microbiële diagnostiek. Met
2
        De RGO bereidt een advies voor over onderzoek op het gebied van infectieziekten. In de
        MW-NWO-strategienota is infectieziekten en vaccins opgenomen als thema voor onder-
        zoekstimulering. Het Regie-orgaan Genomics hanteert mechanismen van infectieziekten
        als één van de uitgangspunten waarop de nationale strategie voor genomics gericht zal
        worden.
                                                                                    29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>name wanneer een micro-organisme moeilijk (of niet) te kweken is worden
momenteel DNA-technieken toegepast. Voor bacteriën is dit o.a. bij
tuberculose (zie voorbeeldcasus) en Chlamydia infecties, voor virussen o.a. bij
de verschillende vormen van hepatitis. In sommige gevallen is een PCR
interessant vanwege de snelheid van de uitslag, zelfs bij gemakkelijk kweekbare
micro-organismen (enkele uren in plaats van minimaal 24 - 48 uur).
         Casus Tuberculose
         Tuberculose blijft één van de meest zorgwekkende ziekten, voornamelijk
         in de ontwikkelingslanden. Bovendien wordt in bepaalde landen de
         toestand dramatisch, onder meer ten gevolge van dubbele infecties met
         het HIV-virus en M. tuberculosis. Eén van de belangrijkste oorzaken
         van sterfte ten gevolge van tuberculose is een late diagnose,
         samenhangend met de gecompliceerde klinische diagnostiek. Men
         maakt hierbij gebruik van de Mantoux-test, maar deze heeft een
         beperkte gevoeligheid en is niet nuttig bij personen die een BCG-
         vaccinatie hebben gehad (Manson, 2001). Op het moment dat
         klinische symptomen optreden kunnen al talrijke mensen in de
         omgeving van de patiënt besmet zijn. In Nederland vormen de import
         van (soms resistente) tuberculose en de opsporing van besmette
         personen de grootste problemen.
         Tuberculose kan behalve met de conventionele Mantoux-test ook
         worden aangetoond met behulp van DNA- technieken. Naast de snelle
         diagnostiek, maakt het gebruik van DNA-technieken bij tuberculose
         het ook mogelijk de gevoeligheid voor antibiotica te bepalen. Een derde
         voordeel van DNA-diagnostiek boven de conventionele diagnostiek op
         tuberculose is dat specifieke subgroepen van M. Tuberculosis kunnen
         worden aangetoond (DNA fingerprinting). Aan de hand van
         specifieke DNA-elementen kunnen isolaten van de verschillende
         patiënten worden onderscheiden. Hierdoor is het mogelijk naast
         routine-diagnostiek ook epidemiologische gegevens te verzamelen ten
         behoeve van surveillance. De methode van fingerprinting is
         internationaal gestandaardiseerd zodat men ook over de landsgrenzen
         heen besmettingsroutes van tuberculose kan volgen en epidemiologische
         resultaten internationaal kan vergelijken.
Kwalitatieve bepalingen met behulp van PCR-technieken, waarbij het gaat om
het identificeren van specifieke sequenties, kunnen niet veel meer worden
verbeterd: de grenzen van het technisch haalbare zijn bereikt. Wel wordt veel
       30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>energie gestoken in het ontwikkelen van microarrays waarop in de toekomst
micro-organismen kunnen worden getypeerd. Op dit moment is deze techniek
voor micro-organismen nog niet beschikbaar, maar bedrijven als Bio-Merieux
en Affymetrix zijn bezig met het ontwikkelen van dergelijke microarrays. Deze
microarrays kunnen tevens bijdragen in de epidemiologie en de kennis van
species en subspecies.
Tegelijkertijd wordt veel onderzoek gedaan naar miniaturisering van
conventionele kweektechnieken, met name op het gebied van software. Ook
wordt gezocht naar combinatieverwerking van kweektechnieken om de
betrouwbaarheid van de methoden te verhogen.
3.3.2      DIAGNOSTIEK VAN ANTIBIOTICA-RESISTENTIE
Momenteel zijn voor een aantal micro-organismen, o.a. bij tuberculose ( zie
voorbeeldcasus), commerciële microarrays beschikbaar waarop een
kwalitatieve bepaling kan worden gedaan, gekoppeld aan een resistentietest
voor een beperkt aantal antibiotica. Op de DNA microarray worden in dit
geval alle bekende resistentiegenen voor antibiotica geprojecteerd. Het DNA
van het micro-organisme zal bij een array hybridiseren met overeenkomstige
fragmenten van genen. Zo krijgt men een totaaloverzicht van het genotypische
resistentiepatroon van een micro-organisme. Na zon bepaling kan bewust
worden gekozen voor een (smalspectrum) antibioticum waar het micro-
organisme geen resistentiegenen voor bezit. Door middel van conventionele
kweektechnieken kunnen slechts een beperkt aantal testen op één plaat worden
uitgevoerd. Deze fenotypische voorspelling voor resistentie is niet volledig en
bovendien is gebleken uit vergelijkende studies bij onder andere MRSA (zie
casus antibiotica resistentie) dat de voorspellende waarde bij een DNA-
microarray groter is dan bij conventionele kweekmethoden. Het
resistentiepatroon kan door middel van DNA-array 90 tot 95 % nauwkeurig
worden aangetoond (bij virussen en parasieten kunnen eveneens DNA-arrays
worden toegepast, maar de nauwkeurigheid is geringer).
         Casus Antibiotica-resistentie 3
         Antibiotica worden ingezet wanneer sprake is van een bacteriële
         infectie. Bacteriën kunnen aanzienlijk verschillen in gevoeligheid voor
         bepaalde antibiotica. Met behulp van gevoeligheidsbepalingen is het
         mogelijk onderscheid te maken tussen gevoelige en resistente
3
       Zie ook het RGO-advies Antibioticaresistentie, publicatie 24, december 2000
                                                                                   31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>    bacteriepopulaties. Op geleide van deze gevoeligheidsbepaling zal men
    zo mogelijk overgaan van breedspectrum antibiotica naar een specifiek,
    smal spectrum antibioticum. Hiermee wordt voorkomen dat onnodig
    veel antibiotica worden voorgeschreven en wordt tevens de kans op het
    ontstaan van nieuwe resistentie verkleind. Behalve voor het gericht
    voorschrijven van antibiotica is een nauwkeurige resistentiebepaling
    van belang voor de epidemiologie.
    Een voorbeeld van een micro-organisme waarbij frequent
    antibioticaresistentie gevonden wordt is S. Aureus, men spreekt dan
    van MRSA (Methicilline Resistente Staphylococcus Aureus), een
    multiresistente bacterie die ongevoelig is voor de meeste, gangbare
    antibiotica. Al jaren vindt een surveillance van MRSA in de
    Nederlandse ziekenhuizen plaats om een goed overzicht te krijgen van
    de prevalentie van MRSA en de verspreiding van bepaalde typen.
    Naast gebruik van diverse kweektechnieken worden alle isolaten ook
    gecontroleerd op de aanwezigheid van het mecA gen en het coagulase
    gen m.b.v. multiplex PCR (Wannet, 2000). Het gebruik van DNA-
    diagnostiek is voor de gevoeligheidstest essentieel, omdat met
    conventionele kweekmethoden in vitro veel resistentie wordt gemist.4
    Een tweede voorbeeld is vancomycineresistente enterococcus (VRE).
    Enterococcen zijn in het verleden altijd als weinig virulent beschouwd.
    Tegenwoordig is een enterococcen-infectie echter steeds moeilijker te
    behandelen door zijn toenemende resistentie tegen gangbare antibiotica.
    Voor een aantal enterococcen geldt vancomycine als laatste werkzame
    antibioticum. In ten minste 3 Nederlandse ziekenhuizen zijn de
    afgelopen jaren uitbraken veroorzaakt door VRE waargenomen
    (Bonten, 2000). Inmiddels is bekend dat het gen dat verantwoordelijk
    is voor resistentie op een transposon5 ligt en daarmee gemakkelijk
    overdraagbaar op andere micro-organismen die meer virulent zijn. Het
    is zodoende van groot belang VRE tijdig te diagnosticeren om evenals
    bij MRSA een gerichte, smal spectrum antibiotica in te zetten.
    Diagnostiek van VRE vindt op dit moment plaats zowel met behulp
4
  www.cdc.gov/ncidod/hip/Lab/FactSheet/mrsa.html
5
  Een transposon is een klein stukje DNA (veel kleiner dan een plasmide), dat zich gemak-
  kelijk kan verplaatsen binnen een organisme of tussen verschillende organismen. Bij dit
  overspringen neemt het transposon veelal genen mee van de host, in dit geval het gen
  voor vancomycineresistentie.
  32
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>         van de standaard kweekmethoden (waarbij een aantal VREs met lage
         gevoeligheid worden gemist) en als met typering door DNA
         fingerprintingmet geamplificeerd fragment lengte-polymorfisme
         (AFPL) (Van der Steen, 2000). Health Technology assessment(HTA)-
         onderzoek zal moeten uitwijzen of conventionele methoden volledig
         kunnen worden vervangen door DNA-technieken bij de diagnostiek
         van MRSA en VRE en andere antibiotica gevoeligheidstesten.
3.3.3      KWANTITATIEVE PCR
Bij kwantitatieve PCR-bepalingen wordt niet alleen het soort micro-organisme
vastgesteld, maar wordt ook de hoeveelheid van een micro-organisme in het
lichaam bepaald. Een voorbeeld van een kwantitatieve bepaling is het bepalen
van de virusload bij HIV-dragers. Met behulp van een kwantitatieve bepaling
kunnen voorspellingen worden gedaan voor het verloop van de infectie en kan
therapie hierop worden gebaseerd (therapiemonitoring). In de virologie zijn
reeds een aantal kitscommercieel beschikbaar.
Een groot voordeel van de kwantitatieve PCR is dat deze dankzij de specifieke
techniek vele malen minder gevoelig is voor contaminatie (verstoring door
ongewenste stukjes DNA of RNA) dan de klassieke PCR. Deze techniek kan
ook niet-kwantitatief ingezet worden en behoudt daarbij het voordeel van de
geringe gevoeligheid voor contaminatie. Dit maakt het waarschijnlijk dat in de
toekomst meer toepassingen beschikbaar zullen komen, die dan hetzij
kwantitatief hetzij kwalitatief ingezet kunnen worden, afhankelijk van de
klinische vraagstelling.
Een aantal kwantitatieve bepalingen behoort op dit moment nog niet tot de
klinisch toegepaste technieken, maar verkeert nog in de onderzoeksfase. Toch
worden hiervan op vrij korte termijn verschillende applicaties verwacht.
3.3.4      SURVEILLANCE (EPIDEMIOLOGIE)
Op epidemiologisch gebied is de laatste jaren veel onderzoek verricht dat er toe
heeft geleid dat besmettingen en besmettingsroutes beter worden begrepen.
Een voorbeeld daarvan is het onderzoek in Nederland naar de epidemiologie
van tuberculose. Aan de hand van specifieke DNA elementen kunnen isolaten
van de verschillende patiënten worden onderscheiden. De methode van
fingerprinting is internationaal gestandaardiseerd zodat ook over de
landsgrenzen heen besmettingsroutes van tuberculose te volgen zijn en
epidemiologische resultaten internationaal te vergelijken zijn.
Surveillance van verwekkers en hun gevoeligheid in de open populatie, op
grotere schaal dan nu het geval is, is belangrijk voor de huisartsenpraktijk.
Daarmee is het immers mogelijk de standaard antibioticatherapie te baseren
                                                                         33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>op epidemiologische gegevens. Toepassing van diagnostiek op DNA-niveau
zou dit mogelijk kunnen maken.
3.3.5      BESCHOUWING MICROBIËLE DIAGNOSTIEK
De ontwikkeling van diagnostiek op DNA-niveau is nog niet zover gevorderd
dat deze de conventionele methoden kan vervangen. Naar verwachting zullen
voor veel microbiële bepalingen de conventionele kweektechnieken ook in de
nabije toekomst een grote rol blijven spelen. Daar waar momenteel wel DNA-
technieken worden gebruikt, worden ze in combinatie met conventionele
technieken ingezet. Dit kan de kosten voor diagnostiek zeer doen oplopen. In
de toekomst zou het algemeen beschikbaar komen van DNA-technieken voor
microbiologische diagnostiek opportunistisch gebruik in de hand kunnen
werken. Het is dan ook van belang dat niet alleen aandacht wordt besteed aan
de ontwikkeling van nieuwe technieken, maar dat steeds de meerwaarde van
diagnostiek op DNA-niveau ten opzichte van de bestaande situatie wordt
bepaald. Aangezien ook de conventionele technieken zich blijven ontwikkelen
(miniaturisering), zal vergelijkend onderzoek van diagnostische methoden
voorlopig van belang blijven.
Op korte termijn zal de diagnostiek op DNA-niveau bij micro-organismen geen
grote veranderingen in de praktijk brengen, behoudens wellicht enkele
uitzonderingen. Mogelijke toepassingen zijn de diagnostiek van moeilijk
kweekbare micro-organismen, de diagnostiek op antibioticaresistentie en de
diagnostiek van virussen.
Diagnostiek op DNA-niveau kan de identificatie van moeilijk kweekbare micro-
organismen versnellen of vereenvoudigen. Dit geldt eveneens voor virussen,
waarbij het kleine genoom van een virus tevens onderzocht kan worden op
gevoeligheid voor antivirale middelen. De diagnostiek voor drugresistentie is
het verst ontwikkeld bij HIV.
De bepaling van genen voor antibioticaresistentie kan interessant zijn omdat
hiermee niet een fenotypische resistentie wordt bepaald, maar de potentie om
resistent te worden voor bepaalde antibiotica. Op korte termijn zullen
dergelijke bepalingen alleen kosten-effectief zijn voor moeilijk te kweken
bacteriën. Een DNA-test is kostbaar en weegt niet in alle gevallen op tegen de
lagere kosten van conventionele kweektechnieken met een antibiogram.
Tijdwinst wordt door toepassing van een microarray niet behaald. Over het
algemeen geldt dat als het micro-organisme niet te kweken is, diagnostiek op
DNA-niveau ook moeilijk is. Betere PCR- technieken zijn nodig om met
minder uitgangsmateriaal toch een betrouwbare bepaling te kunnen doen.
Als de genoemde beperkingen overwonnen zijn, zou diagnostiek op DNA-
niveau een grote plaats kunnen innemen in de microbiologische diagnostiek.
       34
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>Het uitvoeren van DNA- technieken is namelijk eenvoudiger dan het toepassen
van kweektechnieken. Naar verwachting zal dit evenwel pas op de langere
termijn (meer dan 15 jaar) gebeuren.
3.4        DIAGNOSTIEK IN DE PATHOLOGIE
3.4.1      TUMORCLASSIFICATIE
Diagnostiek op DNA-niveau kan in de pathologie gebruikt worden om
tumoren te classificeren. Zo kan worden bepaald in welke (sub)categorie een
tumor thuis hoort. Van de tumoren waarvan de genetische basis bekend is en
waarvoor het effectief en efficiënt is een DNA-bepaling uit te voeren, is
inmiddels een lijst samengesteld. Deze lijst en de diagnostische technieken zijn
beschikbaar voor alle ziekenhuizen in Nederland. Afhankelijk van het soort
DNA-diagnostiek wordt de test uitgevoerd in een perifeer ziekenhuis of
gecentraliseerd in een academisch ziekenhuis. DNA-diagnostiek wordt
toegepast bij de classificatie van erfelijke tumoren. Meestal betreft dit de
familiair voorkomende borst- en coloncarcinomen. Bij tumoren die ervan
verdacht worden erfelijk te zijn, kan microsatelliet instabiliteitonderzoek
worden verricht. Op basis van de gegevens van de DNA-instabiliteit wordt
verder onderzoek naar de mutatie richting gegeven. Indien een mutatie
gevonden wordt betekent dit dat de familieleden die de mutatie niet hebben
niet onnodig diagnostisch onderzocht en ongerust gemaakt hoeven te worden.
Verder worden DNA-technieken toegepast voor de classificatie van sarcomen,
zoals Ewing sarcoom, synoviosarcoom en neuroblastoom. Bij hematologische
lymfomen wordt DNA-diagnostiek met name toegepast als een
(immuno)histologische bepaling niet eenduidig is. Enkele voorbeelden hiervan
zijn B cel lymfoom, T cel lymfoom en Burkitt lymfoom.
3.4.2      EVALUATIE EN AANPASSING THERAPEUTISCH BELEID
Bij leukemieën is de diagnostiek op DNA-niveau ver ontwikkeld. Op grond van
de huidige bepalingen kan beoordeeld worden of een therapie aanslaat en kan
een prognose bij verdere behandeling gegeven worden. In de toekomst zou
diagnostiek op DNA-niveau zelfs bepalend kunnen worden voor de keuze van
de behandeling. In het kader hieronder wordt deze vorm van diagnostiek bij
leukemiëen uitgebreid beschreven met onder andere aandacht voor de
gevolgen voor de individuele patiënt.
Een ander voorbeeld van een terrein waar diagnostiek op DNA-niveau een
uitbreiding van de conventionele diagnostiek kan betekenen, met mogelijke
consequenties voor de therapie, is de bepaling van minimal residual disease
(MRD, de aanwezigheid in lymfeklieren van maligne cellen die microscopisch
                                                                       35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>niet aantoonbaar zijn). Uit retrospectief onderzoek is gebleken dat MRD
gepaard gaat met een slechte prognose. MRD kan worden aangetoond met
behulp van. PCR op de lymfeklieren. Op dit moment kan deze techniek niet
doelmatig toegepast worden, omdat alle lymfeklieren moeten worden
onderzocht en omdat er nog geen klinische consequenties aan de bevinding
verbonden zijn. Prospectieve studies zijn nodig om een eventueel nut van deze
vorm van diagnostiek aan te tonen. Deze studies vinden momenteel plaats voor
onder andere coloncarcinoom en Ewingsarcoom.
        Casus Diagnostiek op DNA-niveau bij leukemieën
        Voor de diagnostiek van leukemiën wordt onderscheid gemaakt tussen
        drie doelstellingen:
        1.      Het stellen en/of bevestigen van de diagnose.
        2.      Classificeren om aan de hand hiervan een therapie te bepalen.
        3.      Controle: (in welke mate) is de therapie aangeslagen? Aan de
                hand hiervan kan een prognose worden gedaan over het verloop
                en kan de therapie eventueel worden bijgesteld.
        Bij patiënten met leukemie wordt momenteel een standaardbehan-
        deling gestart op basis van een eerste classificatiediagnose. De aard van
        de therapie (gebruikte cytostatica etc.) en de therapeutische dosis is
        geheel afhankelijk van het type leukemie. Uit voorgaand onderzoek is
        echter gebleken dat de respons op therapie bij patiënten met eenzelfde
        type leukemie sterk varieert. Deze verschillen zijn wellicht het resultaat
        van een verschillende genetische basis. Om deze verschillen op te sporen
        moeten genen van patiënten met een goede respons worden vergeleken
        met genen van patiënten met een slechte respons. Aan de hand hiervan
        kunnen mutaties of polymorfismen worden opgespoord die leiden tot
        een meer of minder grote gevoeligheid voor de therapie. Met kennis
        verkregen door dergelijk onderzoek zal in de toekomst de dosis per
        patiënt meer nauwkeurig kunnen worden bepaald.
        Het aanpassen van de therapeutische dosis per patiënt heeft
        verschillende voordelen. Ten eerste zal de patiënt slechts minimaal
        belast worden: patiënten krijgen minder lichamelijke en psychische
        bijverschijnselen en hoeven minder vaak opgenomen te worden in het
        ziekenhuis voor intensieve ondersteunende behandeling. Ten tweede zal
        het kostenbesparend werken: de totale hoeveelheid medicijngebruik
        gaat omlaag evenals het aantal ziekenhuisopnames. Kosten-effectivi-
        teitstudies zijn tot nu toe niet uitgevoerd.
      36
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>3.4.3       B ESCHOUWING DIAGNOSTIEK OP DNA-NIVEAU IN DE
            PATHOLOGIE
Binnen de pathologie is diagnostiek op DNA-niveau een duidelijke aanwinst.
Diagnostiek bij leukemie (zie casus) is daar een goed voorbeeld van. Toch geldt
ook voor de diagnostiek in de pathologie dat conventionele methoden veel
vaker gebruikt worden. Histologische technieken zijn in veel gevallen kosten-
effectiever dan DNA-bepalingen, aangezien histologie relatief eenvoudig en
toch heel betrouwbaar is. Voor het overgrote deel van de pathologie voldoen
de conventionele technieken goed. Diagnostiek op DNA-niveau kan op
indicatie plaatsvinden. Naar verwachting zullen de basistechnieken om een
tumor te classificeren, macroscopie zowel als microscopisch onderzoek (HE-
kleuringen, immunocytochemie) een belangrijke plaats in de diagnostiek
blijven houden.
Een gebied binnen de pathologie waar DNA-technieken in de nabije toekomst
een grote rol kunnen gaan spelen is de cytologie. Ook binnen de cytologie
voldoen de meeste conventionele methoden goed, zeker met gebruikmaking
van het computergestuurd kijken, maar bij een aantal oncologische aandoenin-
gen is de cytologie niet toereikend. Dat geldt onder andere voor blaastumoren,
waarbij afwijkende cellen moeilijk van normale cellen zijn te onderscheiden.
Momenteel wordt in dit kader prospectief onderzoek gedaan naar diagnostiek
op de DNA-niveau bij blaastumoren. Onderzoek naar de plaats van diagnostiek
op HPV bij screening op cervixcarcinoom heeft plaatsgevonden in het kader
van het programma Ontwikkelingsgeneeskunde6 en wordt momenteel onder-
zocht binnen het Programma Preventie van ZonMw (zie casus). Dit soort
studies moet uitwijzen of DNA- technieken hier de conventionele histologische
technieken kunnen vervangen. Met name zijn mogelijk besparingen te bereiken
doordat een nauwkeuriger DNA-diagnostiek het aantal klinische diagnostische
ingrepen kan doen verminderen.
          Casus HPV en cervixpathologie
          Momenteel worden vrouwen van middelbare leeftijd gescreend voor
          cervixcarcinoma en verschillende voorlopers (CIN) met behulp van een
          uitstrijkje. Enkele cellen van de cervix worden cytologisch beoordeeld
          op aanwezigheid van maligne cellen. Bij patiënten met het
          cervixcarcinoom wordt in 90 % van de gevallen het humaan
6
        Projectnr. OG91/053
                                                                               37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>          papillomavirus (HPV) aangetoond. HPV toont een grote genetische
          heterogeniteit. Men onderscheidt niet-oncogene en oncogene typen, die
          kunnen worden aangetoond met de PCR (zowel kwalitatief als
          kwantitatief). Een (herhaalde) HPV test heeft in sommige gevallen,
          met name bij CIN, een beter voorspellende waarde dan een uitstrijkje.
          Momenteel wordt onderzocht hoe HPV-PCR-tests kunnen worden
          ingezet bij cervixcarcinoma screening. Mogelijke toepassingen zijn het
          terugdringen van het volume herhalingsuitstrijken na afwezigheid van
          oncogene HPV infectie. Ook lijkt het gebruik van een zelf-test voor
          oncogene HPV, zonder tussenkomst van een arts, geschikt als
          alternatief voor het uitstrijkje (Nobbenhuis, 1999). In het standpunt
          van de Nederlandse vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
          (NVOG) (1999) wordt geconcludeerd dat er vooralsnog te weinig
          argumenten zijn om de HPV-bepaling een plaats te geven binnen de
          cervixcarcinoma diagnostiek. In het Programma Preventieonderzoek
          van ZonMw wordt klinisch onderzoek gefinancierd naar de waarde
          van HPV-genotypering bij vrouwen met een afwijkend uitstrijkje.
          Nader onderzoek zal moeten worden gedaan naar de kosten-
          effectiviteit van een HPV-screening. Daarbij moeten het uitstrijkje, de
          HPV-test en de combinatie van beiden met elkaar worden vergeleken.
          Als een HPV-test, al dan niet in combinatie met het uitstrijkje kosten-
          effectief blijkt, zal dit consequenties hebben voor de organisatie van de
          zorg. Het ligt voor de hand tegelijkertijd onderzoek te doen naar deze
          consequenties. Ook is onderzoek naar psychische belasting noodzakelijk
          (NVOG, 1999).
3.5         AANBEVELINGEN
De ontwikkeling van DNA-diagnostiek bevindt zich op dit moment in twee
verschillende fasen.
Ten eerste zijn op een aantal terreinen, waaronder diagnostiek van leukemieën
en tuberculose, de DNA-technieken zover ontwikkeld dat ze in de klinische
praktijk kunnen worden toegepast of inmiddels al worden toegepast. Voor deze
technieken bestaat er behoefte aan kennis over doelmatigheid, kosten-
effectiviteit en implementatiemogelijkheden. Als diagnostiek op DNA-niveau in
de praktijk slechts als aanvulling voor reeds langer bestaande technieken wordt
gebruikt, zal de winst minimaal zijn terwijl de kosten stijgen. Het onderzoek
moet zich dus voor de reeds toepasbare technieken richten op de vraag wat de
meerwaarde is van diagnostiek op DNA-niveau boven bestaande methoden.
       38
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>Voorbeelden van vraagstukken waar dergelijk onderzoek zich op dient te
richten, zijn:
-        tuberculose: is het mogelijk en zinvol de conventionele diagnostiek
         (waaronder de sputumkweek) te vervangen door een snelle DNA-test
         met bredere toepassingsmogelijkheden? Wat is de betekenis van DNA-
         fingerprinting voor de surveillance?
-        antibiotica-gevoeligheidsbepaling: kunnen conventionele antibiotica-
         gevoeligheidstesten worden vervangen door DNA-technieken bij de
         diagnostiek van multiresistente Staphylococcus aureus (MRSA), vanco-
         mycine-resistente enterococcen (VRE) en andere microorganismen?
-        Humaan Papilloma Virus (HPV): wat is de waarde van DNA-
         diagnostiek op HPV bij de screening op cervixarcinoom? Op dit
         gebied is al een studie gestart binnen het Programma Preventie van
         ZonMw. De RGO acht het raadzaam bij dergelijk onderzoek ook de
         consequenties voor de organisatie van de zorg te bezien.
Deze opsomming van onderwerpen is niet limitatief.
Ook voor diagnostische DNA-bepalingen die nog in ontwikkeling zijn is het
belangrijk te letten op voordelen ten opzichte van bestaande, conventionele
technieken. Nieuwe, vaak snellere en daardoor aantrekkelijke technieken
dienen pas geïntroduceerd te worden in de reguliere praktijk nadat de meer-
waarde ten opzichte van bestaande technieken is gebleken. Dit geldt in het
bijzonder voor de diagnostiek van infectieziekten in de huisartspraktijk.
Ofschoon de nieuwe mogelijkheden voor diagnostiek met behulp van DNA-
bepalingen legio zijn, beveelt de RGO aan het onderzoek in eerste instantie te
richten op bepalingen waarvan de uitkomst praktische consequenties zal
hebben, zoals bijvoorbeeld het vaststellen van een prognose of het instellen van
een bepaalde behandeling. Voor dit onderzoek dient het Regie-orgaan
Genomics ruimte te vinden binnen het thema Mechanismen van
infectieziekten waar het gaat om microbiële diagnostiek.
De Raad constateert dat de onderzoeksthemas die het Regie-orgaan Genomics
als uitgangspunt gebruikt weinig ruimte laten voor onderzoek naar diagnostiek
t.b.v. de pathologische anatomie. Ook in bestaande onderzoekprogrammas is
weinig ruimte voor onderzoek naar diagnostiek. De Raad beveelt aan hiervoor
ruimte te creëren in de programmas van ZonMw.
                                                                        39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>40</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>4          FA R M A C O G E N E T I C A
4.1        INLEIDING
In de Zorgnota 2002 van VWS wordt de verwachting uitgesproken dat
geneesmiddelen in de toekomst beter op de patiënt worden afgestemd,
waardoor nieuwe behandelingen efficiënter worden en bijwerkingen beter
kunnen worden voorkomen. De farmacogenetica is het terrein van onderzoek
dat deze voorspelling waar moet maken. Het is een terrein dat al sinds de jaren
vijftig van de twintigste eeuw in ontwikkeling is. Het aantal publicaties op dit
gebied is met name in de afgelopen vijf jaar sterk toegenomen. In 2000 heeft de
Gezondheidsraad een signalement uitgebracht, getiteld Farmacogenetica,
waarin deze ontwikkeling wordt geschetst. Voor achtergrondinformatie wordt
verwezen naar dit signalement (Gezondheidsraad, 2000/19).
Uit het signalement en latere publicaties spreekt de verwachting dat de groei in
de (farmaco)genetische kennis zal leiden tot een sterke toename in het aantal
mogelijke aangrijpingspunten voor farmaceutisch onderzoek (Roses, 2000). Dit
hoofdstuk toetst die verwachtingen aan de huidige ontwikkelingen in de
wetenschap en geeft in hoofdlijnen aan welk onderzoek nodig is om toepassing
van de farmacogenetische kennis in de medische praktijk mogelijk te maken.
4.2        ONDERVERDELING FARMACOGENETICA
De farmacogenetica biedt verschillende mogelijkheden voor de ontwikkeling
van een farmacotherapie op maat. In dit advies is de gebruikelijke indeling
van farmacologie in farmacokinetiek en farmacodynamiek gevolgd en
toegepast op de farmacogenetica.
De farmacokinetiek houdt zich bezig met geneesmiddelenresorptie, -distributie
en -eliminatie, in dit advies beperkt tot de genetische variatie daarin. Een
onderdeel hiervan is het metabolisme, de modificatie van een geneesmiddel
onder invloed van bijvoorbeeld cytochroom P450. De kennis over de
genetische aspecten van de farmacokinetiek leent zich naar de mening van de
RGO voor toepassing in de praktijk (zie onder 4.3).
De farmacodynamiek houdt zich bezig met het effect van geneesmiddelen op
hun aangrijpingspunt. Genetische variaties in de eiwitten waarop deze
geneesmiddelen gericht zijn (doeleiwitten of receptoren) kunnen leiden tot
variaties in gevoeligheid of zelfs ongevoeligheid voor bepaalde genees-
middelen. Ook sommige ernstige bijwerkingen kunnen verklaard worden door
genetische variaties.
                                                                       41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>Het derde onderdeel van de farmacogenetica is het ontwikkelen van nieuwe
geneesmiddelen op basis van de toegenomen kennis over aangrijpingspunten
of het metabolisme.
Deze onderdelen worden hieronder afzonderlijk besproken, met in het
bijzonder aandacht voor de voorziene toepassing in de praktijk.
4.3       FARMACOKINETIEK
Geen mens is gelijk. Zo verschillen mensen onderling ook in de snelheid
waarmee hun lichaam geneesmiddelen afbreekt. Individuele variaties in de
snelheid van metabolisme leiden tot variaties in de bloedspiegels van
geneesmiddelen. Voor de meeste geneesmiddelen geldt een gemiddelde
afbraaksnelheid die mede bepalend is voor de dosering. Die afbraak of
omzetting is afhankelijk van de activiteit van bepaalde metabole enzymen.
Door genetische variatie in het metabolisme is de standaarddosering van
sommige farmaca voor bepaalde personen niet geschikt. Zij breken het
geneesmiddel veel sneller of veel langzamer af dan gemiddeld. Als men een
duidelijke relatie weet te vinden tussen een bepaald polymorfisme voor een
metabool enzym en de bijbehorende afbraaksnelheid van een geneesmiddel,
zou per individu de optimale dosering van een geneesmiddel gekozen kunnen
worden.
In het signalement Farmacogenetica besteedt de Gezondheidsraad ruimschoots
aandacht aan die genetische basis voor de variatie in de omzetting van
geneesmiddelen. Binnen de groep van enzymen die hiervoor verantwoordelijk
is, onderscheidt men twee sub-groepen, te weten fase I - en fase II-enzymen.
Onder invloed van fase I-enzymen (CYP-genen, cytochroom P450-enzymen)
vindt oxidatie, reductie of hydrolyse plaats. Fase II-enzymen (bijvoorbeeld N-
acetyltransferases) zorgen voor koppeling van het geneesmiddel of het
geoxideerde product aan een andere component. Van beide groepen enzymen
zijn reeds polymorfismen beschreven die het metabolisme vertragen dan wel
versnellen. Een verband tussen genotype en het metabolisme van bepaalde
geneesmiddelen staat dus al vast, zoals bijvoorbeeld blijkt uit de relatie tussen
bepaalde CYP2C9-allelen en de benodigde dagdosis fenytoïne bij
epilepsiepatiënten (zie figuur 1, met toestemming overgenomen uit Van der
Weide, 2001). Het ligt voor de hand dit soort kennis in de praktijk toe te
passen. Het onderzoek dat hiervoor noodzakelijk is wordt besproken in 4.6.
       42
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>4.4         FARMACODYNAMIEK
Ongevoeligheid voor bepaalde geneesmiddelen kan bij bepaalde patiënten
optreden door erfelijk bepaalde variaties in het doeleiwit. De volgende twee
voorbeelden zijn overgenomen uit het GR-signalement Farmacogenetica:
..het cholesterolverlagend middel pravastatine.. wordt gebruikt ter vermin-
dering van de kans op atherosclerose van de coronairvaten. Afhankelijk van de
erfelijke aanleg (de aanwezigheid van verschillende allelen van het cholesteryl-
transferase-gen) treedt bij patiënten die het statine gebruiken, al dan niet
remming van de atherosclerose op. Daardoor heeft bij naar schatting 16
procent van de Nederlandse bevolking het middel niet het beoogde effect.
Andere genetische verschillen zijn mogelijk eveneens van belang voor de
effectiviteit van statines. ...
Een ander voorbeeld van een doeleiwit is de bèta2-adrenerge receptor. Uit
onderzoek naar de werkzaamheid van salbutamol en formoterol bij patiënten
met astma is geconcludeerd dat polymorfismes in het gen voor de bèta2-
adrenerge receptor een rol spelen. Het effect van deze middelen ... is bij
patiënten met de zogenoemde arg16-vorm aanzienlijk hoger dan bij andere
                                                                      43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>patiënten. Nader onderzoek naar deze vorm is van belang, ook in verband met
de werking van andere bèta2-agonisten.
Een andere voorbeeld is trastuzumab (Herceptin), een monoklonaal
antilichaam tegen HER2-antigenen op mammacarcinoomcellen, dat alleen
toegepast mag worden als er een sterke HER2-overexpressie bestaat. Zelfs bij
sterke overexpressie is het middel bij een aanzienlijk aantal patiëntes
onwerkzaam. Onderzocht zou kunnen worden of een (kwantitatieve) bepaling
op basis van DNA-technieken (zoals FISH, dat al toegepast wordt) beter kan
voorspellen wie de non-responders zijn dan de huidige immunocytochemische
bepaling op HER2-antigenen.
De mogelijkheid om de (on)werkzaamheid van een middel bij een bepaalde
patiënt te voorspellen, is een aantrekkelijk doel voor onderzoek, zeker als het
gaat om kostbare middelen als trastuzumab. Het is echter nog lang niet
duidelijk of de voordelen (voorkomen van ernstige bijwerkingen, doelmatiger
voorschrijven van geneesmiddelen) opwegen tegen de nadelen (o.a. kosten) van
bepalingen die uitgevoerd moeten worden om een betrouwbare voorspelling te
kunnen doen. Men zal voor elk polymorfisme afzonderlijk moeten
onderzoeken wat de voorspellende waarde is voor de werkzaamheid van een
bepaalde stof bij individuele patiënten. Alleen al bij de huidig bekende
polymorfismen betekent dit een zeer grote onderzoeksinspanning.
Genetische verschillen in eiwitten kunnen er ook toe leiden dat een
geneesmiddel een normaal, fysiologisch proces verstoort. Dit kan bepaalde
ongewenste, ernstige bijwerkingen tot gevolg hebben, zoals hemolytische
anemie bij gebruik van antimalariamiddelen. Kennis over de genetische basis
voor dit soort bijwerkingen leent zich in principe voor klinische toepassing. Zo
zouden middelen met ernstige bijwerkingen alsnog toepassing kunnen vinden
op het moment dat men het risico op die bijwerking kan uitsluiten (door het
vaststellen van de genetische variant). Een hypothetisch voorbeeld is chloor-
amfenicol, dat in 1:4000 tot 1:30.000 behandelingen een (meestal irreversibele)
aplastische anemie met een hoge mortaliteit veroorzaakt. In verband met deze
bijwerking wordt het middel in Nederland nog maar zelden oraal of parenteraal
gebruikt, ofschoon het in de vijftiger jaren van de twintigste eeuw een populair
antibioticum was. Er is op dit moment geen polymorfisme bekend dat deze
bijwerking van chlooramfenicol kan voorspellen. Zo zijn er meer geneesmid-
delen met zeldzame, ernstige bijwerkingen waarvan de genetische basis of een
verband met een bepaald polymorfisme (nog) niet vaststaat. De zeldzaamheid
van de ernstige bijwerkingen, het gebrek aan kennis over de moleculaire
       44
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>achtergrond van veel bijwerkingen en het ontbreken van patiëntenmateriaal
voor onderzoek maken het vrijwel onmogelijk om door middel van
systematisch onderzoek voor bijwerkingen voorspellende polymorfismen te
identificeren. De RGO verwacht dan ook niet dat de farmacogenetische kennis
op dit deelgebied binnen de komende jaren toereikend zal zijn voor toepassing
in de klinische praktijk, en wil derhalve benadrukken dat voortzetting van het
fundamentele onderzoek in deze richting zeer gewenst is in verband met de
veelbelovende toepassingen op de lange termijn.
4.5        ONTWIKKELING VAN GENEESMIDDELEN
Men verwacht dat de toegenomen farmacogenetische kennis belangrijke
implicaties zal hebben voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, zoals
uiteengezet in het rapport Farmacogenetica van de Gezondheidsraad. Het is
goed mogelijk dat in de toekomst werkzame stoffen geïdentificeerd zullen
worden op basis van voorspelde interacties met receptoren die dankzij het
genoomonderzoek zijn ontdekt. Ook zouden op grond van kennis over het
genoom nieuwe aangrijpingspunten voor geneesmiddelen gevonden kunnen
worden. Een voorbeeld hiervan is het middel STI 571 (Gleevec) dat momenteel
geïntroduceerd wordt als geneesmiddel bij chronische myeloïde leukemie. Een
ander voorbeeld is het Nederlandse onderzoek naar de signaaltransductie-
cascade die o.a. betrokken is bij familiaire adenomateuze polyposis (Fodde,
2001). De mutatie bij familiaire adenomateuze polyposis blijkt te leiden tot een
ongewenste interactie tussen eiwitten die de celdeling reguleren. Dit is een
aangrijpingspunt voor een mogelijke farmacologische behandeling van
coloncarcinoom. Met behulp van virtuele driedimensionale modellen van de
betrokken eiwitten kon afgeleid worden welke stoffen de eiwitinteractie verhin-
deren. Inmiddels wordt onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van deze
stoffen in diermodellen.
Deze voorbeelden hebben twee aspecten gemeen: de ontrafeling van het
oorzakelijk mechanisme van de aandoening dankzij langdurig fundamenteel
onderzoek naar de genetische basis (zowel op DNA- als eiwitniveau) en de
beschikbaarheid van een stoffenbank waarin naar potentiële geneesmiddelen
gezocht kan worden op geleide van een bepaalde gewenste moleculaire
structuur.
De voorbeelden roepen de vraag op of en hoe het behalen van dergelijke
successen dient te worden bevorderd. De rol van bioinformatica is duidelijk:
voor de virtuele driedimensionale weergave van eiwitten, de identificatie van
aangrijpingspunten en het zoeken in databanken is dit vakgebied essentieel. De
RGO verwacht dat van de huidige intensivering van het genoomonderzoek
                                                                       45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>(met inbegrip van het eiwitonderzoek) voldoende impuls zal uitgaan om ook in
de toekomst nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling te identificeren. Men
kan echter nu al voorspellen dat het vinden van specifieke behandelingen in
eerste instantie alleen voor beperkte patiëntenpopulaties relevant zal zijn.
Evenals de Gezondheidsraad wil ook de RGO er op wijzen dat deze
ontwikkeling zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van een aanzienlijk aantal
geneesmiddelen voor kleine (genetisch gedefinieerde) groepen patiënten,
hetgeen bijvoorbeeld de evaluatie van de klinische werkzaamheid van deze
middelen zal bemoeilijken.
4.6        VERKENNING VAN TOEPASSING IN DE PRAKTIJK
De huidige ontwikkelingen overziend concludeert de RGO dat in de praktijk
de identificatie van nieuwe geneesmiddelen op geleide van kennis over het
genoom al plaatsvindt. De stimulering van het fundamentele onderzoek op het
gebied van genomics die inmiddels is ingezet, zal ongetwijfeld leiden tot meer
van dergelijke ontdekkingen. Echter, het indicatiegebied van deze nieuwe
geneesmiddelen is vooralsnog klein, de ontwikkelkosten zijn hoog.
Het voorspellen van individuele ongevoeligheid of overgevoeligheid voor
bepaalde farmaca is een toepassing die voor veel middelen waarschijnlijk nog
ver van de praktijk ligt, ofschoon deze toepassing wel aantrekkelijk is, in het
bijzonder voor kostbare geneesmiddelen. De RGO voorziet dat binnen de
beschreven richtingen van de farmacogenetica het onderzoek naar geneesmid-
delenmetabolisme de grootste implicaties voor de medische praktijk kan
hebben. Het zou mogelijk moeten zijn patiënten met een vertraagd meta-
bolisme te identificeren door middel van genotypering voor bepaalde enzymen
(Van der Weide, 2001). Als men zon mutatie vóór de behandeling vaststelt,
kan de dosering bij aanvang van de medicatie aangepast worden. Voor
sommige groepen farmaca betekent dit een effectievere wijze van instelling op
het geneesmiddel.
Om dosisaanpassing op grond van genotypering in de praktijk mogelijk te
maken is onderzoek nodig bij grotere groepen patiënten dan tot nu toe het
geval is. Het onderzoek moet antwoord geven op de vraag in hoeverre een
bepaald genotype voorspellend is voor het metabolisme van bepaalde
geneesmiddelen bij individuele patiënten. Daarbij zal tevens de kosten-effectivi-
teit van genotypering t.b.v. dosisaanpassing beoordeeld moeten worden.
De RGO ziet mogelijkheden voor onderzoek naar (de toepassing van)
bestaande geneesmiddelen die door hun bijwerkingen of moeizame dosering in
onbruik zijn geraakt en die vervangen zijn door nieuwe (duurdere) middelen.
       46
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>Het gaat hierbij om middelen waarvan de bijwerkingen berusten op de
genetische variaties in het metabolisme. De benodigde genotypering kan door
middel van op PCR gebaseerde analyse relatief eenvoudig en tegen lage kosten
worden uitgevoerd. In een aantal laboratoria is deze techniek voorhanden.
Bestaande, goedkope geneesmiddelen zouden op deze manier opnieuw of meer
efficiënt in gebruik kunnen worden genomen. In de volgende paragraaf zijn
enkele voorbeelden uitgewerkt.
4.6.1       DENKBEELDIGE TOEPASSINGEN
De volgende geneesmiddelen zijn relatief goedkoop, maar zijn om diverse
redenen niet langer het middel van eerste keuze. Aangegeven wordt hoe
genotypering zou kunnen leiden tot een efficiëntere toepassing van deze
middelen. Benadrukt wordt dat het hier om voorbeelden gaat.
4.6.2       CODEÏNE
Codeïne behoort tot de analgetica en wordt door de meeste mensen omgezet in
morfine via oxidatie door CYP2D6. Codeïne geeft minder aanleiding tot
gewenning en psychische afhankelijkheid dan morfine en is een zeer goedkoop,
effectief middel. Het heeft als nadeel dat het obstiperend effect sterk is.
Bovendien zet een deel van de bevolking (5-10%) codeïne veel langzamer om
in het meer actieve morfine, waardoor de standaard dosering geen effect heeft.
Een ander deel van de bevolking (1-10%) zet codeïne juist veel sneller om dan
gemiddeld, waardoor bij standaarddoseringen ernstige bijwerkingen optreden,
die zelfs letaal kunnen zijn.
Deze verschillen in metabolisme zijn te wijten aan genetische verschillen in het
CYP2D6-gen. Als deze genetische verschillen getypeerd zijn, kunnen patiënten
op geleide van hun genotype (indicator voor de snelheid van het metabolisme)
ingesteld worden op een optimale dosis. De verwachting is dat het middel op
die manier zonder grote risicos gebruikt worden, bijvoorbeeld bij palliatieve
pijnbestrijding.
4.6.3       N ORTRYPTI LI NE EN ANDERE GENEESMIDDELEN VAN DI T
            TYPE
Nortryptiline is een tricyclisch antidepressivum (TCA) met licht sedatieve
werking. Het remt de synaptische heropname van norepinefrine en in
geringere mate ook die van serotonine. Daarnaast heeft het antihistaminerge en
anticholinerge eigenschappen. Nortryptiline wordt gebruikt bij depressies,
vooral die met vitale kenmerken waarbij remming een belangrijke rol speelt.
Door de vele bijwerkingen (droge mond, tachycardie, tremoren, slapeloosheid,
etc.) en de variabiliteit in snelheid van metabolisme (5-10% langzaam, 1-10%
                                                                       47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>snel, rest gemiddeld) dient de dosering per individu te worden ingesteld.
Hierbij begint men met een lage dosering die met stappen wordt opgebouwd
tot de juiste dosering is bepaald. Nortryptiline wordt evenals codeïne omgezet
door CYP2D6. Op basis van genotypering van de patiënt moet het mogelijk
zijn al bij aanvang van de behandeling met nortryptiline de juiste dosering te
geven. Hiermee wordt een geleidelijke opbouw, die vele dagen tot weken kan
duren (met langdurige hospitalisatie), mogelijk vermeden. Kosten-effectiviteits-
onderzoek is nodig om vast te stellen of hierdoor de kosten voor de
gezondheidszorg worden verlaagd.
4.6.4      ISONIAZIDE (INH)
Isoniazide is een middel dat veel gebruikt wordt bij de bestrijding van
tuberculose. Het wordt op steeds grotere schaal voorgeschreven bij omslag van
de Mantoux-test en/of na blootstelling aan open tuberculose. Het aangrijpings-
punt is de synthese van mycolzuur, een essentieel bestanddeel van de celwand
van tuberkelbacillen. Isoniazide wordt in de lever gedeeltelijk geacetyleerd
door N-acetyltranferase (NAT2). De snelheid waarmee dit plaatsvindt is
individueel en genetisch bepaald (40-70% van de westerse bevolking is een
langzame acetyleerder). Omdat isoniazide zich verdeelt over weefsels en
lichaamsvloeistoffen (waaronder liquor), leidt een niet-aangepaste dosering bij
langzame acetylering tot neurologische stoornissen (sufheid, concentratie-stoor-
nissen, polyneuropathie) en onvoldoende compliance: veel mensen stoppen de
kuur voortijdig door bijverschijnselen als sufheid. Als met behulp van genetisch
onderzoek kan worden bepaald welk individu een langzame acetyleerder is en
wie niet, kan de dosis worden aangepast. Dit zal leiden tot minder bijwerkingen
en daarmee zal ook de compliance omhoog gaan. Het verhogen van de
compliance is een belangrijk bijkomend aspect, omdat dit de kans op het
ontstaan van resistentie bij de tuberkelbacil vermindert.
4.6.5      MERCAPTOPURINE EN AZATHIOPRINE
Mercaptopurine en azathioprine worden gebruikt bij de behandeling van acute
leukemiën (zowel remissie-inductie als onderhoudstherapie), chronische mye-
loïde leukemie en bij transplantaties en immuunziekten. Mercaptopurine en
azathioprine zijn purine-antagonisten. Zij werken als antimetaboliet en grijpen
in in de synthese van nucleïnezuren in prolifererende cellen. De bijwerkingen
voor beide geneesmiddelen zijn ernstig: beenmergsuppressie, maagdarm-
stoornissen. Beide geneesmiddelen worden afgebroken door thiopurinemethyl
transferase (TPMT). Door genpolymorfismen verschilt de activiteit van dit
enzym per individu. Bij 10 % van de bevolking bestaat een verminderde
afbraak en bij 0,3 % vindt in het geheel geen afbraak plaats van mercaptopurine
        48
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>en azathioprine. Dosering van deze geneesmiddelen is dan ook individueel
bepaald en varieert sterk van persoon tot persoon. Individuele bepaling van de
optimale dosis en de frequentie van de dosering op basis van genotypering van
het TPMT-gen zal het aantal en de duur van de ziekenhuisopnames verkleinen
respectievelijk verkorten en daarmee kostenbesparend werken.
Omdat één enzym (zoals CYP2D6) het metabolisme van meerdere
geneesmiddelen kan beïnvloeden, heeft een genotypering implicaties voor de
dosering van meerdere middelen. Herinvoering van geneesmiddelen die in het
verleden omwille van de vele bijverschijnselen in onbruik zijn geraakt zal enige
aandacht in de opleiding van artsen en in de voorlichting aan patiënten
behoeven. Onderzoek zal nodig zijn om aan te tonen dat deze middelen weer
veilig voorgeschreven kunnen worden op geleide van het genetisch profiel van
de individuele patiënt.
4.7       MAATSCHAPPELIJKE ASPECTEN
Binnen de farmacogenetica speelt de discussie over de betekenis van het
hebben van een bepaald geneesmiddelen-polymorfisme (Nebert, 2001). In
sommige publicaties wordt het bepalen van iemands geneesmiddelen-
polymorfismen om een optimale dosering vast te stellen, beschouwd als een
vorm van erfelijkheidsonderzoek. Het signalement van de Gezondheidsraad
bevat een hoofdstuk over consequenties voor verzekerbaarheid en
aanstellingen en over voorlichting aan patiënten.
Het bepalen van polymorfismen om een geneesmiddel optimaal te kunnen
doseren is volgens de Raad in veel gevallen vergelijkbaar met bijvoorbeeld de
bepaling van de stollingsstatus bij iemand die ingesteld wordt op anticoagu-
lantia. Toch kan kennis over het hebben van een bepaald polymorfisme een
onbedoeld bijeffect hebben, namelijk informatie over bijvoorbeeld een
verhoogd risico op een ernstige aandoening. Zo is een associatie aangetoond
tussen bepaalde polymorfismen voor het NAT2-gen en een verhoogd risico op
blaaskanker bij blootstelling aan bepaalde stoffen. Deze kennis kan voor de
betrokkenen negatieve gevolgen hebben, zowel psychologische als t.a.v. de
verzekerbaarheid. Dit fenomeen kan op termijn de toepassing van de
farmacogenetica in de praktijk in de weg staan.
Om een deel van de mogelijke bezwaren te ondervangen stelt de Raad voor
dat de overheid (zo nodig in Europees verband) zorgt voor regelgeving die
ongewenste bijeffecten van kennis over iemands genotype tegengaat. In het
kader van de het Programma evaluatie regelgeving gezondheidszorg van
ZonMw kan bezien worden in hoeverre de huidige regelgeving voldoet. De
                                                                       49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>minister van VWS heeft ZonMw daarover al geconsulteerd (VWS, TK 27 543,
nr. 2, paragraaf 4.3.1). Gezien de snelle ontwikkelingen op het gebied van
genomics dient zon evaluatie op gezette tijden herhaald te worden. Als blijkt
dat de regelgeving aangepast moet worden, dient het gebruik van patiënten-
gegevens voor wetenschappelijk onderzoek mogelijk te blijven.
4.8        NIEUWE         MOGELIJKHEDEN             VOOR      THERAPIE EN
           VACCINONTWIKKELING
Recente ontwikkelingen brengen toepassingen van genomics binnen
handbereik die ten tijde van de adviesaanvraag nog veraf leken. Het meest
duidelijke voorbeeld is de gentherapie. Enerzijds spreekt gentherapie tot de
verbeelding, omdat in principe genezing van monogenetische aandoeningen
mogelijk wordt die op dit moment nog niet behandeld kunnen worden.
Anderzijds baren onvolkomenheden in de experimentele therapie nog zorgen,
zoals bleek uit het overlijden van een patiënt in de Verenigde Staten tijdens een
trial voor een bepaalde vorm van gentherapie.
Een grote barrière in de weg naar klinische toepassing waren de problemen
met virale vectoren, die in het lichaam van de ontvanger afweerreacties kunnen
oproepen. In diermodellen blijkt dat deze afweerreactie ernstige gevolgen kan
hebben, maar ook dat de afweer een aanvankelijk geslaagde transfectie
ongedaan kan maken. Het product van het ingebrachte DNA is dan niet langer
aantoonbaar, laat staan klinisch actief. Problemen rond de veiligheid en
efficiëntie van virale vectoren staan een grootschalige toepassing in de kliniek
nog steeds in de weg.
Inmiddels zijn non-virale plasmid DNA-vectoren ontwikkeld, waarmee in
Nederland ervaring wordt opgedaan in klinische trials (fase II/III). Voorlopige
resultaten van dubbelblind placebo gecontroleerd onderzoek laten zien dat
deze vectoren niet toxisch zijn en milde bijwerkingen hebben. Ofschoon de
definitieve resultaten moeten worden afgewacht, lijkt de toepassing van non-
virale vectoren in de praktijk haalbaar.
Het gaat in het bovengenoemde voorbeeld om het inbrengen van een gen voor
een angiogenetische groeifactor bij diabetespatiënten met perifeer vaatlijden.
Het doel hiervan is de vaatgroei te stimuleren en op die manier de complicaties
van perifere vaatafsluitingen te voorkomen. Dit is een wezenlijk andere vorm
