<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>             Gezondheidsraad
          Criteria voor de keuze van
          een vaccin tegen kinkhoest
2014/11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Criteria voor de keuze van
een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp              : Aanbieden advies Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
Uw kenmerk             : 195840-116969-PG
Ons kenmerk            : -1530/HH/ts/693-P5
Bijlagen               :1
Datum                  : 26 maart 2014
Geachte minister,
Op uw verzoek beoordeelde de Gezondheidsraad de geschiktheid van beide beschikbare
combinatievaccins voor gebruik bij zuigelingen (uw brief van 7 februari 2014, kenmerk
195840-116969-PG). De kinkhoestcomponent van de vaccins stond daarbij centraal. De
commissie Rijksvaccinatieprogramma oordeelt dat beide vaccins in aanmerking komen
voor gebruik binnen het publieke vaccinatieprogramma. De commissie houdt echter een
voorkeur voor het huidige combinatievaccin. Ik ben het eens met de conclusies van de com-
missie. Het advies is getoetst in de Beraadsgroep Infectie en immuniteit.
De Gezondheidsraad adviseerde al verschillende keren over de bestrijding van kinkhoest,
een ziekte die vooral bij zuigelingen ernstige gevolgen kan hebben. Vaccinatie tegen kink-
hoest heeft vanaf het begin, in 1957, deel uitgemaakt van het Rijksvaccinatieprogramma.
Nadat de ziekte enkele decennia onder controle leek, stelt kinkhoest ons weer toenemend
voor problemen. Een belangrijke reden daarvoor is dat de duur van de immuniteit na vacci-
natie beperkt is. Zoals de commissie al eerder constateerde, weten we onvoldoende over de
immunologische processen bij kinkhoest om met zekerheid de criteria te kunnen stellen
waaraan een vaccin tegen kinkhoest moet voldoen. Ik ondersteun dan ook de aanbeveling
van de commissie voor nieuw immunologisch en veldonderzoek op dit terrein.
De huidige vaccinatie van zuigelingen (met een herhalingsdosis op de leeftijd van vier jaar)
is niet voldoende om de circulatie van de bacterie in de bevolking drastisch te verminderen
Bezoekadres                                                                         Postadres
Rijnstraat 50                                                                       Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                                    2500 BB Den Haag
E - m a i l : h . h o u w e l i n g @ g r. n l / l . v a n . r o s s u m @ g r. n l w w w. g r. n l
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 6 2 5 / 3 4 0 6 7 3 4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Onderwerp              : Aanbieden advies Criteria voor de keuze van
                         een vaccin tegen kinkhoest
Ons kenmerk : -1530/HH/ts/693-P5
Pagina                 :2
Datum                  : 26 maart 2014
en zodoende zuigelingen te beschermen in de periode voordat ze door vaccinatie beschermd
zijn, vanaf de leeftijd van ongeveer 3 maanden. Om jonge zuigelingen ook dan te bescher-
men verdient het overweging om de vaccinatiestrategie aan te passen. Uw adviesvraag
daarover zie ik gaarne tegemoet.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. W.A. van Gool,
voorzitter
Bezoekadres                                                                         Postadres
Rijnstraat 50                                                                       Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                                    2500 BB Den Haag
E - m a i l : h . h o u w e l i n g @ g r. n l / l . v a n . r o s s u m @ g r. n l w w w. g r. n l
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 6 2 5 / 3 4 0 6 7 3 4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>Criteria voor de keuze van
een vaccin tegen kinkhoest
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2014/11, Den Haag, 26 maart 2014
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Infrastructuur & Milieu; Sociale Zaken
& Werkgelegenheid; Economische Zaken en Onderwijs, Cultuur & Wetenschap.
De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of
trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest. Den
Haag: Gezondheidsraad, 2014; publicatienr. 2014/11.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Criteria for the selection of a vaccine against
pertussis. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2014; publication no.
2014/11.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-94-6281-000-6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>   Inhoud
   Samenvatting 11
   Executive summary 15
   Inleiding 19
.1 De adviesvraag 19
.2 Commissie en werkwijze 19
.3 Begrenzing van het advies 20
   Bescherming tegen kinkhoest door vaccinatie 21
.1 Eerder advies over criteria voor de vaccinkeuze 21
.2 Immunologische parameters voor effectieve bescherming 22
.3 Selectie van bacteriestammen onder druk van vaccinatie 26
.4 Werkzaamheid en effectiviteit van kinkhoestvaccins 27
.5 Conclusie 31
   Veiligheid van kinkhoestvaccins 33
.1 Beschikbare gegevens 33
.2 Conclusie 34
   Inhoud                                                    9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>    Gelijktijdig gebruik met andere vaccins en gebruik bij specifieke groepen 35
 .1 Gelijktijdig gebruik 35
 .2 Gebruik bij specifieke groepen 36
 .3 Conclusie 37
    Uitvoeringsaspecten 39
 .1 Vaccinatieschema 39
 .2 Wisseling van vaccin 39
 .3 Monitoring en evaluatie 40
 .4 Vaccinatie tegen kinkhoest in de Nederlandse Cariben 40
 .5 Conclusie 40
    Conclusies en advies 41
 .1 Advies voor de keuze van een vaccin 41
 .2 Advies voor de uitvoering 42
 .3 Advies voor de monitoring en evaluatie 42
 .4 Advies voor nieuw onderzoek 42
    Literatuur 43
    Bijlagen 51
A   De adviesaanvraag 53
B   De commissie en geraadpleegde deskundigen 55
C   Hearing on pertussis: background and questions to be answered 59
 0  Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>Samenvatting
De adviesvraag
Voor de vaccinatie van zuigelingen tegen kinkhoest wordt in Nederland gebruik
gemaakt van een combinatievaccin. Het combinatievaccin is gericht tegen zes
infectieziekten: difterie, kinkhoest, tetanus, polio, invasieve infecties met Hae-
mophilus influenzae type b en hepatitis B (DaKTPHibHepB-combinatievaccin).
In de afgelopen jaren was hiervoor slechts één combinatievaccin van één fabri-
kant beschikbaar, Infanrix hexa© van GlaxoSmithKline. Sinds kort is in Europa
een tweede hexavalent combinatievaccin toegelaten tot de markt en in Nederland
beschikbaar, Hexyon© van Sanofi Pasteur MSD. Voor wat betreft het kinkhoest-
vaccin voldoet Hexyon© niet aan de criteria die de Gezondheidsraad in 2004
formuleerde in zijn advies ‘Vaccinatie tegen kinkhoest’. Omdat sinds dat advies
geruime tijd verlopen is, vraagt de minister van Volksgezondheid, Welzijn en
Sport de Gezondheidsraad om advies (bijlage A). Met name wil zij weten of de
raad in recente wetenschappelijke ontwikkelingen aanleiding ziet om zijn advies
uit 2004 te herzien.
Samenvatting                                                                       11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>  Eerder advies over de vaccinkeuze
  In zijn advies over vaccinatie tegen kinkhoest van 2004 ging de Gezondheids-
  raad gedetailleerd in op de eisen waaraan een vaccin tegen deze ziekte dient te
  voldoen. De raad concludeerde dat de immunologie van kinkhoest complex is en
  maar ten dele begrepen wordt. De toen en nu gangbare vaccins zijn gebaseerd op
  hun vermogen om antistoffen tegen onderdelen van de kinkhoestbacterie op te
  wekken. De raad concludeerde dat ook de cellulaire immuniteit, gemedieerd
  door T-helpercellen en het aangeboren immuunsysteem, bij de bescherming
  tegen kinkhoest van belang zijn.
      Op grond van de toenmalige kennis van de immunologie van kinkhoest
  stelde de Gezondheidsraad dat een acellulair vaccin naast pertussistoxine ten-
  minste ook pertactine zou moeten bevatten. Acellulaire vaccins met uitsluitend
  pertussistoxine en filamenteus hemagglutinine, zoals nu Hexyon©, kwamen naar
  het oordeel van de raad niet in aanmerking.
  Recente inzichten in de correlaten van bescherming
  Sinds het advies van 2004 is nog duidelijker geworden dat er voor rationele
  vaccinontwikkeling onvoldoende kennis is van de immunologie van kinkhoest.
  Onder wetenschappers bestaat nog altijd geen consensus over welke immunolo-
  gische parameters op effectieve bescherming tegen kinkhoest duiden. Er zijn
  geen nieuwe kinkhoestvaccins beschikbaar gekomen waarbij het inzicht dat ook
  de cellulaire immuniteit van belang is aan de ontwikkeling heeft bijgedragen.
      De commissie onderstreept opnieuw het belang van de cellulaire immuniteit,
  maar komt terug op haar eerdere stelling dat een acellulair vaccin naast pertussis-
  toxine tenminste ook pertactine zou moeten bevatten. Voor die stelling is de ken-
  nis over welke bacterie-onderdelen (antigenen) nodig zijn voor een
  beschermende afweerreactie bij nader inzien onvoldoende. Naar het oordeel van
  de commissie is nieuw immunologisch en veldonderzoek nodig om de correlaten
  van bescherming vast te kunnen stellen.
  Gegevens over werkzaamheid, effectiviteit en veiligheid
  Harde conclusies over de relatieve werkzaamheid – onder gecontroleerde
  omstandigheden – van Infanrix hexa© en Hexyon© tegen kinkhoest zijn op basis
  van de beschikbare gegevens niet mogelijk. In de beperkte gegevens ziet de com-
  missie wel een aanwijzing dat de werkzaamheid van Infanrix hexa© groter is dan
  van Hexyon©. Indien gebruikt in een strak programma als het Nederlandse Rijks-
2 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>vaccinatieprogramma, lijkt echter met beide combinatievaccins een goede effec-
tiviteit in de bestrijding van kinkhoest mogelijk.
     De veiligheid van beide combinatievaccins is goed en laat gebruik in het
Rijksvaccinatieprogramma toe. In het geval van het nieuwe Hexyon© is de
beschikbare informatie nog beperkt; extra monitoring is in dat geval noodzake-
lijk.
     Met het gebruik van Infanrix hexa© bij prematuur geboren kinderen en kinde-
ren met een aandoening van het afweersysteem is in de loop van jaren ervaring
opgedaan. Dergelijke informatie is vooralsnog beperkt voorhanden met betrek-
king tot Hexyon©. Het gebrek aan gegevens sluit het gebruik van Hexyon© in een
publiek programma als het Rijksvaccinatieprogramma niet uit, maar vormt wel
een beperking. Extra monitoring is ook hierom bij gebruik van Hexyon© noodza-
kelijk.
Conclusies en advies
Er is op dit moment onvoldoende kennis over welke bacterie-onderdelen (antige-
nen) nodig zijn voor een beschermende afweerreactie bij kinkhoest om zekere
criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest te kunnen geven. Voor de
ontwikkeling van toekomstige kinkhoestvaccins – met een langere bescher-
mingsduur – acht de commissie nieuw immunologisch en veldonderzoek van
groot belang.
     Op basis van het verrichte immunologische onderzoek naar parameters voor
effectieve bescherming, beschikbare gegevens over de werkzaamheid en
beschikbare gegevens over gebruik in specifieke groepen heeft de commissie een
voorkeur voor Infanrix hexa©. In een strak programma als het Nederlandse
Rijksvaccinatieprogramma lijkt echter met beide combinatievaccins een goede
effectiviteit in de bestrijding van kinkhoest mogelijk. Bij overstap naar Hexyon©
is extra monitoring nodig.
Begrenzing van het advies
Vaccinatie tegen kinkhoest in het Rijksvaccinatieprogramma is gericht op de pre-
ventie van ernstige vormen van kinkhoest zoals die met name voorkomen bij zui-
gelingen jonger dan een half jaar.
     In dit advies staat de vraag centraal aan welke eisen een DaKTPHibHepB-
combinatievaccin dient te voldoen voor effectieve bescherming van de gevacci-
neerde zuigelingen tegen kinkhoest. Het huidige vaccinatieschema voorziet in
Samenvatting                                                                      13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>  toediening van een dergelijk combinatievaccin op de leeftijd van 2, 3, 4 en 11
  maanden.
      De huidige vaccinatie van zuigelingen (met een herhalingsdosis op de leeftijd
  van vier jaar) is onvoldoende om de circulatie van de bacterie in de bevolking
  substantieel te verminderen en zuigelingen te beschermen in de periode voordat
  bij hen door vaccinatie immuniteit is opgebouwd. Om jonge zuigelingen ook dan
  te beschermen verdient het overweging de vaccinatiestrategie aan te passen.
  Daarover zal de Gezondheidsraad apart adviseren.
4 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>Executive summary
Health Council of the Netherlands. Criteria for the selection of a vaccine
against pertussis. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2014;
publication no. 2014/11.
The request for advice
In the Netherlands, a combination vaccine is used to vaccinate infants against
pertussis. This combination vaccine targets six infectious diseases: diphtheria,
pertussis, tetanus, polio, invasive infections caused by Haemophilus influenzae
type b and hepatitis B (DaKTPHibHepB combination vaccine). In recent years,
only a single combination vaccine was available, from a single manufacturer.
