<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>RAAD VOOR GEZONDHEIDSONDERZOEK
GEZONDHEIDSRAAD
Jaarbericht Genomics
nr. 1
2004
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre> RAAD VOOR GEZONDHEIDSONDERZOEK
 GEZONDHEIDSRAAD
Jaarbericht Genomics
nr. 1
2004
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>De Raad voor Gezondheidsonderzoek (RGO) heeft tot taak de ministers van Volks-
gezondheid, Welzijn en Sport (VWS), van Onderwijs, Cultuur en Wetenschap
(OCW) en van Economische Zaken (EZ) te adviseren over prioriteiten in het
gezondheidsonderzoek, in het zorgonderzoek en de technologieontwikkeling in
deze sector, evenals over de daarbij behorende infrastructuur. Het maatschap-
pelijk perspectief is daarbij voor de RGO steeds het uitgangspunt.
De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement "voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid" (art. 21 Gezondheids-
wet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Orde-
ning & Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur
& Voedselkwaliteit. De raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen.
Het gaat dan als regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van
belang kunnen zijn voor het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle
gevallen opgesteld door multidisciplinaire commissies van op persoonlijke titel
benoemde Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
U kunt de publicatie downloaden van www.rgo.nl en www.gr.nl
ISBN 90-77878-01-7, publicatie 47
ISBN 90-55495-51-4, publicatie 2004/21
Postadres:
Raad voor Gezondheidsonderzoek/Gezondheidsraad
Postbus 16052
2500 BB Den Haag
Bezoekadres:
Parnassusplein 5
2511 VX Den Haag
telefoon      070-3407521          070-3407520
fax           070-3407524          070-3407523
e mail        bureau@rgo.nl        order@gr.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>TEN GELEIDE
In de afgelopen jaren zijn zowel aan de Gezondheidsraad als de Raad voor
Gezondheidsonderzoek min of meer verwante advies-aanvragen gericht op het
gebied van genomics. Het betreft een variëteit van vragen zowel naar de weten-
schappelijke stand van zaken en de te verwachte ontwikkelingen, met name ook
met betrekking tot de betekenis ervan voor de gezondheidszorg, als ook wensen
ten aanzien van accentuering of versterking van onderzoekslijnen en -thema's.
Na ampel beraad tussen Gezondheidsraad en RGO is besloten deze thema's
gemeenschappelijk aan te pakken. Het bijgaande rapport is de vrucht van deze
samenwerking en daarmee een eerste teken van de op handen zijnde samenvoe-
ging van Gezondheidsraad en RGO.
Aan initiatieven op het terrein van genomics is geen gebrek, en evenmin aan
rapporten of adviezen. Gezondheidsraad en RGO meenden er wijs aan te doen
niet het zoveelste algemene rapport over verwachtingen en wensen uit te bren-
gen. Het leek zinvoller na te gaan wat er met eerdere aanbevelingen is gedaan
en aandacht te besteden aan lacunes, mede in het licht van op korte termijn te
verwachte ontwikkelingen. Besloten is hierover regelmatig te rapporteren in de
vorm van een Jaarbericht Genomics.
In dit eerste Jaarbericht wordt verslag gedaan van de (vele) lopende activiteiten
als follow up van eerder uitgebrachte adviezen. Na dit overzicht wordt aandacht
besteed aan wat er nodig is om de toepassing van genomics-kennis in de zorg
(beter) mogelijk te maken.
De belangrijkste conclusies betreffen de noodzakelijke aandacht voor de ont-
wikkeling van het kennisgebied genetische epidemiologie; het verbeteren van
de mogelijkheden voor translationeel onderzoek; het verbeteren van de infra-
structuur voor klinisch onderzoek door biobanken; en het verbeteren van
wederzijdse contacten tussen het Nationaal Regie-Orgaan Genomics en onder-
zoeksorganisaties.
Dit alles is nodig teneinde er voor te zorgen dat de toepassingsmogelijkheden
van het genomics-onderzoek ook ten volle gebruikt kunnen worden voor de
reguliere gezondheidszorg.
Met vriendelijke groeten
mw. prof.dr. M. de Visser         prof.dr. H.G.M. Rooijmans
vice-voorzitter GR                voorzitter RGO
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>jaarbericht 2004.book Page 1 Wednesday, December 15, 2004 3:05 PM</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>INHOUDSOPGAVE
Samenvatting                                                              3
1 Inleiding                                                               5
2 Kennis en toepassing van genomics                                       7
    2.1    Definities en afbakening                                       7
    2.2    Therapieën op basis van genomics                               8
    2.3    Diagnostiek, prognostiek, preventie                            9
3 Rapporten over genomics en hun follow-up                               11
    3.1    Advies van de Raad voor Gezondheidsonderzoek en het vervolg
           hierop                                                        11
    3.2    Enkele verschenen en op stapel staande adviezen van de GR     13
    3.3    Overige rapporten                                             15
4 Nationaal Regieorgaan Genomics                                         19
    4.1    Budget                                                        19
    4.2    Activiteiten                                                  20
    4.3    ZonMw                                                         21
5 Toepassing van nieuwe genetische kennis in de praktijk van de gezond-
    heidszorg                                                            23
    5.1    Ontwikkeling van genetische epidemiologie                     23
    5.2    Nieuwe medische kennis vraagt om translationeel en
           doelmatigheidsonderzoek                                       24
    5.3    Biobanken vergemakkelijken het klinisch onderzoek             25
    5.4    Uitwisseling van expertise en samenwerking                    26
6 Conclusies en aanbevelingen                                            27
Lijst met afkortingen                                                    29
Referenties                                                              31
Bijlage 1 Overzicht van gesprekspartners                                 33
Bijlage 2 Adviesaanvraag                                                 35
                                                                        1
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>2</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>SAMENVATTING
De toename in kennis van genetische kenmerken, aangeduid met de term ‘geno-
mics’, heeft gevolgen voor de gezondheidszorg. Het is te verwachten dat de toe-
passing van genomics een vaste plek zal verwerven in het geneeskundig
onderzoek en de patiëntenzorg.
In dit Jaarbericht Genomics, het eerste dat de Raad voor Gezondheidsonder-
zoek (RGO) en de Gezondheidsraad (GR) gezamenlijk uitbrengen, wordt inge-
gaan op de stand van zaken, op de vraag in hoeverre eerdere aanbevelingen
van beide organisaties zijn opgevolgd en op het identificeren van nieuwe ont-
wikkelingen en mogelijke lacunes. Het Jaarbericht beperkt zich tot ontwikkelin-
gen die binnen vijf jaar in de zorg zouden kunnen worden ingevoerd.
In het Jaarbericht staat een analyse van de belemmeringen bij het gebruik van
onderzoeksresultaten in de klinische praktijk centraal. Deze belemmeringen zijn
zowel wetenschappelijk, organisatorisch als maatschappelijk van aard. Beschre-
ven wordt wat er nodig is om de toepassing van genetische kennis in de zorg te
faciliteren. Dat komt neer op:
-   Ontwikkeling van het kennisgebied genetische epidemiologie.
-   Nieuwe genetische kennis vraagt om translationeel en doelmatigheidsonderzoek.
-   Biobanken vormen een belangrijk onderdeel van de infrastructuur voor kli-
    nisch onderzoek.
-   Uitwisseling van expertise en samenwerking tussen het Nationaal Regieorgaan
    Genomics (NRG) en andere onderzoeksorganisaties.
                                                                         3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>4</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>1      INLEIDING
De moleculaire biologie heeft de afgelopen jaren een snelle ontwikkeling door-
gemaakt waarbij veel meer bekend is geworden over de genetische kenmerken
van organismen. Die kennis en de daarop gebaseerde toepassingen worden aan-
geduid met de term genomics. In het geneeskundig onderzoek en de patiënten-
zorg heeft genomics een vaste plek verworven of zal die daar binnen afzienbare
tijd krijgen. DNA- en eiwitonderzoek kan in toenemende mate een gewoon
onderdeel van de reguliere zorg worden.
Met de opkomst van het genomics-onderzoek hebben verschillende adviesorga-
nen en andere organisaties in de afgelopen jaren de (wetenschappelijke) ontwik-
kelingen in genomics beschreven en van commentaar en aanbevelingen
voorzien. Vaak gebeurde dat gelijktijdig en vanuit verschillende invalshoeken,
maar altijd met het doel te anticiperen op de mogelijke (maatschappelijke) gevol-
gen van de ontwikkelingen. Voor een vergelijking en weging van al die adviezen
en rapporten is nog weinig tijd geweest.