van gentherapie dan het herstellen van een aangeboren gendefect. De
innovatieve techniek is nauw verwant aan farmacotherapie en leent zich
waarschijnlijk voor een veel bredere toepassing dan de klassieke gentherapie
voor gendefecten. De RGO is dan ook van mening dat de verdere ontwikkeling
van deze techniek gestimuleerd moet worden. Toepassingsgericht onderzoek
        50
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>op dit gebied past echter maar zeer ten dele in de onderzoekthemas die als
uitgangspunt gediend hebben voor de nationale strategie genomics.
Op dit moment wordt het onderzoek gefinancierd uit eerste geldstroom, NWO
en de Nederlandse Hartstichting. De Raad beveelt aan ruimte te scheppen voor
financiering van translationeel onderzoek, d.w.z. onderzoek gericht op de
klinische toepassing van non-virale DNA-vectoren, bijvoorbeeld in het funda-
menteel-strategische Innovatiegericht Onderzoeksprogramma (IOP) Genomics.
Ten slotte voorziet de RGO dat genomics ook een toepassing zal vinden in de
ontwikkeling van vaccins. Twee vormen van toepassing zijn denkbaar. Ten
eerste biedt het grootschalige onderzoek van het genoom van pathogenen zoals
de malariaparasiet een mogelijkheid om genproducten te identificeren waar-
tegen vaccins gericht kunnen worden. Een andere weg is om via recombinant
technologie DNA in te brengen in bacteriën die niet ziekteverwekkend zijn
(bijvoorbeeld lactobacillus) zodat deze onschuldige bacteriën epitopen
(herkenningspunten) van een ziekteverwekker tot expressie gaan brengen.
Deze gemodificeerde bacteriën kunnen gebruikt worden voor vaccins.
Ofschoon deze toepassing mogelijk verder van de praktijk staat dan
gentherapie, zal de ontwikkeling waarschijnlijk zeer snel gaan. Gezien de grote
mogelijkheden (zoals wellicht de ontwikkeling van een vaccin tegen malaria)
meent de RGO dat onderzoek in deze richting ondersteuning verdient.
                                                                      51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>52</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>  5         ER F E L I J K E     ZIEKTEN OP VOLWASSEN LEEFTIJD
Met erfelijke ziekten op volwassen leeftijd heeft de RGO het oog op
aandoeningen met een reeds bekende monogeen erfelijke component waarvan
de consequenties voor de persoon in kwestie zich pas op volwassen leeftijd
voordoen. Het zijn de aandoeningen waarvoor de patiënt in eerste instantie
naar bijvoorbeeld de internist wordt doorverwezen, als het al tot een
doorverwijzing komt. De Raad beperkt zich in dit hoofdstuk tot aandoeningen
waarbij preventieve of therapeutische interventies mogelijk zijn.
5.1         GENEN ALS RISICOFACTOR: BORSTKANKER ALS VOOR-
            BEELD
Bij steeds meer aandoeningen worden mutaties geïdentificeerd die leiden tot
het optreden van symptomen of die geassocieerd zijn met een verhoogd risico
op de aandoening. Een bekend voorbeeld is borstkanker (Devilee, 2000). In de
loop der jaren zijn diverse factoren geïdentificeerd die gepaard gaan met een
verhoogd risico op borstkanker, zoals het gebruik van hormonale substitutie of
een vroege menarche en een late menopauze. Ook het hebben van
familieleden met borstkanker bleek een risicofactor te zijn. Bij 3 tot 5% van alle
borstkankerpatiënten is sprake van een autosomaal dominant overervings-
patroon met incomplete penetrantie7.
Het grootste deel van deze erfelijkheid wordt verklaard door mutaties in één
van de twee tumorsuppressorgenen BRCA1 en BRCA2. Zon mutatie leidt tot
functionele inactivatie van het gen. Het is overigens goed mogelijk dat nog
onbekende mutaties in andere genen bijdragen aan het optreden van
borstkanker. Sinds 1995 is het in Nederland mogelijk een DNA-test op mutaties
in BRCA1 en BRCA2 te laten doen. De uitslag van die test is van belang voor
vrouwen bij het afwegen van preventieve interventies (intensieve controle of
profylactische borstamputatie). Een belangrijke vraag is dan hoe ver men moet
gaan in het opsporen van mutaties in deze genen. Voor BRCA1 en BRCA2 is
inmiddels duidelijk dat dit alleen zinvol is bij zeer jonge patiënten of in families
waarin op grond van meerdere gevallen van borstkanker al een sterk verhoogd
risico voorspeld kan worden.
7
        Penetrantie: de frequentie waarin een genotypische verandering tot uiting komt in het
        fenotype. Een lage penetrantie wil zeggen dat het hebben van een bepaalde mutatie in een
        relatief klein aantal mensen tot merkbare symptomen leidt.
                                                                                     53
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>5.2        GENETISCHE SCREENING
Nu de kennis over het genoom toeneemt, speelt steeds vaker de vraag of men
diagnostiek op DNA-niveau moet inzetten om in beginsel gezonde personen te
onderzoeken op een erfelijke aanleg voor bepaalde aandoeningen. Dat kan in
principe op twee niveaus plaatsvinden: familieonderzoek naar aanleiding van
een patiënt met een bepaalde erfelijke aandoening, of bevolkingsonderzoek.
Het doel is het vroegtijdig opsporen van de aandoening ten einde optimaal
(preventief) te kunnen (be)handelen. Een beslissing om over te gaan tot
genetische screening dien zeer weloverwogen genomen te worden, op basis van
gedegen onderzoek, en een kritische houding daarin is gerechtvaardigd (Vineis,
2001). Dit hoofdstuk gaat in op het wetenschappelijk onderzoek dat nodig is om
een dergelijke beslissing te kunnen nemen.
5.3        CRITERIA VOOR GENETISCHE SCREENING
Het aanbieden van DNA testen roept om diverse redenen zorgen op in de
maatschappij.
Vroege opsporing van erfelijke aandoeningen, middels een genetisch onder-
zoek, kan leed voorkomen en reduceren, het kan mensen handelingsopties
bieden, maar het kan ook leed en onzekerheid veroorzaken. De mogelijkheid
tot stigmatiseren of discrimineren op basis van een testuitslag is niet
denkbeeldig. Verder zijn in de laboratoriumsituatie testen mogelijk op ziektes
waarvoor (nog) geen interventie bestaat, maar ook op ziektes die zich
uiteindelijk helemaal niet manifesteren. De minister van VWS heeft in haar
nota Toepassing van de genetica in de gezondheidszorg (VWS, TK 27 543, nr.
2) al aangegeven dat diagnostiek reëel uitzicht moet bieden op gezondheids-
winst, en dat nieuwe methoden van DNA-onderzoek en genetische screening
niet direct vanuit het laboratorium in de gezondheidszorg moeten worden
geïntroduceerd. Er moet aan een aantal criteria worden voldaan voordat een
bepaalde erfelijke aandoening in aanmerking kan komen voor genetische
screening in de vorm van familieonderzoek of bevolkingsonderzoek. Deze
criteria zijn beschreven in het rapport Genetische screening van de
Gezondheidsraad uit 1994 (zie lijst van criteria; Gezondheidsraad, 1994/2).
        54
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>Lijst van criteria waaraan een programma voor genetische screening moet
voldoen:
1.      Een genetisch-screeningsprogramma moet een gezondheidsprobleem
        betreffen of een conditie die daartoe kan leiden bij de onderzochte of
        diens nageslacht.
2.      De doelgroep van het screeningsprogramma moet duidelijk zijn
        omschreven.
3.      Het doel van het programma moet zijn de deelnemers in staat te stellen
        kennis te nemen van de aanwezigheid dan wel het risico op een
        aandoening of dragerschap, en naar aanleiding daarvan een beslissing
        te nemen.
4.      Er moeten voor de deelnemers zinvolle handelingsopties zijn.
5.      Deelname aan een genetisch-screeningsprogramma moet geheel
        vrijwillig zijn en plaatsvinden op basis van toestemming waaraan goede
        informatie ten grondslag ligt.
6.      Er moet goede en begrijpelijke voorlichting voor de doelgroep zijn.
7.      Er moet een voor het doel van de screening geschikte testmethode zijn.
8.      Er moeten voldoende faciliteiten voor vervolgonderzoek, voor het
        uitvoeren van de gekozen handelingsopties en voor voorlichting en
        ondersteuning van de deelnemers zijn.
9.      Er moeten afdoende maatregelen zijn genomen om bij de omgang met
        en de opslag van medische gegevens en het celmateriaal de
        persoonlijke levenssfeer van de deelnemers te beschermen en hun
        rechten ten aanzien van hun persoonsgegevens en celmateriaal te
        respecteren.
10.     Als in het kader van de screening wetenschappelijk onderzoek
        plaatsvindt, moeten de deelnemers ook ten aanzien van dit aspect
        vooraf goed zijn geïnformeerd.
11.     Er dient te zijn voorzien in een voortdurende kwaliteitsbewaking van
        de werkzaamheid, doelmatigheid en veiligheid van de testprocedure en
        eventuele vervolgacties, en van de voorlichting aan en ondersteuning
        van de deelnemers.
12.     Bij weging van de voor- en nadelen voor de deelnemers aan het
        programma moet de balans duidelijk naar de zijde van de voordelen
        uitslaan. Ten behoeve van deze weging moet degene die een
        screeningsprogramma voorstelt informatie leveren over:
        a.     de prevalentie van de ziekte of aandoening in de doelgroep;
        b.     het natuurlijk beloop en de variatie in de ernst van de
               aandoening;
                                                                      55
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>         c.     de doelgroepen die voor het onderzoek in aanmerking komen
                en de overwegingen die hebben geleid tot de keuze van de
                voorgestelde doelgroep en het voorgestelde tijdstip in het leven
                om de test uit te voeren;
         d.     de specificiteit, sensitiviteit en voorspellende waarde van de te
                gebruiken testmethode en de belasting die het onderzoek voor
                de deelnemers zal meebrengen;
         e.     de handelingsopties indien een gezondheidsprobleem of
                dragerschap is aangetoond;
         f.     de tijd die de procedure laat voor het overwegen en eventueel
                uitvoeren van de gekozen handelingsoptie;
         g.     de mogelijke, zowel gunstige als ongunstige, psychologische,
                maatschappelijke en andere gevolgen van aanbod en eventuele
                deelname of niet-deelname aan de screening voor de te
                onderzoeken persoon en diens familieleden of voor groepen in
                de samenleving;
         h.     de kans op foutieve uitslagen, de mogelijke gevolgen daarvan
                voor de deelnemers en de maatregelen die zijn genomen om
                eventuele schade ten gevolge daarvan te beperken;
         i.     de waarborgen die er zijn om te voorkómen dat deelnemers
                ongerechtvaardigde belemmeringen ondervonden van hun
                deelname of niet-deelname aan het screeningsprogramma of
                vervolgonderzoek bij de toegang tot arbeid of particuliere
                verzekering
         j.     de kosten die verbonden zijn aan de screening en aan het
                realiseren van de vereiste infrastructuur.
De Raad maakt bij deze criteria de kanttekening dat maatregelen ter
bescherming van de persoonlijke levenssfeer (waar punt 9 op doelt) belem-
merend kunnen zijn voor het wetenschappelijk onderzoek naar de aandoening
waarop gescreend wordt (genoemd in punt 10). Verschillende wetten (Wet op
de Geneeskundige behandelovereenkomst, WGBO; Wet Bescherming
Persoonsgegevens, WBP) alsmede vigerende regelingen over het gebruik van
lichaamsmateriaal waarover wetgeving in voorbereiding is, maken het
secundair gebruik van bestaande gegevens en opgeslagen lichaamsmateriaal
moeilijk, terwijl dit zeer goed gebruikt zou kunnen worden ter evaluatie van het
klinisch gebruik van genetische informatie.
De Raad vindt dat bij de maatregelen ter bescherming van de privacy de
mogelijkheden voor wetenschappelijk onderzoek gewaarborgd moeten zijn.
Het is nodig dat bestaande gegevens kunnen worden ontsloten en gekoppeld,
       56
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>ook daar waar het doel van de oorspronkelijke gegevensverzameling anders
was, ten behoeve van de wetenschappelijke vraagstelling: welk gebruik van
genetische informatie kan nuttig en verantwoord zijn? In zijn algemeenheid is
het immers het wetenschappelijk onderzoek dat de gegevens levert die nodig
zijn om te beslissen of screening (nog) zinvol is dan wel of tot een andere vorm
van screening moet worden overgegaan.
5.4        DILEMMAS BIJ TOEPASSING IN DE PRAKTIJK
De toepassing van kennis over erfelijke aandoeningen in de vorm van genetisch
onderzoek zal in de praktijk een aantal dilemmas oproepen. Een deel daarvan
zal alleen opgelost kunnen worden door keuzes te maken en die vast te leggen
in wettelijke regels (bijvoorbeeld het solidariteitsbeginsel voor ziektekosten-
verzekeringen). Voor een ander deel van de dilemmas kan wetenschappelijk
onderzoek bijdragen aan een oplossing. Om te illusteren welke vragen en
dilemmas zich kunnen voordoen als men over wil gaan tot genetisch
onderzoek, worden hieronder vier casussen behandeld: hemochromatose,
familiaire hypercholesterolemie, familiale mediterrane koorts en Factor V
Leiden. Voor deze casussen is gekozen omdat ze monogenetisch zijn (d.w.z.
een Mendeliaanse overerving vertonen), omdat ze pas op de late kinderleeftijd
of volwassen leeftijd tot uiting komen, een hoge prevalentie hebben en zich
lenen voor een preventieve of therapeutische interventie. Per casus worden de
frequentie van (dragerschap van) de gemuteerde genen, de wijze van
overerven, de bevolkingsgroep waarin de mutatie voorkomt, de relatie
genotype-fenotype (waaronder penetrantie), de diagnostische methoden en de
mogelijkheden voor behandeling en/of preventie beschreven. Vervolgens
worden in een beschouwing enkele karakteristieke dilemmas genoemd. Aan de
hand daarvan wordt duidelijk gemaakt welk onderzoek op de korte en middel-
lange termijn nodig is om een verantwoorde toepassing van kennis over deze
categorie aandoeningen in de praktijk mogelijk te maken.
                                                                        57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>Casusbeschrijving 1: Primaire hemochromatose
Primaire hemochromatose wordt veroorzaakt door een verhoogde
ijzerresorptie in de darm, waardoor cumulatieve ijzerstapeling optreedt in
vooral lever en pancreas. Bij personen met hemochromatose is het ferritine-
gehalte in het serum verhoogd, maar vooral een persistent verhoogde
ijzerverzadiging van het transferrine (>60% bij mannen en >50% bij vrouwen)
is suggestief voor hemochromatose.
Hemochromatose is onder te verdelen in primaire en secundaire
hemochromatose. Bij de secundaire vorm is ijzerstapeling het gevolg van een
andere oorzaak dan genetische aanleg. Aan de primaire vorm ligt een
genetische oorzaak ten grondslag. De primaire vorm, ook wel hereditaire
hemochromatose of hemochromatose (HC) genoemd, is de vorm waar deze
casusbeschrijving over gaat.
Hemochromatose is een aandoening waar wereldwijd veel onderzoek naar
wordt verricht. In Nederland bestaat inmiddels een patiëntenvereniging voor
en van hemochromatose patiënten, de Hemochromatose Vereniging
Nederland (HVN)8. De vereniging is opgericht om patiënten van dienst te zijn
en hen te vertegenwoordigen bij artsen en overheden.
Het ziektebeeld van HC is zeer divers. Mensen met HC kunnen jarenlang
klachtenvrij zijn. Onbehandelde HC kan leiden tot o.a. chronische
vermoeidheid, artralgieën en artrose (gewrichtsklachten), hartritmestoornissen,
diabetes, afwijkende leverfuncties, decompensatio cordis (hartklachten) en/of
impotentie. In een later stadium ontwikkelt zich, indien onbehandeld, bij de
meerderheid van patiënten een levercirrose, waarvan ca. 10% ontaardt in een
veelal fataal hepatocellulair carcinoom. Door de diversiteit in het ziektebeeld en
het optreden van veelal vage klachten in het beginstadium is de diagnose voor
HC moeilijk te stellen. De waarde van genetisch onderzoek is dat deze afloop
beter voorspeld kan worden.
Frequentie van voorkomen:
In Nederland zijn nog geen studies gedaan naar de prevalentie van HC, maar
afgaand op een aantal buitenlandse studies zijn in Nederland 1:200 à 400
mensen (in totaal circa 40.000 mensen) homozygoot voor HC
(Gezondheidsraad, 1999/21). 1 op de 10 à 12 inwoners is heterozygoot, deze
groep is drager van de erfelijke eigenschap.
8
       www.hemochromatose.nl
       58
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>Wijze van overerven:
De wijze van overerven van HC is autosomaal recessief.
Bevolkingsgroep waarin de mutatie voorkomt:
Hemochromatose komt het meest voor bij blanke mensen.
Genotype versus fenotype:
60 tot 90 % van de gevallen van klinisch herkende HC wordt vermoedelijk
veroorzaakt door een mutatie in het op chromosoom 6 gelegen HFE-gen
(voorheen HLA-H). Bij deze mutatie is sprake van een vervanging van het 282e
aminozuur cysteïne door tyrosine. Een tweede mutatie, waarbij aminozuur 63,
histidine, wordt vervangen door aspartaat, kan vermoedelijk alleen in
combinatie met de eerst genoemde mutatie leiden tot HC. Waarschijnlijk
bestaan er nog meer mutaties die leiden tot HC, aangezien bij sommige
patiënten met HC geen bekende mutatie kan worden vastgesteld. De
penetrantie van het genotype is tot nu toe onduidelijk: men schat dat niet meer
dan 50 tot 70 procent van de mannelijke en 40 procent van de vrouwelijke
homozygoten daadwerkelijk ziekteverschijnselen krijgt. Een zeer recente
publicatie meldt zelfs dat minder dan 1% van de homozygoten een volledig
klinisch beeld ontwikkelen (Beutler, 2002).
Diagnostische methoden:
De DNA-mutaties zijn vrij eenvoudig te bepalen via een PCR-reactie en het
gebruik van restrictie-enzymen. De genetische test voor hemochromatose kan
inmiddels in Nederland door elke medicus aangevraagd worden.
Vroegdiagnostiek is eveneens eenvoudig uit te voeren door de ijzerstapeling in
het bloed aan te tonen met een of meer biochemische tests. De bepaling van de
ijzerverzadigingsfractie heeft daarbij de voorkeur. Het nemen van een
leverbiopsie wordt gebruikt voor het bepalen van de prognose bij patiënten
met klinische verschijnselen van HC.
Mogelijkheden voor behandeling en/of preventie:
De behandeling van een HC-patiënt is vrij eenvoudig. Acute ont-ijzering heeft
hierbij de hoogste prioriteit. Dit wordt bereikt door frequent aderlaten (initieel
tot 2 maal per week 500 ml bloed en vervolgens 1x per 4-6 weken). Hiermee
verdwijnen de meeste klachten tenzij al een vergevorderde levercirrose en/of
hepatocellulair carcinoom is ontstaan.
Door met de behandeling te beginnen alvorens de ijzeroverbelasting een
ernstige vorm heeft aangenomen, kan men de complicaties van HC zoals
                                                                       59
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>levercirrose, primaire leverkanker, suikerziekte en schade aan gewrichten of
hart voorkomen.
Beschouwing bij casus 1
HC is zowel te voorkomen als te behandelen en is een goed voorbeeld van een
aandoening die met een genetische test geïdentificeerd kan worden voordat de
klachten ontstaan. Echter, slechts een fractie van het geschatte aantal
homozygoten in Nederland is gediagnosticeerd als HC-patiënt. Dit komt met
name doordat de eerste gezondheidsklachten bij mensen met HC nogal divers
zijn, en doordat HC-patiënten jarenlang klachtenvrij kunnen zijn.
Het is mogelijk dat bij screening op HC de verhouding tussen kosten en
effectiviteit voor bepaalde subgroepen gunstig tot zeer gunstig kan liggen
(Allen, 1999). Mensen die voorheen moesten worden behandeld voor
complicaties van hemochromatose als levercirrose, primaire leverkanker,
suikerziekte en schade aan gewrichten of hart zouden dan slechts preventieve
aderlating hoeven te ondergaan. De kosten van het aderlaten zou men kunnen
reduceren door HC patiënten toe te laten als bloeddonor (Gezondheidsraad,
1999/21). Onderzoek zal moeten uitwijzen of de kosten om de homozygoten
binnen de samenleving te identificeren en preventief te behandelen inderdaad
lager zijn dan de kosten die gemaakt worden bij de behandeling van de
complicaties van HC. Bij het maken van de afweging om te gaan screenen op
hemochromatose moet men niet alleen rekening houden met het kostenaspect,
maar ook met de belangen van het individu. Gezien de goede mogelijkheden
voor preventie van complicaties zou vroeg gediagnosticeerde HC geen
aanleiding mogen zijn voor genetische discriminatie (bijvoorbeeld premie-
verhoging of uitsluiting van verzekeringen). Onderzoek is nodig om te
achterhalen in hoeverre de huidige Nederlandse en Europese wet- en
regelgeving hierin voorziet.
De Gezondheidsraad stelt in zijn signalement Vroege opsporing van
ijzerstapelingsziekte dat vroege opsporing alleen zinvol lijkt te zijn via
familieonderzoek bij eerstegraads familieleden van HC patiënten. De centrale
vraag is of DNA-diagnostiek daarbij noodzakelijk is. Op dit moment heeft een
tweesporenbeleid de voorkeur: bij de indexpatiënt vindt na de biochemische
bepaling ook mutatie-onderzoek plaats. Niet bij alle HC-patiënten kan een
mutatie vastgesteld worden. Bij de familieleden van die patiënten zal periodiek
biochemisch onderzoek nodig zijn. Dat kan in de toekomst veranderen, als de
relatie tussen fenotype en genotype bij HC duidelijker wordt en als nieuwe
mutaties ontdekt worden die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van HC.
Overigens werd in recent onderzoek uit de Verenigde Staten een veel lagere
penetrantie van HC gevonden dan werd aangenomen (Beutler, 2002). De RGO
        60
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>beveelt aan de genotype-fenotype relatie te onderzoeken en daarbij in te gaan
op de onzekerheden die ook de Gezondheidsraad al in zijn rapport over HC
signaleerde.
Een aspect dat nader onderzoek verdient is het synergistische effect van HC en
chronische leveraandoeningen (bijvoorbeeld ten gevolge van hepatitis B
infectie), leidend tot een versnelde achteruitgang van de leverfunctie. Wellicht
zou een vroege behandeling van HC bij patiënten met een chronische
leverziekte de achteruitgang in de leverfunctie kunnen tegengaan. Kennis over
de rol van het genotype kan toegepast worden in onderzoek naar de interactie
tussen (dragerschap voor) HC en het beloop van chronische leverziekten.
Dergelijk onderzoek zou retrospectief uitgevoerd kunnen worden op reeds
beschikbaar materiaal, vastgelegd in het Pathologisch-anatomisch landelijk
geautomatiseerd archief (PALGA). De Raad signaleert hier een spanningsveld
tussen bestaande wetgeving ter bescherming van de privacy (WGBO en WBP)
en de wens van onderzoekers optimaal gebruik te maken van weefselbanken en
registraties zoals PALGA.
                                                                       61
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>Casusbeschrijving 2: Familiaire Hypercholesterolemie
Familiaire hypercholesterolemie (FH) is een erfelijke vetstofwisselingsstoornis,
waarbij de serumconcentraties van zowel het totaalcholesterol als het low-
density-lipoproteïne (LDL)-cholesterol verhoogd zijn. Bij FH is er sprake van
een defect in een gen dat de aanmaak regelt van een celreceptor voor LDL.
Door het defect hoopt het LDL-cholesterol zich op in het bloed. Een hoog LDL
cholesterolgehalte is een risicofactor voor vroegtijdige atherosclerose (vaat-
vernauwing). Cholesterol en vet hopen zich dan op in de vaatwanden op
plaatsen waar beschadigingen zijn opgetreden door bijvoorbeeld hoge
bloeddruk of roken. FH wordt dan ook gekenmerkt door vroegtijdig overlijden
ten gevolge van hart- en vaatziekten, ofschoon er ook andere klinische
uitingsvormen zijn (zie onder Genotype versus fenotype). Omgevingsfactoren
dragen eveneens bij aan het verhoogd risico op vroegtijdig overlijden.
Frequentie van voorkomen:
In Nederland komt FH in heterozygote vorm voor bij 1 op de 400 à 500
personen (circa 35.000 personen in 6000 families). Daarmee is het de meest
voorkomende erfelijke aandoening die gebaseerd is op een mutatie in slechts
één gen. De veel ernstiger homozygote vorm komt veel minder voor
(1:1000.000).
Wijze van overerven:
FH is een autosomaal dominante eigenschap.
Bevolkingsgroep waarin de mutatie voorkomt:
FH is een aandoening die met name voor komt bij de Westerse bevolking.
Genotype versus fenotype:
Mutaties in het gen voor de LDL-receptor zijn verantwoordelijk voor het
ontstaan van FH. Wereldwijd zijn meer dan 600 verschillende mutaties in dit
gen aangetoond, waarvan 100 binnen de Nederlandse bevolking. Alle mutaties
komen even frequent voor. Bij het optreden van de heterozygote vorm
functioneren slechts ongeveer 50% van de LDL-receptoren, waardoor het
plasma cholesterolgehalte kan stijgen tot waarden tussen 7,5 en 16 mmol/l.
FH is waarschijnlijk 100% penetrant. De klinische uitingen zijn echter zeer
variabel. Fenotypische kenmerken van FH zijn verdikkingen in pezen, op de
handrug, bij de knokkels en in de achillespees, waarin cholesterol is opgehoopt.
Ook op jonge leeftijd optredende gele plekken rond de ogen kunnen wijzen op
FH. Toch hoeft FH geen uitwendig zichtbare symptomen te geven. Als vaatjes
       62
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>in de ogen of nieren beschadigd raken, ontstaan gezichtsproblemen of
nieraandoeningen. Ogenschijnlijk gezonde personen met FH kunnen lijden aan
atherosclerose met een sterk verhoogde kans op hart- en herseninfarct. FH is
dan ook geassocieerd met een verlaagde levensverwachting. Opmerkelijk is dat
desondanks zon 40% van de mensen met onbehandelde FH een normale
levensduur bereikt. De variatie in sterfte doet vermoeden dat naast de mutatie
in het gen factoren als roken en voeding mede bepalend zijn voor het al dan
niet vroegtijdig overlijden. Onderzoek naar mutaties voor FH en het
daadwerkelijk ontwikkelen van hart en vaatziekten heeft laten zien dat het
risico op overlijden aan hart- en vaatziekten zelfs tussen verschillende takken
van één familie kan variëren (Sijbrands, 2001). Dit suggereert dat
omgevingsinvloeden als voeding of rookgewoonten een belangrijke rol spelen.
Mogelijk is ook de gelijktijdige invloed van andere genen van belang.
Diagnostische methoden:
De diagnose FH wordt gesteld op een combinatie van een verhoogd choleste-
rolgehalte en bovengenoemde uiterlijke kenmerken, alsmede een positieve
(familie)anamnese voor hart- en vaatziekten. De uiterlijke kenmerken treden
echter vaak pas op latere leeftijd op, wat het vroegtijdig stellen van een
diagnose bemoeilijkt.
Centraal in de conventionele diagnostiek staat de biochemische bepaling van
de totaalwaarde van cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden in het bloed.
De sensitiviteit en specificiteit van deze methode is vrij laag; afwijkende
waarden komen voor zonder dat er sprake is van een defect in de receptor voor
LDL en andersom.
Tegenwoordig kan de diagnose gesteld worden door middel van eenvoudig
PCR-onderzoek op in de familie reeds bekende mutaties en door sequentie
analyse voor nieuwe mutaties van het LDL-receptorgen. Deze DNA-
diagnostiek is specifiek, maar er moet gericht worden gezocht op een bepaalde
mutatie. Hoe meer mutaties bekend worden, hoe omvangrijker de diagnostiek.
Mogelijkheden voor behandeling en/of preventie:
De behandeling van FH berust op het verlagen (normaliseren) van de serum-
LDL-cholesterolconcentratie, waarbij dieet en cholesterolverlagende medicatie
de pijlers van de behandeling vormen. Behandeling van milde tot matige
vormen van FH geeft een aanzienlijke afname van de totale mortaliteit en
morbiditeit.
De voedingsmaatregelen bestaat vooral uit het verminderen van de inname van
vet, vooral minder verzadigd vet. Er bestaan goede brochures over de juiste
voeding, die bij de huisarts, het Voedingscentrum of de Nederlandse
                                                                       63
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>Hartstichting te krijgen zijn. Tegenwoordig wordt veel nadruk gelegd op
gevarieerde voeding en in het bijzonder op het eten van groente en fruit. Bij
mensen met erfelijke hypercholesterolemie daalt het cholesterolgehalte door dit
voedingsregime alleen doorgaans onvoldoende. Medicijnen brengen dit gehalte
veel effectiever omlaag. In bijzondere gevallen kunnen mensen met een zeer
hoog cholesterolgehalte hun bloed laten "wassen". De methode lijkt op
nierdialyse, is ingewikkeld, zeer kostbaar en alleen zinvol bij patiënten die de
aandoening van beide ouders hebben geërfd (homozygote vorm). In Nederland
zijn twee lipidenpoli's in behandeling van kinderen met FH gespecialiseerd, te
weten het Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam en het
Academisch Ziekenhuis Groningen.
Andere erfelijke stoornissen in de vetstofwisseling
Naast FH bestaan ook andere erfelijke dyslipidemiën. Eén hiervan wordt
besproken om FH in een bredere context te plaatsen.
FCH (familiaire gecombineerde hyperlipidemie) is een multifactoriële
aandoening met als belangrijkste kenmerk overproductie van cholesterol en vet
door de lever. Meestal is er sprake van verhoogd cholesterol en verhoogd
triglyceriden gehalte. De aandoening, waarvoor uniforme richtlijnen voor
diagnose ontbreken, is lastiger herkenbaar dan FH. Het systematisch volgen
van een (verzadigd) vetbeperkend dieet is voor FCH-patiënten van groot
belang (meer nog dan bij FH-patiënten). Bij FCH-patiënten treedt het eerste
infarct gemiddeld rond het vijfenvijftigste levensjaar op. FCH mag dus als een
ernstige aandoening worden beschouwd.
FCH is pas herkenbaar vanaf ongeveer het vijfentwintigste levensjaar. Bij
kinderen kan dus nog geen FCH worden vastgesteld. In tegenstelling tot FH is
FCH (nog) niet genetisch (met DNA-diagnostiek) te traceren, aangezien de
grondslag van deze aandoening bij de mens nog niet is opgehelderd. Wellicht
kan de kennis opgedaan bij FH gebruikt worden om in de toekomst de
genetische oorsprong van FCH op te sporen en de ziekte te behandelen.
Beschouwing bij casus 2
Familiare hypercholesterolemie is een veel voorkomende aandoening die
model staat voor de veel grotere groep mensen met een te hoog cholesterol,
maar zonder FH. In de samenleving is veel aandacht voor FH en de risicos van
een te hoog cholesterolgehalte. Voor het opsporen van FH en de begeleiding
van dragers is een stichting in het leven geroepen onder de naam Stichting
Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (StOEH). Het opsporen van FH
binnen een familie via een DNA-test is zeer effectief gebleken (Umans-
Eckenhausen, 1999; Umans-Eckenhausen, 2001). De StOEH verwacht binnen
       64
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>vijf à tien jaar alle patiënten met FH in Nederland op te kunnen sporen als
daarvoor financiële middelen beschikbaar komen. Vanaf dat moment hoeft
men alleen de nakomelingen te onderzoeken.
Het feit dat de FH het risico op hart en vaatziekten verhoogt, maar dat de
genmutatie op zich niet voldoende is om de ziekte te krijgen, levert een
dilemma op: hoe ver moet men gaan in de opsporing van dragers van de
mutatie? Onderzoek van de afdeling Sociale Geneeskunde van het AMC naar
de kosten, de effectiviteit en de maatschappelijke gevolgen van landelijke
screening op FH liet zien dat de doelmatigheid van genetische screening naar
de huidige maatstaven te laag is. De psychische gevolgen van het bericht over
dragerschap bleken overigens mee te vallen. Ongerustheid door kennis over
het dragerschap is niet groter dan de ongerustheid die er toch al is in FH-
families door het optreden van sterfte aan een hartziekte op jonge leeftijd.
Omgevingsfactoren als roken en vet eten spelen misschien nog wel een grotere
rol bij het ontstaan van hart- en vaatziekten dan het hebben van de mutatie
voor FH. Het ligt voor de hand te onderzoeken wat de rol van deze
omgevingsfactoren is en op welke manier zij beïnvloed kunnen worden om
vroegtijdige sterfte ten gevolge van FH te voorkomen. Meer onderzoek naar de
relatie genotype-fenotype is nodig om de patiënten met een (sterk) verhoogd
risico binnen FH-families te kunnen identificeren. Als dat eenmaal mogelijk is,
zal gericht familieonderzoek waarschijnlijk kosten-effectiever zijn dan landelijke
screening op de bekende mutaties.
Opsporing van mensen met een FH-mutatie maakt vroege behandeling
mogelijk. De keerzijde hiervan is dat kennis over het al dan niet hebben van
zon mutatie meespeelt bij bijvoorbeeld verzekeringen. Ofschoon de
Gezondheidsraad heeft geconcludeerd dat een erfelijk verhoogd cholesterol-
gehalte de verzekerbaarheid niet in de weg mag staan (Gezondheidsraad,
2001/26), bestaat de indruk dat kennis over het hebben van de FH-mutatie nog
steeds van invloed is op bijvoorbeeld de hoogte van de verzekeringspremie. Er
zijn overigens verzekeringsmaatschappijen die het gebruik van cholesterolverla-
gende medicijnen, waardoor de plasmawaarden dalen tot normaal niveau,
belonen met een normale premie.
De WBP zegt dat persoonsgegevens betreffende de gezondheid, in het
bijzonder over erfelijkheid, niet doorgegeven mogen worden zonder de
toestemming van de betrokkene. Toestemming is echter af te dwingen door
verzekeraars, ook al legt de recent geëvalueerde Wet op de Medische
Keuringen beperkingen op (VWS, TK 28 172 nr. 1). De RGO concludeert dat
onderzoek (op juridisch/economisch gebied) nodig is om dit soort nadelige
gevolgen van kennis over iemands genetische constitutie in kaart te brengen en
zicht te krijgen op mogelijke oplossingen. Voor dit onderzoek dient financiële
                                                                         65
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>ondersteuning gezocht te worden in het programma Toepassing van genetica in
de gezondheidszorg: Juridische aspecten, dat al in de tweede helft van 2001 bij
ZonMw van start is gegaan.
Zolang preventieprogrammas gericht op verlaging van het cholesterolgehalte
te weinig effect sorteren, blijft er behoefte aan andere interventies. Monogene-
tische aandoeningen lenen zich in principe voor gentherapie of genreparatie,
een vorm van therapie die het genetisch defect functioneel opheft. Ook voor
FH zou gezocht kunnen worden naar mogelijkheden om de mutatie te
repareren of een gezond gen in te brengen (Nederlandse Hartstichting, 2001).
Eén van de grootste barrières is het ontbreken van een betrouwbare, efficiënte
vector met een blijvend effect. Recente ontwikkelingen op het gebied van non-
virale vectoren (zie hoofdstuk 4) bieden wellicht mogelijkheden voor de aanpak
van FH.
       66
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>Casusbeschrijving 3: Familiale mediterrane koorts (FMF)
Familiaire mediterrane koorts (FMF) kenmerkt zich door koortsaanvallen die
meestal gepaard gaan met pijn in de buik door peritonitis (Ben-Chetrit, 1998).
Daarnaast kunnen pijn op de borst door pleuritis en artritis voorkomen. De
aanvallen duren enkele dagen. Tussen de aanvallen door hebben patiënten
geen klachten. Tijdens de aanvallen zijn het aantal witte bloedcellen en de
bezinking verhoogd, evenals de acute fase eiwitten. De symptomen van FMF
variëren sterk waardoor het jaren kan duren voor de ziekte als zodanig wordt
herkend. Het kan voorkomen dat patiënten multipele laparotomieën,
laparoscopieën of psychiatrisch onderzoek ondergaan eer de diagnose gesteld
wordt. Sommige patiënten ontwikkelen amyloidosis, hetgeen kan leiden tot
falen van diverse organen, zoals nieren, hart, zenuwstelsel of lever. Nierfalen
maakt het bij deze patiënten noodzakelijk over te gaan tot nierfunctie-
vervangende therapie.
FMF wordt bijna altijd veroorzaakt door mutaties in een gen in de korte arm
van het zestiende chromosoom, het MEFV- gen (Breuning, 2000). Het
transscript van dit gen wordt vrijwel uitsluitend gevonden in granulocyten. Het
MEFV gen codeert voor het eiwit pyrine, ook wel marenostrine genoemd.
Onderzoekers hebben gepostuleerd dat marenostrine de aanmaak stimuleert
van een inactivator van een chemotactische factor, een enzym dat normaal in
het serosavocht voorkomt. Aangenomen wordt dat een chemotactische factor
kan vrijkomen door subklinische schade aan de serosa gedurende normale
activiteit, maar dat de vrijgekomen hoeveelheden te gering zijn om schade aan
te richten daar ze onmiddellijk worden afgebroken. Bij FMF wordt deze
chemotactische factor echter niet snel afgebroken, waardoor een volledige
ontstekingsreactie op gang kan komen.
Frequentie van voorkomen:
FMF heeft binnen populaties uit het Middellandse Zee gebied een frequentie
van 1 : 100 à 200. In Israël varieert de dragerschapsfrequentie tussen de 5 en
40%, afhankelijk van welke etnische groep men onderzoekt.
Er zijn geen exacte cijfers over de frequentie van dragerschap in Nederland, al
is wel duidelijk dat de frequentie bij bijvoorbeeld Nederlanders van Turkse
afkomst relatief hoog is en zeer laag bij autochtone Nederlanders. De indruk
bestaat dat FMF in Nederland aanzienlijk ondergediagnostiseerd is.
Wijze van overerven:
FMF is een autosomaal recessief overervende aandoening.
                                                                      67
</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>Bevolkingsgroep waarin de mutatie voorkomt:
FMF komt relatief vaak voor onder sefardische joden, Turken, Armeniërs en
arabieren. In Nederland zijn tot nu toe 101 FMF-probanden onderzocht op
veranderingen in het MEFV gen. Deze probanden zijn in meerderheid
afkomstig uit het mediterrane gebied.
Genotype versus fenotype:
In 50 % van de herkende gevallen ontstaan klinische symptomen van FMF
binnen de eerste tien levensjaren en bij slechts 5 % ontwikkelt de ziekte zich
nog na de leeftijd van dertig.
De aanwezigheid en de ernst van de ziekte kunnen ook variëren. Niet elke
mutatie geeft even ernstige symptomen. Voorlopige studies suggereren dat een
ernstig beloop van FMF is gecorreleerd aan homozygotie voor een bepaalde
mutatie, die bij 94% van de Noord-Afrikaanse patiënten wordt gevonden.
Onduidelijk is hoe sterk de penetrantie van mutaties in het gen is. Ook is
onduidelijk of het optreden van amyloïdose een complicatie is van de
ontstekingsaanvallen of het gevolg van een specifieke mutatie.
Diagnostische methoden:
Er zijn geen specifieke laboratoriumbepalingen voor FMF. De symptomen van
FMF zijn vrij divers en kunnen uiteenlopen van koorts en buikpijn tot ernstig
nierfalen. De diagnose wordt gesteld op het klinisch beloop van de
terugkerende aanvallen en door laboratoriumonderzoek met invasieve testen.
Door deze diversiteit wordt de diagnose FMF vaak laat gesteld met als gevolg
dat veel patiënten onnodige (invasieve) diagnostiek moeten ondergaan.
Dankzij de identificatie van het MEFV-gen is DNA-diagnostiek mogelijk
geworden. DNA-diagnostiek aan het MEFV-gen is tegenwoordig een belangrijk
hulpmiddel bij bevestiging van de klinische diagnose FMF. Hierdoor kan
onnodige behandeling met colchicine voorkomen worden. Als er meer
duidelijkheid komt over de relatie genotype-fenotype kan in de toekomst
wellicht ook het verloop van de ziekte beter voorspeld worden.
Mogelijkheden voor behandeling en/of preventie:
Op dit moment is de enige behandeling de toediening van colchicine. Hierdoor
kunnen de frequentie en de ernst van de aanvallen gereduceerd worden.
Beschouwing bij casus 3
Familiare mediterrane koorts is een aandoening die voornamelijk voorkomt bij
personen die van oorsprong afkomstig zijn uit het Middellandse zee gebied.
Hoewel de mutatie voor FMF recessief is, komt de ziekte door de hoge
       68
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>frequentie van consanguiniteit (neef-nicht huwelijken) in deze bevolkingsgroep
toch relatief vaak voor.
Het is gebleken dat identificatie van de genetische mutatie die verantwoordelijk
is voor FMF een snelle, accurate en kosten-effectieve methode is om de
diagnose bij personen met FMF te stellen of om personen met een verhoogd
risico op te sporen (Eisenberg, 1998). Vroegdiagnostiek is belangrijk om
patiënten tijdig te kunnen behandelen met colchicine, waardoor ernstig
nierfalen (en daarmee niervervangende therapie) kan worden voorkomen.
Tegenstanders van de een genetische test echter stellen dat de diagnose FMF
ook wel zonder DNA-diagnostiek kan worden gesteld, op basis van de
familiegeschiedenis in combinatie met de symptomen. Hier staat tegenover dat
dit in de praktijk tegenvalt en dat de diagnose vaak pas wordt gesteld als zeer
veel kostbaar aanvullend onderzoek is verricht. Bij een deel van de patiënten
met het klinisch beeld en de diagnose FMF wordt geen mutatie gevonden
(Scully, 1999). Onderzoek naar de relatie genotype-fenotype en naar de
penetrantie van de mutatie is nodig om uiteindelijk vast te stellen in hoeverre
DNA-diagnostiek in bepaalde etnische groepen kan bijdragen aan het
voorkómen van onnodige (invasieve) diagnostiek en preventie van de ernstige
complicaties van FMF.
                                                                       69
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>Casusbeschrijving 4: Factor V Leiden
Factor V is een eiwit dat als stollingsfactor een rol speelt bij de activatie van de
bloedstolling. Een stollingsbevorderende mutatie in het factor V-gen (Factor V
Leiden) is de meest voorkomende genetische risicofactor voor veneuze
trombose. Bij factor V Leiden is er sprake van een substitutie van een
nucleotide, waardoor in factor V-eiwit het 506e aminozuur arginine is
vervangen door glutamine. Deze mutatie heeft geen gevolgen voor de normale
functie van het eiwit in de stolling, maar het maakt de stollingsfactor resistent
tegen geactiveerd proteïne C, de natuurlijke remmer van geactiveerd factor V.
Daardoor kan het langer zijn stollingsbevorderende werking behouden,
hetgeen resulteert in een verhoogde stolbaarheid van het bloed en hierdoor in
een verhoogde neiging tot veneuze trombose en longembolie. Factor V Leiden
wordt gevonden bij 20 - 40 % van de veneuze trombose gevallen. Mensen met
factor V Leiden hebben geen specifieke kenmerken. De diagnose wordt vaak
gesteld bij personen met een geschiedenis van veneuze trombose, vooral als dat
in de familie ook vaak voorkomt.
Frequentie van voorkomen:
Naar schatting 1 tot 8 % van de (westerse) bevolking is drager van factor V
Leiden (heterozygoot). De frequentie van homozygoten is bij benadering
1:5000.
Wijze van overerven:
De mutatie volgt de gebruikelijke Mendeliaanse overerving, waarbij zowel
heterozygoten als homozygoten met factor V Leiden een verhoogde stollings-
neiging hebben. Bij homozygoten is die stollingsneiging sterker dan bij
heterozygoten.
Bevolkingsgroep waarin de mutatie voorkomt:
De prevalentie van de mutatie verschilt per bevolkingsgroep. Factor V Leiden
komt met name voor in Europa, in Azië en Afrika daarentegen is de mutatie
zeer zeldzaam.
Genotype versus fenotype:
De klinische expressie van factor V is variabel. Meestal uit de aandoening zich
pas op volwassen leeftijd. Het kan echter voorkomen dat trombose reeds voor
de leeftijd van dertig optreedt. Vrijwel iedereen die homozygoot is voor factor
V Leiden krijgt tenminste eenmaal in zijn leven last van trombosevorming. Dat
gebeurt bij slechts 10 % van de heterozygoten en dan meestal pas op latere
       70
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre>leeftijd. Ofschoon een heterozygoot voor factor V Leiden een ongeveer 7 maal
zo groot risico op trombose loopt als mensen zonder de mutatie, ontwikkelt
90% van de heterozygote individuen nooit trombose. De leeftijd van optreden
van veneuze trombose bij dragers van het factor V Leiden gen is veel lager in
families waar veel trombose voorkomt dan bij opeenvolgende patiënten die
drager zijn van hetzelfde gendefect maar waarbij trombose niet familiaal
voorkomt. De klinische expressie wordt beïnvloed door het aantal allelen van
factor V Leiden, maar ook door eventuele aanwezigheid van andere genetische
afwijkingen en risicofactoren als leeftijd, operaties, gebruik van orale
anticonceptiva etc.
Diagnostische methoden:
De eerste screening op factor V Leiden gebeurt met de APCR-test (activated
protein C resistentie assay). Hoewel de APC resistentie assay erg gevoelig en
specifiek voor de factor V mutatie is, wordt een op APCR-resultaat gebaseerd
vermoeden van factor V Leiden toch bevestigd met DNA-onderzoek. Velen
kiezen daarom vaak direct voor een DNA-test
De meest gebruikte DNA test is een RFLP (restriction fragment length
polymorphism) analyse van het factor V gen. De mutatie bij factor V Leiden
zorgt ervoor dat een restrictieplaats voor het enzym Mnl I endonuclease
verloren gaat. Hierdoor geeft de mutatie een veranderd RFLP patroon in
vergelijking met het normale factor V gen.
Mogelijkheden voor behandeling en/of preventie:
De opvattingen over hoe mensen met factor V Leiden moeten worden
behandeld verschillen per land. Waar men in het ene land levenslang
preventief behandelt met antistollingsmiddelen, grijpt men in het andere land
pas in als zich daadwerkelijk stollingsproblemen voordoen. Dit wordt
ingegeven door het hoge risico op bloedingen die antistollingsbehandeling met
zich meebrengt.
Het hebben van factor V Leiden kan aanleiding zijn tot preventieve
maatregelen. Zo dienen bij operaties extra voorzorgsmaatregelen tegen
mogelijke trombose te worden genomen. Anticonceptie-pil, zwangerschap en
oestrogeen vervangende therapieën zijn risicofactoren voor trombose die in
combinatie met factor V Leiden een nog hoger risico geven. Als men op de
hoogte is van de aanwezigheid van factor V Leiden kunnen zwangeren
preventief worden behandeld met heparine. Draagsters van de mutatie wordt
orale anticonceptie afgeraden als andere vormen van anticonceptie acceptabel
zijn.
                                                                     71
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>Beschouwing bij casus 4
Toen factor V Leiden werd ontdekt als een genetisch bepaalde risicofactor voor
veneuze trombose hadden sommigen hooggespannen verwachtingen: men zou
de oorzakelijke mutatie maar hoeven te screenen om over te kunnen gaan op
preventieve maatregelen. Inmiddels is gebleken dat het hebben van de mutatie
lang niet altijd leidt tot het ontwikkelen van veneuze trombose. Behalve de
mutatie spelen ook andere erfelijke en uitlokkende factoren een rol en
bovendien is de leeftijd waarop eventuele veneuze trombose ontstaat variabel.
Ook is het niet duidelijk of en zo ja, hoe mensen met een factor V Leiden
mutatie moeten worden behandeld. Tegenover het potentieel voordeel van een
betere preventie van veneuze trombo-embolie staat het risico op bijwerkingen
van een (profylactische) behandeling met anticoagulantia. Uit de afweging van
voor- en nadelen van een screening blijkt dat de absolute risicos van veneuze
trombo-embolie bij asymptomatische familieleden met factor V Leiden (of een
andere trombofilieafwijking) te laag zijn om over te gaan tot het propageren
van algemeen familieonderzoek (Middeldorp, 2001).
Onderzoek heeft uitgewezen dat selectieve screening door middel van
familieanamnese bij vrouwen die over willen gaan op orale anticonceptie, niet
gevoelig genoeg is om draagsters van de mutatie te identificeren (Cosmi, 2001).
Kosteneffectiviteitsstudies naar screening voor factor V Leiden zoals uitgevoerd
in de risicogroep gebruiksters van orale anticonceptie zou eigenlijk moeten
worden uitgevoerd in alle groepen met een verhoogd risico op veneuze
trombose. Op basis van dergelijk onderzoek zou kunnen worden vastgesteld
binnen welke risicogroep het zinvol is te testen op de aanwezigheid van een
mutatie.
       72
</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre>5.5         AANBEVELINGEN VOOR ONDERZOEK
Elk van de voorgaande casusbeschrijvingen illustreert een ander aspect van de
toepassing van genetische kennis, de bijkomende problemen en het onderzoek
dat kan bijdragen aan een oplossing van die problemen. De kennis rond de
beschreven aandoeningen is niet in alle gevallen even ver en in gelijke richting
ontwikkeld.
Zo is voor hemochromatose vooral kennis over de relatie genotype-fenotype
noodzakelijk, voordat besloten kan worden over het al dan niet instellen van
een landelijke vorm van genetisch onderzoek. De RGO is van mening dat de
tijd rijp is voor het organiseren van zon studie, waarbij een belangrijke vraag
moet zijn of een bepaling op DNA-niveau meerwaarde heeft boven de
conventionele biochemische diagnostiek.
Bij familiare hypercholesterolemie is sprake van een groot aantal mutaties die
niet alle een even groot risico op het ontwikkelen van hart en vaatziekten
geven. Hier is het nuttig om eerst te onderzoeken welke mutaties de grootste
risicos geven, alvorens het onderzoek te richten op screening. Bovendien is het
nodig kosten-batenanalyses uit te voeren naar genetisch onderzoek op de
verschillende mutaties binnen families. Tot slot blijkt uit deze casus het belang
van onderzoek naar juridische aspecten.
Het voorbeeld van de familiale mediterrane koorts laat het belang zien van
aandacht voor verschillende etnische groepen, waar heel andere problemen
kunnen spelen dan bij autochtone Nederlanders. Niet alleen genetische
verschillen, maar ook culturele verschillen (zoals in het aantal consanguine
huwelijken) kunnen bijdragen aan het optreden van aandoeningen die bij
autochtonen zeldzaam zijn. Culturele verschillen kunnen bovendien van
invloed zijn op de haalbaarheid van een screening binnen bepaalde etnische
groepen. Verder blijkt dat ook hier onderzoek naar de relatie genotype-
fenotype nodig is. De resultaten kunnen gebruikt worden om te bepalen of een
screening op FMF onder risicogroepen zinvol is.
Het (epidemiologisch) onderzoek naar factor V Leiden is zo ver gevorderd dat
nu op goede gronden kan worden afgezien van algemeen familieonderzoek of
screening op deze mutatie. Dit voorbeeld toont het belang aan van
epidemiologisch onderzoek bij de beslissing om al dan niet over te gaan tot
genetische screening. Bij kosten-batenanalyses is kennis over hoog-
risicogroepen of -families nodig, om een eventuele screening of familie-
onderzoek gerichter te kunnen uitvoeren. Voor de identificatie van hoog-
risicogroepen is meer kennis nodig over de genen en mutaties die geassocieerd
zijn met veneuze trombose.
                                                                        73
</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>De aanbevelingen die ontleend zijn aan de casusbeschrijvingen zijn eveneens
van toepassing op andere erfelijke ziekten op volwassen leeftijd. In zijn
algemeenheid is onderzoek naar de relatie tussen genotype en fenotype bij
(erfelijk bepaalde) chronische ziekten nodig. Voorts is evaluerend klinisch
onderzoek nodig naar de diagnostiek, preventie en behandeling van erfelijk
bepaalde chronische ziekten. Bij onderzoek naar de rol van bepaalde genen bij
de ziekten die in Nederland het meest frequent zijn, heeft ons land het voordeel
van zeer goed gedocumenteerd patiëntenmateriaal, zoals het pathologisch-
anatomische archief PALGA en diverse (cardiovasculaire) biobanken. De
Nederlandse Hartstichting dringt aan op optimaal gebruik van bestaande
biobanken en stelt voor dat onderzoekers daartoe gaan samenwerken
(Nederlandse Hartstichting, 2001). Het is wenselijk te komen tot een
(verzameling van aan elkaar gekoppelde) landelijke biobank(en), om daarmee
grootschalig onderzoek naar nog onbekende mutaties en gen-omgevings-
interacties mogelijk te maken. Bepaalde wettelijke regels ter bescherming van
de privacy staan echter, zoals gezegd, op gespannen voet met het gebruik van
lichaamsmateriaal en patiëntengegevens en de koppeling van gegevens-
bestanden. Dit wordt nader besproken in hoofdstuk 6.
        74
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 84 ======================================================================

