<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
screenen op darmkanker via
individuele risicoprofielen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad                                Vo o r z i t t e r
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Welzijn, Volksgezondheid en Sport
Onderwerp              : Aanbieding advies ‘Wet bevolkingsonderzoek:
                         screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen’
Uw kenmerk : PG/ZP 2 689 170
Ons kenmerk : U-1428/WvV/tvdk/272-V9
Bijlagen               :1
Datum                  : 21 december 2006
Mijnheer de minister,
Op 8 juni vroeg u de Gezondheidsraad om advies over een vergunningaanvraag van het
NDDO Institute for Prevention and Early Diagnostics (NIPED) te Amsterdam. Dit in het
kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO). De aanvraag betreft een weten-
schappelijk onderzoek naar een vorm van getrapte screening op darmkanker, op basis van
individuele risicoprofilering. Dit onderzoek is gekoppeld aan het bestaande screeningsaan-
bod van NIPED. De aanvraag werd op 25 augustus en 6 oktober 2006 in aangepaste vorm
opnieuw ingediend.
Hierbij ontvangt u het advies dat is opgesteld door de Commissie WBO van de Gezond-
heidsraad.
Hoogachtend,
prof. dr. J.A. Knottnerus
Bezoekadres                                                             Postadres
Parnassusplein 5                                                        Postbus 16052
2 5 11 V X D e n         Haag                                           2500 BB Den            Haag
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 6 4 0                                  Te l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3
E - m a i l : w a . v a n . v e e n @ g r. n l                          w w w. g r. n l
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
screenen op darmkanker via
individuele risicoprofielen
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2006/06WBO, Den Haag, 21 december 2006
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een onafhankelijk wetenschappelijk
adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de
stand der wetenschap ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volks-
gezondheid’ (art. 22 Gezondheidswet).
    De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening
& Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur &
Voedselkwaliteit. De raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het
gaat dan als regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang
kunnen zijn voor het overheidsbeleid.
    De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle
gevallen opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
            De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
            Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking
            tussen de leden van het netwerk.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via
individuele risicoprofielen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2006; publicatie nr
2006/06WBO.
auteursrecht voorbehouden
ISBN-10: 90-5549-628-6
ISBN-13: 978-90-5549-628-0
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>    Inhoud
1   Inleiding 9
1.1 Individuele risicoprofilering 9
1.2 Screening op darmkanker 10
1.3 Vergunningaanvraag en toetsing aan de WBO 11
1.4 Afbakening 13
2   Toetsing 15
2.1 Het projectvoorstel 15
2.2 Wetenschappelijke deugdelijkheid 17
2.3 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen 21
2.4 Nut en risico 22
2.5 Belang van de volksgezondheid 24
3   Conclusie 25
    Literatuur 27
    Bijlage 33
A   De commissie 35
    Inhoud                                                         7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>8 Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
1.1       Individuele risicoprofilering
          Dit advies gaat over een vergunningaanvraag voor selectieve screening op darm-
          kanker via individuele risicoprofilering. Vroege opsporing van ziekten (scree-
          ning, bevolkingsonderzoek) gebeurt op tal van manieren, die moeilijk te
          rubriceren zijn. Door de overheid georganiseerd bevolkingsonderzoek is meestal
          gericht op één ziekte (monophasic screening) en bedoeld voor een omschreven
          categorie van de bevolking, louter bepaald op basis van kenmerken als leeftijd en
          geslacht (universele screening). Daarnaast bestaan er vormen van screening die
          op verscheidene ziekten of risicofactoren tegelijkertijd gericht zijn (multiphasic
          screening). Voorbeelden zijn screening met hielprikbloed van pasgeboren kinde-
          ren op stofwisselingsziekten, het PMO oftewel preventief medisch onderzoek
          van werknemers, en veel vormen van commerciële screening (check-ups, body
          scans). Deze voorbeelden geven al aan dat de doelgroep ook hier goed omschre-
          ven kan zijn (pasgeborenen, bedrijfscollectieven) of onbegrensd (direct access
          testing). Weer een andere vorm is getrapte screening (selectieve screening of risi-
          coprofilering). Daarbij wordt, in een wel of niet omschreven doelgroep, in eerste
          instantie gezocht naar hoogrisicogroepen. Dit gebeurt aan de hand van risicofac-
          toren en met vragenlijsten en eventueel aanvullend onderzoek. Deze voorselectie
          kan ziektespecifiek plaatshebben of gericht zijn op verscheidene aandoeningen
          met gemeenschappelijke risicofactoren (geïntegreerde risicoprofilering).
          Inleiding                                                                           9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>        Selectieve screening klinkt aantrekkelijk. Als de uiteindelijk te screenen
    groep eenvoudig valt te beperken tot een hoogrisicogroep hoeven er uiteindelijk
    minder mensen blootgesteld te worden aan de screeningstest, is de kans groter
    dat de op te sporen ziekte gevonden wordt, is de verhouding tussen bedoelde en
    onbedoelde gevolgen van screening gunstiger, en zijn de personele en materiaal-
    kosten lager dan bij universele screening.
        Toch ligt de zaak niet zo eenvoudig. Noch afzonderlijk, noch in combinatie
    blijken risicofactoren (anders dan leeftijd en geslacht) een goed onderscheid te
    kunnen maken tussen personen die wel of niet in aanmerking komen voor scree-
    ning. De risicofactoren vergroten wel het relatieve risico maar het absolute risico
    blijft gering. Het lukt niet de uiteindelijk te screenen groep dusdanig te beperken
    dat de voordelen ervan opwegen tegen de nadelen van het niet aanbieden van
    screening aan de personen die niet tot de hoogrisicogroep horen. Van meet af aan
    wordt de mogelijkheid van selectieve screening betrokken bij het besluit om wel
    of niet bevolkingsonderzoek naar een bepaalde ziekte in te voeren.1-7 Tot dusver
    echter zonder succes.
        In dit advies gaat het om een verzoek om wetenschappelijk onderzoek te
    doen naar selectieve screening op darmkanker. De selectie van mensen die in
    aanmerking komen voor colonoscopie (een kijkonderzoek van de darm met een
    endoscoop die via de anus wordt ingebracht) is uitgebreider dan gebruikelijk
    door te screenen op onzichtbare sporen bloed in de ontlasting met een fecal
    occult blood test: de zogenoemde FOBT-screening. Ten eerste komen nu deelne-
    mers met een positieve (afwijkende) uitslag van de FOBT in aanmerking voor
    colonoscopie. Ten tweede komen ook degenen met een negatieve FOBT in aan-
    merking voor colonoscopie, mits zij een vergrote kans op darmkanker hebben op
    basis van hun risicoprofiel. Het betreft dus strikt genomen een mengvorm van
    universele en selectieve screening. De uitkomst van het onderzoek moet volgens
    de aanvrager helpen bepalen wat de ideale strategie en doelgroep zijn voor een
    landelijk bevolkingsonderzoek naar darmkanker. De invoering daarvan wordt
    voor Nederland overwogen.
1.2 Screening op darmkanker
    Bevolkingsonderzoek naar kanker van de dikke darm (colon) of endeldarm (rec-
    tum) – hier kortweg aangeduid als darmkanker – staat internationaal volop in de
    belangstelling. Om de waarde ervan na te gaan, is in vier buitenlandse experi-
    menten onderzocht of sterfte aan darmkanker verminderd kan worden via FOBT-
    screening. De uitkomsten van deze trials geven overtuigend aan dat dit het geval
10  Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>    is.8-12 Sterfte aan darmkanker in de experimentele groepen verminderde met vijf-
    tien tot twintig procent bij een aanbod van FOBT-screening om de twee jaar.