In 2002 werd een eerste initiatief genomen om de genomics in Nederland op een
gecoördineerde manier tot ontwikkeling te brengen, zowel wetenschappelijk als
economisch, met inachtneming van maatschappelijke, juridische en ethische aspec-
ten. Het NRG ging toen van start.
In 2003 besloot de RGO in samenspraak met de GR om regelmatig een geza-
menlijk rapport over de stand van zaken uit te brengen. In de voorgenomen
reeks van jaarberichten willen beide raden analyseren in hoeverre hun eerdere
aanbevelingen zijn opgevolgd, wat nieuwe ontwikkelingen zijn, en doen ze waar
nodig suggesties voor bijsturing. Elk jaarbericht beperkt zich tot de ontwikke-
lingen op het terrein van genomics die binnen vijf jaar in de zorg zouden kun-
nen worden ingevoerd.
Jaarbericht Genomics 1 is voorbereid door het secretariaat van de RGO en het
secretariaat van de GR. Vervolgens is de tekst vastgesteld in de RGO en in de
Beraadsgroep Genetica van de GR. RGO-raadslid dr. L. van ’t Veer en prof. dr.
M. de Visser, vice-voorzitter van de GR, hebben bij de voorbereiding geadvi-
seerd. Tijdens de voorbereiding is gesproken met een aantal externe deskundi-
gen (Bijlage 1).
Omdat dit jaarbericht het eerste is, bestrijkt de verslaglegging een ruimere peri-
ode dan het afgelopen jaar. Hoofdstuk 2 schetst het onderzoek naar genetische
kenmerken op dit moment, en de toepassingen die uit deze inzichten worden
afgeleid. Hoofdstuk 3 doet verslag van de adviezen en rapporten die de afgelo-
pen jaren verschenen. Ook is in dit hoofdstuk te lezen hoe eerdere adviezen
                                                                         5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>werden opgevolgd en welke rapporten er op dit moment op stapel staan. In
hoofdstuk 4 worden de activiteiten van het NRG en onderzoeksprogramma’s
samengevat. Hoofdstuk 5 analyseert de belemmeringen bij het gebruik van
onderzoeksresultaten in de klinische praktijk. Deze belemmeringen zijn zowel
wetenschappelijk, organisatorisch als maatschappelijk van aard. Tevens wordt
beschreven wat er nodig is om de toepassing van genetische kennis in de zorg te
faciliteren. Het jaarbericht sluit af met de conclusies en aanbevelingen in hoofd-
stuk 6.
        6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>2      KENNIS EN TOEPASSING VAN GENOMICS
2.1    DEFINITIES EN AFBAKENING
In navolging van het NRG wordt onder genomics verstaan het door grootscha-
lige DNA-sequentieanalyse in kaart brengen van de genen van mensen, dieren,
planten en micro-organismen en het grootschalig onderzoek naar de functie van
genen en de manier waarop erfelijke eigenschappen zoals vastgelegd in de
genen, worden vertaald naar het functioneren van een cel en uiteindelijk het
gehele organismen. Genomics-onderzoek strekt zich derhalve ook uit tot
beleidsterreinen als landbouw, voeding en industriële processen. In dit jaarbe-
richt beperken wij ons tot de medische toepassingen van genomics-onderzoek.
Behalve kennis over de structuur van het DNA (de volgorde van baseparen), krij-
gen ook de functies die genen vervullen veel aandacht: hoe ‘werken’ genen en waar
en wanneer doen ze dat? Bij ‘proteomics’ wordt de expressie van eiwitten in weef-
sel bestudeerd. Bij ‘metabolomics’ gaat het om het metabolisme van allerlei exo-
gene en endogene stoffen. Technologieën als proteomics, metabolomics en de
bio-informatica, die informatieverwerking en analyse van de zeer grote hoeveel-
heden complexe data mogelijk maken, worden vaak als integraal onderdeel van
het begrip genomics gezien. Genomics is kortom een set van technologieën die
in het moderne biowetenschappelijk (life science) onderzoek een onmisbaar
instrument is geworden. Maar genomics-onderzoek roept ook ethische vragen
op die onder andere in adviezen van de GR zijn besproken. In dit jaarbericht
wordt niet expliciet op ethische vraagstukken ingegaan.
De term genomics overlapt voor een deel met de term medische biotechnolo-
gie, die door het ministerie van VWS gebruikt wordt. De overlap zit in de medi-
sche toepassingen, en verder wordt in de medische biotechnologie vaak gebruik
gemaakt van genomics-technologieën. Maar niet uitsluitend. Zo valt ook het
onderzoek naar stamcellen, kloneren en gentherapie onder de definitie van
medische biotechnologie: biotechnologie richt zich op het ontwikkelen van pro-
ducten en processen met organismen of bestanddelen ervan. Bij medische bio-
technologie gaat het om producten voor medische toepassing. Recent heeft
VWS zijn Agenda Medische Biotechnologie gepubliceerd 1.
Onderzoek naar genetische kenmerken levert inzicht op in het ontstaan van
ziekten. Van veel monogenetische erfelijke aandoeningen wordt de basis opge-
helderd. Bij multifactoriële aandoeningen wordt de variatie van genen die hier-
bij een rol spelen ontrafeld. Verder hebben onderzoekers meer inzicht
verkregen in de genetische verschillen die van belang zijn voor de effecten van
geneesmiddelen.
                                                                         7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>2.2     THERAPIEËN OP BASIS VAN GENOMICS
Kennis over de genen die voor een ziekte relevant zijn, kan goede uitgangspun-
ten bieden voor het ontwikkelen van therapieën. Die mogelijkheden worden
zowel voor de monogenetische als voor de multifactoriële aandoeningen inten-
sief onderzocht.
Monogenetische aandoeningen
Bij monogenetische aandoeningen worden al inzichten uit de genetica toege-
past, al bevinden de meeste behandelingen zich nog in de exploratieve fase.
Patiënten met lysosomale stapelingsziekten zoals de ziekte van Gaucher en de
ziekte van Fabry krijgen bijv. enzymtherapie. Patiënten met de stofwisselings-
stoornis tyrosinemie type I kunnen substraatremming als behandeling krijgen
om de productie van schadelijke stoffen te voorkomen. Bij sommige ziekten
worden co-factoren toegediend om enzymactiviteit te bevorderen. Het gebruik
van co-factoren is niet nieuw, maar de toegenomen kennis maakt meer ziekten
toegankelijk voor deze aanpak, bijv. lichte vormen van fenylketonurie (PKU)
met tetrahydrobiopterine. Verder worden bij verscheidene stoornissen in de
(vet)zuuromzetting substanties zoals carnitine gebruikt om schadelijke stoffen te
binden. Gentherapie ten slotte, is getest bij een reeks monogenetische aandoe-
ningen maar heeft nog geen echt goede resultaten opgeleverd. Bij de X-chromo-
somale immuundeficiëntie is weliswaar therapeutisch effect aangetoond maar
traden ernstige bijwerkingen op. Bij een bepaalde stoornis in de bloedstolling
bleek het mogelijk om door middel van gentherapie stollingsfactor te genereren.
Multifactoriële aandoeningen
Ook bij multifactoriële aandoeningen is kennis over de genetische achtergrond ge-
bruikt om therapieën te ontwikkelen. Er zijn inmiddels verschillende bekende voor-
beelden in de oncologie. De behandeling met imatinib is gebaseerd op de molecu-
laire analyse van chronische myeloide leukemie, die met bortezimib op kennis over
remming van het 26S proteasome. Trastuzimib wordt toegepast bij borstkanker met
een bepaalde genamplificatie. Iressa wordt gebruikt bij longkanker met een EGF-
receptordeletie. In tumorweefsel wordt de expressie van een groot aantal genen
bepaald om optimale therapie te bieden aan patiënten met borstkanker. Ook voor de
behandeling van acute myeloïde leukemie bieden expressiepatronen perspectief.
Belangrijk voor de oncologie is ook het onderzoek van somatische mutaties, dat wil
zeggen mutaties die in cellen van het tumorweefsel optreden. In de cardiologie zijn
belangwekkende resultaten van gentherapie geboekt met groeifactor Vascular
Endothelial Growth Factor (VEGF). Deze vorm van gentherapie richt zich niet op
        8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>het compenseren van een defect gen, zoals bij de hiervoor genoemde monogeneti-
sche aandoeningen, maar op een bijdrage van een normaal gen zoals VEGF aan het
herstelproces. Moleculair onderzoek van het lipidenmetabolisme heeft al geresul-
teerd in diverse geneesmiddelen. Veel research wordt verricht naar de genen die
een rol spelen bij obesitas, bij hart- en vaatziekten en bij diabetes mellitus. Veel
intensief moleculair onderzoek wordt ook gedaan naar psychiatrische multifactori-
ele aandoeningen, bijv. naar receptoren van neurotransmitters.