<pre>6          MAATSCHAPPE L IJKE                  ASPECTEN            VAN HET
           GENOOMONDERZOEK
Door de ontwikkelingen op het gebied van genomics zijn in de maatschappij
kritische vragen over de wenselijkheid van bepaalde toekomstige mogelijk-
heden weer actueel geworden. De Radar workshop Life sciences: genomics, in
1999 georganiseerd door het ministerie van Economische Zaken (Radar
Technologie), is het begin geweest van een groot aantal initiatieven, variërend
van strategische notas en toekomstvisies tot concrete onderzoekprogrammas.
Ofschoon in veel van deze initiatieven al uitspraken worden gedaan over de
maatschappelijke aspecten van genomics, is ook de RGO nadrukkelijk
gevraagd advies uit te brengen over kennisontwikkeling op het gebied van
maatschappelijke ontwikkelingen (zie bijlage 1). In de voorgaande hoofd-
stukken zijn een aantal maatschappelijke aspecten van genomics aan de orde
gesteld, evenals de behoefte aan onderzoek naar bijvoorbeeld juridische
consequenties of ethische vraagstukken. In de volgende paragrafen staat
weergegeven tot welke globale onderzoeksvragen dit leidt, en wat de
mogelijkheden voor onderzoek zijn binnen de huidige onderzoekprogrammas.
Patentvorming en octrooiëring, zaken die voortvloeien uit het onderzoek,
hebben weliswaar belangrijke consequenties voor de medische praktijk, maar
zijn door de RGO in dit advies buiten beschouwing gelaten. Dit hoofdstuk
wordt afgesloten met een globaal overzicht van de stand van zaken op het
gebied van onderzoek naar de maatschappelijke aspecten van genomics.
6.1        GENETISCHE SCREENING
In hoofdstuk 2 stelt de Raad dat een afzonderlijk advies over het onderzoek
naar gen-omgevingsinteracties gewenst is. In dat advies zouden prioriteiten
voor onderzoek naar multifactoriële aandoeningen aangegeven moeten
worden. Onderzoek naar maatschappelijke aspecten dient daar een onderdeel
van te zijn.
Hoofdstuk 2 besteedt eveneens aandacht aan genetische screening. De Raad
constateert daarin dat er verschillende zienswijzen zijn over de mate waarin een
genetische screening directief mag zijn, met andere woorden: hoe ver mag men
gaan in het overreden van mensen om deel te nemen aan zon screening?
Voorop staat dat mensen altijd goed geïnformeerd moeten worden over het
doel van de screening, de gevolgen voor henzelf, de consequenties van de
uitslag voor familieleden en eventuele nakomelingen (waaronder bijvoorbeeld
mogelijkheden tot preventie of behandeling) etc. Alleen al de hoeveelheid
                                                                       75
</pre>

