<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek: thuistest voor
niet-deelneemsters aan de screening op
baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp              : Aanbieding advies Wet bevolkingsonderzoek: thuistest voor niet-deelneem-
                         sters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)
Uw kenmerk : PG/OGZ 3015495
Ons kenmerk : I-522/WvV/iv/272-A12
Bijlagen               :1
Datum                  : 31 augustus 2010
Geachte minister,
Op 29 juli 2010 vroeg u in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) de
Gezondheidsraad advies over een vergunningaanvraag van een samenwerkingsverband tus-
sen het VU medisch centrum te Amsterdam, het Universitair Medisch Centrum Nijmegen,
de Stichting Bevolkingsonderzoek Oost, de Stichting Bevolkingsonderzoek Midden-West
en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. De aanvraag betreft een vervolgstu-
die naar HPV-thuistests op baarmoederhalskanker, aangeboden aan vrouwen die niet heb-
ben deelgenomen aan het reguliere bevolkingsonderzoek.
Hierbij ontvangt u het advies dat is opgesteld door de Commissie WBO van de Gezond-
heidsraad.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. ir. D. Kromhout
waarnemend voorzitter
Bezoekadres                                                           Postadres
Parnassusplein 5                                                      Postbus 16052
2 5 11 V X D e n         Haag                                         2500 BB Den            Haag
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 6 4 0                                Te l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3
E - m a i l : w a . v a n . v e e n @ g r. n l                        w w w. g r. n l
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek: thuistest voor
niet-deelneemsters aan de screening op
baarmoederhalskanker (2)
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2010/04WBO, Den Haag, 31 augustus 2010
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening
& Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid, Landbouw, Natuur & Voed-
selkwaliteit en Onderwijs, Cultuur & Wetenschap. De raad kan ook op eigen ini-
tiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van
belang zijn voor het overheidsbeleid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                adviesorganen.
                De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
                Technology Assessment (INAHTA), een internationaal samenwerkingsverband
                van organisaties die zich bezig houden met health technology assessment.
  I NA HTA
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: thuistest voor niet-deelneemsters
aan de screening op baarmoederhalskanker (2). Den Haag: Gezondheidsraad,
2010; publicatienr. 2010/04WBO.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 978-90-5549-811-6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>    Inhoud
1   Inleiding 9
1.1 Wet op het bevolkingsonderzoek 10
1.2 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek 10
1.3 Leeswijzer 11
2   Projectvoorstel 13
2.1 Relevantie 13
2.2 Voorafgaand onderzoek naar een thuistest door de aanvragers 15
2.3 Projectvoorstel 17
3   Toetsing 21
3.1 Wetenschappelijke deugdelijkheid 21
3.2 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen 23
3.3 Nut en risico 25
3.4 Belang van de volksgezondheid 27
4   Conclusie 29
    Literatuur 31
    Bijlage 37
A   De commissie 39
    Inhoud                                                         7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>8 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
          Screening op baarmoederhalskanker kwam in Nederland op grote schaal op gang
          in 1976. Voor dit bevolkingsonderzoek worden sinds 1996 vrouwen tussen de 30
          en 60 jaar eens per vijf jaar uitgenodigd. Het opkomstpercentage is na de reorga-
          nisatie van 1996 gestegen van ongeveer 42 naar 63 procent in 2001, maar nam
          sindsdien nauwelijks meer toe. In 2008 was de opkomst 66 procent (www.bevol-
          kingsonderzoeknaarkanker.nl). Een grotere opkomst heeft hoge prioriteit.
              Op 29 juli 2010 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
          krachtens de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) advies over een vergun-
          ningaanvraag van een samenwerkingsverband tussen het VU medisch centrum te
          Amsterdam, het Universitair Medisch Centrum Nijmegen, de Stichting Bevol-
          kingsonderzoek Oost, de Stichting Bevolkingsonderzoek Midden-West en het
          Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (kenmerk PG/OGZ 3015495). De
          aanvraag betreft twee gerandomiseerde trials, gekoppeld aan het lopende bevol-
          kingsonderzoek naar baarmoederhalskanker.
              De voorgestelde studies zijn aanvullingen op eerder onderzoek van beide
          universiteiten naar toepassingen van een zogenoemde thuistest, waarbij vrouwen
          thuis zelf een uitstrijk kunnen afnemen voor een laboratoriumtest op aanwezig-
          heid van DNA-materiaal van hoogrisicotypen van het humaan papillomavirus
          (hrHPV).1-4 Het VUmc-onderzoek was met name gericht op het bevorderen van
          deelname aan de screening, dat van het UMC Nijmegen op het vóórkomen van
          HPV-infecties bij jonge vrouwen (18-29 jaar).
          Inleiding                                                                         9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>1.1 Wet op het bevolkingsonderzoek
    Op 1 juli 1996 trad de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) in werking.5 De
    WBO is bedoeld om mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die
    een gevaar kunnen vormen voor de gezondheid. Bepaalde categorieën bevol-
    kingsonderzoek zijn verboden zonder vergunning van de minister (artikel 3, eer-
    ste lid, WBO). De wet verplicht de minister de Gezondheidsraad te horen
    alvorens te beslissen over vergunningverlening (artikel 6 en artikel 9, derde lid).
    Daartoe stelde de voorzitter van de Gezondheidsraad de Commissie WBO in (zie
    bijlage A voor de huidige commissiesamenstelling).
         De WBO is alleen van toepassing op ‘bevolkingsonderzoek’. Dit is in de wet
    (artikel 1, onder c) gedefinieerd als:
    Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevol-
    king of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten
    behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van
    bepaalde risico-indicatoren.
    De WBO heeft echter pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig bevol-
    kingsonderzoek. Vergunningplichtig is onder meer bevolkingsonderzoek naar
    kanker (artikel 2, eerste lid, WBO). Een vergunning wordt geweigerd als:
    • het onderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is
    • het niet in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
    • het te verwachten nut van het onderzoek niet opweegt tegen de risico’s voor
         de gezondheid van de te onderzoeken personen (artikel 7, eerste lid, WBO).
    Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, geldt
    bovendien dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksge-
    zondheid een dergelijk onderzoek niet vordert (artikel 7, tweede lid, WBO).
1.2 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek
    De commissie oordeelt dat het projectvoorstel te typeren is als bevolkingsonder-
    zoek in de zin van de WBO. Er is namelijk in beide trials sprake van een ‘aan-
    bod’ zoals bedoeld in artikel 1, onder c. Het project biedt vrouwen tussen 30 en
    60 jaar screening op baarmoederhalskanker aan.
         De tweede reden waarom er sprake is van bevolkingsonderzoek is dat de
    screening gebeurt ‘mede ten behoeve van de te onderzoeken personen’, want de
10  WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>    vrouwen die gebruikmaken van de thuistest krijgen onderzoeksresultaten en
    adviezen.
        Het bevolkingsonderzoek is bovendien vergunningplichtig: het is gericht op
    kanker.
        Dit vergunningplichtig bevolkingsonderzoek is tevens wetenschappelijk
    onderzoek, zoals bedoeld in artikel 3, derde lid, WBO. Beide trials behelzen
    gerandomiseerd onderzoek naar het toepassen van een thuistest op baarmoeder-
    halskanker.
1.3 Leeswijzer
    In hoofdstuk 2 bespreekt de commissie de relevantie van de onderzoeksvragen
    en vat zij het projectvoorstel en het daaraan voorafgaande onderzoek samen. In
    hoofdstuk 3 volgt de toetsing van het projectvoorstel aan de wettelijke eisen.
    Hoofdstuk 4 bevat de conclusie met het advies aan de minister.
    Inleiding                                                                      11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>12 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Projectvoorstel
2.1       Relevantie
          In 2008 deed 66 procent van de doelgroep mee aan het bevolkingsonderzoek
          naar baarmoederhalskanker (www.bevolkingsonderzoeknaarkanker.nl). Met
          inbegrip van opportunistische screening, uitstrijken buiten het bevolkingsonder-
          zoek om, wordt 77 procent van de doelgroep eens per vijf jaar bereikt.6 Bij het
          berekenen van deze zogenoemde 5-jaarsdekkingsgraad worden vrouwen bij wie
          de baarmoeder verwijderd is, niet tot de doelgroep gerekend.