Farmacogenetica
De kennis over genetische verschillen die effecten van geneesmiddelen beïn-
vloeden (farmacogenetica) is uitgebreid. Directe toepassing vindt op bescheiden
schaal plaats. In de oncologie bijv. voor middelen als azathiopurine dat toxisch
is voor patiënten met een tekort aan een bepaald enzym dat het middel omzet
(thiopurine methyl transferase). Indirect is de toepassing veel ruimer, namelijk
bij de selectie van kandidaat-geneesmiddelen door de farmaceutische industrie.
Stoffen waarvan op basis van genetische verschillen de omzetting sterk zal vari-
eren in de populatie, worden door de industrie bij voorkeur niet verder ont-
wikkeld tot geneesmiddel. In de toekomst zal de toediening van stoffen om
verstoorde metabole en signaleringsroutes te stimuleren of te remmen (direct of
indirect) een belangrijke rol gaan spelen. Op basis van eerder gedefinieerde
patronen wordt geneesmiddelresistentie dan omgezet in gevoeligheid. De far-
macogenetica maakt zo medicatie op maat mogelijk, waardoor er minder bij-
werkingen hoeven op te treden.
2.3    DIAGNOSTIEK, PROGNOSTIEK, PREVENTIE
Behalve voor de ontwikkeling van therapieën, kan genetische kennis ook wor-
den toegepast ter verbetering van diagnostiek, prognostiek en preventie. Gen-
analyse is belangrijk voor prenatale diagnostiek en preïmplantatiediagnostiek.
Bij veel monogenetische aandoeningen is het gelukt de gemuteerde genen te
vinden zodat bij de patiënten mutatieanalyse kan worden gedaan. Ook voor
diagnostiek van multifactoriële aandoeningen kan deze kennis van belang zijn,
bijv. voor het onderscheiden van oorzaken van hartinfarcten. Verder neemt het
aantal mogelijkheden voor genetische screening sterk toe, bijv. op metabole
stoornissen bij pasgeborenen en op primaire hemochromatose (ijzerstapeling)
bij volwassenen. Ook voor screening op dragerschap bij volwassenen in ver-
band met reproductieve keuzes zijn er steeds meer mogelijkheden, bijv. op dra-
gerschap van cystic fibrose (CF = taaislijmziekte).
                                                                            9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>10</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>3      RAPPORTEN OVER GENOMICS EN HUN FOLLOW-UP
De RGO en de GR hebben de afgelopen jaren rapporten en adviezen uitge-
bracht over verschillende aspecten van de toepassing van genetische kennis in
de gezondheidszorg. Dat geldt ook voor diverse andere organisaties. Dit hoofd-
stuk bevat een reeks korte samenvattingen van deze en nog op stapel staande
rapporten, en gaat waar mogelijk in op de effecten die deze publicaties hebben
gehad.
3.1    ADVIES VAN DE RAAD VOOR GEZONDHEIDSONDERZOEK EN HET
       VERVOLG HIEROP
De RGO heeft in 2002 het advies Nieuwe toepassingen van genetische kennis in de
gezondheidszorg: Welke kennis is nodig? uitgebracht2. Hierin wordt gerapporteerd
over een drietal aandachtsvelden: diagnostiek, farmacogenetica en erfelijke ziekten
op volwassen leeftijd, alsmede over maatschappelijke aspecten van genomics. Op
elk van de drie velden zou medisch genetisch onderzoek in de vijf jaar volgend op
het jaar van publicatie consequenties kunnen hebben voor de gezondheidszorg.
In het advies is veel aandacht besteed aan erfelijke ziekten op volwassen leeftijd.
Hiermee worden aandoeningen bedoeld met een bekende erfelijke component
waarvoor nu al preventieve en/of therapeutische interventies mogelijk zijn.
Geconcludeerd werd dat voor géén van de beschreven voorbeelden (primaire
hemochromatose (PH), familiaire hypercholesterolemie (FH), factor V Leiden
en familiale mediterrane koorts) landelijke screening is aangewezen. Inmiddels
heeft het College voor Zorgverzekeringen (CvZ) dit jaar een rapport
uitgebracht3, waarin wordt gepleit voor de invoering van een beperkt scree-
ningsprogramma (familieonderzoek) voor vroegherkenning en het voorkomen
van complicaties van PH. Uitgegaan wordt van het opsporen en screenen van
eerste graads familieleden van ca. 50.000 personen met aanleg voor PH over
een periode van 7 jaar. Het CvZ raamt de kosten voor dit preventieprogramma
globaal op een bedrag van € 2,8 miljoen per jaar. Voor de financiering hiervan
kan een subsidieregeling worden getroffen ten laste van de Algemene Wet Bij-
zondere Ziektekosten (AWBZ).
In Nederland zijn naar schatting 40.000 personen die de aandoening FH heb-
ben. Een aantal van deze mensen is hiervan op de hoogte en wordt behandeld.
Het overgrote deel van alle FH-patiënten is onbekend en wordt ook niet of
onvoldoende behandeld. De Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterole-
                                                                          11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>mie (StOEH), is opgericht met als doel alle mensen met FH in Nederland te vin-
den. Zij doet dit met behulp van een DNA-test en familieonderzoek. In 2002 is
door de minister van VWS besloten om extra geld te reserveren voor dit bevol-
kingsonderzoek. De werkzaamheden van de StOEH kunnen hiermee
worden uitgebreid en versneld zodat in 2010 alle FH-patiënten in Nederland
zijn opgespoord.
Vrijwel tegelijk met het verschijnen van het advies is het NRG gestart met zijn acti-
viteiten (zie 4). Een aantal van de aanbevelingen van de RGO kon daarbij een ver-
volg krijgen. Op verzoek van de RGO heeft het NRG aangegeven op welke wijze
aandacht is besteed aan de aanbevelingen van de RGO (zie kader).
    Reactie van het NRG, december 2003
    Diagnostiek: Er is gewezen op de onmisbare rol van de bioinformatica
    bij de diagnostiek om de vele genetische gegevens te kunnen verwerken.
    Om de bioinformatica te stimuleren is in 2002 en 2003 het Netherlands
    Bioinformatics Centre (NBIC) opgericht. Terzake van genetische diag-
    nostiek op het gebied van infectieziekten biedt het VIRGO-consortium
    met een programma op het gebied van virusinfecties aan de luchtwegen
    perspectief.
    Farmacogenomics: Op het terrein van farmacogenomics biedt een
    groot deel van de biomedische kernactiviteiten van het NRG aankno-
    pingspunten voor geneesmiddelenmetabolisme, voor nieuwe geneesmid-
    delen en voor nieuwe vaccinatiestrategieën (zowel zwaartepunten als
    innovatieve clusters).
    Erfelijke ziekten op volwassen leeftijd: De relatie fenotype - genotype
    bij chronische aandoeningen die zich leent voor preventieve of therapeu-
    tische maatregelen is een onderwerp dat één van de centrale aandachts-
    punten is bij de zwaartepunten Cancer Genomics Center (CGC) en het
    Center for Medical Systems Biology (CMSB), alsmede het Innovatief
    Cluster (IC) Coeliakie. Het IC Nutrigenomics richt zich op preventie
    door middel van voeding. Daarmee wordt derhalve ook aandacht
    besteed aan erfelijke ziekten op volwassen leeftijd.
    Maatschappelijke aspecten: Aan sociaal-psychologische gevolgen,
    ethische aanvaardbaarheid en de maatschappelijke acceptatie van scree-
    ning wordt veel aandacht besteed binnen het programma "De maat-
    schappelijke component van het genomics onderzoek", binnen het
    Centre for Society and Genomics (CSG), alsook binnen de Genomics
    Zwaartepunten (met name het CMSB). In een aantal van de projecten
        12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>    wordt nauw samengewerkt met patiëntenorganisaties, voornamelijk de
    VSOP. Het CSG zal daarnaast structurele banden ontwikkelen met een
    aantal adviesplatforms, waaronder het Forum Biotechnologie en Gene-
    tica (FBG). In de optiek van het NRG is het geconstateerde spannings-
    veld tussen wetgeving (Wet op de Geneeskundige Behandelings-
    overeenkomst (WGBO) en Wet Bescherming Persoonsgegevens (WBP))
    en het gebruik voor onderzoek van lichaammateriaal een reëel probleem.
    Voor het NRG zou het helpen dit met concrete praktijkvoorbeelden te
    adstrueren, omdat er veel over wordt gezegd en geschreven.
