<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Adviezen Aandachtsgebieden De taak van de Ge zond heids raad is mi nis ters en parlement te advise ren over vraag stukken op het gebied van de volksgezond- heid. De meeste ad vie zen die de Gezondheidsraad jaar lijks uit- brengt worden ge schre ven op verzoek van een van de bewinds- lieden. Met enige regelmaat brengt de Gezondheidsraad ook ongevraag de adviezen uit, die een signale rende functie hebben. In sommige gevallen leidt een signalerend advies tot het verzoek van een minister om over dit onderwerp verder te adviseren. Gezondheidsraad Optimale gezondheidszorg Wat is het optimale resultaat van zorg (cure en care) gezien de risico’s en kansen? Gezonde leefomgeving Welke invloeden uit het milieu kunnen een positief of negatief effect hebben op de gezondheid? Preventie Met welke vormen van preventie valt er een aanzienlijke gezond- heidswinst te behalen? Gezonde arbeids- omstandigheden Hoe kunnen werk- nemers beschermd worden tegen arbeids- omstandigheden die hun gezondheid mogelijk schaden? Gezonde voeding Welke voedingsmiddelen bevorderen een goede gezondheid en welke brengen bepaalde gezond- heidsri sico’s met zich mee? Innovatie en kennisinfrastructuur Om kennis te kunnen oogsten op het gebied van de gezondheids zorg moet er eerst gezaaid worden. www.gezondheidsraad.nl Gezondheidsraad Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten 2013/09 2013/09 Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten 617806_V23_OM_WohBO_GR-Geel_NL.indd Alle pagina's 24-05-13 11:38</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>     Gezondheidsraad
Wet op het bevolkingsonderzoek:
kalkscore en kans op
hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp             : Aanbieding advies Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op
                        hart- en vaatziekten
Uw kenmerk : PG/OGZ-3121522
Ons kenmerk : I-1295-13/LvR/bp/894-A46
Bijlagen              :1
Datum                 : 30 mei 2013
Geachte minister,
Op 20 juli 2012 vroeg u in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek de Gezond-
heidsraad advies over een wetenschappelijk onderzoek, genaamd ROBINSCA, aange-
vraagd door het Erasmus MC te Rotterdam. De aanvraag betreft een wetenschappelijk
onderzoek naar bevolkingsonderzoek waarin twee methoden van risicometing voor hart- en
vaatziekten met elkaar worden vergeleken.
Hierbij ontvangt u het advies dat is opgesteld door de Commissie Bevolkingsonderzoek van
de Gezondheidsraad. De commissie heeft de aanvrager enkele keren vragen gesteld over de
aanvraag en heeft een hoorzitting gehouden. Daarop paste de aanvrager de oorspronkelijke
aanvraag aan. De commissie baseert haar advies op de aangepaste aanvraag, ontvangen op 2
april 2013. De commissie verwacht niet dat er in Nederland ooit een landelijk bevolkings-
onderzoek zal komen naar risico op hart- en vaatziekten met een CT-scan, maar als weten-
schappelijk onderzoek kan ROBINSCA wel belangrijke vragen beantwoorden. Uiteindelijk
adviseert de commissie voor ROBINSCA een vergunning te verlenen, met een aantal voor-
schriften en vereisten, voor een duur van zes jaar.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. W.A. van Gool,
voorzitter
Bezoekadres                                                          Postadres
Rijnstraat 50                                                        Postbus 16052
2515 XP Den              Haag                                        2500 BB Den     Haag
E - m a i l : L . G. M . v . R o s s u m @ g r . n l                 w w w. g r. n l
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 7 3 4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Wet op het bevolkingsonderzoek:
kalkscore en kans op
hart- en vaatziekten
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2013/09, Den Haag, 30 mei 2013
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Infrastructuur & Milieu; Sociale Zaken
& Werkgelegenheid; Economische Zaken en Onderwijs, Cultuur & Wetenschap.
De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of
trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
                 Technology Assessment (INAHTA), een internationaal samenwerkingsverband
                 van organisaties die zich bezig houden met health technology assessment.
  I NA HTA
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart-
en vaatziekten. Den Haag: Gezondheidsraad, 2013; publicatienr. 2013/09.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Population Screening Act: calcium score and
the risk of cardiovascular disease. The Hague: Health Council of the Nether-
lands, 2013; publication no. 2013/09.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-90-5549-949-6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting 9
    Executive summary 13
1   Inleiding 17
1.1 Ziektelast 17
1.2 Wet op het bevolkingsonderzoek 18
1.3 Toetsing vergunningplicht 19
1.4 Leeswijzer 19
2   ROBINSCA 21
2.1 Het doel en de vraagstellingen 21
2.2 De studieopzet 22
2.3 Planning en financiën 24
3   Toetsing vergunningaanvraag 25
3.1 Het belang van de volksgezondheid 25
3.2 Wetenschappelijke deugdelijkheid 26
3.3 Verhouding van voordelen en nadelen 30
3.4 Overeenstemming met de wettelijke regels voor medisch handelen 38
4   Conclusie en advies 43
    Inhoud                                                            7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>  Literatuur 45
  Bijlagen 49
A De adviesaanvraag 51
B De commissie 53
C Stroomdiagram van ROBINSCA 55
8 Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>Samenvatting
In verband met de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) heeft het Erasmus
MC uit Rotterdam vergunning gevraagd voor een vergelijkend wetenschappelijk
onderzoek, genaamd ROBINSCA. Daarin worden twee methoden van risicome-
ting met elkaar vergeleken: (1) de klassieke risicometing en (2) risicometing met
een kalkscore. De minister van VWS vroeg de Gezondheidsraad op 20 juli 2012
hierover te adviseren. Op basis van aanvullende vragen van de commissie over
de aanvraag heeft de aanvrager de aanvraag bijgewerkt en de laatste aanpassin-
gen zijn ontvangen op 2 april 2013. De commissie baseert haar advies op de bij-
gewerkte aanvraag.
Het wetenschappelijk onderzoek
Voor ROBINSCA krijgen, verspreid over vier regio’s in Nederland, 330.8000
mannen van 45 tot 74 jaar en vrouwen van 55 tot 74 jaar een vragenlijst over risi-
cofactoren voor hart- en vaatziekten en een meetlint. Negenendertigduizend res-
pondenten die toestemming geven en van wie de antwoorden duiden op een
(eerder onbekend) verhoogd risico op hart en vaatziekten, worden willekeurig
ingedeeld in drie groepen van elk 13.000 deelnemers: geen verdere screening
(controlegroep), klassieke risicometing en kalkscore als risicometing. De deelne-
mers in de controlegroep krijgen schriftelijk een algemeen leefstijladvies, zoals
gezond eten en meer bewegen. Als ze roken en minstens 50 jaar zijn of hart- en
vaatziekten in de familie hebben, worden ze gewezen op de mogelijkheid van
Samenvatting                                                                       9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>   een volledige (klassieke) risicometing via de huisarts. In de tweede groep met de
   klassieke risicometing, worden de vragenlijstgegevens aangevuld met bloed-
   drukgegevens en door een huisartsenlaboratorium bepaalde bloedwaarden
   (vooral lipiden en glucose). In de derde groep wordt een kalkscore bepaald na
   een CT-scan van de contouren van het hart. Deelnemers met een verhoogd risico
   op hart- en vaatziekten in de tweede en derde groep worden verwezen naar de
   huisarts voor een (specifiek) leefstijladvies en zo nodig behandeling met choles-
   terol- en bloeddrukverlagers. Daarna worden van de drie groepen gedurende vijf
   jaar sterfte en ziekte door hart- en vaatziekten geregistreerd. Uiteindelijk worden
   de uitkomsten van de drie groepen met elkaar vergeleken.
   ROBINSCA is vergunningplichtig bevolkingsonderzoek
   ROBINSCA is een wetenschappelijk onderzoek en ook een bevolkingsonder-
   zoek volgens de WBO. Mensen zonder klachten of symptomen worden uitgeno-
   digd om een vragenlijst in te vullen en hun buikomtrek te meten. Als daaruit een
   eerste indicatie voor een verhoogd risico op hart- en vaatziekten naar voren
   komt, worden ze uitgenodigd voor verdere risicometing. Als die een verhoogd
   risico aangeeft worden ze verwezen naar de huisarts voor leefstijladviezen en
   eventueel medicamenteuze behandeling.
        Alleen bepaalde categorieën bevolkingsonderzoek zijn vergunningplichtig,
   onder andere wanneer er ioniserende straling bij nodig is. De kalkscore wordt
   bepaald met een CT-scan en daar is ioniserende straling voor nodig. ROBINSCA
   is daarom volgens de wet bevolkingsonderzoek waarvoor een vergunning nodig
   is. Daartoe heeft de Commissie Bevolkingsonderzoek van de raad het onderzoek
   getoetst aan de criteria van de wet: het belang voor de volksgezondheid, de
   wetenschappelijke deugdelijkheid, de overeenstemming met de wettelijke regels
   voor medisch handelen en de nut-risicoverhouding.
   Het belang voor de volksgezondheid
   Een vergunningaanvraag voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk
   onderzoek is, kan worden geweigerd als het belang voor de volksgezondheid der-
   gelijk onderzoek niet vordert. Volgens de commissie is het niet te verwachten dat
   er in Nederland ooit een landelijk bevolkingsonderzoek zal komen naar risico op
   hart- en vaatziekten met een CT-scan. Maar ROBINSCA is vooraleerst een
   wetenschappelijk onderzoek, dat antwoorden kan geven op wetenschappelijke
   vragen die van belang kunnen zijn voor de volksgezondheid. Daarbij wordt een
   kalkscore steeds vaker aangeboden buiten de reguliere zorg, bijvoorbeeld (in het
10 Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>buitenland) als onderdeel van opportunistische screening met een full-body scan
of een uitgebreide sportkeuring. Wetenschappelijk onderzoek, zoals
ROBINSCA, kan meer duidelijkheid verschaffen over onderzoek naar risicofac-
toren voor hart- en vaatziekten (met of zonder kalkscore) en helpen om de vraag
naar kalkscore beter te structureren. Na deze afweging concludeert de commissie
dat een vergunning voor ROBINSCA op grond van deze bepaling niet geweigerd
hoeft te worden.
De wetenschappelijke deugdelijkheid
De commissie oordeelt positief over de wetenschappelijke deugdelijkheid van de
aanvraag. De gerandomiseerde opzet van de studie is goed, de omvang van de
studiepopulatie is voldoende onderbouwd en de verwachte uitkomsten zijn
wetenschappelijk relevant, kwantificeerbaar en toetsbaar.
     Deelnemers in de controlegroep die roken of hart- en vaatziekten in de fami-
lie hebben, worden door de onderzoekers geadviseerd om contact op te nemen
met de huisarts. De commissie verwacht niet dat dit het onderzoek zal verteke-
nen. Naar verwachting zullen niet veel deelnemers in de controlegroep op eigen
initiatief naar de huisarts gaan en als ze dat wel doen dan kan de huisarts dit
registreren.
De nut-risicoverhouding
Voor een deelnemer kan het onderzoek nuttig zijn. Een deelnemer met verhoogd
risico en een indicatie voor leefstijladviezen en medicatie loopt minder risico op
sterfte of ziekte door hart- en vaatziekten als hij de leefstijladviezen opvolgt en
trouw zijn medicijnen inneemt.
     Maar er zijn ook nadelen. Ioniserende straling kan nadelige gezondheidsef-
fecten hebben, zoals door straling geïnduceerde kanker. Nu is de stralingsbelas-
ting van de CT-scan voor de kalkscore meestal beperkt; de mediaan van de
stralingsdosis is 0.7 tot 2.3 mSv, maar er zijn uitschieters mogelijk. Deze zijn
onder andere afhankelijk van de gebruikte scanner. Daarom moet gecontroleerd
worden of de scanners in de deelnemende screeningsregio’s voldoen aan de eisen
voor medisch wetenschappelijk onderzoek, zoals beschreven in het advies. Uit-
schieters mogen per individu niet boven 5 mSv uitkomen.
     De kans op nevenbevindingen is waarschijnlijk gering. De commissie stelt
wel als voorwaarde dat de aanvrager afspraken maakt met de radiologen die de
CT-scan voor de kalkscore uitvoeren. Om de kans op nevenbevindingen zo klein
mogelijk te houden, mogen zij zich alleen richten op de contouren van het hart.
Samenvatting                                                                        11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>   Tevens stelt de commissie als voorwaarde dat nevenbevindingen worden gere-
   gistreerd. Ook diagnostiek en behandeling als gevolg van de nevenbevindingen
   moeten worden geregistreerd.
        Een ander nadeel is de kans op overdiagnose en overbehandeling met choles-
   terol- en/of bloeddrukverlagers. Een verhoogd risico betekent namelijk nog niet
   dat de deelnemer ooit last zal krijgen van hart- en vaatziekten. Deelnemers wor-
   den vooraf goed geïnformeerd over dit risico en als ze een verhoogd risico heb-
   ben worden ze verwezen naar hun huisarts. Cholesterol- en bloeddrukverlagers
   zijn relatief veilig en de huisarts ziet samen met de apotheek toe op het veilige
   gebruik van de middelen.