              Ondanks het al jarenlang bestaande bevolkingsonderzoek wordt nog jaarlijks
          bij ongeveer 700 vrouwen baarmoederhalskanker vastgesteld en overlijden er
          200 tot 250 vrouwen aan deze ziekte (ikcnet.nl). In 2008 ging het om 699 nieuwe
          patiënten en 244 sterfgevallen. Waaraan dit te wijten is, is in Nederland en
          andere landen met een langlopend screeningsprogramma onderzocht door van
          nieuwe of van overleden patiënten in een omschreven gebied het ‘uitstrijkverle-
          den’ na te gaan. Daaruit blijkt dat rond de helft van de vrouwen die baarmoeder-
          halskanker krijgen of daaraan overlijden, nooit gescreend is of lange tijd
          geleden.7-14 Volgens een meta-analyse van 42 studies was gemiddeld 54 procent
          van de gevallen van baarmoederhalskanker toe te schrijven aan niet of onregel-
          matig deelnemen, 29 procent aan een foutnegatieve uitstrijk en 12 procent aan
          inadequate follow-up van een afwijkende uitstrijk.13 De deelnamegraad is dus
          verreweg de belangrijkste factor die verbetering behoeft.
          Projectvoorstel                                                                  13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>       Om het bevolkingsonderzoek effectiever te maken is het dan ook allereerst
   zaak de opkomst te bevorderen.7 De opkomst is lager dan gemiddeld bij vrouwen
   onder de veertig jaar en vooral laag onder niet-westerse allochtone vrouwen en
   vrouwen met een lage sociaal-economische status of wonend in stedelijke gebie-
   den (vooral in achterstandswijken).15-18 Deze subgroepen hebben daardoor een
   vergrote kans op baarmoederhalskanker.19-22
       Er zijn geen aanwijzingen dat vrouwen om principiële redenen niet mee-
   doen.23,24 Het gaat vooral om praktische barrières – geen geschikte afspraak kun-
   nen maken, onvoldoende beheersing van de Nederlandse taal – en emotionele
   barrières, zoals gêne, schaamtegevoel, angst, eerdere negatieve ervaring, onte-
   vredenheid over de huisarts.23-26
       Met een thuistest kunnen vrouwen zelf thuis een vaginale uitstrijk afnemen.
   Het hiervoor benodigde testmateriaal kan hun per post worden aangeboden en
   door hen na gebruik worden teruggestuurd naar het laboratorium. Het laboratori-
   umonderzoek kan echter niet op de gebruikelijke manier, met cytologie, gebeu-
   ren. Met cytologische beoordeling van thuistestmateriaal wordt de helft van de
   ernstige afwijkingen – cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) graad 2 of 3 of
   invasieve kanker (tezamen aangeduid als CIN2+) – gemist die zijn op te sporen
   met de gebruikelijke (cervicale) uitstrijk, afgenomen door een arts of praktijkas-
   sistente.27,28 Een vaginale uitstrijk bevat namelijk weinig cellen van de over-
   gangszone tussen het plaveiselepitheel van de baarmoedermond en het
   cylinderepitheel van de baarmoederhals. Deze overgangszone is de plaats waar
   baarmoederhalskanker meestal ontstaat. Bij inwendig onderzoek met een eende-
   bekspeculum kan de arts de baarmoedermond in beeld brengen en gericht een
   uitstrijk afnemen.
       Met een DNA-test kan men testen op de aanwezigheid van genetisch materi-
   aal van hrHPV. Met zo’n hrHPV-test op door vrouwen zelf afgenomen materiaal
   worden over het algemeen wel goede resultaten behaald. Volgens een systemati-
   sche overzichtsstudie is een hrHPV-thuistest even gevoelig als een hrHPV-test op
   materiaal afgenomen door een arts.29 De uitkomsten van daarna gepubliceerde
   studies bevestigen dit.30-33
   De meeste studies naar een thuistest betreffen patiënten die naar een gynaeco-
   loog zijn verwezen.28,32,34-36 De uitkomsten van onderzoek naar acceptatie van en
   ervaring met thuistests dat uitgevoerd is in zulke selecte onderzoekspopulaties –
   gynaecologische patiënten in een behandelsituatie – gelden niet zonder meer
   voor de doelgroep van bevolkingsonderzoek, maar kunnen wel aanwijzingen
   geven.
14 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>         Die aanwijzingen zijn gunstig voor hrHPV-thuistests. Voor vrouwen van uit-
    eenlopende herkomst lijkt zo’n thuistest niet op culturele of religieuze bezwaren
    te stuiten.37 Vrouwen die een hrHPV-thuistest krijgen aangeboden, maken er vrij-
    wel altijd gebruik van. Slechts weinig vrouwen vinden het moeilijk om een thuis-
    test te doen of zenden een niet te beoordelen monster in.33,38 Gevraagd naar hun
    ervaringen, blijken vrouwen doorgaans de thuistest te prefereren boven inwendig
    onderzoek met een eendebekspeculum.30,33,34,38 Een thuistest kan tegemoetko-
    men aan nadelen die vrouwen aan het bevolkingsonderzoek ervaren, zoals onge-
    mak of gevoelens van schaamte bij het laten maken van de uitstrijk, of logistieke
    problemen bij het maken van een afspraak28,39-42
         Volgens sommige andere onderzoekers geven veel vrouwen de voorkeur aan
    een uitstrijk bij een (huis)arts; niet omdat zij bezwaar hebben tegen het doen van
    een thuistest, maar omdat zij onzeker zijn over de juiste uitvoering van de thuis-
    test en de uitkomst niet vertrouwen.28,37,41,43
2.2 Voorafgaand onderzoek naar een thuistest door de aanvragers
    Het in de vergunningaanvraag omschreven projectvoorstel (PROHTECT-3) is
    gekoppeld aan het bevolkingsonderzoek en bouwt voort op een trial waarvoor de
    minister op 11 mei 2006 vergunning heeft verleend aan het VU medisch centrum,
    de zogenoemde PROHTECT-studie (protecting by offering HPV testing on cer-
    vicovaginal specimens trial).1 Deze studie omvatte 50 000 vrouwen die niet aan
    het bevolkingsonderzoek hadden deelgenomen. In de eerste fase (PROHTECT-
    1)2,3 werd een lavagemethode (Delphi Screener) gebruikt voor het verzamelen
    van cervicovaginaal materiaal, in de tweede fase (PROHTECT-2) was dit een
    borsteltje (Viba brush). De resultaten waren grotendeels aan elkaar gelijk.
         De uitkomsten toonden aan dat door het aanbieden van materiaal voor het
    doen van een thuistest aan vrouwen die in 2005 niet hadden gereageerd op een
    uitnodiging voor het bevolkingsonderzoek, en evenmin op een herinnering daar-
    aan, dertig procent van deze groep ‘niet-deelneemsters’ alsnog deelneemt.2,3
         Bij tien procent van de vrouwen die thuis afgenomen materiaal inzonden,
    was de hrHPV-test positief; zij werden verwezen naar hun huisarts voor een uit-
    strijk (voor cytologie oftewel celonderzoek). Dit gebeurt om beter te voorspellen
    welke vrouwen ernstige afwijkingen (CIN2+) hebben en in aanmerking komen
    voor nadere diagnostiek door een gynaecoloog, en wordt triage (risicostratifica-
    tie) genoemd. Negentig procent van de hrHPV-positieve vrouwen ging inderdaad
    naar de huisarts voor triage. De uitstrijk was bij 27 procent van hen positief
    (Pap2+). In deze groep volgde 82 procent het advies op om direct de gynaeco-
    Projectvoorstel                                                                    15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>   loog te raadplegen voor nadere diagnostiek (colposcopie, inwendig onderzoek
   van de vagina en baarmoedermond met een binoculaire kijker).
