<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>             Gezondheidsraad
          Risico’s van prenatale
          blootstelling aan stoffen
2014/05
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Risico’s van prenatale
blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Aan de staatssecretaris van Infrastructuur en Milieu
Onderwerp             : aanbieding advies Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
Uw kenmerk            : RB/2010030480
Ons kenmerk           : I-687/10/SD/db/873-K1
Bijlagen              :1
Datum                 : 19 maart 2014
Geachte staatssecretaris,
In reactie op uw adviesaanvraag d.d. 10 december 2010 (kenmerk RB/2010030480)
bied ik u hierbij het advies Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen aan, dat is
opgesteld door een speciaal daartoe geformeerde commissie en getoetst door de Beraads-
groep Gezondheid en omgeving. Dit is het afrondende brede advies van de commissie.
Eerder bracht zij op verzoek van uw ambtsvoorganger een briefadvies uit over de zogeheten
Extended One Generation Reproduction Toxicity Study (publicatienr. 2012/34).
      Bij het opmaken van de balans trekt de commissie twee conclusies die ik geheel
onderschrijf. Enerzijds constateert zij dat de blootstelling aan probleemstoffen doorgaans
al jaren aan het dalen is. Dat is op zich een welkome boodschap en een beleidsmatig succes.
Anderzijds concludeert de commissie dat de blootstelling aan een aantal stoffen nog steeds
te hoog is. Soms komt dat door hun persistentie in het milieu en valt er geen gezondheids-
winst meer te behalen. In andere gevallen ziet de commissie nog wel reductiemogelijk-
heden. Bovendien is het, zoals zij schrijft, belangrijk om de Europese chemicaliën-
wetgeving aan te scherpen, zodat de kans verkleind wordt dat potentieel schadelijke
stoffen op de markt komen.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. W.A. van Gool,
voorzitter
Bezoekadres                                                             Postadres
Rijnstraat 50                                                           Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                        2500 BB Den Haag
E - m a il : s ie s . d o g g e r @ g r. n l                            w w w. g r. n l
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 4 8 7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Risico’s van prenatale
blootstelling aan stoffen
aan:
de staatssecretaris van Infrastructuur en Milieu
Nr. 2014/05, Den Haag, 19 maart 2014
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Infrastructuur & Milieu; Sociale Zaken
& Werkgelegenheid; Economische Zaken en Onderwijs, Cultuur & Wetenschap.
De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of
trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen. Den Haag:
Gezondheidsraad, 2014; publicatienr. 2014/05.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Risks of prenatal exposure to substances. The
Hague: Health Council of the Netherlands, 2014; publication no. 2014/05.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-90-5549-995-3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>   Inhoud
   Samenvatting 9
   Executive summary 17
   Inleiding 25
.1 Achtergrond 25
.2 Adviesaanvraag 25
.3 Afbakening en opzet van het advies 26
   Aanpak 27
.1 Effecten: vier categorieën 27
.2 Criteria voor causaliteit 28
.3 Complicaties bij de risicoanalyse 30
   Effecten op het endocrien systeem 33
.1 Effecten op de schildklier 33
.2 Vervroeging van de puberteit 36
.3 Overige endocriene effecten 37
.4 Conclusie 37
   Inhoud                                7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>    Effecten op het immuunsysteem 39
 .1 Ontwikkeling van het immuunsysteem 39
 .2 Immuunsuppressie 40
 .3 Immuunstimulatie 41
 .4 Conclusie 41
    Effecten op het zenuwstelsel 43
 .1 Verwevenheid van effecten 43
 .2 Causaliteit aangetoond of waarschijnlijk 47
 .3 Causaliteit mogelijk 51
 .4 Conclusie 52
    Overige effecten 53
 .1 Chronische aandoeningen 53
 .2 Aangeboren en andere afwijkingen 54
    Gezondheidseffecten in Nederland 57
 .1 Van blootstelling naar risicoschatting: opmerkingen vooraf 57
 .2 Stoffen waarvoor de causaliteit aangetoond of waarschijnlijk is 58
 .3 Stoffen waarvoor de causaliteit mogelijk geacht wordt 66
    De chemicaliënwetgeving REACH 71
 .1 Op weg naar een hoog beschermingsniveau 71
 .2 Tekortkomingen van de beoordelingsystematiek 72
 .3 Een nieuw testsysteem 74
 .4 Belang van post marketing surveillance 76
    Literatuur 77
    Bijlagen 91
A   De adviesaanvraag 93
B   De commissie 97
C   Literatuursearch 99
    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>Samenvatting
Vragen over vroege blootstelling aan stoffen
In onze leefomgeving komt een groot aantal stoffen voor waaraan wij dagelijks
worden blootgesteld. Om gezondheidsschade zoveel mogelijk te voorkomen of
te beperken worden deze blootstellingen gemeten of geschat en worden grenzen
gesteld aan wat toelaatbaar is. Dit is des te belangrijker als het gaat om blootstel-
ling voorafgaand aan de geboorte en heel vroeg in het leven, wanneer de kwets-
baarheid voor blijvende gezondheidsschade veelal het grootst is. Dan vinden tal
van delicate en fundamentele ontwikkelingsprocessen plaats.
    Vanuit de toxicologie, farmacologie en epidemiologie zijn duidelijke bewij-
zen dat juist in de prenatale fase sprake is van een verhoogde gevoeligheid voor
blootstelling aan stoffen. Dat is reden om alert te zijn en de wetenschappelijke
kennis regelmatig in kaart te brengen. Op verzoek van de staatssecretaris van
Infrastructuur en Milieu onderzoekt een speciaal daartoe samengestelde commis-
sie van de Gezondheidsraad hoe duidelijk de aanwijzingen zijn dat prenatale
blootstelling aan bepaalde stoffen in de leefomgeving tot gezondheidschade
leidt. Daarnaast gaat zij na of de huidige wetenschappelijke beoordelingskaders
voldoende zijn toegerust voor het onderkennen van gezondheidsschade door pre-
natale blootstelling aan stoffen.
Samenvatting                                                                          9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>  Verbanden tussen blootstelling en gezondheidseffecten
  Voor welke gezondheidsproblemen bestaat momenteel bewijs dat ze verband
  houden met prenatale of vroeg postnatale blootstelling aan stoffen via de moe-
  der? De commissie heeft voor de beantwoording van deze vraag vier typen
  gezondheidseffecten onder de loep genomen en de bewijskracht als aangetoond,
  waarschijnlijk of mogelijk geclassificeerd, afhankelijk van de beschikbaarheid en
  kwaliteit van primair epidemiologische en aanvullend toxicologische informatie.
      Ten eerste blijkt blootstelling aan PCB’s en PBDE’s bij bepaalde niveaus de
  werking van de schildklier nadelig te beïnvloeden. Dat verband acht de commis-
  sie voor PCB’s aangetoond en voor PBDE’s waarschijnlijk. Niet bewezen is dat
  dit op latere leeftijd ook tot gezondheidsschade leidt, al zijn daar wel aanwijzin-
  gen voor.
      Ten tweede wordt een verband tussen prenatale blootstelling aan dioxinen en
  dioxineachtige PCB’s en een minder goede werking van het immuunsysteem als
  aangetoond gekwalificeerd. Of perfluorverbindingen eenzelfde effect hebben
  wordt beoordeeld als waarschijnlijk.
      Ten derde zijn er effecten op het zenuwstelsel. Afzonderlijke effecten zijn
  daarbij niet altijd gemakkelijk te identificeren, omdat het zenuwstelsel een sys-
  teem is met veel onderling samenhangende processen. Maar alle onderzoeken
  naar deeleffecten samen leiden tot de kwalificaties aangetoond voor de verban-
  den tussen effecten op het zenuwstelsel en prenatale blootstelling aan lood,
  methylkwik, PCB’s en dioxineachtige stoffen en organofosfaten. De bewijs-
  kracht voor een verband met DDT/DDE, PBDE’s en perfluorverbindingen kwali-
  ficeert de commissie als waarschijnlijk. In het geval van ftalaten, cadmium en
  bisfenol A (BPA) luidt de kwalificatie: mogelijk.
      In de categorie ‘overige effecten’ kan ten slotte een aangetoond verband
  gelegd worden tussen een lager geboortegewicht en de prenatale blootstelling
  aan PCB’s. Voor lood wordt het verband tussen prenatale blootstelling en cardio-
  vasculaire effecten gekwalificeerd als mogelijk. Dezelfde kwalificatie geldt voor
  het verband tussen groeivertraging en prenatale blootstelling aan BPA.
  Gezondheidseffecten in Nederland
  Het belangrijkste instrument voor het beperken van pre- en postnatale risico’s is
  een verminderde blootstelling van de moeder aan specifieke stoffen. Daarom
  geeft de commissie een overzicht van de stoffen die in Nederland via prenatale
  blootstelling of borstvoeding tot gezondheidseffecten kunnen hebben geleid, en
0 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>van de huidige gezondheidseffecten. Zij begint met de stoffen waarbij de zojuist
besproken causaliteit als aangetoond is gekwalificeerd.
Lood
Ondanks een sterke vermindering van de blootstelling aan lood in de jaren tach-
tig en negentig van de vorige eeuw, is ook nu nog steeds gezondheidsschade te
verwachten. Het gaat om een weliswaar kleine daling van het IQ op individueel
niveau, maar op bevolkingsniveau kan dat toch onwenselijke gevolgen hebben.
Voor een bepaalde groep kinderen geldt daarnaast nog een extra blootstelling
wanneer hun moeder tijdens de zwangerschap in een huis met loden waterleidin-
gen woont, en wanneer ze als pasgeboren kind zelf in een dergelijk huis verblij-
ven.
Methylkwik
Een andere stof waarvoor bij prenatale blootstelling duidelijke effecten op het
zenuwstelsel zijn gevonden is methylkwik. Het gaat hierbij om een negatieve
invloed op de ontwikkeling van cognitieve, motorische en visuele functies bij het
kind. In ons land kunnen deze effecten in uitzonderlijke gevallen nog steeds
optreden, met name wanneer zwangere vrouwen veel tonijn of andere grote vis-
sen eten die aan de top van de voedselketen staan.
PCB’s en dioxineachtige stoffen
Voor PCB’s en dioxineachtige stoffen zijn als gevolg van prenatale blootstelling
duidelijke effecten gevonden op de schildklier, het immuunsysteem, het zenuw-
stelsel. Ook is er een verband met een verlaagd geboortegewicht. In ons land is
de blootstelling aan deze stoffen de afgelopen decennia sterk gedaald. Hoewel de
opname van deze stoffen uit de voeding en het milieu door volwassenen in
Nederland daardoor vrijwel altijd beneden de veiligheidsnorm ligt, bestaat door
de lange halfwaardetijd in de mens en in het milieu nog wel zorg over de omvang
van de prenatale blootstelling en de blootstelling via borstvoeding. Effecten kun-
nen daarom nog steeds optreden bij de huidige blootstellingniveaus.
Organofosfaten
Recent Nederlands onderzoek laat zien dat de blootstellingconcentraties in ons
land, die weliswaar dalen, nu nog wel hoger liggen dan de gemeten concentraties
Samenvatting                                                                       11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>  in buitenlandse onderzoeken waarbij effecten op de neurologische ontwikkeling
  van kinderen werden gezien. De verwachting is dat de blootstelling in de nabije
  toekomst verder zal verminderen.
  Voor stoffen waarbij de causaliteit als waarschijnlijk wordt beoordeeld, conclu-
  deert de commissie het volgende.
  DDT/DDE
  Het voorkomen van DDT en DDE is de afgelopen decennia in Nederland sterk
  gedaald. Hoewel uit het buitenland onderzoek bekend is dat mogelijk wijst op
  een blijvend nadelig effect op de geestelijke ontwikkeling bij kinderen, is een
  dergelijk effect bij de huidige blootstelling in West Europa niet waarschijnlijk.
  PBDE’s
  In een Nederlands onderzoek zijn neurotoxische effecten gevonden van prenatale
  blootstelling aan PBDE’s. Ook zijn er aanwijzingen voor effecten op de schild-
  klier. In 2006 is het gebruik van PBDE’s verboden, met uitzondering van de
  hoogst gebromeerde verbinding. Maar door de lange halfwaardetijden is het
  mogelijk dat effecten nog een tijdlang blijven optreden. Ook de blootstelling via
  voedsel en moedermelk zal daardoor maar langzaam afnemen.
  Perfluorverbindingen
  De in ons omringende landen gemeten gehaltes van perfluorverbindingen in het
  bloed van volwassenen komt overeen met de range van blootstellingconcentra-
  ties die in epidemiologisch onderzoek gerelateerd zijn aan effecten op het
  immuunsysteem. Het gebruik van perfluorverbindingen is inmiddels sterk terug-
  gedrongen, maar ook deze stof heeft een lange halfwaardetijd, en effecten zou-
  den daarom nog een tijd kunnen aanhouden.
  Voor de stoffen met de causaliteitskwalificatie mogelijk concludeert de commis-
  sie het volgende.
  Ftalaten
  In 2008 heeft de EU het gebruik van een aantal ftalaten aan banden gelegd, en
  sindsdien zal de blootstelling zijn verminderd. Recent Nederlands onderzoek laat
2 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>echter zien dat de blootstellingconcentraties nog vergelijkbaar zijn met de con-
centraties in een aantal buitenlandse cohorten waarbij associaties zijn gevonden
met de neurologische ontwikkeling. Een specifieke risicogroep zijn pasgebore-
nen op intensivecareafdelingen. Het is mogelijk dat het gebruik van ftalaten in
medische toepassingen tot een hoge blootstelling en daardoor ook tot gezond-
heidseffecten heeft geleid. In medische toepassingen is het gebruik van ftalaten
inmiddels teruggedrongen.
Cadmium
De gehaltes cadmium in urine van de moeders van een groep kinderen bij wie in
buitenlands onderzoek effecten zijn gevonden komt overeen met de waarden van
cadmium in de urine bij volwassenen in Nederland met de hoogste waarden (95e
percentiel). Het is dan ook mogelijk dat prenatale blootstelling aan cadmium tot
effecten op het zenuwstelsel leidt bij de kinderen van vrouwen die tot die groep
behoren.
Bisfenol A (BPA)
Vergelijking van concentraties BPA in de urine van Nederlandse zwangere vrou-
wen met concentratieniveaus waarbij associaties werden gevonden met effecten
op gedrag en groeivertraging, leert dat zich in ons land dergelijke effecten heb-
ben kunnen of nog kunnen voordoen. In de EU en enkele andere landen mogen
babyflesjes die met BPA gemaakt zijn uit voorzorg niet langer worden gebruikt.
Deze maatregel heeft echter geen invloed op blootstelling in de prenatale fase.
Recent wetenschappelijk onderzoek geeft echter wel reden tot zorg over het
risico door prenatale blootstelling.
De balans opgemaakt
De oordelen over mogelijke verbanden tussen blootstelling aan stoffen vroeg in
het leven en bepaalde typen gezondheidseffecten staan bij elkaar in de eerste vier
kolommen van de tabel. In de volgende vier kolommen staan de bevindingen over
gezondheidseffecten die in ons land zijn opgetreden, de huidige gezondheidsef-
fecten, het effect van reductiemaatregelen en verdere reductiemogelijkheden.
Samenvatting                                                                       13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>Tabel Evidentie voor een causale relatie tussen pre- en postnatale blootstelling aan stoffen en het optreden van een viertal
categorieën effecten. In de kolommen daarnaast is vermeld of deze effecten zijn waargenomen (in epidemiologisch onderzoek
in Nederland) dan wel aannemelijk zijn (op basis van vergelijking van de blootstelling in Nederland met epidemiologisch
onderzoek in het buitenland of op basis van vergelijking met normen) in het heden (gedefinieerd als tussen 2004 en nu) of in het
verleden (voor 2004) in Nederland. In de laatste twee kolommen is weergegeven of interventies door de overheid hebben gere-
sulteerd in een vermindering van de blootstelling en of er nog mogelijkheden zijn om de blootstelling verder terug te dringen.