====================================================================== Einde pagina 84 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 85 ======================================================================

<pre>informatie en de manier waarop deze aangeboden wordt kan de keuze van het
individu beïnvloeden. Terughoudendheid in sturing komt mede voort uit vrees
voor eugenetica. Dit speelt echter veel sterker bij reproductieve genetische
screening (prenataal of preconceptioneel) dan bijvoorbeeld bij screening op
hemochromatose. De Raad vindt het belangrijk eerst in kaart te brengen waar
de problemen precies liggen (welke vormen van screening roepen weerstanden
op, bij welke aandoeningen?).
Debatten over de waarde van borstkanker- en andere screeningsprogrammas
laten zien dat public health-onderzoekers zelf heel kritisch zijn over de waarde
van directieve ziektepreventieprogrammas. Toch zijn er een aantal
programmas die in meer of mindere mate directief zijn, variërend van de
hielprik tot tabaksverboden en bepaalde verplichte vaccinaties. Over de
rechtvaardiging daarvan is lang nagedacht. Er zijn normatieve en technische
criteria die binnen de public health worden gebruikt om te besluiten of een
directieve benadering toegelaten is. De Raad stelt voor te bezien in hoeverre
deze criteria toestaan dat directieve genetische screeningsprogrammas worden
ingevoerd.
Ten slotte is het een vraag hoe autonoom respectievelijk door de overheid
beschermd individuen in Nederland willen zijn. Hoe beïnvloeden verschil-
lende meer en minder directieve benaderingen de keuzevrijheid? Ook naar dit
soort vragen dient onderzoek te gebeuren.
De Raad vindt dat deze vraagstellingen goed passen in het NWO-programma
Maatschappelijk componenten van genetisch onderzoek. Bij de programme-
ring van onderzoek naar bovengenoemde vraagstellingen dient in elk geval de
VSOP (Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties betrokken
bij erfelijke en/of aangeboren aandoeningen) betrokken te worden.
6.2         ONGEWENSTE           BIJEFFECTEN          VAN      KENNIS OVER
            GENETISCHE CONSTITUTIE
In hoofdstuk 4 signaleert de Raad dat het vaststellen van iemands genetische
gevoeligheid voor een geneesmiddel ook kan betekenen dat die persoon een
verhoogd risico op een ernstige, onbehandelbare aandoening heeft. De Raad
vindt dat de mogelijkheid van dit soort ongewenste bijeffecten niet op
voorhand de bepaling van polymorfismen t.b.v. geneesmiddelendosering
mogen uitsluiten. Wel is te zijner tijd onderzoek nodig naar de psychologische
effecten van kennis over verhoogde risicos, als blijkt dat een individuele
dosering op basis van genetische gevoeligheid in de praktijk haalbaar is.
Negatieve consequenties voor de verzekerbaarheid vormen een ander
ongewenst bijeffect van kennis over iemands genetische constitutie. Dit wordt
        76
</pre>

