<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>    Gezondheidsraad
Nieuwe antistollingsmiddelen:
een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Nieuwe antistollingsmiddelen:
een gedoseerde introductie
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2012/07, Den Haag, 15 mei 2012
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Infrastructuur & Milieu; Sociale Zaken
& Werkgelegenheid; Economische Zaken, Landbouw & Innovatie en Onderwijs,
Cultuur & Wetenschap. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen,
en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbe-
leid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
                 Technology Assessment (INAHTA), een internationaal samenwerkingsverband
                 van organisaties die zich bezig houden met health technology assessment.
  I NA HTA
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie.
Den Haag: Gezondheidsraad, 2012; publicatienr. 2012/07.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. New Anticoagulants: A well-dosed introduction.
The Hague: Health Council of the Netherlands, 2012; publication no. 2012/07.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-90-5549-914-4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp             : Aanbieding advies Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde
                        introductie
Uw kenmerk : GMT/MVG-3081054
Ons kenmerk : I-1011/11/PE/db/004-B
Bijlagen              :1
Datum                 : 15 mei 2012
Geachte minister,
Op 4 oktober 2011 vroeg u de Gezondheidsraad om advies over de nieuwe anticoagulantia
die sinds kort een alternatief vormen voor de huidige middelen. U verzocht de raad daarbij
in te gaan op de effectiviteit en veiligheid van de nieuwe middelen ten opzichte van de
huidige antistollingsmiddelen, om aandacht te besteden aan de kosteneffectiviteit en aan de
consequenties voor de trombosediensten. Een speciaal daartoe geformeerde commissie
heeft het gevraagde advies opgesteld, dat ik u hierbij aanbied, na consultatie van de
Beraadsgroep Geneeskunde.
Na nauwkeurige analyse en evaluatie van de klinische studies die met de nieuwe middelen
zijn uitgevoerd, heeft de commissie geconcludeerd dat op grond daarvan de middelen aan-
beveling verdienen. Voor de geregistreerde indicaties en binnen de context van de studies
zijn ze gebleken minstens even werkzaam en veilig te zijn als de huidige middelen. Op
basis van dat bewijs pleit de commissie ervoor dat de middelen tot het behandelarsenaal van
de arts gaan behoren en ter beschikking van de patiënt komen. Vanwege het wegvallen van
de noodzaak tot frequente controles betekenen de nieuwe middelen namelijk een belang-
rijke vereenvoudiging in de antistollingsbehandeling, zowel voor de patiënt als de behande-
laar.
Er blijven echter belangrijke onzekerheden bestaan omtrent de veiligheid van de middelen.
Zo verschilt de populatie die in de dagelijkse praktijk behandeld zal worden van die welke
deelnam aan de klinische onderzoeken. Ook is er (nog) geen antidotum, waarmee het anti-
stollingseffect in noodsituaties gecoupeerd kan worden. En door het ontbreken van fre-
quente controles is het risico van gebrekkige therapietrouw bij een deel van de patiënten
groot, met direct ernstige gevolgen.
Bezoekadres                                                           Postadres
Parnassusplein 5                                                      Postbus 16052
2 5 11 V X D e n        Haag                                          2500 BB Den            Haag
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 5 9 1 8                                Te l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3
E - m a i l : p m . e n g e l f r i e t @ g r. n l                    w w w. g r. n l
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp             : aanbieding advies Nieuwe antistollingsmiddelen:
                        een gedoseerde introductie
Ons kenmerk : I-1011/11/PE/db/004-B
Pagina                :2
Datum                 : 15 mei 2012
De kosteneffectiviteitstudie die de commissie heeft laten uitvoeren, laat zien dat de midde-
len duur zijn, maar dat, afgezet tegen de gezondheidswinst, de meerkosten liggen binnen de
grenzen van wat als kosteneffectief wordt beschouwd. Ook hier bestaan echter onzeker-
heden. De meerwaarde van de nieuwe middelen, en daarmee ook de kosteneffectiviteit, is
kleiner naarmate de kwaliteit van de vergelijkende antistollingsbehandeling met de oude
middelen beter is. Als de kwaliteit in Nederland hoog is vanwege ons stelsel van trombose-
diensten, zal de kosteneffectiviteit ongunstiger zijn. Met de beschikbare gegevens kon de
commissie echter niet beoordelen hoe de in Nederland geldende kwaliteit zich verhoudt tot
die in de klinische studies.
De onzekerheden over de veiligheid en de kosteneffectiviteit van de nieuwe middelen in de
Nederlandse context vragen in de ogen van de commissie om nader onderzoek.
Als de nieuwe middelen hun belofte waarmaken, zal dat evidente consequenties hebben
voor de trombosediensten. Hun inkomsten zullen verminderen evenredig met het aantal
mensen dat overgaat naar de nieuwe middelen. Voorlopig blijft er echter een groep mensen
die aangewezen zijn op de oude middelen.
De commissie beveelt aan dat de middelen deel uitmaken van het behandelarsenaal en dat
ze ter beschikking komen van de patiënt. Introductie dient echter gepaard te gaan met mede
door de fabrikanten gefinancierd nader onderzoek naar de veiligheid, werkzaamheid en
kosteneffectiviteit, zodat de nu nog bestaande onzekerheden na enige jaren kunnen worden
weggenomen en de meerwaarde definitief kan worden vastgesteld. Tevens dienen de
beroepsgroepen hun richtlijnen aan te passen om veilig gebruik te waarborgen, met in het
bijzonder aandacht voor methodes om de therapietrouw te bevorderen. Daarbij dient ook te
worden aangegeven hoe het wegvallen van de 'regierol' van de trombosediensten zal
worden opgevangen.
Ik onderschrijf de bevindingen van de commissie.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. H. Obertop,
waarnemend voorzitter
Bezoekadres                                                           Postadres
Parnassusplein 5                                                      Postbus 16052
2 5 11 V X D e n        Haag                                          2500 BB Den            Haag
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 5 9 1 8                                Te l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3
E - m a i l : p m . e n g e l f r i e t @ g r. n l                    w w w. g r. n l
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting 11
    Executive Summary 17
1   Inleiding 23
1.1 De adviesvraag 23
1.2 Leeswijzer 24
2   De huidige en de nieuwe generatie antistollingsmiddelen 25
2.1 Bloedstolling, trombose en embolie 25
2.2 Huidige behandeling van trombose en embolie of verhoogd tromboserisico 26
2.3 Een nieuwe generatie anticoagulantia 30
2.4 Indicaties waarvoor de NOAC’s een alternatief vormen 31
2.5 De antistollingsbehandeling in andere landen 36
3   De klinische studies naar de NOAC’s 41
3.1 Registraties 41
3.2 De opzet van de klinische onderzoeken 42
3.3 Boezemfibrilleren 43
3.4 Veneuze trombose en longembolie 47
3.5 Conclusies over de werkzaamheid en veiligheid van de NOAC’s 51
    Inhoud                                                                    9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>4   Effectiviteit en veiligheid in de dagelijkse praktijk 53
4.1 Hoe representatief waren de klinische onderzoeken? 53
4.2 Couperen van de antistolling 55
4.3 Testen van het effect 56
4.4 Geen controle van de antistolling: therapietrouw en verantwoord voorschrijven 57
4.5 Consequenties voor de trombosediensten 59
4.6 Conclusie: maatregelen nodig om de veiligheid te bewaken en
    gepast gebruik te bevorderen 61
5   Kosten: kosteneffectiviteit en budgetimpact 65
5.1 Overzicht gepubliceerde kosteneffectiviteitstudies 66
5.2 Opzet en uitgangspunten van de kosteneffectiviteitstudie 67
5.3 Model en invoerparameters 68
5.4 Resultaten 71
5.5 Conclusies ten aanzien van de kosteneffectiviteit 71
6   Conclusies en aanbevelingen 73
6.1 Bevindingen en conclusies van de commissie 73
6.2 Aanbevelingen 75
    Literatuur 77
    Bijlagen 87
A   De adviesaanvraag 89
B   De commissie 91
C   Overzicht van de NOAC’s 95
D   Kosteneffectiviteitsanalyse 99
E   Lijst afkortingen 107
10  Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>Samenvatting
Aanleiding voor de adviesvraag
Op dit moment zijn bijna 400.000 mensen in Nederland aangewezen op behande-
ling met antistollingsmiddelen van het type vitamine K-antagonist (VKA). Hoe-
wel zeer effectief in het behandelen en voorkomen van trombose en embolie,
hebben deze dagelijks ingenomen ‘bloedverdunners’ enkele belangrijke nadelen.
Het voornaamste bezwaar is dat de behandeling met VKA’s intensieve begelei-
ding en controle vraagt. Bovendien zijn er veel interacties met voeding en medi-
catie. Mensen die VKA’s gebruiken moeten dus rekening houden met wat ze eten
en drinken, en bij voorschrijven van andere medicatie moet erop gelet worden
dat de middelen samen met VKA’s ingenomen kunnen worden.
    Sinds kort is er een alternatief: een nieuwe generatie antistollingsmiddelen
(anticoagulantia) met mogelijk belangrijke voordelen is op de markt aan het
komen. De introductie van deze Nieuwe Orale Anticoagulantia (NOAC’s) roept
echter een aantal vragen op die aanleiding waren voor de minister van Volksge-
zondheid, Welzijn en Sport (VWS) om de Gezondheidsraad om advies te vragen.
    Ter voorbereiding van dit advies heeft de Gezondheidsraad een commissie
ingesteld. Het advies formuleert een antwoord op de volgende vragen: hoe ver-
houden veiligheid en effectiviteit van de NOAC’s zich tot die van de VKA’s?
Zijn de NOAC’s kosteneffectief? Wat zullen de consequenties zijn voor de trom-
bosediensten? Verder besteedt de commissie, op verzoek van de minister, aan-
Samenvatting                                                                     11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>   dacht aan ervaringen met het controleren van de antistollingsbehandeling in het
   buitenland.
   De context
   Behandeling van patiënten met VKA’s luistert nauw. Bij een te lage dosering
   kunnen stolsels in het bloed ontstaan en bij te hoge dosering juist bloedingen,
   met alle gevolgen van dien. Het effect van de behandeling moet daarom frequent
   gecontroleerd worden en de dosis aangepast. Om de patiënten deze intensieve
   begeleiding te kunnen bieden, is in Nederland een stelsel van trombosediensten
   opgezet.
        De grootste groep van VKA’s-gebruikers bestaat uit mensen met de hartrit-
   mestoornis boezemfibrilleren. Zij slikken dit type antistollingsmiddel levenslang
   om een gevreesde complicatie van boezemfibrilleren, een beroerte als gevolg van
   een embolie, te voorkomen. Een kleinere groep bestaat uit patiënten die behan-
   deld worden voor een diep-veneuze trombose of longembolie (samen VTE), of
   die daarop een verhoogd risico hebben. De duur van deze behandeling varieert
   van drie maanden tot onbepaalde tijd. Ook patiënten die operaties met een hoog
   risico op trombose hebben ondergaan, worden tijdelijk behandeld met een VKA.
   Ten slotte is er nog een restgroep van mensen die om uiteenlopende redenen
   VKA’s gebruiken.
   De NOAC’s
   Er zijn vier NOAC’s die in vergevorderde staat van klinische ontwikkeling zijn:
   dabigatran, rivaroxaban, apixaban en edoxaban. De eerste twee zijn enkele jaren
   geleden in Nederland opgenomen in het Geneesmiddelen Vergoedingsysteem
   (GVS) voor de indicatie ‘voorkoming van trombo-embolie na heup- of kniever-
   vangende operaties’. Recenter is ook apixaban voor deze indicatie in het GVS
   opgenomen. Vorig jaar heeft dabigatran registratie in Europa verkregen voor de
   indicatie ‘preventie van beroerte en systemische embolie bij niet-valvulair boe-
   zemfibrilleren’. Vervolgens heeft de fabrikant een verzoek ingediend bij de
   minister van VWS om de vergoeding van dabigatran uit te breiden naar de nieuw
   geregistreerde indicatie. Voor rivaroxaban geldt hetzelfde, met het verschil dat
   rivaroxaban tevens registratie heeft gekregen voor de indicatie ‘behandeling van
   diep-veneuze trombose (DVT) en preventie van recidief DVT en longembolie na
   acute DVT ’. Beide dossiers zijn nog in behandeling.
12 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Werkzaamheid en veiligheid op grond van de klinische studies
Als uitgangspunt voor het advies heeft de commissie een zorgvuldige analyse
gemaakt van de klinische studies met de nieuwe middelen; vooralsnog vormen
de publicaties daarover nog het enige bewijs voor de effectiviteit en veiligheid
van de NOAC’s. Daarbij is een onderscheid gemaakt tussen de studies die
betrekking hadden op de indicatie ‘preventie van beroerte bij boezemfibrilleren’
en de indicatie ‘behandeling van VTE’.
     Wat betreft de eerstgenoemde indicatie, waren voor elk van de middelen
dabigatran, rivaroxaban en apixaban publicaties beschikbaar van een grote fase
3-klinische studie. Deze studies waren opgezet volgens een zogenoemd noninfe-
riority ontwerp, wat inhoudt dat aangetoond moest worden dat de NOAC’s net zo
werkzaam en veilig zijn (noninferieur) als de VKA’s. Aan dat uitgangspunt werd
voldaan: binnen de klinische onderzoeken bleken de middelen minstens even
effectief en veilig te zijn als de VKA’s. Dat wil zeggen dat minstens evenveel
tromboses en beroertes werden voorkomen, en dat er niet meer ernstige (of
‘klinisch relevante’ in het geval van rivaroxaban) bloedingen optraden. Er zijn
aanwijzingen dat enkele van de middelen, of alle, niet alleen gelijkwaardig zijn
aan de VKA’s maar ook iets effectiever en veiliger. Een belangrijk voordeel van
de NOAC’s lijkt te zijn dat zij tot minder hersenbloedingen leiden.
     Hier is echter een belangrijke kanttekening op zijn plaats. In de klinische
onderzoeken waaraan centra deelnamen in tientallen landen bleek een aanzien-
lijk verschil in kwaliteit van de VKA-behandeling te bestaan. Bij heranalyse van
de gegevens voor dabigatran – het middel waar tot nu toe de meeste publicaties
over zijn verschenen – bleek het verschil in werkzaamheid ten gunste van dabi-
gatran te verdwijnen wanneer alleen de gegevens werden bekeken van de centra
waar de kwaliteit beter was dan gemiddeld (de mediaan). Als de kwaliteit van de
antistollingsbehandeling in ons land over het algemeen relatief hoog is door het
landelijk dekkende systeem van trombosediensten, iets wat in de meeste andere
landen ontbreekt, zou dat kunnen betekenen dat de NOAC’s ten opzichte van het
antistollingsregime in Nederland geen grotere werkzaamheid of veiligheid bie-
den. De commissie moest echter vaststellen dat een vergelijking tussen de kwali-
teit van de antistolling in Nederland met die in de klinische studies niet goed
mogelijk is op grond van de beschikbare data.
     Voor de acute behandeling van VTE ( de eerste drie tot negen maanden)
waren gepubliceerde studies beschikbaar voor dabigatran en rivaroxaban. Ook
ten aanzien van deze indicatie oordeelt de commissie dat in de context van de
gepubliceerde klinische studies dabigatran en rivaroxaban even werkzaam en
Samenvatting                                                                     13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>   even veilig zijn als VKA’s. Een belangrijk voordeel van rivaroxaban, is dat niet
   initieel behandeld hoeft te worden met laagmoleculairgewichtheparine, zoals bij
   VKA's waarvan de werking pas na een aantal dagen voldoende is, wat overbrug-
   ging met heparine nodig maakt.
   Veiligheid in de klinische praktijk van alle dag
   Ondanks de gunstige uitkomsten van de klinische studies is de commissie van
   mening dat er nog belangrijke onzekerheden blijven over de werkzaamheid en
   veiligheid van de middelen in de dagelijkse klinische praktijk. De twijfels con-
   centreren zich rond de volgende punten.
        Ten eerste verschilt de populatie die in de praktijk behandeld wordt van de
   deelnemers aan de klinische studies. Met name mensen met een hoger risico op
   complicaties waren uitgesloten van deelname aan de klinische studies. Ten
   tweede is er nog geen geschikt antidotum voor de NOAC’s, zoals dat er wel is
   voor de VKA’s. Het ontbreken van een middel om het effect van de antistolling
   ongedaan te maken, kan tot ernstige problemen leiden in noodsituaties, zoals
   ongelukken of spoedoperaties. Ten derde is het risico dat patiënten hun medicatie
   niet tijdig of te weinig frequent innemen bij de NOAC's waarschijnlijk groter dan
   bij VKA’s, door het ontbreken van de regelmatige controles van de trombose-
   dienst. De consequenties van onveilig gebruik van de medicatie kunnen meteen
   ernstig zijn. Voorts is ook van belang dat met het wegvallen van de controles bij
   de trombosedienst ook de ‘regiefunctie’ van de trombosedienst over de antistol-
   lingsbehandeling wegvalt.
   Kosteneffectiviteit
   Om beter zicht te krijgen op de kosteneffectiviteit van de NOAC’s heeft de com-
   missie een kosteneffectiviteitanalyse laten uitvoeren. Gezien beperkingen in tijd
   en middelen is ervoor gekozen om de analyse te richten op de preventie van
   beroerte en systemische embolie bij boezemfibrilleren (de grootste groep patiën-
   ten). Daartoe is een simulatie opgezet waarin de helft van de patiënten behandeld
   werd met dabigatran 150 mg 2 dd, en de andere helft met een VKA. Het verschil
   in medische kosten tussen de beide groepen werd gedeeld door het verschil in
   QALY’s (een naar kwaliteit van leven gewogen levensjaar) en uitgedrukt als een
   incrementele kosteneffectiviteitratio. De berekende incrementele kosteneffectivi-
   teitratio van ongeveer €12.000 per QALY valt binnen de grenzen van wat
   gewoonlijk voor kosteneffectief doorgaat. Echter, gezien de mogelijke geringere
   winst in werkzaamheid en veiligheid van NOAC’s ten opzichte van de VKA’s in
14 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>de Nederlandse context (zie boven), vergeleken met de klinische studies, moet
rekening worden gehouden met de mogelijkheid dat de kosteneffectiviteit van de
NOAC’s in Nederland ongunstiger is. Hierbij dient te worden opgemerkt dat het
veel grotere gebruiksgemak van de NOAC’s ten opzicht van de VKA’s nauwe-
lijks meeweegt in een kosteneffectiviteitsanalyse.
Consequenties voor de trombosediensten
Doordat regelmatige controle niet nodig is met de NOAC’s zal de omzet van de
trombosediensten grofweg afnemen proportioneel met het deel van de mensen
dat overstapt op een NOAC. De commissie acht het op dit moment nog niet goed
mogelijk te voorspellen welk deel van de patiënten uiteindelijk nog VKA’s zal
gebruiken. In ieder geval de komende jaren zal een deel van de patiënten nog
aangewezen blijven op VKA’s en de daarmee samenhangende controles. Het gaat
om patiënten die VKA’s gebruiken voor indicaties waarvoor de NOAC’s (nog)
niet getest zijn; mensen die de NOAC’s niet verdragen; en mensen bij wie ern-
stige twijfels over de therapietrouw bestaan, of die een sterke voorkeur hebben
om VKA’s te blijven gebruiken. Als het aantal mensen dat aangewezen is op de
trombosediensten onder een bepaalde kritische grens komt, zal het wellicht effi-
ciënter zijn de controle van de antistollingsbehandeling en de daarvoor beno-
digde expertise onder te brengen bij een polikliniek of huisartsenlaboratorium.
Ervaringen in het buitenland leren dat de controle van de antistollingsbehande-
ling ook anders georganiseerd kan worden, maar dat een gespecialiseerde instel-
ling, hetzij intramuraal, hetzij extramuraal, de beste resultaten behaalt.
Conclusies en aanbevelingen
De commissie concludeert dat de NOAC’s na meer dan vijftig jaar VKA’s de
mogelijkheid openen tot een belangrijke vereenvoudiging voor patiënt en zorg-
verleners in de antistollingsbehandeling. Ze zijn een potentieel veelbelovende
nieuwe optie in de antistollingsbehandeling bij de geregistreerde indicaties. De
middelen behoren daarom volgens de commissie deel uit te maken van het
behandelarsenaal van de arts en ter beschikking te staan van de patiënt. Voorals-
nog gaat het om patiënten die een electieve knie- of heupvervanging ondergaan
ter voorkoming van veneuze trombose, en patiënten met boezemfibrilleren, of
met VTE. Afgaand op de resultaten van de tot nu toe uitgevoerde klinische stu-
dies, zal frequente controle van de behandeling niet meer nodig zijn. Daardoor
wordt het een behandeling die net zo ‘gewoon’ wordt als behandeling met andere
geneesmiddelen.
Samenvatting                                                                      15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>   Er blijven echter twijfels bestaan over de veiligheid van de NOAC’s in de dage-
   lijkse praktijk. Het is ook de vraag of de gezondheidswinst en de kosteneffectivi-
   teit van de middelen in de context van de antistollingsbehandeling in Nederland
   voldoende zijn om de extra kosten te rechtvaardigen. De commissie is daarom
   van mening dat introductie van de NOAC’s gepaard moet gaan met nader onder-
   zoek naar de veiligheid, werkzaamheid en kosteneffectiviteit van de middelen.
   Doel van dit onderzoek is dat de nu nog bestaande onzekerheden kunnen worden
   weggenomen en de meerwaarde van de nieuwe medicijnen definitief kan worden
   vastgesteld. De commissie ziet bij de financiering van dit onderzoek ook een rol
   weggelegd voor de fabrikanten. De commissie doet voorstellen voor de opzet en
   organisatie van het onderzoek. Daarnaast moeten de beroepsgroepen hun richtlij-
   nen aanpassen om veilig gebruik van de nieuwe medicijnen te waarborgen en
   therapietrouw te bevorderen. Daarin dient ook te worden aangegeven hoe het
   wegvallen van de ‘regiefunctie’ van de trombosediensten wordt opgevangen.
16 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>Executive Summary
Health Council of the Netherlands. New Anticoagulants: A well-dosed
introduction. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2012;
publication no. 2012/07.
Motive for the request for advice
Currently nearly 400,000 people in the Netherlands are being treated with
anticoagulants of a type Vitamin K antagonists (VKAs). Although VKAs are
very effective in treating and preventing thrombosis and embolisms, there are
some important disadvantages to taking these ‘blood thinners’ on a daily basis.
The primary objection is that treatment with VKAs requires intensive
supervision and monitoring. VKAs also interact with a large number of foods
and other medications. This means that people who use VKAs have to pay
attention to what they eat and drink, and it is important to be aware of whether
any other kind of medication they are prescribed can be taken with VKAs.
    There is now an alternative: a new generation of anticoagulants with certain
important advantages is in the process of being placed on the market. However,
the introduction of these new oral anticoagulants (NOACs) brings with it a
number of questions, as a result of which the Minister of Health, Welfare and
Sport has asked the Health Council for advice.
    The Health Council has set up a committee in preparation for issuing this
advice. In its advice, the Committee is formulating answers to the following
questions: How does the safety and effectiveness of the NOACs compare to that
of the VKAs? Are the NOACs cost-effective? What will the consequences be for
the Thrombosis Services? The Minister has also asked the Committee to examine
experiences in monitoring the anticoagulant treatment in other countries.
Executive Summary                                                                17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>   The context
   Treating patients with VKAs requires precision. If the dose is too low, clots could
   form in the bloodstream; and if the dose is too high, haemorrhages could occur,
   with the expected consequences. For this reason the effects of the treatment must
   be frequently monitored so as to adjust the dose. In order to offer patients this
   intensive supervision, a system of Thrombosis Services has been set up in the
   Netherlands.
       The largest group of VKA users consists of people with the cardiac
   arrhythmia atrial fibrillation. They must take this type of anticoagulant their
   entire life in order to prevent a dangerous complication of atrial fibrillation; in
   particular a stroke resulting from an embolism. A smaller group of VKA users
   consists of patients under treatment for deep vein thrombosis or pulmonary
   embolism (the two manifestations of the disease venous thromboembolism, or
   VTE) or who have an increased risk of VTE. This treatment can last anywhere
   from three months upwards. Patients who have undergone operations with a high
   risk of thrombosis are also temporarily treated with VKAs. Finally, there is a
   group of patients who do not fit into the above groups and who use VKAs for a
   variety of reasons.
   The NOACs
   There are currently four NOACs in advanced clinical development: dabigatran,
   rivaroxaban, apixaban and edoxaban. The first two were included in the Dutch
   medicines reimbursement system (Geneesmiddelenvergoedingssysteem, GVS) a
   few years ago for “prevention of thromboembolism after hip or knee replacement
   surgery”. More recently, apixaban was also included in the GVS for the same
   medical grounds. Last year dabigatran was registered in Europe for ‘prevention
   of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular atrial
   fibrillation’ (‘indication AF’). The manufacturer then submitted a request to the
   Dutch Minister of Health, Welfare and Sport to extend the reimbursement for
   dabigatran to the newly registered medical grounds. The same is true for
   rivaroxaban, with the difference that rivaroxaban has also been registered for
   ‘treatment of deep vein thrombosis (DVT) and prevention of recurrent DVT and
   lung embolism following an acute DVT in adults’ (‘indication DVT’). Both files
   are still being processed.
18 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>Efficacy and safety on the basis of clinical studies
As a starting point for the advice, the Committee has made a careful analysis of
the clinical studies on the new medications; so far these publications are the only
evidence of the efficacy and safety of the NOACs. This analysis differentiated
between the studies relating to the indication AF and the indication DVT.
     In the case of the indication AF, publications were available documenting a
large-scale phase-three clinical trial for each of the medications dabigatran,
rivaroxaban, and apixaban. These studies were set up in accordance with a so-
called non-inferiority design, meaning that it was necessary to demonstrate that
the NOACs were just as effective and safe as the VKAs (i.e. non-inferior to the
VKAs). This basic aim was met: within the clinical trials the medications were at
least as effective and safe as the VKAs. What this means concretely is that at
least as many thromboses and strokes were prevented and that the number of
major (or ‘clinically relevant’ in the case of rivaroxaban) bleedings was no
greater. There are indications that some or all of the medications are not only
equal to the VKAs but somewhat more effective and safer. One important
advantage of the NOACs appears to be that they result in fewer intracranial
haemorrhages.
     However, an important side note must be pointed out here. In the clinical
trials in which medical centres in dozens of countries participated, a significant
difference in the quality of the VKA treatment was evident. When the data for
dabigatran (the medication about which the most information has been published
so far) was re-evaluated, the apparent greater efficacy of dabigatran disappeared
if data only from those centres where the quality of treatment was above average
(greater than the median) was examined. If the quality of anticoagulant treatment
in the Netherlands is relatively high as a result of the national system of
Thrombosis Services, a system which most countries do not have, this may mean
that NOACs are not more effective or safer in comparison to the anticoagulant
regime in the Netherlands. However, the Committee came to the conclusion that
a comparison between the quality of anticoagulant treatment in the Netherlands
and the quality of treatment in the clinical studies is not possible on the basis of
the available data.
     As to the indication DVT, published studies are available on the use of
dabigatran and rivaroxaban for acute treatment of VTE (the first three to nine
months). The Committee is of the opinion that in the context of the published
clinical studies, dabigatran and rivaroxaban are just as effective and safe as
VKAs for this indication. An important advantage of rivaroxaban is that it is not
Executive Summary                                                                    19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>   necessary to treat the patient initially with low-molecular-weight heparin, as is
   necessary with VKAs because of their insufficient effectiveness in the first few
   days.
   Safety in everyday clinical practice
   Despite the favourable results of the clinical studies, the Committee is of the
   opinion that there are still a number of important uncertainties regarding the
   effectiveness and safety of the medications in everyday clinical practice. These
   uncertainties have to do with the following points.
       First of all, the population treated in practice differs from the participants in
   the clinical studies. In particular, people at higher risk of complications were
   excluded from the clinical studies. Secondly, there is no suitable antidote for the
   NOACs as there is for the VKAs. The lack of a means to reverse the effects of
   the anticoagulant can lead to serious problems in emergency situations such as
   accidents or emergency operations. Thirdly, the risk that patients take their
   medication too infrequently or at improper times is probably greater for the
   NOACs than for the VKAs because there is no regular supervision from the
   Thrombosis Services. Unsafe use of the medications can have serious immediate
   consequences. It is also important to note that the lack of supervision on the part
   of the Thrombosis Services also eliminates the management function which the
   Thrombosis Services currently has over the anticoagulant treatment.
   Cost-effectiveness
   In order to gain more insight into the cost-effectiveness of the NOACs, the
   Committee has carried out a cost-effectiveness analysis. Given the limitations in
   time and means, the Committee chose to focus the analysis on the prevention of
   stroke and systemic embolism in atrial fibrillation patients (the largest group of
   patients). To this end, a simulation was set up in which half of the patients were
   treated with 150 mg of dabigatran twice daily, and the other half received a
   VKA. The difference in medical costs between the two groups was divided by
   the difference in quality-adjusted life years (QALY) and expressed as an
   incremental cost-effectiveness ratio. This incremental cost-effectiveness ratio of
   approximately €12,000 per QALY falls within the usual limits of what is
   generally considered to be cost-effective. However, given the possibility of a less
   favourable comparative effectiveness and safety profile of NOACs versus VKAs
   in the Netherlands than was seen in the clinical trials, it is important to be aware
   that NOACs may be less cost-effective than this in the Netherlands. It must also
20 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>be pointed out that the much greater ease of use of NOACs as compared to
VKAs hardly carries any weight in a cost-effectiveness analysis.
Consequences for the Thrombosis Services
Because it is not necessary to regularly monitor the use of the new medications,
the Thrombosis Services will see a decrease in turnover roughly proportional to
the number of people who start using NOACs. In the opinion of the Committee,
it is not yet possible to reasonably predict the percentage of patients who will
continue to use VKAs. For the next several years in any case, some patients will
continue to rely on VKAs and the concomitant supervision. These will be
patients who use VKAs for conditions for which the NOACs have not yet been
tested, patients who do not tolerate NOACs, and patients for whom there are
serious doubts about compliance with medical advice or who have a strong
preference for continuing with VKAs. If the number of people relying on the
Thrombosis Services falls below a certain critical level, it may be more efficient
for outpatients' clinics or general practice surgeries to be in charge of monitoring
the anticoagulant treatments and to harbour the expertise that requires.
Experiences in other countries show that while it is certainly possible to organise
anticoagulant treatment supervision differently, the best results are achieved with
a specialised organisation, whether it is part of a hospital or not.
Conclusions and recommendations
The Committee has concluded that after more than fifty years of reliance on
VKAs, the new medications offer the possibility of significantly simplifying
anticoagulant treatment for both patients and health care providers. NOACs are a
potentially promising new option in anticoagulant treatment for the registered
medical grounds. The Committee is therefore of the opinion that these
medications should be part of doctors' arsenal of treatments, and should be made
available to patients. For the time being use should be restricted to patients who
have undergone an elective knee or hip replacement in order to prevent deep vein
thrombosis, patients with atrial fibrillation, and patients with VTE. According to
the results of the clinical studies carried out so far, frequent monitoring of the
treatment will no longer be necessary. As a result, this treatment will be just as
“ordinary” as other forms of drug treatment.
     However, doubts remain as to the safety of NOACs in everyday practice. It is
also uncertain as to whether the health benefits offered by the medications and
the cost-effectiveness of the medications in the context of anticoagulant
Executive Summary                                                                    21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>   treatment in the Netherlands are sufficient to justify the extra costs. Therefore the
   Committee feels that introduction of the NOACs must be accompanied by more
   detailed research into their safety, effectiveness and cost-effectiveness. The goal
   of this research should be to remove the remaining uncertainties and definitively
   establish the added value of the new medications. In the opinion of the
   Committee, the manufacturers of the medications could participate in financing
   this research. The Committee offers proposals for the design and organisation of
   the research. In addition, the professional groups must adjust their guidelines in
   order to guarantee safe use of the new medications and promote compliance with
   treatment. They also need to indicate how the disappearance of the management
   function of the Thrombosis Services will be compensated for.
22 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
          Behandeling van patiënten met de huidige antistollingsmiddelen luistert nauw.
          Bij een te lage dosering kunnen stolsels in het bloed ontstaan en bij te hoge dose-
          ring juist bloedingen. Om de patiënten intensief te kunnen begeleiden is in
          Nederland een stelsel van trombosediensten opgezet. De afgelopen jaren is een
          nieuwe generatie antistollingsmiddelen ontwikkeld, die een ander werkingsme-
          chanisme hebben. Hoe effectief en veilig zijn deze nieuwe middelen en welke
          eisen stellen ze aan de controle en begeleiding van patiënten? Op verzoek van de
          minister van VWS brengt de Gezondheidsraad hierover advies uit.
1.1       De adviesvraag
          Het veld heeft behoefte aan een wetenschappelijke beoordeling van de nieuwe
          middelen en de rol die zij kunnen spelen in de trombosezorg, stelt de minister in
          haar adviesaanvraag. Daarbij spelen elementen als langetermijneffecten, thera-
          pietrouw en het al dan niet beschikbaar zijn van antidota een rol.
              De middelen stellen naar het zich laat aanzien andere eisen aan de controle en
          monitoring van patiënten dan de huidige antistollingsmiddelen en de komst van
          deze nieuwe middelen kan mogelijk consequenties hebben voor de organisatie
          van de controle van de antistollingsbehandeling in Nederland. Daarom vraagt de
          minister de raad aandacht te geven aan de positie van de trombosediensten in ons
          land en de mogelijke consequenties van de komst van de nieuwe geneesmiddelen
          voor de trombosediensten.
          Inleiding                                                                           23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>        Op verzoek van de minister heeft de Gezondheidsraad overlegd en informatie
    uitgewisseld met het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) op het gebied van
    de therapeutische beoordeling van de huidige en nieuwe antistollingsmiddelen en
    in de beoordeling van gezondheidseconomische argumenten. Verder besteedt de
    raad aandacht aan ervaringen met andere vormen van organisatie van de controle
    van de antistollingsbehandeling in andere landen. De complete adviesaanvraag is
    opgenomen in bijlage A.
    Voor de voorbereiding van dit advies heeft de Gezondheidsraad een commissie
    ingesteld. Samenstelling van de commissie is te vinden in bijlage B. De commis-
    sie richt zich in dit advies op drie hoofdvragen:
    • Zijn de nieuwe antistollingsmiddelen (anticoagulantia) net zo effectief en
        veilig als de huidige middelen (vitamine K antagonisten)?
    • Zijn de nieuwe middelen kosteneffectief?
    • Hoe verandert de organisatie van de controle van de antistollingsbehandeling
        in Nederland?
    Het advies is getoetst in de Beraadsgroep Geneeskunde.
1.2 Leeswijzer
    In hoofdstuk 2 gaat de commissie in op de werking van de huidige antistollings-
    middelen en de verschillen met de nieuwe generatie middelen. Verder komen de
    indicaties aan de orde waarbij de nieuwe middelen toepasbaar zijn en schetst de
    commissie de organisatie van de controle van de antistollingsbehandeling in het
    buitenland. Na een beschrijving van de klinische studies naar de werkzaamheid
    en veiligheid van de nieuwe anticoagulantia in hoofdstuk 3, gaat de commissie in
    hoofdstuk 4 in op de werkzaamheid en veiligheid van de middelen in de dage-
    lijkse praktijk. In dit hoofdstuk benoemt zij een aantal aspecten die nadere
    beschouwing verdienen voordat de middelen grootschalig toegepast kunnen wor-
    den. Hoofdstuk 5 bevat de uitkomsten van onderzoek naar de kosteneffectiviteit
    en in hoofdstuk 6 ten slotte formuleert de commissie haar conclusies en aanbeve-
    lingen.
24  Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          De huidige en de nieuwe generatie
          antistollingsmiddelen
          In dit hoofdstuk schetst de commissie de achtergronden bij dit advies. Om te
          beginnen gaat zij in op trombose en embolie en de huidige behandeling daarvan.
          De werking en toepassing van de huidige antistollingsmiddelen zet de commissie
          vervolgens af tegen de nieuwe generatie antistollingsmiddelen: bij welke indica-
          ties zijn deze middelen toepasbaar? Tot slot gaat de commissie in op de manier
          waarop in het buitenland de antistollingsbehandeling is georganiseerd. De
          Nieuwe Orale AntiCoagulantia worden in het vervolg afgekort als NOAC’s.
2.1       Bloedstolling, trombose en embolie
          Als bij een verwonding een bloedvat beschadigd raakt komt meteen het proces
          van bloedstolling op gang. Het resultaat is de vorming van een stolsel bestaande
          uit bloedplaatjes en fibrine dat de beschadiging afdekt en het bloedverlies stopt.
          De vorming van het stolsel start doordat bloedplaatjes hechten aan de beschadi-
          ging, daardoor worden geactiveerd en vervolgens aan elkaar hechten tot een
          prop. Deze prop wordt vervolgens versterkt door een netwerk van fibrinedraden.
          De vorming van de fibrinedraden is het gevolg van wat de stollingscascade wordt
          genoemd: een proces waarbij in een kettingreactie de stollingsfactoren elkaar
          activeren, en in de laatste stap het oplosbare fibrinogeen naar het onoplosbare
          fibrine wordt omgezet.
          De huidige en de nieuwe generatie antistollingsmiddelen                            25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>    Het proces van bloedstolling kan ook op gang komen wanneer een bloedvat
    oppervlakkig wordt beschadigd zonder dat er van een verwonding sprake is,
    zoals bijvoorbeeld optreedt bij atherosclerotische plaques. Er vormt zich dan in
    een bloedvat een bloedstolsel (een trombus) dat de bloedstroom belemmert of
    blokkeert. Gebeurt dat in een slagader van het hart dan kan dat een hartinfarct
    veroorzaken. In de hersenen kan een beroerte het gevolg zijn. Ook in de aders, de
    venen, kunnen zich bloedstolsels vormen, vooral in de ‘diepe’ venen van de
    benen en het kleine bekken. Als van zo een diepveneuze trombus (DVT) een
    stukje stolsel afscheurt, kan het losgekomen deel (een embolus) met de bloed-
    stroom worden meegevoerd en een slagader in de longen afsluiten (longembo-
    lie). Bij mensen met de hartritmestoornis boezemfibrilleren bestaat het risico dat
    zich een stolsel vormt in de boezems van het hart; wanneer daar een stukje
    afscheurt kan dat in de hersenen of andere organen vastlopen en zo een infarct
    veroorzaken.
2.2 Huidige behandeling van trombose en embolie of verhoogd trombo-
    serisico
    Mensen bij wie een diep veneuze trombose of een longembolie wordt vastgesteld
    worden behandeld met zogenaamde vitamine K-antagonisten (en kortdurend met
    heparine). Van deze vitamine K-antagonisten (VKA’s in het vervolg) worden in
    Nederland fenprocoumon en acenocoumarol gebruikt, in het buitenland veelal
    warfarine. Deze stoffen remmen de werking van vitamine K in de lever. Vitamine
    K is een essentiële component in de vorming van de zogenaamde vitamine K
    afhankelijke stollingsfactoren. Als gevolg van de remming zijn er minder functi-
    onele stollingsfactoren in het bloed. Daardoor stolt het bloed langzamer. Zo
    groeit de trombus niet verder aan en kan opgelost wordend door fibrinolyse zon-
    der dat zich meteen een nieuwe trombus vormt. Afhankelijk van de indicatie
    wordt de behandeling drie tot zes maanden of nog langer -tot levenslang – voort-
    gezet. Ook mensen die een aanzienlijk verhoogd risico op trombose hebben,
    worden behandeld met anticoagulantia. Dat zijn onder andere mensen die kort
    geleden een grote operatie aan knie of heup ondergaan hebben, mensen met her-
    haalde veneuze trombose of longembolie, en mensen met chronisch boezemfi-
    brilleren. Het is geen uitzondering dat mensen voor de rest van hun leven VKA’s
    gebruiken, met name mensen met boezemfibrilleren.
26  Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>2.2.1 Monitoren van de bloedstolling
      Doordat VKA’s de functie en de hoeveelheid van de vitamine K afhankelijke
      stollingsfactoren in het bloed verlagen, bestaat het risico dat de bloedstolling te
      sterk geremd wordt. Dat kan ernstige bloedingen tot gevolg hebben. Bij de
      behandeling moet nauwkeurig gebalanceerd worden tussen teveel remming, met
      gevaar van bloedingen, of te weinig remming, met risico op trombose.1 Daar
      komt bij dat het effect van een bepaalde dosis moeilijk precies te voorspellen is:
      er zijn grote verschillen in dosering tussen individuen en bij hetzelfde individu in
      de loop van de tijd. Verder zijn er van VKA’s veel interacties met andere genees-
      middelen bekend, waardoor gelijktijdig gebruik met andere medicatie het anti-
      stollingseffect kan beïnvloeden. Omdat vitamine K in de voeding zit kan een
      vitamine K-rijk of -arm dieet de instelling van de antistollingsmedicatie beïn-
      vloeden. Mensen die VKA’s gebruiken moeten dus rekening houden met wat ze
      eten en drinken, en bij voorschrijven van andere medicatie moet erop gelet wor-
      den dat de middelen samen met VKA’s ingenomen kunnen worden, of dat zono-
      dig de dosering van de VKA’s wordt aangepast.
          Er is een laboratoriumtest waarmee de mate van ontstolling van het bloed als
      gevolg van VKA-gebruik gemeten kan worden: de International Normalised
      Ratio (INR). De INR is gebaseerd op het meten van de protrombinetijd: na toe-
      voeging van calcium en tromboplastine (weefselfactor) aan het buisje met
      bloed(plasma) van de patiënt wordt gemeten hoe lang het duurt (in seconden) tot
      zich een stolsel vormt. Bij gebruik van VKA’s is de protrombinetijd verlengd.
      Onder andere omdat er vele verschillende tromboplastine reagentia zijn met ver-
      schillende ‘gevoeligheden’ is er een methode bedacht om de test te standaardise-
      ren, waarbij de bij de patiënt gemeten waarde wordt uitgedrukt als fractie van de
      gemiddelde waarde bij gezonde personen, waarop vervolgens nog een correctie-
      factor wordt toegepast.2,3 Door de zo gemeten INR regelmatig te bepalen en zo
      nodig de dosis VKA aan te passen wordt het risico op uitschieters van de INR
      naar beneden of naar boven beperkt. Afhankelijk van de indicatie voor behande-
      ling, wordt ernaar gestreefd de INR binnen een bepaalde bandbreedte te houden.
      Dat wordt de ‘therapeutische bandbreedte’ (therapeutic range) genoemd.
          Wat optimaal is hangt af van de indicatie. Voor boezemfibrilleren en behan-
      deling van veneuze trombose en/of longembolie (VTE) is in veel landen, waar-
      onder Amerika en Engeland, gekozen voor een therapeutic range van 2-3.
      Nederland wijkt daar iets van af met een iets wijdere bandbreedte van 2-3,5. In
      de klinische studies van de NOAC’s is het interval 2-3 aangehouden.
      De huidige en de nieuwe generatie antistollingsmiddelen                              27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>           Met een gedefinieerde therapeutische bandbreedte werd het ook mogelijk om
      een maat te formuleren voor de kwaliteit van de controle van de antistollingsbe-
      handeling. Algemeen wordt daarvoor de time in therapeutic range (TTR)
      gebruikt, een term die staat voor de tijd waarin iemands INR binnen die band-
      breedte valt. Er zijn verschillende methoden ontwikkeld waarmee de TTR
