<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
prenatale screening op trisomie 13 en 18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad                                Vo o r z i t t e r
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp              : Aanbieding advies Wet bevolkingsonderzoek:
                         prenatale screening op trisomie 13 en 18
Uw kenmerk : PG/OGZ-2.927.251
Ons kenmerk : U-5833/WvV/pm/272-R11
Bijlagen               :1
Datum                  : 23 maart 2010
Geachte minister,
Op 14 juli 2009 vroeg u – in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) –
de Gezondheidsraad om advies over een gemeenschappelijke vergunningaanvraag van de
acht regionale centra voor prenatale screening. Het betreft prenatale screening op trisomie
13 en 18.
     In februari 2010 verstrekten de aanvragers aanvullende informatie die de Commissie
WBO nodig had om de aanvraag te toetsen aan de wettelijke eisen.
Hierbij ontvangt u het advies.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. J.A. Knottnerus
Bezoekadres                                                         Postadres
Parnassusplein 5                                                    Postbus 16052
2 5 11 V X D e n         Haag                                       2500 BB Den            Haag
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 6 4 0                              Te l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3
E - m a i l : w a . v a n v e e n @ g r. n l                        w w w. g r. n l
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
prenatale screening op trisomie 13 en 18
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2010/01WBO, Den Haag, 23 maart 2010
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening
& Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid, Landbouw, Natuur & Voed-
selkwaliteit en Onderwijs, Cultuur & Wetenschap. De raad kan ook op eigen ini-
tiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van
belang zijn voor het overheidsbeleid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                adviesorganen.
                De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
                Technology Assessment (INAHTA), een internationaal samenwerkingsverband
                van organisaties die zich bezig houden met health technology assessment.
  I NA HTA
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: prenatale screening op trisomie 13
en 18. Den Haag: Gezondheidsraad, 2010; publicatienr. 2010/01WBO.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 978-90-5549-791-1
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>    Inhoud
1   Inleiding 6
1.1 Het onderwerp van dit advies 6
1.2 Voorgeschiedenis 6
1.3 Toetsing van de vergunningplicht 8
1.4 Leeswijzer 9
2   Vergunningaanvraag 10
2.1 Motivatie 11
2.2 De aanvraag 13
3   Toetsing vergunningaanvraag 16
3.1 Wetenschappelijke deugdelijkheid 16
3.2 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen 19
3.3 Nut en risico 21
3.4 Bijzondere omstandigheden 22
4   Conclusie 24
    Literatuur 26
    Bijlage 30
A   De commissie 31
    Inhoud                                                         5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
1.1       Het onderwerp van dit advies
          Dit advies betreft een vergunningaanvraag in het kader van de Wet op het bevol-
          kingsonderzoek (WBO). Het gaat om een gemeenschappelijke aanvraag van de
          acht regionale centra voor prenatale screening die Nederland telt.
              Op 21 december 2007 verlengde de minister van Volksgezondheid, Welzijn
          en Sport de vergunningen aan deze centra voor prenatale screening op downsyn-
          droom (trisomie 21) en neuralebuisdefecten tot 1 januari 2011 onder voorwaarde
          dat de vergunningaanvragen vóór 1 april 2008 aangevuld zouden worden met
          een plan van aanpak hoe om te gaan met trisomie 13 en 18. Dit plan van aanpak
          is het onderwerp van deze toetsing door de Commissie WBO van de Gezond-
          heidsraad.
1.2       Voorgeschiedenis
          Sinds 1 januari 2007 kent Nederland een landelijk programma voor prenatale
          screening op downsyndroom en neuralebuisdefecten. Bij de screening zijn acht
          regionale centra betrokken, coördinatie heeft plaats vanuit het Centraal Orgaan
          voor de prenatale screening en het Centrum voor Bevolkingsonderzoek van het
          RIVM(http://www.rivm.nl/pns/down-seo/achtergronden/organisatie/).
              Screening op downsyndroom gebeurt met de zogenoemde combinatietest.
          Deze omvat bloedonderzoek van de moeder – op de markers pregnancy-associa-
          Inleiding                                                                       6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>ted plasma protein A (PAPP-A) en de vrije β-fractie van humaan choriongonado-
trofine (fβ-hCG) – en echoscopische meting van de foetale ‘nekplooi’ (nuchal
translucency, NT) tussen de elfde en veertiende week van de zwangerschap. Voor
screening op neuralebuisdefecten (open rug, anencefalie) dient een tweede echo
– het structureel echoscopisch onderzoek (SEO), ook wel de 20-wekenecho – bij
een zwangerschapsduur van achttien tot tweeëntwintig weken. Het SEO maakt
sinds 1 januari 2006 deel uit van het basispakket.
    Als de combinatietest een afwijkende (‘positieve’) uitkomst heeft, is de kans
vergroot dat het ongeboren kind downsyndroom heeft; vervolgens kan er met
invasieve prenatale diagnostiek – via een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie
– nader worden vastgesteld of er sprake is van downsyndroom. Deze prenatale
diagnostiek bestaat doorgaans uit karyotypering: microscopische beoordeling
van het aantal en de vorm van chromosomen. Hierbij kunnen (onvermijdelijk)
ook andere microscopisch zichtbare chromosoomafwijkingen dan downsyn-
droom aan het licht komen, met name trisomie 13 (syndroom van Patau) en triso-
mie 18 (syndroom van Edwards). Globaal betreft de helft van de gevonden
afwijkingen downsyndroom en de andere helft andere chromosoomafwijkin-
gen.1-3
    Wanneer het SEO (de 20-wekenecho) een neuralebuisdefect of een andere
ernstige anatomische afwijking van het ongeboren kind laat zien, kan zo nodig
geavanceerd echoscopisch onderzoek volgen in een universitair medisch cen-
trum voor prenatale diagnostiek. Met deze niet-invasieve vorm van gerichte pre-
natale diagnostiek kan men dan uitmaken of er wel of niet sprake is van de
vermoede structurele afwijking. Het SEO is niet bedoeld voor screening op
chromosoomafwijkingen4 (zie ook paragraaf 2.1).
    De combinatietest (in het eerste trimester van de zwangerschap) kan ook bij
een ‘negatieve’ test voor downsyndroom de aanwezigheid van andere chromoso-
male afwijkingen doen vermoeden, vooral trisomie 18 of trisomie 13. De coördi-
natiecommissie (thans: Centraal Orgaan voor de prenatale screening) besloot 7
december 2006 om in de voorlichting voor zwangere vrouwen én bij de scree-
ningsuitslag (vooralsnog) geen melding te maken van de kans op andere chromo-
soomafwijkingen dan downsyndroom. Dit besluit werd genomen in afwachting
van nader onderzoek naar de argumenten voor of tegen het meedelen van die
kans. De onderzoeksliteratuur bood nog weinig gegevens om deze argumenten te
onderbouwen. De Commissie WBO (hierna: de commissie) stelde zich in haar
advies van 17 december 2007 op het standpunt dat dit voorlopige besluit op
gespannen voet staat met ‘het recht op weten’.5 Zij bepleitte met spoed op basis
van het definitieve besluit een nieuwe vergunningaanvraag voor te leggen.
Inleiding                                                                         7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>1.3 Toetsing van de vergunningplicht
    Op 14 juli 2009 vroeg de minister de Gezondheidsraad om advies over de
    gemeenschappelijke vergunningaanvraag voor prenatale screening op trisomie
    13 en 18. In februari 2010 werd een verder uitgewerkt voorstel voorgelegd; op
    verzoek van de commissie is de aanvraag aangevuld met een nadere beschrijving
    van de plannen voor de implementatie en evaluatie. In een hoorzitting op 18
    februari 2010 hebben de aanvragers de plannen toegelicht.
        In deze plannen staan deskundigheidsbevordering van de counselors en aan-
    passing van de kwaliteitseisen centraal. De voorlichtingsfolder is aangepast. De
    dataset wordt uitgebreid. Aangegeven is wat er in de laboratoriumprocedures
    gewijzigd dient te worden, onder andere het aanpassen van de uitslagbrief.
