<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad                             Voorzitter
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp         : aanbieding advies 'Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en
                    vaatziekten'
Uw kenmerk        : POG/ZP 2471205
Ons kenmerk       : U1176/WvV/iv/272-x8
Bijlagen          :1
Datum             : 14 september 2004
Mijnheer de minister,
Op 19 april 2004 vroeg u de Gezondheidsraad om advies, op grond van de Wet op het
Bevolkingsonderzoek (WBO), over een vergunningaanvraag van het Erasmus Medisch Centrum,
Rotterdam. De aanvraag betreft een nieuwe deelstudie van het ERGO onderzoek (Erasmus
Rotterdam Gezondheid en Ouderen) naar verkalkingen in de kransslagaderen, de aortaboog en de
halsslagaderen.
     Hierbij ontvangt u het advies dat is opgesteld door de Commissie WBO van de
Gezondheidsraad.
Hoogachtend,
Prof. dr JA Knottnerus
Bezoekadres                                                           Postadres
Parnassusplein 5                                                      Postbus 16052
2511 VX    Den Haag                                                   2500 BB   Den Haag
Telefoon (070) 340    6640                                            Telefax (070) 340 75 23
E-mail:   wa.van.veen@gr.nl                                           www.gr.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
Commissie Wet bevolkingsonderzoek
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2004/01WBO, Den Haag, 14 september 2004
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en
het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van vraagstuk-
ken op het gebied van de volksgezondheid’ (art. 21 Gezondheidswet).
    De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van
Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening & Milieu-
beheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur & Voedselkwaliteit.
De raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het gaat dan als regel om het
signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang kunnen zijn voor het overheids-
beleid.
    De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle gevallen
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel benoemde –
Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
            De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
            Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking
            tussen de leden van het netwerk.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaaziekten.
Den Haag: Gezondheidsraad, 2004; publicatie nr 2004/01WBO.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 90-5549-531-X
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>    Inhoud
1   Inleiding 9
1.1 Vraagstelling 9
1.2 Wet op het Bevolkingsonderzoek 10
2   Beoordeling vergunningplicht en ‘extra’ vereisten 13
2.1 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek 13
2.2 Bijzondere omstandigheden 14
2.3 Belang van de volksgezondheid 15
3   Toetsing vergunningaanvraag 17
3.1 Wetenschappelijke deugdelijkheid 17
3.2 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen 22
3.3 Nut en risico 23
4   Conclusie 27
    Literatuur 29
    Bijlage 35
A   De commissie 37
    Inhoud                                                         7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>8 Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
1.1       Vraagstelling
          Verkalkingen in de kransslagaderen van het hart, in de aortaboog en de halsslagaderen
          kunnen worden gemeten en uitgedrukt als kalkscore. De meting wordt uitgevoerd met
          multislice computertomografie, ook wel aangeduid als multidetectorcomputertomogra-
          fie (MDCT). Dit is een verbeterde vorm van de spiraalcomputertomografie, die in 1989
          werd geïntroduceerd. Spiraal-CT is een niet-invasieve beeldvormende techniek. De
          patiënt wordt door de machine geschoven, en de röntgenbron en het detectorsysteem
          draaien continu om hem of haar heen. Sinds 1999 bestaat de 4-coupe-MDCT. Daarmee
          kunnen verscheidene coupes tegelijk gescand worden. Dit maakt het mogelijk de krans-
          slagaderen af te beelden. Met 16-coupe-MDCT, beschikbaar sinds 2001, kan nog sneller
          worden gescand en is de kans op bewegingsartefacten (hartslag, ademhaling) kleiner.
               Maakt het op deze manier meten van de kalkscore een betere voorspelling van de
          kans op hart- en vaatziekten mogelijk als de kalkscore wordt toegevoegd aan de klas-
          sieke risicofactoren waarmee nu de kans wordt bepaald, zoals de bloeddruk? Dit is de
          vraag die centraal staat in een vergunningaanvraag voor een bevolkingsonderzoek,
          waarover de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport op 19 april 2004 advies
          vroeg (VWS-kenmerk POG/ZP 2471 205).
               Het project waarvoor nu een vergunning is aangevraagd is een aanvulling op het
          ERGO-onderzoek (Erasmus Rotterdam Gezondheid en Ouderen), een sinds 1990 lopend
          wetenschappelijk onderzoek naar risicofactoren voor en het vóórkomen van neurologi-
          sche, cardiovasculaire, oog- en locomotore ziekten bij mannen en vrouwen van 55 jaar
          Inleiding                                                                             9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>    en ouder in Ommoord, Rotterdam. Het Erasmus MC kreeg op 30 juli 1999 vergunning
    voor voortzetting van ERGO. Deze vergunning is op 1 april 2003 verlengd tot 1 januari
    2007.
         Het nieuwe deelonderzoek betreft een tweede onderzoekscohort van ERGO. Net als
    het eerste wordt het tweede cohort elke drie jaar onderzocht. De eerste onderzoeksronde
    van het tweede cohort had plaats van januari 2000 tot juni 2002. De 2 739 deelnemers
    van toen, zo is het plan, worden bij de tweede ronde uitgenodigd voor meting van onder
    meer de klassieke risicofactoren en een spiraal-CT. Met deze scan wordt de kalkscore
    gemeten in de kransslagaderen, de aortaboog en de halsslagaderen. Vervolgens wordt
    het eventuele optreden van hart- en vaatziekten bij de deelnemers geregistreerd gedu-
    rende een periode van drie jaar.
1.2 Wet op het Bevolkingsonderzoek
    Op 1 juli 1996 trad de Wet op het Bevolkingsonderzoek (WBO) in werking (Sta96). De
    WBO, bedoeld om mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die een gevaar
    kunnen vormen voor de gezondheid, voorziet in een vergunningstelsel.
         Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek is verboden zonder vergunning van de
    minister (artikel 3, eerste lid, WBO). De wet verplicht de minister de Gezondheidsraad
    te horen alvorens te beslissen over vergunningverlening (artikel 9, derde lid). Daartoe
    stelde de voorzitter van de Gezondheidsraad de Commissie WBO in (bijlage A).
         De WBO is alleen van toepassing op ‘bevolkingsonderzoek’. Dit is in de wet (arti-
    kel 1, onder c) gedefinieerd als:
    Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevolking of
    aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten behoeve van de te
    onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van bepaalde risico-indicatoren.
    De WBO heeft echter pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig bevolkingson-
    derzoek. Vergunningplichtig zijn onder meer bevolkingsonderzoek waaraan ioniserende
    straling te pas komt en bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen waar-
    voor geen behandeling of preventie mogelijk is (artikel 2, eerste lid, WBO). Een vergun-
    ning wordt geweigerd als:
    • het onderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is
    • het niet in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
    • het te verwachten nut van het onderzoek niet opweegt tegen de risico’s voor de
         gezondheid van de te onderzoeken personen (artikel 7, eerste lid, WBO).
