<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
screening op darmkanker
met sigmoïdoscopie of FOBT (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad                                Vo o r z i t t e r
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Postbus 20350
2500 EJ Den Haag
Onderwerp              : aanbieding advies Wet bevolkingsonderzoek:screening op darmkanker met
                         sigmoïdoscopie of FOBT (2)
Uw kenmerk : PG/ZP 2.728.774
Ons kenmerk : I-1315/WvV/tvdk/272-T9
Bijlagen               :1
Datum                  : 7 december 2006
Mijnheer de minister,
Op 22 november 2006 vroeg u de Gezondheidsraad om advies over een vergunningaan-
vraag van het Universitair Medisch Centrum St. Radboud in Nijmegen. Dit op grond van de
Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO). De aanvraag betreft een wetenschappelijk onder-
zoek naar de opkomst bij, en opbrengst en uitvoerbaarheid van bevolkingsonderzoek naar
kanker van de dikke darm. In dit experiment worden drie testmethoden op basis van rando-
misatie vergeleken. Het gaat om een aanpassing van het Nijmegen-Amsterdam onderzoek,
waarvoor u in december 2005 vergunning verleende. De uitkomst ervan zal van belang zijn
bij het maken van de beleidskeus over de voor Nederland ideale strategie voor landelijk
bevolkingsonderzoek naar darmkanker.
Hierbij ontvangt u het advies dat is opgesteld door de Commissie WBO van de Gezond-
heidsraad.
Hoogachtend,
Prof. dr. J.A. Knottnerus
Bezoekadres                                                            Postadres
Parnassusplein 5                                                       Postbus 16052
2 5 11 V X D e n         Haag                                          2500 BB Den            Haag
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 6 4 0                                 Te l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3
E - m a i l : w a . v a n . v e e n @ g r. n l                         w w w. g r. n l
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
screening op darmkanker
met sigmoïdoscopie of FOBT (2)
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2006/04WBO, Den Haag, 7 december 2006
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid’ (art. 22 Gezondheids-
wet).
    De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening
& Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur &
Voedselkwaliteit. De raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het
gaat dan als regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang
kunnen zijn voor het overheidsbeleid.
    De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle
gevallen opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
            De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
            Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking
            tussen de leden van het netwerk.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Commissie WBO. Wet bevolkingsonderzoek: screening op
darmkanker met sigmoïdoscopie of FOBT (2). Den Haag: Gezondheidsraad,
2006; publicatie nr 2006/04WBO.
auteursrecht voorbehouden
ISBN-10: 90-5549-624-3
ISBN-13: 978-90-5549-624-2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>    Inhoud
1   Inleiding 6
1.1 Aanpassing van lopend onderzoek naar screening op darmkanker 6
1.2 Vergunningaanvraag en de WBO 8
1.3 Leeswijzer 10
2   Toetsing vergunningaanvraag 11
2.1 Projectvoorstel 11
2.2 Wetenschappelijke deugdelijkheid 13
2.3 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen 18
2.4 Nut en risico 20
2.5 Belang van de volksgezondheid 23
3   Conclusie 24
    Literatuur 26
    Bijlage 34
A   De commissie 35
    Inhoud                                                         5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
1.1       Aanpassing van lopend onderzoek naar screening op darmkanker
          Dit advies gaat over een voorgenomen aanpassing van een onderzoek in Nijme-
          gen en Amsterdam naar de opkomst bij en de opbrengst en haalbaarheid van
          bevolkingsonderzoek naar darmkanker, op initiatief van het Universitair
          Medisch Centrum in Nijmegen. Daarbij wordt nagegaan of voldaan is aan de
          voorwaarden die de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) aan het onderzoek
          stelt. De vaste Commissie WBO van de Gezondheidsraad voert de toetsing uit en
          adviseert de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport over het verlenen
          van een vergunning.
              In dit geval is het verzoek om aan het bestaande onderzoek in Nijmegen en
          Amsterdam een screeningstechniek toe te voegen: sigmoïdoscopie. Het totale
          onderzoek is erop gericht duidelijkheid te krijgen over de verwachte resultaten
          van verschillende screeningstechnieken bij de invoering van bevolkingsonder-
          zoek naar darmkanker in Nederland.
              Die invoering wordt hier ook overwogen. Kanker van de dikke darm (colon)
          of endeldarm (rectum) – hier kortweg aangeduid als darmkanker – is een belang-
          rijk gezondheidsprobleem, waar met vroege opsporing veel bereikt kan worden.
          In 2003 werd darmkanker in Nederland bij 9 900 mensen vastgesteld
          (www.ikc.nl). Dit aantal zal in de komende jaren naar verwachting met ongeveer
          3 procent per jaar stijgen, vooral door vergrijzing van de bevolking.1 Als de
          Inleiding                                                                       6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>ziekte in een vroeg stadium wordt vastgesteld (Dukes’ stadium A) is de vijfjaars-
overlevingskans groot, namelijk 90 procent. Deze kans daalt echter naar 40 pro-
cent of minder als de tumor uitgezaaid is (www.darmkanker.info). In 2005 zijn in
Nederland 4 600 mensen aan darmkanker overleden (www.cbs.nl).
    Om de waarde van vroege opsporing te onderzoeken is in een Amerikaans
experiment en in drie Europese experimenten nagegaan of sterfte aan darmkan-
ker verminderd kan worden via screening op onzichtbare sporen bloed in de ont-
lasting met een fecal occult blood test: de zogenoemde FOBT-screening. De
uitkomsten van deze vier trials geven overtuigend aan dat dit het geval is.2-6
Sterfte aan darmkanker in de experimentele onderzoeksgroepen verminderde met
vijftien tot twintig procent bij een aanbod van FOBT-screening om de twee jaar.
    Dit is een reëel effect, maar als resultaat blijft het bescheiden. Dat heeft ver-
schillende redenen. In de eerste plaats was de opkomst slechts rond de 50 pro-
cent.2,3,5 Dat heeft te maken met de belasting voor de deelnemers: voor de
standaardtest zijn zes ontlastingsmonsters (telkens twee van drie verschillende
dagen) nodig zijn. Ook werd van de deelnemers verlangd dat zij gedurende drie
dagen voorafgaande aan het verzamelen van fecesmonsters hun dieet aanpasten
(geen rood vlees) en geen aspirine of vitamine C in hoge doses innamen. Onder
degenen die daadwerkelijk meededen aan de screening was de vermindering in
sterfte aan darmkanker ongeveer 30 procent, dus bijna tweemaal zo groot als in
de totale groep die screening aangeboden kreeg.2,4,7
    In de tweede plaats was het effect bescheiden omdat de standaardtest die in
de trials gebruikt werd niet erg gevoelig is. De sensitiviteit voor het opsporen
van darmkanker is 50 tot 60 procent in een tweejaarlijks screeningsprogramma.
Daarmee wordt darmkanker meestal wel in een vroeg stadium vastgesteld maar
nauwelijks voorkomen. De standaardtest Hemoccult wordt al dertig jaar
gebruikt, en toont peroxidase aan op een met guajakhars geïmpregneerd kaartje.
    Vanwege het beperkte effect wordt er veel wetenschappelijk onderzoek
gedaan naar alternatieven voor de standaardtest. Zo zijn er immunochemische
FOBT’s, die hemoglobine aantonen: de zuurstof transporterende kleurstof in
rode bloedcellen. Verder zijn er sigmoïdoscopie en colonoscopie. Dit zijn kijkon-
derzoeken met een endoscoop die via de anus wordt ingebracht. Gevonden polie-
pen kunnen vaak direct verwijderd worden. Daarmee kan darmkanker
voorkomen worden.
    De keus tussen de verschillende FOBT-varianten en die tussen FOBT en sig-
moïdoscopie zal sterk afhangen van de te verwachten opkomst in het bevolkings-
onderzoek, de mogelijkheid om de capaciteit voor colonoscopie en pathologisch
Inleiding                                                                             7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>    onderzoek uit te breiden voor de diagnostiek na een ‘positieve’ (afwijkende) uit-
    komst van de screening, en de kosten. Deze factoren kunnen per land verschillen.
         Daarom adviseerden de landelijke projectgroep ‘COCAST’ en de werkgroep
    ‘Screening op dikkedarmkanker’ van KWF Kankerbestrijding om in Nederland,
    net als in andere landen 8-12, haalbaarheidsonderzoek te doen, voordat besloten
    wordt over het geleidelijk invoeren van landelijk bevolkingsonderzoek.1,13,14
    Verder werd aanbevolen daarbij ook sigmoïdoscopie te betrekken en deze vorm
    te vergelijken met FOBT-screening.1,13,14 Als eerste moet echter worden onder-
    zocht welke FOBT-variant voor Nederland het beste is. Haalbaarheidsonderzoek
    kan dat op korte termijn duidelijk maken.
         Veel landen zijn intussen al begonnen met screening op darmkanker. Dit
    gebeurt op verschillende manieren. In landen als Duitsland, Italië, Japan en de
    Verenigde Staten heeft de screening niet plaats in de vorm van georganiseerd
    bevolkingsonderzoek, of alleen regionaal, maar wordt het overgelaten aan het
    particulier initiatief of aan zorgverzekeraars. Australië, Finland, het Verenigd
    Koninkrijk en Frankrijk zijn begonnen met het gefaseerd invoeren van landelijk
    bevolkingsonderzoek met FOBT.15-17 In Nederland wordt dit ook overwogen.18
    De beleidsgroep (thans: stuurgroep) van het Nationaal Programma Kankerbe-
    strijding dringt er bij de minister op aan dat de voor het bevolkingsonderzoek
    benodigde infrastructuur nu wordt opgebouwd, zodat in 2008 (in plaats van
    2010) kan worden begonnen met geleidelijke invoering van het bevolkingson-
    derzoek.19
         In deze context past het Nijmeegse onderzoek waarvoor nu een vergunning is
    aangevraagd, en waarover dit advies gaat.