      gebruikt wordt als kwaliteitsindicator. Een voorbeeld is een statistische interpola-
      tie waarmee voor een individuele patiënt geschat wordt welk deel van de tijd zijn
      of haar INR zich binnen de lijnen van de therapeutische bandbreedte bevond
      (methode Rosendaal).4 Ook wordt wel van alle metingen op een bepaald tijdstip
      (bij verschillende patiënten) berekend welk percentage van de metingen binnen
      de bandbreedte was (cross section of the files methode), of welk percentage van
      alle metingen over een bepaalde periode binnen de bandbreedte was. Bij al die
      methodes wordt geen onderscheid gemaakt tussen een te hoge INR (overbehan-
      deling) of een te lage INR (onderbehandeling). De TTR wordt ook gebruikt als
      kwaliteitskenmerk voor, bijvoorbeeld, een individuele trombosedienst. Uit ver-
      schillende observationele studies is gebleken dat bij lage TTR het risico op bloe-
      dingen of trombose en embolie groter is.5-8
2.2.2 Rol van de trombosediensten
      Vanwege de noodzaak de antistollingsbehandeling met VKA’s nauwkeurig te
      controleren (monitoren) door meten van de INR en aanpassen van de dosis is
      intensieve begeleiding nodig. In Nederland is daarvoor een stelsel van trombose-
      diensten opgezet. Mensen die behandeld worden met antistolling komen met tus-
      senpozen bij de dichtstbijzijnde trombosedienst waar bloed wordt afgenomen, de
      INR bepaald, en de eventuele aanpassing van de dosis (aantal tabletten per dag)
      wordt doorgegeven. Bij mensen die slecht ter been zijn komt iemand van de
      trombosedienst thuis bloed afnemen. Een deel van de mensen, naar schatting
      ongeveer 10%, controleert onder begeleiding van een trombosedienst zelfstandig
      thuis zijn INR, waarbij ook zelf de dosering kan worden vastgesteld. Een derge-
      lijk landelijk dekkend systeem van trombosediensten is betrekkelijk uniek in de
      wereld. In andere landen wordt de monitoring veelal gedaan door de medisch
      specialist die de behandeling voorschrijft, of door een polikliniek van een zieken-
      huis (zie ook hieronder).
           Vrijwel alle trombosediensten zijn aangesloten bij de Federatie van Neder-
      landse trombosediensten (FNT). De jaarverslagen van de FNT geven een over-
      zicht van de verrichtte diensten en de kwaliteit daarvan. Uit het laatste
      jaarverslag over het jaar 2010, kan worden opgemaakt dat er iets meer dan
      400.000 patiënten behandeld zijn in dat jaar. Het jaarverslag vermeldt ook de
28    Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>      reden voor behandeling: boezemfibrilleren bij 58% van de patiënten, en VTE bij
      15%. Verder waren er mensen onder behandeling met een kunstklep (6%), van-
      wege profylaxe voor een medische ingreep (1%) of voor een klein aantal andere
      redenen (‘overig’ arterieel) zoals coronaire syndromen of perifeer arterieel lij-
      den, bij elkaar toch nog 20% innemend van het totaal.
           Eind 2010 waren er 63 diensten aangesloten bij de FNT, waarvan twee in
      Spanje en één op Curaçao.9 Ongeveer een derde van de diensten is zelfstandig;
      een iets groter aantal is gevestigd in een ziekenhuis; ten slotte zijn er trombose-
      diensten die deel uitmaken van een huisartsenlaboratorium.10 De FNT kent een
      systeem van accreditatie van trombosediensten in samenwerking met de Coördi-
      natie Commissie ter bevordering van de Kwaliteitsbeheersing van het Laborato-
      riumonderzoek en de Raad voor Accreditatie. In 2009 waren 51 van de diensten
      geaccrediteerd.10 Accreditatie is niet vereist om ministerieel erkend te zijn. De
      diensten houden patiëntengegevens bij in digitale bestanden en gebruiken soft-
      wareprogramma’s om de juiste dosis uit te rekenen. Een doseerarts geeft uitein-
      delijk het doseeradvies. De jaarverslagen van de FNT worden opgesteld met
      behulp van de computerbestanden van de trombosediensten. De belangrijkste
      kwaliteitsmaat waarover wordt gerapporteerd is de TTR, hierboven genoemd.
2.2.3 Rapporten IGZ en RIVM
      Nadat in een aantal rapporten gewezen was op de risico’s van antistolling, heeft
      de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) in samenwerking met het Rijksin-
      stituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) in 2008-2009 een onderzoek
      verricht naar de knelpunten in de antistollingsbehandeling, waarbij zij zich met
      name richtte op de positie van de trombosediensten. De rapporten die aanleiding
      waren voor de bezorgdheid zijn de HARM -studie (2006),11 de IPCI- studie
      (2006),12 en de IGZ-studie naar patiëntenveiligheid (2004).13
      In het onderzoek van IGZ/RIVM stond vooral het aspect van de antistollingsbe-
      handeling als ketenzorg centraal.10,14 De keten is in dit geval de groep van ver-
      schillende behandelaars waarmee een patiënt die VKA’s gebruikt te maken kan
      krijgen, waaronder medisch specialisten in het ziekenhuis, de huisarts, medewer-
      kers van de trombosedienst, de verpleeghuisarts, de apotheker, de thuiszorg, en
      de tandarts. Risico’s ontstaan wanneer de communicatie en afstemming tussen de
      verschillende behandelaars niet goed verlopen. De rapporten van IGZ en RIVM
      concludeerden dat daar nogal wat aan schort. Het rapport van IGZ ging vergezeld
      van een advies aan de minister van VWS om een landelijke multidisciplinaire
      stuurgroep Trombosezorg in te stellen. Tevens stelde de IGZ een aantal eisen
      De huidige en de nieuwe generatie antistollingsmiddelen                             29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>    waaraan voor juli 2012 voldaan moest zijn. Deze stuurgroep is inmiddels geïn-
    stalleerd en begonnen met het opstellen van een richtsnoer.
2.3 Een nieuwe generatie anticoagulantia
    De stof waar de werking van de VKA’s op berust, coumarine, is oorspronkelijk
    geïsoleerd uit bedorven klaver in hooi. De werkzaamheid werd in Amerika ont-
    dekt toen daar in de jaren dertig van de vorige eeuw massaal bloedingen optraden
    bij vee dat beschimmelde klaver had gegeten: spoiled sweet clover disease. Met
    coumarinederivaten bestaat ruim een halve eeuw ervaring. Vanwege de noodzaak
    tot monitoring en andere nadelen in het gebruik is er steeds behoefte blijven
    bestaan aan een alternatief. Sinds enige jaren is er een aantal nieuwe anticoagu-
    lantia in ontwikkeling die voortkomen uit de sterk toegenomen kennis van het
    proces van bloedstolling. Vertegenwoordigers van deze nieuwe generatie midde-
    len grijpen in op specifieke plaatsen in het stollingsproces, in het bijzonder
    bepaalde reactiestappen in de stollingscascade. De middelen die het verst in kli-
    nische ontwikkeling zijn betreffen de directe trombineremmers en de directe fac-
    tor Xa-remmers. De antistollende werking van de directe trombineremmers
    berust op de remming van de vorming van fibrine uit fibrinogeen onder invloed
    van trombine; die van de factor Xa-remmers berust op remming van de vorming
    van trombine uit protrombine onder invloed van factor Xa. Aan de klinische ont-
    wikkeling van wat de ‘koploper’ was onder deze middelen, de trombineremmer
    ximelagatran, is voortijdig een einde gekomen wegens bijwerkingen op de
    lever.15
    Er zijn nu vier NOAC’s die beschikbaar zijn voor gebruik in de praktijk of bin-
    nenkort waarschijnlijk worden geregistreerd: dabigatran, rivaroxaban, apixaban,
    en edoxaban. Dabigatran is een directe trombineremmer; de overige drie zijn
    directe factor Xa-remmers. Het meest uitgesproken voordeel van deze nieuwe
    medicijnen is dat monitoring niet meer nodig lijkt te zijn: in de klinische studies
    zijn ze toegepast met vaste dosering en zonder monitoring. Bovendien zijn ze
    mogelijk effectiever en veiliger dan de vitamine K-antagonisten. Dabigatran,
    rivaroxaban en apixaban zijn geregistreerd voor preventie van VTE bij mensen
    die een electieve knie- of heupvervanging ondergaan. De dosering is lager dan
    wanneer de NOAC’s gegeven worden ter behandeling van VTE. Voor deze indi-
    catie zijn ze in Nederland ook opgenomen in het Geneesmiddelen Vergoeding
    Systeem (GVS). Sinds kort zijn zowel dabigatran als rivaroxaban ook geregis-
    treerd voor de indicatie ‘preventie van beroerte en systemische embolus bij pati-
    enten met nonvalvulair boezemfibrilleren’. Rivaroxaban heeft daarnaast nog een
30  Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>      registratie voor de indicatie behandeling van DVT en secundaire preventie van
      VTE. De producenten van dabigatran en rivaroxaban hebben bij de minister een
      aanvraag ingediend tot uitbreiding van de vergoeding naar de indicatie preventie
      van beroerte en systemische embolus bij patiënten met niet-valvulair boezem-
      fibrilleren (en behandeling/preventie VTE voor rivaroxaban) en daartoe een dos-
      sier aan het College van Zorgverzekeringen (CVZ) voorgelegd ter beoordeling.
      Die beoordeling wordt gedaan door de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH)
      van CVZ.
2.4   Indicaties waarvoor de NOAC’s een alternatief vormen
      Zoals vermeld hebben dabigatran en rivaroxaban onlangs een registratie verkre-
      gen voor de indicaties boezemfibrilleren en de behandeling en preventie van
      VTE (dabigratran alleen voor de eerste indicatie). In dit advies staan deze twee
      indicaties centraal. De commissie noemt hieronder om te beginnen de indicatie
      waarvoor als eerste registratie (en vergoeding) is verkregen, namelijk profylaxe
      bij grote orthopedische operaties. Vervolgens gaat zij in op boezemfibrilleren en
      belang en praktijk van antistolling bij boezemfibrilleren. Tot slot komt de behan-
      deling en profylaxe van VTE, anders dan na grote orthopedische operaties, aan
      de orde.
2.4.1 Profylaxe tegen VTE bij grote orthopedische operaties
      De eerste indicatie waarvoor deze middelen registratie hebben verkregen was
      profylaxe na grote orthopedische operaties, in het bijzonder heup- of knievervan-
      gende operaties. In Nederland zijn rivaroxaban en dabigatran in 2008 voor die
      indicatie opgenomen in het verzekerde pakket, en apixaban in 2011. Het advies
      van de commissie gaat op deze indicatie verder niet in. Het is echter wel van
      belang om te vermelden dat de minister indertijd op advies van de CFH van het
      CVZ de middelen op de zogenaamde lijst 2 van te vergoeden middelen heeft
      geplaatst. Dat betekent dat voor iedere uitbreiding van de indicatie door de fabri-
      kant opnieuw een aanvraag moet worden ingediend bij de minister. Ook dient de
      arts bij het uitschrijven van een recept een formulier in te vullen waarop de indi-
      catie staat aangegeven.
2.4.2 Boezemfibrilleren
      Boezemfibrilleren (atriumfibrilleren) is een ziekte van het hart waarbij de elektri-
      sche activatie van de hartspier vanuit de boezems zeer onregelmatig verloopt; in
      De huidige en de nieuwe generatie antistollingsmiddelen                              31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>   plaats van de regelmatige aandrijving vanuit de sinusknoop komen er impulsen
   vanuit verschillende plaatsen in de boezems. Door deze ongecoördineerde prik-
   kelvorming trekken de hartkamers onregelmatig samen, wat te merken is aan een
   onregelmatige pols, en staan de hartboezems mechanisch stil. Klachten kunnen
   gering zijn, zoals hartkloppingen of sneller vermoeid zijn bij inspanningen, of
   zelfs helemaal ontbreken. De gevolgen van boezemfibrilleren kunnen ook zeer
   ernstig zijn. De meest gevreesde complicatie is een beroerte. Boezemfibrilleren
   verhoogt het risico op een beroerte naar schatting met een factor vijf.16 De
   belangrijkste reden daarvoor is dat bloed stagneert in de stilstaande boezems, wat
   gepaard gaat met een verhoogde stollingsneiging waardoor zich een stolsel kan
   vormen. Vanuit een stolsel kan een fragment losschieten en in de hersenen een
   bloedvat afsluiten. Het risico op deze complicatie is echter ook afhankelijk van
   een aantal andere factoren (waaronder leeftijd en bijkomende ziekten). Als het
   risico matig of sterk verhoogd is wordt aangeraden mensen met boezemfibrille-
   ren te behandelen met anticoagulantia (zie verder hieronder).
   Afhankelijk van het tijdsbeloop wordt boezemfibrilleren geclassificeerd in een
   aantal types.17,18 Deze indeling is in de loop der jaren enkele keren gewijzigd. De
   nu meest gebruikelijke is een indeling in: 1) eerste aanval; 2) paroxysmaal boe-
   zemfibrilleren, d.w.z. dat de aanvallen niet langer dan 7 dagen duren; 3) persiste-
   rend boezemfibrilleren; 4) permanent (chronisch) boezemfibrilleren.
   Zoals hierboven genoemd, waren er in Nederland in 2010 ruim 230.000 mensen
   met boezemfibrilleren onder behandeling bij de trombosediensten. Het werke-
   lijke aantal mensen met boezemfibrilleren en een verhoogd risico op beroerte is
   waarschijnlijk groter. Ten eerste blijft boezemfibrilleren vaak onontdekt. Bij
   screenend onderzoek is vastgesteld dat van ongeveer een derde van de mensen
   die boezemfibrilleren blijken te hebben dat nog niet eerder was vastgesteld. Ten
   tweede blijkt uit onderzoek in verschillende landen, waaronder Nederland, dat
   veel mensen met boezemfibrilleren die volgens de richtlijnen met VKA’s behan-
   deld zouden moeten worden, niet worden behandeld.19
        Onder de oudere bevolking komt boezemfibrilleren veel voor. In Engeland,
   bijvoorbeeld, is geschat dat 7,2% van de mensen van 65 jaar of ouder boezemfi-
   brilleren heeft.20 De kans voor een 40-jarige om ooit boezemfibrilleren te krijgen
   wordt geschat als 25%. Wat betreft Nederland is ‘de Rotterdam studie’ een
   belangrijke bron voor inzicht in de prevalentie van boezemfibrilleren. Daarin
   bleek onder de bevolking van 55 jaar of ouder de prevalentie ongeveer 5,5% te
   zijn, oplopend met de leeftijd tot bijna 18% bij mensen van 85 jaar of ouder.21,22
   Ruim de helft van de patiënten is ouder dan 75 jaar. In Nederlandse huisartsen-
32 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>praktijken bleek de prevalentie onder mensen van 60 jaar of ouder 5,1% te zijn.23
Een uitvoerig overzicht van studies naar de epidemiologie van boezemfibrilleren
in Nederland is te vinden in de NHG-standaard Boezemfibrilleren.17
    Mensen met boezemfibrilleren zijn vaak onder behandeling van een cardio-
loog, maar een deel van de patiënten wordt door zijn huisarts behandeld. In een
vroeg stadium van de ziekte kan geprobeerd worden door toediening van een
stroomstoot het hart weer in sinusritme te krijgen. Voor deze cardioversie krijgen
patiënten antistolling, vanaf ongeveer drie weken voor de ingreep tot een maand
daarna. De INR moet daarvoor gecontroleerd worden en een verkeerde waarde
kan reden zijn de ingreep uit te stellen. Als cardioversie geen kans van slagen
heeft wordt overwegend alleen nog met (anti-aritmische) medicatie behandeld.
In sommige gevallen wordt catheterablatie toegepast met als doel de prikkelhaar-
den uit te schakelen van waaruit de ritmestoornis ontstaat. In Nederland werden
in 2010 iets meer dan tweeduizend catheterablaties voor de behandeling van boe-
zemfibrilleren verricht, minder dan 1% van het aantal patiënten.24
    In alle gevallen moet zorg besteed worden aan antistolling. Het voorkomen
van een beroerte wordt algemeen gezien als een van de voornaamste therapie-
doelen.25 Gebruik van antistolling met VKA’s door mensen met boezemfibrille-
ren verlaagt het risico op beroerte met ongeveer tweederde.26 Omdat het
basisrisico afhangt van een aantal risicofactoren,27 wegen bij mensen met een
heel laag basisrisico de nadelen van de behandeling niet op tegen de kans op een
beroerte. Bij mensen met een licht verhoogd risico kan in plaats van VKA’s ook
aspirine voorgeschreven worden. Om een keuze te kunnen maken tussen geen
antistolling, aspirine of VKA’s, zijn een aantal risicoscores ontwikkeld. De meest
gebruikte op dit moment is de CHADS2 score. Iedere letter staat voor een risico-
factor: Chronic heart failure, Hypertension, Age (≥75 years), Diabetes, en ‘previ-
ous Stroke’. Voor elk van die risicofactoren wordt 1 punt gerekend indien
aanwezig, alleen de laatstgenoemde telt dubbel. De score is dus een geheel getal
tussen 0 en 6, en hoe hoger de score hoe groter het geschatte risico op een
beroerte.28 De European Society of Cardiology (ESC) raadt sinds kort gebruik
aan van de CHADS2-VASc score, een verfijning van de CHADS2.29 Voorts bena-
drukken deze richtlijnen dat voordat met antistolling begonnen wordt een wel-
overwogen schatting wordt gemaakt van het risico op bloedingen. Daarvoor
wordt eveneens aangeraden gebruik te maken van een score, bijvoorbeeld de
HAS-BLED score, waarbij de letters ook weer staan voor de verschillende risico-
verhogende factoren (de H voor ‘Hypertension’, de A voor ‘Abnormal renal/liver
function’, S voor ‘Stroke’, B voor ‘Bleeding history or predisposition’, L voor
‘Labile INR (TTR<60%), E voor ‘Elderly (>65 years)’ en D voor ‘Drugs/alcohol
(plaatjesremmers, NSAID’s, excessief alcohol-gebruik, etc.)’).25,30
De huidige en de nieuwe generatie antistollingsmiddelen                            33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>          Vanwege de nadelen van antistolling is er gezocht naar alternatieven. Een
      mogelijkheid is sinds enkele jaren een ingreep aan het linker hartoor, dat het
      voornaamste reservoir is waarin zich bloedstolsels kunnen vormen. Dit kan door
      chirurgische resectie of onderbinding, of door sluiting met een apparaat via een
      katheter. De effectiviteit van zulke technieken is echter nog onvoldoende bekend
      en ze worden nog weinig toegepast.
      Vrijwel alle beschikbare AF richtlijnen raden aan geen rekening te houden met
      het type boezemfibrilleren bij het bepalen van de indicatie voor antistol-
      ling.18,27,31 Zowel de NHG standaard als de CBO richtlijn gaan uit van de
      CHADS2 score, waarbij de NHG standaard een enigszins aangepaste versie han-
      teert.17 De meeste cardiologen volgen de richtlijnen van de ESC, die grotendeels
      verwerkt zijn in de CBO richtlijn, maar ieder jaar worden aangepast naar de
      nieuwste inzichten.18 De NHG standaard raadt antistolling met VKA’s aan bij
      een score van 2 of hoger (overeenkomend met een jaarlijks risico op beroerte van
      4% of hoger); de ESC richtlijnen raden antistolling met VKA’s aan bij een
      CHADS2 score van 1 of hoger.18 De meest recente ESC richtlijn besteedt echter
      veel aandacht aan een meer gedetailleerde risicoschatting.18 De crux daarvan is
      om juist de patiënt op te sporen die een zeer klein risico op beroerte heeft van
      bijna 0% en daarna te besluiten tot VKA therapie in alle andere gevallen; alleen
      bij patiënten met een CHA2DS2-VASc score 1 kan dan een keuze gemaakt wor-
      den tussen een VKA en aspirine, met een voorkeur voor VKA.
2.4.3 Veneuze trombose en (long)embolie
      Het risico om te overlijden na een veneuze trombose is hoog. Binnen een jaar
      overlijdt ongeveer 20% van de patiënten.32 Na een longembolie is de kans om
      dood te gaan binnen drie maanden ook ongeveer 20%.32 Voor een deel is de
      hogere sterfte te wijten aan het feit dat VTE de eerste manifestatie van een malig-
      niteit is. Maar ook als de patiënten die overlijden aan kanker buiten beschouwing
      worden gelaten is het risico om binnen een jaar te overlijden nog altijd ongeveer
      12%.32,33
          Door epidemiologisch onderzoek is er veel bekend geworden over de risico-
      factoren voor het krijgen van VTE. Algemeen wordt VTE gezien als multicau-
      sale aandoening.31,34 Grotendeels hebben deze factoren betrekking op de “trias
      van Virchow” (schade aan de vaatwand, stase van veneus bloed, een verhoogde
      stolbaarheid van het bloed). Bekende risicofactoren zijn trauma, chirurgische
      ingrepen, in het bijzonder heup- of knievervangende operaties, opnames voor
      ernstige interne aandoeningen, immobilisatie, zwangerschap en kraambed,
34    Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>gebruik van de anticonceptiepil en kanker. Het hoge risico na grote orthopedi-
sche operaties is de reden dat mensen na heup- of knievervangende operaties
profylaxe met anticoagulantia krijgen. Veel belangstelling is uitgegaan naar de
ontdekking van erfelijke factoren, zoals factor V Leiden en de protrombine
(20210A) mutatie. Daarnaast zijn er nog een aantal andere niet-erfelijke risico-
factoren, variërend van leefstijl tot comorbiditeit. Een belangrijke risicofactor is
het eenmaal hebben doorgemaakt van een VTE.35 In de eerste drie maanden na
een VTE is het risico sterk verhoogd op een nieuwe VTE, met een (absoluut)
risico dat hoger is dan 10%. Na drie maanden zakt het risico naar 2-10%.31
Daarom dient bij een VTE de behandeling na de acute fase enige tijd te worden
voortgezet.
     Het risico op trombose onder de algemene bevolking is onderzocht in een
grote prospectieve longitudinale studie in de VS. In deze LITE studie was de
incidentie van een eerste VTE 1,92 per 1.000 persoon-jaren, met een hogere inci-
dentie bij mannen en stijgend met de leeftijd. Dat is waarschijnlijk een onder-
schatting van de werkelijke incidentie omdat VTE onontdekt kan blijven.36
Daarnaast heeft de Leiden Thrombophilia Study (LETS en de vervolgstudie
MEGA) veel epidemiologische kennis opgeleverd.37,38
     Bij veneuze trombose of een longembolie wordt een behandeling gestart met
anticoagulantia. Omdat het enige tijd duurt voordat de VKA’s ‘werken’ wordt
begonnen met het geven van heparine, dat meteen werkt. Heparine, of bij voor-
keur subcutaan toegediende laagmoleculairgewichtheparine (LMWH), wordt
gedurende ten minste vijf dagen gegeven tot de INR stabiel is en gedurende twee
dagen boven de 2,0.31 De behandeling met VKA’s wordt voortgezet gedurende
een periode die afhankelijk is van het geschatte risico op een nieuwe trombose of
embolieën, en kan variëren van 3 maanden tot onbepaalde tijd. Hoe lang de
behandeling c.q. secundaire preventie met VKA’s moet worden voortgezet na
een VTE is echter nog steeds onderwerp van discussie. Uit een recente meta-ana-
lyse werd geconcludeerd dat 3 maanden behandeling afdoende was, mits er geen
indicatie is om de behandeling onbeperkt voort te zetten.39 Het risico op sterfte
blijft echter nog verhoogd tot minstens 8 jaar na de eerste VTE.40 Beslissingen
over voortzetten of stoppen van de behandeling vragen om een lastige afweging
tussen twee kwaden: recidief trombose of bloedingen. In Noord-Amerika is men
sterk geneigd patiënten levenslang te behandelen met antistolling na een spon-
taan opgetreden eerste VTE.41 In Europa, en zeker ook in Nederland, is men veel
terughoudender en relatief meer beducht voor de gevaren van de behandeling.
De huidige en de nieuwe generatie antistollingsmiddelen                              35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>2.4.4 Mogelijke toekomstige indicaties
      Verschillende klinische onderzoeken zijn gestart waarin de NOAC’s getest wor-
      den voor andere indicaties waarin een verhoogde neiging tot bloedstolling een
      belangrijke rol speelt. Wat betreft mogelijke patiëntenaantallen is de belangrijk-
      ste daarvan het acute coronaire syndroom (hartinfarct en instabiele angina pecto-
      ris). Het is niet uitgesloten dat binnenkort voor een of meerdere van de middelen
      registratie zal worden verkregen voor deze indicatie.
           Er zijn echter ook indicaties waarvoor VKA’s, in ieder geval voorlopig, de
      voorkeur blijven houden. In het bijzonder geldt dat voor mensen die een kunst-
      klep in het hart hebben. Bovendien is uit de klinische onderzoeken gebleken dat
      een deel van de patiënten om een of andere reden stopt met de NOAC’s. Ten
      slotte zijn er contra-indicaties voor NOAC’s, zoals ernstig nierfalen. Een groep
      mensen zal dus aangewezen blijven op VKA’s, en zal monitoring van de antistol-
      ling nodig hebben.
2.5   De antistollingsbehandeling in andere landen
      Voor de controle en aanpassing van de dosering van de antistolling met VKA’s is
      gespecialiseerde kennis nodig alsmede laboratoriumfaciliteiten voor het meten
      van de INR. Er zijn verschillende manieren waarop de controle van de antistol-
      lingsbehandeling kan worden georganiseerd. Internationaal komen in de praktijk
      de volgende vormen voor. Ten eerste kan de behandelend arts zelf de verant-
      woordelijkheid nemen, met hulp van een laboratorium. Dat kan in eerste lijn
      gebeuren (huisarts, general practitioner of family physician), met een huisartsen-
      laboratorium, of door een medisch specialist met een ziekenhuislaboratorium.
      Het laboratorium meet de INR en de behandelend arts geeft doseringsadvies en
      instrueert de patiënt. Ten tweede kan de behandelend arts de patiënt verwijzen
      naar een gespecialiseerde dienst. Dat kan een polikliniek bij een ziekenhuis zijn
      (outpatient clinic), of een post buiten het ziekenhuis, zoals een trombosedienst
      (anti-coagulation clinic). De controle van de antistolling, het geven van dose-
      ringsadviezen en ander advies wordt dan helemaal overgenomen door de dienst.
      Wie bij een dergelijke dienst verantwoordelijk is voor de doseringsadviezen ver-
      schilt: een internist, een apotheker, of een gespecialiseerde verpleegkundige. Ten
      slotte kan sinds enige tijd de patiënt zelf de antistolling controleren en de dosis
      bepalen; meestal gebeurt dit met hulp van een ondersteunende dienst zoals de
      trombosedienst in Nederland.
36    Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>     In de meeste landen bestaat een gemengd systeem, waarin een combinatie
van deze vormen voorkomt. In de VS en in Groot-Brittannië, bijvoorbeeld, wor-
den veel patiënten in de eerste lijn behandeld (community based management),
terwijl er daarnaast ook trombosediensten zijn, en controle van de antistolling in
een ziekenhuis.42-44 Alleen in Nederland en Italië is ervoor gekozen een landelijk
dekkend systeem van trombosediensten op te zetten. Dat is gedaan vanuit de
wens en de gedachte dat een gespecialiseerde dienstverlening tot de beste resul-
taten leidt en dat die voor iedereen beschikbaar zijn. Of het ook daadwerkelijk zo
is dat de controle van de antistolling in Nederland gemiddeld beter is dan in
andere landen is nooit direct onderzocht. Er is wel observationeel (niet gerando-
miseerd) onderzoek gedaan naar het effect van de wijze waarop de antistollings-
controle is georganiseerd en de uitkomsten, met name de TTR. Bij evaluatie van
de rol van de organisatievorm van de antistollingscontrole moet altijd rekening
gehouden worden met het feit dat de TTR ook afhangt van een aantal patiëntge-
bonden kenmerken.3 Dezelfde kwaliteit van controle kan dus tot andere resulta-
ten leiden bij verschillende patiëntengroepen.
     Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat mensen met toegang tot een
gespecialiseerde dienst minder vaak onderbehandeld worden, en dat de TTR
beter is.44-46 De TTR in gespecialiseerde diensten lijkt in retrospectieve studies
beter dan wanneer de controle door huisartsen wordt gedaan.3,47 Een systemati-
sche review stelde vast dat een gespecialiseerde dienst (anti-coagulation clinic)
betere resultaten haalt dan de polikliniek van een ziekenhuis (clinic-based
testing).46 Twee relatief kortdurende prospectieve gerandomizeerde studies
vonden echter geen verschil in uitkomsten tussen gespecialiseerde diensten en
controle geleid door de behandelend arts.47,48 Ook met zelftesten worden goede
resultaten behaald.49,50 Zelftesten is echter slechts weggelegd voor een groep
gemotiveerde en relatief gezonde mensen.
     Het is te verwachten dat verschillende organisatievormen van de antistol-
lingscontrole ook samenhangen met verschillen in kosten. Zo bestaat er in Groot-
Brittannië, dat verder een gezondheidszorgsysteem heeft dat redelijk vergelijk-
baar is met Nederland, grote variatie in de kosten van de controle van de antistol-
lingsbehandeling.51,52 Een studie van het Engels NICE instituut schatte de
jaarlijkse kosten per patiënt van de antistollingscontrole uitgevoerd in de eerste
lijn op gemiddeld £322 (€383) en in de tweede lijn op £565 (€672).53 In gezond-
heidseconomische analyses lopen schattingen van de jaarlijkse kosten uiteen van
$545 (€420) in Amerika,54 Can$405 (€308) in Canada,55 en in Groot-Brittannië
rond de £200 (€238),56 respectievelijk £415 (€494) in een andere studie.57
De huidige en de nieuwe generatie antistollingsmiddelen                             37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>   De ontwikkeling en introductie van de INR in de jaren 70 en 80 van de vorige
   eeuw kwam voort uit een gevoelde noodzaak tot internationale samenwerking en
   standaardisatie.58 Het belang van een gestandaardiseerde test voor de behande-
   ling van de patiënt en voor de uitwisseling van wetenschappelijke gegevens is
   evident. Toch blijken er tussen landen onderling en binnen landen niet alleen ver-
   schillen in de organisatie van de antistollingsbehandeling te bestaan, maar ook in
   de manier waarop de controle van de antistolling wordt uitgevoerd.59
   Van bijzonder belang voor de interpretatie van de klinische studies van de
   NOAC’s zijn de resultaten met antistolling met VKA’s die behaald worden in de
   omstandigheden waaronder zulke studies worden uitgevoerd. Die fase 3-
   gerandomiseerde klinische studies worden volgens een strak protocol opgezet en
   uitgevoerd. Verwacht mag worden dat de kwaliteit van de behandeling, zoals
   geëvalueerd volgens de TTR, beter zal zijn dan wat in de dagelijkse praktijk
   wordt gezien. Deze verwachting wordt bevestigd door een meta-analyse waaruit
   bleek dat de TTR’s in klinische studies vergelijkbaar waren met die welke
   behaald worden in gespecialiseerde centra (anti-coagulation clinics).46 Er is ech-
   ter ook gebleken dat er binnen klinische studies een groot verschil kan zijn in de
   TTR tussen deelnemende centra en landen. Een analyse van de INR gegevens
   van een studie waarin een VKA werd vergeleken met clopidogrel plus aspirine
   bij boezemfibrilleren liet bijvoorbeeld zien dat de TTR per centrum varieerde
   van minder dan 50% tot meer dan 75%.60 Verder werd uit de gegevens afgeleid
   dat de TTR minimaal tussen de 58% en 65% moest zijn voordat de VKA-behan-
   deling betere resultaten liet zien dan de vergelijkende behandeling met clopido-
   grel en aspirine. Dit laat ook zien dat de meerwaarde van een nieuwe
   behandeling zoals die met een NOAC ten opzichte van een VKA afhangt van de
   kwaliteit van de controle van de antistollingsbehandeling.
        Die grote variatie tussen centra en landen in kwaliteit van de antistollingsbe-
   handeling werd ook gezien in de klinische studies met de NOAC’s. Zo bleek in
   de RE-LY-trial, waar nader op in wordt gegaan in sectie 3.3.1, de TTR te variëren
   van 44% in Taiwan tot 77% in Zweden. Deze getallen zijn echter niet per defini-
   tie representatief voor de controle van de antistolling in de verschillende landen.
   Voor deelname aan klinische onderzoeken worden centra immers geselecteerd.
   Bovendien wordt strenge kwaliteitscontrole uitgeoefend. De verschillen tussen
   landen die gezien worden in klinische studies zijn dus niet zonder meer represen-
   tatief voor de klinische praktijk in die landen.
   Samenvattend kan het volgende geconcludeerd worden. Ten eerste zijn er ver-
   schillende organisatievormen waarin de controle van de antistollingsbehandeling
38 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>kan plaatsvinden. Landen, en regio’s binnen landen, verschillen in de verhoudin-
gen waarin deze vormen voorkomen en in de kosten van de controle van de anti-
stollingsbehandeling. Uit een aantal studies blijkt dat een in antistollingscontrole
gespecialiseerde dienst tot de beste resultaten leidt. Ten tweede is de kwaliteit
van de controle van de antistolling zoals gemeten met de TTR een belangrijke
factor die bepaalt wat de meerwaarde is van een alternatief voor de VKA-behan-
deling. In klinische studies is gebleken dat er een groot verschil in kwaliteit van
de VKA-behandeling was. De situatie van een gerandomiseerd klinisch onder-
zoek is echter niet representatief voor de kwaliteit van behandeling in een land of
regio.
De huidige en de nieuwe generatie antistollingsmiddelen                              39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>40 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          De klinische studies naar de NOAC’s
          Dit hoofdstuk beschrijft de klinische ervaring met de NOAC’s. Het gaat om de
          klinische onderzoeken die uitgevoerd werden om toestemming te krijgen het
          nieuwe geneesmiddel op de markt te brengen: de fase 3-gerandomiseerde klini-
          sche studies. De commissie gaat om te beginnen kort in op de opzet van de stu-
          dies en beschrijft vervolgens de klinische ervaringen bij de indicatie
          boezemfibrilleren en de indicatie VTE. Bijlage C bevat een uitvoerig overzicht
          van de studies.
3.1       Registraties
          Registratie voor een nieuw geneesmiddel wordt verkregen na goedkeuring door
          de bevoegde colleges. In Amerika is dat de FDA (Food and Drug Administra-
          tion) en in Europa de EMA (European Medicines Agency). Registratie betreft
          meestal een duidelijk omschreven indicatie waarvoor het middel mag worden
          voorgeschreven. Na registratie kan een middel in aanmerking komen voor ver-
          goeding. In Nederland besluit de minister na een daartoe ingediend verzoek over
          opname van een middel in het GVS (wat impliceert dat het middel vergoed
          wordt), en op welke wijze het vergoed wordt. De minister besluit daarover op
          basis van advies van de CFH van het CVZ. Een overzicht van de huidige regis-
          tratiestatus en de vergoedingstatus in Nederland van de verschillende middelen is
          gegeven in tabel 1.
          De klinische studies naar de NOAC’s                                               41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>Tabel 1 Overzicht registraties en vergoedingsstatus
Middel (Producent)              FDA (USA)                        EMA (EU)                        CFH (NL)
Dabigatran                      Preventie beroerte en systemi- Indicatie Preventie VTE na        Opgenomen in Geneesmidde-
(Boehringer Ingelheim)          sche embolie bij boezemfibril- heup of knie operatie 63          len vergoedingsysteem (GVS)
                                leren (sinds oktober 2010) 61,62                                 op Bijlage 2 voor indicatie Pre-
                                                                 Indicatie boezemfibrilleren 64  ventie VTE na heup of knie
                                                                                                 operatie 65,66 a
Rivaroxaban                     Preventie VTE na heup- of        Indicatie preventie VTE na      Opgenomen in GVS op Bijlage
(Bayer)                         knievervangende operaties (juli heup of knie operatie (septem- 2 voor indicatie heup of knie
                                2011) 67                         ber 2008) 69                    operatie (februari 2009) 72 a
                                Indicatie boezemfibrilleren      Indicatie boezemfibrilleren
                                (november 2011) 68               (december 2011) 64,69,70
                                                                 Behandeling DVT en preventie
                                                                 recidief VTE en PE
                                                                 (december 2011) 64,69,71
Apixaban                        b                                Indicatie heup of knie operatie Opgenomen op Bijlage 2 voor
(Pfizer/Bristol-Myers Squibb)                                    (mei 2011) 73,74                indicatie Preventie VTE na
                                                                                                 heup of knie operatie
                                                                                                 (oktober 2011) 75
Edoxaban                        Nog geen                         Nog geen c
(Daiichi-Sankyo)
a Aanvankelijk op lijst 1B geplaatst, maar vanwege risico op ‘off-label’ gebruik verplaatst naar lijst 2.
b Heeft bij FDA de status gekregen van “priority review” voor de indicatie boezemfibrilleren. Oordeel wordt verwacht in
     voorjaar 2012.
c Alleen nog registratie in Japan voor indicatie knie en heup.
3.2           De opzet van de klinische onderzoeken
              In het algemeen worden de fase 3-klinische onderzoeken op een gestandaardi-
              seerde wijze gepland, opgezet en uitgevoerd. In het geval van de NOAC’s zijn er
              echter enkele aspecten die aandacht verdienen.
              Als eerste hebben dabigatran en rivaroxaban registratie verkregen voor de indi-
              catie preventie van beroerte en embolie bij boezemfibrilleren. In beide gevallen
              was dat op grond van één groot, internationaal, gerandomiseerd onderzoek.
              Meestal verlangen de registratieautoriteiten twee grote onderzoeken per indica-
              tie, maar de internationale registratieautoriteiten hanteren criteria volgens welke,
              onder voorwaarden, één grote studie ook kan volstaan. Verder waren de studie
              van dabigatran bij boezemfibrilleren en die van rivaroxaban bij de acute behan-
              deling van VTE niet ‘dubbelblind’ opgezet. Een blind onderzoek was moeilijk
              uit te voeren, omdat de controlegroep immers met VKA’s werd behandeld en dus
              regelmatig gecontroleerd moest worden. Er is wel een oplossing voor dit pro-
              bleem gevonden, door het uitvoeren van ‘schijn’ INR controle’s, en een aantal
42            Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>      studies was wel dubbelblind. Verder zijn de studies dus uitgevoerd met een con-
      trolegroep die een ‘actieve’ behandeling kreeg. De mensen in de controlegroep
      kregen de behandeling die op dat moment als de beste optie werd gezien. In het
      geval van boezemfibrilleren is, bij matig tot sterk verhoogd risico op beroerte,
      behandeling met VKA’s de standaardbehandeling. Vanwege de vergelijking met
      actieve behandeling, en de verwachting dat de werkzaamheid van het nieuwe
      middel niet groter zou zijn maar dat er wellicht gezondheidswinst behaald zou
      worden door grotere veiligheid en groter gebruikersgemak, was ook de statisti-
      sche analyse gericht op aantonen van gelijkwaardigheid. Er hoefde dus niet aan-
      getoond te worden dat het nieuwe middel beter was. Volgens deze studieopzet
      (non-inferiority design) mogen de uitkomsten van de vergelijking ongunstiger
      zijn bij het nieuwe middel, maar niet meer dan een van tevoren aangegeven grens
      (de ‘non-inferiority margin van het 95% betrouwbaarheidsinterval’).76-78
3.3   Boezemfibrilleren
      Deze paragraaf geeft een overzicht van de toe nu toe gepubliceerde studies voor
      de indicatie boezemfibrilleren. Alle onderzoeken hadden betrekking op patiënten
      met niet-valvulair boezemfibrilleren met een verhoogd risico (CHADS2 score
      van minimaal 1). Alleen de belangrijkste uitkomsten worden genoemd. Een uit-
      gebreider overzicht van de resultaten is te vinden in bijlage C.
3.3.1 Dabigatran: RE-LY
      De studie waarmee dabigatran in Europa registratie heeft gekregen is de zoge-
      noemde RE-LY studie. In totaal 18.113 patiënten in 44 landen werden in de stu-
      die opgenomen waarbij het lot bepaalde of iemand dabigatran in een dosis van
      2 x 150 mg per dag, dabigatran in een dosis van 2 x 110 mg per dag, of warfarine
      kreeg.79 De drie groepen werden twee jaar gevolgd (mediaan) en na die periode
      werden de uitkomsten vergeleken. Er waren twee soorten uitkomsten van te
      voren gedefinieerd om als maatstaf voor de vergelijking te dienen, waarvan het
      doel was aan te tonen dat dabigatran noninferieur is aan VKA’s. Als criterium
      voor de werkzaamheid gold hoeveel mensen een beroerte of een embolie kregen;
      als criterium voor de veiligheid hoeveel mensen een ernstige bloeding kregen
      (voor een overzicht van de uitkomsten, zie tabel 7 in bijlage C). Uit de statisti-
      sche analyse van de uitkomsten concludeerden de auteurs van het artikel waarin
      de resultaten werden gepubliceerd dat dabigatran 2 x 150 mg in werkzaamheid
      superieur was, met een relatief risico van 0,66 (betrouwbaarheidsinterval (BI):
      0,53-0,82); wat betreft veiligheid was er geen significant verschil: 0,93 (0,81-
      De klinische studies naar de NOAC’s                                                43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>   1,07).79 Ook overleden er minder mensen, maar dat verschil was niet statistisch
   significant. Verder was van belang dat het aantal hersenbloedingen bij de dabiga-
   tran-gebruikers ruim de helft minder was (0,30% per jaar versus 0,74% per jaar;
   relatief risico 0,40 (0,27-0,60)) dan bij de VKA-gebruikers. Daar staat tegenover
   dat meer gastro-intestinale bloedingen werden gezien (1,51% per jaar versus
   1,02% per jaar, relatief risico 1,50 (1,19-1,89)). Ook vonden er significant meer
   hartinfarcten plaats onder de dabigatran gebruikers (0,74% per jaar versus 0,53%
   per jaar; p=0,049). In een latere update van de follow-up bleek dit net niet meer
   statistisch significant te zijn.80 Bovendien was er geen verschil als alle cardiac
   events (inclusief instabiele angina pectoris, interventies als PCI, en plotse hart-
   dood) werden meegewogen.86 Een recente meta-analyse door Uchino et al. con-
   cludeerde echter dat er duidelijk aanwijzingen zijn voor een hogere incidentie
   van hartinfarcten bij dabigatrangebruikers dan bij VKA-gebruikers.81 Dit kan er
   dus op wijzen dat dabigatran minder bescherming biedt tegen een myocardin-
   farct dan VKA’s, waarvan deze bescherming bekend is.82
        De resultaten voor de lagere dosis (2 x daags 110 mg) lagen tussen die van de
   hogere dosering en VKA’s en leidden tot de conclusie dat dabigatran in deze
   dosis noninferieur was aan VKA’s. De FDA heeft besloten alleen de 150 mg
   dosering te registreren omdat analyses van de RE-LY-studie geen subgroep iden-
   tificeerden die baat zou hebben bij de lagere dosering ten opzichte van de hogere.
   Daarnaast beval de FDA het op de markt brengen aan van tabletten van 75 mg,
   voor dosering van tweemaal daags 75 mg aan mensen met ernstige nierfunctie-
   stoornissen, een groep die uitgesloten was van deelname aan de studie.83
        Naast deze hoofdpublicatie is er ook een nadere analyse van dezelfde gege-
   vens gepubliceerd door Wallentin en collega’s.84 Een centrale vraag daarbij was
   of er verschil was in de resultaten als gekeken werd naar de kwaliteit van zorg,
   afgemeten aan de TTR. De gemiddelde TTR per patiënt was 64,4%. De uitkom-
   sten hingen samen met TTR kwartiel: meer beroertes en embolieën, al naar
   gelang de TTR lager was, maar wat betreft bloedingen was er niet een duidelijk
   verband. Echter, omdat de TTR niet alleen afhangt van de kwaliteit van zorg
   maar ook van een aantal kenmerken van de patiënt, die op hun beurt ook weer
   het effect van dabigatran beïnvloeden, kan er op basis van individuele TTR-
   waardes (iTTR) geen valide vergelijking gemaakt worden. Wallentin en collega’s
   berekenden daarom gemiddelde TTRs per deelnemend centrum (cTTRs), de
   basis voor de randomisatieprocedure. Als ervan wordt uitgegaan dat per centrum
   patiëntengroepen niet erg veel van elkaar verschillen in verdeling wat betreft
   patiëntkenmerken zou de cTTR een goede maat van kwaliteit van zorg zijn. Er
   bleek een groot verschil te zijn in de gemiddelde TTR’s per centrum en per land,
   variërend van 44% in Taiwan tot 77% in Zweden. Uit de analyse bleek dat de
44 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>      werkzaamheid verschilde naar gelang de cTTR. Oplopend per kwartiel van
      ‘slechter’ naar ‘beter’, waren de hazard ratio’s voor het primaire eindpunt
      (beroerte of systemische embolus): 0,57 (0,37-0,88), 0,50 (0,33-0,77), 0,69
      (0,44-1,09), 0,95 (0,61-1,48). Bij de beste helft van de centra was dus geen
      sprake meer van superioriteit. De auteurs concludeerden dat de kwaliteit van
      zorg invloed heeft op de mate waarin de NOAC’s voordelen bieden: ‘these
      results show that local standards of care affect the benefits of use of new treat-
      ment alternatives’.
          Een subgroep die bijzondere aandacht verdient betreft de patiënten die een
      eerdere beroerte of een TIA hebben gehad, wat het geval is bij ongeveer 30% van
      alle beroertes.85 Niet alleen is het risico op een (nieuwe) beroerte groter bij deze
      patiënten, zoals tot uiting komt in de CHADS2 score, maar ook hebben ze een
      verhoogd risico op intracraniële bloedingen en zijn de beroertes over het alge-
      meen ernstiger dan eerdere beroertes. Bovendien is bij een deel van deze patiën-
      ten VKA-gebruik moeilijk vanwege de schade ten gevolge van de beroerte. Een
      aparte analyse bij de groep patiënten in de RE-LY-studie met een eerdere
      beroerte of TIA (3.623 van de 18.113 deelnemers) liet resultaten zien die verge-
      lijkbaar waren met de resultaten bij mensen zonder een eerdere beroerte of
      TIA.86 Patiënten met een TIA of beroerte in de twee voorafgaande weken waren
      echter uitgesloten van deelname, zodat de studie slechts beperkt inzicht biedt in
      de effectiviteit in de acute fase na een beroerte (gedefinieerd als de eerste 90
      dagen na een beroerte85).
          De American College of Chest Physicians 2012 richtlijn beveelt dabigatran
      aan boven VKA’s, met een recommendatieniveau 2B.27 Dit betekent een ‘zwakke
      aanbeveling’ (weak recommendation) met bewijs van matige kwaliteit (mode-
      rate-quality evidence).
3.3.2 Rivaroxaban: ROCKET-AF
      De ROCKET-AF was een dubbelblinde studie onder 14.264 patiënten in 45 lan-
      den, waarbij de patiënten die rivaroxaban kregen (20 mg per dag) ook ‘gemonito-
      red’ werden met schijncontroles. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was
      hetzelfde als in de RE-LY studie. De ‘non-inferioriteitsconditie’ werd ruim
      gehaald. Superioriteit werd echter niet aangetoond: de hazard ratio bij de men-
      sen die rivaroxaban kregen, berekend op basis van ‘intention-to-treat’, was 0,88
      (0,74-1,03). Wat betreft de veiligheid was er geen verschil in het optreden van