This was Infanrix hexa©, which is manufactured by GlaxoSmithKline. A second
hexavalent combination vaccine has recently received European marketing
authorisation, and is now available in the Netherlands. This is Hexyon© from
Sanofi Pasteur MSD. With regard to the pertussis vaccine, Hexyon© does not meet
the criteria formulated by the Health Council of the Netherlands in 2004, in an
advisory report entitled ‘Vaccination against pertussis’. As a considerable amount
of time has passed since that advisory report was published, the Minister of
Health, Welfare and Sport has requested the Health Council’s advice (Annex A).
In particular, she wants to know whether, in the light of recent scientific
developments, the Council feels that its 2004 advisory report is in need of
revision.
Executive summary                                                                  15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>  Previous advisory report on the selection of a vaccine
  In its 2004 advisory report on vaccination against pertussis, the Health Council
  gave a detailed description of the requirements that vaccines against this disease
  must meet. The Council concluded that the immunology of pertussis is complex
  and only partially understood. Then, as now, the commonly used vaccines were
  selected on the basis of their ability to generate antibodies against components of
  the pertussis bacterium. The Council concluded that cellular immunity, mediated
  by T-helper cells and the innate immune system, is also an extremely important
  aspect of protection against pertussis.
       Based on the contemporary understanding of the immunology of pertussis,
  the Health Council suggested that, in addition to pertussis toxin, acellular
  vaccines should also contain pertactin. The Committee took the view that
  acellular vaccines containing only pertussis toxin and filamentous
  haemagglutinin (as is now the case with Hexyon©) were not eligible.
  Recent insights into the correlates of protection
  Since the 2004 advisory report was published, it has become even more evident
  that the immunology of pertussis is not sufficiently well understood to provide a
  reliable platform for rational vaccine development. There is still no consensus
  among scientists about which immunological parameters indicate effective
  protection against pertussis. The appreciation of the importance of cellular
  immunity has not contributed to the development of any new pertussis vaccines.
       While again emphasising the importance of cellular immunity, the
  Committee has reconsidered its previous position that, in addition to pertussis
  toxin, acellular vaccines should also contain pertactin. In retrospect, too little is
  known about the bacterial components (antigens) needed to generate a protective
  immune response to support that position. The Committee takes the view that
  further immunological research and field studies are needed to establish the
  correlates of protection.
  Data on efficacy, effectiveness and safety
  The limited nature of the available data makes it impossible to draw firm
  conclusions about the relative efficacy of Infanrix hexa© and Hexyon© against
  pertussis, i.e. under controlled circumstances. Nevertheless, the Committee
  believes that this limited data indicates that the efficacy of Infanrix hexa© is
  greater than that of Hexyon©. However, when used in a rigorous programme,
6 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>such as the Dutch National Immunisation Programme, good effectiveness in the
control of pertussis appears possible with both combination vaccines.
    Both combination vaccines perform well in terms of safety, which means that
they can be included in the National Immunisation Programme. Information
concerning the more recent vaccine (Hexyon©) is still limited, so additional
monitoring is required in this case.
    Over the years, considerable experience has been gained in the use of
Infanrix hexa© in children born prematurely and in children with disorders of the
immune system. As yet, there is only a limited amount of information of this
kind about Hexyon©. While this lack of data does not preclude the use of
Hexyon© in public programmes such as the National Immunisation Programme,
it does impose certain limitations. It also means that the use of Hexyon© will
have to be subject to additional monitoring.
Conclusion and recommendation
As yet, too little is known about the bacterial components (antigens) needed to
generate a protective immune response to pertussis to be able to identify specific
criteria for the selection of a vaccine against pertussis. The Committee feels that
further immunological research and field studies are vital to the development of
future pertussis vaccines, offering longer periods of protection.
    Based on the immunological research into parameters indicating effective
protection against pertussis, together with the available data on efficacy, and
available data on use in specific groups, the Committee has a preference for
Infanrix hexa©. However, in a rigorous programme, such as the Dutch National
Immunisation Programme, good effectiveness in the control of pertussis appears
possible with both combination vaccines. A switch to Hexyon© would
necessitate extra monitoring.
Scope of the advisory report
In the context of the National Immunisation Programme, vaccination against
pertussis is intended to prevent the severe forms of this disease that primarily
affect infants below the age of six months.
    The question at the heart of this advisory report is what requirements must a
DaKTPHibHepB combination vaccine meet if it is to give vaccinated infants
effective protection against pertussis. The current vaccination schedule provides
for the administration of a combination vaccine of this kind at the ages of 2, 3, 4
and 11 months.
Executive summary                                                                   17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>      As yet, the vaccination of infants (with a booster vaccination at the age of 4
  years) has not been sufficiently effective to substantially reduce the levels of
  bacteria circulating in the population, nor has it been able to protect infants in the
  period before they have acquired vaccination immunity. Consideration should be
  given to modifying the vaccination strategy, with a view to protecting young
  infants during that period as well. The Health Council will advise on that matter
  separately.
8 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre> oofdstuk 1
          Inleiding
1.1       De adviesvraag
          Voor de vaccinatie van zuigelingen tegen kinkhoest wordt in Nederland gebruik
          gemaakt van een combinatievaccin. Het combinatievaccin is gericht tegen zes
          infectieziekten: difterie, kinkhoest, tetanus, polio, invasieve infecties met Hae-
          mophilus influenzae type b en hepatitis B (DaKTPHibHepB-combinatievaccin).
          In de afgelopen jaren was hiervoor slechts één combinatievaccin van één fabri-
          kant beschikbaar, Infanrix hexa© van GlaxoSmithKline (GSK). Sinds kort is in
          Europa een tweede hexavalent combinatievaccin toegelaten tot de markt en in
          Nederland beschikbaar, Hexyon© van Sanofi Pasteur MSD (SPMSD). Voor
          wat betreft het kinkhoestvaccin voldoet Hexyon© echter niet aan de criteria die
          de Gezondheidsraad in 2004 formuleerde in zijn advies ‘Vaccinatie tegen kink-
          hoest’. Omdat sinds dat advies geruime tijd verlopen is, vraagt de minister van
          Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) de Gezondheidsraad om advies
          (bijlage A). Met name wil zij weten of de raad in recente wetenschappelijke
          ontwikkelingen aanleiding ziet om zijn advies uit 2004 te herzien.
1.2       Commissie en werkwijze
          De advisering is opgepakt door de commissie Rijksvaccinatieprogramma
          (bijlage B). Namens de raad inventariseert deze commissie de wetenschappelijke
          kennis over vaccinatie, en adviseert de minister van VWS over de inhoud en de
          Inleiding                                                                          19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>    samenstelling van het Rijksvaccinatieprogramma. Voor dit advies heeft zij
    bovendien enkele deskundigen geraadpleegd (zie bijlage B). Verder hield zij op
    30 oktober 2013 hoorzittingen voor de fabrikanten van beide relevante combina-
    tievaccins, GlaxoSmithKline en Sanofi Pasteur MSD, afzonderlijk. Een andere
    relevante fabrikant, Novartis, werd schriftelijk geconsulteerd. Alle fabrikanten
    werden tevoren en schriftelijk dezelfde vragen voorgelegd (bijlage C).
1.3 Begrenzing van het advies
    De huidige vaccinatie van zuigelingen (met een herhalingsdosis op de leeftijd
    van vier jaar) is onvoldoende om de circulatie van de bacterie in de bevolking
    substantieel te verminderen en zuigelingen te beschermen in de periode voordat
    bij hen door vaccinatie immuniteit is opgebouwd. Om jonge zuigelingen ook dan
    te beschermen verdient het overweging de vaccinatiestrategie aan te passen.
    Daarover zal de Gezondheidsraad apart adviseren.
 0  Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre> oofdstuk 2
          Bescherming tegen kinkhoest
          door vaccinatie
          Vaccinatie tegen kinkhoest in het Rijksvaccinatieprogramma is gericht op de pre-
          ventie van ernstige vormen van kinkhoest zoals die met name voorkomen bij zui-
          gelingen jonger dan een half jaar. In dit advies staat de vraag centraal aan welke
          eisen een DaKTPHibHepB-combinatievaccin dient te voldoen voor effectieve
          bescherming van de gevaccineerde zuigelingen tegen kinkhoest. Het huidige
          vaccinatieschema voorziet in toediening van een DaKTPHibHepB-combinatie-
          vaccin op de leeftijd van 2, 3, 4 en 11 maanden.* Op de leeftijd van vier jaar
          wordt een revaccinatie gegeven met DaKTP-vaccin.
2.1       Eerder advies over criteria voor de vaccinkeuze
          In haar advies uit 2004 ging de commissie gedetailleerd in op de vraag aan welke
          eisen een vaccin voor de bestrijding van kinkhoest dient te voldoen.2 De com-
          missie trok de volgende conclusies:
          • De immunologie van kinkhoest is complex en zeker nog niet geheel begre-
              pen. Bij kinkhoestvaccins was de aandacht tot voor enkele jaren vooral
              gericht op de mate waarin ze tot antistofproductie aanzetten. Vooral antistof-
              fen tegen pertussistoxine, pertactine en fimbriae worden belangrijk geacht
          Volgens de huidige uitvoeringsrichtlijnen van het Rijksvaccinatieprogramma worden zuigelingen
          voor de eerste vaccinatie opgeroepen op de leeftijd van 6-9 weken teneinde eerdere bescherming
          tegen kinkhoest te bereiken.
          Bescherming tegen kinkhoest door vaccinatie                                                    21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>          voor bescherming. De immuniteit opgewekt door natuurlijke infectie biedt
          een goed model voor beschermende immuniteit tegen kinkhoest, maar het
          onderzoek ernaar staat nog in de kinderschoenen. Inmiddels is echter wel
          duidelijk geworden dat ook de cellulaire immuniteit, gemedieerd door
          T-helpercellen en het aangeboren immuunsysteem, bij de bescherming tegen
          kinkhoest van groot belang is (blz. 56)
      •   Van de acellulaire vaccins komen de varianten met uitsluitend pertussistoxine
          (PT) en filamenteus hemagglutinine (FHA) naar het oordeel van de commis-
          sie niet in aanmerking. Op grond van de huidige kennis van de immunologie
          van kinkhoest zou een acellulair vaccin naast pertussistoxine tenminste ook
          pertactine (PRN) moeten bevatten (blz. 61).
      De minister van VWS vraagt nu of de Gezondheidsraad in recente wetenschap-
      pelijke ontwikkelingen aanleiding ziet om bovenstaand advies te herzien.
2.2   Immunologische parameters voor effectieve bescherming
2.2.1 De kinkhoestbacterie: een moving target?
      Voor een goed begrip is een kort historisch overzicht zinvol. Jules Bordet was, in
      1900, de eerste die de bacterie die kinkhoest veroorzaakt identificeerde, in het
      speeksel van een vijf maanden oude baby met kenmerkende verschijnselen van
      de ziekte. De kinkhoestbacterie – later Bordetella pertussis genoemd – bleek
      nogal kwetsbaar en het lukte Bordet pas in 1906 om hem ook daadwerkelijk te
      isoleren.3 Omdat de bacterie zo kwetsbaar is, lukte het aanvankelijk ook niet om
      de toxinen (gifstoffen) van de bacterie te identificeren en te zuiveren, zoals bij-
      voorbeeld wel gelukt was bij tetanus en difterie. De eerste vaccins tegen kink-
      hoest waren dan ook gebaseerd op gedode, hele bacteriën, de zogeheten
      cellulaire vaccins. Het is bij cellulaire vaccins moeilijk gebleken om vaccin te
      produceren van constante kwaliteit. Een ander nadeel, namelijk dat ze relatief
      vaak aanleiding geven tot, soms heftige, bijwerkingen, werd steeds belangrijker
      naarmate de bestrijding van kinkhoest bij kinderen succesvoller werd en kink-
      hoest in die leeftijdsgroep steeds minder vaak voorkwam.4 Deze nadelen van cel-
      lulaire vaccins zijn aanleiding geweest voor hernieuwd onderzoek naar de
      virulentiefactoren van B. pertussis en de ontwikkeling van acellulaire vaccins,
      gebaseerd op relevante onderdelen (antigenen) van de kinkhoestbacterie. Derge-
      lijke vaccins worden in Japan gebruikt sinds 1981 en zijn daar succesvol geble-
      ken.5 Vanaf de jaren negentig van de vorige eeuw hebben acellulaire vaccins
      wereldwijd ingang gevonden. Sindsdien doen zich echter verschillende proble-
 2    Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>      men voor bij de bestrijding van kinkhoest.6 Steeds meer gegevens duiden erop
      dat de duur van de bescherming tegen kinkhoest beperkt is, zowel na vaccinatie
      als na natuurlijke infectie.7-9 Hoewel het aantal gevallen van kinkhoest onder
      jonge kinderen zich al jaren op een laag niveau bevindt, doet zich nu op veel
      plaatsen een toename voor onder oudere kinderen en volwassenen.5
2.2.2 Onderzoek naar de correlaten van bescherming
      Onder wetenschappers bestaat geen consensus over welke immunologische para-
      meters op effectieve bescherming tegen kinkhoest duiden, de zogeheten correla-
      ten van bescherming.5,10 Correlaten van bescherming worden meestal vastgesteld
      in gerandomiseerd en placebogecontroleerd klinisch onderzoek (placebogecon-
      troleerde randomised clinical trial (RCT)) naar de werkzaamheid van vaccins.