1.2 Vergunningaanvraag en de WBO
    Op 22 november 2006 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
    advies over een vergunningaanvraag van het Universitair Medisch Centrum St
    Radboud te Nijmegen. De aanvraag gaat over een aanpassing van een lopend
    onderzoek in de regio’s Amsterdam en Nijmegen naar de opkomst bij en de
    opbrengst en uitvoerbaarheid van bevolkingsonderzoek naar darmkanker, waar-
    voor de aanvrager in december 2005 vergunning kreeg van de minister.
         De vergunningaanvraag moet volgens de Wet op het bevolkingsonderzoek
    worden voorgelegd aan de Gezondheidsraad. De WBO trad op 1 juli 1996 in
    werking.20 Hij is bedoeld om mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoe-
    ken die een gevaar kunnen vormen voor de gezondheid, en voorziet in een ver-
    gunningstelsel. Dit betekent dat bepaalde categorieën bevolkingsonderzoek
    verboden zijn zonder vergunning van de minister (artikel 3, eerste lid, WBO). De
    Inleiding                                                                         8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>wet verplicht de minister de Gezondheidsraad te horen alvorens te beslissen over
vergunningverlening (artikel 6 en artikel 9, derde lid). Daartoe stelde de voorzit-
ter van de Gezondheidsraad de Commissie WBO in (bijlage A).
    De WBO is alleen van toepassing op ‘bevolkingsonderzoek’. Dit is in de wet
(artikel 1, onder c) gedefinieerd als:
Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevol-
king of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten
behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van
bepaalde risico-indicatoren.
De WBO heeft echter pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig bevol-
kingsonderzoek. Vergunningplichtig is onder meer bevolkingsonderzoek naar
kanker (artikel 2, eerste lid, WBO). Een vergunning wordt geweigerd als:
• het onderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is
• het niet in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
• het te verwachten nut van het onderzoek niet opweegt tegen de risico’s voor
    de gezondheid van de te onderzoeken personen (artikel 7, eerste lid, WBO).
Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, geldt
bovendien dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksge-
zondheid een dergelijk onderzoek niet vordert (artikel 7, tweede lid, WBO).
    Komt de beoogde aanpassing in het Nijmeegse onderzoek in aanmerking
voor deze toetsing? De commissie oordeelt dat het beoogde project te typeren is
als bevolkingsonderzoek in de zin van de WBO. Er is namelijk sprake van een
‘aanbod’ zoals bedoeld in artikel 1, onder c. Het project biedt mannen en vrou-
wen tussen 50 en 75 jaar screening op darmkanker met sigmoïdoscopie of FOBT.
De tweede reden waarom er sprake is van bevolkingsonderzoek is dat de scree-
ning ‘mede ten behoeve van de te onderzoeken personen’ plaatsheeft. De mensen
die gebruikmaken van het screeningsaanbod krijgen onderzoeksresultaten en
adviezen te horen. Het bevolkingsonderzoek is vergunningplichtig, want het is
gericht op kanker.
    Dit vergunningplichtig bevolkingsonderzoek is tevens wetenschappelijk
onderzoek, zoals bedoeld in artikel 3, derde lid, WBO.
Inleiding                                                                                          9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>1.3 Leeswijzer
    In het volgende hoofdstuk toetst de commissie het in de vergunningaanvraag
    beschreven project. De toetsing heeft alleen betrekking op de voorgenomen aan-
    passing en niet op het hoofdonderzoek, want daarvoor heeft de minister al ver-
    gunning verleend. Voor een goed begrip worden delen uit het vorige advies van
    de commissie herhaald, soms aangevuld met nieuwe informatie.
    Inleiding                                                                      10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Toetsing vergunningaanvraag
2.1       Projectvoorstel
2.1.1     Onderzoeksvragen
          Voor het slagen van een screeningsprogramma is de opkomst van groot belang.
          In het Nijmegen-Amsterdam-project waarvoor de aanvrager in december 2005
          vergunning kreeg, worden twee uitnodigingsvarianten (met uitnodigingsbrieven
          die wel of niet door de eigen huisarts zijn ondertekend) vergeleken. Bovendien
          zouden drie tests vergeleken worden op basis van randomisatie: de conventionele
          FOBT (HemOccult) en twee immunochemische FOBT-varianten.
              In het advies dat de Commissie WBO eerder over de betreffende vergunning-
          aanvraag heeft uitgebracht, werd de aanvrager in overweging gegeven om een
          van de varianten (ImmoCARE-C) te laten vallen, omdat daar nog weinig erva-
          ring mee was (www.gr.nl).21 Naar aanleiding daarvan besloot de aanvrager als
          screeningsmethode ImmoCARE-C te vervangen door sigmoïdoscopie in de
          zogenoemde huisartsentak.
              Dit aangepaste deel van het project wordt gefinancierd door zorgverzeke-
          raars. De huisartsentak zal volgens plan 12 500 proefpersonen tellen, naast het
          20 000 personen omvattende deel van het project in de regio’s Nijmegen en
          Amsterdam dat door ZonMw gefinancierd wordt.
          Toetsing vergunningaanvraag                                                     11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>          De toevoeging van sigmoïdoscopie noopte tot het aanvragen van een aanvul-
      lende vergunning. Die aanvraag is het onderwerp van het huidige advies.
2.1.2 Onderzoeksplan
      De aanvrager wil de opkomst, opbrengst en uitvoerbaarheid van screening met
      sigmoïdoscopie bestuderen en direct vergelijken met twee vormen van FOBT-
      screening: de standaardtest (HemOccult) en de immunochemische FOBT-variant
      OC-Sensor. Het project heeft de opzet van een experiment op basis van randomi-
      satie. Het heeft een looptijd van twee jaar (screeningsfase: vijftien maanden).
          Voor de huisartsentak worden in de regio Nijmegen 12 500 personen tussen
      50 en 75 jaar uitgenodigd: 5 000 voor sigmoïdoscopie, 2 500 voor de standaard
      FOBT en 5 000 voor de immunochemische FOBT. Zij worden geselecteerd uit
      praktijkbestanden van huisartsen. De naam van de betrokken huisarts wordt
      gebruikt in de uitnodiging, maar de uitnodigingen worden centraal verstuurd. De
      onderzoekspopulatie wordt willekeurig verdeeld in drie groepen, rekening hou-
      dend met hun sociaal-economische achtergrond (matching op postcodegebied).
          Na deze randomisatie krijgen de betrokken personen een uitnodiging om deel
      te nemen aan het experiment, een brochure met algemene informatie over scree-
      ning op darmkanker, en testmateriaal voor de toegewezen FOBT of een uitnodi-
      ging voor sigmoïdoscopie.
          Personen die niet reageren op de uitnodiging krijgen eenmaal een herinne-
      ringsuitnodiging toegestuurd. De sigmoïdoscopie zal in een speciaal centrum
      worden verricht. Degenen met een positieve uitslag van de FOBT of sigmoïdos-
      copie worden uitgenodigd voor colonoscopie in het centrum.
          Enkele weken na de uitnodiging om deel te nemen aan het onderzoek krijgen
      alle uitgenodigde personen drie korte vragenlijsten toegestuurd, toegespitst op
      respectievelijk redenen om niet of wel deel te nemen, kwaliteit van leven (Euro-
      Qol 5d), en angst en depressie (HADS).
2.1.3 Uitkomstmaten
      De primaire uitkomstmaat van het voorgestelde project is de deelnamegraad. Bij
      het berekenen van de steekproefomvang die nodig is om een verschil tussen de
      studiegroepen aan te tonen, is uitgegaan van een opkomst van ten minste 45 pro-
      cent. Bij de evaluatie van de opkomst zullen persoonskenmerken betrokken wor-
      den, zoals etniciteit en sociaal-economische status.
          Naast de primaire uitkomstmaat zullen de resultaten van het project worden
      gebruikt om de opbrengst en haalbaarheid van landelijk bevolkingsonderzoek te
      Toetsing vergunningaanvraag                                                      12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>      verkennen. Zo kunnen de testprestaties worden vergeleken (percentage testposi-
      tieven, positief voorspellende waarde, detectiecijfer, kenmerken van adenomen,
      stadiumverdeling en locatie van invasieve darmkanker) en levert het project
      informatie over de kwaliteit van de uitvoering van sigmoïdoscopie en colonosco-
      pie (compliance, completion rate), de benodigde arbeidskrachten en middelen.
      Met de gegevens worden nieuwe modelberekeningen gemaakt van de kosten en
      effecten van landelijk bevolkingsonderzoek.
2.2   Wetenschappelijke deugdelijkheid
2.2.1 Uitgangspunten
      Het voorgestelde project heeft als uitgangspunt dat OC-Sensor en vooral sigmoï-
      doscopie gevoeliger zijn voor het opsporen van voortgeschreden neoplastische
      afwijkingen (een verzamelterm voor darmkanker en hoogrisico-adenomen) dan
      de standaardtest voor FOBT-screening, met behoud van een aanvaardbare speci-
      ficiteit (weinig foutpositieve screeningsuitslagen). Zijn deze verwachtingen rea-
      listisch? Is met de alternatieve tests een ten minste even grote opkomst haalbaar
      als bij een screeningsaanbod met de standaardtest?