        De bovengenoemde aanpassingen kunnen binnen een maand na vergunning-
    verlening gerealiseerd worden.
    Krachtens de WBO is vergunning nodig voor screening op trisomie 13 en 18
    indien het onderzoek valt onder de definitie van bevolkingsonderzoek in de
    WBO en volgens die wet vergunningplichtig is.6 De WBO definieert bevolkings-
    onderzoek als:
    Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevol-
    king of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten
    behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van
    bepaalde risico-indicatoren.
    Het in de aangepaste aanvraag bedoelde onderzoek is bevolkingsonderzoek in de
    zin van de WBO. In de eerste plaats is er sprake van ‘aanbod’ zoals bedoeld in
    artikel 1, onder c, WBO. Tijdens het eerste contact met de zwangere waarbij de
    verloskundige zorgverlener haar informeert over de mogelijkheid van prenatale
    screening op downsyndroom (trisomie 21) komen ook trisomie 13 en 18 ter
    sprake. Het gaat weliswaar niet om een aparte screeningstest – de kans op triso-
    mie 13/18 wordt berekend op dezelfde uitgangswaarden van de combinatietest
    als de kans op downsyndroom –, maar wel om een wijziging in de reeds ver-
    gunde screening op downsyndroom (waarbij het niet is toegestaan mededelingen
    te doen over de kans op trisomie 13/18).
        In de tweede plaats heeft de screening plaats ‘mede ten behoeve van de te
    onderzoeken personen’. Vrouwen die zich laten testen krijgen onderzoeksresulta-
    Inleiding                                                                                          8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>    ten te horen en wanneer de uitslag afwijkend blijkt, komen zij in aanmerking
    voor prenatale diagnostiek.
        Daarmee is vastgesteld dat het bedoelde onderzoek bevolkingsonderzoek is
    in de zin van de WBO. Maar is het ook vergunningplichtig? Dat is het binnen de
    WBO als het betrekking heeft op bijvoorbeeld ernstige ziekten waarvoor geen
    behandeling of preventie mogelijk is (artikel 2, eerste lid, WBO). Aangezien dit
    hier het geval is, is ook aan deze voorwaarde voldaan.
    Dit betekent dat het voorgestelde onderzoek getoetst moet worden aan de wette-
    lijke criteria. Een vergunning moet volgens de WBO worden geweigerd als het
    onderzoek:
    • naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is
    • niet in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
    • risico’s voor de gezondheid van de te onderzoeken personen oplevert die niet
        opwegen tegen het nut van het onderzoek (artikel 7, eerste lid, WBO).
    Voor bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten waarvoor geen behandeling of
    preventie mogelijk is – wat hier het geval is –, geldt als extra wettelijke vereiste:
    vergunning wordt slechts verleend als bijzondere omstandigheden daartoe aan-
    leiding geven (artikel 7, derde lid, WBO).
1.4 Leeswijzer
    In hoofdstuk 2 vat de commissie de vergunningaanvraag samen. In hoofdstuk 3
    volgt de toetsing van de vergunningaanvraag aan de wettelijke vereisten. Hoofd-
    stuk 4 bevat de conclusie.
    Inleiding                                                                             9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Vergunningaanvraag
          Trisomie 13 en trisomie 18 zijn ernstige chromosoomafwijkingen die zeer vaak
          leiden tot een miskraam of intra-uteriene vruchtdood. Vanaf de twaalfde week
          van de zwangerschap is die kans 49 procent bij trisomie 13 en 72 procent bij
          trisomie 18 (tegen 31 procent bij downsyndroom).7-9
              Per jaar worden in Nederland ruim 180 000 kinderen levend geboren. Van
          hen hebben naar schatting vijfentwintig kinderen trisomie 13 en ruim veertig
          trisomie 18, uitgaande van een situatie zonder prenatale screening.10 Kinderen
          met trisomie 13 of 18 hebben een laag geboortegewicht en moeten meestal wor-
          den opgenomen op een afdeling voor neonatale intensive care. Meer dan 90 pro-
          cent van de kinderen met trisomie 18 heeft een aangeboren hartafwijking. Het
          overlijden wordt over het algemeen veroorzaakt door het falen van vitale orgaan-
          functies door de vele aanlegstoornissen.
              De helft van de kinderen overlijdt snel na de geboorte: bij trisomie 18 binnen
          vier tot twintig dagen11-13 en bij trisomie 13 zelfs binnen vier tot negen dagen.13-15
          De zuigelingensterfte is ongeveer 95 procent voor zowel trisomie13 als voor
          trisomie18.12,14-17 Anders gezegd, vijf procent van de kinderen wordt ouder dan
          een jaar. Bij overlevenden is er sprake van ernstige mentale retardatie.
              Voor de moeder zijn er ook obstetrische risico’s wanneer zij een kind met
          trisomie 13 of 18 verwacht. Die risico’s komen in de volgende paragraaf aan de
          orde.
          Vergunningaanvraag                                                                     10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>2.1 Motivatie
    Zoals gezegd (in paragraaf 1.2) kan de combinatietest de aanwezigheid van triso-
    mie 13 of trisomie 18 doen vermoeden. Dit is het geval wanneer de combinatie-
    test ‘negatief’ is voor downsyndroom, terwijl de bloedtest extreem lage waarden
    heeft. Er is nog geen beleid ten aanzien van de vraag hoe om te gaan met zo’n
    situatie, die de zwangerschapsbegeleider voor een dilemma plaatst. De zwanger-
    schapsbegeleider kan enerzijds de ogen niet sluiten voor deze bevinding, want in
    dit geval is de kans op trisomie 13 of 18 aanzienlijk en dit zijn zeer ernstige aan-
    doeningen. Wel informeren over dergelijke extreem lage uitslagen leidt echter tot
    veel foutpositieve uitkomsten met – achteraf bezien onnodige – invasieve ingre-
    pen (vlokkentest, vruchtwaterpunctie), die kunnen leiden tot een miskraam van
    een niet-aangedane foetus.
         Volgens de aanvraag maakt ‘wel informeren’ de kans op een foutpositieve
    testuitkomst zes procentpunt groter (van 3,7 tot 9,6 procent oftewel een factor 2,6
    uitgaande van de combinatietest en als meest onderscheidende test een MoM-
    waarde < 0,4 voor PAPP-A). In de praktijk worden zwangeren nu vaak wel door-
    gestuurd, afhankelijk van de zorgverlener. Deze ‘huidige praktijk’ (wel informe-
    ren over extreem lage waarden) is verre van ideaal.
         Dit geldt echter ook voor de benadering om de vergrote kans op trisomie
    13/18 niet mee te delen. Als argumenten voor ‘niet informeren’ worden naar
    voren gebracht dat deze aandoeningen toch vrijwel altijd eindigen in een mis-
    kraam of intra-uteriene vruchtdood, of anders wel op de 20-wekenecho te zien
    zijn. Deze argumenten snijden echter onvoldoende hout. Van de kinderen met
    trisomie 13 wordt 51 procent levend geboren en bij trisomie 18 is dat 28 pro-
    cent.7 Verder is niet aangetoond dat met de 20-wekenecho trisomieën goed vast
    te stellen zijn – met minder foutpositieve uitkomsten en minder miskramen door
    invasieve diagnostiek dan met ‘de huidige praktijk’ (wel informeren).
    Tegen deze achtergrond heeft de aanvraag tot doel een betere zwangerschapsbe-
    geleiding te bieden door de informatievoorziening te verbeteren en – bij een
    keuze voor screening – bij de interpretatie van de uitslag van de combinatietest
    niet meer af te gaan op extreem lage laboratoriumuitslagen maar een specifieker
    op trisomie 13 en 18 gericht algoritme18-21 toe te passen. Deze recent ontwik-
    kelde benadering levert weinig extra foutpositieve screeningstests op (ongeveer
    0,2 procentpunt tegen 6 punten bij ‘de huidige praktijk’), terwijl er wel vaker dan
    nu trisomie 13 of 18 vroeg in de zwangerschap wordt vastgesteld.
