<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>    Gezondheidsraad
Wet bevolkingsonderzoek:
versneld herhaalde screening
op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp              : Aanbieding advies Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening
                         op darmkanker
Uw kenmerk : PG-OGZ 3070316
Ons kenmerk : U-6990-11/ML/pm/894-A23
Bijlagen               :1
Datum                  : 14 februari 2012
Geachte minister,
Op 4 november 2011 vroeg u in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek de
Gezondheidsraad advies over een vergunningaanvraag van het Elkerliek Ziekenhuis te
Helmond en het Integraal Kankercentrum Zuid te Eindhoven. De aanvraag betreft een
proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker waarvoor 5.500 personen tussen de 55 en 75
jaar worden uitgenodigd en dat een jaar duurt. Dit wetenschappelijke onderzoek heeft tot
doel na te gaan of met een beperkt aantal keren kort na elkaar herhaalde screening met een
immunochemische fecaal occult bloedtests (iFOBT) kan worden volstaan.
Hierbij ontvangt u het advies dat de Commissie Bevolkingsonderzoek van de Gezondheids-
raad heeft opgesteld. De commissie staat positief tegenover het voorgestelde onderzoek en
adviseert u de aanvragers vergunning te verlenen om dit onderzoek uit te voeren. Ik onder-
schrijf het advies van de commissie.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. L.J. Gunning-Schepers,
voorzitter
Bezoekadres                                                           Postadres
Parnassusplein 5                                                      Postbus 16052
2 5 11 V X D e n         Haag                                         2500 BB Den            Haag
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 6 9 3                                Te l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3
E - m a i l : m f m . l a n g e l a a r @ g r. n l                    w w w. g r. n l
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Wet bevolkingsonderzoek:
versneld herhaalde screening
op darmkanker
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2012/01, Den Haag, 14 februari 2012
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Infrastructuur & Milieu; Sociale Zaken &
Werkgelegenheid; Economische Zaken, Landbouw & Innovatie en Onderwijs, Cul-
tuur & Wetenschap. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en
ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
                 Technology Assessment (INAHTA), een internationaal samenwerkingsverband
                 van organisaties die zich bezig houden met health technology assessment.
  I NA HTA
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op
darmkanker. Den Haag: Gezondheidsraad, 2012; publicatienr. 2012/01.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Population Screening Act: accelerated repeat
screening for bowel cancer. The Hague: Health Council of the Netherlands,
2012; publication no. 2012/01.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-90-5549-891-8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting 7
    Executive summary 9
1   Inleiding 11
1.1 Het onderwerp van dit advies 11
1.2 Voorgeschiedenis, tijdpad 12
1.3 Toetsing van de vergunningplicht 13
1.4 Leeswijzer 14
2   Projectvoorstel 15
2.1 Onderzoeksvragen 16
2.2 Onderzoeksplan 17
2.3 Evaluatie van de uitkomsten 18
3   Toetsing vergunningaanvraag 21
3.1 Wetenschappelijke deugdelijkheid 21
3.2 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen 25
3.3 Nut en risico 27
3.4 Belang van de volksgezondheid 28
    Inhoud                                                         5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>4 Conclusie 29
  Literatuur 31
  Bijlage 37
A De commissie 39
6 Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Samenvatting
De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) heeft onlangs beslo-
ten vanaf 2013 een landelijk bevolkingsonderzoek naar (dikke)darmkanker in te
voeren. Dit screeningsprogramma behelst een tweejaarlijks aanbod van een
immunochemische fecaal occult bloedtest (iFOBT) aan personen tussen de 55 en
75 jaar.
    Het voorliggende advies betreft een wetenschappelijk onderzoek dat tot doel
heeft meer duidelijkheid te krijgen over het optimale screeningsinterval. De
vraag is of met een beperkt aantal keren kort na elkaar herhaalde iFOBT-
screening ten minste even goede resultaten te behalen zijn als met tweejaarlijkse
iFOBT-screening gedurende twintig jaar. Voor een studie naar deze vraag hebben
het Elkerliek Ziekenhuis te Helmond en het Integraal Kankercentrum Zuid (IKZ)
te Eindhoven in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) een
vergunningaanvraag ingediend. Op verzoek van de minister heeft de Commissie
bevolkingsonderzoek van de Gezondheidsraad het in de vergunningaanvraag
beschreven onderzoek getoetst aan de WBO.
Het voorgenomen onderzoek
Het project moet meer duidelijkheid verschaffen over de opkomst en opbrengst
van binnen korte tijd herhaalde iFOBT-screening (drie keer twee tests binnen een
jaar). Het project zal ook informatie opleveren over het invoeren van een bevol-
kingsonderzoek buiten een academische setting, over de opkomst van mensen
Samenvatting                                                                      7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>  met een lagere sociaaleconomische status (SES) en over de impact van deelne-
  men aan het bevolkingsonderzoek op de kwaliteit van leven. De voorgestelde
  studie duurt anderhalf jaar wat betreft de insluiting en screening van deelnemers.
      Voor het onderzoek wordt op basis van gegevens van de gemeentelijke
  basisadministratie in Helmond een aselecte steekproef van 5500 personen tussen
  de 55 en 75 jaar getrokken. Na elke ronde bepalen de onderzoekers de opbrengst
  en opkomst om zo het beloop en de totale opbrengst en opkomst over drie ronden
  te bepalen. De opbrengst wordt niet vergeleken met die van tweejaarlijkse
  iFOBT-screening. Dit zou veel tijd vergen en is het onderwerp van een eventuele
  tweedefasestudie. In eerste instantie wordt vergeleken met primaire coloscopie,
  de screeningsmethode met de grootst mogelijke opbrengst, om na te gaan of ver-
  snelde iFOBT-screening voldoende opbrengt. Het controlecohort bestaat uit
  10.000 Duitse mannen en vrouwen, net over de grens met Nederland, die hebben
  deelgenomen aan het Duitse screeningsprogramma met primaire coloscopie. De
  onderzoekers verwachten in drie ronden 95 procent van de darmkankers en 80
  procent van de voortgeschreden adenomen op te sporen die via primaire colosco-
  pie zouden zijn vast te stellen.
  Toetsing aan de wettelijke criteria
  De commissie oordeelt dat het voorstel voldoet aan de wettelijk eisen van
  ‘wetenschappelijke deugdelijkheid’ en ‘het belang van de volksgezondheid’. Zij
  vindt dat ook voldaan wordt aan het uitgangspunt dat het nut zich gunstig ver-
  houdt tot de risico’s voor de deelnemers en dat het voldoet aan de eis van ‘over-
  eenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen’. Gezien de toetsing
  aan redelijkheidseisen vindt de commissie het aanvaardbaar dat het beoogde pro-
  ject plaatsheeft op basis van prerandomisatie. Zij is het eens met de onderzoekers
  dat dit de enige manier is om een betrouwbaar antwoord te krijgen op de primaire
  onderzoeksvraag.
  Conclusie en advies
  Het in de vergunningaanvraag beschreven project voldoet volgens de commissie
  aan de wettelijke eisen van de WBO. Zij adviseert de minister vergunning te ver-
  lenen voor de uitvoering van dit onderzoek.
8 Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>Executive summary
Health Council of the Netherlands. Population Screening Act: accelerated
repeat screening for bowel cancer. The Hague: Health Council of the
Netherlands, 2012; publication no. 2012/01
The Minister of Health, Welfare and Sport has recently decided to implement a
national bowel cancer screening programme starting in 2013. This screening pro-
gramme involves offering an immunochemical faecal occult blood test (iFOBT)
to people aged between 55 and 75 years every two years.
    This advice concerns a scientific study that aims to clarify the optimum
screening interval. The question is whether repeat iFOBT screening at short
intervals for a limited number of times yields equally good results as iFOBT
screening every two years for twenty years. In order to study this hypothesis, the
Elkerliek Hospital in Helmond and the Comprehensive Cancer Centre South
(IKZ) in Eindhoven have submitted a licence application in accordance with the
Population Screening Act (WBO). The Population Screening Committee of the
Health Council has tested the study described in the licence application against
the WBO, as requested by the Minister.
The proposed study
The project aims to provide more clarity about the acceptance and yield of repeat
iFOBT screening at short intervals (three sets of two tests within one year). The
project will also provide information about the implementation of a screening
programme in a non-academic setting, about the participation rate of people with
a lower socio-economic status (SES) and about the impact of participation in the
Executive summary                                                                  9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>   screening programme on the quality of life. The inclusion and screening of par-
   ticipants for the proposed study will take 18 months.
   A random group of 5,500 people aged between 55 and 75 years will be selected
   for the screening trial based on information from the municipal records in Hel-
   mond. The investigators will determine the uptake and yield after each round, in
   order to determine the total participation rate and yield over the three rounds. In
   three rounds, the investigators expect to detect 95 percent of the bowel cancers
   and 80 percent of the advanced adenomas that would have been detected by pri-
   mary colonoscopy – the screening method with the greatest yield.
   The investigators will compare the screening results to those of a control group.