    Biobanken: Ten aanzien van de grote cohorten met patiëntengegevens
    en/of patiëntenmateriaal probeert het NRG in samenspraak met de
    Europese Commissie op het niveau van onderzoek en ontwikkeling
    invulling te geven op dit terrein, bijv. via COGENE, het European
    Genome Research Managers Forum.
Nog niet aan de orde zijn gekomen hoe doelmatigheidsvragen rondom nieuwe
genetische diagnostische methoden moeten worden opgevat. Ook de problema-
tiek rondom biobanken, lichaamsmateriaal, privacy-bescherming en andere
ethische vragen hieromtrent, zal nog meer aandacht moeten krijgen. Onder
meer komen deze onderwerpen terug in dit jaarbericht (Bijlage 2).
3.2     ENKELE VERSCHENEN EN OP STAPEL STAANDE ADVIEZEN VAN DE GR
De GR heeft in de afgelopen jaren verschillende adviezen uitgebracht over
nieuwe toepassingen van genetische kennis in de gezondheidszorg. De raad
baseert zich daarbij steeds op de actuele stand van wetenschap.
In 1989 verscheen het advies Erfelijkheid: maatschappij en wetenschap; over de
mogelijkheden en grenzen van erfelijkheidsdiagnostiek en gentherapie4. Hierin geeft
de raad een kader voor toetsing van genetisch onderzoek. Ook gaat het advies in op
verscheidene problemen die samenhangen met erfelijkheidsadvisering, prenatale
screening, preïmplantatiediagnostiek en gentherapie. In vervolg op dit advies heeft
de GR in de jaren die volgden adviezen uitgebracht over de genoemde onderwer-
pen.
In 1997 verscheen het advies Gentherapie5. Daarin beveelt de raad aan om het
onderzoek vooral te richten op de basale factoren die voor gentherapie van belang
zijn, mede omdat de techniek diverse risico’s met zich meebrengt. Zo waarschuwt
de raad ervoor dat virale vectoren soms ernstige afweerreacties induceren. Ook
zouden vectoren die op een willekeurige plaats in het genoom integreren, cellen in
tumorcellen kunnen transformeren. Ondertussen is bij experimenten met proefper-
                                                                         13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>sonen en patiënten gebleken dat beide genoemde complicaties inderdaad optreden.
De aanbevelingen voor de toetsing van onderzoeksvoorstellen zijn goeddeels opge-
volgd. De huidige procedure in Nederland is solide, waarbij wellicht nog enige
stroomlijning aan te brengen is.
In het advies Genetische screening uit 1994 stelt de raad centraal dat mensen op
grond van goede informatie moeten kunnen beslissen over voor hen aanvaardbare
handelingsopties (opties als het weigeren van een test, wel/niet abortus, afzien van
kinderen)6. Genetische screening is naar het oordeel van de raad slechts verant-
woord indien er respect is voor de autonomie van het individu en solidariteit ten
aanzien van mensen met een aandoening. Ook de psychologische gevolgen van de
screening dienen aandacht te krijgen. Dat kan verscheidene factoren betreffen: het
beslissen over al dan niet deelnemen, onzekerheid over de uitkomst, en de relatie
met familieleden. In het advies worden de criteria opgesomd waaraan een pro-
gramma voor genetische screening moet voldoen.
In 2003 bracht de GR het Farmacogenetica advies uit over de genetische verschillen
die van belang zijn voor de effecten van geneesmiddelen7. Kennis over deze effec-
ten neemt toe; deels betreft het de dosering van middelen, deels het optreden van
bijwerkingen. Ook heeft de raad gewezen op de mogelijke overlap tussen farmaco-
genetische eigenschappen en de aanleg voor ziekte.
Gezien de ontwikkelingen in de genomics is het spijtig wanneer bepaalde patiëntge-
gevens verloren gaan, bijvoorbeeld over ziekte in de familie. Onder de huidige wet-
telijke regeling (WGBO) mogen die gegevens na tien jaar worden vernietigd. In het
advies Bewaartermijn patiëntgegevens (2004) adviseert de GR die regeling op te
schorten en de bewaartermijn te verlengen tot bijvoorbeeld dertig jaar8.
De publieksvoorlichting over genetische tests wordt door de nieuwe mogelijkheden
gecompliceerder. Om een vrije keuze te kunnen maken, zullen burgers enig inzicht
moeten hebben in de genetica, bijvoorbeeld dat er veel variatie is in de aanleg voor
ziekte. In het advies Publiekskennis genetica uit 2003 wijst de raad op lacunes in het
onderwijs en op het belang van toegankelijke voorlichting, zoals nu gegeven wordt
door het Erfocentrum9.
Meer specifieke voorlichting is gewenst voor aanstaande zwangere vrouwen. De
raad heeft adviezen over deelaspecten daarvan in voorbereiding, namelijk over
het gebruik van foliumzuur en over misbruik van alcohol. De raad acht integra-
tie van voorlichting gewenst, waarbij ook zaken als roken, besmettingen, en
erfelijke aandoeningen aan de orde komen.
Dit jaar – 2004 – heeft de GR advies uitgebracht over de screening van zwangere
vrouwen (Prenatale screening (2); Downsyndroom, neuralebuisdefecten)10. Op
basis van wat inmiddels bekend is over de testeigenschappen, aanvaardbaarheid
voor de doelgroep en haalbaarheid is de combinatietest de beste methode om prena-
        14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>taal te screenen op het syndroom van Down. Die test bestaat uit een echoscopische
meting van de nekplooi en een bloedtest, beide in het eerste trimester. De raad pleit
ervoor de combinatietest aan te bieden aan alle zwangere vrouwen, dus ongeacht
hun leeftijd. Voor prenataal testen op neuralebuisdefecten (anencephalie, open rug)
adviseert de raad een echo bij twintig weken, eveneens voor alle zwangere vrou-
wen. De regering heeft dit advies niet overgenomen, maar vindt wel dat alle zwan-
gere vrouwen recht hebben op informatie over de test.
De GR bereidt op dit moment nog twee adviezen voor over screening; één over de
screening van pasgeborenen (de hielprik) en één over de preïmplantatie genetische
diagnostiek en screening (PGD/PGS)11. Wat betreft het eerste advies dat op stapel
staat: pasgeborenen worden tot nu toe op drie aandoeningen gescreend, maar het is
de vraag of er niet meer aandoeningen in aanmerking komen voor screening. De
kennis over kinderziekten is onder andere door genetisch onderzoek sterk toegeno-
men. Daardoor zijn er betere behandelingen beschikbaar en zijn ook de diagnosti-
sche mogelijkheden verruimd. Wat betreft het tweede advies-in-wording: dit gaat
over de mogelijkheden genetisch onderzoek te doen bij embryo’s in vitro. Met
PGD/PGS kunnen ernstige erfelijke aandoeningen worden opgespoord nog voordat
een embryo wordt geïmplanteerd. Ook chromosomale afwijkingen die na implanta-
tie van het embryo een doorgaande zwangerschap onmogelijk zouden maken, kun-
nen met PGD/PGS worden vastgesteld.
3.3     OVERIGE RAPPORTEN
Er is de afgelopen jaren een aantal adviezen en rapporten verschenen die de
gevolgen van het genomics-onderzoek voor de gezondheidszorg tot onderwerp
hadden. Ieder van die rapporten belicht vanuit de eigen specifieke invalshoek
verschillende aspecten. Sterktes, zwaktes, kansen en bedreigingen worden gesig-
naleerd. Hier worden de belangrijkste en nog steeds actuele conclusies en aan-
bevelingen van de overige adviezen die sinds 2002 zijn verschenen kort
weergegeven.
Het jaar 2002
In 2002 kwam de Raad voor de Volksgezondheid en Zorg (RVZ) met Bioweten-
schap en beleid (advies en achtergrondstudie)12, waarin wordt gesteld dat door de
toenemende genetische kennis in biowetenschap en -technologie betere preven-
tie, diagnose en behandeling van ziekten mogelijk worden. De kosten van de
zorg zullen hierdoor onvermijdelijk stijgen, terwijl de opbrengsten van preven-
tie en behandeling vaak buiten de zorgsector liggen. Patiënten/verzekerden
mogen de nieuwe mogelijkheden niet worden onthouden, vindt de RVZ. Het
                                                                           15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>kabinet moet een visie en een investeringsplan ontwikkelen voor de innovatie
en daarmee de verbetering van de zorg. Het gaat volgens de RVZ om een
bedrag van minimaal € 200 miljoen, te bekostigen door die sectoren buiten de
zorg die de vruchten plukken van de verbetering van de kwaliteit ervan.