                 Effecten op Effecten op Effecten op Overige                Effecten in Effecten in Beleid om         Mogelijkhe-
                 het endo-     het immuun- het zenuw- effecten              Nederland in Nederland in blootstelling den om
                 crien         systeem        stelsel (H5)a (H6)a           het verle-   het heden     terug te drin- blootstelling
                 systeem       (H4)a                                        den: waarge- (v.a. 2004) gen succes- verder terug
                 (H3)a                                                      nomen of     waargeno-     vol? (H7)c,d te dringen
                                                                            aannemelijk men of aan-                   (H7)e
                                                                            (H7)b        nemelijk
                                                                                         (H7)b
Lood                                          aangetoond mogelijk           ja           ja            ja             beperkt
Methylkwik                                    aangetoond                    ja           onzeker       ja             beperkt
Dioxines en aangetoond aangetoond aangetoond aangetoond ja                               ja            ja             nee
PCB’s
Organofosfa-                                  aangetoond                    ja           onzeker       ja             ja
ten
DDT en DDE                                    waarschijn-                   ja           nee           ja             nee
                                              lijk
PBDE’s           waarschijn-                  waarschijn-                   ja           onzeker       ja             beperkt
                 lijk                         lijk
Perfluorver-                   waarschijn-                                  ja           onzeker       ja             beperkt
bindingen                      lijk
Ftalaten                                      mogelijk                      onzeker*     onzeker*      ja             ja
Cadmium                                       mogelijk                      onzeker*     onzeker*      ja             beperkt
Bisfenol A                                    mogelijk       mogelijk       onzeker*     onzeker*      beperkt        ja
a    Kwalificaties ‘aangetoond’, ‘waarschijnlijk’ en ‘mogelijk’ zijn gedefinieerd in paragraaf 2.2.
b    ‘ja’: blootstelling binnen de range van die in epidemiologisch onderzoek waarin nadelige effecten zijn gevonden; ‘nee’:
     blootstelling onder de range van die in epidemiologisch onderzoek waarin nadelige effecten zijn gevonden; ‘onzeker’:
     blootstelling is onduidelijk; onzeker*: blootstelling binnen de range van die in epidemiologisch onderzoek waarin nadelige
     effecten zijn gevonden maar causaliteit hooguit mogelijk.
c    ‘ja’: blootstellingsniveaus zijn gedaald; ‘beperkt’: er is geen beleid voor bescherming tijdens de prenatale fase; ‘nee’: er is
     geen beleid.
d    Hier dient te worden opgemerkt dat verlaging van blootstellingconcentraties de aanwezigheid van effecten niet uitsluit.
e    ‘ja’: sanering is mogelijk en/of (illegale) toepassingen kunnen verder worden teruggedrongen; ‘beperkt’: deze stof is
     mogelijk nog aanwezig in consumentenproducten bij mensen thuis; ‘nee’: er is sprake van achtergrondresiduen.
              Volgens de commissie vormt een aantal stoffen dus nog steeds een probleem, ook
              al is de blootstelling eraan soms al decennia aan het dalen. Dat laatste is op zich
              goed nieuws en een beleidsmatig succes, maar zeker ook een aansporing om door
              te gaan op de ingeslagen weg. Het is denkbaar dat, als meer epidemiologisch
              onderzoek naar de effecten beschikbaar komt, de causaliteit van de betreffende
              verbanden beter beoordeeld kan worden. Ook bij andere stoffen heeft het immers
              soms lang geduurd voordat een causaal verband al dan niet bevestigd kon wor-
14             Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>den. Bovendien zal het vaak gaan om subtiele effecten die pas op latere leeftijd
zijn vast te stellen. De commissie benadrukt in verband hiermee dat er nog meer
stoffen kunnen zijn die in de praktijk gezondheidseffecten hebben, maar waarvan
we dat niet weten omdat er (nog) niet voldoende onderzoek naar is gedaan. Des
te meer reden om scherp te letten op de kwaliteit van de risicobeoordeling.
Kwaliteit van de risicobeoordeling
Bij het beoordelingskader gaat het om een preventieve strategie waarmee poten-
tiële probleemstoffen van de markt kunnen worden geweerd. Het initiële beoor-
delingskader voor chemische stoffen wordt voor een belangrijk deel gebaseerd
op toxicologisch onderzoek. De commissie beveelt aan om in het kader van de
Europese stoffenregeling REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and
restriction of Chemicals) de zogeheten EOGRTS (Extended One Generation
Reproduction Toxicity Study), zoals in 2011 vastgesteld door de OECD (Organi-
sation for Economic Co-operation and Development), in te voeren. Eerder bracht
de commissie hier een briefadvies over uit. Het ‘extended’ heeft daarbij onder
meer betrekking op eindpunten die bij prenatale blootstelling relatief gevoelig
zijn, namelijk endocriene en neuro- en immunotoxische effecten door blootstel-
ling tijdens de ontwikkeling. Invoering van de EOGRTS verkleint de kans dat
een in deze levensfase potentieel schadelijke stof door de testprocedure heen
glipt. Verder mist de commissie binnen het huidige beoordelingskader in
REACH de aanwezigheid van in vitro testen. In vitro kunnen juist een aantal
subtiele effecten op specifieke ontwikkelingsprocessen worden onderzocht
welke niet duidelijk tot uiting komen in onderzoek met proefdieren. Aspecten als
stamceldifferentiatie en epigenetische effecten zijn hierbij van belang.
     Harde garanties geeft dit echter nog niet. Zo kunnen bepaalde relevante
effecten misschien niet zichtbaar worden in proefdieronderzoek, bijvoorbeeld
omdat ze zeldzaam zijn of zich pas heel laat in het leven manifesteren. Verder
blijft het een probleem dat veel stoffen op de markt zijn toegelaten zonder deze
uitgebreidere toxicologische testprocedures, terwijl ook epidemiologische gege-
vens ontbreken.
     Het is dus niet uitgesloten dat we met sommige stoffen nog voor onaange-
name verrassingen komen te staan. Met het oog daarop beveelt de commissie aan
om, naar analogie met de regeling voor geneesmiddelen, een post marketing sur-
veillance systeem op te zetten. Elementen die daarbij een rol kunnen spelen zijn
nieuwe gegevens over werkingsmechanismen – de stof blijkt mogelijk risicovol-
ler te zijn – en een veranderende toepassing van de stof – de blootstelling blijkt
hoger dan verwacht of treft risicogroepen.
Samenvatting                                                                       15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>      Dit kan dan een reden zijn om het gebruik van de stof nauwlettend te volgen
  of om nader of uitvoeriger epidemiologisch onderzoek te doen. Hopelijk valt
  eventueel optredende gezondheidsschade dan sneller te ontdekken en kan
  beleidsmatig eerder worden geïntervenieerd.
6 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>Executive summary
Health Council of the Netherlands. Risks of prenatal exposure to
substances. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2014;
publication no. 2014/05
Questions about early exposure to substances
We are exposed to a large number of substances that are present in our
environment on a daily basis. In order to prevent or limit as much health damage
as possible, these exposure levels are measured or estimated, and acceptable
limits are defined. This is all the more important where exposure prior to birth
and in very early life is concerned, when vulnerability to lasting health damage is
often the greatest. Countless delicate, fundamental developmental processes take
place at that time.
    There is clear evidence from the fields of toxicology, pharmacology and
epidemiology that the risk associated with exposure to substances is greatest
during the prenatal phase. That is the reason for remaining vigilant and regularly
mapping the state of scientific knowledge. Upon the request of the secretary of
state for Infrastructure and the Environment, a specially appointed Committee of
the Health Council investigates how clear the evidence is for health damage due
to prenatal exposure to certain substances found in the environment.
Additionally, the Committee will examine whether current scientific evaluations
frameworks are sufficiently equipped to identify health damage due to prenatal
exposure to substances.
Executive summary                                                                   17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>  Relationships between exposure and health effects
  For which health effects is there evidence for an association with prenatal or
  early postnatal exposure to substances via the mother? In order to address this
  question, the Committee examined four types of health effects and classified the
  level of evidence as proven, likely, or possible, depending on the availability and
  quality of primarily epidemiological and additionally toxicological data.
      First, exposure to certain levels of PCBs and PBDEs appears to negatively
  impact thyroid function. The Committee considers this relationship to be proven
  for PCBs and likely for PBDEs. There is no proof that this also results in health
  damage later in life, although there are indications this is the case.
      Second, a relationship between prenatal exposure to dioxins and dioxin-like
  PCBs and reduced function of the immune system is considered to be proven.
  Whether perfluorcarbon compounds have the same effect is considered likely.
      Third, there are effects on the nervous system. Individual effects are not
  always easily identified, as the nervous system is a system with a great deal of
  interconnected, related processes. However, when studies examining partial
  effects are considered together, the relationships between effects on the nervous
  system and prenatal exposure to lead, methylmercury, PCBs and dioxin-like
  substances and organophosphates are considered to be proven. The Committee
  considers the level for a relationship with DDT/DDE, PBDEs and perfluorcarbon
  compounds likely. The judgement regarding phthalates, cadmium and bisphenol
  A (BPA) is: possible.
      Finally, in the category ‘other effects’, there is a proven association between
  lower birth weight and prenatal exposure to PCBs. For lead, the relationship
  between prenatal exposure and cardiovascular effects is qualified as possible.
  The same holds true for the relationship between prenatal exposure to BPA and
  growth retardation.
  Health effects in the Netherlands
  The most important instrument for limiting prenatal and postnatal risks is
  reducing maternal exposure to specific substances. Therefore, the Committee
  provides an overview of the substances that may have resulted in health effects
  via prenatal exposure or breastfeeding, and of current health effects. The
  Committee begins with the substances for which the causality discussed above is
  considered proven.
8 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>Lead
Despite a significant reduction in exposure to lead in the 1980s and 1990s,
significant health damage may still be expected. Although it may only amount to
a small reduction in IQ on an individual level, the population effects may still be
undesirable. Furthermore, there is a group of children with additional exposure,
namely whose mothers resided in a house with lead pipes during the pregnancy,
and if they live in such a house themselves as a newborn.
Methylmercury
Another substance for which there is clear evidence for effects of prenatal
exposure on the nervous system is methylmercury. This consists of a negative
influence on the development of cognitive, motor and visual function in the
child. In our country, these effects may still occur in exceptional circumstances,
particularly if pregnant women eat a lot of tuna or other large fish that are at the
top of the food chain.
PCBs and dioxin-like substances
The demonstrated effects of PCBs and dioxin-like substances due to prenatal
exposure are effects on the thyroid gland, the immune system and the nervous
system. There is also an association with low birth weight. In our country,
exposure to these substances has dropped significantly over the past decades.
Although absorption of these substances from food and the environment is now
almost always below the recommended limit for adults in the Netherlands, the
long half-life in humans and the environment means there are continuing worries
about the extent of prenatal exposure and exposure via breastfeeding. Effects
may therefore still occur at current levels of exposure.
Organophosphates
Recent Dutch research shows that exposure concentrations in our country,
though they are dropping, currently remain much higher than the measured
concentrations in foreign studies at which effects on the neurological
development of children were seen. Exposure is expected to drop further in the
near future.
Executive summary                                                                    19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>  The Committee concludes the following regarding substances for which
  causality is considered likely.
  DDT/DDE
  The presence of DDT and DDE in the Netherlands has dropped significantly
  over the past decades. Although foreign research has shown there is a possible
  link to permanent negative effects on mental development in children, such an
  effect is unlikely at current levels of exposure in Western Europe.
  PBDEs
  A Dutch study found neurotoxic effects of prenatal exposure to PBDEs. There
  are also indications for effects on the thyroid gland. Use of PBDEs was banned in
  2006, with the exception of the most highly brominated compound. However, the
  long half-life means the effects may continue to occur for some time. Exposure
  via food and breast milk will also only drop slowly.
  Perfluorcarbon compounds
  The concentrations of perfluorcarbon compounds measured in the blood of
  adults in the countries around us is consistent with the range of exposure
  concentrations related to effects on the immune system in epidemiological
  studies. The use of perfluorcarbon compounds has been reduced significantly,
  but these substances also have long half lives, and effects may therefore persist
  for some time.
  Regarding substances for which causality is considered possible, the Committee
  concludes the following.
  Phthalates
  In 2008, the EU regulated the use of a number of phthalates, and exposure levels
  will have dropped since then. However, recent Dutch research shows that
  exposure concentrations are still comparable to the concentrations seen in a
  number of foreign cohorts, which found associations with neurological
  development. Newborns admitted to intensive care units are a particular risk
  group. It is possible that the use of phthalates in medical applications has resulted
0 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>in high exposure levels and thus to health effects. The use of phthalates for
medical applications has since been reduced.
Cadmium
Levels of cadmium in the urine of mothers of a group of children in whom a
foreign study found health effects, is consistent with the levels of cadmium in the
urine of adults in the Netherlands with the highest values (95th percentile). It is
therefore possible that prenatal exposure to cadmium may lead to effects on the
nervous system in the children of women in that group.
Bisphenol A (BPA)
Comparison of BPA concentrations in the urine of Dutch pregnant women with
concentrations at which associations were found with effects on behaviour and
growth retardation shows that such effects may have been or may still be present
in our country. In the EU and a few other countries, baby bottles made with BPA
may no longer be used as a precaution. However, this measure has no effect on
exposure during the prenatal phase. Recent scientific research, however, does
raise concerns about the risk of prenatal exposure.
The bottom line
The judgements on possible relationships between exposure to substances early
in life and certain kinds of health effects are summarized in the first four columns
of the table. The next four columns show the results of health effects that may
have occurred in our country, current health effects, the effects of reduction
measures and possibilities for further reduction.
According to the Committee, a number of substances still pose a problem, even
though exposure to them has been dropping for decades. The latter is good news
and a success in terms of policy, but should also be seen as an encouragement to
continue along this path. As more epidemiological research into effects becomes
available, the causality of the relationships in question may potentially be better
assessed. After all, confirmation or rejection of causal relationships between
other substances and health effects sometimes took a long time. Furthermore,
these effects are often subtle and can only be determined at a higher age. The
Committee would like to emphasize that there are other substances that may have
health effects in practice, but that we are unaware of because there is (currently)
Executive summary                                                                    21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre> able Evidence for a causal relationship between prenatal and postnatal exposure to substances and the occurrence of four
 ategories of effects. The adjoining columns indicate whether these effects have been observed (in epidemiological studies in
he Netherlands) or are likely (based on comparison of exposure in the Netherlands with epidemiologic research performed
 broad or based on comparison with reference values), presently (defined as between 2004 and now) or in the past (prior to
 004) in the Netherlands. The final two columns indicate whether government interventions have resulted in a reduction of
 xposure, and whether there are still possibilities for reducing exposure further.