        Gezien de niet al te grote risico’s en de intensieve betrokkenheid van de huis-
   arts bij de behandeling, oordeelt de commissie positief over de nut-risicoverhou-
   ding voor de deelnemers.
   De overeenstemming met de wettelijke regels voor medisch handelen
   De informatievoorziening voor de doelgroep voldoet aan de wettelijke criteria.
   Er is voldoende informatie over de studieopzet, het wetenschappelijk nut en de
   voor- en nadelen van deelname.
        De deelnemers krijgen verschillende keuzes voor het wel of niet ontvangen
   van klinisch relevante nevenbevindingen naast de kalkscore: helemaal niet, alle
   klinisch relevante bevindingen of alleen die waar redelijke (be)handelingsopties
   voor zijn. In overeenstemming met de Wet op de geneeskundige behandelings-
   overeenkomst (WGBO) kan – na zorgvuldige weging – een uitzondering nodig
   zijn op ‘het recht op niet weten’ als het belang van de bevinding voor de deelne-
   mer of anderen te groot is om die niet mee te delen. De aanvrager informeert de
   deelnemers daarover voldoende.
        De commissie vindt de uitgebreide betrokkenheid van de huisarts bij dit
   onderzoek belangrijk. Alle deelnemers met een verhoogd risico op basis van de
   risicometing worden verwezen naar de huisarts en deze overlegt samen met de
   deelnemer de (be)handelingsopties.
   De conclusies en het advies
   De aanvraag voldoet volgens de commissie aan de wettelijke criteria van de
   WBO. Zij adviseert de minister voor ROBINSCA een vergunning te verlenen,
   met een aantal voorschriften en vereisten, voor een duur van zes jaar.
12 Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>Executive summary
Health Council of the Netherlands. Population Screening Act: calcium
score and the risk of cardiovascular disease. The Hague: Health Council
of the Netherlands, 2013; publication no. 2013/09
Within the context of the Population Screening Act (WBO), the Erasmus MC in
Rotterdam filed an application for authorisation for a comparative scientific
study, named ROBINSCA. This study compares two risk assessment measures:
(1) traditional risk assessment and (2) risk assessment using calcium score. On
20 July 2012, the Minister of Health, Welfare and Sport asked the Health Council
to advise on this issue. Based on additional questions from the Committee
regarding the application, the applicant updated the application and final
modifications were received on 2 April 2013. The Committee bases its
recommendations on the updated application.
The scientific study
As part of ROBINSCA, 338,800 men between the ages of 45 and 74 years and
women between the ages of 55 and 74 years across four regions in the
Netherlands receive a questionnaire on cardiovascular disease and a measuring
tape. Thirty-nine thousand respondents who provide consent and whose answers
indicate a (previously unknown) elevated risk of cardiovascular disease, are
randomly assigned to three groups of 13,000 participants each: no further
screening (control group), traditional risk assessment, and risk assessment using
calcium score. Participants in the control group are given general lifestyle
recommendations in writing, such as eating healthy and exercising more. If they
smoke, are at least 50 years old, or have a family history of cardiovascular
Executive summary                                                                 13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>   disease, they are informed of the possibility for full (traditional) risk assessment
   via the GP. For the second group with the traditional risk assessment, the
   questionnaires are supplemented with blood pressure data and blood values
   determined by a GP laboratory (lipids and glucose levels in particular). In the
   third group, a calcium score is determined using a CT scan of the heart’s
   contours. Participants with an elevated cardiovascular disease risk in the second
   and third groups are referred to the GP for (specific) lifestyle recommendations
   and, if necessary, treatment with cholesterol and blood pressure-lowering
   medication. Subsequently, mortality and disease due to cardiovascular disease in
   all three groups is registered for a five year period. The outcomes in the three
   groups are then compared with each other.
   ROBINSCA is population screening requiring authorisation
   ROBINSCA is a scientific study and a population screening study according to
   the WBO. People without complaints or symptoms are invited to complete a
   questionnaire and measure their abdominal circumference. If this reveals
   indications for elevated cardiovascular disease risk, they are invited for further
   risk assessment. If this assessment reveals an elevated risk, they are referred to
   the GP for lifestyle recommendations and medical treatment, where necessary.
        Only certain categories of population screening require authorisation,
   including studies which involve the use of ionising radiation. The calcium score
   is determined using a CT scanner, which requires ionising radiation. Therefore,
   ROBINSCA is population screening that requires authorisation within the
   meaning of the law. To this end, the Council's Committee on Population
   Screening examined the study based on legal criteria: the importance to public
   health, scientific integrity, accordance with legal rules for medical actions and
   the risk-benefit balance.
   Importance to public health
   An application for authorisation for population screening that is also a scientific
   study may be denied if public health interests do not require such a study. In the
   opinion of the Committee, it is unlikely that a national population screening
   programme for cardiovascular diseases using a CT scan will ever be deployed in
   the Netherlands. However, ROBINSCA is first and foremost a scientific study,
   which can answer questions to scientific questions that may be important to
   public health. A calcium score is being offered with increasing frequency outside
   of regular care, for example (abroad) as part of opportunistic screening with a
14 Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>full-body scan or an extensive athletic assessment. Scientific research, such as
ROBINSCA, can provide clarity about identifying risk factors for cardiovascular
disease (with or without calcium score) and help structure the demand for
calcium scores. Taking the above into consideration, the Committee concludes
that authorisation for ROBINSCA need not be denied based on this clause.
Scientific integrity
The Committee rules positively on the scientific integrity of the application. The
randomised study design is good, the size of the study population is sufficiently
substantiated, and the expected outcomes are scientifically relevant, quantifiable
and testable.
     Participants in the control group who smoke or have a family history of
cardiovascular disease, are advised to contact their GP by the investigators. The
Committee does not expect this to bias the study. Few control subjects are
expected to visit the GP of their own accord, and if they do visit, the GP can
record this.
The risk-benefit balance
The study may benefit participants. A participant with an elevated risk and an
indication for lifestyle recommendations and medication runs a lower risk of
death due to cardiovascular disease if he follows the lifestyle recommendations
and takes his medication.
     There are also potential disadvantages. Ionising radiation can have negative
health effects, such as radiation-induced cancer. However, the radiation burden
due to the CT scan for the calcium score is usually limited; the median radiation
dose lies between 0.7 and 2.3 mSv, although outliers are possible. This depends,
among other things, on the scanner used. Therefore, it should be verified whether
the scanners in participating screening regions meet the requirements for medical
scientific research, as outlined in the advisory report. Outliers may not exceed 5
mSv per individual.
     The risk of incidental findings is likely low. However, the Committee does
require agreements be made with the radiologists performing the CT scan for the
calcium score. In order to minimise the chance of incidental findings, they may
only focus on the contours of the heart. Furthermore, the Committee also
requires incidental findings be recorded. Diagnosis and treatment resulting from
incidental findings must also be recorded.
Executive summary                                                                  15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>       Another disadvantage is the risk of over-diagnosis and overtreatment with
   cholesterol and/or blood pressure-lowering medication. An elevated risk does not
   mean the participant will necessarily ever suffer from cardiovascular disease.
   Participants are properly informed of this risk in advance, and are referred to
   their GP if they have an elevated risk. Cholesterol and blood pressure lowering
   medication is relatively safe, and the GP will oversee the safe use of the
   substances together with the pharmacy.
       Considering the limited risks and the intensive involvement of GPs in
   treatment, the Committee judges positively on the risk-benefit balance for
   participants.
   Agreement with legal rules for medical actions
   The information provided to the target group meets legal criteria. There is
   sufficient information about study design, the scientific importance and
   advantages and disadvantages of participating.
       Participants are given various choices for whether or not to be informed of
   clinically relevant incidental findings other than the calcium score: not at all, all
   clinically relevant findings, or only those for which reasonable action or
   treatment options are available. In accordance with the Dutch Medical Treatment
   Act (WGBO), an exception may be made to the ‘right to not know’ following
   careful consideration, should the importance of knowing about a finding for the
   participant or others outweigh not sharing it. The applicant provides participants
   with sufficient information on this subject.
       The Committee considers the extensive involvement of the GP in this study
   to be important. All participants with an elevated risk based on the risk
   assessment are referred to the GP, who discusses further actions and treatment
   options with the participant.
   Conclusions and recommendations
   In the opinion of the Committee, the application meets the legal criteria outlined
   in the Population Screening Act (WBO). It recommends that the Minister of
   Health, Welfare and Sport authorise ROBINSCA, with a number of requirements
   and prescriptions, for a duration of six years.
16 Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
          Op 20 juli 2012 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport – in
          het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) – de Gezondheidsraad
          om advies over een vergunningaanvraag van Erasmus MC te Rotterdam. Het
          gaat om een wetenschappelijk vergelijkend bevolkingsonderzoek naar hart- en
          vaatziekten genaamd ROBINSCA, wat staat voor Risk or benefit in screening for
          cardiovascular disease. De aanvrager wil de effectiviteit onderzoeken van bevol-
          kingsonderzoek naar risicofactoren voor hart- en vaatziekten aangevuld met
          bloeddrukgegevens en bloedwaarden (klassieke risicometing) of met een kalks-
          core van de kransslagaderen. Op 2 april 2013 ontving de commissie een bijge-
          werkte aanvraag waarop zij dit advies baseert (zie bijlage A).
              In dit inleidende hoofdstuk worden kort de ziektelast van hart- en vaatziek-
          ten, de wet op het bevolkingsonderzoek en de reden van de vergunningplicht
          beschreven.
1.1       Ziektelast
          In 2011 stierven er volgens het Centraal Bureau voor de Statistiek 38.132 mensen
          aan de gevolgen van hart- en vaatziekten (statline.cbs.nl). Dat zijn er veel minder
          dan in 2000, toen er nog 49.191 mensen aan stierven. Sinds enkele jaren sterven
          er minder mensen aan hart- en vaatziekten dan aan kanker, waaraan in 2011
          43.516 mensen stierven. Weliswaar is de mortaliteit van hart- en vaatziekten
          behoorlijk gedaald, maar het is nog steeds een van de meest belangrijke
          Inleiding                                                                           17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>    doodsoorzaken: ongeveer een derde van alle Nederlanders sterft uiteindelijk aan
    hart- en vaatziekten. Daarnaast wordt de ziektelast ook bepaald door morbiditeit,
    dat wil zeggen de gevolgen van hart- en vaatziekten voor het fysieke, sociale en
    psychische welzijn. In de periode van 2000 tot 2010 is het absolute aantal zieken-
    huisopnamen in verband met hart- en vaatziekten met 46% toegenomen van
    262.121 tot 381.667. Landelijke cijfers over de gevolgen op sociaal en psychisch
    terrein ontbreken.
         Veel mensen hebben een verhoogde kans op hart- en vaatziekten op basis van
    factoren zoals geslacht, leeftijd, BMI, roken en familieanamnese. Als men deze
    mensen vroegtijdig kan identificeren, dan kan men hen leefstijladviezen geven
    en zo nodig preventief medicatie voor schrijven. Deze vorm van preventie wordt
    gebaseerd op klassieke risicofactoren, zoals roken, leeftijd, obesitas, hoge bloed-
    druk en bloedwaarden. De doelmatigheid hiervan is, vooral bij een matig ver-
    hoogd risico, nog onzeker.
1.2 Wet op het bevolkingsonderzoek
    De WBO trad op 1 juli 1996 in werking1 en is bedoeld om mensen te beschermen
    tegen bevolkingsonderzoeken die een gevaar kunnen vormen voor de gezond-
    heid. Bepaalde categorieën bevolkingsonderzoek zijn verboden zonder vergun-
    ning van de minister (artikel 3, eerste lid, WBO). De minister moet de
    Gezondheidsraad horen alvorens te beslissen over vergunningverlening (artikel 6
    en artikel 9, derde lid). De voorzitter van de Gezondheidsraad heeft hiervoor een
    aparte commissie ingesteld: de Commissie Bevolkingsonderzoek (bijlage B),
    hierna te noemen: de commissie.
         De WBO is alleen van toepassing op bevolkingsonderzoek, in de wet (artikel
    1, onder c) gedefinieerd als:
    Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevol-
    king of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten
    behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van
    bepaalde risico-indicatoren.
    De WBO heeft pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig bevolkingson-
    derzoek, in de wet (artikel 2, eerste lid, WBO) gedefinieerd als:
    Bevolkingsonderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van ioniserende straling, bevolkingsonderzoek
    naar kanker en bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen behandeling
    mogelijk is.
18  Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>    Een vergunning wordt geweigerd (artikel 7, eerste en tweede lid, WBO) als:
    • of het bevolkingsonderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk
         is
    • of het bevolkingsonderzoek niet in overeenstemming is met wettelijke regels
         voor medisch handelen
    • of het te verwachten nut van het bevolkingsonderzoek niet opweegt tegen de
         risico’s voor de gezondheid van de te onderzoeken personen.
