<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>    Gezondheidsraad
Wet bevolkingsonderzoek:
prostaatkankerscreening met MRI
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp               : Aanbieding advies Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkankerscreening
                          met MRI
Uw kenmerk : PG/OGZ 305579
Ons kenmerk : I-782-11/LvR/bp/894-A21
Bijlagen                :1
Datum                   : 7 december 2011
Geachte minister,
Op 11 maart 2011 vroeg u in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) de
Gezondheidsraad advies over een vergunningaanvraag van het Erasmus MC te Rotterdam
en het UMC St. Radboud te Nijmegen. De aanvraag betreft een onderzoek naar opsporing
van prostaatkanker door middel van MRI dan wel transrectale ultrasonografie, bij mannen
in de leeftijd van 55 tot 70 jaar.
Hierbij ontvangt u het advies dat is opgesteld door de Commissie Bevolkingsonderzoek van
de Gezondheidsraad. De commissie staat negatief tegenover het voorgestelde onderzoek en
adviseert u om de aanvragers de vergunning niet te verlenen. In het advies geeft de commis-
sie een aantal redenen waarom zij het voorgestelde onderzoek wetenschappelijk niet deug-
delijk vindt, waarvan de voornaamste reden is dat het nut van de PSA-test niet opweegt
tegen het risico.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. L.J. Gunning-Schepers,
voorzitter
Bezoekadres                                                            Postadres
Parnassusplein 5                                                       Postbus 16052
2 5 11 V X D e n           Haag                                        2500 BB Den            Haag
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 7 3 4                                 Te l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3
E - m a i l : l . v a n . R o s s u m @ g r. n l                       w w w. g r. n l
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
prostaatkankerscreening met MRI
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2011/37, Den Haag, 7 december 2011
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Infrastructuur & Milieu; Sociale Zaken
& Werkgelegenheid; Economische Zaken, Landbouw & Innovatie en Onderwijs,
Cultuur & Wetenschap. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen,
en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbe-
leid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
                 Technology Assessment (INAHTA), een internationaal samenwerkingsverband
                 van organisaties die zich bezig houden met health technology assessment.
  I NA HTA
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: prostaatkankerscreening met MRI.
Den Haag: Gezondheidsraad, 2011; publicatienr. 2011/37.
all rights reserved
ISBN: 978-90-5549-876-5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting 7
    Executive summary 10
1   Inleiding 13
1.1 Achtergrond 13
1.2 Wet op het bevolkingsonderzoek 15
1.3 Toetsing van de vergunningplicht 16
1.4 Leeswijzer 16
2   De aanvraag 17
2.1 Het onderzoeksvoorstel 17
2.2 TRUS 18
2.3 Prostaatbiopsie 18
2.4 Endorectale multiparametrische MRI 19
2.5 De voordelen van MRI ten opzichte van TRUS 19
2.6 De nadelen van MRI ten opzichte van TRUS 20
3   Toetsing vergunningaanvraag 22
3.1 Wetenschappelijke deugdelijkheid 22
3.2 Overige wettelijke criteria 24
    Inhoud                                        5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>4 Conclusie 26
  Literatuur 28
  Bijlagen 31
A De adviesaanvraag 32
B De commissie 33
  Inhoud               6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>Samenvatting
In dit advies beoordeelt de Commissie Bevolkingsonderzoek van de Gezond-
heidsraad een vergunningaanvraag van het Erasmus Medisch Centrum (MC) te
Rotterdam en het Universitair Medisch Centrum (UMC) St Radboud te
Nijmegen. De aanvraag betreft een proefbevolkingsonderzoek naar prostaatkan-
ker. Op basis van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) is daarvoor een
vergunning nodig van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
(VWS). De minister vroeg de Gezondheidsraad haar over de vergunningaan-
vraag te adviseren. Daartoe heeft de Commissie Bevolkingsonderzoek van de
raad de aanvraag getoetst aan de WBO.
Achtergrond
Bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker met de prostaatspecifiek antigeen
(PSA) test leidt volgens een grote Europese screeningstrial tot een afname van
prostaatkankersterfte.1 Maar dat effect liet jaren op zich wachten. De nadelen
zoals (over)diagnostiek en (over)behandeling en de gevolgen daarvan, zoals
impotentie en incontinentie, treden direct op. Internationaal heerst de opvatting
dat een bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker met de PSA-test niet verant-
woord is, zolang niet aangetoond is dat de voordelen van screening opwegen
tegen de nadelen.
Samenvatting                                                                      7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>Het voorgenomen onderzoek
De aanvraag betreft een wetenschappelijk bevolkingsonderzoek naar prostaat-
kanker met de PSA-test (PSA-screening). In totaal worden volgens het project-
voorstel 15.000 Rotterdamse mannen tussen 55 en 70 jaar uitgenodigd om deel te
nemen. Vooraf wordt door het lot bepaald of er na een positieve PSA-test – met
een afkappunt groter of gelijk aan 2,0 ng/ml – vervolgonderzoek wordt aangebo-
den met ofwel Transrectale Ultrasonografie (TRUS-triage) ofwel met Magnetic
Resonance Imaging (MRI-triage). Tijdens TRUS worden gestandaardiseerd
minimaal zes biopten (weefselmonsters) genomen van evenveel gebieden van de
prostaat (sextantbiopsie). MRI levert een gedetailleerder beeld van de prostaat.
Volgens de aanvrager zijn daarom met MRI-triage minder vaak biopten nodig en
als ze wel nodig zijn, is gemiddeld het aantal biopten lager (2 tot 4), omdat alleen
waargenomen afwijkingen worden gebiopteerd. Een nadeel is dat een man met
afwijkingen twee keer MRI ondergaat (waarvoor hij van Rotterdam naar Nijme-
gen moet reizen): een keer voor diagnostiek en een keer voor biopsie.
Wetenschappelijke deugdelijkheid
De commissie oordeelt negatief over de wetenschappelijke deugdelijkheid van
de aanvraag. Zij vergelijkt het onderzoeksvoorstel met een fase drie pragmatisch
onderzoek, waarvoor internationaal is vastgesteld dat de controlegroep onder-
zocht moet worden met de huidige (meest) verantwoorde (effectieve en veilige)
test. De PSA-test blijft in de studieopzet de primaire test en aangezien PSA-
screening met TRUS-triage niet verantwoord is als bevolkingsonderzoek, is het
dat ook niet voor de controlegroep in deze studie.2,3
    Volgens de commissie kan de studie niet tot een beleidswijziging leiden als
volgens de hypothese alleen aannemelijk kan worden gemaakt, dat MRI-triage
minstens net zo goed is als TRUS-triage: TRUS is vele malen goedkoper dan
MRI en MRI-triage kan niet acceptabel zijn als het niet bewezen beter is.
