<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad                                Vo o r z i t t e r
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Welzijn, Volksgezondheid en Sport
Onderwerp              : Aanbieding advies Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker
                         ERSPC-Rotterdam (3)
Uw kenmerk : PG/ZP 2 765 039
Ons kenmerk : U-728/WvV/tvdk/272-F10
Bijlagen               :1
Datum                  : 24 juli 2007
Meneer de minister,
Op 27 april 2007 vroeg u de Gezondheidsraad om advies over een vergunningaanvraag van
het Erasmus MC te Rotterdam. Dit op grond van de Wet op het bevolkingsonderzoek
(WBO). De aanvrager wil onderzoeken of een urinetest op een nieuwe tumormarker – pros-
taatkankerantigeen 3 (PCA3) – beter voldoet voor screening op prostaatkanker dan de
bestaande PSA-test. Deze screeningstrial is een aanvulling op het eerder vergunde onder-
zoek voor de European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer.
Hierbij ontvangt u het advies dat is opgesteld door de Commissie WBO van de Gezond-
heidsraad.
Hoogachtend,
prof. dr. J.A. Knottnerus
Bezoekadres                                                           Postadres
Parnassusplein 5                                                      Postbus 16052
2 5 11 V X D e n         Haag                                         2500 BB Den            Haag
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 6 4 0                                Te l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3
E - m a i l : w a . v a n . v e e n @ g r. n l                        w w w. g r. n l
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2007/03WBO, Den Haag, 24 juli 2007
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een onafhankelijk wetenschappelijk
adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de
stand der wetenschap ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volks-
gezondheid’ (art. 22 Gezondheidswet).
    De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening
& Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur &
Voedselkwaliteit. De raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het
gaat dan als regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang
kunnen zijn voor het overheidsbeleid.
    De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle
gevallen opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
            De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
            Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking
            tussen de leden van het netwerk.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3).
Den Haag: Gezondheidsraad, 2007; publicatienr. 2007/03WBO.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 978-90-5549-653-2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>    Inhoud
1   Inleiding 9
1.1 Screening op prostaatkanker 9
1.2 Vergunningaanvraag en toetsing aan de WBO 10
2   Projectvoorstel 13
2.1 Achtergrond 13
2.2 Voorgesteld project 15
3   Toetsing vergunningaanvraag 17
3.1 Wetenschappelijke deugdelijkheid 17
3.2 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen 18
3.3 Nut en risico 19
3.4 Belang van de volksgezondheid 21
4   Conclusie 23
    Literatuur 25
    Bijlage 29
A   De commissie 31
    Inhoud                                                         7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>8 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
1.1       Screening op prostaatkanker
          Dit advies betreft een verzoek om wetenschappelijk onderzoek te doen naar een
          nieuwe test voor screening op prostaatkanker. Deze screeningstrial is een aanvul-
          ling op het eerder vergunde Rotterdamse onderzoek voor de European Randomi-
          zed Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC).
              Prostaatkanker is in Nederland de meest voorkomende vorm van kanker bij
          mannen, met een aandeel van 21 procent in het totale aantal nieuwe gevallen. In
          2003 werd bij 7900 mannen prostaatkanker vastgesteld (www.ikc.nl). Jaarlijks
          sterven bijna 2400 aan deze ziekte (www.cbs.nl). De kosten van de zorg in 2003
          voor prostaatkanker in Nederland worden geraamd op 92 miljoen euro.1 Het
          natuurlijk beloop van prostaatkanker is grillig en niet goed te voorspellen. Veel
          mannen worden er oud mee en sterven aan iets anders. Anderen overlijden al
          korte tijd nadat de ziekte werd vastgesteld.
              In 1986 kwam een bloedtest op prostaatspecifiek antigeen (PSA) beschik-
          baar. PSA is een eiwit dat in het bloed wordt uitgescheiden door cellen van de
          prostaat. Als de PSA-concentratie verhoogd is kan dit wijzen op prostaatkanker.
          PSA is mondiaal geaccepteerd als tumormarker. Maar er kan ook iets anders
          schuilgaan achter een verhoogde PSA-waarde, zoals een goedaardige vergroting
          van de prostaat.
