<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
screening op downsyndroom
vroeg in de zwangerschap
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad                              Voorzitter
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp          : aanbieding advies ‘Wet bevolkingsonderzoek: screening op
                     Downsyndroom vroeg in de zwangerschap’
Uw kenmerk         : POG/ZP 2 348 634
Ons kenmerk        : U706/WvV/iv 272-G8
Bijlagen           :1
Datum              : 2 oktober 2003
Mijnheer de minister,
Op 22 januari 2003 vroeg u de Gezondheidsraad om advies, op grond van de Wet op het
bevolkingsonderzoek (WBO), over een vergunningaanvraag van het Erasmus Medisch Centrum
Rotterdam. De aanvraag betreft een procesevaluatie van prenatale screening op Downsyndroom –
op basis van de zogenoemde nekplooimeting en twee bloedtests – in een proefregio.
      Hierbij ontvangt u het advies dat is opgesteld door de Commissie WBO van de
Gezondheidsraad.
Het advies onderstreept (wederom) dat nieuwe ontwikkelingen de veiligheid van prenatale
screening op Downsyndroom steeds meer vergroten. Met tests zoals de nekplooimeting is het
aantal invasieve onderzoeken, en daarmee ook het aantal daardoor veroorzaakte miskramen, steeds
verder te verlagen in vergelijking met screening op basis van uitsluitend de leeftijd van zwangere
vrouwen of met de tripeltest. De voorgestelde procesevaluatie sluit aan bij de dynamiek in het
wetenschappelijk onderzoek die de Commissie Prenatale Screening in mei 2001 heeft beschreven,
en sluit ook aan bij haar advies implementatieonderzoek te doen naar screening op basis van
alternatieven voor de tripeltest.
      Binnenkort ontvangt u een gedeeltelijke actualisering van het advies van 2001, waarin de
bedoelde alternatieven voor de tripeltest nader besproken zullen worden in het licht van nieuwe
wetenschappelijke publicaties.
Graag maak ik gebruik van de gelegenheid nader in te gaan op een eerder door mij gemaakte
opmerking over routine eerstetrimesterechoscopie (brief d.d. 27 februari 2003, kenmerk
U287/WvV/iv 272). Aanleiding zijn de zogenoemde pretecho’s. In mijn brief van 27 februari
Bezoekadres                                                             Postadres
Parnassusplein 5                                                        Postbus 16052
2511 VX    Den Haag                                                     2500 BB     Den Haag
Telefoon (070) 340     6640                                             Telefax (070) 340 75 23
E-mail:   wa.van.veen@gr.nl                                             www.gr.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp          : aanbieding advies ‘Wet bevolkingsonderzoek: screening op
                     Downsyndroom vroeg in de zwangerschap’
Ons kenmerk        : U706/WvV/iv 272-G8
Pagina             :2
Datum              : 2 oktober 2003
merkte ik op dat de Commissie WBO de routine eerstetrimesterechoscopie niet beschouwt als
vergunningplichtig. Dit ligt anders voor zogenoemde pretecho’s. De commissie signaleert in het
bijgaande advies dat een toenemend aantal zwangeren voor prenatale diagnostiek wordt verwezen
omdat op een pretecho een vergrote nekplooi (nuchal translucency) te zien is. De uitgebreide
echoscopie werkt het vinden van een vergrote nekplooi in de hand.
      De commissie geeft hier geen oordeel over omdat dit buiten de adviesaanvraag viel. De
conclusie dringt zich echter op dat pretecho’s vergunningplichtig zijn. Sommige diagnostische
centra bieden, bijvoorbeeld op hun website, zelfs expliciet screening op Downsyndroom en
neuralebuisdefecten (open rug) aan in combinatie met een pretecho. Toch bereiken mij geen
vergunningaanvragen hiervoor voor advies.
Hoogachtend,
prof. dr JA Knottnerus
Bezoekadres                                                             Postadres
Parnassusplein 5                                                        Postbus 16052
2511 VX    Den Haag                                                     2500 BB   Den Haag
Telefoon (070) 340     6640                                             Telefax (070) 340 75 23
email:   wa.van.veen@gr.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
screening op downsyndroom
vroeg in de zwangerschap
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2003/01WBO, Den Haag, 2 oktober 2003
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en
het parlement “voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van vraagstuk-
ken op het gebied van de volksgezondheid” (art. 21 Gezondheidswet).
    De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van
Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening & Milieu-
beheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit.
De Raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het gaat dan als regel om het
signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang kunnen zijn voor het overheids-
beleid.
    De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle gevallen
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel benoemde –
Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
            De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
            Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking
            tussen de leden van het netwerk.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de
zwangerschap. Den Haag: Gezondheidsraad, 2003; publicatie nr 2003/01WBO.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 90-554-483-6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>    Inhoud
1   Inleiding 11
1.1 Vraagstelling 11
1.2 Wet op het Bevolkingsonderzoek 12
1.3 Begrippen 13
2   Beoordeling vergunningplicht en ‘extra’ vereisten 15
2.1 Recente ontwikkelingen 15
2.2 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek en wetenschappelijk onderzoek 17
2.3 Belang van de volksgezondheid 17
2.4 Bijzondere omstandigheden 18
3   Toetsing vergunningaanvraag 19
3.1 Ontwikkelingen sinds 2001 19
3.2 Wetenschappelijke deugdelijkheid 22
3.3 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen 25
3.4 Nut en risico 27
4   Conclusies 33
    Inhoud                                                                  9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>   Literatuur 35
   Bijlage 37
A  De commissie 43
10 Titel advies
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
1.1       Vraagstelling
          Op 22 januari 2003 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) de
          Gezondheidsraad advies over een vergunningaanvraag van het Erasmus MC in Rotter-
          dam. De aanvraag (VWS-kenmerk POG/ZP 2 348 634) heeft betrekking op een weten-
          schappelijk onderzoek naar prenatale screening op downsyndroom (DS) vroeg in de
          zwangerschap. Dit project haakt in op het advies van de Gezondheidsraad om in proefre-
          gio’s implementatieonderzoek te doen met mogelijk betere alternatieven voor de tripel-
          test (GR01).
               In het beoogde onderzoek krijgen duizend vrouwen tijdens de eerste zwanger-
          schapscontrole screening op DS met de combinatietest aangeboden, bestaande uit een
          echoscopische nekplooimeting in combinatie met de zogenoemde vroege dubbeltest,
          waarbij het gehalte van twee stoffen in het bloed wordt vastgesteld. Vrouwen die
          instemmen met het aanbod krijgen de screeningsuitkomst schriftelijk meegedeeld. Bij
          een positieve uitkomst van de combinatietest – als de kans op een kind met DS groter is
          dan 1 op 250 – kan met een vlokkentest of vruchtwaterpunctie worden vastgesteld of er
          wel of niet sprake is van DS of een andere chromosoomafwijking. Als dit inderdaad het
          geval is, kan de betrokken vrouw kiezen of zij de zwangerschap voortzet of laat afbre-
          ken.
               Doel van het onderzoek is om via procesevaluatie in een proefregio de haalbaarheid
          van een verantwoord screeningsprogramma in de dagelijkse verloskundige praktijk te
          bepalen. Dit moet leiden tot een uitvoeringsprotocol voor de betrokken beroepsgroepen.
          Inleiding                                                                               11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>         In de titel van het projectvoorstel wordt gesproken over zwangere vrouwen met een
    lage kans op een kind met DS. Bedoeld zijn vrouwen met een gemiddeld risico. Het gaat
    namelijk om niet op risico geselecteerde vrouwen, anders dan bijvoorbeeld zwangere
    vrouwen van 36 jaar of ouder.
         Na een hoorzitting met de aanvrager en een niet bij het projectvoorstel betrokken
    deskundige heeft de aanvrager het voorstel op onderdelen aangepast. Op dit aangepaste
    voorstel d.d. 8 juli 2003 heeft het voorliggende advies betrekking.
         Dit advies is opgesteld door de Commissie Wet op het Bevolkingsonderzoek, hierna
    te noemen: de commissie. De samenstelling is vermeld in bijlage A.
1.2 Wet op het Bevolkingsonderzoek
    Op 1 juli 1996 trad de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) in werking (Sta96). De
    WBO, bedoeld om mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die een gevaar
    kunnen vormen voor de gezondheid, voorziet in een vergunningstelsel.
         Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek is verboden zonder vergunning van de
    minister (artikel 3, eerste lid, WBO). De wet verplicht de minister de Gezondheidsraad
    te horen alvorens te beslissen over vergunningverlening (artikel 9, derde lid). Daartoe
    stelde de voorzitter van de Gezondheidsraad de Commissie WBO in.
         De WBO is alleen van toepassing op ‘bevolkingsonderzoek’. Dit is in de wet (arti-
    kel 1, onder c) gedefinieerd als:
    geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevolking of
    aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten behoeve van de te
    onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van bepaalde risico-indicatoren.
    De WBO heeft echter pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig bevolkingson-
    derzoek. Vergunningplichtig zijn: bevolkingsonderzoek waaraan ioniserende straling te
    pas komt, bevolkingsonderzoek naar kanker en bevolkingsonderzoek naar ernstige ziek-
    ten waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk is (artikel 2, eerste lid, WBO). Een
    vergunning wordt geweigerd als:
    • het onderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is
    • het niet in overstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
    • het te verwachten nut van het onderzoek niet opweegt tegen de risico’s ervan voor
         de gezondheid van de te onderzoeken personen (artikel 7, eerste lid, WBO).
    Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, geldt bovendien
    dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksgezondheid een derge-
    lijk onderzoek niet vordert (artikel 7, tweede lid, WBO). Voor bevolkingsonderzoek
12  Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>    naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk
    is, wordt slechts vergunning verleend als bijzondere omstandigheden daartoe aanleiding
    geven (artikel 7, derde lid, WBO).
