<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
getrapte screening op fractuurrisico
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad                                 Vo o r z i t t e r
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp              : Aanbieding advies Wet bevolkingsonderzoek:
                         getrapte screening op fractuurrisico
Uw kenmerk : PG/ZP 2.897.485
Ons kenmerk : U-5690/WvV/pm/272-O11
Bijlagen               :1
Datum                  : 15 december 2009
Geachte minister,
Op 16 december 2008 vroeg u de Gezondheidsraad om advies over een vergunningaan-
vraag van het instituut voor Extramuraal Geneeskundig Onderzoek (EMGO) van het VU
medisch centrum te Amsterdam. Dit op grond van de Wet op het bevolkingsonderzoek
(WBO). De aanvraag betreft een wetenschappelijk onderzoek naar screening op osteopo-
rose. Na een hoorzitting met de aanvrager is het in de aanvraag beschreven projectvoorstel
aangepast.
Hierbij ontvangt u het advies dat de Commissie WBO heeft opgesteld over het aangepaste
projectvoorstel. Ik onderschrijf de conclusies van de commissie en de aanbeveling om de
gevraagde vergunning te verlenen.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. J.A. Knottnerus
Bezoekadres                                                         Postadres
Parnassusplein 5                                                    Postbus 16052
2 5 11 V X D e n         Haag                                       2500 BB Den            Haag
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 6 4 0                              Te l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3
E - m a i l : w a . v a n . v e e n @ g r. n l                      w w w. g r. n l
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
getrapte screening op fractuurrisico
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2009/05WBO, Den Haag, 15 december 2009
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening
& Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid, Landbouw, Natuur & Voed-
selkwaliteit en Onderwijs, Cultuur & Wetenschap. De raad kan ook op eigen
initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van
belang zijn voor het overheidsbeleid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
                 Technology Assessment (INAHTA), een internationaal samenwerkingsverband
                 van organisaties die zich bezig houden met health technology assessment.
  I NA HTA
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: getrapte screening op fractuurri-
sico. Den Haag: Gezondheidsraad, 2009; publicatienr. 2009/05WBO.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 978-90-5549-766-9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>    Inhoud
1   Inleiding 6
1.1 Context van het projectvoorstel 6
1.2 Vergunningaanvraag 7
1.3 Wet op het bevolkingsonderzoek 8
2   Toetsing van de vergunningaanvraag 11
2.1 Wetenschappelijke deugdelijkheid 11
2.2 Overeenstemming met de wettelijke regels voor medisch handelen 18
2.3 Nut en risico 20
2.4 Het belang van de volksgezondheid 23
3   Conclusie 24
    Literatuur 25
    Bijlagen 29
A   De commissie 30
B   Stroomdiagram onderzoeksdesign 32
C   Behandelindicatie in de NHG-Standaard en het projectvoorstel 34
    Inhoud                                                            5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
          Osteoporose is een skeletaandoening gekenmerkt door lage botmassa en ver-
          slechtering van de microarchitectuur, met als gevolg een vergrote kans op fractu-
          ren. Osteoporose zelf veroorzaakt geen klachten. Fracturen vormen een
          omvangrijk probleem met een grote ziektelast: in Nederland breken jaarlijks
          ongeveer 84 000 mensen boven de 55 jaar een bot (heup, wervel, pols). De
          behandelingskosten in verband met osteoporotische fracturen worden geraamd
          op 500 miljoen euro per jaar.1 2,3 De mogelijkheden van preventie zijn al lange
          tijd onderwerp van discussie.
               Dit advies betreft een vergunningaanvraag voor een wetenschappelijk onder-
          zoek in de eerste lijn naar getrapte screening op fractuurrisico.
1.1       Context van het projectvoorstel
          Ondanks beschikbaarheid van apparatuur om de botmineraaldichtheid te meten
          en de beschikbaarheid van werkzame therapie, lukt het niet goed het aantal
          osteoporotische fracturen in de bevolking te verminderen.
               Een belangrijke hindernis voor preventie is dat de langetermijnkans op een
          fractuur niet goed te voorspellen is. De sensitiviteit van de standaardbotdicht-
          heidsmeting is laag, minder dan 50 procent.4 De frequentieverdeling van bot-
          dichtheid bij vrouwen met een heupfractuur overlapt die van vrouwen zonder
          heupfractuur grotendeels; het verschil in botdichtheid is klein (gemiddeld een
          halve standaarddeviatie). Gewoonlijk wordt, mede daarom, pas van osteoporose
          Inleiding                                                                         6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>    gesproken als de botdichtheid – gemeten in een zogenaamde T-score – minimaal
    2 keer de standaarddeviatie (2 SD) lager is dan gemiddeld. Bij screening rond de
    menopauzeleeftijd is het onderscheidend vermogen van de meting nog kleiner,
    doordat het dan nog 25 jaar duurt voordat de meeste fracturen ontstaan. De bot-
    dichtheidsmeting is dan ook niet geschikt als eigenstandige screeningstest.
        Een tweede hindernis voor preventie is de lage therapietrouw. Binnen een
    jaar stopt de helft van de vrouwen die preventietherapie kregen voorgeschreven,
    de medicatie.5-7 Bij wekelijkse dosering van de preventiemedicatie (bisfosfona-
    ten) is de therapietrouw wat groter, maar nog steeds in de helft van de gevallen
    binnen een jaar onvoldoende.8,9 Het is onduidelijk welk percentage vrouwen
    compleet therapietrouw is, oftewel hoeveel van de vrouwen die na een jaar nog
    wel de preventiemedicatie gebruiken, dit exact en altijd volgens voorschrift doen
    (binnen de grenzen van redelijkheid). Therapietrouw is dan ook een groot pro-
    bleem, omdat volgens de richtlijnen behandeling vijf jaar moet worden voortge-
    zet voor een langdurend effect.
    In de praktijk komt er weinig terecht van tertiaire preventie, dat wil zeggen de
    aanbeveling om bij ouderen na een fractuur een botdichtheidsmeting te doen en
    behandeling te overwegen.10,11 In Nederlands onderzoek tussen 1998 en 2000
    onder vrouwen – merendeels ouder dan 75 jaar – die in het ziekenhuis waren
    opgenomen wegens een fractuur, kreeg slechts 15 procent medicatie voor osteo-
    porose in het jaar na ontslag uit het ziekenhuis.12 Hier is sprake van onderbehan-
    deling, omdat bij dergelijke vrouwen de kans op aanwezigheid van osteoporose
    60-70 procent is 10,11,13 en de kans op een nieuwe fractuur duidelijk vergroot.14-17
    Om onderbehandeling te verminderen worden de laatste jaren Fractuur- en
    Osteoporosepoliklinieken geopend, waar personen ouder dan 50 jaar met een
    recente fractuur kunnen worden gezien.10,11,13 Het is overigens aannemelijk dat
    het doelmatiger is dit via ketenzorg in de eerste lijn te organiseren.
1.2 Vergunningaanvraag
    Op 16 december 2008 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
    – in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) – advies over een
    vergunningaanvraag van het instituut voor Extramuraal Geneeskundig Onder-
    zoek (EMGO) van het VU medisch centrum te Amsterdam. Na een hoorzitting
    met de aanvrager is het onderzoeksvoorstel aangepast. Het voorliggende advies
    gaat over de aangepaste aanvraag.
        De doelgroep van de aanvraag zijn vrouwen van 65 jaar of ouder met een
    verhoogd fractuurrisico, in de eerste lijn. Het Nederlands Huisartsen Genoot-
    Inleiding                                                                            7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>    schap (NHG) ontwikkelt op medisch-inhoudelijk gebied de zogenaamde NHG-
    Standaarden, ofwel richtlijnen voor de eerste lijn. Volgens de NHG-Standaard
    komt ongeveer drie procent van de vrouwen boven de 65 jaar in aanmerking voor
    preventieve behandeling met bisfosfonaten. In de aanvraag is verhoogd fractuur-
    risico ruimer gedefinieerd dan in de NHG-Standaard, namelijk volgens de
    FRAX-richtlijn.18 Volgens de FRAX-richtlijn (Fracture Risk Assessment Tool
    van de WHO, www.shef.ac.uk/FRAX) komt 28 procent van de vrouwen boven
    de 65 jaar in aanmerking voor behandeling. Het uiteindelijke doel is niet een lan-
    delijk bevolkingonderzoek naar fractuurrisico, maar om, op basis van weten-
    schappelijk bewijs, een meer doelmatige zorg te bewerkstelligen in de eerste lijn.