              Het is nog geen uitgemaakte zaak of vroege opsporing en behandeling sterfte
          en lijden aan prostaatkanker kan verminderen. Uitsluitsel wordt verwacht van
          Inleiding                                                                         9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>    twee gerandomiseerde trials die nog gaande zijn. De Prostate, Lung, Colorectal,
    and Ovarian (PLCO) trial van het National Cancer Institute in de Verenigde Sta-
    ten omvat 74 000 mannen van 55 tot 75 jaar van wie de helft jaarlijks screening
    met de PSA-test en een rectaal toucher krijgt aangeboden en de andere helft
    alleen de gebruikelijke gezondheidszorg krijgt. Begin 2005 werden bevindingen
    van de eerste screeningsronde gepubliceerd. Acht procent van de gescreende
    mannen had een PSA-waarde groter dan 4 nanogram per milliliter (ng/ml) en 7,5
    procent had voor prostaatkanker verdachte bevindingen bij rectaal toucher. Bij
    1,4 procent van de gescreende mannen werd prostaatkanker vastgesteld, meestal
    in een vroeg stadium (83 procent klinisch beperkt tot de prostaat). Het was nog te
    vroeg om een effect op sterfte te kunnen vaststellen.2
        De European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)
    wordt uitgevoerd in acht Europese landen en gecoördineerd vanuit Rotterdam.3,4
    ERSPC omvat bijna 200 000 mannen, voornamelijk in de leeftijd van 55 tot 70
    jaar. De mannen in de experimentele groep krijgen eens per vier jaar een PSA-
    test aangeboden. Bij een PSA-waarde van 3 ng/ml of hoger volgt een verwijsad-
    vies. In de meeste centra zijn twee of drie screeningsronden voltooid. De onder-
    zoekers verwachten dat ERSPC groot genoeg is om een gunstig effect van
    screenen op sterfte aan prostaatkanker aan te kunnen tonen.4 Behalve het effect
    van screenen op sterfte worden de gevolgen voor kwaliteit van leven onder-
    zocht.5,6 De uitkomsten van de trial worden verwacht tussen 2008 en 2010.
        Het is dus nog niet bekend of screening nut heeft. Nadelige effecten staan wel
    vast. Er is een aanzienlijke kans op foutpositieve resultaten. Bijna 20 procent van
    de ERSPC-deelnemers in Nederland had een verhoogde PSA-waarde maar bij
    slechts een op de vier van deze groep was er in de beslissende test (prostaatbiop-
    sie) inderdaad sprake van prostaatkanker. Dit betekent dat de PSA-test bij 15 pro-
    cent van alle deelnemers een foutpositieve uitslag had.7 De PSA-test heeft een
    grote gevoeligheid voor prostaatkanker, maar de specificiteit schiet kennelijk
    tekort. Screening leidt tot veel achteraf bezien nodeloos vervolgonderzoek.
1.2 Vergunningaanvraag en toetsing aan de WBO
    Op 27 april 2007 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
    advies over een vergunningaanvraag van het Erasmus Medisch Centrum in Rot-
    terdam. De aanvrager wil onderzoeken of een urinetest op een nieuwe tumormar-
    ker – PCA3 – beter voldoet voor screening op prostaatkanker dan de PSA-test.
    Zijn verwachting is dat de PCA3-test minder foutpositieve uitkomsten oplevert
    zonder dat dit de gevoeligheid voor prostaatkanker aantast.
10  Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>De Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) trad op 1 juli 1996 in werking.8 De
wet is bedoeld om mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die een
gevaar kunnen vormen voor de gezondheid, en voorziet daarom in een vergun-
ningstelsel. Dit betekent dat bepaalde categorieën bevolkingsonderzoek verbo-
den zijn zonder vergunning van de minister (artikel 3, eerste lid, WBO). De wet
verplicht de minister de Gezondheidsraad te horen, alvorens te beslissen over
vergunningverlening (artikel 6 en artikel 9, derde lid). Daartoe stelde de voorzit-
ter van de Gezondheidsraad de Commissie WBO in (bijlage A).
    De WBO is alleen van toepassing op ‘bevolkingsonderzoek’. Dit is in de wet
(artikel 1, onder c) gedefinieerd als:
Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevol-
king of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten
behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van
bepaalde risico-indicatoren.
De WBO heeft pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig bevolkingson-
derzoek. Vergunningplichtig is onder meer bevolkingsonderzoek naar kanker
(artikel 2, eerste lid, WBO). Een vergunning wordt geweigerd als:
• het onderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is
• het niet in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
• het te verwachten nut van het onderzoek niet opweegt tegen de risico’s voor
    de gezondheid van de te onderzoeken personen (artikel 7, eerste lid, WBO).
Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, geldt
bovendien dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksge-
zondheid een dergelijk onderzoek niet vordert (artikel 7, tweede lid, WBO).
Komt het beoogde project in aanmerking voor deze toetsing? De commissie oor-
deelt dat het project te typeren is als bevolkingsonderzoek in de zin van de WBO.
In de eerste plaats is er sprake van een ‘aanbod’ zoals bedoeld in artikel 1, onder
c. Het project behelst screening op prostaatkanker van mannen tussen 63 en 75
jaar. Bovendien gebeurt de screening ‘mede ten behoeve van de te onderzoeken
personen’, want de deelnemers krijgen onderzoeksresultaten en adviezen te
horen. Het bevolkingsonderzoek is vergunningplichtig, want het behelst scree-
ning op kanker.
    De volgende vraag is of dit vergunningplichtige bevolkingsonderzoek tevens
wetenschappelijk onderzoek is, zoals bedoeld in artikel 3, derde lid, WBO. Ook
dat is het geval.