    Bovendien kan bij bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek
    is (artikel 3, derde lid, WBO), ‘een vergunning worden geweigerd indien het
    belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek niet vordert’ (artikel 7,
    tweede lid).
1.3 Toetsing vergunningplicht
    Naar aanleiding van twee eerdere adviezen van de Gezondheidsraad heeft de
    minister in 2004 en in 2005 vergunning verleend voor twee wetenschappelijke
    studies naar bevolkingsonderzoek met CT-scans voor kalkscores.2,3
    Ook het in de aanvraag beschreven onderzoek is bevolkingsonderzoek in de zin
    van de WBO. In de eerste plaats is er sprake van ‘aanbod’ zoals bedoeld in arti-
    kel 1, onder c: mannen en vrouwen zonder klachten of symptomen worden uitge-
    nodigd voor bevolkingsonderzoek naar risicofactoren voor hart- en vaatziekten.
    Dit bevolkingsonderzoek is ‘mede ten behoeve van de te onderzoeken personen’,
    want de deelnemers krijgen onderzoeksresultaten en adviezen te horen en zo
    nodig volgt behandeling. Dit bevolkingsonderzoek is vergunningplichtig, want
    de kalkscore wordt vastgesteld met een CT-scan waarvoor ioniserende straling
    nodig is. ROBINSCA is een wetenschappelijk onderzoek zoals bedoeld in de
    WBO (artikel 3, derde lid): de effectiviteit van twee typen risicometing en niet
    screenen worden vergeleken.
1.4 Leeswijzer
    In hoofdstuk 2 vat de commissie de aanvraag samen. In hoofdstuk 3 volgt dan
    toetsing door de commissie van de aanvraag aan de wettelijke criteria (1.2). In
    hoofdstuk 4 trekt zij haar conclusies en formuleert haar advies aan de minister
    van VWS.
    Inleiding                                                                        19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>20 Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          ROBINSCA
          In dit hoofdstuk schetst de commissie het voorgenomen onderzoek: het doel en
          de vraagstelling (2.1), de studieopzet (2.2) en de tijdsplanning en financiën (2.3).
          Toetsing aan de criteria van de WBO volgt in hoofdstuk 3.
2.1       Het doel en de vraagstellingen
          De doelpopulatie van ROBINSCA bestaat uit mannen van 45 tot 74 jaar en vrou-
          wen van 55 tot 74 jaar, zonder vooraf gekend risico op hart- en vaatziekten. Het
          doel van de studie is om te bestuderen of onderzoek naar en behandeling van risi-
          cofactoren voor hart- en vaatzieken de sterfte en ziekte door hart- en vaatziekten
          zullen dalen. De aanvrager past twee methoden toe om het basale risico te meten.
          Indien vragenlijstgegevens en de buikomtrek daartoe een eerste indicatie geven
          voor een verhoogd risico, worden die gegevens aangevuld met (1) de bloeddruk
          en bloedwaarden (klassieke risicometing), of (2) de meting van een kalkscore.
          Nadat de aanvrager de deelnemers na de meting vijf jaar heeft gevolgd, wil hij de
          volgende twee onderzoeksvragen in ieder geval beantwoorden:
          1 Leidt behandeling op basis van de klassieke risicometing gemiddeld gespro-
              ken tot minimaal 15% daling van de sterfte en de ziekte door hart- en vaat-
              ziekten vergeleken met geen screening?
          2 Leidt behandeling op basis van de meting van een kalkscore gemiddeld
              gesproken tot minimaal 15% daling van de sterfte en ziekte door hart- en
              vaatziekten vergeleken met de klassieke risicometing?
          ROBINSCA                                                                             21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>2.2   De studieopzet
      ROBINSCA is een wetenschappelijk onderzoek met een pragmatische opzet
      (bijlage C): het onderzoek vindt plaats in de eerstelijnsgezondheidszorg en er
      wordt zo min mogelijk ingegrepen in de dagelijkse praktijk. De enige, maar
      belangrijke, verschillen zijn dat de doelgroep actief wordt uitgenodigd en dat
      gerandomiseerd een derde deel van een relatief hoog risico populatie een CT
      krijgt voor een kalkscore.
           Eerst krijgen 330.800 mensen een meetlint om de buikomtrek te meten en
      een vragenlijst. Een respondent komt in aanmerking voor deelname en een volle-
      dige risicometing, indien een of meer van de volgende risicofactoren wordt
      gerapporteerd:
      • een middelomtrek die ≥80 cm is voor vrouwen of ≥94 cm voor mannen
      • een Body Mass Index (BMI) die ≥30 is
      • roker (actueel)
      • een familiegeschiedenis van diabetes of hart- en vaatziekten voor het zestig-
           ste levensjaar bij een of meer eerstegraadsfamilieleden (ouders, broers of
           zussen).
      ROBINSCA is een randomized controlled trial en 39.000 respondenten die een
      of meer van de bovenstaande risicofactoren rapporteren en die daarvoor toestem-
      ming geven, worden willekeurig ingedeeld in één van de drie studiegroepen van
      ieder 13.000 deelnemers:
      1 de groep zonder verdere risicometing (de controlegroep) of
      2 de groep met een klassieke risicometing of
      3 de groep met een risicometing via een kalkscore.
      Deelnemers in groep 2 en 3 met een verhoogd risico op grond van een volledige
      risicometing worden naar de huisarts verwezen. Gedurende de volgende vijf jaar
      worden ziekte (morbiditeit) en sterfte (mortaliteit) door hart- en vaatziekten in de
      drie groepen geregistreerd en na afloop met elkaar vergeleken.
2.2.1 Controlegroep
      Deelnemers in de controlegroep krijgen, mits zij toestemming hebben verleend,
      zo nodig alleen een beperkt leefstijladvies (eet gezond, beweeg meer). Behalve
      rokers van 50 jaar of ouder en mensen met een sterk belaste familieanamnese: zij
      krijgen een brief met een advies om naar de huisarts te gaan. Volgens het Neder-
22    Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>      lands Huisartsen Genootschap (NHG, nhg.artsennet.nl) is sprake van een sterk
      belaste familieanamnese bij familiaire hypercholesterolemie of plotse hartdood
      in de familie.
2.2.2 Klassieke risicometing
      Met de klassieke risicometing wordt, conform de NHG-standaard Cardiovascu-
      lair Risicomanagement (januari 2012), het persoonlijke tienjaarsrisico op ziekte
      en sterfte door hart- en vaatziekten berekend met het zogenoemde Systematisch
      Coronaire Risico Evaluatie (SCORE) model (www.nhg.org/standaarden/).4 In de
      regionale huisartsenlaboratoria worden de bloeddruk gemeten en de bloedwaar-
      den lipiden, glucose en CRP bepaald. Het risico op hart- en vaatziekten wordt
      onderverdeeld in laag (<10%), matig (10 tot 20%) en hoog (≥ 20%). Alleen een
      laag risico is geen aanleiding voor verwijzing naar de huisarts. Alle verwezen
      deelnemers krijgen een leefstijladvies. Bij een matig risico kan medicamenteuze
      behandeling geïndiceerd zijn als er additionele factoren zijn, zoals lichamelijke
      inactiviteit en/of obesitas. Bij een hoog risico zijn daarvoor geen additionele fac-
      toren nodig. Als het LDL-cholesterol hoger is dan 2,5 mmol/L zijn cholesterol-
      verlagers geïndiceerd. Als de systolische bloeddruk hoger is dan 140 mmHg zijn
      bloeddrukverlagers geïndiceerd.
2.2.3 Kalkscore
      Verkalkingen in de kransslagaderen (coronaire calcificaties) wijzen op aderver-
      kalking (atherosclerose). Door het meten van de oppervlakte en dichtheid van de
      verkalkingen kan een kalkscore (‘Agatston score’) worden bepaald en kan het
      risico op hart- en vaatziekten worden ingedeeld in laag (<100), hoog (100-399)
      en zeer hoog (≥400). De kalkscore wordt gemaakt op basis van een CT-scan zon-
      der contrastmiddel, een zogenoemde multi detector computertomografie
      (MDCT) of multi slice CT genoemd. Met MDCT kunnen vele dwarsdoorsneden
      in een tiental seconden worden genomen en waargenomen door meerdere detec-
      toren (multi detector), wat met conventioneel röntgenonderzoek niet mogelijk is.
      De CT-scan wordt gemaakt in een groot apparaat met een ronde opening. Vooraf
      krijgt de deelnemer enige ademhalingsoefeningen en wordt dan op een tafel
      langzaam door de opening geschoven, terwijl een reeks scans van het hart
      gemaakt wordt. Dat duurt hooguit tien minuten.
           De aanvrager heeft samen met medisch specialisten (voornamelijk cardiolo-
      gen) een behandelstrategie opgesteld, omdat er geen richtlijn bestaat voor behan-
      deling op basis van een kalkscore. Alleen een lage kalkscore (<100) is geen
      ROBINSCA                                                                             23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>    aanleiding voor verwijzing naar de huisarts. Alle verwezen deelnemers krijgen
    leefstijladvies. Een hoge score (≥100) is een indicatie voor cholesterolverlagers.
    Bij een zeer hoge score (≥400) komen daar nog bloeddrukverlagers bij. De deel-
    nemer kan in overleg met de huisarts aanvullende diagnostiek en behandeling
    overwegen.
2.3 Planning en financiën
    De aanvrager heeft voor deze studie subsidie van de European Research Council
    Executive Agency in Brussel voor vijf jaar. Er is een jaar gereserveerd voor alle
    uitnodigingen en om respondenten met verhoogd risico naar de huisarts te ver-
    wijzen. Gedurende de studie zal de gemiddelde follow-up van de patiënten onge-
    veer vierenhalf jaar zijn. De aanvrager zal waarschijnlijk nog aanvullende
    subsidie verwerven voor langere follow-up.
24  Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Toetsing vergunningaanvraag
          In dit hoofdstuk toetst de commissie de aanvraag aan de wettelijke criteria. De
          adviesvraag van de minister werd ontvangen op 20 juli 2012. De commissie heeft
          de aanvrager enkele keren vragen gesteld over de aanvraag en een hoorzitting
          gehouden. De aanvrager heeft de oorspronkelijke aanvraag bijgewerkt en de
          commissie ontving op 2 april 2013 een aangepaste aanvraag, waarop zij haar
          advies baseert.
3.1       Het belang van de volksgezondheid
          Als een bevolkingsonderzoek tevens wetenschappelijk onderzoek is, kan, zoals
          de wet zegt, ‘een vergunning worden geweigerd indien het belang van de volks-
          gezondheid een dergelijk onderzoek niet vordert’. Volgens de commissie zal
          nooit een landelijk bevolkingsonderzoek naar risico op hart- en vaatziekten wor-
          den overwogen met een CT-scan, onder andere omdat het een intensief onder-
          zoek is en vanwege het stralingsrisico. Daarbij is de klassieke risicometing een
          goed alternatief, want men gebruikt hierbij relatief eenvoudige en weinig ingrij-
          pende interventies als anamnese, een bloedonderzoek en een bloeddrukmeting.
          Maar ROBINSCA is geen landelijk bevolkingsonderzoek en kan als wetenschap-
          pelijk onderzoek vragen beantwoorden die van belang zijn voor de volksgezond-
          heid.
              De commissie vindt dat de ziektelast van hart- en vaatziekten het rechtvaar-
          digt dat er onderzoek wordt gedaan om hart- en vaatziekten en sterfte daaraan te
          Toetsing vergunningaanvraag                                                       25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>      voorkomen. Eerdere adviezen van de Gezondheidsraad over kalkscore tonen
      mede aan dat er behoefte is aan wetenschappelijke antwoorden over kalkscore
      voor risicometing van hart- en vaatziekten.2,3 Daarbij zijn er steeds meer initia-
      tieven om een kalkscore aan te bieden buiten de reguliere zorg. Zo wordt een
      kalkscore in het buitenland aangeboden als onderdeel van een full-body scan of
      wordt het aangeboden als onderdeel van een uitgebreide sportkeuring. Een onge-
      structureerd aanbod richt over het algemeen meer schade aan dan dat het voor-
      deel biedt.5 Wetenschappelijk onderzoek, zoals ROBINSCA, kan meer
      duidelijkheid verschaffen over onderzoek naar risicofactoren voor hart- en vaat-
      ziekten (met of zonder kalkscore) en helpen om de vraag naar kalkscore beter te
      structureren.
          Na dit alles overwogen te hebben concludeert de commissie dat een vergun-
      ning niet geweigerd hoeft te worden op grond van de genoemde wettelijke bepa-
      ling.
3.2   Wetenschappelijke deugdelijkheid
      Bij het toetsen van de aanvraag aan de wettelijke eis van ‘wetenschappelijke
      deugdelijkheid’ gaat het vooral om:
      1 het doel en de vraagstelling(en), de onderzoeksopzet, de steekproef en de
          representativiteit van de doelpopulatie
      2 alternatieve methoden of alternatieven voor bevolkingsonderzoek
      3 de afkappunten voor de metingen
      4 de uitkomstmaten
      5 de follow-up(duur).