    Als primaire uitkomstmaat hanteert de aanvrager een maat voor tumoragres-
siviteit, de Gleasonscore. Deze score is volgens de commissie ontoereikend om
het vervolgbeleid voor een individuele patiënt volledig op af te stemmen.4 Met
een score kleiner dan zeven (het afkappunt in de aanvraag) is de kans om uitein-
delijk te overlijden aan prostaatkanker niet voldoende lager dan met een score
groter of gelijk aan zeven (10 tegen 29 procent).
    Betrouwbare schattingen over de sensitiviteit en specificiteit van (endorec-
tale multiparametrische) MRI binnen bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker
Samenvatting                                                                         8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>met de PSA-test ontbreken, maar vooralsnog lijkt MRI weinig toegevoegde
waarde te hebben.5 Ook is niet duidelijk waarom voor de meer bewerkelijke
endorectale multiparametrische methode gekozen is.6
    Een afkappunt van 2,0 ng/ml voor een positieve PSA-test is heel laag. Deze
keuze is opmerkelijk omdat het gebruikelijke afkappunt van 4,0 ng/ml al gepaard
gaat met 25 procent verwijzingen en een aanzienlijke kans op foutpositieve uit-
slagen en overdiagnose. De commissie vindt het risico voor de deelnemers van
een lager afkappunt niet aanvaardbaar.
    Nu de commissie concludeert dat niet voldaan wordt aan de eis van weten-
schappelijke deugdelijkheid komt zij, conform eerdere adviezen, er niet aan toe
de aanvraag aan de overige wettelijk criteria te toetsen.7
Conclusie en advies
De aanvraag voldoet volgens de commissie niet aan de wettelijke criteria van de
WBO. De commissie adviseert de minister van VWS de gevraagde vergunning
niet te verlenen.
Samenvatting                                                                    9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>Executive summary
Health Council of the Netherlands. Population screening act: prostate
cancer screening using MRI. The Hague: Health Council of the Nether-
lands, 2011; publication no. 2011/37
In this advisory report, the Committee on Population Screening of the Health
Council evaluates a license application from the Erasmus Medical Centre,
Rotterdam and the University Medical Centre St Radboud, Nijmegen. The appli-
cation relates to a population screening pilot for prostate cancer. Based on the
Population Screening Act (WBO), a license is required from the minister of
Health, Welfare and Sport. The minister asked the Health Council to advise her
on the license application. To this end, the Committee on Population Screening
of the Council evaluated the application based on the WBO.
Background
According to a large-scale population screening trial, screening using the pros-
tate-specific antigen (PSA) test leads to a drop in prostate cancer mortality.1
However, this effect took years to become apparent. The disadvantages such as
(over) diagnosis and (over) treatment and consequences thereof, such as impo-
tence and incontinence, are immediate. Internationally, the belief remains that
population screening for prostate cancer using PSA testing is irresponsible as
long as it has not been demonstrated that the benefits of screening outweigh the
disadvantages.
Executive summary                                                                10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>The planned study
The application is for a scientific population screening study into prostate cancer
using the PSA test (PSA screening). According to the project proposal, a total of
15,000 men from Rotterdam aged 40 to 70 years old will be invited to take part.
Random chance will assign men to follow-up positive PSA tests – with a cutoff
value greater than or equal to 2.0 ng/ml – using either Transrectal Ultrasonogra-
phy (TRUS triage) or Magnetic Resonance Imaging (MRI triage). During
TRUS, a standard of at least 6 biopsies (tissue samples) are taken of as many
areas of the prostate (sextant biopsy). MRI yields a more detailed image of the
prostate. According to the applicant, MRI triage will lead to fewer biopsies being
needed and, when necessary, a lower average number of biopsies (2 to 4) because
only observed abnormalities are biopsied. A disadvantage is that a man with
abnormalities has to undergo an MRI twice (requiring a trip from Rotterdam to
Nijmegen): once for diagnostic testing, once for the biopsy.
Scientific integrity
The Committee rules negatively on the scientific integrity of the application. It
compares the study proposal with a phase three pragmatic study, for which it has
been internationally agreed upon that the control group must be monitored using
the currently (most) responsible (effective and safe) test. The PSA test remains
the primary test in this design, and as PSA screening with TRUS triage is no con-
sidered responsible population screening, it is also inappropriate as a control for
this study.
    According to the Committee, the study cannot lead to a change in policy if
the hypothesis can only raise the likelihood that MRI triage is at least equivalent
to TRUS triage: TRUS is far cheaper than MRI, and MRI triage cannot be
acceptable if not demonstrably better.
    The primary outcome measure used by the application is a measure for
tumour aggressiveness, the Gleason score. According to the Committee, this
score is insufficient for determining full follow-up policy for an individual
patient.4 For a score of less than 7 (the cutoff in the application), the odds of
eventually dying of prostate cancer are not sufficiently lower than for a score
greater than or equal to seven (10 versus 29 percent).
    Reliable estimates of sensitivity and specificity of (endorectal multi paramet-
ric) MRI within population screening for prostate cancer using the PSA test are
lacking, but for now, MRI appears to have little added value.5 It also remains
Executive summary                                                                   11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>unclear why the more complicated endorectal multi parametric method was
selected.6
    A cutoff of 2.0 ng/ml for a positive PSA test is very low. This choice is sur-
prising, as the usual cutoff of 4.0 ng/ml is already associated with 25 percent
referred men and a significant risk of false positive results and over diagnosis.
The Committee feels the risks of a lower cutoff for study subjects to be unaccept-
able.
    As the Committee concludes the study fails to meet the criterion for scientific
integrity, it has not – in accordance with past advisory reports – tested the appli-
cation for conformity to the remaining legal criteria.
Conclusion and recommendation
The application does not meet the legal criteria outlined in the Population
Screening Act (WBO). The Committee recommends the Minister of Health, Wel-
fare and Sport to deny the requested license.
Executive summary                                                                    12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
          Dit advies gaat over een wetenschappelijk onderzoek naar prostaatkanker-
          screening. Het Erasmus MC te Rotterdam heeft voor het mogen uitvoeren van
          deze studie vergunning gevraagd aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn
          en Sport (VWS) in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO).
          Alvorens over dergelijke aanvragen een besluit te nemen, vraagt de minister
          krachtens de WBO de Gezondheidsraad om advies.