                   Effects       Effects on    Effects on     Other effects Effects       Effects       Policy to    Possibilities
                   on the        the immune the nervous (H6)a               in the        in the        reduce       for further
                   endocrine     system        system                       Netherlands Netherlands exposure         reduction of
                   system        (H4)a         (H5)a                        in the past: in the         successful? exposure
                   (H3)a                                                    observed or present         (H7)c,d      (H7)e
                                                                            likely? (H7)b (from 2004):
                                                                                          observed or
                                                                                          likely? (H7)b
 ead                                           proven         possible      yes           yes           yes           limited
Methylmercury                                  proven                       yes           uncertain     yes           limited
 CBs and           proven         proven       proven         proven        yes           yes           yes           no
 ioxin-like
 ubstances
Organo-                                        proven                       yes           uncertain     yes           yes
 hosphates
DDT and DDE                                    likely                       yes           no            yes           no
 BDEs              likely                      likely                       yes           uncertain     yes           limited
 erfluorcarbon                    likely                                    yes           uncertain     yes           limited
 ompounds
 hthalates                                     possible                     uncertain* uncertain* yes                 yes
  admium                                       possible                     uncertain* uncertain* yes                 limited
  isphenol A                                   possible       possible      uncertain* uncertain* limited             yes
  levels of evidence ‘proven’, ‘likely’ and ‘possible’ are defined in section 2.2.
  ‘yes’: exposure within the range observed in epidemiological studies in which negative effects were seen; ‘no’: exposure
     below the range observed in epidemiological studies in which negative effects were seen; 'uncertain': exposure is unclear;
     uncertain*: exposure within the range observed in epidemiological studies in which negative effects were seen, but
     causality is possible at best.
  ‘yes’: exposure levels have dropped; ‘limited’ there is no policy for protection during the prenatal phase; ‘no’: there is no
     policy.
  it should be noted that lowering exposure levels does not rule out the presence of effects.
  ‘yes’: reduction is possible and/or (illegal) uses can be reduced further; ‘limited’: this substance may still be present in
     consumer products in people's homes; ‘no’: there are no background residues.
              a lack of research available. All the more reason to closely monitor the quality of
              risk assessment.
              Quality of the risk assessment
              The assessment framework is a preventive strategy that allows denying
              potentially problematic substances access to the market. The initial assessment
              framework for chemical substances is based largely on toxicological research.
 2            Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>Within the context of the European chemicals directive REACH (Registration,
Evaluation, Authorisation and restriction of Chemicals), the Committee
recommends introducing the so-called EOGRTS (Extended One Generation
Reproduction Toxicity Study), as defined by the OECD (Organisation for
Economic Co-operation and Development), in 2011. The Committee previously
published an advisory letter on this subject. The ‘extended’ refers to, among
other things, endpoints for prenatal exposure that are relatively sensitive, namely
endocrine, neurotoxic and immunotoxic effects of exposure during development.
Introduction of EOGRTS reduces the risk of a substance that is potentially
harmful in this phase of life slipping through the cracks of the testing procedure.
Furthermore, the Committee feels the current assessment framework in REACH
is lacking in vitro tests. In vitro studies allow investigation of a number of subtle
effects on specific developmental processes that are not clearly expressed in
animal studies. Aspects including stem cell differentiation and epigenetic effects
are also important.
     However, this is not a solid guarantee. Certain relevant effects may not
become visible in animal studies, for example, because they are rare or only
manifest very late in life. Additionally, the fact many substances are allowed
onto the market without extensive toxicological testing procedures, while
epidemiological data are also lacking, remains a problem.
     Therefore, it is possible that we may face a few unpleasant surprises in the
future. Taking this into consideration, the Committee recommends setting up a
post marketing surveillance system, analogous to that in place for medicinal
products. Elements that may play a role are new data on mechanisms of action –
the substance proves to be more risky – and new applications of the substance –
exposure is higher than expected or affects high-risk groups.
     This may be a reason to closely monitor use of the substance or perform
further or more in-depth epidemiological research. Hopefully, this will allow any
health damage that occurs to be discovered sooner and enable earlier policy-level
interventions.
Executive summary                                                                     23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>4 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre> oofdstuk 1
          Inleiding
1.1       Achtergrond
          In de prenatale ontwikkeling vinden veel processen plaats die bepalend zijn voor
          het verdere leven. Wordt in die processen ingegrepen door invloeden van bui-
          tenaf, zoals de blootstelling via de moeder aan stoffen, dan kunnen de gevolgen
          permanent schadelijk zijn. Vanuit de epidemiologie, farmacologie en toxicologie
          zijn er duidelijke aanwijzingen dat juist in die fase sprake is van een verhoogde
          gevoeligheid voor blootstelling aan stoffen. De Gezondheidsraad heeft de achter-
          liggende jaren diverse adviezen uitgebracht die raakvlakken vertonen met dit
          onderwerp.1-7 De boodschap was onder meer dat er alle reden is om alert te blij-
          ven en om de wetenschappelijke kennis regelmatig in kaart te brengen.
1.2       Adviesaanvraag
          Het is vanuit deze achtergrond dat de staatssecretaris van Infrastructuur en
          Milieu de Gezondheidsraad om advies heeft gevraagd over de huidige stand van
          wetenschap op het gebied van prenatale blootstelling aan stoffen (voor de volle-
          dige tekst zie bijlage A). Ter beantwoording van deze adviesaanvraag is een spe-
          ciale commissie van deskundigen benoemd. De samenstelling van de commissie
          is te vinden in bijlage B.
          Inleiding                                                                         25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>    De hoofdvragen die in dit advies worden beantwoord luiden als volgt:
    1 Welke gezondheidseffecten zijn in de wetenschappelijke literatuur gevonden
        van blootstelling aan stoffen tijdens de vroege ontwikkeling (prenataal en via
        de borstvoeding), en hoe sterk zijn de bevindingen?
    2 Welke gezondheidseffecten zijn in Nederland bekend als gevolg van bloot-
        stelling tijdens de vroege ontwikkeling?
    3 Voldoet het huidige beoordelingskader REACH om mogelijke gezondheids-
        effecten vast te stellen?
    4 Welke aanbevelingen zijn te geven voor een optimaal beoordelingskader?
1.3 Afbakening en opzet van het advies
    De vragen van de staatssecretaris hebben betrekking op stoffen die in de Euro-
    pese Unie geproduceerd of geïmporteerd worden. Deze stoffen, die in het milieu
    terecht (kunnen) komen, vallen onder het beoordelingskader REACH (Registra-
    tion, Evaluation, Authorisation and restriction of Chemicals). Het spreekt vanzelf
    dat onmogelijk alle literatuur over alle stoffen beoordeeld kan worden. Voor een
    adequate beantwoording van de adviesvragen hoeft dat volgens de commissie
    ook niet. De commissie zet in hoofdstuk 2 eerst uiteen hoe zij bij de selectie en
    beoordeling van de wetenschappelijke literatuur te werk gegaan is. Vervolgens
    komen in de hoofdstukken 3 tot en met 7 de probleemstoffen aan de orde. Daar-
    mee wordt tegelijk antwoord gegeven op de eerste twee hoofdvragen uit de
    adviesaanvraag. In hoofdstuk 8 gaat de commissie in op de beide vragen over het
    beoordelingskader REACH.
 6  Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre> oofdstuk 2
          Aanpak
          In de inleiding merkte de commissie al op dat de reikwijdte van de adviesaan-
          vraag noopt tot een pragmatische afbakening van de te beoordelen wetenschap-
          pelijke literatuur. Deze afbakening wordt in dit hoofdstuk nader uitgelegd.
          Tegelijk beschrijft de commissie daarmee de door haar toegepaste beoordelings-
          systematiek. Centraal staan drie kwesties. Welke (categorieën van) effecten wor-
          den in verband gebracht met pre- of postnatale blootstelling aan stoffen?
          Wanneer vindt de commissie dat het wetenschappelijk aangetoond, waarschijn-
          lijk of mogelijk is dat het om een oorzakelijk verband gaat? Hoe valt te beoorde-
          len of de bestudeerde effecten zich bij de huidige blootstelling nog steeds in ons
          land kunnen voordoen dan wel te verwachten zijn?
2.1       Effecten: vier categorieën
          Bij beoordeling van de toxiciteit van stoffen in de vroege levensfase wordt veelal
          gekeken naar drie essentiële en onderling verweven fysiologische systemen met
          een relatief hoge gevoeligheid: het endocrien systeem, het immuunsysteem en
          het zenuwstelsel. Tal van ontwikkelingsprocessen moeten zich dan op het juiste
          moment en in de juiste volgorde afspelen. Gaat er daarbij iets fout, dan kunnen
          de schadelijke gevolgen ingrijpend zijn en de rest van het leven voortduren.
          Daarnaast onderscheidt de commissie nog een vierde categorie, met andersoor-
          tige eindpunten. Hiertoe behoren chronische ziekten (zoals afwijkingen van het
          hart- en vaatsysteem, (kinder)leukemie, diabetes mellitus en obesitas), aangebo-
          Aanpak                                                                             27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>    ren afwijkingen (bijvoorbeeld van de geslachtsdelen of een verkleinde hoofdom-
    trek) en overige effecten (zoals een afwijkende botontwikkeling en tandvorming,
    en een te laag geboortegewicht). Deze vier categorieën gezondheidseffecten wor-
    den achtereenvolgens in de hoofdstukken 3, 4, 5 en 6 besproken.
2.2 Criteria voor causaliteit
    Al in de jaren zestig van de vorige eeuw zijn door Bradford Hill specifieke crite-
    ria geformuleerd, waarmee beoordeeld kan worden of er een oorzakelijk verband
    is tussen blootstelling aan een stof en een gezondheidsschadelijk effect. Deze cri-
    teria zijn:
    • Tijdsvolgorde: blootstelling aan de risicofactor gaat vooraf aan het optreden
         van de ziekte.
    • Consistentie: de relatie is in verscheidene onderzoeken gevonden.
    • Grootte van het effect: grote effecten kunnen moeilijker door andere factoren
         worden verklaard.
    • Interventie: de ziekte wordt minder vaak gezien als de risicofactor wordt ver-
         kleind.
    • Specificiteit: de relatie is specifiek voor één ziekte.
    • Coherentie: de relatie tussen de risicofactor en de ziekte is coherent met
         andere biologische kennis over omgevingsfactoren.
    • Analogie: er bestaat een vergelijkbare geaccepteerde relatie tussen blootstel-
         ling aan de risicofactor en de ziekte.
    • Plausibiliteit: er is een plausibel verklarend pathofysiologisch mechanisme.
    De commissie wijst erop dat de criteria in samenhang toegepast moeten worden
    en bedoeld zijn om de bewijskracht als geheel te beoordelen. Dit vraagt om
    betrokkenheid van een multidisciplinair samengestelde groep deskundigen. Met
    het oog daarop is ook de commissie zo samengesteld.
         Met uitzondering van plausibiliteit, veelal verkregen uit experimenteel
    onderzoek, hebben de criteria betrekking op uitkomsten van epidemiologisch
    onderzoek. De commissie heeft daarom met name dat onderzoek beoordeeld om
    een eerste inschatting te maken van potentieel gezondheidsschadelijke effecten
    (zie bijlage C). Belangrijke overwegingen daarbij waren of goed gecorrigeerd is
    voor de mogelijke invloed van verstorende variabelen (bijvoorbeeld voeding,
    genetische factoren en intra-uteriene condities) en of de beschrijving van de
    blootstelling adequaat is. Voor prenatale (en ook postnatale) blootstelling houdt
    dat in dat er metingen beschikbaar moeten zijn van de gehaltes van de onder-
    zochte stoffen in het bloed of serum van de moeder, in moedermelk, in navel-
 8  Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>strengbloed of in het bloed van pasgeborenen. De bevindingen van de commissie
zijn samengevat in tabellen voor de vier categorieën effecten. Per categorie gaat
het om enkele tot enkele tientallen onderzoeken.
    Vervolgens heeft de commissie op hoofdlijnen nagegaan of de gevonden ver-
banden ook biologisch plausibel zijn. Die plausibiliteit kan blijken uit toxicolo-
gisch onderzoek met dieren (in vivo) of met dierlijke of menselijke cellen (in
vitro). Dergelijke aanvullende beschouwingen zijn om verschillende redenen
noodzakelijk. Zo worden mensen via het milieu of de voeding veelal blootgesteld
aan mengsels van stoffen. Daarin kunnen zich stoffen met verschillend werkings-
mechanisme bevinden, waar epidemiologisch onderzoek vaak moeilijk vat op
krijgt. Bovendien kunnen lage niveaus van blootstelling resulteren in subtiele
effecten die gemakkelijk gemist kunnen worden in epidemiologische onderzoe-
ken, zeker als zulke effecten zich pas later in het leven manifesteren.
    De bewijskracht neemt vanzelfsprekend toe naarmate aan meer criteria voor
causaliteit voldaan wordt. In de praktijk gaat het om een glijdende schaal. Daar-
bij heeft de commissie de volgende (on)zekerheidskwalificaties gebruikt: aange-
toond, waarschijnlijk en mogelijk. Tabel 1 koppelt deze kwalificaties aan de
beschikbare epidemiologische en toxicologische informatie. In de conclusies per
hoofdstuk zal de commissie zich telkens beperken tot die stoffen waarvoor één
van deze drie kwalificaties geldt (de ‘probleemstoffen’).
Als de causaliteit aangetoond, waarschijnlijk of mogelijk is, is nog een volgende
stap nodig voor een schatting van de aard en omvang van de gezondheidseffecten
in ons land. Die stap zet de commissie in hoofdstuk 7. Men moet hiervoor inzicht
hebben in de feitelijke blootstelling van (gevoelige groepen uit) de Nederlandse
bevolking aan de betreffende stoffen. Dit is in principe mogelijk wanneer we
beschikken over epidemiologisch onderzoek onder de Nederlandse bevolking.
Tabel 1 (On)zekerheidskwalificaties op basis van epidemiologische en toxicologische informatie.
(On)zekerheidskwalificaties Epidemiologie                 Toxicologie
Aangetoond                   Voldoende informatie +       Biologische plausibiliteita
Waarschijnlijk               Voldoende informatie +       Beperkte Biologische plausibiliteit
                                                      of
                             Beperkte informatie      +   Biologische plausibiliteit
Mogelijk                     Voldoende informatie +       Geen aanwijzing Biologische plausibiliteit
                                                      of
                             Geen informatie          +   Biologische plausibiliteit
                                                      of
                             Beperkte informatie      +   Beperkte Biologische plausibiliteit
a   Onder biologische plausibiliteit wordt verstaan een voor de mens relevant werkingsmechanisme
    in combinatie met een relevante effectconcentratie.
Aanpak                                                                                               29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>    Wel moet worden nagegaan in hoeverre de blootstellingniveaus in dergelijk
    onderzoek overeenkomen met die voor de hele bevolking en hoe deze zich
    inmiddels verhouden tot actuele blootstellingniveaus. Soms moet een effect-
    schatting berusten op een vergelijking met buitenlandse blootstellinggegevens.
    Dan is het van belang na te gaan of de gemeten concentraties in het buitenland
    naar verwachting redelijk overeenkomen met de Nederlandse situatie.
        In hoofdstuk 8 komen aspecten van de risicobeoordeling vanuit een toxicolo-
    gisch perspectief en binnen de context van de chemicaliënwetgeving REACH
    aan de orde.
2.3 Complicaties bij de risicoanalyse
    In de beide vorige paragrafen wees de commissie al op het complexe karakter
    van de ontwikkelingsprocessen in de prenatale fase, en gaf zij aan hoe die com-
    plexiteit haar weerslag heeft op de beoordeling van de causaliteit van de onder-
    zochte verbanden. Hier vermeldt zij nog enkele biologische inzichten of
    hypothesen die verduidelijken waarom effecten van prenatale blootstelling aan
    stoffen soms zo lastig te detecteren zijn in epidemiologische studies.
        Zo leert recent onderzoek naar de zogeheten epigenetische overerving – erfe-
    lijke veranderingen in de werking van het genoom die plaatsvinden zonder wijzi-
    ging van de DNA-reeks – dat erfelijke aanleg en omgevingsfactoren (inclusief
    voeding en blootstelling aan stoffen uit het milieu) in een complexe wisselwer-
    king direct of indirect van invloed kunnen zijn op de gezondheid gedurende het
    hele verdere leven of zelfs in volgende generaties (zie kader).