      Daarbij worden de niveaus van bepaalde immuunparameters vastgesteld die
      samenhangen (correleren) met bescherming. Als de correlaten van bescherming
      precies bekend zijn, gelden zij voor alle vaccins en in alle situaties. Bij kinkhoest
      is het tot nog toe echter niet gelukt om dergelijke parameters en niveaus te identi-
      ficeren. Het gebrek aan inzicht in de correlaten van bescherming belemmert rati-
      onele vaccinontwikkeling.
      Edwards en Decker geven een goed en actueel overzicht van de kennis over de
      complexe immunologie van kinkhoest.5 Verschillende onderdelen van de kink-
      hoestbacterie zouden bij het ontstaan van en de bescherming tegen ziekte een rol
      kunnen spelen. Het meest in beeld zijn het pertussistoxine, een door de bacterie
      afgescheiden gifstof die verschillende afweerreacties in gang kan zetten, en stof-
      fen die betrokken zijn bij de aanhechting van de bacterie aan het slijmvlies van
      de luchtwegen: filamenteus hemagglutinine, fimbriae en pertactine. De
      genoemde stoffen zijn in wisselende combinaties opgenomen in verschillende
      acellulaire kinkhoestvaccins.
      In 1986-1987 is in Zweden onderzoek gedaan met Japanse kinkhoestvaccins met
      pertussistoxine al dan niet in combinatie met filamenteus hemagglutinine. Tegen
      de verwachting in bleken de antistofniveaus tegen deze antigenen in deze trials
      niet één-op-één te correleren met bescherming. Een tekortkoming van deze trials
      is dat het onderzochte vaccinatieschema bestond uit twee doses, die bovendien
      laat toegediend werden (eerste dosis 5-11 maanden, tweede dosis 2-3 maanden
      daarna).5 Ook in andere Europese werkzaamheidstrials, met nieuw ontwikkelde
      vaccins, in het midden van de jaren negentig van de vorige eeuw, is tevergeefs
      geprobeerd om de correlaten van bescherming vast te stellen. In het algemeen
      Bescherming tegen kinkhoest door vaccinatie                                           23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>  was de bescherming groter naarmate er meer onderdelen van de kinkhoestbacte-
  rie in het vaccin waren opgenomen. Vooral antistoffen tegen pertussistoxine, per-
  tactine en fimbriae leken belangrijk.5 De auteurs van werkzaamheidstrials in
  Zweden concludeerden daarom dat antistoffen tegen pertussistoxine, pertactine
  en fimbriae gebruikt kunnen worden als surrogaat voor de correlaten van
  bescherming.11 In een trial in Duitsland konden tamelijk precieze schattingen
  gemaakt worden van de antistofniveaus tegen de verschillende onderdelen (anti-
  genen) van de kinkhoestbacterie op het moment van besmetting. Alleen bij hoge
  antistofniveaus tegen zowel pertussistoxine als pertactine trad geen ziekte op bij
  de deelnemers aan het onderzoek. Als antistoffen aanwezig waren tegen zowel
  pertussistoxine, pertactine als fimbriae-2, gaven antistoffen tegen filamenteus
  hemagglutinine geen verdere verbetering.12,13 Hoewel de Zweedse en Duitse
  trials dus duiden op het belang van pertussistoxine, pertactine en fimbriae, vindt
  de commissie dat er geen algemene stelregels voor alle kinkhoestvaccins uit kun-
  nen worden afgeleid. Dat is omdat er ook kinkhoestvaccins bestaan met alleen
  pertussistoxine, al dan niet in combinatie met filamenteus hemagglutinine, die in
  de praktijk effectief zijn gebleken, die echter niet in de genoemde trials waren
  meegenomen.5
  Recente inzichten
  Het inzicht in de correlaten van bescherming is sinds het advies van 2004 maar
  beperkt toegenomen. Er is een aantal verklaringen waarom het onderzoek naar de
  correlaten van bescherming tot nog toe weinig succesvol is geweest. In trials
  meet men de antistofniveaus bij proefpersonen op gezette tijden. Een eerste ver-
  klaring zou kunnen zijn dat de gemeten antistofniveaus geen goede maat zijn
  voor de antistofniveaus op het moment van besmetting. Misschien ook meten de
  beschikbare tests niet precies de juiste immuunreacties en gaat het eigenlijk om
  andere antistoffen. Voorts is het mogelijk dat de bescherming in essentie niet
  berust op antistoffen in het bloed, maar op antistoffen die afgescheiden worden
  op de slijmvliezen of op activiteit van de cellulaire afweer.5
       De huidige, acellulaire vaccins zijn er op gericht om een immuunreactie
  tegen een aantal belangrijke onderdelen (antigenen) van de kinkhoestbacterie op
  te wekken. Al in haar advies van 2004 gaf de commissie aan dat naast antistoffen
  ook de cellulaire immuniteit van belang is. Sindsdien zijn echter geen nieuwe
  kinkhoestvaccins beschikbaar gekomen, waarbij dat inzicht aan de ontwikkeling
  heeft bijgedragen.
4 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>Antistoffen tegen andere antigenen dan nu opgenomen in de vaccins zouden
van belang kunnen zijn. Tracheaal cytotoxine is de enige virulentiefactor van
B. pertussis die het trilhaarepitheel van de luchtwegen kan verlammen en aantas-
ten. Omdat die aantasting zo kenmerkend is voor kinkhoest, is het wellicht zinvol
om tracheaal cytotoxine te betrekken in de vaccinontwikkeling.5 Volgens de
kinkhoestdeskundige Guiso zijn er aanwijzingen dat de door de kinkhoestbacte-
rie geproduceerde gifstof adenylaat-cyclase-hemolysine net zo belangrijk is als
pertussistoxine. Zij pleit er dan ook voor om kandidaatvaccins met die stof te
onderzoeken. Adenylaat-cyclase-hemolysine stimuleert de aangeboren en de cel-
lulaire afweer en zou een link kunnen vormen met dat belangrijke deel van de
afweer.4
    Dat de cellulaire immuniteit niet richtinggevend is geweest bij de ontwikke-
ling van de huidige acellulaire vaccins, betekent niet dat dat deel van het afweer-
systeem geen rol speelt bij de door die vaccins opgewekte bescherming.
Acellulaire vaccins wekken specifieke reacties op van T-cellen tegen de vacci-
nantigenen (CMI, cell-mediated immunity). In een Italiaanse trial naar de werk-
zaamheid van acellulaire vaccins werd bij een deel van de kinderen herhaaldelijk
de activiteit van het cellulaire immuunsysteem tegen kinkhoest bepaald. Terwijl
de antistoffen tegen pertussistoxine over de tijd daalden, was er geen afname van
de activiteit van de cellulaire immuniteit.14-16 Bij vier- tot vijfjarige kinderen
bleek het cellulaire immuunsysteem doorgaans nog altijd actief en geassocieerd
met een sterkere lokale ontstekingsreactie na het toedienen van een vaccinboos-
terdosis.17 In onderzoek op een Finse school bleken leerlingen met aanhoudende
activiteit van het cellulaire immuunsysteem beschermd tegen kinkhoest, terwijl
er geen correlatie was tussen de niveaus van antistoffen en bescherming.18 Bij
adolescenten werden cellulaire afweer en antistofniveaus bestudeerd drie jaar
nadat ze een boostervaccinatie met acellulair vaccin hadden ontvangen. Zowel de
activiteit van het cellulaire immuunsysteem als antistoffen tegen kinkhoest hand-
haafden zich op hogere niveaus dan voor de booster.19 In een Duits onderzoek
naar boostervaccinatie met acellulair vaccin bleken lokale reacties onder adoles-
centen in tegenstelling tot bij kleuters niet vaak voor te komen. Ook in dit onder-
zoek onder adolescenten bleek het cellulaire immuunsysteem actief, maar anders
dan bij jonge kinderen vooral in de vorm van een Th1-type immuunreactie. Het
optreden van een Th1-immuunreactie was niet afhankelijk van het gebruik van
een cellulair of een acellulair vaccin voor de primaire vaccinatiereeks. Bij vacci-
natie met acellulair vaccin in de primaire vaccinatiereeks treedt vaak een zogehe-
ten Th2-type immuunreactie met sterke lokale reacties. De afwezigheid van
lokale reacties bij adolescenten zou kunnen samenhangen met de Th1-orientatie
van de immuunreactie op die leeftijd.20
Bescherming tegen kinkhoest door vaccinatie                                         25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>          Ook in Nederlands onderzoek bleek dat de antistofniveaus twee tot drie jaar
      na vaccinatie met het hier destijds gebruikte cellulaire vaccin laag waren gewor-
      den. Tegelijkertijd werden echter geheugen B-cellen aangetroffen, in toene-
      mende aantallen met de leeftijd.21 Een groep kinderen die een basisreeks van het
      cellulaire vaccin had gekregen en een acellulaire booster op de leeftijd van 4 jaar
      kreeg een tweede booster met 9 jaar. Zij werden vergeleken met kinderen zonder
      een tweede booster. De tweede booster liet een toename van cellulaire Th1- en
      Th2-immuunresponsen zien, maar niet zo sterk als bij de controlekinderen, die
      waarschijnlijk geboosterd waren door natuurlijke blootstelling. De boostering met
      acellulair vaccin na een basisreeks van cellulair vaccin bleek ook hier voor-
      namelijk een Th1-karakter te hebben.22
          Recent onderzoek bij proefdieren bevestigt het belang van de cellulaire
      immuniteit bij kinkhoest. Een subgroep van T-lymfocyten, Th17-cellen, speelt
      hierbij een rol. Dit soort inzichten kan gebruikt worden bij de ontwikkeling van
      nieuwe vaccins tegen kinkhoest.23
2.2.3 Conclusie
      Het is niet precies bekend welke immunologische parameters op effectieve
      bescherming tegen kinkhoest duiden. Anders dan in 2004 concludeert de com-
      missie nu dat de correlaten van bescherming tegen kinkhoest in essentie niet
      bekend zijn. Daarom ook komt de commissie terug op haar eerdere stelling dat
      een acellulair vaccin naast pertussistoxine tenminste ook pertactine zou moeten
      bevatten. Voor die stelling vindt zij de huidige, beperkte kennis van de immuun-
      processen bij kinkhoest bij nader inzien onvoldoende. In het verrichte immunolo-
      gische onderzoek ziet de commissie wel aanwijzingen voor het belang van
      pertussistoxine, pertactine en fimbriae.
          In 2004 concludeerde de commissie dat naast antistoffen ook de cellulaire
      immuniteit belangrijk is, maar sindsdien zijn geen nieuwe kinkhoestvaccins
      beschikbaar gekomen waarbij dat inzicht aan de ontwikkeling heeft bijgedragen.
      De commissie onderstreept opnieuw het belang van de cellulaire immuniteit.
      Naar het oordeel van de commissie is nieuw immunologisch en veldonderzoek
      nodig om de correlaten van bescherming vast te kunnen stellen.
2.3   Selectie van bacteriestammen onder druk van vaccinatie
      B. pertussis is een homogene bacteriesoort (species). Binnen dat species komt
      echter polymorfisme voor. Het huidige polymorfisme van de kinkhoestbacterie
      hangt voor een deel samen met de grootschalige vaccinatie, zoals die sinds het
 6    Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>      midden van de jaren vijftig van de vorige eeuw plaatsvindt.24-26 De vraag doet
      zich voor of veranderingen in de B. pertussis-populatie implicaties dienen te heb-
      ben voor het te gebruiken kinkhoestvaccin, of voor de ontwikkeling van nieuwe
      kinkhoestvaccins. De commissie besprak deze problematiek eerder uitgebreid in
      haar advies van 2004.2
      Polymorfisme bij de kinkhoestbacterie is niet nieuw en werd bijvoorbeeld al in
      1907 beschreven door Bordet.27 Als de veranderingen tot stand komen onder
      selectiedruk van vaccinatie, spreekt men van escapevarianten. Mooi en anderen
      hebben aanwijzingen gevonden dat selectie op kan treden van bacteriestammen
      met varianten van het pertussistoxine, pertactine en fimbriae. Ook komen circu-
      lerende stammen voor van B. pertussis (en B. parapertussis) die het gehele pert-
      actine-antigeen hebben verloren.28-31 In Nederland zijn in 2010-2012 voorts
      bacteriestammen aangetroffen die geen filamenteus hemagglutine meer produce-
      ren, zij het in lage frequentie (1 procent) (F.R. Mooi, schriftelijke mededeling
      2013). Tenslotte blijkt uit onderzoek van Mooi en anderen dat zich bij B. pertus-
      sis veranderingen hebben voorgedaan in het pertussistoxine-promotergen, dui-
      dend op een grotere virulentie.26,32-38
           Verschillende onderzoekers hebben gerapporteerd over het optreden van
      genetische varianten en de samenhang met vaccinatie.6,25,39,40 Er is in de weten-
      schappelijke literatuur echter geen consensus over het belang dat gehecht moet
      worden aan het optreden van genoemde veranderingen.24,41-43 Er is geen onder-
      zoek bij de mens waaruit duidelijk blijkt dat het voorkomen van escapevarianten
      samengaat met een verminderde effectiviteit van vaccinatie. Het klinische beeld
      bij infectie met pertactine-negatieve stammen wijkt voor zover bekend niet af
      van dat bij stammen die wel pertactine produceren.44
           De commissie concludeert dat de implicaties van de veranderingen in de
      B. pertussis-populatie op dit moment onvoldoende duidelijk zijn om daarop
      mede een keuze te kunnen baseren tussen Infanrix hexa© en Hexyon©. Welke de
      implicatie zijn voor de ontwikkeling van nieuwe vaccins is ook niet duidelijk.