1.1       Achtergrond
          Cijfers uit de periode 1999 tot 2003 in Nederland (www.cijfersoverkanker.nl)
          laten zien dat bijna 7 procent van de mannen gedurende de loop van hun leven
          prostaatkanker krijgen (het cumulatieve risico vanaf de geboorte tot de leeftijd
          van 75 jaar). In 2009 werden in Nederland 10.166 nieuwe gevallen van prostaat-
          kanker geregistreerd. Het is bij mannen de meest voorkomende vorm van kanker.
          In 2009 stierven 2.492 mannen aan deze vorm van kanker en de gemiddelde vijf-
          jaarsoverleving (over de periode 2004 tot 2008) na de diagnose prostaatkanker is
          86 procent. Prostaatkanker geeft in een vroeg stadium vrijwel nooit klachten en
          het natuurlijk beloop is niet goed te voorspellen: veel mannen worden er oud mee
          en sterven aan iets anders.
              Over risicofactoren voor prostaatkanker is nog weinig bekend, zodat er geen
          doeltreffende preventie mogelijk is. Onderzocht wordt of vroege opsporing
          (screening) van mannen met prostaatkanker werkt. Sinds 1979 is het mogelijk
          Inleiding                                                                        13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>om het gehalte aan prostaatspecifiek antigeen (PSA) in het bloed te bepalen.
Mondiaal zijn er resultaten van drie gerandomiseerde studies naar het effect van
screening op sterfte aan prostaatkanker in de algemene bevolking: de Prostate,
Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO-) trial met 77.000 mannen van 55 tot 75
jaar, de European Randomized study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)
in acht Europese landen met 162.000 mannen van 55 tot 70 jaar en een veel klei-
nere studie uit Zweden met 9.026 mannen.8-10 Van deze studies werden in 2009
en 2011 de eerste resultaten gepubliceerd.1,11,12 Alleen in de ERSPC kon een
daling van prostaatkankersterfte in de groep die screening kreeg aangeboden
worden aangetoond. Deze sterftedaling kon echter pas na tien jaar met voldoende
statistische zekerheid vastgesteld worden. De auteurs suggereren dat de sterfte-
daling verder door zal zetten met langere follow-up, maar in de Zweedse studie
gaat de overlevingscurve van de gescreende mannen na 15 jaar follow-up lang-
zaam weer naar de curve van de controlegroep toe. Anderzijds zijn er auteurs die
vinden dat de resultaten van de ERSPC het effect van screening op prostaatkan-
kersterfte onderschatten en dat de werkelijke sterftedaling mogelijk hoger zal
zijn.13
     Omgerekend blijkt uit de ERSPC dat er 1.410 mannen gescreend moeten
worden en 48 mannen behandeld moeten worden om een sterfgeval aan prostaat-
kanker te voorkomen. Overdiagnostiek en overbehandeling zijn dan ook een
groot probleem met PSA-screening. Bij behandeling treden vaak complicaties
op, zoals urine-incontinentie en impotentie. Deze nadelen treden direct op, ter-
wijl het eventuele voordeel vele jaren op zich laat wachten.
     De voorlopige conclusie, ook van de ERSPC onderzoekers zelf, is dat de
voordelen van PSA-screening niet opwegen tegen de nadelen.1 Die conclusie
wordt internationaal breed gedragen.14-17 In Finland kunnen huisartsen routine-
matig PSA-screening aanvragen voor hun patiënten: in 1999 was het percentage
dat routinematig PSA-testen aanvroeg voor de patiënten in de eigen praktijk nog
achttien procent en dat daalde in 2007 naar negen procent.18 Het Nederlands
Huisartsen Genootschap (NHG, ngh.artsennet.nl) concludeert dat bevolkingson-
derzoek naar prostaatkanker nog niet is aangewezen. KWF Kankerbestrijding
adviseert mannen die overwegen zich te laten testen hierover eerst met hun huis-
arts te overleggen.
     Omdat prostaatkankerscreeningspecifieke sterftedaling nog relatief onzeker
is terwijl de nadelen wel zeker zijn en vaak voorkomen, is het begrijpelijk dat
wetenschappers proberen om de verhouding tussen voor- en nadelen te verbete-
ren. Deze vergunningaanvraag van het Erasmus MC te Rotterdam gaat over een
dergelijk onderzoek.
Inleiding                                                                        14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>1.2 Wet op het bevolkingsonderzoek
    De WBO trad op 1 juli 1996 in werking19 en is bedoeld om mensen te bescher-
    men tegen bevolkingsonderzoeken die een gevaar kunnen vormen voor de
    gezondheid; de wet voorziet daarom in een vergunningstelsel. Dit betekent dat
    bepaalde categorieën bevolkingsonderzoek verboden zijn zonder vergunning van
    de minister (artikel 3, eerste lid, WBO). De minister moet de Gezondheidsraad
    horen alvorens te beslissen over vergunningverlening (artikel 6 en artikel 9,
    derde lid); daartoe stelde de voorzitter van de Gezondheidsraad de Commissie
    Bevolkingsonderzoek in (bijlage A), hierna te noemen: de commissie.
    De WBO is alleen van toepassing op ‘bevolkingsonderzoek’, in de wet (artikel 1,
    onder c) gedefinieerd als:
    Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevol-
    king of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten
    behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van
    bepaalde risico-indicatoren.
    De WBO heeft pas gevolgen als het gaat om ‘vergunningplichtig’ bevolkingson-
    derzoek, in de wet (artikel 2, eerste lid, WBO) gedefinieerd als:
    Bevolkingsonderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van ioniserende straling, bevolkingsonderzoek
    naar kanker en bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen behandeling
    mogelijk is.
    Een vergunning wordt geweigerd (artikel 7, eerste en tweede lid, WBO) als:
    • of het bevolkingsonderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk
         is
    • of het bevolkingsonderzoek niet in overeenstemming is met wettelijke regels
         voor medisch handelen
    • of het te verwachten nut van het bevolkingsonderzoek niet opweegt tegen de
         risico’s voor de gezondheid van de te onderzoeken personen.
    Bij bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is (artikel 3,
    derde lid, WBO), kan bovendien een vergunning worden geweigerd ‘indien het
    belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek niet vordert’ (artikel 7,
    tweede lid).
    Inleiding                                                                                          15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>1.3 Toetsing van de vergunningplicht
    Op 11 maart 2011 vroeg de minister van VWS de Gezondheidsraad om advies
    over de vergunningaanvraag van het Erasmus MC. De commissie heeft schrifte-
    lijk nadere vragen gesteld, die de aanvrager op 9 juni 2011 heeft beantwoord.