Eveneens in 2002 verscheen Schetsen of etsen; toekomstverkenning over de mogelijke
effecten van de biotechnologie op de organisatie van de gezondheidszorg van de Stichting
Toekomstscenario’s Gezondheidszorg (STG)13. Aan de biotechnologische kant
gaan de ontwikkelingen snel. De organisatie van de gezondheidszorg verandert
echter langzaam. De stap van kennis van een DNA-defect naar een wezenlijk
veranderde zorg is groot. De STG schetst verschillende scenario’s, die alle geba-
seerd zijn op duidelijke keuzen over de impact van ontwikkelingen. Elk van de
scenario’s is plausibel, maar de consequenties voor de zorg verschillen sterk,
afhankelijk van vorderingen in de biotechnologie, ons omgaan met ziekte (en
preventie), eigen verantwoordelijkheid en maatschappelijke krachten. Op basis
van de trends worden een aantal beleidsopgaven geformuleerd. Die hebben
vooral betrekking op de vraag wanneer ontwikkelingen ingebed (moeten) gaan
worden in de dagelijkse praktijk. Een belangrijke onzekerheid blijft het gedrag
van burgers. Wat men zegt te vinden, is niet altijd wat men echt vindt, aldus
STG.
Het jaar 2003
In 2003 verscheen Toepassing van de genetica in de gezondheidszorg, Gevolgen van de
ontwikkelingen voor de huidige wet- en regelgeving14. Dit rapport van Zorgonderzoek
Nederland Medische Wetenschappen (ZonMw) richt zich op de gevolgen van de
toepassing van de genetica voor de rechtspositie van de patiënt/ het individu.
ZonMw constateert dat het huidige wettelijke kader in principe voldoende
bescherming biedt, gelet op recente en op korte termijn te verwachten ontwik-
kelingen. Mochten zich toch juridische lacunes voordoen, dan zou eerst bezien
moeten worden of deze niet tot bijstelling van algemene regelingen nopen,
voordat tot genetisch-specifieke wetgeving wordt overgegaan.
Ook de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW)
kwam in 2003 met een advies over genomics: De gevolgen van het octrooieren van
humane genen voor het wetenschappelijk onderzoek in Nederland15. In dit advies
bespreekt de Commissie Genoctrooien van de KNAW in hoeverre het in ons
land geldende octrooisysteem het maatschappelijk doel van octrooiering – inno-
vatie in de humane biotechnologie - ten goede komt. Uiteenlopende gevolgen
komen aan de orde. Een positief effect is dat het bedrijfsleven door dit octrooi-
systeem bereid is te investeren in kostbare klinische studies voor nieuwe toepas-
singen van genetische kennis. Een negatief effect is dat hierdoor juist
        16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>belemmeringen kunnen ontstaan voor academisch wetenschappelijk onderzoek
naar methoden voor DNA-diagnostiek. De KNAW constateert dat een groot
deel van het wetenschappelijk onderzoek dankzij de in de octrooiwetgeving in
Europa gangbare onderzoeksvrijstelling ongehinderd voortgang kan vinden.
Wel vindt de KNAW onderzoekers onvoldoende ‘octrooibewust’ en zij dringt
aan op een uniform octrooibeleid in onderzoeksinstellingen. VWS stemt in met
de teneur van dit advies en ziet geen aanleiding het octrooirechtelijk kader nu
ingrijpend te wijzigen16. Overigens bestaat er ook bezorgdheid over de gevol-
gen van octrooiering voor de toepassing van genetische diagnostiek in de
patiëntenzorg. Genoemd worden vooral de mogelijke kostenverhoging en het
verlies aan kennis17.
Het jaar 2004
Het advies Humane genetica en samenleving dat de Raad voor Maatschappelijke
Ontwikkeling (RMO) in 2004 uitbracht, schetst de praktische implicaties van
ontwikkelingen op het gebied van de humane genetica voor burgers18. De
RMO wil de discussie over deze implicaties verbreden en de taal waarmee de
discussie gevoerd wordt toegankelijk maken voor ieder die wil deelnemen. De
raad adviseert aandacht te besteden aan thema’s als toenemende medicalisering,
individuele autonomie naast collectieve solidariteit, het wegen van risico’s en
maatschappelijke verantwoordelijkheid. Daarnaast vindt de RMO het van
belang dat er meer onderzoek komt naar de gevolgen van humane genetica
voor de kwaliteit van leven. Ook zouden professionals meer tijd en aandacht
moeten besteden aan de sociale aspecten rondom individuele beslissingen.
Te verschijnen in 2005
Op dit moment werkt een verkenningscommissie van de Raad voor Medische
Wetenschappen (RMW) van de KNAW aan een rapport over multifactoriële
aandoeningen. Voor een aantal multifactoriële aandoeningen - zoals kanker,
astma, ziekte van Alzheimer en reuma – wordt zoveel mogelijk het onderzoek
in Nederland in kaart gebracht. Daarnaast maakt de commissie een inventarisa-
tie van populatiebanken waar menselijke gegevens, al dan niet in combinatie
met lichaamsmateriaal, zijn opgeslagen. Ook technologieën die voortkomen uit
het genomics-onderzoek worden beschreven. Het gaat om technologieën die
relevant zijn voor mogelijke toekomstige toepassingen in het klinische onder-
zoek naar multifactoriële aandoeningen. Met RGO en GR is afgesproken dat bij
de verkenning uitgebreid aandacht zal worden besteed aan verschillende juridi-
sche en ethische aspecten.
                                                                       17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>18</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>4       NATIONAAL REGIEORGAAN GENOMICS
Het kabinet heeft in 2001 onderkend dat het noodzakelijk is extra te investeren
in genomics (op alle terreinen: gezondheid, voeding en landbouw) en ook dat
bundeling van de extra inspanningen nodig is om versnippering te voorkomen.
Dat heeft geleid tot de instelling van het Nationaal Regieorgaan Genomics, waar
gelden uit verschillende bronnen zijn ondergebracht voor coördinatie.
4.1     BUDGET
Het regieorgaan is van start gegaan op 1 januari 2002. Het wordt ondersteund
door een klein stafbureau en is gehuisvest bij NWO. Het NRG kan beschikken
over een budget van in totaal € 296 miljoen, waarvan €53,7 miljoen eerder was
toegewezen aan lopende programma’s binnen NWO en Senter. Het totale bud-
get is bestemd voor onderzoek naar genomics, versterking van de infrastructuur
en economische activiteit met inachtneming van maatschappelijke aspecten.
Onderdeel van het budget zijn de Bsik-gelden (Besluit subsidies investeringen
kennisinfrastructuur). Bsik (voorheen ICES-KIS) is een samenwerking tussen de
ministeries van Economische Zaken (EZ), Onderwijs, Cultuur en Wetenschap
(OCW), Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS), Landbouw, Natuur en
Voedselkwaliteit (LNV), Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieube-
heer (VROM) en Financiën. Eind 2003 heeft het kabinet besloten € 800 miljoen
te investeren in de Nederlandse kenniseconomie. Na een uitgebreide procedure
kwamen samenwerkingsverbanden tussen het bedrijfsleven en de top van de
Nederlandse wetenschap - met een mix van maatschappelijk relevant, innova-
tief doch toepasbaar onderzoek met economische mogelijkheden - voor finan-
ciering in aanmerking. Op het terrein van genomics zijn er zes voorstellen
toegewezen met een totaal budget van € 86 miljoen. Het gaat om het NBIC dat
drie onderdelen kent: BioASP levert infrastructuur en capaciteit (SARA,
Amsterdam en CMBI, KUN); BiOrange levert onderzoeksondersteuning; Bio-
Wise levert opleidingsfaciliteiten. Verder gaat het om het Proteomics Center
(NPC), alsmede om vier zogenaamde Innovatieve Clusters (drie op het terrein
van gezondheid: VIRGO-consortium, Coeliac Disease Consortium en Nutrige-
nomics).
                                                                      19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>4.2    ACTIVITEITEN
In 2002 stelde het NRG haar strategienota op19. Vervolgens ontplooide het
regieorgaan de volgende activiteiten (zie ook www.genomics.nl).
Selectie van zwaartepunten
Een zwaartepunt is een samenwerkingsverband van Nederlandse onderzoekers,
bedrijven en/of collectebusfondsen dat gericht is op een onderzoeksprogramma
van toegespitste, consistent met elkaar samenhangende, grensverleggende en
innovatieve onderzoeksprojecten. De plannen behelzen wetenschappelijke,
maatschappelijke en economische doelstellingen. Elk zwaartepunt heeft een
businessplan opgesteld waarin staat hoe de bevindingen uit het onderzoek te
gelde zullen worden gemaakt (de zogenoemde valorisatie).