         Deelnemende huisartsen zullen alle vrouwen van 65 jaar of ouder – zonder
    exclusiecriteria – een informatiebrochure, vragenlijst en toestemmingsformulier
    toesturen. Indien uit deze vragenlijst geen exclusieredenen naar voren komen en
    de toestemmingsverklaring getekend is ontvangen, worden de vrouwen gerando-
    miseerd over een interventie- en een controlegroep. Daarna wordt met de infor-
    matie uit de vragenlijst het fractuurrisico bepaald. De vrouwen in de interventie-
    groep die volgens de FRAX-richtlijn (die ruimer is dan de NHG-Standaard) een
    verhoogd fractuurrisico hebben, zullen via het regionaal huisartsenlaboratorium
    (SALT) uitgenodigd worden voor een botdichtheidsmeting, wervelmorfometrie
    en bloedonderzoek. De vrouwen in de controlegroep die op basis van de risico-
    schatting uit de vragenlijst volgens de NHG-Standaard een verhoogd fractuurri-
    sico hebben, worden hierover geïnformeerd en kunnen contact opnemen met hun
    huisarts. Indien de botdichtheidsmeting of de wervelmorfometrie afwijkend is,
    wordt preventieve behandeling met bisfosfonaten aangeboden.
         Alle deelneemsters krijgen tijdens de observatieperiode drie keer (elk ander-
    half jaar) een vragenlijst voorgelegd, onder andere over mobiliteit, vallen, fractu-
    ren en medicatie. De primaire evaluatie is gericht op de incidentie van fracturen
    gedurende de eerste drie jaar. Daarna loopt de observatieperiode nog anderhalf
    jaar door. In totaal duurt het onderzoek vier en een half jaar.
         Na drie jaar observatie zullen de resultaten van het onderzoek worden geana-
    lyseerd. Men zal dan bepalen of het fractuurrisico is gedaald in de interventie-
    groep. Alleen dan, zullen de vrouwen in de controlegroep die nog geen
    botdichtheidsmeting hebben ondergaan en daar volgens de FRAX-richtlijn voor
    in aanmerking komen, alsnog hiervoor een uitnodiging krijgen.
1.3 Wet op het bevolkingsonderzoek
    De WBO trad op 1 juli 1996 in werking.19 De wet is bedoeld om mensen te
    beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die een gevaar kunnen vormen voor
    Inleiding                                                                            8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>de gezondheid, en voorziet daarom in een vergunningstelsel. Dit betekent dat
bepaalde categorieën bevolkingsonderzoek verboden zijn zonder vergunning van
de minister (artikel 3, eerste lid, WBO). De minister moet de Gezondheidsraad
horen alvorens te beslissen over vergunningverlening (artikel 6 en artikel 9,
derde lid). Daartoe stelde de voorzitter van de Gezondheidsraad de Commissie
WBO in (bijlage A), hierna te noemen: de commissie.
     De WBO is alleen van toepassing op ‘bevolkingsonderzoek’, in de wet (arti-
kel 1, onder c) gedefinieerd als:
Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevol-
king of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten
behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van
bepaalde risico-indicatoren.
De WBO heeft pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig bevolkingson-
derzoek, in de wet (artikel 2, eerste lid, WBO) gedefinieerd als:
Bevolkingsonderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van ioniserende straling, bevolkingsonderzoek
naar kanker en bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen behandeling
mogelijk is.
Een vergunning wordt geweigerd (artikel 7, eerste en tweede lid, WBO) als:
• het bevolkingsonderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk
     is;
• het bevolkingsonderzoek niet in overeenstemming is met wettelijke regels
     voor medisch handelen;
• het te verwachten nut van het bevolkingsonderzoek niet opweegt tegen de
     risico’s voor de gezondheid van de te onderzoeken personen.
Bij bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is (artikel 3,
derde lid, WBO), kan bovendien een vergunning worden geweigerd indien het
belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek niet vordert.
Het in de vergunningaanvraag beschreven project moet volgens de commissie
worden getypeerd als bevolkingsonderzoek in de zin van de WBO. In de eerste
plaats is er sprake van ‘aanbod’ zoals bedoeld in artikel 1, onder c: vrouwen van
65 jaar of ouder zonder bekende klachten of symptomen krijgen een vragenlijst
om hun fractuurrisico te bepalen en, bij verhoogd risico, aanvullend onderzoek.
Dit onderzoek is ‘mede ten behoeve van de te onderzoeken personen’, want de
Inleiding                                                                                          9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>deelneemsters krijgen onderzoeksresultaten en adviezen te horen en zo nodig
volgt preventieve behandeling.
    Dit bevolkingsonderzoek is vergunningplichtig, want er komt ioniserende
straling aan te pas bij de botdichtheidsmeting. Dit vergunningplichtig bevol-
kingsonderzoek is tevens wetenschappelijk onderzoek zoals bedoeld in de WBO
(artikel 3, derde lid). Er is sprake van een zogenoemde gerandomiseerde inter-
ventiestudie.
In hoofdstuk 2 toetst de commissie het onderzoeksvoorstel aan de wettelijke
criteria; hoofdstuk 3 bevat het advies aan de minister.
Inleiding                                                                      10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Toetsing van de vergunningaanvraag
2.1       Wetenschappelijke deugdelijkheid
2.1.1     Uitgangspunt
          De aanvrager schat dat bij vrouwen met een verhoogd risico die in aanmerking
          komen voor medicamenteuze behandeling met bisfosfonaten de interventie zal
          zorgen voor een relatieve daling van het fractuurrisico met 35 procent: met als
          resultaat dat na drie jaar observatie 5,4 procent van de vrouwen in de interventie-
          groep een fractuur zal hebben gehad ten opzichte van 8,3 procent in de controle-
          groep. Deze behandelbare subgroep betreft volgens de definitie van de aanvrager
          (FRAX-richtlijn) naar schatting 28 procent van de totale doelgroep (zie ook para-
          graaf 2.1.8), terwijl drie procent van het totaal aantal deelnemende vrouwen ook
          volgens de NHG-Standaard in aanmerking zou komen voor behandeling.
2.1.2     Doelgroep
          Het onderzoek betreft vrouwen van 65 jaar of ouder met primaire of secundaire
          osteoporose. Als exclusiecriteria gelden:
          • huidig gebruik van botsparende medicatie: bisfosfonaten, strontiumranelaat,
              raloxifene of teriparatide;
          • in de afgelopen vijf jaar strontiumranelaat, raloxifene of teriparatide
              gebruikt;
          Toetsing van de vergunningaanvraag                                                  11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>      •   in de afgelopen vijf jaar bisfosfonaten gebruikt gedurende twee jaar of
          langer;
      •   gebruik van corticosteroïden in een dagdosering van 7,5 mg
          prednisonequivalent of meer;
      •   terminale of andere slopende ziekte (richtlijn: levensverwachting minder dan
          twee jaar);
      •   sterk vermoeden dat de vrouw het onderzoeksprotocol niet zal kunnen
          volbrengen (bijvoorbeeld psychologische of psychiatrische problematiek die
          informed consent, therapietrouw dan wel observatieperiode zouden
          hinderen);
      •   lichaamsgewicht >135kg: lichaamsvet stoort de botdichtheidsmeting; zoals
          bij deze metingen in de praktijk gebruikelijk is, wordt het afkappunt van de
          producent van de DXA\VFA apparatuur gehanteerd (135 kg).