   This control cohort consists of 10,000 German men and women – just across the
   border with the Netherlands – who participated in the German screening colo-
   noscopy programme.
   Testing of the legal criteria
   The Committee has ruled that the proposal meets the legal requirements of ‘sci-
   entific validity’ and ‘the interests of public health’. They also deem the principle
   of the benefit and usefulness of the screening trial weighing favourably against
   the risks to participants to have been met and that the requirement of ‘agreement
   with legal stipulations for medical actions’ has been met. In view of the testing of
   requirements of great meticulousness (proportionality, subsidiarity, the study
   must deliver new insights), the committee deems it acceptable that the intended
   project is performed on the basis of pre-randomisation. The Committee agrees
   with the investigators that this is the only way to obtain a reliable answer to the
   primary study question.
   Conclusion and advice
   According to the Committee, the project described in the licence application
   meets the legal requirements of the WBO. The Committee advises the minister to
   grant a licence for the execution of this study.
10 Titel advies
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
1.1       Het onderwerp van dit advies
          Dit advies gaat over een wetenschappelijk onderzoek naar vroege opsporing van
          mensen met kanker van de dikke darm (colon) of endeldarm (rectum); hier kort-
          weg aangeduid als darmkanker. Als methode voor screening op darmkanker
          beveelt de Gezondheidsraad aan om tweejaarlijks een immunochemische fecaal
          occult bloedtest (iFOBT) aan te bieden aan personen tussen de 55 en 75 jaar.1 De
          onderzoekers verwachten dat er ook goede resultaten te behalen zijn met enkele
          keren kort na elkaar herhaalde iFOBT-screening. Zij willen de opbrengst van de
          door hen voorgestelde versnelde benadering in eerste instantie vergelijken met de
          (hoge) opbrengst van screening met (primaire) coloscopie. Coloscopie is een
          kijkonderzoek in de hele dikke darm en wordt meestal toegepast voor diagnos-
          tiek, om uitsluitsel te geven bij bepaalde klachten. Coloscopie wordt ook wel toe-
          gepast bij vroegdiagnostiek (screening), ofwel als primaire, eigenstandige
          screeningsmethode, ofwel secundair, als vervolgonderzoek na een ‘positieve’
          (afwijkende) uitslag bij FOBT-screening.
              Van de verschillende vormen van screening op darmkanker heeft primaire
          coloscopiescreening de grootste opbrengst aan darmkanker en voorstadia daar-
          van (voortgeschreden adenomen). Het is echter een belastend onderzoek en de
          opkomst is dan ook laag, in de orde van twintig procent. Of primaire coloscopie
          sterfte aan damkanker vermindert is nog in onderzoek.2
          Inleiding                                                                          11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>        De iFOBT heeft – bezien per test – weliswaar een lagere opbrengst dan pri-
    maire coloscopiescreening, maar de opkomst is drie keer zo groot. Het voorge-
    stelde onderzoek heeft tot doel na te gaan of kort na elkaar herhaalde iFOBT-
    screening een vergelijkbare opbrengst heeft als primaire coloscopie, met behoud
    van de relatief hoge opkomst bij (tweejaarlijkse) iFOBT-screening.
1.2 Voorgeschiedenis, tijdpad
    De iFOBT is een verbeterde versie van de al bijna vijftig jaar gebruikte guajak-
    test op occult bloed, de zogenoemde gFOBT. In vier gerandomiseerde trials is
    een daling van vijftien procent van de darmkankersterfte aangetoond bij de voor
    tweejaarlijkse gFOBT-screening uitgenodigde bevolking.3-9 In veel landen is
    gFOBT-screening ingevoerd, zij het zelden in de vorm van een goed georgani-
    seerd bevolkingsonderzoek.10,11 De gunstige resultaten van de vier screeningstri-
    als waren in 2001 aanleiding om ook in Nederland de invoering van darmkanker-
    screening serieus te overwegen.12 KWF Kankerbestrijding bracht het rapport
    Vroege opsporing van dikkedarmkanker13 uit en belegde in 2005 met ZonMw
    een consensusbijeenkomst in Zwolle.14 Op 15 mei 2006 stemde de minister van
    Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) in met voorbereidingen voor een lan-
    delijk bevolkingsonderzoek. In Maastricht, Nijmegen, Amsterdam en Rotterdam
    ontstonden initiatieven voor proefprojecten om de haalbaarheid van een bevol-
    kingsonderzoek in Nederland te onderzoeken. Deze proefbevolkingsonderzoe-
    ken vergeleken gFOBT-screening op basis van randomisatie met mogelijk betere
    tests op darmkanker.15-21 De proefprojecten toonden onder meer aan dat met
    iFOBT-screening zowel de opkomst als de opbrengst aan darmkanker en belang-
    rijke voorstadia daarvan groter is dan met gFOBT-screening. Ook de kostenef-
    fectiviteit van iFOBT-screening bleek gunstiger.
        Mede op basis van de resultaten van de proefprojecten bracht de Gezond-
    heidsraad op 17 november 2009 een positief advies uit.1 De minister van VWS
    nam op 25 mei 2011 het advies over en besloot bevolkingsonderzoek naar darm-
    kanker vanaf 2013 geleidelijk aan in te voeren in Nederland. Mannen en vrou-
    wen tussen de 55 en 75 jaar krijgen dan om de twee jaar iFOBT-screening
    aangeboden. Op 1 juni 2011 heeft de minister de Tweede Kamer geïnformeerd
    over dit besluit (kenmerk PG/OGZ 3065362). Zij heeft bij haar besluitvorming
    gebruikgemaakt van de uitkomst van de uitvoeringstoets die het Rijksinstituut
    voor Volksgezondheid en Milieu heeft gedaan (www.bevolkingsonderzoeknaar-
    darmkanker.nl).22
12  Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>1.3 Toetsing van de vergunningplicht
    Op 4 november 2011 vroeg de minister de Gezondheidsraad om advies over een
    wetenschappelijk onderzoek getiteld Opsporing van dikkedarmkanker met
    behulp van herhaalde iFOBT binnen korte tijd: het immunocolonoscopie con-
    cept. Voor deze studie hadden het Elkerliek Ziekenhuis te Helmond en het Inte-
    graal Kankercentrum Zuid (IKZ) te Eindhoven in het kader van de Wet op het
    bevolkingsonderzoek (WBO) een vergunningaanvraag ingediend bij de minister.
         Krachtens de WBO is vergunning nodig indien het onderzoek valt onder de
    definitie van bevolkingsonderzoek in de WBO en volgens die wet vergunning-
    plichtig is.23 De WBO definieert bevolkingsonderzoek als:
    Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevol-
    king of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten
    behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van
    bepaalde risico-indicatoren.
    Het in de aanvraag bedoelde onderzoek is bevolkingsonderzoek in de zin van de
    WBO. In de eerste plaats is er sprake van ‘aanbod’ zoals bedoeld in artikel 1,
    onder c, WBO. De doelgroep voor dit onderzoek krijgt screening op darmkanker
    aangeboden. In de tweede plaats heeft de screening plaats ‘mede ten behoeve van
    de te onderzoeken personen’. Deelnemers krijgen de onderzoeksresultaten te
    horen en wanneer de uitslag ‘positief’ (afwijkend) blijkt, komen zij in aanmer-
    king voor diagnostiek en zo nodig behandeling.
    Daarmee is vastgesteld dat het bedoelde onderzoek bevolkingsonderzoek is in de
    zin van de WBO. Maar is het ook vergunningplichtig? Dat is het binnen de WBO
    als het betrekking heeft op kanker (artikel 2, eerste lid). Dit is hier het geval,
    want het gaat om screening op darmkanker.
    Dit betekent dat het projectvoorstel getoetst moet worden aan de wettelijke crite-
    ria. Een vergunning moet volgens de WBO worden geweigerd als het onderzoek:
    Inleiding                                                                                          13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>    a   naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is
    b   niet in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
    c   of risico’s voor de gezondheid van de te onderzoeken personen oplevert die
        niet opwegen tegen het nut van het onderzoek (artikel 7, eerste lid, WBO).
    Bij het voorgestelde onderzoek geldt er nóg een criterium. Het voorgestelde pro-
    ject is namelijk vergunningplichtig bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschap-
    pelijk onderzoek is: er worden screeningsmethoden met elkaar vergeleken. Voor
    zo’n combinatie (vergunningplichtig bevolkingsonderzoek en wetenschappelijk
    onderzoek) geldt dat een vergunning kan worden geweigerd als het belang van
    de volksgezondheid een dergelijk onderzoek ‘niet vordert’ (artikel 7, tweede lid).
1.4 Leeswijzer
    Hoofdstuk 2 beschrijft het in de vergunningaanvraag beschreven onderzoek. Ver-
    volgens toetst de commissie het voorgestelde project aan de wettelijke eisen
    (hoofdstuk 3). Hoofdstuk 4 bevat het daaruit voortvloeiende advies aan de minis-
    ter over vergunningverlening.