10  Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, geldt bovendien
dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksgezondheid een derge-
lijk onderzoek niet vordert (artikel 7, tweede lid, WBO). Voor bevolkingsonderzoek
naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen preventie of behandeling mogelijk
is, wordt een vergunning slechts verleend als bijzondere omstandigheden daartoe aanlei-
ding geven (artikel 7, derde lid).
Inleiding                                                                               11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>12 Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Beoordeling vergunningplicht en ‘extra’
          vereisten
2.1       Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek
          Het in de aanvraag beschreven project is wetenschappelijk onderzoek, zoals bedoeld in
          artikel 3, derde lid, WBO. Het project behelst een zogenoemd prospectief cohortonder-
          zoek.
               De commissie oordeelt dat het beoogde project tevens te typeren is als bevolkings-
          onderzoek in de zin van de WBO. Er is namelijk sprake van een ‘aanbod’ zoals bedoeld
          in artikel 1, onder c. Het onderzoek voorziet in een aanbod van CT-screening aan ruim
          2 700 personen die hiervoor anders niet zouden worden benaderd. Tweede reden is dat
          het onderzoek plaatsheeft ‘mede ten behoeve van de te onderzoeken personen’, want
          degenen die instemmen met het aanbod krijgen als screeninguitkomst meegedeeld of de
          kransslagaderen wel of niet een hoge kalkscore hebben.
          Het bevolkingsonderzoek is bovendien vergunningplichtig, Daarvoor zijn twee redenen.
          Ten eerste wordt bij CT-screening gebruik gemaakt van ioniserende straling. Het project
          is daarnaast vergunningplichtig, omdat het mede gericht is op het opsporen van een ern-
          stige afwijking waarvoor nog geen preventie of behandeling mogelijk is. Een sterk ver-
          hoogde kalkscore in de kransslagaderen beschouwt de commissie als een ernstige risico-
          indicator, terwijl het nog maar de vraag is of kennis hierover tot gezondheidswinst kan
          leiden. In een eerder deelonderzoek van ERGO bleken deelnemers met een coronaire
          kalkscore >1000 een acht keer zo grote kans op coronaire hartziekten te hebben als deel-
          nemers met een score <100 (Vli04). Het is echter niet bekend of het toevoegen van de
          Beoordeling vergunningplicht en ‘extra’ vereisten                                        13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>    coronaire kalkscore aan het klassieke risicoprofiel kan helpen hart- en vaatziekten te
    voorkomen (USP04), ook al zijn bekende risicofactoren zoals roken en hoge bloeddruk
    te beïnvloeden. Zie verder 3.1.4.
2.2 Bijzondere omstandigheden
    Voor bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen preven-
    tie of behandeling mogelijk is, zoals bij dit project het geval is, wordt een vergunning
    slechts verleend als bijzondere omstandigheden daartoe aanleiding geven. Zijn die er?
    Bij het beantwoorden van die vraag ziet de commissie zich geplaatst voor een dilemma,
    net als in 1999 bij de beoordeling van ERGO (GR99). De aanvraag betreft onmisken-
    baar wetenschappelijk onderzoek. Omdat het project echter tevens bevolkingsonderzoek
    is als gedefinieerd en omdat volgens de huidige wet de WBO prevaleert boven de Wet
    Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met Mensen (WMO), kan niet ontkomen worden
    aan toepassing van de wettelijke beoordelingscriteria voor bevolkingsonderzoek. Dit
    maakt de adviestaak lastig, want beide typen onderzoek verschillen in doelstelling.
         Bevolkingsonderzoek heeft tot doel de gezondheid van de deelnemers te bescher-
    men of te bevorderen. Het meedelen van testuitslagen past binnen dit doel. De weten-
    schappelijke deugdelijkheid en de nut-risicoverhouding van het aanbieden van
    bevolkingsonderzoek moeten worden bezien door de bril van de overheid, die de bevol-
    king beschermt tegen de risico’s van dit aanbod. Dan moet het nut ervan wetenschappe-
    lijk zijn aangetoond en bovendien duidelijk opwegen tegen de risico’s voor de
    gezondheid van de te onderzoeken personen.
         Wetenschappelijk onderzoek heeft kennisvermeerdering tot doel. Het meedelen van
    testuitslagen aan de deelnemers is niet het primaire doel van de studie, maar een neven-
    effect. Omdat preventie niet het primaire doel is, kan het aanvaardbaar zijn deelnemers
    gezondheidsgegevens mee te delen die op zich geen bevolkingsonderzoek zouden recht-
    vaardigen op grond van criteria van effectiviteit en doelmatigheid.
    Een afweging makend in dit dilemma, meent de commissie dat er bijzondere omstandig-
    heden zijn die deze bijzondere vorm van bevolkingsonderzoek, namelijk met een weten-
    schappelijk doel, rechtvaardigen.
         In de eerste plaats op grond van het belang van het project, zoals de commissie zal
    toelichten in 3.1. Het is nooit de bedoeling van de wetgever geweest dat de WBO
    belangrijk wetenschappelijk onderzoek onmogelijk zou maken. In de tweede plaats kan
    het beoogde deelonderzoek niet anders worden uitgevoerd dan als bevolkingsonderzoek
    (waarbij de uitkomst van de coronaire kalkscore wordt meegedeeld), zoals de commissie
14  Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>    zal toelichten in 3.2. De mogelijkheid om de wetenschap daadwerkelijk vooruit te bren-
    gen kan gezien worden als ‘bijzondere omstandigheid’.
         Deze conclusie leidt ertoe dat de deelstudie vervolgens in aanmerking komt voor
    toetsing aan de overige weigeringsgronden van artikel 7. De ‘extra’ weigeringsgrond
    van artikel 7, tweede lid, komt aan de orde in 2.3. De ‘gewone’, voor elk vergunning-
    plichtig bevolkingsonderzoek geldende weigeringsgronden van artikel 7, eerste lid,
    bespreekt de commissie in hoofdstuk 3.
2.3 Belang van de volksgezondheid
    Het project is nu getypeerd als een wetenschappelijk onderzoek dat tevens vergunning-
    plichtig bevolkingsonderzoek is, terwijl bijzondere omstandigheden gelden die uitvoe-
    ring rechtvaardigen. Voor deze combinatie geldt dat vergunning nog kan worden
    geweigerd als het belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek ‘niet vordert’.