         Het in de aanvraag bedoelde onderzoek is bevolkingsonderzoek in de zin van
    de WBO. In de eerste plaats is er sprake van ‘aanbod’ zoals bedoeld in artikel 1,
    onder c, WBO. Mannen in de leeftijd tussen de 55 en 70 jaar krijgen PSA-
    screening aangeboden. In de tweede plaats heeft de screening plaats ‘mede ten
    behoeve van de te onderzoeken personen’: deelnemers krijgen onderzoeksresul-
    taten te horen en wanneer de uitslag afwijkend blijkt, komen zij in aanmerking
    voor verdere diagnostiek en eventuele behandeling.
         Het bevolkingsonderzoek is bovendien vergunningplichtig omdat het betrek-
    king heeft op kanker (artikel 2, eerste lid) en het is wetenschappelijk onderzoek:
    het draait om een gerandomiseerde vergelijking van PSA-screening met MRI of
    TRUS (zie hoofdstuk 2) na een positieve PSA-test. Dit betekent dat de commis-
    sie het projectvoorstel moet toetsen aan de wettelijke criteria.
1.4 Leeswijzer
    In hoofdstuk 2 beschrijft de commissie het projectvoorstel en in hoofdstuk 3
    toetst zij het projectvoorstel aan de wettelijke criteria van de WBO. In hoofdstuk
    4 beschrijft de commissie haar conclusie en het advies aan de minister.
    Inleiding                                                                          16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          De aanvraag
2.1       Het onderzoeksvoorstel
          Het onderzoeksvoorstel in de aanvraag heeft de opzet van een gerandomiseerd
          interventieonderzoek met een controlegroep. De doelgroep betreft mannen met
          een leeftijd tussen 55 en 70 jaar uit de regio Rotterdam. In totaal zullen 15.000
          mannen worden uitgenodigd. Vooraf wordt door loting bepaald wie wordt inge-
          deeld in de interventie- en wie in de controlegroep.
              Alle mannen worden uitgenodigd voor een PSA-test. De deelnemers met een
          PSA-testuitslag van 2,0 ng/ml of hoger worden verwezen voor nader onderzoek.
          De aanvrager kiest voor dit afkappunt, dat veel lager is dan het meer gebruike-
          lijke afkappunt van 4,0 ng/ml, omdat ook mannen met een uitslag tussen 2,0 en
          4,0 ng/ml prostaatkanker kunnen hebben.20,21 Net als in de ERSPC krijgt de con-
          trolegroep na een positieve PSA-test Transrectale Ultrasonografie (TRUS) aan-
          geboden (TRUS-triage).10 De interventiegroep krijgt in plaats van TRUS een
          Magnetic Resonance Imaging (MRI) aangeboden als de PSA-test positief is
          (MRI-triage).
              In de aanvraag veronderstellen de onderzoekers met hun onderzoek te kun-
          nen aantonen dat MRI-triage net zo goed is of beter dan TRUS-triage, met als
          primaire uitkomstmaat een Gleasonscore van 7 of hoger. De Gleasonscore is een
          maat voor agressiviteit van prostaatkanker; een hogere score duidt op meer
          agressiviteit. Een hogere score zou daarmee een proxy zijn voor een hogere kans
          om uiteindelijk te sterven aan prostaatkanker.4
          De aanvraag                                                                       17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>2.2 TRUS
    Met TRUS kan de prostaat in beeld worden gebracht. Hiertoe wordt een sonde
    ingebracht in het rectum van de man waarmee geluidsgolven in de richting van
    de prostaat worden gestuurd en via echo weer terugontvangen. Ten opzichte van
    MRI is TRUS relatief goedkoop, maar TRUS zou ook minder gevoelig zijn dan
    MRI voor het opsporen van prostaatkanker.
         Een groot nadeel van TRUS is dat de prostaat moeilijk in beeld wordt
    gebracht en dat voor een tumor verdachte plekken nauwelijks of niet gezien kun-
    nen worden. Daarom moeten biopten (stukjes weefsel) van de prostaat min of
    meer ‘blind’ genomen worden (zonder te weten of en waar een verdachte plek
    zit). Het ligt voor de hand dat er een gerede kans bestaat om naast een daadwer-
    kelijk bestaande tumor te prikken, met als gevolg een foutnegatieve diagnose.
    Dat probeert men te voorkomen met behulp van een zogenoemde sextantbiopsie.
    Dat wil zeggen dat de prostaat virtueel in zessen wordt verdeeld (in links en
    rechts en in boven, midden en onder) en uit elk deel een biopt wordt genomen.
    Een enkele keer ziet men ook met TRUS verdachte plekken in de prostaat en zo
    nodig wordt daaruit nog een extra biopt genomen. Standaard neemt men tijdens
    TRUS in totaal dus in ieder geval zes biopten en soms nog één of twee extra
    biopten. Met een gestandaardiseerde sextantbiopsie komen foutnegatieve uitsla-
    gen nog steeds voor, maar minder vaak.
2.3 Prostaatbiopsie
    Prostaatbiopsie is alleen al door de sonde in het rectum een vervelend onderzoek,
    maar daarnaast kan het prikken met de bioptnaald als onaangenaam of zelfs pijn-
    lijk worden ervaren en treden er frequent (meestal milde) complicaties op.
    Vooraf krijgen de mannen antibiotica om eventuele infecties te helpen voorko-
    men.
         In totaal treden er bij meer dan de tweederde van de mannen een of meer
    (milde) complicaties op. De aanvrager vermeldt op basis van eigen onderzoek als
    meest voorkomende complicatie nabloeden (bloed bij zaadlozing, in de urine of
    rectaal).22 De meest voorkomende ernstigere complicaties waren: meer dan drie
    dagen nabloeden bij 226 per 1.000 mannen; pijn bij 50 op de 1.000 mannen;
    koorts bij 35 op de 1.000 mannen en ziekenhuisopname (allen zonder fatale
    afloop) bij 5 op de 1.000 mannen. In de Europese richtlijn worden vergelijkbare
    getallen beschreven.14
    De aanvraag                                                                       18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>        De Europese richtlijn vermeldt dat in Engeland de stijging van het standaard-
    aantal biopten van zes naar tien niet heeft geleid tot meer complicaties. Ook in de
    eerder genoemde studie van de aanvrager werd geen verband gevonden tussen
    het aantal biopten en het optreden van complicaties.