14  Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Projectvoorstel
          Screening op darmkanker en voorstadia daarvan (‘voortgeschreden adenomen’),
          gevolgd door verwijdering van gevonden afwijkingen, kan het optreden van
          darmkanker en sterfte daaraan terugdringen. Dat is van belang omdat darmkan-
          ker een ernstige ziekte is die vaak voorkomt. In 2009 werden in Nederland
          12.319 nieuwe patiënten met darmkanker geregistreerd en overleden 4.861 men-
          sen aan deze ziekte (www.iknl.nl).
              Toen de Gezondheidsraad in 2009 de minister van VWS positief adviseerde
          over invoering van een landelijk bevolkingsonderzoek naar darmkanker waren er
          nog weinig gegevens voor een stevige onderbouwing van het optimale
          screeningsinterval bij iFOBT-screening.1 Aangesloten werd bij het internationaal
          gebruikelijke interval van twee jaar.
              Het voorgestelde project heeft tot doel meer duidelijkheid te verschaffen over
          het optimale screeningsinterval met de gekozen test. De onderzoekers verwach-
          ten dat binnen korte tijd herhaalde iFOBT-screening (drie keer twee tests binnen
          een jaar) een vrijwel even grote opbrengst aan darmkanker en voortgeschreden
          adenomen heeft als primaire coloscopiescreening. De onderzoekers verwachten
          ook dat de voorgestelde benadering leidt tot een grotere opkomst dan bij zes
          tweejaarlijkse tests verspreid over twaalf jaar.
              Het project zal ook informatie opleveren over het invoeren van een bevol-
          kingsonderzoek buiten een academische setting, over de opkomst van mensen
          met een lagere sociaaleconomische status (SES) en over de impact van deelne-
          men aan het bevolkingsonderzoek op de kwaliteit van leven.
          Projectvoorstel                                                                    15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>2.1 Onderzoeksvragen
    De primaire onderzoeksvraag is tweeledig:
    • Hoe groot is de opbrengst (cumulatieve sensitiviteit ofwel programmasensiti-
       viteit) aan voortgeschreden adenomen respectievelijk darmkanker van het
       testen van steeds twee opeenvolgende ontlastingen, drie keer binnen een jaar
       met een interval van zes maanden, vergeleken met coloscopiescreening? en
    • Hoe zijn de opbrengst en opkomst vergeleken met de opbrengst en opkomst
       van eerdere proefbevolkingsonderzoeken in Nijmegen, Amsterdam en Rot-
       terdam?
    Secundaire onderzoeksvragen zijn:
    • Wat is het verschil in opkomst naar SES?
    • Hoe kan het bevolkingsonderzoek naar darmkanker lokaal, in een perifere
       praktijk, worden ingevoerd?
    • Hoe vaak is de iFOBT opnieuw positief na een terecht positieve dan wel
       foutpositieve iFOBT? Hoe groot is de sensitiviteit van secundaire colosco-
       pie?
    • Wat zijn de karakteristieken van personen die geen coloscopie ondergaan na
       een positieve iFOBT?
    • Hoe groot schatten deelnemers aan het bevolkingsonderzoek hun kans op het
       krijgen van darmkanker? Hoe beoordelen zij het effect van deelname aan
       screening? Wat zijn redenen om af te zien van deelname? Verschillen deze
       redenen naar SES?
    • Welke impact heeft een positieve iFOBT-uitkomst op de gezondheidsgerala-
       teerde kwaliteit van leven en angst van de betrokken deelnemers?
    • Hoe beoordelen deelnemers de informatievoorziening over het bevolkings-
       onderzoek?
    • Welk percentage van de coloscopieën in een perifeer ziekenhuis wordt ver-
       richt als follow-up na poliepectomie en als surveillance bij familiaire belas-
       ting voor darmkanker en hoe verhoudt zich dat tot de richtlijnen daarvoor?
    • Bij welke grenswaarde voor een positieve test zou er, gezien de opbrengst
       van iFOBT-screening, toch begonnen kunnen worden met darmkankers-
       creening indien er slechts beperkte coloscopiecapaciteit beschikbaar is?
    • Verschillen adenomen die gevonden worden met iFOBT of met endoscopie –
       primaire coloscopie of sigmoïdoscopie – in pathologie?
16  Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>2.2 Onderzoeksplan
    De voorgestelde studie duurt anderhalf jaar. Voor het onderzoek wordt op basis
    van gegevens van de gemeentelijke basisadministratie in Helmond een aselecte
    steekproef van 5.500 personen tussen de 55 en 75 jaar getrokken, gestratificeerd
    naar SES (op basis van postcode en WOZ-waarde van het huis). Hierbij wordt
    dezelfde procedure gevolgd als in 2006 bij de proefbevolkingsonderzoeken in de
    regio’s Nijmegen en Amsterdam.19
         Het nu voorgestelde project betreft een regio met alleen een perifeer zieken-
    huis en een oververtegenwoordiging van mensen met een lage SES. Darmkanker
    wordt er relatief laat vastgesteld, waarschijnlijk door patient delay.24 De proef-
    personen krijgen op de tijdstippen t=0, t=6 maanden en t=12 maanden testmateri-
    aal plus uitleg toegestuurd met de uitnodiging om van twee opeenvolgende
    stoelgangen wat ontlasting met een borsteltje in een speciaal buisje te doen en dit
    op te sturen naar het laboratorium. Met dit testmateriaal worden informatie over
    de studie, een vragenlijst, een toestemmingsformulier en een retourenvelop mee-
    gestuurd. Na twee weken volgt zo nodig een herinnering. De huisartsen in de
    regio krijgen schriftelijk en via bijeenkomsten informatie over de voorgestelde
    studie. De geretourneerde fecesmonsters worden in het klinisch-chemisch labo-
    ratorium van het Elkerliek Ziekenhuis geanalyseerd met de iFOBT (OCSensor).
         Deelnemers met een negatieve testuitslag krijgen hiervan schriftelijk bericht.
    Is ten minste één van beide iFOBTs positief (grenswaarde 75 nanogram hemo-
    globine per milliliter monsteroplossing) dan krijgt de betrokken deelnemer een
    uitnodiging voor een gesprek met een nurse practitioner en het verzoek om de
    zogeheten lastmeter (www.lastmeter.nl) in te vullen, gevolgd door een schrifte-
    lijke bevestiging van de uitslag en de afspraak met de nurse practitioner. De
    huisarts van de deelnemer krijgt eveneens bericht. Het gesprek met de nurse
    practitioner behelst vragen over gezondheid, medicijngebruik en het vóórkomen
    van darmkanker in de familie, uitleg over diagnostiek na een positieve iFOBT
    (secundaire coloscopie) en een verwijsadvies voor coloscopie en eventuele
    behandeling. De coloscopie wordt uitgevoerd in het Elkerliek Ziekenhuis door
    een van de drie daar werkzame MDL-artsen. Alle deelnemers, ook degenen die
    coloscopie hebben ondergaan, krijgen een aanmoediging om mee te blijven doen
    aan de studie en het advies om bij bepaalde klachten de huisarts te raadplegen.
    Projectvoorstel                                                                     17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>2.3   Evaluatie van de uitkomsten
2.3.1 Primaire onderzoeksvraag
      Na elke ronde bepalen de onderzoekers de opbrengst en opkomst om zo het
      beloop en de totale opbrengst en opkomst in de drie ronden te bepalen. De onder-
      zoekers verwachten in drie ronden 95 procent van de darmkankers en 80 procent
      van de voortgeschreden adenomen op te sporen die via primaire coloscopie-
      screening zijn vast te stellen. Zij vergelijken de screeningsuitkomsten met die
      van een controlegroep, gestratificeerd naar leeftijd en geslacht. Dit controleco-
      hort bestaat uit 10.000 Duitse mannen en vrouwen, net over de grens met Neder-
      land, die hebben deelgenomen aan het in oktober 2002 begonnen Duitse
      screeningsprogramma met primaire coloscopie voor mannen en vrouwen van 55
      jaar en ouder.25-27
          Als na een jaar de opbrengst voldoet aan de verwachting overwegen de
      onderzoekers vergunning te vragen voor een vervolgstudie, bestaande uit een fol-
      low-up periode van tien jaar waarin de deelnemers aan de studie wellicht geen
      screening op darmkanker meer hoeven te ondergaan.
          Zij gaan er van uit dat met hun benadering van versnelde iFOBT-screening
      tachtig procent van de voortgeschreden neoplasie (een verzamelterm voor voort-
      geschreden adenomen en darmkanker) wordt opgespoord die met primaire colo-
      scopie zou zijn op te sporen. Dit komt neer op een opbrengst van 6,4 procent aan
      voortgeschreden neoplasie (0,8x8%). Rekening houdend met de onzekerheid van
      ± tien procent in de schatting moet de opbrengst volgens de onderzoekers ten
      minste 5,6 procent (0,7x8%) bedragen om de uitkomst van de studie als positief
      te beschouwen.