         Veel landen zijn intussen begonnen met screening op darmkanker. Dit
    gebeurt op verschillende manieren, maar steeds wordt de doelgroep louter
    bepaald door leeftijd, en niet door andere risicofactoren. In landen als Italië,
    Japan, Duitsland en de Verenigde Staten heeft de screening alleen regionaal
    plaats in de vorm van georganiseerd bevolkingsonderzoek, of wordt het overge-
    laten aan het particulier initiatief of aan zorgverzekeraars.
         Australië, Finland, het Verenigd Koninkrijk en Frankrijk zijn begonnen met
    het gefaseerd invoeren van landelijk bevolkingsonderzoek met FOBT.13-15 In
    Nederland wordt dit ook overwogen.16,17 Net als in andere landen wordt hier
    eerst in verschillende proefregio’s (Maastricht, Nijmegen, Amsterdam, Rotter-
    dam) de haalbaarheid van een landelijk bevolkingsonderzoek onderzocht.18-20 In
    deze proefprojecten worden mannen en vrouwen tussen de 50 en 75 jaar uit de
    algemene bevolking (dus puur op basis van leeftijd) uitgenodigd voor de scree-
    ning en worden de opkomst en opbrengst bij verschillende uitnodigingsvarianten
    en screeningstests vergeleken (www.gr.nl).21-24
1.3 Vergunningaanvraag en toetsing aan de WBO
    Op 8 juni 2006 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport advies
    over bedoelde vergunningaanvraag van het NDDO Institute for Prevention and
    Early Diagnostics (NIPED) te Amsterdam. De aanvraag betreft screening op
    darmkanker met colonoscopie op basis van geïntegreerde risicoprofilering. De
    aanvrager wil de waarde onderzoeken van geïntegreerde risicoprofilering bij vor-
    men van kanker waarvoor al landelijke screeningsprogramma’s bestaan of voor-
    bereid worden. Volgens de aanvrager zijn er aanwijzingen dat er meer mensen
    willen meedoen aan geïntegreerde risicoprofilering dan aan klassiek (ziektespe-
    cifiek, alleen op basis van leeftijd aangeboden) bevolkingsonderzoek.26 Ook zou-
    den er meer mensen deelnemen aan het vervolgonderzoek na een positieve
    screeningsuitslag. Verder zou de sensitiviteit van geïntegreerde risicoprofilering
    groter zijn dan die van klassiek bevolkingsonderzoek, dat met verouderde, min-
    der gevoelige technieken zou werken. Als geïntegreerde risicoprofilering niet
    leidt tot meer foutpositieve uitkomsten, zou dit effectiever zijn dan klassiek
    bevolkingsonderzoek. En tot slot zou het doelmatiger zijn dan klassieke, apart
    georganiseerde bevolkingsonderzoeken.
    De vergunningaanvraag moet volgens de Wet op het bevolkingsonderzoek
    (WBO) worden voorgelegd aan de Gezondheidsraad. De WBO trad op 1 juli
    Inleiding                                                                          11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>   1996 in werking.25 De wet is bedoeld om mensen te beschermen tegen bevol-
   kingsonderzoeken die een gevaar kunnen vormen voor de gezondheid, en voor-
   ziet daarom in een vergunningstelsel. Dit betekent dat bepaalde categorieën
   bevolkingsonderzoek verboden zijn zonder vergunning van de minister (artikel
   3, eerste lid, WBO). De wet verplicht de minister de Gezondheidsraad te horen,
   alvorens te beslissen over vergunningverlening (artikel 6 en artikel 9, derde lid).
   Daartoe stelde de voorzitter van de Gezondheidsraad de Commissie WBO in
   (bijlage A).
       De WBO is alleen van toepassing op ‘bevolkingsonderzoek’. Dit is in de wet
   (artikel 1, onder c) gedefinieerd als:
   Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevol-
   king of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten
   behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van
   bepaalde risico-indicatoren.
   De WBO heeft echter pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig bevol-
   kingsonderzoek. Vergunningplichtig is onder meer bevolkingsonderzoek naar
   kanker (artikel 2, eerste lid, WBO). Een vergunning wordt geweigerd als:
   • het onderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is
   • het niet in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
   • het te verwachten nut van het onderzoek niet opweegt tegen de risico’s voor
       de gezondheid van de te onderzoeken personen (artikel 7, eerste lid, WBO).
   Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, geldt
   bovendien dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksge-
   zondheid een dergelijk onderzoek niet vordert (artikel 7, tweede lid, WBO).
   Komt het beoogde project in aanmerking voor deze toetsing? De commissie oor-
   deelt dat het project te typeren is als bevolkingsonderzoek in de zin van de WBO.
   In de eerste plaats is er sprake van een ‘aanbod’ zoals bedoeld in artikel 1, onder
   c. NIPED biedt jaarlijkse gezondheidschecks aan via overeenkomsten met
   bedrijven. Bovendien gebeurt de screening ‘mede ten behoeve van de te onder-
   zoeken personen’, want degenen die zich daarvoor aanmelden krijgen onder-
   zoeksresultaten en adviezen te horen. Het bevolkingsonderzoek is
   vergunningplichtig, want het behelst screening op kanker.
       De volgende vraag is of dit vergunningplichtige bevolkingsonderzoek tevens
   wetenschappelijk onderzoek is, zoals bedoeld in artikel 3, derde lid, WBO. Ook
   dat is het geval. Dit betekent dat de commissie zal adviseren over het verlenen
12 Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>    van de vergunning. In dit advies toetst zij het voorstel dat op 25 augustus en 6
    oktober 2006 in aangepaste vorm is ingediend.
1.4 Afbakening
    NIPED heeft de aanvraag beperkt tot screening op darmkanker ‘gezien de ziek-
    tespecifieke opzet van de vergunningprocedure voor de WBO’. NIPED kondigde
    aan dat vergelijkbare aanvragen zullen volgen voor screening op andere vormen
    van kanker. De commissie merkt echter op dat de WBO of de vergunningproce-
    dure voor de WBO geen strikt ziektespecifieke opzet heeft. Door de ziektespeci-
    fieke uitwerking van de aanvraag betreft het advies van de commissie alleen het
    onderdeel van de risicoprofilering dat betrekking heeft op darmkanker. Het
    advies houdt geen oordeel in over het totale screeningspakket dat NIPED aan-
    biedt.
    Inleiding                                                                        13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>14 Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Toetsing
2.1       Het projectvoorstel
          Het voorgestelde project wordt gekoppeld aan het bestaande screeningsaanbod
          van NIPED. Bij het lopende aanbod worden met het NIPED-PreventieKompas
          risicoprofielen in kaart gebracht voor drie ziektecategorieën: hart- en vaatziek-
          ten, psychische aandoeningen en chronische ziekten. Deelnemers tussen de 50 en
          75 jaar kunnen in het kader van het beoogde project ook voor darmkanker hun
          risicoprofiel laten opmaken, mits zij daar schriftelijk in toestemmen. Aan de
          hand hiervan worden personen met een vergrote kans op darmkanker geselec-
          teerd en uitgenodigd voor colonoscopie.
               Het PreventieKompas berust op drie modules, gekoppeld aan een statistisch-
          epidemiologisch kennissysteem. De modules bestaan uit een thuis in te vullen
          vragenlijst op het internet, een lichamelijk onderzoek in een door NIPED gese-
          lecteerd gezondheidscentrum of bedrijfsgeneeskundige dienst, en onderzoek van
          bloed, urine en ontlasting in een centraal laboratorium. Dit laatste behelst een
          eenmalige FOBT (OC-Sensor), dezelfde immunochemische test als in de proef-
          regio’s. De resultaten van de drie modules komen samen in de NIPED-computer.