      Een deel van de vrouwen boven 65 jaar zal geen uitnodiging ontvangen, omdat
      de huisarts al direct heeft geoordeeld dat een exclusiereden (bijvoorbeeld als
      gevolg van een terminale ziekte) van toepassing is. Ook nadat een vrouw is uit-
      genodigd en wil deelnemen, kunnen de gegevens in de vragenlijst aanleiding
      geven tot exclusie. Omdat exclusieredenen nogal uiteen kunnen lopen, zal de
      huisarts worden gevraagd exclusieredenen te registreren. Het eindoordeel voor
      geschiktheid ligt bij de betrokken huisarts.
2.1.3 Onderzoeksontwerp
      Dit bevolkingsonderzoek heeft een zogenoemd ‘getrapt’ design, waarbij eerst
      met een vragenlijst risicostratificatie wordt uitgevoerd (zie het stroomdiagram,
      bijlage B). Daarna wordt alleen aan deelneemsters in de interventiegroep met een
      verhoogd fractuurrisico volgens de FRAX-richtlijn vervolgonderzoek aangebo-
      den en, afhankelijk van de uitslag, medicamenteuze behandeling. Verder is het
      een pragmatische studie; de vrouwen in de studie worden behandeld zoals dat in
      de praktijk gebruikelijk is, met als uitbreiding dat klachten niet worden afga-
      wacht (er is sprake van bevolkingsonderzoek) en dat de indicatiestelling ruimer
      is (FRAX in plaats van alleen NHG-Standaard) dan in de huisartspraktijk gebrui-
      kelijk is.
      Alle vrouwen
      Vóór de uitnodiging wordt de medische geschiedenis van iedere vrouw van 65
      jaar of ouder gecontroleerd op redenen voor exclusie op basis van gegevens van
      Toetsing van de vergunningaanvraag                                               12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>de huisarts. Dan worden de uitnodiging, de toestemmingsverklaring en de eerste
vragenlijst verstuurd. Vóór randomisatie wordt eerst nog beoordeeld of de gege-
vens uit de eerste vragenlijst nog aanleiding geven voor exclusie. Uiteindelijk
ligt het laatste oordeel wat dit betreft bij de huisarts.
     Vrouwen die niet uitgesloten worden (zie paragraaf 2.1.2) en die de toestem-
mingsverklaring hebben getekend, worden willekeurig toebedeeld aan de inter-
ventie- dan wel controlegroep. Ongeacht de indeling krijgen alle vrouwen
gedurende de observatieperiode van vierenhalf jaar nog drie keer (na 18, 36, 54
maanden) een vragenlijst toegestuurd en wordt van hen verwacht veranderingen
– vooral botbreuken, verhuizing of verandering van huisarts – te melden via een
speciaal formulier.
Interventiegroep
Wanneer een vrouw in de interventiegroep op basis van de vragenlijst een ver-
hoogd fractuurrisico heeft, wordt zij uitgenodigd voor botdichtheidsmeting. Naar
schatting gaat het hier om 28 procent volgens de FRAX-richtlijn (in combinatie
met de botdichtheidsmeting), waarvan 3 procent ook volgens de NHG-Standaard
(zie ook paragraaf 2.1.8 en bijlage C). Daarnaast wordt ook bloedonderzoek uit-
gevoerd. De vrouwen met een positieve botdichtheidsmeting (BMD+) wordt
behandeling met bisfosfonaten aangeboden. Bij afwijkende bloedwaarden kan
aanvullende interventie geïndiceerd zijn. Bij vrouwen met een recente fractuur
komt vitamine D-insufficiëntie relatief vaak voor.20-22 Vitamine D-insufficiëntie
kan leiden tot osteoporose en tot fracturen.23 In eerder onderzoek met bisfosfona-
ten werd altijd vitamine D-suppletie toegepast. Vrouwen met vitamine D-insuffi-
ciëntie wordt vitamine D-suppletie (en calcium) geadviseerd.
Controlegroep
Vrouwen in de controlegroep worden gedurende vierenhalf jaar alleen gevolgd,
met uitzondering van naar schatting drie procent van de vrouwen die – alleen op
basis van de vragenlijst – ook volgens de NHG-Standaard in aanmerking zouden
komen voor behandeling (zie 2.1.8 en bijlage C). Na drie jaar observatieperiode
wordt aan alle vrouwen in de controlegroep met een verhoogd fractuurrisico vol-
gens de FRAX-Richtlijn alsnog botdichtheidsmeting en bloedonderzoek aange-
boden en, indien geïndiceerd, alsnog bisfosfonaten. Door de controlegroep na
drie jaar observatie de botdichtheidsmeting en bloedonderzoek aan te bieden,
mits voordeel van de preventiestrategie aannemelijk is, wordt voorkomen dat de
controlegroep onderzoeksresultaten en daaruit voortvloeiende behandeling wor-
Toetsing van de vergunningaanvraag                                                 13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>den onthouden. Eveneens wordt daarmee naar verwachting ook (grotendeels)
voorkomen dat contaminatie van de controlegroep optreedt. Afgezien van de
indicatiestelling op basis van fractuurrisico in plaats van daadwerkelijk een frac-
tuur of een andere klacht, worden de vrouwen in de controlegroep in dit onder-
zoek zoveel mogelijk volgens de gebruikelijke zorg, zoals gedefinieerd in de
NHG-Standaard, behandeld.
    De commissie vindt deze opzet correct, de controlegroep wordt geen behan-
deling volgens de NHG-Standaard onthouden en de belasting van de vragenlijst
is minimaal. Aan het einde van de observatieperiode krijgen vrouwen in de con-
trolegroep met een verhoogd risico alsnog de mogelijkheid om nader onderzoek
en behandeling te krijgen. Dit zal echter alleen het geval zijn wanneer het voor-
deel van een dergelijke behandeling voor deze vrouwen aannemelijk is gemaakt
met de resultaten van dit onderzoek (zie ook paragraaf 2.2.2).
Randomisatie, blindering en contaminatie
De vrouwen worden door hun huisarts uitgenodigd voor het onderzoek. Samen
met de uitnodiging ontvangen zij informatie, een vragenlijst en een toestem-
mingsverklaring. Alleen vrouwen die de vragenlijst ingevuld terugsturen samen
met de ondertekende toestemmingsverklaring, worden gerandomiseerd.
    De randomisatie is voor de huisarts ‘blind’. Vrouwen uit de interventiegroep
die een verhoogd risico hebben volgens de FRAX-richtlijn (inclusief de NHG-
Standaard), worden verwezen naar de huisarts onder vermelding van het
geschatte absolute tienjaarsrisico en de behandelindicatie volgens het protocol.
Wanneer het fractuurrisico overeenkomt met de NHG-Standaard, worden vrou-
wen uit de controlegroep hierover geïnformeerd en geadviseerd om contact op te
nemen met de huisarts. Dit betreft drie procent van de 4375 gerandomiseerde
vrouwen, ofwel 131 vrouwen. Aangezien er volgens de aanvraag meer dan 100
huisartsen zullen deelnemen aan dit onderzoek, betreft dit per praktijk een of
twee vrouwen. Hiermee wordt zo veel mogelijk voorkomen dat de huisarts door
aanvullende informatie wordt beïnvloed om van de gebruikelijke zorg – volgens
de NHG-Standaard – af te wijken (contaminatie van de studie). Het ligt niet voor
de hand dat een huisarts zelf zonder verzoek van een patiënt onderzoek en behan-
deling op dit gebied zou initiëren, ook niet als gevolg van dit onderzoek. Het ligt
eveneens niet voor de hand dat vrouwen in de controlegroep de huisarts zullen
verzoeken om behandeling; zij worden alleen geïnformeerd over een conform de
NHG-Standaard verhoogd risico (bijlage C).
    De commissie gaat dan ook akkoord met de onderzoeksopzet maar beveelt de
aanvrager aan contaminatie actief te registreren, door van alle deelnemende
Toetsing van de vergunningaanvraag                                                  14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>      vrouwen, zowel in de interventie- als in de controlegroep, te monitoren en te
      registreren of een botdichtheidsmeting en eventueel behandeling met bisfosfona-
      ten plaatsheeft. Indien dit zonder indicatie, zoals het optreden van een fractuur,
      gebeurt moet dit geregistreerd worden als contaminatie. Indien er toch sprake
      mocht zijn van substantiële contaminatie, dan verwacht de commissie dat dit
      door de aanvrager wordt gerapporteerd, ook aan de Commissie WBO.