Twee van de vier zwaartepunten hebben een duidelijke oriëntatie op gezond-
heid: CGC en het CMSB.
Coördinatie van (lopende) onderzoeksprogrammering.
De coördinatie van (lopende) onderzoeksprogrammering betreft het IOP Geno-
mics van Senter (een programma van acht jaar; voor de eerste vier jaar is € 21,1
miljoen toegewezen, twaalf projecten zijn sinds 2001 geselecteerd), en drie pro-
gramma’s van NWO, te weten:
- het programma Genomics (2001-2005) dat het fundamentele genomics-onder-
    zoek moet stimuleren (negen programmasubsidies en acht projectsubsidies zijn
    toegekend, totaal budget € 13,6 miljoen);
- het programma Biomoleculaire Informatica met een budget van € 8,7 miljoen
    om de vorming van gespecialiseerde BMI-onderzoeksgroepen te stimuleren en
    de BMI-expertise in bestaande groepen te vergroten;
- het programma Maatschappelijke component genomics-onderzoek dat bedoeld is
    om ethisch, juridisch, psychologisch en sociaal-wetenschappelijk onderzoek
    naar de maatschappelijke component van genomics te verrichten (budget € 9,27
    miljoen).
Horizon-programma.
Het NRG wil het genomics-onderzoek voor de toekomst veiligstellen. Daarom
stimuleert het orgaan hoogwaardig en visionair fundamenteel onderzoek van
vooral jonge wetenschappers. Hiervoor is een totaal budget van € 12,3 miljoen
beschikbaar. De uitvoering van het Horizon-programma is uitbesteed aan
ZonMw. Daarnaast is onlangs een fellowship-programma van start gegaan dat
individuele reisbeurzen verstrekt.
       20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>Center for Society & Genomics (CSG)
In de opdracht aan het regieorgaan is nadrukkelijk gevraagd aandacht te beste-
den aan de maatschappelijke aspecten van genomics. Dit betreft zowel het
onderzoek naar als de communicatie over maatschappelijke aspecten, omdat
deze nog een grote mate van versnippering en gebrek aan kritische massa
vertonen20,21. Aandacht hiervoor is tevens een integraal onderdeel van de
zwaartepunten. Het nieuw opgerichte CSG in Nijmegen heeft de ambitie een
landelijk centrum te worden voor de agendaontwikkeling en methodologische
vernieuwing. Dit zou moeten leiden tot een gezamenlijke maatschappelijke
agenda voor genomics. In totaal is het benodigde budget hiervoor € 8 miljoen.
Hiervan is € 4,3 miljoen afkomstig van het regieorgaan.
4.3     ZONMW
Buiten het NRG om heeft ook ZonMw een programma om genomics-onder-
zoek te stimuleren. Het betreft het programma gen-omgevingsinteracties dat in
1997 is gestart en nu zo goed als is afgerond. Het programma had een budget
van € 2,72 miljoen waarmee 6 projecten zijn gehonoreerd. Het programma
beoogt de kennis te vergroten over de interactie tussen genetische factoren en
factoren uit de omgeving die een rol spelen bij het ontstaan van variaties in ken-
merken en aandoeningen in organismen. Het zwaartepunt ligt derhalve op mul-
tifactoriële aandoeningen. Het betreft onder meer het in kaart brengen van
genen die bijdragen aan predispositie, zo mogelijk het vergroten van het aantal
diagnostische tests ten behoeve van erfelijke aandoeningen en het ontwikkelen
van technologieën om variaties in kenmerken te identificeren.
                                                                        21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>22</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>5       TOEPASSING VAN NIEUWE GENETISCHE KENNIS IN DE PRAK-
        TIJK VAN DE GEZONDHEIDSZORG
Dit hoofdstuk analyseert de belemmeringen bij het gebruik van onderzoeksre-
sultaten in de klinische praktijk. Deze belemmeringen zijn zowel wetenschappe-
lijk, organisatorisch als maatschappelijk van aard. Daar waar mogelijk worden
suggesties gedaan ter verbetering van de toepassing van genetische kennis.
5.1     ONTWIKKELING VAN GENETISCHE EPIDEMIOLOGIE
Genetische epidemiologie is een jong, maar zich snel ontwikkelend kennisge-
bied dat zich richt op de rol van erfelijke factoren in de etiologie van aandoenin-
gen. Voor de gezondheidszorg zal dit van groot belang worden. Wat betreft de
genetische kennis gaat het om het identificeren van genetische risicofactoren.
Van oorsprong richtte het mutatieanalyse-onderzoek zich vooral op familieon-
derzoek bij monogenetische aandoeningen. In discussies verschuift de focus
inmiddels van monogenetische naar complexe multifactoriële aandoeningen.
Met de veelvuldiger toepassing van micro-array’s en met de robotisering van de
moleculaire biologie, groeit ook de kennis over het optreden en de verspreiding
van bepaalde typen mutaties in een hele range aan genen die betrokken zijn bij
bepaalde aandoeningen. Vervolgens is integratie van genetische en epidemiolo-
gische kennis noodzakelijk. Dit vereist grootschalig populatie-onderzoek om de
impact van de genetische risicofactoren op het vóórkomen van een aandoening
in de algemene bevolking te kunnen kwantificeren. Het opbouwen van popula-
tiebestanden en patiëntencohorten is een belangrijke eerste stap. Evenzeer is het
van belang dat er voldoende kennis wordt opgebouwd om al die gegevens te
interpreteren en waarderen. Voor toepassing van deze nieuwe genetische kennis
biedt het familieonderzoek voor de gezondheidszorg vooralsnog het meeste per-
spectief. De poliklinieken voor erfelijke tumoren en meer recent de polikliniek
voor erfelijke hartritmestoornissen wijzen hier ook op, evenals het voorgestelde
familieonderzoek voor PH en FH. Voor de komende vijf jaar heeft het kwantifi-
ceren van de impact van genetische risicofactoren waarschijnlijk nog weinig
direct effect op de geneeskunde en public health. Maar om preventie straks
mogelijk te laten zijn, moet er nu gezorgd worden voor meer en beter opgeleide
genetisch epidemiologen.
                                                                           23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>5.2     NIEUWE MEDISCHE KENNIS VRAAGT OM TRANSLATIONEEL EN
        DOELMATIGHEIDSONDERZOEK
Toepassing van onderzoeksresultaten in de klinische praktijk, oftewel imple-
mentatie, gaat veel langzamer dan men wel denkt. Individuele artsen kunnen
moeilijk van de totale medische kennis op de hoogte blijven. Dat zou eenvoudi-
ger worden wanneer onderzoekers het tot hun taak rekenden om te benoemen
wat dokters en patiënten aan hun onderzoek hebben. Momenteel dienen zich
op basis van onderzoek verschillende diagnostische mogelijkheden aan die van
betekenis zijn voor therapeutische interventies. Het in kaart brengen van
expressiepatronen van een gedefinieerde set genen bepaalt het vervolg van de
behandeling. Een goed voorbeeld hiervan is de diagnostiek en vervolgens
behandeling van borstkanker. Een ander voorbeeld is genetische diagnostiek
van osteoporose-patiënten en het risico op breuken. Maar voordat deze diag-
nostiek kan worden ingevoerd in de reguliere zorg, is ter validatie retrospectief
en prospectief klinisch onderzoek nodig. Hiervoor zijn trials met patiëntenco-
horten noodzakelijk, die doorgaans een flinke financiële investering vergen. Het
spreekt vanzelf dat een groot deel hiervan uit publieke middelen zal moeten
komen. Er dient, kortom, nog veel te geschieden aan interpretatie, integratie en
validatie van kennis door grootschalig prognostisch en diagnostisch onderzoek.
Voor deze ‘tussenstappen’ die voorafgaan aan implementatie is tegenwoordig de
term ‘translationeel onderzoek’ in zwang. Hoewel de diagnostische en prognos-
tische mogelijkheden op basis van genomics snel zullen toenemen, valt er niets
te implementeren als er geen middelen zijn om kleinschalige bevindingen in
grotere groepen te valideren. Translationeel onderzoek is de komende jaren een
conditio sine qua non voor implementatie in de zorg. Het programma Genthe-
rapie, dat ZonMw op verzoek van VWS heeft ontwikkeld (budget € 12 miljoen)
is bedoeld voor translationeel onderzoek om die periode van onderzoek naar
implementatie te overbruggen. Overigens blijft daarmee de in het GR-advies
genoemde behoefte aan meer basaal, inzichtgevend onderzoek overeind. Moge-
lijk dat ervaring opgedaan met dit programma ook van toepassing zou kunnen
zijn op implementatie van genomics-diagnostiek ten behoeve van therapie in
het algemeen. Het is elk geval nodig de mogelijkheden voor zowel translatio-
neel onderzoek als implementatie te verbeteren.