Inleiding                                                                                          11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>12 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Projectvoorstel
2.1       Achtergrond
          Omdat de specificiteit van de PSA-test tekortschiet hebben tal van onderzoekers
          geprobeerd om de screening op prostaatkanker te verbeteren. Allereerst door aan
          PSA gerelateerde parameters te ontwikkelen: PSA-waarde gecorrigeerd voor
          leeftijd; stijgingssnelheid en verdubbelingstijd van de PSA-waarde, PSA-dicht-
          heid, PSA-fracties en -isomeren. Tot dusver zonder succes.9,10 Er wordt ook veel
          onderzoek gedaan naar andere tests gericht op eiwitten om de specificiteit te ver-
          beteren.11 Verder komen de laatste jaren markers op DNA- en RNA-niveau in
          beeld.12
              Het voorgestelde project heeft tot doel de prestaties te bestuderen van een test
          op prostaatkankerantigeen 3 (PCA3). Dit gen werd in 1999 voor het eerst
          beschreven door Nijmeegse onderzoekers, onder de naam DD3.13 PCA3 is sterk
          verhoogd in kwaadaardige cellen van de prostaat. Deze overexpressie bood de
          mogelijkheid een test op prostaatkanker te ontwikkelen. In meer dan 95 procent
          van de weefselmonsters – verkregen van patiënten bij wie de prostaat operatief
          verwijderd was – werd overexpressie van PCA3-messenger-RNA (mRNA) aan-
          getoond, terwijl PCA3-mRNA niet of nauwelijks tot expressie komt in normaal
          prostaatweefsel en goedaardige prostaatvergroting van dezelfde patiënt. Ook kon
          deze expressie niet aangetoond worden in andere vormen van kanker of monsters
          van gezonde organen.13
          Projectvoorstel                                                                      13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>        Tests op deze prostaatkanker-specifieke tumormarker zijn nog uitsluitend
   gedaan bij mannen die in aanmerking kwamen voor prostaatbiopsie, doorgaans
   wegens een verhoogde PSA-waarde (> 3 of 4 nanogram per milliliter). Bij deze
   biopsie wordt met een naald stukjes weefsel van de prostaat genomen. Met de
   bevindingen bij weefselonderzoek van de biopten als ‘gouden standaard’ voor de
   aanwezigheid van prostaatkanker komt de PCA3-test als accurater naar voren
   dan de PSA-test.12
        In een onderzoek van de Nijmeegse groep ondergingen 108 mannen die
   wegens een PSA > 3 ng/ml in aanmerking voor prostaatbiopsie kwamen, tevens
   een PCA3-test (zie tabel).
                            prostaatkanker         geen                  totaal
                            aanwezig               prostaatkanker
   PCA3-test pos            16                     14                     30
             neg             8                     70                     78
   totaal                   24                     84                    108
   Bij 24 van de 108 mannen werd prostaatkanker aangetoond in het biopt. In deze
   voorgeselecteerde populatie was de (relatieve) gevoeligheid van de PCA3-test 67
   procent (16/24), de (relatieve) specificiteit 83 procent (70/84) en de voorspel-
   lende waarde van een negatieve PCA3-test 90 procent (70/78). Andere, grotere
   valideringsstudies gaven ongeveer dezelfde uitkomsten.14-19
        De beschikbaarheid van de PCA3-test opent de mogelijkheid om het aantal
   biopsieën te verkleinen. Bij ongeveer 75 procent van de mannen met een ver-
   hoogde PSA-waarde die biopsie ondergaan wordt er géén prostaatkanker vastge-
   steld. Dit percentage achteraf bezien overbodige biopsieën zou kunnen worden
   teruggebracht tot ongeveer 15 via getrapte screening: door na een verhoogde
   PSA-waarde eerst de urinetest (PCA3) te doen en alleen biopsie te adviseren als
   ook de urinetest positief is. Behalve als achter-de-handtest zou de PCA3-bepa-
   ling als zelfstandige test toegepast kunnen worden. De precieze toepassingsmo-
   gelijkheden zijn echter nog niet verder onderzocht. Daarbij moet ook de vraag
   betrokken worden welk type prostaatkanker ‘gemist’ wordt met de urinetest. Tot
   op heden is er nog niets beschreven over de waarde van de PCA3-score als scree-
   ningstest.
        Voor het bepalen van PCA3 dient men de eerste urine na een prostaatmassage
   af te nemen. Deze ‘massage’ bestond eerst uit een uitgebreid rectaal toucher. De
   bepaling gebeurde in het bezinksel verkregen na het centrifugeren van de urine.
   De test is nu zo verbeterd dat volstaan kan worden met driemaal licht ‘aanraken’
   van de prostaat. Verder is centrifugeren niet meer nodig en is er een geautomati-
14 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>    seerde laboratoriumbepaling ontwikkeld.14 De PCA3-score is een verhoudings-
    cijfer voor het aantal PCA3-mRNA-kopieën ten opzichte van het aantal PSA-
    mRNA-kopieën vermenigvuldigd met duizend.