2.1.4 Risicoschatting met vragenlijst
      Met de eerste vragenlijst wordt een risicoschatting gemaakt. Er wordt onder
      andere gevraagd naar zuivelconsumptie, inname van kalk en vitamine D, bot-
      breuken na het vijftigste levensjaar, vallen en eerdere botdichtheidsmetingen.
      Deze vragenlijst wordt eveneens gebruikt als het eerste deel van de interventie,
      omdat een deel van de antwoorden gebruikt wordt voor de risicostratificatie, wie
      wel en wie niet een verhoogd fractuurrisico heeft volgens de FRAX-richtlijn
      (interventiegroep) dan wel alleen volgens de NHG-Standaard (controlegroep).
      Alleen vrouwen die op basis van deze vragenlijst een verhoogd risico hebben op
      een fractuur worden uitgenodigd voor nadere diagnostiek. In de controlegroep
      geldt dit alleen voor het kleine percentage vrouwen die op basis van de antwoor-
      den in deze vragenlijst volgens de NHG-Standaard in aanmerking komen voor
      nader onderzoek.
           In de pilotstudie bleek drie procent van de vrouwen van 65 jaar of ouder in
      aanmerking te komen voor behandeling met bisfosfonaten volgens de NHG-
      Standaard, terwijl dat met de FRAX-richtlijn uitkwam op 28 procent. Dit ver-
      schil berust voornamelijk op een verschil in acceptatie van risicofactoren die
      samenhangen met een verhoogd fractuurrisico. Het NHG volgt daarin een res-
      trictieve benadering. In de aanvraag wordt de FRAX-richtlijn gevolgd. De
      FRAX-richtlijn is in het buitenland veel gebruikelijker en de commissie vindt
      onderzoek in Nederland met deze richtlijn gerechtvaardigd.24-27
2.1.5 Diagnostiek
      Botdichtheidsmeting
      De botdichtheidsmeting (BMD) bestaat in de aanvraag uit twee metingen: de
      standaardbotdichtheidsmeting – DXA (dual-energy X-ray absorbtiometry) – en
      wervelmorfometrie (Vertebral Fracture Assessment, VFA). Bij DXA ligt de
      focus op botdichtheid. Bij VFA op subklinisch verlopen wervelfracturen. DXA
      en VFA hebben tegelijk plaats, waardoor het aanvullende onderzoek nauwelijks
      Toetsing van de vergunningaanvraag                                                 15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>      extra belastend is. De biologische redenering achter de betrekkelijk nieuwe tech-
      niek VFA is duidelijk en begrijpelijk: het doel van de meting is fracturen te voor-
      komen en het ligt voor de hand dat iemand die fracturen heeft doorgemaakt een
      grotere kans heeft op nieuwe botbreuken. Het probleem is dat er geen consensus
      is wanneer er sprake is van een wervelfractuur en wat de beste beoordelingsme-
      thode is. De accuratesse van de VFA is niet over de gehele wervelkolom gelijk.
      In de regio waar de meeste osteoporotische fracturen plaatsvinden (T7- L3) is de
      sensitiviteit – afhankelijk van de toegepaste methode (semikwantitatieve
      methode van Genant) en van de graad van misvorming (graad 2 of 3) – 87 tot 98
      procent.28
           Belangrijk om bij screening overdiagnostiek en overbehandeling te minima-
      liseren is een hoge specificiteit. Deze is matig: volgens dezelfde criteria 83 tot 94
      procent. Overigens komen deze data uit een beperkt aantal studies met een
      beperkte omvang. VFA is echter waarschijnlijk zeker zo accuraat als DXA en
      lijkt in ieder geval toegevoegde waarde te hebben.28-35 De commissie gaat ervan
      uit dat de aanvrager zal registreren welke vrouwen zijn geïdentificeerd met DXA
      en/of met VFA, om hiermee in de evaluatie rekening te kunnen houden.
2.1.6 Therapie
      Algemeen wordt geadviseerd bisfosfonaten vijf jaar lang te gebruiken.36,37 Vol-
      gens recente overzichtsliteratuur is het bewijs en de omvang van het effect op de
      reductie van fracturen niet voor alle bisfosfonaten even sterk.38-40 In deze prag-
      matische studie, zal de huisartsen worden aanbevolen de NHG-Standaard te vol-
      gen wat betreft de behandeling. De commissie vindt dit bij een dergelijke studie
      een terechte werkwijze.
           Indien de botdichtheidsmeting aanleiding geeft tot behandeling is ook bepa-
      ling van de vitamine D-status geïndiceerd. Eind 2008 adviseerde de Gezond-
      heidsraad om vrouwen met osteoporose vitamine D-suppletie aan te bevelen.23
      Volgens de literatuur is het gebruikelijk dat naast bisfosfonaten vitamine D-sup-
      pletie (al dan niet met calcium) wordt voorgeschreven bij een lage botdichtheid
      dan wel osteoporotische (subklinische wervel)fracturen. In dit onderzoek krijgen
      vrouwen met vitamine D-insufficiëntie die behandeld worden met bisfosfonaten,
      vitamine D-suppletie aangeboden.
      Toetsing van de vergunningaanvraag                                                    16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>2.1.7 Observatieperiode
      Medicatie
      Bisfosfonaattherapie wordt gewoonlijk vijf jaar lang voortgezet. Recent weten-
      schappelijk onderzoek maakt aannemelijk dat langer dan vijf jaar behandelen
      geen toevoegende waarde heeft36,43; de botdichtheid neemt niet verder toe en het
      fractuurrisico neemt ook niet verder af. Anderzijds is er in de volgende vijf jaar
      nauwelijks sprake van een toename van het aantal en het soort bijwerkingen.36
      Staken van de medicatie na vijf jaar veroorzaakt wederom een afname in bot-
      dichtheid, die echter vrij langzaam is en geen zogenaamde inhaalslag lijkt te
      behelzen. Omdat de toevoegende waarde van de medicatie na vijf jaar laag is en
      het innemen ervan een belasting is (ook zonder bijwerkingen), is het verstandig
      na vijf jaar te stoppen.
      Effectmaat
      Behandeling heeft al binnen zes tot twaalf maanden effect op de fractuur-
      kans.41,42 Daarna neemt het effect nog wel iets toe. Behandeling wordt vooral
      voortgezet, omdat eerder stoppen relatief sneller opnieuw zou leiden tot afname
      van de botdichtheid. Het effect van bisfosfonaten op de fractuurincidentie is
      makkelijker te meten naarmate er meer tijd verstrijkt; hoe meer tijd verstrijkt hoe
      meer kans een vrouw heeft een fractuur te krijgen.44 Met dit tijdseffect is in de
      berekening van de steekproefomvang rekening gehouden. De commissie ver-
      wacht dan ook dat drie jaar voldoende is om het beoogde effect te meten.
2.1.8 Verwacht effect en steekproefomvang
      Primaire effectmaat
      De aanvrager schat het benodigde aantal uit te nodigen vrouwen voor dit onder-
      zoek op basis van het verschil in het aantal fracturen aan het eind van drie jaar
      observatie. Zij verwacht dat na drie jaar 5,4 procent van de vrouwen in de inter-
      ventiegroep een fractuur zal hebben gehad en 8,3 procent van de vrouwen in de
      controlegroep. Dat betekent een absoluut verschil van 2,9 procent (8,3 - 5,4) en
      een relatieve risicoreductie van 35 procent (1 - (5,4 / 8,3)).
      Toetsing van de vergunningaanvraag                                                  17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>      Aannames
      De aanvrager baseert de aannames op een pilotstudie waarin 3 824 vrouwen
      gevraagd werd naar risicofactoren voor osteoporose. Hieruit bleek dat maar wei-
      nig vrouwen beneden de 65 jaar in aanmerking zouden komen voor behandeling.