          Daarmee worden een geïntegreerd risicoprofiel en een advies opgesteld en elec-
          tronisch verstuurd.
               Als de FOBT een positieve uitkomst heeft of het risicoprofiel aangeeft dat de
          kans op darmkanker ten minste even groot is als voor iemand van 50 jaar met een
          positieve uitkomst van FOBT-screening, komen deelnemers in aanmerking voor
          Toetsing                                                                           15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>   colonoscopie. Zij krijgen uitleg hierover van de huisarts of bedrijfsarts van het
   door NIPED geselecteerde centrum. Als zij toestemmen in colonoscopie worden
   zij verwezen naar een ziekenhuis dat samenwerkt met NIPED. De uitkomst
   wordt geregistreerd in de NIPED-computer.
        Het project flankeert studies naar de haalbaarheid van bevolkingsonderzoek
   naar darmkanker in de regio’s Maastricht, Nijmegen, Amsterdam en Rotterdam.
   In die haalbaarheidstudies krijgen steekproeven uit de algemene bevolking scree-
   ning op darmkanker aangeboden, puur op basis van leeftijd (tussen 50 en 75
   jaar).
        Het beoogde project heeft tot doel de opbrengst en haalbaarheid te evalueren
   van getrapte screening op darmkanker middels risicoprofilering. De uitkomst van
   het onderzoek moet volgens de aanvrager helpen te bepalen wat de ideale strate-
   gie en doelgroep voor bevolkingsonderzoek naar darmkanker in Nederland zijn.
        De waarde van risicoprofilering wordt op twee manieren vergeleken met
   screening met een immunochemische FOBT. In de eerste plaats intern, in een
   (cohort)opzet waarbij elke deelnemer beide tests (FOBT en risicoprofilering)
   ondergaat en alleen degenen met een positieve uitkomst van FOBT of risicopro-
   fiel vervolgens colonoscopie aangeboden zullen krijgen. In de tweede plaats
   worden de resultaten van individuele risicoprofilering extern vergeleken, name-
   lijk met die van FOBT-screening in de proefregio’s Amsterdam en Nijmegen.
        Bij de evaluatie zullen de volgende parameters worden gebruikt:
   • de ‘participatiegraad’: het aantal deelnemers aan het PreventieKompas in de
        leeftijd van 50 tot 75 jaar dat gebruikmaakt van het onderdeel risicoprofile-
        ring voor darmkanker
   • de ‘positiviteitsgraad’: het percentage deelnemers bij wie het risicoprofiel
        uitwijst dat zij ten minste een even grote kans op zogenoemde voortgeschre-
        den neoplastische afwijkingen (verzamelterm voor hoogrisico-adenomen en
        kanker) hebben als iemand van 50 jaar met een positieve uitkomst van
        FOBT-screening (aangeduid als ‘de maatschappelijke testdrempel’)
   • de ‘compliance’: het percentage van de deelnemers die in aanmerking komen
        voor colonoscopie dat daadwerkelijk colonoscopie ondergaat
   • het aantal deelnemers bij wie voortgeschreden neoplastische afwijkingen
        worden gevonden met colonoscopie en, in geval van darmkanker, het
        tumorstadium
   • de relatieve sensitiviteit, relatieve specificiteit en positief voorspellende
        waarde (als uitkomstmaten voor de testprestaties bij de interne vergelijking).
        Voor het onderzoek worden 15 000 mensen tussen 50 en 75 jaar benaderd die
   gebruikmaken van het NIPED-PreventieKompas. De aanvrager verwacht dit
   aantal mensen binnen twee jaar te bereiken. Uitgesloten van deelname aan het
16 Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>      beoogde onderzoek worden personen met een belaste familieanamnese die vol-
      gens de geldende richtlijnen in aanmerking komen voor verwijzing naar een poli-
      kliniek erfelijke tumoren. De aanvrager heeft berekend dat de omvang van het
      beoogde onderzoek voldoende statistisch onderscheidingsvermogen biedt bij de
      interne vergelijking of de kans op voortgeschreden neoplastische afwijkingen bij
      een positief risicoprofiel (dit wil zeggen de positief voorspellende waarde van
      individuele risicoprofilering) verschilt van de kans voor een 50-jarige met een
      positieve FOBT. Uitgaand van een participatiegraad van 45 procent en een posi-
      tiviteitsgraad van 9 procent zou dan met een eenzijdig significantieniveau van 5
      procent en een statistisch onderscheidingsvermogen van 80 procent kunnen wor-
      den uitgesloten dat de positief voorspellende waarde van risicoprofilering sub-
      stantieel (ten minste 5 procent) lager is dan die van FOBT.
2.2   Wetenschappelijke deugdelijkheid
2.2.1 Uitgangspunten
      Volgens de aanvrager zijn er aanwijzingen dat er meer mensen willen meedoen
      aan geïntegreerde risicoprofilering dan aan klassiek bevolkingsonderzoek. De
      eerste en derde onderzoeksvraag (naar de participatiegraad en compliance) heb-
      ben hierop betrekking.
           De commissie vindt de aanwijzingen die de aanvrager naar voren brengt
      mager. Zij zijn gebaseerd op een onderzoek in Taiwan, zonder deugdelijke con-
      trolegroep.26 Verder meent zij dat de eerste onderzoeksvraag geen nuttige infor-
      matie zal opleveren als de participatiegraad berekend wordt op alleen het aantal
      deelnemers aan het PreventieKompas in plaats van op het totale aantal personen
      aan wie het PreventieKompas wordt aangeboden.
      Een ander uitgangspunt van de aanvrager is dat risicoprofilering niet leidt tot
      meer foutpositieve uitkomsten dan FOBT-screening. Een hierop gerichte onder-
      zoeksvraag ontbreekt echter, terwijl de onderzoeksopzet wel gelegenheid biedt
      deze kwestie te bestuderen.
2.2.2 Onderzoeksopzet
      Het beoogde onderzoek draait om de vraag of screening op darmkanker via risi-
      coprofilering beter presteert dan (immunochemische) FOBT-screening. Valt deze
      vraag niet het meest overtuigend te beantwoorden met een experiment op basis
      van randomisatie?
      Toetsing                                                                         17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>          De aanvrager vindt zo’n experiment niet nodig. Hij acht een cohortonder-
      zoek, waarbij elke deelnemer wordt gescreend met beide tests (in dit geval risico-
      profilering en FOBT) en alleen degenen met een afwijkende uitkomst invasief
      onderzoek (colonoscopie) ondergaan, wetenschappelijk verantwoord.27,28 Met
      deze opzet valt volgens de aanvrager een betrouwbare uitspraak te doen over de
      testaccuratesse met als uitkomstmaten de relatieve sensitiviteit, relatieve specifi-
      citeit en positief voorspellende waarde.27,29 In de tweede plaats vindt de aanvra-
      ger randomisatie niet gewenst. Dit zou beantwoording van de eerste
      onderzoeksvraag, naar de participatiegraad, doorkruisen. En tot slot vindt de aan-
      vrager een cohortonderzoek doelmatiger dan een experiment omdat er dan min-
      der proefpersonen nodig zijn.30
          De commissie is het hier grotendeels mee eens. Omdat elke deelnemer beide
      tests ondergaat in het voorgestelde paired screen-positive design is randomisatie
      niet nodig, mits er wordt voldaan aan de gangbare methodologische eisen voor
      onderzoek naar diagnostische tests.30,31 Blijkens de aanvraag gebeurt dit. Zo zal
      colonoscopie, de referentiestandaard, ‘blind’ plaatshebben, met dien verstande
      dat de maag-darm-leverarts die de colonoscopie verricht, niet zal weten of de
      aanleiding daarvoor een afwijkende uitkomst was van risicoprofilering dan wel
      van FOBT-screening.