3.2.1 Doel, vraagstelling, onderzoeksopzet, steekproef en representativiteit
      Het doel van de aanvrager is om de nadelige gevolgen van hart- en vaatziekten te
      verminderen door mannen van 45 tot 74 jaar en vrouwen van 55 tot 74 jaar (zon-
      der vooraf gekend risico op hart- en vaatziekten) te screenen met een risicome-
      ting en zo nodig leefstijladviezen en preventieve medicatie aan te bieden. De
      commissie vindt dat sterfte en ziekte door hart- en vaatziekten belangrijk kan
      verminderen door de beïnvloeding van risicofactoren daarvoor.6-8 Individuele
      preventie levert echter alleen iets op als het risico op hart- en vaatziekten goed te
      voorspellen is en als de adviezen en behandelingen worden aangeboden aan per-
      sonen die daar wat mee kunnen en willen doen.
          Op basis van onder andere CBS-gegevens verwacht de aanvrager dat per jaar
      gemiddeld 1,38% van de Nederlanders in de doelpopulatie te maken krijgt met
26    Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>ziekte en sterfte door hart- en vaatziekten. Hoe dat percentage in de studiegroep
zal zijn, kan de aanvrager moeilijk nauwkeurig schatten omdat er zoveel factoren
bij betrokken zijn. Uiteindelijk, cumulatief over de jaren, gaat het om een groot
aantal mensen. De aanvrager verwacht dat er door de klassieke risicometing 15%
minder sterfte en ziekte door hart- en vaatziekten zal optreden in de huisartsen-
praktijk dan zonder screening. Verder verwacht de aanvrager dat de kalkscore
15% effectiever is dan de klassieke risicometing. Het percentage hart- en vaat-
ziekten zal dan van 1,38% zakken naar 1,17% door bevolkingsonderzoek met de
klassieke risicometing en naar 0,99% door bevolkingsonderzoek met preselectie
en kalkscore. Dat is een aanzienlijk verschil, dat volgens de aanvrager aantoon-
baar moet zijn als er in elke groep 13.000 deelnemers gerandomiseerd worden.
    De commissie denkt dat de kalkscore toegevoegde waarde kan hebben op de
Framingham risicoscore.9,10 Er zijn aanwijzingen dat de kalkscore gevoeliger
kan zijn voor een verhoogd risico, zodat risicofactoren eerder ontdekt worden
dan met de klassieke risicometing. Op basis van gegevens over preventieve
behandeling met statines van mensen met cardiovasculaire risicofactoren kan
worden geconcludeerd dat dergelijke effecten mogelijk zijn, maar de haalbaar-
heid hangt af van externe factoren (zoals therapietrouw) en die zullen daarom in
het onderzoek moeten worden meegenomen.11
    De commissie vindt de gerandomiseerd studieopzet, waarbij deelnemers
(door het lot bepaald) ingedeeld worden in één van de interventiegroepen of de
controlegroep geëigend voor de vraagstellingen en om de interne validiteit te
waarborgen. Maar zeker in een langlopende pragmatische studie moet daarbij
rekening worden gehouden met verschillende vormen van uitval en contaminatie
in de onderzoeksgroepen door (aanvullende) diagnostiek, leefstijlinterventies en
medicatie. Zo zou een deelnemer aan de controlegroep toch naar de huisarts kun-
nen gaan voor een risicometing op hart- en vaatziekten. Of zou een huisarts na
een verhoogde kalkscore vaker behandeling kunnen adviseren dan na de klas-
sieke risicometing (of vice versa). De commissie vindt dat de aanvrager met deze
factoren goed rekening houdt. Onder andere in de poweranalyse om het aantal
benodigde deelnemers te berekenen, door de huisartsen goed voor te lichten en
door dergelijke factoren te registreren.
    De aanvrager verstuurt de uitnodigingen verspreid over vier regio’s in Neder-
land: Den Haag, Groningen, Maastricht en Twente. De commissie verwacht dat
de studie daarmee voldoende representatief zal zijn voor de Nederlandse situatie.
Toetsing vergunningaanvraag                                                       27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>3.2.2 Alternatieven
      Naast de klassieke risicometing, de kalkscore en géén bevolkingsonderzoek ziet
      de commissie geen reële alternatieven voor bevolkingsonderzoek naar hart- en
      vaatziekten. Echografie en MRI hebben als voordeel dat er geen straling voor
      nodig is. Met MRI kan steeds meer, maar coronaire verkalkingen kunnen er
      onvoldoende mee zichtbaar worden gemaakt. Met behulp van echografie kan de
      dikte van de binnenste twee lagen van een arteriewand (intima) gemeten worden
      met een zogenoemde Carotid Intima Media Thickness (CIMT) scan of plaques in
      de halsslagaderen als aanwijzing voor vaatschade en risico op hart- en vaatziek-
      ten. De voorspellende waarde voor beroerte en hart- en vaatziekten van deze
      echometingen is niet goed genoeg voor screening, de sensitiviteit is niet hoog
      (ongeveer 65%) en het percentage foutpositieven is veel te hoog (ongeveer
      30%).12,13
3.2.3 Afkappunten
      Zowel de uitslag van de klassieke risicometing als van de kalkscore verdeelt de
      aanvrager in drie risicogroepen voor hart- en vaatziekten. Voor de klassieke risi-
      cometing volgt de aanvrager de NHG-standaard en dat vindt de commissie cor-
      rect.
          Voor de indeling van de kalkscore is geen vastgestelde richtlijn.3 De aanvra-
      ger verwijst iedere deelnemer met een score van 100 of meer naar de huisarts,
      ongeacht leeftijd en geslacht. Er zijn aanwijzingen dat de hoogte en betekenis
      van de kalkscore afhangen van de leeftijd en het geslacht.3,14 De voorspellende
      waarde van de kalkscore in samenhang met leeftijd en geslacht is echter nog niet
      goed te kwantificeren, daar zou dit onderzoek mogelijk ook een bijdrage aan
      kunnen leveren. De commissie vindt de verwijsdrempel van 100 voor de kalks-
      core daarom acceptabel.
          De aanvrager veronderstelt dat de kalkscore sensitiever zal zijn, maar ook
      specifieker dan de klassieke risicometing. Op basis van eerder onderzoek ver-
      wacht hij dat in de deelnemersgroep de prevalentie van risicofactoren voor hart-
      en vaatziekten ongeveer vijftig procent zal zijn. Hij berekent zo dat met de kalk-
      score vrijwel evenveel mensen worden verwezen als met de klassieke risicome-
      ting. Volgens de aannames van de aanvrager is dat mogelijk, maar de commissie
      constateert dat de gegevens over sensitiviteit en specificiteit vooralsnog vooral
      zijn gebaseerd op hoog risicogroepen en niet op de doelgroep van
28    Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>      ROBINSCA.15,16 De commissie vindt de aannames voor dit onderzoek accepta-
      bel en het onderzoek zal moeten uitwijzen of deze kloppen.
3.2.4 De uitkomstmaten en de duur van de follow-up
      Het risico op hart- en vaatziekten omvat zowel het risico op sterfte als ziekte
      door hart- en vaatziekten. De aanvrager telt die gevallen gedurende de follow-up
      bij elkaar op, om deze optelsom daarna tussen de drie groepen te vergelijken.
      De commissie vindt het juist dat de aanvrager zich niet alleen baseert op sterfge-
      vallen. Een risicometing zou tot relatief minder sterfgevallen kunnen leiden,
      maar tegelijk tot gevallen met meer langdurige ziekte. Dan zou sterfte als enige
      uitkomstmaat een scheef beeld van het eigenlijke effect van de methode kunnen
      weergeven. Daarbij heeft de aanvrager zowel de sterfte- als ziektegevallen nodig
      om met de aantallen deelnemers in ROBINSCA over een follow-upduur van vijf
      jaar voldoende gevallen (events) te kunnen turven om de verwachte verschillen
      tussen de verschillende methoden te kunnen aantonen.
          De financiering van ROBINSCA is nu gebaseerd op vijf jaar voor de hele
      studie. Volgens de commissie is vijf jaar follow-up vrij kort om met voldoende
      statistische zekerheid eventuele relevante verschillen in sterfte- en ziektegevallen
      te kunnen aantonen. De commissie beveelt aan om de deelnemers langer dan vijf
      jaar te volgen, voordat min of meer definitieve conclusies worden getrokken.
3.2.5 Conclusie
      De commissie vindt de vraagstelling en opzet van de studie deugdelijk. Het is
      goed dat de aanvrager eerst een voorselectie maakt met een vragenlijst en zelf-
      meting van de buikomtrek. Daarmee beperkt de aanvrager de belasting van de
      doelgroep en de huisartsen tot minder dan de helft van de totale populatie (de
      helft komt in aanmerking en ongeveer een kwart doet mee). De gerandomiseerde
      opzet is een geëigende methode om de vraagstellingen van ROBINSCA te kun-
      nen beantwoorden. De aanvrager beperkt zich terecht tot de drie alternatieven
      niet screenen, klassieke risicometing en kalkscore. Alternatieven, zoals echogra-
      fie of MRI, zijn (om verschillende redenen) niet geschikt voor screening. Het
      berekende aantal deelnemers per groep is toereikend en haalbaar.
          De commissie beveelt aan om de deelnemers langer dan vijf jaar te volgen,
      voordat min of meer definitieve conclusies worden getrokken. De commissie
      vindt vijf jaar follow-up kort om de relatieve risicoreducties van 15% aan te
      tonen als de verschillen er inderdaad zijn.
      Toetsing vergunningaanvraag                                                          29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>           Voor de klassieke risicometing volgt de aanvrager correct de NHG-standaard
      Cardiovasculair Risicomanagement. Voor de kalkscore is er geen richtlijn en is
      de drempelwaarde waarboven de deelnemer wordt verwezen, evenals de behan-
      delingsstrategie, opgesteld in overleg met medisch specialisten. Volgens de com-
      missie is de strategie voor de kalkscore voldoende aannemelijk met de
      onderbouwing die de aanvrager levert. Of dit leidt tot evenveel verwijzingen
      voor beide risicometingen, zoals de aanvrager aanneemt, zal in het onderzoek
      moeten worden bewezen.
           De commissie concludeert dat de aanvraag, onder de gestelde voorwaarden,
      wetenschappelijk voldoende deugdelijk is.
3.3   Verhouding van voordelen en nadelen
      Naast het verhoopte nut op de lange termijn, minder sterfte en ziekte door hart-
      en vaatziekten, heeft dit bevolkingsonderzoek ook nadelen. Al op korte termijn
      kunnen nadelen, zoals onrust over de uitslag, worden ervaren. Ook op de langere
      termijn zijn er nadelen, zoals de gevolgen van straling. In dit hoofdstuk wordt de
      verhouding van de voordelen en nadelen van deelname aan deze studie bespro-
      ken.
3.3.1 Nut van risicometen
      De aanvrager wil onderzoeken of de sterfte en ziekte door hart- en vaatziekten
      vermindert na een risicometing voor hart- en vaatziekten door bij een verhoogd
      risico preventieve maatregelen behandeling te adviseren. Beïnvloeding van risi-
      cofactoren, zoals hoge bloeddruk en roken, vermindert de kans op het krijgen of
      opnieuw optreden van hart- en vaatziekten en de sterfte daaraan.3 Het is minder
      duidelijk of het doelmatig is om personen met een matig verhoogd risico medica-
      menteus te behandelen en daar zal ROBINSCA (onder andere) bewijs voor kun-
      nen leveren.
           De commissie vindt dan ook dat een deelnemer mag veronderstellen dat zijn
      risico kan afnemen door deelname aan de studie en door het opvolgen van de
      adviezen. Het is echter onmogelijk om per individu een persoonlijke schatting te
      maken van het mogelijke nut. Het mogelijke nut is van veel verschillende facto-
      ren afhankelijk en aan lang niet alle risicofactoren, zoals leeftijd, geslacht en
      familiegeschiedenis, kan men wat doen. Daarbij is het maar zeer de vraag hoe
      zeer de deelnemer bereid is en in staat is om trouw te zijn aan interventies gericht
      op voeding, stoppen met roken en/of jarenlange medicatie. Iedere deelnemer zal
30    Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>      samen met zijn huisarts moeten bespreken wat de mogelijkheden zijn, waartoe
      hij bereid is en waartoe hij zich instaat acht.17
3.3.2 Nut en risico van de kalkscore
      De commissie vindt het aannemelijk dat de kalkscore toegevoegde waarde kan
      hebben.9,10 Klassieke risicofactoren zoals hoge bloeddruk geven alleen ver-
      hoogde kansen op hart- en vaatziekten op basis van populatiegemiddelden en in
      gezonde arteriën verwacht men eigenlijk per definitie geen (noemenswaardige)
      kalkafzettingen.
      Behandeling op basis van de kalkscore
      De behandeling op basis van de kalkscore ligt niet vast in een formele richtlijn.