1.3 Begrippen
    Het woord ‘onderzoek’ wordt in dit advies in drie betekenissen gebruikt: (1) individuele
    diagnostiek, (2) diagnostisch onderzoek op meer algemene schaal, namelijk in het kader
    van screening (bevolkingsonderzoek), en (3) wetenschappelijk onderzoek. Om verwar-
    ring te voorkomen hanteren wij voor de derde betekenis altijd het voorvoegsel ‘weten-
    schappelijk’ of gebruiken wij de synoniemen ‘project’ of ‘studie’.
         Voor een goed begrip van de prestaties van een diagnostische test is inzicht nodig in
    de betekenis van de termen sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarde en – bij
    prenatale screening op DS – ook het detectiepercentage.
    • Sensitiviteit, of gevoeligheid, is het vermogen van een test om alle personen met de
         betreffende ziekte te identificeren, vaak uitgedrukt als het percentage van de werke-
         lijke zieken met een positieve (dat wil zeggen afwijkende) testuitkomst. Een test
         met een hoge gevoeligheid leidt tot weinig fout-negatieve uitkomsten.
    • Specificiteit is het vermogen van een test om uitsluitend personen met de betref-
         fende ziekte te identificeren, vaak uitgedrukt als het percentage van de niet-zieken
         met een negatieve (dat wil zeggen niet-afwijkende) testuitkomst. Een test met een
         hoge specificiteit leidt tot weinig fout-positieve uitkomsten. Bij prenatale screening
         op DS betekent dit ook: weinig invasieve onderzoeken en daardoor veroorzaakte
         (iatrogene) miskramen.
    • Voorspellende waarde van een positieve testuitkomst is de kans dat een persoon met
         een positieve testuitkomst inderdaad de betreffende ziekte heeft.
    • Detectiepercentage: kengetal voor het vermogen van een bepaalde strategie (bij-
         voorbeeld gericht op een bepaalde subgroep van de populatie) om alle personen met
         de betreffende ziekte te identificeren. Anders dan de sensitiviteit – een kenmerk van
         de test – betreft dit niet alleen de opbrengst bij gescreenden (bijvoorbeeld zwangere
         vrouwen van 36 jaar of ouder), maar die van de totale populatie (alle zwangere
         vrouwen ongeacht hun leeftijd).
    Van alle mogelijke screeningsstrategieën worden hier alleen de meest gangbare metho-
    den besproken die in recent wetenschappelijk onderzoek aan de orde kwamen:
    1 Tripeltest: bepaling van het gehalte aan drie merkstoffen in het bloed van zwange-
         ren, namelijk alfafoetoproteïne (AFP), ongeconjugeerd oestriol (uE3) en humaan
         choriongonadotrofine (hCG), in het tweede trimester van de zwangerschap
    Inleiding                                                                                   13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>   2 Quadrupeltest: combinatie van 1 met inhibine-A als vierde merkstof, in het tweede
      trimester
   3  NT-meting: echoscopische meting van de nekplooi (nuchal translucency), in het
      eerste trimester
   4  (Vroege) dubbeltest: bepaling van het gehalte aan het eiwit pregnancy-associated
      plasma protein A (PAPP-A) en de vrije bètafractie van het hCG in het bloed van
      zwangeren, in het eerste trimester
   5  Combinatietest: combinatie van 3 en 4
   6  Geïntegreerde test: combinatie van 3 en PAPP-A in het eerste trimester, gevolgd
      door 2 in het tweede trimester.
14 Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Beoordeling vergunningplicht en ‘extra’
          vereisten
          In dit hoofdstuk schetst de commissie eerst de recente ontwikkelingen op het gebied van
          prenatale screening op downsyndroom in Nederland (2.1). Daarna bespreekt zij de vraag
          of het in de vergunningaanvraag beschreven project vergunningplichtig bevolkingson-
          derzoek is en tevens wetenschappelijk onderzoek (2.2). Vervolgens komt aan de orde of
          het project voldoet aan de eisen van artikel 7, tweede en derde lid, WBO.
2.1       Recente ontwikkelingen
          Sinds de jaren zeventig komen in Nederland zwangere vrouwen van 36 jaar en ouder in
          aanmerking voor prenatale screening op DS (tot 1985 lag de grens bij 38 jaar). Dit
          onderzoek gebeurt met invasieve tests: een vlokkentest bij een zwangerschapsduur
          vanaf tien weken of een vruchtwaterpunctie vanaf vijftien weken. Beide vormen van
          onderzoek zijn nagenoeg bewijzend voor het wel of niet aanwezig zijn van DS bij onge-
          borenen, maar hebben het risico dat een miskraam wordt opgewekt. Dit risico is volgens
          de literatuur 0,9 procent bij een zwangerschapsduur vanaf elf tot twaalf weken.
               In de afgelopen vijftien jaar zijn andere, niet-invasieve tests op DS beschikbaar
          gekomen, zoals de tripeltest: de bepaling van het gehalte aan drie merkstoffen – alfafoe-
          toproteïne (AFP), oestriol en humaan choriongonadotrofine (hCG) – in het bloed van
          zwangere vrouwen. De tripeltest kan vanaf een zwangerschapsduur van vijftien weken
          worden toegepast. Een andere methode van prenatale screening op DS is echoscopische
          meting van de dikte van de nekplooi (nuchal translucency, NT), een echovrije zone door
          Beoordeling vergunningplicht en ‘extra’ vereisten                                         15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>   een onderhuidse vochtophoping in het nekgebied van de foetus, die bij een zwanger-
   schapsduur van elf tot veertien weken het best waarneembaar is (Snij98, Wal03).
        Deze nieuwere ‘kansbepalende’ tests geven geen uitsluitsel over het bestaan van
   DS: bij een afwijkende uitkomst is vervolgonderzoek met een invasieve test nodig om
   het vermoeden van DS te kunnen bevestigen of uit te sluiten. De NT-meting en de tripel-
   test worden in Nederland niet standaard aan zwangere vrouwen aangeboden. Toch wor-
   den ze steeds vaker toegepast, onder jongere maar ook oudere zwangeren. Dit verklaart
   misschien waarom het percentage zwangere vrouwen van 36 jaar en ouder dat van een
   invasieve screeningstest gebruikmaakt, tussen 1990 en 2001 is gedaald van 57 naar 32
   (WPD01). De meeste zwangeren, ongeacht hun leeftijd, vinden dat zij moeten worden
   geïnformeerd over screening op DS en dat zij zelf moeten kunnen beslissen of zij daar
   wel of niet gebruik van maken (GR01, Mül03).
   In 1998 vroeg de minister van VWS de Gezondheidsraad om advies over de ontstane
   situatie. Haar vraag was of het aanbod van prenatale screening met een invasieve test
   aan zwangere vrouwen van 36 jaar of ouder wetenschappelijk gezien wel de beste
   manier van screening is, of dat het beter is over te stappen op een nieuwere test.
        In mei 2001 bracht een commissie van de Gezondheidsraad het gevraagde advies uit
   onder de titel ‘Prenatale screening: Downsyndroom, neuralebuisdefecten, routine-echo-
   scopie’ (GR01). Hierin concludeerde de commissie dat de invasieve vorm van testen
   niet langer verantwoord is als enige benadering. Bij een aanbod van de tripeltest aan alle
   zwangere vrouwen (dus niet alleen oudere) worden aanzienlijk meer gevallen van DS
   gevonden. In deze opzet zijn er veel minder invasieve tests nodig dan vroeger, namelijk
   alleen bij een positieve uitkomst van de tripeltest. Dit betekent een navenante verminde-
   ring van het aantal door invasief onderzoek veroorzaakte miskramen. Het advies luidde
   dan ook om een goed georganiseerd programma van prenatale screening met de tripel-
   test landelijk in te voeren, waarvoor alle zwangeren in aanmerking komen. De keus viel
   op de tripeltest als meest beproefde en organisatorisch minst ambitieuze benadering.
   Maar tegelijk adviseerde de commissie om in proefregio’s wetenschappelijk onderzoek
   te doen naar nog nieuwere vormen van prenatale screening die mogelijk de tripeltest
   kunnen overtreffen.
   Prenatale screening op DS is in Nederland niet gestructureerd, behalve tot op zekere
   hoogte met het bestaande aanbod aan zwangeren van 36 jaar en ouder. Coördinatie,
   kwaliteitsbewaking en evaluatie ontbreken nagenoeg. Dit betekent ongelijke toegang tot
   prenatale screening, suboptimale zorg en onnodig leed. In de praktijk bestaat er grote
   variatie in het tijdens zwangerschapscontroles ter sprake brengen van de verschillende
   testmogelijkheden, evenals in voorlichting, uitvoering en houding van zorgverzekeraars
   (TK03).
16 Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>         Verder ondergaan steeds meer zwangeren een eerstetrimesterechoscopie (‘termijne-
    cho’) of een ‘pretecho’. Vooral bij ‘pretecho’s’ – een veel uitvoeriger opname dan een
    termijnecho – kan een verdikte nekplooi als toevalsbevinding worden vastgesteld, zon-
    der dat de zwangere vrouw vooraf de keus kreeg voorgelegd over wel of niet deelnemen
    aan screening op DS en zich kon beraden over de eventuele gevolgen daarvan.
2.2 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek en wetenschappelijk onderzoek
    De commissie oordeelt dat het beoogde project te typeren is als bevolkingsonderzoek in
    de zin van de WBO. Er is namelijk sprake van een ‘aanbod’ zoals bedoeld in de WBO.
    Het onderzoek voorziet immers in een aanbod van screening aan duizend vrouwen, in de
    vorm van een nekplooimeting en een vroege dubbeltest, die hiervoor anders niet zouden
    worden benaderd. Tweede reden is dat het onderzoek plaatsheeft ‘mede ten behoeve
    van de te onderzoeken personen’. De vrouwen die instemmen met het aanbod krijgen
    immers de screeningsuitkomst meegedeeld.
    Het beoogde bevolkingsonderzoek is bovendien vergunningplichtig, omdat het gericht
    is op een ernstige aandoening waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk is.
    Afbreking van de zwangerschap beschouwt de wetgever niet als behandeling of preven-
    tie.