      bloedingen (ernstige bloedingen of klinische relevante kleinere bloedingen): de
      hazard ratio was 1,03 (0,96-1,11). Ook bij rivaroxaban werden echter significant
      De klinische studies naar de NOAC’s                                                  45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>      minder intracraniële bloedingen gezien (0,5% versus 0,7%; hazard ratio 0,67
      (0,47-0,93), p=0,02).
          De gemiddelde TTR in de ROCKET-AF was met 55% aanzienlijk lager dan
      de 64,4%, in de RE-LY-studie.87
          Met de gegevens van deze studie is eveneens een aparte analyse gedaan voor
      de patiënten die al een beroerte of TIA hadden doorgemaakt.85,88 In overeenstem-
      ming met de gemiddeld veel hogere CHADS2 score onder de deelnemers van
      deze studie vergeleken met de RE-LY studie (en de ARISTOTLE studie, hieron-
      der besproken), was de groep met een doorgemaakte beroerte of TIA veel groter
      dan die in de RE-LY-trial. Ook in dit geval waren de resultaten vergelijkbaar met
      die bij patiënten zonder eerdere beroerte of TIA.
3.3.3 Apixaban: ARISTOTLE
      Ook apixaban is in een dubbelblind fase 3-klinisch onderzoek, de ARISTOTLE-
      studie, vergeleken met VKA’s, in een dosis van 5 mg twee keer per dag.89 Er
      werden 18.201 patiënten geïncludeerd die 1,8 jaar (mediaan) gevolgd werden.
      Het primaire werkzaamheidseindpunt van beroerte (ischemisch of hemorrha-
      gisch) of systemische embolie, trad significant minder op in de groep mensen die
      behandeld werden met apixaban dan in de met VKA’s behandelde groep, met een
      hazard ratio van 0,79 (0,66-0,95). Ook het veiligheidseindpunt van ernstige
      bloedingen (major bleeding) trad significant minder op in de met apixaban
      behandelde groep, met een hazard ratio van 0,69 (0,60-0,80). Ten slotte werd
      ook een significant lagere sterfte gezien met een hazard ratio van 0,89 (0,80-
      0,99).
          In de publicatie van de resultaten van de studie werd ook een subgroepenana-
      lyse gepresenteerd waarin onder andere is onderzocht of er verschil in effecten
      was bij mensen zonder of met een voorgeschiedenis van een eerdere beroerte of
      TIA. De statitische test daarvoor was negatief (geen verschil). In een andere kli-
      nische studie, de AVERROES-trial, zijn werkzaamheid en veiligheid van apixa-
      ban ook onderzocht bij patiënten met een eerdere beroerte of TIA.79,85 Daarbij
      ging het om mensen die ongeschikt werden geacht voor behandeling met VKA’s,
      wat een andere (maar daarom nog niet minder belangrijke) indicatie is dan die
      waarvoor dabigatran en rivaroxaban registratie hebben verkregen.
3.3.4 Edoxaban: ENGAGE AF-TIMI 48
      Werkzaamheid en veiligheid van edoxaban worden onderzocht in de ENGAGE
      AF-TIMI 48 studie.90 Daar zijn nog geen resultaten van gepubliceerd.
46    Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>3.3.5 Overzicht
      Tabel 2 geeft een beknopt overzicht van de resultaten van de klinische studies.
      Een uitgebreider overzicht is in tabel 7 van bijlage C te vinden.
      Tabel 2 Werkzaamheid en veiligheid ten opzichte van VKA’s bij boezemfibrilleren.
      Middel                Studie                    Werkzaamheid a           Veiligheid a
      dabigatran b          RE-LY                     0,66 (0,53-0,82)         0,93 (0,81-1,07)
      rivaroxaban           ROCKET-AF                 0,88 (0,74-1,03)         1,03 (0,96-1,11)
      apixaban              ARISTOTLE                 0,79 (0,66-0,95)         0,69 (0,60-0,80)
      edoxaban              ENGAGE AF-TIMI 48         -                        -
      a Werkzaamheid en veiligheid zijn weergegeven als relatieve risico’s (hazard ratio’s, met 95%
           betrouwbaarheidsintervallen) van het nieuwe middel versus VKA’s voor de primaire eindpunten
           van de klinische studies.
      b Voor dabigatran zijn alleen de resultaten weergegeven voor de dosering van 150 mg 2 keer per
           dag.
3.4   Veneuze trombose en longembolie
      In deze paragraaf worden alleen de studies samengevat waarvan de resultaten
      gepubliceerd zijn. De studies waarvan de resultaten tot op heden uitsluitend
      gepresenteerd zijn op congressen worden genoemd maar verder niet besproken.
      Een onderscheid wordt gemaakt tussen de ‘acute’ behandeling van VTE, de eer-
      ste maanden, en een voortgezette behandeling na die periode. De meeste klini-
      sche studies bestaan uit een deel dat de acute behandeling evalueert en een
      vervolgstudie die de voortgezette behandeling betreft. De studies die betrekking
      hadden op de acute behandeling werden opgezet volgens een non-inferiority
      design in vergelijking met VKA; de studies naar voortgezette behandeling waren
      opgezet als superioriteit studies ten opzichte van placebo, of noninferioriteitsstu-
      die ten opzichte van VKA.
3.4.1 Dabigatran: RE-COVER, RE-COVER2, RE-MEDY en RE-SONATE
      De waarde van dabigatran voor de acute behandeling van VTE ten opzichte van
      VKA’s is onderzocht in de RE-COVER studie.91 In de dubbelblinde studie onder
      2.539 patiënten met acute VTE werden de patiënten gedurende zes maanden
      behandeld met 2 keer daags 150 mg dabigatran, na eerste vijf tot tien dagen
      behandeld te zijn met enoxaparine. Het primaire eindpunt wat betreft werkzaam-
      heid was optreden van VTE of daarmee samenhangende sterfte. Dit deed zich
      voor bij 2,4% van de patiënten die met dabigatran werden behandeld, versus
      De klinische studies naar de NOAC’s                                                              47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>   2,1% in de controlegroep, een hazard ratio van 1,10 (0,65-1,84), waarmee dabi-
   gatran noninferieur werd bevonden. Het primaire eindpunt voor veiligheid, ern-
   stige bloedingen (major bleeding), deed zich voor bij 1,6% van de dabigatran-
   gebruikers, versus 1,9% in de controlegroep, een hazard ratio van 0,82 (0,4-
   1,48). Er was geen significant verschil in sterfte.
       Hoewel met deze studie werd aangetoond dat dabigatran voor deze indicatie
   noninferieur was aan VKA’s, is op verzoek van de FDA een tweede studie
   gestart.92 Reden hiervoor was dat het door het lage aantal geobserveerde events
   niet goed mogelijk was subgroep analyses uit te voeren. Bovendien is het niet
   onwaarschijnlijk dat de FDA vraagtekens zette bij de hoge bovengrenzen van de
   betrouwbaarheidsintervallen (1,84, respectievelijk 1,48), waarbij de kans op een
   mogelijk slechter resultaat te groot werd geacht. De RE-COVER 2-studie was
   identiek van opzet. De resultaten zijn onlangs gepresenteerd op het jaarlijkse
   congres van de American Society of Hematology in december 2011.93 Het werk-
   zaamheidseindpunt deed zich voor bij 2,4% in de dabigatran-groep, versus 2,2%
   in de controlegroep, een wederom noninferieure hazard ratio van 1,08 (0,64-
   1,80); de hazard ratio voor het veiligheidseindpunt was 0,69 (0,36-1,32). Er is
   echter nog geen publicatie.
   De werkzaamheid en veiligheid van dabigatran bij voortgezette behandeling zijn
   onderzocht in de RE-SONATE- en de RE-MEDY-studie. In de RE-SONATE-
   studie werden bijna 1.500 patiënten na zes tot achttien maanden ‘gewone behan-
   deling’ gerandomiseerd naar zes maanden vervolgbehandeling met placebo of
   dabigatran (2 x 150 mg). In de RE-MEDY-studie werden bijna 3.000 patiënten
   na drie tot twaalf maanden ‘gewone’ behandeling, gerandomiseerd naar zes tot
   zesendertig maanden vervolgbehandeling met dabigatran (2 x 150 mg) of VKA’s.
   Voorlopige resultaten van deze studies zijn onlangs gepresenteerd (eind juli
   2011) in Kyoto op het tweejaarlijkse congres van de International Society on
   Thrombosis and Haemostasis. Uit de vergelijking met placebo (RE-SONATE)
   kwam een sterk werkzaamheidseffect van behandeling naar voren: het primaire
   eindpunt van een recidief VTE deed zich voor bij 0,4% in de dabigatran arm,
   versus 5,6% in de controlegroep, wat overeenkwam met een hazard ratio van
   0,08 (0,02-0,25), ofwel een risicoreductie van 92%. Het risico op ernstige bloe-
   dingen was groter (0.39% versus 0%; betrouwbaarheidsinterval hazard ratio:
   0,04-1,05).94 De vergelijking met warfarine in de RE-MEDY-studie resulteerde
   in het optreden van het primaire eindpunt van een recifief VTE bij 1,8% in de
   dabigatran groep versus 1,3% in de warfarine groep, wat overeenkwam met een
   hazard ratio van 1,44 (0,78-2,64), die binnen de statistische grenzen voor nonin-
   ferioriteit viel. Ernstige bloedingen deden zich voor bij 0,9% van de mensen die
48 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>      dabigatran gebruikten, versus 1,8% bij de warfarine gebruikers, een hazard ratio
      van 0,52 (0,27-1,01). Er werden statistisch significant meer hartinfarcten gezien
      in de met dabigatran behandelde groep.95 Ook voor deze twee studies geldt dat er
      nog geen officiële publicatie is verschenen.
3.4.2 Rivaroxaban: EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE en EINSTEIN Extension
      Ook met rivaroxaban zijn fase 3-klinische studies gedaan naar de werkzaamheid
      en veiligheid zowel bij acute als bij voortgezette behandeling. De EINSTEIN-
      DVT-trial was een niet geblindeerde (open label) studie waarbij 3.449 patiënten
      met acute DVT (geen symptomatische longembolie) gerandomiseerd werden
      naar rivaroxaban (15 mg 2 dd voor 3 weken, gevolgd door 20 mg 1 dd) of VKA’s
      (met subcutane enoxaparine gedurende de eerste dagen), voor drie maanden, zes
      maanden, of twaalf maanden.96 Bijzonder aan de studie was dat de mensen die
      met rivaroxaban behandeld werden in de beginfase niet met enoxaparine werden
      behandeld, zoals in de dabigatran-studies. Het primaire eindpunt voor werk-
      zaamheid, recidief VTE, deed zich voor bij 2,1% in de rivaroxaban-groep versus
      3,0% in de controlegroep. De hazard ratio van 0,68 (0,44-1,04) kwalificeerde
      duidelijk als noninferieur. Het primaire eindpunt voor veiligheid was het optre-
      den van een ernstige bloeding of een klinisch relevant geachte kleine(re) bloe-
      ding. Dit eindpunt werd even vaak gezien in beide groepen (8,1%),
      overeenkomend met een hazard ratio van 0,97 (0,76-1,22).
          De EINSTEIN-PE trial was vrijwel identiek opgezet als de EINSTEIN-DVT,
      met als verschil dat het criterium voor deelname een longembolie (met sympto-
      men) was in plaats van een DVT. Er waren 4.832 deelnemers, waarvan 2.419
      rivaroxaban kregen (ook weer zonder tijdelijke enoxaparine), en 1.413 VKA’s,
      de eerste dagen in combinatie met enoxaparine. Het primaire werkzaam-
      heidseindpunt van ‘eerste recidief VTE’ trad op bij 2,1% in de rivaroxaban-groep
      versus 1,8% in de controlegroep, een hazard ratio van 1,12 (0,75-1,68). Het pri-
      maire veiligheidseindpunt van het optreden van een ernstige of klinisch relevante
      bloeding deed zich voor bij 10,3% van de rivaroxaban-gebruikers versus 11,4%
      in de controlegroep, een hazard ratio van 0,90 (0,76-1.07).
          De dubbelblind opgezette EINSTEIN-Extension studie includeerde 1.196
      patiënten, voor een deel participanten in de EINSTEIN-DVT studie, die zes tot
      twaalf maanden met rivaroxaban of VKA’s waren behandeld voor DVT. De pati-
      enten werden gerandomiseerd naar zesendertig maanden voortgezette behande-
      ling of placebo.96 De eindpunten voor werkzaamheid waren hetzelfde als in de
      EINSTEIN-DVT en EINSTEIN-PE studie, maar voor veiligheid was nu alleen
      het optreden van een ernstige bloeding primair eindpunt. Het werkzaam-
      De klinische studies naar de NOAC’s                                               49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>      heidseindpunt deed zich voor bij 1,3% in de rivaroxaban-groep versus 7,1% in de
      placebogroep, een hazard ratio van 0,18 (0,09-0,39) duidelijk ten voordele van
      rivaroxaban. Bij de rivaroxaban gebruikers traden meer bloedingen op (in totaal
      4 (0,7%) ten opzichte van 0 in de placebo groep).
           In de studie naar voortgezette behandeling waarin een vergelijking werd
      gemaakt met placebo was vooral ook een gecombineerd eindpunt interessant,
      gedefinieerd als ‘netto gezondheidswinst’ (net clinical benefit): het optreden van
      hetzij het primaire eindpunt van werkzaamheid, hetzij het primaire eindpunt van
      veiligheid. Immers, bij voortgezette behandeling is momenteel de belangrijkste
      vraag of de risico’s van behandeling opwegen tegen de risico’s van geen antistol-
      ling; in Amerika is men geneigd de antistolling langdurig voort te zetten, terwijl
      men in Europa terughoudender is. In de EINSTEIN-Extension studie was de
      hazard ratio voor het optreden van het ‘netto gezondheidswinst eindpunt’ 0,28
      (0,15-0,53). Met andere woorden: de behandeling bood in deze studie duidelijk
      voordelen.
3.4.3 Apixaban en edoxaban
      De studies voor apixaban en edoxaban zijn nog niet afgerond. Het gaat om de
      AMPLIFY en AMPLIFY-extension studies voor apixaban, en de Hokusai studie
      voor edoxaban.
3.4.4 Overzicht
      De resultaten voor de klinische studies naar de acute behandeling van VTE zijn
      samengevat in tabel 3 hieronder.
      Tabel 3 Werkzaamheid en veiligheid bij acute behandeling van VTE
      Middel                    Studie                 Werkzaamheid a         Veiligheid a
      dabigatran                RECOVER                1,10 (0,65-1,84)       0,82 (0,45-1,48)
                                RECOVER 2              -                      -
      rivaroxaban               EINSTEIN-DVT           0,68 (0,44-1,04)       0,97 (0,76-1,22)
                                EINSTEIN-PE            1,12 (0,75-1,68)       0,90 (0,76-1,07)
      apixaban                  AMPLIFY                -                      -
      edoxaban                  Hokusai                -                      -
      a Werkzaamheid en veiligheid zijn weergegeven als relatieve risico’s (hazard ratio’s, met 95%
           betrouwbaarheidsintervallen) van het nieuwe middel versus VKA’s voor de primaire eindpunten
           van de klinische studies.
50    Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>3.5 Conclusies over de werkzaamheid en veiligheid van de NOAC’s
    Ten aanzien van de indicatie boezemfibrilleren oordeelt de commissie dat dabi-
    gatran, in de dosering van 150 mg 2 dd, rivaroxaban en apixaban minstens even
    werkzaam en even veilig zijn als VKA’s in de context van de gepubliceerde stu-
    dies. Dabigatran is mogelijk zelfs werkzamer dan VKA-behandeling – een oor-
    deel hierover wordt echter bemoeilijkt door het verschil in kwaliteit van de
    VKA-monitoring en -dosering in de controle groep. Apixaban lijkt effectiever en
    veiliger dan VKA’s. Verder is belangrijk dat de NOAC’s tot minder intracraniële
    bloedingen leidden. Gastro-intestinale bloedingen komen echter vaker voor. Het
    risico op myocardinfart lijkt verhoogd bij dabigatran-gebruik ten opzichte van
    VKA-gebruik.
         Onduidelijkheid bestaat er nog over de werkzaamheid en veiligheid bij pati-
    enten met een recente beroerte of TIA. Enerzijds waren de aantallen patiënten bij
    wie dit het geval was relatief klein in de klinische studies; anderzijds was deze
    categorie gedeeltelijk van deelname uitgesloten en waren de relevante klinische
    gebeurtenissen (TIA/beroerte), en het tijdsverloop tussen event en start van de
    behandeling, voor deze onderzoeksvraag niet scherp genoeg gedefinieerd.
    Ten aanzien van de indicatie VTE oordeelt de commissie dat in de context van de
    gepubliceerde klinische studies in de acute behandeling van VTE dabigatran en
    rivaroxaban even werkzaam en even veilig zijn als VKA’s. Een belangrijk voor-
    deel van rivaroxaban, is dat niet initieel behandeld hoeft te worden met laagmo-
    leculairgewichtheparines (LMWH).
    De klinische studies naar de NOAC’s                                               51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>52 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Effectiviteit en veiligheid in
          de dagelijkse praktijk
          De ervaring met de NOAC’s in de praktijk is gering vergeleden bij de halve eeuw
          ervaring met de behandeling met VKA’s. Verder mag een gecontroleerd klinisch
          onderzoek nooit zonder meer worden opgevat als representatief voor de dage-
          lijkse praktijk, en dat geldt zeker ook voor deze risicovolle vorm van medicatie.
          Daarnaast zijn er nog enkele problemen die de veiligheid betreffen die inherent
          zijn aan de NOAC’s. In dit hoofdstuk gaat de commissie nader in op aspecten
          van de NOAC’s die nauwkeurig in kaart gebracht dienen te worden voordat
          gebruik ervan grootschalig kan worden.
4.1       Hoe representatief waren de klinische onderzoeken?
          Klinische onderzoeken verschillen in belangrijke opzichten van de ‘gewone’
          dagelijkse praktijk. De groep patiënten in een fase 3-gerandomiseerde klinische
          studie (randomised clinical trial(RCT)) is nooit geheel representatief voor de
          doelgroep waarvoor de therapie bedoeld is. Dat komt ten eerste doordat deel-
          name aan een klinisch onderzoek een zekere ‘motivatie’ vergt, en ten tweede
          doordat voor deelname aan een trial strengere uitsluitingscriteria worden gehan-
          teerd dan voor de toepassing in de praktijk. In het geval van anticoagulantia bete-
          kent dat in het bijzonder dat patiënten met een verhoogde bloedingsneiging van
          deelname worden uitgesloten, dus juist die patiënten die het hoogste risico lopen
          op complicaties van de medicatie.97
          Effectiviteit en veiligheid in de dagelijkse praktijk                               53
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>       Uit ervaringen in andere landen waar de NOAC’s al geïntroduceerd zijn
   blijkt dat er zorgen bestaan over de veiligheid in de dagelijkse praktijk van het
   voorschrijven. Zo zijn er veel meldingen van bloedingen in landen waar de mid-
   delen al iets langer op de markt zijn.98 Omdat ook VKA’s bloedingen veroorza-
   ken is het moeilijk om te beoordelen of het aantal bloedingen reden tot
   ongerustheid is.98 In ieder geval heeft de Amerikaanse FDA aangekondigd extra
   voorzichtigheid te betrachten.99 Verder is er in de vakliteratuur een aantal geval-
   len beschreven die tot vragen over de veiligheid hebben geleid. Daarbij speelt
   onder andere een rol het ontbreken van een antidotum in noodsituaties.100 Ook de
   onbekendheid met de effecten van de NOAC’s in specifieke klinische situaties,
   zoals de acute behandeling van een beroerte, is aanleiding voor twijfel.101-103
       Een tweede belangrijke reden om kritisch te kijken naar de representativiteit
   van de klinische onderzoeken is in het bijzonder relevant voor de situatie in
   Nederland. Bij de beschrijving van de RCT is al genoemd dat er een groot ver-
   schil was in TTR-percentages tussen centra en landen. Een betere kwaliteit van
   controle van de antistollingsbehandeling betekent dat ‘de lat hoger ligt’ voor een
   nieuw middel om even goed of beter te zijn. Als wordt aangenomen dat in
   Nederland de controle van de antistollingsbehandeling van goede kwaliteit is als
   gevolg van het landelijk dekkende systeem van trombosediensten, zou dat kun-
   nen betekenen dat de vergelijking in Nederland minder gunstig uitpakt voor de
   NOAC’s, zowel gemeten aan klinische eindpunten als aan de kosteneffectiviteit.
   Een extrapolatie naar de specifieke situatie in Nederland zou dus wenselijk zijn.
   Een directe vergelijking van de kwaliteit van de controle van de antistollingsbe-
   handeling tussen de klinische onderzoeken en de Nederlandse trombosediensten
   is echter moeilijk.
       De commissie heeft zich beraden over de mogelijkheden van een extrapolatie
   naar de specifiek Nederlandse situatie. Deze exercitie leidde tot de volgende
   overwegingen.
   • Het VKA-regime in de klinische studies week af van wat in Nederland
       gebruikelijk is. Afgezien van het gebruik van fenprocoumon of acenocouma-
       rol in plaats van warfarine, is de gedefinieerde therapeutische range in Neder-
       land breder (2-3,5 versus 2-3 in de RCT’s). Dat maakt het moeilijk om TTR’s
       in Nederland, als benadering voor de kwaliteit van de behandeling, te verge-
       lijken met die in de RCT’s. Om de Nederlandse data opnieuw te analyseren
       met de breedte 2-3 als uitgangspunt is niet valide, omdat het monitoren zelf
       was gericht op een ander streefgebied. Een alternatief is om te kijken naar
       uitkomsten van de behandeling, in het bijzonder het optreden van ernstige
       bloedingen of beroertes. De daaruit afgeleide incidentieschattingen zouden
       dan vergeleken kunnen worden met die in de warfarinegroep in de RCT’s. Er
54 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>        is een studie beschikbaar die inzicht biedt in de uitkomsten bij antistollings-
        behandeling in Nederland.7 Vergelijking van de incidentie-cijfers in die stu-
        die met die van de VKA-armen in de RCT’s, suggereert dat het NL-VKA-
        regime beter is dan dat van de RCT’s en dat het verschil ten gunste van de
        NOAC’s kleiner zou kunnen zijn, of zou kunnen verdwijnen. Zo was in de
        Nederlands studie de incidentie van ernstige bloedingen bij mensen met boe-
        zemfibrilleren behandeld met VKA 2,9 (2,3-3,5) per 100 patiëntjaren.7 Dat is
        laag zelfs in vergelijking met de schatting van 3,11 voor het beste (vierde)
        cTTR kwartiel in de RE-LY-studie.84 Voor het werkzaamheidseindpunt was
        dit in de Nederlandse studie1,4 (1,0-1,9) (inclusief myocardinfarct), overeen-
        komend met een waarde tussen die voor het derde (1,51) en het vierde (1,34)
        beste kwartiel (exclusief myocardinfarct) in de RE-LY-studie.
    •   Tegen deze vergelijking zijn echter belangrijke methodologische bezwaren
        aan te voeren. Zo hangen de uitkomsten niet alleen af van de TTR, maar ook
        van het basisrisico van de behandelde populatie. Omgekeerd is ook het laat-
        ste weer een determinant van de TTR.
    De commissie concludeert dat de middelen in de context van de klinische studies
    hun meerwaarde hebben bewezen. Er blijft echter onzekerheid bestaan over hun
    meerwaarde ten opzichte van de behandeling met VKA’s in de vigerende Neder-
    landse praktijk.
4.2 Couperen van de antistolling
    In geval van nood, zoals een ongeval of de noodzaak van een spoedoperatie, kan
    de werking van VKA’s ongedaan worden gemaakt door toediening van vitamine
    K (werkt langzaam) of ProtrombineComplexConcentraat (PCC, werkt direct).
        Op dit moment zijn er nog geen geregistreerde middelen waarvan vaststaat
    dat ze de werking van de NOAC’s snel en adequaat kunnen couperen. De enige
    mogelijkheden nu zijn stoppen met de medicatie, of in het geval van dabigatran
    eventueel dialyse, maar die methodes zijn niet afdoende in alle gevallen.
        Wel is het zo dat onderzoek wordt gedaan naar mogelijke antidota. PCC dat
    ook gebruikt wordt om het antistollingseffect van VKA’s te couperen is een seri-
    euze kandidaat. PCC bevat de vier stollingsfactoren factor II, factor VII, factor
    IX en factor X in hoge concentratie. In theorie zou het concentraat de remmers
    van de stolling (dabigatran, rivaroxaban, en andere) kunnen ‘verdringen’. In een
    kleine studie met gezonde proefpersonen is gebleken dat het effect van rivaroxa-
    ban als gemeten met stollingstesten onmiddellijk gecoupeerd kan worden met
    PCC, maar niet dat van dabigatran.104 Het feit dat de uitslag van een stollingstest
    Effectiviteit en veiligheid in de dagelijkse praktijk                               55
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>    weer terugkeert binnen de normaalwaarden betekent echter nog niet dat een bloe-
    ding ook stopt, of dat de stolling in het lichaam weer normaal is. Meer onderzoek
    is nodig om vast te stellen of behandeling met PCC in een klinische setting van
    nut is.
        Afgezien van het probleem van het couperen van de antistolling kan het ook
    gebeuren dat iemand dabigatran of rivaroxaban om een of andere reden niet ver-
    draagt en moet overgaan op VKA’s. Omdat het ongeveer vijf dagen duurt voor
    het effect van VKA’s voldoende is en ondertussen de NOAC het lichaam moet
    verlaten is er een strategie nodig om die overgang goed te doen verlopen. Daar-
    over bestaat nog geen consensus, hoewel er wel aanbevelingen zijn gedaan.105 In
    ieder geval is hiervoor expertise vereist. Omgekeerd dient ook de omschakeling
    van VKA’s naar NOAC’s zorgvuldig te geschieden.
4.3 Testen van het effect
    Een goed gevalideerde en routinematig te gebruiken test zoals de INR bij gebruik
    van VKA’s die het antistollingseffect van de NOAC’s meet is op dit moment niet
    beschikbaar. Er zijn echter wel tests beschikbaar die inzicht geven in het antistol-
    lingseffect.
        Voorbeelden van tests waarmee het effect van dabigatran gemeten kan wor-
    den zijn de ecarine stollingstijd, de trombinetijd, en een commerciële test, The
    Hemoclot® diluted Thrombin Inhibitor assay (Hyphen BioMed, Neuvile-sur-
    Oise, Frankrijk). Ook de routinematig gebruikte activated partial thromboplastin
    time (aPTT) is een optie. Bij patiënten die therapeutische doses dabigatran
    gebruiken is de aPTT anderhalf tot twee keer verlengd. Bij hogere doseringen
    wordt deze test echter ongevoelig en correleert niet meer met de plasmaspiegel
    dabigatran.106,107 Bij gebruik van rivaroxaban is de protrombine tijd verlengd. Er
    is zelfs een lineaire dosis-responsrelatie. De coëfficiënt daarvan hangt echter af
    van het specifieke reagens dat gebruikt wordt en moet dus eerst gekalibreerd
    worden, net zoals dat voor de meting van het VKA-effect op de protrombine tijd
    gebeurt door middel van de INR.105,108 Ook kan een aangepaste anti-factor Xa-
    test gebruikt worden zoals die waarmee de activiteit van heparine wordt geme-
    ten. Als het echter gaat om een nauwkeurige schatting van de hoeveelheid riva-
    roxaban in het bloed is een speciaal voor rivaroxaban ontwikkelde
    (gekalibreerde) test nodig. Ten slotte kunnen de concentraties van rivaroxaban en
    dabigatran direct in het plasma gemeten worden. Hiervoor zijn al commerciële
    tests beschikbaar.105
        Er zijn dus wel testen die het effect van de NOAC’s kunnen meten, maar die
    zijn (nog) niet gangbaar in de huidige 24-uurs diagnostiek. Bovendien is er geen
56  Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>    test die geschikt is voor alle NOAC’s en behoeft ieder middel een eigen test.
    Daarmee is de mogelijkheid tot monitoren van de behandeling (voorlopig) prak-
    tisch niet haalbaar. Ook al lijkt het dat routinematig monitoren bij de NOAC’s
    niet nodig is, er zijn genoeg situaties denkbaar waarin het wel wenselijk zou zijn
    om de status van de stolling te meten, bijvoorbeeld bij therapiefalen, bij bloedin-
    gen, voor operatieve ingrepen of wanneer een patiënt verward is en niet weet of
    hij zijn medicatie goed heeft ingenomen.
        Zoals hierboven genoemd, is het wel mogelijk om de concentratie van het
    middel te meten in het bloed. Als er voldoende gegevens zouden zijn over het
    precieze verband tussen concentratie en effect op de stolling zou het in principe
    mogelijk zijn te bepalen of iemand ‘goed is ingesteld’. Daar is echter ook voor
    nodig dat aangetoond wordt welk verband deze concentraties hebben met de
    mate van antistolling en hoe deze gerelateerd zijn aan relevante klinische eind-
    punten, zoals recidief trombose of bloedingen. Vooralsnog ontbreken zulke gege-
    vens of worden door de producent niet ter beschikking gesteld.
        Er wordt verder onderzoek gedaan naar methoden om het effect van de
    NOAC’s gestandaardiseerd te kwantificeren.
4.4 Geen controle van de antistolling: therapietrouw en verantwoord
    voorschrijven
    Uit een aantal onderzoeken is gebleken dat een groot deel van de mensen die bij-
    voorbeeld cholesterolverlagers of bloeddrukverlagers voorgeschreven hebben
    gekregen vrij snel stopt met het innemen van de pillen. Zo bleek een half jaar na
    start met statine-therapie ruim een derde tot de helft van de mensen al gestopt te
    zijn met de medicatie.58,109 In een Nederlandse studie is gevonden dat van de
    mensen die startten met een statine na twee jaar nog 47% van de mensen het mid-
    del gebruikte.110 Zelfs van mensen die statines krijgen voorgeschreven na een
    beroerte is na een jaar 40% gestopt.111 Ook lijkt slechts 50-70% van de mensen
    bloeddrukverlagers op de lange termijn op adequate wijze in te nemen.112,113 Een
    Nederlandse studie liet zien dat van de mensen die een bloeddrukverlager kregen
    voorgeschreven na een jaar ruim 40% was gestopt met medicatiegebruik.114
        In het geval van bloeddrukverlagers en statines zullen de gevolgen van inade-
    quaat medicijngebruik niet onmiddellijk zichtbaar zijn in sterk verhoogde sterfte-
    cijfers. Dat ligt echter anders bij de antistollingsmedicatie. Gezien de ernstige en
    directe gevolgen mag misschien worden aangenomen dat de ‘spontane’ therapie-
    trouw beter zal zijn dan bij de eerdergenoemde klassen geneesmiddelen. Het gaat
    daarbij zowel om het voortzetten van de behandeling (persistentie) als het met de
    juiste frequentie en op de juiste tijden innemen van de medicatie (adherentie).
    Effectiviteit en veiligheid in de dagelijkse praktijk                                57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>   Toch is bij een deel van VKA-gebruikers de adherentie aan de medicatie ook niet
   optimaal. Dat is gebleken uit enkele studies waarbij gebruik is gemaakt van een
   ‘elektronische pillendoos’ die elke opening van de doos registreert. Telling van
   het aantal dagen dat pillen niet werden ingenomen liet zien dat gemiddeld 21%
   van de dagen werd overgeslagen.115,116 Ook hing gebrekkige adherentie samen
   met veel variatie in de INR-waardes.115,117
        Tot nu toe is het bezoek aan de trombosedienst steeds een goed hulpmiddel
   en een stimulans geweest om de therapietrouw te bevorderen. Niet alleen blijkt
   uit de gemeten INR-waardes of de patiënt zijn medicatie op adequate wijze heeft
   genomen, maar ook is het gevoel begeleid te worden voor veel patiënten een
   goede motivatie. Bovendien hebben trombosediensten een rol in het erop toe zien
   dat een oplossing wordt gevonden voor problemen die persistentie en adherentie
   aan de medicatie in de weg kunnen staan. Het niet meer naar de trombosedienst
   hoeven te gaan voor controle bij gebruik van de NOAC’s, brengt zo het belang-
   rijke nadeel met zich mee dat er geen zicht meer is op de therapietrouw. De com-
   missie acht dit ontbrekende zicht op adequaat gebruik van de anticoagulantia een
   belangrijk punt van aandacht.
        Ook het grotere gemak van voorschrijven door de arts kan tot ongewenste
   situaties leiden. Het gevaar bestaat dat de arts de middelen voorschrijft en de
   patiënt vervolgens uit het oog verliest. Daar staat tegenover dat het, zeker bij
   boezemfibrilleren, om een patiëntengroep gaat die over het algemeen veel zorg
   nodig heeft en daardoor in de meeste gevallen regelmatig onder controle is bij
   een huisarts of specialist. Met name bij de oudere patiënt met multimorbiditeit,
   of de patiënt met een milde nierfunctiestoornis, zal naast een spreekuurbezoek
   van de patiënt bijvoorbeeld ook de nierfunctie gecontroleerd moeten worden om
   te hoge plasmaspiegels van de NOAC te voorkomen.98,118 Bij veranderingen in
   het medicatiegebruik zal nagegaan moeten worden of er geen ongewenste inter-
   acties met de NOAC’s ontstaan. Bovendien is goede voorlichting over het juiste
   gebruik van de medicatie essentieel. Niet alleen zal met de patiënt overeenstem-
   ming bereikt moeten worden over het belang van tijdig innemen van de medica-
   tie; hij of zij moet ook weten op welke verschijnselen gelet moet worden en bij
   welke gebeurtenissen (zoals tandheelkundige ingrepen) er speciale maatregelen
   genomen moeten worden.
        De risico’s verbonden aan de VKA’s zijn na een halve eeuw ervaring goed
   bekend. Het feit dat VKA’s verantwoordelijk zijn voor naar schatting 10% van
   medicatiegerelateerde ziekenhuisopnames was aanleiding voor het eerder
   genoemde onderzoek van IGZ naar de knelpunten in de antistollingsbehande-
   ling.10 Zoals eerder vermeld, constateerde IGZ in dat rapport dat in allerlei
   behandelsituaties de samenwerking en communicatie in de ‘keten’ van behande-
58 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>    laars die betrokken zijn bij de behandeling van patiënten die VKA’s gebruiken
    tekortschiet. Er werd vooral gewezen op ‘de afwezigheid van structurele afspra-
    ken tussen de verschillende schakels, de moeizame communicatie en afstemming
    en het gebrek aan regie’. Het rapport kwam met een aantal voorstellen voor ver-
    beterpunten waarbij de regie bij de trombosediensten werd gelegd en een advies
    aan de minister om een landelijke stuurgroep Trombosezorg in te richten. Die
    stuurgroep is er gekomen en tevens is in opdracht van het ministerie het CBO
    begonnen met het ontwikkelen van een Richtsnoer Trombosezorg, waarin vast-
    gelegd wordt ‘waaraan goede trombosezorg inhoudelijk, organisatorisch en pro-
    cesmatig dient te voldoen’.
        De vraag is wat er vanuit dit ‘ketenperspectief’ gaat veranderen met de komst
    van de NOAC’s? Het is niet te verwachten dat de NOAC’s de antistollingsbehan-
    deling substantieel veiliger zullen maken. Immers, wat betreft de primaire veilig-
    heidseindpunten waren de middelen niet superieur aan VKA’s. Wel is het
    wellicht zo dat voor de patiënten die NOAC’s gebruiken de trombosezorgketen
    eenvoudiger is geworden door het ontbreken van een schakel (de trombose-
    dienst). Dat kan echter juist voor problemen zorgen doordat overzicht (regie)
    over de behandeling ontbreekt. De lacune die zo ontstaat stelt de behandelaars
    die de NOAC’s gaan voorschrijven voor de taak om begeleiding en instructie van
    de patiënt goed te regelen en onderlinge afspraken te maken over verantwoorde-
    lijkheid en overdracht van informatie.
4.5 Consequenties voor de trombosediensten
    Als de NOAC’s vergoed worden en in de praktijk gebruikt gaan worden, zullen
    minder mensen aangewezen zijn op een trombosedienst dan nu het geval is. Als
    de gunstige resultaten van de klinische studies waarin de dosering van de
    NOAC’s niet werd aangepast op basis van stollingstests bevestigd worden in de
    dagelijkse praktijk, zal een groot deel van het werk van de trombosediensten
    wegvallen. De kern van de werkzaamheden van de trombosediensten bestaat uit
    de bloedafnames voor de INR-bepalingen, waarvan 40% bij de patiënten aan
    huis plaatsvindt, de INR-bepalingen zelf en het geven van doseeradviezen. Ook
    geven de trombosediensten voorlichting en advies en is er een bewakingssysteem
    met de apotheken om problemen met interacterende medicatie te voorkomen.
    Voor de ruim 10% van de patiënten die zelf hun controles uitvoeren en/of zelf
    doseren (zelfmanagement) stellen de trombosediensten meetapparatuur ter
    beschikking en bieden zij instructie, training en begeleiding. Het aantal verrichte
    INR-bepalingen vormt de grondslag voor de financiering van de trombosedien-
    sten. Per bepaling mag een bedrag van ongeveer €10 gedeclareerd worden
    Effectiviteit en veiligheid in de dagelijkse praktijk                               59
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>   (beleidsregel NZa 119). Dat bedrag omvat alle kosten, dus inclusief personeel,
   huisvestingskosten en overige kosten. Er is een apart tarief voor de begeleiding
   van de zelfmanagementpatiënten waarin ook de kosten van de zelfmeetappara-
   tuur zijn opgenomen. In 2010 werden ongeveer 6 miljoen INR-bepalingen ver-
   richt. Per patiënt die overstapt op een NOAC vermindert het aantal verrichte en
   te declareren bepalingen met gemiddeld 20 per jaar. De van de trombosediensten
   gevraagde diensten met betrekking tot controle van de antistollingsbehandeling
   zullen proportioneel afnemen met het deel van de patiënten dat overgaat op
   NOAC’s. In het hypothetisch uiterste geval dat alle patiënten overschakelen naar
   de NOAC’s zullen de trombosediensten ophouden te bestaan. Als het aantal
   bepalingen onder een bepaalde ‘kritische massa’ komt zal het wellicht efficiënter
   zijn om de resterende werkzaamheden anders te organiseren en bijvoorbeeld
   onder te brengen bij een huisartsenlaboratorium of een polikliniek van een zie-
   kenhuis, zoals nu al ten dele gebeurt.
       Het is moeilijk om aan te geven in hoeverre en in welk tempo de NOAC’s de
   VKA’s zullen gaan vervangen.
       De commissie verwacht dat zeker de eerstkomende jaren nog behoefte zal
   bestaan aan de diensten van de trombosediensten, ten minste, voor de volgende
   groepen patiënten.
   • Mensen die VKA’s gebruiken voor indicaties waarvoor de NOAC’s nog niet
       onderzocht zijn, zoals een hartklepprothese. In 2010 maakte deze groep 6%
       uit van het totale aantal behandelde patiënten, ruim 25.000 mensen.9 Naar
       verwachting zal het nog minstens vier jaar duren voordat de middelen voor
       deze indicatie onderzocht zijn. De centrale registratie van klinische studies
       (clinicaltrials.gov) vermeldt op dit moment slechts één fase 2-studie met
       dabigatran bij deze indicatie (NCT01452347). De groep ‘overige arteriële
       indicaties’ vertegenwoordigde in 2010 20% van het totaal. Ook deze groep
       zal voorlopig niet in zijn geheel overgaan op NOAC’s.
   • Een deel van de patiënten verdraagt de NOAC’s niet, of heeft een contra-
       indicatie. In de klinische onderzoeken is gebleken dat een deel van de patiën-
       ten stopt met de NOAC en daarna met VKA’s moet worden behandeld. In het
       geval van dabigatran, bijvoorbeeld, was dat bij 21% van de mensen het geval.
       Voorbeelden van een contra-indicatie zijn een sterk gestoorde nierfunctie, of
       het hebben van een hartklepafwijking.
   • De voorkeur zal uitgaan naar VKA’s boven de NOAC’s wanneer ernstige
       twijfel bestaat aan de therapietrouw.
   Ten slotte is het aannemelijk dat een deel van de patiënten die nu VKA’s gebrui-
   ken liever onder regelmatige controle wil blijven van een trombosedienst.
60 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>    Nieuwe patiënten die in aanmerking komen voor antistollingsbehandeling zullen
    waarschijnlijk met NOAC’s beginnen behalve wanneer een van de bovenge-
    noemde punten van toepassing is. Het meest waarschijnlijke scenario bij vergoe-
    ding en inlossing van de verwachtingen van de NOAC’s is dat alle nieuwe
    patiënten met boezemfibrilleren die geen contra-indicatie hebben en voldoen aan
    de behandelcriteria starten met een NOAC. Ook voor de behandeling van VTE
    zal de voorkeur bij de NOAC’s kunnen gaan liggen, zeker gezien het voordeel
    dat bij rivaroxaban niet eerst met heparine of LMWH begonnen hoeft te worden.
    Mensen die al onder behandeling zijn bij een trombosedienst voor de indicatie
    boezemfibrilleren zal de mogelijkheid worden aangeboden om over te stappen,
    hetzij via de behandelend arts (huisarts of cardioloog), hetzij op initiatief van de
    trombosedienst. Welk deel hier positief op zal reageren valt moeilijk te voorspel-
    len. Ten slotte lijkt het aannemelijk dat degenen die zelf testen over het algemeen
    geneigd zullen zijn de voorkeur te geven aan NOAC’s.
        Volgens het laatste jaarverslag van de FNT was in 2010 58% van de patiënten
    onder behandeling voor de indicatie boezemfibrilleren (ongeveer 225.000 men-
    sen) en 15% (58.000 mensen) voor behandeling van VTE. Als in de komende
    jaren de laatste groep grotendeels verdwijnt en van de eerste bijvoorbeeld de
    helft, zal dus ongeveer 45% van de omzet van de trombosediensten verdwijnen.
    Samenvattend, zal de benodigde capaciteit van de trombosediensten naar ver-
    wachting afnemen. Het is moeilijk een schatting te maken van het tempo waarin
    dit zal gebeuren en van het niveau dat uiteindelijk bereikt zal worden.
        Er dient echter ook rekening gehouden te worden met de mogelijkheid dat de
    NOAC’s in de praktijk meer problemen opleveren dan voorzien en dat ten minste
    voor een deel van de behandelde mensen enige vorm van controle of begeleiding
    wenselijk zal blijken te zijn. In dat geval zullen VKA’s een belangrijke rol kun-
    nen blijven spelen. De trombosediensten zullen dan minder inkrimpen en kunnen
    wellicht een rol gaan spelen bij de beperkte controle en begeleiding van mensen
    die NOAC’s gebruiken.
4.6 Conclusie: maatregelen nodig om de veiligheid te bewaken en
    gepast gebruik te bevorderen
    Hoewel de NOAC’s in de context van de klinische studies hun meerwaarde heb-
    ben bewezen, bestaat er onzekerheid over de meerwaarde die toepassing van de
    middelen heeft in de Nederlandse praktijk, vergeleken met de huidige behande-
    ling met VKA’s. De commissie acht het dan ook noodzakelijk zicht te krijgen op
    de effectiviteit en veiligheid van de NOAC’s in de dagelijkse praktijk. Voortge-
    Effectiviteit en veiligheid in de dagelijkse praktijk                                61
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>   zette verzameling van gegevens en volgen hoe het de patiënten vergaat zijn daar-
   voor essentieel. Ten tweede dienen manieren gevonden te worden om
   therapietrouw in de gaten te houden en te bevorderen, en om gepast voorschrij-
   ven te waarborgen.
       Om hierover te kunnen adviseren heeft de commissie een inventarisatie
   gemaakt van bestaande modellen die voor één of beide aspecten aanknopings-
   punten bieden. Zo zijn achtereenvolgens besproken wat de mogelijkheden zijn
   van plaatsing op lijst 2 van het GVS; de beleidsregel ‘dure geneesmiddelen’;
   opzetten van registratiesystemen (registries); door de fabrikant gesponsord
   onderzoek; gebruik van gekoppelde grote anonieme databestanden om de uit-
   komsten bij de patiënten te volgen; ontwikkelen van richtlijnen door de beroeps-
   groepen; en het ‘managed care’-model.
       Op basis van afwegingen van de mogelijkheden en beperkingen van deze
   methoden adviseert de commissie het volgende:
   • Opzetten van een vergelijkend onderzoek op basis van een registratiesysteem
       waarin een voldoende groot aantal ongeselecteerde patiënten wordt opgeno-
       men die een NOAC krijgen voorgeschreven. Van deze patiënten wordt de
       gezondheidstoestand gevolgd en vergeleken met patiënten die VKA’s krij-
       gen. De commissie pleit ervoor uitsluitend die gegevens te verzamelen die
       nodig zijn om de vragen naar de veiligheid en kosteneffectiviteit te beant-
       woorden, zodat binnen enkele jaren een duidelijk antwoord te verwachten is.
       Om vergelijking mogelijk te maken tussen de NOAC’s en het huidige anti-
       stollingsbeleid in Nederland, acht zij geleide introductie van de NOAC’s via
       een zogenaamd stepped wedge design de meest geschikte mogelijkheid.120,121
       Hierbij wordt een nieuwe interventie op groepsniveau op verschillende tijd-
       stippen ingevoerd. Dit biedt het grote voordeel dat er vergelijking met een
       ‘controle groep’ mogelijk blijft terwijl toch uiteindelijk iedereen toegang
       krijgt tot de interventie. Omdat in Nederland iedereen die VKA’s gebruikt
       geregistreerd is bij een trombosedienst zouden de trombosediensten een
       geschikte ‘eenheid van clustering’ zijn. De commissie is van mening dat de
       fabrikanten een deel van de kosten voor dit onderzoek moeten opbrengen.
   • Ontwikkeling van richtlijnen door de beroepsgroepen, waarin ook duidelijk
       wordt vastgelegd wie wanneer verantwoordelijk is voor de antistollingsbe-
       handeling. In het verlengde daarvan moet gezien worden of het bevorderen
       van de therapietrouw met hulp van gespecialiseerde verpleegkundigen of
       praktijkondersteuners zinvol is, analoog aan het voorbeeld van de hartfalen-
       poli’s en, meer recent, de boezemfibrillerenpoli’s.122 Als de behandelend arts
       geen ruimte heeft om voldoende aandacht te besteden aan de begeleiding van
       de patiënt valt een verwijzing naar een trombosedienst te overwegen voor
62 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>    een instructiegesprek en een vervolgbezoek ter evaluatie na bijvoorbeeld een
    half jaar.
Effectiviteit en veiligheid in de dagelijkse praktijk                            63
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>64 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 5
          Kosten: kosteneffectiviteit en
          budgetimpact
          Het komt zelden voor dat een nieuw geneesmiddel goedkoper is dan de therapie
          waar het voor in de plaats komt. Zo valt ook in het geval van deze NOAC’s te
          verwachten dat de introductie ervan de kosten van de gezondheidszorg zal verho-
          gen. De prijs die nu gevraagd wordt voor de NOAC’s die in de apotheek ver-
          krijgbaar zijn is vele malen hoger dan de prijs van de VKA’s. Het verschil is zo
          groot dat het onwaarschijnlijk lijkt dat besparing op de monitorkosten er tegen
          opweegt. Een gunstiger beeld kan ontstaan als de ziektekosten dalen doordat de
          NOAC’s beter en veiliger zijn. Omdat het waarschijnlijk is dat introductie van de
          NOAC’s kostenstijgingen meebrengt, heeft de commissie een kosteneffectiviteit-
          analyse laten uitvoeren. Daarover gaat dit hoofdstuk. Gezien de betrekkelijk wei-
          nig beschikbare tijd voor dit advies, is ervoor gekozen om de analyse te beperken
          tot de kosteneffectiviteit van dabigatran voor de indicatie boezemfibrilleren. Pre-
          ventie van beroerte bij boezemfibrilleren is wat betreft aantallen patiënten de
          belangrijkste indicatie, en het laat zich aanzien dat de kosteneffectiviteit van de
          andere middelen niet belangrijk zal afwijken van die van dabigatran. De conse-
          quenties van eventuele verschillen in prijs tussen de middelen kunnen in de
          gemodelleerde berekeningen eenvoudig worden geëvalueerd.
              Behandeling met VKA’s van patiënten met boezemfibrilleren met een matig
          tot ernstig verhoogd risico op beroerte is niet alleen een effectieve behandeling,
          maar is ook gebleken kosteneffectief te zijn. Voor een vergelijking tussen behan-