2.4 Endorectale multiparametrische MRI
    MRI is een beeldvormende techniek waarbij gebruik wordt gemaakt van een
    sterk magnetisch veld. Elk soort weefsel vertoont magnetisme maar wel in ver-
    schillende mate. Die verschillen kunnen als beeld worden geregistreerd door het
    MRI-apparaat. Er zijn verschillende vormen van MRI. In deze aanvraag wordt
    gewerkt met een zogenoemde endorectale multiparametrische MRI met gebruik
    van contrastvloeistof. In dit advies wordt deze procedure aangeduid als MRI.
    Volgens de aanvrager is dit de best beschikbare vorm van MRI om de prostaat en
    de eventuele tumoren in de prostaat af te beelden en de agressiviteit (volgens de
    Gleasonscore) te kwantificeren. De aanvrager stelt dat hiervoor niet zozeer meer
    geavanceerde MRI-apparatuur nodig is, maar vooral speciaal opgeleid personeel
    om de gegevens te kunnen interpreteren.23 Volgens de aanvrager kan deze vorm
    van MRI vooralsnog alleen in het UMC St Radboud in Nijmegen met voldoende
    kwaliteit worden uitgevoerd.
2.5 De voordelen van MRI ten opzichte van TRUS
    De radioloog kan met MRI wel (en meestal niet met TRUS) onderscheid maken
    tussen gebieden in de prostaat die verdacht zijn voor een tumor of niet. Dat heeft
    volgens de aanvrager drie voordelen. Als er geen verdachte plekken worden
    gezien kan de man biopsie worden bespaard. Zonder expliciete onderbouwing
    schat de aanvrager dat dit geldt voor 43 procent van de mannen in de MRI-arm
    van het onderzoek met een positieve PSA-test.
        De aanvrager verwacht nog twee voordelen van MRI door het alleen gericht
    biopteren van verdachte plekken met MRI. Ten eerste zouden er daardoor minder
    foutnegatieven kunnen zijn dan bij het ‘blind’ biopteren tijdens TRUS. Ten
    tweede kan daardoor het aantal te nemen biopten lager zijn dan het standaard
    aantal van zes tot acht biopten bij TRUS. De aanvrager veronderstelt dat er bij
    mannen met verdachte plekken maximaal vier biopten nodig zijn.
    De aanvraag                                                                         19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>2.6 De nadelen van MRI ten opzichte van TRUS
    MRI heeft ten opzichte van TRUS ook een aantal nadelen, blijkt uit de onder-
    zoeksaanvraag. Zo moeten mannen als er verdachte plekken op de MRI worden
    gezien, nog een keer terugkomen voor de biopten. Met TRUS worden de biopten
    direct genomen tijdens de echo. Met deze vorm van MRI kan dat niet, want de
    resultaten moeten eerst geïnterpreteerd worden volgens de multiparametrische
    methodiek. Daarbij komt dat in Nederland de voorgestelde endorectale multipa-
    rametrische MRI van de prostaat voorlopig alleen met voldoende kwaliteit in het
    UMC St Radboud in Nijmegen kan worden uitgevoerd. Dat betekent dat alle
    PSA-positieve mannen in de interventiegroep minimaal één keer (43 procent) en
    bij verdachte plekken twee keer (57 procent) van Rotterdam naar Nijmegen moe-
    ten reizen voor een MRI. Voor de reis naar Nijmegen is in een onkostenvergoe-
    ding voorzien. De tijd tussen de twee MRI’s en de terugkoppeling van de MRI-
    uitslag, zijn onduidelijk: de uitslag kan niet (zoals gebruikelijk) tijdens een ver-
    volgconsult worden besproken. Om het reizen te beperken wil de aanvrager pro-
    beren de mannen met verdachte plekken op dezelfde dag ook te biopteren.
    Daarbij is wel een punt in hoeverre er voldoende tijd is om de uitslag goed te
    bespreken met de patiënt.
         Een ander nadeel van MRI is, dat er contrastvloeistof nodig is. De contrast-
    vloeistof wordt toegediend via een infuus en dat kan als onaangenaam worden
    ervaren. Soms zijn mensen er allergisch voor. Naar verwachting komt een milde
    allergie voor bij 1 op de 10.000 mannen en een ernstige reactie bij 1 op de
    100.000 mannen. Bij een ernstige reactie komt zwelling van gezicht, luchtwegen
    en mond voor en ook een shock is mogelijk. In theorie is een dergelijk allergi-
    sche reactie levensbedreigend, maar de kans op een fatale afloop is waarschijn-
    lijk vrijwel verwaarloosbaar.24 De kans op een allergische reactie is aanmerkelijk
    hoger als de man al eerder een allergische reactie op contrastvloeistof (bij een
    röntgenfoto, CT-scan of MRI) heeft doorgemaakt. Door vragenlijst gestuurde
    interviews voorafgaand aan het onderzoek zal de aanvrager inventariseren of er
    van allergie voor contrastvloeistof sprake kan zijn.
         Tot slot zullen niet alle mannen de MRI kunnen ondergaan. Mensen met flink
    overgewicht passen niet in de vrij krappe buis en ook komt het voor dat mensen
    met claustrofobie er uiteindelijk niet in durven. Ook mensen bij wie metaal aan-
    wezig is in het lichaam kunnen vaak geen MRI ondergaan, omdat magnetische
    velden worden verstoord door metalen. Dat kan al gebeuren bij heel weinig
    metaal dat op een andere plaats in het lichaam zit, zoals een metalen splinter in
    het oog of een metalen aneurysmaclip in de hersenen. Ook mensen met een pace-
    De aanvraag                                                                          20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>maker, defibrillator, een neurostimulator in het wervelkanaal, insulinepomp,
gehoorbeenprothese of blaasstimulator mogen volgens de informatie de MRI-
onderzoekskamer niet in. De aanvrager zal de bestaande MRI-richtlijnen toepas-
sen om te bepalen of en onder welke voorwaarden de man de MRI kan onder-
gaan.
De aanvraag                                                                    21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Toetsing vergunningaanvraag
          In dit hoofdstuk beoordeelt de commissie de vergunningaanvraag en toetst zij
          deze aan de wettelijke criteria: de wetenschappelijke deugdelijkheid van het
          bevolkingsonderzoek, de mate waarin de studie in overeenstemming is met wet-
          telijke regels voor medisch handelen en de nut-risicoverhouding van het onder-
          zoek. Een vergunning moet volgens de WBO worden geweigerd als aan een of
          meer van de genoemde criteria niet kan worden voldaan.