         Het in de aanvraag beschreven project is tevens wetenschappelijk onderzoek, zoals
    bedoeld in artikel 3, derde lid, WBO. Het project behelst immers een haalbaarheidson-
    derzoek (procesevaluatie).
2.3 Belang van de volksgezondheid
    De uitkomst van het beoogde project kan bijdragen aan de ontwikkeling van het beleid
    voor prenatale screening. Er is al veel bekend over de testeigenschappen van serum-
    screening, NT-meting en andere vormen van prenatale screening op DS. Ook zijn
    belangrijke psychosociale kanten van prenatale screening onderzocht (Ber02, GR01,
    Mül03). Er is echter nog nauwelijks onderzoek gedaan, in Nederland of elders, naar de
    haalbaarheid van een verantwoord programma van screening op DS vroeg in de zwan-
    gerschap in de dagelijkse verloskundige praktijk.
         Het beoogde project is bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek
    is. Voor deze combinatie geldt dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van
    de volksgezondheid een dergelijk onderzoek ‘niet vordert’.
         Van deze omstandigheid is naar het oordeel van de commissie geen sprake. Het is
    haar niet gebleken dat het beoogde project strijdig is met het belang van de volksge-
    zondheid. Het onderzoek richt zich op een serieus gezondheidsprobleem. Volgens de
    Beoordeling vergunningplicht en ‘extra’ vereisten                                      17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>    commissie biedt de eis van ‘het belang van de volksgezondheid’ dus geen grond om het
    beoogde project vergunning te weigeren.
2.4 Bijzondere omstandigheden
    Voor bevolkingsonderzoek naar ziekten waarvoor geen behandeling of preventie moge-
    lijk is, zoals in dit geval, wordt slechts vergunning verleend als bijzondere omstandighe-
    den daartoe aanleiding geven.
         Volgens de commissie zijn die omstandigheden voor prenatale screening op DS
    aanwezig, omdat zwangerschapsafbreking een voor de betrokken vrouwen zinvolle han-
    delingsoptie kan zijn na een ongunstige uitkomst van screening en vervolgonderzoek.
    Deze opvatting sluit aan op eerdere adviezen van de Gezondheidsraad en op het stand-
    punt van bewindslieden van VWS, juristen en ethici (Aar96, Gev94, Gev98, GR94,
    GR01, Ols96, Ros94, TK95, TK03a, Wer96). Op deze opvatting berust ook de voorlo-
    pige vergunning die de minister van VWS in 1998 heeft verleend voor het bestaande
    screeningsaanbod aan zwangeren van 36 jaar en ouder, en de vergunning die in 2000 is
    verleend voor een wetenschappelijk onderzoek van het EMGO-instituut van het VU
    medisch centrum naar de risicoperceptie, de besluitvorming en het psychisch welbevin-
    den van zwangere vrouwen bij het aanbieden van prenatale screening met de tripeltest
    dan wel met de combinatietest (Sta98, VWS00). Het EMGO-project richt zich op zwan-
    gere vrouwen van alle leeftijden (dus niet alleen boven de 36 jaar).
         Verder kan nog worden aangevoerd dat de aanvragers een test willen gebruiken die
    bij adequate toepassing leidt tot aanzienlijk minder (iatrogene) miskramen dan scree-
    ning op basis van de tripeltest of uitsluitend de leeftijd van zwangere vrouwen.
         Wel is terughoudendheid geboden. Er zijn immers geen mogelijkheden tot preventie
    of behandeling, en zwangerschapsafbreking of afzien van ingrijpen zijn de enige alter-
    natieven die de vrouwen hebben bij een ongunstige uitslag. De commissie komt daarop
    terug bij bespreking van de nut-risicoverhouding.
18  Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Toetsing vergunningaanvraag
          In hoofdstuk 2 is vastgesteld dat de aanvraag een vergunningplichtig bevolkingsonder-
          zoek betreft dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, waarbij voldaan wordt aan de
          wettelijke eisen van ‘het belang van de volksgezondheid’ en ‘bijzondere omstandighe-
          den’. In dit hoofdstuk wordt de wetenschappelijke deugdelijkheid getoetst (in paragraaf
          3.2), wordt beoordeeld of voldaan is aan wettelijke regels (3.3) en worden nut en risico
          gewogen (3.4). Maar eerst wordt een overzicht gegeven van de ontwikkelingen sinds het
          Gezondheidsraadadvies over prenatale screening uit 2001 (3.1).
3.1       Ontwikkelingen sinds 2001
          Situatie in 2001
          Het Gezondheidsraadadvies uit 2001 over prenatale screening ging uit van de weten-
          schappelijke kennis op dat moment. De belangrijkste bevindingen uit het advies aan-
          gaande DS worden hier weergegeven.
          De commissie stelde vast dat de uitkomst van invasief prenataal onderzoek (vruchtwa-
          terpunctie, vlokkentest) nagenoeg bewijzend is voor het wel of niet aanwezig zijn van
          DS bij ongeborenen. Dit onderzoek kan echter een miskraam veroorzaken. Wegens dit
          risico en om praktische en financiële redenen komen alleen zwangeren met een ver-
          hoogde kans op DS in aanmerking voor dit onderzoek, en is deze screening in Nederland
          beperkt tot vrouwen die in de achttiende zwangerschapsweek 36 jaar of ouder zijn.
          Toetsing vergunningaanvraag                                                              19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>       Als nadeel noemde de commissie dat deze leeftijdscreening voorbijgaat aan het feit
   dat de moeders van de meeste kinderen met DS jonger dan 36 jaar zijn tijdens hun
   zwangerschap. De afgelopen decennia is daarom gezocht naar betere methoden van risi-
   coselectie dan op grond van leeftijd van de moeder alleen.
       De tripeltest, aangeboden aan alle zwangeren, heeft een hoger detectiepercentage en
   leidt tot minder (iatrogene) miskramen dan leeftijdscreening. Dit blijkt uit een doelma-
   tigheidsanalyse die op verzoek van de Gezondheidsraad is verricht (bijlage C van
   GR01). Daarbij gingen de onderzoekers, louter voor de vergelijking, ervan uit dat alle
   zwangere vrouwen gebruikmaken van het testaanbod en bij een positieve (dus in feite
   ongunstige) testuitkomst vervolgonderzoek laten doen. Zij gebruikten een kans van 1 op
   250 op een levendgeboren kind met DS als grenswaarde voor een positieve testuitkomst.
   Bij deze veronderstellingen leidt leeftijdscreening jaarlijks tot bijna 30 000 vruchtwater-
   puncties of vlokkentests en de tripeltest tot ongeveer 20 000 vruchtwaterpuncties. Het
   detectiepercentage (het aantal zwangerschappen waarin door screening een geval van
   DS wordt vastgesteld, gedeeld door het totale aantal zwangerschappen) bedraagt voor
   leeftijdscreening en tripeltest respectievelijk 44 en 67 procent. De tripeltest, zo conclu-
   deerde de commissie, was een dermate beter alternatief voor leeftijdscreening dat invoe-
   ring ervan niet langer zou mogen worden uitgesteld.
       Voor de combinatietest (NT-meting plus dubbeltest in het eerste trimester van de
   zwangerschap) komt de doelmatigheidsanalyse in het advies uit op jaarlijks ongeveer
   12 000 invasieve onderzoeken en een detectiepercentage van 85. Met andere woorden,
   vergeleken met het beleid van leeftijdscreening zou de combinatietest het percentage
   ontdekte foetussen met DS verdubbelen, terwijl het aantal invasieve onderzoeken en het
   aantal daardoor veroorzaakte miskramen naar verwachting van de commissie zou halve-
   ren (GR01). Ook voor vrouwen onder de 36 jaar bleek de combinatietest goede testka-
   rakteristieken te hebben (sensitiviteit ongeveer 80 procent, specificiteit 96 procent).
   De wetenschappelijke onderbouwing van de combinatietest vertoonde volgens het
   advies van 2001 nog lacunes (GR01). De berekende testeigenschappen waren nog niet
   in grote, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde, prospectieve onderzoeken bevestigd. Het
   was onzeker of de geschatte sensitiviteit en specificiteit ook in de dagelijkse praktijk
   kunnen worden bereikt (GR01, Mal00, Snij02).
       Deze onzekerheid betrof vooral de NT-meting. Die meting is bestudeerd in veel
   onderzoekingen, waarvan de grootste bijna 100 000 zwangere vrouwen omvatte
   (Snij98), maar de uitkomsten ervan verschilden sterk. In de studies onder min of meer
   ongeselecteerde groepen zwangeren liep de gevoeligheid van NT-meting voor de opspo-
   ring van DS uiteen van 29 tot 91 procent (bij vier respectievelijk drie procent fout-posi-
   tieve testuitkomsten, wat neerkomt op een specificiteit van 96 respectievelijk 97
   procent) (Kor96,The98).
20 Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>     De variatie in uitkomsten hing samen met grote verschillen in meettechniek. NT-
meting voldeed goed als de echoscopisten bijgeschoold waren, ervaring hadden en een
gestandaardiseerde techniek en adequate software voor het bepalen van de kans op DS
gebruikten (Mak97, Mon97, Paj00, Pan95, Snij98, The98). De resultaten waren slecht
als aan die voorwaarden niet was voldaan, als er maar weinig tijd (hooguit drie minuten
per test) beschikbaar was of als de screening vóór de tiende week van de zwangerschap
plaatshad (Bew95, Had98, Kor96, Mon97).
Recente ontwikkelingen
Intussen zijn de uitkomsten gepubliceerd van een grote prospectieve studie, de SURUSS
met 47 500 deelneemsters (Wal03a). SURUSS (Serum, URine and Ultrasound Scree-
ning Study) maakt het mogelijk de testeigenschappen van verschillende methoden van
screening op DS onderling rechtstreeks te vergelijken en niet via schattingen op grond
van modelberekeningen. Deze studie bevestigde dat nieuwere screeningsmethoden een
aanzienlijk hogere sensitiviteit en specificiteit hebben dan de tripeltest (Wal03). Dit
geldt voor de combinatietest, de quadrupeltest en de geïntegreerde test. Screening op
basis van merkstoffen in de urine van zwangeren of van NT-meting (zònder vroege dub-
beltest) geven volgens de uitkomst van SURUSS géén verbetering ten opzichte van de
tripeltest.