====================================================================== Einde pagina 85 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 86 ======================================================================

<pre>aangegeven in de hoofdstukken 4 en 5. De Wet op de medische keuringen is
o.a. bedoeld om te voorkomen dat de uitkomst van genetische diagnostiek de
toegang tot werk, pensioenen en verzekeringen belemmert. De VWS-nota
Toepassing van genetica in de gezondheidszorg en het verslag van het
schriftelijk overleg daarover (zie 6.4.2) gaan in op dit onderwerp. Het kabinet
zal binnenkort zijn standpunt uitbrengen op de evaluatie van de Wet op de
medische keuringen (VWS, TK 28 172 nr.1). Intussen is ZonMw al gevraagd de
gevolgen van (mogelijk) voorspellend genetisch onderzoek voor de
rechtspositie van chronisch zieken en gehandicapten in kaart te brengen. De
Raad onderschrijft het belang hiervan en pleit dan ook voor continuering van
het onderzoekprogramma dat is gericht op de juridische aspecten van
toepassing van genetica in de gezondheidszorg.
6.3         PRIVACYBESCHERMI NG EN GEBRUIK VAN GEGEVENS VOOR
            ONDERZOEK
Hoofdstuk 5 laat zien dat epidemiologisch onderzoek en onderzoek naar de
relatie tussen genotype en fenotype belangrijk is, o.a. om te kunnen beslissen
over het opzetten van screeningsprogrammas. Zoals ook in hoofdstuk 5 is
aangegeven, constateert de Raad dat er een spanningsveld is tussen de
wetgeving (WGBO en WBP, alsmede vigerende regelingen over het gebruik
van lichaamsmateriaal) en het gebruik voor onderzoek van materiaal
(persoonsgegevens zowel als lichaamsmateriaal) dat in Nederland is bewaard.
Voorop staat dat een hoge mate van privacybescherming nodig is. Zo mag
gebruik van het in biobanken opgeslagen materiaal niet ten koste gaan van de
bescherming van de betrokkenen tegen de ongewenste bijeffecten waarover de
vorige paragraaf gaat. Onderzoekers ondervinden echter (hoge) drempels in het
gebruik van gegevens en lichaamsmateriaal ten behoeve van wetenschappelijk
onderzoek, zeker als daarbij een koppeling tussen gegevensbestanden nodig is.
Een goede afweging is nodig tussen het zelfbeschikkingsrecht en het
maatschappelijk belang van wetenschappelijk onderzoek dat dringende vragen
oplost, ook ten behoeve van het individu (Allaerts, 2002). Bij de afweging
tussen het belang van het individu (privacybescherming) en van de populatie
(goede volksgezondheid) komt de Raad tot de conclusie dat (wettelijke)
mogelijkheden voor het gebruik van bijvoorbeeld materiaal uit biobanken t.b.v.
wetenschappelijk onderzoek gewaarborgd moeten worden. De Raad meent dat
dit kan zonder de privacy aan te tasten, zoals blijkt uit d gedragscode Goed
Gebruik die de Federatie van Medisch Wetenschappelijke Verenigingen
recentelijk heeft ontwikkeld voor het nader gebruik van lichaamsmateriaal.
                                                                      77
</pre>

====================================================================== Einde pagina 86 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 87 ======================================================================