      Prestaties immunochemische test (OC-Sensor)
      Van de ruim 50 door de Amerikaanse FDA geregistreerde FOBT-varianten zijn
      er slechts enkele op hun merites onderzocht onder de algemene bevolking.
      Immunochemische tests lijken goed te presteren. Onderzoek wijst uit dat zij een
      grotere gevoeligheid hebben dan de standaardtest, namelijk ten minste 70 tot 80
      procent voor darmkanker in plaats van 50 tot 60 procent.22-24,25-28 De keerzijde
      van de grotere gevoeligheid is dat sommige immunochemische tests een groter
      aantal foutpositieve testuitkomsten hebben. Dit hoeft echter niet altijd het geval
      te zijn.22,25,27-29
           De aanvrager heeft gekozen voor OC-Sensor omdat dit de enige kwantita-
      tieve, volledig geautomatiseerde immunochemische FOBT met CE-certificaat is
      die in Nederland beschikbaar is. In verschillende landen (Italië, Israël, Japan,
      Argentinië) bestaat ervaring met deze immunochemische FOBT of een voorloper
      ervan (OC-Hemodia).30, 31-39 OC-Sensor lijkt niet voor andere immunochemische
      FOBTs onder te doen en bijna twee maal zo gevoelig voor darmkanker en hoog-
      risico-adenomen te zijn als de standaardtest, zonder toename van het aantal fout-
      positieve testuitkomsten.33,36-38
      Toetsing vergunningaanvraag                                                        13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>     Als OC-Sensor gevoeliger is dan Hemoccult, de enige bewezen effectieve
test, mag men aannemen dat OC-Sensor ook een gunstiger effect heeft op sterfte
aan darmkanker. De bevinding dat 75 tot 78 procent van de gevallen van darm-
kanker die met OC-Sensor worden ontdekt, in een vroeg stadium verkeert
(Dukes’ stadium A of B) en de uitkomsten van patiëntcontroleonderzoek geven
hier steun aan.24,32,36,39,40
     Er is echter nog onderzoek op grotere schaal nodig naar de testprestaties, ook
in Nederland, en vooral naar de optimale grenswaarde voor een positieve testuit-
slag. Deze grenswaarde moet voor elk land opnieuw vastgesteld worden. De
positief voorspellende waarde van de test hangt ervan af hoe vaak de betreffende
ziekte in een bepaald land voorkomt en dat verschilt per land. De standaard
FOBT heeft een vaste grenswaarde van 2 microgram (2 000 nanogram) hemo-
globine per milliliter. Als grenswaarde voor een positieve testuitkomst van de
OC-Sensor heeft de aanvrager 50 ng/ml gekozen. Dit vindt de commissie een
goede keus. Onderzoeksresultaten doen vermoeden dat de optimale grenswaarde
ligt tussen 50 en 200 ng/ml.22,27,36
     Wat het beste afkappunt voor Nederland is, zal worden nagegaan met de
positief voorspellende waarde bij verschillende afkappunten. De commissie gaat
ervan uit dat daarnaast technieken als ROC-analyse worden gebruikt.
Testprestaties sigmoïdoscopie
Met sigmoïdoscopie kan de darmwand in beeld worden gebracht. Van verdachte
afwijkingen wordt een stukje weefsel (een biopt) afgenomen voor pathologisch
onderzoek. Bij bepaalde afwijkingen wordt de uitkomst van de screening als
positief beschouwd en wordt geadviseerd de gehele dikke darm te onderzoeken
(colonoscopie). Dit is het geval als er een voortgeschreden neoplastische afwij-
king (advanced neoplasia) wordt gezien, gedefinieerd als een adenoom met een
diameter van 10 mm of groter, een villeus adenoom, een serrated adenoma,
hooggradige dysplasie of invasieve kanker.41,42
     Met sigmoïdoscopie worden veel meer mensen met voortgeschreden neopla-
sie opgespoord dan bij screening met een immunochemische FOBT.29,43 Als er
bij hen al sprake is van darmkanker, dan gaat het in ruim 75 procent van de
gevallen om een vroeg stadium (Dukes’ A of B).29,44, 45-47 Dit percentage is iets
gunstiger dan bij FOBT-screening (72 procent)3,5,11,12 en aanzienlijk gunstiger
dan in een situatie zonder screening gebruikelijk is, met name voor het laatste
(distale) deel van de dikke darm.48
Toetsing vergunningaanvraag                                                         14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>     De uitkomsten van verschillende studies en modelberekeningen geven aan
dat screenen met sigmoïdoscopie gevoeliger is dan FOBT-screening en dat op
grond daarvan een grotere daling in sterfte aan darmkanker te verwachten
is.29,47,49-55,56,57
     Of screening met sigmoïdoscopie sterfte aan darmkanker in de praktijk inder-
daad sterker kan verminderen dan FOBT-screening moet echter nog blijken. De
uitkomsten van experimenten met eenmalige screening in het Verenigd Konink-
rijk en Italië worden in 2007 verwacht. Sigmoïdoscopie kan in deze studies ech-
ter niet rechtstreeks worden vergeleken met FOBT-screening, omdat de
proefpersonen in de controlegroep geen FOBT aangeboden kregen.41,44
Opkomst bij FOBT-screening
Proefpersonen die ingeloot worden voor FOBT-screening krijgen een uitnodi-
ging met testmateriaal thuis toegezonden. De uitnodiging wordt eventueel
gevolgd door een eenmalige, schriftelijke herinnering. Met deze benadering wor-
den wisselende resultaten behaald. Met de standaardtest loopt de opkomst voor
FOBT-screening uiteen van 30 tot 67 procent.2,4,59
     Er zijn de commissie geen betere alternatieven voor het toesturen van een-
thuistest bekend die ook praktisch bruikbaar zijn. Wordt het screeningsaanbod
stapsgewijs gedaan, in de vorm van een schriftelijk verzoek aan leden van de
doelgroep om testbenodigdheden op te halen, bijvoorbeeld bij een apotheker, of
om een antwoordkaart te retourneren om dit materiaal toegestuurd te krijgen, dan
is de animo voor deelname veel kleiner. Een grotere participatie kan worden
bereikt met huisbezoeken60 maar dit is onuitvoerbaar op landelijke schaal en
bovendien opdringerig. Er is nog een variant mogelijk: in de VS maken veel art-
sen gebruik van hun spreekuurcontacten om FOBT-screening uit te voeren, door
bij lichamelijk onderzoek van hun patiënten via een rectaal toucher een feces-
monster af te nemen. Deze methode van single-sample in-office testing laat de
patiënt echter weinig bedenktijd, heeft een gevoeligheid van nog geen vijf pro-
cent en wordt dan ook sterk ontraden.61 Verder blijkt een opkomst van meer dan
80 procent bereikt te kunnen worden in ‘gesloten’ populaties, zoals werknemers
van een bedrijf, of als huisartsen zelf screening aanbieden tijdens een consult en
dan een testkit meegeven.12,36,62,63 Het is echter de vraag of zo’n benadering in
Nederland bruikbaar is. In een gerandomiseerd onderzoek in Italië leverde het
persoonlijk aanbieden van de test door de huisarts in ieder geval geen grotere res-
ponse op dan het toezenden van testkits.29,44
Toetsing vergunningaanvraag                                                         15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>     De keus voor het toesturen van testkits is dus gerechtvaardigd. Volgens de
aanvrager levert het ondertekenen van de uitnodigingsbrief door de huisarts daar-
bij mogelijk een grotere response op dan centraal uitnodigen. De literatuur laat
hierover geen duidelijke uitspraak toe. Betrokkenheid van de huisarts in enigerlei
vorm bij screenen op kanker vergroot de opkomst vaak, maar niet
altijd.2,3,5,29,25,30,64,65 Positieve ervaring bij screening op baarmoederhalskanker
66,67
      hoeft niet te gelden voor screening met een thuistest. Eén onderzoek naar
FOBT-screening liet zien dat de opkomst groter is als de huisarts de uitnodi-
gingsbrief ondertekent in plaats van een onbekende persoon of organisatie.68
Daarom werden de deelnemers aan de FOBT-trial in Nottingham destijds uitge-
nodigd via de huisarts.3 Om de werkbelasting van huisartsen te beperken is in het
Verenigd Koninkrijk echter besloten van deze procedure af te zien. Daar onderte-
kenen de organisatoren van het bevolkingsonderzoek voortaan zelf de brieven.
Dit heeft niet tot een merkbare vermindering van de response geleid. Een voor-
deel is bovendien dat het uitnodigingsbeheer controleerbaar is.10,11
     De aanvrager verwacht een opkomst van ten minste 45 procent. Er zijn aan-
wijzingen dat de deelnamegraad bij toepassing van een immunochemische test
groter is dan bij de standaardtest.25,30,64 Omdat immunochemische tests kleinere
hoeveelheden bloed in de ontlasting kunnen opsporen dan de standaardtest, hoe-
ven deelnemers slechts één ontlastingsmonster te nemen in plaats van zes.
Bovendien worden buisjes gebruikt met een borsteltje aan de binnenzijde van de
schroefdop, in plaats van testkaarten en spatels. Dit maakt de monsterafname
eenvoudiger, gebruiksvriendelijker en hygiënischer.
     Of hiermee daadwerkelijk een grotere opkomst wordt bereikt dan met de
standaardtest moet blijken uit vergelijkend onderzoek op grotere schaal, zoals in
het Nijmegen-Amsterdam onderzoek.