Behalve van SURUSS zijn vanaf 2001 ook uitkomsten van kleinere prospectieve, niet-
vergelijkende onderzoeken gepubliceerd, samen meer dan honderdduizend zwangere
vrouwen omvattend (Bin02, Bri01,Cha03, Com02, Cro02, Gas01, Mic01, Nie01, Spe03,
Way01, Zop01). Zij bevestigen dat voor optimale NT-meting adequate bijscholing van
de echoscopist, gestandaardiseerde meettechniek en goede software nodig zijn (Brio1,
Cha03, Gas01, Mal00, Mico01, Mon97, Snij02a). Dan zijn de kwaliteit, betrouwbaar-
heid (herhaalbaarheid) en gevoeligheid van NT-metingen hoog.
     Volgens sommige publicaties lukte het in 17 tot 42 procent van de gevallen niet om
een technisch adequate NT-meting te verkrijgen (Bew95, Cro02, Kor96, Wal03). Dit
komt door onvoldoende standaardisatie van de meettechniek, gebruik van operateur-
specifieke mediaanwaarden, omstandigheden zoals het niet beschikbaar zijn van de
extra tijd die nodig is voor NT-meting, door het verrichten van NT-metingen vóór de
tiende zwangerschapsweek, door een zekere vrijblijvendheid bij een wetenschappelijk
onderzoek naar een nieuwe test waarvan de uitkomst nog geen gevolg voor de zorgver-
lening had, of door tekortschietende opleiding en ervaring. Het is echter haalbaar – ook
bij screening op grote schaal en in verschillende landen – om het aantal mislukte NT-
metingen tot vrijwel nul te beperken (Bin01, Bri01, Gas01, Gra99, Lam02, Spe03,
Zop01). In een Schots onderzoek daalde het percentage mislukte NT-metingen van 27
Toetsing vergunningaanvraag                                                              21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>    naar 0,2 na aanpassing van het afspraaksysteem en van het beleid over het meedelen van
    de testuitkomst aan de zwangeren. Daardoor steeg de gevoeligheid van de combinatie-
    test van 62 naar 82 procent (Cro02).
    Behalve van de test hangt de haalbaarheid van eerstetrimesterscreening af van de tijdig-
    heid van het eerste bezoek aan de verloskundige. In Nederland krijgen zwangere vrou-
    wen die zich aanmelden in de eerste lijn meestal het advies bij twaalf weken naar de
    verloskundige te gaan, al lijkt zich in de afgelopen jaren een vervroeging af te tekenen
    (GR01). Voor eerstetrimesterscreening is echter een eerste consult rond de negende
    week gewenst, ook met het oog op de besluitvorming over deelname aan screening.
         De meeste afspraken voor NT-meting worden gepland op basis van een schatting
    van de zwangerschapsduur aan de hand van de datum waarop de laatste menstruatie
    begon. Bij NT-meting kan dan blijken – uit de kruinstuitlengte – dat het daarvoor te
    vroeg of te laat is. Om een onjuist moment te vermijden, lijkt het het beste de afspraak
    voor de meting bij elf weken te maken (Mul02).
         De haalbaarheid van het screeningsprogramma hangt ook af van de tijd die nodig is
    voor pre-testcounselling, de uitvoering van de screening en de opvang van de zwangere
    vrouw met een afwijkende screeningsuitkomst. De commissie zijn alleen studies naar de
    duur van NT-meting bekend. Deze meting duurt gemiddeld bijna negen minuten en vrij-
    wel nooit meer dan twintig minuten (Gra99, Spe03, Wal03). Hierbij is de tijd inbegre-
    pen die nodig is voor een routine eerstetrimesterechoscopie (‘termijnecho’). De
    onderzoeksduur hangt niet samen met de zwangerschapsduur of het lichaamsgewicht
    van de moeder. Soms is via de gebruikelijke, transabdominale route geen goede NT-
    meting mogelijk en is een transvaginale benadering nodig. Dit komt voor bij minder dan
    twee procent van de NT-metingen (Lam02). Deze omschakeling vergt ongeveer twintig
    minuten extra (Gra99).
3.2 Wetenschappelijke deugdelijkheid
    Doel van het onderzoek
    Het onderzoek heeft tot doel om in een proefregio een verantwoord programma van
    prenatale screening op DS vroeg in de zwangerschap in te voeren en via een proceseva-
    luatie de haalbaarheid ervan te bepalen. De belangrijkste aandachtspunten zijn:
    • het percentage zwangeren dat zich vóór de elfde zwangerschapsweek meldt
    • de vraag of zwangeren goed geïnformeerd en overeenkomstig hun houding jegens
         testen besluiten om wel of niet deel te nemen aan screening
    • en de kwaliteit van de uitvoering van de combinatietest.
22  Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>De procesevaluatie moet informatie geven over factoren die de logistiek van het scree-
ningsprogramma bevorderen of belemmeren. Die informatie vormt weer de basis van
een protocol voor de uitvoering van eerstetrimesterscreening door de betrokken
beroepsgroepen. Dat kan dan gebruikt worden als in Nederland wordt besloten tot toe-
passing van de combinatietest.
Tijdigheid
De commissie is het eens met de aanvragers – en de voormalige Commissie Prenatale
Screening van de Gezondheidsraad (GR01) – dat er behoefte is aan informatie over de
logistieke kanten van eerstetrimesterscreening in Nederland. Het is van belang te weten
of een tijdige procedure haalbaar is.
Waarborgen voor informed consent
De commissie vindt het projectvoorstel ambitieus, gelet op de hoge eisen die prenatale
screening op DS stelt aan de kwaliteit van de informatieverstrekking en het feit dat in
Rotterdam 65 procent van de zwangere vrouwen allochtoon is. Zij stelt echter ook vast
dat de aanvragers dit beseffen en een specifiek op allochtone zwangeren gericht project
voorbereiden, getiteld ‘Ethnic variations in uptake of prenatal screening for Down’s
syndrome’. De aanvragers willen voortbouwen op de ervaring van onderzoekers in
Amsterdam, Londen en Oxford (Ber02, Dor02, Mül03).
     Nagaan of in de praktijk daadwerkelijk kan worden voldaan aan de eis van informed
consent is een cruciaal element van het in 2001 door de Gezondheidsraad aanbevolen
proefbevolkingsonderzoek (GR01). Hierbij dienen de gevaren van information overload
en van de plotseling dichtklappende ‘screeningsval’ te worden vermeden: het gefaseerd
verstrekken van informatie mag zwangere vrouwen niet het zicht op de mogelijk verrei-
kende gevolgen van deelname aan de screening ontnemen.
     Als meetinstrument voor informed consent dient in het beoogde project de multi-
dimensional measure of informed choice (MMIC), een gevalideerde uitkomstmaat
(Dor02, Mic02). Anders dan gebruikelijk omvat deze uitkomstmaat niet alleen de
dimensie ‘kennis’, maar ook de attitude jegens prenatale screening en de overeenstem-
ming tussen deze kennis en attitude en het wel of niet meedoen aan screening. Van
informed choice is sprake als iemand een positieve houding tegenover screening heeft,
goed geïnformeerd is over relevante zaken en gebruikmaakt van het screeningsaanbod,
of als een goed geïnformeerde persoon met een negatieve houding afziet van screening.
Van het tegendeel is sprake bij de keuzes die slecht geïnformeerde personen maken en
als attitude en gedrag niet met elkaar sporen.
Toetsing vergunningaanvraag                                                             23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>       Anders dan de naamgeving doet vermoeden, zijn informed choice en informed con-
   sent niet aan elkaar gelijk te stellen. De MMIC is een research-instrument, meet de ken-
   nis uitvoeriger, omvat zoals gezegd ook attitude en gedrag, en betreft niet alleen
   deelnemers aan screening maar ook niet-deelnemers. Gebruik van dit meetinstrument
   vergroot dus het inzicht of het haalbaar is dat zwangere vrouwen in vrijheid een wel-
   overwogen beslissing nemen om wel of niet gebruik te maken van het screeningsaan-
   bod.
   Waarborgen voor kwaliteit
   De kwaliteit van de screening in het beoogde onderzoek wordt onder meer afgemeten
   aan het percentage onderzochte vrouwen met drie technisch adequate NT-metingen.
   ‘Technisch adequaat’ wil zeggen dat de NT-meting voldoet aan strikte kwaliteitscriteria
   (Nic02). Die zijn ontwikkeld door de Fetal Medicine Foundation (FMF), een Britse pio-
   niersgroep met een Nederlandse afdeling die ook bijscholing van echoscopisten ver-
   zorgt, gekoppeld aan certificering en kwaliteitsbewaking.
   Voorkomen van vertekening
   Op dit moment krijgen zwangeren in Nederland niet standaard een termijnecho vroeg in
   de zwangerschap aangeboden. De ervaring leert dat sommige vrouwen om een NT-
   meting vragen, niet uit behoefte aan screening op DS, maar omdat dit hen de kans biedt
   om toch een echo te krijgen en de baby te zien. Dit vertekent de acceptatie van NT-
   meting.
       In het onderzoek is daarmee rekening gehouden. Om die vertekening te vermijden
   krijgen àlle vrouwen in de doelgroep een termijnecho aangeboden bij een zwanger-
   schapsduur van elf tot veertien weken. Als zij op dit aanbod ingaan en ook een NT-
   meting willen, kan de termijnecho worden gecombineerd met de NT-meting.