Als translationeel onderzoek heeft uitgewezen dat toepassing in de praktijk
valide is, ontstaat er tevens behoefte aan kennis over de doelmatigheid en
kosteneffectiviteit van een bepaalde behandeling. Ervaring met doelmatigheids-
onderzoek bestaat in ruime mate bij ZonMw.
        24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>Evenzeer is van belang dat uitgezocht wordt wat de toepassing van de kennis nu
feitelijk betekent voor de kwaliteit van leven van de burgers die ermee in aanra-
king zijn gekomen. Conform het advies van de RMO is het nodig dat hier meer
onderzoek naar wordt gedaan.
5.3     BIOBANKEN VERGEMAKKELIJKEN HET KLINISCH ONDERZOEK
In Nederland bestaan unieke mogelijkheden voor onderzoek naar de rol van
genen als prognostische factor door een aantal bestaande verzamelingen van
lichaamsmateriaal en/of persoonsgegevens. Deze verzamelingen worden bio-
banken genoemd. Daarin bevinden zich verzamelingen lichaamsmateriaal,
bestaande uit weefsels, cellen en/of celcomponenten. Meestal worden naast het
lichaamsmateriaal ook gegevens opgeslagen die aan het materiaal gerelateerd
zijn, eventueel samen met persoonsgegevens. De meeste biobanken zijn opgezet
voor onderzoek naar specifieke ziekten. Voorbeelden van reeds bestaande, gro-
tere biobanken zijn het landelijke pathologisch-anatomisch archief (de PALGA
database), en de verzameling hielprikkaartjes op het RIVM.
Daarnaast wordt ook nagedacht over een algemene biobank in Nederland. Het
gaat dan om een grote verzameling die voor langdurig gebruik wordt ingericht
met materiaal van burgers (ziek en gezond), die zowel prospectief als retrospec-
tief wetenschappelijk onderzoek tot doel heeft. Een essentieel kenmerk van een
algemene biobank is de bewuste strategie om materiaal en gegevens te verzame-
len voor nu nog niet geformuleerde onderzoeksdoelen. Een werkgroep binnen
het Forum FBG heeft daarover recent een signalement voorbereid22. In dit
Forum zijn veldpartijen en de overheid vertegenwoordigd, onder meer ook de
RMW, de GR en de RGO, waarbij in dit geval ook vertegenwoordigers uit de
politiek zich hebben aangesloten. Met het signalement is beoogd argumenten
aan te dragen voor een beleidsmatig kader voor het inrichten van een algemene
biobank, waarbij de vraag is tot op welke hoogte de overheid faciliterend of stu-
rend zou willen optreden. Het is nodig eerst te onderzoeken hoeveel onderzoe-
kers hoe vaak gebruik zouden maken van zo’n biobank.
Een biobank is ‘op de tekentafel’ te ontwerpen, maar dat vereist grote investe-
ringen. Het is beter te beginnen met een aantal bestaande verzamelingen, die zo
nodig beter worden ontsloten. Vervolgens kunnen deze geleidelijk worden uit-
gebouwd en uitgebreid met andere collecties. Onderzoekers hebben een duide-
lijke voorkeur voor dit model van geleidelijke groei. De inventarisatie van
bestaande biobanken en cohorten door de RMW (zie 3.3) is hiervoor van groot
belang. Het ligt in de rede na afronding daarvan de wenselijkheid, haalbaarheid
en aanpak in overleg met landelijke partijen verder aandacht te geven.
                                                                        25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Verschillende aspecten die betrekking hebben op draagvlak onder de bevol-
king, opzet, organisatie en financiering zijn nog niet uitgekristalliseerd. Alle pri-
vacy-aspecten, verzekeringsaspecten, en ethische aspecten (wat wil en moet ik
wel of niet weten) die met biobanken samenhangen, zijn op te vatten als con-
crete maatschappelijke aspecten van genomics. Een eerste aanzet voor het rege-
len van de privacy is gegeven met het opstellen van de Code Goed Gebruik
(voor lichaamsmateriaal) door de Federatie van Medisch Wetenschappelijke
Verenigingen. In 2005 komt naar verwachting de Wet Zeggenschap Lichaams-
materiaal gereed, waarin de wettelijke basis voor het gebruik van lichaamsmate-
riaal wordt geregeld. Ook de bewaartermijn van lichaamsmateriaal en medische
gegevens zal overeenkomstig het advies van de GR aangepast moeten worden.
5.4     UITWISSELING VAN EXPERTISE EN SAMENWERKING
Het NRG heeft in de eerste jaren van zijn bestaan een grote stap gezet in het
selecteren en opzetten van de zwaartepunten, de onderzoeksprogrammering en
de aandacht voor maatschappelijke aspecten. Conform de strategie en de
opdracht van het kabinet, is er ook duidelijk aandacht voor valorisatie. Onder
valorisatie wordt verstaan het commercialiseren van bevindingen uit het onder-
zoek door (nieuwe) bedrijven.
Hoewel het NRG in zijn opdracht de taak heeft de genomics in Nederland te sti-
muleren, lijkt het erop dat verschillende hierboven genoemde aspecten die voor
de gezondheidszorg van wezenlijk belang zijn, nog wachten op nadere invul-
ling. De RGO wil het belang hiervan graag benadrukken, hoewel hij zich reali-
seert dat niet alles tegelijk kan. En als de gezondheidszorg inderdaad de
vruchten wil plukken van de door genomics-onderzoek nieuw gecreëerde
mogelijkheden, dan is het nodig over de periode na 2007 na te denken. Om de
continuïteit te waarborgen zal vervolgfinanciering noodzakelijk blijken.
Er is niet alleen een goede verankering van het nu uitgezette, veelal hypothese-
generende onderzoek nodig, maar ook een strategie om via validerend, transla-
tioneel onderzoek tot implementatie in de gezondheidszorg te komen. Dit
vereist versterking van de samenwerking tussen het NRG en andere organisa-
ties, waarbij het niet in de rede ligt de samenwerking te beperken tot één organi-
satie. Behalve het gebied ALW bieden binnen NWO ook CW, de Stichting TW
en voor de gezondheidszorg bij uitstek ZonMW, als directe schakel tussen
onderzoek en praktijk-specifieke kennis en expertise waarvan meer gebruik valt
te maken. Tenslotte kan worden gewezen op de programmacommissie van het
IOP Genomics – een multidisciplinaire groep van deskundigen – die behulp-
zaam kan zijn bij het ontwikkelen van een visie voor de middellange termijn.
        26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>6       CONCLUSIES EN AANBEVELINGEN
In dit hoofdstuk worden de conclusies samengevat en worden vijf aanbevelin-
gen gegeven. Met deze aanbevelingen worden de ministeries (VWS, OCenW,
EZ), intermediaire organisaties (o.a. NWO, NRG), maar ook de veldpartijen zelf
(onderzoekers, beroepsgroepen en patiëntenorganisaties) aangesproken.
Voor de uitvoering is het van belang te kijken naar de verschillende verantwoor-
delijkheden. Zo kunnen de ministeries in hun opdrachten aan intermediaire
organisaties blijk geven van hun verantwoordelijkheid, zijn organisaties als het
NRG nu eenmaal aangewezen als uitvoerder van het kabinetsbeleid op het ter-
rein van genomics (het beheert daartoe ook de financiële middelen), en moeten
de veldpartijen vooral gebruik maken van hun eigen expertise. Met nadruk zij
hier gesteld dat sturing en ‘eigen richting’ in balans moeten zijn.
1.   De wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van de genetica
     maken het mogelijk gezondheidswinst te boeken door middel van scree-
     ning, zowel van pasgeborenen als van volwassenen. Ten eerste kan ziekte-
     last bij de onderzochten worden voorkomen of sterk verminderd. Ten
     tweede kan screening ook betrekking hebben op dragerschap. De GR for-
     muleert op korte termijn aanbevelingen over verschillende vormen van
     screening.
2.   Voor inzicht in multifactoriële aandoeningen is genetische epidemiologie
     van groot belang. Onderzoek vergt kennis en capaciteit om de vele gege-
     vens te interpreteren en te waarderen. Het belang van meer menskracht en
     een hogere kwaliteit van bioinformatica-onderzoek moet worden bena-
     drukt. Vooral de epidemiologische, wiskundige en methodologische aspec-
     ten behoeven versterking.