        Een ander onderzoeksgebied betreft het fenomeen metabole herprogramme-
    ring: de relatie tussen prenatale voeding, al dan niet in combinatie met blootstel-
    ling aan bepaalde chemische stoffen, en de ontwikkeling van ziekten op latere
    leeftijd. Op jonge leeftijd geen effecten zien biedt dus allerminst de garantie dat
    er niets aan de hand is.
        Bij evaluatie van effecten op langere termijn moet vanzelfsprekend ook nog
    rekening worden gehouden met de invloed van uiteenlopende risicofactoren in
    de loop van het leven.
 0  Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>  Epigenetica en prenatale blootstelling: voortschrijdende inzichten
  Lange tijd nam men aan dat overerfelijke eigenschappen alleen kunnen
  worden veranderd door mutaties in het DNA. Er komen echter steeds meer
  aanwijzingen dat ook overerfelijke veranderingen in genfuncties kunnen
  optreden zonder wijzigingen in de sequentie van het DNA: zogeheten
  epigenetische veranderingen. Tijdens de zwangerschap en de eerste levens-
  jaren spelen epigenetische processen een cruciale rol. Ze kunnen bijvoor-
  beeld de hersenontwikkeling8 of de kans op ziekten zoals kanker op latere
  leeftijd beïnvloeden.9 Uit onderzoek naar stamceldifferentiatie komt steeds
  duidelijker naar voren hoe belangrijk epigenetische processen zijn voor
  onder andere de vorming van organen in de prenatale fase.10
  Toxicologisch onderzoek heeft inmiddels laten zien dat veranderingen in
  epigenetische processen beïnvloed kunnen worden door hormoonversto-
  rende stoffen, zoals bisfenol A (BPA), persistente chloorkoolwaterstoffen,
  zware metalen en bestrijdingsmiddelen.11 De pre- en postnatale levensfase
  is daarbij volgens de commissie een kritieke periode, met een mogelijk
  verhoogde kans op schadelijke gezondheidseffecten later in het leven.
  Moeilijkheid is wel dat dergelijke effecten zich slechts met zeer omvangrijk
  epidemiologisch onderzoek rechtstreeks laten aantonen.
  De wetenschappelijk kennis over verstoring van epigenetische processen is
  inmiddels wel zo ver gevorderd dat met bijvoorbeeld in vitro onderzoek kan
  worden bepaald of een stof inderdaad via een epigenetisch werkings-
  mechanisme, zoals DNA-methylering, een effect kan veroorzaken. Meer
  zekerheid daarover kan verder verkregen worden door multi-generatie
  onderzoeken met proefdieren. Voor onder andere BPA en het bestrijdings-
  middel vinclozin is dat gebeurd.12-14
  De commissie beveelt aan om de ontwikkelingen op het gebied van
  epigenetica en de rol daarbij van stoffen uit de leefomgeving de komende
  jaren nauwlettend te volgen. Dit zal nieuwe inzichten kunnen bieden in de
  risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen.
Aanpak                                                                         31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>2 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre> oofdstuk 3
          Effecten op het endocrien systeem
          De eerste categorie effecten die de commissie onder de loep neemt heeft betrek-
          king op het endocrien systeem: klieren in het lichaam die hormonen afscheiden.
          Achtereenvolgens passeren effecten op de schildklier, vervroeging van de puber-
          teit en overige endocriene effecten de revue. De commissie volgt daarbij de in
          het vorige hoofdstuk beschreven aanpak. Om te beginnen gaat zij dus na welk
          epidemiologisch onderzoek bruikbaar is. Dan wordt gekeken naar de biologische
          plausibiliteit van de onderzochte verbanden in het epidemiologische onderzoek.
3.1       Effecten op de schildklier
3.1.1     Een veelheid aan processen
          De schildklier produceert de hormonen T3 en T4. De mate van productie wordt
          gereguleerd vanuit de hersenen door het Thyroid Stimulerend Hormoon (TSH).
          De door de schildklier geproduceerde hormonen zijn betrokken bij tal van biolo-
          gische processen, zoals de stofwisseling en de ontwikkeling van de botten en
          organen. Bij de foetus is de ontwikkeling van de hersenen en de geslachtelijke
          ontwikkeling mede afhankelijk van deze hormonen. Verder kunnen kleine veran-
          deringen in de schildklierhormoonspiegels – die geen herkenbare effecten heb-
          ben – bij de zwangere vrouw tot suboptimale ontwikkeling leiden van de
          schildklier van het kind.
          Effecten op het endocrien systeem                                               33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>                   In het eerste trimester van de zwangerschap is de foetus volledig afhankelijk
              van de schildklierhormonen van de moeder. Ook verder in de zwangerschap blij-
              ven die hormonen echter een belangrijke rol spelen. Vandaar dat bij onderzoek
              naar de potentiële effecten van blootstelling aan bepaalde stoffen zowel naar de
              hormoonspiegels van de moeder als naar die van de foetus gekeken dient te wor-
              den.
3.1.2         PCB’s (Polychloorbifenylen) en dioxineachtige stoffen
              In het begin van de jaren negentig van de twintigste eeuw werden de eerste
              Nederlandse onderzoeken gepubliceerd waarin een verband werd gevonden tus-
              sen prenatale blootstelling aan PCB’s en/of dioxineachtige stoffen en een veran-
              dering van gehaltes van schildklierhormoon bij Nederlandse kinderen.15 Tabel 2
              bevat een overzicht van relatief recent epidemiologisch onderzoek naar het
              gezondheidseffect van blootstelling aan PCB’s en/of dioxineachtige stoffen. Uit
              de meeste onderzoeken komt eveneens een verband naar voren tussen verhoogde
              prenatale blootstelling aan deze stoffen en veranderingen in de gehaltes schild-
              klierhormoon bij kinderen.
 abel 2 Epidemiologisch onderzoek naar effecten op de schildklier als gevolg van blootstelling aan PCB’s (Polychloor-
 ifenylen) en dioxineachtige stoffen. Een + geeft aan dat er een associatie is gevonden (los van de grootte van een dergelijke
 ssociatie), een – dat er geen associatie is gevonden.
                                 Effecten op de Schildklier
  CB’s en dioxineachtige         + Danerud 20101                 + Herbstman 200817              – Lopez-Espinosa 201018
 toffen                           + Alvarez-Pedrerol 200819      – Matsuura 200120               + Chevrier 200821
                                  – Goodman 201022               + Schell 200823                 + Su 201024
                                  – Wilhelm 200725               + Maervoet 200726               + Ribas 200327
              Op onderdelen vertonen de onderzoeksuitkomsten echter ook verschillen. Dit
              kan diverse oorzaken hebben. Zo zouden moeders en daarmee hun kinderen bin-
              nen Europa aan andere mengsels van deze stoffen kunnen zijn blootgesteld dan
              buiten Europa. Daarnaast blijkt het niveau van blootstelling in Europese landen
              relatief hoog. Anderzijds is de visconsumptie in een aantal onderzoeken buiten
              Europa weer hoger dan in Europese onderzoeken; en het is bekend dat hoge con-
              centraties jodium in vis het effect van deze stoffen op de schildklier kunnen neu-
              traliseren. Nog weer een andere oorzaak van variatie is dat hormoonspiegels na
              de geboorte ook afhangen van de leeftijd van het kind, het geboortegewicht, de
              wijze van bevallen en de gezondheid van de kinderen.
  4           Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>      Dat deze verbanden plausibel zijn blijkt uit toxicologisch onderzoek. Zo is bij
      ratten aangetoond dat blootstelling aan PCB’s en dioxineachtige stoffen tot
      lagere schildklierhormoonspiegels in het nageslacht leidt.28-31
           Verder wijst de commissie er nog op dat PCB’s in het lichaam worden omge-
      zet in zogeheten gehydroxyleerde PCB’s, die wellicht toxischer zijn voor het
      functioneren van de schildklier. Deze stofwisselingsproducten vertonen structu-
      rele overeenkomsten met schildklierhormonen, waardoor ze beter in staat zijn de
      bloed-hersenbarrière te passeren. Uit proefdieronderzoek is eveneens gebleken
      dat de foetus minder goed dan de moeder in staat lijkt om deze PCB’s af te bre-
      ken, waardoor er een sterkere accumulatie optreedt met bijbehorende schadelijke
      effecten.
3.1.3 PBDE’s (Polygebromeerde difenylethers)
      Ook bij blootstelling aan PBDE’s (die als vlamvertragers worden gebruikt) zijn
      effecten gevonden op de schildklierhormoonspiegels van zwangere vrouwen en
      kinderen (zie tabel 3).
           De richting van de verbanden is echter niet eenduidig: zowel verlagingen als
      verhogingen van hormoonspiegels komen voor. Tot de mogelijke factoren die
      voor deze verschillen een verklaring kunnen geven behoren verschillen in bloot-
      stellingconcentraties en gelijktijdige blootstelling aan andere milieucontaminan-
      ten.
      Toxicologisch onderzoek met onder meer ratten laat zien dat daling van schild-
      klierhormoonspiegels door blootstelling aan (verschillende mengsels van)
      PBDE’s biologisch plausibel is.36-38 Perinatale blootstelling van de moederdieren
      deed de schildklierhormoonspiegels dalen bij zowel foetussen als pasgeboren rat-
      ten.36,37 In een meergeneratie onderzoek met pasgeboren ratten39 en lammeren40
      werden dezelfde effecten gevonden. Het ging hierbij om concentraties die verge-
      lijkbaar zijn met die waaraan mensen zijn blootgesteld gedurende de laatste
      decennia.
      Tabel 3 Epidemiologisch onderzoek naar effecten op de schildklier als gevolg van blootstelling aan
      PBDE’s. Een + geeft aan dat er een associatie is gevonden, een – dat er geen associatie is gevonden.
                              Effecten op de Schildklier
      PBDE’s                  + Chevrier 200821          + Herbstman 200917       – Kim 201232
                              – Eggerbo 2011             + Stapleton 201133       + Roze 200934
                              + Lin 2011 35
      Effecten op het endocrien systeem                                                                    35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>3.2 Vervroeging van de puberteit
    De laatste decennia is vanuit epidemiologisch onderzoek met voldoende
    betrouwbaarheid komen vast te staan dat puberteitskenmerken zich op steeds
    jongere leeftijd voordoen. Dit geldt vooral voor meisjes. Bij hen treedt borstont-
    wikkeling steeds eerder op. Voor menarche (de eerste menstruatie) is die ver-
    vroeging wat minder duidelijk. Ook bij jongens is vervroeging van
    puberteitskenmerken mogelijk aan de orde, al is die verschuiving minder makke-
    lijk waarneembaar.
         Als verklaring voor deze observaties wordt wel geopperd dat blootstelling
    aan hormoonverstorende stoffen mogelijk één van de verantwoordelijke factoren
    is. Bekend is dat veel determinanten het begin van de puberteit beïnvloeden, van
    genetische factoren en intra-uteriene condities tot voeding en stressfactoren. Vol-
    gens de huidige inzichten zou ongeveer 80 procent van de normale variatie gene-
    tisch verklaarbaar kunnen zijn.41 Het is echter niet waarschijnlijk dat de
    waargenomen snelle verschuiving gedurende de laatste decennia een genetische
    oorzaak heeft. Naar het oordeel van de commissie kunnen omgevingsfactoren en
    verandering van leefstijl hierbij zeker een rol gespeeld hebben.
         Een mogelijke factor die daarbij de afgelopen jaren veel aandacht gekregen
    heeft is overgewicht. Een toename aan vetcellen kan namelijk leiden tot vroegtij-
    dige oestrogeenproductie, hetgeen met name de vervroegde borstontwikkeling
    zou kunnen beïnvloeden. Toch bestaat ook over de rol van overgewicht nog veel
    onduidelijkheid. In een onderzoek van vrij recente datum kon een vervroeging
    van de leeftijd waarop borstvorming plaatsvindt bijvoorbeeld niet verklaard wor-
    den door verschillen in BMI en veranderingen in hormoonconcentraties.
         Epidemiologische informatie over het verband tussen blootstelling aan stof-
    fen en een vervroegde puberteit is zeer beperkt en de gegevens die er zijn laten
    slechts zwakke associaties zien. Het gaat vooral om persistente gechloreerde
    organische verbindingen en zware metalen zoals lood en kwik, waarbij in de
    meeste onderzoeken prenatale blootstellinggegevens ontbreken.42-45
         In een onderzoek van Den Hond is wel een duidelijke relatie gevonden tussen
    hogere concentraties van PCBs en/of dioxineachtige stoffen in bloed van jongens
    en een later begin van de puberteit.43 Twee groepen jongens met hoge concentra-
    ties van deze stoffen in het bloed – als gevolg van de een verbrandings-installatie
    in hun woonomgeving – zijn daarbij vergeleken met twee groepen jongens die
    zijn opgegroeid in een weinig belaste woonomgeving. Uit dit onderzoek wordt
    niet duidelijk of prenatale blootstelling (dan wel blootstelling tijdens een andere
    periode) het gevonden effect heeft veroorzaakt.
 6  Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>         Veel detailkwesties zijn nog onopgehelderd. Onzekerheid ontstaat onder
    meer doordat zowel (anti-)oestrogene als (anti-)androgene stoffen hun invloed
    kunnen doen gelden. Een andere belangrijke vraag is welke momenten van bloot-
    stelling er vooral toe doen. Er zijn aanwijzingen uit proefdieronderzoek dat niet
    alleen prenatale blootstelling van invloed kan zijn op de puberteitsontwikkeling
    maar ook blootstelling rond de puberteit zelf. Wel wijst de commissie erop dat
    het buitengewoon lastig is om vervroeging van de puberteit zoals die bij de mens
    optreedt met proefdieren te onderzoeken.
3.3 Overige endocriene effecten
    Er zijn twee onderzoeken waarin een relatie is gevonden tussen een verhoogde
    prenatale blootstelling aan dioxines (of dioxineachtige PCBs) en een verlaging
    van testosterongehaltes bij baby’s en peuters.46,47 In het onderzoek van Meijer en
    collega’s werd ook een relatie gevonden tussen een verhoogde blootstelling aan
    PBDE’s en testisvolume bij peuters van 18 maanden.47 Gezien de hormoonver-
    storende werking van al deze drie stofgroepen valt een mengseltoxiciteit niet uit
    te sluiten.
         Ook andere effecten zijn onderwerp van studie geweest. Het betreft vooral
    verschillende vormen van hormoonafhankelijke tumoren, zoals borstkanker, en
    veranderingen in de vruchtbaarheid van vrouwen en mannen. In twee recente
    rapporten wordt op basis van toxicologisch onderzoek naar de biologische plau-
    sibiliteit geconcludeerd dat diverse milieuverontreinigende stoffen in de leefom-
    geving en de voeding dergelijke effecten zouden kunnen veroorzaken. Bij gebrek
    aan epidemiologische gegevens van voldoende zeggingskracht acht de commis-
    sie dit echter een te smalle basis om van (mogelijke) causaliteit te kunnen spre-
    ken. Wel vindt zij dat er, mede op basis van toxicologisch onderzoek, goede
    redenen zijn om de vinger aan de pols te houden. Hoe dat vorm kan krijgen, komt
    in hoofdstuk 8 ter sprake.