        De vrouwen met een positieve hrHPV-test bij wie de uitstrijk geen afwijking
   liet zien, kregen het advies na een jaar naar de huisarts te gaan voor follow-up,
   bestaande uit een uitstrijk en een hrHPV-test. In deze groep volgde 57 procent
   het advies op. Vrouwen bij wie de uitstrijk, de hrHPV-test of beide positief
   waren, werden verwezen voor nadere diagnostiek (colposcopie); 39 procent
   volgde dit advies op.
        Uiteindelijk is bij 1,3 procent van de vrouwen die de thuistest deden een ern-
   stige afwijking vastgesteld: bij dertien vrouwen baarmoederhalskanker en bij
   nog eens 200 vrouwen een hooggradige voorloperafwijking ervan (CIN2 of
   CIN3). Dat is 1,7 keer zo veel als de opbrengst bij vrouwen die regelmatig aan
   het bevolkingsonderzoek meedoen.2
   Het in de vergunningaanvraag beschreven projectvoorstel bouwt verder voort op
   onderzoek van het UMC St Radboud.4 Bij dit onderzoek wordt niet, zoals gebrui-
   kelijk, een vloeibaar medium voor verzending van het thuis afgenomen materiaal
   naar het laboratorium, maar een transportfilter (een indicating FTA elute
   cartridge). Indicating houdt in dat het transportfilter van kleur verandert wanneer
   de vrouw met het borsteltje (Evalyn brush) voor zelfafname het afgenomen
   materiaal op het transportfilter aanbrengt; een teken dat zij de bemonstering juist
   uitgevoerd heeft.
   Het voorafgaande onderzoek laat nog belangrijke vragen open. Zo is een res-
   ponse van dertig procent op het aanbieden van een thuistest wel hoog, in aanmer-
   king nemend dat het gaat om vrouwen die niet hebben deelgenomen aan het
   reguliere bevolkingsonderzoek. Maar waarom doet de andere 70 procent niet
   mee? Voldoet de nieuwe afname/transport-methode met brush en transportfilter
   en kan deze de gebruikelijke thuistestmethode vervangen? Een transportfilter
   kan voordeel bieden: minder kwetsbaar bij verzending, het aangebrachte materi-
   aal is niet meer infectieus en blijft stabiel bij temperatuurschommelingen, het
   DNA kan worden verkregen met elutie, wat gemakkelijk, goedkoop en snel is.
   Maar hoe zijn de testprestaties en is deze nieuwe methode ook gebruiksvriende-
   lijker?
        Een belangrijke beperking van de thuistest is dat een aanzienlijk deel van de
   vrouwen die wel de thuistest doen en een positieve hrHPV-test hebben – van wie
   een kwart ernstige afwijkingen (CIN2+) heeft3 –, afhaakt bij vervolgonderzoek.
   Is dit vervolgtraject minder omslachtig te maken? Minder ‘uitval’ van vrouwen
   kan de opbrengst van de thuistest nog verder vergroten. Een praktische vraag is
16 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>    of het aanbieden van materiaal voor de thuistest doelmatiger kan; nu blijft 70
    procent van de testsets ongebruikt.
         Wanneer deze vragen bevredigend worden beantwoord, kan de uiteindelijke
    vraag aan de orde komen: of de deelnamegraad en de opbrengst van de screening
    vergroot kunnen worden door de hele doelgroep de mogelijkheid van een thuis-
    test aan te bieden, naast of in plaats van een uitstrijk bij de huisarts. Deze laatste
    vraag valt buiten het projectvoorstel.
2.3 Projectvoorstel
    Het projectvoorstel behelst twee gerandomiseerde trials die na elkaar uitgevoerd
    worden en elk achttien maanden duren. Daarvoor worden in totaal 79 000 vrou-
    wen benaderd die in 2007 of 2008 niet hebben gereageerd op een uitnodiging (en
    ook niet op een herinnering) voor het bevolkingsonderzoek naar baarmoeder-
    halskanker in Noord-Holland, Flevoland en Oost-Nederland.
         De eerste trial (figuur 1, pagina 18) betreft 45 000 niet-deelneemsters en
    dient voor het vergelijken van twee triagemethoden. In de experimentele groep
    wordt een nieuwe triagemethode toegepast, bestaande uit een moleculaire test,
    die bij een positieve hrHPV-test direct in het laboratorium uitgevoerd wordt op
    het restmateriaal van de thuistest (figuur 1, rechts). In de controlegroep bestaat
    de triage uit een vervolgonderzoek bij de huisarts (figuur 1, links) met een
    gebruikelijke uitstrijk voor celonderzoek (cytologie).
         De tweede trial (figuur 2, pagina 19) betreft 34 000 niet-deelneemsters en
    dient voor het vergelijken van de nieuwe afname/transport-methode – Evalyn
    brush en transportfilter – met de lavagemethode (Delphi screener).
    Onderzoeksvragen
    Trial 1 heeft tot doel te onderzoeken of een korter vervolgtraject na een positieve
    hrHPV-test – door direct in het laboratorium een moleculaire test te doen op het
    zelf afgenomen materiaal – gepaard gaat met een grotere deelnamegraad, minder
    uitval bij het vervolgonderzoek en een grotere opbrengst aan CIN2+ dan triage
    door de huisarts. Bij triage met een moleculaire test hoeven vrouwen niet eerst
    naar de huisarts voor het maken van een uitstrijk om na te gaan of zij voor nadere
    diagnostiek (colposcopie) doorverwezen moeten worden en zijn geen herhaal-
    tests (cytologie, hrHPV-test) na twaalf maanden meer nodig. Dit zou de uitval
    van vrouwen in het vervolgtraject sterk kunnen verminderen en de opbrengst
    vergroten. De onderzoeksvraag is of niet-deelneemsters met een positieve thuis-
    test beter af zijn met triage met een moleculaire test dan met triage bij de huisarts
    Projectvoorstel                                                                        17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>   Figuur 1 Stroomschema trial 1.
   met de gebruikelijke uitstrijk. De primaire uitkomstmaat bij deze onderzoeks-
   vraag is de opbrengst aan CIN2+.
       De onderzoeksvraag in trial 2 is of toepassing van de nieuwe afname/trans-
   port-methode – Evalyn brush en transportfilter – bij een zelftest voor niet-deel-
   neemsters ten minste even effectief is als een thuistest met de lavagemethode
   (Delphi screener). De primaire uitkomstmaat bij deze onderzoeksvraag is de
   opbrengst aan cytologische afwijkingen.
18 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>Figuur 2 Stroomschema trial 2.
Opzet van de trials
Alle 79 000 niet-deelneemsters krijgen een schriftelijke aankondiging van het
onderzoek. In deze brief wordt vermeld dat geadresseerden die géén postpakket
met de thuistest willen ontvangen dit kunnen laten weten per telefoon, via een
antwoordstrook, sms of website. De vrouwen die geen gebruikgemaakt hebben
van deze mogelijkheid (opting out), krijgen de thuistest toegestuurd met een uit-
nodigingsbrief, informatie over het onderzoek, een gebruiksaanwijzing en een
toestemmingsformulier.
    Opting out wordt toegepast om de hoeveelheid ongebruikt testmateriaal (tot
dusver 70 procent) te verminderen. De aanvrager verwacht dat 30 procent van de
Projectvoorstel                                                                   19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>   niet-deelneemsters gebruikmaakt van deze mogelijkheid. Dit zou verspilling van
   ongebruikt testmateriaal sterk verminderen.
        Na de procedure voor opting out volgt randomisatie van de deelneemsters.
   De toewijzing van deelneemsters aan de experimentele groep dan wel de contro-
   legroep gebeurt in beide trials in een verhouding van 1 op 1.
        De gebruikte thuistest wordt met de ondertekende toestemmingsverklaring
   naar het laboratorium gestuurd. Wanneer de hrHPV-test positief is, volgt triage.