         Van deze omstandigheid is naar het oordeel van de commissie geen sprake. Het pro-
    ject is gericht op het vergroten van de kennis over risico-indicatoren voor hart- en vaat-
    ziekten, een serieus volksgezondheidsprobleem. De relevantie van het project wordt
    toegelicht in 3.1. Volgens de commissie biedt de eis van ‘het belang van de volksge-
    zondheid’ geen grond om het project vergunning te weigeren.
    Beoordeling vergunningplicht en ‘extra’ vereisten                                          15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>16 Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Toetsing vergunningaanvraag
          In hoofdstuk 2 stelde de commissie vast dat de aanvraag een vergunningplichtig bevol-
          kingsonderzoek betreft dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, waarbij voldaan
          wordt aan de wettelijke eisen van ‘bijzondere omstandigheden’ en van ‘het belang van
          de volksgezondheid’. In dit hoofdstuk wordt de wetenschappelijke deugdelijkheid
          getoetst (in paragraaf 3.1), wordt beoordeeld of voldaan is aan wettelijke regels voor
          medisch handelen (3.2) en worden nut en risico gewogen (3.3).
3.1       Wetenschappelijke deugdelijkheid
          Het in de aanvraag beschreven project heeft tot doel na te gaan of de kans op hart- en
          vaatziekten bij ouderen (personen van 55 jaar of ouder) beter te voorspellen is wanneer
          de kalkscore aan de klassieke risicofactoren wordt toegevoegd dan wanneer dat niet
          gebeurt.
3.1.1     Relevantie
          De sterfte aan hart- en vaatziekten (gestandaardiseerd, jaar van standaardisatie 2002) is
          tussen 1980 en 2002 in Nederland gedaald van 481 per 100 000 inwoners naar 302 per
          100 000 (NHS04). De behandeling van mensen met coronaire hartziekten (acuut hartin-
          farct, angina pectoris) is sterk verbeterd. Toch overlijden jaarlijks nog bijna 49 000
          Nederlanders aan hart- en vaatziekten en vormen deze aandoeningen nog steeds de
          belangrijkste categorie doodsoorzaken. Beïnvloeding van risicofactoren voor hart- en
          Toetsing vergunningaanvraag                                                               17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>   vaatziekten (verhoogde bloeddruk, verhoogd cholesterolgehalte van het bloed, roken,
   overgewicht, te weinig lichaamsbeweging, verkeerde voedingsgewoonten) kan de
   sterfte aan hart- en vaatziekten belangrijk verminderen (Buc98, Cri03, Psa97, Sta99,
   Sta00, Wal03, Yus02).
        Individuele preventie levert echter niet per definitie iets op voor de persoon in kwes-
   tie. De individuele profijtkans hangt ervan af of het risico op hart- en vaatziekten per
   individu goed te voorspellen is. Er is immers alleen profijt te verwachten van adviezen
   of therapieën die aan de juiste personen worden gegeven. Een goede kansschatting kan
   bovendien voor de aard van de therapie van belang zijn, want deze hangt mede af van de
   hoogte van het risico.
        Zo’n goede kansschatting is er op dit moment nog niet. De voorspellende waarde
   van de bekende risicofactoren laat te wensen over (Boo90, Law04) en vermindert
   bovendien met het stijgen van de leeftijd (And87, Cor95, Gly95, Kru94, Man92, Sch01,
   Shi91, Weij96). De zogenoemde Framingham risicoscore is op dit moment de best geva-
   lideerde risicofunctie (D’Ag01, Hin99, Ram00, Sta99; zie ook GR00). Toch zijn hart- en
   vaatziekten in ten minste 25 tot 30 procent van de gevallen niet te voorspellen met de
   bekende risicofactoren (Gro96, Hoe97, Wal94). Een verdere vermindering van de kans
   op hart- en vaatziekten is echter te verwachten als die kans beter te voorspellen valt
   (Gre03).
        Daarom worden nieuwe tests onderzocht op hun voorspellende waarde, zoals bloed-
   tests op CRP (C-reactive protein), op homocysteïne, op Lp(a) lipoproteïne en op een
   variant van het methyleen tetrahydrofolaat reductase (MTHFR); echoscopische bepaling
   van de intima-mediadikte (IMT, intima-media thickness) van de halsslagaderen; en
   meting van de kalkscore in de kransslagaderen (Ari03, Bil02, Cha97, Koe04, Par02,
   Wal94, Wil02). Van deze tests lijkt in ieder geval de kalkscore een goede kandidaat als
   nieuwe risico-indicator. De kalkscore wordt al meer dan tien jaar gemeten met elektro-
   nenbundeltomografie (EBT, electron beam tomography), maar tegenwoordig meestal
   met multislice spiraal-CT. Deze laatste methode is betrouwbaarder en goedkoper dan
   EBT maar heeft een grotere stralenbelasting (Hun03, Tho04). De scores op basis van
   beide methoden lijken onderling goed overeen te komen (Sta04, Tho04). Dit moet nog
   worden bevestigd met grotere studies.
   De commissie is het eens met de aanvrager dat er behoefte is aan een betere methode
   van risicoselectie en dat de kalkscore daarbij de aandacht verdient. De relevantie van het
   project is daarmee vastgesteld.
18 Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>3.1.2 Coronaire kalkscore
      Kalk in de wand van kransslagaderen is een vroeg teken van atherosclerose (‘aderver-
      kalking’), het pathologische proces dat kan leiden tot hart- en vaatziekten. Kalk komt
      bijna nooit voor in normale kransslagaderen (Doh04). De coronaire kalkscore is een
      maat voor de hoeveelheid kalk in de kransslagaderen, gemeten met EBT of spiraalcom-
      putertomografie. Kan de kalkscore de risicoselectie verbeteren?
           Tot dusver betreft het onderzoek naar de betekenis van de kalkscore alleen de krans-
      slagaderen. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat de coronaire kalkscore op zich een
      risico-indicator is. Een hoge coronaire kalkscore hangt namelijk samen met de aanwe-
      zigheid of het niveau van klassieke risicofactoren, met de mate van atherosclerose in de
      kransslagaderen zelf, maar ook in andere slagaderen − bepaald met angiografie, patholo-
      gisch onderzoek of met meting van de IMT − en met de kans dat iemand een coronaire
      hartziekte heeft of een beroerte gehad heeft (Kon03, Mah96, Oei02, Oei04, Poh03,
      Vli02, Vli02a). Verder is bij mensen die met cholesterolverlagende therapie werden
      behandeld een samenhang gevonden tussen de mate waarin coronaire verkalking in de
      loop der tijd toe- of afnam en de intensiteit van de cholesterolverlagende therapie
      (Cal98). En tot slot heeft de coronaire kalkscore voorspellende waarde voor het optreden
      van coronaire hartziekten (Gre04, Kon03). Een meta-analyse van vijf kleine studies had
      namelijk als uitkomst dat personen zonder hartklachten en met een kalkscore boven de
      160 een ruim vier keer zo grote kans op coronaire hartziekten hadden als personen met
      een lagere kalkscore (O’Ma00). De gegevens zijn echter nog schaars en gebrekkig. Er
      valt op dit moment daarom weinig te zeggen over verschillen in risico naar leeftijd en
      geslacht en over de grenswaarde voor een verhoogde score.