2.2 Voorgesteld project
    Het project heeft tot doel PCA3 te valideren als zelfstandige screeningstest in de
    algemene bevolking en aanbevelingen te doen voor aanpassing van de scree-
    ningsstrategie. De onderzoeksvraag is of bij screening op prostaatkanker de
    PCA3-test beter presteert dan de PSA-test in termen van detectiecijfer (het aantal
    gevallen van prostaatkanker dat per duizend gescreende mannen wordt opge-
    spoord), voorspellende waarden, relatieve sensitiviteit, relatieve specificiteit, en
    parameters voor tumoruitbreiding (pTNM-stadium) en agressiviteit van de ont-
    dekte tumoren (zoals Gleason-patroon, Gleason-score, MD Anderson graad,
    exacte locatie van het positieve biopt). De grenswaarden voor een positieve test
    zijn respectievelijk een score >10 en een waarde van 3 ng/ml. Het project is een
    aanvulling op de lopende Europese screeningstrial ERSPC. Voor het project wor-
    den 1650 deelnemers aan de derde en vierde screeningsronde van ERSPC in Rot-
    terdam en omgeving uitgenodigd. Zij hebben een leeftijd tussen de 63 en 74 jaar.
    De mannen die meedoen aan het voorgestelde project krijgen allen zowel een
    PSA-test als de nieuwe, geautomatiseerde urinetest. Als de PSA- of de PCA3-
    test positief is, wordt biopsie geadviseerd. Op basis van het totale aantal gevallen
    van prostaatkanker, opgespoord met ofwel de PSA-test ofwel de PCA3-test,
    wordt de relatieve sensitiviteit van de tests berekend. De PCA3-scores worden in
    Nijmegen bepaald.
    Projectvoorstel                                                                      15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>16 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Toetsing vergunningaanvraag
3.1       Wetenschappelijke deugdelijkheid
          Als een screeningstest weinig specifiek is, kan men overwegen de grenswaarde
          voor een positieve testuitkomst te verhogen om het aantal foutpositieve uitkom-
          sten te verkleinen. De aanvrager heeft hier niet toe besloten. De commissie heeft
          daar begrip voor. Een grotere specificiteit betekent onvermijdelijk een geringere
          sensitiviteit. De screening is erop gericht om sterfte en lijden aan prostaatkanker
          te verminderen. Dit heeft alleen kans van slagen als die gevallen van prostaatkan-
          ker ontdekt worden die nog goed te behandelen zijn, maar die zònder screening
          wel tot ziekte en sterfte zouden hebben geleid. Welke prostaatkankers precies
          ‘klinisch relevant’ zijn, is nog niet goed bekend. Wel is gebleken dat prostaatkan-
          ker vaker tot de prostaat beperkt is en goed behandelbaar, naarmate de PSA-
          waarde bij screening lager is, zonder dat dit leidt tot frequentere opsporing van
          ‘onschuldige’ prostaatkanker (slapend, indolent, minimal cancer) dan bij een
          verhoogd PSA-gehalte.9,20-24 Dit zou betekenen dat verhoging van de grenswaarde
          juist het doel van screening ondermijnt.
              Het voorgestelde project roept bij de commissie weinig vragen op. Het heeft
          de opzet van een paired screen-positive design, waarbij elke deelnemer beide
          tests ondergaat. Omdat de accuraatheid van een test kan afhangen van de setting
          en de onderzoekspopulatie kunnen tests het zuiverst vergeleken worden bij toe-
          passing bij een en dezelfde persoon. Er kan dan ook met minder proefpersonen
          worden volstaan dan bij een experiment op basis van randomisatie.25 Randomisa-
          Toetsing vergunningaanvraag                                                         17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>    tie is niet nodig voor het beantwoorden van de onderzoeksvraag, mits er wordt
    voldaan aan de gangbare methodologische eisen voor onderzoek naar een diag-
    nostische test.26,27 Blijkens de aanvraag gebeurt dit. Zo zal de beoordeling van
    prostaatbiopten, de gouden standaard, ‘blind’ gebeuren, dus zonder te weten of
    de aanleiding voor prostaatbiopsie een verhoogde PSA-waarde was of een ver-
    hoogde PCA3-score.
         Het project duurt een jaar en is een transversaal (dwarsdoorsnede-)onder-
    zoek. Daarmee kunnen de relatieve sensitiviteit en relatieve specificiteit bere-
    kend worden maar niet de (absolute) sensitiviteit. Voor de laatstgenoemde
    testparameter zijn gegevens nodig over het aantal intervalkankers: gevallen van
    prostaatkanker die aan het licht komen na een negatieve screeningsuitkomst
    gedurende het screeningsinterval van vier jaar. Deze komen via koppeling met de
    kankerregistratie met een vertraging van een tot anderhalf jaar beschikbaar.
         De commissie vindt dat het in de aanvraag beschreven project voldoet aan de
    eis van ‘wetenschappelijke deugdelijkheid’.
3.2 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen
    Het vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid, WBO)
    heeft betrekking op regels die in diverse wetten te vinden zijn. De commissie
    concentreert zich op het Besluit bevolkingsonderzoek, dat eveneens van toepas-
    sing is op het beoogde project.28 Het besluit stelt concrete eisen ter bescherming
    van proefpersonen: de schriftelijke informatie moet onder meer betrekking heb-
    ben op het doel, de aard en de duur van het onderzoek. Deze informatie moet zo
    verstrekt worden dat redelijkerwijs zeker is dat de betrokkene deze heeft begre-
    pen. Het kunnen geven van weloverwogen toestemming vraagt verder om
    bedenktijd. Zonder schriftelijke toestemming is deelname aan wetenschappelijk
    onderzoek verboden.