    Vergunningaanvraag                                                                   11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>     De voorgestelde benadering stelt aanstaande ouders tijdig in staat om goed
geïnformeerd en weloverwogen te beslissen over verdere diagnostiek en, bij een
afwijkende uitkomst, te kiezen tussen afbreken of uitdragen van de zwanger-
schap en zich – bij een keuze voor uitdragen – erop voor te bereiden dat het kind
zeer waarschijnlijk vóór of kort na de geboorte zal overlijden.
     Een tweede belangrijk punt is dat vroege diagnose van trisomie 13 of 18 van
grote betekenis is voor de medische begeleiding van de zwangere vrouw. Zo kun-
nen bij voortgezette zwangerschap obstetrische risico’s worden vermeden die
samenhangen met trisomie 13 of 18, zoals zwangerschapsvergiftiging22,23 en kan
de wetenschap dat er sprake is van (met name) trisomie 18 voorkómen een beval-
ling via een keizersnede – vanwege intra-uteriene groeivertraging – te moeten
uitvoeren.11 Een keizersnede heeft in dit geval geen gezondheidswinst voor het
kind, maar gaat wel gepaard met gezondheidsrisico’s voor de moeder.
     Het vroeg diagnosticeren van de aandoening kan tot slot ook leiden tot betere
begeleiding bij een eventuele latere zwangerschap. Bij een nieuwe zwangerschap
is de kans dat er opnieuw sprake van trisomie is namelijk een factor twee tot acht
verhoogd.24,25
Trisomie 13/18 is ook met de 20-wekenecho op te sporen,26 maar dit onderzoek
is niet bedoeld voor screening op chromosoomafwijkingen (als genetic sono-
gram).4 Het heeft een lage gevoeligheid en gaat gepaard met veel foutpositieve
uitkomsten en onnodige invasieve ingrepen.27 Zogenoemde sonomarkers (sub-
tiele echoscopische bevindingen die vaak niet blijvend zijn) kunnen wel wijzen
op de aanwezigheid van chromosoomafwijkingen, maar de positief-voorspel-
lende waarde van deze markers is bijzonder laag.28 Wanneer trisomie 13/18 in
het tweede trimester van de zwangerschap wordt vastgesteld, wordt in een aantal
gevallen besloten tot ‘late zwangerschapsafbreking’ (dit wil zeggen: na de vier-
entwintigste week, de termijn waarbij het ongeboren kind in principe levensvat-
baar wordt geacht).29
     De overgrote meerderheid van de zwangere vrouwen heeft een sterke voor-
keur voor screening vroeg in de zwangerschap.30-32 Als belangrijk emotioneel
voordeel wordt genoemd dat een gunstige testuitslag vroeger in de zwangerschap
geruststelling biedt. Ook zeggen veel zwangere vrouwen dat zij een eventuele
vroege zwangerschapsafbreking minder belastend vinden (nog geen kindsbewe-
gingen) dan een latere.31,32 In Utrecht is een studie uitgevoerd naar het verwer-
ken van zwangerschapsafbreking wegens een vastgestelde chromosoom-
afwijking of een andere genetische aandoening bij de foetus. Bij zwangerschaps-
afbreking later in de zwangerschap bleken er meer problemen te zijn bij het ver-
werken van abortus dan bij afbreking in het eerste trimester.33
Vergunningaanvraag                                                                 12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>         Belangrijke ethische uitgangspunten zijn ‘het recht op weten’, ‘het recht op
    niet-weten’ en ‘het principe van niet-schaden’. Zwangere vrouwen en hun part-
    ner dienen volledig geïnformeerd te worden, tenzij zij te kennen hebben gegeven
    gebruik te willen maken van hun ‘recht op niet-weten’. Als uit de prenatale
    screening blijkt dat de kans op aanwezigheid van trisomie 13 of 18 verhoogd is,
    moet dit hen meegedeeld worden. Dat gebeurt immers ook, aldus de aanvragers,
    wanneer bij chromosoomonderzoek naar aanleiding van een vergrote kans op
    downsyndroom trisomie 13 of 18 wordt vastgesteld.
         Het ‘principe van niet-schaden’ betekent dat ‘de huidige praktijk’ – met zijn
    grote kans op foutpositieve screeningsuitslagen voor trisomie 13 en 18 en het
    risico van een miskraam door een vlokkentest of vruchtwaterpunctie – moet wor-
    den verlaten wanneer er een beter alternatief voorhanden is.
2.2 De aanvraag
    De huidige vergunning voor prenatale screening staat niet toe mededelingen te
    doen over de kans op trisomie 13 of 18. Doelstelling van de voorliggende aan-
    vraag is de informatievoorziening te verbeteren en de zwangere zo goed moge-
    lijk te begeleiden. Elke zwangere krijgt in het begin van de zwangerschap zowel
    schriftelijk als mondeling informatie over de mogelijkheid van prenatale scree-
    ning en over het feit dat hierbij trisomie 13 of 18 aan het licht kan komen. Het
    recht van de zwangere vrouw om desgewenst niet geïnformeerd te worden staat
    hierbij voorop. Zij moet tijdig een weloverwogen keuze kunnen maken of zij wel
    of niet gebruikmaakt van prenatale screening.
         Als de vrouw op basis van de informatie over de implicaties van prenatale
    screening en de mogelijke voor- en nadelen besluit tot screening, volgt een
    afspraak voor de combinatietest. Volgens de aanvraag wordt het algoritme voor
    trisomie 13 en 18 tegelijk met het bestaande algoritme voor downsyndroom toe-
    gepast voor de kansberekening op afwijkingen. Deelneemsters kunnen op grond
    van hun ‘recht op niet-weten’ besluiten niet geïnformeerd te willen worden over
    de uitslag met betrekking tot trisomie 13/18.
    Als de kansberekening voor trisomie 13/18 een afwijkende (‘positieve’) uitkomst
    heeft, wordt extra aandacht besteed aan de posttestcounseling; deze counseling
    heeft plaats in een centrum voor prenatale diagnostiek. Als de vrouw kiest voor
    prenatale diagnostiek en de uitkomst hiervan bevestigt de aanwezigheid van de
    vermoede chromosoomafwijking, kan zij besluiten de zwangerschap af te breken
    of uit te dragen en zich erop voor te bereiden dat het kind zeer waarschijnlijk
    Vergunningaanvraag                                                                 13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>voor de geboorte, tijdens de bevalling of kort daarna zal overlijden, dan wel ern-
stig gehandicapt ter wereld komt.
    Bij de kansbepaling via het algoritme voor trisomie 13 en 18 wordt in de aan-
vraag als grenswaarde voor een positieve testuitkomst een kans van 1 op 200
aangehouden, net als bij de kansbepaling voor downsyndroom. Deze keus is
voorlopig, berust op de praktische overweging van duidelijkheid bij counseling,
en zal worden geëvalueerd.
    In Nederland worden voor de kansberekening twee methoden naast elkaar
gebruikt: Astraia en Lifecycle. Beide methoden blijven naast elkaar gebruikt
worden. Het Centrum voor Bevolkingsonderzoek is bezig de kansbepaling te
harmoniseren. Zo wordt sinds april 2007 alleen nog de kans op het moment van
de test gehanteerd en niet meer de kans à terme. Een tweede stap in de harmoni-
satie was de eis dat Astraia-gebruikers de kansberekening voor het biochemische
deel in Lifecycle laten uitvoeren. Onderzoek wees volgens de aanvraag echter uit
dat de verschillen tussen beide methoden klein zijn, ook als de laatstgenoemde
eis wordt losgelaten. Dan geven beide methoden bij 96,6 procent van de tests
dezelfde uitslag in termen van ‘verhoogde kans op downsyndroom’/’niet ver-
hoogde kans op downsyndroom’. Bij de overige 3,4 procent was er dus een dis-
crepantie (tegen 2,1 procent zonder de eis dat Astraia-gebruikers de
kansberekening voor het biochemische deel in Lifecycle laten uitvoeren). De
betrokken werkgroep adviseert het Centraal Orgaan om deze eis los te laten.