           Om preventief van nut te kunnen zijn moet de kans op coronaire hartziekten beter te
      voorspellen zijn wanneer de coronaire kalkscore aan de klassieke risicofactoren wordt
      toegevoegd dan wanneer dat niet gebeurt. Daar zijn inderdaad aanwijzingen voor
      (Gre04, Kon03, O’Ma00, Par02, Vli04). Ook het sterfterisico, ongeacht de doodsoor-
      zaak, zou beter te voorspellen zijn in combinatie met de coronaire kalkscore (Sha03,
      Vli04).
           De toegevoegde waarde staat niettemin niet vast. Meestal ging het in de betrokken
      studies om kleine, selecte populaties en ontbrak objectieve informatie over klassieke
      risicofactoren. Het is ook niet duidelijk bij welk risiconiveau het meten van de kalkscore
      achterwege kan blijven. Sommige onderzoekers bevelen aan eerst de Framingham risi-
      coscore te bepalen en alleen als deze een matig verhoogd risico aangeeft (een kans op
      coronaire hartziekte binnen tien jaar van tussen de tien en twintig procent) de coronaire
      kalkscore te meten (Gre03a, Kon03). Hun overweging is dat informatie over de coro-
      naire kalkscore over het algemeen geen praktische consequenties zal hebben als op basis
      Toetsing vergunningaanvraag                                                                19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>      van klassieke risicofactoren een hoog of laag risico vastgesteld is (Sta99). Andere
      onderzoekers vonden echter bij bijna dertig procent van de mannen met een laag risico
      en bij vijftien procent van de vrouwen met een laag risico een tamelijk hoge kalkscore
      (>400) (Oei04). Het laatste woord is hier nog niet over gezegd.
           Dit geldt ook voor de beste grenswaarde voor een ‘hoge’ coronaire kalkscore. Som-
      migen geven de voorkeur aan een vaste grenswaarde (Gre03a, O’Ma00). Omdat de bete-
      kenis van deze score sterk afhangt van de leeftijd en het geslacht van betrokkenen
      (Mah96) lijkt een percentiel als drempel, zoals voorgesteld in het beoogde project, ech-
      ter beter.
           In 2000 is een grote Amerikaanse studie, de Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis
      (MESA), begonnen naar de toegevoegde waarde van de coronaire kalkscore (Bil02).
3.1.3 Verkalking in de aortaboog en halsslagaderen
      Behalve in de kransslagaderen doet atherosclerose zich ook voor in de aorta en de hals-
      slagaderen. De mate van atherosclerose van de aortaboog of de halsslagaderen (bepaald
      met echocardiografie via de slokdarm, angiografie of met weefselonderzoek in obduc-
      tiestudies) hangt samen met de aanwezigheid of de kans op het later optreden van een
      beroerte (hersenbloeding, herseninfarct) of coronaire hartziekten (Ama92, Ama94,
      Fre96, Inz00, Kro97, Wit90).
           Er is dus verband tussen atherosclerose in de aorta en in de halsslagaderen en ander-
      zijds beroerte en coronaire hartziekten. Maar of dit ook geldt voor de kalkscore en of
      deze toegevoegde waarde heeft, valt nog te bewijzen.
3.1.4 Preventie
      Wat wel of niet aan deelnemers van wetenschappelijk onderzoek dat tevens bevolkings-
      onderzoek is wordt meegedeeld moet, zoals gezegd (in 2.2), in principe met de alge-
      meen voor bevolkingsonderzoek geldende criteria voor doeltreffendheid en
      doelmatigheid worden bezien. Deelnemers aan het beoogde project krijgen meegedeeld
      of zij wel of niet een hoge coronaire kalkscore hebben. Verbetert dit de doeltreffendheid
      van screenen op risicofactoren voor hart- en vaatziekten?
           Er zijn geen gerandomiseerde studies bekend waarin is nagegaan of de coronaire
      kalkscore extra waarde heeft voor de preventie van hart- en vaatziekten (USP04). In een
      onderzoek waarbij de helft van de deelnemers CT-afbeeldingen van de eigen kransslag-
      aderen te zien kreeg, had dit na een jaar geen gunstig effect op de Framingham risi-
      coscore (O’Ma03).
           Omdat de doeltreffendheid op dit punt niet aangetoond is en het beoogde project er
      ook niet op gericht is die doeltreffendheid vast te stellen, voldoet het project strikt geno-
20    Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>      men niet aan de wettelijke eis van wetenschappelijke deugdelijkheid. De commissie
      kiest echter in het geval van deze deelstudie, net als in 1999 bij de toetsing van ERGO,
      voor een beperktere beoordeling dan zij gewoonlijk verricht. Omdat het primaire doel
      van de deelstudie niet preventie maar kennisvermeerdering is, vindt de commissie het
      aanvaardbaar de gebruikelijke beoordeling van de effectiviteit van screeningsstrategieën
      achterwege te laten. Zij concentreert zich bij haar toetsing aan de wettelijke eisen op de
      kanten die zwaar wegen in het licht van het beschermingsdoel van de WBO: de voor-
      lichting aan, de bejegening van en de risico’s voor de deelnemers. Bij de evaluatie van
      de WBO is met overeenkomstige argumenten voorgesteld af te zien van het criterium
      van doeltreffendheid bij het beoordelen van mengvormen van wetenschappelijk onder-
      zoek en bevolkingsonderzoek, en primair te toetsen op ‘niet schaden’ (Maa00).
      In het beoogde project krijgen de deelnemers als testuitslag meegedeeld of de coronaire
      kalkscore wel of niet hoog is. Dit kan de uitkomst van de studie vertekenen, omdat ken-
      nisneming van een hoge score kan leiden tot gezonder gedrag of intensievere medica-
      menteuze therapie. De commissie vindt dit aanvaardbaar. De kans op vertekening is
      beperkt. De stand van wetenschap noodzaakt alleen de allerhoogste scores als ‘hoog’
      aan te merken en daartoe beperkt de aanvrager zich ook. Bovendien gaat de commissie
      ervan uit dat eventuele veranderingen in leefregels en therapie gedocumenteerd worden.
3.1.5 Conclusie
      Er zijn aanwijzingen dat met de toevoeging van de coronaire kalkscore aan de klassieke
      risicofactoren de kans op coronaire hartziekten beter te voorspellen is. De toegevoegde
      waarde staat op dit moment niet vast. De betekenis van kalkscores gemeten in de aorta-
      boog en de halsslagaderen is nog niet onderzocht.