      Van de oudere vrouwen kwam drie procent in aanmerking voor behandeling met
      bisfosfonaten volgens de NHG-Standaard en 28 procent volgens de FRAX-richt-
      lijn. In de aanvraag wordt de FRAX-richtlijn gevolgd (zie ook paragraaf 2.1.4).
      In de pilotstudie was de deelnamebereidheid van de vrouwen van 65 jaar en
      ouder 84 procent. Bij de berekening van de benodigde steekproefomvang gaat de
      aanvrager uit van 60 procent deelname en van een uitvalspercentage van 30.
           De commissie vindt het aannemelijk dat 84 procent opkomst niet gehaald zal
      worden, omdat in het projectvoorstel meer wordt verlangd dan in de pilotstudie;
      60 procent lijkt een redelijke aanname. Het uitvalspercentage van 30 is hoger dan
      gebruikelijk (vaak wordt 10 procent verondersteld). Therapietrouw voor bisfos-
      fonaten valt echter vaak tegen.44-46 Na vijf jaar gebruikt soms niet meer dan 30
      procent nog steeds bisfosfonaten. Daarom is het hoge uitvalspercentage waar-
      schijnlijk geen overschatting.
           De aanvrager schat dat met de behandeling een relatieve reductie van het
      fractuurrisico reductie van 35 procent moet kunnen worden bereikt. De literatuur
      vermeldt relatieve risicoreducties tussen de 20 en 50 procent.39,40,47-49 De com-
      missie vindt de schatting van de aanvrager realistisch.
      Haalbaarheid
      De aanvrager heeft een netwerk van huisartsen met ruim voldoende patiënten om
      20 000 vrouwen van 65 jaar en ouder uit te kunnen nodigen.
2.1.9 Conclusie
      De commissie vindt op grond van deze toetsing dat het projectvoorstel voldoet
      aan de wettelijke eis van ‘wetenschappelijke deugdelijkheid’.
2.2   Overeenstemming met de wettelijke regels voor medisch handelen
      Het vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid) heeft
      betrekking op regels die in diverse wetten te vinden zijn. De commissie concen-
      treert zich op het Besluit bevolkingsonderzoek, dat eveneens van toepassing is op
      het beoogde project.50 Het besluit stelt concrete eisen ter bescherming van proef-
      Toetsing van de vergunningaanvraag                                                 18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>      personen: de schriftelijke informatie moet onder meer betrekking hebben op het
      doel, de aard en de duur van het onderzoek. Deze informatie moet zo verstrekt
      worden dat redelijkerwijs zeker is, dat de betrokkene deze heeft begrepen. Het
      kunnen geven van weloverwogen toestemming vraagt verder om bedenktijd.
      Zonder schriftelijke toestemming is deelname aan wetenschappelijk onderzoek
      verboden.
2.2.1 Einde observatieperiode en eventueel onderzoek van de controlegroep
      Op indicatie (bijvoorbeeld een fractuur) zal tijdens de observatieperiode aan
      vrouwen in de controlegroep alsnog nader onderzoek worden aangeboden. Na
      drie jaar observatie zal aan de vrouwen in de controlegroep met een verhoogd
      fractuurrisico alsnog een botdichtheidsmeting en bloedonderzoek worden aange-
      boden. Dit dient twee doelen. Ten eerste, omdat dan ook voor de controlegroep
      gegevens beschikbaar zijn over wie volgens de FRAX-richtlijn (en de NHG-
      Standaard) een verhoogd fractuurrisico had, zodat vergeleken kan worden welke
      subgroepen eventueel geprofiteerd hebben van de behandeling. Ten tweede krij-
      gen de vrouwen in de controlegroep alsnog de kans om de eventuele voordelen
      die de interventie kan opleveren te benutten. Dit aanbod aan de controlegroep is
      echter alleen van toepassing, indien redelijkerwijs vaststaat dat de personen in de
      controlegroep voordeel van het onderzoek mogen verwachten. Anders heeft een
      dergelijk onderzoek voor de vrouwen in de controlegroep geen nut. Ook als de
      conclusie van het onderzoek is dat preventieonderzoek en -behandeling geen
      voordelen opleveren, zullen de vrouwen daarvan op de hoogte gebracht moeten
      worden. Overigens geldt voor alle deelnemende vrouwen, ongeacht de groepsin-
      deling en het ingeschatte fractuurrisico, dat zij recht hebben op informatie over
      de uitkomst van de studie.
2.2.2 Informatiebrochure en toestemmingsformulier
      De huisarts maakt op zijn eigen briefpapier duidelijk dat hij meewerkt aan dit
      onderzoek en dat voor dit onderzoek de aangeschreven vrouw in aanmerking
      komt. Zij ontvangt:
      • een brief van de huisarts met een korte beschrijving van het onderzoek en wat
          er van de vrouw verwacht wordt;
      • een informatiebrochure waarin beschreven wordt wat osteoporose is, wat het
          doel en de opzet van het onderzoek zijn en wat er van de vrouw verwacht
          wordt;
      Toetsing van de vergunningaanvraag                                                  19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>      •   een vragenlijst waarmee achtergrondinformatie voor het onderzoek wordt
          verzameld en die ook gebruikt wordt om het fractuurrisico van de vrouw te
          bepalen;
      •   een toestemmingsformulier; de eerste toestemming is algemeen voor het
          onderzoek waaraan alle vrouwen die worden aangeschreven mee kunnen
          doen; de tweede toestemming is alleen voor vrouwen die in aanmerking
          komen voor het vervolgonderzoek en eventueel preventiemedicatie (28 pro-
          cent van de interventiegroep volgens de FRAX-richtlijn en drie procent van
          de controlegroep alleen volgens de NHG-Standaard).
2.2.3 Privacy
      Het huisartsenlaboratorium SALT is de uitvoerende organisatie voor botdicht-
      heidsmeting en bloedonderzoek. Dit is een door huisartsen opgezet laboratorium;
      alle huisartsen in de regio maken er volgens de aanvrager gebruik van. Nagenoeg
      alle vrouwen in zorg bij een huisarts – zeker in de betreffende leeftijdscategorie –
      zullen al opgenomen zijn in de administratie van SALT. SALT zal alleen de
      gegevens bewaren en beheren in verband met de diagnostiek, maar niet de gege-
      vens in verband met het projectvoorstel. De anonimiteit n verband met het pro-
      jectvoorstel zal bewaakt worden door onderzoeksgegevens die tot een deel-
      neemster te herleiden zijn, gecodeerd en gescheiden te bewaren.
2.2.4 Conclusie
      Volgens de commissie voldoet het (aangepaste) onderzoeksvoorstel aan de eis
      van ‘overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen’.
2.3   Nut en risico
2.3.1 Wetenschappelijk nut
      Dit onderzoeksvoorstel heeft primair tot doel het vergaren van nieuwe kennis in
      de eerste lijn over het vóórkomen van een verhoogd fractuurrisico, al dan niet in
      combinatie met osteoporose, en over de mogelijkheid van preventie van fractu-
      ren. Het potentiële nut moet vooral gezocht worden op het niveau van het alge-
      meen belang, waarbij ouderen kunnen profiteren van de onderzoeksresultaten en
      overdiagnostiek en overbehandeling van osteoporose in de eerste lijn worden
      voorkómen. De deelnemende vrouwen behoren zelf ook tot die groep en hebben
      daarom ook dit voordeel.
      Toetsing van de vergunningaanvraag                                                   20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>2.3.2 Nut voor de vrouwen
      Deelneemsters met een verhoogd risico kunnen direct voordeel van het onder-
      zoek hebben als medicamenteuze behandeling de fractuurkans verlaagt. Veel van
      het onderzoek naar medicamenteuze behandeling is gebaseerd op risicogroepen.
      Er is enig gerandomiseerd onderzoek waaruit blijkt dat ook vrouwen met minder
      hoog risico profijt kunnen hebben van bisfosfonaten.38-40 Ook dan betreft dit
      vrouwen met een betrekkelijk hoog risico.