   Zinvolheid van effectmetingen
   Het projectvoorstel behelst een haalbaarheidsonderzoek, maar omvat ook effectmetin-
   gen voor besluitvorming en angst. De commissie vindt deze metingen niet nodig voor de
   beoordeling van de haalbaarheid van het screeningsprogramma. Zij sluiten niet aan op
   de vraagstellingen en het projectvoorstel voorziet niet in een controlegroep: in een set-
   ting waarin de combinatietest aan àlle zwangeren (zonder controlegroep) wordt aange-
   boden, kunnen angst en eventuele andere gevolgen van het screeningsaanbod niet goed
   beoordeeld worden.
24 Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>    Aanwezigheid analyseplan
    Het projectvoorstel bevat nog geen beschrijving hoe de onderzoeksgegevens geanaly-
    seerd zullen worden.
    Conclusie
    De commissie vindt dat het beoogde project voldoet aan de eis van wetenschappelijke
    deugdelijkheid, mits de tijdsinvestering voor pre-test counselling, NT-meting en opvang
    en verwijzing van zwangeren met een positieve, dat wil zeggen afwijkende, screenings-
    uitkomst wordt betrokken bij het haalbaarheidsonderzoek, de effectmetingen vervallen
    of overtuigend beargumenteerd worden, en een deugdelijk analyseplan wordt voorge-
    legd voordat het project begint.
3.3 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen
    Wettelijk kader
    Het wettelijke vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid,
    WBO), heeft betrekking op regels die in diverse wetten te vinden zijn. Zo vloeien rech-
    ten van deelnemers voort uit de Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst
    (WGBO, opgenomen in boek 7 van het Burgerlijk Wetboek), de Wet Bescherming Per-
    soonsgegevens en de Wet Klachtrecht Cliënten Zorgsector. Het kwaliteitsbeleid van de
    screeningsorganisatie hoort te voldoen aan regels die zijn neergelegd in de Kwaliteits-
    wet Zorginstellingen. Het Besluit Bevolkingsonderzoek, dat van toepassing is op het
    beoogde project, stelt concrete eisen ter bescherming van proefpersonen: de schriftelijke
    informatie moet onder meer betrekking hebben op het doel, de aard en de duur van het
    onderzoek (Sta96). Deze informatie moet zo verstrekt worden dat redelijkerwijs zeker is
    dat de betrokkene deze heeft begrepen. Het kunnen geven van weloverwogen toestem-
    ming vraagt om bedenktijd (Sta96).
    Kwaliteit schriftelijk informatiemateriaal
    In het beoogde project informeert de behandelend arts of verloskundige – zo is de
    bedoeling van de aanvragers – bij de eerste zwangerschapscontrole vrouwen over de
    voor- en nadelen van eerstetrimesterscreening. Zij geven de vrouwen een informatiefol-
    der over de screening, een folder over het wetenschappelijk onderzoek en een toestem-
    mingsformulier mee.
    Toetsing vergunningaanvraag                                                               25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>        Na schriftelijke toestemming heeft de screening plaats. De screeningsuitkomst
   wordt schriftelijk meegedeeld aan de betrokken vrouwen en hulpverleners.
   De commissie stelt vast dat de titel van het wetenschappelijke onderzoek verschillend is
   in de twee informatiefolders, het toestemmingsformulier en het onderzoeksprotocol. Als
   de titel van het protocol niet duidelijk is voor een leek kan een vereenvoudigde titel wor-
   den gebruikt, maar niet een andere. Folders en verklaring moeten een kenmerk met
   datum hebben, zodat duidelijk is welke informatie is verstrekt en voor welk onderzoek
   toestemming is verleend.
        De commissie vindt dat de begrijpelijkheid van de twee folders te verbeteren valt.
   Dit kan door de tekst in te korten, bijvoorbeeld de paragrafen ‘Wat is het syndroom van
   Down?’, ‘De vlokkentest’ en ‘De vruchtwaterpunctie’. Hier dreigt het gevaar van infor-
   mation overload. De informatiefolder over het wetenschappelijk onderzoek bevat veel
   onnodige overlap met de andere folder. De begrijpelijkheid kan verder worden verbeterd
   door moeilijke woorden te vermijden. Duidelijk moet zijn dat de bloedtest bij de moeder
   wordt afgenomen en dat de nekplooimeting het kind betreft.
        De informatiefolder over het wetenschappelijk onderzoek moet al meteen in de
   inleiding duidelijk maken dat het gaat om een verzoek om deelname aan een weten-
   schappelijk onderzoek. De omschrijving van het doel van het wetenschappelijk onder-
   zoek moet overeenkomen met het gewijzigde projectvoorstel d.d. 8 juli 2003.
        In de passage over vertrouwelijkheid staat dat de onderzoeksgegevens vallen onder
   het medisch beroepsgeheim. Dit moet zijn: de privacywetgeving waaronder de Wet
   Bescherming Persoonsgegevens) en het beroepsgeheim. Niet vermeld wordt hoe lang de
   gegevens bewaard blijven en wat de rechten van de deelneemsters zijn met betrekking
   tot die gegevens. De commissie mist informatie over de verzekering die de onderzoeker
   heeft afgesloten. Het heeft de voorkeur informatie daarover in een bijlage op te nemen.
   In het toestemmingsformulier is bij de zinsnede over toestemming om de gegevens te
   verwerken niet duidelijk wat precies bedoeld wordt met ‘de doelen zoals beschreven in
   de informatiebrief’. Bij de toestemming voor deelname geldt dit voor ‘bovengenoemd
   onderzoek’. Om misverstand te vermijden is een precieze verwijzing, met kenmerk en
   datum, of een bondige samenvatting van het bedoelde nodig.
        In het formulier wordt (ook) toestemming gevraagd om ‘lichaamsmateriaal’
   (bloed?) te bewaren voor eventueel wetenschappelijk onderzoek met eenzelfde doel.
   Volgens de commissie past dit niet binnen de doelstelling van een haalbaarheidsonder-
   zoek en moet hiervoor apart toestemming gevraagd worden.
26 Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>      Conclusie
      De commissie vindt dat voldaan wordt aan de eis van overeenstemming met wettelijke
      regels, mits de titel, het informatiemateriaal en het toestemmingsformulier worden aan-
      gepast, rekening houdend met bovenstaande opmerkingen en die in hoofdstuk 1.
3.4   Nut en risico
3.4.1 Alternatieven
      De nut-risicoverhouding van een proefbevolkingsonderzoek valt ongunstig uit als er
      voor de te onderzoeken screeningsmethode betere alternatieven zijn. Dan zouden de
      potentiële deelnemers worden blootgesteld aan onnodig risico. Zijn er betere alternatie-
      ven voor de combinatietest die de aanvragers willen gebruiken?
           Allereerst valt te denken aan de quadrupeltest. Die voldoet – althans als bloedtest –
      aan belangrijke criteria voor een geschikte screeningstest, zoals eenvoudige toepassing
      en lage kosten. De quadrupeltest omvat behalve van drie andere serummarkers bepaling
      van het gehalte aan AFP in het moederlijk bloed. Daardoor kan met de quadrupeltest
      behalve op DS worden gescreend op (open) neuralebuisdefecten (NBD): ernstige aan-
      doeningen zoals anencefalie en open rug (spina bifida) (GR01). Als screeningstest op
      DS heeft de quadrupeltest als nadeel dat zij later in de zwangerschap – na 14 weken –
      toepasbaar is en een lagere specificiteit heeft dan de combinatietest: het aantal fout-posi-
      tieve uitkomsten is groter (Wal03). Onlangs hebben de betrokken beroepsgroepen geko-
      zen voor echoscopische screening op NBD (Vad03). Er zijn daarom geen goede
      argumenten voor de quadrupeltest als alternatief voor de combinatietest.
           In de tweede plaats valt te denken aan de geïntegreerde test. Die heeft op dit
      moment duidelijk de beste testeigenschappen (Wal03), maar is organisatorisch ook de
      meest ambitieuze screeningsstrategie. De procedure omvat screening in het eerste tri-
      mester, bij voorkeur bij tien weken, en in het tweede trimester, waarna de uitkomst
      wordt meegedeeld. De geïntegreerde test is in een aantal Europese en Amerikaanse cen-
      tra geïntroduceerd (Wal03). Praktische ervaringen hiermee zijn echter nog niet gedocu-
      menteerd. Het staat op dit moment dan ook niet vast of de voordelen van de
      geïntegreerde test bevolkingsbreed te realiseren zijn. Daarom is deze test nog geen reëel
      alternatief.
           Er is veel onderzoek gedaan naar foetale cellen of vrij circulerend foetaal DNA in
      moederlijk bloed (GR01). Ook recent onderzoek heeft echter nog geen bruikbare test
      geleverd die kan dienen als alternatief voor of als aanvulling op de combinatietest
      (Bia02, Hol01).
      Toetsing vergunningaanvraag                                                                  27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>      De commissie concludeert op grond hiervan dat er (nog) geen praktisch toepasbare
      alternatieven voor de combinatietest zijn die de voorkeur verdienen. Tegen de gekozen
      methode bestaat in dat opzicht dus geen bezwaar. Maar wegen de te verwachten voorde-
      len van het voorgestelde project wel op tegen de nadelen voor de deelneemsters? En zijn
      organisatie en kwaliteitsbewaking voldoende? Die aspecten worden in de volgende
      paragrafen beoordeeld.
3.4.2 Voordelen
      Het potentiële nut van het beoogde project is vooral wetenschappelijk van aard. Gelet op
      de vèrstrekkende gevolgen die screening op DS kan hebben onderstreept de commissie
      het grote belang van implementatieonderzoek (GR01). Het project kan echter ook nuttig
      zijn voor de deelneemsters zelf. De commissie heeft zich afgevraagd of zij daarbij het
      nut van de voorgestelde eerstetrimesterscreening moet vergelijken met het officiële
      beleid van leeftijdscreening, met de bestaande praktijk met zijn wildgroei en nagenoeg
      ontbreken van kwaliteitsbewaking of met de door de Gezondheidsraad voorgestelde scr-
      eening met de tripeltest (GR01). Vergelijking met een situatie zònder screening is vol-
      gens haar niet realistisch, omdat van zo’n blanco situatie al decennialang geen sprake
      meer is. De commissie koos voor de tripeltest als referentiepunt voor haar betoog, gelet
      op het advies van 2001 (GR01).