           Het beoogde project kan in deze zaken meer inzicht geven. De commissie vindt de
      vraagstelling relevant. Belangrijke voordelen van het project boven andere studies op dit
      terrein zijn de aselecte studiepopulatie, het meten van kalkscores met multislice spiraal-
      CT en het op gestandaardiseerde wijze meten van de klassieke risicofactoren. Dit laatste
      geldt ook voor een eerder genoemde, lopende studie, de MESA (Bil02). Anders dan
      MESA is het beoogde deelonderzoek van ERGO niet alleen gericht op verkalking van
      de kransslagaderen, maar ook op verkalkingen in de aortaboog en de halsslagaderen.
           De commissie vindt het niet redelijk het meedelen van het wel of niet verhoogd zijn
      van de coronaire kalkscore te toetsen aan het criterium van doeltreffendheid. Zij vindt
      dat het in de aanvraag beschreven deelonderzoek voldoet aan de wettelijke eis van
      wetenschappelijke deugdelijkheid.
      Toetsing vergunningaanvraag                                                                21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>3.2 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen
    Het wettelijke vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid,
    WBO), heeft betrekking op regels die in diverse wetten te vinden zijn. De commissie
    concentreert zich op het Besluit Bevolkingsonderzoek, dat eveneens van toepassing is
    op het beoogde project. Het besluit stelt concrete eisen ter bescherming van proefperso-
    nen: de schriftelijke informatie moet onder meer betrekking hebben op het doel, de aard
    en de duur van het onderzoek (Sta96). Deze informatie moet zo verstrekt worden dat
    redelijkerwijs zeker is dat de betrokkene deze heeft begrepen. Het kunnen geven van
    weloverwogen toestemming vraagt verder om bedenktijd (Sta96).
    Kwaliteit schriftelijk informatiemateriaal
    De informatiefolder voor deelnemers, de uitnodigingsbrief, het toestemmingsformulier
    en de uitslagbrieven geven de commissie slechts op één punt aanleiding tot commentaar.
    De wervende mededeling in de informatiefolder dat deelnemers actief bijdragen aan de
    preventie van hart- en vaatziekten vindt zij ongewenst. De mededeling past niet binnen
    de doelstelling van de deelstudie en loopt vooruit op de wetenschap.
    Wel of niet meedelen van de uitkomsten
    Tussen 1997 en 2000 is bij ruim 2000 deelnemers aan ERGO de coronaire kalkscore
    gemeten met EBT. De uitkomst werd niet meegedeeld aan de deelnemers, omdat het
    belang van deze score wetenschappelijk gezien toen nog onduidelijk was.
         De resultaten van deze deelstudie wezen echter op een sterk verband tussen een
    hoge coronaire kalkscore en het optreden van coronaire hartziekten, onafhankelijk van
    de invloed van klassieke risicofactoren (Vli04). Ten opzichte van deelnemers met een
    kalkscore <100 hadden degenen met een kalkscore >1000 een ruim acht keer zo grote
    kans op coronaire hartziekten (relatief risico 8,7; 95%-betrouwbaarheidsinterval 3,4-
    22,1). Het brede betrouwbaarheidsinterval geeft echter aan dat deze bevinding geba-
    seerd is op kleine aantallen personen met coronaire hartziekten en dat de grenswaarde
    voor een hoog risico nog niet precies aan te geven is.
         Op basis van deze bevindingen heeft de aanvrager ervoor gekozen bij de nieuwe
    deelstudie de uitslag van de coronaire kalkscore mee te delen aan de deelnemers, in ter-
    men van ‘hoog’ dan wel ‘niet sterk verhoogd’. Alleen de allerhoogste scores – boven het
    90ste percentiel voor mannen en boven het 95ste percentiel voor vrouwen – worden daar-
    bij aangemerkt als ‘hoog’. Omdat nog niet bekend is hoe de kalkscore in de aortaboog
    en in de halsslagaderen samenhangt met de kans op het optreden van een beroerte en
22  Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>    andere hart- en vaatziekten, zullen de deelnemers geen informatie over de uitkomst van
    deze kalkscore krijgen.
         De commissie kan zich deze keuzes voorstellen. De groep die de uitslag ‘hoog
    risico’ krijgt meegedeeld blijft klein. Dit is te verdedigen met het oog op wat de com-
    missie stelt in 3.1.2 en 3.3.
    Schriftelijke interne toestemming
    Omdat in het project gebruik gemaakt wordt van een CT-scanner is het ter goedkeuring
    voorgelegd aan de algemeen stralingsdeskundige van het Erasmus MC. Deze heeft aan
    de afdeling Radiologie toestemming verleend. Het project is – passend bij de aan de
    instelling verleende vergunning in het kader van de Kernenergiewet – ondergebracht in
    een schriftelijke interne toestemming (SIT nr SCTO 3001).
3.3 Nut en risico
    Potentieel nut
    De deelstudie mag dan vanwege de opzet en uitvoering bevolkingsonderzoek zijn in de
    zin van de wet, de doelstelling is het vergaren van nieuwe kennis. Dit feit heeft zijn
    weerslag op het opmaken van de balans tussen gunstige en ongunstige effecten. Het te
    verwachten nut van het project is allereerst wetenschappelijk van aard. De verder lig-
    gende potentie is het ontwikkelen van betere methoden voor het voorspellen van de kans
    op hart- en vaatziekten. Daarmee kan de preventie van hart- en vaatziekten doeltreffen-
    der en doelmatiger worden.
    Nadelen
    Een risico voor de deelnemers is de stralenbelasting. Zij ondergaan een CT-onderzoek
    van de vaten die het hart en de hersenen van bloed voorzien. De stralenbelasting van dit
    onderzoek bedraagt volgens de aanvraag 3,2 millisievert per deelnemer. Bij een onregel-
    matige hartslag of een hartfrequentie van meer dan 105 slagen per minuut bedraagt de
    stralenbelasting 4,9 mSv per deelnemer. Dit betreft naar schatting een vijfde van de
    deelnemers. Ter vergelijking: de jaarlijkse blootstelling aan natuurlijke bronnen ligt tus-
    sen de 2 en 5 mSv.
         De commissie vindt het risico van stralenbelasting aanvaardbaar, gezien het belang
    van het project en de hoge leeftijd van de studiepopulatie. Zij neemt daarbij in aanmer-
    king dat dit risico sterk vermindert bij blootstelling op hogere leeftijd (Mil89).
