<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
thuistest voor niet-deelneemsters aan
de screening op baarmoederhalskanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad                                 Vo o r z i t t e r
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Postbus 20350
2500 EJ Den Haag
Onderwerp              : aanbieding advies ‘Wet bevolkingsonderzoek: thuistest voor niet-deelneem-
                         sters aan de screening op baarmoederhalskanker’
Uw kenmerk : PG/ZP 2 670 745
Ons kenmerk : -332/WvV/ts/272-M9
Bijlagen               :1
Datum                  : 25 april 2006
Mijnheer de minister,
Op 5 april 2006 vroeg u de Gezondheidsraad om advies, op grond van de Wet op het bevol-
kingsonderzoek (WBO), over een vergunningaanvraag van het VU medisch centrum te
Amsterdam. De aanvraag betreft een experimenteel onderzoek onder 45 000 vrouwen in
Noord-Holland en Flevoland. Zij hebben in 2005 niet gereageerd op de uitnodiging voor het
lopende bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. De centrale onderzoeksvraag is
of het aanbieden van een ‘thuistest’ hen alsnog kan bewegen mee te doen aan de screening.
Hierbij ontvangt u het advies dat is opgesteld door de Commissie WBO van de Gezond-
heidsraad.
Hoogachtend,
Prof. dr JA Knottnerus
Bezoekadres                                                            Postadres
Parnassusplein 5                                                       Postbus 16052
2 5 11 V X D e n         Haag                                          2500 BB Den            Haag
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 6 4 0                                 Te l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3
E - m a i l : w a . v a n . v e e n @ g r. n l                         w w w. g r. n l
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
thuistest voor niet-deelneemsters aan
de screening op baarmoederhalskanker
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2006/01WBO, Den Haag, 25 april 2006
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid’ (art. 21 Gezondheids-
wet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening
& Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur &
Voedselkwaliteit. De raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het
gaat dan als regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang
kunnen zijn voor het overheidsbeleid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle
gevallen opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
             De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
             Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking
             tussen de leden van het netwerk.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Commissie WBO. Wet bevolkingsonderzoek: Wet bevolking-
sonderzoek: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhals-
kanker. Den Haag: Gezondheidsraad, 2006; publicatie nr 2006/01WBO.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN-10: 90-5549-594-8
ISBN-13: 978-90-5549-594-8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>    Inhoud
1   Inleiding 6
1.1 Vraagstelling 6
1.2 Relevantie 7
1.3 Wet op het bevolkingsonderzoek 8
1.4 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek 9
2   Toetsing vergunningaanvraag 10
2.1 Projectvoorstel 10
2.2 Wetenschappelijke deugdelijkheid 12
2.3 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen 15
2.4 Nut en risico 18
2.5 Belang van de volksgezondheid 19
3   Conclusie 20
    Literatuur 22
    Bijlage 28
A   De commissie 29
    Inhoud                                                         5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
1.1       Vraagstelling
          Screening op baarmoederhalskanker kwam in Nederland op grote schaal op gang
          in 1976. Voor het bevolkingsonderzoek worden sinds 1996 vrouwen tussen de 30
          en 60 jaar eens per vijf jaar uitgenodigd. Het opkomstpercentage is van 1994 tot
          2001 gestegen van ongeveer 40 naar 63 procent, maar nam sindsdien nauwelijks
          meer toe.1,2
              Op 5 april 2006 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
          krachtens de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) advies over een vergun-
          ningaanvraag van het VU medisch centrum te Amsterdam. De aanvraag betreft
          een anderhalf jaar durend wetenschappelijk onderzoek gekoppeld aan het
          lopende bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker (VWS-kenmerk PG/
          ZP 2 670 745).
              Het voorgestelde project omvat zo’n 45 000 vrouwen uit de doelgroep van
          het bevolkingsonderzoek, wonend in de provincies Noord-Holland en Flevoland.
          Zij reageerden in 2005 niet op de uitnodiging voor de screening en evenmin op
          een herinneringsuitnodiging. Zijn deze ‘thuisblijfsters’ alsnog te bewegen om
          mee te doen? Dit wordt onderzocht met een experiment waarin op basis van ran-
          domisatie het toezenden van een thuistest wordt vergeleken met het sturen van
          een tweede herinneringsuitnodiging. Voldoet in dit verband de thuistest het best?
          Inleiding                                                                         6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>1.2 Relevantie
    Sterfte aan baarmoederhalskanker daalt in Nederland vanaf 1962 geleidelijk, en
    vanaf 1970 sterker. In 2003 stierven er ruim 200 vrouwen aan deze ziekte, de
    helft minder dan in 1970 (www.cbs.nl, www.ikc.nl). Deze vermindering is nog
    groter na correctie voor de toename en veroudering van de bevolking en is waar-
    schijnlijk voor de helft toe te schrijven aan de screening.3 De kans om baarmoe-
    derhalskanker te krijgen is voor Nederlandse vrouwen 0,5 procent als zij niet
    voor hun 75ste jaar aan iets anders doodgaan (www.ikc.nl). De sterfte aan baar-
    moederhalskanker in Nederland hoort tot de laagste in Europa (www-
    dep.iarc.fr).
        Heeft het tegen de achtergrond van deze gunstige ontwikkeling zin om extra
    maatregelen te bedenken om de kans op baarmoederhalskanker verder te vermin-
    deren en in dat kader het voorgestelde project uit te voeren? Dat hangt ervan af
    wat de belangrijkste oorzaken zijn waardoor baarmoederhalskanker niet voorko-
    men wordt ondanks jarenlang bevolkingsonderzoek, en of deze ‘faalfactoren’
    gemakkelijk weg te nemen zijn. Faalfactoren zijn in Nederland en elders onder-
    zocht door van nieuwe patiënten in een omschreven gebied, geïdentificeerd via
    de kankerregistratie, het ‘uitstrijkverleden’ na te gaan met interviews en archief-
    onderzoek.
        Daaruit blijkt dat het krijgen van baarmoederhalskanker meestal (in ongeveer
    zestig procent) samenhangt met nooit gescreend zijn of voor het laatst langer dan
    vijf jaar voor de diagnosestelling: het in Nederland geadviseerde screeningsinter-
    val.4-13 Veel minder vaak spelen andere faalfactoren een rol, zoals een foutnega-
    tieve screeningsuitslag: bij 9 procent in Nederlands onderzoek. 13
        Om het bevolkingsonderzoek effectiever te maken is het dus allereerst zaak
    deze non-participanten te bereiken.13 Hun aantal is nog steeds vrij groot en
    bovendien hebben juist zij gemiddeld een vergrote kans op baarmoederhalskan-
    ker.2,14-18 In 2003 nam 66 procent van de in aanmerking komende vrouwen aan
    het bevolkingsonderzoek deel. Met inbegrip van opportunistische screening, bui-
    ten het bevolkingsonderzoek om, wordt 77 procent van de doelgroep eens per
    vijf jaar bereikt.1
        De response is lager onder niet-westerse allochtone vrouwen, vrouwen onder
    de 40 jaar, en vrouwen met een lage sociaal-economische status of wonend in
    stedelijke gebieden (vooral in achterstandswijken). Vrouwen in althans sommige
    van deze subgroepen hebben een vergrote kans op baarmoederhalskanker.14-18
    De redenen voor niet-meedoen zijn vermoedelijk divers, variërend van het in
    volle begrip wensen af te zien van het bevolkingsonderzoek (dit moet uiteraard
    Inleiding                                                                           7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>    gerespecteerd worden) tot angst het huis te moeten verlaten. Daar komt bij dat
    vooral allochtone vrouwen er moeite mee hebben zich te laten onderzoeken door
    een manlijke huisarts.