   Dit gebeurt ofwel direct in het laboratorium met een moleculaire test (op een
   combinatie van methyleringsmarkers), in de experimentele onderzoeksarm van
   trial 1 (figuur 1, rechts), ofwel via de huisarts (cytologie), in de andere onder-
   zoeksarmen. Als de triagetest positief uitvalt, wordt de vrouw verwezen naar een
   gynaecoloog voor nadere diagnostiek (colposcopie, biopsie). Alle vrouwen met
   een negatieve triagetest krijgen na zes maanden een uitnodiging voor een eind-
   evaluatie bij de huisarts, waarbij een uitstrijk en een hrHPV-test worden afgeno-
   men. Als één of beide tests positief zijn, volgt alsnog een verwijsadvies voor
   colposcopie.
   Benodigde omvang van de trials
   De onderzoekers nemen aan dat de opbrengst (CIN2+) in de triage-arm met de
   moleculaire test ten minste vijftien procent groter is dan in de cytologie-arm van
   trial 1. Zij bepaalden dat de opbrengst niet kleiner dan 80 procent mag zijn en
   stelden de nulhypothese op een opbrengst van 0,80 en de alternatieve hypothese
   op >0,80. Om een statistisch onderscheidingsvermogen van 80 procent te kunnen
   bereiken (significantieniveau 5 procent, eenzijdig) berekenden de onderzoekers
   dat een aantal van 670 vrouwen met een positieve hrHPV-test in elk van beide
   triage-armen voldoende is. Ervan uitgaand dat 30 procent gebruikmaakt van de
   thuistest en dat 10 procent van de deelneemsters een positieve hrHPV-test heeft,
   volstaan 22 500 vrouwen per triage-arm.
        Voor trial 2 bepaalden de onderzoekers dat de opbrengst aan cytologische
   afwijkingen met het ene transportmedium niet kleiner dan 70 procent van de
   opbrengst met het andere transportmedium mag zijn. Aannemend dat beide
   methoden even effectief zijn moeten per onderzoeksarm 17 000 vrouwen worden
   benaderd om een voldoende statistisch onderscheidingsvermogen (80 procent,
   significantieniveau 5 procent, tweezijdig) te bereiken.
20 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Toetsing
3.1       Wetenschappelijke deugdelijkheid
          Opt out
          De aanvrager heeft gekozen voor opting out bij het aanbieden van de thuistest.
          De procedure houdt in dat in de brief die het onderzoek aankondigt, vrouwen die
          geen gebruik willen maken van de thuistest gevraagd wordt dit te melden via een
          antwoordstrook, sms, een website. De aanvrager heeft voor opting out gekozen
          omdat dit verspilling van ongebruikt testmateriaal sterk kan verminderen.
              De commissie vindt deze keus verdedigbaar. In PROHTECT-1 en PROH-
          TECT-2 kregen alle vrouwen testmateriaal toegestuurd en werd 70 procent van
          de testsets niet gebruikt. De aanvrager verwacht met opt out deze verspilling met
          bijna de helft te kunnen verminderen.
              De commissie vroeg zich wel af of vermindering van verspilling door opt out
          niet ten koste gaat van de deelnamegraad. Om dat te achterhalen is, strikt geno-
          men, een vergelijkende studie nodig. Vanwege de kosten is zo’n onderzoek ach-
          terwege gelaten en beperken de onderzoekers zich tot een vergelijking met eerder
          door hen verrichte studies onder niet-deelneemsters. Deze hebben consistent een
          deelnamegraad van dertig procent laten zien voor zowel de brush als de Delphi
          screener.2,3
              De commissie heeft begrip voor het achterwege laten van een vergelijkend
          onderzoek.
          Toetsing                                                                          21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>   Thuistest
   Vrouwen die niet of onregelmatig meedoen aan het bevolkingsonderzoek zijn
   moeilijk te bereiken. Dit geldt ook bij toepassing van alternatieve benaderingen
   voor de gebruikelijke uitnodigingsbrief, zoals opbellen, een extra herinnerings-
   brief of een publiekscampagne.44-47 Onder vrouwen die in geen vijftien jaar een
   uitstrijk hadden laten maken werden in een gerandomiseerde trial verschillende
   benaderingen getest; niet meer dan vijf procent deed alsnog mee.44
        De aanvragers hebben aangetoond dertig procent van de niet-deelneemsters
   te kunnen bewegen alsnog mee te doen aan het bevolkingsonderzoek door een
   vrouwvriendelijke thuistest aan te bieden.2,3 Bovendien bleek de opbrengst van
   de thuistest bijna twee keer zo groot als gebruikelijk in het reguliere bevolkings-
   onderzoek.2
        Dit is in lijn met het enige soortgelijke onderzoek dat de commissie kon ach-
   terhalen.48 In dit Zweedse onderzoek kregen 2 829 vrouwen die ten minste zes
   jaar niet meegedaan hadden aan het bevolkingsonderzoek, een aanvraagformu-
   lier voor een thuistest toegestuurd en drie weken later een herinnering om de
   thuistest aan te vragen. Vrouwen die de test hadden aangevraagd kregen na twee
   maanden een herinnering om de thuistest te doen. Bijna 40 procent van het totale
   aantal niet-deelneemsters (1 107/2 829) deed de thuistest. In deze groep was de
   opbrengst (2,0 procent CIN2+) twee keer zo groot als in het reguliere bevol-
   kingsonderzoek (0,9 procent).48
        De aanvragers willen onderzoeken of een nieuwe methode – met brush,
   transportfilter en klinisch gevalideerde hrHPV-test – ten minste even goed pres-
   teert. Deze nieuwe methode is nog niet eerder gebruikt in het kader van een
   screeningsprogramma en in combinatie met een klinisch gevalideerde hrHPV-
   test. Dit onderzoek moet uitwijzen of de nieuwe methode een verdere verbetering
   is van de thuistest in termen van opkomst of opbrengst.
        Een kleine pilotstudy duidde erop dat zelftests met gebruikmaking van een
   transportfilter dezelfde resultaten hadden als door een arts afgenomen monsters
   in een vloeibaar medium.4 Als dit in het kader van bevolkingsonderzoek beves-
   tigd wordt met een klinisch gevalideerde test, kan blijken of een transportfilter
   voordelen biedt. Aanbrengen van biologisch materiaal op het transportfilter geeft
   een kleurverandering van het filter. Dit zou vrouwen meer vertrouwen kunnen
   geven dat zij de test goed uitvoeren en dat zou de deelname kunnen bevorderen.4
   De commissie gaat ervan uit dat de gebruiksaanwijzing voor het transportfilter
   het soms voorkomende misverstand wegneemt dat de kleurverandering een
   afwijkende test betekent.
22 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>    Triage
    Paragraaf 2.2 laat zien dat bij elke extra vervolgstap die nodig is na een positieve
    thuistest het percentage vrouwen dat afhaakt groter wordt. Er is dan ook veel
    gelegen aan het beperken van het aantal vervolgstappen. Deze beperking mag
    echter niet ten koste gaan van de sensitiviteit van de testmethode.
         De voorgestelde triage gebeurt – bij een positieve hrHPV-test – direct in het
    laboratorium met een test op een combinatie van methyleringsmarkers, ontwik-
    keld door het VUmc.49 Verschillende studies naar methyleringstests op CIN2+
    laten veelbelovende uitkomsten zien.50-54 Deze studies betreffen echter bijzon-
    dere groepen, waardoor de testprestaties niet vergeleken konden worden met
    cytologische triage in het kader van bevolkingsonderzoek. Deze vergelijking was
    wel mogelijk door aan te haken aan de in 1999 begonnen POBASCAM-trial
    (POpulation BAsed SCreening study AMsterdam), waarin op experimentele
    basis een klinisch gevalideerde hrHPV-test (GP5+/GP6+-PCR) ingepast is in het
    bevolkingsonderzoek.55 Zodoende kon een test ontwikkeld worden die even
    goed presteerde als cytologische triage.49
    Onderzoeksplan
    De commissie oordeelt dat de onderzoeksvragen goed te beantwoorden zijn met
    de gekozen opzet en berekende omvang van de voorgestelde trials.