      Het lijkt bij de ontwikkeling van een nieuw kinkhoestvaccin wel logisch om dat
      te baseren op de nu circulerende bacteriestammen.
2.4   Werkzaamheid en effectiviteit van kinkhoestvaccins
2.4.1 Werkzaamheidstrials
      De werkzaamheid van vaccins wordt bepaald onder ideale, gecontroleerde
      omstandigheden, in gerandomiseerd klinisch onderzoek of RCT’s (randomised
      Bescherming tegen kinkhoest door vaccinatie                                        27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>  clinical trials). Belangrijk voor beoordeling van de werkzaamheid van de huidige
  acellulaire kinkhoestvaccins waren grootschalige trials in Italië en Zweden in de
  jaren negentig van de vorige eeuw. De commissie berichtte over deze onderzoe-
  ken al in het advies uit 2004. Sindsdien zijn geen substantiële nieuwe gegevens
  beschikbaar gekomen.
  Alleen de werkzaamheid van voorlopervaccins van Infanrix hexa© en Hexyon©
  is onderzocht in gerandomiseerd klinisch onderzoek. Geen van de in de trials
  onderzochte vaccins wordt nu nog gebruikt in de toen onderzochte combinatie.
  Alle nu nog leverbare producten worden inmiddels geleverd in bredere combina-
  ties, met bijvoorbeeld toevoeging van vaccins tegen poliomyelitis, Haemophilus
  influenzae type b en/of hepatitis B. Voor vergelijking van de werkzaamheid van
  Infanrix hexa© en Hexyon© doet de commissie – noodzakelijkerwijs – de aan-
  name dat de werkzaamheid van beide vaccins identiek is aan die van de onder-
  zochte voorlopervaccins.
       Er is geen onderzoek beschikbaar van voorlopervaccins van Infanrix hexa©
  én Hexyon© om de werkzaamheid direct te kunnen vergelijken. Vergelijkingen
  tussen beide vaccins zijn alleen indirect mogelijk, via vergelijking met andere
  vaccins. Indirecte vergelijking houdt het risico in van vertekening en laat per
  definitie minder harde conclusies toe.
  De belangrijkste gegevens over de werkzaamheid van kinkhoestvaccins werden
  al samengevat in het advies van de commissie uit 2004.2 In een trial in Italië, in
  1992, werd een D3aKT-voorlopervaccin* van Infanrix hexa©, vergeleken met
  placebo. In dat onderzoek werd ook een D3aKT-vaccin van Chiron onderzocht
  dat gebaseerd was op dezelfde kinkhoestantigenen als het GSK-vaccin. De vac-
  cins verschilden wel in bereidingswijze. De werkzaamheid van het GSK-vaccin
  tegen typische kinkhoest werd bepaald op 84 procent (95%-betrouwbaarheidsin-
  terval (95%BI) 76-89). De werkzaamheid van het vaccin van Chiron werd even-
  eens bepaald op 84 procent (95%BI 76-90).5,45 In een trial in Duitsland (1992)
  werd de werkzaamheid van het D3aKT-vaccin van GSK tegen typische kink-
  hoest bepaald op 89 procent; waarschijnlijk door het kleinere aantal proefperso-
  nen in dit onderzoek viel het 95%-betrouwbaarheidsinterval ruimer uit dan in het
  Italiaanse onderzoek: 77-95.5,46 In niet-geblindeerd vervolgonderzoek werd aan-
  houdende werkzaamheid van de vaccins van GSK en Chiron tot en met zes jaar
  follow-up gevonden.47,48 Edwards en Decker noemen in hun overzicht de over-
  D3aKT-vaccin: gericht tegen difterie, kinkhoest (3 componenten van de kinkhoestbacterie:
  pertussistoxine, filamenteus hemagglutinine en pertactine) en tetanus
8 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>eenkomsten van beide vaccins opmerkelijk, maar wijzen ook op verschillen in
samenstelling en bereidingswijze. Het pertussistoxine in het vaccin van Chiron is
genetisch in plaats van chemisch geïnactiveerd.5,49
     Trialgegevens voor het SPMSD-vaccin zijn beschikbaar uit één dubbelblind,
gecontroleerd onderzoek, verricht in 1990 in Senegal. In dat onderzoek werd een
D2aKT-voorlopervaccin* van Hexyon© vergeleken met een cellulair vaccin van
SPMSD en met placebo. De opzet was zodanig dat de relatieve werkzaamheid
bepaald werd. De absolute werkzaamheid werd daarna bepaald op basis van
een case-contact-onderzoek van de beide, niet-geblindeerde controlegroepen.
Zodoende werd de werkzaamheid tegen typische kinkhoest bepaald op 74
procent (95%BI 51-86).5,50
Systematische reviews
Er zijn verschillende systematische reviews beschikbaar van de verrichte
trials.51,52 Op grond van noodzakelijkerwijs indirecte vergelijking concluderen
de auteurs van deze reviews dat multicomponentenvaccins, met drie of meer
kinkhoestantigenen, een betere werkzaamheid hebben dan vaccins met één of
twee antigenen. Bij meta-analyse van zes dubbelblinde, gecontroleerde trials
werd de werkzaamheid van multicomponentenvaccins tegen typische kinkhoest
bepaald op 84-85 procent, die van één- of tweecomponentenvaccins op 59-75
procent. De conclusie van de reviews is door medewerkers van SPMSD bekriti-
seerd.53 Het onderscheid tussen vaccins met twee respectievelijk drie componen-
ten valt in de praktijk samen met het onderscheid tussen vaccins met en zonder
pertactine. Een tweecomponentenvaccin van GSK (met pertussistoxine en fila-
menteus hemagglutinine) bleek inferieur aan het driecomponentenvaccin (met
daarnaast ook pertactine) van dezelfde firma en is nooit op de markt gebracht.54
Als dat tweecomponentenvaccin buiten beschouwing wordt gelaten, vervalt
volgens de critici de basis voor de conclusie van de Cochrane Collaboration.
In de meest recente versie van hun Cochrane-review handhaven Zhang en mede-
werkers de plaats van het tweecomponentenvaccin van GSK in de analyse en
houden zij vast aan het belang van dubbelblind, gecontroleerd onderzoek voor
het oordeel over de werkzaamheid van kinkhoestvaccins – naar het oordeel van
de commissie terecht. Wel nuanceren zij hun conclusie:
D2aKT-vaccin: gericht tegen difterie, kinkhoest (2 componenten van de kinkhoestbacterie:
pertussistoxine en filamenteus hemagglutinine) en tetanus.
Bescherming tegen kinkhoest door vaccinatie                                              29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>      Currently available evidence suggests that multi-component vaccines confer better protection against
      both classical whooping cough and mild pertussis infection than vaccines containing only one or two
      components.52
      Hoewel de beschikbare gegevens geen harde conclusies toelaten, ziet de com-
      missie er wel een aanwijzing in dat de werkzaamheid van Infanrix hexa© groter
      is dan die van Hexyon©.
2.4.2 Gegevens over de effectiviteit
      Wordt de werkzaamheid van vaccins dus per definitie bepaald onder ideale,
      gecontroleerde omstandigheden, in gerandomiseerd klinisch onderzoek (RCT’s),
      bij bepaling van de effectiviteit gaat het om het effect onder alledaagse, niet-
      gecontroleerde omstandigheden. Volgens de eerder genoemde critici van het sys-
      tematische overzicht van de Cochrane Collaboration blijven bij beoordeling van
      de werkzaamheid in trials ten onrechte observationele onderzoeken buiten
      beschouwing. Een andere beperking van het focus op dubbelblind, gecontroleerd
      onderzoek is volgens de critici dat dergelijk onderzoek in het algemeen geken-
      merkt is door een korte follow up, waardoor het verloop van de bescherming
      over de tijd buiten beeld blijft.53 Uit observationeel onderzoek – dat uit de aard
      van zijn opzet mindere zeggingskracht heeft – lijken verschillende gebruikte vac-
      cins een goede effectiviteit te hebben, onafhankelijk van het aantal componenten
      van de kinkhoestbacterie.
      In Japan is met gebruikmaking van één- en tweecomponentenvaccins een effec-
      tieve bestrijding van kinkhoest mogelijk gebleken.5 Ook Zweeds onderzoek is
      van belang, omdat de trials van de jaren negentig opgevolgd zijn in zogeheten
      postmarketing surveillance. In het vervolgonderzoek werden verschillende
      (combinatie)vaccins gebruikt, met vijf, drie en twee kinkhoestcomponenten.
      Het onderzoek laat het niet toe de verschillende vaccins direct met elkaar te
      vergelijken. Bij personen die twee of meer doses van willekeurig welk
      vaccin hadden ontvangen bleek een goede bescherming tot stand gekomen
      (Pertussis surveillance in Sweden: fifteen year report. The Swedish Institute for
      Communicable Disease Control, schriftelijke mededeling, 2013).55 Wel bleek,
      overeenkomstig bevindingen elders, de duur van de bescherming na vaccinatie
      beperkt. Boosterdoses voor oudere kinderen bleken nodig.57
      Uit diverse andere landen zijn gegevens beschikbaar over de effectiviteit van
      kinkhoestcombinatievaccins op populatieniveau. De epidemiologie van kink-
 0    Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>    hoest is echter te complex en de gegevens zijn te zeer afhankelijk van lokale fac-
    toren voor een vergelijkende beoordeling van de gebruikte vaccins. Dat geldt
    bijvoorbeeld ook voor gegevens over de effectiviteit van een monocomponent-
    vaccin (alleen pertussistoxine) in Denemarken.58,59 Wel lijkt de conclusie
    gerechtvaardigd dat de effectiviteit van kinkhoestvaccinatie niet alleen afhanke-
    lijk is van het gebruikte vaccin, maar ook van het systeem waarin de vaccinatie
    verstrekt wordt en de daarbij bereikte vaccinatiegraad. Het lijkt zo te zijn, dat bij
    een hoge vaccinatiegraad met verschillende vaccins (ook zonder pertactine)
    goede resultaten behaald kunnen worden. Naar het oordeel van de commissie
    lijkt met zowel Infanrix hexa© als Hexyon© een goede effectiviteit in de bestrij-
    ding van kinkhoest mogelijk.
2.5 Conclusie
    Sinds het advies van 2004 is nog duidelijker geworden dat er voor rationele vac-
    cinontwikkeling onvoldoende kennis is over de immuunprocessen bij kinkhoest.
    Toen al concludeerde de commissie dat naast antistoffen ook de cellulaire
    immuniteit belangrijk is. Sindsdien zijn er echter geen nieuwe kinkhoestvaccins
    beschikbaar gekomen waarbij dat inzicht aan de ontwikkeling heeft bijgedragen.
    Dat een acellulair vaccin naast pertussistoxine tenminste ook pertactine zou
    moeten bevatten acht de commissie nu onvoldoende onderbouwd. Nieuw immu-
    nologisch en veldonderzoek is nodig om de correlaten van bescherming vast te
    kunnen stellen. In het verrichte immunologische onderzoek naar parameters voor
    effectieve bescherming ziet de commissie wel aanwijzingen voor het belang van
    pertussistoxine, pertactine en fimbriae.
    Hoewel de beschikbare gegevens over werkzaamheid – onder gecontroleerde
    omstandigheden – geen harde conclusies toelaten, ziet de commissie er wel een
    aanwijzing in dat de werkzaamheid van Infanrix hexa© groter is dan die van
    Hexyon©. Gegevens over de effectiviteit van kinkhoestvaccins – onder alle-
    daagse omstandigheden – in andere landen zijn niet geschikt voor een vergelij-
    kende beoordeling van de gebruikte vaccins. Indien gebruikt in een strak
    programma als het Nederlandse Rijksvaccinatieprogramma, lijkt met zowel
    Infanrix hexa© als Hexyon© een goede effectiviteit in de bestrijding van kink-
    hoest mogelijk.