    De commissie concludeert dat baarmoederhalskanker in Nederland niet vaak
    meer voorkomt, maar dat het de moeite waard lijkt te bezien of met een betrekke-
    lijk simpele interventie de vrouwen te bereiken zijn die een vergrote kans op
    baarmoederhalskanker hebben maar niet aan het bevolkingsonderzoek meedoen
    om andere dan principiële redenen.
1.3 Wet op het bevolkingsonderzoek
    Op 1 juli 1996 trad de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) in werking.19 De
    WBO is bedoeld om mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die
    een gevaar kunnen vormen voor de gezondheid. Bepaalde categorieën bevol-
    kingsonderzoek zijn verboden zonder vergunning van de minister (artikel 3, eer-
    ste lid, WBO). De wet verplicht de minister de Gezondheidsraad te horen
    alvorens te beslissen over vergunningverlening (artikel 6 en artikel 9, derde lid).
    Daartoe stelde de voorzitter van de Gezondheidsraad de Commissie WBO in
    (bijlage A).
         De WBO is alleen van toepassing op ‘bevolkingsonderzoek’. Dit is in de wet
    (artikel 1, onder c) gedefinieerd als:
    Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevol-
    king of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten
    behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van
    bepaalde risico-indicatoren.
    De WBO heeft echter pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig bevol-
    kingsonderzoek. Vergunningplichtig is onder meer bevolkingsonderzoek naar
    kanker (artikel 2, eerste lid, WBO). Een vergunning wordt geweigerd als:
    • het onderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is
    • het niet in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
    • het te verwachten nut van het onderzoek niet opweegt tegen de risico’s voor
         de gezondheid van de te onderzoeken personen (artikel 7, eerste lid, WBO).
    Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, geldt
    bovendien dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksge-
    zondheid een dergelijk onderzoek niet vordert (artikel 7, tweede lid, WBO).
    Inleiding                                                                                          8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>1.4 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek
    Het in de aanvraag beschreven project is wetenschappelijk onderzoek, zoals
    bedoeld in artikel 3, derde lid, WBO. Het behelst een gerandomiseerd onderzoek
    naar het nut van een thuistest voor vrouwen die niet hebben deelgenomen aan de
    reguliere screening op baarmoederhalskanker.
        De commissie oordeelt dat het beoogde project te typeren is als bevolkings-
    onderzoek in de zin van de WBO. Er is namelijk sprake van een ‘aanbod’ zoals
    bedoeld in artikel 1, onder c. Het project biedt screening op baarmoederhalskan-
    ker aan vrouwen tussen 30 en 60 jaar.
        De tweede reden waarom er sprake is van bevolkingsonderzoek is dat de
    screening gebeurt ‘mede ten behoeve van de te onderzoeken personen’, want
    degenen die zich daarvoor aanmelden krijgen onderzoeksresultaten en adviezen.
        Het bevolkingsonderzoek is bovendien vergunningplichtig; het is immers
    gericht op kanker.
    Inleiding                                                                        9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Toetsing vergunningaanvraag
2.1       Projectvoorstel
          Doel
          Het voorgestelde project heeft tot doel na te gaan of het deelnamepercentage van
          het bevolkingsonderzoek vergroot kan worden door vrouwen die anders niet
          meedoen een thuistest aan te bieden. Verder is het doel te onderzoeken of met
          deze interventie vrouwen uit hoogrisicogroepen worden bereikt en of het bevol-
          kingsonderzoek ook effectiever wordt in het opsporen van baarmoederhalskan-
          ker en voorstadia daarvan (cervicale intraepitheliale neoplasie, CIN). De
          onderzoeksvragen zijn:
          • Kunnen vrouwen die niet hebben deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek
              alsnog bewogen worden mee te doen door toezending van of een thuistest of
              een tweede herinneringsuitnodiging? Welke methode voldoet in dit verband
              het best?
          • Verschillen vrouwen die de thuistest accepteren in risicoprofiel van de deel-
              neemsters aan het bevolkingsonderzoek: percentage vrouwen met infecties
              met hoogrisicotypen van het humaan papillomavirus (hrHPV) en percentage
              vrouwen met CIN?
          Toetsing vergunningaanvraag                                                      10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>•    Verbetert de opsporing van CIN2+ (CIN2, CIN3 en invasieve kanker) door
     het aanbieden van de thuistest aan vrouwen die niet hebben deelgenomen aan
     het bevolkingsonderzoek?
Onderzoeksplan
In de provincies Noord-Holland en Flevoland worden bijna 45 000 vrouwen die
niet op de uitnodiging voor het bevolkingsonderzoek hebben gereageerd, ook
niet drie maanden na een herinneringsuitnodiging, op basis van randomisatie
(verhouding 100:1, matching op geboortejaar) verdeeld in twee groepen. Groep
A (44 500 vrouwen) krijgt een thuistest toegestuurd en groep B (450 vrouwen)
krijgt een tweede herinneringsuitnodiging, identiek aan de eerste, voor de con-
ventionele uitstrijk in de huisartspraktijk.
     De deelneemsters in de controlegroep (B) worden gescreend en geadviseerd
zoals gebruikelijk in het bevolkingsonderzoek. De in groep A door de deelneem-
sters zelf afgenomen monsters kunnen kosteloos worden teruggestuurd en wor-
den dan getest op hrHPV met de geautomatiseerde Hybrid Capture 2-methode.
Vrouwen in groep A bij wie geen infectie met hrHPV wordt aangetoond, worden
niet verder gecontroleerd (en krijgen na ongeveer vier jaar een nieuwe uitnodi-
ging voor het reguliere bevolkingsonderzoek). Verdere controle wordt niet nodig
geacht, omdat de kans op het ontstaan van CIN2+ gering is bij een negatieve
hrHPV-testuitkomst.20-23
     Vrouwen bij wie wél een infectie met hrHPV wordt aangetoond, krijgen het
advies naar de huisarts te gaan voor een uitstrijk voor het conventionele celon-
derzoek. Deze uitstrijken worden ook op hrHPV getest, niet met het oog op de
advisering maar om de thuistest te valideren ten opzichte van de conventionele
uitstrijk en om het beloop van de infectie te volgen. Als de conventionele uit-
strijk afwijkingen toont, wordt de vrouw verwezen naar de gynaecoloog voor
colposcopie en eventuele behandeling.
     Als de conventionele uitstrijk door de huisarts geen afwijkingen laat zien,
krijgt de vrouw het advies na zes en achttien maanden de uitstrijk te herhalen. Dit
herhaaladvies wordt van belang geacht omdat de hrHPV-thuistest een positieve
uitslag had. In dat geval is de kans op het ontstaan van CIN verhoogd, ook als de
conventionele uitstrijk niet afwijkend is.24-28
     Vergelijking van de response in groep A en B beantwoordt de eerste onder-
zoeksvraag. Voor de tweede onderzoeksvraag wordt het risicoprofiel van de deel-
neemsters in groep A vergeleken met dat van deelneemsters aan het lopende
proefbevolkingsonderzoek POBASCAM in de regio’s Amstelland/De Meerlan-
Toetsing vergunningaanvraag                                                         11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>    den en Midden- en Zuidkennemerland.29-31 Bij het beantwoorden van de derde
    onderzoeksvraag worden de uitkomsten gebruikt van POBASCAM en van het
    bevolkingsonderzoek in Flevoland en Noord-Holland (gematcht op hetzelfde
    bevolkingsonderzoekjaar).