2.3.2 Secundaire onderzoeksvragen
      a   Verschil in opkomst naar SES wordt getoetst met een χ2-test.
      b   Het proces van invoering van het bevolkingsonderzoek zal worden geanaly-
          seerd, geëvalueerd en beschreven in een document ten dienste van de lande-
          lijke invoering van dit screeningsprogramma. Hierbij krijgen in het bijzonder
          de aandacht: uitbreiding van de coloscopiecapaciteit en menskracht, inzet
18    Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>   van nurse practitioners, logistiek, het proces van diagnostiek tot behande-
   ling.
c  Van de personen met een foutpositieve of terecht positieve iFOBT wordt
   bepaald hoeveel er na zes en twaalf maanden opnieuw een positieve iFOBT
   hebben; deze proporties worden vergeleken met behulp van een χ2-toets.
   Door herhaalde coloscopie bij een blijvend positieve iFOBT kan de sensitivi-
   teit van coloscopie worden bepaald.
d  Op basis van een semigestructureerd interview, afgenomen door een nurse
   practitioner bij deelnemers met een positieve iFOBT, wordt met logistische
   regressieanalyse bepaald welke factoren van invloed zijn op het afzien van
   coloscopie na een positieve iFOBT.
e  Bij de uitnodiging voor de eerste screeningsronde wordt een vragenlijst voor-
   gelegd. Verschillen in uitkomst worden getoetst met een χ2-test.
f  Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven wordt gemeten met de EORTC-
   QLQ-C30 op t=0, t=6 maanden en t=12 maanden. Angst wordt gemeten met
   de Spielberger State-Trait Anxiety Inventory-6 (STAI-6) op t=0, voorafgaand
   aan de uitslag, en na een positieve iFOBT tijdens het gesprek met de nurse
   practitioner. Uitkomsten worden met een t-test vergeleken met de normpopu-
   latie van Nederland.
g  Tevredenheid over de informatievoorziening wordt bij de uitnodiging voor
   het bevolkingsonderzoek bepaald met vier items van de EORTC-QLQ-
   INFO25 en vragen naar het gebruik van internet.
h  Op basis van dossieronderzoek betreffende tweeduizend recent in het Elker-
   liek Ziekenhuis uitgevoerde endoscopieën (coloscopie, sigmoïdoscopie) zal
   worden nagegaan hoe de verdeling naar medische indicatie is en of surveil-
   lance conform de landelijke richtlijnen (www.oncoline.nl) geschiedt. De
   onderzoekers verwachten dat op basis van de uitkomst aanzienlijke colosco-
   piecapaciteit kan vrijkomen voor het bevolkingsonderzoek.
i  Na het vervolgonderzoek bij de deelnemers met een iFOBT-uitslag ≥75
   ng/ml (de verwijsdrempel die de Gezondheidsraad adviseerde1) zal worden
   nagegaan hoeveel terecht positieve en foutpositieve uitslagen er zouden zijn
   bij hantering van een hogere verwijsdrempel (100 ng/ml, 150 ng/ml, 200
   ng/ml).
j  Voor het onderzoek naar verschillen in pathologie tussen screeningsadeno-
   men zullen de adenomen van de deelnemers aan het voorgestelde project die
   daar toestemming voor hebben gegeven worden toegevoegd aan en vergele-
   ken met de in een biobank opgeslagen adenomen van de deelnemers aan de
Projectvoorstel                                                                  19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>     screeningstrials in Nijmegen, Amsterdam en Rotterdam. Dit gebeurt in
     samenwerking met de betrokken onderzoeksgroepen.
20 Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Toetsing vergunningaanvraag
3.1       Wetenschappelijke deugdelijkheid
3.1.1     Primaire onderzoeksvraag
          Opbrengst van primaire coloscopie
          De onderzoekers verwachten dat de opbrengst van kort na elkaar herhaalde
          iFOBT-screening (en secundaire coloscopie) vrijwel vergelijkbaar is met die van
          bevolkingsonderzoek met primaire coloscopie. Vijf Europese studies geven een
          indruk van deze opbrengst voor de doelgroep van de voorgestelde studie (perso-
          nen tussen de 55 en 75 jaar). In totaal werden 52.346 personen tussen de 50 en 75
          jaar gescreend. Van hen had 0,8 procent darmkanker en 6,7 procent voortge-
          schreden adenomen.28-32 Een Nederlands proefbevolkingsonderzoek met pri-
          maire coloscopie en 1.276 deelnemers tussen de 50 en 75 jaar kwam uit op 0,5
          procent darmkanker en 8,2 procent voortgeschreden adenomen.2 Een grote
          Duitse studie met 1.875.708 deelnemers van 55 jaar en ouder liet een vergelijk-
          bare opbrengst zien; bij 4,9 procent van de vrouwen en 8,6 procent van de man-
          nen werden voortgeschreden adenomen of darmkanker vastgesteld.25
          Toetsing vergunningaanvraag                                                       21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>   Opbrengst van herhaalde iFOBT-screening
   Er zijn sterke aanwijzingen dat darmkanker niet elke dag leidt tot voldoende
   meetbaar bloedverlies via de ontlasting, maar wel vrijwel elke dag. De onderzoe-
   kers vermelden onderzoek waaruit blijkt dat kort na elkaar herhaald testen aan-
   zienlijk meer mensen met darmkanker of voortgeschreden adenomen opspoort
   dan eenmalig testen.33,34 In overeenstemming met de theorie van perfecte cumu-
   latieve sensitiviteit verwachten zij met zes keer testen meer dan 95 procent van
   de mensen met darmkanker en 80 procent van de mensen met voortgeschreden
   adenomen op te sporen.
       De commissie kan deze gedachtegang volgen. Eenmalige iFOBT-screening
   heeft een sensitiviteit van vijftig tot zeventig procent voor darmkanker en een
   sensitiviteit van rond de dertig procent voor voortgeschreden adenomen.33,35-42
   Uit onderzoek blijkt inderdaad dat kort na elkaar herhaald testen de sensitiviteit
   duidelijk vergroot.33,43-48 Dit komt ook uit Nederlands proefbevolkingsonder-
   zoek naar voren.34 In een recent Israëlisch onderzoek kwam de sensitiviteit van
   eenmalige iFOBT-screening (OC-Sensor, grenswaarde 75 ng/ml) voor darmkan-
   ker uit op 68 procent, stijgend tot 91 procent bij drie keer testen.49 Evaluatie met
   de kankerregistratie en een gemiddelde follow-up van ruim vier jaar wees uit dat
   drie keer testen met iFOBT op opeenvolgende dagen nauwelijks onderdeed voor
   coloscopiescreening.49
       Er is nog weinig onderzoek gedaan naar de opbrengst van vaker dan drie keer
   kort na elkaar testen. Een Japans onderzoek komt uit op een sensitiviteit van 92
   procent voor darmkanker (bij een specificiteit van 94 procent) voor vijf keer tes-
   ten binnen drie dagen.43 Dit is in overeenstemming met de theorie van perfecte
   cumulatieve sensitiviteit, maar betreft patiëntcontroleonderzoek. Hoe de uit-
   komst in de algemene bevolking zal zijn van zes keer testen moet strikt genomen
   nog worden afgewacht, maar de beschikbare informatie wijst in de goede rich-
   ting.
   De onderzoekers verwachten dat de sensitiviteit van iFOBT-screening voor
   voortgeschreden adenomen bij zes keer testen achterblijft op de sensitiviteit van
   primaire coloscopie voor voortgeschreden adenomen. Dit hoeft geen bezwaar te
   zijn maar zou, volgens de onderzoekers, zelfs een voordeel kunnen zijn.
       Voortgeschreden adenomen verschillen inderdaad sterk in de kans dat zij
   maligne ontaarden.50 Zowel de progressiekans als de hoeveelheid bloedverlies
   hangt samen met de grootte van adenomen.45,48,51 Met iFOBT-screening worden
   alleen meetbaar bloedende adenomen opgespoord, in dit geval boven een grens-
   waarde van 75 ng/ml. Dit zou betekenen dat iFOBT-screening minder adenomen
22 Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>opspoort die er niet toe doen, minder dan endoscopische screening waarbij ook
niet-bloedende adenomen worden opgespoord.
Opkomst
Naast de testprestaties is de opkomst van eminent belang voor de effectiviteit van
screening. Wie niet meedoet kan geen baat bij screening hebben, ook al is de
screeningstest nog zo goed. De opkomst is dan ook terecht betrokken bij de pri-
maire onderzoeksvraag. Uitgangspunt is dat zestig procent van de steekproef
(0,60 x 5.500 = 3.300 personen) deelneemt aan de drie screeningsronden. Is dit
inderdaad te verwachten?