    Om het verschil van 3,4 procent nog verder te verkleinen adviseert de betrok-
ken werkgroep het Centraal Orgaan om de gegevens die nodig zijn voor de kans-
berekening te standaardiseren en als norm voor de zwangerschapsdatering te
kiezen voor het echografisch bepalen van de kruin-stuitlengte (CRL) van de foe-
tus ten tijde van de nekplooimeting (en dus niet langer uit te gaan van ofwel de
CRL, ofwel de eerste dag van de laatste menstruatie). Het Centraal Orgaan en de
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie besluiten hierover bin-
nenkort. Verder adviseert de werkgroep de gelijkwaardigheid van beide metho-
den jaarlijks steekproefsgewijs te evalueren. Het verschil moet volgens de
aanvraag < 5 procent zijn en vooral in het ‘niet-kritische’ gebied liggen, dat wil
zeggen vooral geen discrepanties in termen van ‘verhoogde kans op downsyn-
droom’/‘niet verhoogde kans op downsyndroom’. Sinds juni 2009 is het ver-
plicht om het biochemische onderdeel van de combinatietest te laten verrichten
door het laboratorium waarmee het regionaal centrum een overeenkomst heeft.
    Ten behoeve van de kwaliteitsborging verzamelen de uitvoerders van de pre-
natale screening extra gegevens. Deze informatie wordt opgenomen in de lande-
lijke minimale dataset voor het regionaal en landelijk monitoren van de prenatale
screening. De aanvragers verwachten dat de landelijke database voor de prena-
Vergunningaanvraag                                                                 14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>tale screening, waarin ook de met trisomie 13/18 samenhangende gegevens gere-
gistreerd zullen worden, in 2010 in gebruik genomen wordt. Vanaf 2011 zullen
daarin gestructureerd gegevens verzameld kunnen worden. Gezien de lage preva-
lentie van trisomie 13/18 zijn voor een zinvolle evaluatie gegevens over ten min-
ste een jaar nodig.
    Bij de evaluatie wordt gestreefd naar een detectiecijfer van ten minste 78 pro-
cent bij ten hoogste 7,5 procent foutpositieven. In de loop der jaren kunnen deze
streefwaarden – aldus de aanvragers – mogelijk worden aangescherpt.
Vergunningaanvraag                                                                  15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Toetsing vergunningaanvraag
3.1       Wetenschappelijke deugdelijkheid
          Om de zwangerschapsbegeleiding te kunnen verbeteren, moet de voorgestelde
          screeningsmethode – de combinatietest met het trisomie 13/18-algoritme – goede
          testkarakteristieken hebben. Met de combinatietest (en de gebruikelijke methode
          voor de kansbepaling van downsyndroom) wordt bij prenatale diagnostiek van-
          wege een verhoogd risico op downsyndroom al meer dan de helft van de geval-
          len van trisomie 13/18 ontdekt, zonder verhoging van het aantal zwangere
          vrouwen dat wegens een vergrote kans op downsyndroom in aanmerking komt
          voor een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie.27 Deze gevoeligheid voor triso-
          mie 13 en 18 is toe te schrijven aan het feit dat downsyndroom, trisomie 13 en
          trisomie 18 alle drie samenhangen met lage PAPP-A-waarden, hoge waarden
          voor de nekplooimeting en een gevorderde leeftijd van de zwangere vrouw.
              Een grotere gevoeligheid mag echter niet tot onevenredig veel foutpositieve
          tests leiden. Recent is een specifiek op trisomie 13/18 gerichte kansberekenings-
          methode ontwikkeld.18-21 Voor dit algoritme worden dezelfde gegevens gebruikt
          als bij de combinatietest voor downsyndroom. Toepassing van zo’n specifiek
          algoritme bij een negatieve uitkomst voor downsyndroom, vergroot het detectie-
          cijfer voor trisomie 13/18. Dit gaat niet ten koste van een grote toename van het
          aantal foutpositieve testuitslagen (en daarmee van een extra aantal miskramen
          door invasieve diagnostiek), zoals in de ‘huidige praktijk’. Volgens modelbereke-
          ningen is meer dan 90 procent van de met trisomie 13/18 aangedane zwanger-
          Toetsing vergunningaanvraag                                                       16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>schappen op te sporen met de combinatietest en een specifiek trisomie 13/18-
algoritme, terwijl de kans op foutpositieve uitkomsten nauwelijks (één of enkele
promillen) groter is dan bij toepassing van alleen het downsyndroomalgo-
ritme.19,27,34
     Gelden deze modelberekeningen ook voor Nederland, in een routinematige
setting? De eerste gegevens van de Fetal Medicine Foundation/FMF – 21 763
zwangeren in de jaren 2005, 2006 en 2007, 29 gevallen van trisomie 13/18 – en
van het RIVM/azMaastricht – 21 486 zwangeren in 2006 en 2007, 62 gevallen
van trisomie 13/18 – wijzen uit dat toevoeging van een algoritme voor trisomie
13/18 het detectiecijfer (DR, de gevoeligheid) vergroot en lang niet zo veel fout-
positieve uitslagen geeft als ‘de huidige praktijk’. Een RIVM-onderzoek over de
periode 2004-2008 (ruim 22 000 zwangeren, 63 gevallen van trisomie 13/18) laat
zien dat toevoeging van een specifiek algoritme (met een grenswaarde van 1 op
200 voor een positieve test) het detectiecijfer van trisomie 13/18 vergroot van 59
naar 78 procent en het aantal foutpositieve uitslagen 0,2 procentpunt vergroot
(van 4,4 naar 4,6 procent).35
     Deze uitkomsten wijzen in de goede richting, maar laten zonder nadere eva-
luatie nog geen definitieve conclusie toe over de wetenschappelijke deugdelijk-
heid van de voorgestelde screeningsmethode. Zo is het detectiecijfer aanzienlijk
lager dan de uitkomsten van modelberekeningen – maar vergelijkbaar met de
eerste resultaten in Denemarken en Australië36,37 – en is nog onzeker bij welke
grenswaarde voor een ‘positieve’ test de kansberekeningsmethoden het best
presteren.
     De commissie is het eens met de aanvragers dat het relatief lage detectiecijfer
deels te wijten is aan een niet optimale kwaliteit van de nekplooimeting. De kwa-
liteit van de combinatietest, met name van de nekplooimeting, is sinds de invoe-
ring van een landelijk programma voor prenatale screening – met zijn nadruk op
kwaliteitsborging – al sterk verbeterd, maar nog steeds voor verbetering vat-
baar.38-41 Verbetering is te bewerkstelligen door:
• strikte handhaving van het aanvaarde protocol voor nekplooimeting – alleen
     meten bij een CRL (kruin-stuitlengte) tussen 45 en 84 millimeter – en strin-
     gente kwaliteitsbewaking van de nekplooimeting42
• de al ingevoerde eis van certificering, jaarlijkse terugkoppeling van resulta-
     ten aan echoscopisten en, zo nodig, nascholing40
• het voornemen om de CRL ten tijde van de nekplooimeting tot norm te ver-
     heffen voor de zwangerschapsdatering, met een landelijk uniforme CRL-
     curve
Toetsing vergunningaanvraag                                                          17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>•    de aanbeveling om de kansbepalingsmethode te verbeteren door sommige
     instellingen van de software – bijvoorbeeld truncaties (grenzen aan scree-
     ningsparameters) – nader te analyseren
•    een adequate correctieformule voor het lichaamsgewicht van de moeder42
•    de voorgenomen jaarlijkse evaluatie van de gelijkwaardigheid van de twee
     kansberekeningsmethoden
•    automatisering van de rapportage van voor de evaluatie relevante gegevens.