      De aanvrager heeft daarom op basis van literatuur en in overleg met cardiologen
      een eigen richtlijn opgesteld. In deze richtlijn voor ROBINSCA vindt behande-
      ling plaats op basis van de kalkscore en niet op basis van bloed- en bloeddruk-
      waarden. Een indicatie voor cholesterolverlagers bij een verhoogde kalkscore
      ligt intuïtief voor de hand. Een indicatie voor bloeddrukverlagende middelen bij
      een zeer hoge kalkscore (400 en hoger) zonder de bloeddruk te meten lijkt intuï-
      tief minder voor de hand te liggen. Er zijn volgens de commissie voldoende aan-
      wijzingen in de literatuur dat bloeddruk- en cholesterolverlagers het risico van
      hart- en vaatziekten deels onafhankelijk van de bloed- en bloeddrukwaarden ver-
      minderen.18-20
      Kalkscore en het effect op gedrag van de deelnemer
      Wellicht kunnen beelden van verkalkte kransslagaderen en daarmee vermeende
      vaatschade kunnen het gedrag van de deelnemer op andere wijze beïnvloeden
      dan risicofactoren zoals een hoge bloeddruk. Het zou een extra stimulans kunnen
      zijn om het verwijsadvies naar de huisarts op te volgen en om de leefstijl- en
      behandeladviezen op te volgen, maar het kan ook afschrikken. Eerder onderzoek
      laat zien dat het niet eenvoudig is het gedrag te beïnvloeden met aantoonbare
      risicofactoren. Een Zwitsers onderzoek kon in een gerandomiseerd onderzoek
      geen verschil in rookgedrag aantonen tussen de groep met en zonder echografie
      van de halsslagaderen.21 Ook in een Amerikaans onderzoek onder militairen
      werd geen invloed van de kalkscore op gezond gedrag gevonden.22 In een Gro-
      nings bevolkingsonderzoek naar microalbuminurie werd de afwezigheid van
      microalbuminurie (sporen van eiwit in de urine) juist ervaren als een vrijbrief
      Toetsing vergunningaanvraag                                                       31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>   voor een ongezonde leefwijze.23 De deelnemer kan een relatief lage score inter-
   preteren als ‘bewijs’ dat de (ongezonde) leefstijl geen kwaad kan. Wat het gevolg
   is van kalkscore op het gedrag zal zowel van persoonlijke als sociaal-culturele
   factoren afhankelijk zijn. De aanvrager zal dergelijke effecten monitoren als
   deelonderzoek van de studie.
        De commissie vindt het belangrijk dat deelnemers met een lage score goed
   worden geïnformeerd dat een ongezonde leefstijl ook om andere redenen dan
   hart- en vaatziekten is af te raden.
   Stralingsbelasting
   De kalkscore wordt bepaald met een CT-scan waarvoor ioniserende straling
   nodig is. Er zullen 13.000 deelnemers worden gevraagd een CT-scan te onder-
   gaan. Volgens het uitgangsbeginsel ALARA (As Low As Reasonably Achievable)
   moet de stralingsdosis zo laag zijn als redelijkerwijs mogelijk is en in ieder geval
   niet hoger dan strikt noodzakelijk voor het vereiste resultaat. Stralingsbelasting is
   cumulatief over het gehele leven en daarom moet het aantal scans, ook met een
   lage dosis, zoveel mogelijk worden beperkt. Voor medisch wetenschappelijk
   onderzoek gelden daarom andere beperkingen dan voor medische zorg, zeker als
   het nut voor de deelnemer nog niet vaststaat. De Amerikaanse National Council
   on Radiation Protection and Measurements raadt – buiten de achtergrondstraling
   en de medische zorg van een individu – het volgende aan:24
   On an infrequent basis, a member of the public may receive more than 1 mSv per year. In such a case,
   the annual effective dose may exceed 1 mSv up to a value of 5 mSv. This Statement recommends that
   the term “infrequent,” in the context used here, should refer to a justified exposure that is not likely to
   occur often in an individual’s lifetime, with each occurrence justified independently of any other.
   Vrij vertaald mag de stralingsdosis in een jaar af en toe wel eens hoger zijn dan
   1 mSv en oplopen tot een dosis van 5 mSv, maar het moet wel redelijk zijn bin-
   nen de context en de verwachte frequentie moet laag zijn gedurende het leven.
   The Society of Cardiac Computed Tomography raadt zelfs aan de effectieve stra-
   lingsdosis binnen 1.0 – 1.5 mSv te beperken.
        Voor de CT wordt gebruik gemaakt van multi detector computertomografie
   (MDCT) zonder contrastmiddel. De snelheid en doorsnede van de straal bepalen
   de totale stralingsdosis.25 De snelheid wordt onder andere bepaald door de lengte
   en het gewicht van de patiënt. De stralingsbelasting is voor vrouwen gemiddeld
   wat hoger dan voor mannen en voor dikkere patiënten wat hoger dan voor dun-
32 Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>nere patiënten. Voor een dunner mens kan tot 30-45% minder straling nodig zijn
dan voor een dikker mens.
    In het protocol van de aanvrager staat dat de centra in de onderzoeksregio’s
gebruik kunnen maken van retrospectieve en prospectieve CT- overzichtsopna-
mes (scout views). Bij de prospectieve CT-scan wordt een elektrocardiogram
(ECG, ‘hartfilmpje’) gemaakt en alleen bestraald gedurende een klein deel van de
hartcyclus.25 Bij de retrospectieve CT-scan wordt gedurende de hele hartcyclus
bestraald en worden achteraf de gewenste delen uit de scan gehaald. The Society
of Cardiac Computed Tomography raadt de prospectieve methode aan. De pros-
pectieve methode kan eigenlijk vooral goed bij patiënten met een relatief regel-
matige en lage hartslag en er zou dan gemiddeld iets minder straling voor nodig
zijn, maar de verschillen zijn niet zo duidelijk.
    De mediane stralingsdosis van de kalkscore ligt (afhankelijk van eerder
genoemde factoren) tussen de 0.7 en 2.3 mSv. Volgens de huidige rekenmodellen
wordt het risico (theoretisch) om ergens gedurende het leven kanker te krijgen
van één kalkscore met een effectieve mediane dosis van 2.3mSv geschat op 8 per
100.000 mannen en 20 per 100.000 vrouwen.26-28 De stralingsdosis is ook afhan-
kelijk van het merk scanner. Afhankelijk van de scanner en het individu kan de
mediane dosis uiteenlopen van 0,7 tot 10,5 mSv en in specifieke organen en
weefsels kan de dosis oplopen waarbij borsten, longen, slokdarm, beenmerg,
lever en huid gemiddeld de hoogste dosis krijgen.27
    De 13.000 scans voor het onderzoek worden gemaakt in de reguliere zorg-
centra in de onderzoeksgebieden. Daar wordt volgens de aanvrager gewerkt met
kwalitatief hoogstaande apparatuur, maar de kwaliteitsnormen zijn, zoals uitge-
legd, voor medische zorg anders dan voor wetenschappelijk onderzoek. De com-
missie vindt het daarom belangrijk dat de aanvrager controleert volgens welke
normen wordt gewerkt en vooral of er scanners worden gebruikt met een gemid-
deld hogere stralingsbelasting.
    De commissie concludeert dat de CT-scan een niet te verwaarlozen stralings-
belasting oplevert, die voor dit onderzoek wel acceptabel kan blijven. De aanvra-
ger moet er naar streven dat de dosis zo laag mogelijk blijft. Hij moet in ieder
geval controleren of de scanners in de centra waarnaar de deelnemers worden
verwezen voldoen aan de richtlijn, dat wil zeggen dat de mediane dosis niet
hoger mag zijn dan 2.3 mSv en de maximale dosis niet hoger dan 5 mSv.
Overdiagnostiek en nevenbevindingen
Een ander mogelijk nadeel van de kalkscore is overdiagnostiek. Overdiagnostiek
is niet hetzelfde als overdiagnose, wat in 3.3.3 aan de orde komt, en betekent
Toetsing vergunningaanvraag                                                       33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>      (kortweg) te veel diagnostiek. Er kunnen meer verschillende diagnostische tests
      worden gedaan dan strikt noodzakelijk is voor de diagnose, bijvoorbeeld een
      cholesterol- en bloeddrukbepaling bij een verhoogde kalkscore. Ook kan de test
      worden uitgebreid naar andere risicofactoren of aandoeningen dan de bedoeling
      was en dat kan leiden tot nevenbevindingen. Met de CT-scan voor de kalkscore
      kan vrij eenvoudig, zonder extra scans, breder worden gekeken dan de contouren
      van het hart en zo kan een groot deel van de borstkas en de organen in de borst-
      en zelfs de buikholte in beeld gebracht worden. Ook kan de CT-scan gevoeliger
      worden afgesteld dan strikt noodzakelijk is, zodat ook heel kleine afwijkingen al
      te zien zijn. Bij een kwart tot de helft van de onderzochte personen kunnen afwij-
      kingen in de omliggende organen worden gevonden, zoals vergrote lymfklieren
      en niet-verkalkte nodulaire (knobbelachtige) longafwijkingen, waarvan slechts
      een fractie kwaadaardig zal blijken te zijn.29-33 Zo brengt elke nevenbevinding
      weer extra foutpositieven en overdiagnose met zich mee. Het nut van het opspo-
      ren van dergelijke afwijkingen staat verre van vast, terwijl de psychische belas-
      ting en fysieke risico’s van nadere diagnostiek en behandeling aanzienlijk
      kunnen zijn.34,35 Extra diagnostiek en/of behandeling moet vermeden worden en
      gereserveerd worden voor deelnemers met een relevante medische indicatie.36,37
          Overdiagnostiek kan onder andere worden verminderd door duidelijke proto-
      collen en richtlijnen op te stellen en te hanteren. De aanvrager is betrokken bij
      het bevolkingsonderzoek naar borstkanker en de commissie denkt dat hij zich
      daarom bewust zal zijn van de risico’s van meetfouten en nevenbevindingen bij
      thoraxradiologie. Zo worden de CT-scans alleen door ervaren technici gemaakt
      en door ervaren radiologen beoordeeld. En de CT-scan zal worden beperkt tot de
      contouren van het hart, zodat (zo verwacht de aanvrager) bij minder dan 1% van
      de scans een relevante bevinding buiten deze contouren zal worden gedaan. Een
      speciale projectgroep zal vaststellen of zo’n extra-coronaire bevindingen rele-
      vant is. In een literatuurreview kwamen nodulaire afwijkingen in de longen
      gemiddeld bij een procent of vier voor.16 Volgens de commissie is het percentage
      extra-coronaire bevindingen daarom sterk afhankelijk van de definitie wat rele-
      vant is en van goede afspraken daarover met de radiologen. Op het recht op
      weten en het recht op niet-weten van extra-coronaire bevindingen komt de com-
      missie terug in 3.4.
3.3.3 Andere risico’s van bevolkingsonderzoek naar hart- en vaatziekten
      De aanvrager schat op basis van eerder onderzoek dat na de vragenlijst de helft
      van de respondenten (die toestemming geven voor deelname) een mogelijk ver-
34    Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>hoogd risico zal hebben op hart- en vaatziekten. De helft daarvan zal vervolgens
met een positieve risicometing worden verwezen naar de huisarts.
     Hoewel dat meestal van tijdelijke aard is, kan volgens de commissie de
mededeling dat je risico loopt op hart- en vaatziekten al effect hebben op je kwa-
liteit van leven. Zo was na screening op prostaatkanker en de diagnose prostaat-
kanker de kwaliteit van leven tijdelijk gemiddeld 20% lager.38
Foutpositief en foutnegatief en overdiagnose
Bij elke vorm van screening en diagnostiek worden meetfouten gemaakt met
foutpositieve en foutnegatieve uitslagen. Onder andere afhankelijk van de test-
kwaliteiten, de prevalentie, de professionaliteit van de radioloog en het verloop
van de aandoening kunnen meetfouten frequenter voorkomen en de gevolgen
nadeliger zijn.
     De aanvrager rekent er op dat kalkscore in de onderzoekspopulatie een betere
voorspellende waarde heeft dan de klassieke risicometing. Een afkappunt van
100 of hoger voor de Agatston kalkscore zou leiden tot een sensitiviteit van 88%
voor arteriële stenose (vernauwingen van slagaders) en een specificiteit van
71%.13 De commissie merkte al eerder op dat de gegevens over sensitiviteit en
specificiteit vooral zijn gebaseerd op echt hoog risicogroepen.15,16 De commissie
acht het niet uitgesloten dat de aanvrager de positief voorspellende waarde voor
ROBINSCA daardoor overschat wordt, maar of dat zo is en in welke omvang zal
in het onderzoek moeten blijken.
     Daarbij wil de commissie er op wijzen dat de testwaarden nu gebaseerd zijn
op verschijnselen die kunnen duiden op hart- en vaatziekten (zoals arteriële ver-
nauwingen), terwijl het uiteindelijk gaat om het voorkomen van ziekte en sterfte
door hart- en vaatziekten. Bij vernauwingen van slagaders treden in het lichaam
compensatiemechanismen in werking waardoor de gevolgen aanvankelijk kun-
nen worden beperkt. Zo kunnen er vrij veel deelnemers zijn waarbij wel derge-
lijke vernauwingen worden gevonden, maar die door de
compensatiemechanismen daar nooit last van zouden krijgen. Dat heet overdiag-
nose en dat leidt tot een overschatting van het effect van de interventie. Het pro-
bleem is dat niet te voorspellen is wie wel en wie niet last zal krijgen van hart- en
vaatziekten en daarom krijgt iedereen de behandeling aangeboden. Daarom kan
alleen achteraf en indirect worden geschat hoe groot het effect van overdiagnose
is.