    Dat valt te bezien. In de Nederlandse proefprojecten met iFOBT-screening
was de opkomst ruim zestig procent.15,19,34 De opkomst was aanzienlijk hoger
dan bij coloscopiescreening (ongeveer twintig procent),2,52maar betreft gemid-
delde cijfers voor eenmalige screening. De bevolking van Helmond telt echter
naar verhouding veel mensen met een lage SES. Uit onderzoek blijkt dat bij een
lage SES de opkomst lager is dan bij een hogere SES.15,53
    De opkomst zou kunnen dalen bij herhaalde screening. Daarover is echter
nog weinig bekend. In landen als Engeland, Finland en Schotland is de opkomst
in de programma’s voor gFOBT-screening min of meer constant. Vier ronden
iFOBT-screening in een Italiaanse regio laten eveneens een stabiele opkomst
zien, van rond de zestig procent. Landelijk is de opkomst in Italië tussen 2006 en
2008 gestegen (van 44,6 naar 47,5 procent).54 Al met al is er weinig bekend over
de animo voor herhaalde iFOBT-screening. Het voorgestelde project kan hier-
over waardevolle informatie leveren.
Steekproefomvang
In de voorgestelde studie is de Duitse screeningspopulatie geen formele controle-
groep. Volgens de onderzoekers had een conventionele poweranalyse, uitgaande
van een detectie van tachtig procent van alle voortgeschreden neoplasie (voort-
geschreden adenomen en darmkanker) – dit wil zeggen 6,4 procent (0,80 x 8 pro-
cent) – , als uitkomst dat 3.300 deelnemers ruim voldoende is voor een
significantieniveau van vijf procent en een statistisch onderscheidingsvermogen
van 95 procent.
    De onderzoekers onderkennen de mogelijkheid dat de opkomst bij de tweede
en derde ronde lager is dan zestig procent. In dat geval zullen zij extra mensen
uitnodigen om van 3.300 personen resultaten over drie ronden te verkrijgen.
Toetsing vergunningaanvraag                                                        23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>       Uitgangspunt van de onderzoekers is dat coloscopiescreening bij ongeveer
   acht procent van de deelnemers voortgeschreden neoplasie aan het licht brengt.
   Dit is in overeenstemming met de uitkomsten van Europese studies betreffende
   deelnemers tussen de 55 en 75 jaar.25,28-32
   Studieopzet
   De eerste fase van het projectvoorstel heeft geen gerandomiseerde opzet; de con-
   trolegroep bestaat dan uit deelnemers aan het Duitse screeningsprogramma met
   primaire coloscopie. De onderzoekers vinden het niet acceptabel op basis van
   randomisatie een controlegroep toe te voegen waarin iedereen primaire colosco-
   pie ondergaat. In Nederland wordt primaire coloscopie (nog) niet beschouwd als
   een screeningsmethode die voldoet aan de criteria voor verantwoord bevolkings-
   onderzoek.1 Het nut van primaire coloscopiescreening is nog niet aangetoond;
   proefbevolkingsonderzoek naar de effectiviteit (de internationale NordICC-trial)
   is gaande.2 In bijvoorbeeld Duitsland, Polen en de Verenigde Staten wordt voor-
   uitgelopen op de uitkomst van proefbevolkingsonderzoek met coloscopie. Met
   de geschetste opzet denken de onderzoekers toch op korte termijn een goede
   indruk te krijgen of de opbrengst van kort na elkaar herhaalde iFOBT-screening
   voldoet aan hun verwachting.
       Is dat realistisch? Jaarlijks neemt slechts drie procent van de mannen en vier
   procent van de vrouwen van 55 tot 75 jaar deel aan het Duitse programma voor
   coloscopiescreening.55 Bij deze lage opkomst rees de vraag in hoeverre de deel-
   nemers overeenkomen met de algemene bevolking wat betreft enerzijds risico-
   factoren als familiaire belasting en klachten die kunnen wijzen op darmkanker en
   anderzijds beschermende factoren samenhangend met gezondheidsbevorderend
   gedrag (niet roken, lichamelijk actief). Door selectie zou enerzijds de opbrengst
   aan (voorstadia van) darmkanker hoger kunnen liggen dan in de algemene bevol-
   king; vergelijking van de opbrengst in Helmond met die in Duitsland zou dan ten
   onrechte beschouwd kunnen worden als aanwijzing dat er gevallen van darmkan-
   ker of voortgeschreden adenomen zijn gemist. Andersom zou ten onrechte de
   conclusie getrokken kunnen worden dat versneld herhaalde iFOBT-screening
   even goed presteert als primaire coloscopie.
       Hierbij valt in de eerste plaats aan te tekenen dat de opkomst niet zo drama-
   tisch laag is als het lijkt. Het Duitse screeningsprogramma kent geen oproep-
   systeem. Gerekend over een periode van tien jaar (overeenkomend met het in
   Duitsland gehanteerde screeningsinterval) kan de opkomst oplopen tot dertig of
   veertig procent.25 Ter vergelijking: aan primaire coloscopiescreening met een
   oproepsysteem doet twintig procent mee.2,56
24 Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>          Bovendien blijkt uit onderzoek naar de medische voorgeschiedenis van deel-
      nemers aan het Duitse programma dat zij over het algemeen behoren tot de groep
      met een gemiddeld risico op darmkanker.27,57,58 Verder kunnen de onderzoekers
      bij de vergelijking van de screeningsopbrengst rekening houden met de bekende
      verschillen naar leeftijd, geslacht en sociaaleconomische status (SES).
          De commissie is het eens met de onderzoekers dat de voorgestelde opzet de
      best denkbare is onder de gegeven omstandigheden.
3.1.2 Secundaire onderzoeksvragen
      De commissie volstaat met een enkele opmerking. Zij onderstreept het belang
      van onderzoek naar de samenhang tussen SES en opkomst. In de bevolking van
      Helmond zijn mensen met een lage SES oververtegenwoordigd. Darmkanker
      wordt er relatief laat vastgesteld, waarschijnlijk door patient delay.24 Groepen
      met een lage SES zijn qua therapie, overleving en dus ook sterfte aan darmkan-
      ker slechter af.59-61 Invoering van bevolkingsonderzoek zou de verschillen kun-
      nen verkleinen. Mensen met een lage SES zijn echter minder geneigd mee te
      doen aan screening. In de Rotterdamse screeningstrial CORERO1 was de deel-
      name aan iFOBT-screening beduidend lager onder mensen met een lage SES (52
      procent) dan onder mensen met een hoge SES (65 procent). Het verschil in
      opkomst naar SES lijkt minder uitgesproken dan bij screening met gFOBT of
      primaire coloscopie,2,53,62 maar nodigt wel uit tot verder onderzoek.
3.1.3 Haalbaarheid
      De onderzoekers verwachten dat het voorgestelde project tot maximaal 924 extra
      coloscopieën leidt. Zij hebben maatregelen getroffen om dit op te vangen.
3.2   Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen
      Het vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid, onder b,
      WBO) heeft betrekking op regels die in diverse wetten te vinden zijn. De com-
      missie concentreert zich op het Besluit bevolkingsonderzoek, dat eveneens van
      toepassing is op het voorgestelde onderzoek. Het besluit stelt concrete eisen ter
      bescherming van proefpersonen. De schriftelijke informatie moet onder meer
      betrekking hebben op het doel, de aard, de duur, de risico’s en de bezwaren van
      het onderzoek (artikel 3, eerste lid, Besluit bevolkingsonderzoek). Verder moet
      deze informatie zo verstrekt worden dat redelijkerwijs zeker is dat de betrokkene
      deze heeft begrepen (artikel 3, tweede lid, Besluit bevolkingsonderzoek). Het
      Toetsing vergunningaanvraag                                                          25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>      geven van weloverwogen toestemming vraagt verder om bedenktijd. Zonder toe-
      stemming is deelname aan wetenschappelijk onderzoek verboden.
3.2.1 Informed consent
      Naar aanleiding van commentaar van de commissie hebben de onderzoekers 23
      december 2011 aangepast informatiemateriaal voorgelegd. Dit aangepaste mate-
      riaal gaf geen aanleiding tot verder commentaar.
3.2.2 Prerandomisatie
      De voorgestelde informed consent-procedure houdt in dat toestemming voor
      deelname aan het onderzoek pas aan de orde is nadat met loting bepaald is wie
      tot de interventiegroep en wie tot de (Helmondse) controlegroep behoort. Verder
      worden mensen in de controlegroep niet op de hoogte gesteld van het onderzoek.
      Deze zogeheten prerandomisatie verdraagt zich niet vanzelfsprekend met artikel
      2, eerste lid, van het Besluit bevolkingsonderzoek (en artikel 6 van de Wet
      medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen). Het verbod om zonder toe-
      stemming wetenschappelijk onderzoek te doen betreft immers het gehele onder-
      zoek, met inbegrip van de randomisatieprocedure. Er moeten bijzondere gronden
      zijn om een uitzondering op dit punt te rechtvaardigen. Wil prerandomisatie toe-
      laatbaar zijn dan moet in ieder geval redelijkerwijs aannemelijk zijn dat het
      onderzoek leidt tot nieuw inzicht (vereiste van het belang). Een tweede vereiste
      is dat de onderzoeksvraag alleen via prerandomisatie goed te beantwoorden is
      (vereiste van subsidiariteit). In de derde plaats moeten de afwijking van de nor-
      male toestemmingsprocedure en de bezwaren daarvan voor de deelnemers gering
      zijn (vereiste van proportionaliteit).