3.4 Conclusie
    Op basis van de beschikbare epidemiologische en toxicologische gegevens con-
    cludeert de commissie dat een causaal verband tussen prenatale blootstelling aan
    PCB’s en/of dioxineachtige stoffen en de beïnvloeding van de werking van de
    schildklier is aangetoond. Voor bepaalde persistente gebromeerde vlamvertra-
    gers (PBDE’s) kwalificeert zij een dergelijke relatie als waarschijnlijk. Wel
    tekent de commissie hierbij nog aan dat in geen van de beschikbare onderzoeken
    voor deze stofgroepen is nagegaan of de gevonden veranderingen in schildklier-
    Effecten op het endocrien systeem                                                  37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>  hormoonspiegels op latere leeftijd tot klinisch relevante gezondheidsschade kun-
  nen leiden.
8 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre> oofdstuk 4
          Effecten op het immuunsysteem
          In dit hoofdstuk bespreekt de commissie de effecten van prenatale blootstelling
          op de functie van het immuunsysteem: immunosuppressie en immuunstimulatie.
          Bij immunosuppressie reageert het immuunsysteem niet sterk genoeg op prikkels
          van buiten, wat gepaard kan gaan met een verhoogde kans op infecties en kanker.
          Bij immuunstimulatie reageert het systeem te sterk, waardoor allergieën (zoals
          astma) of auto-immuunziekten kunnen worden veroorzaakt. Beide typen reacties
          kunnen ook tegelijkertijd optreden.
4.1       Ontwikkeling van het immuunsysteem
          Uit stamcellen ontwikkelen zich in het eerste en tweede trimester tijdens de
          zwangerschap de eerste voorlopers van de verschillende populaties immuuncel-
          len. Zo zijn er in de zevende en achtste week van de zwangerschap al voorlopers
          van lymfocyten in de lever. In het eerste trimester verplaatsen de voorlopers van
          de T-cellen zich van de lever naar de thymus, zijn er voorlopers van B-cellen in
          het bloed aanwezig en ontwikkelt zich het lymfesysteem rond het maag-darm-
          systeem. In het eerste trimester begint ook de ontwikkeling van de immuuncellen
          in het beenmerg.
              Al tijdens de zwangerschap ontwikkelt de foetus het essentiële vermogen om
          lichaamsvreemde van lichaamseigen cellen te onderscheiden. Dat proces gaat
          door in de eerste vier levensjaren: ook dan vindt er nog een sterke ontwikkeling
          plaats, waarin het immuunsysteem ‘leert’ om te gaan met de grote verscheiden-
          Effecten op het immuunsysteem                                                     39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>      heid aan lichaamsvreemde stoffen en pathogenen. Een van de zorgen van bloot-
      stelling in de prenatale fase is dat immunologische effecten van stoffen tot op
      hoge leeftijd kunnen doorwerken
4.2   Immuunsuppressie
4.2.1 PCB’s en dioxineachtige stoffen
      In verschillende epidemiologische onderzoeken naar de gevolgen van prenatale
      blootstelling aan PCB’s en dioxineachtige stoffen is immunosuppressie vastge-
      steld (zie tabel 4).
      Tabel 4 Epidemiologisch onderzoek naar immuunsupressie als gevolg van blootstelling aan
      PCB’s en dioxineachtige stoffen. Een + geeft aan dat er een associatie is gevonden, een – dat er
      geen associatie is gevonden.
                                                          Immuunsupressie
      PCB’s en dioxineachtige stoffen                     + Weisglas-Kuperus 200048
                                                          + Weisglas-Kuperus 200449
                                                          – Jusko 201050
                                                          + Heilman 200651
                                                          + Heilman 201052
                                                          + Ayotte 200353
                                                          + Stolevik 201154
                                                          + Dallaire 200655
      Het gaat daarbij om een verminderde vaccinatierespons en een verminderde
      weerstand tegen infectieziekten. Deze effecten werden niet alleen waargenomen
      in bevolkingsgroepen (Inuit) met een relatief hoge blootstelling, maar ook bij
      groepen in Nederland en Noorwegen, waar sprake is van lagere blootstellingni-
      veaus.
          Zowel in vivo als in vitro toxicologisch onderzoek heeft aangetoond dat de
      gevonden relaties biologisch plausibel zijn. De commissie noemt hier als voor-
      beeld een dierexperimenteel onderzoek waarin zich duidelijk negatieve effecten
      op de thymus voordeden, met als gevolg een verminderde functionaliteit van
      lymfocyten.56
4.2.2 Perfluorverbindingen (PFOS, en PFOA)
      In een recent epidemiologisch onderzoek werd bij kinderen van de Farøer de
      relatie onderzocht tussen prenatale blootstelling aan perfluorverbindingen (PFOS
      en PFOA) en een vaccinatierespons tijdens de eerste levensjaren.57 Afhankelijk
 0    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>    van de leeftijd van het kind en het type perfluorverbinding werd een verminderde
    immuunrespons gevonden na een injectie tegen tetanus of difterie.
        Een ander recent onderzoek liet een verminderde immuunrespons zien na een
    injectie ter bescherming tegen Rubella (rode hond) en het gehalte van deze stof-
    fen in het bloed van de moeder.58 Ook werd een verhoogde incidentie van ver-
    koudheid en darminfecties bij kinderen gevonden gerelateerd aan de gehaltes van
    deze stoffen in het bloed van de moeder.
        Dat de verbanden biologisch plausibel zijn blijkt onder meer uit onderzoek
    bij de muis. Effecten van PFOS op het immuunsysteem traden op bij concentra-
    ties die overeenkwamen met die in het bloed van mensen.59
4.3 Immuunstimulatie
    Epidemiologische informatie over het verband tussen blootstelling aan stoffen en
    immuunstimulatie is schaars. De beschikbare onderzoeken laten slechts zwakke
    associaties zien of hebben niet specifiek betrekking op prenatale blootstelling.
    Een voorbeeld is een onderzoek naar prenatale blootstelling aan bestrijdingsmid-
    delen en immuungerelateerde aandoeningen in kinderen, zoals astma.60 In dat
    onderzoek zijn er voor verschillende pesticiden tegengestelde effecten waargeno-
    men, waardoor geen eenduidige conclusies getrokken kunnen worden. Daarnaast
    waren de onderzochte effecten (benauwdheidsklachten) weinig specifiek. Verder
    was de prenatale blootstelling niet onderbouwd met feitelijke metingen, maar
    slechts gebaseerd op vragenlijsten over het gebruik van pesticiden.
        Andere onderzoekers vonden een verband tussen blootstelling aan ftalaten
    (weekmakers) en allergische effecten zoals astma bij kinderen, maar ook daarbij
    is de prenatale blootstelling niet gemeten.61,62 Uit toxicologisch onderzoek blijkt
    overigens wel dat het biologisch plausibel is dat postnatale blootstelling aan fta-
    laten een effect heeft op het immuunsysteem.63 Al met al schiet de bewijskracht
    in het geval van prenatale blootstelling volgens de commissie echter tekort om
    van een mogelijk causaal verband te kunnen spreken.
4.4 Conclusie
    Voor PCBs en dioxineachtige stoffen is naar het oordeel van de commissie een
    causaal verband tussen prenatale blootstelling en verstoring van het immuunsys-
    teem aangetoond. Voor perfluorverbindingen beoordeelt de commissie het ver-
    band met immunosuppressie als waarschijnlijk. In het geval van ftalaten schort
    het aan informatie voor nadere uitspraken over de causaliteit van het onderzochte
    verband.
    Effecten op het immuunsysteem                                                       41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>2 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre> oofdstuk 5
          Effecten op het zenuwstelsel
          Neurologische systemen zijn nauw met elkaar verbonden en een bespreking per
          deeleffect zou een te beperkt beeld geven. Vandaar het belang van een samenhan-
          gende analyse. Daarbij bespreekt de commissie eerst de stoffen waarvoor het
          optreden van effecten op het zenuwstelsel aangetoond of waarschijnlijk wordt
          geacht. Vervolgens komen stoffen aan de orde waarvoor naar haar oordeel de
          causaliteitskwalificatie ‘mogelijk’ geldt.
5.1       Verwevenheid van effecten
5.1.1     Een complex systeem
          De ontwikkeling van de hersenen is een complex proces. De zenuwcellen zijn
          onderling verbonden en vormen zo een netwerk. In wisselwerking met de omge-
          ving waarin het kind opgroeit worden de gebruikte verbindingen uitgebouwd,
          terwijl andere niet gebruikte verbindingen worden afgebroken. Zo ontstaat een
          steeds complexer systeem. Daarbij zijn er verschillende zogeheten domeinen te
          onderscheiden die bepaalde gedragingen representeren, zoals het neuromuscu-
          laire, cognitieve, motorische en sensorische domein. Deze domeinen omvatten
          verschillende hersengebieden, die bovendien elk een eigen tijdspanne kennen
          waarin zij zich ontwikkelen en mogelijk extra gevoelig zijn voor de verstorende
          invloed van blootstelling aan stoffen.
          Effecten op het zenuwstelsel                                                    43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>      De zojuist geschetste complexiteit brengt met zich mee dat er een veelvoud
  aan aangrijpingspunten is voor chemische verstoring. Dat heeft gevolgen voor
  het epidemiologisch onderzoek. Zo heeft het testinstrumentarium in dergelijk
  onderzoek betrekking op bepaalde aspecten van de ontwikkeling van cognitieve,
  motorische en sensorische functies in kinderen, en is het niet één op één te relate-
  ren aan een enkel neuraal systeem of hersengebied. De testinstrumenten bestaan
  vooral uit zogeheten rating scales, waarin de verschillend aspecten in de ontwik-
  keling in maat en getal worden weergegeven. Deze verschillende testen verschil-
  len onderling sterk in zeggingskracht, betrouwbaarheid en validiteit, wat
  vergelijkingen en meta-analyses van effecten bemoeilijkt.64
     Werken met rating scales in epidemiologisch onderzoek naar effecten
     op het zenuwstelsel
     In epidemiologisch onderzoek naar effecten op het zenuwstelsel wordt een
     groot aantal verschillende rating scales gebruikt (zie voor een overzicht bij-
     voorbeeld 64). Een rating scale gebruikt categorieën om een effect te meten.
     Zo kan de intensiteit van een bepaald type gedrag bijvoorbeeld worden aan-
     geduid op een schaal van 1 tot 10.
     Veelgebruikte schalen voor gedrag zijn de Neonatal Behavioral Assessment
     Scale (NBAS) en de Bayley Scales of Infant Development (BSID). Voor
     onderzoek naar de mogelijke effecten van stoffen op (de ontwikkeling van)
     cognitieve functies wordt gebruik gemaakt van (leeftijdspecifieke) rating
     scales (veelgebruikt zijn de Mental Development Index (MDI) van de
     Bayley Scales en de Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence
     (WPPSI).
     Epidemiologisch onderzoek naar de mentale ontwikkeling in de eerste twee
     levensjaren laat relatief weinig effecten zien; pas vanaf vier jaar wordt de
     mentale ontwikkeling een gevoeliger maat om neurotoxische effecten te
     kunnen detecteren.
     In de meerderheid van de gevallen wordt gebruik gemaakt van intelligentie-
     tests zoals de WISC en de WIPPSI. Veel minder vaak worden neuropsycho-
     logische testbatterijen ingezet, die waarschijnlijk veel gevoeliger zijn.
4 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>         Ook voor het onderzoeken van mogelijke effecten van stoffen op (de
         ontwikkeling van) motorische functies wordt gebruik gemaakt van (leeftijd-
         specifieke) rating scales (zoals de Psychomotor Development Index van de
         Bayley Scales of Infant Development, de Neonatal Behavioral Assessment
         Scale (NBAS) en het motor cluster van de Neonatal Behavioral Assessment
         Scale).
5.1.2 Overzicht per type effect
      De commissie heeft de effecten in eerste instantie als volgt ingedeeld: effecten op
      gedrag, effecten op de cognitie (onder meer leren en geheugen), effecten op de
      sensorische systemen (onder meer effecten op het audio- of visuele systeem),
      effecten op het autonome zenuwstelsel (bijvoorbeeld effecten op de ademhaling
      en hartslag, effecten op beweging (motorische systemen) en ontwikkelingsstoor-
      nissen, zoals autisme spectrum stoornissen en attention deficit/hyperactivity dis-
      order.
           In tabel 5 staat een overzicht van alle gevonden epidemiologische onderzoe-
      ken, gegroepeerd naar deze effecten en de verschillende stoffen of stofgroepen.
      Binnen de tabel is een indeling gemaakt op basis van de mate van bewijskracht.
      Voor de eerste zes stoffen in de tabel heeft de commissie een verband met effec-
      ten op het zenuwstelsel geclassificeerd als aangetoond of waarschijnlijk. Voor de
      tweede groep stoffen is het mogelijk dat er een causaal verband is tussen prena-
      tale blootstelling en effecten op het zenuwstelsel. De commissie licht de classifi-
      catie van afzonderlijke stoffen toe in de paragrafen 5.2 en 5.3.
5.1.3 Effecten in samenhangend beoordeeld
      In veel onderzoeken zijn verschillende rating scales gebruikt, met als gevolg
      grote verschillen in de breedte van de effecten die ze meten. Daarbij is vaak een
      grote overlap te zien met meerdere door de commissie onderscheiden deeleffec-
      ten. Gezien dit alles heeft de commissie besloten af te zien van een bespreking
      van de bewijskracht voor afzonderlijke deeleffecten op het zenuwstelsel en geeft
      zij slechts een oordeel over de effecten op het zenuwstelsel als geheel.
           Er zijn nog twee andere redenen. Een daarvan is dat de verschillende effecten
      niet onafhankelijk van elkaar optreden. Zo kan een vermindering van de motori-
      sche en visuele functies van een klein kind ook de ontwikkeling van de cognitie
      Effecten op het zenuwstelsel                                                        45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre> abel 5 Evidentie beperkt tot aangetoond of waarschijnlijk, zie toelichting in paragraaf 5.2.
                Gedrag                Cognitie               Sensorische syste-      Motorische systemen Attentive-hyperacti-
                                      (leren,geheugen,       men                                         viteit/ autism
                                      taal)                                                              spectrum disorders
  ood           + Plusquellec 201065 + Bellinger 200567                              + Fraser 200566     + Eubig 201073
                + Fraser 200566       + Jeddrychowski                                + Depres 200571
                                      200968                                         + Wasserman 200072
                                      + Téllez-Rojo 200669
                                      + Al-Saleh 200970
                                      + Schnaas 2006
Methylkwik      + Nakai 200274        + Axelrad 200777a      + Saint-Amour           + Suzuki 201076
                – Torres-Sánchez                             200678
                2009
                + Marques 200975
                + Suzuki 201076
  CB’s en       + Nakai 200274        + Jacobson 2002,       – Longnecker 200487 + Nakajima 200689       + Sagiv 200890
 ioxineachtige + Park 201079          + Jacobson 200385      + Vreugdenhil           + Roze 200934       + Sagiv201091
 toffen         + Plusquellec 201065 + Walkowiak 200186 200488                       – Forns 201281      + Sagiv2012 92
                                      + Stewart 200883       + Roze 2009 34          + Saint-Amour       + Eubig 201073
                + Ribas-Fito 200180                          + Forns 201281          200678
                + Roze 200934
                + Forns 201281
                – Suzuki 201076
                – Grandjean 201282
                + Stewart 200383
                + Wilhelm 200884
Organofosfaten +Engel 201193          + Rauh 2011104                                                     + Marks 2010105
                + Eskanazi 200794
                + Eskanazi 200895
                + Eskanazi 201096
                + Lovasi 201197
                + Quirós-Alcalá
                201198
                + Rauh 200699
                + Young 2005100
                + Engel 2007101
                + Grandjean 2006102
                + Harari 2010103
  BDE           + Chao 201128                                + Roze 200934           + Roze 200934       + Gascon 2010108
                + Roze 200934                                                                            + Hoffman 2012109
                + Herbstman 2010106
                + Shy 2011107
DDT/DDE         – Fenster 2007110     + Eskanazi 2006112                             + Eubig 201073      + Sagiv 201091
                – Pan 2009111         + Ribas-Fito 200320                            + Torres-Sánchez    + Sagiv 201292
                                      + Ribas-Fito                                   2007114
                                      200627,113                                     + Ribas-Fito 200327
      Deze meta-analyse is gebaseerd op drie epidemiologische onderzoeken.