3.   Gegevens uit onderzoek van monogenetische en multifactoriële aandoenin-
     gen zijn bruikbaar voor klinische toepassingen. Voordat er sprake kan zijn
     van implementatie moet er zowel klinisch onderzoek (integratie, interpreta-
     tie en validatie) alsmede doelmatigheidsonderzoek hebben plaatsgevon-
     den. De mogelijkheden voor dergelijk translationeel onderzoek moeten
     worden verruimd om straks implementatie mogelijk te maken. Het ligt in
     de rede gebruik te maken van de kennis en expertise hierover bij ZonMw.
4.   Biobanken vormen een belangrijk onderdeel van de infrastructuur voor kli-
     nisch onderzoek. Voor het behoud van bestaande banken dienen bewaar-
     termijnen spoedig verlengd te worden. Het is wenselijk dat op
     beleidsniveau een uitspraak wordt gedaan over het al dan niet opzetten van
     een algemene biobank. In afwachting van de inventarisatie van de KNAW,
                                                                        27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>    bestaat in het veld een voorkeur voor een geleidelijke groei model; hier-
    voor zijn relatief geringe investeringen nodig.
5.  Om de toepassing van resultaten van genomics-onderzoek in de gezond-
    heidszorg te faciliteren, is het van belang dat het NRG meer differentieert
    naar output en de juiste partners zoekt met bestaande expertise. Output is
    meer dan valorisatie alleen. Juist bij de medisch georiënteerde zwaartepun-
    ten heeft toepassing in de klinische praktijk meerwaarde. Daartoe is het aan
    te raden de bestaande samenwerking uit te breiden tussen het NRG en de
    gebieden van NWO die specifieke kennis en expertise bezitten op het ter-
    rein van translationeel onderzoek, implementatie, en doelmatigheidsonder-
    zoek. Dat zou overigens op basis van reciprociteit moeten gebeuren.
Tenslotte: in dit eerste jaarbericht is genomics het uitgangspunt geweest. Zoals
aangegeven overlapt genomics deels met de medische biotechnologie die voor
VWS de overkoepelende term is. Het is nodig in de komende tijd te onderzoe-
ken of het mogelijk is dit op elkaar af te stemmen.
       28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>LIJST MET AFKORTINGEN
AWBZ         Algemene Wet Bijzondere Ziektekosten
CF           Cystic fibrose (taaislijmziekte)
CGC          Cancer Genomics Center
CMSB         Center for Medical Systems Biology
CSG          Centre for Society and Genomics
CvZ          College voor Zorgverzekeringen
EZ           Ministerie van Economische Zaken
FBG          Forum Biotechnologie en Genetica
FH           Familiaire hypercholesterolemie
GR           Gezondheidsraad
IC           Innovatief Cluster
KNAW         Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen
LNV          Ministerie van Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit
LUMC         Leids Universitair Medisch Centrum
NBIC         Netherlands Bioinformatics Center
NPC          Netherlands Proteomics Center
NRG          Nationale Regieorgaan Genomics
OCW          Ministerie van Onderwijs, Cultuur en Wetenschap
PGD/PGS      Preïmplantatie genetische diagnostiek en screening
PH           Primaire hemochromatose
PKU          Fenylketonurie
RGO          Raad voor Gezondheidsonderzoek
RMO          Raad voor Maatschappelijke Ontwikkeling
RMW          Raad Medische Wetenschappen
RVZ          Raad voor de Volksgezondheid en Zorg
STG          Stichting Toekomstscenario's Gezondheidszorg
StOEH        Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesteroliemie
VEGF         Vascular endothelial growth factor
VROM         Ministerie van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en
             Milieubeheer
VWS          Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
WGBO         Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst
WBP          Wet Bescherming Persoonsgegevens
ZonMw        Zorgonderzoek Nederland Medische Wetenschappen
                                                                 29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>30</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>REFERENTIES
1   Agenda Medische Biotechnologie, beleidsvoornemens 2004-2007. Minis-
    terie van VWS, oktober 2004.
2   Nieuwe toepassingen van genetische kennis in de gezondheidszorg:
    Welke kennis is nodig?, april 2002, RGO.
3   Invoering van een programma voor vroege opsporing van ijzerstape-
    lingsziekte, 27 maart 2003, CvZ.
4   Erfelijkheid: maatschappij en wetenschap; over de mogelijkheden en
    grenzen van erfelijkheidsdiagnostiek en gentherapie. Den Haag: Gezond-
    heidsraad, 1989; publicatie nr 31/89.
5   Commissie Gentherapie. Gentherapie. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1997;
    publicatie nr 1997/12. ISBN: 90-5549-165-9.
6   Commissie Screening erfelijke en aangeboren aandoeningen. Genetische
    screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 1994; publikatie nr 1994/22.
    ISBN: 90-5549-057-1.
7   Farmacogenetica: Signalement. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000;
    publicatie nr 2000/19. ISBN: 90-5549-332-5.
8   Bewaartermijn patiëntengegevens. Den Haag: Gezondheidsraad, 2004;
    publicatie nr 2004/08. ISBN: 90-5549-522-0.
9   Publiekskennis genetica. Signalement. Den Haag: Gezondheidsraad,
    2003; publicatie nr 2003/05. ISBN: 90-5549-473-9.
10  Prenatale screening (2); Downsyndroom, neralebuisdefecten. Den Haag:
    Gezondheidsraad, 2004; publicatie nr 2004/06 ISBN: 90-5549-519-0.
11  GR-adviezen in voorbereiding:
    Neonatale screening.
    Pre-implantatie genetische diagnostiek en screening.
12  Biowetenschap en beleid (advies en achtergrondstudie), RVZ, 2002,
    ISBN 90 5732 101 7.
13  Schetsen of etsen; toekomstverkenning over de mogelijke effecten van de
    biotechnologie op de organisatie van de gezondheidszorg, Stichting Toe-
    komstscenario’s Gezondheidszorg (STG), 2002, ISBN 90 352 2475 2.
14  Toepassing van de genetica in de gezondheidszorg, Gevolgen van de ont-
    wikkelingen voor de huidige wet- en regelgeving, ZonMw in opdracht
    van ministerie van VWS, november 2003.
15  De gevolgen van het octrooieren van humane genen voor het weten-
    schappelijk onderzoek in Nederland, Advies van de Commissie Genoc-
    trooien, KNAW, augustus 2003, ISBN 90 6984 392 7.
                                                                   31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>16 Standpunt genoctrooien, kamerstuk 28-11-2003. Ministerie van VWS,
   GMT/MT 2432733.
17 De zorgwekkende gevolgen van het octrooieren van humane genen voor
   de gezondheidszorg en het wetenschappelijk onderzoek in Nederland. NJ
   Leschot en MMAM Mannens, Ned Tijdschr Geneesk 2004;148:1712-
   1715.
18 Humane genetica en samenleving; Bouwstenen voor een ander debat,
   RMO, mei 2004.
19 De Nationale Genomics Strategie, strategisch plan 2002-2006.
20 Dromen, angsten en fantasie over genomics, de publieke verankering van
   het genomics onderzoek, februari 2003, NRG .
21 Speuren in de complexe wereld van maatschappij en genomics, stand
   van zaken, september 2003, NRG.
22 Een algemene biobank in Nederland: kansen voor innovatie in de
   gezondheidszorg, wetenschap en kenniseconomie. FBG Issue Paper, sep-
   tember 2004.
   32
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>BIJLAGE 1
OVERZICHT VAN GESPREKSPARTNERS
prof. dr. G.J.B. van Ommen    CMSB
prof. dr. E. Klasen           LUMC
prof. dr. J.L. Bos            CGC
mw. drs. J.E. Speksnijder     CGC
dr. P. Folstar                NRG
drs. G. van der Starre        NRG
prof. dr. S.W.J. Lamberts     Erasmus MC, oud-voorzitter RGO-advies
                              Nieuwe toepassingen genetische kennis
drs. H.J. Smid                ZonMw
mw. dr. M. Brandsma           ZonMw
mw. drs. J. Ravensbergen      ZonMM
mw. dr. M Stukart             RMW
dr. M. van der Graaff         FBG
drs. J.B. van den Wijngaard   VWS
dr. G.J. Olthof               VWS
mw. drs. P. Groeneveld        VWS
dr. ir. C.M. Vos              VWS
mw. prof dr. M. de Visser     GR
mw. dr. L van 't Veer         NKI (raadslid RGO)
dr. P.A. Bolhuis, secretaris  GR
mw. dr. I. Meijer, secretaris RGO
                                                              33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>34</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>BIJLAGE 2
          35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>36</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>RAAD VOOR GEZONDHEIDSONDERZOEK Publicatie 47
GEZONDHEIDSRAAD                2004/21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>