         De onderzoekers verwachten op grond van de uitkomst van een vooronder-
    zoek dat in groep A bijna 30 procent deelneemt en in groep B 18 procent .24 De
    verwachting is verder dat bij 8 procent van de deelneemsters in groep A een
    hrHPV-infectie wordt vastgesteld, en bij een kwart van deze vrouwen CIN2+,
    neerkomend op ongeveer 240 vrouwen met CIN2-3 en 8 tot 10 met invasieve
    kanker (44 500 X 0,28 X 0,08 X 0,25).
         Dit zou betekenen dat de onderzoeksgroep groot genoeg is om met een statis-
    tisch onderscheidingsvermogen van 90 procent een verschil in response van 10
    procent tussen de groepen A en B aan te kunnen tonen (eerste onderzoeksvraag),
    een 1 procentpunt grotere hrHPV-prevalentie in groep A dan de 4 procent onder
    deelneemsters aan het proefbevolkingsonderzoek POBASCAM (tweede onder-
    zoeksvraag), en een 0,5 procentpunt grotere prevalentie van CIN2+ in groep A
    dan de 0,8 procent onder deelneemsters aan het proefbevolkingsonderzoek
    POBASCAM (derde onderzoeksvraag).
2.2 Wetenschappelijke deugdelijkheid
    De interventie
    Het versturen van een (eerste) herinneringsuitnodiging aan vrouwen die niet
    gereageerd hebben op een uitnodiging voor de screening, verhoogt de deelname-
    graad met 1,5 procent wanneer die uitnodiging enkele maanden na de eerste uit-
    nodiging wordt verstuurd, tot 19 procent wanneer dit al na zes weken gebeurt.32
    De zogenoemde marginale kosteneffectiviteit van het versturen van een herinne-
    ringsuitnodiging is betrekkelijk gunstig, met tussen de 4 000 en 7000 euro extra
    kosten per extra gewonnen levensjaar.32
         Vrouwen die niet reageren op een uitnodiging voor de screening en evenmin
    op een herinneringsuitnodiging, zijn moeilijk alsnog te bereiken, als ze al bereikt
    willen worden.33,34 Alternatieven voor de gebruikelijke brief, zoals opbellen of
    een publiekscampagne, vergen veel inspanning, zijn van korte duur en hebben
    dan ook weinig effect.34-37
         Het aanbieden van materiaal waarmee vrouwen zelf thuis een vaginale uit-
    strijk kunnen afnemen, zou uitkomst kunnen bieden. Voor vrouwen van uiteenlo-
    pende herkomst lijkt een thuistest niet op culturele of religieuze bezwaren te
    stuiten.38,39 De meeste vrouwen (66 tot 93 procent) die zo’n thuistest kregen aan-
    Toetsing vergunningaanvraag                                                         12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>geboden, maakten er gebruik van.39-44 Onderzoek naar hun ervaringen geeft
doorgaans aan dat de meerderheid de thuistest prefereert boven inwendig onder-
zoek met een eendebekspeculum.40,42-47 In sommige onderzoeken geeft echter de
meerderheid de voorkeur aan de conventionele methode.48 Niet omdat deze
vrouwen bezwaar hebben tegen het doen van de thuistest, maar omdat zij onze-
ker zijn over de juiste uitvoering ervan en de uitkomst niet vertrouwen. Deze
onzekerheid speelt ook volgens andere onderzoekers een rol.38,40,47
     De in de laatste alinea genoemde onderzoeken betroffen doorgaans vrouwen
die naar een gynaecoloog waren verwezen voor colposcopie. De uitkomsten gel-
den dus niet zonder meer voor thuisblijfsters: de vrouwen die niet reageren op de
uitnodiging mee te doen aan de screening. In een vooronderzoek op kleine schaal
onder vrouwen die niet hadden meegedaan aan het bevolkingsonderzoek in de
regio Amstelland/de Meerlanden en die een thuistest aangeboden kregen, maakte
een belangrijke minderheid, 30 procent, gebruik van dit aanbod, terwijl nog eens
3 procent alsnog naar de huisarts ging voor een uitstrijk.24 In de controlegroep
van vrouwen die een tweede herinneringsuitnodiging voor een uitstrijk in de
huisartspraktijk kregen, was de response de helft lager (18 procent versus 34 pro-
cent). Dit spreekt al met al in het voordeel van de thuistest.
Daar staan andere overwegingen tegenover. Een vaginale uitstrijk bevat weinig
cellen van de overgangszone tussen het plaveiselepitheel en het cilinderepitheel
in de baarmoederhals, waar baarmoederhalskanker ontstaat.49,50 Een thuistest
heeft dan ook weinig zin als de vaginale uitstrijk op de gebruikelijke wijze getest
wordt, met celonderzoek onder een microscoop. Dan zou de helft van het aantal
ernstige afwijkingen (CIN2+) die met de gebruikelijke uitstrijk zouden zijn op te
sporen, over het hoofd gezien worden.40,50,51
     Als een vaginale uitstrijk echter op hoogrisicotypen van het humaan papillo-
mavirus getest wordt, is de gevoeligheid van de thuistest even groot als die van
een conventionele cervixuitstrijk of zelfs groter.24,40,43,51-53 Ook stemmen de uit-
komsten van de hrHPV-thuistest over het algemeen goed overeen (zogenoemde
kappa-waarde > 0,70) met die van een hrHPV-test op een cervixuitstrijk.41,43-
46,51,54-56
            In sommige onderzoeken is die overeenkomst echter matig of
slecht.40,50,52,57 Er is geen duidelijke verklaring voor de uiteenlopende bevindin-
gen. Mogelijk speelt het gebruik van verschillende materialen voor de thuistest
een rol. Zo werd daarvoor in een van de onderzoeken simpelweg een watten-
stokje gebruikt.57 In het voorgestelde project zal een uitgebreid geteste zelfafna-
meverzamelaar met spoelvloeistof (Mermaid TM) worden gebruikt.51
Toetsing vergunningaanvraag                                                          13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>     Tegenover de waarschijnlijk grotere gevoeligheid van de hrHPV-thuistest
voor CIN2+ staat een lagere specificiteit vergeleken met die van de gebruikelijke
uitstrijk. In het vooronderzoek onder vrouwen die niet hadden meegedaan aan
het bevolkingsonderzoek in de regio Amstelland/de Meerlanden had 8 procent
van degenen die de thuistest terugstuurden een hrHPV-infectie.24 Dit percentage
was ongeveer gelijk in een controlegroep van deelneemsters aan het reguliere
bevolkingsonderzoek, maar bij de thuisblijfsters werd vaker CIN2+ vastgesteld.
De voorspellende waarde van een positieve hrHPV-testuitslag was 24 procent.