    Conclusie
    Op grond van deze toetsing concludeert de commissie dat het projectvoorstel
    voldoet aan de wettelijke eis van wetenschappelijke deugdelijkheid.
3.2 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen
    Het vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid) heeft
    betrekking op regels die in diverse wetten te vinden zijn. De commissie concen-
    treert zich op het Besluit bevolkingsonderzoek, dat eveneens van toepassing is op
    het beoogde project.56
         Het besluit stelt concrete eisen ter bescherming van proefpersonen: de schrif-
    telijke informatie moet onder meer betrekking hebben op het doel, de aard en de
    duur van het onderzoek. Deze informatie moet zo verstrekt worden dat redelij-
    kerwijs zeker is dat de betrokkene deze heeft begrepen. Weloverwogen toestem-
    Toetsing                                                                             23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>   ming geven vraagt verder om bedenktijd. Zonder schriftelijke toestemming van
   de deelnemers is wetenschappelijk onderzoek verboden.56
   Prerandomisatie
   De voorgestelde procedure voor opt out houdt in dat schriftelijke toestemming
   voor deelname aan de trials pas gevraagd wordt nadat met loting (randomisatie)
   bepaald is aan welke onderzoeksarm de vrouwen worden toegewezen. Dit bete-
   kent dat er sprake is van prerandomisatie. Prerandomisatie verdraagt zich niet
   vanzelfsprekend met artikel 2, eerste lid, van het Besluit Bevolkingsonderzoek
   (en artikel 6 van de WMO). Het verbod om zonder toestemming wetenschappe-
   lijk onderzoek te doen betreft immers het gehele onderzoek, met inbegrip van de
   randomisatieprocedure.
        In de normen en regels voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek is de
   bedoeling van informed consent helder: vooraf wel of niet te kunnen instemmen
   met deelname aan het project, na toereikend te zijn geïnformeerd over aard en
   opzet van de studie als geheel. Er moeten bijzondere gronden zijn om een uitzon-
   dering op dit punt te rechtvaardigen.
        Wil prerandomisatie toelaatbaar zijn, dan moet in ieder geval sprake zijn van
   onderzoek dat dienstbaar is aan het algemeen belang en waarvan redelijkerwijs
   valt te verwachten dat het nieuwe inzichten oplevert (vereiste van het belang).
   Een tweede vereiste is dat de onderzoeksvraag alleen via prerandomisatie goed te
   beantwoorden is (vereiste van subsidiariteit). In de derde plaats moeten de afwij-
   king van de normale toestemmingsprocedure en de bezwaren daarvan voor de
   deelnemers gering zijn (vereiste van proportionaliteit).57,58 Voldoet het voorge-
   stelde project aan deze eisen?
   Over het belang van het project trok de commissie al eerder een gunstige conclu-
   sie (paragraaf 2.1 en 2.2). Wat het tweede vereiste (van subsidiariteit) betreft, ziet
   de commissie geen plausibel alternatief voor prerandomisatie. De onderzoeks-
   vragen zijn alleen zinvol te beantwoorden in de praktijk van alledag, als die niet
   verstoord wordt door bijzondere eisen te stellen aan het onderzoeksplan. Eerst
   toestemming vragen voor deelname aan het project wijkt af van de procedure bij
   bevolkingsonderzoek en komt neer op en opt in-benadering. Dit maakt het onmo-
   gelijk de efficiëntie van opting out en de deelnamegraad aan de thuistest te
   onderzoeken, en daarmee ook de opbrengst van de nieuwe thuistest- en triageme-
   thoden. De uiteindelijke opbrengst van screening hangt immers mede af van de
   deelnamegraad. Bovendien is prerandomisatie in trial 2 nodig omdat zonder
   prerandomisatie niet bekend is welk testmateriaal moet worden toegestuurd.
24 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>        Wat betreft proportionaliteit kan een afwijking van de normale toestem-
    mingsprocedure bij prerandomisatie uiteenlopen van klein tot groot. De commis-
    sie vindt in dit geval de inbreuk op de normale procedure gering bij naleving van
    het voorschrift van schriftelijke toestemming. Aan alle proefpersonen wordt in
    tweede instantie alsnog schriftelijk toestemming gevraagd. Informatie over wat
    het onderzoek inhoudt voor deelnemers in de experimentele groep en de contro-
    legroep krijgen alle vrouwen al in de aankondigingsbrief.
    Gezien deze toetsing aan redelijkheidseisen vindt de commissie het aanvaardbaar
    dat in het beoogde project gewerkt wordt met prerandomisatie. Zij is het eens
    met de aanvrager dat dit de enige manier is om de onderzoeksvragen te testen in
    een situatie die zo weinig mogelijk verschilt van de beoogde situatie in het kader
    van een bevolkingsonderzoek.
        De commissie heeft haar opmerkingen over de conceptbrieven en informatie-
    folder voorgelegd aan de aanvrager. De aangepaste concepten geven geen aanlei-
    ding tot verdere opmerkingen.
    Conclusie
    Volgens de commissie voldoet het project aan de eis van ‘overeenstemming met
    wettelijke regels voor medisch handelen’.
3.3 Nut en risico
    Het project heeft primair tot doel het vergaren van nieuwe kennis. Het potentiële
    belang daarvan is al eerder aan de orde geweest (in paragraaf 2.1).
        Voor de vrouwen zelf biedt het project gelegenheid hun (gemiddeld vergrote)
    kans op baarmoederhalskanker alsnog te verkleinen.
    Hoe groot zijn het risico en de bezwaren voor de deelneemsters? Het zelf afne-
    men van een vaginale uitstrijk houdt geen gevaar in voor de eigen gezondheid.59
    Bestaat het gevaar van valse geruststelling? Screening geeft nooit honderd pro-
    cent zekerheid. Een negatieve hrHPV-test sluit echter het risico op afwijkingen
    met meer zekerheid uit dan een negatieve uitstrijk (cytologie). Resultaten van
    POBASCAM wijzen uit dat de kans op CIN3+ binnen vijf jaar veel lager is na
    een negatieve hrHPV-test (0,2 procent) dan na negatieve cytologie (0,8 pro-
    cent).55 Analyse van de gegevens van zeven andere Europese studies geeft het-
    zelfde beeld: 0,3 respectievelijk 1,0 procent voor CIN3+ binnen zes jaar.60 Strikt
    genomen is er geen informatie hierover uit longitudinaal onderzoek voor thuis-
    Toetsing                                                                           25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>   tests. Maar er is volgens de commissie geen reden om te veronderstellen dat dit
   voor een (klinisch gevalideerde) hrHPV-test op een adequaat uitgevoerde thuis-
   test anders ligt dan voor een hrHPV-test afgenomen door een arts.
        Naar verwachting zal tien procent van de deelneemsters een positieve scree-
   ningstest hebben en zal de huisarts 27 procent (oftewel 2,5 procent van alle deel-
   neemsters) direct naar een gynaecoloog verwijzen voor nadere diagnostiek.3
   Deze percentages zijn driemaal zo groot als in het reguliere bevolkingsonderzoek
   (3,2 respectievelijk 0,7 procent). Voor de vrouw betekent een positieve thuistest,
   net als een reguliere screeningstest, het begin van een onzekere periode met vaak
   een lang diagnostiek- en behandeltraject en veel ongemak. Verwijzing naar een
   gynaecoloog kan veel ongerustheid teweegbrengen, met name wanneer de door
   de huisarts en gynaecoloog verstrekte informatie als onvoldoende wordt
   beschouwd, de wachtlijst lang is of de vrouw geen partner heeft.61 Het natraject
   moet dus goed georganiseerd worden. De bezwaren van geïntensiveerde controle
   van deze vrouwen moet wel worden bezien tegenover het verminderen van hun
   kans op baarmoederhalskanker. Door de grote sensitiviteit van testen op hrHPV
   sluit een negatieve test de kans op CIN3+ de komende vijf tot tien jaar vrijwel
   uit.55,60
        Heeft screenen op hrHPV specifieke nadelige psychosociale gevolgen? Bij
   het verzoek om deel te nemen aan het voorgestelde project krijgen de vrouwen
   informatie over de betekenis van een afwijkende hrHPV-test en over versprei-
   ding van het virus door geslachtsverkeer. Misverstanden liggen hier op de loer.