      Een eerste groot voordeel van de combinatietest is dat hiermee DS beter vast te stellen is
      en met minder fout-positieve testuitkomsten en dus minder iatrogene miskramen dan
      met de tripeltest.
           Een ander voordeel van de gekozen aanpak is dat bij een negatieve screeningsuit-
      komst vrouwen vroeger in de zwangerschap gerustgesteld worden. Uit attitude-onder-
      zoek blijkt dat vrouwen een voorkeur hebben voor eerste- boven
      tweedetrimesterscreening (Gra99a, Kor97, Mon98). Veel zwangere vrouwen zeggen
      desgevraagd abortus vroeg in de zwangerschap technisch en emotioneel (nog geen kind-
      bewegingen) minder belastend te vinden dan latere abortus (Gra99a, Kor97). Zwanger-
      schapsafbreking in het eerste trimester kan daarnaast poliklinisch worden uitgevoerd
      met zuigcurettage en leidt minder vaak tot complicaties dan later in de zwangerschap
      (Law94). Of een vroege ingreep daadwerkelijk psychisch minder belastend is bij een
      gewenste zwangerschap waarin sprake is van een ernstige aangeboren aandoening, staat
      echter niet vast.
           Is er in eerste instantie een fout-positieve testuitslag voor DS (een verdikte NT die
      na de vlokkentest niet op een chromosoomafwijking blijkt te berusten), dan is dit een
      risico-indicator voor het bestaan van andere aangeboren afwijkingen (vooral van het
      hart) waaronder bepaalde, zeldzame genetische syndromen van de foetus en het optre-
28    Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>      den van abortus (Sou01, Wal03). Vrouwen met een fout-positieve uitkomst krijgen dan
      ook het advies om in het tweede trimester van de zwangerschap geavanceerd ultrage-
      luidsonderzoek te laten doen. De betekenis hiervan voor de verhouding tussen voor- en
      nadelen van NT-screening is nog onvoldoende onderzocht (GR01).
           Een ander, wel duidelijk voordeel van de combinatietest is dat de besluitvorming na
      een positieve, dus afwijkende, screeningsuitkomst minder onder tijdsdruk staat, omdat
      de uitslag al in het eerste trimester bekend is.
3.4.3 Nadelen voor de deelneemsters
      Screening vroeg in de zwangerschap (met de combinatietest) kent ook nadelen. Een eer-
      ste nadeel hangt samen met de kans op een spontane abortus. Die kans hangt in het alge-
      meen af van de leeftijd van de moeder en is volgens een groot Deens onderzoek 9
      procent voor vrouwen van 20 tot 25 jaar, oplopend tot 75 procent voor vrouwen boven
      de 45 jaar (Nyb00). De kans op een spontane miskraam is groter dan gemiddeld als het
      kind DS of een andere chromosoomafwijking heeft. De kans daalt bij toenemende zwan-
      gerschapsduur. Gerekend vanaf het eerste trimester is de kans op spontane abortus dan
      ook groter dan vanaf het tweede trimester. Die kans is bij DS ongeveer 30 procent bij
      twaalf weken en 20 procent bij zestien weken (Hal95, Mor99, Snij99, Spe01). Vergele-
      ken met screening in het tweede trimester krijgen bij eerstetrimesterscreening daardoor
      méér vrouwen de diagnose DS te horen terwijl hun zwangerschap zonder inmenging
      spontaan zou eindigen, en komen méér vrouwen te staan voor een ingrijpende beslissing
      die niet nodig zou zijn als er geen screening plaatshad, omdat de zwangerschap niet vol-
      tooid zou worden. Het gaat hier om een gradueel, niet om een principieel verschil. Ove-
      rigens is de stap naar het eerste trimester al in 1983 gezet, toen de vlokkentest in
      Nederland werd geïntroduceerd.
           Een ander nadeel is de grotere kans op mislukken van het vervolgonderzoek. Zoals
      gezegd is de uitkomst van vruchtwateronderzoek of vlokkentest nagenoeg bewijzend
      voor het wel of niet aanwezig zijn van DS bij ongeborenen. Vergeleken met vruchtwa-
      teronderzoek lukt het bij de vlokkentest echter vaker niet om geschikt onderzoeksmate-
      riaal te verkrijgen of is de uitkomst vaker niet informatief (bijvoorbeeld door
      mozaïcisme). De vrouw krijgt dan alsnog vruchtwateronderzoek aangeboden. De kans
      op mislukken van de vlokkentest is het kleinst als de test wordt toegepast bij zwangeren
      met een vergrote kans op chromosoomafwijkingen in het ongeboren kind (GR01), zoals
      hier het geval is bij een positieve screeningsuitkomst.
           Een derde nadeel zou zijn dat de vlokkentest een groter risico van een door de
      ingreep veroorzaakte miskraam heeft dan vruchtwaterpunctie. Dit geldt echter vooral
      wanneer de vlokkentest vóór de negende of tiende zwangerschapsweek is uitgevoerd. In
      het voorgestelde project betreft het echter vlokkentests bij ongeveer elf weken of later.
      Toetsing vergunningaanvraag                                                               29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>      Dan verschilt het miskraamrisico nauwelijks met dat van vruchtwateronderzoek (Bra02,
      Smi92). Dit risico bedraagt volgens de literatuur bijna één procent (Mul02, Tab86). Het
      miskraamrisico van vlokkentest en vruchtwaterpunctie hangt overigens sterk af van de
      operateur (Ble01). In Nederland worden deze diagnostische tests alleen gedaan in gespe-
      cialiseerde centra door ervaren gynaecologen. Aangenomen wordt dat het miskraamri-
      sico in Nederland de helft kleiner is dan volgens de literatuur (GR88, GR01).
           Een praktisch nadeel kan zijn dat veel vrouwen zich laat melden voor een eerste
      zwangerschapscontrole en te laat zijn voor de combinatietest. Dan kan serumscreening
      in het tweede trimester als vangnet nodig zijn. Het project kan meer duidelijkheid geven
      over de omvang van dit praktische nadeel.
           Anders dan met de tripeltest kan met de combinatietest niet op neuralebuisdefecten
      worden gescreend. Dit betekent dat moet worden voorzien in afzonderlijke screening.
      Dit probleem kan vervallen nu de drie betrokken beroepsgroepen overeenstemming heb-
      ben bereikt over screening op NBD met tweedetrimesterechoscopie(Vad03), mits hier-
      voor vergunning verkregen wordt. Voor de deeneemsters aan het voorgestelde project is
      hiermee het probleem echter niet ondervangen.
3.4.4 Organisatie en kwaliteitsbewaking
      Rotterdam telt elf verloskundige groepspraktijken en vijf ziekenhuizen. Het plan is het
      screeningsprogramma stapsgewijs, per groepspraktijk en per ziekenhuis, te introduce-
      ren. Deze stapsgewijze benadering heeft tot doel de ‘kinderziekten’ van een nieuw scr-
      eeningsprogramma zo veel mogelijk te beperken, naar het model van de gefaseerde
      invoering van het bevolkingsonderzoek naar borstkanker (1989 - 1976). Op het gebied
      van prenatale screening is in Oxford goede ervaring met deze benadering opgedaan.
           Het projectvoorstel voorziet in een regionale structuur voor prenatale screening die
      alle betrokken partijen omvat. Dit geeft uitdrukking aan de gezamenlijke verantwoorde-
      lijkheid van de hulpverleners voor de kwaliteit daarvan. De betrokkenheid van ook niet-
      verloskundig actieve huisartsen in deze regionale structuur is bijvoorbeeld van belang
      voor de ondersteuning van activiteiten om het eerste bezoek aan de verloskundige te
      vervroegen. In Rotterdam meldt zich thans de helft van de zwangere vrouwen in het eer-
      ste trimester. Allochtone zwangeren (65 procent van het totale aantal in Rotterdam) krij-
      gen speciale aandacht omdat zij zich gemiddeld later dan autochtonen aanmelden.
           De kwaliteit van NT-meting hangt sterk af van de opleiding en ervaring van de
      echoscopist en van de gebruikte apparatuur.
           Ervaring vergroot de betrouwbaarheid en gevoeligheid van NT-metingen (Paj98,
      Paj00). In de loop van SURUSS halveerde het aantal mislukte NT-metingen vrijwel. Het
      aantal mislukte of technisch niet-adequate NT-metingen was in deze studie gemiddeld
      19 procent voor echoscopisten met weinig ervaring (minder dan 200 NT-metingen) en
30    Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>      14 procent voor echoscopisten met meer ervaring (meer dan 400 NT-metingen). Dit per-
      centage liep uiteen van 0,3 tot 22 afhankelijk van het merk en het type apparaat. De
      invloed van het apparaat stond los van de ervaring van echoscopisten (Wal03).
          Dit houdt de eis in dat NT-meting gebundeld wordt in handen van een zeer beperkt
      aantal echoschopisten. Zij moeten gecertificeerd zijn (FMF), bereid zijn tot externe
      kwaliteitscontrole en geschikte apparatuur en software gebruiken. Het projectvoorstel
      voorziet hierin.
      De grootste uitdaging zal zijn het screeningsaanbod zo te presenteren dat daadwerkelijk
      sprake is van informed choice. Als aan dat vereiste niet wordt voldaan, komt de morele
      rechtvaardiging van het aanbod onder druk te staan (GR01).
          Het projectvoorstel voorziet in de opzet van een voorlichtingsprogramma, de oplei-
      ding van genetic nurses, en bij- en nascholing. De behandelend arts of verloskundige
      informeert de vrouwen bij de eerste zwangerschapscontrole over screening op DS vroeg
      in de zwangerschap en over de procesevaluatie en overhandigt een brochure met infor-
      matie daarover en een toestemmingsformulier. Vrouwen die willen deelnemen aan de
      screening kunnen dat kenbaar maken aan hun verloskundige of arts of zelf een afspraak
      maken. Als zij zich aanmelden bij het screeningscentrum krijgen zij van genetic nurses
      desgewenst nadere informatie over voor- en nadelen van de screening.