     Veel minder vrouwen met een positieve hrHPV-uitslag op de thuistest hadden
ooit een uitstrijk laten maken dan degenen met dezelfde uitslag in de controle-
groep.24
Onderzoeksplan
De kans is reëel dat juist de hoogrisicogroep onder de thuisblijfsters ook niet met
een thuistest bereikt wordt. Als dat zo is zullen de resultaten in termen van kan-
kerpreventie tegenvallen. De tweede en derde vraagstelling dienen ertoe om zicht
te krijgen op het risicoprofiel van de vrouwen die gebruikmaken van de thuistest,
in termen van het percentage hrHPV-infecties en CIN2+. De commissie vindt het
onderzoeksplan op dit punt toereikend maar geeft de onderzoekers in overwe-
ging om het risicoprofiel ook in termen van sociaal-economische status, urbani-
satiegraad en land van herkomst te bezien, en het risicoprofiel van de vrouwen
die gebruikmaakten van de thuistest ook te vergelijken met dat van de vrouwen
die dit niet deden.
     Voor de bruikbaarheid van de onderzoeksresultaten (reproduceerbaarheid van
de interventie) is het van belang te weten in welke mate het informatiemateriaal
(talen, vereist opleidingsniveau) is afgestemd op de doelgroep. De commissie
gaat er van uit dat dit goed gedocumenteerd wordt en dat een goed gebruik
gemaakt wordt van beschikbaar informatiemateriaal in vreemde talen.
Conclusie
De commissie vindt het aanbieden van de hrHPV-thuistest, gelet op de acceptatie
en testprestaties, een wetenschappelijk voldoende onderbouwde benadering voor
vrouwen die niet meededen aan het bevolkingsonderzoek en een verhoogd risico
op CIN2+ hebben. Zij vindt dat het voorgestelde project voldoet aan de wette-
lijke eis van ‘wetenschappelijke deugdelijkheid’.
Toetsing vergunningaanvraag                                                         14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>2.3 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen
    Het vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid) heeft
    betrekking op regels die in diverse wetten te vinden zijn. De commissie concen-
    treert zich op het Besluit bevolkingsonderzoek, dat eveneens van toepassing is op
    het beoogde project.58
         Het besluit stelt concrete eisen ter bescherming van proefpersonen: de schrif-
    telijke informatie moet onder meer betrekking hebben op het doel, de aard en de
    duur van het onderzoek. Deze informatie moet zo verstrekt worden dat redelij-
    kerwijs zeker is dat de betrokkene deze heeft begrepen. Weloverwogen toestem-
    ming geven vraagt verder om bedenktijd. Zonder schriftelijke toestemming van
    de deelnemers is wetenschappelijk onderzoek verboden.58
    Informed consent
    De informatiefolder over de thuistest behoeft op enkele punten verbetering. In de
    eerste plaats moet de informatie de keuzevrijheid van de betrokken vrouwen res-
    pecteren en evenwichtig zijn. Duidelijk moet zijn dat vrouwen die al de eerste en
    tweede keer weloverwogen van deelname aan het bevolkingsonderzoek wensten
    af te zien daarvoor nu niet ter verantwoording worden geroepen. Uit respect voor
    de keuzevrijheid van de betrokken vrouwen kunnen de termen ‘oproepen’ en
    ‘oproep’ in de folder en in de brief voor de tweede herhalings’oproep’ beter wor-
    den vervangen door neutralere termen als uitnodiging. Om dezelfde reden dient
    het verzoek aan vrouwen die niet meedoen om op een antwoordkaart de reden
    daarvan aan te geven, anders geformuleerd te worden. Juist omdat het hier al om
    de derde uitnodiging voor de screening gaat mag er geen misverstand over zijn
    dat het ieder vrijstaat om zonder opgaaf van redenen het screeningsaanbod af te
    slaan. Daarom moet duidelijk aangegeven worden, met een korte toelichting op
    de antwoordkaart, wat de precieze bedoeling van de vraag dan wél is.
         Onder het kopje ‘Voordelen en nadelen’ worden alleen voordelen genoemd
    en blijft de kans van zes procent op een foutpositieve uitkomst onvermeld. De
    volzinnen ‘Onderzoek naar baarmoederhalskanker is belangrijk, ook voor u!’ en
    ‘Het is voor u persoonlijk van belang om deel te nemen …’ kunnen beter komen
    te vervallen. Zij stellen de voordelen van screenen te rooskleurig voor, want
    hoogstens twee procent van alle deelneemsters kan er gezondheidswinst van ver-
    wachten.
         De commissie heeft er geen bezwaar tegen dat de screeningsorganisatie de
    antwoordkaart gebruikt om een nieuwe uitnodiging te plannen (bij zwanger-
    Toetsing vergunningaanvraag                                                         15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>schap, borstvoeding, verhuizing), onnodige, soms als grievend ervaren uitnodi-
gingen te vermijden (na operatieve verwijdering van de baarmoeder met inbegrip
van de baarmoederhals) of vrouwen die bij nader inzien toch liever een reguliere
uitstrijk willen, de gelegenheid daartoe te bieden. De informatie dat screening
niet nodig is voor vrouwen die geen baarmoeder(hals) meer hebben, hoort uiter-
aard ook al in de informatiefolder zelf vermeld te worden. Waarschijnlijk worden
veel van deze vrouwen onnodig gescreend. In de VS gaat het om tien miljoen
vrouwen, de helft van degenen die geen baarmoeder(hals) meer hebben.59
     De commissie vindt het onnodig angstaanjagend om in de informatiefolder te
spreken van hoogrisico(hr)HPV. Uit de literatuur blijkt dat veel vrouwen toch al
de neiging hebben om de kans op baarmoederhalskanker te overschatten bij een
afwijkende hrHPV-test en dat zij worstelen met de betekenis van zo’n uitslag.60-
64
   Het is ook niet nodig ‘hoogrisico’ toe te voegen voor het onderscheid met niet-
oncogene typen, want die komen hier niet ter sprake.
     De commissie mist cijfers over de kans op CIN2+ bij een afwijkende hrHPV-
test. Zij mist ook informatie die kan helpen vermijden dat vrouwen onzeker zijn
of zij de test wel goed uitgevoerd hebben en of de testuitkomst wel te vertrouwen
is.38,40,47,48
     De bewaartermijn van medische gegevens is niet maximaal tien jaar maar ten
minste vijftien jaar, sinds een wijziging van het Burgerlijk Wetboek/Wet op de
geneeskundige behandelingsovereenkomst, die is ingegaan op 1 februari 2006.
De vrouwen in groep A wordt gevraagd om schriftelijke toe te stemmen in deel-
name aan het thuistestexperiment. De aanvragers willen er echter van afzien om
ook de vrouwen in de controlegroep (B) om toestemming te vragen. Hun argu-
ment is dat laatstbedoelden geen thuistest krijgen maar een uitnodiging voor een
reguliere uitstrijk bij de huisarts, gelijkluidend aan de in het bevolkingsonder-
zoek gebruikelijke eerste herinneringsuitnodiging.
     De commissie kan navoelen dat het vragen om toestemming als een zwaar
vereiste ervaren wordt. Zij deelt de zienswijze van de aanvragers echter niet. Dit
(derde) verzoek om aan de screening mee te doen valt buiten het reguliere bevol-
kingsonderzoek en binnen het experiment en heeft dus primair een wetenschap-
pelijk doel. Ook aan deelnemers aan de controlegroep van een wetenschappelijk
onderzoek moet schriftelijke toestemming worden gevraagd. De aanvragers heb-
ben ook geen dringende redenen aangevoerd om het vereiste van informed con-
sent hier opzij te zetten.