          Over het belang van wetenschappelijk onderzoek naar optimalisering van
      screeningsstrategieën trok de commissie al in eerdere adviezen gunstige conclu-
      sies. Onderzoek op basis van prerandomisatie voldoet volgens haar aan het ver-
      eiste dat redelijkerwijs aannemelijk is dat het onderzoek leidt tot nieuw inzicht.
      De commissie vindt dat wordt voldaan aan het vereiste van het belang.
          De klassieke toestemmingsprocedure zou inhouden: eerst alle Helmonders
      tussen de 55 en 75 jaar uitnodigen en om toestemming vragen en dan at random
      een selectie van degenen die toestemmen uitnodigen voor deelname aan de stu-
      die. Zo’n stapsgewijze benadering zou een drempel voor deelname opwerpen die
      er niet is bij een regulier bevolkingsonderzoek en kan dus geen betrouwbaar
      inzicht bieden in de te verwachten opkomst. De commissie is het eens met de
      onderzoekers dat de centrale onderzoeksvraag alleen via prerandomisatie
26    Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>    betrouwbaar te beantwoorden is; aldus wordt voldaan aan de eis van subsidiari-
    teit.
         Voldoet de voorgestelde opzet ook aan het vereiste van proportionaliteit?
    Ook hieraan wordt volgens de commissie voldaan. Toewijzing van mensen aan
    de controlegroep zonder informed consent schaadt weliswaar hun recht op vrij-
    willige deelname na volledig te zijn geïnformeerd, maar benadeelt de deelnemers
    verder niet; inwoners van Helmond krijgen de nu gebruikelijke zorg en vanaf
    2013 de mogelijkheid om deel te nemen aan het op stapel staande bevolkingson-
    derzoek, net als andere Nederlanders. Het verlaten van de eis van informed con-
    sent is daarmee in verhouding tot de voordelen van de gekozen methode
    (prerandomisatie) te rechtvaardigen.
    Gezien deze toetsing aan redelijkheidseisen vindt de commissie het aanvaardbaar
    dat het beoogde project plaatsheeft op basis van prerandomisatie. Zij is het eens
    met de aanvrager dat dit de enige manier is om de primaire onderzoeksvraag
    betrouwbaar te beantwoorden in een situatie die zo weinig mogelijk verschilt van
    de beoogde situatie in het kader van een bevolkingsonderzoek.
3.3 Nut en risico
    Het voorgestelde onderzoek heeft primair tot doel het vergaren van nieuwe ken-
    nis. Daarnaast kan de studie voor de deelnemers zelf voordelen bieden.1 Mee-
    doen aan iFOBT-screening kan helpen darmkanker te voorkomen door het
    opsporen en verwijderen van voortgeschreden adenomen. Wanneer er al sprake
    is van darmkanker vergroot iFOBT-screening de kans dat de ziekte in een vroe-
    ger stadium wordt vastgesteld, waardoor behandeling minder zwaar hoeft te zijn
    en de kans op sterfte aan darmkanker kleiner wordt. Wanneer screening darm-
    kanker aan het licht brengt, kan 25 procent van de patiënten een operatie worden
    bespaard;63,64 omdat de tumor beperkt bleef tot de poliep kan worden volstaan
    met verwijdering van de afwijking tijdens de coloscopie. Een negatieve (gun-
    stige) uitkomst van de screening kan de betrokken deelnemers geruststellen dat
    hun risico op darmkanker tien jaar lang sterk verlaagd is.41,65-68
    Daar staan nadelen tegenover, met name de (kleine) kans op ernstige complica-
    ties van coloscopie. De commissie vroeg zich af of de nadelen van deelname aan
    het voorgestelde project groter zijn dan die van het bevolkingsonderzoek waartoe
    de minister onlangs op advies van de Gezondheidsraad1 besloten heeft. Doel van
    het onderzoek is om na te gaan of het bevolkingsonderzoek straks mogelijk met
    minder belasting voor de deelnemers kan worden uitgevoerd. Dat in het onder-
    Toetsing vergunningaanvraag                                                       27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>    zoek dat nodig is om daar uitsluitsel over te geven sprake kan zijn van méér
    belasting voor sommige deelnemers, is geen onoverkomelijk bezwaar zolang de
    nadelen niet disproportioneel zijn en de betrokkenen daarover goed zijn voorge-
    licht.
        De risico’s die voortvloeien uit iFOBT-screening zijn vooral gekoppeld aan
    de coloscopie die nodig is voor diagnostiek na een positieve screeningstest. De
    kans op complicaties van coloscopie hangt af van de ervaring van de endosco-
    pist.38,69,70 Daarom wordt het onderzoek uitgevoerd door ervaren MDL-artsen.
    De commissie vindt dat het in de vergunningaanvraag beschreven project vol-
    doet aan het wettelijke uitgangspunt dat het nut van het project zich gunstig ver-
    houdt tot de risico’s voor de deelnemers.
3.4 Belang van de volksgezondheid
    In hoofdstuk 1 stelde de commissie vast dat het voorgestelde project een combi-
    natie is van wetenschappelijk onderzoek en bevolkingsonderzoek. Daarvoor
    geldt dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksgezond-
    heid een dergelijk onderzoek ‘niet vordert’.
    Van deze omstandigheid is naar het oordeel van de commissie geen sprake. Het
    project is gericht op een serieus volksgezondheidsprobleem.
28  Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Conclusie
          In dit advies heeft de commissie in het kader van de Wet op het bevolkingsonder-
          zoek een vergunningaanvraag beoordeeld voor een gemeenschappelijk project
          van het Elkerliek Ziekenhuis te Helmond en het Integraal Kankercentrum Zuid te
          Eindhoven. Het betreft een wetenschappelijk onderzoek getiteld Opsporing van
          dikkedarmkanker met behulp van herhaalde iFOBT binnen korte tijd: het
          immunocolonoscopie concept. Voor dit proefbevolkingsonderzoek worden 5.500
          personen tussen de 55 en 75 jaar uitgenodigd. Het onderzoek duurt anderhalf
          jaar. De studie heeft primair tot doel meer duidelijkheid te verkrijgen over de
          optimale screeningsstrategie wat betreft opkomst en opbrengst.
              De commissie stelt vast dat het in de aanvraag beschreven onderzoeksvoor-
          stel een combinatie betreft van bevolkingsonderzoek en wetenschappelijk onder-
          zoek. Zij oordeelt dat het voorstel voldoet aan de wettelijk eisen van
          ‘wetenschappelijke deugdelijkheid’ en ‘het belang van de volksgezondheid’. De
          commissie vindt dat ook voldaan wordt aan het uitgangspunt dat het nut zich
          gunstig verhoudt tot de risico’s voor de deelnemers en aan de eis van ‘overeen-
          stemming met wettelijke regels voor medisch handelen’. Gezien de toetsing aan
          redelijkheidseisen vindt de commissie het aanvaardbaar dat het beoogde project
          plaatsheeft op basis van prerandomisatie. Zij is het eens met de aanvrager dat dit
          de enige manier is om de primaire onderzoeksvraag te testen in een situatie die
          zo weinig mogelijk verschilt van de beoogde situatie in het kader van een bevol-
          kingsonderzoek.
              De commissie stelt de minister voor de gevraagde vergunning te verlenen.
          Conclusie                                                                          29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>30 Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>  Literatuur
1 Gezondheidsraad. Bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 2009:
  2009/13.
2 Stoop EM, de Haan MC, de Wijkerslooth TR, Bossuyt PM, van Ballegooijen M, Nio CY e.a.
  Participation and yield of colonoscopy versus non-cathartic CT colonography in population-based
  screening for colorectal cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13(1): 55-64.
3 Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MH, Moss SM, Amar SS, Balfour TW e.a. Randomised
  controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996; 348(9040): 1472-
  1477.
4 Jørgensen OD, Kronborg O, Fenger C. A randomised study of screening for colorectal cancer using
  faecal occult blood testing: results after 13 years and seven biennial screening rounds. Gut 2002;
  50(1): 29-32.
5 Kewenter J, Brevinge H, Engarås B, Haglind E, Åhrén C. Results of screening, rescreening, and
  follow-up in a prospective randomized study for detection of colorectal cancer by fecal occult blood
  testing. Scand J Gastroenterol 1994; 29: 468-473.
6 Kronborg O, Jørgensen OD, Fenger C, Rasmussen M. Randomized study of biennial screening with a
  faecal occult blood test: results after nine screening rounds. Scand J Gastroenterol 2004; 39(9): 846-
  851.
7 Mandel JS, Bond JH, Church TR, Snover DC, Bradley GM, Schuman LM e.a. Reducing mortality
  from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. Minnesota Colon Cancer Control Study. N
  Engl J Med 1993; 328(19): 1365-1371.
8 Mandel JS, Church TR, Ederer F, Bond JH. Colorectal cancer mortality: effectiveness of biennial
  screening for fecal occult blood. J Natl Cancer Inst 1999; 91(5): 434-437.
  Literatuur                                                                                             31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>9  Scholefield JH, Moss S, Sufi F, Mangham CM, Hardcastle JD. Effect of faecal occult blood screening
   on mortality from colorectal cancer: results from a randomised controlled trial. Gut 2002; 50(6): 840-
   844.