Opkomst bij screening met sigmoïdoscopie
De aanvrager verwacht voor screening met sigmoïdoscopie een opkomst van ten
minste 45 procent. In een onderzoek onder 200 poliklinische patiënten tussen 50
en 60 jaar in de regio-Maastricht maakte 45 procent gebruik van een schriftelijke
uitnodiging voor screening met sigmoïdoscopie.69 In de buitenlandse literatuur
lopen de opkomstcijfers sterk uiteen, van 10 tot 80 procent.29,55 In de Britse en
Italiaanse onderzoeken naar de doeltreffendheid van eenmalige sigmoïdoscopie
was de deelnamegraad 39 respectievelijk 24 procent.41,43 Omdat het onder-
zoeksprotocol in beide trials tot een omslachtige benadering dwong, zonder mas-
Toetsing vergunningaanvraag                                                          16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>      samediale ondersteuning en zonder de mogelijkheid mensen eventueel te
      herinneren aan het screeningsaanbod, lijkt een grotere opkomst haalbaar.29,65,70,71
          Onderzoek naar ervaringen met sigmoïdoscopie laat gunstige uitkomsten
      zien.43,72,73 De voorbereiding van de darm wordt als het meest belastende onder-
      deel van de procedure ervaren. Het onderzoek zelf wordt goed verdragen en niet
      als gênant beleefd. Bijna iedere deelnemer antwoordt desgevraagd aan een vol-
      gende screeningsronde mee te zullen doen en het onderzoek aan te bevelen aan
      familie en vrienden.
2.2.2 Doelgroep
      De deelnemers aan de drie Europese trials waarmee de effectiviteit van FOBT-
      screening is aangetoond, waren tussen de 45 en 75 jaar toen het onderzoek
      begon. Deskundigen adviseren op een latere leeftijd dan 45 jaar met screening te
      beginnen, namelijk bij 50 of 55 jaar.74,75 Zelfs dit is nog betrekkelijk jong. In
      Engeland en Finland vormen mensen tussen de 60 en 70 jaar de doelgroep van
      het bevolkingsonderzoek.15-17 In Nederland is een op de drie mensen bij wie de
      diagnose ‘darmkanker’ wordt gesteld, 75 jaar of ouder.1 De helft van de patiën-
      ten die in 2005 aan darmkanker stierven, was 75 jaar of ouder (http://stat-
      line.cbs.nl). Volgens onderzoek in Australië, Denemarken en het Verenigd
      Koninkrijk is het effectiever en doelmatiger personen tussen 70 en 75 jaar te
      betrekken bij FOBT-screening dan personen tussen 50 en 55 jaar.11,75,76 Onder-
      zoek naar de optimale leeftijd voor eenmalige screening met sigmoïdoscopie
      kwam uit op 55 jaar.57 In de consensusbijeenkomst over darmkankerscreening
      die in 2005 in Zwolle werd gehouden, werd aanbevolen te onderzoeken of het
      wel doelmatig is om de leeftijdsgroep 50 tot 55 jaar te betrekken bij een eventu-
      eel bevolkingsonderzoek in Nederland.14
          De aanvrager heeft de leeftijdscategorie 50 tot en met 74 jaar als doelgroep
      gekozen. De commissie stemt in met deze ruim genomen doelgroep. De optimale
      leeftijdsgrenzen staan nog niet vast. Het voorgestelde project kan zo juist belang-
      rijke gegevens leveren voor nieuwe modelberekeningen.51
2.2.3 Dieet- en medicatiebeperking
      De deelnemers aan de vier buitenlandse FOBT-trials kregen het advies om
      enkele dagen voor en tijdens het afnemen van fecesmonsters voeding met veel
      peroxidasen (groente, fruit, rood vlees) en bepaalde medicamenten (NSAID’s,
      hoge doses vitamine C) te vermijden. Dit werd gedaan om het aantal foutposi-
      tieve en (in verband met vitamine C) foutnegatieve testuitslagen van de stan-
      Toetsing vergunningaanvraag                                                         17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>      daardtest te beperken. In het beoogde project wordt dit advies echter achterwege
      gelaten.
           De commissie vindt dit gerechtvaardigd. Het adviseren van beperkingen kan
      de opkomst verminderen,80 terwijl onderzoek uitwijst dat dieetvoorschriften
      overbodig zijn. Zij hebben geen invloed op de specificiteit.77,78 Vitamine-C-sup-
      pletie van meer dan 250 mg per dag is ongebruikelijk.79
2.2.4 Conclusie
      De commissie vindt dat de aanvrager uitgaat van realistische veronderstellingen.
      Zij concludeert dat het beoogde project voldoet aan de wettelijke eis van ‘weten-
      schappelijke deugdelijkheid’. De commissie gaat ervan uit dat in het onderzoek
      naar de optimale grenswaarde voor een positieve uitslag van OC-Sensor gebrui-
      kelijke technieken als ROC-analyse zullen worden gebruikt.
2.3   Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen
      Het vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid, WBO)
      heeft betrekking op regels die in diverse wetten te vinden zijn. De commissie
      concentreert zich op het Besluit bevolkingsonderzoek, dat eveneens van toepas-
      sing is op het beoogde project.20 Het besluit stelt concrete eisen ter bescherming
      van proefpersonen: de schriftelijke informatie moet onder meer betrekking heb-
      ben op het doel, de aard en de duur van het onderzoek. Deze informatie moet zo
      verstrekt worden dat redelijkerwijs zeker is dat de betrokkene deze heeft begre-
      pen. Het kunnen geven van weloverwogen toestemming vraagt verder om
      bedenktijd. Zonder schriftelijke toestemming is deelname aan wetenschappelijk
      onderzoek verboden.20
2.3.1 Informatiebrochure
      De commissie heeft weinig op te merken over de informatiebrochure voor poten-
      tiële deelnemers. De mededeling dat het aantal gevallen van darmkanker in
      Nederland de afgelopen jaren ‘sterk toegenomen’ is behoeft enige relativering,
      bijvoorbeeld door hieraan toe te voegen: ‘...,vooral door veroudering van de
      bevolking.’
           De waarschuwing tegen een hoge consumptie van ‘rood’ vlees vindt de com-
      missie voorbarig. Het is niet duidelijk of vlees bij het huidige consumptiepatroon
      in Nederland leidt tot een grotere kans op darmkanker. De meeste studies (waar-
      onder vrijwel alle Europese) vonden geen risicoverhogend effect.81
      Toetsing vergunningaanvraag                                                        18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>2.3.2 Prerandomisatie
      De voorgestelde informed consent-procedure houdt in dat toestemming voor
      deelname aan het onderzoek pas aan de orde is nadat met loting bepaald is wie
      welke test krijgt aangeboden. Deze zogeheten prerandomisatie verdraagt zich
      niet vanzelfsprekend met artikel 2, eerste lid, van het Besluit bevolkingsonder-
      zoek (en artikel 6 van de WMO). Het verbod om zonder toestemming weten-
      schappelijk onderzoek te doen betreft immers het gehele onderzoek, met inbegrip
      van de randomisatieprocedure.
           In de normen en regels voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek is de
      bedoeling van informed consent een cruciaal uitgangspunt: vooraf wel of niet te
      kunnen instemmen met deelname aan het project, na toereikend te zijn geïnfor-
      meerd over aard en opzet van de studie als geheel. Er moeten bijzondere gronden
      zijn om een uitzondering op dit punt te rechtvaardigen.82-85
           Wil prerandomisatie toelaatbaar zijn, dan moet in ieder geval sprake zijn van
      onderzoek dat dienstbaar is aan het algemeen belang en moet het redelijkerwijs
      aannemelijk zijn dat het onderzoek zal leiden tot nieuwe inzichten (vereiste van
      het belang). Een tweede vereiste is dat de onderzoeksvraag alleen via prerando-
      misatie goed te beantwoorden is (vereiste van subsidiariteit). In de derde plaats
      moeten de afwijking van de normale toestemmingsprocedure en de bezwaren
      daarvan voor de deelnemers gering zijn (vereiste van proportionaliteit). Voldoet
      het voorgestelde project aan deze eisen?
           Afwijking van de normale toestemmingsprocedure kan bij prerandomisatie
      groot of klein zijn. De commissie vindt in dit geval de inbreuk op de normale
      procedure gering. Alle proefpersonen krijgen informatie over de tests, met als
      enige verschil de instructies voor het gebruik van of de voorbereiding voor de
      toegewezen test. Uitgelegd wordt dat het onderzoek tot doel heeft de tests met
      elkaar te vergelijken en dat dit alleen kan via loting voorafgaand aan het testaan-
      bod.
           De vraag welke test het best gebruikt kan worden in Nederland, is alleen te
      beantwoorden in een opzet die overeenkomt met de benadering voor een lande-
      lijk screeningsprogramma. Net als bijvoorbeeld in het Verenigd Koninkrijk, Fin-
      land en Australië koos de aanvrager voor toezending van testmateriaal per post.
      Daarmee wordt namelijk een hogere deelnamegraad bereikt dan met een stapsge-
      wijze benadering in de vorm van een schriftelijk verzoek aan leden van de doel-
      groep om testbenodigdheden op te halen bij een apotheker, of om een
      antwoordkaart te retourneren om dit materiaal toegestuurd te krijgen.