         De informed consent-procedure, het informatieformulier en het toestem-
    mingsformulier geven de commissie geen aanleiding meer tot opmerkingen. Op
    haar voorstel heeft de aanvrager al enkele aanpassingen aangebracht. Ook overi-
    gens ziet de commissie geen wettelijke beletselen voor uitvoering van het onder-
    zoek zoals voorgesteld in de aanvraag. Volgens de commissie voldoet het project
    hiermee aan de eis van ‘overeenstemming met wettelijke regels voor medisch
    handelen’.
18  Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>3.3   Nut en risico
3.3.1 Wetenschappelijk nut
      Het voorgestelde project heeft primair tot doel het vergaren van nieuwe kennis
      over de doelmatigheid van screening op prostaatkanker. Als de lopende scree-
      ningstrials (ERSPC, PLCO) aantonen dat screening een doeltreffende benade-
      ring is om sterfte aan prostaatkanker te verminderen, is het van groot belang te
      weten of dit doelmatiger kan – met minder foutpositieve uitkomsten – dan met de
      huidige benadering. De schaal waarop nu al in en buiten Nederland wordt
      gescreend, vooruitlopend op de uitkomsten van de Europese en Amerikaanse
      trials, onderstreept de relevantie van het project.
3.3.2 Voor- en nadelen voor deelnemers
      Deelnemers kunnen geen voordeel van het onderzoek verwachten. Het is immers
      nog niet aangetoond dat met screening sterfte aan prostaatkanker verminderd
      wordt.
          Wél duidelijk is dat screening altijd nadelen heeft. Hieraan meedoen kan de
      kwaliteit van leven ongunstig beïnvloeden. Tijdelijk, door een ongunstige uitslag
      van de screening en door onbedoelde effecten van diagnostiek. Prostaatbiopsie
      kan leiden tot bloedverlies in urine of sperma, of tot koorts, maar zelden tot ern-
      stiger complicaties. Wegens de kans op bloedvergiftiging krijgen mannen die
      gebiopteerd worden preventief twee tabletten van een antibioticum.
          Uit het gekozen onderzoeksontwerp (het paired screen-positive design) vloeit
      voort dat alle deelnemers beide tests ondergaan en wanneer een van beide tests
      positief uitvalt, ook een prostaatbiopsie. Dit betekent dat een extra aantal biop-
      sieën wordt uitgevoerd: niet alleen volgens het ERSPC-protocol bij een ver-
      hoogde PSA-waarde, maar ook bij mannen met PCA3-score > 10 en een PSA-
      waarde < 3,0 ng/ml.
          Is er een ander onderzoeksontwerp waarbij dit bezwaar van extra biopsieën
      minder geldt? Het klassieke experiment op basis van randomisatie biedt geen
      soelaas volgens de aanvrager. De commissie is het daarmee eens. Zo’n gerando-
      miseerde trial verkleint voor de deelnemers wel de kans op een biopsie, maar
      niet het aantal mannen dat prostaatbiopsie zou moeten ondergaan. Verder is het
      aantal mannen dat in het kader van de Europese studie nog beschikbaar is voor
      het voorgestelde project beperkt, namelijk degenen die in aanmerking komen
      voor de derde en vierde screeningsronde. Randomisatie zou de omvang van de
      Toetsing vergunningaanvraag                                                         19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>   studiegroep zodanig verkleinen dat betrouwbare analyse moeilijk wordt. En tot
   slot zou een nieuw experiment op basis van randomisatie niet wenselijk zijn
   omdat dit het onderzoeksprotocol van de hoofdstudie verbreekt.
       Hoe groot het extra aantal biopsieën is (bij een PCA3-score > 10 en een PSA-
   waarde < 3,0 ng/ml), is niet bekend. Onderzoek naar de PCA3-test is tot dusver
   alleen bij mannen met een verhoogde PSA-waarde gedaan. Hierbij bleek de
   hoogte van de PCA3-score duidelijk samen te hangen met het vóórkomen van
   prostaatkanker.29 Deze samenhang met het vóórkomen van prostaatkanker geldt
   eveneens voor het PSA-niveau, ook bij niet-verhoogde PSA-waarden.2,17,30,31 Bij
   een verhoogde PSA heeft, afhankelijk van het afkappunt, 30 tot 70 procent ook
   een verhoogde PCA3-score.12,19 Bij een PSA-waarde < 3 ng/ml zal dit percentage
   aanzienlijk lager zijn. Hoeveel lager kan alleen uit onderzoek, zoals voorgesteld,
   blijken. Tegenover het nadeel voor deelnemers van extra biopsieën staat het
   potentiële voordeel dat juist bij lage PSA-waarden de kans groter is dat prostaat-
   kanker goed te behandelen is, met genezing als inzet.