<pre>6.4        OVERZICHT VAN DE STAND VAN ZAKEN
Vrijwel alle rapporten over ontwikkelingen in genomics vergelijken de
Nederlandse wetenschap met het buitenland en bevelen aan dat Nederland
voor de komende vijf jaar grote investeringen doet, waarbij bedragen tussen
226 miljoen EUR (500 M) en 272 miljoen EUR (600 M) zijn genoemd9. Een
groot deel van deze gelden is bestemd voor wetenschappelijk onderzoek,
waarvoor de rapporten algemene aanbevelingen doen.
Diverse mogelijke toepassingen die uit het genomicsonderzoek voortkomen
zullen ingrijpende maatschappelijke gevolgen hebben. Verscheidene rapporten
signaleren dan ook dat naast onderzoek naar toepassingen op het gebied van
genomics onderzoek naar ethische, juridische en maatschappelijke aspecten
gewenst is. In dit hoofdstuk worden eerst de vier belangrijkste rapporten met
aanbevelingen voor onderzoek op dit vlak beschreven. Vervolgens wordt een
overzicht gegeven van huidige onderzoeksprogrammas met aandacht voor de
maatschappelijke component.
6.4.1      RAPPORTEN
De vier belangrijkste rapporten met aanbevelingen voor onderzoek naar de
maatschappelijke component van genomics zijn het Strategisch Actieplan
Genomics, het rapport advies Tijdelijke Adviescommissie Kennisinfrastructuur
Genomics, de VWS-nota Toepassing van genetica in de gezondheidszorg en
het AWT-briefadvies Maatschappelijke aspecten van ontwikkelingen in de
humane genetica.
De eerste twee van deze rapporten spreken meer in het algemeen over
onderzoek naar maatschappelijke aspecten. Het strategisch actieplan genomics
benadrukt het belang van goede voorlichting en maatschappelijke discussies. In
de rapportage van de commissie Wijffels (advies Tijdelijke Adviescommissie
Kennisinfrastructuur Genomics) wordt het belang van onderzoek naar
maatschappelijke aspecten aangestipt, met daaraan gekoppeld een bedrag van
11,3 miljoen EUR (M 25) op een totaal van 272 miljoen EUR (M 600). Over
de specifieke invulling van dit bedrag worden echter geen uitspraken gedaan.
Geen van beide rapporten doet concrete aanbevelingen voor onderzoek naar
maatschappelijke, ethische, juridische of economische aspecten van genomics.
De VWS-nota en het AWT- briefadvies doen dit wél.
9
       Strategisch Actieplan Genomics en Tijdelijke Advies Commissie Genomics, zie bijlage 6
       78
</pre>

====================================================================== Einde pagina 87 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 88 ======================================================================

<pre>6.4.2      VWS-NOTA TOEPASSING VAN GENETICA IN DE GEZOND-
           HEIDSZORG
Niet alleen afzonderlijke commissies geven in hun rapporten aan dat onderzoek
moet worden verricht naar maatschappelijke aspecten van genomicsonderzoek.
De nota Toepassing genetica in de gezondheidszorg (VWS, TK 27 543, nr. 2)
onderstreept ook het belang van dergelijk onderzoek. In de nota is een apart
hoofdstuk gewijd aan juridische, ethische en maatschappelijke aspecten,
gekoppeld aan de positie van de consument/patiënt. Hierin wordt gesteld dat
de overheid tot taak heeft ervoor zorg te dragen dat voor de burger alle kansen
op erfelijk gebied benut worden. Eveneens is het een taak van de overheid
potentiële risicos op negatieve gevolgen voor de consument/patiënt te
vermijden. VWS heeft onder andere het Breed Platform Verzekerden en Werk
verzocht een voorstel te ontwikkelen hoe het vraagstuk van genetische risicos
voor maatschappelijke uitsluiting als gevolg van kennis over de genetische
constitutie aangepakt en opgelost zou kunnen worden. Dat voorstel zal beperkt
blijven tot het terrein van arbeid en verzekeringen. Verder schrijft VWS dat
onvoldoende onderzoek is gedaan naar de betekenis van de desbetreffende
genetische informatie voor patiënten en dragers van erfelijke aandoeningen,
waaronder risicokennis en het hulpaanbod dat hierbij effectief kan zijn. VWS
heeft toegezegd ZonMw opdracht te geven voor dergelijk onderzoek. Ook
wordt erkend dat het grootste risico van de kennis op het terrein van menselijke
genen schuilt in het gebruik van erfelijkheidstechnologie en erfelijkheids-
gegevens buiten de gezondheidszorg. Het waarborgen van de toegankelijkheid
tot verzekeringen en arbeidsmarkt voor alle burgers en daarmee ook voor
mensen met een (verhoogd risico op) aandoening of beperking is een speerpunt
van het overheidsbeleid. Ook juridische aspecten worden in de nota genoemd,
onder verwijzing naar een onderdeel van het ZON Programma Preventie,
waarin een eerste juridische verkenning is gedaan naar het recht om (niet) te
weten. VWS heeft dus al verscheidene acties ondernomen op het gebied van
maatschappelijke, ethische en juridische aspecten van genomics. Ook wordt
aangegeven dat op verschillende terreinen onvoldoende kennis aanwezig is. Dit
sluit aan bij de aanbeveling in diverse rapporten om meer onderzoek te
verrichten naar maatschappelijke, ethische en juridische aspecten. De visie van
VWS wordt nog eens onderstreept in het verslag aan de Tweede Kamer van
een schriftelijk overleg over deze nota (VWS, TK 27 543, nr. 3).
6.4.3      AWT- BRIEFADVIES MAATSCHAPPELIJKE ASPECTEN VAN
           ONTWIKKELINGEN IN DE HUMANE GENETICA
De AWT heeft in februari 2001 een verkenning uitgevoerd naar de
maatschappelijke gevolgen van de zich snel ontwikkelende kennis op het
                                                                       79
</pre>

====================================================================== Einde pagina 88 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 89 ======================================================================

<pre>gebied van genomics. Hij heeft in zijn briefadvies in dit kader belangrijke
themas geïdentificeerd. De themas zijn ingedeeld in vier clusters, die elk
afzonderlijk nader zijn uitgewerkt:
a.       Individueel gedrag en omgaan met kennis over genetische constitutie;
b.       Maatschappelijke, institutionele en culturele kaders;
c.       De juridische verankering van de nieuwe toepassingsmogelijkheden;
d.       De economische betekenis van de nieuwe toepassingsmogelijkheden.
De AWT geeft in zijn briefadvies een aantal conclusies en aanbevelingen op
basis van een voorgaande studie, uitgevoerd door TNO-STB. In deze studie is
het onderzoek naar maatschappelijke aspecten van genomics in kaart gebracht
(Dakhorst, 2000). Conclusies die de AWT getrokken heeft zijn onder meer dat
binnen de clusters a. en b. (zie hierboven) redelijk zicht is op vraagstukken die
onderwerp van verder onderzoek dienen te zijn. De disciplines die hierbij van
belang zijn (psychologie, sociologie, ethiek) leveren relevante basiskennis en
inzichten c.q. onderzoeksbenaderingen op, die te vertalen zijn naar specifieke
toepassingen in de humane genetica. Hiermee is niet gezegd dat op dit vlak
voldoende onderzoek is verricht, wel dat relatief snel een zinvolle
onderzoeksprogrammering kan worden opgesteld. Voor de andere twee
clusters (c. en d.) is dit in veel mindere mate het geval. Hier is nader
verkennend onderzoek nodig om vragen te formuleren die ten grondslag
kunnen liggen aan programmering van onderzoek.
NWO heeft 2,3 miljoen EUR uitgetrokken voor onderzoek naar de
maatschappelijke aspecten rond genomics (zie 6.4.4). De AWT is van mening
dat deze actie een goede eerste aanzet is, maar ontoereikend. De stimulering
vanuit NWO is van tijdelijke aard. De AWT pleit voor een structurele
financiering van maatschappelijk onderzoek. In het buitenland (VS, Duitsland)
wordt al structureel een vast percentage (ca. 5%) besteed aan economisch,
juridisch, sociaal, psychologisch en ethisch onderzoek. De AWT geeft hierbij
het belang van onderzoek in Europees verband aan, omdat veel van de
maatschappelijke aspecten niet alleen in Nederland spelen, maar ook
internationaal.
6.4.4      NWO-PROGRAMMA M AATSCHAPPELIJKE COMPONENT
           GENOMICS
Het NWO-Programma Maatschappelijke Component Genomics is inmiddels
gestart als onderdeel van de activiteiten van het Regie-orgaan Genomics en
heeft als doelstelling: onderzoek naar de maatschappelijke component van
genomics-onderzoek, inclusief communicatie en interactie tussen genomics-
onderzoek en de maatschappij. Het onderzoek naar de maatschappelijke
component van het genomics-onderzoek betreft:
       80
</pre>

====================================================================== Einde pagina 89 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 90 ======================================================================

<pre>1.       De mogelijke gevolgen van het genomics-onderzoek, de normatieve
         beoordeling daarvan en eventuele regulering of bijsturing.
2.       Het proces van interactie tussen enerzijds maatschappelijke discussies
         en besluitvorming over doelen, middelen en gebruik van resultaten
         van het genomics-onderzoek en anderzijds huidige en toekomstige
         mogelijkheden van het onderzoeksgebied.
3.       Fundamentele vragen die door het genomics-onderzoek worden
         opgeroepen.
In dit programma kunnen zowel empirische als normatieve studies zinvolle
bijdragen leveren en elkaar aanvullen en ondersteunen.
Bij het opstellen van dit programma is men uitgegaan van het door de
commissie Wijffels geadviseerde bedrag van 22,7 miljoen EUR Voor de eerste
subsidieronde is 2,3 miljoen EUR beschikbaar uit eigen middelen van NWO.
Na de nadere uitwerking van het programma (medio 2002) zal meer
financiering beschikbaar komen.
6.4.5    Onderzoeksprogramma Programma evaluatie regelgeving;
         deelprogramma Toepassing genetica in de gezondheidszorg; juridische
         aspecten (ZonMw)
Binnen het programma evaluatie regelgeving bestaat het deelprogramma
Toepassing genetica in de gezondheidszorg; juridische aspecten. Dit is het
laatste deelprogramma van het programma evaluatie regelgeving dat bij
ZonMw loopt tot en met 2001. In het deelprogramma wordt in kaart gebracht
welke vragen rakend aan de rechtspositie van de patiënt/consument zich
opdringen naar aanleiding van de benuttingsmogelijkheden van de genetica in
de gezondheidszorg. Uiteindelijk dient het huidige stelsel van wet- en
regelgeving te worden getoetst op doeltreffendheid en beschermingsniveau. Dit
deelprogramma, met een totaal budget van 0,19 miljoen EUR, is het enige
programma gericht op de juridische aspecten van het genoomonderzoek.
                                                                     81
</pre>

====================================================================== Einde pagina 90 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 91 ======================================================================

<pre>82</pre>

====================================================================== Einde pagina 91 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 92 ======================================================================

<pre>7          CO N C L U S I E S EN AANBEVELINGEN
In dit hoofdstuk geeft de RGO een overzicht van zijn conclusies en aanbe-
velingen uit de vorige hoofdstukken. De Raad komt tot de conclusie dat met
behulp van financiering uit de eerste, tweede en derde geldstroom al heel veel
onderzoek op het gebied van genomics is uitgevoerd of gestart. Door het Regie-
orgaan Genomics worden zwaartepunten ingesteld op vier themas, waaronder
infectieziekten en multifactoriële aandoeningen. De impuls die uitgaat van de
huidige stimulering van genomics zal op termijn zonder enige twijfel leiden tot
veranderingen in de medische praktijk, alleen al door verdieping van het
inzicht in de pathogenese van vele aandoeningen. De Raad verwacht evenwel
dat veel van de voorspelde toepassingen van de kennis over het genoom pas op
de langere termijn in de praktijk zullen komen. In dit advies geeft de Raad
prioriteit aan die aandachtsvelden waar praktische toepassingen van het
onderzoek binnen korte termijn (vijf jaar) consequenties zullen hebben voor de
medische praktijk.
Hieronder worden de aanbevelingen per aandachtsveld behandeld, waarbij ter
onderbouwing enkele voorbeelden uit de vorige hoofdstukken zijn geselec-
teerd.
7.1        D IAGNOSTIEK OP HET GEBIED VAN DE MICROBIOLOGIE EN
           DE PATHOLOGIE
Voor de komende jaren liggen grote beloften op het terrein van de diagnostiek,
zowel voor het individu als op populatieniveau. Daarbij dient men zich steeds
af te vragen: helpt diagnostiek op DNA-niveau? Wat voegt het toe aan de
bestaande diagnostiek? Klinisch onderzoek en HTA-onderzoek zijn nodig om
op die vragen een antwoord te geven. Nieuwe diagnostische technieken voor
bepalingen op DNA-niveau bevinden zich in verschillende stadia van ontwik-
keling. Op een aantal terreinen, waaronder de diagnostiek van leukemieën en
tuberculose, zijn de DNA-technieken zover ontwikkeld dat ze in de klinische
praktijk kunnen worden toegepast of inmiddels al worden toegepast. Voor deze
groep, de reeds ontwikkelde technieken, is het van belang te weten of diagnos-
tiek op DNA-niveau meerwaarde kan hebben boven bestaande technieken, of
dat DNA-diagnostiek aanvullend onderzoek is. Essentieel is dat een vergelijking
plaatsvindt met bestaande, conventionele methoden. Daarbij moet niet alleen
gelet worden op specificiteit, sensitiviteit, snelheid en kosten van de bepaling,
maar met name ook op de impact op public health, patiëntveiligheid en
                                                                        83
</pre>

====================================================================== Einde pagina 92 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 93 ======================================================================

<pre>kwaliteit van zorg. Soorten van onderwerpen waar dit onderzoek op gericht
kan worden zijn:
-        Tuberculose: is het mogelijk en zinvol de conventionele diagnostiek
         (waaronder de sputumkweek) te vervangen door een snelle DNA-test
         met bredere toepassingsmogelijkheden?
-        Antibiotica-gevoeligheidsbepaling: kunnen conventionele antibiotica-
         gevoeligheidstesten worden vervangen door DNA-technieken bij de
         diagnostiek van multiresistente Staphylococcus aureus (MRSA) en
         vancomycine-resistente enterococcen (VRE) en andere microorga-
         nismen?
-        Humaan Papilloma Virus (HPV): wat is de waarde van DNA-
         diagnostiek op HPV bij de screening op cervixarcinoom? De RGO
         acht het raadzaam bij dergelijk onderzoek ook de consequenties voor
         de organisatie van de zorg te bezien.
Ook voor diagnostische DNA-bepalingen die nog in ontwikkeling zijn is het
belangrijk te letten op voor- en nadelen ten opzichte van bestaande, conventio-
nele technieken. Ofschoon de nieuwe mogelijkheden voor diagnostiek met
behulp van DNA-bepalingen legio zijn, beveelt de Raad aan het onderzoek in
eerste instantie te richten op bepalingen waarvan de uitkomst praktische
consequenties zal hebben, zoals bijvoorbeeld het vaststellen van een prognose
of het instellen van een bepaalde behandeling.
7.2        FARMACOGENETICA
Op grond van het signalement van de Gezondheidsraad over farmacogenetica
en recente publicaties op dit gebied concludeert de RGO dat de resultaten van
onderzoek op het gebied van geneesmiddelenmetabolisme het dichtst bij
toepassing in de praktijk liggen. Op basis van de huidige kennis over relevante
polymorfismen kunnen nog geen betrouwbare voorspellingen gedaan worden
over de optimale dosering voor het individu.
De aanbevelingen luiden als volgt:
-        Om dosisaanpassing op grond van genotypering in de praktijk
         mogelijk te maken is onderzoek nodig bij grotere groepen patiënten
         dan tot nu toe het geval is.
-        Meer onderzoek is nodig om bij individuele patiënten een voorspelling
         te kunnen doen over het metabolisme van bepaalde geneesmiddelen
         op grond van hun genotype. Daarbij zal tevens de kosten-effectiviteit
         van genotypering t.b.v. dosisaanpassing beoordeeld moeten worden.
In het hoofdstuk over farmacogenetica geeft de Raad enkele voorbeelden van
geneesmiddelen die door hun bijwerkingen of moeizame dosering in onbruik
       84
</pre>

====================================================================== Einde pagina 93 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 94 ======================================================================

<pre>zijn geraakt en waarvan de bijwerkingen berusten op de genetische variaties in
het metabolisme.
Het voorspellen van ongevoeligheid of overgevoeligheid voor bepaalde
farmaca is een toepassing die waarschijnlijk nog ver van de praktijk ligt. Toch
zou het nuttig zijn als men door een eenvoudige bepaling responders van non-
responders kon onderscheiden, in het bijzonder bij kostbare geneesmiddelen
met een aanzienlijk percentage non-responders. Ook de verschillen in effect
van bepaalde geneesmiddelen bij diverse etnische groepen dienen onderzocht
te worden. De Raad beveelt aan het onderzoek in deze richting toe te spitsen
op polymorfismen die voor de praktijk interessant zijn.
7.3        ONTWIKKELING VAN GENEESMIDDELEN EN NIEUWE INTER-
           VENTIES
De bioinformatica is essentieel gebleken voor de ontwikkeling van geneesmid-
delen op basis van genomics. Er is behoefte aan bijvoorbeeld virtuele drie-
dimensionale weergave van eiwitten, identificatie van aangrijpingspunten en
strategieën voor het zoeken in databanken. De RGO verwacht dat de reeds
ingezette intensivering van het genoomonderzoek (met inbegrip van het
eiwitonderzoek) voldoende impuls zal geven om ook in de toekomst nieuwe
aangrijpingspunten voor behandeling te identificeren.
De ontwikkeling van gentherapie met non-virale vectoren gaat zo snel, dat
klinische toepassing binnen afzienbare tijd mogelijk lijkt. Klinisch onderzoek is
nodig om de waarde van gentherapie in de praktijk te bepalen. Op dit moment
is daar geen financieringsbron voor. De Raad beveelt dan ook aan (financiële)
ruimte te scheppen voor translationeel onderzoek, d.w.z. onderzoek dat nodig
is om de gentherapie uit het laboratorium naar de klinische situatie over te
brengen. Tevens dient het aantrekkelijk te worden voor bedrijven om in deze
ontwikkeling te investeren, bijvoorbeeld door te zorgen dat een registratie van
deze vectoren mogelijk wordt. Mogelijkheden voor financiering van dit
onderzoek zijn onder meer te vinden in het fundamenteel-strategische
Innovatiegericht Onderzoeksprogramma (IOP) Genomics of het ICES-KIS
programma, maar ook financiering door middel van een nieuw (deel)-
programma bij ZonMw behoort tot de mogelijkheden.
Naar verwachting zal het genoomonderzoek ook tot innovatie in de ontwikke-
ling van vaccins leiden. Ofschoon deze toepassing mogelijk verder van de
praktijk staat dan gentherapie, zal de ontwikkeling waarschijnlijk zeer snel gaan.
De RGO meent dat onderzoek in deze richting ondersteuning verdient. Naar
het oordeel van de Raad hoort innovatieve vaccinontwikkeling op basis van
                                                                         85
</pre>

====================================================================== Einde pagina 94 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 95 ======================================================================

<pre>genomics bij het onderzoeksthema Infectieziekten. Het ligt dan ook voor de
hand dat het Regie-orgaan genomics de gewenste ondersteuning biedt.
7.4         MULTIFACTORIËLE AANDOENINGEN
De aandacht voor multifactoriële aandoeningen is in dit advies beperkt geble-
ven tot aandoeningen met een bekende erfelijke (monogenetische) component
waarbij preventieve en/of therapeutische interventies mogelijk zijn (zie 7.5).
Aandoeningen waarbij zwakke associaties met genen zijn en waarbij
omgevingsinvloeden een grote rol spelen, hebben in dit advies niet expliciet
aandacht gekregen. Het ontstaan van multifactoriële ziekten is één van de
inhoudelijk themas die uitgangspunt zijn geweest voor de invulling van de
nationale strategie voor genomics, uit te voeren door het Regie Orgaan
Genomics. De RGO verwacht dan ook dat er de komende jaren voldoende
aandacht voor onderzoek in deze richting is, o.a. onderzoek naar gen-
omgevingsinteracties (nature-nurture). Op termijn zal wellicht prioritering
nodig zijn, zeker als de (fundamentele) kennis blijft groeien maar de groei in de
onderzoekinfrastructuur stabiliseert. De Raad heeft zich voorgenomen een
afzonderlijk advies over multifactoriële aandoeningen en gen-omgevingsinter-
acties uit te brengen.
7.5         ERFELIJKE ZIEKTEN OP VOLWASSEN LEEFTIJD
De vier casusbeschrijvingen in het gelijknamige hoofdstuk illustreren het belang
van kennis over de relatie tussen fenotype en genotype van bepaalde chroni-
sche aandoeningen. Die kennis is essentieel om verantwoorde beslissingen te
kunnen nemen over interventies op populatieniveau, zoals screening. Kennis
over erfelijke aanleg voor deze aandoeningen kan onder bepaalde condities
aanleiding zijn tot familieonderzoek. Eén van die condities is de mogelijkheid
om therapeutisch of preventief in te grijpen. De kennis rond de beschreven
aandoeningen is niet in alle gevallen even ver en in gelijke richting ontwikkeld.
Een algemene aanbeveling is dan ook dat het onderzoek zich in eerste instantie
moet toespitsen op een grondige beschrijving van de relatie tussen fenotype en
genotype bij chronische aandoeningen die zich lenen voor preventieve of
therapeutische maatregelen.
Behalve de relatie tussen genotype en fenotype illustreren de casusbeschrijvin-
gen elk weer een ander aspect van de toepassing van genetische kennis, de
bijkomende problemen en het onderzoek dat kan bijdragen aan een oplossing
van die problemen.
       86
</pre>

====================================================================== Einde pagina 95 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 96 ======================================================================

<pre>- Voor hemochromatose is vooral kennis nodig over de vraag hoe vaak
  de homozygote en heterozygote toestand tot ziekte leidt, en tot welke
  ziekte, voordat besloten kan worden over het al dan niet instellen van
  een landelijke vorm van genetische screening. Wellicht is screening
  meer aangewezen bij subgroepen van personen die reeds een ziekte
  hebben (diabetes, leverziekte). Een studie daarnaar zou tevens moeten
  ingaan op de onzekerheden die ook de Gezondheidsraad al in zijn
  rapport over HC signaleerde. Onderzocht dient te worden of geno-
  typering voor screeningsdoeleinden een meerwaarde heeft boven de
  conventionele biochemische (fenotypische) diagnostiek. Het is wense-
  lijk de kennis over de betrokken genen toe te passen in pathologisch-
  anatomisch onderzoek naar de rol van hemochromatose bij de
  progressie van chronische leverziekten.
- Bij familiare hypercholesterolemie is sprake van een groot aantal
  mutaties die niet alle een even groot risico op het ontwikkelen van hart
  en vaatziekten geven. Hier is het nodig om eerst te onderzoeken welke
  mutaties de grootste risicos geven, alvorens DNA-technieken in te
  zetten bij familieonderzoek. De consequenties van familiaire hyper-
  cholesterolemie voor de verzekerbaarheid onderstrepen de noodzaak
  van onderzoek naar juridische aspecten (zie ook 7.6).
- Om onnodige (invasieve) diagnostiek en ernstige complicaties van
  familiale mediterrane koorts (FMF) te voorkomen is onderzoek naar de
  relatie genotype-fenotype en naar de penetrantie van de mutatie nodig.
  Onderzocht moet worden in hoeverre DNA-diagnostiek en genetische
  screening of familieonderzoek in bepaalde etnische groepen kan
  bijdragen aan het voorkómen van van FMF. Naar aanleiding van dit
  voorbeeld beveelt de Raad aan bij het genoomonderzoek voldoende
  aandacht te schenken aan de verschillende etnische groepen in de
  Nederlandse bevolking. Daarbij dient men rekening te houden met
  culturele aspecten die relevant zijn voor genetisch onderzoek, zoals
  consanguiniteit in bepaalde bevolkingsgroepen.
- Onderzoek naar de relatie tussen fenotype en genotype heeft
  uitgewezen dat een genetische screening op factor V Leiden niet zinvol
  is. Bij een afweging van het individuele risico op veneuze trombose
  heeft de bepaling van de mutatie een ondergeschikte rol. Onderzocht
  dient te worden in hoeverre die bepaling binnen families waarin
  veneuze trombose voorkomt nuttig is voor preventie of behandeling.
  Het voorbeeld van factor V Leiden illustreert tevens het belang van
  epidemiologisch onderzoek met aandacht voor de relatie fenotype-
  genotype, dat uitwijst of screening al dan niet zinvol is.
                                                                 87
</pre>