          deling met VKA met geen behandeling zijn alleen relatief oude studies beschik-
          baar. In de meeste van die studies is gevonden dat de gezondheidswinst door
          Kosten: kosteneffectiviteit en budgetimpact                                         65
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>    voorkómen van beroerte en systemische embolie leidt tot netto kostenbesparin-
    gen. Met andere woorden: de kosten inclusief de behandeling en controle daar-
    van zijn lager, door ‘besparingen’ op ziektekosten ten gevolge van onder andere
    beroertes, bij een groter aantal geleefde jaren, en naar kwaliteit van leven gewo-
    gen levensjaren (QALY’s).123,124 Ook in vergelijking met aspirine zijn VKA’s
    nog zeer kosteneffectief; ook al is er in de meeste studies geen sprake meer van
    netto kostenbesparingen, de meerkosten per gewonnen QALY zijn gering.123,124
         Een evaluatie van de kosteneffectiviteit van een NOAC houdt dus een verge-
    lijking in met een behandeling die ten opzichte van geen behandeling zeer kos-
    teneffectief is.
    Bijlage D bevat een meer uitgebreide behandeling van de studie.
5.1 Overzicht gepubliceerde kosteneffectiviteitstudies
    Alle tot nu uitgevoerde en gepubliceerde kosteneffectiviteitstudies naar de
    NOAC’s hebben betrekking op dabigatran in de behandeling van boezemfibrille-
    ren. Een overzicht van de resultaten van die studies geeft tabel 4. Al deze studies
    waren computersimulaties en gingen uit van de resultaten van de RE-LY-trial, in
    het bijzonder van de daarin gevonden frequenties van optreden van de relevante
    klinische gebeurtenissen (event rates) in de verschillende armen van de trial. De
    berekende incrementele kostenefffectiviteitsratio’s variëren van minder dan
    €6.000 per QALY tot meer dan €60.000. Minstens twee van de studies waren
    gesponsord door de fabrikant.
         Naast deze studies is ook een kostenefffectiviteitsanalyse gepubliceerd
    waarin de kosteneffectiviteit van dabigatran onderzocht is bij patiënten die al een
    beroerte of een TIA hebben gehad. Deze studie ging ook uit van de RE-LY-
    trial.125 De berekende incrementele kosteneffectiviteitratio van die studie was
    $25.000 per QALY. Uit een gevoeligheidsanalyse bleek dat de kosteneffectivi-
    teitratio sterk beïnvloed werd door de kwaliteit van de VKA-behandeling (TTR).
         Kwaliteit van de VKA behandeling bleek ook een belangrijk punt van over-
    weging in de kritische evaluatie van de kosteneffectiviteitanalyse die door de
    fabrikant was ingediend bij het NICE-instituut in het Verenigd Koninkrijk. NICE
    is verantwoordelijk voor de beslissing of nieuwe geneesmiddelen in het VK wor-
    den vergoed. Een door de fabrikant ingeleverd model is een vast onderdeel van
    de aanvraagprocedure. Het model van fabrikant is kritisch geanalyseerd, in
    opdracht van NICE, door een team onderzoekers van de universiteit van York.126
    In plaats van de door de indiener berekende kosteneffectiviteitratio van ongeveer
    £9.000 werd een schatting van rond de £19.000 als aannemelijk geacht, wat net
66  Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>              viel binnen de grens van wat door NICE als kosteneffectief wordt beschouwd.
              De onderzoekers kwamen tot de conclusie dat de kosteneffectiviteitratio niet
              alleen sterk afhing van de kwaliteit van de antistollingsbehandeling, maar ook
              van de kosten van het monitoren.
Tabel 4 Gepubliceerde kosteneffectiviteitstudies.
Studie                            (Incrementele) kosten-effectiviteits ratio a Bijzonderheden
Pink et al.56                     £23.082/QALY                                 Naast kosteneffectiviteit is gekeken naar
                                  (€26.700 /QALY)                              ‘net benefit’ (alleen verschil in QALY’s)
                                  In centra met goede controle:                Ging uit van RE-LY cohort
                                  £42.386 (€50.863)
Shah & Gage 54                    $86.000/QALY                                 Ging uit van een cohort van 70-jarigen
                                  (€66.220/QALY)                               Keek ook naar andere behandelingen:
                                                                               aspirine en aspirine plus clopidogrel
                                                                               Voerde ook analyses uit gestratificeerd
                                                                               naar CHADS2 score en bloedingsrisico.
Freeman et al.127                 $45.372/QALY (€34.936/QALY)                  Ging uit van RE-LY cohort
Sorensen et al.55                 Can $10.440 (€7934/QALY)                     Door de producent gesponsord
Kansal et al. (Heart 98;573)      £4.831/QALY (€5.749) bij starten therapie    Door de producent gesponsord
                                  voor 80-jarige leeftijd.
                                  £7.090/QALY (€8.437) bij starten therapie op
                                  of na 80-jarige leeftijd.
a   Omrekening prijzen volgens huidige wisselkoersen: 1$=0.77 €; 1 Canadese$= 0.76€; 1£= 1,19€.
5.2           Opzet en uitgangspunten van de kosteneffectiviteitstudie
              Binnen het krappe tijdskader van de adviesvraag heeft de commissie ervoor
              gekozen een kosteneffectiviteitstudie te laten uitvoeren van beperkte omvang,
              maar waar wel de belangrijkste determinanten van de kosteneffectiviteit in opge-
              nomen zijn. In het bijzonder is er besloten zich te richten op een vergelijking tus-
              sen dabigatran en VKA’s voor de indicatie boezemfibrilleren op grond van de
              resultaten van de RE-LY-studie. De keuze is tevens ingegeven door het feit dat
              voor deze indicatie en dit middel de meeste informatie beschikbaar was.
                  Voor de uitwerking van de vergelijking is een Markov model ontworpen,
              waarin een virtuele populatie patiënten gecreëerd wordt waarvan de helft behan-
              deld wordt met dabigatran en de andere helft met een VKA. Deze behandelingen
              worden voortgezet gedurende het gehele resterende leven. De twee groepen wor-
              den ‘gevolgd’ in de tijd, in tijdstappen van een maand, waarbij op ieder moment
              ieder ‘individu’ zich in een bepaalde toestand bevindt. Bij iedere tijdstap is er een
              kans dat de toestand verandert: afgezien van toenemende leeftijd kan de patiënt
              een beroerte hebben gekregen, of een hartinfarct, of één van de andere gebeurte-
              nissen die in de klinische studies beschreven zijn. Iedere toestand is verbonden
              met kosten en met een verandering in de kwaliteit van leven. De twee groepen
              Kosten: kosteneffectiviteit en budgetimpact                                                              67
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>    verschillen van elkaar in de risico’s die ze hebben op events en in de kosten van
    de behandeling. Als iedereen in de simulatie is overleden wordt berekend wat het
    verschil was in totaal aantal ‘geleefde’ QALY’s tussen de twee groepen, en wat
    het verschil in totale kosten was. Deling van de kosten door de QALY’s levert de
    incrementele kosteneffectiviteitsratio (IKER) op; deze kosten kunnen worden
    opgevat als de extra kosten om een QALY te winnen.
         Deze benadering kwam grotendeels overeen met de in tabel 4 genoemde stu-
    dies. Er is vooral naar gestreefd de belangrijkste parameters zoveel mogelijk aan
    te passen aan de Nederlandse situatie.
5.3 Model en invoerparameters
    Bij aanvang van de simulatie waren er 10.000 patiënten met boezemfibrilleren,
    met een verdeling naar CHADS2-score. Er is uitgegaan van een patiënten-
    populatie die wat betreft relevante kenmerken gelijk was aan die van de RE-LY-
    trial, met als uitzondering dat is uitgegaan van een groep 70-jarigen bij aanvang
    met een verdeling naar CHADS2-score die vergelijkbaar is met die van de Neder-
    landse bevolking.128 Bij het bereiken van de 75-jarige leeftijd werd de score met
    1 punt verhoogd. De helft van de patiënten werd behandeld met dabigatran 2 x
    150 mg; de andere helft met acenocoumarol (afgezien van de kosten in deze stu-
    die als equivalent aan warfarine beschouwd).
         Tijdens iedere tijdstap van één maand kon er een verandering van gezond-
    heidstoestand optreden door een van de volgende klinische gebeurtenissen: een
    beroerte (ischemisch of hemorragisch), een intracraniële bloeding (exclusief
    hemorragische beroerte), een hartinfarct, een TIA (Transient Ischaemic Attack),
    een longembolie, een extracraniële ernstige bloeding, of een kleine bloeding
    (minor bleeding). Zo komt de patiënt in een van de volgende gezondheidstoe-
    standen terecht: boezemfibrilleren maar verder gezond, overleden, status na
    beroerte, status na een intracraniële bloeding, status na hartinfarct, of status na
    een TIA. Vanuit deze toestanden konden weer nieuwe gebeurtenissen optreden.
    Er is vanuit gegaan dat extracraniële bloedingen en kleine bloedingen slechts
    voorbijgaande schade aanrichten. Verder is de vereenvoudigende aanname
    gemaakt dat de gezondheidstoestand alleen afhing van de meest ernstige gebeur-
    tenis, in afnemende volgorde van beroerte, intracraniële bloeding, hartinfarct,
    TIA. Dus iemand met een beroerte die een hartinfarct krijgt blijft in de toestand
    ‘status na beroerte’, terwijl iemand die na een hartinfarct een beroerte krijgt over-
    gaat van de toestand ‘status na hartinfarct’ naar ‘status na beroerte’. Verder kon
    iemand vanuit iedere toestand stoppen met de medicatie en switchen naar VKA’s
68  Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>      of aspirine. Een schematische weergave van de gezondheidstoestanden en over-
      gangen is te vinden in bijlage D.
5.3.1 Transitiekansen
      Schattingen van de kansen dat een bepaalde gebeurtenis optrad in een maande-
      lijkse periode (de ‘transitiekansen’) werden ontleend aan de RE-LY-studie, of,
      wanneer niet gegeven in die studie, aan andere studies. De kansen op een
      beroerte hingen af van de CHADS2 score (0-1, 2, 3 of hoger); na een beroerte of
      TIA nam de kans op een volgende event toe. Ook de kans op overlijden hing in
      het model af van de gezondheidstoestand. Voor patiënten met alleen maar een
      TIA of kleine bloedingen (en boezemfibrilleren) zijn de leeftijdspecifieke sterfte-
      cijfers voor de algemene Nederlandse bevolking genomen. Met alle andere toe-
      standen was een verhoogde sterftekans geassocieerd. Voor beroerte en hartinfarct
      is uitgegaan van Nederlandse sterftecijfers die rekening houden met het tijdsver-
      loop na de gebeurtenis,129 aangepast met een ‘correctiefactor’ voor boezemfibril-
      leren.130,131 Een volledige lijst van de transitiekansen en de bronnen voor de
      schattingen is gegeven in bijlage D.
5.3.2 Kwaliteit van leven en kosten
      De verdeling van de patiënten over de gezondheidstoestanden en de verandering
      daarin vormt de basis voor de berekening van de kosten en van de gezondheids-
      uitkomsten (effecten). De laatstgenoemde worden uitgedrukt in het aantal
      QALY’s: het met kwaliteit van leven gewogen levensjaar, waarbij een gewicht
      van 1 voor optimale gezondheid staat. Al naar gelang de gezondheidstoestand als
      slechter wordt ervaren is het gewicht kleiner dan 1. Het gewicht dat met een
      bepaalde gezondheidstoestand is geassocieerd wordt de ‘utiliteit’ genoemd, of de
      disutility wanneer juist het verlies aan kwaliteit van leven wordt uitgedrukt. Voor
      een lijst met de gebruikte waardes en voor de bronnen waarop de schattingen zijn
      gebaseerd, zie bijlage D.
          Ook voor de kosten zijn zoveel mogelijk waardes genomen die aan Neder-
      landse studies zijn ontleend of die specifiek voor Nederland geldig zijn, zoals de
      kosten van de controle van de antistolling. Berekend werd dat de jaarlijkse kos-
      ten voor de behandeling met VKA’s, daarbij inbegrepen de kosten van het
      geneesmiddel (acenocoumarol) en de INR controles, iets meer dan €225 bedra-
      gen. De jaarlijkse kosten van dabigatran, uitgaande van de huidige prijs van
      €1,33 per capsule, werden berekend op bijna €1.000, dus ongeveer vier keer
      zoveel (zie verder bijlage D).
      Kosten: kosteneffectiviteit en budgetimpact                                         69
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>          Wat betreft de kosten ten gevolge van medische gebeurtenissen werd alleen
      rekening gehouden met de verschillende events die in het model konden optre-
      den. Naast kosten voor acute gebeurtenissen waren aan beroerte en hartinfarct
      levenslange kosten gebonden. De kosten per tijdseenheid (maand) voor beroerte
      en hartinfarct varieerden zo, al naar gelang de verstreken tijd na de gebeurtenis:
      één maand, twee tot zes maanden, zeven tot twaalf maanden, en volgende jaren.
      Alle bedragen zijn voor inflatie gecorrigeerd en omgerekend naar het prijsniveau
      van 2010. Een lijst met gebruikte waardes en bronnen voor die schattingen is
      gegeven in bijlage D.
          Voor het schatten van de kosten is uitgegaan van het perspectief van de
      gezondheidszorg: alleen de medische- en zorgkosten zijn meegerekend, en niet
      bijvoorbeeld de kosten van verminderde arbeidsproductiviteit ten gevolge van
      een beroerte.
          Ten slotte zijn in overeenstemming met de Nederlandse richtlijn voor econo-
      mische evaluaties de kosten en de effecten (QALY’s) verdisconteerd met discon-
      tovoeten van 4% respectievelijk 1,5%.132
5.3.3 Sensitiviteitsanalyses
      Om de onzekerheidsmarges in de uitkomsten in kaart te brengen en om te onder-
      zoeken welke factoren een grote invloed hebben op de kosteneffectiviteit zijn
      een aantal sensitiviteitsanalyses uitgevoerd. Een belangrijk punt dat hierboven al
      is genoemd, is dat het verschil in effectiviteit tussen dabigatran- en VKA-behan-
      deling afhankelijk is van de kwaliteit van antistollingsbehandeling in de groep
      behandeld met een VKA. Uitgaande van de analyse van Wallentin et al., zijn
      twee scenario’s onderzocht, één met een TTR van minder dan 65,5% (de medi-
      ane cTTR berekend door Wallentin et al.) en één met een TTR van 65,5% of
      hoger. Verder zijn univariate en multivariate sensitiviteitsanalyses uitgevoerd
      waarbij alternatieve waardes voor de volgende parameters zijn ingevoerd: de
      kansen op beroerte in de verschillende behandelarmen, de sterftekans na een
      beroerte, de levenslange kosten van beroerte en de behandeling van een hartin-
      farct, en de kosten van de controle van de antistolling. Ten slotte is een zoge-
      naamde probabilistische sensitiviteitsanalyse uitgevoerd, die nader is beschreven
      in bijlage D. Daarbij is ook een cost-effectiveness acceptability curve geprodu-
      ceerd, die voor verschillende drempelwaardes voor kosteneffectiviteit (bereid-
      heid te betalen) aangeeft wat de kans is dat bij die drempelwaarde de interventie
      kosteneffectief is.
70    Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>5.4 Resultaten
    Tabel 5 toont de uitkomsten voor het uitgangsscenario (base case). Behandeling
    met dabigatran leidt zowel tot hogere totale kosten als meer gezondheid ten
    opzichte van behandeling met een VKA (acenocoumarol). Als het verschil in
    totale kosten wordt gedeeld door het verschil in QALY’s, laat het resulterende
    getal zien hoeveel extra geld het zou kosten om een QALY te winnen door dabi-
    gratan te gebruiken in plaats van een VKA. Het resultaat, een incrementele kos-
    teneffectiviteitratio (IKER) van €11.758, kan worden gezien als relatief
    kosteneffectief vergeleken met andere interventies in de gezondheidszorg. In
    Nederland bestaat geen vaste drempel voor kosteneffectiviteit. Er kan dus niet in
    absolute zin gesproken worden van ‘kosteneffectief’, maar deze IKER valt bin-
    nen de grenzen van wat algemeen nog als kosteneffectief beschouwd wordt.
    Tabel 5 Kosteneffectiviteit van dabigatran 150 mg bd versus VKA voor patienten met boezem-
    fibrilleren gebaseerd op een model met verschillende sets van invoerwaarden
                            Model NL a         Model RE-LY b        Model RE-LY/Pink c Pink et al
    IKER (€ /QALY)          €11.758            €11.846              €20.375               €23.082
    Totale kosten
    dabigatran              €16.931            €16.774              €10.256                €9.850
    VKA                     €13.874            €13.694               €5.855                €6.480
    QALYs
    dabigatran                    7,73                7,75                6,77                  6,54
    VKA                           7,47                7,49                6,55                  6,39
    IKER: Incrementele Kosteneffecttiviteitsratio
    a In dit model is uitgegaan van een verdeling van patiënten naar CHADS2 score gebaseerd op
         Nederlandse data.
    b Hierbij zijn de relevante invoerparameters gebruikt van de RE-LY trial (dus niet voor Nederland
         aangepaste transitiekansen).
    c Hierbij zijn de invoerparameters van het model van Pink et al. gebruikt.
    Resultaten van de sensitiviteitsanalyses zijn weergegeven in bijlage D. Het
    meeste effect had een betere kwaliteit van de controle van de INR als gemeten
    met de TTR. Dat leidde tot schattingen die opliepen van €7.046 bij een kwaliteit
    van controle onder de mediaan, tot een puntschatting van €30.133 per QALY bij
    een kwaliteit van controle boven de mediaan.
5.5 Conclusies ten aanzien van de kosteneffectiviteit
    Gebruik van dabigatran in plaats van VKA’s levert gezondheidswinst op, maar
    gaat wel gepaard met hogere kosten. De incrementele kosteneffectiviteitsratio is
    Kosten: kosteneffectiviteit en budgetimpact                                                       71
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>   in het basisscenario gunstig en suggereert dat de interventie kosteneffectiever is
   dan veel andere interventies die als kosteneffectief worden beschouwd. De incre-
   mentele kosteneffectiviteitsratio zal echter veel hoger zijn wanneer dabigatran
   wordt vergeleken met een VKA-behandeling met goede kwaliteit controle.
72 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 6
          Conclusies en aanbevelingen
          Tot slot presenteert de commissie haar conclusies en aanbevelingen. Daarmee
          geeft ze tevens antwoord op de vragen van de minister.
6.1       Bevindingen en conclusies van de commissie
6.1.1     Effectiviteit en veiligheid van de NOAC’s ten opzichte van de oude
          middelen
          De NOAC’s openen na meer dan 50 jaar de mogelijkheid tot een verbetering in
          de behandeling van de patiënt die is aangewezen op antistolling. Vooralsnog gaat
          het om patiënten die een electieve knie- of heupvervanging ondergaan ter voor-
          koming van veneuze trombose, en patiënten met boezemfibrilleren, of met VTE.
          De verbetering in de behandeling bestaat in het bijzonder uit een belangrijke ver-
          eenvoudiging voor patiënt en zorgverleners: regelmatige controle van het effect
          van de behandeling zal, afgaand op de resultaten van de tot nu toe uitgevoerde
          klinische studies, niet meer nodig zijn. Daardoor wordt het een behandeling die
          net zo ‘gewoon’ wordt als behandeling met andere geneesmiddelen.
          Binnen de klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd om registratie voor de mid-
          delen te krijgen bleken de middelen minstens even effectief en veilig te zijn als
          de VKA’s. Dat wil zeggen dat minstens evenveel tromboses en beroertes werden
          voorkomen, en dat er niet meer ernstige bloedingen optraden. Er zijn zelfs aan-
          Conclusies en aanbevelingen                                                        73
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>      wijzingen dat enkele van de middelen, of alle, niet alleen gelijkwaardig zijn aan
      de VKA’s maar ook iets effectiever en veiliger. Een belangrijk voordeel van de
      NOAC’s lijkt te zijn dat zij mogelijk tot minder hersenbloedingen leiden.
      Of de meerwaarde die uit de klinische studies naar voren komt ook in dezelfde
      mate geldt in de Nederlandse praktijk is onzeker.
      • Gezien de bijzondere organisatie van de antistollingsbehandeling met VKA’s
          in Nederland is mogelijk het aantal bloedingen en trombotische complicaties
          onder VKA-gebruikers hier lager dan in de VKA-armen van de trials. De
          gezondheidswinst die met de NOAC’s behaald kan worden zal in dat geval
          ook minder zijn. Daardoor blijft het onduidelijk of de eventuele therapeuti-
          sche meerwaarde van de NOAC’s in de trials (anders dan gelijkwaardigheid
          en gebruikersgemak) ook geldt voor de Nederlandse situatie.
      • Bij de introductie van de NOAC’s in de dagelijkse klinische praktijk zullen
          ook patiënten het middel krijgen die niet of nauwelijks vertegenwoordigd
          waren in de klinische onderzoeken. Dat zijn in het bijzonder mensen met een
          hoger risico op bloedingen of trombose. Het is de vraag of de NOAC’s bij die
          groep net zo veilig zullen zijn als VKA’s.
      • Verder is er niet, zoals wel bij de VKA’s, een antidotum beschikbaar voor
          noodsituaties waarin het antistollingseffect van de NOAC’s meteen moet
          worden tegengaan, zoals bij ongelukken of spoedoperaties. Een eerste publi-
          catie over de effectiviteit van protrombinecomplexconcentraat als antidotum
          is recent verschenen.
      • Er blijven twijfels bestaan over de veiligheid van de NOAC’s in de dagelijkse
          praktijk, zoals kan worden afgeleid uit berichten van registrerende instanties
          en analyses in de wetenschappelijke tijdschriften.
      • Een belangrijk punt van aandacht is de therapietrouw. Met de NOAC’s wordt
          niet meer regelmatig vastgesteld of iemand de middelen goed gebruikt. Bij
          deze indicatie en dit type medicatie kan een gebrekkige therapietrouw al op
          korte termijn ernstige gevolgen hebben.
6.1.2 Kosteneffectiviteit van de NOAC’s
      Uit de beschreven kosteneffectiviteitsanalyse blijkt dat de NOAC’s duur zijn,
      zowel als het gaat om de kosten per gewonnen levensjaar als om het totale effect
      op de uitgaven in de gezondheidszorg. De geschatte incrementele kosteneffecti-
      viteits ratio is iets minder dan €12.000 per QALY, wat valt binnen de grenzen die
      algemeen als acceptabel worden gezien. De grootste onzekerheid blijft echter of
      de therapeutische meerwaarde uit de klinische studies ook geldt ten opzichte van
74    Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>      de kwaliteit van de controle van de antistollingsbehandeling in Nederland. Al
      naar gelang deze meerwaarde kleiner is zal de incrementele kosteneffectiviteitra-
      tio groter zijn.
6.1.3 Gevolgen voor de trombosediensten
      Er zal voorlopig nog behoefte blijven bestaan aan de huidige zorg door de trom-
      bosediensten: voor indicaties waarvoor de NOAC’s niet geregistreerd zijn; voor
      mensen bij wie ernstige twijfels omtrent therapietrouw bestaan; voor mensen die
      de NOAC’s niet verdragen; en voor mensen die nog niet zijn overgestapt op de
      NOAC’s of dat niet willen. De daarvoor benodigde capaciteit zal naar verwach-
      ting afnemen. De afname van de omzet van de trombosediensten (en de te decla-
      reren kosten) is grofweg proportioneel aan het deel van de patiënten dat overgaat
      op een NOAC. Het tempo waarin de overschakeling op de NOAC’s zal plaats-
      vinden en het uiteindelijke deel van de patiënten dat met NOAC’s behandeld zal
      worden valt op dit moment nog moeilijk te schatten.
6.2   Aanbevelingen
      De commissie beveelt de NOAC’s aan als nieuwe optie in de antistollingsbehan-
      deling bij de geregistreerde indicaties. Na 50 jaar behandeling met VKA’s is
      sprake van een belangrijke innovatie. Deze middelen behoren daarom deel uit te
      maken van het behandelarsenaal van de arts en ter beschikking te staan van de
      patiënt.
      Het is essentieel dat de introductie van de NOAC’s gepaard gaat met een aantal
      voorwaarden die voortgezette gegevensverzameling en goed geneesmiddelenge-
      bruik waarborgen, zodat de nu nog bestaande onzekerheden na enige jaren kun-
      nen worden weggenomen en de meerwaarde definitief kan worden vastgesteld.
      Onderzoek
      De commissie beveelt aan dat gelijktijdig met de introductie van de NOAC’s een
      vergelijkend onderzoek wordt gestart. Doel van dit onderzoek is ten eerste om
      meer informatie te verzamelen over de werkzaamheid en veiligheid van de mid-
      delen in minder geselecteerde populaties dan die in de gerandomiseerde klini-
      sche studies; en ten tweede om een beter inzicht te krijgen in de kosten-
      effectiviteit ten opzichte van de huidige antistollingsbehandeling met VKA’s in
      Nederland.
      Conclusies en aanbevelingen                                                       75
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>   •   Een geschikt kader waarin de bovengenoemde aanbevelingen gerealiseerd
       zouden kunnen worden biedt het recent gestarte GGG (Goed Geneesmidde-
       len Gebruik) programma van ZonMW.
   •   De dataverzameling voor dit onderzoek dient beperkt te worden tot uitslui-
       tend die gegevens die binnen een termijn van enkele jaren de twee hierboven
       genoemde vragen helpen beantwoorden.
   •   Om vergelijking mogelijk te maken met het huidige VKA beleid beveelt de
       commissie aan de middelen geleidelijk te introduceren via een ‘stepped
       wedge design’.
   •   Het ligt voor de hand dat ook de fabrikanten hun verantwoordelijkheid
       nemen en een financiële bijdrage leveren aan het gewenste onderzoek, terwijl
       de objectiviteit en wetenschappelijke toegankelijkheid van de gegevens
       gewaarborgd blijven.
   •   De wetenschappelijke leiding van het onderzoek en de nadere uitwerking van
       de opzet zou onder regie van ZonMW geregeld moeten worden. Bij de uit-
       voering zou gebruik gemaakt kunnen worden van de expertise van de trom-
       bosediensten.
   Verantwoordelijkheden van de beroepsgroepen
   De beroepsgroepen worden geacht hun richtlijnen op het gebied van de trombo-
   sebehandeling en -preventie aan te passen en daarbij aandacht te geven aan de
   begeleiding van patiënten, opdat de therapietrouw wordt ondersteund en er vol-
   doende aandacht is voor de voorzorgen en waarschuwingen bij het gebruik van
   de NOAC’s. Ook moet duidelijk worden gemaakt wie wanneer verantwoordelijk
   is voor de behandeling. Tevens dient er gezorgd te worden voor een regelmatige
   aanpassing van de richtlijnen.
   De consequenties voor de praktijkvoering dienen hierbij in ogenschouw geno-
   men te worden.
76 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>  Literatuur
1 Rosendaal FR. The Scylla and Charybdis of oral anticoagulant treatment. N Engl J Med 1996;
  335(8): 587-589.
2 Federatie van Nederlandse Trombosediensten Commissie Standaardisering Medisch Handelen. De
  kunst van het doseren. Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van vitamine K
  antagonisten. Voorschoten: 2010.
3 Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral Anticoagulant
  Therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest
  Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl): e44S-e88S.
4 Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briet E. A method to determine the optimal
  intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993; 69(3): 236-239.
5 Morgan CL, McEwan P, Tukiendorf A, Robinson PA, Clemens A, Plumb JM. Warfarin treatment in
  patients with atrial fibrillation: observing outcomes associated with varying levels of INR control.
  Thromb Res 2009; 124(1): 37-41.
6 Gallagher AM, Setakis E, Plumb JM, Clemens A, van Staa TP. Risks of stroke and mortality
  associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients. Thromb Haemost 2011;
  106(5): 968-977.
7 Torn M, Cannegieter SC, Bollen WL, van der Meer FJ, van der Wall EE, Rosendaal FR. Optimal
  level of oral anticoagulant therapy for the prevention of arterial thrombosis in patients with
  mechanical heart valve prostheses, atrial fibrillation, or myocardial infarction: a prospective study of
  4202 patients. Arch Intern Med 2009; 169(13): 1203-1209.
8 Veeger NJ, Piersma-Wichers M, Tijssen JG, Hillege HL, van der Meer J. Individual time within target
  range in patients treated with vitamin K antagonists: main determinant of quality of anticoagulation
  Literatuur                                                                                               77
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>   and predictor of clinical outcome. A retrospective study of 2300 consecutive patients with venous
   thromboembolism. Br J Haematol 2005; 128(4): 513-519.
9  Federatie van Nederlandse Trombosediensten. Jaarverslag 2010. Internet: www.fnt.nl.
10 Inspectie voor de Gezondheidszorg. Keten trombosezorg niet sluitend. Risico's door gebruik van
   antistollingsmedicatie versterkt door gebrek aan samenhang in de tromboseketen. Den Haag: 2010.
11 Van den Bemt PMLA, et al. Hospital Admissions Related to Medication (HARM). Een prospectief,
   multicenter onderzoek naar geneesmiddel gerelateerde ziekenhuisopnames. Eindrapport. Utrecht:
   2006.
12 Sturkenboom MCJM, Dieleman JP. Ziekenhuisopnames door bijwerkingen van geneesmiddelen; een
   inventarisatie; Eindrapport (gebaseerd op Integrated Primary Care Information IPCI). Rotterdam:
   2006.
13 Inspectie voor de Gezondheidszorg. Staat van de Gezondheidszorg 2004. Patientveiligheid;
   toepassing geneesmiddelen en medische hulpmiddelen in zorginstellingen en thuis. Den Haag: 2004.
14 Lambooij MS, Drewes HW. Risico's en gebrekkige afstemming in de trombosezorg. Deelstudie bij
   het inspectierapport Keten Trombose-Zorg nog niet rond. Bilthoven: 2010. RIVM-rapport
   260242001/2010.
15 Agnelli G, Eriksson BI, Cohen AT, Bergqvist D, Dahl OE, Lassen MR e.a. Safety assessment of new
   antithrombotic agents: lessons from the EXTEND study on ximelagatran. Thromb Res 2009; 123(3):
   488-497.
16 Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the
   Framingham Study. Stroke 1991; 22(8): 983-988.
17 Boode BSP, Heeringa J, Konings KTH, Rutten FH, Van den Berg PJ, Zwietering PJ e.a. NHG-
   standaard atriumfibrilleren. Huisarts Wet 2012; 52(13): 646-663.
18 Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S e.a. Guidelines for the management
   of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society
   of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31(19): 2369-2429.
19 Nieuwlaat R, Capucci A, Lip GY, Olsson SB, Prins MH, Nieman FH e.a. Antithrombotic treatment in
   real-life atrial fibrillation patients: a report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur
   Heart J 2006; 27(24): 3018-3026.
20 Lip GY, Tse HF, Lane DA. Atrial fibrillation. Lancet 2012; 379(9816): 648-661.
21 Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A, Kors JA, van Herpen G, Stricker BH e.a. Prevalence,
   incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart J 2006; 27(8): 949-
   953.
22 Heemstra HE, Nieuwlaat R, Meijboom M, Crijns HJ. The burden of atrial fibrillation in the
   Netherlands. Neth Heart J 2011; 19(9): 373-378.
23 Langenberg M, Hellemons BS, van Ree JW, Vermeer F, Lodder J, Schouten HJ e.a. Atrial fibrillation
   in elderly patients: prevalence and comorbidity in general practice. BMJ 1996; 313(7071): 1534.
24 de Groot JR. A wider scope on the treatment of atrial fibrillation. Neth Heart J 2012; 20(4): 143-145.
78 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>25 Lip GY, Andreotti F, Fauchier L, Huber K, Hylek E, Knight E e.a. Bleeding risk assessment and
   management in atrial fibrillation patients. Executive Summary of a Position Document from the
   European Heart Rhythm Association [EHRA], endorsed by the European Society of Cardiology
   [ESC] Working Group on Thrombosis. Thromb Haemost 2011; 106(6): 997-1011.
26 Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients
   who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146(12): 857-867.
27 You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC e.a. Antithrombotic Therapy for
   Atrial Fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College
   of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl): e531S-
   e575S.
28 Keogh C, Wallace E, Dillon C, Dimitrov BD, Fahey T. Validation of the CHADS2 clinical prediction
   rule to predict ischaemic stroke. A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2011;
   106(3): 528-538.
29 Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for
   predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach:
   the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest 2010; 137(2): 263-272.
30 Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-
   BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart
   Survey. Chest 2010; 138(5): 1093-1100.
31 CBO. Richtlijn diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire
   preventie arteriële trombose. CBO Richtlijn. 2008.
32 Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, Cannegieter SC, Rosendaal FR, Hammerstrom J.
   Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost 2007;
   5(4): 692-699.
33 Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk
   of venous thrombosis. JAMA 2005; 293(6): 715-722.
34 Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999; 353(9159): 1167-1173.
35 Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incidence of recurrent venous thromboembolism in
   relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003; 362(9383):
   523-526.
36 Cushman M, Tsai AW, White RH, Heckbert SR, Rosamond WD, Enright P e.a. Deep vein thrombosis
   and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism
   etiology. Am J Med 2004; 117(1): 19-25.
37 van der Meer FJ, Koster T, Vandenbroucke JP, Briet E, Rosendaal FR. The Leiden Thrombophilia
   Study (LETS). Thromb Haemost 1997; 78(1): 631-635.
38 Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Thrombophilia,
   clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005; 293(19): 2352-2361.
39 Middeldorp S. Duration of anticoagulation for venous thromboembolism. BMJ 2011; 342: d2758.
   Literatuur                                                                                             79
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre>40 Flinterman LE, van Hylckama V, Cannegieter SC, Rosendaal FR. Long-term survival in a large
   cohort of patients with venous thrombosis: incidence and predictors. PLoS Med 2012; 9(1):
   e1001155.
41 Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ e.a. Antithrombotic
   Therapy for VTE Disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American
   College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl):
   e419S-e494S.
42 Pell JP, Alcock J. Monitoring anticoagulant control in general practice: comparison of management in
   areas with and without access to hospital anticoagulant. Br J Gen Pract 1994; 44(385): 357-358.
43 Sawicki PT. A structured teaching and self-management program for patients receiving oral
   anticoagulation: a randomized controlled trial. Working Group for the Study of Patient Self-
   Management of Oral Anticoagulation. JAMA 1999; 281(2): 145-150.
44 Utley M, Patterson D, Gallivan S. Monitoring the effectiveness of anticoagulation control. Int J
   Health Care Qual Assur Inc Leadersh Health Serv 2005; 18(1): 7-14.
45 Samsa GP, Matchar DB, Goldstein LB, Bonito AJ, Lux LJ, Witter DM e.a. Quality of anticoagulation
   management among patients with atrial fibrillation: results of a review of medical records from 2
   communities. Arch Intern Med 2000; 160(7): 967-973.
46 van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. Effect of study setting on
   anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest 2006; 129(5): 1155-1166.
47 Wilson SJ, Wells PS, Kovacs MJ, Lewis GM, Martin J, Burton E e.a. Comparing the quality of oral
   anticoagulant management by anticoagulation clinics and by family physicians: a randomized
   controlled trial. CMAJ 2003; 169(4): 293-298.
48 Matchar DB, Samsa GP, Cohen SJ, Oddone EZ, Jurgelski AE. Improving the quality of
   anticoagulation of patients with atrial fibrillation in managed care organizations: results of the
   managing anticoagulation services trial. Am J Med 2002; 113(1): 42-51.
49 Heneghan C, Ward A, Perera R, Bankhead C, Fuller A, Stevens R e.a. Self-monitoring of oral
   anticoagulation: systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet 2012;
   379(9813): 322-334.
50 van der Meer FJ. Zelfmanagement van antistollingsbehandeling - consequenties voor de toekomst?
   Ned Tijdschr Geneeskd 2011; 155(30-31): A3691.
51 Parry D, Bryan S, Gee K, Murray E, Fitzmaurice D. Patient costs in anticoagulation management: a
   comparison of primary and secondary care. Br J Gen Pract 2001; 51(473): 972-976.
52 NICE. NICE technology appraisal guidance 249: Dabigatran etexilate for the prevention of stroke
   and systemic embolism in atrial fibrillation. 2012.
53 NICE. National cost impact report to accompany 'Atrial fibrillation: the management of atrial
   fibrillation''(Clinical Guidance 36). 2006.
54 Shah SV, Gage BF. Cost-effectiveness of dabigatran for stroke prophylaxis in atrial fibrillation.
   Circulation 2011; 123(22): 2562-2570.
80 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>55 Sorensen SV, Kansal AR, Connolly S, Peng S, Linnehan J, Bradley-Kennedy C e.a. Cost-
   effectiveness of dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial
   fibrillation: a Canadian payer perspective. Thromb Haemost 2011; 105(5): 908-919.
56 Pink J, Lane S, Pirmohamed M, Hughes DA. Dabigatran etexilate versus warfarin in management of
   non-valvular atrial fibrillation in UK context: quantitative benefit-harm and economic analyses. BMJ
   2011; 343: d6333.
57 Kansal AR, Sorensen SV, Gani R, Robinson P, Pan F, Plumb JM e.a. Cost-effectiveness of dabigatran
   etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in UK patients with atrial fibrillation.
   Heart 2012; 98(7): 573-578.
58 Mannucci PM, Poller L. Venous thrombosis and anticoagulant therapy. Br J Haematol 2001; 114(2):
   258-270.
59 Kristoffersen AH, Thue G, Ajzner E, Claes N, Horvath AR, Leonetti R e.a. Interpretation and
   management of INR results: A case history based survey in 13 countries. Thromb Res 2012;
60 Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, Flaker G, Commerford P, Franzosi MG e.a. Benefit of oral
   anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international
   normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range.
   Circulation 2008; 118(20): 2029-2037.
61 U.S.Food and Drug Adminstration. FDA press release Pradaxa Atrial Fibrillation.
   http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm230241.htm. geraadpleegd:
   24-4-2012.
62 U.S.Food and Drug Adminstration. Pradaxa prescribing information. www.accessdata.fda.gov/
   drugsatfda_docs/label/2012/022512s009lbl.pdf. geraadpleegd: 25-4-2012.
63 European Medicines Agency. Pradaxa. European Public Assessment Report (EPAR). http://
   www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_ the_public/human/
   000829/WC500041060.pdf. geraadpleegd: 24-4-2012.
64 European Medicines Agency. Xarelto. Procedural steps taken and scientific information after
   authorisation. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Procedural_steps_
   taken_and_scientific_information_after_authorisation/human/000944/WC500057123.pdf.
   geraadpleegd: 25-4-2012.
65 Commissie Farmaceutische Hulp. CFH-rapport 08/16 (Dabigatran). Amstelveen: 2008.
66 Commissie Farmaceutische Hulp. Advies dabigatran. Amstelveen: 2009.
67 U.S.Food and Drug Adminstration. FDA press release Xarelto Hip and Knee replacement.
   http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2011/ucm261839.htm.
   geraadpleegd: 24-4-2012.
68 U.S.Food and Drug Adminstration. FDA press release Xarelto Atrial Fibrillation.
   http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm278646.htm. geraadpleegd:
   24-4-2012.
   Literatuur                                                                                             81
</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre>69 European Medicines Agency. Xarelto. European Public Assessment Report (EPAR). http://
   www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/
   WC500057108. pdf. geraadpleegd: 24-4-2012.
70 European Medicines Agency. Xarelto. CHMP assessment report Atrial Fibrillation. http://
   www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/
   human/000944/WC500120735.pdf. geraadpleegd: 25-4-2012.
71 European Medicines Agency. Xarelto. CHMP assessment report VTE. http://www.ema.europa.eu/
   docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000944/
   WC500120736.pdf. geraadpleegd: 25-4-2012.
72 Commissie Farmaceutische Hulp. CFH-rapport 09/03 (Rivaroxaban). Amstelveen: 2009.
73 European Medicines Agency. Eliquis. European Public Assessment Report (EPAR). Summary for the
   public. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Summary_for_the_public/
   human/002148/WC500107773.pdf. geraadpleegd: 25-4-2012.
74 European Medicines Agency. Eliquis. European Public Assessment Report (EPAR). http://
   www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/
   WC500107728.pdf. geraadpleegd: 25-4-2012.
75 Commissie Farmaceutische Hulp. CFH-rapport 11/42 (Apixaban). Amstelveen: 2011.
76 D’Agostino RB, Sr., Massaro JM, Sullivan LM. Non-inferiority trials: design concepts and issues -
   the encounters of academic consultants in statistics. Stat Med 2003; 22(2): 169-186.
77 Fleming TR, Odem-Davis K, Rothmann MD, Li SY. Some essential considerations in the design and
   conduct of non-inferiority trials. Clin Trials 2011; 8(4): 432-439.
78 Soonawala D, Middelburg RA, Egger M, Vandenbroucke JP, Dekkers OM. Efficacy of experimental
   treatments compared with standard treatments in non-inferiority trials: a meta-analysis of randomized
   controlled trials. Int J Epidemiol 2010; 39(6): 1567-1581.
79 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A e.a. Dabigatran versus
   warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361(12): 1139-1151.
80 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L. Newly identified events in the RE-LY
   trial. N Engl J Med 2010; 363(19): 1875-1876.
81 Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events:
   Meta-analysis of Noninferiority Randomized Controlled Trials. Arch Intern Med 2012; 172(5):397-
   402.
82 Eikelboom JW, Weitz JI. Anticoagulation therapy: Dabigatran and risk of myocardial infarction. Nat
   Rev Cardiol 2012; 9:260-262.
83 Beasley BN, Unger EF, Temple R. Anticoagulant options--why the FDA approved a higher but not a
   lower dose of dabigatran. N Engl J Med 2011; 364(19): 1788-1790.
84 Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG e.a. Efficacy and safety of
   dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for
   stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376(9745): 975-
   983.
82 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>85 Rothwell PM, Algra A, Amarenco P. Medical treatment in acute and long-term secondary prevention
   after transient ischaemic attack and ischaemic stroke. Lancet 2011; 377(9778): 1681-1692.
86 Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Wallentin L, Reilly PA, Yang S e.a. Dabigatran compared
   with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a
   subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol 2010; 9(12): 1157-1163.
87 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W e.a. Rivaroxaban versus warfarin in
   nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10): 883-891.
88 Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR, Becker RC, Breithardt G, Carolei A e.a. Rivaroxaban compared
   with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a
   subgroup analysis of ROCKET AF. Lancet Neurol 2012;
89 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M e.a. Apixaban versus
   warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(11): 981-992.
90 Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM, Crugnale SE, Bocanegra T, Mercuri M e.a. Evaluation of the
   novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design
   and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-
   Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010; 160(4):
   635-641.
91 Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H e.a. Dabigatran versus
   warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361(24): 2342-
   2352.
92 Schulman S. Interview S. Schulman with Heartwire. http://www.theheart.org/article/1330215.do.
   geraadpleegd: 10-3-2012.
93 Schulman S, Kakkar AK, Schellong SM, et al. A randomized trial of dabigatran versus warfarin in
   the treatment of acute venous thromboembolism (RE-COVER II). Blood (ASH Annual Meeting
   Abstracts) 2011;118: Abstract 205 (weblink: http://ash.confex.com/ash/2011/webprogram/
   paper42341.html).
94 Schulman S, Baanstra D, Eriksson H, et al. Dabigatran versus placebo for extended maintenance
   therapy of venous thromboembolim. Thromb Haemost 2011; 9(Suppl. 2): 22: Abstract O-MO-037
   (weblink: http://www.isth2011.com/prgrm-common/abstract/html/02116.html).
95 Schulman S, Ericsson H, Goldhaber SZ, et al. Dabigatran or warfarine for extended maintenance
   therapy of venous thromboembolim. J Thromb Haemost 2011; 9(Suppl. 2): 731: Abstract O-TH-033
   (weblink: http://www.isth2011.com/prgrm-common/abstract/html/03103.html).
96 Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS e.a. Oral rivaroxaban
   for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363(26): 2499-2510.
97 Levi M, Hovingh GK, Cannegieter SC, Vermeulen M, Buller HR, Rosendaal FR. Bleeding in patients
   receiving vitamin K antagonists who would have been excluded from trials on which the indication
   for anticoagulation was based. Blood 2008; 111(9): 4471-4476.
98 Harper P, Young L, Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. N Engl J Med
   2012; 366(9): 864-866.
   Literatuur                                                                                              83
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 84 ======================================================================