   De verschillende therapieën voor prostaatkanker (operatie, bestraling) leiden bij
   een aanzienlijk deel van de mannen tot incontinentie, impotentie of darmproble-
   men.5,32 De kans op overbehandeling is niet te verwaarlozen en stijgt bij herhaalde
   screening. In de eerste en tweede screeningsronde van de ERSPC-Rotterdam
   bleek 32 respectievelijk 43 procent van de kankers die gevonden werden,
   ‘onschuldig’ te zijn.33 Zij veroorzaken vrijwel zeker gedurende tien jaar geen last.
   Er hoeft dan dus ook voorlopig niet geopereerd of bestraald te worden. Regelma-
   tige controle zou volstaan. Onderzocht wordt hoe nodeloze behandeling voorko-
   men kan worden door agressieve en niet-agressieve kankers beter te
   onderscheiden. Hiertoe is een formule ontwikkeld waarin de hoogte van de PSA-
   waarde, het volume van de prostaat en de hoeveelheid gezond weefsel in een
   biopt zijn verwerkt.34,35
       Een tweede nadeel is overdiagnose. Het aantal bekende prostaatkankerpa-
   tiënten stijgt sterk in landen waar gescreend wordt. In Nederland is de afgelopen
   vijftien jaar het aantal nieuwe gevallen per jaar bijna 50 procent gestegen, na cor-
   rectie voor veroudering en groei van de bevolking. Vooral gelokaliseerde pros-
   taatkanker wordt steeds vaker vastgesteld.36 Door screening wordt de diagnose
   ‘prostaatkanker’ eerder gesteld dan in een situatie zónder screening.36,37 Als
   screening de diagnose vervroegt maar het leven niet verlengt, is men alleen maar
   langer bekend met de ziekte. De lengte van deze zogenoemde lead time hangt af
   van de leeftijd en bedraagt ruim twaalf jaar voor een man van 55 jaar bij eenma-
   lige screening. Frequente herhaling van de test vergroot de lead time nog verder.
   Jaarlijks screenen is niet zinvol. ERSPC heeft uitgewezen dat het niet nodig is
20 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>      om vaker dan eens per vier jaar te screenen.37,38 Mannen met een lage PSA-
      waarde (< 1 ng/ml) zouden gedurende acht jaar niet gescreend hoeven te worden.
          Met de PCA3-test worden minder gevallen van prostaatkanker opgespoord
      dan met PSA, althans bij PSA-waarden van 3 ng/ml of hoger. In dit traject was de
      relatieve gevoeligheid ongeveer 70 procent bij mannen die waren verwezen voor
      biopsie.14-19 Als de ‘gemiste’ kankers de minder agressieve tumoren zijn, vermin-
      dert dit de kans op overdiagnose.12 Het voorgestelde project kan hierover meer
      informatie verschaffen. Dit geldt ook voor de vraag hoe gevoelig de PCA3-test is
      bij PSA-waarden < 3 ng/ml.
3.3.3 Conclusie
      De commissie vindt het risico en de belasting voor de deelnemers aanvaardbaar,
      gelet op het wetenschappelijk belang van het voorgestelde project.
3.4   Belang van de volksgezondheid
      In hoofdstuk 1 stelde de commissie vast dat het in de aanvraag beschreven pro-
      ject een combinatie betreft van wetenschappelijk onderzoek en vergunningplich-
      tig bevolkingsonderzoek. Voor deze combinatie geldt dat vergunning kan worden
      geweigerd als het belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek ‘niet
      vordert’.
          Van deze omstandigheid is naar het oordeel van de commissie geen sprake.
      Het project is gericht op een serieus volksgezondheidsprobleem.
      Toetsing vergunningaanvraag                                                       21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>22 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Conclusie
          In dit advies aan de minister van VWS heeft de Gezondheidsraad in het kader
          van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) een vergunningaanvraag beoor-
          deeld van het Erasmus MC te Rotterdam. Het betreft een aanvullend onderzoek
          naar vroege opsporing van prostaatkanker onder 1650 Rotterdamse deelnemers
          aan de European Randomized study of Screening for Prostate Cancer. In dit aan-
          vullende onderzoek wordt de diagnostische waarde van een nieuwe (urine)test op
          de tumormarker PCA3 vergeleken met de bestaande PSA-test.
              De commissie stelt vast dat het in de aanvraag beschreven project een combi-
          natie is van vergunningplichtig bevolkingsonderzoek en wetenschappelijk onder-
          zoek. Zij oordeelt dat het project voldoet aan de wettelijke eisen van
          ‘wetenschappelijke deugdelijkheid’ en ‘overeenstemming met wettelijke regels
          voor medisch handelen’. De commissie vindt het risico en de belasting voor de
          deelnemers aanvaardbaar, gelet op het wetenschappelijk belang van het voorge-
          stelde project. De eis van ‘het belang van de volksgezondheid’ staat vergunning-
          verlening niet in de weg.
              De commissie stelt de minister dan ook voor de gevraagde vergunning te ver-
          lenen.
          Conclusie                                                                        23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>24 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>  Literatuur
1 Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Slobbe LCJ, Kommer GJ, Smit JM, Groen J,
  Meerding WJ, Polder JJ. Kosten van Ziekten in Nederland 2003. Zorg voor euro's - 1. RIVM; 2006:
  270751010.