          De voorgestelde onderzoeksopzet heeft echter wel een beperking. Als een
      nieuwe test gevoeliger is dan de bestaande, is de volgende vraag of het vinden
      van extra gevallen van (voorloperafwijkingen van) kanker ofwel gezondheids-
      winst betekent ofwel overdiagnose. Zijn de extra gevallen kleinere, maar klinisch
      relevante (biologisch agressieve) afwijkingen of juist minder agressieve vormen
      van kanker die zonder screening nooit aan het licht gekomen zouden zijn? Deze
      vraag is niet te beantwoorden in de gekozen (transversale) opzet omdat alle
      voortgeschreden neoplastische afwijkingen die via risicoprofilering of met
      FOBT-screening worden gevonden, verwijderd worden. Of er sprake is van
      gezondheidswinst valt alleen uit te maken in een vervolgonderzoek, met een
      klassieke trial op basis van randomisatie.32 Dan is op betrekkelijk korte termijn
      te beoordelen (door vergelijking van het aantal intervalkankers in de twee onder-
      zoeksgroepen, en van het aantal gevallen van kanker in een laat stadium bij de
      volgende screeningsronde) of opsporing van meer afwijkingen bij risicoprofile-
      ring de kans op darmkanker sterker vermindert dan met FOBT-screening.
2.2.3 Externe vergelijking
      Met het oog op de externe vergelijking van de opbrengst van FOBT-screening is
      gekozen voor dezelfde test en testprocedure als in het Amsterdam-Nijmegen
18    Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>      onderzoek (OC-Sensor). De te vergelijken onderzoeksgroepen verschillen echter
      in andere opzichten. Het beoogde onderzoek zal volgens plan worden uitgevoerd
      in bedrijfscollectieven en bij gepensioneerd bankpersoneel (vanaf 55 jaar). Voor
      het Amsterdam-Nijmegen onderzoek wordt een willekeurige steekproef uit de
      algemene bevolking uitgenodigd die representatief is voor de Nederlandse bevol-
      king. Volgens de aanvrager hoeft dit geen bezwaar te zijn. Omdat leeftijd de
      belangrijkste risicofactor voor darmkanker is verwacht hij dat de meeste NIPED-
      deelnemers zullen komen uit de groep gepensioneerden, uit alle lagen van het
      bedrijf, en hun partners. Eventuele verschillen met de deelnemers in de proefre-
      gio’s Nijmegen en Amsterdam kunnen worden opgemerkt via de demografische
      gegevens die met het PreventieKompas worden geregistreerd. Overigens zijn er
      geen kosten voor de deelnemers verbonden aan deelname aan het onderzoek.
           De commissie heeft er begrip voor dat de externe vergelijking niet optimaal
      is. Zij neemt daarbij in aanmerking dat deze vergelijking niet de hoofdvraag van
      het beoogde onderzoek betreft en dat met de te verzamelen demografische gege-
      vens zinvolle vergelijkingen mogelijk zijn. Voor de hand ligt om een modelma-
      tige evaluatie uit te voeren, waarbij empirische gegevens uit de verschillende
      studies geïntegreerd worden. Uitwerking in deze richting ontbreekt echter in de
      aanvraag.
2.2.4 ‘Maatschappelijke testdrempel’
      De aanvrager stelt de testdrempel voor het uitvoeren van colonoscopie op basis
      van een ‘positief’ risicoprofiel gelijk aan de kans op voortgeschreden neoplasti-
      sche afwijkingen voor iemand van 50 jaar met een positieve standaard FOBT, en
      kwalificeert deze grenswaarde als ‘de maatschappelijk aanvaarde testdrempel’.
           De keus voor zo’n vaste grenswaarde vindt de commissie niet goed onder-
      bouwd en roept veel vragen op. Houdt de keus rekening met de komst van immu-
      nochemische tests en met de leeftijd? Omdat een immunochemische test deel zal
      uitmaken van de individuele risicoprofilering wordt het lastig om op grond van
      de uitkomsten te kunnen concluderen of een verschil in prestatie toe te schrijven
      is aan risicoprofilering of aan de FOBT-variant. De aanvrager gaat bij zijn bere-
      kening van het statistische onderscheidingsvermogen van het beoogde onderzoek
      uit van een testdrempel die overeenkomt met een kans van 40 procent op een
      voortgeschreden neoplastische afwijking. Het is niet duidelijk op welke empiri-
      sche gegevens de aanvrager deze positief voorspellende waarde van 40 procent
      baseert. Bovendien hangt de voorspellende waarde van een test af van het afkap-
      punt voor een positieve testuitslag, en is nog niet goed onderzocht welk afkap-
      punt optimaal is.
      Toetsing                                                                          19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>           Een alternatief is om leeftijdsafhankelijke drempelwaarden te kiezen.
      Iemands leeftijd hangt niet alleen samen met de kans op het krijgen van darm-
      kanker maar ook met de te boeken gezondheidswinst. De winst in levensjaren is
      op hogere leeftijd uiteraard kleiner dan bij 50 jaar. Dit zou bij oudere deelnemers
      een grotere absolute kans (hogere drempel) rechtvaardigen voordat colonoscopie
      wordt geadviseerd dan bij jongere deelnemers.
2.2.5 Risicoprofilering
      De onderzoeksliteratuur vermeldt verscheidene pogingen om een model te ont-
      wikkelen voor risicoprofilering, maar geen bruikbare, gevalideerde voorbeel-
      den.26,33,34 De aanvrager heeft zelf een model ontwikkeld om de kans te
      berekenen dat iemand een voortgeschreden neoplastische afwijking heeft. Dit
      model behelst wetenschappelijke gegevens over het belang (uitgedrukt als rela-
      tief risico) van risicofactoren voor het hebben of krijgen van darmkanker. Of het
      model bruikbaar is voor screening moet blijken uit het beoogde onderzoek. De
      aanvrager gaat uit van een testdrempel die overeenkomt met een kans van 40
      procent op een voortgeschreden neoplastische afwijking. Hoeveel deelnemers
      met een negatieve FOBT zullen deze testdrempel halen?
           De commissie verwacht niet dat dit er veel zullen zijn. Uitgaande van 2 tot 4
      procent positieve FOBT-uitslagen, een positief voorspellende waarde van 40 pro-
      cent, en 4 tot 7 procent voortgeschreden neoplastische afwijkingen bij personen
      tussen de 50 en 75 jaar,35-39,59 valt te berekenen dat de kans op een voortgeschre-
      den neoplastische afwijking bij een negatieve FOBT 2,5 tot 6 procent is. Deze
      kans is kleiner dan die voor de algemene bevolking (4 tot 7 procent) en ligt nog
      ver onder de testdrempel van 40 procent.
           Kan risicoprofilering de kans voldoende vergroten? De commissie verwacht
      niet dat dit vaak zal gebeuren, want de bekende risicofactoren voor darmkanker
      hebben betrekkelijk lage waarden ten aanzien van het relatieve risico.40,41 Deze
      verhoudingscijfers lopen uiteen van 1,5 tot 3.
           Al met al ziet het er niet rooskleurig uit, maar er zijn nog veel onzekerheden.