<pre>99  Food and Drug Administration. Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate): drug safety communication
    - safety review of post-market reports of serious bleeding events. http://www.fda.gov/Safety/
    MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsfor HumanMedicalProducts/ucm282820. http://www.fda.
    gov/drugs/drugsafety/ucm282724.htm geraadpleegd: 04-05-2012.
100 Cotton BA, McCarthy JJ, Holcomb JB. Acutely injured patients on dabigatran. N Engl J Med 2011;
    365(21): 2039-2040.
101 Casado-Naranjo I, Portilla-Cuenca JC, Jimenez-Caballero PE. Letter by Casado-Naranjo et al
    Regarding Article, “Using Dabigatran in Patients With Stroke: A Practical Guide for Clinicians”.
    Stroke 2012;
102 Freeman WD, Kuo RS, Hanel RA. Letter by Freeman et al Regarding Article, “Using Dabigatran in
    Patients With Stroke: A Practical Guide for Clinicians”. Stroke 2012;
103 Van der Werf F, Connolly SJ, Kappetein AP, Brueckmann M, Mack MJ, Granger CB e.a. Letter by
    Van de Werf et al Regarding Article, “Using Dabigatran in Patients With Stroke: A Practical Guide
    for Clinicians”. Stroke 2012;
104 Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of
    rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled,
    crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124(14): 1573-1579.
105 Schulman S, Crowther MA. How I anticoagulate in 2012, new and old anticoagulant agents, and
    when and how to switch. Blood 2012;
106 van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M e.a. Dabigatran etexilate--a
    novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of
    anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103(6): 1116-1127.
107 Schulman S, Majeed A. The oral thrombin inhibitor dabigatran: strengths and weaknesses. Semin
    Thromb Hemost 2012; 38(1): 7-15.
108 Kubitza D, Becka M, Wensing G, Voith B, Zuehlsdorf M. Safety, pharmacodynamics, and
    pharmacokinetics of BAY 59-7939--an oral, direct Factor Xa inhibitor--after multiple dosing in
    healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61(12): 873-880.
109 Perreault S, Blais L, Dragomir A, Bouchard MH, Lalonde L, Laurier C e.a. Persistence and
    determinants of statin therapy among middle-aged patients free of cardiovascular disease. Eur J Clin
    Pharmacol 2005; 61(9): 667-674.
110 Mantel-Teeuwisse AK, Goettsch WG, Klungel OH, de Boer A, Herings RM. Long term persistence
    with statin treatment in daily medical practice. Heart 2004; 90(9): 1065-1066.
111 Colivicchi F, Bassi A, Santini M, Caltagirone C. Discontinuation of statin therapy and clinical
    outcome after ischemic stroke. Stroke 2007; 38(10): 2652-2657.
112 Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005; 353(5): 487-497.
113 Schroeder K, Fahey T, Ebrahim S. How can we improve adherence to blood pressure-lowering
    medication in ambulatory care? Systematic review of randomized controlled trials. Arch Intern Med
    2004; 164(7): 722-732.
84  Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 84 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 85 ======================================================================