   Er is echter nog weinig onderzoek gedaan in het kader van screening.
        De resultaten zijn bemoedigend. Het opnemen van een hrHPV-test in het
   screeningsprogramma leidde niet tot duidelijke ongerustheid of angst bij de deel-
   neemsters aan de Engelse ARTISTIC-trial.62 Uit de resultaten van de (Neder-
   landse) POBASCAM-trial bleek dat goede informatie over hrHPV de bereidheid
   om deel te nemen aan screening niet vermindert.63 Uit onderzoek bleek verder
   dat goede informatie bij de uitnodiging voor de screening en bij het meedelen
   van de uitslag angst en misverstanden – zoals overschatting van de kans op baar-
   moederhalskanker bij een positieve uitslag – kan helpen voorkomen.64-67
        De betrokken huisartsen en gynaecologen zullen worden geïnformeerd over
   het voorgestelde project en hun rol daarin, zodat zij hun patiënten goed kunnen
   informeren en begeleiden. Voor vragen is verder ‘de HPV-telefoon’ van de afde-
   ling Pathologie van het VUmc en de website www.hpvthuistest.nl beschikbaar.
   Verwijzingen, ook die wegens een positieve methyleringstest, lopen via de huis-
   arts.
26 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>    Conclusie
    De commissie vindt het risico voor de deelneemsters gering en de belasting voor
    hen aanvaardbaar gezien het wetenschappelijk belang van het project en het nut
    voor deelneemsters.
3.4 Belang van de volksgezondheid
    Het in de aanvraag voorgestelde project is een combinatie van wetenschappelijk
    onderzoek en vergunningplichtig bevolkingsonderzoek. Voor deze combinatie
    geldt dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksgezond-
    heid een dergelijk onderzoek ‘niet vordert’.
        Van deze omstandigheid is naar het oordeel van de commissie geen sprake.
    Het project is gericht op een serieus volksgezondheidsprobleem en kan bijdragen
    tot een effectiever bevolkingsonderzoek.
    Toetsing                                                                        27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>28 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Conclusie
          In dit advies beoordeelde de Commissie WBO een vergunningaanvraag van een
          samenwerkingsverband tussen het VU medisch centrum te Amsterdam, het Uni-
          versitair Medisch Centrum Nijmegen, de Stichting Bevolkingsonderzoek Oost,
          de Stichting Bevolkingsonderzoek Midden-West en het Rijksinstituut voor
          Volksgezondheid en Milieu. De aanvraag betreft wetenschappelijk vervolgonder-
          zoek naar thuistests op baarmoederhalskanker, gekoppeld aan het reguliere
          bevolkingsonderzoek. Het projectvoorstel, getiteld PROHTECT-3, behelst twee
          trials waarvoor in totaal 79 000 vrouwen worden benaderd die in 2007 of 2008
          niet hebben gereageerd op een uitnodiging (plus herinnering) voor het bevol-
          kingsonderzoek naar baarmoederhalskanker in Noord-Holland, Flevoland en
          Oost-Nederland.
               Het projectvoorstel heeft in de eerste plaats tot doel te onderzoeken of een
          korter vervolgtraject na een positieve thuistest – door direct in het laboratorium
          een moleculaire test te doen op het zelf afgenomen materiaal – gepaard gaat met
          minder ‘uitval’ van deelneemsters en een grotere opbrengst aan voorloperafwij-
          kingen van baarmoederhalskanker dan triage met de gebruikelijke uitstrijk bij de
          huisarts. Bij toepassing van een moleculaire test hoeven vrouwen namelijk niet
          eerst naar de huisarts voor een uitstrijk om na te gaan of zij naar een gynaecoloog
          verwezen moeten worden en zijn bovendien geen herhaaltests na twaalf maanden
          meer nodig. Dit kan de uitval van vrouwen in het vervolgtraject sterk verminde-
          ren. Verder wordt onderzocht of een nieuwe zelftestmethode (brush/transportfil-
          Conclusie                                                                           29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>   ter) ten minste even effectief is als de zelftest met lavage/vloeibaar
   transportmedium.
   De commissie stelt vast dat het in de aanvraag beschreven project een combinatie
   betreft van wetenschappelijk onderzoek en vergunningplichtig bevolkingsonder-
   zoek. Zij vindt dat het voldoet aan de wettelijke eisen van ‘wetenschappelijke
   deugdelijkheid’, van ‘het belang van de volksgezondheid’ en dat het nut van het
   project zich gunstig verhoudt tot de risico’s en belasting voor de deelneemsters.
   De commissie vindt dat ook voldaan wordt aan de eis van ‘overeenstemming met
   wettelijke regels voor medisch handelen; zij vindt het aanvaardbaar dat het voor-
   gestelde project gebruikmaakt van prerandomisatie.
   De commissie stelt de minister voor de gevraagde vergunning te verlenen.
30 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>  Literatuur
1 Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op
  baarmoederhalskanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 2006: publicatie nr 2006/01WBO.
2 Bais AG, van Kemenade FJ, Berkhof J, Verheijen RHM, Snijders PJF, Voorhorst FJ e.a. Human
  papillomavirus testing on self-sampled cervicovaginal brushes: an effective alternative to protect
  nonresponders in cervical screening programs. Int J Cancer 2007; 120(7): 1505-1510.
3 Gök M, Heideman DA, van Kemenade FJ, Berkhof J, Rozendaal L, Spruyt JW e.a. HPV testing on
  self collected cervicovaginal lavage specimens as screening method for women who do not attend
  cervical screening: cohort study. BMJ 2010; 340: c1040.
4 Lenselink CH, Melchers WJ, Quint WG, Hoebers AM, Hendriks JC, Massuger LF e.a. Sexual
  behaviour and HPV infections in 18 to 29 year old women in the pre-vaccine era in the Netherlands.
  PLoS One 2008; 3(11): e3743.
5 Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
  bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr 335
6 Berkers LM, van Ballegooijen M, van Kemenade F, Rebolj M, Essink-Bot ML, Helmerhorst TJ e.a.
  Herziening bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker 1996: hogere dekkingsgraad, minder
  herhalingsuitstrijkjes en minder opportunistische screening. Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 151: 1288-
  1294.
7 Bos A, Rebolj M, Habbema JD, van Ballegooijen M. Non-attendance is still the main limitation for
  the effectiveness of screening for cervical cancer in the Netherlands. Int J Cancer 2006; 119 (10):
  2372-2375.
  Literatuur                                                                                          31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>8  Kenter GG, Schoonderwald EM, Koelma IA, Arentz N, Hermans J, Fleuren GJ. The cytological
   screening history of 469 patients with squamous cell carcinoma of the cervix uteri; does interval
   carcinoma exist? Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75(4): 400-403.
9  Kinney W, Sung HY, Kearney KA, Miller M, Sawaya G, Hiatt RA. Missed opportunities for cervical
   cancer screening of HMO members developing invasive cervical cancer (ICC). Gynecol Oncol 1998;
   71(3): 428-430.
10 Macgregor JE, Campbell MK, Mann EM, Swanson KY. Screening for cervical intraepithelial
   neoplasia in north east Scotland shows fall in incidence and mortality from invasive cancer with
   concomitant rise in preinvasive disease. BMJ 1994; 308(6941): 1407-1411.
11 Mitchell HS, Giles GG. Cancer diagnosis after a report of negative cervical cytology. Med J Aust
   1996; 164(5): 270-273.
12 Andrae B, Kemetli L, Sparen P, Silfverdal L, Strander B, Ryd W e.a. Screening-preventable cervical
   cancer risks: evidence from a nationwide audit in Sweden. J Natl Cancer Inst 2008; 100(9): 622-629.