      Dit geldt bijvoorbeeld voor de prevalentie in Nederland van voortgeschreden
      neoplastische afwijkingen in de algemene bevolking. Verder heeft de aanvrager
      de waarden voor het relatieve risico van risicofactoren moeten ontlenen aan
      observationeel onderzoek (met een grotere kans op vertekening van de uitkomst
      dan in experimenteel onderzoek) en is, zoals de aanvrager ook zelf aangeeft, het
      gezamenlijk effect van risicofactoren niet precies te bepalen omdat er weinig
      bekend is over hun onderlinge interactie en afhankelijkheid.42 Het beoogde
      onderzoek kan gegevens leveren voor het verfijnen van risicoprofilering.
20    Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>2.2.6 Conclusie
      Het beoogde project beschouwend als eerste stap in een meer omvattend onder-
      zoek meent de commissie dat het voldoet aan de wettelijke eis van ‘wetenschap-
      pelijke deugdelijkheid’, mits:
      • de participatiegraad wordt berekend op het aantal personen aan wie het Pre-
           ventieKompas wordt aangeboden
      • de aanvrager een onderzoeksvraag toevoegt naar het verschil in foutpositieve
           uitkomsten tussen FOBT-screening en risicoprofilering
      • de vaste ‘maatschappelijke testdrempel’ wordt vervangen door leeftijdspeci-
           fieke grenswaarden op basis van testprestaties van OC-Sensor of een verge-
           lijkbare immunochemische FOBT.
2.3   Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen
      Het vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid, WBO)
      heeft betrekking op regels die in diverse wetten te vinden zijn. De commissie
      concentreert zich op het Besluit bevolkingsonderzoek, dat eveneens van toepas-
      sing is op het beoogde project.25 Het besluit stelt concrete eisen ter bescherming
      van proefpersonen: de schriftelijke informatie moet onder meer betrekking heb-
      ben op het doel, de aard en de duur van het onderzoek. Deze informatie moet zo
      verstrekt worden dat redelijkerwijs zeker is dat de betrokkene deze heeft begre-
      pen. Het kunnen geven van weloverwogen toestemming vraagt verder om
      bedenktijd. Zonder schriftelijke toestemming is deelname aan wetenschappelijk
      onderzoek verboden.25
2.3.1 Informatiebrochure
      De commissie vindt de informatiebrochure voor potentiële deelnemers op enkele
      punten voor verbetering vatbaar. Nadelen van FOBT-screening worden overtrok-
      ken. Met OC-Censor of een andere immunochemische FOBT wordt darmkanker
      niet in de helft van de gevallen gemist maar in ongeveer 20 tot 30 procent.43-52
      De positief voorspellende waarde van OC-Sensor is niet 20 tot 30 procent maar
      30 tot 45 procent (bij een grenswaarde van 100 nanogram hemoglobine per milli-
      liter).50,53,54 Ook de mededeling dat darmkanker ‘vaak’ in een laat stadium ont-
      dekt wordt met FOBT-screening, behoeft nuancering. Met OC-Sensor gaat het
      om 22 tot 25 procent (Dukes’ stadium C of D).51,54,55 Dat is juist minder vaak
      dan bij screening met colonoscopie (25 tot 30 procent).35,56-60
      Toetsing                                                                           21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>2.3.2 Toestemming
      Voor deelname aan het PreventieKompas én aan het beoogde onderzoek wordt
      apart om schriftelijke toestemming gevraagd. Personen die besluiten om ook aan
      het tweede deel te nemen krijgen bij hun bezoek aan het door NIPED geselec-
      teerde gezondheidscentrum nogmaals de vraag voorgelegd of zij de toestem-
      mingsverklaring hebben gelezen en begrepen.
           De toestemmingsverklaring meldt dat gegevens van de deelnemers ten min-
      ste tien jaar bewaard blijven, behoudens uitzonderingen. Dit vindt de commissie
      vaag en niet beargumenteerd. De Privacyrichtlijn (artikel 6 lid 1e) en de Wet
      bescherming persoonsgegevens (artikel 10 lid 2) bepalen dat persoonsgegevens
      niet langer mogen worden bewaard dan nodig is voor het doel waarvoor ze zijn
      verzameld, in dit geval wetenschappelijk onderzoek. Dit staat los van de bewaar-
      termijn voor patiëntengegevens, die op grond van een wijziging van de WGBO,
      ingaande op 1 februari 2006, verlengd is van tien naar vijftien jaar. Duidelijk
      moet worden uitgelegd hoelang de gegevens bewaard zullen blijven voor de
      doeleinden zoals beschreven in de informatiebrief; dat bij publicatie de gegevens
      anoniem zijn; en welke persoon of organisatie verantwoordelijk is voor de gege-
      vensverwerking.
2.3.3 Conclusie
      De commissie vindt dat het beoogde project voldoet aan de wettelijke eis van
      ‘overeenstemming met wettelijke regels’, mits de informatie- en toestemmings-
      formulieren worden aangepast aan de zojuist gemaakte opmerkingen van de
      commissie.
2.4   Nut en risico
2.4.1 Wetenschappelijk nut
      Het beoogde project heeft primair tot doel het vergaren van nieuwe kennis over
      screening op darmkanker via individuele risicoprofilering en de meerwaarde
      ervan boven FOBT-screening.
22    Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>2.4.2 Voor- en nadelen voor deelnemers
      Deelnemers kunnen voordeel hebben bij het onderzoek. Het is immers weten-
      schappelijk aangetoond dat met FOBT-screening de kans groter is dat darmkan-
      ker in een vroeger ziektestadium wordt vastgesteld, waardoor de behandeling
      minder zwaar hoeft te zijn en de kans op ernstige ziekte en sterfte door uitzaaiin-
      gen van darmkanker kleiner wordt. De eerder genoemde sterftevermindering met
      vijftien tot twintig procent gold voor de totale onderzoeksgroep die om de twee
      jaar screening kreeg aangeboden. Niet iedereen maakt gebruik van zo’n gelegen-
      heid. Onder degenen die dat wel elke twee jaar deden was de sterftevermindering
      ongeveer dertig procent, dus bijna twee keer zo groot als in de totale groep die
      screening aangeboden kreeg.8,10,72 Met een immunochemische FOBT wordt een
      grotere gezondheidswinst verwacht.
          Tegenover deze voordelen staan nadelen. Het kan zijn dat de ziekte eerder
      wordt ontdekt dan het geval zou zijn geweest in een situatie zonder screening,
      zonder dat dit leidt tot langere overleving. Dat maakt de betrokken persoon
      alleen maar langer patiënt. Een verwant risico is overdiagnose. Screenen leidt
      dan tot het stellen van de diagnose ‘darmkanker’, terwijl dat in een situatie zon-
      der bevolkingsonderzoek niet zou zijn gebeurd, bijvoorbeeld omdat de betrokken
      persoon al zou zijn overleden aan iets anders voordat darmkanker aan het licht
      kwam.
          Een derde nadeel is dat de screeningsuitslag foutpositief kan zijn. Dan is het
      vervolgonderzoek na een positieve screeningsuitslag achteraf bezien onnodig.
      Colonoscopie is een vervelend onderzoek met een (kleine) kans op ernstige ver-
      wikkelingen. Mensen die een colonoscopie ondergaan wegens een positieve
      screeningsuitkomst (FOBT, sigmoïdoscopie) hebben een kans van 10 per 10 000
      op perforatie en van 14 per 10 000 op een bloeding die noodzaakt tot ziekenhuis-
      opname.12,61-65
          En tot slot bestaat bij screenen altijd de kans dat de ziekte niet wordt opge-
      merkt. Zo’n foutnegatieve uitslag kan ertoe leiden dat darmklachten gebagatelli-
      seerd worden en dat de ziekte juist later wordt ontdekt. Onderzoek hiernaar is de
      commissie echter niet bekend.