      Toetsing vergunningaanvraag                                                         19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>           De commissie is het dan ook eens met de aanvrager dat de centrale onder-
      zoeksvraag alleen via prerandomisatie goed te beantwoorden is. Informed con-
      sent voorafgaand aan randomisatie en een testaanbod zou neerkomen op een
      stapsgewijze benadering, waarvan bekend is dat dit de opkomst vermindert.41,43
      Dit betekent dat met klassieke randomisatie geen betrouwbaar inzicht in de te
      verwachten deelnamegraad gegeven zou kunnen worden, en dus geen duidelijk
      antwoord op de centrale onderzoeksvraag. Net als in buitenlands onderzoek naar
      het verschil in opkomst tussen screeningsvarianten wordt hier dan ook met
      prerandomisatie gewerkt.5,29,30,64,86,59
2.3.3 Conclusie
      De commissie vindt dat het voorgestelde project voldoet aan de genoemde zorg-
      vuldigheidseisen. Zij acht prerandomisatie hier acceptabel. Het project voldoet
      volgens de commissie aan de eis van ‘overeenstemming met wettelijke regels
      voor medisch handelen’, mits de informatiebrochure wordt aangepast aan de
      opmerkingen van de commissie in 2.3.1.
2.4   Nut en risico
2.4.1 Wetenschappelijk nut
      Het beoogde project heeft primair tot doel het vergaren van nieuwe kennis over
      de te bereiken opkomst in een eventueel bevolkingsonderzoek naar darmkanker
      in Nederland. Het levert informatie over eventuele verschillen in opkomst tussen
      de drie screeningsvarianten naar leeftijdsgroep, regio en sociaal-economische
      klasse.
           Verder kunnen de testprestaties worden vergeleken (percentage testpositie-
      ven, positief voorspellende waarde, detectiecijfer, kenmerken van adenomen,
      stadiumverdeling en locatie van invasieve darmkanker) en levert het project aan-
      vullende informatie over de haalbaarheid van bevolkingsonderzoek (uitvoering
      sigmoïdoscopie, benodigde capaciteit voor colonoscopie, compliance, comple-
      tion rate). Ook zijn aanvullende gegevens te verwachten om het simulatiemodel
      te kunnen bijstellen en nieuwe modelberekeningen uit te kunnen voeren.51
           Met het Rotterdamse project kan het onderzoek in Nijmegen vervolgens ook
      de basis zijn voor een eventuele screenings-trial om sigmoïdoscopie en FOBT-
      screening te vergelijken, nu met sterfte aan darmkanker als uitkomstmaat, als de
      in 2007 te verwachten uitkomsten van de trials in het Verenigd Koninkrijk en Ita-
      lië daartoe aanleiding geven.41,43
      Toetsing vergunningaanvraag                                                       20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>          De uitkomsten in de regio’s Nijmegen, Amsterdam en Rotterdam zullen wor-
      den vergeleken in een gemeenschappelijk eindrapport. Het wetenschappelijk nut
      wordt versterkt door de al op gang gekomen onderlinge afstemming (screenings-
      tests, informatiebrochure, correspondentie met deelnemers, database) te intensi-
      veren. De uitkomsten kunnen deels ook worden vergeleken met die van het
      screeningsproject in de regio Maastricht, dat oktober 2006 is begonnen.
2.4.2 Voor- en nadelen voor deelnemers
      Deelnemers kunnen voordeel hebben bij het onderzoek. Het is immers weten-
      schappelijk aangetoond dat met FOBT-screening de kans groter is dat darmkan-
      ker in een vroeger ziektestadium wordt vastgesteld, waardoor de behandeling
      minder zwaar hoeft te zijn en de kans op ernstige ziekte en sterfte door uitzaaiin-
      gen van darmkanker kleiner wordt. De eerder genoemde sterftevermindering met
      vijftien tot twintig procent gold voor de totale onderzoeksgroep die om de twee
      jaar screening kreeg aangeboden. Niet iedereen maakt gebruik van zo’n gelegen-
      heid. Onder degenen die dat wel elke twee jaar deden was de sterftevermindering
      ongeveer dertig procent.2,4,7 Met een immunochemische FOBT of sigmoïdosco-
      pie wordt een grotere gezondheidswinst verwacht.
          Tegenover deze voordelen staan nadelen. Het kan zijn dat de ziekte eerder
      wordt ontdekt dan het geval zou zijn geweest in een situatie zonder screening,
      zonder dat dit leidt tot langere overleving. Dat maakt de betrokken persoon
      alleen maar langer ziek. Een verwant risico is overdiagnose. Screenen leidt dan
      tot het stellen van de diagnose ‘darmkanker’, terwijl dat in een situatie zonder
      bevolkingsonderzoek niet zou zijn gebeurd, bijvoorbeeld omdat de betrokken
      persoon al zou zijn overleden aan iets anders voordat darmkanker aan het licht
      kwam.
          Een derde nadeel is dat de screeningsuitslag foutpositief kan zijn. Naar ver-
      wachting krijgt ongeveer twee procent van de deelnemers aan FOBT-screening
      met de standaardtest een positieve uitkomst, terwijl bij ongeveer de helft van hen
      geen sprake blijkt te zijn van voortgeschreden neoplasie. Dan is het ondergaan
      van colonoscopie na een positieve screeningsuitslag achteraf bezien onnodig, ter-
      wijl dit een vervelend onderzoek is met een (kleine) kans op ernstige verwikke-
      lingen, zoals een bloeding of perforatie. In het voorgenomen onderzoek zal de
      belasting voor de deelnemers geëvalueerd worden. In een apart project in
      Amsterdam wordt onderzocht in hoeverre er na een positieve screeningsuitslag
      kan worden volstaan met CT-colonografie (‘virtuele colonoscopie’), een minder
      belastend onderzoek dan conventionele (optische) colonoscopie.
      Toetsing vergunningaanvraag                                                         21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>          Van de deelnemers aan screening met sigmoïdoscopie wordt naar verwach-
      ting ruim 5 procent verwezen voor colonoscopie en wordt bij 0,3 procent darm-
      kanker vastgesteld.41 De mensen bij wie naar aanleiding van de screening een
      hoogrisico-adenoom wordt verwijderd, krijgen het advies zich periodiek te laten
      controleren met colonoscopie volgens de bestaande richtlijnen.41,43,88
          Bij endoscopie is er een (kleine) kans op ernstige verwikkelingen. Volgens de
      commissie is de kans dat bij screening met sigmoïdoscopie een scheurtje (perfo-
      ratie) van de darmwand ontstaat 2 tot 3 per 100 000.41,43,49,55,86,89-92 Mensen die
      een colonoscopie ondergaan wegens een positieve screeningsuitkomst (FOBT,
      sigmoïdoscopie) hebben een kans van 10 per 10 000 op perforatie en een kans
      van 14 per 10 000 op een bloeding die noodzaakt tot ziekenhuisop-
      name.41,43,49,86,93,94
          Tot slot bestaat bij screenen altijd de kans dat de ziekte niet wordt opgemerkt.
      Zo’n foutnegatieve uitslag kan ertoe leiden dat darmklachten gebagatelliseerd
      worden en dat de ziekte juist later wordt ontdekt. Onderzoek hiernaar is de com-
      missie echter niet bekend.
2.4.3 Kosten en effecten
      De uitkomsten van modelberekeningen wijzen op een gunstige verhouding tus-
      sen kosten en effecten van FOBT-screening.95,96 Uit gegevens van de Deense en
      Engelse trials zijn de kosten per gewonnen levensjaar van FOBT-screening met
      de Hemoccult-test eens per twee jaar berekend op 1600 pond sterling.75,96 Dit
      verhoudingscijfer is lager (gunstiger) dan dat van bevolkingsonderzoek naar
      borstkanker en veel lager dan dat van bevolkingsonderzoek naar baarmoeder-
      halskanker.
          Hoe de precieze verhouding tussen voor- en nadelen van FOBT-screening in
      Nederland ligt, is niet te zeggen zonder verder onderzoek en modelberekeningen
      met Nederlandse onderzoeksgegevens. Het voorgestelde haalbaarheidsonder-
      zoek kan hieraan bijdragen. Te verwachten is dat screenen met een immunoche-
      mische test of sigmoïdoscopie een nog gunstiger kosteneffectiviteitsverhouding
      heeft dan screenen met de standaardtest.51,97
2.4.4 Kwaliteitsborging
      Volgens verschillende onderzoeken kunnen endoscopisten aanzienlijk verschil-
      len in prestaties, ook als zij hetzelfde protocol volgen.98-100 Dit wordt niet ver-
      klaard door verschillen in klinische ervaring. Wel bleek dat ervaring met
      screening tot de beste prestaties leidde.100
      Toetsing vergunningaanvraag                                                          22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>           De kwaliteit hangt verder af van de organisatie van het bevolkingsonderzoek
      en de aansluiting ervan op de curatieve zorg. Als het vervolgonderzoek na een
      positieve screeningstest in elk willekeurig ziekenhuis kan worden uitgevoerd,
      bestaat het risico dat de winst door vroege opsporing tenietgedaan wordt door
      problemen bij het doorverwijzen of door het ontbreken van voldoende ervaring
      en specifieke bijscholing bij de betrokken medisch specialisten.12,101
           Om dit risico te vermijden heeft bijvoorbeeld bij het bevolkingsonderzoek
      naar borstkanker in Engeland, Finland en Zweden het vervolgonderzoek plaats
      binnen de screeningsorganisatie, in assessment centres. Een andere optie is het
      vormen van een netwerk van ‘mammaklinieken’, naar Amerikaans voorbeeld, in
      daarvoor geschikte ziekenhuizen. Daar kunnen alle vrouwen, binnen of buiten
      het kader van bevolkingsonderzoek, terecht voor state of the art-diagnostiek en
      behandeling.101,102 Gespecialiseerde centra kunnen winst leveren in termen van
      overleving, toegankelijkheid van specifieke diagnostische technieken, wachttijd
      en tevredenheid.103-106
           Het projectvoorstel voorziet in kwaliteitsborging voor de uitvoering van de
      screening. Sigmoïdoscopie en vervolgonderzoek hebben plaats in een speciaal
      centrum. De commissie onderstreept het belang hiervan en gaat ervan uit dat het
      beoogde project bijdraagt aan de uitwerking van een landelijk systeem voor kwa-
      liteitsborging.