13 Spence AR, Goggin P, Franco EL. Process of care failures in invasive cervical cancer: systematic
   review and meta-analysis. Prev Med 2007; 45(2-3): 93-106.
14 Kemenade FJ van, Casparie MK. Bij een derde van de vrouwen met baarmoederhalskanker is geen
   uitstrijkje gemaakt. Ned Tijdschr Geneeskd 2009; 153(51): 2472-2476.
15 Ballegooijen M van, de Kok IMCM. Kritische kengetallen 2004-2008: een eerste commentaar.
   Rotterdam: Erasmus MC; 2009.
16 Bos AB, van Ballegooijen M, van Gessel-Dabekaussen AA, Habbema JD. Organised cervical cancer
   screening still leads to higher coverage than spontaneous screening in The Netherlands. Eur J Cancer
   1998; 34(10): 1598-1601.
17 Kreuger FA, van Oers HA, Nijs HG. Cervical cancer screening: spatial associations of outcome and
   risk factors in Rotterdam. Public Health 1999; 113(3): 111-115.
18 Moser K, Patnick J, Beral V. Inequalities in reported use of breast and cervical screening in Great
   Britain: analysis of cross sectional survey data. BMJ 2009; 338: b2025.
19 Krul EJ, Peters LA, Vandenbroucke JP, Vrede A, van Kanten RW, Fleuren GJ. Cervical carcinoma in
   Surinam. Incidence and staging of cervical carcinoma between 1989 and 1994. Cancer 1996; 77(7):
   1329-1333.
20 Visser O, Busquet EH, van Leeuwen FE, Aaronson NK, Ory FG. Incidentie van
   baarmoederhalskanker naar geboorteland bij vrouwen in Noord-Holland in 1988-1998. Ned Tijdschr
   Geneeskd 2003; 147(2): 70-74.
21 Khan MJ, Partridge EE, Wang SS, Schiffman M. Socioeconomic status and the risk of cervical
   intraepithelial neoplasia grade 3 among oncogenic human papillomavirus DNA-positive women with
   equivocal or mildly abnormal cytology. Cancer 2005; 104(1): 61-70.
22 Parikh S, Brennan P, Boffetta P. Meta-analysis of social inequality and the risk of cervical cancer. Int
   J Cancer 2003; 105(5): 687-691.
23 Lale N, Öry F, Detmar S. Factoren die geassocieerd zijn met het niet deelnemen van Turkse vrouwen
   aan screening op baarmoederhalskanker. TSG 2003; 81(4): 184-188.
32 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>24 Kuiper D, Holwerda A, Dijkstra G. Non-respons bij bevolkingsonderzoek naar
   baarmoederhalskanker. Groningen: Noordelijk Centrum voor Gezondheidsvraagstukken; 2005.
25 Knops-Dullens T, de Vries N, de Vries H. Reasons for non-attendance in cervical cancer screening
   programmes: an application of the Integrated Model for Behavioural Change. Eur J Cancer Prev
   2007; 16(5): 436-445.
26 Orbell S. Cognition and affect after cervical screening: the role of previous test outcome and personal
   obligation in future uptake expectations. Soc Sci Med 1996; 43(8): 1237-1243.
27 Brink A, Meijer CJLM, Wiegerinck M, Nieboer B, Kruitwagen R, van Kemenade FJ e.a. High
   concordance of Results of Testing for Human Papillomavirus in Cervicovaginal Samples Collected
   by Two Methods, with Comparison of a Novel Self-Sampling Device to a Conventional Endocervical
   Brush. J Clin Microbiol 2006; 44(7): 2518-2523.
28 Nobbenhuis MA, Helmerhorst TJ, van den Brule AJ, Rozendaal L, Jaspars LH, Voorhorst FJ e.a.
   Primary screening for high risk HPV by home obtained cervicovaginal lavage is an alternative
   screening tool for unscreened women. J Clin Pathol 2002; 55(6): 435-439.
29 Petignat P, Faltin DL, Bruchim I, Tramer MR, Franco EL, Coutlee F. Are self-collected samples
   comparable to physician-collected cervical specimens for human papillomavirus DNA testing? A
   systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 2007; 105(2): 530-535.
30 De Alba I, Anton-Culver H, Hubbell FA, Ziogas A, Hess JR, Bracho A e.a. Self-sampling for human
   papillomavirus in a community setting: feasibility in Hispanic women. Cancer Epidemiol Biomarkers
   Prev 2008; 17(8): 2163-2168.
31 Jones HE, Altini L, de Kock A, Young T, van de Wijgert JH. Home-based versus clinic-based self-
   sampling and testing for sexually transmitted infections in Gugulethu, South Africa: randomised
   controlled trial. Sex Transm Infect 2007; 83(7): 552-557.
32 Sowjanya AP, Paul P, Vedantham H, Ramakrishna G, Vidyadhari D, Vijayaraghavan K e.a. Suitability
   of self-collected vaginal samples for cervical cancer screening in periurban villages in Andhra
   Pradesh, India. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(5): 1373-1378.
33 Szarewski A, Cadman L, Mallett S, Austin J, Londesborough P, Waller J e.a. Human papillomavirus
   testing by self-sampling: assessment of accuracy in an unsupervised clinical setting. J Med Screen
   2007; 14(1): 34-42.
34 Hillemanns P, Kimmig R, Huttemann U, Dannecker C, Thaler CJ. Screening for cervical neoplasia by
   self-assessment for human papillomavirus DNA. Lancet 1999; 354(9194): 1970.
35 Sellors JW, Lorincz AT, Mahony JB, Mielzynska I, Lytwyn A, Roth P e.a. Comparison of self-
   collected vaginal, vulvar and urine samples with physician-collected cervical samples for human
   papillomavirus testing to detect high-grade squamous intraepithelial lesions. CMAJ 2000; 163(5):
   513-518.
36 Khanna N, Mishra SI, Tian G, Tan MT, Arnold S, Lee C e.a. Human papillomavirus detection in self-
   collected vaginal specimens and matched clinician-collected cervical specimens. Int J Gynecol
   Cancer 2007; 17(3): 615-622.
   Literatuur                                                                                              33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>37 Howard M, Lytwyn A, Lohfeld L, Redwood-Campbell L, Fowler N, Karwalajtys T. Barriers to
   acceptance of self-sampling for human papillomavirus across ethnolinguistic groups of women. Can
   J Public Health 2009; 100(5): 365-369.
38 Stewart DE, Gagliardi A, Johnston M, Howlett R, Barata P, Lewis N e.a. Self-collected samples for
   testing of oncogenic human papillomavirus: a systematic review. J Obstet Gynaecol Can 2007;
   29(10): 817-828.
39 Knops-Dullens R, van de Ven G, Tacken MA, Braspenning J. Bevolkingsonderzoek
   baarmoederhalskanker. Kennissynthese over het verbeteren van de uitnodigingsstrategie. Nijmegen:
   IQ Scientific Institute for Quality of Healthcare.; 2009.
40 Dannecker C, Siebert U, Thaler CJ, Kiermeir D, Hepp H, Hillemanns P. Primary cervical cancer
   screening by self-sampling of human papillomavirus DNA in internal medicine outpatient clinics.
   Ann Oncol 2004; 15(6): 863-869.
41 Forrest S, McCaffery K, Waller J, Desai M, Szarewski A, Cadman L e.a. Attitudes to self-sampling
   for HPV among Indian, Pakistani, African-Caribbean and white British women in Manchester, UK. J
   Med Screen 2004; 11(2): 85-88.
42 Harper DM, Noll WW, Belloni DR, Cole BF. Randomized clinical trial of PCR-determined human
   papillomavirus detection methods: self-sampling versus clinician-directed--biologic concordance and
   women's preferences. Am J Obstet Gynecol 2002; 186(3): 365-373.
43 Anhang R, Nelson JA, Telerant R, Chiasson MA, Wright TC, Jr. Acceptability of self-collection of
   specimens for HPV DNA testing in an urban population. J Womens Health (Larchmt ) 2005; 14(8):
   721-728.