Toetsing vergunningaanvraag                                                        16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>Prerandomisatie
De voorgestelde informed consent-procedure houdt in dat toestemming voor
deelname aan het onderzoek pas gevraagd wordt nadat met loting (randomisatie)
bepaald is wie welk screeningsaanbod krijgt. Prerandomisatie verdraagt zich niet
vanzelfsprekend met artikel 2, eerste lid, van het Besluit Bevolkingsonderzoek
(en artikel 6 van de WMO). Het verbod om zonder toestemming wetenschappe-
lijk onderzoek te doen betreft immers het gehele onderzoek, met inbegrip van de
randomisatieprocedure.
     In de normen en regels voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek is de
bedoeling van informed consent helder: vooraf wel of niet te kunnen instemmen
met deelname aan het project, na toereikend te zijn geïnformeerd over aard en
opzet van de studie als geheel. Er moeten bijzondere gronden zijn om een uitzon-
dering op dit punt te rechtvaardigen.
     Wil prerandomisatie toelaatbaar zijn, dan moet in ieder geval sprake zijn van
onderzoek dat dienstbaar is aan het algemeen belang en waarvan redelijkerwijs
valt te verwachten dat het nieuwe inzichten oplevert (vereiste van het belang).
Een tweede vereiste is dat de onderzoeksvraag alleen via prerandomisatie goed te
beantwoorden is (vereiste van subsidiariteit). In de derde plaats moeten de afwij-
king van de normale toestemmingsprocedure en de bezwaren daarvan voor de
deelnemers gering zijn (vereiste van proportionaliteit).65-67 Voldoet het voorge-
stelde project aan deze eisen?
Over het belang van het project trok de commissie al eerder een gunstige conclu-
sie.
     Wat het tweede vereiste (van subsidiariteit) betreft, ziet de commissie geen
plausibel alternatief voor prerandomisatie. De eerste onderzoeksvraag – naar de
response op toezending van materiaal voor een thuistest dan wel op een tweede
herinneringsuitnodiging – is alleen zinvol te beantwoorden in de praktijk van
alledag, als die niet verstoord wordt door bijzondere eisen te stellen aan het
onderzoeksplan.
     Een afwijking van de normale toestemmingsprocedure kan bij prerandomisa-
tie uiteenlopen van klein tot groot. De commissie vindt in dit geval de inbreuk op
de normale procedure gering, mits voldaan wordt aan de voorwaarde van infor-
med consent met schriftelijke toestemming. Aan alle proefpersonen, in beide
onderzoeksarmen, wordt dan toestemming gevraagd. Allen krijgen informatie
over beide interventies. Uitgelegd wordt dat het onderzoek tot doel heeft de twee
Toetsing vergunningaanvraag                                                        17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>    met elkaar te vergelijken en dat dit alleen kan via loting voorafgaand aan het
    testaanbod.
        Gezien deze toetsing aan redelijkheidseisen vindt de commissie het aan-
    vaardbaar dat in het beoogde project gewerkt wordt met prerandomisatie, mits
    ook de vrouwen in de controlegroep geïnformeerd worden over het project, en
    ook hen wordt gevraagd om schriftelijke toestemming.
    Conclusie
    Volgens de commissie voldoet het project aan de eis van ‘overeenstemming met
    wettelijke regels voor medisch handelen’, mits de voorlichting voor de betrokken
    vrouwen wordt aangepast aan de zojuist gemaakte opmerkingen en ook de deel-
    neemsters in de controlegroep na de randomisatie geïnformeerd worden over het
    project, en ook hen wordt gevraagd om schriftelijke toestemming.
2.4 Nut en risico
    Het project heeft primair tot doel het vergaren van nieuwe kennis. Het potentiële
    belang daarvan is al eerder aangegeven (in 1.2). Voor de vrouwen zelf biedt het
    project gelegenheid hun gemiddeld vergrote kans op baarmoederhalskan-
    ker(sterfte) alsnog te verkleinen.
        Het risico en de bezwaren voor de deelneemsters acht de commissie in de
    gekozen opzet klein. Het zelf afnemen van een vaginale uitstrijk houdt geen
    gevaar in voor de eigen gezondheid.50 Voor deelneemsters aan groep A met een
    negatieve uitslag van de thuistest is de kans op CIN2+ gering in de jaren na de
    testafname, afgaande op de grote gevoeligheid (en negatief voorspellende
    waarde) van de hrHPV-test op cervixuitstrijken.20,68,69
        Naar verwachting zal bij 8 procent van de deelneemsters aan groep A de
    thuistest een positieve uitslag hebben en zal uiteindelijk ruim 4 procent van de
    deelneemsters worden verwezen naar de gynaecoloog. Deze percentages zijn
    twee- tot driemaal zo groot als in het reguliere bevolkingsonderzoek. De bezwa-
    ren van geïntensiveerde controle van deze vrouwen moeten worden bezien
    tegenover het verminderen van hun kans op baarmoederhalskanker. Overigens
    onderzoeken de aanvragers de mogelijkheid om de specificiteit van de screening
    te vergroten, bijvoorbeeld met een kwantitatieve of type-specifieke test.21,70,71
        Screenen op hrHPV kan nadelige psychosociale gevolgen hebben. Bij het
    verzoek om deel te nemen aan het voorgestelde project krijgen de vrouwen van
    groep A informatie over de betekenis van een afwijkende hrHPV-test. Daarin
    Toetsing vergunningaanvraag                                                       18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>    wordt opgemerkt dat niet precies bekend is hoe iemand aan een betrokken virus
    komt en dat geslachtsverkeer hierbij een rol kan spelen.
        Misverstanden liggen hier op de loer en zouden vrouwen ervan kunnen weer-
    houden deel te nemen aan de screening. Daarom deden de onderzoekers vooraf-
    gaand aan het proefbevolkingsonderzoek POBASCAM een vooronderzoek
    onder 1500 vrouwen. Daaruit bleek dat informatie over hrHPV de bereidheid om
    aan de screening deel te nemen niet ondergraaft. Dit wordt bevestigd door de
    daadwerkelijke deelname, die niet daalde toen het proefbevolkingsonderzoek
    naar hrHPV gekoppeld werd aan het reguliere bevolkingsonderzoek.29
        Ook uit ander onderzoek blijkt dat goede informatie aan de betreffende vrou-
    wen bij de uitnodiging voor de screening en bij het meedelen van de uitslag van
    belang is en angst en misverstanden kan helpen voorkomen.60-63 Belangrijke
    thema’s zijn overschatting van de kans op baarmoederhalskanker bij een posi-
    tieve uitslag, niet begrijpen wat een positieve uitslag betekent, en hoe het kan dat
    het celonderzoek op de uitstrijk dan toch normaal kan uitvallen.
        De betrokken huisartsen en gynaecologen zullen worden geïnformeerd over
    het voorgestelde project en hun rol daarin.
        Voor de vrouwen in groep B verandert er niets bij het afnemen van uitstrij-
    ken, terwijl ook de eventuele vervolgdiagnostiek, follow-up en behandeling op
    dezelfde wijze gebeuren als in het lopende bevolkingsonderzoek.
    Conclusie
    De commissie vindt het risico en de belasting voor de deelneemsters gering, en
    aanvaardbaar gezien het wetenschappelijk belang van het project en het nut voor
    sommige deelneemsters, mits de voorlichting voor de betrokken vrouwen wordt
    aangepast aan de opmerkingen in 2.3.