    Bescherming tegen kinkhoest door vaccinatie                                           31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>2 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre> oofdstuk 3
          Veiligheid van kinkhoestvaccins
3.1       Beschikbare gegevens
          Acellulaire kinkhoestvaccins zijn in het algemeen veilig en weinig reacto-
          geen.5,52 Met Infanrix hexa© bestaat uitgebreide ervaring en daarbij is de veilig-
          heid van het combinatievaccin bevestigd.60-63 Dat geldt in mindere mate voor het
          nieuwe combinatievaccin Hexyon©; wel is er ervaring met twee gerelateerde
          combinatievaccins van dezelfde firma, Pentavac© en Hexavac©. Pentavac©
          omvat geen hepatitis B-vaccin en Hexavac© een ander hepatitis B-vaccin, maar
          overigens komen deze beide combinatievaccins overeen met Hexyon©. Vanwege
          verminderde werkzaamheid van het hepatitis B-onderdeel werd de registratie van
          Hexavac© in 2005 opgeschort. Met Pentavac© en Hexavac© bestaat uitgebreide
          ervaring en ook daarin is de veiligheid van de onderdelen van deze combinatie-
          vaccins, onder andere die tegen kinkhoest, bevestigd.64
              Als onderdeel van de toetsings- en toelatingsprocedure onderging Hexyon©
          vergelijkend veiligheidsonderzoek met Pentavac© in combinatie met een bewe-
          zen effectief hepatitis B-vaccin (Engerix©), en met Infanrix hexa©. De bijwerkin-
          gen die zich in die trials bij de verschillende (combinatie)vaccins voordeden,
          waren mild van aard. In het European Public Assessment Report (EPAR) ver-
          meldt de Europese Geneesmiddelenautoriteit EMA (European Medicines
          Authority) dat Hexyon© vaker dan vergelijkbare vaccins aanleiding geeft tot
          lokale reacties op de plaats van injectie, maar dat het veiligheidsprofiel overigens
          vergelijkbaar is. Er is geen informatie beschikbaar over gebruik bij kinderen met
          Veiligheid van kinkhoestvaccins                                                      33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>    een aandoening van het afweersysteem, kinderen met acute en chronische hart-
    en nierziekten, kinderen met een voorgeschiedenis van toevallen en kinderen met
    genetisch polymorfisme.65,66 De fabrikant van Hexyon heeft zich naar EMA ver-
    plicht een zogeheten Risk Management Plan uit te voeren om de veiligheid van
    het vaccin te bewaken en aanvullende gegevens te verzamelen. Naar het oordeel
    van de commissie betekent dit dat Hexyon© vooralsnog niet zonder extra monito-
    ring gebruikt kan worden. Bij elke verandering in het Rijksvaccinatieprogramma
    doen RIVM en het Nederlands Bijwerkingen Centrum LAREB onderzoek naar
    de reactogeniciteit. Dergelijk onderzoek heeft in het geval van een omschakeling
    naar Hexyon© extra belang.
3.2 Conclusie
    De veiligheid van beide DaKTPHibHepB-combinatievaccins is goed en laat
    gebruik in het Rijksvaccinatieprogramma toe. Voor het nieuwe Hexyon© is de
    beschikbare informatie beperkt; extra monitoring is in dat geval noodzakelijk.
 4  Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre> oofdstuk 4
          Gelijktijdig gebruik met andere
          vaccins en gebruik bij specifieke
          groepen
4.1       Gelijktijdig gebruik
          Gegevens over gelijktijdig gebruik van Infanrix hexa© en Hexyon© zijn met
          name relevant voor vaccinaties die op (ongeveer) dezelfde leeftijden plaatsvin-
          den binnen het Rijksvaccinatieprogramma: tegen hepatitis B (de geboortedosis
          bij hepatitis B-dragerschap van de moeder), pneumokokkenziekte (2, 4 en 11
          maanden), invasieve ziekte door meningokokken C (14 maanden) en bof, maze-
          len en rodehond (14 maanden). Alhoewel de vaccins tegen invasieve ziekte door
          meningokokken C en tegen bof, mazelen en rodehond normaalgesproken dus
          later worden toegediend dan DaKTPHibHepB-combinatievaccin, zijn gegevens
          over de mogelijkheid van gelijktijdig gebruik van belang voor het geval de boos-
          terdosis verlaat is. Gegevens over gelijktijdig gebruik met andere vaccins kunnen
          relevant worden, als die vaccins zouden worden opgenomen in het publieke pro-
          gramma: vaccinatie tegen waterpokken, gastro-enteritis door rotavirusinfectie.
              Met gelijktijdige toepassing van Infanrix hexa© en andere vaccins bestaat
          ruime ervaring. Het combinatievaccin kan zonder bezwaar gelijktijdig gebruikt
          worden met bestaande vaccins tegen hepatitis B (de geboortedosis bij hepatitis
          B-dragerschap van de moeder)67,68, pneumokokkenziekte69-72, invasieve ziekte
          door meningokokken C73-75, het viervoudig combinatievaccin tegen bof, maze-
          len, rodehond en waterpokken76 en vaccin tegen gastro-enteritis door rotavirusin-
          fectie.77,78 Er zijn maar weinig gepubliceerde gegevens over gelijktijdig gebruik
          met het combinatievaccin tegen bof, mazelen en rodehond (BMR)79; omdat zich
          Gelijktijdig gebruik met andere vaccins en gebruik bij specifieke groepen         35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>      bij viervoudig combinatievaccin tegen bof, mazelen, rodehond en waterpokken
      geen relevante interferentie voordeed, gaat de commissie ervan uit dat ook geldt
      voor het BMR-vaccin.
          Met het nieuwe Hexyon© bestaat minder ervaring. Als onderdeel van de toet-
      sings- en toelatingsprocedure onderging Hexyon© onderzoek naar mogelijke
      interferentie met vaccins tegen hepatitis B (dosis bij de geboorte in het geval van
      dragerschap bij de moeder), pneumokokkenziekte, gastro-enteritis door rotavi-
      rusinfectie en combinatievaccins tegen bof, mazelen en rodehond (informatie is
      gebaseerd op schriftelijke mededeling van de fabrikant en het European Public
      Assessment Report (EPAR) van het combinatievaccin66). Daarbij kwamen geen
      relevante beperkingen van het gebruik naar voren. In het geval van vaccin tegen
      pneumokokkenziekte waren wel gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik
      met Prevenar©, maar niet met Synflorix©, dat op dit moment in Nederland
      gebruikt wordt. Hexyon© kan niet gelijktijdig worden gebruikt met (combina-
      tie)vaccins tegen waterpokken (varicella).80 Er zijn geen gegevens over gelijktij-
      dig gebruik van Hexyon© met vaccin tegen invasieve ziekte door
      meningokokken C, maar daarnaar zal volgens opgave van de fabrikant in de loop
      van 2014 wel onderzoek worden verricht.
4.2   Gebruik bij specifieke groepen
4.2.1 Prematuur geboren kinderen
      Hoewel de immuunrespons bij prematuur geboren kinderen soms minder is dan
      bij à terme geboren kinderen, is vaccinatie volgens huidig inzicht niet gecontra-
      endiceerd en zelfs van groter belang vanwege hogere infectierisico’s.1,81-85 Met
      Infanrix hexa© is ervaring opgedaan met het gebruik bij prematuur geboren kin-
      deren.86-89 Met Hexyon© bestaat die ervaring nog niet. Specifieke groepen als
      prematuur geboren kinderen en kinderen met een aandoening van het afweersys-
      teem waren tot nog toe van het onderzoek met Hexyon© uitgesloten. De fabrikant
      van het laatstgenoemde vaccin bereidt nu onderzoek naar het gebruik bij prema-
      tuur geborenen voor (schriftelijke mededeling van de fabrikant, 2014).
4.2.2 Kinderen met een aandoening van het afweersysteem
      Een aandoening van het afweersysteem kan aangeboren zijn of het gevolg van
      een immuunsuppressieve behandeling, bijvoorbeeld bij kanker of orgaantrans-
      plantatie. Bij een ernstige stoornis van de afweer zijn levend verzwakte vaccins
      gecontraïndiceerd, maar dat geldt niet voor dode combinatievaccins als Infanrix
 6    Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>    hexa© en Hexyon©. In het geval van een stoornis van de afweer kan de werk-
    zaamheid van vaccins verminderd zijn. In het algemeen vormt dat geen reden om
    dergelijke kinderen vaccinatie te onthouden. Bij HIV-infectie, bijvoorbeeld, kan
    de werkzaamheid van vaccins verminderd zijn, maar vaccinatie verdient in dat
    geval toch aanbeveling.90,91 Met Infanrix hexa© is in de loop van jaren ervaring
    opgedaan bij vaccinatie van kinderen met een aandoening van het afweersys-
    teem.92,93 Dergelijke informatie is er niet voor het nieuwe Hexyon©. De fabrikant
    van Hexyon© heeft zich naar de Europese geneesmiddelenautoriteit EMA ver-
    plicht onderzoek op te zetten naar de effecten van vaccinatie bij kinderen met een
    aandoening van het afweersysteem.66
4.3 Conclusie
    Beide vaccins kunnen zonder bezwaar gecombineerd worden met een geboorte-
    dosis vaccin tegen hepatitis B en met pneumokokkenvaccin. Voor Hexyon© zijn
    alleen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik met het pneumokokken-
    vaccin Prevenar© en niet met het op dit moment in Nederland gebruikte Synflo-
    rix©. Voor Hexyon© zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik
    met vaccin tegen invasieve ziekte door meningokokken C.
        Met het gebruik van Infanrix hexa© bij prematuur geboren kinderen en kinde-
    ren met een aandoening van het afweersysteem is in de loop der jaren ervaring
    opgedaan. Dergelijke informatie is vooralsnog niet voorhanden met betrekking
    tot Hexyon©. Het gebrek aan gegevens sluit het gebruik van Hexyon© in een
    publiek programma als het Rijksvaccinatieprogramma niet uit, maar vormt wel
    een beperking. Naar het oordeel van de commissie kan Hexyon© vooralsnog niet
    gebruikt worden bij prematuur geboren kinderen en kinderen met een aandoe-
    ning van het afweersysteem zonder extra monitoring van de veiligheid en de
    effectiviteit. Door de fabrikant gepland onderzoek in deze groepen kan mogelijk
    op termijn in deze lacune voorzien.
    Gelijktijdig gebruik met andere vaccins en gebruik bij specifieke groepen          37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>8 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre> oofdstuk 5
          Uitvoeringsaspecten
          Zijn er relevante programmatische verschillen en uitvoeringsaspecten met
          betrekking tot de beide vaccins?
5.1       Vaccinatieschema
          Infanrix hexa© kan worden toegepast in een 2+1-schema, maar dat geldt niet
          voor Hexyon©. De commissie geeft nu geen oordeel over de toepassing van een
          2+1-schema. Daarom is dit verschil vooralsnog niet relevant.
5.2       Wisseling van vaccin
          In beide combinatievaccins is tetanustoxoid gebruikt als dragereiwit voor het
          geconjugeerde vaccin tegen Haemophilus influenzae type b. Ook overigens zijn
          de overeenkomsten in samenstelling van de beide hexavalente vaccins Infanrix
          hexa© en Hexyon© groot, met uitzondering van het vaccin tegen kinkhoest. Er is
          echter geen onderzoek verricht naar de vraag of men binnen de primaire reeks bij
          één kind het ene combinatievaccins door het andere zou kunnen vervangen. Er is
          wel onderzoek gedaan waaruit blijkt dat bij kinderen die in de basisreeks gevac-
          cineerd zijn met Infanrix hexa© een booster met Hexyon© voldoende immuno-
          geen is.94 Een eventuele wisseling van vaccin dient dus cohortsgewijs plaats te
          vinden: als men in een groep kinderen de primaire reeks begonnen is met Infan-
          Uitvoeringsaspecten                                                              39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>    rix hexa©, dient men deze ook met dat vaccin af te ronden. Voor de booster op de
    leeftijd van 11 maanden kan dan wel Hexyon© gebruikt worden.
        In de dagelijkse praktijk vraagt een wisseling van vaccin om extra aandacht.
    In de overgangsperiode is het nodig om beide vaccins op voorraad te hebben, met
    het risico van verwisseling.
5.3 Monitoring en evaluatie
    Voor een publiek programma is continuïteit belangrijk. Wisseling van het
    gebruikte vaccin bemoeilijkt de interpretatie van epidemiologische gegevens en
    maakt het monitoren van eventuele veranderingen lastiger.
        Bij een eventuele switch naar Hexyon© is extra monitoring noodzakelijk.
    Daarbij gaat het naast het monitoren van eventuele epidemiologische veranderin-
    gen ten gevolge van de verandering van vaccin om het gebruik bij prematuur
    geboren kinderen en kinderen met een aandoening van het afweersysteem.
    Zolang gegevens van gepland onderzoek van de fabrikant niet beschikbaar zijn,
    komt dergelijke monitoring ten laste van het Rijksvaccinatieprogramma.