<pre>114 Van Wijk BL, Klungel OH, Heerdink ER, de Boer A. Rate and determinants of 10-year persistence
    with antihypertensive drugs. J Hypertens 2005; 23(11): 2101-2107.
115 Kimmel SE, Chen Z, Price M, Parker CS, Metlay JP, Christie JD e.a. The influence of patient
    adherence on anticoagulation control with warfarin: results from the International Normalized Ratio
    Adherence and Genetics (IN-RANGE) Study. Arch Intern Med 2007; 167(3): 229-235.
116 Platt AB, Localio AR, Brensinger CM, Cruess DG, Christie JD, Gross R e.a. Risk factors for
    nonadherence to warfarin: results from the IN-RANGE study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;
    17(9): 853-860.
117 van der Meer FJ, Briet E, Vandenbroucke JP, Sramek DI, Versluijs MH, Rosendaal FR. The role of
    compliance as a cause of instability in oral anticoagulant therapy. Br J Haematol 1997; 98(4): 893-
    900.
118 Legrand M, Mateo J, Aribaud A, Ginisty S, Eftekhari P, Huy PT e.a. The use of dabigatran in elderly
    patients. Arch Intern Med 2011; 171(14): 1285-1286.
119 Nederlandse Zorgautoriteit. Beleidsregel BR/CU-2055: Beleidsregel voor trombosediensten. Utrecht:
    2012.
120 Dekkers OM. Het ‘stepped wedge’-design. Ned Tijdschr Geneeskd 2012; 156(9): A4069.
121 Brown CA, Lilford RJ. The stepped wedge trial design: a systematic review. BMC Med Res
    Methodol 2006; 6: 54.
122 Hendriks JL, Nieuwlaat R, Vrijhoef HJ, de WR, Crijns HJ, Tieleman RG. Improving guideline
    adherence in the treatment of atrial fibrillation by implementing an integrated chronic care program.
    Neth Heart J 2010; 18(10): 471-477.
123 Miller PS, Andersson FL, Kalra L. Are cost benefits of anticoagulation for stroke prevention in atrial
    fibrillation underestimated? Stroke 2005; 36(2): 360-366.
124 Solomon MD, Ullal AJ, Hoang DD, Freeman JV, Heidenreich P, Turakhia MP. Cost-effectiveness of
    pharmacologic and invasive therapies for stroke prophylaxis in atrial fibrillation. J Cardiovasc Med
    (Hagerstown ) 2012; 13(2): 86-96.
125 Kamel H, Johnston SC, Easton JD, Kim AS. Cost-effectiveness of dabigatran compared with
    warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation and prior stroke or transient ischemic
    attack. Stroke 2012; 43(3): 881-883.
126 Spackman E, Burch J, Faria R, Corbacho B, Fox D, Woolacott N. Dabigatran etexilate for the
    prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation. A single Technology Appraisal.
    2011.
127 Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, Garber AM, Hutton DW, Go AS e.a. Cost-effectiveness of
    dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2011;
    154(1): 1-11.
128 Pisters R, van Oostenbrugge RJ, Knottnerus IL, de Vos CB, Boreas A, Lodder J e.a. The likelihood of
    decreasing strokes in atrial fibrillation patients by strict application of guidelines. Europace 2010;
    12(6): 779-784.
    Literatuur                                                                                                 85
</pre>