3.1       Wetenschappelijke deugdelijkheid
3.1.1     PSA-screening met TRUS-triage
          De aanvrager presenteert PSA-screening met TRUS-triage alsof het standaard-
          zorg zou betreffen. Maar, zoals beschreven in hoofdstuk 1, is de internationaal
          breed gedragen conclusie op dit moment dat de voordelen van deze screening
          niet opwegen tegen de nadelen. De commissie constateert dan ook dat er voorals-
          nog geen sprake is van een duidelijk bewezen effectiviteit die opweegt tegen de
          grote nadelen van screening.16 Ook de aanvrager zelf heeft overigens meer dan
          eens geconcludeerd dat PSA-screening met TRUS-triage niet geschikt is voor
          bevolkingsonderzoek.10,25
               De commissie vergelijkt de voorgestelde studie met een fase drie pragma-
          tisch onderzoek (phase III pragmatic trial).26 Voor dergelijke vergelijkende stu-
          dies zijn internationaal regels vastgesteld. Zo moet de controlegroep onderzocht
          Toetsing vergunningaanvraag                                                       22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>      worden met de huidige meest verantwoorde (effectieve en veilige) test.26,27
      Omdat PSA-screening met TRUS-triage niet gerechtvaardigd is als bevolkings-
      onderzoek voor de totale groep mannen is het ook geen verantwoorde test voor
      de controlegroep van het onderzoeksvoorstel.2,3
3.1.2 Het afkappunt voor PSA
      De commissie constateert dat de aanvrager kiest voor een laag afkappunt voor
      een positieve PSA-test, namelijk 2,0 ng/ml waar 4,0 ng/ml gebruikelijk is.20,21
      Met een afkappunt van 3,0 ng/ml zoals in de ERSPC is het percentage verwijzin-
      gen al 25 procent en het percentage foutpositieven, de overdiagnose en overbe-
      handeling een groot probleem.28 De commissie concludeert dat het verwijzen
      van alle mannen met een afkappunt van 2 ng/ml onverantwoord is. Het zou lei-
      den tot te veel extra verwijzingen en iatrogene schade. Volgens de gegevens van
      de ERSPC zou het aantal verwijzingen kunnen toenemen tot 35 procent van het
      totaal aantal gescreende mannen en de kans op foutpositieven neemt flink toe
      naarmate de PSA-uitslag lager is.10
3.1.3 De hypothese en de Gleasonscore
      De aanvrager kiest voor een studieopzet waarmee kan worden bewezen dat PSA-
      screening met MRI-triage minstens net zo goed is als met TRUS-triage. In een
      dergelijke opzet kan niet worden aangetoond dat MRI-triage beter is. De com-
      missie vindt dit onacceptabel. TRUS is vele malen goedkoper dan MRI en min-
      der bewerkelijk (zie 2.6 voor de uitsluitingen bij MRI). Hierdoor zou MRI-triage,
      bij gelijke effectiviteit, nooit kosteneffectief kunnen zijn. Aangezien TRUS-tri-
      age niet goed genoeg is voor bevolkingsonderzoek, kan een even slechte MRI-
      triage ook niet acceptabel zijn.
          Daarbij komt dat de primaire uitkomstmaat voor het onderzoek in de aan-
      vraag niet prostaatkankersterfte is, maar de zogenoemde Gleasonscore. Daarvoor
      beoordeelt de patholoog op een schaal van een tot vijf de tumorgraad van alle
      biopten. De optelsom van de twee meest voorkomende tumorgraden is de Glea-
      sonscore, die doordoor kan variëren van twee tot tien. Gemiddeld geldt, hoe
      hoger de score hoe slechter de prognose. Toch blijkt uit een Zweedse studie dat
      met de Gleasonscore prostaatkankersterfte niet goed voorspeld kan worden.4
      Zonder de Gleasonscore mee te nemen was de overleving in deze studie gemid-
      deld 18 procent. Voor mannen met een Gleasonscore van zeven of meer was dit
      gemiddeld 29 procent en voor mannen met een Gleasonscore beneden de zeven
      gemiddeld 10 procent. Dit verschil is volgens de commissie te beperkt om op
      Toetsing vergunningaanvraag                                                       23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>      basis hiervan verantwoorde beslissingen voor de individuele patiënt te maken in
      een bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker. Ook in de literatuur vindt men een
      MRI-geleide aanpak alleen op basis van Gleasonscore ontoereikend.29 De com-
      missie concludeert dan ook dat de voorspellende waarde van de Gleasonscore
      voor prostaatkankersterfte niet voldoende is. Zelfs als met MRI-triage meer man-
      nen met een hogere Gleasonscore zouden worden ontdekt dan met TRUS-triage,
      staat daarmee niet meteen vast dat MRI-triage ook het gewenste effect zou heb-
      ben op prostaatkankersterfte. Het onderzoek zou daarom volgens de commissie
      met deze opzet het bestaande beleid niet kunnen wijzigen.
3.1.4 MRI-triage
      Betrouwbare schattingen over sensitiviteit en specificiteit van MRI binnen
      bevolkingsonderzoek met de PSA-test als de primaire test zijn er volgens de
      commissie nog niet. In ieder geval verandert er niets aan het aantal verwijzingen
      voor een positieve PSA-test. Er is enig onderzoek gedaan naar de zogenoemde
      multiparametrische MRI voor de diagnose van prostaatkanker, vooral in klini-
      sche settings met verschillende studiedesigns en veelal vrij kleine aantallen pati-
      enten.30,31 Uit de literatuur wordt niet duidelijk waarom voor endorectale
      multiparametrische MRI gekozen moet worden om prostaatkanker vast te stellen
      of uit te sluiten, zoals de aanvrager voorstelt.6,32 Er is nog geen sprake van con-
      sensus over de te volgen MRI-methode binnen een eventueel bevolkingsonder-
      zoek naar prostaatkanker. Mogelijk kan een simulatiestudie worden uitgevoerd
      naar de mogelijkheden en beperkingen van (endorectale multiparametrische)
      MRI binnen bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker met de PSA-test.
          De commissie constateert dat MRI op het terrein van prostaatkankeronder-
      zoek in ontwikkeling is, maar dat MRI vooralsnog nog niet geschikt lijkt voor
      grootschalig proefbevolkingsonderzoek naar prostaatkanker.5
3.1.5 Conclusie
      De commissie concludeert dat het projectvoorstel niet voldoet aan het criterium
      van wetenschappelijke deugdelijkheid.