5.4 Vaccinatie tegen kinkhoest in de Nederlandse Cariben
    De commissie Rijksvaccinatieprogramma geeft bij elk advies over het RVP aan-
    dacht aan de situatie in Caribisch Nederland. De overwegingen van het huidige
    advies over criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest zijn onveran-
    derd van toepassing in het Caribische deel van het land.
5.5 Conclusie
    Programmatisch gezien is er een voordeel om door te gaan met het huidige vac-
    cin, zowel met het oog op de uitvoering als de surveillance. Gegeven de professi-
    onele organisatie van het vaccinatieprogramma in ons land is overstappen echter
    wel goed mogelijk, maar daarmee zijn extra inspanningen en kosten gemoeid.
    Bij een eventuele switch naar Hexyon© is extra monitoring noodzakelijk.
 0  Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre> oofdstuk 6
          Conclusies en advies
6.1       Advies voor de keuze van een vaccin
          Harde conclusies over de relatieve werkzaamheid – onder gecontroleerde
          omstandigheden – van Infanrix hexa© en Hexyon© tegen kinkhoest zijn op basis
          van de beschikbare gegevens niet mogelijk. In de beschikbare gegevens ziet de
          commissie wel een aanwijzing dat de werkzaamheid van Infanrix hexa© groter is
          dan die van Hexyon©. Een definitief oordeel over de effectiviteit van beide vac-
          cins – onder alledaagse omstandigheden – is eveneens niet mogelijk. Wel lijkt
          het zo te zijn dat in een strak programma als het Nederlandse Rijksvaccinatiepro-
          gramma met beide combinatievaccins een goede effectiviteit in de bestrijding
          van kinkhoest mogelijk is.
              De veiligheid van beide combinatievaccins is goed en laat gebruik in het
          Rijksvaccinatieprogramma toe. Naar het oordeel van de commissie kan Hexyon©
          vooralsnog niet zonder extra monitoring van de veiligheid en de effectiviteit
          gebruikt worden bij prematuur geboren kinderen en kinderen met een aandoe-
          ning van het afweersysteem. Door de fabrikant gepland onderzoek in deze groe-
          pen kan mogelijk op termijn in deze lacune voorzien.
              Op basis van het verrichte immunologische onderzoek naar parameters voor
          effectieve bescherming, beschikbare gegevens over werkzaamheid en gegevens
          over gebruik in specifieke groepen heeft de commissie een voorkeur voor Infan-
          rix hexa©.
          Conclusies en advies                                                              41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>6.2 Advies voor de uitvoering
    Programmatisch is er een voordeel om door te gaan met het huidige vaccin.
    Gegeven de professionele organisatie van het vaccinatieprogramma in ons land is
    overstappen echter wel goed mogelijk.
6.3 Advies voor de monitoring en evaluatie
    Een eventuele switch naar Hexyon© maakt extra inspanningen voor de monito-
    ring noodzakelijk. Daarbij gaat het naast het monitoren van eventuele epidemio-
    logische veranderingen ten gevolge van de verandering van vaccin om het
    gebruik bij prematuur geboren kinderen en kinderen met een aandoening van het
    afweersysteem. Zolang gegevens van gepland onderzoek van de fabrikant niet
    beschikbaar zijn, komt dergelijke monitoring ten laste van het Rijksvaccinatie-
    programma.
6.4 Advies voor nieuw onderzoek
    Er is op dit moment onvoldoende kennis over welke bacterie-onderdelen (antige-
    nen) nodig zijn voor een beschermende afweerreactie tegen kinkhoest om zekere
    criteria voor de keuze van een vaccin te kunnen geven. Voor de ontwikkeling van
    toekomstige kinkhoestvaccins – met een langere beschermingsduur – is nieuw
    immunologisch en veldonderzoek van groot belang.
 2  Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>  Literatuur
  Centrum voor Infectieziektebestrijding. Uitvoeringsregels Rijksvaccinatieprogramma 2012.
  Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu; 2012.
  Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen kinkhoest (inclusief addendum). Den Haag: Gezondheidsraad;
  2004: 2004/04. Internet: http://gr.nl/sites/default/files/04@04n+adden.pdf. Geraadpleegd op
  13-03-2014.
  Bordet J, Gengou O. Le microbe de la coqueluche. Ann Inst Pasteur 1906; 20: 731-741.
  Guiso N. Bordetella pertussis: why is it still circulating? J Infect 2014; 68 Suppl 1: S119-S124.
  Edwards KM, Decker MD. Pertussis vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, editors.
  Vaccines. Elsevier Saunders; 2013: 447-492.
  Cherry JD. Why do pertussis vaccines fail? Pediatrics 2012; 129(5): 968-970.
  Witt MA, Katz PH, Witt DJ. Unexpectedly limited durability of immunity following acellular
  pertussis vaccination in preadolescents in a North American outbreak. Clin Infect Dis 2012; 54(12):
  1730-1735.
  Sheridan SL, Ware RS, Grimwood K, Lambert SB. Unexpectedly limited durability of immunity
  following acellular pertussis vaccination in preadolescents in a North American outbreak. Clin Infect
  Dis 2012; 55(10): 1434-1435.
  Sheridan SL, Ware RS, Grimwood K, Lambert SB. Number and order of whole cell pertussis
  vaccines in infancy and disease protection. JAMA 2012; 308(5): 454-456.
0 Cherry JD. Immunity to pertussis. Clin Infect Dis 2007; 44(10): 1278-1279.
1 Storsaeter J, Hallander HO, Gustafsson L, Olin P. Levels of anti-pertussis antibodies related to
  protection after household exposure to Bordetella pertussis. Vaccine 1998; 16(20): 1907-1916.
  Literatuur                                                                                            43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>2 Stehr K, Cherry JD, Heininger U, Schmitt-Grohe S, uberall M, Laussucq S e.a. A comparative
  efficacy trial in Germany in infants who received either the Lederle/Takeda acellular pertussis
  component DTP (DTaP) vaccine, the Lederle whole-cell component DTP vaccine, or DT vaccine.
  Pediatrics 1998; 101(1 Pt 1): 1-11.
3 Cherry JD, Gornbein J, Heininger U, Stehr K. A search for serologic correlates of immunity to
  Bordetella pertussis cough illnesses. Vaccine 1998; 16(20): 1901-1906.
4 Ausiello CM, Lande R, Urbani F, Di CB, Stefanelli P, Salmaso S e.a. Cell-mediated immunity and
  antibody responses to Bordetella pertussis antigens in children with a history of pertussis infection
  and in recipients of an acellular pertussis vaccine. J Infect Dis 2000; 181(6): 1989-1995.
5 Cassone A, Ausiello CM, Urbani F, Lande R, Giuliano M, La SA e.a. Cell-mediated and antibody
  responses to Bordetella pertussis antigens in children vaccinated with acellular or whole-cell
  pertussis vaccines. The Progetto Pertosse-CMI Working Group. Arch Pediatr Adolesc Med 1997;
  151(3): 283-289.
6 Cassone A, Mastrantonio P, Ausiello CM. Are only antibody levels involved in the protection against
  pertussis in acellular pertussis vaccine recipients? J Infect Dis 2000; 182(5): 1575-1577.
7 Scheifele DW, Ochnio JJ, Halperin SA. Cellular immunity as a potential cause of local reactions to
  booster vaccination with diphtheria and tetanus toxoids and acellular pertussis antigens. Pediatr
  Infect Dis J 2009; 28(11): 985-989.
8 Tran Minh NN, He Q, Edelman K, Olander RM, Viljanen MK, Arvilommi H e.a. Cell-mediated
  immune responses to antigens of Bordetella pertussis and protection against pertussis in school
  children. Pediatr Infect Dis J 1999; 18(4): 366-370.
9 Edelman KJ, He Q, Makinen JP, Haanpera MS, Tran Minh NN, Schuerman L e.a. Pertussis-specific
  cell-mediated and humoral immunity in adolescents 3 years after booster immunization with acellular
  pertussis vaccine. Clin Infect Dis 2004; 39(2): 179-185.
0 Rieber N, Graf A, Hartl D, Urschel S, Belohradsky BH, Liese J. Acellular pertussis booster in
  adolescents induces Th1 and memory CD8+ T cell immune response. PLoS One 2011; 6(3): e17271.
1 Hendrikx LH, Ozturk K, de Rond LG, Veenhoven RH, Sanders EA, Berbers GA e.a. Identifying long-
  term memory B-cells in vaccinated children despite waning antibody levels specific for Bordetella
  pertussis proteins. Vaccine 2011; 29(7): 1431-1437.
2 Schure RM, de RL, Ozturk K, Hendrikx L, Sanders E, Berbers G e.a. Pertussis circulation has
  increased T-cell immunity during childhood more than a second acellular booster vaccination in
  Dutch children 9 years of age. PLoS One 2012; 7(7): e41928.
3 Ross PJ, Sutton CE, Higgins S, Allen AC, Walsh K, Misiak A e.a. Relative contribution of Th1 and
  Th17 cells in adaptive immunity to Bordetella pertussis: towards the rational design of an improved
  acellular pertussis vaccine. PLoS Pathog 2013; 9(4): e1003264.
4 Mooi FR. Bordetella pertussis and vaccination: the persistence of a genetically monomorphic
  pathogen. Infect Genet Evol 2010; 10(1): 36-49.
4 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>5 Octavia S, Maharjan RP, Sintchenko V, Stevenson G, Reeves PR, Gilbert GL e.a. Insight into
  evolution of Bordetella pertussis from comparative genomic analysis: evidence of vaccine-driven
  selection. Mol Biol Evol 2011; 28(1): 707-715.
6 Octavia S, Sintchenko V, Gilbert GL, Lawrence A, Keil AD, Hogg G e.a. Newly emerging clones of
  Bordetella pertussis carrying prn2 and ptxP3 alleles implicated in Australian pertussis epidemic in
  2008-2010. J Infect Dis 2012; 205(8): 1220-1224.
7 Bordet J, Gengou O. Note complémentaire sur le microbe de la coqueluche. Ann Inst Pasteur 1907;
  21: 720-726.
8 Hegerle N, Paris AS, Brun D, Dore G, Njamkepo E, Guillot S e.a. Evolution of French Bordetella
  pertussis and Bordetella parapertussis isolates: increase of Bordetellae not expressing pertactin. Clin
  Microbiol Infect 2012; 18(9): E340-E346.
9 Barkoff AM, Mertsola J, Guillot S, Guiso N, Berbers G, He Q. Appearance of Bordetella pertussis
  strains not expressing the vaccine antigen pertactin in Finland. Clin Vaccine Immunol 2012; 19(10):
  1703-1704.
0 Otsuka N, Han HJ, Toyoizumi-Ajisaka H, Nakamura Y, Arakawa Y, Shibayama K e.a. Prevalence
  and genetic characterization of pertactin-deficient Bordetella pertussis in Japan. PLoS One 2012;
  7(2): e31985.
1 Queenan AM, Cassiday PK, Evangelista A. Pertactin-negative variants of Bordetella pertussis in the
  United States. N Engl J Med 2013; 368(6): 583-584.
2 Kallonen T, Mertsola J, Mooi FR, He Q. Rapid detection of the recently emerged Bordetella pertussis
  strains with the ptxP3 pertussis toxin promoter allele by real-time PCR. Clin Microbiol Infect 2012;
  18(10): E377-E379.
3 Mooi FR, van L, I, van GM, He Q, Bart MJ, Heuvelman KJ e.a. Bordetella pertussis strains with
  increased toxin production associated with pertussis resurgence. Emerg Infect Dis 2009; 15(8):
  1206-1213.
4 Advani A, Gustafsson L, Ahren C, Mooi FR, Hallander HO. Appearance of Fim3 and ptxP3-
  Bordetella pertussis strains, in two regions of Sweden with different vaccination programs.
  Vaccine 2011; 29(18): 3438-3442.
5 Gent M van, Bart MJ, van der Heide HG, Heuvelman KJ, Kallonen T, He Q e.a. SNP-based typing: a
  useful tool to study Bordetella pertussis populations. PLoS One 2011; 6(5): e20340.
6 Petersen RF, Dalby T, Dragsted DM, Mooi F, Lambertsen L. Temporal trends in Bordetella pertussis
  populations, Denmark, 1949-2010. Emerg Infect Dis 2012; 18(5): 767-774.
7 Schmidtke AJ, Boney KO, Martin SW, Skoff TH, Tondella ML, Tatti KM. Population diversity
  among Bordetella pertussis isolates, United States, 1935-2009. Emerg Infect Dis 2012; 18(8):
  1248-1255.
8 Gouw D de, Hermans PW, Bootsma HJ, Zomer A, Heuvelman K, Diavatopoulos DA e.a.
  Differentially expressed genes in Bordetella pertussis strains belonging to a lineage which recently
  spread globally. PLoS One 2014; 9(1): e84523.
  Literatuur                                                                                              45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>9 Grenfell B. Boosting understanding of pertussis outbreaks. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108(18):
  7279-7280.
0 Mills KH, Ross PJ, Allen AC, Wilk MM. Do we need a new vaccine to control the re-emergence of
  pertussis? Trends Microbiol 2014; 22(2): 49-52.