2.5 Belang van de volksgezondheid
    Het in de aanvraag beschreven project is een combinatie van wetenschappelijk
    onderzoek en vergunningplichtig bevolkingsonderzoek. Voor deze combinatie
    geldt dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksgezond-
    heid een dergelijk onderzoek ‘niet vordert’.
        Van deze omstandigheid is naar het oordeel van de commissie geen sprake.
    Het project is gericht op een volksgezondheidsprobleem en kan leiden tot een
    effectiever bevolkingsonderzoek.
    Toetsing vergunningaanvraag                                                          19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Conclusie
          In dit advies beoordeelde de Commissie WBO een vergunningaanvraag van het
          VU medisch centrum voor een wetenschappelijk onderzoek, gekoppeld aan het
          bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Het voorgestelde project duurt
          anderhalf jaar en omvat zo’n 45 000 vrouwen in Noord-Holland en Flevoland.
          Deze vrouwen hebben in 2005 niet gereageerd op een uitnodiging voor het
          bevolkingsonderzoek en evenmin op een herinneringsuitnodiging.
              Het gaat om een experiment onder deze thuisblijfsters, waarin op basis van
          randomisatie het toezenden van materiaal voor een thuistest wordt vergeleken
          met het sturen van een tweede herinneringsuitnodiging. Het experiment heeft tot
          doel te bezien of de deelnamegraad van het bevolkingsonderzoek naar baarmoe-
          derhalskanker verhoogd kan worden door wegblijfsters een thuistest aan te bie-
          den.
          De commissie stelt vast dat het in de aanvraag beschreven project een combinatie
          betreft van wetenschappelijk onderzoek en vergunningplichtig bevolkingsonder-
          zoek. Zij vindt dat voldaan wordt aan de wettelijke eisen van ‘wetenschappelijke
          deugdelijkheid’ en ‘het belang van de volksgezondheid’. De commissie vindt dat
          ook voldaan wordt aan de vereisten van ‘overeenstemming met wettelijke regels
          voor medisch handelen’ en dat het nut van het project zich gunstig verhoudt tot
          de risico’s en belasting voor de deelneemsters, mits het informed consent beter
          Conclusie                                                                        20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>uitgewerkt wordt. De commissie vindt het aanvaardbaar dat het voorgestelde
project gebruikmaakt van prerandomisatie.
De commissie stelt de minister voor de gevraagde vergunning te verlenen en
daaraan de volgende voorschriften te verbinden:
• De voorlichting aan de vrouwen die de thuistest aangeboden krijgen, wordt
    aangepast aan de opmerkingen van de commissie in 2.3
• Ook de deelneemsters in de controlegroep worden na de randomisatie geïn-
    formeerd over het project, en ook hen wordt gevraagd om schriftelijke toe-
    stemming.
De commissie geeft de onderzoekers in overweging de tweede onderzoeksvraag
ruimer te bezien dan voorgenomen, conform de opmerkingen in 2.2.
Conclusie                                                                      21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>  Literatuur
1 Berkers M, Rebolj M, van Ballegooijen M. Bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker in
  Nederland: een vergelijking van de jaren 1994, 2002 en 2003. Rotterdam: Erasmus MC; Instituut
  Maatschappelijke Gezondheidszorg, 2005.
2 van Ballegooijen M, Rebolj M, Meerding WJ. De praktijk van het bevolkingsonderzoek naar
  baarmoederhalskanker in 2001. Rapport in het kader van de landelijke evaluatie van het
  bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker (LEBA): Deel 3. Rotterdam: Erasmus MC,
  Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, 2003.
3 van Ballegooijen M, Boer R, van Oortmarssen GJ, Koopmanschap MA, Lubbe JThN, Habbema JDF.
  Bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker; leeftijdsgrenzen en intervallen. Een geactualiseerde
  kosten-efectiviteits analyse. Rotterdam: Erasmus MC, Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg,
  1993.
4 Janerich DT, Hadjimichael O, Schwartz PE, Lowell DM, Meigs JW, Merino MJ e.a. The screening
  histories of women with invasive cervical cancer, Connecticut. Am J Public Health 1995; 85(6): 791-
  794.
5 Kenter GG, Schoonderwald EM, Koelma IA, Arentz N, Hermans J, Fleuren GJ. The cytological
  screening history of 469 patients with squamous cell carcinoma of the cervix uteri; does interval
  carcinoma exist? Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75(4): 400-403.
6 Kinney W, Sung HY, Kearney KA, Miller M, Sawaya G, Hiatt RA. Missed opportunities for cervical
  cancer screening of HMO members developing invasive cervical cancer (ICC). Gynecol Oncol 1998;
  71(3): 428-430.
  Literatuur                                                                                          22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>7  Leyden WA, Manos MM, Geiger AM, Weinmann S, Mouchawar J, Bischoff K e.a. Cervical cancer in
   women with comprehensive health care access: attributable factors in the screening process. J Natl
   Cancer Inst 2005; 97(9): 675-683.
8  Macgregor JE, Campbell MK, Mann EM, Swanson KY. Screening for cervical intraepithelial
   neoplasia in north east Scotland shows fall in incidence and mortality from invasive cancer with
   concomitant rise in preinvasive disease. BMJ 1994; 308(6941): 1407-1411.
9  Mitchell HS, Giles GG. Cancer diagnosis after a report of negative cervical cytology. Med J Aust
   1996; 164(5): 270-273.
10 Sasieni PD, Cuzick J, Lynch-Farmery E. Estimating the efficacy of screening by auditing smear
   histories of women with and without cervical cancer. The National Co-ordinating Network for
   Cervical Screening Working Group. Br J Cancer 1996; 73(8): 1001-1005.
11 Stuart GC, McGregor SE, Duggan MA, Nation JG. Review of the screening history of Alberta
   women with invasive cervical cancer. CMAJ 1997; 157(5): 513-519.
12 Sung HY, Kearney KA, Miller M, Kinney W, Sawaya GF, Hiatt RA. Papanicolaou smear history and
   diagnosis of invasive cervical carcinoma among members of a large prepaid health plan. Cancer
   2000; 88(10): 2283-2289.
13 Bos A, Rebolj M, Habbema JD, van Ballegooijen M. Non-attendance is still the main limitation for
   the effectiveness of screening for cervical cancer in the Netherlands. Int J Cancer 2006; accepted.
14 Visser O, Busquet EH, van Leeuwen FE, Aaronson NK, Ory FG. [Incidence of cervical cancer in
   women in North-Holland by country of birth from 1988-1998]. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147(2):
   70-74.
15 Krul EJ, Peters LA, Vandenbroucke JP, Vrede A, van Kanten RW, Fleuren GJ. Cervical carcinoma in
   Surinam. Incidence and staging of cervical carcinoma between 1989 and 1994. Cancer 1996; 77(7):
   1329-1333.
16 Bongers A, Hoek van der L. Het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker in Den Haag.
   Bespreking van feiten en ontwikkelingen in 1996. Epidemiologisch Bulletin 1997; 32(4): 15-21.
17 Kreuger FA, van Oers HA, Nijs HG. Cervical cancer screening: spatial associations of outcome and
   risk factors in Rotterdam. Public Health 1999; 113(3): 111-115.
18 Thomas DB, Qin Q, Kuypers J, Kiviat N, Ashley RL, Koetsawang A e.a. Human papillomaviruses
   and cervical cancer in Bangkok. II. Risk factors for in situ and invasive squamous cell cervical
   carcinomas. Am J Epidemiol 2001; 153(8): 732-739.