  6          Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre> abel 5 (vervolg) Evidentie beperkt tot “mogelijk”, zie toelichting in paragraaf 5.3.
                Gedrag                Leren en geheugen Sensorische systemen Motorische systemen attentive-hyperactivi-
                                                                                                     teit/ autism spectrum
                                                                                                     disorders
 talaten        + Engel 2009115                                                     + Whyatt 2012117 + Miodovnik 2011119
                + Kim 2011116
                + Whyatt 2012117
                + Yoltan 2011118
 admium         + Kippler 2012120
 isfenol A                                                                                           – Miodovnik 2011119
                                                                                                     + Braun 2011121
                                                                                                     + Braun 2009122
                                                                                                     + Perera 2012123
             beïnvloeden. Een andere reden is dat een beoordeling van de bewijskracht voor
             de afzonderlijke effecten de bewijskracht voor het totaal aan effecten op de ont-
             wikkeling van het zenuwstelsel ‘verdunt’. Los van het voorgaande geeft een
             splitsing in deeleffecten in de tabel wel in één oogopslag de breedte van (onder-
             zoeken naar) de werking van een stof op het zenuwstelsel weer.
                   Op hoofdlijnen heeft de commissie eveneens vastgesteld dat uitkomsten van
             neurotoxicologisch en gedragsonderzoek bij knaagdieren en primaten biologisch
             aannemelijk maakt wat in de epidemiologische onderzoeken waargenomen is.
5.2          Causaliteit aangetoond of waarschijnlijk
5.2.1        Lood
             Lood is één van de best onderzochte neurotoxische stoffen. Zowel uit epidemio-
             logische onderzoeken als uit dierexperimenten komen daarvoor overtuigende
             aanwijzingen naar voren. In de literatuur is men het er ook over eens dat herse-
             nen in ontwikkeling gevoeliger zijn voor de neurotoxiciteit van lood dan volwas-
             sen hersenen.124
                  In 2005 is een gecombineerde analyse gemaakt van een zevental epidemiolo-
             gische onderzoeken waarin de relatie tussen de effecten van blootstelling aan
             lood op het IQ van kinderen is onderzocht.125 Een opvallende uitkomst van deze
             analyse is dat deze relatie non-lineair is: concentraties onder de 20 µg lood per
             liter bloed laten een relatief grotere daling van het IQ zien dan daarboven. Hoe-
             wel het daarbij gaat om metingen van lood in bloed van kinderen en niet primair
             om prenatale blootstelling, en het onderliggende mechanisme voor deze non-
             lineariteit onduidelijk is, laten de onderzoeken wel duidelijk zien dat lood leidt
             tot neurologische ontwikkelingseffecten bij lage concentraties.
             Effecten op het zenuwstelsel                                                                                47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>           Dat beeld wordt bevestigd in meer recente epidemiologische onderzoeken
      waarin associaties zijn gevonden tussen prenatale blootstelling aan lood en de
      ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel. In een onderzoek van Jedrychowski
      e.a. werden 444 kinderen in de leeftijd van 1, 2 en 3 jaar onderzocht op mentale
      ontwikkeling, en dit werd gerelateerd aan de concentraties lood in navelstreng-
      bloed.68 Al bij concentraties lager dan 50 µg/L in navelstrengbloed werden
      effecten gevonden. Ook in andere vergelijkbare onderzoeken (metingen in
      maternaal bloed of navelstrengbloed en neurologische testen bij de kinderen)
      zijn effecten gevonden bij een lage prenatale blootstelling aan lood (minder dan
      10 µg/dl).65,69,70,126
           De biologische plausibiliteit van deze verbanden blijkt uit proefdieronder-
      zoek, dat laat zien dat lage concentraties lood leiden tot effecten op het gedrag en
      het leervermogen. Bovendien is er op moleculair niveau duidelijk evidentie dat
      loodeffecten veroorzaakt worden door de verdringing van calcium.127 Daarnaast
      wijzen experimentele onderzoeken uit dat effecten van lood worden veroorzaakt
      door inwerking op de neurotransmissie, onder andere via effecten op de NMDA
      neurotransmitterreceptor.128
5.2.2 Methylkwik
      In de vorige eeuw heeft zich in de jaren vijftig in Japan en Irak een drietal inci-
      denten voorgedaan waarbij een hoge prenatale blootstelling aan kwik bij moe-
      ders leidde tot dramatische gevolgen voor hun kinderen. Bij deze kinderen
      werden spasticiteit, blindheid en een sterke beperking van de verstandelijke ver-
      mogens gevonden. Later vond men ook bij een lagere blootstelling van zwangere
      vrouwen neurologische effecten bij hun kinderen. Axelrad e.a. integreerden de
      uitkomsten van drie epidemiologische onderzoeken naar de relatie tussen mater-
      nale blootstelling aan kwik en het IQ van hun kinderen. Zij vonden daarbij een
      daling van 0,18 IQ-punten per ppm kwiktoename in het haar van de moeders.77
           De epidemiologische onderzoeken laten dus duidelijke effecten zien van pre-
      natale blootstelling op de ontwikkeling van het foetale zenuwstelsel, waarschijn-
      lijk al bij zeer lage concentraties. De biologische plausibiliteit van deze
      bevindingen wordt bevestigd door toxicologisch onderzoek. Zo zijn er effecten
      van methylkwik op cognitieve, motorische en visuele functies gevonden bij
      zowel knaagdieren als apen.129
 8    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>5.2.3 PCB’s en dioxineachtige stoffen
      Een systematisch overzicht traceerde 11 cohorten waarin de relatie tussen prena-
      tale blootstelling aan PCB’s en de neurologische ontwikkeling van kinderen is
      onderzocht.130 Vanwege verschillen in de toegepaste onderzoeksmethoden en
      gebruikte uitkomstmaten was het volgens de auteurs niet mogelijk om een meta-
      analyse uit te voeren. Ook waren niet telkens dezelfde PCB’s en dioxines geme-
      ten. Een aantal cohorten werd vooral door de consumptie van vis aan PCB’s
      blootgesteld, waarbij ook de gelijktijdige aanwezigheid van methylkwik een rol
      kan hebben gespeeld. Bij andere cohorten, waaronder enkele Nederlandse, zijn er
      echter voldoende aanwijzingen dat prenatale blootstelling aan achtergrondcon-
      centraties van beide stofgroepen de neuromotorische en mentale ontwikkeling
      van kinderen ongunstig beïnvloedt. Ook Lundquist en collega’s trekken die con-
      clusie in een overzichtsartikel.131
          Opmerkelijk is dat volgens twee onderzoeken ook hydroxy-metabolieten
      geassocieerd lijken te zijn met de neurologische ontwikkeling van kinderen.34,132
      In beide onderzoeken vond men een verband met prenatale blootstelling zoals
      gemeten in maternaal of navelstrengbloed. Het betreffende effect zou ook via een
      verstoring van het schildklierhormoonsysteem kunnen zijn veroorzaakt. Hoe
      PCB’s en hun hydroxy-metabolieten de neurologische ontwikkeling van kinde-
      ren beïnvloeden, is nog niet geheel opgehelderd.
          Een veelheid aan toxicologisch onderzoek maakt duidelijk dat de onder-
      zochte verbanden biologisch plausibel zijn. Het gaat hier om een groot aantal
      effecten op cognitieve functies en cellulaire en basale organisatieniveaus van de
      hersenen, waaronder verstoring van neurotransmissie en neuronale netwerken en
      verstoring van de neuronale ontwikkeling in de vroege levensfase.133,134
5.2.4 Organofosfaten
      In drie overzichtsartikelen zijn de gezondheidseffecten van organofosfaat bestrij-
      dingsmiddelen nader geanalyseerd. Rosas concludeert dat onderzoek naar de
      effecten van prenatale blootstelling op jonge kinderen een negatief verband met
      de mentale ontwikkeling laat zien.135 Volgens twee andere publicaties is er
      tevens een samenhang tussen een verhoogde blootstelling en neurologische func-
      tiestoornissen bij baby’s. Eskenazi en anderen onderzochten de invloed van
      paraoxonase 1 (PON1) in een groot longitudinaal onderzoek in Californië in het
      eerste decennium van deze eeuw.96 PON1 is een enzym dat organofosfaat bestrij-
      dingsmiddelen afbreekt en daarmee de toxiciteit sterk vermindert. Deze werking
      Effecten op het zenuwstelsel                                                       49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>      is echter genetisch bepaald en verschilt sterk per individu. Verder werd de bloot-
      stelling aan organofosfaten gemeten in de urine van zwangere vrouwen aan de
      hand van een metaboliet. Er werd hierbij een negatieve relatie gevonden tussen
      verhoogde hoeveelheden metaboliet bij de moeders en de mentale ontwikkeling
      van tweejarige kinderen. Verder wees dit onderzoek op een duidelijke genetische
      invloed: bij kinderen met lagere PON1-activiteit was het effect op de mentale
      ontwikkeling groter. In een ander systematisch overzichtsartikel worden epide-
      miologische onderzoeken beschreven waaruit met name verbanden naar voren
      komen tussen prenatale blootstelling aan organofosfaten en verschillende effec-
      ten op de neurologische ontwikkeling bij pasgeborenen, tweejarige kinderen,
      zevenjarige kinderen en pubers.136
           Uit toxicologisch onderzoek met proefdieren blijkt de biologische plausibili-
      teit van de onderzochte verbanden. Zo kunnen organofosfaten negatieve effecten
      hebben op cognitieve functies en gedrag, onder andere via remming van de ace-
      tylcholine esterase-activiteit.137 Dit enzym breekt de neurotransmitter acetylcho-
      line af; remming hiervan kan dus leiden tot overstimulatie. Daarnaast zijn deze
      bestrijdingsmiddelen direct toxisch voor zenuwcellen bij lagere concentraties
      dan die waarbij acetylcholine esterase-remming te zien is.138 De ontwikkeling
      van zenuwcellen in de vroege levensfase kan daardoor bijvoorbeeld worden
      geschaad.
5.2.5 PBDE’s
      Er zijn enkele epidemiologische onderzoeken gedaan naar de gezondheidseffec-
      ten van prenatale blootstelling aan PBDE’s. Het betrof wel steeds betrekkelijk
      kleine groepen. In de meeste onderzoeken werden effecten op de neurologische
      ontwikkeling gevonden.28,34,107,108 Een duidelijk patroon in die effecten is echter
      niet te zien, mogelijk omdat het om mengsels met verschillende samenstellingen
      ging.
           Een grote hoeveelheid proefdieronderzoek maakt de neurotoxische werking
      van PBDE’s aannemelijk. De neurotoxische effecten omvatten gedragsverande-
      ringen, structurele beïnvloeding van diverse celprocessen en functionele veran-
      deringen in de hersenen.139
5.2.6 DDT en DDE
      Korrick concludeert in een recent overzichtsartikel dat prenatale bloostelling aan
      DDT en DDE de motorische en cognitieve ontwikkeling van kinderen ongunstig
      kan beïnvloeden.137 Volgens een ander onderzoek zijn zulke effecten nog op vijf-
 0    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>      jarige leeftijd waarneembaar.113 Rosas en Eskenazi komen tot vergelijkbare con-
      clusies, maar wijzen ook op soms uiteenlopende uitkomsten.135 Die zouden
      kunnen samenhangen met verschillen in blootstelling en schattingen van die
      blootstelling.
          Dat deze verbanden biologisch plausibel zijn blijkt uit toxicologisch onder-
      zoek. Dit laat zien dat zich effecten voordoen op de cognitieve functies en het
      gedrag van proefdieren, enerzijds via verstoring van de schildklierhormonen en
      anderzijds door meer directe effecten op de neurotransmissie, onder andere via
      effecten op de calciumhuishouding en ionkanalen in zenuwcellen.134
5.3   Causaliteit mogelijk
5.3.1 Ftalaten
      Er zijn enkele epidemiologische onderzoeken die erop duiden dat prenatale of
      vroege postnatale blootstelling aan ftalaten schade aan het zenuwstelsel kan
      veroorzaken.115-119 Methodologisch vertonen de onderzoeken echter duidelijke
      tekortkomingen, onder meer op het punt van de blootstellingsmetingen.
          Toxicologisch onderzoek leert echter dat ftalaten negatieve effecten kunnen
      hebben op de hippocampus, de neuronale differentiatie van zenuwcellen, de cal-
      cium homeostase en signaaltransductieprocessen.140 Vanuit mechanistisch oog-
      punt luidt dus de conclusie dat het om biologische plausibele verbanden gaat.
5.3.2 Cadmium
      Epidemiologisch onderzoek is hier schaars. Wel vond Kippler in Bangladesh een
      verband tussen prenatale blootstelling aan cadmium en effecten op het IQ bij kin-
      deren op de leeftijd van vijf jaar.120 De blootstelling werd zowel prenataal geme-
      ten bij 1.300 zwangere vrouwen als later bij hun kinderen op vijfjarige leeftijd.
      Bovendien werd gecorrigeerd voor diverse vertekenende factoren, waaronder de
      blootstelling aan lood en arseen.
          Biologische plausibiliteit van het verband wordt bevestigd in toxicologisch
      onderzoek. Zo zijn er effecten gevonden op markers voor het dopaminesysteem
      bij kinderen.141 Dierexperimenteel onderzoek laat eveneens effecten zien op neu-
      rotransmitters en de differentiatie van neuronen142,143 en op gedrag.144
      Effecten op het zenuwstelsel                                                       51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>5.3.3 Bisfenol A (BPA)
      Zoals de commissie in hoofdstuk 6 verder zal toelichten, is er is de laatste tijd
      veel ongerustheid over BPA. Over het verband tussen prenatale blootstelling aan
      BPA en effecten op het zenuwstelsel is de epidemiologische gegevensbasis ech-
      ter beperkt.119,121-123 Miodovnik en collega’s zochten naar mogelijke effecten op
      sociaal gedrag maar vonden geen associatie.145 Wel zijn er enkele aanwijzingen
      voor mogelijke verschillen tussen jongens en meisjes in gedrag en agressie na
      prenatale blootstelling.121-123
          Wat we uit toxicologisch onderzoek bij knaagdieren en apen weten over
      gedragseffecten en het werkingsmechanisme van BPA maakt het biologisch
      plausibel dat de bedoelde effecten op het zenuwstelsel kunnen optreden.146-148
      De vraag is echter of de huidige achtergrondblootstelling bij mens, nader bespro-
      ken in hoofdstuk 7, vergelijkbaar is met de dierexperimentele blootstellingni-
      veaus.
5.4   Conclusie
      Samenvattend stelt de commissie vast dat het voor alle hierboven beschouwde
      stoffen biologisch plausibel is dat ze het zenuwstelsel kunnen schaden. Daarbij is
      vooral blootstelling in de vroege levensfase een belangrijke risicofactor. De ver-
      schillen in de bewijskrachtscore voor causaliteit vloeien voort uit de zeggings-
      kracht van het beschikbare epidemiologische onderzoek. Alles afwegende acht
      de commissie de causaliteit van de betreffende verbanden aangetoond voor lood,
      methylkwik, organofosfaten en PCB’s en dioxineachtige stoffen. In het geval van
      PBDE’s en DDT en DDE is naar haar oordeel de causaliteit van de verbanden
      waarschijnlijk. Voor ftalaten, cadmium en BPA geldt de kwalificatie mogelijk.