2.4.5 Conclusie
      De commissie vindt het risico en de belasting voor de deelnemers aanvaardbaar,
      gelet op het wetenschappelijk belang van het haalbaarheidsonderzoek, de kwali-
      teitsborging en de mogelijke voordelen voor de deelnemers zelf.
2.5   Belang van de volksgezondheid
      In hoofdstuk 1 stelde de commissie vast dat het in de aanvraag beschreven pro-
      ject een combinatie betreft van wetenschappelijk onderzoek en vergunningplich-
      tig bevolkingsonderzoek. Voor deze combinatie geldt dat vergunning kan worden
      geweigerd als het belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek ‘niet
      vordert’.
           Van deze omstandigheid is naar het oordeel van de commissie geen sprake.
      Het project is gericht op een serieus volksgezondheidsprobleem.
      Toetsing vergunningaanvraag                                                      23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Conclusie
          In dit advies beoordeelt de Commissie WBO een vergunningaanvraag van het
          Universitair Medisch Centrum St Radboud te Nijmegen voor een onderzoek naar
          de haalbaarheid van bevolkingsonderzoek naar darmkanker. In het project wor-
          den, zo is het plan, 12 500 personen tussen 50 en 75 jaar in de regio Nijmegen
          uitgenodigd voor screening.
              Het voorgestelde haalbaarheidsonderzoek heeft een experimentele opzet op
          basis van randomisatie. Er worden drie screeningsvarianten vergeleken: sigmoï-
          doscopie en twee vormen van screening op onzichtbare sporen bloed in de ont-
          lasting met een fecal-occult-blood test: de zogenoemde FOBT-screening.
              De commissie stelt vast dat het in de aanvraag beschreven project een combi-
          natie betreft van wetenschappelijk onderzoek en vergunningplichtig bevolkings-
          onderzoek. Zij vindt dat voldaan wordt aan de wettelijke eisen van
          ‘wetenschappelijke deugdelijkheid’ en ‘overeenstemming met wettelijke regels
          voor medisch handelen’, mits de brochure voor de deelnemers tegemoetkomt aan
          de opmerkingen van de commissie in praragraaf 2.3.1.
              Gezien de door haar uitgevoerde toetsing aan redelijkheidseisen vindt de
          commissie het aanvaardbaar dat het voorgestelde project berust op prerandomi-
          satie.
              Tot slot vindt de commissie dat het potentiële nut van het project zich gunstig
          verhoudt tot de risico’s en bezwaren voor de deelnemers en dat wordt voldaan
          aan de wettelijke eis van ‘het belang van de volksgezondheid.’
          Conclusie                                                                           24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>Op grond van deze toetsing stelt de commissie de minister voor de gevraagde
vergunning te verlenen, op voorwaarde dat de brochure voor deelnemers tege-
moetkomt aan de opmerkingen van de commissie in 2.3.1.
De commissie gaat ervan uit dat voldaan wordt aan de subsidievoorwaarden van
samenwerking en afstemming met het haalbaarheidsonderzoek in Groot-Rijn-
mond en Maastricht. Zij gaat er verder van uit dat in het onderzoek naar de opti-
male grenswaarde voor een positieve uitslag van OC-Sensor gebruikelijke
technieken, zoals ROC-analyse, gebruikt zullen worden.
Conclusie                                                                         25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>  Literatuur
1 Signaleringscommissie Kanker. Vroege opsporing van dikkedarmkanker. Minder sterfte door
  bevolkingsonderzoek. Amsterdam: KWF Kankerbestrijding; 2004.
2 Faivre J, Dancourt V, Lejeune C, Tazi MA, Lamour J, Gerard D e.a. Reduction in colorectal cancer
  mortality by fecal occult blood screening in a French controlled study. Gastroenterology 2004; 126
  (7): 1674-1680.
3 Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MH, Moss SM, Amar SS, Balfour TW e.a. Randomised
  controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996; 348 (9040):
  1472-1477.
4 Jørgensen OD, Kronborg O, Fenger C. A randomised study of screening for colorectal cancer using
  faecal occult blood testing: results after 13 years and seven biennial screening rounds. Gut 2002; 50
  (1): 29-32.
5 Kronborg O, Fenger C, Olsen J, Jørgensen OD, Sondergaard O. Randomised study of screening for
  colorectal cancer with faecal-occult-blood test. Lancet 1996; 348 (9040): 1467-1471.
6 Mandel JS, Church TR, Ederer F, Bond JH. Colorectal cancer mortality: effectiveness of biennial
  screening for fecal occult blood. J Natl Cancer Inst 1999; 91 (5): 434-437.
7 Scholefield JH, Moss S, Sufi F, Mangham CM, Hardcastle JD. Effect of faecal occult blood screening
  on mortality from colorectal cancer: results from a randomised controlled trial. Gut 2002; 50 (6):
  840-844.
8 Hakama M, Hoff G, Kronborg O, Pahlman L. Screening for colorectal cancer. Acta Oncol 2005; 44
  (5): 425-439.
9 The UK CRC Screening Pilot Evaluation Team. Evaluation of the UK Colorectal Cancer Screening
  Pilot. Edinburgh: Department of Community Health Sciences, University of Edinburgh; 2003.
  Literatuur                                                                                            26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>10 Bowel Cancer Screening Pilot Monitoring and Evaluation Steering Committee. Final evaluation
   report. Canberra: Department of Health and Ageing; 2005.
11 UK Colorectal Cancer Screening Pilot Group. Results of the first round of a demonstration pilot of
   screening for colorectal cancer in the United Kingdom. BMJ 2004; 329 (7458): 133-135.
12 Steinmetz J, Spyckerelle Y, Gueguen R, Dupre C. Colorectal cancer screening in Health Examination
   Centers. Gastroenterol Clin Biol 2006; 30 (6-7): 832-837.
13 Ballegooijen van M. Screening op colorectaal kanker in Nederland: tijd om te starten. Rotterdam:
   Erasmus MC, Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg; 2003.
14 Visser de M, Ballegooijen van M, Bloemers SM, Deventer van SJ, Jansen JB, Jespersen J e.a. Report
   on the Dutch consensus development meeting for implementation and further development of
   population screening for colorectal cancer based on FOBT. Cell Oncol 2005; 27 (1): 17-29.
15 Anonymous. Screening for bowel cancer starts in UK. BMJ 2006; 332: 990.
16 Malila N, Anttila A, Hakama M. Colorectal cancer screening in Finland: details of the national
   screening programme implemented in Autumn 2004. J Med Screen 2005; 12 (1): 28-32.
17 Salkeld GP, Young JM, Solomon MJ. Consumer choice and the National Bowel Cancer Screening
   Program. The opportunity for informed choice in screening is limited. Med J Aust 2006; 184 (11):
   541-542.
18 Nadere standpuntbepaling bevolkingsonderzoek darmkanker. Brief dd 15 mei 2006 van de minister
   van VWS aan de voorzitter van de Tweede Kamer.
19 Bevolkingsonderzoek darmkanker. Brief dd 22 augustus van de beleidsgroep Nationaal Programma
   Kankerbestrijding aan de Directeur-Generaal Volksgezondheid van het Ministerie van VWS.
20 Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
   bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr 335, Den
   Haag: SDU Uitgeverij, 1996.
21 Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker. Den
   Haag: Gezondheidsraad; 2005: 2005/03WBO.
22 Launoy GD, Bertrand HJ, Berchi C, Talbourdet VY, Guizard AV, Bouvier VM e.a. Evaluation of an
   immunochemical fecal occult blood test with automated reading in screening for colorectal cancer in
   a general average-risk population. Int J Cancer 2005; 115 (3): 493-496.
23 Morikawa T, Kato J, Yamaji Y, Wada R, Mitsushima T, Shiratori Y. A comparison of the
   immunochemical fecal occult blood test and total colonoscopy in the asymptomatic population.
   Gastroenterology 2005; 129 (2): 422-428.
24 Saito H. Screening for colorectal cancer: current status in Japan. Dis Colon Rectum 2000; 43 (10
   Suppl): S78-S84.
25 Young G.P, St John DJ, Cole SR, Bielecki BE, Pizzey C, Sinatra MA e.a. Prescreening evaluation of a
   brush-based faecal immunochemical test for haemoglobin. J Med Screen 2003; 10 (3): 123-128.
26 Smith A, Young G.P, Cole S.R, Bampton P. Comparison of a brush-sampling fecal immunochemical
   test for hemoglobin with a sensitive guaiac-based fecal occult blood test in detection of colorectal
   neoplasia. Cancer 2006; 107 (9): 2152-2159.
   Literatuur                                                                                           27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>27 Guittet L, Bouvier V, Mariotte N, Vallee JP, Arsene D, Boutreux S e.a. Comparison of a guaiac-based
   and an immunochemical fecal occult blood test in screening for colorectal cancer in a general
   average-risk population. Gut 2006.
28 Zappa M, Castiglione G, Paci E, Grazzini G, Rubeca T, Turco P e.a. Measuring interval cancers in
   population-based screening using different assays of fecal occult blood testing: the District of
   Florence experience. Int J Cancer 2001; 92 (1): 151-154.