De commissie vindt dat met al deze voornemens een degelijke evaluatie moet
uitmaken of de beoogde verbetering ook daadwerkelijk bereikt wordt. Evaluatie
vereist een goede registratie van de screening én van relevante aanvullende gege-
vens (zoals de uitkomst van de zwangerschap). De registratie moet ook volledig
zijn; om bijvoorbeeld overschatting van het detectiecijfer te voorkomen. Er is
een landelijke database prenatale screening in ontwikkeling en er wordt veel
energie gestoken in het verkrijgen van de benodigde gegevens van klinisch gene-
tici, echoscopisten en cytogenetische laboratoria. De aanlevering van voor de
evaluatie relevante gegevens verliep blijkens de aanvraag in een aantal gevallen
moeizaam; hierdoor konden jaarlijks duizenden kansberekeningen niet benut
worden. De commissie betreurt dit en onderstreept de aanbeveling om de rappor-
tage door betrokken gebruikers te automatiseren.
     De aanvraag voorziet in een concreet plan voor deugdelijke registratie en
evaluatie van de bevindingen; zodoende is het mogelijk binnen enkele jaren
inzicht te verkrijgen in het extra aantal foutpositieve uitkomsten in verhouding
tot het (extra) aantal prenataal vastgestelde gevallen van trisomie 13 en 18. De
commissie vindt het streefniveau echter weinig ambitieus. Dit streefniveau is
vastgesteld door van twee studies voorzichtigheidshalve het laagste detectiecijfer
(78 procent) te combineren met het hoogste percentage foutpositieve tests (een
FPR van 7,5 procent). Bij het detectiecijfer van 78 procent was de FPR aanzien-
lijk lager, namelijk 4,6 procent,35 en in de andere studie correspondeerde een
FPR van 7,5 procent met een detectiecijfer van 97 procent. Uitgaande van maxi-
maal 0,2 procentpunt extra foutpositieve screeningsuitslagen kwam het detectie-
cijfer in de ene studie uit op 78 procent en in de andere op 93 procent. Gegeven
de zojuist besproken mogelijkheden tot kwaliteitsverbetering, acht de commissie
een detectiecijfer van ten minste 80 procent bij 0,2 procentpunt extra foutposi-
tieve uitkomsten haalbaar.
De commissie concludeert dat de aanvraag voldoet aan de eis van ‘wetenschap-
pelijke deugdelijkheid’, mits de geplande evaluatie aanvaardbare uitkomsten
toont. Dit wil zeggen dat:
Toetsing vergunningaanvraag                                                        18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>    •    vanaf 2011 voor trisomie 13/18 een detectiecijfer van 80 procent wordt
         bereikt bij een extra FPR van 0,2 procentpunt, en
    •    hooguit 3,4 procent van de kansen voor downsyndroom berekend met beide
         kansbepalingsmethoden, niet overeenstemt in termen van ‘verhoogd’/‘niet
         verhoogd’.
    De commissie gaat ervan uit dat bij de evaluatie ook het – arbitrair gekozen –
    afkappunt van 1 op 200 wordt betrokken.
3.2 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen
    Het vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid, WBO)
    heeft betrekking op regels die in diverse wetten te vinden zijn. Zo is de Wet op de
    geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO) van toepassing wanneer
    instellingen screening aanbieden en zich tegenover de cliënt verbinden tot het
    verrichten van handelingen op het gebied van de geneeskunst; dit betekent dat de
    aanbieder de in de WGBO opgenomen patiëntenrechten moet respecteren, waar-
    onder het recht op informatie en toestemming (informed consent) en ‘het recht op
    niet-weten’ (artikel 7:449 BW). Het ‘recht op niet-weten’ houdt in dat als de cli-
    ent te kennen heeft gegeven geen inlichtingen te willen ontvangen, het verstrek-
    ken daarvan achterwege blijft.
         Besluit de vrouw op basis van de informatie over de implicaties van prenatale
    screening en de mogelijke voor- en nadelen tot screening, dan is voor haar vol-
    gens de aanvraag de combinatietest beschikbaar, aangevuld met een algoritme
    voor trisomie 13 en 18.
         Er zijn dus twee screeningsuitslagen: een wel of niet verhoogde kans op
    downsyndroom en een wel of niet verhoogde kans op trisomie 13/18. Zwangeren
    hebben het recht om niet geïnformeerd te worden over de kans op trisomie 13 en
    18. Andersom zal screening op trisomie 13 en 18 niet als aparte screening wor-
    den aangeboden: het gaat volgens de aanvragers in de eerste plaats om screening
    op downsyndroom.
         De commissie wijst erop dat vrouwen na de voorlichting over de screening
    misschien wensen om enkel informatie te krijgen over de kans op trisomie 13 of
    18 en niet over downsyndroom. De commissie ziet hier geen probleem: de nut-
    risicoverhouding in termen van het detectie/miskraamrisico is niet ongunstiger
    als de vrouw wenst om niet over de kans op downsyndroom maar wel over de
    kans op trisomie 13 of 18 geïnformeerd te worden, integendeel (zie ook para-
    graaf 3.3).
    Toetsing vergunningaanvraag                                                         19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>Een aangepaste brochure over prenatale screening, met informatie over trisomie
13 en 18, is beschikbaar. Daarnaast wordt – net als voor downsyndroom
(www.rivm.nl/zwangeschapsscreening en www.prenatalescreening.nl) – een
informatieblad ontwikkeld met uitgebreidere informatie over trisomie 13/18 voor
mensen die hierover meer willen weten.
    De commissie vindt dat de brochure op de volgende punten verbetering
behoeft:
1 de titel van de brochure – Informatie over de screening op Downsyndroom –
    dekt de lading niet. Hij moet helder aangeven dat de screening niet alleen
    downsyndroom betreft, maar ook trisomie 13 en 18
2 paragraaf 1 moet verduidelijken dat met ‘twaalfdeweeks bloedonderzoek’
    bedoeld wordt het onderzoek naar bloedgroep en infectieziekten
3 paragraaf 2 moet de verbeterde levensverwachting voor kinderen met down-
    syndroom kwantificeren. Volgens een Australisch onderzoek bereikt de helft
    van deze kinderen een leeftijd van ten minste 60 jaar, terwijl kort na de
    Tweede Wereldoorlog hun mediane levensverwachting nog slechts twaalf
    jaar was43
4 uitgaande van jaarlijks 180 000 levend geboren kinderen hebben ongeveer
    veertig van hen trisomie 18 en vijfentwintig trisomie 13 (niet 21 respectieve-
    lijk 11)10
5 de mededeling dat tien tot twintig procent van de kinderen die met trisomie
    13 worden geboren, ouder wordt dan één jaar, kan de commissie niet onder-
    schrijven. Volgens haar moet dit ongeveer vijf procent zijn13-15
6 uit paragraaf 3 zouden vrouwen van 40 jaar of ouder kunnen afleiden dat
    screening op trisomie 18 voor hen geen voordeel biedt. Dit is onjuist, omdat
    meedoen in deze leeftijdgroep juist het aantal vlokkentests en vruchtwater-
    puncties, en dus ook het aantal met de procedure samenhangende miskramen,
    vermindert
7 de combinatietest geeft twee uitslagen: een wel of niet verhoogde kans op
    downsyndroom en een wel of niet verhoogde kans op trisomie 13/18. De bro-
    chure moet in dit verband wijzen op ‘het recht op niet-weten’ en de mogelijk-
    heid om niet geïnformeerd te worden over één van beide uitslagen.
De commissie concludeert dat de aanvraag voldoet aan de wettelijke eis van
overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen, mits:
• deelneemsters ook de keuzemogelijkheid hebben om wel over de kans op
    trisomie 13/18 maar niet over de kans op downsyndroom geïnformeerd te
    worden) en
• de brochure wordt aangepast op de zojuist genoemde zeven punten.