 2    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre> oofdstuk 6
          Overige effecten
          Dit hoofdstuk gaat over de vierde categorie effecten. Achtereenvolgens passeren
          chronische aandoeningen en aangeboren en andere afwijkingen de revue. Rele-
          vante epidemiologische gegevens blijken hier relatief schaars.
6.1       Chronische aandoeningen
          Chronische aandoeningen hebben doorgaans een multifactoriële oorsprong en
          komen veelal tot uitdrukking in het latere leven. Daardoor is het vaak lastig aan
          te tonen dat ze – mede – hun oorsprong vinden in de foetale ontwikkeling.
6.1.1     Kinderleukemie
          Eind 2012 verscheen een advies van een gezamenlijke commissie van de
          Gezondheidsraad en de Belgische Hoge Gezondheidsraad over de relatie tussen
          kinderleukemie en omgevingsfactoren, waaronder bestrijdingsmiddelen.149 De
          daar gehanteerde beoordelingsmethodiek is goed vergelijkbaar met die van de
          commissie. Vandaar dat zij de conclusies overneemt en voor nadere details naar
          dat advies verwijst.
               Op basis van enkele systematische overzichtsartikelen wordt geconcludeerd
          dat een causaal verband tussen prenatale blootstelling aan bestrijdingsmiddelen
          en het optreden van acute lymfatische leukemie waarschijnlijk is.134,135 Voor de
          Overige effecten                                                                  53
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>      minder vaak voorkomende myeloïde vorm van deze ziekte wordt een causaal
      verband mogelijk geacht.
           Gelet op de grote diversiteit aan onderzochte stoffen is een onderverdeling
      naar specifieke groepen bestrijdingsmiddelen niet mogelijk.
6.1.2 Overige chronische ziekten
      Gump en collega’s vonden een associatie tussen prenatale blootstelling aan lood
      en cardiovasculaire effecten bij kinderen op negenjarige leeftijd.150 Vooralsnog is
      dit echter het enige onderzoek dat beschikbaar is, met bovendien een kleine
      onderzoekspopulatie. Door deze beperkte informatie kan een causale relatie door
      de commissie slechts als mogelijk bestempeld worden.
6.2   Aangeboren en andere afwijkingen
      De commissie heeft vastgesteld dat de meeste epidemiologische onderzoeken op
      dit terrein niet voldoen aan de beide essentiële selectiecriteria: de gegevens moe-
      ten betrekking hebben op pre- of postnatale blootstelling en die blootstelling
      moet zijn gemeten (zie bijlage C).
           Uitzondering vormen enkele onderzoeken naar effecten van blootstelling aan
      PCB’s en dioxineachtige stoffen. Een meta-analyse van 15 onderzoeken onder 12
      verschillende Europese geboortecohorten over de periode 1990-2008 laat een
      verband zien tussen prenatale blootstelling aan PCB’s en een lager geboortege-
      wicht.151 Daarnaast komt uit een onlangs gepubliceerd onderzoek uit Grieken-
      land en Spanje naar voren dat prenatale blootstelling aan dioxineachtige stoffen
      een negatieve relatie heeft met de anogenitale afstand bij mannelijke baby’s.152
      Dit effect wordt bij zowel mens als dier gezien als een belangrijke maat voor de
      negatieve beïnvloeding van de mannelijke ontwikkeling in de prenatale fase. Van
      belang is bovendien dat het hierbij gaat om maternale bloedconcentraties van
      relatief recente datum, namelijk de periode 2007-2008. Een grote hoeveelheid
      toxicologische onderzoeken maakt deze epidemiologische bevindingen biolo-
      gisch plausibel. Vandaar dat de commissie met name een causaal verband tussen
      de onderhavige blootstelling en een lager geboortegewicht aangetoond acht.
           Onlangs zijn de uitkomsten van een Nederlands epidemiologisch onderzoek
      naar prenatale blootstelling aan bisfenol A (BPA) gepubliceerd.153 In dat onder-
      zoek vond men een associatie tussen urinegehaltes BPA en groeivertraging van
      de foetus. Gezien de beperkte omvang van dit onderzoek is naar het oordeel van
      de commissie aanvullend epidemiologisch onderzoek nodig om deze bevindin-
      gen te kunnen bevestigen. Van den Berg en Sly hebben recent deze epidemiologi-
 4    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>sche gegevens, de uitkomsten van dierexperimenteel onderzoek en informatie
over de achtergrondblootstelling geëvalueerd.154 Zij concluderen dat proefdier-
onderzoek bij voor de mens relevante lichaamsconcentraties effecten in de prena-
tale fase biologisch aannemelijk maakt.
    Er zijn aanwijzingen dat veel potentiële gezondheidseffecten veroorzaakt
kunnen worden door interactie van BPA met vrouwelijke hormoonreceptoren,
met name tijdens de ontwikkeling in de vroege levensfase. Internationaal is er
daarom veel aandacht voor deze stof. Zo werkt EFSA momenteel aan een uitvoe-
rig wetenschappelijk overzichtsrapport.155 Bij de huidige stand van kennis meent
de commissie dat een causaal verband tussen groeivertraging en prenatale bloot-
stelling aan BPA mogelijk is.
Overige effecten                                                                 55
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>6 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre> oofdstuk 7
          Gezondheidseffecten in Nederland
          In de vorige hoofdstukken heeft de commissie onderzocht welke stoffen bij
          bepaalde niveaus van prenatale blootstelling gezondheidsschade kunnen veroor-
          zaken. Voor vier (groepen) stoffen is dat naar haar oordeel aangetoond (lood,
          (methyl)kwik, PCB’s en dioxineachtige stoffen en organofosfaten), voor drie
          waarschijnlijk (DDT/DDE, PBDE’s en perfluorverbindingen) en voor drie moge-
          lijk (ftalaten, cadmium en bisfenol A). Nu gaat zij voor ieder van deze drie cate-
          gorieën stoffen na of gezondheidseffecten zich ook in Nederland voorgedaan
          hebben of nog steeds voordoen, en hoe zeker we daarvan zijn. Daartoe is infor-
          matie nodig over prenatale blootstellingniveaus in ons land. Tevens komt aan de
          orde of beleidsmaatregelen gericht op verlaging van die niveaus succes hebben
          gehad en of er nog verdere reductiemogelijkheden zijn.
7.1       Van blootstelling naar risicoschatting: opmerkingen vooraf
          De commissie noemde in hoofdstuk 2 al enkele punten in verband met blootstel-
          lingmetingen. Om te beginnen nog even wat in dit advies onder prenataal wordt
          verstaan: het betreft de hele periode voorafgaand aan de geboorte plus ongeveer
          het eerste levensjaar. Uit de vorige hoofdstukken werd duidelijk dat blootstelling
          op verschillende manieren gemeten wordt, afhankelijk van onder meer de eigen-
          schappen van de onderzochte stof (bijvoorbeeld hoe snel die wordt omgezet of
          uitgescheiden) en de onderzoeksopzet. Het gaat meestal om concentraties in
          Gezondheidseffecten in Nederland                                                   57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>      urine, bloed of serum van de moeder of van de pasgeborene of om concentraties
      in moedermelk.
           Het liefst beschikken we uiteraard over actuele Nederlandse gegevens over
      prenatale blootstelling. Bij andere metingen in het kader van (Nederlands of bui-
      tenlands) epidemiologisch onderzoek moet steeds worden beoordeeld in hoe-
      verre de gevonden concentratiewaarden naar verwachting overeenkomen met
      actuele blootstellingniveaus in ons land. Verder hebben we in dergelijk onder-
      zoek doorgaans te maken met blootstelling aan mengsels van stoffen. Telkens zal
      men dus ook moeten nagaan hoe vergelijkbaar het onderzochte mengsel is met
      de huidige blootstellingsituatie.
           Op basis van epidemiologische gegevens zoals die in de vorige hoofdstukken
      besproken zijn, valt in beginsel rechtstreeks in te schatten welke gezondheidsef-
      fecten bij bepaalde niveaus van blootstelling optreden. Onder verwijzing naar de
      daar besproken literatuur gaat de commissie in de volgende paragrafen nader in
      op ijkpunten voor een gezondheidskundige beoordeling van de situatie in ons
      land. Het kan zijn dat de actuele blootstelling onder een drempelwaarde ligt.
      Effecten zijn dan niet te verwachten. Binnen het bestek van dit advies voert het te
      ver om voor elke onderzochte stof een kwantitatieve risicoschatting te maken.
      Gekoppeld aan de kwalitatieve bewijskrachtscores voor oorzakelijkheid (aange-
      toond, waarschijnlijk, mogelijk) beperkt de commissie zich hier tot een kwalita-
      tief antwoord op de vraag of zich gezondheidseffecten in ons land hebben
      voorgedaan of nog voordoen: ja, nee, of onzeker. Wel geeft zij in overweging om
      voor bepaalde probleemstoffen een nadere kwantitatieve risicoanalyse te verrich-
      ten. Het effect van beleidsmaatregelen op blootstellingsconcentraties wordt
      navenant beoordeeld: ja, nee, of beperkt. Ook in dit geval geeft de commissie een
      beoordeling op hoofdlijnen, in het besef dat succesvol beleid vaak een zaak van
      lange adem en internationale samenwerking is.
7.2   Stoffen waarvoor de causaliteit aangetoond of waarschijnlijk is
7.2.1 Lood
      Bronnen en blootstelling van de foetus
      Het loodgehalte in maternaal bloed hangt af van twee processen. Enerzijds is er
      de externe opname via voedsel, drinkwater of roken. Anderzijds kan lood in het
      bloed terechtkomen door metabolisme vanuit de botten tijdens de zwangerschap.
      Zo wordt de foetus dus ook blootgesteld aan lood dat de moeder in het verleden
      heeft opgenomen.
 8    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>      Blootstelling van de Nederlandse bevolking
      De EFSA (European Food Safety Authority) heeft in 2010 berekend hoeveel
      lood Nederlandse vrouwen tussen 20 en 40 jaar gemiddeld via de voeding inne-
      men. Dat is ongeveer 0,5 µg/kg lichaamsgewicht.127 Dit komt overeen met een
      loodgehalte van 12 µg/l bloed. Recente metingen uit Vlaanderen geven eenzelfde
      niveau te zien: 11 µg/l. Verder bleek het loodgehalte bij kinderen in 2005 onge-
      veer 15-20 µg/l te bedragen.156
      Risicoschatting
      Voor de risicoschatting vindt de commissie de analyse van het CONTAM-panel
      van de EFSA een bruikbaar ijkpunt.127 Dit panel berekent een zogeheten
      BMDL01, met als uitkomst 12 µg/l. BMDL01 staat voor de ondergrens van een
      95%-betrouwbaarheidsinterval van een Bench Mark Dose behorend bij een
      Bench Mark Response van 1 IQ-puntverlies. Deze waarde is gekozen omdat er
      aanwijzingen zijn dat een verschuiving op populatieniveau van het IQ met 1 punt
      de sociaaleconomische positie en arbeidsproductiviteit van een bevolking ongun-
      stig beïnvloedt. Volgens het panel is de zich ontwikkelende foetus zeker zo
      gevoelig als het jonge kind, waarop de berekeningen betrekking hadden. Verge-
      lijking van blootstellingniveaus met de BMDL01 leert dan dat nog steeds effecten
      op het IQ te verwachten zijn.
      Beleid
      Sinds eind jaren tachtig van de vorige eeuw is de blootstelling aan lood sterk
      afgenomen, vooral door het uitfaseren van lood in benzine.157 Verdere reductie is
      echter maar beperkt mogelijk. Weliswaar kan de atmosferische depositie van
      lood door industrieën en de blootstelling via drinkwater nog worden verlaagd,
      maar voor de inname via voedsel zijn de reductiemogelijkheden beperkt. Het in
      de bodem aanwezige lood blijft namelijk in de voedselketen terechtkomen.
7.2.2 Methylkwik
      Bronnen en blootstelling van de foetus
      Consumptie van vis tijdens de zwangerschap is veruit de belangrijkste bron van
      blootstelling van de foetus aan methylkwik. De hoogste concentraties worden
      gemeten in de top van de voedselketen, en dus in roofvissen (zoals tonijn).
      Gezondheidseffecten in Nederland                                                  59
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>      Blootstelling van de Nederlandse bevolking
      Volgens berekeningen van de EFSA wordt de Nederlandse consument gemiddeld
      blootgesteld aan ongeveer 0,014 µg/kg/dag.158 In België gemeten gehaltes
      methylkwik in navelstrengbloed bleken te variëren van 0,4 tot 2,16 µg/l.156
      Risicoschatting
      Ook in dit geval heeft de EFSA een BMDL afgeleid voor een bepaalde IQ-ver-
      schuiving in een populatie: 58 µg/l (navelstrengbloed). Een veiligheidsfactor 10
      werd toegepast voor de bepaling van de zogeheten toelaatbare dagelijkse
      inname: 5,8 µg/l.158 Die waarde komt overeen met een inname via voedsel van
      0,1 µg/kg/dag. Op basis van de beschikbare gegevens is het bij een gemiddelde
      visconsumptie dus niet aannemelijk dat zich neurologische schade bij het nage-
      slacht voordoet. Ook bij een hoge consumptie van tonijn is dat niet zonder meer
      aannemelijk. Wel adviseert de Voedsel en Waren Autoriteit zwangere vrouwen
      om uit voorzorg met die consumptie terughoudend te zijn.159
      Beleid
      Al voor 2000 hebben het verminderd gebruik van kwik in allerlei producten en
      andere maatregelen de uitstoot van kwik naar het milieu sterk teruggedrongen.157
      Door de persistentie van kwik in de waterbodem zullen de gehaltes in Neder-
      landse vis echter maar langzaam dalen.
7.2.3 PCB’s en dioxineachtige stoffen
      Bronnen en blootstelling van de foetus
      De afgelopen decennia is er een aanzienlijke reductie bewerkstelligd in de ach-
      tergrondblootstelling aan PCB’s en dioxineachtige stoffen. Dit kan men terug-
      zien in de dalende gehaltes van deze stoffen in moedermelk en bloed. Deze
      stoffen en hun metabolieten kunnen via de placenta naar de foetus worden
      getransporteerd.
      Blootstelling van de Nederlandse bevolking
      Voor Nederland zijn er het afgelopen decennium geen goede meetgegevens meer
      voorhanden. Gegevens uit de ons omringende landen zijn er wel. De WHO en
 0    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>UNEP concluderen in een recente evaluatie dat in veel industrieel ontwikkelde
landen de prenatale blootstelling aan deze stoffen nog steeds te hoog is. Voor
Nederland is dat volgens de commissie niet anders.
Risicoschatting
Zoals de commissie in de voorgaande hoofdstukken heeft toegelicht, blijkt uit
ouder Nederlands epidemiologisch onderzoek dat blootstelling aan deze stoffen
diverse vormen van gezondheidsschade veroorzaakt heeft.34,48,49,88,160 Volgens
de WHO en UNEP is de huidige blootstelling van de zuigeling via de moeder-
melk nog een factor 10 tot 100 hoger dan gezondheidskundig wenselijk zou zijn.
Via zowel pre- als postnatale blootstelling zouden subtiele, wellicht reversibele,
effecten nog steeds kunnen optreden. Wel wordt hieraan toegevoegd dat de
gezondheidsrisico’s in de prenatale fase waarschijnlijk het grootst zijn. Het onge-
limiteerd geven van borstvoeding zou nog steeds gerechtvaardigd zijn, vooral
vanwege de voordelen voor de gezondheid van het kind.