44 Jensen H, Svanholm H, Stovring H, Bro F. A primary healthcare-based intervention to improve a
   Danish cervical cancer screening programme: a cluster randomised controlled trial. J Epidemiol
   Community Health 2009; 63(7): 510-515.
45 Millett C, Zelenyanszki C, Furlong C, Binysh K. An evaluation of a social marketing campaign to
   reduce the number of London women who have never been screened for cervical cancer. J Med
   Screen 2005; 12(4): 204-205.
46 Stein K, Lewendon G, Jenkins R, Davis C. Improving uptake of cervical cancer screening in women
   with prolonged history of non-attendance for screening: a randomized trial of enhanced invitation
   methods. J Med Screen 2005; 12(4): 185-189.
47 Gök M, Heideman DAM, van Kemenade FJ, Berkhof J, Rozendaal L, Spruyt JWM e.a. HPV testing
   on self collected cervicovaginal lavage specimens as screening method for women who do not attend
   cervical screening: cohort study. BMJ 2010; 340: c1040.
48 Sanner K, Wikstrom I, Strand A, Lindell M, Wilander E. Self-sampling of the vaginal fluid at home
   combined with high-risk HPV testing. Br J Cancer 2009; 101(5): 871-874.
49 Hesselink AT, Heideman DAM, Steenbergen RDM, Coupé V, Overmeer R, Berkhof J e.a. Combined
   promoter methylation analysis of CADM1 and MAL genes: an objective triage tool for high-risk
   human papillomavirus women. submitted 2010;
34 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>50 Apostolidou S, Hadwin R, Burnell M, Jones A, Baff D, Pyndiah N e.a. DNA methylation analysis in
   liquid-based cytology for cervical cancer screening. Int J Cancer 2009; 125(12): 2995-3002.
51 Kim JH, Choi YD, Lee JS, Lee JH, Nam JH, Choi C. Assessment of DNA methylation for the
   detection of cervical neoplasia in liquid-based cytology specimens. Gynecol Oncol 2010; 116(1): 99-
   104.
52 Lai HC, Lin YW, Huang RL, Chung MT, Wang HC, Liao YP e.a. Quantitative DNA methylation
   analysis detects cervical intraepithelial neoplasms type 3 and worse. Cancer 2010; Jun 8. [Epub ahead
   of print].
53 Overmeer RM, Henken FE, Snijders PJ, Claassen-Kramer D, Berkhof J, Helmerhorst TJ e.a.
   Association between dense CADM1 promoter methylation and reduced protein expression in high-
   grade CIN and cervical SCC. J Pathol 2008; 215(4): 388-397.
54 Overmeer RM, Henken FE, Bierkens M, Wilting SM, Timmerman I, Meijer CJ e.a. Repression of
   MAL tumour suppressor activity by promoter methylation during cervical carcinogenesis. J Pathol
   2009; 219(3): 327-336.
55 Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, van Kemenade FJ, Boeke AJ, Bulk S e.a. Human
   papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer:
   5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet 2007; 370(9601): 1764-
   1772.
56 Besluit van 1 augustus 1995, houdende vaststelling van een algemene maatregel van bestuur als
   bedoeld in de artikelen 3, derde id, en 4, tweede lid, van de Wet op het bevolkingsonderzoek (Besluit
   bevolkingsonderzoek). Staatsblad 399. Den Haag: Sdu; 1995.
57 Gezondheidsraad. Informed consent en prerandomisatie. Verslag van een bij de Gezondheidsraad
   gevoerde discussie. Den Haag: Gezondheidsraad; 1999: publicatie nr A99/04.
58 Tweede Kamer. Verslag van een schriftelijk overleg. Tweede Kamer der Staten-Generaal,
   vergaderjaar 1999-2000, 26 800. 1999: 26 800 XVI.
59 Garcia F, Barker B, Santos C, Brown EM, Nuno T, Giuliano A e.a. Cross-sectional study of patient-
   and physician-collected cervical cytology and human papillomavirus. Obstet Gynecol 2003; 102(2):
   266-272.
60 Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, Petry KU, Szarewski A, Munk C e.a. Long term predictive values
   of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort
   study. BMJ 2008; 337: a1754.
61 Bekkers RL, van der Donck M, Klaver FM, van Minnen A, Massuger LF. Variables influencing
   anxiety of patients with abnormal cervical smears referred for colposcopy. J Psychosom Obstet
   Gynaecol 2002; 23(4): 257-261.
62 Kitchener HC, Almonte M, Gilham C, Dowie R, Stoykova B, Sargent A e.a. ARTISTIC: a
   randomised trial of human papillomavirus (HPV) testing in primary cervical screening. Health
   Technol Assess 2009; 13(51): 1-110.
   Literatuur                                                                                             35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>63 Bulkmans NW, Bulk S, Ottevanger MS, Rozendaal L, Hellenberg SM, van Kemenade FJ e.a.
   Implementation of human papillomavirus testing in cervical screening without a concomitant
   decrease in participation rate. J Clin Pathol 2006; 59(11): 1218-1220.
64 Anhang R, Goodman A, Goldie S. HPV communication: review of existing research and
   recommenations for patient education. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2004; 54(5): 248-259.
65 Maissi E, Marteau TM, Hankins M, Moss S, Legood R, Gray A. Psychological impact of human
   papillomavirus testing in women with borderline or mildly dyskaryotic cervical smear test results:
   cross sectional questionnaire study. BMJ 2004; 328(7451): 1293.
66 McCaffery K, Irwig L. Australian women's needs and preferences for information about human
   papillomavirus in cervical screening. J Med Screen 2005; 12(3): 134-141.
67 Waller J, McCaffery K, Nazroo J, Wardle J. Making sense of information about HPV in cervical
   screening: a qualitative study. Br J Cancer 2005; 92(2): 265-270.
36 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>A De commissie
  Bijlage
               37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>38 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De commissie
        •  prof. dr. J.J.M. van Delden, voorzitter
           hoogleraar medische ethiek, Universitair Medisch Centrum Utrecht
        •  drs. R.J. Boumans, waarnemer
           Inspectie voor de Gezondheidszorg, Amsterdam
        •  mr. dr. J.C.J. Dute
           gezondheidsjurist, Universiteit van Amsterdam
        •  prof. dr. J. Gussekloo
           hoogleraar huisartsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum
        •  prof. dr. L.P. ten Kate
           emeritus hoogleraar klinische genetica, VU medisch centrum, Amsterdam
        •  prof. dr. M.H. Prins
           hoogleraar klinische epidemiologie, Maastricht Universitair Medisch
           Centrum
        •  dr. E.M.A. Smets
           psycholoog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
        •  prof. dr F. Sturmans
           emeritus hoogleraar epidemiologie, Geertruidenberg
        •  W.A. van Veen, arts
           Gezondheidsraad, Den Haag
        •  dr. L.G.M. van Rossum, secretaris
           Gezondheidsraad, Den Haag.
        De commissie                                                             39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>   De Gezondheidsraad en belangen
   Leden van Gezondheidsraadcommissies – waaronder sinds 1 februari 2008 ook
   de leden van de RGO – worden benoemd op persoonlijke titel, wegens hun bij-
   zondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kunnen echter, dik-
   wijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat behoeft op zich geen
   bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezondheidsraadcommissie.
   Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter belangrijk, zowel naar de
   voorzitter en de overige leden van de commissie, als naar de voorzitter van de
   Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de commissie toe te treden wordt
   daarom aan commissieleden gevraagd door middel van het invullen van een for-
   mulier inzicht te geven in de functies die zij bekleden, en andere materiële en
   niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor het werk van de commis-
   sie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of gemelde belangen reden
   zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseurschap het dan mogelijk
   maken van de expertise van de betrokken deskundige gebruik te maken. Tijdens
   de installatievergadering vindt een bespreking plaats van de verklaringen die zijn
   verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars eventuele belangen op de
   hoogte zijn.
40 WBO: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker (2)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>