3.2   Overige wettelijke criteria
      De vergunning moet volgens de WBO al worden geweigerd als aan één van de
      drie criteria niet kan worden voldaan. Nu de commissie concludeert dat niet vol-
      Toetsing vergunningaanvraag                                                         24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>daan wordt aan de eis van wetenschappelijke deugdelijkheid, komt zij niet toe
aan de toetsing van het beschreven project aan de overige wettelijk criteria.7
Toetsing vergunningaanvraag                                                    25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Conclusie
          In dit advies heeft de commissie in het kader van de Wet op het bevolkingsonder-
          zoek een vergunningaanvraag beoordeeld van het Erasmus MC voor een weten-
          schappelijk onderzoek. Deze studie betreft screening op prostaatkanker met
          PSA-testen ‘door het lot bepaald’ gevolgd door TRUS of MRI als de PSA-test
          positief is, met als doel te bepalen of MRI-triage minstens even goed is als
          TRUS-triage. De commissie heeft vastgesteld dat de aanvraag een combinatie
          betreft van vergunningplichtig bevolkingsonderzoek en wetenschappelijk onder-
          zoek. Daartoe heeft de Commissie Bevolkingsonderzoek van de raad de aan-
          vraag getoetst aan de criteria van de WBO.
          De commissie concludeert dat de aanvraag niet voldoet aan het wettelijke crite-
          rium van wetenschappelijke deugdelijkheid:
          • zowel internationaal als nationaal staat vast dat PSA-screening met TRUS-
              triage als de PSA-test positief is niet verantwoord is als bevolkingsonderzoek
              naar prostaatkanker. Daarom is het ook geen verantwoorde test voor de con-
              trolegroep in een proefbevolkingsonderzoek
          • De doelstelling is om te bewijzen dat PSA-screening met MRI-triage
              minstens net zo goed is als met TRUS-triage. TRUS is echter vele malen
              goedkoper en minder bewerkelijk, waardoor een even effectieve MRI-triage
              nooit kosteneffectief kan zijn. En omdat TRUS-triage niet goed genoeg is
              voor bevolkingsonderzoek zal een even slechte MRI-triage dat ook niet zijn.
              Daarom is de doelstelling ondeugdelijk
          Conclusie                                                                          26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>•  het probleem van foutpositieven, overdiagnose en overbehandeling is al zeer
   groot bij het meer gebruikelijke afkappunt van 4,0 ng/ml voor een positieve
   PSA-test. Dat wordt met het zeer lage afkappunt van 2,0 ng/ml nog groter en
   is daarom niet verantwoord
•  MRI is nog onvoldoende als diagnostische test onderzocht bij patiënten en
   niet voldoende gestandaardiseerd, zodat inzet in wetenschappelijk onderzoek
   naar vroegdiagnostiek op grote schaal in een bevolkingsonderzoek voorals-
   nog niet verantwoord is.
Op basis van de toetsing adviseert de commissie de minister de gevraagde ver-
gunning niet te verlenen.
Conclusie                                                                      27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>  Literatuur
1 Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V et al. Screening and prostate-
  cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009; 360(13): 1320-1328.
2 Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: een beslishulp bij prostaatkankerscreening (1). Den
  Haag: Gezondheidsraad; 2010 publicatienr. 2010/02WBO.
3 Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: een beslishulp bij prostaatkankerscreening (2). Den
  Haag: Gezondheidsraad; 2010; publicatienr. 2010/03WBO.
4 Andren O, Fall K, Franzen L, Andersson SO, Johansson JE, Rubin MA. How well does the Gleason
  score predict prostate cancer death? A 20-year followup of a population based cohort in Sweden. J
  Urol 2006; 175(4): 1337-1340.
5 Heidenreich A. Consensus criteria for the use of magnetic resonance imaging in the diagnosis and
  staging of prostate cancer: not ready for routine use. Eur Urol 2011; 59(4): 495-497.
6 Mueller-Lisse UG, Mueller-Lisse UL, Zamecnik P, Schlemmer HP, Scherr MK. [Diffusion-weighted
  MRI of the prostate]. Radiologe 2011; 51(3): 205-214.
7 Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: de GezondheidsRisicoTest. Den Haag:
  Gezondheidsraad; 2009; publicatienr. 2009/02WBO.
8 Andriole GL, Levin DL, Crawford ED, Gelmann EP, Pinsky PF, Chia D et al. Prostate cancer
  screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial: findings
  from the initial screening round of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97(6): 433-438.
9 Sandblom G, Varenhorst E, Lofman O, Rosell J, Carlsson P. Clinical consequences of screening for
  prostate cancer: 15 years follow-up of a randomised controlled trial in Sweden. Eur Urol 2004; 46(6):
  717-723.
  Literatuur                                                                                            28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>10 Schröder FH, Denis LJ, Roobol M, Nelen V, Auvinen A, Tammela T et al. The story of the European
   Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. BJU Int 2003; 92 Suppl 2: 1-13.
11 Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL, III, Buys SS, Chia D, Church TR et al. Mortality results from
   a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009; 360(13): 1310-1319.
12 Sandblom G, Varenhorst E, Rosell J, Lofman O, Carlsson P. Randomised prostate cancer screening
   trial: 20 year follow-up. BMJ 2011; 342: d1539.
13 Hanley JA. Mortality reductions produced by sustained prostate cancer screening have been
   underestimated. J Med Screen 2010; 17(3): 147-151.
14 EAU. Heidenreich A, Bolla M, Joniau S, Mason MD, Matveev V, Mottet N et al. Guidelines on
   prostate cancer. European Association of Urology; 2011.
15 Barry MJ. Screening for prostate cancer--the controversy that refuses to die. N Engl J Med 2009;
   360(13): 1351-1354.
16 Law M. What now on screening for prostate cancer? J Med Screen 2009; 16(3): 109-111.
17 Shteynshlyuger A, Andriole GL. Prostate cancer: to screen or not to screen? Urol Clin North Am
   2010; 37(1): 1-9, Table.
18 Pogodin-Hannolainen D, Juusela H, Tammela TL, Ruutu M, Aro J, Maattanen L et al. Prostate cancer
   screening: a survey of attitudes and practices among Finnish physicians in 1999 and 2007. J Med
   Screen 2011; 18(1): 46-49.
19 Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
   bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996;(nr 335).
20 Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, Lucia MS, Goodman PJ, Crowley JJ et al. Operating
   characteristics of prostate-specific antigen in men with an initial PSA level of 3.0 ng/ml or lower.
   JAMA 2005; 294(1): 66-70.
21 Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL et al. Prevalence of
   prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J
   Med 2004; 350(22): 2239-2246.
22 Raaijmakers R, Kirkels WJ, Roobol MJ, Wildhagen MF, Schrder FH. Complication rates and risk
   factors of 5802 transrectal ultrasound-guided sextant biopsies of the prostate within a population-
   based screening program. Urology 2002; 60(5): 826-830.