    Toetsing vergunningaanvraag                                                                 23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>        Een ander risico is dat een hoge coronaire kalkscore vals alarm kan geven en dan
   onnodig tot invasieve diagnostiek kan leiden. De kans daarop is in het beoogde project
   beperkt door de hoge drempelwaarde voor een ‘hoge’ coronaire kalkscore. De commis-
   sie gaat ervan uit dat in de voorlichting aan de betrokken huisartsen wordt benadrukt dat
   de coronaire kalkscore nog in onderzoek is. Zij vindt het voorbarig af te wijken van de
   bestaande richtlijnen van het NHG en het CBO voor screenen op risicofactoren voor
   hart- en vaatziekten. Omdat het beoogde project gericht is op verbetering van de risico-
   selectie onder personen zonder klachten, is invasieve diagnostiek zoals coronaire angio-
   grafie al helemaal niet aan de orde. Invasieve diagnostiek en eventuele
   revascularisatietherapie dienen gereserveerd te blijven voor patiënten met hartklachten
   (USP04).
        Een derde risico vormen overdiagnose en overbehandeling vanwege nevenbevindin-
   gen bij de CT-screening. Het natuurlijk beloop van deze ongezochte afwijkingen is vaak
   niet bekend. Bij een kwart tot de helft van de onderzochte personen worden niet-ver-
   kalkte nodulaire longafwijkingen gevonden, waarvan slechts een fractie kwaadaardig is
   (Hum04, Pas03). Nut en risico van CT-screening op longkanker zijn nog in onderzoek
   (GR00a).
        De belasting voor de deelnemers (tijdbeslag, reizen, kosten) wordt blijkens de aan-
   vraag zoveel mogelijk beperkt. Dit geldt ook voor de psychische belasting. De deelne-
   mers krijgen van tevoren meegedeeld dat zij niet geïnformeerd worden over
   bevindingen waarvan de betekenis wetenschappelijk gezien niet vaststaat, zoals de kalk-
   score in de aortaboog en de halsslagaderen, en afwijkingen in de omliggende organen
   (nodulaire longafwijkingen).
        De commissie onderschrijft de keus om deelnemers hier niet over te informeren,
   gezien ook de belasting en risico’s van nadere diagnostiek na het vaststellen van longaf-
   wijkingen met spiraal-CT.
        De commissie onderkent dat de bijdrage van CT-screening aan de preventie van
   hart- en vaatziekten nog niet vaststaat, terwijl het meedelen van de kalkscore de kwali-
   teit van leven negatief kan beïnvloeden. Zij vindt het nog te vroeg voor een experimen-
   teel onderzoek naar de voor- en nadelen van het toevoegen van kalkscores aan de
   screening. De commissie gaat er wel van uit dat het binnen de opzet van ERGO moge-
   lijk is de deelnemers prospectief te volgen met adequate meetinstrumenten. Op die
   manier kan een goede indruk verkregen worden van de invloed van het meedelen van de
   kalkscore op de kwaliteit van leven en op het risicoprofiel.
   Nut-risicoverhouding
   De commissie vindt het risico en de belasting voor de deelnemers aanvaardbaar, gelet op
   het wetenschappelijk belang van het project en op het ontbreken van een betere onder-
24 Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>zoeksmethode zonder stralenbelasting. Dan moet wel de invloed van de mededeling dat
de kalkscore hoog is meegenomen worden in het onderzoek. Onder die voorwaarde
beoordeelt de commissie de nut-risicoverhouding bij de genoemde onzekerheden niet
als bij voorbaat ongunstig.
Toetsing vergunningaanvraag                                                         25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>26 Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Conclusie
          In dit advies beoordeelt de Commissie WBO een vergunningaanvraag voor een deelstu-
          die van ERGO. De vraagstelling is of met het meten van kalkscores in de kransslagade-
          ren, de aortaboog en de halsslagaderen met spiraalcomputertomografie de kans op hart-
          en vaatziekten beter valt te voorspellen als de scores worden toegevoegd aan klassieke
          risicofactoren, zoals de bloeddruk.
               Volgens de commissie is de deelstudie vergunningplichtig. In de eerste plaats omdat
          bij spiraal-CT ioniserende straling gebruikt wordt. In de tweede plaats omdat het onder-
          zoek mede gericht is op het vaststellen van hoge kalkscores in de kransslagaderen.
          Zware vaatverkalking moet nog worden beschouwd als ‘een ernstige afwijking waar-
          voor geen behandeling of preventie mogelijk is’. Het is op dit moment namelijk niet
          bekend of CT-screening op vaatverkalkingen bijdraagt aan preventie van hart- en vaat-
          ziekten, in aanvulling op preventie op basis van conventionele risicofactoren.
               Dit leidt vervolgens tot de vraag of er sprake is van ‘bijzondere omstandigheden’ die
          verlenen van een vergunning mogelijk maken. De commissie beschouwt het weten-
          schappelijk belang van de deelstudie als bijzondere omstandigheid.
               Ook verdere toetsing levert geen onoverkomelijke bezwaren op. De deelstudie vol-
          doet volgens de commissie aan de wettelijke eisen van ‘het belang van de volksgezond-
          heid’ en ‘wetenschappelijke deugdelijkheid’. Dit geldt ook voor de vereiste
          ‘overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen’, mits de mededeling in
          de informatiefolder wordt geschrapt dat deelnemers actief bijdragen aan de preventie
          van hart- en vaatziekten. Zij verwacht dat het nut van de deelstudie zich gunstig ver-
          houdt tot het risico voor de deelnemers, mits er onderzoek plaatsheeft naar de invloed
          Conclusie                                                                                  27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>   van het meedelen van de uitslag van de coronaire kalkscore aan deelnemers op hun kwa-
   liteit van leven en risicoprofiel.
        De commissie stelt de minister voor de gevraagde vergunning te verlenen en daar-
   aan het voorschrift te verbinden dat de zo-even genoemde mededeling in de informatie-
   folder wordt geschrapt en het zojuist bedoelde onderzoek wordt opgenomen in de
   deelstudie.
28 Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>      Literatuur
Ama92 Amarenco P, Duyckaerts C, Tzourio C, et al. The prevalence of ulcerated plaques in the aortic arch in
      patients with stroke. N Engl J Med 1992; 326: 221-5.
Ama94 Amarenco P, Cohen A, Tzourio C et al. Atherosclerotic disease of the aortic arch and the risk of ischemic
      stroke. N Engl J Med 1994; 331: 1474-9.
And87 Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality. 30 years of follow-up from the Framingham
      Study. JAMA 1987; 257: 2176-80.
Ari03 Ariyo AA, Thach C, Tracy R. Lp(a) lipoprotein, vascular disease, and mortality in the elderly. N Engl J Med
      2003; 349: 2108-15.
Bil02 Bild DE, Bluemke DA, Burke GL et al. Multi-Ethnic Study of Atheroscelorsis: Objectives and design.Am J
      Epidemiol 2002; 156: 871-881.