10 Benson VS, Patnick J, Davies AK, Nadel MR, Smith RA, Atkin WS. Colorectal cancer screening: a
   comparison of 35 initiatives in 17 countries. Int J Cancer 2008; 122(6): 1357-1367.
11 Von Karsa L, Anttila A, Ronco G, Ponti A, Malila N, Arbyn M e.a. Cancer screening in the European
   Union. Report on the implementation of the Council Recommendation on cancer screening - First
   Report. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2008.
12 Gezondheidsraad. Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 2001:
   publicatie nr 2001/01.
13 Signaleringscommissie Kanker. Vroege opsporing van dikkedarmkanker. Minder sterfte door
   bevolkingsonderzoek. Amsterdam: KWF Kankerbestrijding; 2004.
14 de Visser M, van Ballegooijen M, Bloemers SM, van Deventer SJ, Jansen JB, Jespersen J e.a. Report
   on the Dutch consensus development meeting for implementation and further development of
   population screening for colorectal cancer based on FOBT. Cell Oncol 2005; 27(1): 17-29.
15 Hol L, van Leerdam ME, van Ballegooijen M, van Vuuren AJ, van Dekken H, Reijerink JCIY e.a.
   Screening for colorectal cancer; randomised trial comparing guaiac-based and immunochemical
   faecal occult blood testing and sigmoidoscopy. Gut 2010; 59(1): 62-68.
16 Hol L, Wilschut JA, van Ballegooijen M, van Vuuren AJ, van der Valk H, Reijerink JCIY e.a.
   Screening for colorectal cancer: random comparison of guaiac and immunochemical faecal occult
   blood testing at different cut-off levels. Br J Cancer 100, 1103-1110. 2009.
17 van Rijn AF, van Rossum LGM, Deutekom M, Laheij RJF, Fockens P, Bossuyt PMM e.a. Low
   priority main reason not to participate in a colorectal cancer screening program with a faecal occult
   blood test. Journal of Public Health 2008; 30: 461-465.
18 van Roon AH, Hol L, Wilschut JA, Reijerink JC, van Vuuren AJ, van Ballegooijen M e.a. Advance
   notification letters increase adherence in colorectal cancer screening: A population-based randomized
   trial. Prev Med 2011; 52(6): 448-451.
19 van Rossum LG, van Rijn AF, Laheij RJ, van Oijen MG, Fockens P, van Krieken HH e.a. Random
   comparison of guaiac and immunochemical fecal occult blood tests for colorectal cancer in a
   screening population. Gastroenterology 2008; 135(1): 82-90.
20 van Rossum LG, van Rijn AF, Laheij RJ, van Oijen MG, Fockens P, Verbeek AL e.a. Cutoff value
   determines colorectal cancer screening performance with a semi-quantitative immunochemical faecal
   occult blood test (submitted). soon to be published 2008;
21 van Rossum LG, van Rijn AF, van Oijen MG, Fockens P, Laheij RJ, Verbeek AL e.a. False negative
   faecal occult blood tests due to delayed sample return in colorectal cancer screening. Int J Cancer
   2009;(I) [Epub ahead of print].
22 RIVM. Uitvoeringstoets bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Opsporing van darmkanker in
   praktijk gebracht. Bilthoven: RIVM, Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; 2011:
   225101003/2011.
32 Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>23 Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
   bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr 335
24 Lemmens VE, van Lijnschoten I, Janssen-Heijnen ML, Rutten HJ, Verheij CD, Coebergh JW.
   Pathology practice patterns affect lymph node evaluation and outcome of colon cancer: a population-
   based study. Ann Oncol 2006; 17(12): 1803-1809.
25 Brenner H, Hoffmeister M, Brenner G, Altenhofen L, Haug U. Expected reduction of colorectal
   cancer incidence within 8 years after introduction of the German screening colonoscopy programme:
   estimates based on 1,875,708 screening colonoscopies. EJC 2009; 1-7.
26 Sieg A, Theilmeier A. [Results of coloscopy screening in 2005--an Internet-based documentation].
   Dtsch Med Wochenschr 2006; 131(8): 379-383.
27 Brenner H, Tao S, Haug U. Low-dose aspirin use and performance of immunochemical fecal occult
   blood tests. JAMA 2010; 304(22): 2513-2520.
28 Betés M, Munoz-Navas MA, Duque JM, Angos R, Macias E, Subtil JC e.a. Use of colonoscopy as a
   primary screening test for colorectal cancer in average risk people. Am J Gastroenterol 2003; 98(12):
   2648-2654.
29 Hüppe D, Hartmann H, Felten G, Kemen M, Tannapfel a, Gillessen A e.a. Die Vorsorgekoloskopie
   rettet Leben - Ergebnisse der Herner Vorsorgedatei. Effectiveness of screening colonoscopy in a
   community-based study. Z Gastroenterol 2008; 45: 1-8.
30 Khalid-de Bakker C, Jonkers D, Hameeteman W, Masclee A, Stockbrügger R. Primary colonscopy
   screening for colorectal cancer in a workplace-based community: first results of participation and
   acceptance. (http://www.nvge.nl/uploads/tA/XP/tAXPm-b1dHIPJtoPx3Hu9g/Abstractboekje-najaar-
   2007.pdf)
31 Regula J, Rupinski M, Kraszewska E, Polkowski M, Pachlewski J, Orlowska J e.a. Colonoscopy in
   colorectal-cancer screening for detection of advanced neoplasia. N Engl J Med 2006; 355(18): 1863-
   1872.
32 Segnan N, Senore C, Andreoni B, Azzoni A, Bisanti L, Cardelli A e.a. Comparing attendance and
   detection rate of colonoscopy with sigmoidoscopy and FIT for colorectal cancer screening.
   Gastroenterology 2007; 132(7): 2304-2312.
33 Nakama H, Yamamoto M, Kamijo N, Li T, Wei N, Fattah AS e.a. Colonoscopic evaluation of
   immunochemical fecal occult blood test for detection of colorectal neoplasia.
   Hepatogastroenterology 1999; 46(25): 228-231.
34 van Roon AH, Wilschut JA, Hol L, van BM, Reijerink JC, 't MH e.a. Diagnostic yield improves with
   collection of 2 samples in fecal immunochemical test screening without affecting attendance. Clin
   Gastroenterol Hepatol 2011; 9(4): 333-339.
35 Nakama H, Kamijo N, bdul Fattah AS, Zhang B. Validity of immunological faecal occult blood
   screening for colorectal cancer: a follow up study. J Med Screen 1996; 3(2): 63-65.
36 Cheng TI, Wong JM, Hong CF, Cheng SH, Cheng TJ, Shieh MJ e.a. Colorectal cancer screening in
   asymptomatic adults: comparison of colonoscopy, sigmoidoscopy and fecal occult blood tests. J
   Formos Med Assoc 2002; 101(10): 685-690.
   Literatuur                                                                                            33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>37 Graser A, Stieber P, Nagel D, Schaefer C, Horst D, Becker CR e.a. Comparison of CT Colonography,
   Colonoscopy, Sigmoidoscopy, and Fecal Occult Blood Tests for the Detection of Advanced Adenoma
   in an Average Risk Population. Gut 2009; 58: 241-248.
38 Morikawa T, Kato J, Yamaji Y, Wada R, Mitsushima T, Shiratori Y. A comparison of the
   immunochemical fecal occult blood test and total colonoscopy in the asymptomatic population.
   Gastroenterology 2005; 129(2): 422-428.
39 Yoshinaga M, Motomura S, Takeda H, Yanagisawa Z, Ikeda K. Evaluation of the sensitivity of an
   immunochemical fecal occult blood test for colorectal neoplasia. Am J Gastroenterol 1995; 90(7):
   1076-1079.
40 Castiglione G, Visioli CB, Ciatto S, Grazzini G, Bonanomi AG, Rubeca T e.a. Sensitivity of latex
   agglutination faecal occult blood test in the Florence District population-based colorectal cancer
   screening programme. Br J Cancer 2007; 96(11): 1750-1754.
41 Brenner H, Haug U, Arndt V, Stegmaier C, Altenhofen L, Hoffmeister M. Low risk of colorectal
   cancer and advanced adenomas more than 10 years after negative colonoscopy. Gastroenterology
   2010; 138(3): 870-876.
42 Haug U, Kuntz KM, Knudsen AB, Hundt S, Brenner H. Sensitivity of immunochemical faecal occult
   blood testing for detecting left- vs right-sided colorectal neoplasia. Br J Cancer 2011; 104(11): 1779-
   1785.
43 Nakama H, Kamijo N, Miyata K, Abdul Fattah AS, Zhang B, Uehara Y. Sensitivity and specificity of
   several immunochemical tests for colorectal cancer. Hepatogastroenterology 1998; 45(23): 1579-
   1582.
44 Grazzini G, Visioli CB, Zorzi M, Ciatto S, Banovich F, Bonanomi AG e.a. Immunochemical faecal
   occult blood test: number of samples and positivity cutoff. What is the best strategy for colorectal
   cancer screening? Br J Cancer 2009; 100(2): 259-265.