23 Barentsz J, Dickinson L, Sciarra A. Re: Axel Heidenreich. Consensus Criteria for the Use of
   Magnetic Resonance Imaging in the Diagnosis and Staging of Prostate Cancer: Not Ready for
   Routine Use. Eur Urol 2011;59:495-7. European Urology 2011; 60(1): e5-e6.
24 Caro JJ, Trindade E, McGregor M. The risks of death and of severe nonfatal reactions with high- vs
   low-osmolality contrast media: a meta-analysis. AJR Am J Roentgenol 1991; 156(4): 825-832.
25 Schroder FH. Stratifying Risk - The U.S. Preventive Services Task Force and Prostate-Cancer
   Screening. N Engl J Med 2011.
26 Grobbee DE, Hoes AW. Clinical epidemiology: principles, methods, and applications for clinical
   research. Jones and Bartlett Publishers; 2009.
27 Schwartz D, Flamant R, Lellouch J. Clinical trials. Academic Press; 1980.
   Literatuur                                                                                             29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>28 Roobol MJ, Steyerberg EW, Kranse R, Wolters T, van den Bergh RC, Bangma CH et al. A risk-based
   strategy improves prostate-specific antigen-driven detection of prostate cancer. Eur Urol 2010; 57(1):
   79-85.
29 Vargas HA, Akin O, Franiel T, Mazaheri Y, Zheng J, Moskowitz C et al. Diffusion-weighted
   endorectal MR imaging at 3 T for prostate cancer: tumor detection and assessment of aggressiveness.
   Radiology 2011; 259(3): 775-784.
30 deSouza NM, Riches SF, Vanas NJ, Morgan VA, Ashley SA, Fisher C et al. Diffusion-weighted
   magnetic resonance imaging: a potential non-invasive marker of tumour aggressiveness in localized
   prostate cancer. Clin Radiol 2008; 63(7): 774-782.
31 Tanimoto A, Nakashima J, Kohno H, Shinmoto H, Kuribayashi S. Prostate cancer screening: the
   clinical value of diffusion-weighted imaging and dynamic MR imaging in combination with T2-
   weighted imaging. J Magn Reson Imaging 2007; 25(1): 146-152.
32 Lee SH, Park KK, Choi KH, Lim BJ, Kim JH, Lee SW et al. Is endorectal coil necessary for the
   staging of clinically localized prostate cancer? Comparison of non-endorectal versus endorectal MR
   imaging. World J Urol 2010; 28(6): 667-672.
   Literatuur                                                                                             30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>A De adviesaanvraag
B De commissie
  Bijlagen
                    31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De adviesaanvraag
        Op 11 maart 2011 ontving de voorzitter van de Gezondheidsraad van de minister
        van Volksgezondheid Welzijn en Sport de onderstaande adviesaanvraag in ver-
        band met de WBO voor bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker:
        Op 25 januari 2011 ontving ik een aanvraag van Het Erasmus MC te Rotterdam en het St. Radboud
        Ziekenhuis te Nijmegen in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek. Het betreft een onder-
        zoek naar opsporing van prostaatkanker door middel van multiparametrisch MRI of transrectale
        ultrasonografie.
        Ik ben van oordeel dat er sprake is van een vergunningplichtig bevolkingsonderzoek en acht de aan-
        vraag voldoende gedocumenteerd. Ik leg u de aanvraag hierbij daarom voor ter toetsing aan de wette-
        lijke criteria.
        Gehoord uw beoordeling besluit ik over vergunningverlening.
        Hoogachtend,
        de Minister van Volksgezondheld,
        Welzijn en Sport, namens deze,
        de directeur Publieke Gezondheid
        (w.g.)
        prof. dr. M.C.H. Donker
        De adviesaanvraag                                                                                   32
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
        •  prof. dr. J.J.M. van Delden, voorzitter
           hoogleraar medische ethiek, Universitair Medisch Centrum Utrecht
        •  dr. M. Boere-Boonekamp
           arts maatschappij & gezondheid, Universiteit Twente, Enschede
        •  drs. R.J. Boumans, waarnemer
           Inspectie voor de Gezondheidszorg, Amsterdam
        •  dr. W.J. Dondorp
           ethicus, Maastricht Universitair Medisch Centrum
        •  prof. mr. J.C.J. Dute
           hoogleraar gezondheidsrecht, Radboud Universiteit Nijmegen
        •  dr. C.H. van Gils
           epidemioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
        •  prof. dr. J. Gussekloo
           hoogleraar huisartsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum
        •  prof. dr. A.C.J.W. Janssens
           hoogleraar epidemiologie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
        •  prof. dr. L.P. ten Kate
           emeritus hoogleraar klinische genetica, VU medisch centrum, Amsterdam
        •  prof. dr. B.J.C. Middelkoop
           hoogleraar public health, Leids Universitair Medisch Centrum
        •  mr. E.T.M. Olsthoorn-Heim
           gezondheidsjurist, Met Recht, Amsterdam
        De commissie                                                             33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>•   prof. dr. M.H. Prins (tot 6 juli 2011)
    hoogleraar klinische epidemiologie, Maastricht Universitair Medisch
    Centrum
•   mr. A. Rendering, waarnemer
    ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
•   prof. dr. J.L. Severens
    hoogleraar evaluatie in de gezondheidszorg, Erasmus Universiteit Rotterdam
•   dr. E.M.A. Smets
    psycholoog, Academische Medisch Centrum, Amsterdam
•   prof. dr F. Sturmans (tot 6 juli 2011)
    emeritus hoogleraar epidemiologie, Geertruidenberg
•   W.A. van Veen
    arts, Delft
•   prof. dr. A.L.M. Verbeek
    hoogleraar klinische epidemiologie, Radboud Universiteit Nijmegen
•   prof. dr. F.A. Wijburg
    hoogleraar kindergeneeskunde en metabole ziekten, Academische Medisch
    Centrum, Amsterdam
•   prof. dr. G.J. van der Wilt
    hoogleraar Health Technology Assessment, Radboud Universiteit Nijmegen
•   dr. M.F.M. Langelaar, secretaris
    Gezondheidsraad, Den Haag
•   dr. L.G.M. van Rossum, secretaris
    Gezondheidsraad, Den Haag
De Gezondheidsraad en belangen
Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun-
nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond-
heidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de com-
missie toe te treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel
van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekle-
den, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor
het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseur-
De commissie                                                                      34
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>schap het dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige
gebruik te maken. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats
van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars
eventuele belangen op de hoogte zijn.
De commissie                                                                    35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>