29 Segnan N, Senore C, Andreoni B, Arrigoni A, Bisanti L, Cardelli A e.a. Randomized trial of different
   screening strategies for colorectal cancer: patient response and detection rates. J Natl Cancer Inst
   2005; 97 (5): 347-357.
30 Federici A, Giorgi RP, Borgia P, Bartolozzi F, Farchi S, Gausticchi G. The immunochemical faecal
   occult blood test leads to higher compliance than the guaiac for colorectal cancer screening
   programmes: a cluster randomized controlled trial. J Med Screen 2005; 12 (2): 83-88.
31 Castiglione G, Zappa M, Grazzini G, Rubeca T, Turco P, Sani C e.a. Screening for colorectal cancer
   by faecal occult blood test: comparison of immunochemical tests. J Med Screen 2000; 7 (1): 35-37.
32 Castiglione G, Grazzini G, Miccinesi G, Rubeca T, Sani C, Turco P e.a. Basic variables at different
   positivity thresholds of a quantitative immunochemical test for faecal occult blood. J Med Screen
   2002; 9 (3): 99-103.
33 Cheng TI, Wong JM, Hong CF, Cheng SH, Cheng TJ, Shieh MJ e.a. Colorectal cancer screening in
   asymptomaic adults: comparison of colonoscopy, sigmoidoscopy and fecal occult blood tests. J
   Formos Med Assoc 2002; 101 (10): 685-690.
34 Crotta S, Castiglione G, Grazzini G, Valle F, Mosconi S, Rosset R. Feasibility study of colorectal
   cancer screening by immunochemical faecal occult blood testing: results in a northern Italian
   community. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16 (1): 33-37.
35 Fernandez JL, Gallegos M, Brochero A, Arevalo C, Piccioni H, Gutierrez GH. [Screening for
   colorectal cancer with an immunological fecal occult blood test]. Acta Gastroenterol Latinoam 1999;
   29 (2): 73-78.
36 Itoh M, Takahashi K, Nishida H, Sakagami K, Okubo T. Estimation of the optimal cut off point in a
   new immunological faecal occult blood test in a corporate colorectal cancer screening programme. J
   Med Screen 1996; 3 (2): 66-71.
37 Nakama H, Zhang B, Zhang X, Fukazawa K. Age-related cancer detection rate and costs for one
   cancer detected in one screening by immunochemical fecal occult blood test. Dis Colon Rectum
   2001; 44 (11): 1696-1699.
38 Vilkin A, Rozen P, Levi Z, Waked A, Maoz E, Birkenfeld S e.a. Performance characteristics and
   evaluation of an automated-developed and quantitative, immunochemical, fecal occult blood
   screening test. Am J Gastroenterol 2005; 100 (11): 2519-2525.
39 Yoshinaga M, Motomura S, Takeda H, Yanagisawa Z, Ikeda K. Evaluation of the sensitivity of an
   immunochemical fecal occult blood test for colorectal neoplasia. Am J Gastroenterol 1995; 90 (7):
   1076-1079.
   Literatuur                                                                                           28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>40 Nakajima M, Saito H, Soma Y, Sobue T, Tanaka M, Munakata A. Prevention of advanced colorectal
   cancer by screening using the immunochemical faecal occult blood test: a case-control study. Br J
   Cancer 2003; 89 (1): 23-28.
41 UK Flexible Sigmoidoscopy Screening Trial Investigators. Single flexible sigmoidoscopy screening
   to prevent colorectal cancer: baseline findings of a UK multicentre randomised trial. Lancet 2002;
   359 (9314): 1291-1300.
42 Senore C, Segnan N, Bonelli L, Sciallero S, Pennazio M, Angioli D e.a. Predicting proximal
   advanced neoplasms at screening sigmoidoscopy. Dis Colon Rectum 2004; 47 (8): 1331-1340.
43 Segnan N, Senore C, Andreoni B, Aste H, Bonelli L, Crosta C e.a. Baseline findings of the Italian
   multicenter randomized controlled trial of "once-only sigmoidoscopy"--SCORE. J Natl Cancer Inst
   2002; 94 (23): 1763-1772.
44 Weissfeld JL, Schoen RE, Pinsky PF, Bresalier RS, Church T, Yurgalevitch S e.a. Flexible
   sigmoidoscopy in the PLCO cancer screening trial: results from the baseline screening examination
   of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97 (13): 989-997.
45 Collett JA, Olynyk JK, Platell CF. Flexible sigmoidoscopy screening for colorectal cancer in
   average-risk people: update of a community-based project. Med J Aust 2000; 173 (9): 463-466.
46 Brevinge H, Lindholm E, Buntzen S, Kewenter J. Screening for colorectal neoplasia with faecal
   occult blood testing compared with flexible sigmoidoscopy directly in a 55-56 years' old population.
   Int J Colorectal Dis 1997; 12 (5): 291-295.
47 Bleiberg H, Autier P, Huet F, Schrauwen AM, Staquet E, Delaunoit T e.a. Colorectal cancer (CRC)
   screening using sigmoidoscopy followed by colonoscopy: a feasibility and efficacy study on a cancer
   institute based population. Ann Oncol 2006; 17 (8): 1328-1332.
48 Wu X, Chen VW, Martin J, Roffers S, Groves FD, Correa CN e.a. Subsite-specific colorectal cancer
   incidence rates and stage distributions among Asians and Pacific Islanders in the United States, 1995
   to 1999. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13 (7): 1215-1222.
49 Hoff G, Sauar J, Vatn MH, Larsen S, Langmark F, Moen IE e.a. Polypectomy of adenomas in the
   prevention of colorectal cancer: 10 years' follow-up of the Telemark Polyp Study I. A prospective,
   controlled population study. Scand J Gastroenterol 1996; 31 (10): 1006-1010.
50 Lieberman DA, Weiss DG. One-time screening for colorectal cancer with combined fecal occult-
   blood testing and examination of the distal colon. N Engl J Med 2001; 345 (8): 555-560.
51 Loeve F, Brown ML, Boer R, van Ballegooijen M, van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Endoscopic
   colorectal cancer screening: a cost-saving analysis. J Natl Cancer Inst 2000; 92 (7): 557-563.
52 Muller AD, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexible endoscopy and polypectomy.
   A case-control study of 32,702 veterans. Ann Intern Med 1995; 123 (12): 904-910.
53 Newcomb PA, Storer BE, Morimoto LM, Templeton A, Potter JD. Long-term efficacy of
   sigmoidoscopy in the reduction of colorectal cancer incidence. J Natl Cancer Inst 2003; 95 (8): 622-
   625.
54 Selby JV, Friedman GD, Quesenberry CP, Jr., Weiss NS. A case-control study of screening
   sigmoidoscopy and mortality from colorectal cancer. N Engl J Med 1992; 326 (10): 653-657.
   Literatuur                                                                                            29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>55 Thiis-Evensen E, Hoff GS, Sauar J, Langmark F, Majak BM, Vatn MH. Population-based
   surveillance by colonoscopy: effect on the incidence of colorectal cancer. Telemark Polyp Study I.
   Scand J Gastroenterol 1999; 34 (4): 414-420.
56 Cotterchio M, Manno M, Klar N, McLaughlin ., Gallinger S. Colorectal screening is associated with
   reduced colorectal cancer risk: a case-control study within the population-based Ontario Familial
   Colorectal Cancer Registry. Cancer Causes Control 2005; 16 (7): 865-875.
57 Brenner H, Arndt V, Stegmaier C, Ziegler H, Sturmer T. Reduction of clinically manifest colorectal
   cancer by endoscopic screening: empirical evaluation and comparison of screening at various ages.
   Eur J Cancer Prev 2005; 14 (3): 231-237.
59 The Multicentre Australian Colorectal-neoplasia Screening (MACS) Group. A comparison of
   colorectal neoplasia screening tests: a multicentre community-based study of the impact of consumer
   choice. Med J Aust 2006; 184 (11): 546-550.
60 Courtier R, Casamitjana M, Macia F, Panades A, Castells X, Gil MJ e.a. Participation in a colorectal
   cancer screening programme: influence of the method of contacting the target population. Eur J
   Cancer Prev 2002; 11 (3): 209-213.
61 Collins JF, Lieberman DA, Durbin TE, Weiss DG. Accuracy of screening for fecal occult blood on a
   single stool sample obtained by digital rectal examination: a comparison with recommended
   sampling practice. Ann Intern Med 2005; 142 (2): 81-85.
62 Souques M, Zummer K. [The Hemoccult II test: results of 16 years of screening tests at the Tumor
   Prevention Service of the City of Paris]. Presse Med 2000; 29 (18): 983-986.
63 Tazi MA, Faivre J, Dassonville F, Lamour J, Milan C, Durand G. Participation in faecal occult blood
   screening for colorectal cancer in a well defined French population: results of five screening rounds
   from 1988 to 1996. J Med Screen 1997; 4 (3): 147-151.
64 Cole SR, Young GP, Esterman A, Cadd B, Morcom J. A randomised trial of the impact of new faecal
   haemoglobin test technologies on population participation in screening for colorectal cancer. J Med
   Screen 2003; 10 (3): 117-122.
65 Corbett M, Chambers SL, Shadbolt B, Hillman LC, Taupin D. Colonoscopy screening for colorectal
   cancer: the outcomes of two recruitment methods. Med J Aust 2004; 181 (8): 423-427.
66 Palm I, Kant A. General practice-based call system for cervical cancer screening: Attendance rate,
   participation of women with higher risk and quality assurance [Proefschrift]. Nijmegen: Katholieke
   Universiteit Nijmegen; 1997.