          Indirect voordeel is mogelijk doordat de vrouwen bewuster worden gemaakt
      van het fractuurrisico op oudere leeftijd. Het is niet ondenkbaar dat er een
      beperkte preventieve werking is van de onderzoeksinformatie en de vragenlijsten
      die de uitgenodigde vrouwen krijgen.
2.3.3 Risico voor de vrouwen
      Een vrouw die te horen krijgt een verhoogd fractuurrisico te hebben, kan zich tij-
      delijk zorgen maken. Er zijn echter geen ernstige risico’s voor de deelneemsters.
      Het merendeel krijgt alleen een verzoek een vragenlijst in te vullen. Betrekkelijk
      weinig vrouwen ondergaan uiteindelijk een botdichtheidsmeting en een bloedon-
      derzoek. Nog minder vrouwen komen in aanmerking voor preventiemedicatie.
          De hoeveelheid straling die nodig is voor de gecombineerde botdichtheids-
      meting is maximaal 0,01 milliSievert; veel minder dan de jaarlijkse blootstelling
      aan achtergrondstraling in Nederland (2 à 3 mSv). Herhalen van een botdicht-
      heidsmeting is onnodig, omdat dit het beleid niet verandert. Een botdichtheids-
      meting zal het risico op het ontstaan van kanker door stralingsbelasting niet of
      verwaarloosbaar verhogen, ook al gezien de leeftijd van de deelneemsters.
          Indien botdichtheidsmeting afwijkingen aan het licht brengt in de vorm van
      osteoporose of (subklinische) wervelfracturen, wordt behandeling met bisfosfo-
      naten voorgesteld. In principe is hierbij sprake van overbehandeling, omdat pre-
      ventieve medicamenteuze behandeling van osteoporose, zonder voorafgaande
      fractuur of andere duidelijke klachten, in Nederland geen beleid is. Het is echter
      aannemelijk dat een belangrijk deel van deze vrouwen zal kunnen profiteren van
      vermindering van het fractuurrisico die gewoonlijk het gevolg is van een derge-
      lijke behandeling.
      Toetsing van de vergunningaanvraag                                                 21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>Bisfosfonaten
Bijwerkingen van bisfosfonaten – vooral maag- en darmbezwaren – kunnen
beperkt blijven met duidelijk gebruiksinstructies: geruime tijd voor de maaltijd
innemen en rechtop blijven om eventuele slokdarmschade te voorkomen. Voor
interacties met andere medicatie moet worden gewaarschuwd. Met de inname
van calciumhoudende preparaten en orale geneesmiddelen dient minimaal een
half uur te worden gewacht, omdat ze de resorptie van bisfosfonaten kunnen ver-
minderen (www.fk.cvz.nl). Het toegenomen risico van trombo-embolische aan-
doeningen is vergelijkbaar met dat van oestrogeensuppletie.
     Hoewel gebrekkige therapietrouw geen direct gevaar oplevert, vergroot dit
het risico in relatieve zin. Immers, als het effect door gebrekkige therapietrouw
afneemt, blijven de (acute) bijwerkingen over. Daarom raadt de commissie aan
het inneembeleid en therapietrouw nadruk te geven, aangezien de therapietrouw
voor deze middelen doorgaans zeer laag is. Zij raadt de aanvrager ook aan de the-
rapietrouw goed te monitoren, omdat dit de uitkomstmaat in de interventiegroep
in belangrijk mate kan beïnvloeden. Het gaat hierbij niet alleen om de totale the-
rapietrouw, ofwel of de vrouw de medicatie nog gebruikt, maar ook om de rela-
tieve therapietrouw, ofwel hoe volledig is het gebruik nog en wordt de medicatie
nog op de juiste wijze en het juiste tijdstip ingenomen?
Vitamine D-suppletie (en calcium)
Bij fysiologische dosering treden meestal geen bijwerkingen op, maar overge-
voeligheid is mogelijk (www.fk.cvz.nl). Bij hogere dosering kan hypercalciëmie
optreden. Er zijn interacties beschreven met fenytoïne, fenobarbital, thiazidedi-
uratica en digoxine. Voor een optimale werkzaamheid van vitamine D is een cal-
ciuminname van 800 - 1000 mg noodzakelijk. Volgens de NHG-Standaard moet
een huisarts hier aandacht aan besteden.
     Bij orale toediening kunnen alle calciumzouten obstipatie veroorzaken
(www.fk.cvz.nl). Daarnaast kan calciumcarbonaat hinderlijke oprispingen geven.
Aangezien het deel van het gesuppleerde calcium dat niet direct voor botopbouw
wordt gebruikt, met de urine wordt uitgescheiden, dient men bij te royale supple-
tie bedacht te zijn op hypercalciurie. Dit kan in zeldzame gevallen op de lange
duur leiden tot nierstenen of nefrocalcinose. Oraal toegediende calciumzouten
verminderen de resorptie van tetracyclinen (niet van doxycycline en minocy-
cline), chinolonen, fluoriden, bisfosfonaten en estramustine. De huisarts zal vol-
gens de NHG-Standaard bij voorkomende gevallen (het nut en de risico’s) van
het – extra – gebruik van calcium bespreken.
Toetsing van de vergunningaanvraag                                                 22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>2.3.4 Conclusie
      De commissie vindt de risico’s en belasting voor de deelneemsters aanvaardbaar,
      gelet op het wetenschappelijke belang van het projectvoorstel en de mogelijke
      voordelen voor de deelneemsters zelf.
          De commissie stelt vast dat de aanvrager de deelnemende huisartsen nog
      eens extra kennis zal laten nemen van de NHG-Standaard in verband met deze
      totale behandeling (bisfosfonaten, vitamine D en calcium) en hierbij ook aan-
      dacht zal geven aan de toedieningswijze van bisfosfonaten en de therapietrouw.
2.4   Het belang van de volksgezondheid
      In hoofdstuk 1 stelde de commissie vast dat het in de aanvraag beschreven pro-
      ject een combinatie betreft van wetenschappelijk onderzoek en vergunningplich-
      tig bevolkingsonderzoek. Voor deze combinatie geldt dat vergunning kan worden
      geweigerd als het belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek ‘niet
      vordert’.
          Van deze omstandigheid is naar het oordeel van de commissie geen sprake.
      Het project is gericht op een serieus volksgezondheidsprobleem.
      Toetsing van de vergunningaanvraag                                              23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Conclusie
          In dit advies aan de minister van VWS heeft de Commissie Wet bevolkingson-
          derzoek (WBO) een vergunningaanvraag beoordeeld van het instituut voor
          Extramuraal Geneeskundig Onderzoek (EMGO) van het VU medisch centrum te
          Amsterdam. Het betreft getrapte screening in huisartspraktijken op een verhoogd
          fractuurrisico en vervolgens osteoporose met aansluitend in voorkomende geval-
          len medicamenteuze behandeling.
               De commissie stelt vast dat het in de aanvraag beschreven onderzoeksvoor-
          stel een combinatie betreft van bevolkingsonderzoek en wetenschappelijk onder-
          zoek (paragraaf 1.3). Zij oordeelt dat het voorstel voldoet aan de wettelijk eisen
          van ‘wetenschappelijke deugdelijkheid’ (paragraaf 2.1) en van ‘overeenstem-
          ming met wettelijke regels voor medisch handelen’ (paragraaf 2.2). Zij vindt dat
          ook voldaan wordt aan het uitgangspunt dat het nut zich gunstig verhoudt tot de
          risico’s voor de deelnemers (paragraaf 2.3) en aan de eis van ‘het belang van de
          volksgezondheid’ (paragraaf 2.4).
               Op basis van deze toetsing adviseert de commissie de minister de gevraagde
          vergunning te verlenen voor de duur van het onderzoek, te weten een termijn van
          vijf jaar (een half jaar voor insluiting van de onderzoekspopulatie, vier en een
          half jaar observatieperiode).
          Conclusie                                                                          24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>   Literatuur
1  Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Osteoporose Tweede Herziene Richtlijn. Alphen
   aan den Rijn: Van Zuiden Communications BV; 2002.