          Deelnemers bij wie een hoogrisico-adenoom wordt verwijderd naar aanlei-
      ding van de screening, krijgen het advies zich periodiek te laten controleren met
      colonoscopie volgens de bestaande richtlijnen.66
      Toetsing                                                                            23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>2.4.3 Kosten en effecten
      De uitkomsten van modelberekeningen wijzen op een gunstige verhouding tus-
      sen kosten en effecten van FOBT-screening.67,68 Uit gegevens van de Deense en
      Engelse screeningstrials zijn de kosten per gewonnen levensjaar van tweejaar-
      lijkse FOBT-screening met de Hemoccult-test berekend op 1600 pond ster-
      ling.67,69 Dit verhoudingscijfer is lager (gunstiger) dan dat van
      bevolkingsonderzoek naar borstkanker en veel lager dan dat van bevolkingson-
      derzoek naar baarmoederhalskanker. Te verwachten is dat screenen met een
      immunochemische test een nog gunstiger kosteneffectiviteitsverhouding heeft
      dan screenen met de standaard-FOBT.70,71 Hoe dit ligt met individuele risicopro-
      filering is onbekend. Daar moet het beoogde onderzoek juist zicht op geven.
2.4.4 Conclusie
      De commissie vindt het risico en de belasting voor de deelnemers aanvaardbaar,
      gelet op het wetenschappelijk belang van het onderzoek en de mogelijke voorde-
      len voor de deelnemers zelf.
2.5   Belang van de volksgezondheid
      In hoofdstuk 1 stelde de commissie vast dat het in de aanvraag beschreven pro-
      ject een combinatie betreft van wetenschappelijk onderzoek en vergunningplich-
      tig bevolkingsonderzoek. Voor deze combinatie geldt dat vergunning kan worden
      geweigerd als het belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek ‘niet
      vordert’.
           Van deze omstandigheid is naar het oordeel van de commissie geen sprake.
      Het project is gericht op een serieus volksgezondheidsprobleem.
24    Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Conclusie
          In dit advies beoordeelt de Commissie WBO een vergunningaanvraag van het
          NDDO Institute for Prevention and Early Diagnostics (NIPED) te Amsterdam.
          De aanvraag betreft een onderzoek onder personen tussen 50 en 75 jaar naar de
          opbrengst en haalbaarheid van screening op darmkanker op basis van geïnte-
          greerde risicoprofilering. Dit is een vorm van getrapte screening op geleide van
          het zogenoemde PreventieKompas. Dit bestaat uit drie modules: een digitale vra-
          genlijst, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek.
              De risicoprofilering is een uitbreiding van de screening, zoals die wordt toe-
          gepast in het bestaande onderzoek in de proefregio’s Maastricht, Nijmegen,
          Amsterdam en Groot-Rijnmond naar de haalbaarheid van bevolkingsonderzoek
          naar darmkanker in Nederland. In de proefregio’s gaat het om onderzoek naar
          onzichtbare sporen bloed in de ontlasting met een immunochemische fecal occult
          blood test: de zogenoemde FOBT-screening. Deelnemers bij wie de uitslag van
          de FOBT positief (afwijkend) is, komen in aanmerking voor vervolgonderzoek
          naar darmkanker met colonoscopie. In het door NIPED beoogde onderzoek
          komen echter niet alleen degenen met een positieve FOBT in aanmerking voor
          colonoscopie, maar ook degenen met een negatieve FOBT, mits zij een vergrote
          kans op darmkanker hebben op basis van andere risicofactoren.
              De centrale onderzoeksvraag van het beoogde project is of darmkankerscree-
          ning via risicoprofilering beter presteert dan FOBT-screening. De vergelijking
          van de testprestaties van risicoprofilering met die van FOBT-screening gebeurt
          Conclusie                                                                          25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>   op twee manieren: intern (onder deelnemers aan het PreventieKompas) en extern
   (met deelnemers in de proefregio’s).
       Het advies betreft niet het totale screeningsaanbod van NIPED, maar alleen
   het onderdeel van de risicoprofilering voor darmkanker.
   De commissie stelt vast dat het in de aanvraag beschreven project een combinatie
   is van wetenschappelijk onderzoek en vergunningplichtig bevolkingsonderzoek.
   Zij vindt dat voldaan wordt aan de wettelijke eis dat het potentiële nut van het
   project zich gunstig verhoudt tot de risico’s en bezwaren voor de deelnemers, en
   aan de eis van ‘het belang van de volksgezondheid’. De commissie vindt dat ook
   voldaan wordt aan de eisen van ‘wetenschappelijke deugdelijkheid’ en ‘overeen-
   stemming met wettelijke regels voor medisch handelen’, als aan onderstaande
   voorwaarden voldaan wordt.
   De commissie stelt de minister voor de gevraagde vergunning te verlenen, mits:
   • de participatiegraad berekend wordt op het aantal personen aan wie het Pre-
       ventieKompas wordt aangeboden
   • een onderzoeksvraag wordt toegevoegd naar foutpositieve uitkomsten
   • de ‘maatschappelijke testdrempel’ wordt vervangen door leeftijdspecifieke
       grenswaarden op basis van testprestaties van OC-Sensor of een vergelijkbare
       immunochemische FOBT
   • de informatie- en toestemmingsformulieren worden aangepast aan de opmer-
       kingen van de commissie in 2.3.
26 Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>   Literatuur
1  Screenen op chlamydia. Den Haag: Gezondheidsraad; 2004: 2004/07.
2  Hakama M, Miller AB, Day NE, (editors). Screening for cancer of the uterine cervix. Lyon:
   International Agency for Research on Cancer; 1986.
3  Neonatale screening. Den Haag: Gezondheidsraad; 2005: 2005/11.
4  A controlled trial of multiphasic screening in middle-age: results of the South-East London Screening
   Study. 1977. Int J Epidemiol 2001; 30(5): 935-940.
5  Hakama M, Pukkala E, Saastamoinen P. Selective screening: theory and practice based on high-risk
   groups of cervical cancer. J Epidemiol Community Health 1979; 33(4): 257-261.
6  Interim-advies inzake de vroegtijdige opsporing van borstkanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 1981:
   1981/15.
7  Naish J. Our health, our care, our say. Journal of Medical Screening 2006; 13: 56-57.
8  Faivre J, Dancourt V, Lejeune C, Tazi MA, Lamour J, Gerard D e.a. Reduction in colorectal cancer
   mortality by fecal occult blood screening in a French controlled study. Gastroenterology 2004;
   126(7): 1674-1680.
9  Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MH, Moss SM, Amar SS, Balfour TW e.a. Randomised
   controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996; 348(9040): 1472-
   1477.
10 Jørgensen OD, Kronborg O, Fenger C. A randomised study of screening for colorectal cancer using
   faecal occult blood testing: results after 13 years and seven biennial screening rounds. Gut 2002;
   50(1): 29-32.
11 Kronborg O, Fenger C, Olsen J, Jørgensen OD, Sondergaard O. Randomised study of screening for
   colorectal cancer with faecal-occult-blood test. Lancet 1996; 348(9040): 1467-1471.