Toetsing vergunningaanvraag                                                           35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>3.3.4 Therapietrouw en de deelnamebereidheid aan leefstijladviezen
      Het nut van risicometing van hart- en vaatziekten is voor een groot deel afhanke-
      lijk van de bereidheid en de capaciteit van de deelnemers om trouw te zijn aan de
      adviezen en interventies gericht op voeding, stoppen met roken en/of jarenlange
      medicatie. Als de therapietrouw niet optimaal is zal de gezondheidswinst het eer-
      ste afnemen en veel bijwerkingen pas later of als men helemaal stopt. Ernstige
      bijwerkingen door cholesterol- en bloeddrukverlagers zijn zeldzaam. Verschil-
      lende antihypertensiva zijn geassocieerd met seksueel disfunctioneren
      (www.fk.cvz.nl).
           Over therapietrouw bestaan niet veel betrouwbare cijfers, zeker niet voor wat
      betreft de trouw aan leefstijlveranderingen. Therapietrouw wordt door het Neder-
      lands instituut voor onderzoek van de gezondheidszorg (NIVEL) en de Stichting
      Farmaceutische kengetallen met zorgregistraties gemonitord en gerapporteerd op
      www.therapietrouw.nl. Op deze site valt te lezen dat de therapietrouw binnen de
      doelgroep afhankelijk is van de leeftijd en hoegenaamd niet van het geslacht.
      Cholesterolverlagers worden net iets minder trouw ingenomen (45-65 jaar 88%
      en 65 jaar of ouder 91%) dan bloeddrukverlagers (90% tot 94%). Hoewel er het
      een en ander is af te dingen op deze cijfers, zal de therapietrouw volgens de com-
      missie over het algemeen goed zijn. Dat neemt niet weg dat er voldoende aan-
      dacht moet zijn voor individuele gevallen die daar meer moeite mee hebben.
      Vooral voor de oudere deelnemers zou een aangepaste invulling van de risicota-
      bel in de NHG-standaard Cardiovasculair Risicomanagement nodig kunnen zijn,
      als het gaat om (levenslange) medicatie op basis van een dergelijk risicoprofiel.39
           Volgens het NIVEL bestaan er vrijwel geen cijfers over de deelnamebereid-
      heid aan leefstijlinterventies, maar de eerste ervaringen wijzen erop dat zeker een
      derde er niet eens aan begint of snel afhaakt.40
           De commissie concludeert dat het noodzakelijk is om voldoende aandacht te
      geven aan therapietrouw en de deelnamebereidheid aan leefstijlinterventies,
      zoals in de NHG-standaard Cardiovasculair Risicomanagement wordt aanbevo-
      len.
      Overbehandeling
      Meetfouten kunnen leiden tot overbehandeling: onnodige behandeling voor
      risico op hart- en vaatziekten en de behandeling van bevindingen en nevenbevin-
      dingen die nooit (of pas veel later) aan het licht zouden zijn gekomen. Het is
      onmogelijk om overbehandeling volledig te vermijden. Overbehandeling kan
36    Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>      wel afnemen door meetfouten te minimaliseren en door goede protocollen voor
      verdere diagnostiek en behandeling op te stellen en toe te passen.
      Conclusie
      De commissie denkt dat de therapietrouw aan medicamenteuze behandeling in
      ROBINSCA goed kan zijn, vooral ook omdat de huisarts een centrale rol heeft in
      de studie. Het belangrijk is dat de huisarts veel aandacht blijft geven aan leefstij-
      ladviezen, hoewel het succes daarvan wisselend zal zijn en gemiddeld gesproken
      laag. De huisarts kan rekening houden met de specifieke noden en behoeften van
      zijn patiënten en een individueel behandel- en begeleidingsplan afspreken. De
      commissie ondersteunt dan ook de intensieve betrokkenheid van huisartsenorga-
      nisaties en de intensieve rol van de huisarts van de deelnemer in ROBINSCA.
3.3.5 Conclusie
      De commissie denkt dat de nut-risicoverhouding over het algemeen gunstig is.
      Of dat werkelijk zo is, zal het onderzoek moeten aantonen. De gegevens over
      ziekte en sterfte door hart- en vaatziekten zullen, aangevuld met gegevens over
      kwaliteit van leven, risicoperceptie, leefstijl en onterechte geruststelling, daaraan
      bijdragen.
          De commissie stelt als voorwaarde dat de aanvrager controleert of de stra-
      lingsdosis van de gebruikte CT-scanners in de verwijscentra voldoen aan de
      voorwaarden voor medisch wetenschappelijk onderzoek: een mediane dosis van
      0.7 tot 2.3 mSv en maximaal van 5 mSv per individu. Zij beveelt aan per indi-
      vidu per scan de stralingsdosis te registreren met informatie over merk en type
      scanner en de gebruikte scanmethode, zodat deze gegevens gebruikt kunnen wor-
      den voor standaardisering van de CT-scan voor kalkscore als risicometing voor
      hart- en vaatziekten.
          De commissie stelt als voorwaarde dat er goede afspraken worden gemaakt
      met de radiologen om alleen naar de contouren van het hart te kijken en om
      nevenbevindingen en overdiagnostiek zoveel mogelijk te vermijden. De neven-
      bevindingen die worden gevonden moeten, evenals verdere diagnostiek en
      behandeling, worden geregistreerd en in de analyse van de resultaten als nadelige
      bijeffecten worden gewogen.
          Therapietrouw aan medicamenteuze en niet-medicamenteuze interventies
      zijn essentieel binnen cardiovasculair risicomanagement en dat kan onmogelijk
      zonder de intensieve betrokkenheid van huisartsen. De commissie ondersteunt
      Toetsing vergunningaanvraag                                                           37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>      dan ook de betrokkenheid van huisartsenorganisaties en de intensieve rol van de
      huisarts van de deelnemer in ROBINSCA.
3.4   Overeenstemming met de wettelijke regels voor medisch handelen
      Het Besluit bevolkingsonderzoek stelt concrete eisen ter bescherming van proef-
      personen.1 Deelnemers aan bevolkingsonderzoek moeten adequaat geïnformeerd
      worden over het doel, de aard, de voor- en nadelen, en de duur van het onder-
      zoek. Deze informatie moet zo verstrekt worden dat redelijkerwijs zeker is dat de
      betrokkene deze heeft begrepen. Het kunnen geven van weloverwogen toestem-
      ming vraagt verder om bedenktijd. Zonder schriftelijke toestemming is deelname
      aan wetenschappelijk onderzoek verboden. Tot slot moet men terecht kunnen
      met klachten over het onderzoek.
3.4.1 Randomisatie
      Volgens de aanvraag krijgen alle mensen met de uitnodiging voor ROBINSCA
      ook de informatie, een toestemmingsverklaring, de vragenlijst en een meetlint
      meegestuurd. De informatie uit de vragenlijst wordt alleen gebruikt als de res-
      pondent toestemming geeft voor deelname. In de informatie wordt aangeraden
      om de tijd te nemen voor de beslissing om al dan niet deel te nemen, de informa-
      tie goed door te lezen en daarover zo nodig te overleggen met bekenden en/of
      door contact op te nemen met de onderzoekers of een onafhankelijk arts. Een res-
      pondent weet nog niet in welke van de drie groepen hij wordt ingedeeld, mocht
      hij tot de risicogroep behoren.
      Contaminatie
      De aanvrager corrigeert voor (gebrek aan) deelname en contaminatie zoals hij
      eerder heeft gedaan in bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker en diabetes.41
      Contaminatie betekent in ROBINSCA dat een deelnemer (bijvoorbeeld omdat de
      groepsindeling niet bevalt) een (andere) vorm van risicometing laat doen.
           Dit zou kunnen leiden tot vertekening van de onderzoeksresultaten en vooral
      als dat voor de ene groep vaker gebeurt dan voor de andere groep of afhankelijk
      van de hoogte van het risico. Zo zou de controlegroep toch de huisarts kunnen
      bezoeken voor risicometing. Of misschien vertrouwt een aantal huisartsen de
      kalkscore niet altijd, en laat daarom alsnog nadere diagnostiek doen waarvan de
      behandeling kan afhangen.
38    Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>           De huisarts moet als hij dat nodig vindt kunnen afwijken van het vooraf vast-
      gestelde protocol. Dat is in de pragmatische opzet volgens de commissie geen
      probleem, mede omdat daarvoor gecorrigeerd kan worden bij de analyse van de
      resultaten aangezien de huisarts deze gegevens registreert. Het zou dan alleen
      een probleem kunnen zijn als dit systematisch gebeurt en bij zoveel deelnemers
      dat er niet meer voor kan worden gecorrigeerd. Dat vindt de commissie onwaar-
      schijnlijk.
           Contaminatie in de controlegroep is moeilijker te controleren, want deze
      groep wordt niet verwezen. De aanvrager is dan afhankelijk van de gegevens uit
      de vragenlijsten die de deelnemers gedurende de vijf jaar dat ze gevolgd worden
      invullen. Is het aannemelijk dat veel controles toch een risicometing laten doen?
      Een deel van de controlegroep, de rokers van 50 jaar of ouder en mensen met een
      sterk belaste familieanamnese, krijgen een schriftelijk advies om contact op te
      nemen met hun huisarts. In een pilotstudie voor het Preventie Consult gaf onge-
      veer dertig procent van de deelnemers met een verhoogd risico gevolg aan de
      oproep om naar de huisarts te gaan.42 De commissie verwacht dat dit percentage
      lager zal zijn in de controlegroep. Het gaat alleen om een deel van de controle-
      groep met verhoogd risico. Daarbij wordt er alleen gewezen op de mogelijkheid
      om naar de huisarts te gaan er is geen sprake van een directe oproep voor een
      consult.
           Al met al verwacht de commissie niet dat vertekening van de onderzoeksre-
      sultaten door contaminatie in ROBINSCA een belangrijk probleem hoeft te vor-
      men. Het zal beperkt voorkomen en de onderzoeker kan voor een deel van de
      vertekening statistisch corrigeren.
3.4.2 Betrokkenheid van de huisartsen
      De eerstelijnsgezondheidszorg en in het bijzonder de huisarts heeft een grote rol
      in deze studie. Iedere deelnemer in de interventiearmen met een verhoogd risico
      wordt doorverwezen naar de huisarts. De huisarts heeft een belangrijke rol in de
      communicatie over de vervolgstappen direct na de risicoschatting en gedurende
      de follow-up. ROBINSCA zal zoveel mogelijk volgens de NHG-standaard Car-
      diovasculair Risicomanagement worden uitgevoerd. De aanvrager wil immers zo
      min mogelijk afwijken van de gangbare praktijk nadat een verhoogd risico is
      geïdentificeerd door risicometing. De huisarts bespreekt of er nog (aanvullende)
      diagnostiek nodig is. Hij geeft leefstijladvies dat specifiek is afgestemd op het
      risicoprofiel. Hij bespreekt de behandelingsopties waaronder leefstijlinterventies
      en medicatie met cholesterol- en/of bloeddrukverlagers. Dan kan ook over thera-
      pietrouw worden gesproken; acht de deelnemer zich in staat om gedurende lan-
      Toetsing vergunningaanvraag                                                        39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>      gere tijd, mogelijk de rest van zijn leven, medicatie te slikken op basis van een
      risicoschatting.
           Voor risicometing met kalkscore bestaat geen vastgestelde richtlijn voor
      behandeling. Daarom stelde de aanvrager in overleg met cardiologen speciaal
      voor het onderzoek een onderzoeksrichtlijn op voor de kalkscore. Die richtlijn
      wordt afgestemd met de regionale huisartsenorganisaties. Daarbij zullen de huis-
      artsen worden ingelicht over de kalkscore en hoe deze kan worden geïnterpre-
      teerd, onder andere tijdens speciale informatiebijeenkomsten.
           De commissie vindt de intensieve betrokkenheid van de huisarts in
      ROBINSCA belangrijk. Juist de huisarts kan zijn patiënten goed begeleiden bij
      leefstijlverandering en langdurige medicamenteuze behandeling. Het is moeilijk
      voor de deelnemer om de impact van dergelijke maatregelen op het dagelijks
      leven in te schatten en te relateren aan het effect dat hij ervan zou mogen ver-
      wachten. Het is lastig om therapeutische interventies vol te houden waarvan het
      effect niet wordt opgemerkt. Zeker omdat het effect van een gebrekkige therapie-
      trouw pas wordt opgemerkt als (opnieuw) een te hoge cholesterol of een te hoge
      bloeddruk wordt gemeten of doordat ziekte of sterfte door hart- en vaatziekten
      optreden. De commissie vindt dat de huisarts zijn patiënten daarbij goed kan
      begeleiden.39 De onderzoeker moet afspraken met maken de huisartsen, zodat
      deze de onderzoeker kan helpen door de registratie van belangrijke onderzoeks-
      gegevens over contaminatie en therapietrouw.