45 Rozen P, Levi Z, Hazazi R, Waked A, Vilkin A, Maoz E e.a. Identification of colorectal adenomas by
   a quantitative immunochemical faecal occult blood screening test depends on adenoma
   characteristics, development threshold used and number of tests performed. Aliment Pharmacol Ther
   2009; 29(8): 906-917.
46 Nakama H, Zhang B, Fattah AS. A cost-effective analysis of the optimum number of stool specimens
   collected for immunochemical occult blood screening for colorectal cancer. Eur J Cancer 2000;
   36(5): 647-650.
47 Oono Y, Iriguchi Y, Doi Y, Tomino Y, Kishi D, Oda J e.a. A retrospective study of immunochemical
   fecal occult blood testing for colorectal cancer detection. Clin Chim Acta 2010; 411(11-12): 802-805.
48 Park DI, Ryu S, Kim YH, Lee SH, Lee CK, Eun CS e.a. Comparison of guaiac-based and quantitative
   immunochemical fecal occult blood testing in a population at average risk undergoing colorectal
   cancer screening. Am J Gastroenterol 2010; 105(9): 2017-2025.
49 Rozen P, Liphshitz I, Barchana M. Follow-up of patients undergoing both semiquantitated
   immunochemical fecal occult blood and colonoscopy examinations. Eur J Cancer Prev 2011 Sep 27
   [Epub ahead of print] 2011;
34 Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>50 Allison JE, Selby J. Screening for colorectal cancer. N Engl J Med 2001; 345(25): 1850-1852.
51 Stryker SJ, Wolff BG, Culp CE, Libbe SD, Ilstrup DM, Maccarty RL. Natural history of untreated
   colonic polyps. Gastroenterology 1987; 93(5): 1009-1013.
52 Stoop EM, de Haan MC, de Wijkerslooth TR, Bossuyt PM, van Ballegooijen M, Nio Y e.a. A
   randomized controlled trial comparing participation and diagnostic yield in colonoscopy and CT-
   colonography for population based colorectal cancer screening. Abstract NVGE; 2011.
53 Von Wager C, Baio G, Raine R, Snowball J, Morris S, Atkin W e.a. Inequalties in participation in an
   organized national colorectal cancer screening programme: results from the first 2.6 million invations
   in England. Int J Epidemiol 2011; 40(3): 712-718.
54 Zorzi M, Baracco S, Fedato C, Grazzini G, Naldoni C, Sassoli de BP e.a. Screening for colorectal
   cancer in Italy: 2008 survey. Epidemiol Prev 2010; 34(5-6 Suppl 4): 53-72.
55 Brenner H, Altenhofen L, Hoffmeister M. Eight years of colonoscopic bowel cancer screening in
   Germany: initial findings and projections. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(43): 753-759.
56 Scott RG, Edwards JT, Fritschi L, Foster NM, Mendelson RM, Forbes GM. Community-based
   screening by colonoscopy or computed tomographic colonography in asymptomatic average-risk
   subjects. Am J Gastroenterol 2004; 99(6): 1145-1151.
57 Brenner H, Altenhofen L, Hoffmeister M. In reply. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(10): 172.
58 Hundt S, Haug U, Brenner H. Comparative evaluation of immunochemical fecal occult blood tests
   for colorectal adenoma detection. Ann Intern Med 2009; 150(3): 162-169.
59 Aarts MJ, Lemmens VE, Louwman MW, Kunst AE, Coebergh JW. Socioeconomic status and
   changing inequalities in colorectal cancer? A review of the associations with risk, treatment and
   outcome. Eur J Cancer 2010; 46(15): 2681-2695.
60 Mitry E, Rachet B, Quinn MJ, Cooper N, Coleman MP. Survival from cancer of the colon in England
   and Wales up to 2001. Br J Cancer 2008; 99 Suppl 1: S26-S29.
61 Mitry E, Rachet B, Quinn MJ, Cooper N, Coleman MP. Survival from cancer of the rectum in
   England and Wales up to 2001. Br J Cancer 2008; 99 Suppl 1: S30-S32.
62 Pornet C, Dejardin O, Morlais F, Bouvier V, Launoy G. Socioeconomic determinants for compliance
   to colorectal cancer screening. A multilevel analysis. J Epidemiol Community Health 2010; 64(4):
   318-324.
63 Bretthauer M, Gondal G, Larsen K, Carlsen E, Eide TJ, Grotmol T e.a. Design, organization and
   management of a controlled population screening study for detection of colorectal neoplasia:
   attendance rates in the NORCCAP study (Norwegian Colorectal Cancer Prevention). Scand J
   Gastroenterol 2002; 37(5): 568-573.
64 van Rossum LGM, van Rijn AF, Van Munster IP, Fockens P, Jansen JBMJ, Laheij RJF e.a. Earlier
   stages of colorectal cancer detected with immunochemical faecal occult blood tests. Neth J Med
   2009; 67(5): 182-186.
65 Brenner H, Chang-Claude J, Seiler CM, Sturmer T, Hoffmeister M. Does a negative screening
   colonoscopy ever need to be repeated? Gut 2006; 55(8): 1145-1150.
   Literatuur                                                                                             35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>66 Brenner H, Chang-Claude J, Seiler CM, Hoffmeister M. Long-term risk of colorectal cancer after
   negative colonoscopy. J Clin Oncol 2011; 29(28): 3761-3767.
67 Imperiale TF, Glowinski EA, Lin-Cooper C, Larkin GN, Rogge JD, Ransohoff DF. Five-year risk of
   colorectal neoplasia after negative screening colonoscopy. N Engl J Med 2008; 359(12): 1218-1224.
68 Singh H, Turner D, Xue L, Targownik LE, Bernstein CN. Risk of developing colorectal cancer
   following a negative colonoscopy examination: evidence for a 10-year interval between
   colonoscopies. JAMA 2006; 295(20): 2366-2373.
69 Rex DK, Rahmani EY, Haseman JH, Lemmel GT, Kaster S, Buckley JS. Relative sensitivity of
   colonoscopy and barium enema for detection of colorectal cancer in clinical practice.
   Gastroenterology 1997; 112(1): 17-23.
70 Taylor KM, Arajs K, Rouse T, Harris AW. Prospective audit of colonoscopy quality in Kent and
   Medway, UK. Endoscopy 2008; 40(4): 291-295.
36 Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>A De commissie
  Bijlage
               37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>38 Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De commissie
        •  prof. dr. J.J.M. van Delden, voorzitter
           hoogleraar medische ethiek, Universitair Medisch Centrum Utrecht
        •  dr. M. Boere-Boonekamp
           arts Maatschappij & Gezondheid, Universiteit Twente, Enschede
        •  dr. W.J. Dondorp
           ethicus, Maastricht Universitair Medisch Centrum
        •  prof. mr. J.C.J. Dute
           hoogleraar Gezondheidsrecht, Radboud Universiteit Nijmegen
        •  dr. C.H. van Gils
           epidemioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
        •  prof. dr. J. Gussekloo
           hoogleraar huisartsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum
        •  prof. dr. A.C.J.W. Janssens
           hoogleraar epidemiologie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
        •  prof. dr. L.P. ten Kate
           emeritus hoogleraar klinische genetica, VU medisch centrum, Amsterdam
        •  prof. dr. B.J.C. Middelkoop
           hoogleraar public health, Leids Universitair Medisch Centrum
        •  mr. E.T.M. Olsthoorn-Heim
           gezondheidsjurist, Met Recht, Amsterdam
        •  prof. dr. J.L. Severens
           hoogleraar evaluatie in de gezondheidszorg, Erasmus Universiteit Rotterdam
        De commissie                                                                  39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>   •   dr. E.M.A. Smets
       psycholoog, Academische Medisch Centrum, Amsterdam
   •   W.A. van Veen
       arts, Delft
   •   prof. dr. A.L.M. Verbeek
       hoogleraar klinische epidemiologie, Radboud Universiteit Nijmegen
   •   prof. dr. F.A. Wijburg
       hoogleraar kindergeneeskunde en metabole ziekten, Academische Medisch
       Centrum, Amsterdam
   •   prof. dr. G.J. van der Wilt
       hoogleraar Health Technology Assessment, Radboud Universiteit Nijmegen
   •   drs. R.J. Boumans, waarnemer
       Inspectie voor de Gezondheidszorg, Amsterdam
   •   mr. A. Rendering, waarnemer
       ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
   •   dr. M.F.M. Langelaar, secretaris
       Gezondheidsraad, Den Haag
   De Gezondheidsraad en belangen
   Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
   wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun-
   nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
   behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond-
   heidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
   belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
   naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de com-
   missie toe te treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel
   van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekle-
   den, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor
   het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
   gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseur-
   schap het dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige
   gebruik te maken. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats
   van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars
   eventuele belangen op de hoogte zijn.
40 Wet bevolkingsonderzoek: versneld herhaalde screening op darmkanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>