====================================================================== Einde pagina 96 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 97 ======================================================================

<pre>7.6         MAATSCHAPPELIJKE ASPECTEN
Bij het beschouwen van de nieuwe toepassingen van genetische kennis rijzen
vragen waaruit de RGO concludeert dat de financiering van het onderzoek
naar ethische en juridische aspecten gecontinueerd moet worden. In de hoofd-
stukken over diagnostiek, farmacogenetica en erfelijke ziekten op volwassen
leeftijd zijn enkele van die aspecten met name genoemd. De vraagstukken die
prioriteit verdienen zijn nader beschreven in hoofdstuk 6 (Maatschappelijke
aspecten van het genoomonderzoek). De Raad verwacht dat het onderzoek
naar ethische aspecten een plaats zal kunnen krijgen binnen het NWO
Programma Maatschappelijke Component Genomics. Zoals eerder gesteld
verdient ook het ZonMw-deelprogramma Toepassing genetica in de gezond-
heidszorg; juridische aspecten voortzetting.
Voorrang zou gegeven moeten worden aan onderzoek dat zich richt op de
consequenties van toepassingen die nu al in de praktijk mogelijk zijn, zoals
bijvoorbeeld genetische screening op hemochromatose. Per toepassing dient
een afweging gemaakt te worden tussen de verwachte voordelen en mogelijke
nadelige consequenties. Voor de besluitvorming over genetische screening is
het belangrijk te weten hoe vrijblijvend of directief zon screening mag zijn, en
hoe bij een maximum aan keuzevrijheid toch een zo groot mogelijk aantal
deelnemers te bereiken is.
De Raad onderkent dat kennis over iemands genetische constitutie ongewenste
bijeffecten kan hebben. Dit komt naar voren bij de bepaling van polymorf-
ismen t.b.v een optimale geneesmiddelendosering: bepaalde polymorfismen
kunnen geassocieerd zijn met een verhoogd risico op een ernstige aandoening.
Als het mogelijk wordt geneesmiddelen individueel te doseren op grond van
dergelijke polymorfismen, zal het nodig zijn onderzoek te doen naar de
psychologische gevolgen van kennis over die verhoogde risicos.
Kennis over verhoogde risicos kan tevens een ongunstige invloed hebben op
verzekerbaarheid of toegang tot werk. De Raad vindt dat regelgeving (zo nodig
in Europees verband) die ongunstige invloed moet tegengaan. In het kader van
de het Programma Evaluatie Regelgeving Gezondheidszorg van ZonMw kan
bezien worden in hoeverre de huidige regelgeving voldoet. De minister van
VWS heeft ZonMw daarover al geconsulteerd. Gezien de snelle ontwikkelingen
op het gebied van genomics dient de evaluatie van de wetgeving op gezette
tijden herhaald te worden. Als blijkt dat de regelgeving aangepast moet
worden, dient het gebruik van patiëntengegevens voor wetenschappelijk
onderzoek mogelijk te blijven (zie onder).
        88
</pre>

====================================================================== Einde pagina 97 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 98 ======================================================================

<pre>7.7        GEBRUIK          VAN        PATIËNTGEGEVENS              EN LICHAAMS-
           MATERIAAL
De RGO signaleert een spanningsveld tussen privacybescherming enerzijds en
de beschikbaarheid van gegevens en lichaamsmateriaal voor wetenschappelijk
onderzoek anderzijds. In Nederland bestaan unieke mogelijkheden voor
onderzoek naar de rol van genen als prognostische factor voor bepaalde
aandoeningen. Een gegevensverzamelingen zoals het landelijke pathologisch-
anatomische archief (PALGA) is in het buitenland (behalve wellicht in
gedeelten van Denemarken en Zweden) niet voorhanden. Verder zijn in
Nederland diverse biobanken, waarin goed gedocumenteerd materiaal over
perioden van 20 tot 30 jaar is verzameld. Biobanken bestaan weliswaar ook in
het buitenland, maar Nederland heeft het voordeel van een uniforme goede
gezondheidszorg en een goede bevolkingsregistratie, waardoor mensen in hun
ziekte en levenstraject gemakkelijker te volgen zijn. Dit maakt het mogelijk
onderzoek te doen waarvoor in bijvoorbeeld Groot-Brittannië nu speciaal een
biobank wordt opgezet10. Bovendien zijn buitenlandse biobanken (zoals
Nurses study en Physicians Health study in de VS) vaak gericht op
geselecteerde populaties.
De Raad vindt dan ook dat gezocht moet worden naar mogelijkheden om het
in Nederland verzamelde materiaal te gebruiken voor onderzoek dat
uiteindelijk de gezondheidszorg ten goede zal komen. Het gesignaleerde
knelpunt verdient aandacht in de nationale strategie die door het Regie-orgaan
genomics wordt opgesteld. Aan een oplossing kan bijgedragen worden door
bijvoorbeeld een voortzetting van het Programma Evaluatie Regelgeving
Gezondheidszorg van ZonMw, gericht op de afweging tussen privacy-
bescherming en gegevensverzameling. Zon (deel)programma dient een
antwoord te geven op de vraag hoe men binnen de Europese regelgeving een
optimaal en maatschappelijk verantwoord gebruik van patiëntengegevens
mogelijk kan maken. Uit de resultaten van zon programma dient tevens
duidelijk te worden of, en zo ja, hoe de Nederlandse wetgeving op dit punt
veranderd moet worden. Mocht de wetgever het nodig achten onderzoeks-
voorstellen vooraf te toetsen op verantwoord gebruik van de biobanken, dan
zou de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) daarvoor een
goede kandidaat zijn.
10
       Voor actuele informatie over BioBank UK: www.wellcome.ac.uk/en/1/biovenpop.html
                                                                              89
</pre>

====================================================================== Einde pagina 98 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 99 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 99 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 100 ======================================================================

<pre>RE F E R E N T I E S
Aitman TJ. DNA microarray in medical practice. Br Med J 323: 611-615, 2001.
Allaerts W. Zeggenschap Lichaamsmateriaal bij Nader Gebruik:
Zelfregulering en wettelijke regelgeving moeten elkaar aanvullen. Mediator 13:
26-28, 2002.
Allen K, Williamson R. Should we genetically test everyone for haemochroma-
tosis? J Med Ethics 25: 209-214, 1999.
Ben-Chetrit E, Levy M. Familial mediterranean fever. Lancet 351: 659-664,
1998.
Beutler E et al. Penetrance of 845GâA (C282Y) HFE hereditary haemo-
chromatosis mutation in the USA. Lancet 359: 211-218, 2002.
Bonten MJM et al. Wat te doen als men vancomycine resistente enterokokken
aantreft? Ned Tijdschr Geneeskd 144: 2545-2549, 2000.
Breuning MH, Bakker E. Van gen naar ziekte; marenostrine en familiale
mediterrane koorts. Ned Tijdschr Geneeskd 144: 1728-1730, 2000.
Cosmi B et al. Value of family history in identifying women at risk of venous
thromboembolism during oral contraception: observational study. Br Med J
322:1024-1025, 2001.
Dakhorst J, Enzing CM. Innventarisatie van het Nederlands onderzoek op het
terrein van de maatschappelijke aspecten van het Humane Genome Project.
Delft: TNO-STB, 2000; TNO-rapport STB-00-42.
Devilee P et al. Van gen naar ziekte; van BRCA1 of BRCA2 naar
mammacacinoom. Ned Tijdschr Geneesk 144: 2549-2551, 2000.
Eisenberg S et al. Diagnosis of familial Mediterranean fever by a molecular
genetics method. Ann Int Med 129: 539-542, 1998.
Fodde R et al. APC, signal transduction and genetic instability in colorectal
cancer. Nature reviews cancer 1:55-67, 2001.
Gezondheidsraad: Prenatale screening: Downsyndroom, neurale buisdefecten,
routine-echoscopie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2001; publicatie nr. 2001/11.
                                                                       1
</pre>

====================================================================== Einde pagina 100 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 101 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad: Farmacogenetica. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000;
publicatienr. 2000/19.
Gezondheidsraad: Familiaire hypercholesterolemie en de Wet op de medische
keuringen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2001; publicatie nr. 2001/26.
Gezondheidsraad: Vroege opsporing van ijzerstapelingsziekte. Den Haag:
Gezondheidsraad, 1999; publicatie nr. 1999/21.
Gezondheidsraad: Commissie DNA-diagnostiek. DNA-diagnostiek. Rijswijk:
Gezondheidsraad, 1998; publikatie nr 1998/11.
Gezondheidsraad: Commissie screening erfelijke en aangeboren aandoeningen.
Genetische screening. Den Haag, 1994; publicatie nr 1994/22.
Giordano PC. Hemoglobinopathieën in Nederland. Diagnostiek, epidemiologie
en preventie [proefschrift]. Leiden, 1998. Zie ook Ned Tijdsch Geneeskd 144:
1910-1913, 2000.
Heijboer H et al. Een jaar neonatale screening op sikkelcelziekte in het Emma
Kinderziekenhuis / Academisch Medisch Centrum. Ned Tijdsch Geneeskd 145:
1795-1799, 2001.
Holzman NA, Marteau TM. Will genetics revolutionize medicine? New Engl J
Med 343: 141-144, 2000.
Kruijff AF, Schreuder RF. Toekomstscenarios Voorspellende Geneeskunde.
Den Haag: Rathenau Instituut, 1999; werkdocument 73.
Manson WL, Snelle detectie van actieve en latente Mycobacterium tuberculosis-
infecties met nieuwe test. Ned Tijdschr Geneeskd 145: 1762, 2001.
Middeldorp S et al. A prospective study of asymptomatic carriers of the Factor
V Leiden mutation to determine the incidence of venous thromboembolism.
Ann Intern Med 135:322-327, 2001.
Nebert DW, Bingham E. Pharmacogenomics: out of the lab and into the
community. Trends Biotechn 19:519-523, 2001.
Nederlandse Hartstichting: Strategie Vascular Genomics. Den Haag, april 2001.
Nobbenhuis MA et al. Relation of human papillomavirus status to cervical
lesions and consequences for cervical-cancer screening: a prospective study.
Lancet 354: 20-25, 1999.
NVOG-standpunt nr.9 HPV en cervixpathologie, februari 1999.
       2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 101 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 102 ======================================================================

<pre>Roses AD. Pharmacogenetics and future drug development and delivery. Lancet
355:1358-1361, 2000.
Scully E (ed.). Case Records of the Massachusetts General Hospital. New Engl J
Med 341: 539-599, 1999.
Sijbrands EJ et al. Mortality over two centuries in large pedigree with familial
hyper-cholesterolaemia: family tree mortality study. Br Med J 322: 1019-1023,
2001.
Steen LF van der et al. Uitbraak van vancomycine resistente Enterococcus
faecium op een afdeling Nefrologie. Ned Tijdschr Geneeskd 144: 2568-2572, 2000.
Umans-Eckenhausen MAW et al. Review of first 5 years of screening for familial
hyper-cholesterolaemia in the Netherlands. Lancet, 357: 165-168, 2001.
Umans-Eckenhausen MAW et al. Opsporing van patiënten met familiaire
hyper-cholesterolemie in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 143: 1157-1161, 1999.
Veer LJ van t et al. Gene expression profiling predicts clinical outcom of breast
cancer. Nature 415: 530-536, 2002.
Vineis P et al. Misconceptions about the use of genetic tests in populations.
Lancet 357: 709-712, 2001.
VWS: Toepassing van genetica in de gezondheidszorg; beleidsnota. Tweede
Kamer, vergaderjaar 2000-2001, 27 543, nr. 2.
VWS: Toepassing van genetica in de gezondheidszorg; verslag van een
schriftelijk overleg. Tweede Kamer, vergaderjaar 2000-2001, 27 543, nr. 3.
VWS: Evaluatie Wet op de medische keuringen. Brief van de minister van
VWS aan de Tweede Kamer, vergaderjaar 2001-2002, 28 172 nr. 1.
Wannet WJB, de Neeling AJ en Geubbels ELPE. MRSA in Nederlandse
ziekenhuizen: surveillance-resultaten 1998-1999 en toekomstige ontwikkelingen.
Infectieziekten Bulletin 12:15-18, 2000.
Weide J van der et al. Benodigde dagdosis fenytoïne verlaagd bij genetisch
bepaald traag geneesmiddelmetabolisme en onbeïnvloed bij gelijktijdig gebruik
van andere anti-epileptica. Ned Tijdschr Geneeskd 145:312-315, 2001.
                                                                         3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 102 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 103 ======================================================================

<pre>Geraadpleegde web-sites
www.cdc.gov/genetics/
www.cdc.gov/ncidod/hip/Lab/FactSheet/mrsa.html
www.hemochromatose.nl
www.wellcome.ac.uk/en/1/biovenpop.html
     4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 103 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 104 ======================================================================

<pre>LI J S T VAN AFKORTINGEN
AFLP        geamplificeerd fragmentlengte polymorfisme
AMC         Academisch Medisch Centrum
AWT         Adviesraad voor het Wetenschaps- en Technologiebeleid
BCG         Bacillus Calmette-Guérin
BRCA        borstkanker-gen
CF          cystic fibrosis, taaislijmziekte
CHT         congenitale hypothyreoïdie
CIN         cervical intra-epitheliale neoplasie
DNA         deoxyribonucleïnezuur
FCH         familiaire gecombineerde hyperlipidemie
FH          familiaire hypercholesterolemie
FISH        fluorescentie in situ hybridisatie
FMF         familiale mediterrane koorts
HC          primaire hemochromatose
HIV         humaan immunodeficiëntie virus
HPV         humaan papilloma virus
HTA         Health Technology Assessment
HVN         Hemochromatose Vereniging Nederland
ICES-KIS    Interdepartementale Commissie Economische Structuur en
            Kennis Infrastructuur
INH         isoniazide
IOP         Innovatiegericht Onderzoeksprogramma
LDL         low density lipoproteïne
MRD         minimal residual disease
mRNA        messenger RNA
MRSA        methicilline resistente Staphylococcus aureus
MW-NWO      Gebied Medische Wetenschappen van NWO (sinds 15 juni
            ZonMw)
NAT         N-acetyltransferase
NVOG        Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
NWO         Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek
OCenW       Ministerie van Onderwijs, Cultuur en Wetenschappen
PALGA       Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief
PCR         polymerase chain reaction
PKU         phenylketonurie
RFLP        restriction fragment length polymorfism
RGO         Raad voor Gezondheidsonderzoek
RNA         ribonucleïnezuur
StOEH       Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie
TCA         tricyclisch antidepressivum
TMTP        thiopurine methyltransferase
TNO         Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk
            onderzoek
TNO-STB     TNO Strategie, Technologie en Beleid
                                                                  1
</pre>

====================================================================== Einde pagina 104 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 105 ======================================================================

<pre>VRE    vancomycine-resistente Enterococcus
VSOP   Vereniging voor Samenwerkende Ouder- en
       Patiëntenorganisaties betrokken bij erfelijke en/of aangeboren
       aandoeningen
VWS    Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
WBP    Wet bescherming persoonsgegevens
WGBO   Wet op de geneeskundige behandelovereenkomst
ZON    ZorgOnderzoek Nederland (sinds 15 juni 2001 ZonMw)
ZonMw  ZorgOnderzoek Nederland Medische Wetenschappen
     2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 105 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 106 ======================================================================

<pre>BIJLAGE |

Minin win Velkegarendhuid, Welzijn en Spar

Da waorzitter van de Raad voor Gezondheidsonderzeek
grat. dr. HGM. Resijmans

Postbus 16062

2500 BB GEN HAAG

Cann barre: k Urd ekrrgar Er Doe eri narr Dan Haeg
BIOACT-ZO5BIE2 CIM. Vow o7o- 3405057 9 8 APR 2000
t a Fiqlageyirt Lee krimi

Ardviesvraag Public Health an Genomes

Geachte heer Kooijmans,

Op de belaiderarrainan waarvoor VWS [medelverantwanrdelijkhasdl draagt, is sprake van aan
aantal maatschappelijke en watenschappeljktechnalcgische antwskkebngen die fot
aanzienlijke varandaringan van de getondheidssector aanbeiding zullen geven. Die
veranderingen batrallen in steante san omslag in denken van zeekiegsricht naar
gezondhesdsgericht, van cure naar preventie, Binnen het ministerie van VWS zijn die
veranderingen nader geduid en zijn twee daaraan gerelateerde kennislacunes geïdentificeerd,
de Eggen op de gabieden Public Health en Genomics. De komende jaren zullen deze
gebieden in het onderzoeks- en kennisbeleid van OCenW en VWS een prominente plaats
krijgen, vanuit header observatia dat deze kennisgebieden onvoldoenda binnen de huidige
kennisinlrestructuur warden öõgapakT,

Orie vraag aan de RGD it om vant het porpartsal van het velkgerendheid- an
pezondhesdszorgbeleid de kennislacunes op het gebied van Public Heath en Genomics nader
in kaart te brengen en aanbevelingen te doen op welke wijze het onderzoek naar deze
theme's het beate gestalte kan krygen binnen de Nederlandse kanniaintraamretuur. De
vraagstellingen die achter de container-begriopen “Public Health en ‘Genomics’ schuil gaan,
zjn bread an batratien veal aspecten. De vraag aan de RGO is de eaaantie van de bedoelde
gebieden in onderzoekstermen te benoemen en aan te gevan wat er nodig is om beide
gebieden op aan adequaat niveau te verankeren in de huidige kennisinfrestructuur. Ge
problsambaleving onzerzijds ia dat de huidige kannisinfraamruttuur naat kä ingertht om de
bedoelde kennislacunes adequaat op te vullen. Er zijn nag weinig kaders van “aart de
ralewante vragen kunnen worden opgepakt, Niguwe onderroekpragtamma’s an nieuwe,
multidisciplinair samengestelde onderzoekteams lijken nodig om in de boven geduide
kenmislacunds lä voorzien.

Peartun 200 Ba sce ocean: Corporate uiinksiens  Irzarnaisdren:
2600 EN BEH HAAG Poe raketten fh Sey Reh GEN Far] Dr Eo Pe ae |
Telefzon O70) 240 TENI 2:01 WE DEN HAAG mat earmaldieg ver de

Faw HOH 300 TE Zi dem en hes Lem ve

deca bret.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 106 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 107 ======================================================================

<pre>Klirägiarim van Volkegszendhaid, Welzijn an Sport

Mad
Fa

Karrneri

BIQNCT-20597162

De adviesvraag betreft dus in belangrijke mate een afbakeningsvraag. De uitnodigng ia de
afbakening met te nauw te kiezen en tevera de reeds bestaande invulling en programma’s
ap dit e bid in ogenschouw 1e neman, Met betrekking rot Public Health zouden wa ket 20
prijs stellen wanneer u “vragen met betrekking tet determinanten van gezondheid (wat
ervaren we als gezond) en de relatia tueean gedrag en gezondheid’ nadrukkelijk im
agenschouw wit nemen. Wij westen dat binnen de RGO wordt overwagen be advigeren aver
het onderzoek op het gebied van de sociale geneeskunde an de arbeidsgeneeskunde. Deze
onderwerpen hebben duidelijke Public Health aspecten. Wij kunnen ons voorstellen dat u
deze onderwerpen men plaats kunt geven binnen de thematiek van Public Health.
Cantactpersoon binnen VWS vaar dit onderwerp is mw dra. P.A, Loekemsijer, Tel 070: —
3407270.

Wat betreft het thema Genomics gaat het ont nadrukkelijk om de kannekontwikkaling die
nadig ia am de producten, hulpmiddelen en zorg-praktijken dee voortkomen wt genomics op
gen verantwoorde wijze maatechapgelijk in te bedden, Het prekliniache onderzoek krijgt
reeds veel aandacht. Wat echter met het cog op de toskomst ook nadin is, ie
kenmikontmikkeling ap het gebied van klimsche toepossingen en maatschappelijke effecten.
Wij verzoeken u uw advisering randam genamics meat name te richten op de klinische an
maatschapgalijke aspecten, uiteraard rekening houdend met de initiatieven en pragramma’s
oo hat praklimischa vlak. Contactipersoon binnen VWS voor dit onderwerp is dhr drir. CM.
Vos, tel 070 - 3405057.