3.4.3 Informatie- en toestemmingsprocedure
      De deelnemers krijgen bij de uitnodiging de informatie en een toestemmingsver-
      klaring. De informatie beschrijft het onderzoek en de mogelijke gevolgen volle-
      dig, helder en eenvoudig. Het nut van het onderzoek wordt beschreven en dat een
      verhoogd risico op hart- en vaatziekten aanleiding kan zijn voor een advies om
      levenslang preventief medicatie te slikken, terwijl het positieve effect daarvan
      nog niet vaststaat. De deelnemers worden gewezen op het stralingsrisico, dat niet
      hoog is maar niettemin een relevant nadeel is. In de informatie staat dat deelne-
      mers met een verhoogd risico worden verwezen naar de huisarts en dat deze in
      overleg met de deelnemer de (be)handelingsopties bepaald.
           De commissie vindt dat de informatie in evenwicht is. De informatie zal vol-
      gens de commissie geen onrealistische verwachtingen wekken. Zowel het poten-
      tiële nut als de mogelijke nadelen worden voldoende beschreven.
40    Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>Het recht op niet weten
De potentiële deelnemers worden geïnformeerd over de kleine kans op nevenbe-
vindingen en (mochten deze toch worden gevonden) over het recht om kennis te
nemen van nevenbevindingen of daar juist van af te zien.
    De commissie vindt dat de aanvrager de mogelijke bevindingen en de impli-
caties daarvan voldoende beschrijft. De deelnemer kan kiezen alle klinisch rele-
vante uitslagen te vernemen of alleen uitslagen waarvan redelijkerwijs vaststaat
dat er redelijke behandelingsopties zijn. In overeenstemming met de WGBO
wordt er uitgelegd dat er op het recht op niet-weten een uitzondering mogelijk is.
Het (gezondheids)belang van een bevinding kan zo belangrijk zijn – voor de
deelnemer of voor anderen – dat informatie daarover niet moet worden achterge-
houden. Die uitzondering mag alleen na zorgvuldige afweging worden gemaakt.
Om hem bij die beslissing te helpen, kan de zorgverlener (de radioloog of de
huisarts) terugvallen op een onafhankelijke onderzoekscommissie.
Toestemming
Iedere deelnemer aan een wetenschappelijke studie dient vrijwillig (schriftelijk)
in te stemmen met deelname. Hij moet voldoende gelegenheid krijgen om de
informatie te verkrijgen, om vragen te stellen en bedenktijd krijgen. Pas daarna
zegt hij al dan niet toe om deel te nemen.
    Naast de algemene toestemming voor het onderzoek en het opvragen van
gegevens (o.a. bij de huisarts en het Centraal Bureau voor de Statistiek), wordt er
ook toestemming gevraagd om het afgenomen bloed op te slaan. Na afloop van
het onderzoek worden alsnog de bloedwaarden geanalyseerd van de deelnemers
in de kalkscoregroep. De uitslagen kunnen dan worden vergeleken met de uitsla-
gen van de groep met klassieke risicometing.
    Nevenbevindingen op de CT-scan zijn mogelijk. De deelnemers kunnen in de
toestemmingsverklaring aangeven of klinisch relevante nevenbevindingen door-
gegeven mogen worden aan de huisarts. De patiënt kan de uitslag met de huisarts
bespreken.
    De commissie vindt dat de toestemmingsverklaring van ROBINSCA goed
overeen komt met de inhoud van de informatie. Zij vindt ook dat de deelnemers
voldoende vrij gelaten worden in hun keuze om wel of niet deel te nemen. Ze
krijgen voldoende gelegenheid om eerst extra informatie in te winnen bij de
onderzoekers, een onafhankelijke arts of bij hun huisarts, voordat ze besluiten
om de vragenlijst en de toestemmingsverklaring ingevuld terug te sturen.
Toetsing vergunningaanvraag                                                         41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>3.4.4 Mogelijkheid tot klagen
      Deelnemers dienen gelegenheid te krijgen om te klagen over het onderzoek als
      ze het gevoel hebben dat er iets niet goed en/of onrechtmatig gebeurt. De aanvra-
      ger beschrijft in de informatie verschillende mogelijkheden tot klagen. Deelne-
      mers kunnen klagen bij de onderzoekers, bij het patiënten informatie centrum of
      bij de klachtencommissie van het Erasmus MC. De commissie vindt dat de deel-
      nemers voldoende gelegenheid krijgen om gehoord te worden over een eventuele
      klacht.
3.4.5 Conclusie
      De commissie concludeert dat informatievoorziening, de toestemmings- en
      klachtenprocedure voldoen aan de vereisten van de WBO.
42    Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Conclusie en advies
          Hoewel de commissie niet verwacht dat er in Nederland ooit een landelijk bevol-
          kingsonderzoek zal komen naar risico op hart- en vaatziekten met een CT-scan,
          vindt zij ROBINSCA wel van belang als wetenschappelijk onderzoek. Er zijn
          steeds meer initiatieven om een kalkscore aan te bieden buiten de reguliere zorg,
          bijvoorbeeld in het buitenland als onderdeel van een full-body scan of als onder-
          deel van een uitgebreide sportkeuring. Wetenschappelijk onderzoek, zoals
          ROBINSCA, kan meer duidelijkheid verschaffen over onderzoek naar risicofac-
          toren voor hart- en vaatziekten (met of zonder kalkscore) en helpen om de vraag
          naar kalkscore beter te structureren. Daarom concludeert de commissie dat de
          vergunning niet geweigerd hoeft te worden, omdat het belang voor de volksge-
          zondheid dit onderzoek niet zou vorderen.
          Het onderzoek is wetenschappelijk voldoende deugdelijk en kan voordelen ople-
          veren voor de deelnemers die zijn ingedeeld in de interventiegroepen als risico-
          meting gemiddeld gesproken effectief zal blijken te zijn. Het onderzoek is wel
          erg omvangrijk en belast daarom relatief veel mensen, maar de belasting van het
          onderzoek is voor de meeste deelnemers niet groot. Er is wel een klein risico op
          nevenbevindingen door de CT-scan. De deelnemer wordt over dat risico vol-
          doende geïnformeerd en hij kan weigeren over nevenbevindingen geïnformeerd
          te worden of alleen als er goede (be)handelingsopties zijn. De belasting voor de
          testpositieve deelnemers blijft mede acceptabel door de actieve betrokkenheid
          van de huisarts bij eventuele therapeutische interventies. Er is altijd een risico dat
          Conclusie en advies                                                                    43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>   deelnemers onnodig medicatie voorgeschreven krijgen en ten onrechte ongerust
   worden gemaakt over een risico op hart- en vaatziekten waar zij nooit last van
   zullen krijgen. De deelnemers worden ook over deze risico’s geïnformeerd en zij
   kunnen zo nodig op verschillende manieren extra informatie verkrijgen. De com-
   missie concludeert dat de aanvraag ook voldoet aan de vereisten van de wet voor
   wat betreft de ‘overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen’
   en ‘de nut-risicoverhouding’.
   De commissie adviseert voor ROBINSCA een vergunning te verlenen met de
   volgende voorschriften en beperkingen. De aanvrager moet:
   • controleren of de apparaten voor de CT-scans voldoen aan de eisen voor
       wetenschappelijk onderzoek
   • afspraken maken met de radiologen om nevenbevindingen zoveel mogelijk te
       voorkomen. Zij moeten zich voor de kalkscore richten op de contouren van
       het hart
   • nevenbevindingen en de gevolgen daarvan voor diagnostiek en behandeling
       registreren
   • goede afspraken maken met de huisartsen, onder andere om relevante onder-
       zoeksgegevens te registreren en zeker ook om voldoende (en bij herhaling)
       aandacht te schenken aan het belang van therapietrouw en het volhouden van
       leefstijlinterventies
   • de huisartsen informeren over (be)handeling op basis van de kalkscore
       (waarvoor geen richtlijn bestaat).
   De commissie beveelt aan om de aanvrager voldoende tijd te geven voor het
   onderzoek en de follow-up en denkt dan aan een vergunning voor zes jaar: een
   jaar om de deelnemers in te sluiten en vijf jaar follow-up.
44 Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>   Literatuur
1  Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
   bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996;(nr 335)
2  Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten. Den Haag:
   Gezondheidsraad; 2004: publicatie nr 2004/01WBO.
3  Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten. Den Haag:
   Gezondheidsraad; 2005: publicatie nr 2005/02WBO.
4  Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De BG e.a. Estimation of ten-year risk of
   fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003; 24(11): 987-1003.
5  O'Malley PG, Greenberg BA, Taylor AJ. Cost-effectiveness of using electron beam computed
   tomography to identify patients at risk for clinical coronary artery disease. Am Heart J 2004; 148(1):
   106-113.
6  Stampfer MJ, Hu FB, Manson JE, Rimm EB, Willett WC. Primary prevention of coronary heart
   disease in women through diet and lifestyle. N Engl J Med 2000; 343(1): 16-22.
7  Yusuf S. Two decades of progress in preventing vascular disease. Lancet 2002; 360(9326): 2-3.
8  Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 2003;
   326(7404): 1419.
9  Shaw LJ, Raggi P, Callister TQ, Berman DS. Prognostic value of coronary artery calcium screening
   in asymptomatic smokers and non-smokers. Eur Heart J 2006; 27(8): 968-975.
10 Taylor AJ, Fiorilli PN, Wu H, Bauer K, Bindeman J, Byrd C e.a. Relation between the Framingham
   Risk Score, coronary calcium, and incident coronary heart disease among low-risk men. Am J
   Cardiol 2010; 106(1): 47-50.
   Literatuur                                                                                             45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>11 Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, Gotto AM, Shepherd J, Westendorp RG e.a. The benefits of statins in
   people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis
   of randomised controlled trials. BMJ 2009; 338: b2376.
12 Folsom AR, Kronmal RA, Detrano RC, O'Leary DH, Bild DE, Bluemke DA e.a. Coronary artery
   calcification compared with carotid intima-media thickness in the prediction of cardiovascular
   disease incidence: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Arch Intern Med 2008;
   168(12): 1333-1339.
13 Wald DS, Bestwick JP. Carotid ultrasound screening for coronary heart disease: results based on a
   meta-analysis of 18 studies and 44,861 subjects. J Med Screen 2009; 16(3): 147-154.
14 Liang CJ, Budoff MJ, Kaufman JD, Kronmal RA, Brown ER. An alternative method for quantifying
   coronary artery calcification: the multi-ethnic study of atherosclerosis (MESA). BMC Med Imaging
   2012; 12: 14.
15 Budoff MJ, Jollis JG, Dowe D, Min J. Diagnostic accuracy of coronary artery calcium for obstructive
   disease: Results from the ACCURACY trial. Int J Cardiol 2011;
16 Jacobs PC, Prokop M, van der GY, Gondrie MJ, Janssen KJ, de Koning HJ e.a. Comparing coronary
   artery calcium and thoracic aorta calcium for prediction of all-cause mortality and cardiovascular
   events on low-dose non-gated computed tomography in a high-risk population of heavy smokers.
   Atherosclerosis 2010; 209(2): 455-462.
17 Sagner M, Schulz KH. [Lifestyle as medicine]. Dtsch Med Wochenschr 2012; 137(34-35): 1706-
   1712.
18 van Kempen BJ, Spronk S, Koller MT, Elias-Smale SE, Fleischmann KE, Ikram MA e.a.
   Comparative effectiveness and cost-effectiveness of computed tomography screening for coronary
   artery calcium in asymptomatic individuals. J Am Coll Cardiol 2011; 58(16): 1690-1701.
19 Lindgren P, Buxton M, Kahan T, Poulter NR, Dahlof B, Sever PS e.a. The lifetime cost effectiveness
   of amlodipine-based therapy plus atorvastatin compared with atenolol plus atorvastatin, amlodipine-
   based therapy alone and atenolol-based therapy alone: results from ASCOT1. Pharmacoeconomics
   2009; 27(3): 221-230.
20 Jukema JW, van der Hoorn JW. Amlodipine and atorvastatin in atherosclerosis: a review of the
   potential of combination therapy. Expert Opin Pharmacother 2004; 5(2): 459-468.
21 Rodondi N, Collet TH, Nanchen D, Locatelli I, Depairon M, Aujesky D e.a. Impact of carotid plaque
   screening on smoking cessation and other cardiovascular risk factors: a randomized controlled trial.
   Arch Intern Med 2012; 172(4): 344-352.
22 O'Malley PG, Feuerstein IM, Taylor AJ. Impact of electron beam tomography, with or without case
   management, on motivation, behavioral change, and cardiovascular risk profile: a randomized
   controlled trial. JAMA 2003; 289(17): 2215-2223.
23 Tijmstra T, Spijkers W, Broer J, Janssen WM, De Jong PE. [Psychosocial consequences of screening
   for microalbuminuria and for some other risk factors]. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144(51): 2460-
   2464.