2 Andriole GL, Levin DL, Crawford ED, Gelmann EP, Pinsky PF, Chia D e.a. Prostate cancer
  screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial: findings
  from the initial screening round of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97(6): 433-438.
3 Koning de HJ, Auvinen A, Berenguer SA, Calais da S, Ciatto S, Denis L e.a. Large-scale randomized
  prostate cancer screening trials: program performances in the European Randomized Screening for
  Prostate Cancer trial and the Prostate, Lung, Colorectal and Ovary cancer trial. Int J Cancer 2002;
  97(2): 237-244.
4 Koning de HJ, Liem MK, Baan CA, Boer R, Schroder FH, Alexander FE. Prostate cancer mortality
  reduction by screening: power and time frame with complete enrollment in the European
  Randomised Screening for Prostate Cancer (ERSPC) trial. Int J Cancer 2002; 98(2): 268-273.
5 Korfage IJ, Essink-Bot ML, Borsboom GJ, Madalinska JB, Kirkels WJ, Habbema JD e.a. Five-year
  follow-up of health-related quality of life after primary treatment of localized prostate cancer. Int J
  Cancer 2005; 116(2): 291-296.
6 Korfage IJ, de Koning HJ, Roobol M, Schröder FH, Essink-Bot ML. Prostate cancer diagnosis: The
  impact on patients' mental health. Eur J Cancer 2005;
7 Schroder FH, Roobol-Bouts M, Vis AN, van der KT, Kranse R. Prostate-specific antigen-based early
  detection of prostate cancer--validation of screening without rectal examination. Urology 2001;
  57(1): 83-90.
  Literatuur                                                                                              25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>8  . Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
   bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr 335, Den
   Haag: SDU Uitgeverij.
9  Raaijmakers R, Blijenberg BG, Finlay JA, Rittenhouse HG, Wildhagen MF, Roobol MJ e.a. Prostate
   cancer detection in the prostate specific antigen range of 2.0 to 3.9 ng/ml: value of percent free
   prostate specific antigen on tumor detection and tumor aggressiveness. J Urol 2004; 171(6 Pt 1):
   2245-2249.
10 Schenk-Braat EAM, Bangma GH. De zoektocht naar betere markers voor prostaatkanker dan
   prostaatspecifiek antigeen. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 1286-1290.
11 van Gils MP, Stenman UH, Schalken JA, Schroder FH, Luider TM, Lilja H e.a. Innovations in serum
   and urine markers in prostate cancer current European research in the P-Mark project. Eur Urol 2005;
   48(6): 1031-1041.
12 Hessels D, Mulders PFA, Karthaus HFM, Witjes JA, Schalken JA. De rol van PCA3DD3 in de
   diagnostiek van prostaatkanker. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneeskd 2005; 30(1): 32-37.
13 Bussemakers MJ, van BA, Verhaegh GW, Smit FP, Karthaus HF, Schalken JA e.a. DD3: a new
   prostate-specific gene, highly overexpressed in prostate cancer. Cancer Res 1999; 59(23): 5975-5979.
14 Groskopf J, Aubin SM, Deras IL, Blase A, Bodrug S, Clark C e.a. APTIMA PCA3 molecular urine
   test: development of a method to aid in the diagnosis of prostate cancer. Clin Chem 2006; 52(6):
   1089-1095.
15 van Gils MP, Hessels D, van HO, Jannink SA, Peelen WP, Hanssen SL e.a. The time-resolved
   fluorescence-based PCA3 test on urinary sediments after digital rectal examination; a Dutch
   multicenter validation of the diagnostic performance. Clin Cancer Res 2007; 13(3): 939-943.
16 Marks LS, Fradet Y, Deras IL, Blase A, Mathis J, Aubin SM e.a. PCA3 molecular urine assay for
   prostate cancer in men undergoing repeat biopsy. Urology 2007; 69(3): 532-535.
17 Fradet Y, Saad F, Aprikian A, Dessureault J, Elhilali M, Trudel C e.a. uPM3, a new molecular urine
   test for the detection of prostate cancer. Urology 2004; 64(2): 311-315.
18 Saad F. UPM3: review of a new molecular diagnostic urine test for prostate cancer. Can J Urol 2005;
   12 Suppl 1: 40-43.
19 Tinzl M, Marberger M, Horvath S, Chypre C. DD3PCA3 RNA analysis in urine--a new perspective
   for detecting prostate cancer. Eur Urol 2004; 46(2): 182-186.
20 Loeb S, Gonzalez CM, Roehl KA, Han M, Antenor JA, Yap RL e.a. Pathological characteristics of
   prostate cancer detected through prostate specific antigen based screening. J Urol 2006; 175(3 Pt 1):
   902-906.
21 Krumholtz JS, Carvalhal GF, Ramos CG, Smith DS, Thorson P, Yan Y e.a. Prostate-specific antigen
   cutoff of 2.6 ng/mL for prostate cancer screening is associated with favorable pathologic tumor
   features. Urology 2002; 60(3): 469-473.
22 Antenor JA, Roehl KA, Eggener SE, Kundu SD, Han M, Catalona WJ. Preoperative PSA and
   progression-free survival after radical prostatectomy for Stage T1c disease. Urology 2005; 66(1):
   156-160.