19 Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
   bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. 335, Den Haag: SDU
   Uitgeverij, 1996.
20 Clavel C, Masure M, Bory JP, Putaud I, Mangeonjean C, Lorenzato M e.a. Human papillomavirus
   testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: a study of 7932 women.
   Br J Cancer 2001; 84(12): 1616-1623.
   Literatuur                                                                                            23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>21 Bulkmans NW, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Snijders PJ, Meijer CJ. Long-term protective effect of
   high-risk human papillomavirus testing in population-based cervical screening. Br J Cancer 2005;
   92(9): 1800-1802.
22 Rozendaal L, Westerga J, van der Linden JC, Walboomers JM, Voorhorst FJ, Risse EK e.a. PCR
   based high risk HPV testing is superior to neural network based screening for predicting incident CIN
   III in women with normal cytology and borderline changes. J Clin Pathol 2000; 53(8): 606-611.
23 Zielinski GD, Snijders PJ, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Runsink AP, de Schipper FA e.a. High-risk
   HPV testing in women with borderline and mild dyskaryosis: long-term follow-up data and clinical
   relevance. J Pathol 2001; 195(3): 300-306.
24 Bais AG, van Kemenade F, Berkhof J, Verheijen RHM, Snijders P, Voorhorst FJ e.a. HPV testing on
   self-sampled vaginal specimens: an effective alternative for non-responders of the cervical screening
   programme. Lancet Oncol 2006; submitted.
25 Zielinski GD, Snijders PJ, Rozendaal L, Voorhorst FJ, van der Linden HC, Runsink AP e.a. HPV
   presence precedes abnormal cytology in women developing cervical cancer and signals false negative
   smears. Br J Cancer 2001; 85(3): 398-404.
26 Kjaer SK, van den Brule AJ, Paull G, Svare EI, Sherman ME, Thomsen BL e.a. Type specific
   persistence of high risk human papillomavirus (HPV) as indicator of high grade cervical squamous
   intraepithelial lesions in young women: population based prospective follow up study. BMJ 2002;
   325(7364): 572.
27 Rozendaal L, Walboomers JM, van der Linden JC, Voorhorst FJ, Kenemans P, Helmerhorst TJ e.a.
   PCR-based high-risk HPV test in cervical cancer screening gives objective risk assessment of women
   with cytomorphologically normal cervical smears. Int J Cancer 1996; 68(6): 766-769.
28 van der Graaf Y, Molijn A, Doornewaard H, Quint W, van Doorn LJ, van den Tweel J. Human
   papillomavirus and the long-term risk of cervical neoplasia. Am J Epidemiol 2002; 156(2): 158-164.
29 Bulkmans NW, Rozendaal L, Snijders PJ, Voorhorst FJ, Boeke AJ, Zandwijken GR e.a.
   POBASCAM, a population-based randomized controlled trial for implementation of high-risk HPV
   testing in cervical screening: design, methods and baseline data of 44,102 women. Int J Cancer 2004;
   110(1): 94-101.
30 Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (1). Rijswijk: Gezondheidsraad:
   Commissie WBO; 1998: 1998/04 WBO.
31 Wet bevolkingsonderzoek: HPV-test baarmoederhalskanker (2). Den Haag: Gezondheidsraad:
   Commissie WBO; 2002: 2002/02WBO.
32 Berkers L, van Ballegooijen M, van de Akker-van Marle M, Meerding W. De effecten enkosten van
   verschillende wijzen van uitnodigen bij het bevokingsonderzoek baarmoederhalskanker. Rotterdam:
   Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC; 2004.
33 Morrell S, Taylor R, Wain G. A study of Pap test history and histologically determined cervical
   cancer in NSW women, 1997-2003. J Med Screen 2005; 12(4): 190-196.
   Literatuur                                                                                            24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>34 Stein K, Lewendon G, Jenkins R, Davis C. Improving uptake of cervical cancer screening in women
   with prolonged history of non-attendance for screening: a randomized trial of enhanced invitation
   methods. J Med Screen 2005; 12(4): 185-189.
35 Bickel B, de Bruyn N, Prins A. Redenen om niet te reageren op een uitnodiging voor een uitstrijkje.
   Huisarts Wet 1990; 33(9): 355-357.
36 Millett C, Zelenyanszki C, Furlong C, Binysh K. An evaluation of a social marketing campaign to
   reduce the number of London women who have never been screened for cervical cancer. J Med
   Screen 2005; 12(4): 204-205.
37 Ponsioen B. Waarom geen uitstrijkje? Redenen om niet deel te nemen aan screening op
   cervixcarcinoom in een huisartspraktijk. Huisarts Wet 1989; 32(12): 462-464.
38 Forrest S, McCaffery K, Waller J, Desai M, Szarewski A, Cadman L e.a. Attitudes to self-sampling
   for HPV among Indian, Pakistani, African-Caribbean and white British women in Manchester, UK. J
   Med Screen 2004; 11(2): 85-88.
39 Serwadda D, Wawer MJ, Shah KV, Sewankambo NK, Daniel R, Li C e.a. Use of a hybrid capture
   assay of self-collected vaginal swabs in rural Uganda for detection of human papillomavirus. J Infect
   Dis 1999; 180(4): 1316-1319.
40 Nobbenhuis MA, Helmerhorst TJ, van den Brule AJ, Rozendaal L, Jaspars LH, Voorhorst FJ e.a.
   Primary screening for high risk HPV by home obtained cervicovaginal lavage is an alternative
   screening tool for unscreened women. J Clin Pathol 2002; 55(6): 435-439.
41 Morrison EA, Goldberg GL, Hagan RJ, Kadish AS, Burk RD. Self-administered home
   cervicovaginal lavage: a novel tool for the clinical-epidemiologic investigation of genital human
   papillomavirus infections. Am J Obstet Gynecol 1992; 167(1): 104-107.
42 Sellors JW, Lorincz AT, Mahony JB, Mielzynska I, Lytwyn A, Roth P e.a. Comparison of self-
   collected vaginal, vulvar and urine samples with physician-collected cervical samples for human
   papillomavirus testing to detect high-grade squamous intraepithelial lesions. CMAJ 2000; 163(5):
   513-518.
43 Harper DM, Noll WW, Belloni DR, Cole BF. Randomized clinical trial of PCR-determined human
   papillomavirus detection methods: self-sampling versus clinician-directed--biologic concordance and
   women's preferences. Am J Obstet Gynecol 2002; 186(3): 365-373.
44 Dannecker C, Siebert U, Thaler CJ, Kiermeir D, Hepp H, Hillemanns P. Primary cervical cancer
   screening by self-sampling of human papillomavirus DNA in internal medicine outpatient clinics.
   Ann Oncol 2004; 15(6): 863-869.
45 Hillemanns P, Kimmig R, Huttemann U, Dannecker C, Thaler CJ. Screening for cervical neoplasia by
   self-assessment for human papillomavirus DNA. Lancet 1999; 354(9194): 1970.
46 Gravitt PE, Lacey JV, Jr., Brinton LA, Barnes WA, Kornegay JR, Greenberg MD e.a. Evaluation of
   self-collected cervicovaginal cell samples for human papillomavirus testing by polymerase chain
   reaction. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10(2): 95-100.