46 Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>24 National Council on Radiation Protection and Measurements. Recent Applications of the NCRP
   Public Dose Limit Recommendation for Ionizing Radiation. 2004.
25 Bijwaard H, Stoop P. Ontwikkelingen in de Computer Tomografie: Gevolgen voor de
   patiëntveiligheid. Bilthoven: RIVM; 2006: 265021004/2006.
26 Hunold P, Vogt FM, Schmermund A, Debatin JF, Kerkhoff G, Budde T e.a. Radiation exposure
   during cardiac CT: effective doses at multi-detector row CT and electron-beam CT. Radiology 2003;
   226(1): 145-152.
27 Kim KP, Einstein AJ, Berrington de GA. Coronary artery calcification screening: estimated radiation
   dose and cancer risk. Arch Intern Med 2009; 169(13): 1188-1194.
28 Morin RL, Gerber TC, McCollough CH. Radiation dose in computed tomography of the heart.
   Circulation 2003; 107(6): 917-922.
29 Horton KM, Post WS, Blumenthal RS, Fishman EK. Prevalence of significant noncardiac findings on
   electron-beam computed tomography coronary artery calcium screening examinations. Circulation
   2002; 106(5): 532-534.
30 Humphrey LL, Teutsch S, Johnson M. Lung cancer screening with sputum cytologic examination,
   chest radiography, and computed tomography: an update for the U.S. Preventive Services Task Force.
   Ann Intern Med 2004; 140(9): 740-753.
31 Hunold P, Schmermund A, Seibel RM, Gronemeyer DH, Erbel R. Prevalence and clinical
   significance of accidental findings in electron-beam tomographic scans for coronary artery
   calcification. Eur Heart J 2001; 22(18): 1748-1758.
32 Pastorino U, Bellomi M, Landoni C, De Fiori E, Arnaldi P, Picchio M e.a. Early lung-cancer
   detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results. Lancet
   2003; 362(9384): 593-597.
33 Schragin JG, Weissfeld JL, Edmundowicz D, Strollo DC, Fuhrman CR. Non-cardiac findings on
   coronary electron beam computed tomography scanning. J Thorac Imaging 2004; 19(2): 82-86.
34 Ludman PF, Rubens MB. Electron beam CT scanning: finding more than calcium. Eur Heart J 2001;
   22(18): 1639-1641.
35 Mahadevia PJ, Fleisher LA, Frick KD, Eng J, Goodman SN, Powe NR. Lung cancer screening with
   helical computed tomography in older adult smokers: a decision and cost-effectiveness analysis.
   JAMA 2003; 289(3): 313-322.
36 Greenland P, Gaziano JM. Clinical practice. Selecting asymptomatic patients for coronary computed
   tomography or electrocardiographic exercise testing. N Engl J Med 2003; 349(5): 465-473.
37 U.S.Preventive Services Task Force. Screening for coronary heart disease: recommendation
   statement. Ann Intern Med 2004; 140(7): 569-572.
38 Korfage IJ, de Koning HJ, Roobol M, Schröder FH, Essink-Bot ML. Prostate cancer diagnosis: The
   impact on patients' mental health. Eur J Cancer 2005;
39 de Ruijter W., Gussekloo J. [The guideline 'Cardiovascular risk management' is too simplified for
   elderly care]. Ned Tijdschr Geneeskd 2012; 156(36): A5197.
   Literatuur                                                                                          47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>40 Koopmans B, Korevaar J, Nielen M, Verhaak P, de Jong J, van Dijk L e.a. NIVEL Overzichtstudies –
   Preventie kan effectiever! 2012.
41 Roobol MJ, Kerkhof M, Schroder FH, Cuzick J, Sasieni P, Hakama M e.a. Prostate cancer mortality
   reduction by prostate-specific antigen-based screening adjusted for nonattendance and contamination
   in the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Eur Urol 2009; 56(4):
   584-591.
42 Nielen MMJ, Meer van der V, Schellevis FG. NIVEL Evaluatie pilot PreventieConsult
   CardioMetabool Risico. Utrecht: NIVEL; 2010.
48 Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>A De adviesaanvraag
B De commissie
C Stroomdiagram van ROBINSCA
  Bijlagen
                             49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>50 Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De adviesaanvraag
        Brief van 20 juli 2012 (kenmerk PG/OGZ-3121522) van de minister van Volks-
        gezondheid, Welzijn en Sport aan de voorzitter van de Gezondheidsraad:
        Geachte heer Van Gool,
        Op 5 juni 2012 ontving ik een aanvraag namens professor dr. H.J. de Koning, hoogleraar evaluatie
        vroegopsporing van ziekten, Erasmus MC, in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek voor
        een vergunning voor een wetenschappelijk onderzoek in het kader van het "Nederlands proefbevol-
        kingsonderzoek naar de effectiviteit van vroegopsporing van hart- en vaatziekten (ROBINSCA); een
        RCT met interventies op basis van klassieke risicofactoren of de kalkscore op CT".
        Ik ben van oordeel dat er sprake is van een vergunningplichtig bevolkingsonderzoek en acht de aan-
        vraag voldoende gedocumenteerd. Ik leg u de aanvraag hierbij daarom voor ter toetsing aan de wette-
        lijke criteria. De complete set is digitaal aangeboden aan de secretaris van de commissie WBO.
        Gehoord uw beoordeling besluit ik over vergunningverlening.
        Met vriendelijke groet,
        de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport,
        namens deze,
        de directeur Publieke Gezondheid,
        mw. dr. M.C.H. Donker
        De adviesaanvraag                                                                                   51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>52 Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
        •  prof. dr. J.J.M. van Delden, voorzitter
           hoogleraar medische ethiek, Universitair Medisch Centrum Utrecht
        •  prof. dr. J. Gussekloo, vicevoorzitter
           hoogleraar huisartsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum
        •  dr. E.A.M. Adang
           gezondheidseconoom, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen
        •  dr. M. Boere-Boonekamp
           arts Maatschappij & Gezondheid, Universiteit Twente, Enschede
        •  prof. dr. M.C. Cornel
           hoogleraar community genetics en public health genomics, VU Medisch
           Centrum Amsterdam
        •  dr. W.J. Dondorp
           ethicus, Maastricht Universitair Medisch Centrum
        •  prof. mr. J.C.J. Dute
           hoogleraar gezondheidsrecht, Radboud Universiteit Nijmegen
        •  dr. C.H. van Gils
           epidemioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
        •  prof. dr. L.P. ten Kate
           emeritus hoogleraar klinische genetica, VU Medisch Centrum, Amsterdam
        •  prof. dr. I.M. van Langen
           hoogleraar klinische genetica, Universitair Medisch Centrum Groningen
        De commissie                                                             53
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>  •   prof. dr. B.J.C. Middelkoop
      hoogleraar public health, Leids Universitair Medisch Centrum
  •   mr. dr. M.C. Ploem
      gezondheidsjurist, Academische Medisch Centrum, Amsterdam
  •   W.A. van Veen
      arts, Delft
  •   prof. dr. A.L.M. Verbeek
      hoogleraar klinische epidemiologie, Universitair Medisch Centrum
      St Radboud, Nijmegen
  •   prof. dr. G.J. van der Wilt
      hoogleraar Health Technology Assessment, Universitair Medisch Centrum
      St Radboud, Nijmegen
  •   drs. E.A.M.J. van Eijk, waarnemer
      Inspectie voor de Gezondheidszorg, Amsterdam
  •   mr. A. Rendering, waarnemer
      ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
  •   dr. L.G.M. van Rossum, secretaris
      Gezondheidsraad, Den Haag
  De Gezondheidsraad en belangen
  Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
  wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun-
  nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
  behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond-
  heidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
  belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
  naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de com-
  missie toe te treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel
  van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekle-
  den, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor
  het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
  gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseur-
  schap het dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige
  gebruik te maken. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats
  van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars
  eventuele belangen op de hoogte zijn.
4 Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>Bijlage C
        Stroomdiagram van ROBINSCA
        Zie volgende pagina.
        Stroomdiagram van ROBINSCA 55
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>                                                                                      Algemene bevolking
                                                                                     Mannen, 45-74 jaar oud
                                                                                     Vrouwen, 55-74 jaar oud
                                        Aanschrijven                                        n=330.800
                                    • Informatiebrochure
                               • Informed consent formulier
                       • Vragenlijst & meetlint (t.b.v. middelomtrek)                     Respondenten
                                                                                                                                                       Inclusiecriteria
                                                                                             n=82.700
                                                                                          (response 25%)                         Personen zonder gediagnosticeerde HVZ met een mogelijk
                                                                                                                              verhoogd risico op HVZ (n=41.350 [50%]) op basis van minimaal
                                                                                                                                                            1 factor:
                                                                                                                              • middelomtrek > 80 cm (vrouwen) of > 94 (mannen) / BMI > 30
                                                                                        Randomisatie 1:1:1
                                                                                                                                                         • huidige roker
                                                                                         Studiepopulatie                                          • belaste familieanamnese
                                                                                             n=39.000
                                                                                   Algemeen leefstijladvies
                                                                  Stoppen met roken, gezonde voeding, voldoende beweging,
                                                                             matig alcoholgebruik, gezond gewicht
                      Controlegroep                                                    Interventiegroep A                                                     Interventiegroep B
                          (groep 1)                                                           (groep 2)                                                              (groep 3)
                          n=13.000                                                           n=13.000                                                               n=13.000
            Geen systematische screening*                                          Systematische screening                                                 Systematische screening
                      (standaard zorg)                                         d.m.v. klassieke risicometingen                                                 d.m.v. kalkscore*
              N.b.: rokers > 50 jaar of belaste                                Systematic Coronary Risk Evaluation                                                   • CT scan
        familieanamnese leidt tot het op de hoogte                                             (SCORE)                                                 • bloedafname (bepaling na 5 jaar)
       stellen van de huisarts van de aanwezigheid
                  van de risicofactor(en).
                                                                                 Risicoschatting en behandeling                                         Risicoschatting en behandeling
                                                                                 (volgens NHG-standaard CVRM)                                     (volgens studieprotocol t.a.v. de kalkscore)
                                                                        Laag                    Matig               Hoog                       Laag                   Hoog              Zeer hoog
                                                                       SCORE:                  SCORE:               SCORE:                   Agatston               Agatston             Agatston
                                                                       <10%                 10% - 20%               >20%                       <100                 100 - 399              >400
                                                                                             Verwijzing           Verwijzing                                        Verwijzing           Verwijzing
                                                                                               huisarts            huisarts                                           huisarts            huisarts
                                                                  Leefstijladvies                                                        Leefstijladvies
                                                                                          Leefstijladvies,
                                                                                                                                                                 Advies statines
                                                                                        evt. met medicatie
                                                                                                               Leefstijladvies,                                                       Advies statines
                                                                                                             evt. met medicatie                                                       & ACE-remmers
                                                                                                                                                   Bepaling SCORE
                                                                                        5-jaars follow-up
                                                                                                                                                 na 5 jaar follow-up
                                                                                     Primaire uitkomstmaat:
                                                                cumulatieve 5-jaars fatale en niet-fatale coronaire hartziekten.
                                                                                  10-jaars follow-up (intentie)
                                                                                     Primaire uitkomstmaat:
                                                                cumulatieve 10-jaars fatale en niet-fatale coronaire hartziekten.
   * Indien een deelnemer de huisarts bezoekt, kan op eigen initiatief of op initiatief van de huisarts een risicoprofilering worden gemaakt, conform de NHG-standaard cardiovasculair
   risicomanagement.
56              Wet op het bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge zond heids raad lieden. Met enige regelmaat
is mi nis ters en parlement te    brengt de Gezondheidsraad ook
advise ren over vraag stukken op  ongevraag de adviezen uit, die
het gebied van de volksgezond-    een signale rende functie hebben.
heid. De meeste ad vie zen die de In sommige gevallen leidt een
Gezondheidsraad jaar lijks uit-   signalerend advies tot het verzoek
brengt worden ge schre ven op     van een minister om over dit
verzoek van een van de bewinds-   onderwerp verder te adviseren.
Aandachtsgebieden
Optimale                          Preventie                          Gezonde voeding
gezondheidszorg                   Met welke vormen van               Welke voedingsmiddelen
Wat is het optimale               preventie valt er een              bevorderen een goede
resultaat van zorg                aanzienlijke gezond-               gezondheid en welke
(cure en care) gezien             heidswinst te behalen?             brengen bepaalde gezond-
de risico’s en kansen?                                               heidsri sico’s met zich mee?
Gezonde                           Gezonde arbeids-                   Innovatie en
leefomgeving                      omstandigheden                     kennisinfrastructuur
Welke invloeden uit               Hoe kunnen werk-                   Om kennis te kunnen
het milieu kunnen een             nemers beschermd                   oogsten op het gebied
positief of negatief              worden tegen arbeids-              van de gezondheids zorg
effect hebben op de               omstandigheden                     moet er eerst gezaaid
gezondheid?                       die hun gezondheid                 worden.
                                  mogelijk schaden?
www.gezondheidsraad.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>