1 Godfroid F, Denoel P, Poolman J. Are vaccination programs and isolate polymorphism linked to
  pertussis re-emergence? Expert Rev Vaccines 2005; 4(5): 757-778.
2 He Q, Mertsola J. Factors contributing to pertussis resurgence. Future Microbiol 2008; 3(3): 329-339.
3 Kallonen T, He Q. Bordetella pertussis strain variation and evolution postvaccination. Expert Rev
  Vaccines 2009; 8(7): 863-875.
4 Bodilis H, Guiso N. Virulence of pertactin-negative Bordetella pertussis isolates from infants, France.
  Emerg Infect Dis 2013; 19(3): 471-474.
5 Greco D, Salmaso S, Mastrantonio P, Giuliano M, Tozzi AE, Anemona A e.a. A controlled trial of
  two acellular vaccines and one whole-cell vaccine against pertussis. Progetto Pertosse Working
  Group. N Engl J Med 1996; 334(6): 341-348.
6 Schmitt HJ, von Konig CH, Neiss A, Bogaerts H, Bock HL, Schulte-Wissermann H e.a. Efficacy of
  acellular pertussis vaccine in early childhood after household exposure. JAMA 1996; 275(1): 37-41.
7 Salmaso S, Anemona A, Mastrantonio P, Stefanelli P, Tozzi AE, Ciofi degli Atti ML. Long-term
  efficacy of pertussis vaccines in Italy. PROPER Study Working Group. Dev Biol Stand 1998; 95:
  189-194.
8 Salmaso S, Mastrantonio P, Tozzi AE, Stefanelli P, Anemona A, Ciofi degli Atti ML e.a. Sustained
  efficacy during the first 6 years of life of 3-component acellular pertussis vaccines administered in
  infancy: the Italian experience. Pediatrics 2001; 108(5): E81.
9 Rappuoli R. Rational design of vaccines. Nat Med 1997; 3(4): 374-376.
0 Simondon F, Preziosi MP, Yam A, Kane CT, Chabirand L, Iteman I e.a. A randomized double-blind
  trial comparing a two-component acellular to a whole-cell pertussis vaccine in Senegal. Vaccine
  1997; 15(15): 1606-1612.
1 Jefferson T, Rudin M, DiPietrantonj C. Systematic review of the effects of pertussis vaccines in
  children. Vaccine 2003; 21(17-18): 2012-2023.
2 Zhang L, Prietsch SO, Axelsson I, Halperin SA. Acellular vaccines for preventing whooping cough
  in children. Cochrane Database Syst Rev 2012; 3: CD001478.
3 André PP, Johnson DR. Response to Zhang et al. In: Zhang L, Prietsch SO, Axelsson I, Halperin SA.
  Acellular vaccines for preventing whooping cough in children (review). Cochrane Database Syst Rev
  2012; 3: CD001478.
4 Olin P, Rasmussen F, Gustafsson L, Hallander HO, Heijbel H. Randomised controlled trial of two-
  component, three-component, and five-component acellular pertussis vaccines compared with whole-
  cell pertussis vaccine. Ad Hoc Group for the Study of Pertussis Vaccines. Lancet 1997; 350(9091):
  1569-1577.
5 Carlsson RM, Trollfors B. Control of pertussis--lessons learnt from a 10-year surveillance
  programme in Sweden. Vaccine 2009; 27(42): 5709-5718.
6 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>7 Trollfors B, Dotevall L, Sundh V, Welinder-Olsson C. Pertussis after end of a mass vaccination
  project--end of the “vaccination honey-moon”. Vaccine 2011; 29(13): 2444-2450.
8 Thierry-Carstensen B, Dalby T, Stevner MA, Robbins JB, Schneerson R, Trollfors B. Experience
  with monocomponent acellular pertussis combination vaccines for infants, children, adolescents and
  adults--a review of safety, immunogenicity, efficacy and effectiveness studies and 15 years of field
  experience. Vaccine 2013; 31(45): 5178-5191.
9 Statens Serum Institut. Whooping cough 2011 and 2012. Staten Serum Institut. 2013. Internet:
  http://www.ssi.dk/English/News/EPI-NEWS/2013/No15%20-%202013.aspx. Geraadpleegd op
  13-03-2014.
0 European Medicines Agency. Infanrix hexa - Summary of product characteristics. 2011. Internet:
  http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/
  000296/WC500032505.pdf. Geraadpleegd op 13-03-2014.
1 Baldo V, Bonanni P, Castro M, Gabutti G, Franco E, Marchetti F e.a. Combined hexavalent
  diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B-inactivated poliovirus-Hemophilus influenzae type
  b vaccine; Infanrix hexa: Twelve years of experience in Italy. Hum Vaccin Immunother 2013; 10(1).
2 Berner R, Boisnard F, Thomas S, Mwawasi G, Reynolds D. Safety and immunogenicity of fully
  liquid DTaP(5)-IPV-Hib pediatric combination vaccine (Pediacel(R)) compared to DTaP(3)-HBV-
  IPV/Hib (Infanrix(R) Hexa) when coadministered with heptavalent pneumococcal conjugate vaccine
  (PCV7) as a booster at 11-18 months of age: a phase III, modified double-blind, randomized,
  controlled, multicenter study. Vaccine 2012; 30(35): 5270-5277.
3 Dhillon S. Spotlight on DTPa-HBV-IPV/Hib Vaccine (Infanrix hexa). BioDrugs 2010; 24(5):
  299-302.
4 Liese JG, Stojanov S, Berut F, Minini P, Harzer E, Jow S e.a. Large scale safety study of a liquid
  hexavalent vaccine (D-T-acP-IPV-PRP--T-HBs) administered at 2, 4, 6 and 12-14 months of age.
  Vaccine 2001; 20(3-4): 448-454.
5 European Medicines Agency. Hexyon - Summary of product characteristics. 2014. Internet:
  http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/
  002796/WC500145758.pdf. Geraadpleegd op 13-03-2014.
6 European Medicines Agency (Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)).
  Hexyon – Assessment report. 2013. Internet: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
  document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002796/WC500145760.pdf.
  Geraadpleegd op 13-03-2014.
7 Lim FS, Han HH, Jacquet JM, Bock HL. Primary vaccination of infants against hepatitis B can be
  completed using a combined hexavalent diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B-inactivated
  poliomyelitis-Haemophilus influenzae type B vaccine. Ann Acad Med Singapore 2007; 36(10):
  801-806.
8 Pichichero ME, Blatter MM, Reisinger KS, Harrison CJ, Johnson CE, Steinhoff MC e.a. Impact of a
  birth dose of hepatitis B vaccine on the reactogenicity and immunogenicity of diphtheria-tetanus-
  Literatuur                                                                                           47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>  acellular pertussis-hepatitis B- inactivated poliovirus-Haemophilus influenzae type b combination
  vaccination. Pediatr Infect Dis J 2002; 21(9): 854-859.
9 Tichmann-Schumann I, Soemantri P, Behre U, Disselhoff J, Mahler H, Maechler G e.a.
  Immunogenicity and reactogenicity of four doses of diphtheria-tetanus-three-component acellular
  pertussis-hepatitis B-inactivated polio virus-Haemophilus influenzae type b vaccine coadministered
  with 7-valent pneumococcal conjugate Vaccine. Pediatr Infect Dis J 2005; 24(1): 70-77.
0 Knuf M, Habermehl P, Cimino C, Petersen G, Schmitt HJ. Immunogenicity, reactogenicity and safety
  of a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) concurrently administered with a DTPa-HBV-
  IPV/Hib combination vaccine in healthy infants. Vaccine 2006; 24(22): 4727-4736.
1 Knuf M, Szenborn L, Moro M, Petit C, Bermal N, Bernard L e.a. Immunogenicity of routinely used
  childhood vaccines when coadministered with the 10-valent pneumococcal non-typeable
  Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV). Pediatr Infect Dis J 2009;
  28(4 Suppl): S97-S108.
2 Whelan J, Hahne S, Berbers G, van der KF, Wijnands Y, Boot H. Immunogenicity of a hexavalent
  vaccine co-administered with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. Findings from the National
  Immunisation Programme in The Netherlands. Hum Vaccin Immunother 2012; 8(6): 743-748.
3 Tejedor JC, Omenaca F, Garcia-Sicilia J, Verdaguer J, Van ED, Esporrin C e.a. Immunogenicity
  and reactogenicity of a three-dose primary vaccination course with a combined diphtheria-tetanus-
  acellular pertussis-hepatitis B-inactivated polio-haemophilus influenzae type b vaccine
  coadministered with a meningococcal C conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J 2004; 23(12):
  1109-1115.
4 Tejedor JC, Omenaca F, Garcia-Sicilia J, Esporrin C, Molina V, Mares J e.a. Antibody persistence
  after primary vaccination with a hexavalent DTPa-HBV-IPV/HiB vaccine coadministered with a
  meningococcal C-CRM197 vaccine and response to a DTPa-IPV/HiB booster at 18 months of age.
  Pediatr Infect Dis J 2006; 25(10): 943-945.
5 Tejedor JC, Moro M, Ruiz-Contreras J, Castro J, Gomez-Campdera JA, Navarro ML e.a.
  Immunogenicity and reactogenicity of primary immunization with a hexavalent diphtheria-tetanus-
  acellular pertussis-hepatitis B-inactivated polio-Haemophilus influenzae type B vaccine
  coadministered with two doses of a meningococcal C-tetanus toxoid conjugate vaccine. Pediatr Infect
  Dis J 2006; 25(8): 713-720.
6 Zepp F, Behre U, Kindler K, Laakmann KH, Pankow-Culot H, Mannhardt-Laakmann W e.a.
  Immunogenicity and safety of a tetravalent measles-mumps-rubella-varicella vaccine co-
  administered with a booster dose of a combined diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis
  B-inactivated poliovirus-Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in healthy children aged
  12-23 months. Eur J Pediatr 2007; 166(8): 857-864.
7 Ciarlet M, He S, Lai S, Petrecz M, Yuan G, Liu GF e.a. Concomitant use of the 3-dose oral
  pentavalent rotavirus vaccine with a 3-dose primary vaccination course of a diphtheria-tetanus-
  acellular pertussis-hepatitis B-inactivated polio-Haemophilus influenzae type b vaccine:
  immunogenicity and reactogenicity. Pediatr Infect Dis J 2009; 28(3): 177-181.
8 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>8 Vesikari T, Karvonen A, Prymula R, Schuster V, Tejedor JC, Thollot F e.a. Immunogenicity and
  safety of the human rotavirus vaccine Rotarix co-administered with routine infant vaccines following
  the vaccination schedules in Europe. Vaccine 2010; 28(32): 5272-5279.
9 Paulke-Korinek M, Fischmeister G, Grac A, Rendi-Wagner P, Kundi M, Mohsenzadeh-Rabbani A
  e.a. Persistence of antibodies in 4-8 year old Austrian children after vaccination with hexavalent
  DTaP-HBV-IPV/Hib and MMR vaccines. Vaccine 2011; 29(32): 5130-5136.
0 Madhi SA, Koen A, Cutland C, Groome M, Santos-Lima E. Antibody persistence and booster
  vaccination of a fully liquid hexavalent vaccine coadministered with measles/mumps/rubella and
  varicella vaccines at 15-18 months of age in healthy South African infants. Pediatr Infect Dis J 2013;
  32(8): 889-897.
1 D’Angio CT. Active immunization of premature and low birth-weight infants: a review of
  immunogenicity, efficacy, and tolerability. Paediatr Drugs 2007; 9(1): 17-32.
2 Bonhoeffer J, Siegrist CA, Heath PT. Immunisation of premature infants. Arch Dis Child 2006;
  91(11): 929-935.
3 Saari TN. Immunization of preterm and low birth weight infants. American Academy of Pediatrics
  Committee on Infectious Diseases. Pediatrics 2003; 112(1 Pt 1): 193-198.
4 European Centre for Disease Prevention and Control. Vaccination schedules. 2013. Internet:
  http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/euvac/schedules/pages/schedules.aspx.
  Geraadpleegd op 13-03-2014.
5 American Academy of Pediatrics. Scheduling Immunizations. In: Pickering LK, editor. Red Book:
  Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: 2009.
6 Omenaca F, Garcia-Sicilia J, Garcia-Corbeira P, Boceta R, Romero A, Lopez G e.a. Response of
  preterm newborns to immunization with a hexavalent diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis
  B virus-inactivated polio and Haemophilus influenzae type b vaccine: first experiences and solutions
  to a serious and sensitive issue. Pediatrics 2005; 116(6): 1292-1298.
7 Omenaca F, Garcia-Sicilia J, Boceta R, Sistiaga-Hernando A, Garcia-Corbeira P. Antibody
  persistence and booster vaccination during the second and fifth years of life in a cohort of children
  who were born prematurely. Pediatr Infect Dis J 2007; 26(9): 824-829.