3.4.5 Conclusie
      De commissie verwacht dat het te verwachten nut van het beoogde project zich gunstig
      verhoudt tot de risico’s voor de deelneemsters. Zij heeft daarbij zwaar laten wegen dat
      toepassing van de combinatietest het aantal iatrogene miskramen dat voortvloeit uit
      prenatale screening op DS, belangrijk kan verminderen, en dat implementatieonderzoek
      van groot belang is voor de besluitvorming over prenatale screening.
      Toetsing vergunningaanvraag                                                             31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>32 Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Conclusies
          In dit advies beoordeelt de commissie een vergunningaanvraag voor procesevaluatie van
          prenatale screening op downsyndroom in het eerste trimester van de zwangerschap. Zij
          concludeert dat de screening vergunningplichtig bevolkingsonderzoek is en ook weten-
          schappelijk onderzoek, zoals bedoeld in artikel 3, derde lid, WBO.
               Volgens de commissie voldoet het beoogde project aan de wettelijke eisen van ‘het
          belang van de volksgezondheid’ en ‘bijzondere omstandigheden’. Mits de vier onder-
          staande voorwaarden worden vervuld geldt dit ook voor de eisen van ‘wetenschappe-
          lijke deugdelijkheid’ en ‘overeenstemming met wettelijke regels’. De commissie
          verwacht dat het te verwachten nut van het beoogde project zich gunstig verhoudt tot de
          risico’s voor de deelneemsters.
               Zij stelt de minister voor de gevraagde vergunning te verlenen en daaraan de vol-
          gende voorschriften te verbinden:
          • de tijdsduur van pre-test counselling, NT-meting en opvang/verwijzing van zwange-
               ren met een ‘positieve’ screeningsuitkomst wordt onderzocht (paragraaf 3.1.3)
          • effectmetingen van besluitvorming en angst komen te vervallen of worden overtui-
               gend beargumenteerd (3.1.3)
          • vóór het begin van het project wordt een deugdelijk analyseplan opgesteld
          • de titel, het informatiemateriaal en het toestemmingsformulier worden aangepast,
               rekening houdend met de opmerkingen van de commissie (3.2 en hoofdstuk 1).
          Conclusies                                                                              33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>34 Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>      Literatuur
Aar96 Aartsen JGM. De wet op het bevolkingsonderzoek. Tijdschr Gezondheidsrecht 1996; 20: 71-84.
Bar02 Barth PG, Arts WFM, Brouwer OF, van Nieuwenhuizen O, Rotteveel JJ, Smit LME, Vles JSH. Screening
      op spina bifida. Echografie tijdens de zwangerschap kan problemen voorkomen. Med Contact 2002; 57:
      1775-6.
Ber02 Van den Berg M, Timmermans DRM, Kleinveld JH, van Gent CHS, van Vugt JMG, de Smit DJ, et al. Test
      uptake and reasons for testing among pregnant women who are offered prenatal screening for congenital
      defects (Abstract). Wetenschappelijke dag Community Genetics. Amsterdam, Vumc, 2002.
Bew95 Bewley S, Roberts LJ, Mackinson A-M, Rodeck CH. First trimester fetal nuchal translucency: problems
      with screening the general population 2. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: 386-8.
Bia02 Bianchi DW, Simpson JL, Jackson LG, Elias S, Holzgreve W, Evans MI, et al. Fetal gender and aneuploidy
      detection using fetal cells in maternal blood: analysis of NIFTY1 data. Prenat Diagn 2002; 22: 609-15.
Bin02 Bindra R, Heath V, Liao A, spencer K, Nicolaides KH. One-stop clinic for assessment of risk for trisomy 21
      at 11-14 weeks: a prospective study of 15 030 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynaecol 2002; 20: 219-25.
Bra02 Brambati B, Tului L, Camurri L, Guercilena S. Early second trimester (13 to 20 weeks) transabdominal
      chorionic villus sampling (TA-CVS): a safe and alternative method for both high and low risk populations.
      Prenat Diagn 2002; 22: 907-13.
Bri01 Brizot ML, Carvalho MHB, Liao AW, Reis NSV, Armbruster-Moraes E, Zugaib M. First-trimester
      screening for chromosomal abnormalities by fetal nuchal translucency in a Brazilian population. Ultrasound
      Obstet Gynecol 2001; 18: 652-5.
Bry01 Bryant LD, Murray J, Green JM, Hewison J, Sehmi I, Ellis A. Descriptive information about Down
      syndrome: a content analysis of serum screening leaflets. Prenat Diagn 2001; 21: 1057-63.
      Literatuur                                                                                                 35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>Cha03  Chasen ST, Sharma G, Kalish RB, Chervenak FA. First –trimester screening for aneuploidy with fetal
       nuchal translucency in a United States population. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22: 149-51.
Cic01  Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides K. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy
       21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study. Lancet 2001; 358: 1665-7.
Cic03  Cicero S, Sonek JD, Mckenna DS, Croom CS, Johnson L, Nicolaides KH. Nasal bone hypoplasia in
       trisomy21 at 15-22 weeks gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: 15-8.
Com02  Comas C, Torrents M, Muñoz A, Antolín E, Figueras F, Echevarría M. Measurement of nuchal
       translucency as a single strategy in trisomy 21 screening : should we use any other marker? Obstet Gynecol
       2002; 100: 648-54.
Cro02  Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, McBride E, Connor JM. Combined ultrasound and biochemical
       screening for Down’s syndrome in the first trimester: a Scottish multicentre study. Br J Obstet Gynaecol
       2002; 109: 667-76.
Cuc01  Cuckle HS. Time for a total shift to first-trimester screening for Down’s syndrome. Lancet 2001; 358:1658-
       9.
Cuc02  Cuckle HS. Growing complexity in the choice of Down’s syndrome screening policy. Ultrasound Obstet
       Gynecol 2002; 19: 323-6.
Dor02   Dormandy E, Hooper R, Michie S, Marteau TM. Informed choice to undergo prenatal screening: a
       comparison of two hospitals conducting testing either as part of a routine visit or requiring a separate visit. J
       Med Screen 2002; 9: 109-14.
Gas01  Gasiorek-Wiens A, Tercanli S, Kozlowsky P, Kossakiewicz A, Minderer S, Meyberg H, et al. Screening for
       trisomy 21 by fetal nuchal translucency and maternal age: a multicenter project in Germany, Austria and
       Switzerland. Ultrasount Obstet Gynecol 2001; 18: 645-8.
Gev94  Gevers JKM. Wet op het bevolkingsonderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 1994; 138: 729-31.
Gev98  Gevers JKM. Wetgever en screening: de perikelen rond de Wet bevolkingsonderzoek. Tijdschr
       Gezondheidsrecht 1998; 22: 126-33.
GR88   Gezondheidsraad. Neuraalbuisdefecten. Den Haag: Gezondheidsraad, 1988; publicatie nr. 1988/15.
GR94   Gezondheidsraad. Genetische screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 1994; publicatie nr 1994/22.
GR99   Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: prenatale screening en risicoperceptie. Den Haag:
       Gezondheidsraad, 1999; publicatie nr 1999/04WBO.
GR01   Gezondheidsraad. Prenatale screening : Downsyndroom, neuralebuisdefecten, routine-echoscopie. Den
       Haag: Gezondheidsraad, 2001; publicatie nr 2001/11.
GR03   Gezondheidsraad. Prenatale screening (2). Den Haag: Gezondheidsraad, 2003; publicatie in voorbereiding.
Gra99  de Graaf IM, Müller M, Lunshof S, van Zuylen-Vié AA, Bleker OP, Bilardo CM. Can measurement of the
       nuchal translucency thickness be introduced in a routine ultrasound practice? In: de Graaf I. On first
       trimester Down syndrome screening. Amsterdam: 1999 (proefschrift).
Gra99a de Graaf IM, Tijmstra T, Bleker OP, van Lith JMM. Women prefer first trimester screening for Down
       syndrome. In: de Graaf I. On first trimester Down syndrome screening. Amsterdam: 1999 [proefschrift].
Hac01  Hackshaw AK, Wald NJ. Assessment of the value of reporting partial screening results in prenatal screening
       for Down syndrome. Prenat Diagn 2001; 21: 737-40.
36     Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>Had98 Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Miller WA, Johnson A. Screening of maternal serum for
      fetal Down’s syndrome in the first trimester. N Engl J Med 1998; 338: 955-61.
Hal95 Halliday JL, Watson LF, Lumley J, Danks DM, Sheffield LJ. New estimates of Down syndrome risks at
      chorionic villus sampling, ammiocentesis and live birth in women of advanced maternal age from a
      uniquely defined population. Prenat Diagn 1995; 15: 455-65.
Hol01 Holzgrewe W. Prenatal diagnosis using fetal cells and free fetal DNA in maternal blood. Clin Perinatol
      2001; 28: 353-65.
Kor96 Kornman LH, Morssink LP, Beekhuis JR, de Wolf BTHM, Heringa MP, Mantingh A. Nuchal translucency
      cannot be used as a screening test for chromosomal abnormalities in the first trimester of pregnancy in a
      routine ultrasound practice. Prenat Diagn 1996; 16: 797-805.
Kor97 Kornman LH, Wortelboer MJM, Beekhuis JR, Morssink LP, Manting A. Women’s opinions and the
      implications of first- versus second-trimester screening for fetal Down’s syndrome. Prenat Diagn 1997; 17:
      1011-8.
Lam02 Lam YH, Lee CP, Sin SY, Tang R, Wong HS, Wong SF, et al. Comparison and integration of first trimester
      fetal nuchal translucency and second trimester maternal screening for fetal Down syndrome. Prenat Diagn
      2002; 22: 730-5.
Law94 Lawson HL, Frye A, Atrash HK, Smith JC, Shulman HB, Ramick M. Abortion mortality, United States,
      1972 through 1987. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 1365-72.