Boo90 Boot CPM. De voorspellende betekenis van cardiovasculaire risicofactoren. Hart Bull 1990; 21: 12-4.
Buc98 Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH. Effect of HMGcoA reductase inhibitors on stroke. A meta-analysis of
      randomized contolled trials. Ann Intern Med 1998; 128: 89-95.
Cal98 Callister TQ, Raggi P, Cooil B, Lippolis NJ, Russo DJ. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on
      coronary artery disease as assessed by electron-beam computed tomography. N Engl J Med 1998; 339:
      1972-1978
Cha97 Chambless LE, Heiss G, Folsom AR, et al. Association of coronary heart disease incidence with carotid
      arterial wall thickness and major risk factors: The Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study,
      1987-1993. Am J Epidemiol 1997; 146: 483-94.
Cor95 Corti MC, Guralnik JM, Salive ME, et al. HDL cholesterol predicts coronary heart disease mortality in
      older persons. JAMA 1995; 274: 539-44.
      Literatuur                                                                                                  29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>Cri03  Critchley JA, Capewell S. Mortality risk reduction associated with smoking cessation in patients with
       coronary heart disease; a systematic review. JAMA 2003; 290:86-97.
D’Ag01 D’Agostino RB, Grundy S, Sullivan LM, Wilson P. Validation of the Framingham coronary heart disease
       prediction scores. JAMA 2001; 286: 180-7.
Doh04  Doherty TM, Fitzpatrick LA, Shaheen A, Rajavashisth TB, Detrano RC. Genetic determinants of arterial
       calcification associated with atherosclerosis. Mayo Clin Proc 2004; 79: 197-210.
Fre96  The French Study of Aortic Plaques in Stroke Group. Atherosclerotic disease of the aortic arch as a risk
       factor for recurrent ischemic stroke. N Engl J Med 1996; 334: 1216-21.
Gly95  Glynn RJ, Field TS, Rosner B, Hebert PR, Taylor JO, Hennekens CH. Evidence for a positive linear relation
       between blood pressure and mortality in elderly people. Lancet 1995; 345: 825-9.
GR99   Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: ERGO. Den Haag: Gezondheidsraad, 1999; publicatie nr
       1999/03WBO.
GR00   Gezondheidsraad. Cholesterolverlagende therapie. Den Haag; Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr 2000/
       17.
GR00a  Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: CT-screening op longkanker. Den Haag: Gezondheidsraad,
       2000; publicatie nr 2000/04WBO.
Gre03  Greenland P. Improving risk of coronary heart disease. Can a picture make the difference? JAMA 2003;
       289:2270-2.
Gre03a Greenland P, Gaziano JM. Selecting asymptomatic patients for coronary computed tomography or
       electrocardiographic exercise testing. N Engl J Med 2003; 349: 465-73.
Gre04  Greenland P, LaBree L, Azen SP et al. Coronary artery calcium score combined with Framingham score for
       risk prediction in asymptomatic Individuals. JAMA 2004; 291: 210-4.
Gro95  Grover SA, Coupal L, Hu X-P. Identifying adults at increased risk of coronary disease. How well do the
       current cholesterol guidelines work? JAMA 1995; 274: 801-6.
Hin99  Hingorani AD, Vallance P. A simple computer program for guiding management of cardiovascular risk
       factors and prescribing. BMJ 1999; 318: 101-5.
Hoe97  Hoeg JM. Evaluating coronary heart disease risk. JAMA 1997; 277: 1387-90.
Hum04  Humphrey LL, Teutsch S, Johnson M. Lung cancer screening with sputum cytologic examination, chest
       radiography, and computed tomography: an update for the US. Preventive Services Task Force. Ann Intern
       Med 2004; 140: 740-53.
Hun03  Hunold P, Vogt FM, Schermund A, Debatin JF, Kerkhoff G, Budde T, Erbel R, Ewen K, Barkhausen J.
       Radiation exposure during cardiac CT: effective doses at multi-detector row CT and electron-beam CT.
       Radiology 2003; 226: 145-52.`
Inz00  InzitariD, Eliasziw M, Gates P, et al. The causes of stroke in patients with asymptomatic internal-carotid-
       artery stenosis. N Engl J Med 2000; 342: 1693-1700.
Koe04  Koenig W, Lowel H, Baumert J, Meisinger C. C-reactive protein modulates risk prediction based on the
       Framingham score: implications for future risk assessment: results from a large cohort study in Southern
       Germany. Circulation 2004; 109: 1349-53.
30     Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Kon03  Kondos GT, Hoff JA, Sevrukov A, et al. Electron-beam tomography coronary artery calcium and cardiac
       events: a 37-month follow-up of 5,635 initially asymptomatic low- to intermediate-risk adults. Circulation
       2003; 107: 2571-6.
Kro97  Kronzon I, Tunick PA. Atheromatous disease of the thoracic aorta: pathologic and clinical implications.
       Ann Intern Med. 1997; 126: 629-37.
Kru94  Krumholz HM, Seeman TE, Merrill SS, et al. Lack of association between cholesterol and coronary heart
       disease mortality and morbidity and all-cause mortality in persons older than 70 years. JAMA 1994; 272:
       1335-40.
Law04  Law MR, Wald NJ, Morris JK. The performance of blood pressure and other cardiovascular risk factors as
       screening tests for ischaemic heart disease and stroke. J Med Screen 2004; 11: 3-7.
Maa00  van der Maas PJ, Baan CA, Korfage IJ, Gevers JKM, Roscam Abbing HDC. Evaluatie Wet op het
       bevolkingsonderzoek. Den Haag: ZorgOnderzoek Nederland, 2000; reeks evaluatie regelgeving: deel 5.
Mah96  Maher JE, Raz JA, Bielak LF, Sheedy PF, Schwartz RS, Peyser PA. Potential of quantity of coronary artery
       calcification to identify new risk factors for asymptomatic atherosclerosis. Am J Epidemiol 1996; 144: 943-
       53.
Man92  Manolio TA, Pearson TA, Wenger NK, Barrett-Connor E, Payne GH, Harlan WR. Cholesterol and heart
       disease in older men and women: review of an NHLBI workshop. Ann Epidemiol 1992; 2: 161-76.
Mil89  Miller AB, Howe GR, Sherman GJ, et al. Mortality from breast cancer after irradiation during fluoroscopic
       examinations in patients being treated for tuberculosis. N Engl J Med 1989; 321: 1285-9.
NHS04  Koek HL, van Leest LATM, Verschuuren WMM, Bots ML. Hart- en vaatziekten in Nederland 2004. Den
       Haag: Nederlandse Hartstichting, 2004.