8 Omenaca F, Garcia-Sicilia J, Garcia-Corbeira P, Boceta R, Torres V. Antipolyribosyl ribitol
  phosphate response of premature infants to primary and booster vaccination with a combined
  diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B-inactivated polio virus/Haemophilus influenzae
  type b vaccine. Pediatrics 2007; 119(1): e179-e185.
9 Vazquez L, Garcia F, Ruttimann R, Coconier G, Jacquet JM, Schuerman L. Immunogenicity and
  reactogenicity of DTPa-HBV-IPV/Hib vaccine as primary and booster vaccination in low-birth-
  weight premature infants. Acta Paediatr 2008; 97(9): 1243-1249.
0 Hilgendorf I, Freund M, Jilg W, Einsele H, Gea-Banacloche J, Greinix H e.a. Vaccination of
  allogeneic haematopoietic stem cell transplant recipients: report from the international consensus
  conference on clinical practice in chronic GVHD. Vaccine 2011; 29(16): 2825-2833.
  Literatuur                                                                                             49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>1 Ljungman P. Vaccination of immunocompromised hosts. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA,
  editors. Vaccines. Elsevier Saunders; 2014: 1243-1256.
2 Meisel R, Kuypers L, Dirksen U, Schubert R, Gruhn B, Strauss G e.a. Pneumococcal conjugate
  vaccine provides early protective antibody responses in children after related and unrelated
  allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2007; 109(6): 2322-2326.
3 Meisel R, Dilloo D. Pneumococcal vaccination of children after hematopoietic stem cell
  transplantation: timing is crucial. Clin Infect Dis 2007; 45(3): 397-398.
4 Aquino AG, Brito MG, Doniz CE, Herrera JF, Macias M, Zambrano B e.a. A fully liquid DTaP-IPV-
  Hep B-PRP-T hexavalent vaccine for primary and booster vaccination of healthy Mexican children.
  Vaccine 2012; 30(45): 6492-6500.
0 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>A De adviesaanvraag
B De commissie en geraadpleegde deskundigen
C Hearing on pertussis: background and questions to be answered
  Bijlagen
                                                                51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>2 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>ijlage A
       De adviesaanvraag
       Op 7 februari 2014 ontving de voorzitter van de Gezondheidsraad de volgende
       adviesaanvraag van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
       (kenmerk 195840-116969-PG).
       Aan de voorzitter van de Gezondheidsraad,
       Voor de vaccinatie van zuigelingen tegen kinkhoest in het Rijksvaccinatieprogramma wordt in
       Nederland gebruik gemaakt van een hexavalent combinatievaccin. Het combinatievaccin is gericht
       tegen zes infectieziekten: difterie, kinkhoest, tetanus, polio, hepatitis B en invasieve infecties met
       Haemophilus influenzae type b. Bij aanbesteding van een dergelijk combinatievaccin is het advies
       van de Gezondheidsraad uit 2004* richtinggevend geweest. Tot voor kort was hiervoor slechts één
       vaccin beschikbaar, Infanrix hexa van GlaxoSmithKline.
       Binnenkort is een nieuwe aanbesteding voor het hexavalente vaccin noodzakelijk. Sinds kort is in
       Europa echter een tweede hexavalent combinatievaccin toegelaten tot de markt en daardoor ook in
       Nederland beschikbaar: Hexyon van Sanofi Pasteur MSD. De kinkhoestcomponent in het nieuwe
       vaccin is samengesteld uit pertussistoxine en filamenteus hemagglutinine en voldoet daarmee niet
       Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen kinkhoest (inclusief addendum). Den Haag: Gezondheidsraad;
       2004: 2004/04. Internet: http://www.gezondheidsraad.nl/nl/adviezen/preventie/vaccinatie-tegen-
       kinkhoest-inclusief-addendum.
       De adviesaanvraag                                                                                      53
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>  aan de criteria die de Gezondheidsraad in 2004 formuleerde dat een acellulair vaccin naast pertussis-
  toxine tenminste ook pertactine zou moeten bevatten.
  Omdat sinds het vorige advies geruime tijd is verlopen, en nieuwe wetenschappelijk kennis is ver-
  gaard, vraag ik u hierbij of de raad in recente wetenschappelijke ontwikkelingen aanleiding ziet om
  zijn advies uit 2004 te herzien. Ik verzoek u zich hier bij te concentreren op de vraag welk(e) combi-
  natievaccin(s) de raad geschikt acht voor gebruik in het Rijksvaccinatieprogramma en of er beperkin-
  gen zijn van één of beide combinatievaccins voor het gebruik in speciale groepen, zoals prematuur
  geboren kinderen of kinderen met een afweerstoornis.
  w.g.
  de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport,
  mw. drs. E.I. Schippers
4 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>ijlage B
       De commissie en geraadpleegde
       deskundigen
       •  prof. dr. E.J. Ruitenberg, voorzitter
          emeritus hoogleraar immunologie, Universiteit Utrecht; hoogleraar internati-
          onale volksgezondheid, Vrije Universiteit, Amsterdam
       •  prof. dr. J.J. Roord, vicevoorzitter
          hoogleraar kindergeneeskunde, Vrije Universiteit, Amsterdam
       •  prof. dr. W. van Eden
          arts-microbioloog en hoogleraar veterinaire immunologie, Universiteit
          Utrecht
       •  prof. dr. R. de Groot
          hoogleraar kindergeneeskunde, Radboudumc, Nijmegen
       •  prof. dr. E. Hak
          hoogleraar klinische farmaco-epidemiologie, Rijksuniversiteit Groningen
       •  dr. T.G.W.M. Paulussen
          hoofd sector Gezondheidsbevordering, TNO kwaliteit van Leven, Leiden
       •  prof. dr. M.J. Postma
          hoogleraar farmaco-economie, Rijksuniversiteit Groningen
       •  dr. H.C. Rümke
          arts-epidemioloog, coördinator vaccins, Nederlands Bijwerkingen Centrum
          Lareb, ’s Hertogenbosch
       •  prof. dr. E.A.M. Sanders
          hoogleraar immuundeficiëntie en recidiverende infecties, Universitair
          Medisch Centrum Utrecht
       De commissie en geraadpleegde deskundigen                                       55
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>   •   prof. dr. J.L. Severens
       hoogleraar evaluatie in de gezondheidszorg, Erasmus Universiteit Rotterdam
   •   prof. dr. B.H.Ch. Stricker
       hoogleraar farmaco-epidemiologie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
   •   prof. dr. S.P. Verloove-Vanhorick
       emeritus hoogleraar preventieve en curatieve gezondheidszorg voor
       kinderen, Oegstgeest
   •   drs. H.J. Vermeulen-Schakel
       jeugdarts, GGD Kennemerland, Hoofddorp
   •   prof. dr. M.F. Verweij
       hoogleraar filosofie, Wageningen Universiteit
   •   prof. dr. H.L. Zaaijer
       hoogleraar bloedoverdraagbare infecties, Academisch Medisch Centrum en
       Sanquin, Amsterdam
   •   dr. M.A.E. Conyn-van Spaendonck, adviseur
       arts-epidemioloog/RVP-manager, Centrum Infectieziektebestrijding,
       Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven
   •   dr. H.E. de Melker, adviseur
       epidemioloog, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven
   •   dr. A.C.G. Voordouw, adviseur
       arts, MPH, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Den Haag
   •   dr. P.J. van Dalen, waarnemer
       ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Den Haag
   •   dr. H. Houweling, secretaris
       arts-epidemioloog, Gezondheidsraad, Den Haag
   •   dr. L. van Rossum, secretaris
       epidemioloog, Gezondheidsraad, Den Haag
   De Gezondheidsraad en belangen
   Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
   wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun-
   nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
   behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond-
   heidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
   belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
   naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de com-
   missie toe te treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel
   van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekle-
56 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>den, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor
het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseur-
schap het dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige
gebruik te maken. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats
van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars
eventuele belangen op de hoogte zijn.
De commissie raadpleegde de volgende deskundigen:
• dr. W.A.M. Berbers, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu,
    Bilthoven
• L. Hanssens MD PhD, GlaxoSmithKline, Rixensart, België
• drs. ing. S.D. Jones, Sanofi Pasteur MSD, Hoofddorp
• prof. dr. F. Mooi, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven
• dr. R. van Olden, GlaxoSmithKline, Zeist
• R. Rappuoli PhD, Novartis Vaccines and Diagnostics, Sienna, Italy
• A. Sabouraud PharmD PhD, Sanofi Pasteur MSD, Lyon, Frankrijk
• B. Soubeyrand MD, Sanofi Pasteur MSD, Lyon, Frankrijk
De commissie en geraadpleegde deskundigen                                         57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>8 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>ijlage C
       Hearing on pertussis: background and
       questions to be answered
       Hearing for the industry organized by the health Council of the Netherlands
       (Committee on the National Immunisation Programme), on 31 October 2013 for
       GlaxoSmithKline and Sanofi Pasteur separately. The same questions were posed
       to Novartis in writing.
       Background:
       • Locally produced whole cell vaccine became less effective in the mid 1990s.
       • Health Council assessment (2004):
           • Cause of the loss of effectiveness probably is a combination of factors
              specific to the Dutch vaccine (heat treatment and low pertussis toxin and
              pertactin content) and changes in the bacterium.
           • An efficacious pertussis vaccine should at least contain pertussis toxin
              (Ptx) and pertactin (Prn).
       • From 2005 a commercially acquired acellular pertussis vaccine has been
           used. In the last few years only one hexavalent combination vaccine was
           available in the Netherlands, Infanrix hexa (GSK). Recently, an alternative
           became available, Hexyon/Hexaxim (SPMSD). This combination vaccine,
           however, contains Ptx and filamentous hemagglutinin (FHA) and as such
           does not comply with the Health Council’s advisory report of 2004.
       • A tender for a new hexavalent combination vaccine to be used in infants will
           be held. The Minister of Health asks the Health Council scientific advice on
       Hearing on pertussis: background and questions to be answered                    59
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>      the criteria on which the choice of a pertussis combination vaccine should be
      based.
  Scientific questions to be answered
  For each claim give reference(s) to the scientific literature!
  1 What can be said about the immunological correlates of protection against
      pertussis in man? Which antibodies and/or cellular immunological mecha-
      nisms are important for protection?
  2 Can/should this immunological knowledge be used to determine which anti-
      gens a pertussis vaccine should contain? Please reflect specifically on the
      evidence for:
      • Pertussis toxin
      • Filamentous hemagglutinin
      • Fimbriae
      • Pertactin
  3 Is the number of antigens in a pertussis vaccine by itself important for protec-
      tion, over and above the importance of specific antigens?
  4 Is the number and type of antigens in a pertussis vaccine important for the
      prevention of genetic variants and escape mutants? Please reflect specifically
      on the occurrence of mutations in the pertussis toxin promoter gen and the
      occurrence of pertactin negative strains.
  5 How should the available evidence from trials and postmarketing surveil-
      lance on the efficacy and effectiveness of pertussis vaccines be interpreted?
      From this epidemiological evidence, what should the conclusions be with
      respect to the requirement of specific antigens and the number of antigens in
      pertussis vaccines? If your answers to this question differs from that to the
      earlier questions , explain why.
  Additional questions
  1 Is your company developing a pertussis vaccine based on currently circula-
      ting B. pertussis strains?
  2 Is your company developing/planning to market a stand alone pertussis vac-
      cine to be used in adults? What is the stage of development?
  The 2004 Health Council advisory report on pertussis vaccination is available
  through http://gr.nl/sites/default/files/engreport.pdf.
0 Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad lieden. Met enige regelmaat
is mi­n is­t ers en parlement te     brengt de Gezondheidsraad ook
advise­r en over vraag­s tukken op   ongevraag­d e adviezen uit, die
het gebied van de volksgezond­       een signale­r ende functie hebben.
heid. De meeste ad­v ie­z en die de  In sommige gevallen leidt een
Gezondheidsraad jaar­l ijks uit­     signalerend advies tot het verzoek
brengt worden ge­s chre­v en op      van een minister om over dit
verzoek van een van de bewinds­      onderwerp verder te adviseren.
Aandachtsgebieden
Optimale                             Preventie                          Gezonde voeding
gezondheidszorg                      Met welke vormen van               Welke voedingsmiddelen
Wat is het optimale                  preventie valt er een              bevorderen een goede
resultaat van zorg                   aanzienlijke gezond-               gezondheid en welke
(cure en care) gezien                heidswinst te behalen?             brengen bepaalde gezond­
de risico’s en kansen?                                                  heidsri­s ico’s met zich mee?
Gezonde                              Gezonde arbeids­                   Innovatie en
leefomgeving                         omstandigheden                     kennisinfrastructuur
Welke invloeden uit                  Hoe kunnen werk-­                  Om kennis te kunnen
het milieu kunnen een                nemers beschermd                   oogsten op het gebied
positief of negatief                 worden tegen arbeids­              van de gezondheids­z org
effect hebben op de                  omstandigheden                     moet er eerst gezaaid
gezondheid?                          die hun gezondheid                 worden.
                                     mogelijk schaden?
www.gezondheidsraad.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>