   Literatuur                                                                                             27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>12 Mandel JS, Bond JH, Church TR, Snover DC, Bradley GM, Schuman LM e.a. Reducing mortality
   from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. Minnesota Colon Cancer Control Study. N
   Engl J Med 1993; 328(19): 1365-1371.
13 Malila N, Anttila A, Hakama M. Colorectal cancer screening in Finland: details of the national
   screening programme implemented in Autumn 2004. J Med Screen 2005; 12(1): 28-32.
14 Salkeld GP, Young JM, Solomon MJ. Consumer choice and the National Bowel Cancer Screening
   Program. The opportunity for informed choice in screening is limited. Med J Aust 2006; 184(11):
   541-542.
15 Anonymous. Screening for bowel cancer starts in UK. BMJ 2006; 332: 990
16 Nadere standpuntbepaling bevolkingsonderzoek darmkanker. Brief dd 15 mei 2006 van de minister
   van VWS aan de voorzitter van de Tweede Kamer.
17 Bevolkingsonderzoek darmkanker. Brief dd 22 augustus 2006 van de beleidsgroep Nationaal
   Programma Kankerbestrijding aan de Directeur-Generaal Volksgezondheid van het Ministerie van
   VWS.
18 UK Colorectal Cancer Screening Pilot Group. Results of the first round of a demonstration pilot of
   screening for colorectal cancer in the United Kingdom. BMJ 2004; 329(7458): 133-135.
19 Bowel Cancer Screening Pilot Monitoring and Evaluation Steering Committee. Final evaluation
   report. Canberra: Department of Health and Ageing; 2005.
20 Steinmetz J, Spyckerelle Y, Gueguen R, Dupre C. Colorectal cancer screening in Health Examination
   Centers. Gastroenterol Clin Biol 2006; 30(6-7): 832-837.
21 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker. Den Haag:
   Gezondheidsraad; 2005: 2005/03WBO.
22 Wet bevolkingsonderzoek: vormen van screening op darmkanker. Den Haag: Gezondheidsraad;
   2005: 2005/01WBO.
23 Wet bevolkingsonderzoek: screening op darmkanker met sigmoïdoscopie of FOBT. Den Haag:
   Gezondheidsraad; 2006: 2006/02WBO.
24 Wet bevolkingsonderzoek: screening op darmkanker met sigmoïdoscopie of FOBT (2). Den Haag:
   Gezondheidsraad; 2006: 2006/04WBO.
25 Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
   bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr 335, Den
   Haag: SDU Uitgeverij, 1996.
26 Chen TH, Chiu YH, Luh DL, Yen MF, Wu HM, Chen LS e.a. Community-based multiple screening
   model: design, implementation, and analysis of 42,387 participants. Cancer 2004; 100(8): 1734-
   1743.
27 Pepe MS, Alonzo TA. Comparing disease screening tests when true disease status is ascertained only
   for screen positives. Biostatistics 2001; 2(3): 249-260.
28 Bossuyt PM, Irwig L, Craig J, Glasziou P. Comparative accuracy: assessing new tests against existing
   diagnostic pathways. BMJ 2006; 332(7549): 1089-1092.
28 Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>29 Alonzo TA. Verification bias-corrected estimators of the relative true and false positive rates of two
   binary screening tests. Stat Med 2005; 24(3): 403-417.
30 Bossuyt PM, Lijmer JG, Mol BW. Randomised comparisons of medical tests: sometimes invalid, not
   always efficient. Lancet 2000; 356(9244): 1844-1847.
31 Abel U, Koch A. The role of randomization in clinical studies: myths and beliefs. J Clin Epidemiol
   1999; 52(6): 487-497.
32 Irwig L, Houssami N, Armstrong B, Glasziou P. Evaluating new screening tests for breast cancer.
   BMJ 2006; 332(7543): 678-679.
33 Betes M, Munoz-Navas MA, Duque JM, Angos R, Macias E, Subtil JC e.a. Use of colonoscopy as a
   primary screening test for colorectal cancer in average risk people. Am J Gastroenterol 2003; 98(12):
   2648-2654.
34 Kim DJ, Rockhill B, Colditz GA. Validation of the Harvard Cancer Risk Index: a prediction tool for
   individual cancer risk. J Clin Epidemiol 2004; 57(4): 332-340.
35 Imperiale TF, Wagner DR, Lin CY, Larkin GN, Rogge JD, Ransohoff DF. Risk of advanced proximal
   neoplasms in asymptomatic adults according to the distal colorectal findings. N Engl J Med 2000;
   343(3): 169-174.
36 Lin OS, Kozarek RA, Schembre DB, Ayub K, Gluck M, Drennan F e.a. Screening colonoscopy in
   very elderly patients: prevalence of neoplasia and estimated impact on life expectancy. JAMA 2006;
   295(20): 2357-2365.
37 Regula J, Rupinski M, Kraszewska E, Polkowski M, Pachlewski J, Orlowska J e.a. Colonoscopy in
   colorectal-cancer screening for detection of advanced neoplasia. N Engl J Med 2006; 355(18): 1863-
   1872.
38 Schoenfeld P, Cash B, Flood A, Dobhan R, Eastone J, Coyle W e.a. Colonoscopic screening of
   average-risk women for colorectal neoplasia. N Engl J Med 2005; 352(20): 2061-2068.
39 Strul H, Kariv R, Leshno M, Halak A, Jakubowicz M, Santo M e.a. The prevalence rate and anatomic
   location of colorectal adenoma and cancer detected by colonoscopy in average-risk individuals aged
   40-80 years. Am J Gastroenterol 2006; 101(2): 255-262.
40 Wald NJ, Morris JK, Rish S. The efficacy of combining several risk factors as a screening test. J Med
   Screen 2005; 12(4): 197-201.
41 Pepe MS, Janes H, Longton G, Leisenring W, Newcomb P. Limitations of the odds ratio in gauging
   the performance of a diagnostic, prognostic, or screening marker. Am J Epidemiol 2004; 159(9): 882-
   890.
42 Bunker JP. Measuring avoidable risks of cancer. [Commentary] J Epidemiol 2006; 57: 330-331
43 Young GP, St John DJ, Cole SR, Bielecki BE, Pizzey C, Sinatra MA e.a. Prescreening evaluation of a
   brush-based faecal immunochemical test for haemoglobin. J Med Screen 2003; 10(3): 123-128.
44 Zappa M, Castiglione G, Paci E, Grazzini G, Rubeca T, Turco P e.a. Measuring interval cancers in
   population-based screening using different assays of fecal occult blood testing: the District of
   Florence experience. Int J Cancer 2001; 92(1): 151-154.
   Literatuur                                                                                             29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>45 Saito H. Screening for colorectal cancer: current status in Japan. Dis Colon Rectum 2000; 43(10
   Suppl): S78-S84.
46 Launoy GD, Bertrand HJ, Berchi C, Talbourdet VY, Guizard AV, Bouvier VM e.a. Evaluation of an
   immunochemical fecal occult blood test with automated reading in screening for colorectal cancer in
   a general average-risk population. Int J Cancer 2005; 115(3): 493-496.
47 Morikawa T, Kato J, Yamaji Y, Wada R, Mitsushima T, Shiratori Y. A comparison of the
   immunochemical fecal occult blood test and total colonoscopy in the asymptomatic population.
   Gastroenterology 2005; 129(2): 422-428.
48 Nakama H, Zhang B, Zhang X, Fukazawa K. Age-related cancer detection rate and costs for one
   cancer detected in one screening by immunochemical fecal occult blood test. Dis Colon Rectum
   2001; 44(11): 1696-1699.