Oei02  Oei Hok-Hay S. Vliegenthart R, Hak AE, Iglesias del Sol A, Hofman A, Oudkerk M, Witteman JCM. The
       association between coronary calcification assessed by electron beam computed tomography an measures of
       extracoronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1745-51.
Oei04  Oei Hok-Hay S. Vliegenthart R, Hofman A, Oudkerk M, Witteman JCM. Risk factors for coronary
       calcification in older subjects. The Rotterdam coronary calcification study. European Heart Journal 2004;
       25: 48-55.
O’Ma00 O’Malley PG, Taylor AJ, Jackson JL, Doherty TM, Detrano RC. Prognostic value of coronary electron-
       beam computed tomography for coronary heart disease events in asymptomatic populations. Am J Cardiol
       2000; 85: 945-8.
O’Ma03 O’Malley PG, Feuerstein IM, Taylor AJ. Impact of electron beam tomography, with or without case
       management, on motivation, behavioral change, and cardiovascular risk profile. A randomized controlled
       trial. JAMA 2003; 289: 2215-23.
Par02  Park R, Detrano R, Xiang M, et al. Combined use of computed tomography coronary calcium scores and C-
       reactive protein levels in predicting cardiovascular events in nondiabetic individuals. Circulation 2002; 106:
       2073-7.
Pas03  Pastorino U, Bellomi M, Landoni C, De Firori E, Arnaldi P, Picchio M, Pelosi G, Boyle P, Fazio F. Early
       lung-cancer detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results.
       Lancet 2003; 362: 593-7.
       Literatuur                                                                                                     31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>Poh03  Pohle K, Ropers D, Maffert R, et al. Coronary calcifications in young patients with first, unheralded
       myocardial infarction: a risk factor matched analysis by electron beam tomography. Heart 2003; 89: 625-8.
Psa97  Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used
       as first-line agents. A systematic review and meta-analysis. JAMA 1997; 277: 739-45.
Ram00  Ramachandran S, French JM, Vanderpump MPJ, Croft P, Neary RH. Using the Framingham model to
       predict heart disease in the United Kingdom: retrospective study. BMJ 2000; 320: 676-7.
Sch01  Schatz IJ, Masaki K, Yano K, Chen R, Rodriguez BL, Curb JD. Cholesterol and all-cause mortality in
       elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study. Lancet 2001; 358: 351-5.
Sha03  Shaw LJ, Raggi O, Schisterman E, Berman DS, Callister TQ. Prognostic value of cardiac risk factors and
       coronary artery calcium screening for all-cause mortality. Radiology 2003; 228: 826-33.
Shi91  Shipley MJ, Pocock SJ, Marmot MG. Does plasma cholesterol concentration predict mortality from
       coronary heart disease in elderly people? 18 year follow up in Whitehall study. BMJ 1991; 303: 89-92.
Sta96  Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
       bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr 335. Den Haag:
       SDU Uitgeverij, 1996.
Sta99  Stamler J, Stamler R, Neaton JD, et al. Low risk-factor profile and long-term cardiovascular and
       noncardiovascular mortality and life expectancy. JAMA 1999; 282: 2012-8.
Sta00  Stampfer MJ, Hu FB, Manson JE, Rimm EB, Willett WC. Primary prevention of coronary heart disease in
       women through diet and lifestyle. N Engl J Med 2000; 343: 16-22.
Sta04  Stanford W, Thompson BH, Burns TL, Heery SD, Burr MC. Coronary artery calcium quantification at
       multi-detector row helical CT versus electron-beam CT. Radiology 2004; 230: 397-402.
Tho04  Thompson GR, Partridge J. Coronary calcification score: the coronary-risk impact factor. Lancet 2004; 363:
       557-9.
USP04  U.S. Preventive Services Task Force. Screening for coronary heart disease: Recommendation statement.
       Ann Intern Med 2004; 140: 569-72.
Vli02  Vliegenthart R, Hollander M, Breteler MMB,van der Kuip DAM, Hofman A, Oudkerk M, Witteman JCM.
       Stroke is associated with coronary calcification as detected by electron-Beam CT. The Rotterdam Coronary
       calcification study. Stroke 2002; 33: 462-5.
Vli02a Vliegenthart R, Oudkerk M, Song B, van der Kuip DAM, Hofman A, Witteman JCM. Coronary
       calcification detected by electron-beam computed tomography and myocardial infarction. Eur Heart J 2002;
       23: 1596-1603.
Vli04  Vliegenthart R, Oudkerk M, Hofman A, et al. Coronary calcification improves cardiovascular risk
       prediction in a population of older adults (submitted).
Wal94  Wald NJ, Law M, Watt HC, Wu T, Bailey A, Johnson AM, et al. Apolipoproteins and ischaemic heart
       disease: implications for screening. Lancet 1994; 343: 75-9.
Wal03  Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 2003; 326: 1419-
       23.
32     Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>Weij96 Weijenberg MP, Feskens EJM, Kromhout D. Total and high density lipoprotein cholesterol as risk factors
       for coronary heart disease in elderly men during 5 years of follow-up. The Zutphen Elderly Study. Am J
       Epidemiol 1996; 143: 151-8.
Wil02  Wilson PWF. Homocysteine and coronary heart disease. How great is the hazard? JAMA 2002; 288: 2042-
       3.
Wit90  Witteman JC, Kannel WB, Wolf PA, et al. Aortic calcified plaques and cardiovascular disease (the
       Framingham Study). Am J Cardiol 1990; 66: 1060-4.
Yus02   Yusuf S. Two decades of progress in preventing vascular disease. Lancet 2002; 360: 2-3.
       Literatuur                                                                                             33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>34 Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>A Commissie
  Bijlage
            35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>36 Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De commissie
        •  prof. dr H Rigter, voorzitter
           hoogleraar sociale aspecten van medische technologie; Erasmus MC, Rottterdam
        •  dr PMM Beemsterboer
           secretaris Gezondheidsraad, Den Haag
        •  dr EMA Bleiker
           psycholoog; Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam
        •  dr JH Dekker
           huisarts; Rijksuniversiteit Groningen
        •  prof. dr JJM van Delden
           hoogleraar medische ethiek; Universitair MC Utrecht
        •  mr dr JCJ Dute
           gezondheidsjurist; Universiteit Maastricht
        •  prof. dr LP ten Kate
           hoogleraar klinische genetica; VU medisch centrum, Amsterdam
        •  prof. dr MH Prins
           hoogleraar klinische epidemiologie ; Universiteit Maastricht
        •  prof. EW Roscam Abbing, adviseur
           Inspectie voor de Gezondheidszorg, Den Haag
        •  prof. dr F Sturmans
           emeritus-hoogleraar epidemiologie; Geertruidenberg
        •  WA van Veen, arts, secretaris
           Gezondheidsraad, Den Haag
        De commissie                                                                    37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>38 Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>