2  Slobbe LCJ, Kommer GJ, Smit JM, Groen J, Meerding WJ, Polder JJ. Kosten van Ziekten in
   Nederland 2003. Zorg voor euro’s - 1. RIVM; 2006: 270751010.
3  Laet CE de, van Hout BA, Hofman A, Pols HA. [Costs due to osteoporosis-induced fractures in The
   Netherlands; possibilities for cost control]. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140(33): 1684-1688.
4  Law MR, Wald NJ, Meade TW. Strategies for prevention of osteoporosis and hip fracture. BMJ 1991;
   303(6800): 453-459.
5  Huybrechts KF, Ishak KJ, Caro JJ. Assessment of compliance with osteoporosis treatment and its
   consequences in a managed care population. Bone 2006; 38(6): 922-928.
6  Siris ES, Harris ST, Rosen CJ, Barr CE, Arvesen JN, Abbott TA e.a. Adherence to bisphosphonate
   therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fractures
   from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc 2006; 81(8): 1013-1022.
7  Solomon DH, Avorn J, Katz JN, Finkelstein JS, Arnold M, Polinski JM e.a. Compliance with
   osteoporosis medications. Arch Intern Med 2005; 165(20): 2414-2419.
8  Recker RR, Gallagher R, MacCosbe PE. Effect of dosing frequency on bisphosphonate medication
   adherence in a large longitudinal cohort of women. Mayo Clin Proc 2005; 80(7): 856-861.
9  Ettinger MP, Gallagher R, MacCosbe PE. Medication persistence with weekly versus daily doses of
   orally administered bisphosphonates. Endocr Pract 2006; 12(5): 522-528.
10 McLellan AR, Gallacher SJ, Fraser M, McQuillian C. The fracture liaison service: success of a
   program for the evaluation and management of patients with osteoporotic fracture. Osteoporos Int
   2003; 14(12): 1028-1034.
   Literatuur                                                                                             25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>11 Langridge CR, McQuillian C, Watson WS, Walker B, Mitchell L, Gallacher SJ. Refracture following
   fracture liaison service assessment illustrates the requirement for integrated falls and fracture
   services. Calcif Tissue Int 2007; 81(2): 85-91.
12 Panneman MJ, Lips P, Sen SS, Herings RM. Undertreatment with anti-osteoporotic drugs after
   hospitalization for fracture. Osteoporos Int 2004; 15(2): 120-124.
13 Hegeman JH, Willemsen G, van NJ, Kreeftenberg HG, van d, V, Slaets JP e.a. Doeltreffende
   opsporing van osteoporose in de Fractuur- en osteoporosepolikliniek in Groningen; analyse na de
   eerste 100 patiënten. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148(44): 2180-2185.
14 Klotzbuecher CM, Ross PD, Landsman PB, Abbott TA, III, Berger M. Patients with prior fractures
   have an increased risk of future fractures: a summary of the literature and statistical synthesis. J Bone
   Miner Res 2000; 15(4): 721-739.
15 Haentjens P, Autier P, Collins J, Velkeniers B, Vanderschueren D, Boonen S. Colles fracture, spine
   fracture, and subsequent risk of hip fracture in men and women. A meta-analysis. J Bone Joint Surg
   Am 2003; 85-A(10): 1936-1943.
16 Schousboe JT, Fink HA, Lui LY, Taylor BC, Ensrud KE. Association between prior non-spine non-
   hip fractures or prevalent radiographic vertebral deformities known to be at least 10 years old and
   incident hip fracture. J Bone Miner Res 2006; 21(10): 1557-1564.
17 Schousboe JT, Fink HA, Taylor BC, Stone KL, Hillier TA, Nevitt MC e.a. Association between self-
   reported prior wrist fractures and risk of subsequent hip and radiographic vertebral fractures in older
   women: a prospective study. J Bone Miner Res 2005; 20(1): 100-106.
18 Elders PJM, Leusink GLG, Graafmans WC, Bolhuis AP, van der Spoel OP, van Keimpema JC e.a.
   NHG-Standaard Osteoporose. Huisarts Wet 2005; 48(11): 559-570.
19 Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
   bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr 335, Den
   Haag: SDU Uitgeverij.
20 Bhattoa HP, Bettembuk P, Ganacharya S, Balogh A. Prevalence and seasonal variation of
   hypovitaminosis D and its relationship to bone metabolism in community dwelling postmenopausal
   Hungarian women. Osteoporos Int 2004; 15(6): 447-451.
21 Cerda GD, Peris P, Monegal A, Albaladejo C, Martinez MA, Muxi A e.a. Search for hidden
   secondary causes in postmenopausal women with osteoporosis. Menopause 2009;
22 Sahota O, Mundey MK, San P, Godber IM, Lawson N, Hosking DJ. The relationship between
   vitamin D and parathyroid hormone: calcium homeostasis, bone turnover, and bone mineral density
   in postmenopausal women with established osteoporosis. Bone 2004; 35(1): 312-319.
23 Gezondheidsraad. Naar een toereikende inname van vitamine D. Den Haag: Gezondheidsraad; 2008:
   publicatienr. 2008/15.
24 Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, McCloskey E. FRAX and the assessment of fracture
   probability in men and women from the UK. Osteoporos Int 2008; 19(4): 385-397.
   Literatuur                                                                                                26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>25 Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Strom O, Borgstrom F, Oden A. Case finding for the
   management of osteoporosis with FRAX--assessment and intervention thresholds for the UK.
   Osteoporos Int 2008; 19(10): 1395-1408.
26 Franek E, Wichrowska H, Gozdowski D, Puzianowska-Kuznicka M. WHO fracture risk calculator
   (FRAX) in the assessment of obese patients with osteoporosis. Endokrynol Pol 2009; 60(2): 82-87.
27 Roux C, Thomas T. Optimal use of FRAX. Joint Bone Spine 2009; 76(1): 1-3.
28 Schousboe JT, Vokes T, Broy SB, Ferrar L, McKiernan F, Roux C e.a. Vertebral Fracture Assessment:
   the 2007 ISCD Official Positions. J Clin Densitom 2008; 11(1): 92-108.
29 Vokes T, Bachman D, Baim S, Binkley N, Broy S, Ferrar L e.a. Vertebral fracture assessment: the
   2005 ISCD Official Positions. J Clin Densitom 2006; 9(1): 37-46.
30 Chapurlat RD, Duboeuf F, Marion-Audibert HO, Kalpakcioglu B, Mitlak BH, Delmas PD.
   Effectiveness of instant vertebral assessment to detect prevalent vertebral fracture. Osteoporos Int
   2006; 17(8): 1189-1195.
31 Damiano J, Kolta S, Porcher R, Tournoux C, Dougados M, Roux C. Diagnosis of vertebral fractures
   by vertebral fracture assessment. J Clin Densitom 2006; 9(1): 66-71.
32 Fuerst T, Wu C, Genant HK, von IG, Chen Y, Johnston C e.a. Evaluation of vertebral fracture
   assessment by dual X-ray absorptiometry in a multicenter setting. Osteoporos Int 2009; 20(7): 1199-
   1205.
33 Hospers IC, van der Laan JG, Zeebregts CJ, Nieboer P, Wolffenbuttel BH, Dierckx RA e.a. Vertebral
   fracture assessment in supine position: comparison by using conventional semiquantitative
   radiography and visual radiography. Radiology 2009; 251(3): 822-828.
34 Lewiecki EM, Laster AJ. Clinical review: Clinical applications of vertebral fracture assessment by
   dual-energy x-ray absorptiometry. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(11): 4215-4222.
35 Koolhaas W, Prak A, Stiekema HM, Kreeftenberg HG, Wolffenbuttel BH, Jager PL. [Efficient and
   improved diagnosis of osteoporosis by simultaneous bone density measurement and spinal
   morphometry]. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152(16): 938-943.
36 Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA e.a. Effects of continuing or
   stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension
   (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006; 296(24): 2927-2938.