Wij verzoeken u de megelijkheden te barn deze ondarmergpen müg dit jaar te agenderen. De
advisering kan wat ons betreft in fasen en in de vorm van deelrapporten plaats vinden, In
principe zijn Public Health en Genomics aparte onderwerpen en verderen ze aparte
advisarimg. Er lijkt evenwel enige sprake van overlap, In hoeverre u de thema’s gezamenlijk
dan wel gescheiden of nog verder oppespiitst in subthema's wilt behandelen, laten wij
graag over aan uw inzicht, Wij stellen ons voor in hat kader van de woorbersiding van het
werkprogramma 2001 — 2002 mer u nadere alapraken 1e maken over de planning van het
wt deze adviesaanvraag wolgend adviestracpect, alsmede over de prioritering van de
verschallende adyiesandarwarpan,

Wij hebben deze advecsaanvraag apen willen formularen. De vraag is wer expertise im te
zetten om tot zo zinvol magelijke afbakeningen en arliculaties wan de bowen gedude
thema’s te komen, zodat din appelleren aan de kemnisindrastructuur en vervolgens fot
relevante kenrstontwikkeling leiden,

Haagachtand,
de Minister van Volksgezondheid, de Minister van Onderwijs,
Walzijn en Sport, Cultuur en Wetenschappen,

Pm

dr. E. Borst-Eders "EMLH-A. Hermani
</pre>

====================================================================== Einde pagina 107 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 108 ======================================================================

<pre>BI J L A G E 2
SAMENSTELLING COMMISSIE
prof.dr. S.W.J. Lamberts (voorzitter)                    EUR
dr. T. Barneveld                                         CvZ (tot 1-9-2001)
prof.dr. L.P. ten Kate                                   VUMC
prof.dr. E.C. Klasen                                     NWO
prof.dr. M.M. Levi                                       AMC
dr. J. Van Loenhout                                      CvZ
                                                         (vanaf 1-9-2001)
dr. W.R.F. Notten                                        TNO-PG
prof.dr. J.P. Vandenbroucke                              LUMC
prof.dr. C. van Weel                                     KUN
drs. A. van der Zeijden                                  CG-Raad
dr. C.H. Langeveld (secretaris)                          RGO
mw. drs. ing. S. Nekeman (junior secretaris)             RGO (tot 1/1/2002)
drs. H.W. Benneker (waarnemer)                           RGO
prof.dr. H.G.M. Rooijmans (waarnemer)                    RGO
mw. A.H. Hakkers (secretariële ondersteuning en lay-out) RGO
                                                                      1
</pre>

====================================================================== Einde pagina 108 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 109 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 109 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 110 ======================================================================

<pre>BI J L A G E 3
SAMENSTELLING VAN DE VOORBEREIDENDE WERKGROEP
prof. dr. J.P. Vandenbroucke (voorzitter) LUMC
prof. dr. E.C. Klasen                     NWO
prof. dr. S. W.J. Lamberts                EUR
dr. W.R.F. Notten                         TNO-PG
dr. T. Barneveld                          CvZ
dr. C.H. Langeveld (secretaris)           RGO
                                                 1
</pre>

====================================================================== Einde pagina 110 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 111 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 111 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 112 ======================================================================

<pre>Bijlage 4       Schematische indeling Genomics
                                                              discussie over ethische en maatschappelijke problematiek
             1                     2                      3                           4                      5                     6
    Geneesmiddelen            Diagnostiek         Farmacogenetica             Erfelijke ziekten    Complexe genetische    Klassieke klinische
                                                                           op volwassen leeftijd       aandoeningen             genetica
Recombinant            Infectieziekten:       Farmacogenetica I          voorbeelden:            Kennis over            Monogenetische
technologie            - mRNA HIV (virus      Voorspelling genees-       - hemochromatose        polygenetisch bepaalde aandoeningen,
(bacteriën):           load)                  middel metabolisme          (C282Y, H631D)         aandoeningen kan       chromosoom-
- insuline             - herpes simplex       - minder bijwerkingen      - familiale mediterrane leiden tot voor-       afwijkingen
- groeihormoon         - cytomegalie          - sneller/optimaal effect  koorts (M680I, M694V,   spellende geneeskunde.
-                      - chlamydia            - keuze geneesmiddel       V726A)                  Ook kennis over de
beenmerggroeifactoren  - papilloma virus                                 - factor V Leiden       betekenis van
- epo                  - virale hepatitiden   genetische basis:                                  genetische
                                              CYP2-genen en allelen      Bepaling voor deze      polymorfismen draagt
P.M.                   DNA tbc bacterie:                                 aandoeningen in         bij aan voorspellende
via gen-transfer:      - epidemiologie        toepassing in              vrijwel alle            geneeskunde.
pompase, tegen ziekte                         - psychiatrie (depressie) academische centra
van Pompe;             Ontwikkeling:          - neurologie (epilepsie) voorhanden.               Nog in ontwikkeling
discussie over gebruik - sneldiagnostiek      - oncologie                                        (genetische
dieren:                resistentie                                       Discussiepunten:        epidemiologie), nog
productie in cellen?                          Farmacogenetica II         - indicatie?            niet toepasbaar
                       Array techniek kanker: Voorspelling keuze van - vergoeding?
Vaccin-ontwikkeling:   - lymfatische vs.      optimaal geneesmiddel, - rol?
- vaccin hepatitis B   myeloïde leukemie      vooral bij grote multi-
- (P.M. ) malaria                             causale syndromen:
                                              - hypertensie
                                              - diabetes
                                              - atherosclerose
                                              - vetzucht
                                              - dementie
                                              in ontwikkeling:
                                              - ApoE4
                                              - ACE
                                              - cholesterol (CETP)
                                              - ß-adrenoceptor
</pre>

====================================================================== Einde pagina 112 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 113 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 113 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 114 ======================================================================

<pre>BIJLAGE 5
GERAADPLEEGDE DESKUNDIGEN
dr. F. Arwert                               VUMC
prof. dr. P. Brakman                        TNO-PG
prof. dr. J.J.M. van Dongen                 EUR
dr. J.D.A. van Embden                       RIVM
prof. dr. G.J. Fleuren                      LUMC
mw. prof. dr. C.M.J.E. Vandenbroucke-Grauls VUMC
                                                   1
</pre>

====================================================================== Einde pagina 114 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 115 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 115 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 116 ======================================================================

<pre>BIJLAGE 6
INITIATIEVEN              OP     HET     GEBIED       VAN     GENOMICS             EN
GEZONDHEIDSONDERZOEK IN                        NE D E R L A N D
INLEIDING
Deze bijlage geeft een overzicht van lopende en reeds afgeronde initiatieven in
Nederland op het gebied van genomics, en wel ten aanzien van
onderzoekprogrammering, beleid en ethiek. Het overzicht is slechts gericht op
grote initiatieven en is zodoende niet volledig. De vele instellingen die zich
bezig houden met de uitvoering van het genomics-onderzoek zijn niet
opgenomen, evenmin als ontwikkelingen van na 1 januari 2002.
Hieronder worden eerst, in volgorde van verschijnen, de rapporten beschreven
die betrekking hebben op het gehele terrein van genomics. Dit begint met de
Technologie Radar in 1998, dat in 1999 werd vervolgd met een workshop Life
sciences: genomics. Naast het verschijnen van het Strategisch Actieplan Genomics
heeft een aantal meer specifieke initiatieven plaatsgevonden, zoals het
briefadvies van de AWT en het ICES/KIS themarapport Life sciences and
technologies for better health and food and for sustainable industrial processes. Deze
initiatieven zijn beschreven onder het kopje specifieke initiatieven. Het advies
van de Tijdelijke Adviescommissie Kennisinfrastructuur Genomics (Commissie
Wijffels) is tot nu toe het laatste algemene rapport op het gebied van genomics.
Onder het kopje beleidsnotas worden drie documenten besproken. Allereerst
de nota Toepassing genetica in de gezondheidszorg, die is uitgebracht na het
verschijnen van het Strategisch Actieplan en die een standpunt bevat op een
aantal (hier niet beschreven) rapporten van de Gezondheidsraad. Ongeveer
tegelijk met deze nota hebben verschillende departementen gezamenlijk een
nota uitgebracht, de Integrale Nota Biotechnologie. Ten derde is, voorbereid door
de Commissie Wijffels, in juni 20012 het kabinetsstandpunt op het Strategisch
Actieplan Genomics verschenen waarin verbanden worden gelegd met een aantal
van bovengenoemde notas en initiatieven.
Als laatste wordt beschreven welke onderzoeksprogrammas op het gebied van
genomics reeds van start zijn gegaan of op korte termijn zullen starten.
ALGEMENE INITIATIEVEN
1           TECHNOLOGIE R ADAR
Naar aanleiding van een onder leiding van het ministerie van Economische
Zaken in 1998 afgeronde serie toekomstverkenningen, Technologie Radar
genoemd, zijn vijftien technologiegebieden geïdentificeerd die als strategisch
voor de Nederlandse economie kunnen worden beschouwd. Een van die
technologiegebieden is Life sciences: genomics. In september 1999 is vervolgens
een Radarworkshop gehouden met als doel een agenda met concrete
                                                                              1
</pre>

====================================================================== Einde pagina 116 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 117 ======================================================================

<pre>actiepunten op te stellen ter versterking van de genomics-kennisinfrastructuur.
Aan de workshop deden deskundigen mee afkomstig van kennisinstellingen,
bedrijven, overheid en intermediaire organisaties.
Tijdens de workshop zijn de volgende conclusies getrokken:
Het belang van genomics is groot en verdient daarom verdere versterking.
-         Nederland speelt een rol in genomics, echter niet op een schaalgrootte
          als bijvoorbeeld de VS, Duitsland en Frankrijk. Oorzaak is dat de
          Nederlandse kennis versnipperd is over verschillende kleine
          onderzoeksgroepen. Om aansluiting te houden met het buitenland
          dient Nederland zijn positie te versterken op zowel fundamenteel,
          strategisch en toepassingsgericht terrein als met betrekking tot startende
          bedrijven.
-         Snelle ontwikkeling van genomics is moeilijk bij te houden, bovendien
          heeft genomics een slecht imago door onbekendheid. Hieraan moet
          aandacht worden besteed.
          Krachtenbundeling door coördinatie van de verschillende groepen is
          gewenst.
-         Bio-informatica speelt een cruciale rol bij genomics. Om genomics te
          ontwikkelen moet ook de bio-informatica worden ontwikkeld.
2           STRATEGISCH ACTIEPLAN GENOMICS
Naar aanleiding van de Radarworkshop hebben twee werkgroepen met een
brede vertegenwoordiging vanuit de biomedische sector en de agrofood-sector
het Strategisch Actieplan Genomics voor Nederland ontwikkeld. Het Actieplan is in
juni 2000 aan het kabinet aangeboden. Benadrukt wordt dat een forse
investering van de Nederlandse overheid op korte termijn noodzakelijk is en dat
er sterke behoefte is aan landelijke coördinatie van genomics-gerelateerde
activiteiten. De potentiële mogelijkheden van genomics als groeigebied voor de
samenleving staan wat betreft omvang, technologisch en kennisintensief
karakter op gelijk niveau met de revolutie veroorzaakt door de
informatietechnologie.
Versterkingsacties zijn onder andere:
-         Prioriteit voor fundamenteel onderzoek.
-         Aanschaf van goede apparatuur, ingebed in een coherent
          onderzoeksprogramma.
-         Optimaal gebruik van de aanwezige kennis in Nederland, door een
          netwerk van multidisciplinaire kenniscentra en de oprichting van een
          Centraal Genomics instituut.
-         Verbeteren imago bètawetenschappen, zodat er meer onderzoekers
          komen voor zowel genomics-onderzoek als voor bio-informatica.
-         Stimuleren van biotechbedrijven.
Het Strategisch Actieplan kan worden gezien als één van de belangrijkste
beleidsdocumenten op het gebied van genomics. Het staat aan de basis van
allerlei nieuwe ontwikkelingen.
        2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 117 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 118 ======================================================================

<pre>3           TIJDELIJKE ADVIESCOMMISSIE KENNISINFRASTRUCTUUR
            GENOMICS
In het Strategisch Actieplan wordt een beroep op de overheid gedaan bij te
dragen aan de benodigde investeringen in versterking van genomics. Dit is
samen met andere plannen die kennisinstellingen, intermediaire organisaties en
bedrijven in de afgelopen periode hebben ontwikkeld met het oog op
substantiële investeringen in het genomics-onderzoek, aanleiding geweest voor
oprichting van de Tijdelijke Adviescommissie Kennisinfrastructuur Genomics
(Commissie Wijffels). Deze Commissie heeft een advies uitgebracht over de
versterking van de kennisinfrastructuur van genomics, meer in het bijzonder
over de volgende vragen:
-         Wordt genomics een terrein geacht waarop Nederland een krachtige
          investeringsimpuls zou dienen te ondernemen?
-         Op welke terreinen dient dat te gebeuren om maximaal effect te
          krijgen?
-         Hoe kan een optimale samenhang tussen deze investeringen worden
          gerealiseerd?
-         Welke concrete extra investeringen zijn noodzakelijk ten opzichte van
          wat nu reeds wordt geïnvesteerd?
De commissie heeft bij de beantwoording van deze vragen de maatschappelijke
en ethische aspecten van investeringen in genomics uitdrukkelijk betrokken. In
het in april 2001 uitgebrachte advies benadrukt de Commissie nogmaals de
dreigende achterstand van Nederland op het gebied van genomics. Zij adviseert
een investering voor de komende vijf jaar van 272,33 miljoen EUR (M600), te
besteden aan onderzoek dat bijdraagt aan de kwaliteit van leven voor de burger.
Vijf aandachtspunten zijn:
1.        Relatie voeding en gezondheid.
2.        Verbetering van de voedselveiligheid
3.        De mechanismen van infectieziekten.
4.        Ontstaan van multifactoriële ziekten.
5.        Functioneren van ecosystemen en duurzaamheid.
Ook bepleit de Commissie de instelling van een nationaal regie-orgaan ten
einde het integreren van fundamenteel en toegepast onderzoek te stimuleren. Zij
is van mening dat de oprichting van een fysiek bakstenen genomics-instituut,
zoals beschreven in het Strategisch Actieplan, een lange aanloop zal kennen. In
het licht van de snelheid van de ontwikkelingen is dit ongewenst. De Commissie
ziet daarom meer in het tot stand brengen van een netwerk van
bovengenoemde vijf onderzoekszwaartepunten waarin het Regie-orgaan zorgt
voor samenhang en synergie.
                                                                       3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 118 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 119 ======================================================================

<pre>SPECIFIEKE INITIATIEVEN
4          AWT-B RIEFADVIES          MAATSCHAPPELIJKE           ASPECTEN   VAN
           ONTWIKKELINGEN IN DE HUMANE GENETICA
De AWT heeft in februari 2001 een verkenning uitgebracht over de
maatschappelijke gevolgen van de zich snel ontwikkelende kennis op het gebied
van genomics en een aantal belangrijke themas geïdentificeerd:
a.        Individueel gedrag en omgaan met kennis over genetische constitutie.
b.        Maatschappelijke, institutionele en culturele kaders.
c.        De juridische verankering van de nieuwe toepassingsmogelijkheden.
d.        De economische betekenis van de nieuwe toepassingsmogelijkheden.
Het onderzoek naar maatschappelijke aspecten van genomics is in kaart
gebracht in een door TNO-STB uitgevoerde achtergrondstudie.
5          ICES/KIS         THEMARAPPORT             LIFE     SCIENCES     AND
           TECHNOLOGIES FOR B ETTER HEALTH AND FOOD AND FOR
           SUSTAINAB LE INDUSTRIAL PROCESSES
De Interdepartementale Commissie Economische Structuur en Kennis
Infrastructuur (ICES/KIS) heeft in december 2000 een themarapport
uitgebracht, waarin wordt gesteld dat genomics aan de basis ligt van nieuwe
producten en processen in vier aandachtsgebieden: gezondheidszorg, voeding,
plantaardige en dierlijke producten en de fijnchemie. Een aantal aanbevelingen
wordt gedaan ten behoeve van de toekomstige organisatorische implementatie
van grootschalige investeringen in genomics die direct samenhangen met
bovengenoemde aandachtsgbeieden.
6          R APPORT N EDERLANDSE HARTSTICHTING S TRATEGIE
           CARDIOVASCULAR GENOMICS
De Nederlandse Hartstichting adviseert het terrein van cardiovacular genomics
een krachtige impluls te geven door te investeren in:
-         optimalisering van zorg en preventie bij specifieke cardiovasculaire
          aandoeningen,
-         ontwikkeling van kennis en technologieën.
Tevens geeft de commissie advies over opzet en optimaal gebruik van data- en
materiaalbanken.
B ELEIDSNOTAS
7          NOTA TOEPASSING VAN GENETICA IN DE GEZONDHEIDS-
           ZORG
In december 2000 bracht het ministerie van VWS de beleidsnota Toepassing van
genetica in de gezondheidszorg uit. Het gaat daarbij om ethische, juridische en
maatschappelijke onderwerpen, zaken die verband houden met het aanbod en
de organisatie van genetische kennis en technologie in de praktijk van de
gezondheidszorg, de noodzaak van voorlichting in het algemeen en de
opleiding en deskundigheidsbevordering van hulpverleners.
        4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 119 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 120 ======================================================================

<pre>8          INTEGRALE NOTA B IOTECHNOLOGIE
Eveneens in december 2000 hebben de ministeries van VWS, LNV, VROM,
EZ en OCW gezamenlijk een nota uitgebracht over biotechnologie. Deze nota
geeft een overzicht van de ontwikkelingen van de laatste jaren en van de te
verwachten ontwikkelingen op het gebied van moderne biotechnologie, in het
bijzonder van genetische modificatie. Ook wordt ingegaan op beleidsuitgangs-
punten en beleidsvoornemens.
9          KAB INETSSTANDPUNT GENOMICS
Op basis van het advies van de Commissie Wijffels heeft het kabinet in juni
2001 een Kabinetsstandpunt Genomics uitgebracht. Ondersteuning van
onderzoeksconsortia van onderzoeksinstellingen en bedrijven wordt van groot
belang gevonden om de gewenste doorstroom van kennis naar innovatieve
toepassingen te bevorderen. Zowel onderzoek naar alsook communicatie over
de maatschappelijke, ethische en juridische aspecten van genomics-onderzoek
en toepassingen wordt gestimuleerd. Een onderzoeksprogramma moet multi-
disciplinair van aanpak zijn: er is expertise nodig vanuit zowel de bèta- als de
gammahoek. Uitgangspunt is dat een integrale aanpak over het gehele
innovatietraject noodzakelijk is. NWO heeft daarom opdracht gekregen tot het
instellen van een Regie-orgaan.
ONDERZOEKSPROGRAMMAS
10         INNOVATIEGERICHT ONDERZOEKSPROGRAMMA (IOP)
           GENOMICS
Na een grondig vooronderzoek door TNO-STB is in oktober 2000 het IOP-
Genomics gestart. Dit programma, uitgevoerd door Senter (een agentschap van
het ministerie van EZ) is gericht op versterking van het genomics-onderzoek en
heeft specifieke inhoudelijke themas met een hoge relevantie voor het
Nederlandse bedrijfsleven.
Drie thema's zijn:
1.       Onderzoek naar de pathogenese van enkele chronische/ouder-
         domsziekten met het doel betere diagnose, behandeling en preventie
         van deze ziekten door middel van de ontwikkeling van geneesmiddelen
         en voedingsmiddelen.
2.       Voedselfunctionaliteit en kwaliteit.
3.       Het verklaren van primaire metabolische processen vanuit
         genoominformatie van voor Nederland belangrijke (industriële)
         micro-organismen, planten, dieren en de mens en het hiervoor
         ontwikkelen van een proces- simulatiemodel en ondersteunende bio-
         informatica, bijvoorbeeld door het ontwikkelen van een model van een
         virtuele cel.
Naast het IOP Genomics zijn nog drie andere programmas van start gegaan:
het NWO- Programma Genomics, het NWO-Programma Biomoleculaire
Informatica en het NWO-Programma Maatschappelijke Component Genomics
                                                                       5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 120 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 121 ======================================================================

<pre>Deze drie programmas komen onder de paraplu van het per 1 januari 2002
gelanceerde Nationaal Regie-orgaan Genomics.
11         PROGRAMMA GENOMICS
Het centrale doel van het onderzoeksprogramma Genomics is het stimuleren en
coördineren van kwalitatief sterk onderzoek dat gericht is op het ophelderen
van de wijze waarop genen, RNA, eiwitten en metabolieten samenwerken bij
het functioneren van cellen, weefsels, organen en het gehele organisme,
doormiddel van het grootschalig karakteriseren van genen en genproducten.
Onderzoek dat uitsluitend gericht is op het ophelderen van de afzonderlijke,
specifieke structuur of functie van een gen of van een eiwit valt hierbuiten. Ook
het genereren van genoomsequenties per se behoort niet tot de doelstellingen,
tenzij het wezenlijk bijdraagt aan de oplossing van een functionele vraagstelling.
12         PROGRAMMA B IOMOLECULAIRE INFORMATICA (B MI)
Doel van het programma Biomoleculaire Informatica (BMI) is het versterken van
de biomoleculaire informatica in het kader van het moderne Life Science-
onderzoek, inclusief genomics. Dit doel wordt langs twee lijnen nagestreefd:
-         Stimulering van de vorming van gespecialiseerde BMI-onderzoeks-
          groepen (zwaartepunten/expertisecentra).
-         Het inbrengen van BMI-expertise in biomoleculaire onderzoeks-
          groepen.
Omdat het ontbreken van expertise momenteel een groot probleem is, krijgen
opleiding en verspreiding van kennis en expertise in het programma bijzondere
aandacht (bijvoorbeeld aandacht voor het onderwijs, het opzetten van een
landelijke faciliteit, samenwerking met bedrijven e.d.).
13         PROGRAMMA MAATSCHAPPELIJKE COMPONENT GENOMICS
Het programma Maatschappelijke Component Genomics beoogt het ethisch,
juridisch en sociaal-wetenschappelijk onderzoek naar de maatschappelijke
implicaties van genomics te stimuleren.
14         ZONMW PROGRAMMA EVALUATIE REGELGEVING:
           TOEPASSING GENETICA IN DE GEZONDHEIDSZORG;
           JURIDISCHE ASPECTEN
De minister van VWS heeft ZON, via het Programma Evaluatie Regelgeving,
opdracht gegeven een consultatie te beleggen over de juridische aspecten van
genomics. Het doel daarvan is in kaart te brengen welke vragen rakend aan de
rechtspositie van de patiënt/consument zich opdringen naar aanleiding van de
benuttingsmogelijkheden van de genetica in de gezondheidszorg. Uiteindelijk
dient het huidige stelsel van wet- en regelgeving te worden getoetst op
doeltreffendheid en beschermingsniveau. Nauw zal worden samengewerkt met
o.a. het Programma Maatschappelijke Component Genomics.
        6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 121 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 122 ======================================================================

<pre>15         NATIONAAL R EGIE-ORGAAN GENOMICS
Per 1 januari 2002 is in opdracht van het kabinet een Nationaal Regie-orgaan
Genomics ingesteld dat tot taak heeft het formuleren en ten uitvoer brengen van
een nationale genomics-strategie, langs de lijnen die in het rapport van de
Commissie Wijffels en het kabinetsstandpunt zijn aangeduid. In het voorjaar
van 2002 zal het strategisch plan gepresenteerd worden.
Het Regie-orgaan heeft tot taak overzicht te houden over alle publiek
gefinancierde onderzoek in Nederland. Zoals vermeld zullen drie van de
bovengenoemde NWO programmas bij het Regie-orgaan ondergebracht
worden. In het kader van de integrale aanpak zullen financieringsbronnen van
het genomics-onderzoek worden gebundeld, zodat één geldstroom ontstaat. Het
Regie-orgaan heeft tot taak deze financiering in te zetten om de kennisinfra-
structuur, van fundamenteel tot toegepast onderzoek, te versterken.
                                                                        7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 122 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 123 ======================================================================

<pre>        De Raad voor Gezondheidsonderzoek       Postadres:
(RGO) heeft tot taak de ministers van Volks-    Raad voor
gezondheid, Welzijn en Sport (VWS), van On-     Gezondheidsonderzoek
derwijs, Cultuur en Wetenschappen (OCenW),      Postbus 16052
en van Economische Zaken (EZ) te adviseren      2500 BB Den Haag
over prioriteiten in het gezondheidsonder-
zoek, in het zorgonderzoek en de technologie-   Bezoekadres:
ontwikkeling in deze sector, evenals over de    Parnassusplein 5
daarbij behorende infrastructuur. Het maat-     2511 VX Den Haag
schappelijk perspectief is daarbij voor de RGO
steeds het uitgangspunt.                        telefoon
        Dit advies gaat in op ontwikkelingen in (070) 340 75 21
het genomics-onderzoek die in de komend vijf    fax
jaar consequenties zouden kunnen hebben         (070) 340 75 24
voor de medische praktijk. De Raad doet aan-    e-mail
bevelingen voor het onderzoek dat nodig is om   bureau@rgo.nl
de huidig genetische kennis en beschikbare      website
technieken efficiënt en verantwoord te kunnen   www.rgo.nl
toepassen.
        De publicaties van de RGO zijn via de
website van de RGO te raadplegen.
RAAD VOOR GEZONDHEIDSONDERZOEK                  Publicatie 35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 123 =================================================================

<br><br>