Toetsing vergunningaanvraag                                                        20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>3.3 Nut en risico
    Het nut van de voorgestelde aanpassing van de screeningsmethode is verbetering
    van de informatie aan de vrouw en van de zwangerschapsbegeleiding. De aan-
    vragers hebben dit volgens de commissie goed gemotiveerd (zie paragraaf 2.1).
    De mogelijkheid van screening in het eerste trimester van de zwangerschap stelt
    de aanstaande ouders tijdig in de gelegenheid om goed geïnformeerd te beslissen
    of zij de zwangerschap willen voortzetten of beëindigen. Bij voortzetting van de
    zwangerschap kan het vroeg vaststellen van de aanwezigheid van trisomie 13/18
    de zorgverlening belangrijk verbeteren. De gestelde diagnose kan de intra-ute-
    riene groeivertraging verklaren, de vrouw een keizersnede besparen en zwanger-
    schapscomplicaties als zwangerschapsvergiftiging vermijden.
         Trisomie 13 en trisomie 18 zijn ernstige onbehandelbare aandoeningen die in
    het algemeen niet met het leven verenigbaar zijn. Als besloten wordt tot zwan-
    gerschapsafbreking dan kan dit poliklinisch worden uitgevoerd (met zuigcuret-
    tage); dit leidt minder vaak tot complicaties dan zwangerschapsafbreking in het
    tweede trimester. Zonder screening in het eerste trimester wordt trisomie later in
    de zwangerschap vastgesteld en wordt in een aantal gevallen besloten tot late
    zwangerschapsafbreking.
    Tegenover het nut staat dat bij toevoeging van een specifiek algoritme voor triso-
    mie 13/18 de screeningsuitslag vaker foutpositief is. Dit leidt tot meer onterechte
    bezorgdheid van aanstaande ouders; het gaat om ongeveer 0,2 procent van de
    vrouwen die zich laten screenen.27,35 Uitgaande van 180 000 geboorten per jaar
    in Nederland en een deelnamegraad van 23 procent42 betekent dit dat er jaarlijks
    83 vrouwen extra onterecht ongerust zijn en waarschijnlijk kiezen voor invasieve
    diagnostiek, met een (kleine) kans op een door de procedure veroorzaakte mis-
    kraam.
         Dit miskraamrisico wordt in de aanvraag geschat op respectievelijk 0,5 pro-
    cent (vlokkentest) en 0,3 procent (vruchtwaterpunctie).44 Deze schattingen
    berusten op studies die dateren uit de tijd van vóór de toepassing van high resolu-
    tion real time echografie. Het risico is tegenwoordig met dunnere naalden en
    echogeleide puncties waarschijnlijk aanzienlijk kleiner dan dertig jaar geleden,
    in de orde van 0,1 procent.45,46 Recente gerandomiseerde studies ontbreken ech-
    ter.
         Uitgaande van een conservatief geschat miskraamrisico van gemiddeld 0,4
    procent zou dit één miskraam extra per drie jaar betekenen als alle 83 vrouwen
    zouden kiezen voor prenatale diagnostiek. Bij toevoeging van het algoritme voor
    Toetsing vergunningaanvraag                                                         21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>    trisomie 13/18 zouden er jaarlijks negen aangedane zwangerschappen extra vast-
    gesteld worden, uitgaande van een 19 procentpunt hoger detectiecijfer,35 180 000
    levend geboren kinderen per jaar, van wie 2,3 per 10 000 met trisomie 1810 en
    1,4 per 10 000 met trisomie 13.10 Omdat respectievelijk 72 en 49 procent van de
    aangedane zwangerschappen eindigt in een miskraam of intra-uteriene vrucht-
    dood, kan worden gesteld dat door toevoeging van het extra algoritme jaarlijks:
    zes zwangerschappen eerder in de zwangerschap afgebroken kunnen worden; de
    geboorte van drie aangedane kinderen kan worden voorkomen; en er maximaal
    één miskraam per drie jaar optreedt door invasieve diagnostiek bij een foutposi-
    tieve testuitslag.
         Op zich gaat het bij ‘de opbrengst’ van het extra algoritme om kleine aantal-
    len. Toch is de commissie het eens met de aanvragers dat toepassing van het
    extra algoritme de extra inspanning waard is. Het betreft immers niet een nieuw
    op te zetten programma, maar sanering van een bestaande praktijk. Het principe
    van niet-schaden noodzaakt hiertoe. Het extra aantal invasieve onderzoeken is
    gering (naar schatting 83 bij een FPR van 0,2 procent); veel kleiner dan bij voort-
    zetting van ‘de huidige praktijk’ (FPR 6 procent) of bij invasieve diagnostiek
    naar aanleiding van het vaststellen van sonomarkers bij het SEO. Bovendien
    komt het voorgestelde beleid tegemoet aan ‘het recht op weten’ en verlost het de
    verloskundige hulpverleners van een conflict van plichten.
    Op basis van het bovenstaande acht de commissie de verhouding tussen nut en
    risico verantwoord. De detectie/miskraamratio voor het gebruik van het extra
    algoritme komt uit op 9/0,33 = 27; wat een gunstiger verhoudingsgetal is dan bij
    downsyndroom: 7,5 (uitgaande van een miskraamrisico van 0,4 procent).
3.4 Bijzondere omstandigheden
    In paragraaf 1.3 stelde de commissie vast dat voor bevolkingsonderzoek naar
    ernstige ziekten waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk is, vergunning
    slechts verleend wordt als ‘bijzondere omstandigheden’ daartoe aanleiding
    geven (artikel 7, derde lid, WBO). Volgens de commissie zijn die omstandighe-
    den er.
         In de eerste plaats brengt prenatale screening op downsyndroom onvermijde-
    lijk ook andere foetale chromosoomafwijkingen aan het licht. Zwangere vrou-
    wen dienen volledig geïnformeerd te worden, tenzij zij te kennen hebben
    gegeven geen gebruik te willen maken van hun ‘recht op niet-weten’. Informatie
    onthouden over het feit dat met de screening op downsyndroom ook andere chro-
    Toetsing vergunningaanvraag                                                         22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>mosoomafwijkingen vastgesteld kunnen worden, verdraagt zich niet met ‘het
recht op weten’.
    In de tweede plaats betekent ‘het principe van niet-schaden’ dat ‘de huidige
praktijk’ – met zijn grote kans op foutpositieve screeningsuitslagen voor trisomie
13/18 en het risico van een miskraam door een vlokkentest of vruchtwaterpunctie
– moet worden verlaten wanneer er een beter alternatief voorhanden is. De voor-
gestelde aanpassing van de screeningsmethode en informatieverstrekking kan
deze transitie bewerkstelligen; of dit realiteit wordt, moet de evaluatie overigens
nog bevestigen.
    In de derde plaats kan gebruikmaken van de mogelijkheid van screening zin-
volle handelingsopties bieden voor de betrokken vrouwen na een ongunstige uit-
komst van screening en vervolgonderzoek. Zij kunnen eigen afwegingen maken:
uitdragen van de zwangerschap en zich erop voorbereiden dat het kind zeer
waarschijnlijk vóór of kort na de geboorte zal overlijden, dan wel besluiten de
zwangerschap af te breken.
    In de vierde plaats kan tijdig diagnosticeren van trisomie 13 of trisomie 18 de
zwangerschapsbegeleiding verbeteren door obstetrische risico’s te voorkomen.
Toetsing vergunningaanvraag                                                         23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Conclusie
          In dit advies beoordeelt de Commissie WBO een gemeenschappelijke vergun-
          ningaanvraag van de acht regionale centra voor prenatale screening. Deze aan-
          vraag betreft een voorstel over de vraag hoe om te gaan met informatie over
          trisomie 13 en 18 – twee ernstige chromosoomafwijkingen die over het algemeen
          niet met het leven verenigbaar zijn. Deze informatie komt beschikbaar bij prena-
          tale screening op downsyndroom. De vergunning van 21 december 2007 staat
          niet toe informatie over de kans op trisomie 13/18 te verstrekken aan de vrouw.