26 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>23 Pelzer AE, Tewari A, Bektic J, Berger AP, Frauscher F, Bartsch G e.a. Detection rates and biologic
   significance of prostate cancer with PSA less than 4.0 ng/mL: observation and clinical implications
   from Tyrol screening project. Urology 2005; 66(5): 1029-1033.
24 Zhu H, Roehl KA, Antenor JA, Catalona WJ. Biopsy of men with PSA level of 2.6 to 4.0 ng/mL
   associated with favorable pathologic features and PSA progression rate: a preliminary analysis.
   Urology 2005; 66(3): 547-551.
25 Bossuyt PM, Irwig L, Craig J, Glasziou P. Comparative accuracy: assessing new tests against existing
   diagnostic pathways. BMJ 2006; 332(7549): 1089-1092.
26 Abel U, Koch A. The role of randomization in clinical studies: myths and beliefs. J Clin Epidemiol
   1999; 52(6): 487-497.
27 Bossuyt PM, Lijmer JG, Mol BW. Randomised comparisons of medical tests: sometimes invalid, not
   always efficient. Lancet 2000; 356(9244): 1844-1847.
28 Besluit van 1 augustus 1995, houdende vaststelling van een algemene maatregel van bestuur als
   bedoeld in de artikelen 3, derde id, en 4, tweede lid, van de Wet op het bevolkingsonderzoek (Besluit
   bevolkingsonderzoek). Staatsblad 399. Den Haag: Sdu; 1995.
29 Groskopf J, Deras L, Blase A, Aubin MJ, Koo S, Fradet Y e.a. (1709) The PCA3 score is independent
   of prostate gland volume and can synergize with other patient information for predicting biopsy
   outcome. American Urological Association 2007;
30 Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL e.a. Prevalence of
   prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J
   Med 2004; 350(22): 2239-2246.
31 Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS e.a. Assessing prostate
   cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst 2006; 98(8): 529-
   534.
32 Harris R, Lohr KN. Screening for prostate cancer: an update of the evidence for the U.S. Preventive
   Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 137(11): 917-929.
33 Postma R, Schroder FH, van Leenders GJ, Hoedemaeker RF, Vis AN, Roobol MJ e.a. Cancer
   Detection and Cancer Characteristics in the European Randomized Study of Screening for Prostate
   Cancer (ERSPC) - Section Rotterdam A Comparison of Two Rounds of Screening. Eur Urol 2007;
34 Steyerberg EW, Roobol MJ, Kattan MW, van der Kwast TH, de Koning HJ, Schroder FH. Prediction
   of indolent prostate cancer: validation and updating of a prognostic nomogram. J Urol 2007; 177(1):
   107-112.
35 Roobol MJ, Zappa M, Maattanen L, Ciatto S. The value of different screening tests in predicting
   prostate biopsy outcome in screening for prostate cancer data from a multicenter study (ERSPC).
   Prostate 2007; 67(4): 439-446.
36 Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding. Biomarkers en
   kankerbestrijding.Gebruik van biomarkers bij erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek enbehandeling.
   Amsterdam: Thieme; 2007.
   Literatuur                                                                                             27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>37 Draisma G, Boer R, Otto SJ, van der Cruijsen I, Damhuis RA, Schröder FH e.a. Lead times and
   overdetection due to prostate-specific antigen screening: estimates from the European Randomized
   Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95(12): 868-878.
38 Gosselaar C, Roobol MJ, Roemeling S, de Vries SH, Cruijsen-Koeter I, van der Kwast TH e.a.
   Screening for prostate cancer without digital rectal examination and transrectal ultrasound: results
   after four years in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC),
   Rotterdam. Prostate 2006; 66(6): 625-631.
28 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>A De commissie
  Bijlage
               29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>30 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De commissie
        •  prof. dr. H. Rigter, voorzitter
           hoogleraar afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg; Erasmus MC,
           Rotterdam
        •  dr. J.H. Dekker
           huisarts; Universitair Medisch Centrum Groningen
        •  prof. dr. J.J.M. van Delden
           hoogleraar medische ethiek; Universitair Medisch Centrum Utrecht
        •  prof. mr. dr. J.C.J. Dute
           hoogleraar gezondheidsrecht, Erasmus MC, Rotterdam; Universiteit van
           Amsterdam
        •  prof. dr. L.P. ten Kate
           emeritus hoogleraar klinische genetica; VU medisch centrum, Amsterdam
        •  prof. dr. M.H. Prins
           hoogleraar klinische epidemiologie; Universiteit Maastricht
        •  dr. P.G. Reulings, adviseur
           Inspectie voor de Gezondheidszorg, Amsterdam
        •  prof. dr. F. Sturmans
           emeritus hoogleraar epidemiologie; Erasmus MC, Rotterdam
        •  dr. P.M.M. Beemsterboer, secretaris
           Gezondheidsraad, Den Haag
        •  W.A. van Veen, arts, secretaris
           Gezondheidsraad, Den Haag
        De commissie                                                             31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>32 Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkanker ERSPC-Rotterdam (3)</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>