   Literatuur                                                                                            25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>47 Dzuba IG, Diaz EY, Allen B, Leonard YF, Lazcano Ponce EC, Shah KV e.a. The acceptability of self-
   collected samples for HPV testing vs. the pap test as alternatives in cervical cancer screening. J
   Womens Health Gend Based Med 2002; 11(3): 265-275.
48 Anhang R, Nelson JA, Telerant R, Chiasson MA, Wright TC, Jr. Acceptability of self-collection of
   specimens for HPV DNA testing in an urban population. J Womens Health (Larchmt ) 2005; 14(8):
   721-728.
49 Castle PE, Schiffman M, Bratti MC, Hildesheim A, Herrero R, Hutchinson ML e.a. A population-
   based study of vaginal human papillomavirus infection in hysterectomized women. J Infect Dis 2004;
   190(3): 458-467.
50 Garcia F, Barker B, Santos C, Brown EM, Nuno T, Giuliano A e.a. Cross-sectional study of patient-
   and physician-collected cervical cytology and human papillomavirus. Obstet Gynecol 2003; 102(2):
   266-272.
51 Brink A, Meijer CJLM, Wiegerinck M, Nieboer B, Kruitwagen R, van Kemenade F e.a. High
   concordance in HPV test results between cervical samples taken by a novel self-sampler and a
   cytobrush. J Clin Microbiol 2006; (submitted).
52 Wright TC, Jr., Denny L, Kuhn L, Pollack A, Lorincz A. HPV DNA testing of self-collected vaginal
   samples compared with cytologic screening to detect cervical cancer. JAMA 2000; 283(1): 81-86.
53 Belinson JL, Qiao YL, Pretorius RG, Zhang WH, Rong SD, Huang MN e.a. Shanxi Province cervical
   cancer screening study II: self-sampling for high-risk human papillomavirus compared to direct
   sampling for human papillomavirus and liquid based cervical cytology. Int J Gynecol Cancer 2003;
   13(6): 819-826.
54 Finan RR, Irani-Hakime N, Tamim H, Almawi WY. Molecular diagnosis of human papillomavirus:
   comparison between cervical and vaginal sampling. Infect Dis Obstet Gynecol 2001; 9(2): 119-122.
55 Kahn JA, Slap GB, Huang B, Rosenthal SL, Wanchick AM, Kollar LM e.a. Comparison of
   adolescent and young adult self-collected and clinician-collected samples for human papillomavirus.
   Obstet Gynecol 2004; 103(5 Pt 1): 952-959.
56 Moscicki AB. Comparison between methods for human papillomavirus DNA testing: a model for
   self-testing in young women. J Infect Dis 1993; 167(3): 723-725.
57 Lorenzato FR, Singer A, Ho L, Santos LC, Batista RL, Lubambo TM e.a. Human papillomavirus
   detection for cervical cancer prevention with polymerase chain reaction in self-collected samples.
   Am J Obstet Gynecol 2002; 186(5): 962-968.
58 Besluit van 1 augustus 1995, houdende vaststelling van een algemene maatregel van bestuur als
   bedoeld in de artikelen 3, derde id, en 4, tweede lid, van de Wet op het bevolkingsonderzoek (Besluit
   bevolkingsonderzoek). Staatsblad 1995, 399.
59 Sirovich BE, Welch HG. Cervical cancer screening among women without a cervix. JAMA 2004;
   291(24): 2990-2993.
60 Waller J, McCaffery K, Nazroo J, Wardle J. Making sense of information about HPV in cervical
   screening: a qualitative study. Br J Cancer 2005; 92(2): 265-270.
   Literatuur                                                                                            26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>61 McCaffery K, Irwig L. Australian women's needs and preferences for information about human
   papillomavirus in cervical screening. J Med Screen 2005; 12(3): 134-141.
62 Maissi E, Marteau TM, Hankins M, Moss S, Legood R, Gray A. Psychological impact of human
   papillomavirus testing in women with borderline or mildly dyskaryotic cervical smear test results:
   cross sectional questionnaire study. BMJ 2004; 328(7451): 1293.
63 Anhang R, Goodman A, Goldie S. HPV communication: review of existing research and
   recommenations for patient education. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2004; 54(5): 248-259.
64 Anhang R, Wright TC, Jr., Smock L, Goldie SJ. Women's desired information about human
   papillomavirus. Cancer 2004; 100(2): 315-320.
65 Verslag van een schriftelijk overleg. Tweede Kamer der Staten-Generaal, vergaderjaar 1999-2000.
   1999-2000, 26 800 XVI, nr 62. Den Haag: Sdu, 2000.
66 Informed consent en prerandomisatie. Verslag van een bij de Gezondheidsraad gevoerde discussie.
   Den Haag: Gezondheidsraad; 1999: A99/04.
67 Wet bevolkingsonderzoek: prenatale screening en risicoperceptie. Den Haag: Gezondheidsraad;
   1999: 1999/04WBO.
68 Bulkmans NW, Bleeker MC, Berkhof J, Voorhorst FJ, Snijders PJ, Meijer CJ. Prevalence of types 16
   and 33 is increased in high-risk human papillomavirus positive women with cervical intraepithelial
   neoplasia grade 2 or worse. Int J Cancer 2005; 117(2): 177-181.
69 Sherman ME, Lorincz AT, Scott DR, Wacholder S, Castle PE, Glass AG e.a. Baseline cytology,
   human papillomavirus testing, and risk for cervical neoplasia: a 10-year cohort analysis. J Natl
   Cancer Inst 2003; 95(1): 46-52.
70 Berkhof J, de Bruijne MC, Zielinski GD, Bulkmans NW, Rozendaal L, Snijders PJ e.a. Evaluation of
   cervical screening strategies with adjunct high-risk human papillomavirus testing for women with
   borderline or mild dyskaryosis. Int J Cancer 2006; 118(7): 1759-1768.
71 van Duin M, Snijders PJ, Schrijnemakers HF, Voorhorst FJ, Rozendaal L, Nobbenhuis MA e.a.
   Human papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II/III
   and viral clearance. Int J Cancer 2002; 98(4): 590-595.
   Literatuur                                                                                         27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>A De commissie
  Bijlage
               28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De commissie
        •  prof. dr H Rigter, voorzitter
           hoogleraar afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg; Erasmus MC
           Rottterdam
        •  dr PMM Beemsterboer
           secretaris; Gezondheidsraad, Den Haag
        •  dr EMA Bleiker
           psycholoog; Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam
        •  dr JH Dekker
           huisarts; Universitair Medisch Centrum Groningen
        •  prof. dr JJM van Delden
           hoogleraar medische ethiek; Universitair Medisch Centrum Utrecht
        •  prof. mr dr JCJ Dute
           hoogleraar gezondheidsrecht; Erasmus MC Rotterdam; Universiteit
           Maastricht
        •  prof. dr LP ten Kate
           emeritus hoogleraar klinische genetica; VU medisch centrum, Amsterdam
        •  prof. dr MH Prins
           hoogleraar klinische epidemiologie; Universiteit Maastricht
        •  dr PG Reulings, adviseur
           Inspectie voor de Gezondheidszorg, Amsterdam
        De commissie                                                             29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>•  prof. dr F Sturmans
   emeritus hoogleraar epidemiologie en gezondheidsbeleid; Erasmus MC Rot-
   terdam
•  WA van Veen, arts, secretaris
   Gezondheidsraad, Den Haag.
De commissie                                                               30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>