          Hulpverleners komen daardoor in een conflict van plichten. In de praktijk wor-
          den testuitslagen die wijzen op de aanwezigheid van trisomie 13/18, toch vaak
          meegedeeld, met alle bezwaren van dien, zoals de grote kans op foutpositieve
          uitslagen met het risico op een miskraam door de vlokkentest of vruchtwater-
          punctie.
              De huidige situatie is strijdig met ‘het recht op weten’ en ‘het principe van
          niet-schaden’. Er is een specifiek op trisomie 13/18 gerichte kansberekeningsme-
          thode ontwikkeld om dit in goede banen te leiden. Inzet van de aanvraag is het
          verbeteren van de informatievoorziening aan de vrouw en een betere zwanger-
          schapsbegeleiding.
          De commissie stelt vast dat het in de aanvraag beschreven voorstel vergunning-
          plichtig bevolkingsonderzoek betreft. Zij oordeelt dat de aanvraag voldoet aan
          het uitgangspunt dat het nut zich gunstig verhoudt tot de risico’s voor de deel-
          neemsters en aan de eis van ‘bijzondere omstandigheden’. De commissie vindt
          Conclusie                                                                         24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>dat ook voldaan wordt aan de wettelijke eisen van ‘wetenschappelijke deugde-
lijkheid’ en van ‘overeenstemming met wettelijke regels voor medisch hande-
len’, mits de geplande evaluatie aanvaardbare uitkomsten toont, zoals
uiteengezet in paragraaf 3.1, en mits tegemoetgekomen wordt aan ‘het recht op
niet-weten’ plus de andere opmerkingen in paragraaf 3.2.
Op basis van deze toetsing adviseert de commissie de minister de gevraagde ver-
gunning te verlenen voor een periode van drie jaar, mits:
• ‘het recht op niet-weten’ voor deelneemsters zo uitgewerkt wordt dat zij des-
    gewenst niet geïnformeerd worden over een van de twee mogelijke scree-
    ningsuitslagen, en
• de informatiebrochure wordt aangepast conform de opmerkingen van de
    commissie in paragraaf 3.2.
De commissie adviseert de minister tot slot om als voorschrift aan het verlenen
van vergunning de eis te verbinden dat de aanvragers binnen tweeënhalf jaar – op
basis van de landelijke evaluatie – een nieuwe vergunningaanvraag voorleggen,
en dat zij daarbij rekening houden met de opmerkingen van de commissie in
paragraaf 3.1.
Conclusie                                                                        25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>  Literatuur
1 Bindra R, Heath V, Liao A, Spencer K, Nicolaides KH. One-stop clinic for assessment of risk for
  trisomy 21 at 11-14 weeks: a prospective study of 15 030 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol
  2002; 20(3): 219-225.
2 Jaarverslag Werkgroep Prenatale Diagnostiek. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en
  Gynaecologie. Vereniging Klinische Genetica Nederland. Arnhem: 2001.
3 Avgidou K, Papageorghiou A, Bindra R, Spencer K, Nicolaides KH. Prospective first-trimester
  screening for trisomy 21 in 30,564 pregnancies. Am J Obstet Gynecol 2005; 192(6): 1761-1767.
4 Gezondheidsraad. Prenatale screening (2). Downsyndroom, neuralebuisdefecten. Den Haag:
  Gezondheidsraad; 2004: 2004/06.
5 Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: prenatale screening op downsyndroom en
  neuralebuisdefecten. Den Haag: Gezondheidsraad, 2007; 2007/05WBO. Internet: www.gr.nl.
6 Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerktreding van de Wet op het
  bevolkingsonderzoek alsmede van het besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr 335. Den
  Haag. SDU Uitgeverij, Den Haag; 1996.
7 Morris JK, Savva GM. The risk of fetal loss following a prenatal diagnosis of trisomy 13 or trisomy
  18. Am J Med Genet A 2008; 146(7): 827-832.
8 Spencer K. What is the true fetal loss rate in pregnancies affected by trisomy 21 and how does this
  influence whether first trimester detection rates are superior to those in the second trimester? Prenat
  Diagn 2001; 21(9): 788-789.
9 Morris JK, Wald NJ, Watt HC. Fetal loss in Down syndrome pregnancies. Prenat Diagn 1999; 19(2):
  142-145.
  Literatuur                                                                                              26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>10 Savva GM, Walker K, Morris JK. The maternal age-specific live birth prevalence of trisomies 13 and
   18 compared to trisomy 21 (Down syndrome). Prenat Diagn 2010; 30(1): 57-64.
11 Goc B, Walencka Z, Wloch A, Wojciechowska E, Wiecek-Wlodarska D, Krzystolik-Ladzinska J e.a.
   Trisomy 18 in neonates: prenatal diagnosis, clinical features, therapeutic dilemmas and outcome. J
   Appl Genet 2006; 47(2): 165-170.
12 Niedrist D, Riegel M, Achermann J, Schinzel A. Survival with trisomy 18--data from Switzerland.
   Am J Med Genet A 2006; 140(9): 952-959.
13 Rasmussen SA, Wong LY, Yang Q, May KM, Friedman JM. Population-based analyses of mortality
   in trisomy 13 and trisomy 18. Pediatrics 2003; 111(4 Pt 1): 777-784.
14 Lin HY, Lin SP, Chen YJ, Hsu CH, Kao HA, Chen MR e.a. Clinical characteristics and survival of
   trisomy 13 in a medical center in Taiwan, 1985-2004. Pediatr Int 2007; 49(3): 380-386.
15 Vendola C, Canfield M, Daiger SP, Gambello M, Hashmi SS, King T e.a. Survival of Texas infants
   born with trisomies 21, 18, and 13. Am J Med Genet A 2010; 152A(2): 360-366.
16 Tanigawa T, Nakayama D, Miura K, Miura S, Shimada T, Masuzaki H. Prenatal ultrasonographic
   findings may be useful in predicting the prognosis of trisomy 18. Prenat Diagn 2007; 27(11): 1039-
   1044.
17 Tennant PW, Pearce MS, Bythell M, Rankin J. 20-year survival of children born with congenital
   anomalies: a population-based study. Lancet 2010; 375(9715): 649-656.
18 Breathnach FM, Malone FD, Lambert-Messerlian G, Cuckle HS, Porter TF, Nyberg DA e.a. First-
   and second-trimester screening: detection of aneuploidies other than Down syndrome. Obstet
   Gynecol 2007; 110(3): 651-657.
19 Spencer K, Nicolaides KH. A first trimester trisomy 13/trisomy 18 risk algorithm combining fetal
   nuchal translucency thickness, maternal serum free beta-hCG and PAPP-A. Prenat Diagn 2002;
   22(10): 877-879.
20 Tul N, Spencer K, Noble P, Chan C, Nicolaides K. Screening for trisomy 18 by fetal nuchal
   translucency and maternal serum free beta-hCG and PAPP-A at 10-14 weeks of gestation. Prenat
   Diagn 1999; 19(11): 1035-1042.
21 Kagan KO, Wright D, Valencia C, Maiz N, Nicolaides KH. Screening for trisomies 21, 18 and 13 by
   maternal age, fetal nuchal translucency, fetal heart rate, free beta-hCG and pregnancy-associated
   plasma protein-A. Hum Reprod 2008; 23(9): 1968-1975.
22 Boyd PA, Lindenbaum RH, Redman C. Pre-eclampsia and trisomy 13: a possible association. Lancet
   1987; 2(8556): 425-427.
23 Rijhsinghani A, Yankowitz J, Strauss RA, Kuller JA, Patil S, Williamson RA. Risk of preeclampsia
   in second-trimester triploid pregnancies. Obstet Gynecol 1997; 90(6): 884-888.