====================================================================== Einde pagina 85 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 86 ======================================================================

<pre>129 Vaartjes I, van Dis I, Grobbee DE, Bots ML. The dynamics of mortality in follow-up time after an
    acute myocardial infarction, lower extremity arterial disease and ischemic stroke. BMC Cardiovasc
    Disord 2010; 10: 57.
130 Carter AM, Catto AJ, Mansfield MW, Bamford JM, Grant PJ. Predictive variables for mortality after
    acute ischemic stroke. Stroke 2007; 38(6): 1873-1880.
131 Macpherson KJ, Lewsey JD, Jhund PS, Gillies M, Chalmers JW, Redpath A e.a. Trends in incidence
    and in short term survival following a subarachnoid haemorrhage in Scotland, 1986-2005: a
    retrospective cohort study. BMC Neurol 2011; 11: 38.
132 Hakkaart-van Roijen I, Tan S, Bouwmans CAM. Handleiding voor kostenonderzoek: methoden en
    standaard kostprijzen voor economische evaluaties in de gezondheidszorg. 2010.
133 Liesenfeld KH, Lehr T, Dansirikul C, Reilly PA, Connolly SJ, Ezekowitz MD e.a. Population
    pharmacokinetic analysis of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with non-
    valvular atrial fibrillation from the RE-LY trial. J Thromb Haemost 2011; 9(11): 2168-2175.
134 Hart RG, Diener HC, Yang S, Connolly SJ, Wallentin L, Reilly PA e.a. Intracranial Hemorrhage in
    Atrial Fibrillation Patients During Anticoagulation With Warfarin or Dabigatran: The RE-LY Trial.
    Stroke 2012;
135 Linkins L, O'Donnell M, Julian JA, Kearon C. Intracranial and fatal bleeding according to indication
    for long-term oral anticoagulant therapy. J Thromb Haemost 2010; 8(10): 2201-2207.
136 Fang MC, Go AS, Chang Y, Hylek EM, Henault LE, Jensvold NG e.a. Death and disability from
    warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages. Am J Med 2007; 120(8): 700-705.
137 Meckley LM, Gudgeon JM, Anderson JL, Williams MS, Veenstra DL. A policy model to evaluate the
    benefits, risks and costs of warfarin pharmacogenomic testing. Pharmacoeconomics 2010; 28(1): 61-
    74.
138 Sullivan PW, Ghushchyan V. Preference-Based EQ-5D index scores for chronic conditions in the
    United States. Med Decis Making 2006; 26(4): 410-420.
139 Gage BF, Cardinalli AB, Owens DK. The effect of stroke and stroke prophylaxis with aspirin or
    warfarin on quality of life. Arch Intern Med 1996; 156(16): 1829-1836.
140 Baeten SA, van Exel NJ, Dirks M, Koopmanschap MA, Dippel DW, Niessen LW. Lifetime health
    effects and medical costs of integrated stroke services - a non-randomized controlled cluster-trial
    based life table approach. Cost Eff Resour Alloc 2010; 8: 21.
141 Roos YB, Dijkgraaf MG, Albrecht KW, Beenen LF, Groen RJ, de Haan RJ e.a. Direct costs of
    modern treatment of aneurysmal subarachnoid hemorrhage in the first year after diagnosis. Stroke
    2002; 33(6): 1595-1599.
142 Greving JP, Visseren FL, de Wit GA, Algra A. Statin treatment for primary prevention of vascular
    disease: whom to treat? Cost-effectiveness analysis. BMJ 2011; 342: d1672.
143 Ten Cate-Hoek AJ, Toll DB, Buller HR, Hoes AW, Moons KG, Oudega R e.a. Cost-effectiveness of
    ruling out deep venous thrombosis in primary care versus care as usual. J Thromb Haemost 2009;
    7(12): 2042-2049.
86  Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 86 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 87 ======================================================================