Lep03 Leporrier N, Herrou M, Morello R, Leymarie P. Fetuses with Down’s syndrome detected by prenatal
      screening are more likely to abort spontaneously than fetuses with Down’s syndrome not detected by
      prenatal screening. Br J Obstet Gynaecol 2003; 110: 18-21.
Mak97 Makrydimas G, Lolis D. Fetal nuchal translucency test for Down’s syndrome. Lancet 1997; 350: 1630-1.
Mal00 Malone FD, Berkowitz RL, Canick JA, D ‘Alton ME. First-trimester screening for aneuploidy: research or
      standard of care? Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 490-6. Corresp. 2000; 183: 1590-2.
Mic02 Michie S, Dormandy E, Marteau TM. The multi-dimensional measure of informed choice : a validation
      study. Patient Educ Couns 2002; 48: 87-91.
Mon97 Monni G, Zoppi MA, Ibba RM, Floris M. Fetal nuchal translucency test for Down’s syndrome. Lancet
      1997; 350: 1631.
Mon98 Monni G, Ibba RM, Zoppi MA. Antenatal screening for Down’s syndrome. Lancet 1998; 352: 1631-2.
Mor99 Morris JK, Wald NJ, Watt HC. Fetal loss in Down syndrome pregnancies. Prenat Diagn 1999; 19: 142-5.
Mul02 Muller F, Thibaud D, Poloce F, Gelineau M-C, Bernard M, Brochet C, et al. Risk of amniocentesis in
      women screened positive for Down syndrome with second trimester maternal serum markers. Prenat Diagn
      2002; 22: 1036-9
Mül02 Müller MA, Pajkrt E, Bilardo CM. Echoscopische screening op het syndroom van Down vroeg in de
      zwangerschap : de nekplooimeting. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146: 793-8.
Mül03 Müller MA, Bleker OP, Bonsel GJ, Bilardo CM. Women’s opinion on the offer and use of nuchal
      translucency screening for Down’s syndrome [submitted].
Mur01 Murray J, Cuckle H, Sehmi I, Wilson C, Ellis A. Quality of written information used in Down syndrome
      screening. Prenat Diagn 2001; 21: 138-42.
      Literatuur                                                                                                 37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>Nic02   Nicolaides KH, Heath V, Cicero S. Increased fetal nuchal translucency at 11-14 weeks. Prenat Diagn 2002;
        22: 308-15.
Nie01   Niemimaa M, Suonpää M, Perheentupa A, et al. Evaluation of first trimester maternal serum and ultrasound
        screening for Down’s syndrome in Eastern and Northern Finland. Eur J Hum Genet 2001; 9: 4004-8.
Nyb00   Nybo Andersen AM, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J, Melbye M. Maternal age and fetal loss: population
        based register linkage study. BMJ 2000; 1708-12.
Ols96   Olsthoorn-Heim ETM. Wet Bevolkingsonderzoek vraagt om bedachtzaamheid. Tijdschr. Gezondheidsrecht
        1996; 20: 57.
Paj98   Pajkrt E, van Lith JMM, Mol BWJ, Bleker OP, Bilardo CM. Screening for Down’s syndrome by fetal
        nuchal translucency measurement in a high-risk population. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12: 156-62.
Paj00   Pajkrt E, Mol BW, Boer K, Drogtrop AP, Bossuyt PM, Bilardo CM. Intra- and interoperator repeatability of
        the nuchal translucency measurement. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 15: 297-301.
Pan95   Pandya PP, Altman DG, Brizot ML, Pettersen H. Nicolaides KH. Repeatability of measurement of fetal
        nuchal translucency thickness. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5: 334-7.
Pre02   Prefumo F, Thilaganathan B. Agreement between predicted risk and prevalence of Down syndome in first
        trimester nuchal translucency screening. Prenat Diagn 2002; 22: 917-8.
Ros94   Roscam Abbing HDC. Preventie altijd goed? Med Contact 1994; 49: 676-7.
Smi92   Smidt-Jensen S, Permin M, Philip J, Lundsteen C, Zachary JM, Fowler SE, et.al. Lancet 1992; 340: 1237-
        44.
Snij98  Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multcentre project on assessment of risk of
        trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Lancet
        1998; 352: 343-6.
Snij99  Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G, Nicolaides KH. Maternal age- and gestation-specific
        risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: 167-70.
Snij02  Snijders RJM, Thom EA, Zachary JM, Platt LD, Greene N, Jackson LG, et al. First-trimester trisomy
        screening: nuchal translucency measurement training and quality assurance to correct and unify technique.
        Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19: 353-9.
Snij02a Snijders R, Smith E. The role of fetal nuchal translucency in prenatal screening. Curr Opin Obstet Gynecol
        2002; 14: 577-85.
Sou01   Souka AP, Kraml E, Bakalis S, Heath V, Nicolaides KH. Outcome of pregnancy in chromosomally normal
        fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: 9-17.
Snij02a Snijders R, Smith E. The role of fetal nuchal trans-lucency in prenatal screening. Curr opin obstet Gynecol
        2002; 14: 577-85.
Spe01   Spencer K. What is the true fetal loss rate in pregnancies affected by trisomy 21 and how does this influence
        whether first trimester detection rates are superior to those in the second trimester? Prenat Diagn 2001; 21:
        788-93.
Spe03   Spencer K, Spencer CE, Power M, Dawson C, Nicolaides KH. Screening for chromosomal abnormalities in
        the first trimester using ultrasound and maternal serum biochemistry in a one-stop clinic: a review of three
        years prospective experience. Br J Obstet Gynaecol 2003; 110: 281-6.
38      Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>Sta96 Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
      bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr 335. Den Haag:
      SDU Uitgeverij, 1996.
Sta98 Vergunningen bevolingsonderzoek dd 16 september 1998/nr. GZB/GZ/98-4520. Staatscourant 1998; 178:9.
Tab86 Tabor A, Madsen M, Obel EB, Philip J, Bang J, Nørgaard-Pedersen B. Randomised controlled trial of
      genetic amniocentesis in 4606 low-risk women. Lancet 1986; i: 1287-93.
The98 Theodoropoulos P, Lolis D, Papageorgiou C, et al. Evaluation of first-trimester screening by fetal nuchal
      translucency and maternal age. Prenat Diagn 1998; 18: 133-7.
TK95  Brief over genetische screening d.d. 9 februari 1995 van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en
      Sport aan de Voorzitter van de Vaste Commissie voor VWS van de Tweede Kamer der Staten Generaal.
      Kenmerk PAO/GZ 95-793.
TK03  Vragen van het lid Arib (PvdA) aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sort over het mogelijke
      uitblijven van een standpunt over prenatale screening. (Ingezonden 10 december 2002) met de daarop door
      de regering gegeven antwoorden 633. Tweede Kamer, vergaderjaar 2002-2003, Aanhangsel: 1335-6. Den
      Haag: Sdu Uitgevers, 2003.
TK03a Vragen van de leden Rouvoet, Van der Vlies en Ormel aan de staatssecretaris van Volksgezondheid,
      Welzijn en Sport over het opsporen van spina bifida bij ongeboren kinderen. (Ingezonden 3 december
      2002), met de daarop door de regering gegeven antwoorden. 524. Tweede Kamer, vergaderjaar 2002-2003,
      Aanhangsel: 111-3. Den Haag: Sdu Uitgevers, 2003.
Vad03 Commissie Verloskunde. Verloskundig Vademecum. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen, 2003.
VWS00 Brief dd 17 juli 2000 van de minister van VWS aan het bestuur van het Instituut voor Extramuraal
      Geneeskundig onderzoek van de Vrije Universiteit te Amsterdam. Kenmerk GZB/GZ 2070279.
Wal03 Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM. First and second trimester
      antenatal screening for Down’s syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study
      (SURUSS). Health Technol Assess 2003; 7 (11).
Way01 Wayda K, Kereszturi A, Orvas H, et al. Four years experience of first-trimester nuchal translucency
      screening for fetal aneuploidies with increasing regional availability. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80:
      1104-9.
Wei00 Weinans MJN, Huijssoon AMG, Tijmstra T, Gerrits MCF, Beekhuis JR, Mantingh A. How women deal
      with the results of serum screening for Down syndrome in the second trimester of pregnancy. prenat Diagn
      2000; 20: 705-8.
Wer96 de Wert GMWR. Screening op dragerschap van cystische fibrose. Een ethisch commentaar. Ned Tijdschr
      Obstet Gynaecol 1996; 109: 46-55.
Zop01 Zoppi MA, Ibba RM, Floris M, Monni G. Fetal nuchal translucency screening in 12 495 pregnancies in
      Sardinia. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: 649-51.
WPD01 Jaarverslag Werkgroep Prenatale Diagnostiek 2001.
      Literatuur                                                                                                  39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>40 Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>A De commissie
  Bijlage
               41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>42 Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
        •  dr H Rigter, voorzitter
            hoogleraar sociale aspecten van medische technologie; Erasmus MC Rotterdam
        •  dr EMA Bleiker
           psycholoog; Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam
        •  dr JH Dekker
            huisarts, Amsterdam
        •  dr JJM van Delden
           hoogleraar medische ethiek; Universiteit van Utrecht
        •  dr mr JCJ Dute
           gezondheidsjurist; Universiteit Maastricht
        •  dr LP ten Kate
           hoogleraar klinische genetica; VU medisch centrum, Amsterdam
        •  dr MH Prins
           hoogleraar klinische epidemiologie; Universiteit Maastricht
        •  dr F Sturmans
           emeritus-hoogleraar epidemiologie; Geertruidenberg
        •  JK van Wijngaarden, arts, waarnemer
           Inspectie voor de Gezondheidszorg, Den Haag
        •  dr PMM Beemsterboer, secretaris
           Gezondheidsraad, Den Haag
        •  WA van Veen, arts, secretaris
           Gezondheidsraad, Den Haag
        De commissie                                                                   43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>44 Wet bevolkingsonderzoek: screening op downsyndroom vroeg in de zwangerschap</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>