24 Warburton D, Dallaire L, Thangavelu M, Ross L, Levin B, Kline J. Trisomy recurrence: a
   reconsideration based on North America data. Am J Hum Genet 2004; 75: 376-385.
25 De Souza E, Halliday J, Chan A, Bower C, Morris JK. Recurrence risks for trisomies 13, 18, and 21.
   Am J Med Genet A 2009; 149A(12): 2716-2722.
   Literatuur                                                                                         27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>26 Parker MJ, Budd JL, Draper ES, Young ID. Trisomy 13 and trisomy 18 in a defined population:
   epidemiological, genetic and prenatal observations. Prenat Diagn 2003; 23(10): 856-860.
27 Kagan KO, Wright D, Maiz N, Pandeva I, Nicolaides KH. Screening for trisomy 18 by maternal age,
   fetal nuchal translucency, free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma
   protein-A. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 32(4): 488-492.
28 Grijseels EWM, Cohen-Overbeek TE, Adama van Scheltema PN, Groenenberg IAL,
   Schoonderwaldt EM, Steegers EAP e.a. Sonomarkers: subtiele echoscopische bevindingen op de 20-
   wekenecho, die zwak correleren met enkele chromosomale en niet-chromosomale afwijkingen bij de
   foetus. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152(41): 2225-2231 + commentaar 2310-2311.
29 Zeeman GG, Verhagen AA, Lind J, van de Vathorst S, Wildschut HI, Wolf H. Toetsing van late
   zwangerschapsafbreking, 2004-2007. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152(48): 2632-2635.
30 Muller MA, Bleker OP, Bonsel GJ, Bilardo CM. Women's opinions on the offer and use of nuchal
   translucency screening for Down syndrome. Prenat Diagn 2006; 26(2): 105-111.
31 Weinans MJ, Huijssoon AM, Tymstra T, Gerrits MC, Beekhuis JR, Mantingh A. How women deal
   with the results of serum screening for Down syndrome in the second trimester of pregnancy. Prenat
   Diagn 2000; 20(9): 705-708.
32 Graaf I de, Tijmstra T, Bleker OP, van Lith JM. Womens' preference in Down syndrome screening.
   Prenat Diagn 2002; 22(7): 624-629.
33 Korenromp MJ. Parental adaptation to termination for fetal anomalies. Psychologische gevolgen voor
   ouders van zwangerschapsbeëindiging op grond van afwijkingen bij het kind. [Proefschrift].
   Enschede: 2006.
34 Cuckle H, Arbuzova S. Multi-marker maternal serum screening for chromosomal abnormalities. In:
   Aubrey Milunsky, editor. Genetic Disorders and the fetus Diagnosis, Prevention, and Treatment (fifth
   edition). Baltimore: Johns Hopkins University, 2004:
35 Koster MP, Stoutenbeek P, Visser GH, Schielen PC. Trisomy 18 and 13 screening: consequences for
   the Dutch Down syndrome screening programme. Prenat Diagn 2010;
36 Jaques AM, Halliday JL, Francis I, Bonacquisto L, Forbes R, Cronin A e.a. Follow up and evaluation
   of the Victorian first-trimester combined screening programme for Down syndrome and trisomy 18.
   BJOG 2007; 114(7): 812-818.
37 Kirkegaard I, Petersen OB, Uldbjerg N, Torring N. Performance of first-trimester combined
   screening for trisomy 13 and 18 with the double test taken at a gestational age of 8 + 0 to 13 + 6.
   Prenat Diagn 2009; 29(6): 582-587.
38 Go AT, Hupkes HW, Lomecky M, Twisk J, Blankenstein JM, van Vugt JM. Evaluatie van een
   programma voor prenatale screening op downsyndroom door echoscopische nekplooimeting en
   serumbepalingen in het eerste trimester van de zwangerschap. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149(50):
   2795-2799.
39 Berg M van den, Kleinveld JH, Sander MJ, van Vugt JM, Timmermans DR. Kwaliteit van
   nekplooimetingen; een exploratief onderzoek naar de uitvoering en de beoordeling. Ned Tijdschr
   Geneeskd 2005; 149(30): 1691-1696.
   Literatuur                                                                                           28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>40 Koster MP, Wortelboer EJ, Engels MA, Stoutenbeek PH, Elvers LH, Visser GH e.a. Quality of nuchal
   translucency measurements in The Netherlands: a quantitative analysis. Ultrasound Obstet Gynecol
   2009; 34(2): 136-141.
41 Schielen PC, van Leeuwen-Spruijt M, Belmouden I, Elvers LH, Jonker M, Loeber JG. Multi-centre
   first-trimester screening for Down syndrome in the Netherlands in routine clinical practice. Prenat
   Diagn 2006; 26(8): 711-718.
42 Wortelboer EJ, Koster MP, Stoutenbeek P, Elvers LH, Loeber JG, Visser GH e.a. First-trimester
   Down syndrome screening performance in the Dutch population; how to achieve further
   improvement? Prenat Diagn 2009; 29(6): 588-592.
43 Bittles AH, Glasson EJ. Clinical, social, and ethical implications of changing life expectancy in
   Down syndrome. Dev Med Child Neurol 2004; 46(4): 282-286.
44 Heckerling PS, Verp MS. Amniocentesis or chorionic villus sampling for prenatal genetic testing: a
   decision analysis. J Clin Epidemiol 1991; 44(7): 657-670.
45 Eddleman KA, Malone FD, Sullivan L, Dukes K, Berkowitz RL, Kharbutli Y e.a. Pregnancy loss
   rates after midtrimester amniocentesis. Obstet Gynecol 2006; 108(5): 1067-1072.
46 Odibo AO, Gray DL, Dicke JM, Stamilio DM, Macones GA, Crane JP. Revisiting the fetal loss rate
   after second-trimester genetic amniocentesis: a single center's 16-year experience. Obstet Gynecol
   2008; 111(3): 589-595.
   Literatuur                                                                                          29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>A De commissie
  Bijlage
               30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De commissie
        •  prof. dr. J.J.M. van Delden, voorzitter
           hoogleraar medische ethiek, Universitair Medisch Centrum Utrecht
        •  drs. R.J. Boumans, waarnemer
           Inspectie voor de Gezondheidszorg, Amsterdam
        •  mr. dr. J.C.J. Dute
           gezondheidsjurist, Universiteit van Amsterdam
        •  prof. dr. J. Gussekloo
           hoogleraar huisartsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum
        •  prof. dr. L.P. ten Kate
           emeritus hoogleraar klinische genetica, VU medisch centrum, Amsterdam
        •  prof. dr. M.H. Prins
           hoogleraar klinische epidemiologie, Maastricht Universitair Medisch
           Centrum
        •  dr. E.M.A. Smets
           psycholoog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
        •  prof. dr. F. Sturmans
           emeritus hoogleraar epidemiologie, Geertruidenberg
        •  dr. L.G.M. van Rossum, secretaris
           Gezondheidsraad, Den Haag
        •  W.A. van Veen, arts, secretaris
           Gezondheidsraad, Den Haag
        De commissie                                                             31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad en belangen
Leden van Gezondheidsraadcommissies – waaronder sinds 1 februari 2008 ook
de leden van de RGO – worden benoemd op persoonlijke titel, wegens hun bij-
zondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kunnen echter, dik-
wijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat behoeft op zich geen
bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezondheidsraadcommissie.
Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter belangrijk, zowel naar de
voorzitter en de overige leden van de commissie, als naar de voorzitter van de
Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de commissie toe te treden wordt
daarom aan commissieleden gevraagd door middel van het invullen van een for-
mulier inzicht te geven in de functies die zij bekleden, en andere materiële en
niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor het werk van de commis-
sie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of gemelde belangen reden
zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseurschap het dan mogelijk
maken van de expertise van de betrokken deskundige gebruik te maken. Tijdens
de installatievergadering vindt een bespreking plaats van de verklaringen die zijn
verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars eventuele belangen op de
hoogte zijn.
De commissie                                                                       32
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>