<pre>A De adviesaanvraag
B De commissie
C Overzicht van de NOAC’s
D Kosteneffectiviteitsanalyse
E Lijst afkortingen
  Bijlagen
                              87
</pre>

====================================================================== Einde pagina 87 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 88 ======================================================================

<pre>88 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie</pre>

====================================================================== Einde pagina 88 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 89 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De adviesaanvraag
        De voorzitter van de Gezondheidsraad ontving de volgende brief (kenmerk
        GMT/MVG-3081054) van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
        op 4 oktober 2011:
        Geachte mevrouw Gunning,
        In het verlengde van mijn eerdere overleg met uw secretaris, dr. C. Postema, over trombosezorg,
        vraag ik graag uw aandacht voor het volgende.
        In uw werkplan voor 2012 hebt u trombosezorg opgenomen als onderwerp waarover de Gezond-
        heidsraad in 2012 advies zal uitbrengen. De aanleiding hiervoor is de komst van een nieuwe generatie
        antistollingsmiddelen. Het veld heeft behoefte aan een wetenschappelijke beoordeling van de positie
        van deze nieuwe geneesmiddelen in de trombosezorg. Daarbij spelen elementen als langetermijnef-
        fecten, therapietrouw en het al dan niet beschikbaar zijn van antidota een rol.
        De middelen stellen naar het zich laat aanzien andere eisen ten aanzien van controle en monitoring
        van patiënten dan de huidige trombosemiddelen, en de komst van deze NOAC’s kan mogelijk conse-
        quenties hebben voor de organisatie van de trombosezorg in Nederland. In dit licht verzoek ik u in uw
        advies dan ook aandacht te geven aan de positie van de trombosediensten in ons land en de mogelijke
        consequenties van de komst van de nieuwe geneesmiddelen voor de trombosediensten.
        De adviesaanvraag                                                                                     89
</pre>

====================================================================== Einde pagina 89 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 90 ======================================================================

<pre>   Daarnaast vraag ik u bij het opstellen van uw advies rekening te houden met het volgende:
   •     Het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) beoordeelt de antistollingsmiddelen in het kader
        van de toelating tot het verzekerde pakket. Ik heb begrepen dat het CVZ waarschijnlijk op zijn
        vroegst in november 2011 hierover het ministerie van VWS zal adviseren. Het CVZ zal zich in
        zijn beoordeling richten op het individuele geneesmiddel in relatie tot de standaardtherapie. In
        uw advies zal het farmacotherapeutische behandelarsenaal ook een van de onderwerpen zijn. De
        werking en de bijwerkingen van de huidige antistollingsmiddelen zijn een belangrijke reden
        waarom de trom-bosediensten in het leven zijn geroepen. Ik verzoek u met het CVZ samen te
        werken op het gebied van de therapeutische beoordeling van de huidige en nieuwe antistollings-
        middelen.
   •    Gezondheidseconomische argumenten zullen een rol spelen in uw advies. Ook bij de beoorde-
        ling door het CVZ spelen farmaco-economische overwegingen een rol in het uiteindelijke pak-
        ketadvies aan de minister. Ik wil u vragen om ook op dit punt nauw contact met CVZ te houden.
   •    Tot slot wil ik u vragen ervaringen met andere vormen van trombosezorg in andere landen
        nadrukkelijk bij het advies te betrekken.
   In aansluiting hierop verzoek ik u uiterlijk maart 2012 mij uw advies te doen toekomen zodat ik tijdig
   een afgewogen integrale pakketbeslissing kan nemen.
   Hoogachtend,
   de Directeur Geneesmiddelen en Medische Technologie,
   drs. H.R. Hurts
90 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 90 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 91 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
        •  prof. dr. E. Briët, voorzitter
           emeritus hoogleraar interne geneeskunde, Amsterdam
        •  prof. dr. A. Algra
           hoogleraar klinische epidemiologie van trombosebehandeling en - preventie,
           Universitair Medisch Centrum Utrecht en Leids Universitair Medisch
           Centrum
        •  prof. dr. Ph.G. de Groot
           hoogleraar trombose en hemostase, Universitair Medisch Centrum Utrecht
        •  H. van Laarhoven
           De Hart & Vaatgroep, Den Haag
        •  dr. K. Meijer
           hematoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen
        •  prof. dr. J.C.M. Meijers
           hoogleraar experimentele vasculaire geneeskunde, Academisch Medisch
           Centrum Amsterdam
        •  prof. dr. S. Middeldorp
           hoogleraar inwendige geneeskunde, in het bijzonder trombose en hemostase,
           Academisch Medisch Centrum Amsterdam
        •  dr. K. Redekop
           klinische epidemioloog en gezondheidseconoom, Erasmus Universiteit
           Rotterdam
        De commissie                                                                  91
</pre>

====================================================================== Einde pagina 91 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 92 ======================================================================

<pre>   •   prof. dr. P. H. Reitsma
       hoogleraar experimentele moleculaire geneeskunde, Leids Universitair
       Medisch Centrum
   •   prof. dr. P.A.B.M. Smits
       hoogleraar farmacologie, Universitair Medisch Centrum St. Radboud,
       Nijmegen
   •   prof. dr. H.J.G.M. Crijns, adviseur
       hoogleraar cardiologie, Universitair Medisch Centrum Maastricht
   •   prof. dr. A.W. Hoes, adviseur
       hoogleraar klinische epidemiologie/huisartsgeneeskunde, Universitair
       Medisch Centrum Utrecht
   •   prof. dr. F.W.G. Leebeek, adviseur
       bijzonder hoogleraar hematologie, in het bijzonder hemostase en trombose,
       Erasmus Medisch Centrum
   •   dr. F.J.M. van der Meer, adviseur
       internist, Leids Universitair Medisch Centrum
   •   prof. dr. M.J. Postma, adviseur
       hoogleraar farmacie/gezondheidseconoom, Rijksuniversiteit Groningen
   •   drs. P.P. Kruger, waarnemer
       ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Den Haag
   •   dr. P.M. Engelfriet, secretaris
       Gezondheidsraad, Den Haag
   •   dr. C.A. Postema, secretaris
       Gezondheidsraad, Den Haag
   De Gezondheidsraad en belangen
   Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
   wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun-
   nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
   behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond-
   heidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
   belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
   naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de com-
   missie toe te treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel
   van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekle-
   den, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor
   het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
   gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseur-
92 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 92 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 93 ======================================================================

<pre>schap het dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige
gebruik te maken. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats
van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars
eventuele belangen op de hoogte zijn.
De commissie                                                                    93
</pre>

====================================================================== Einde pagina 93 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 94 ======================================================================

<pre>94 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie</pre>

====================================================================== Einde pagina 94 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 95 ======================================================================

<pre>Bijlage C
        Overzicht van de NOAC’s
        Hieronder volgt eerst een overzicht van de farmacologische eigenschappen van
        de NOAC’s, gevolgd door een samenvatting van de resultaten van de gepubli-
        ceerde klinische studies.
        Farmacologie
        Een uitvoerige documentatie van de farmacologische eigenschappen van de
        NOAC’s is gegeven in de laatste versie van de richtlijnen van de American Col-
        lege of Chest Physicians.3
        In tegenstelling tot de VKA’s remmen de NOAC’s de stolling op een specifieke
        plaats in de stollingsketen. Het belangrijkste mechanisme waarop de antistol-
        lingswerking van dabigatran berust is de competitieve remming van de reactie
        waarin trombine fibrinogeen omzet in fibrine; dat van de overige drie middelen
        de remming van de reactie waarin factor Xa protrombine in trombine omzet. De
        meestgenoemde voordelen van de NOAC’s hebben voornamelijk betrekking op
        de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen. De belangrijkste
        eigenschappen worden getoond in tabel 6 hieronder. Dabigatran wordt toege-
        diend als prodrug die na opname uit de darm door esterases in plasma, erythrocy-
        ten en de lever wordt omgezet in de actieve vorm. Ondanks de claim van de
        fabrikanten dat de NOAC’s een veel meer ‘voorspelbare’ kinetiek met veel min-
        der inter- en intraindividuele variatie hebben dan de VKA’s is uit populatieonder-
        Overzicht van de NOAC’s                                                            95
</pre>

====================================================================== Einde pagina 95 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 96 ======================================================================

<pre>             zoek gebleken dat er aanzienlijke verschillen worden gezien in plasma-
             spiegels.133 De NOAC’s worden in veel mindere mate gemetaboliseerd door het
             cytochrooom P450 enzymcomplex, waardoor er minder kans is op de interacties
             met andere medicatie die voor zoveel problemen zorgen bij de VKA’s. Het is
             belangrijk dat dabigatran voor 80% door de nieren wordt geklaard. Ernstige nier-
             functiestoornissen (glomerular filtration rate <30 ml/min) vormen dan ook een
             contraindicatie voor gebruik, wat niet het geval is bij VKA’s. Een ander nadeel is
             dat dosering twee keer per dag is, wat een negatief effect kan hebben op de thera-
             pietrouw.
             Rivaroxaban en apixaban hebben een vrij sterke binding aan plasma eiwitten.
             Bovendien worden ze gedeeltelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 enzy-
             men (cP450 3A4). De kans op interacties met geneesmiddelen met een sterke
             eiwitbinding of cP50-afhankelijk metabolisme is daarom aanwezig. Het wordt
             afgeraden om azole-antimycotica (zoals ketoconazole) te gebruiken. Dabigatran
             dient niet gecombineerd te worden met quinidine en amiodarone, wegens compe-
             titie voor het P-glycoproteine transport systeem.
Tabel 6 Overzicht farmacologische eigenschappen
Middel                     Dabigatran                  Rivaroxaban       Apixaban          Edoxaban
Merknaam (EU)              Pradaxa                     Xarelto           Eliquis           -
Doseringen                 tabletten 110 mg en         10 mg, 15 mg,     2,5 mg, 5 mg      30 mg, 60 mg
                           150 mg                      20 mg
Werking                    trombineremmer,             Factor Xa remmer  Factor Xa remmer  Factor Xa
                           met reversibele binding aan                                     remmer
                           trombine toegediend als
                           dabigatran-etexilaat, vrnml
                           in de lever omgezet tot
                           dabigatran
T ½ (uren)                 12-14                       9-13              8-15              8-10
Tijd tot Cmax (uren)       2                           2-4               1-3               1-2
Biologische                6,5                         80                66                >45
beschikbaarheid (%)
Interactiemechanismen      P-glycoproteine             32% metabolisme   15% metabolisme   P-glycoproteine
                           transportsysteem            door CYP3A4 en    door CYP3A4       transportsysteem
                           in de darm                  P-gp                                in de darm a
Eiwitbinding (%)           35                          >90               87                55
Nierklaring (%)            80                          66                25                35
Lineaire farmacokinetiek   Ja                          Nee               Ja                Ja
a Volgens een recente publicatie.
96           Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 96 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 97 ======================================================================

<pre>              Resultaten klinische studies
Tabel 7 Overzicht klinische studies boezemfibrilleren
Studie                   RE-LY                                           ROCKET-               ARISTOTLE
                                                                         AF
Vergelijking             Dabigatran        Dabigatran        VKA         Rivaroxaban VKA       Apixaban     VKA
                         2 x 110 mg        2 x 150 mg                    20 mg                 2 x 5 mg
Aantal patienten         6.015             6.076             6.022       7.081         7.090   9.120        9.081
UITKOMSTEN
Beroerte (alle typen) of 182 [183] a       134 [134]         199 [202]   269           306     212          265
systemische embolie (N)
Incidentie               1,53 [1,54]       1,11 [1,11]       1,69 [1,71] 2,1           2,4     1,27         1,60
(%/jaar; of /100 pj)
Risicoverschil met       0,16 [0,17]       0,58 [0,58]                   0,3                   0,33
KA’s
Relatieve risico t.o.v.  0,91              0,66                          0,88                  0,79
VKA’s                    (0,74-1,11)       (0,53-0,82)                   (0,75 - 1,03)         (0,66-0,95)
                         [0,90             [0,65
                         (0,74-1,10)]      (0,52-0,81)]
Ernstige bloedingen      322 [342]         375 [399]         397 [421]   395           386     327          462
Incidentie               2,71 [2,87]       3,11 [3,32]       3,36 [3,57] 3,6           3,4     2,13         3,09
Risicoverschil           0,65 [0,70]       0,25 [0,25]                   0,2                   0,96
Relatieve risico         0,80 (0,69-0,93)  0,93 (0,81-1,07)              1,04                  0,69
                         [0,80             [0,93 (0,81-1,07]             (0,90-1,20)           (0,60-0,80)
                         (0,70-0,93)]
Sterfte (N)              446 [ongewijzigd] 438               487         582           632     603          669
Incidentie               3,75              3,64              4,13        4,5           4,9     3,52         3,94
Risicoverschil           0,38              0,49                          0,4                   0,42
Relatieve risico         0,91              0,88                          0,92                  0,89
                         (0,80 -1,03)      (0,77-1,00)                   (0,82-1,03)           (0,80-0,998)
Intracraniele            27 [27] b         36 [38]           87 [90]     55 (n=29)     84 (50) 52 (n=40)    122 (78)
bloedingen(N),                             (12 [12])         (45 [45])
inclusief haemorrhagi-
sche beroerte (n)
Incidentie               0,23 [0,23]       0,30 [0,32]       0,74 [0,76] 0,5           0,7     0,33         0,80
Risicoverschil           0,51 [0,53]       0,44 [0,44]                   0,2                   0,47
Relatieve risico         0,31 (0,20-0,47)  0,40 (0,27-0,60)              0,67                  0,42
                         [0,30             [0,41                         (0,47-0,93)           (0,30-0,58)
                         (0,19-0,45)]      (0,27-0,60)]
              Overzicht van de NOAC’s                                                                            97
</pre>

====================================================================== Einde pagina 97 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 98 ======================================================================

<pre>Gastrointestinale         133 [137]           182 [188]          120 [126]   224           154          105          119
bloedingen (N)
Incidentie                1,12 [1,15]         1,51 [1,56]        1,02 [1,07] 3,2 (%)       2,2 (%)      0,76         0,86
Risicoverschil            + 0,10 [0,08]       + 0,49 [0,49]                                             0,10
Relatieve risico          1,10(0,86-1,41)     1,50 (1,19-1,89)               1,46                       0,89
                          [1,08 (0,85-1,38)]  [1,48 (1,18-1,85)]             (1,19-1,78) c              (0,70-1,15)
                                                                             P < 0,001
Hartinfarct (N)           86 [98]             89 [97]            63 [75]     101           126          90           102
Incidentie                0,72 [0,82]         0,74 [0,81]        0,53 [0,64] 0,9           1,1          0,53         0,61
Risicoverschil            + 0,19 [0,18]       + 0,21 [0,17]                  0,2                        0,08
Relatieve risico          1,35                1,38 (1,00-1,91)               0,81                       0,88
                          (0,98-1,87)         [1,27 (0,94-1,71)]              (0,63-1,06)               (0,66-1,17)
                           [1,29 (0,96-1,75)]
a    Tussen vierkante haken zijn de gereviseerde getallen vermeld zoals gerapporteerd in een ‘update’ van de uitkomsten bij de
     patiënten na afronding van de RCT.80
b    In de rapportage van de RE-LY studie zijn bij incraniële bloedingen subdurale bloedingen (geen beroerte) en subarach-
     noidale bloedingen (wel beroerte) meegerekend. Hetzelfde geldt voor de ROCKET-AF studie, waar ook epidurale bloedin-
     gen werden meegerekend (n=0 in de rivaroxaban arm en n=1 in de VKA arm).
98            Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 98 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 99 ======================================================================

<pre>Bijlage D
        Kosteneffectiviteitsanalyse
        De opzet van de kosteneffectiviteitsanalyse is beschreven in de hoofdtekst. Hier-
        onder volgt een schema van de verschillende Markov toestanden en een lijst met
        invoergegevens.
        Kosteneffectiviteitsanalyse                                                       99
</pre>

====================================================================== Einde pagina 99 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 100 ======================================================================

<pre>Figuur 1 Markov model voor een populatie van patiënten met boezemfibrilleren. In de begintoestand heeft iemand alleen boe-
zemfibrilleren met een bepaalde CHADS2 score. In ieder tijdsinterval (1 maand) kan een event optreden, weergegeven in kleine
letters: beroerte of systemische embolus, intracraniële bloeding (icb), myocardinfarct (mi), Transient Ischaemic Attack (tia),
longembolie (le), extracraniële bloeding (ecb), of een kleine bloeding. Hierdoor komt iemand in een tijdelijke, of 'tunnel' toe-
stand. Van daaruit kan iemand in een van de volgende permanente toestanden komen, aangegeven met hoofdletters en gerang-
schikt naar ernst: status na een beroerte, status na intracraniële bloeding (ICH), status na een myocardinfarct (MI), status na een
TIA.
100           Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 100 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 101 ======================================================================

<pre>Tabel 8 Kansen klinische gebeurtenissen.
‘Event’’                                            dabigatran                         VKA         aspirine bron
(per100 patientjaren)
Beroerte of systemische embolus (primair eindpunt)
CHADS2 score ≤1                                     0,0068                             0,0109      0,0177   RE-LY
CHADS2 score = 2                                    0,0084                             0,0138      0,0222   RE-LY
CHADS2 score ≥ 3                                    0,0189                             0,0273      0,0441   RE-LY
Beroerte of systemische embolus
cTTR < 65,5%                                        0,0107                             0,0199      0,0326   RE-LY
cTTR ≥ 65,5%                                        0,0115                             0,0143      0,0233   RE-LY
Recidief beroerte                                   Via een toegenomen CHADS2                               RE-LY
Intracraniële bloeding (exclusief hemorrhagische 0,0022                                0,0038      0,0013   RE-LY
bloeding)
Hartinfarct                                         0,0081                             0,0064      0,0064   RE-LY
TIA                                                 0,0072                             0,0084      0,0135   RE-LY
Longembolie                                         0,0015                             0,0010      0,0016   RE-LY
Extracraniele bloeding                              0,0284                             0,0267      0,0145   RE-LY
Kleine bloeding                                     0,1484                             0,1637      0,0718   RE-LY
Mortaliteit
Na beroerte                                         Leeftijdspecifiek, gebaseerd op de                      129,130
(maand 1, maanden 2-12, volgende jaren)             geciteerde bronnen
Na Intracraniële bloeding a                         Case fatality 25%                                       134
Na hartinfarct (maand 1, volgende maanden)          Leeftijdspecifiek, gebaseerd op de                      129,130
                                                    genoemde bronnen
Longembolie                                         0,1591                             0,1591      0,1591   RE-LY
Extracraniele bloeding                              Case fatality 6%                                        135,136
Boezemfibrilleren, zonder andere events             Leeftijdspecieke sterfte,                               CBS.nl
                                                    min cardiovasculaire oorzaken
TIA en kleine bloeding                              Leeftijdspecieke sterfte,                               CBS.nl
                                                    min cardiovasculaire oorzaken
Kansen op stoppen medicatie
Na ernstige bloeding                                0,213                              0,143       -        137
Stoppen eerste jaar                                 0,412                              0,091       -        137
Stoppen 2e jaar                                     0,043                              0,046       -        137
a Intracraniële bloeding (exclusief hemorrhagische beroerte) omvat subdurale en subarachnoidale bloedingen;
     de case fatality is berekend als een gewogen gemiddelde.
              Kosteneffectiviteitsanalyse                                                                           101
</pre>

====================================================================== Einde pagina 101 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 102 ======================================================================

<pre>    Tabel 9 Kwaliteit van leven gewichten.
    (Dis)utiliteiten gezondheidstoestanden Waarde     Verdeling              Bron
    Boezemfibrilleren (67 jarige)          0,774      Gamma (43,06 0,0052)   138
    Beroerte
    Permanente invaliditeit (disutiliteit) 0,233      Normaal (0,233 0,0032) 139
    Tijdelijke invaliditeit (disutiliteit) 0,1385     Normaal (0,1385 0,01)  137,138
    Tijdelijke duur                        3 maanden  Uniform (0 0,183)      137
    TIA
    Tijdelijke invaliditeit                0,1032     Normaal (0,1032 0,01)  137,138
    Duur tijdelijke invaliditeit           5 dagen    Uniform (0 0,027)      139
    Longembolie
    Tijdelijke invaliditeit                0,1385     Normaal (0,1385 0,01)  137,138
    Duur                                   1 maand    Uniform (0 0,183)      139
    Hartinfarct
    Permanente invaliditeit                0,0409     Normaal (0,0409 0,002) 138
    Tijdelijke invaliditeit                0,1247     Normaal (0,1247 0,01)  137,138
    Duur                                   1 maand    Uniform (0 0,183)      139
    Intracraniele bloeding
    Permanente invaliditeit                0,081      Normaal (0,0524 0,001) 134,138
    Tijdelijke invaliditeit                0,3715
    Duur                                   1 maand
    Extracraniele bloeding
    Tijdelijke invaliditeit (disutiliteit) 0,1385     Normaal (0,1385 0,01)  137,138
    Duur                                   1 maand    Uniform (0 0,183)      139
    Kleine bloeding
    Tijdelijke invaliditeit (disutiliteit) 0,06       Normaal (0,06 0,01)    139
    Duur                                   5 dagen    Uniform (0 0,183)      139
    VKA gebruik                            0,013      Gamma (1,3 0,01)       139
    Dabigatran gebruik                     0,002      Gamma (0,2 0,01)       56
102 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 102 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 103 ======================================================================

<pre>Tabel 10 Kosten.
Kosten item             Waarde     Verdeling        Bron
Geneesmiddelen
Dabigatran                 €970.90 -                www.fk.cvz.nl
Acenocoumarol
• Geneesmiddel              €25,55 -                FNT;
                                                    www.medicijnkosten.nl
• Controle                €202,00  Driehoekig ± 25% FNT (F vd M)
Klinische Gebeurtenissen
Beroerte                                            140
• Maand 1                €8.179,00 Driehoekig ± 25%
• Maanden 2-6            €3.157,10 Driehoekig ± 25%
• Maanden 7-12           €1.775,40 Driehoekig ± 25%
• Volgende jaren          €684,20  Driehoekig ± 25%
Intracraniele bloeding €28.704,65  Driehoekig ± 25% 141
Hartinfarct                                         142
• Jaar 1                €17.342,00 Driehoekig ± 25%
• Volgende jaren         €1.054,00 Driehoekig ± 25%
TIA                      €6.066,83 Driehoekig ± 25% Nza.2010
Longembolie              €4.593,74 Driehoekig ± 25% 143
Extracraniele bloeding   €4.594,83 Driehoekig ± 25% 143
Kleine bloeding             €28,24 Driehoekig ± 25% 132 (1 huisartsenbezoek)
Kosteneffectiviteitsanalyse                                                  103
</pre>

====================================================================== Einde pagina 103 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 104 ======================================================================

<pre>                                                 Dabigatran 150mg vs VKA
                                                Basisscenario IKER (NL):  € 11,758
                                           0       5000     10000 15000  20000    25000     30000   35000
          TTR (< 65.5%, >65.5%)
          VKA risico op beroerte (95% BI)
          Dabigatran risico op beroerte (95% BI)
          Kosten beroerte     25%
          Risico beroerte (95% BI)
          Kosten monitoring     25%
                                                                                        Ondergrens
          Kosten MI     25%
                                                                                        Bovengrens
          Acute sterfte beroerte (95% BI)
    Figuur 2 “Tornadoplot”. Deze grafiek geeft weer hoe ‘gevoelig de uitkomst (de IKER) is voor veran-
    deringen in een aantal variabelen. Links staan onder elkaar de variabelen waarvoor andere waardes
    zijn genomen. Rechts staat met balken weergegeven wat het effect op de IKER is als de laagste
    waarde voor de variabele als invoer in het model wordt gebruikt (blauw), bijvoorbeeld de ondergrens
    van het 95% BI, en wanneer de hoogste waarde (rood) wordt genomen, bijvoorbeeld de bovengrens
    van het 95% BI. Van de grafiek kan afgelezen worden dat variatie van de TTR het grootste effect
    heeft: van kostenbesparing tot een IKER van meer dan €30.000.
104 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 104 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 105 ======================================================================

<pre>Figuur 3 Resultaat van de probabilistische sensitiviteitsanalyse. Iedere punt representeert de
uitkomst van een simulatie: gewonnen QALYs als x-waarde en verschil in kosten als y-waarde.
De meeste punten liggen in het rechter boven kwadrant, wat betekent dat de kosten bij dabigatran
gebruik consistent hoger zijn, waar gezondheidswinst tegenover staat.
Kosteneffectiviteitsanalyse                                                                      105
</pre>

====================================================================== Einde pagina 105 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 106 ======================================================================

<pre>    Figuur 4 Costeffectiveness acceptability curve. Op de x-as is de waarde weergegeven die men
    (de maatschappij of een verzekeraar of andere ‘beslisser’) maximaal bereid is te betalen voor een
    gewonnen QALY. Op de y-as staat bij iedere waarde het deel van de simulaties dat onder die waarde
    uitkomt: hoe hoger de bereidheid te betalen, hoe groter de proportie simulaties die daaronder vallen,
    en hoe groter de waarschijnlijkheid dat het nieuwe middel kosteneffectief is.
106 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 106 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 107 ======================================================================

<pre>Bijlage E
        Lijst afkortingen
        ACCP             American College of Chest Physicians
        BI               Betrouwbaarheidsinterval
        CFH              Commissie Farmaceutische Hulp
        CHADS2           Score die het geschatte risico weergeeft op een beroerte bij
                         mensen met boezemfibrilleren. Uitleg in de tekst
        CVZ              College voor zorgverzekeringen
        DVT              Diep Veneuze Trombose
        EMA              European Medicines Agencies
        ESC              European Society of Cardiology
        IGZ              Inspectie voor de Gezondheidszorg
        INR              International Normalised Ratio
        FDA              Food and Drug Administration
        FNT              Federatie van Nederlandse Trombosediensten
        GVS              Geneesmiddelen Vergoedingssysteem
        LMWH             Low Molecular Weight Heparin
        NHG              Nederlands Huisartsen Genootschap
        NICE             National Institute for Health and Clinical Excellence
        NOAC             Nieuwe Orale Anticoagulantia
        RCT              Randomised Clinical Trials
        TIA              Transient Ischaemic Attack
        TTR              Time in Therapeutic Range
        Lijst afkortingen                                                             107
</pre>

====================================================================== Einde pagina 107 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 108 ======================================================================

<pre>    VKA             Vitamine K antagonist
    VTE             Venous thromboembolism
108 Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 108 =================================================================

<br><br>