49 Cheng TI, Wong JM, Hong CF, Cheng SH, Cheng TJ, Shieh MJ e.a. Colorectal cancer screening in
   asymptomatic adults: comparison of colonoscopy, sigmoidoscopy and fecal occult blood tests. J
   Formos Med Assoc 2002; 101(10): 685-690.
50 Crotta S, Castiglione G, Grazzini G, Valle F, Mosconi S, Rosset R. Feasibility study of colorectal
   cancer screening by immunochemical faecal occult blood testing: results in a northern Italian
   community. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16(1): 33-37.
51 Itoh M, Takahashi K, Nishida H, Sakagami K, Okubo T. Estimation of the optimal cut off point in a
   new immunological faecal occult blood test in a corporate colorectal cancer screening programme. J
   Med Screen 1996; 3(2): 66-71.
52 Levi Z, Hazazi R, Rozen P, Vilkin A, Waked A, Niv Y. A quantitative immunochemical faecal occult
   blood test is more efficient for detecting significant colorectal neoplasia than a sensitive guaiac test.
   Aliment Pharmacol Ther 2006; 23(9): 1359-1364.
53 Federici A, Giorgi RP, Borgia P, Bartolozzi F, Farchi S, Gausticchi G. The immunochemical faecal
   occult blood test leads to higher compliance than the guaiac for colorectal cancer screening
   programmes: a cluster randomized controlled trial. J Med Screen 2005; 12(2): 83-88.
54 Castiglione G, Grazzini G, Miccinesi G, Rubeca T, Sani C, Turco P e.a. Basic variables at different
   positivity thresholds of a quantitative immunochemical test for faecal occult blood. J Med Screen
   2002; 9(3): 99-103.
55 Yoshinaga M, Motomura S, Takeda H, Yanagisawa Z, Ikeda K. Evaluation of the sensitivity of an
   immunochemical fecal occult blood test for colorectal neoplasia. Am J Gastroenterol 1995; 90(7):
   1076-1079.
56 Lieberman DA, Weiss DG, Bond JH, Ahnen DJ, Garewal H, Chejfec G. Use of colonoscopy to screen
   asymptomatic adults for colorectal cancer. Veterans Affairs Cooperative Study Group 380. N Engl J
   Med 2000; 343(3): 162-168.
57 Imperiale TF, Ransohoff DF, Itzkowitz SH, Turnbull BA, Ross ME. Fecal DNA versus fecal occult
   blood for colorectal-cancer screening in an average-risk population. N Engl J Med 2004; 351(26):
   2704-2714.
30 Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>58 Nakama H, Yamamoto M, Kamijo N, Li T, Wei N, Fattah AS e.a. Colonoscopic evaluation of
   immunochemical fecal occult blood test for detection of colorectal neoplasia.
   Hepatogastroenterology 1999; 46(25): 228-231.
59 Sieg A, Theilmeier A. Ergebnisse der Vorsorge-Koloskopie 2005. Internet-basierte Dokumentation.
   Dtsch Med Wochenschr 2006; 131(8): 379-383.
60 Sieg A. Eine erste Bilanz aus der Praxis. Ein Jahr Vorsorge-Koloskopie. Gastro Nachrichten 2003;
   40: 6-7.
61 Gondal G, Grotmol T, Hofstad B, Bretthauer M, Eide TJ, Hoff G. The Norwegian Colorectal Cancer
   Prevention (NORCCAP) screening study: baseline findings and implementations for clinical work-up
   in age groups 50-64 years. Scand J Gastroenterol 2003; 38(6): 635-642.
62 UK Flexible Sigmoidoscopy Screening Trial Investigators. Single flexible sigmoidoscopy screening
   to prevent colorectal cancer: baseline findings of a UK multicentre randomised trial. Lancet 2002;
   359(9314): 1291-1300.
63 Hoff G, Sauar J, Vatn MH, Larsen S, Langmark F, Moen IE e.a. Polypectomy of adenomas in the
   prevention of colorectal cancer: 10 years' follow-up of the Telemark Polyp Study I. A prospective,
   controlled population study. Scand J Gastroenterol 1996; 31(10): 1006-1010.
64 Segnan N, Senore C, Andreoni B, Aste H, Bonelli L, Crosta C e.a. Baseline findings of the Italian
   multicenter randomized controlled trial of “once-only sigmoidoscopy”--SCORE. J Natl Cancer Inst
   2002; 94(23): 1763-1772.
65 Robinson MH, Hardcastle JD, Moss SM, Amar SS, Chamberlain JO, Armitage NC e.a. The risks of
   screening: data from the Nottingham randomised controlled trial of faecal occult blood screening for
   colorectal cancer. Gut 1999; 45(4): 588-592.
66 Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Follow-up na poliepectomie. Utrecht: CBO;
   2002.
67 Whynes DK. Cost-effectiveness of screening for colorectal cancer: evidence from the Nottingham
   faecal occult blood trial. J Med Screen 2004; 11(1): 11-15.
68 Pignone M, Saha S, Hoerger T, Mandelblatt J. Cost-effectiveness analyses of colorectal cancer
   screening: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;
   137(2): 96-104.
69 Gyrd-Hansen D, Sogaard J, Kronborg O. Colorectal cancer screening: efficiency and effectiveness.
   Health Econ 1998; 7(1): 9-20.
70 Loeve F, Brown ML, Boer R, van Ballegooijen M, van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Endoscopic
   colorectal cancer screening: a cost-saving analysis. J Natl Cancer Inst 2000; 92(7): 557-563.
71 Castiglione G, Zappa M, Grazzini G, Sani C, Mazzotta A, Mantellini P e.a. Cost analysis in a
   population based screening programme for colorectal cancer: comparison of immunochemical and
   guaiac faecal occult blood testing. J Med Screen 1997; 4(3): 142-146.
72 Scholefield JH, Moss S, Sufi F, Mangham CM, Hardcastle JD. Effect of faecal occult blood screening
   on mortality from colorectal cancer: results from a randomised controlled trial. Gut 2002; 50(6): 840-
   844.
   Literatuur                                                                                             31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>32 Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>A De commissie
  Bijlage
               33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>34 Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De commissie
        •  prof. dr. H. Rigter, voorzitter
           hoogleraar afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg; Erasmus MC,
           Rottterdam
        •  dr. E.M.A. Bleiker
           psycholoog; Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam
        •  dr. J.H. Dekker
           huisarts; Universitair Medisch Centrum Groningen
        •  prof. dr. J.J.M. van Delden
           hoogleraar medische ethiek; Universitair MC Utrecht
        •  prof. mr. dr. J.C.J. Dute
           hoogleraar gezondheidsrecht; Erasmus MC, Rotterdam; Universiteit
           Maastricht
        •  prof. dr. L.P. ten Kate
           emeritus hoogleraar klinische genetica; VU medisch centrum, Amsterdam
        •  prof. dr. M.H. Prins
           hoogleraar klinische epidemiologie; Universiteit Maastricht
        •  dr. P.G. Reulings, adviseur
           Inspectie voor de Gezondheidszorg, Amsterdam
        •  prof. dr. F. Sturmans
           emeritus hoogleraar epidemiologie en gezondheidsbeleid; Erasmus MC,
           Rotterdam
        De commissie                                                             35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>   •  dr. P.M.M. Beemsterboer
      secretaris, Gezondheidsraad, Den Haag
   •  W.A. van Veen, arts, secretaris
      Gezondheidsraad, Den Haag.
   Geraadpleegd deskundige
   •  dr. E.W. Steyerberg, Erasmus MC, Rotterdam.
36 Wet bevolkingsonderzoek: screenen op darmkanker via individuele risicoprofielen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>