67 Tacken MA, Braspenning JC, Hermens RP, Spreeuwenberg PM, van den Hoogen HJ, de Bakker DH
   e.a. Uptake of cervical cancer screening in The Netherlands is mainly influenced by women's beliefs
   about the screening and by the inviting organization. Eur J Public Health 2006.
68 Pye G, Christie M, Chamberlain JO, Moss SM, Hardcastle JD. A comparison of methods for
   increasing compliance within a general practitioner based screening project for colorectal cancer and
   the effect on practitioner workload. J Epidemiol Community Health 1988; 42 (1): 66-71.
   Literatuur                                                                                            30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>69 Kremers SP, Mesters I, Pladdet IE, van den BB, Stockbrugger RW. Participation in a sigmoidoscopic
   colorectal cancer screening program: a pilot study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9 (10):
   1127-1130.
70 Verne JE, Aubrey R, Love SB, Talbot IC, Northover JM. Population based randomized study of
   uptake and yield of screening by flexible sigmoidoscopy compared with screening by faecal occult
   blood testing. BMJ 1998; 317 (7152): 182-185.
71 Platell CF, Philpott G, Olynyk JK. Flexible sigmoidoscopy screening for colorectal neoplasia in
   average-risk people: evaluation of a five-year rescreening interval. Med J Aust 2002; 176 (8): 371-
   373.
72 Nicholson FB, Korman MG. Acceptance of flexible sigmoidoscopy and colonoscopy for screening
   and surveillance in colorectal cancer prevention. J Med Screen 2005; 12 (2): 89-95.
73 Taylor T, Williamson S, Wardle J, Borrill J, Sutton S, Atkin W. Acceptability of flexible
   sigmoidoscopy screening in older adults in the United Kingdom. J Med Screen 2000; 7 (1): 38-45.
74 The guide to clinical preventive services 2005. Recommendations of the US Preventive Services
   Task Force. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2005.
75 Gyrd-Hansen D, Sogaard J, Kronborg O. Colorectal cancer screening: efficiency and effectiveness.
   Health Econ 1998; 7 (1): 9-20.
76 Stone CA, Carter RC, Vos T, John JS. Colorectal cancer screening in Australia: an economic
   evaluation of a potential biennial screening program using faecal occult blood tests. Aust N Z J
   Public Health 2004; 28 (3): 273-282.
77 Pignone M, Campbell MK, Carr C, Phillips C. Meta-analysis of dietary restriction during fecal occult
   blood testing. Eff Clin Pract 2001; 4 (4): 150-156.
78 Sinatra MA, St John DJ, Young GP. Interference of plant peroxidases with guaiac-based fecal occult
   blood tests is avoidable. Clin Chem 1999; 45 (1): 123-126.
79 Fletcher RH. Diet for fecal occult blood test screening: help or harm? Eff Clin Pract 2001; 4 (4): 180-
   182.
80 Cole SR, Young GP. Effect of dietary restriction on participation in faecal occult blood test screening
   for colorectal cancer. Med J Aust 2001; 175 (4): 195-198.
81 De rol van voeding bij het ontstaan van kanker. Amsterdam: KWF Kankerbestrijding; 2004.
82 Wet bevolkingsonderzoek: prenatale screening en risicoperceptie. Den Haag: Gezondheidsraad;
   1999: publicatie nr 1999/04WBO.
83 Verslag van een schriftelijk overleg. Tweede Kamer der Staten-Generaal, vergaderjaar 1999-2000.
   1999-2000, 26 800 XVI, nr 62. ‘s-Gravenhage: Sdu Uitgevers, 2006.
84 Informed consent en prerandomisatie. Verslag van een bij de Gezondheidsraad gevoerde discussie.
   Den Haag: Gezondheidsraad; 1999: publicatie nr A99/04.
85 Evaluatie Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. Tweede Kamer der Staten-
   Generaal, vergaderjaar 2006-2007, 29 963, nr.4. 2006. Den Haag: Sdu Uitgevers, 2006.
   Literatuur                                                                                              31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>86  Gondal G, Grotmol T, Hofstad B, Bretthauer M, Eide TJ, Hoff G. The Norwegian Colorectal Cancer
    Prevention (NORCCAP) screening study: baseline findings and implementations for clinical work-up
    in age groups 50-64 years. Scand J Gastroenterol 2003; 38 (6): 635-642.
88  Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Follow-up na poliepectomie. Utrecht: CBO;
    2002.
89  Levin TR, Conell C, Shapiro JA, Chazan SG, Nadel MR, Selby J.V. Complications of screening
    flexible sigmoidoscopy. Gastroenterology 2002; 123 (6): 1786-1792.
90  Maule WF. Screening for colorectal cancer by nurse endoscopists. N Engl J Med 1994; 330 (3): 183-
    187.
91  Wallace MB, Kemp JA, Meyer F, Horton K, Reffel A, Christiansen CL e.a. Screening for colorectal
    cancer with flexible sigmoidoscopy by nonphysician endoscopists. Am J Med 1999; 107 (3): 214-
    218.
92  Anderson ML, Pasha TM, Leighton JA. Endoscopic perforation of the colon: lessons from a 10-year
    study. Am J Gastroenterol 2000; 95 (12): 3418-3422.
93  Mandel JS, Bond JH, Church TR, Snover DC, Bradley GM, Schuman LM e.a. Reducing mortality
    from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. Minnesota Colon Cancer Control Study. N
    Engl J Med 1993; 328 (19): 1365-1371.
94  Robinson MH, Hardcastle JD, Moss SM, Amar SS, Chamberlain JO, Armitage NC e.a. The risks of
    screening: data from the Nottingham randomised controlled trial of faecal occult blood screening for
    colorectal cancer. Gut 1999; 45 (4): 588-592.
95  Pignone M, Saha S, Hoerger T, Mandelblatt J. Cost-effectiveness analyses of colorectal cancer
    screening: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;
    137 (2): 96-104.
96  Whynes DK. Cost-effectiveness of screening for colorectal cancer: evidence from the Nottingham
    faecal occult blood trial. J Med Screen 2004; 11 (1): 11-15.
97  Castiglione G, Zappa M, Grazzini G, Sani C, Mazzotta A, Mantellini P e.a. Cost analysis in a
    population based screening programme for colorectal cancer: comparison of immunochemical and
    guaiac faecal occult blood testing. J Med Screen 1997; 4 (3): 142-146.
98  Levin TR, Farraye FA, Schoen RE, Hoff G, Atkin W, Bond JH e.a. Quality in the technical
    performance of screening flexible sigmoidoscopy: recommendations of an international multi-society
    task group. Gut 2005; 54 (6): 807-813.
99  Pinsky PF, Schoen RE, Weissfeld JL, Kramer B, Hayes RB, Yokochi L. Variability in flexible
    sigmoidoscopy performance among examiners in a screening trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;
    3 (8): 792-797.
100 Atkin W, Rogers P, Cardwell C, Cook C, Cuzick J, Wardle J e.a. Wide variation in adenoma detection
    rates at screening flexible sigmoidoscopy. Gastroenterology 2004; 126 (5): 1247-1256.
101 Holland R. Met vroege ontdekking zijn wij er nog niet. Oratie. Nijmegen: KU Nijmegen; 2000.
102 Selby P, Gillis C, Haward R. Benefits from specialised cancer care. Lancet 1996; 348 (9023): 313-
    318.
    Literatuur                                                                                           32
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>103 Birkmeyer JD, Stukel TA, Siewers AE, Goodney PP, Wennberg DE, Lucas FL. Surgeon volume and
    operative mortality in the United States. N Engl J Med 2003; 349 (22): 2117-2127.
104 Gillis CR, Hole DJ. Survival outcome of care by specialist surgeons in breast cancer: a study of 3786
    patients in the west of Scotland. BMJ 1996; 312 (7024): 145-148.
105 Kingsmore D, Ssemwogerere A, Hole D, Gillis C. Specialisation and breast cancer survival in the
    screening era. Br J Cancer 2003; 88 (11): 1708-1712.
106 Kingsmore D, Hole D, Gillis C Why does specialist treatment of breast cancer improve survival? The
    role of surgical management. Br J Cancer 2004; 90 (10): 1920-1925.
    Literatuur                                                                                            33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>A De commissie
  Bijlage
               34
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De commissie
        •  prof. dr. H. Rigter, voorzitter
           hoogleraar afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg; Erasmus MC
           Rottterdam
        •  dr. E.M.A. Bleiker
           psycholoog; Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam
        •  dr. J.H. Dekker
           huisarts; Universitair Medisch Centrum Groningen
        •  prof. dr. J.J.M. van Delden
           hoogleraar medische ethiek; Universitair Medisch Centrum Utrecht
        •  prof. mr. dr. J.C.J. Dute
           hoogleraar gezondheidsrecht; Erasmus MC Rotterdam; Universiteit
           Maastricht
        •  prof. dr. L.P. ten Kate
           emeritus hoogleraar klinische genetica; VU medisch centrum, Amsterdam
        •  prof. dr. M.H. Prins
           hoogleraar klinische epidemiologie; Universiteit Maastricht
        •  dr. P.G. Reulings, adviseur
           Inspectie voor de Gezondheidszorg, Amsterdam
        •  prof. dr. F. Sturmans
           emeritus hoogleraar epidemiologie en gezondheidsbeleid; Erasmus MC
           Rotterdam
        De commissie                                                             35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>•  dr. P.M.M. Beemsterboer, secretaris
   Gezondheidsraad, Den Haag
•  W.A. van Veen, arts, secretaris
   Gezondheidsraad, Den Haag.
De commissie                           36
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>