37 Kanis JA, Burlet N, Cooper C, Delmas PD, Reginster JY, Borgstrom F e.a. European guidance for the
   diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008; 19(4):
   399-428.
38 Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V e.a. Etidronate for the primary
   and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database
   Syst Rev 2008;(1): CD003376.
39 Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V e.a. Alendronate for the primary
   and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database
   Syst Rev 2008;(1): CD001155.
   Literatuur                                                                                           27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>40 Wells G, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V e.a. Risedronate for the primary
   and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database
   Syst Rev 2008;(1): CD004523.
41 Black DM, Thompson DE, Bauer DC, Ensrud K, Musliner T, Hochberg MC e.a. Fracture risk
   reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT
   Research Group. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(11): 4118-4124.
42 Harrington JT, Ste-Marie LG, Brandi ML, Civitelli R, Fardellone P, Grauer A e.a. Risedronate rapidly
   reduces the risk for nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue
   Int 2004; 74(2): 129-135.
43 Sorensen OH, Crawford GM, Mulder H, Hosking DJ, Gennari C, Mellstrom D e.a. Long-term
   efficacy of risedronate: a 5-year placebo-controlled clinical experience. Bone 2003; 32(2): 120-126.
44 Gallagher AM, Rietbrock S, Olson M, van Staa TP. Fracture outcomes related to persistence and
   compliance with oral bisphosphonates. J Bone Miner Res 2008; 23(10): 1569-1575.
45 Sunyecz JA, Mucha L, Baser O, Barr CE, Amonkar MM. Impact of compliance and persistence with
   bisphosphonate therapy on health care costs and utilization. Osteoporos Int 2008; 19(10): 1421-1429.
46 Mountjoy CR, Shrader SP, Ragucci KR. Compliance with Osteoporosis Treatment Guidelines in
   Postmenopausal Women. Ann Pharmacother 2009; 43(2): 242-250.
47 Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC e.a. Randomised trial of
   effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture
   Intervention Trial Research Group. Lancet 1996; 348(9041): 1535-1541.
48 Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M e.a. Effects of risedronate
   treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a
   randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group.
   JAMA 1999; 282(14): 1344-1352.
49 McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, Bensen WG, Roux C e.a. Effect of risedronate on the
   risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med 2001;
   344(5): 333-340.
50 Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
   bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr 335, Den
   Haag: SDU Uitgeverij.
   Literatuur                                                                                           28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>A De commissie
B Stroomdiagram onderzoeksdesign
C Behandelindicatie in de NHG-Standaard en het projectvoorstel
  Bijlagen
                                                               29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De commissie
        •  prof. dr. J.J.M. van Delden, voorzitter
           hoogleraar medische ethiek, Universitair Medisch Centrum Utrecht
        •  mr. dr. J.C.J. Dute
           gezondheidsjurist, Universiteit van Amsterdam
        •  prof. dr. J. Gussekloo
           hoogleraar huisartsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum
        •  prof. dr. L.P. ten Kate
           emeritus hoogleraar klinische genetica, VU medisch centrum, Amsterdam
        •  H.H.P. Meijer, adviseur
           Inspectie voor de Gezondheidszorg, Amsterdam
        •  prof. dr. M.H. Prins
           hoogleraar klinische epidemiologie, Maastricht Universitair Medisch
           Centrum
        •  dr. E.M.A. Smets
           psycholoog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
        •  prof. dr. F. Sturmans
           emeritus hoogleraar epidemiologie, Geertruidenberg
        •  W.A. van Veen, arts, secretaris
           Gezondheidsraad, Den Haag
        •  dr. L.G.M. van Rossum, secretaris
           Gezondheidsraad, Den Haag
        De commissie                                                             30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad en belangen
Leden van Gezondheidsraadcommissies – waaronder sinds 1 februari 2008 ook
de leden van de RGO – worden benoemd op persoonlijke titel, wegens hun bij-
zondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kunnen echter, dik-
wijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat behoeft op zich geen
bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezondheidsraadcommissie.
Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter belangrijk, zowel naar de
voorzitter en de overige leden van de commissie, als naar de voorzitter van de
Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de commissie toe te treden wordt
daarom aan commissieleden gevraagd door middel van het invullen van een for-
mulier inzicht te geven in de functies die zij bekleden, en andere materiële en
niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor het werk van de commis-
sie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of gemelde belangen reden
zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseurschap het dan mogelijk
maken van de expertise van de betrokken deskundige gebruik te maken. Tijdens
de installatievergadering vindt een bespreking plaats van de verklaringen die zijn
verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars eventuele belangen op de
hoogte zijn.
De commissie                                                                       31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        Stroomdiagram onderzoeksdesign
        Figuur Stroomschema van de opzet van het projectvoorstel.
        Stroomdiagram onderzoeksdesign                            32
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>  * voor de overzichtelijkheid is de vewacht uitval van 30% hier verdisconteerd.
Legenda:
KFR -        =    geen verhoogd fractuurrisico
BMD          =    botdichtheidsmeting
KFR+         =    verhoogd fractuurrisico, volgens
NHG+         =    in aanmerking voor behandeling volgens NHG-Standaard
FRAX+        =    in aanmerking voor behandeling volgens FRAX-Richtlijn exclusief de NHG-Standaard
Vit. D       =    vitamine D (Vit. D+ = vitamine D-insufficiëntie)
Suppletie    =    vitamine D-suppletie
             Stroomdiagram onderzoeksdesign                                                        33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>Bijlage     C
            Behandelindicatie in de
            NHG-Standaard en het projectvoorstel
Tabel Indicaties voor preventietherapie volgens de NHG-Standaard en in het projectvoorstel.
                    NHG                                 Projectvoorstel
Uitgangspunt        Hulpvraag                           Screening
Indicatie BMD       (Som) risicoscore(s) (RS) >3        Leeftijdsafhankelijk absoluut 10 jaars fractuurrisico (KFR):
                                                        - 65-70 jaar: 15 procent
                                                        - 70-75 jaar: 18 procent
                                                        - 75-80 jaar: 24 procent
                                                        - 80-85 jaar: 28 procent
                                                        - >85 jaar: 32 procent
Risicofacoren       Mannen en vrouwen:                  KFR berekend uit onderstaande risicofactoren van het FRAX model:
                    - Wervelfractuur - RS4              - Geslacht
                    - Corticosteroïden >7.5mg/dag,      - Leeftijd
                       > 3 maand - RS4                  - Fractuur, >50 jaar
                    Vrouwen :                           - Vader of moeder met heupfractuur
                    - Fractuur, >50 jaar - RS4          - BMI < 19kgm-2
                    - Leeftijd >70 - RS2                - Glucocorticoïden >3 maand
                    - Leeftijd >60 - RS1                - Roken (actueel)
                    - Heupfractuur eerstegraads         - Alchohol, actueel >3 eenheden per dag
                       familielid - RS1                 - Ziekten of aandoeningen met meer kans op osteoporose:
                    - Gewicht <60kg - RS1                 - Rheumatoïde artritis
                    - Ernstig immobiel - RS1              - Hypogonadisme
                                                          - Status na orgaantransplantatie
                                                          - Diabetes type I
                                                          - Immobiel - langdurig
                                                          - Hyperthyreoïdie - langdurig onbehandeld
                                                          - Malabsorptiesyndromen
                                                          - Leverziekten - chronisch
                                                          - COPD
            Behandelindicatie in de NHG-Standaard en het projectvoorstel                                             34
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>Behandelindicatie - >1 wervelfracutren          Altijd, dus onafhankelijk van KFR
                  - Corticosteroïden >15mg/dag, >1 wervelfractuur (bekend of VFA)
                    > 3 maand                   Corticosteroïden >7.5mg/dag, > 3 maand
                  - <70 jaar: T-score LWK of    Leeftijdsafhankelijk KFR
                    heup < -2.5                 DXA LWK/heup T-score < -2
                  - +70 jaar: Z-score LWK of    VFA positief
                    heup < -1
Percentage met    3 procent                     28 procent
behandelindicatie
            Behandelindicatie in de NHG-Standaard en het projectvoorstel               35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>