Beleid
Figuur 1 laat wel zien dat door milieumaatregelen de blootstelling gestaag
gedaald is en voor voeding inmiddels onder de door de WHO afgeleide toelaat-
bare dagelijkse inname (TDI) ligt. Beleidsmatig is de Nederlandse overheid ade-
quaat te werk gegaan bij het terugdringen van die blootstelling. Verdere reductie
is niet mogelijk vanwege de persistentie van deze stoffen in het milieu en de
voedselketen.
Voor moedermelk is eveneens sprake van een afnemende blootstelling, maar
wordt de norm nog steeds ruim overschreden. Verdere daling van die blootstel-
ling blijft dus van belang. Ook hier speelt de persistentie van deze stoffen ons
echter parten.
Gezondheidseffecten in Nederland                                                    61
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>      Figuur 1 Inname via voedsel en concentraties in moedermelk van PCB’s en dioxineachtige stoffen in
      Nederland. Overgenomen uit161.
7.2.4 Organofosfaten
      Bronnen en blootstelling van de foetus
      Hoewel een aantal van de oudere – en meer schadelijke – organofosfaten inmid-
      dels uit de handel is genomen, kunnen deze bestrijdingsmiddelen nog steeds wor-
      den aangetroffen in de Nederlandse bevolking. Overdracht via de placenta naar
      de foetus is nog steeds mogelijk.
      Blootstelling van de Nederlandse bevolking
      In het zogeheten Generatie-R (R staat voor Rotterdam) onderzoek zijn in 2002 in
      de urine van 100 zwangere vrouwen de concentraties van verschillende metabo-
      lieten van organofosfaten gemeten.162 De gemiddelde concentratie van één van
      de belangrijkste metabolieten: DAP (dialkylfosfaat) bedroeg 183 nmol/L. Deze
      waarde is hoger dan de waarde voor DAP die is gemeten in een Noors
      onderzoek163: 118 nmol/L.
 2    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>      Risicoschatting
      De in Nederland gemeten waarde is eveneens hoger dan de waarden die zijn
      gemeten in twee grote onderzoeken in de Verenigde Staten (het CHES cohort uit
      New York en het CHAMACOS cohort in Californië). Bij het CHES cohort werd
      een gemiddelde concentratie DAP gemeten van 82 nmol/L.101 Bij het CHAMA-
      COS cohort liepen de gemeten gemiddelde waarden van DAP uiteen van 109
      tot142 nmol/L.94,98,100,164 Het is volgens de commissie dan ook aannemelijk dat
      zich in Nederland effecten hebben voorgedaan.
      Beleid
      Aangezien de afgelopen jaren steeds minder organofosfaten als bestrijdingsmid-
      delen zijn toegelaten in ons land, is het onzeker of van die effecten nog steeds
      sprake is.
7.2.5 DDT en DDE
      Bronnen en blootstelling van de foetus
      De WHO monitort met tussenpozen van ongeveer vijf jaar concentraties DDT en
      DDE in moedermelk.165 In Nederland zijn de concentraties de afgelopen decen-
      nia sterk afgenomen en nu al geruime tijd stabiel. Via de placenta en moedermelk
      kunnen deze stoffen wel foetus en kind bereiken.
      Blootstelling van de Nederlandse bevolking
      Nederland neemt niet meer deel aan het WHO-project, maar over de omstandig-
      heden in onze buurlanden België en Duitsland is wel informatie beschikbaar.
      Daar bedraagt de gemiddelde concentratie van DDT en DDE in moedermelk
      circa 10 µg/kg vetgewicht.166 Er is volgens de commissie geen reden om aan te
      nemen dat die concentratie in ons land hier duidelijk van afwijkt.
      Risicoschatting
      Bij de meeste epidemiologische onderzoeken gaat het om de situatie in de jaren
      tachtig en negentig van de vorige eeuw, toen er nog sprake was van relatief hoge
      niveaus van blootstelling aan DDT en DDE. Daarbij werden effecten gevonden
      op de motorische en cognitieve ontwikkeling van kinderen. Ook op latere leeftijd
      Gezondheidseffecten in Nederland                                                 63
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>      waren die effecten nog meetbaar. De WHO heeft voor DDT en DDE een dage-
      lijkse toelaatbare inname afgeleid van 2.300 µg/kg vetgewicht.166 De huidige
      blootstellingniveaus liggen daar ver onder, zodat volgens de commissie nu geen
      gezondheidsschade meer te verwachten is.
      Beleid
      Met het verbod op het gebruik van dit bestrijdingsmiddel is beleidsmatig alles
      gedaan wat mogelijk is.
7.2.6 PBDE’s
      Bronnen en blootstelling van de foetus
      Blootstelling vindt enerzijds plaats via de voedselketen en anderzijds via huis-
      raad en huisstof. De laatste twee decennia is die blootstelling duidelijk gedaald.
      Gezien het verbod op het gebruik van deze vlamvertragers in onder andere huis-
      raad zal de daling de komende jaren vrijwel zeker doorzetten. Toch zal er nog
      lange tijd een achtergrondblootstelling via de voeding blijven, omdat deze stof-
      fen maar langzaam uit het milieu verdwijnen. Daarmee blijft ook de foetus bloot-
      gesteld, en via de moedermelk het kind eveneens.
      Blootstelling van de Nederlandse bevolking
      Opmerkelijk is dat de gemeten concentraties PBDE’s in Europa ongeveer een
      orde van grootte lager liggen dan die in de Verenigde Staten.167 Het verschil lijkt
      toegeschreven te kunnen worden aan de strengere Amerikaanse normen voor
      brandveiligheid: daardoor bevatten bepaalde Amerikaanse consumentenproduc-
      ten veel hogere gehaltes aan vlamvertragers. Blootstelling aan PBDE’s via voed-
      sel is in beide populaties wel vergelijkbaar. Een uitgebreid onderzoek naar de
      gehaltes PBDE 47 in moedermelk, de PBDE congeneer die altijd gemeten wordt,
      gaf de volgende resultaten te zien: in Europese landen lag die tussen 0,11 en 2,7
      ng/g lw (lipid weight) en in de Verenigde Staten tussen 7,9 en 18,4 ng/g lw.167 In
      Nederlands onderzoek is ook de concentratie PBDE 47 in maternaal serum
      gemeten: 2,4 ng/g lw.167
 4    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>      Risicoschatting
      De commissie wees in hoofdstuk 5 op de uitkomsten van, onder meer, een
      Nederlands onderzoek onder een relatief kleine groep kinderen (uit 2001-
      2002).34 Bij een gemiddelde concentratie PBDE 47 in maternaal serum van
      0,9 ng/g lw werden het motorisch vermogen, het gedrag en de visuele perceptie
      ongunstig beïnvloed. Op basis van een vergelijking met de beschikbare blootstel-
      linggegevens acht de commissie het aannemelijk dat zich in Nederland gezond-
      heidseffecten hebben voorgedaan. Mogelijk zijn dergelijke effecten ook nu nog
      te verwachten.
      Beleid
      Sinds 2006 is het gebruik van PBDE’s verboden, met uitzondering van de hoogst
      gebromeerde verbinding. Mede door de lange halfwaardetijd dalen de concentra-
      ties echter maar langzaam, zoals blijkt uit metingen bij Duitse kinderen.168
7.2.7 Perfluorverbindingen
      Bronnen en blootstelling van de foetus
      Perfluorverbindingen worden al sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw
      gebruikt bij tal van industriële processen, van oppervlaktebehandeling van tapij-
      ten tot de productie van anti-aanbakpannen. PFOS is de meest toegepaste verbin-
      ding en belangrijkste indicator voor blootstelling aan (mengsels van) perfluor-
      verbindingen, gevolgd door PFOA. PFOS en PFOA komen altijd samen voor.
      Blootstelling van de Nederlandse bevolking
      Onderzoek bij een aantal geboortecohorten in ons omringende landen gaf medi-
      ane concentraties PFOS in plasma van zwangere vrouwen te zien tussen 8,6 en
      33,4 µg/l.169
      Risicoschatting
      Twee in hoofdstuk 4 beschreven onderzoeken wezen op verbanden tussen prena-
      tale blootstelling aan PFOS en PFOA en enkele gezondheidseffecten, namelijk
      een lagere vaccinatierespons bij kinderen en een verhoogde incidentie van ver-
      koudheid en darminfecties.57,58 De mediane PFOS concentraties waren 5,6 µg/l
      Gezondheidseffecten in Nederland                                                  65
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>      en 27 µg/l. De gemeten blootstellingniveaus liggen in hetzelfde bereik, zodat het
      aannemelijk is dat zich in ons land dit soort effecten hebben voorgedaan.
      Beleid
      Ook voor PFOS is sinds 2006 het gebruik aan banden gelegd en de concentratie
      in plasma daalt169, zij het langzaam. Effecten zijn wellicht ook nu nog te ver-
      wachten.
7.3   Stoffen waarvoor de causaliteit mogelijk geacht wordt
7.3.1 Ftalaten
      Bronnen en blootstelling van de foetus
      Ftalaten zijn of worden toegepast in onder meer speelgoed, verven, medische
      apparaten (tubes en slangen), kabels en voedselverpakkingen. Via de placenta
      kunnen deze stoffen de foetus bereiken.
      Blootstelling van de Nederlandse bevolking
      We beschikken over blootstellinggegevens uit Nederland en andere Europese
      landen.162,163,170-172 Het gaat daarbij om concentraties van metabolieten van
      DEHP en DBP gemeten in de urine van zwangere vrouwen. De som van de con-
      centraties van de vier metabolieten van DEHP bedroeg in het Nederlandse Gene-
      ratie-R onderzoek 56 µg/l.162 Die waarde ligt binnen het bereik van de gemeten
      concentraties in vier Europese onderzoeken: 54 tot 162 µg/l.163,170-172 Voor een
      metaboliet van DBP was de Nederlandse waarde 43,3 µg/l en het bereik van de
      Europese concentraties 27 tot 58 µg/l.
      Risicoschatting
      De gemeten concentraties in de in hoofdstuk 5 besproken epidemiologische
      onderzoeken zijn van dezelfde orde van grootte als de zojuist vermelde waarden.
      Daarom acht de commissie het aannemelijk dat zich effecten op het gedrag heb-
      ben kunnen voordoen. De toevoeging ‘kunnen’ is hier essentieel, omdat de
      bewijskracht voor causaliteit door de commissie als ‘mogelijk’ en niet als ‘aan-
      getoond’ of ‘waarschijnlijk’ beoordeeld is.
 6    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>      Beleid
      Door maatregelen van de EU is het gebruik van een aantal ftalaten, waaronder
      DEHP en DBP, de afgelopen jaren teruggedrongen. Of zich de bedoelde effecten
      nu nog kunnen voordoen, is bij de afgenomen concentraties onzeker.
          Een speciale risicogroep voor blootstelling aan de metaboliet van DEHP zijn
      pasgeborenen op intensive care afdelingen. Bij deze groep is een (intraveneuze)
      concentratie gemeten van 22,6 mg/kg lichaamsgewicht per dag, als gevolg van
      het gebruik van medische materialen die DEHP bevatten (onder andere slangen
      voor transfusie).173 Deze meetwaarde ligt ver boven de toelaatbare dagelijkse
      inname van 0,05 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Er zijn aanwijzingen dat een
      dergelijk niveau van blootstelling gepaard gaat met het optreden van hepatoblas-
      tomen en een verhoogde incidentie van longschade. Nader onderzoek zal hier-
      over uitsluitsel moeten bieden.
7.3.2 Cadmium
      Bronnen en blootstelling van de foetus
      Cadmium komt van nature voor in de (water)bodem. De gehaltes zijn in de loop
      der tijd door de kunstmest- en metaalindustrie in veel gebieden verhoogd.
      Belangrijkste bronnen van blootstelling zijn voedsel en tabaksrook. Cadmium
      komt via het bloed van de moeder in de foetus terecht.
      Blootstelling van de Nederlandse bevolking
      Vaak wordt de blootstelling aan cadmium bepaald als de hoeveelheid per gram
      creatinine in de urine van zwangere vrouwen. Analyse van een tiental onderzoe-
      ken liet volgens EFSA zien dat de 95-percentiel waarde van de blootstelling aan
      cadmium tussen 0,6 en 1,8 µg/g creatinine ligt.174 Uitkomsten van een onderzoek
      van het RIVM onder Nederlandse volwassenen waren daarmee in goede over-
      eenstemming: de gevonden 95-percentiel waarde bedroeg 1,35 µg/g creati-
      nine.175
      Risicoschatting
      De commissie wees in hoofdstuk 5 op een buitenlands onderzoek waarbij een
      verband werd gevonden tussen prenatale blootstelling aan cadmium en effecten
      op het IQ bij vijfjarige kinderen.120 Die effecten deden zich voor bij een concen-
      Gezondheidseffecten in Nederland                                                   67
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>      tratie van 1,4 µg/g creatinine. Deze waarde is vrijwel gelijk aan de Nederlandse
      meetgegevens. Naar het oordeel van de commissie zouden zich dus effecten van
      prenatale blootstelling aan cadmium hebben kunnen voordoen.
      Beleid
      Die mogelijkheid is er volgens de commissie nog steeds. Dit heeft te maken met
      de al genoemde aanwezigheid van cadmium in de bodem: die zal de komende
      jaren niet veranderen en daarmee de blootstelling via voedsel evenmin.
7.3.3 Bisfenol A
      Bronnen en blootstelling van de foetus
      Het gebruik van Bisfenol A (BPA) in voedingsverpakkingen is de belangrijkste
      bron van blootstelling. BPA is een stof die niet accumuleert in het vetweefsel,
      zodat blootstelling via de moedermelk beperkt zal zijn. BPA passeert de placenta
      echter eenvoudig. Verder heeft de foetus slechts een beperkte capaciteit om deze
      stof te metaboliseren en is voor metabolisatie en uitscheiding afhankelijk van de
      moeder.
      Blootstelling van de Nederlandse bevolking
      Ook hier verschaft het Generatie-R onderzoek informatie over blootstellingni-
      veaus in Nederland.162 De gemiddelde concentratie BPA in de urine van zwan-
      gere vrouwen bedroeg 1,2 µg/l. Deze waarde stemt goed overeen met
      meetgegevens uit het buitenland, waar de gemiddelde concentraties bij volwasse-
      nen uiteenliepen van 0,58 tot 4,3 µg/l.176
      Risicoschatting
      In de hoofdstukken 5 en 6 passeerden enkele kleine epidemiologische onderzoe-
      ken de revue. Daarin werden associaties gevonden met effecten op sociaal
      gedrag, agressie, autismespectrumstoornissen en groeivertraging van de foetus.
      De gemiddelde concentraties BPA varieerden hierbij van ongeveer 1,2 tot onge-
      veer 2,0 µg/l. Op basis van vergelijking van deze waarden met de gemeten bloot-
      stellingniveaus in ons land zouden zich dus effecten hebben kunnen of nog
      kunnen voordoen. De commissie wees echter al op de beperkte zeggingskracht
 8    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>      van de beschikbare epidemiologische informatie. Aanvullend onderzoek kan
      daarin verandering brengen.
      Beleid
      De commissie wijst er nog op dat babyflesjes die met BPA gemaakt zijn uit voor-
      zorg in de EU en enkele andere landen niet langer gebruikt mogen worden. Voor
      de, waarschijnlijk meer gevoelige, prenatale fase heeft deze maatregel echter
      geen effect.
7.3.4 De balans opgemaakt
      In tabel 6 heeft de commissie haar beschouwing over de verschillende stoffen
      samengevat. Beleidsmatig is vooral relevant welke stoffen ook nu nog een pro-
      bleem vormen en in hoeverre er nog mogelijkheden voor verbetering van de situ-
      atie zijn. Met het oog daarop vergen lood, methylkwik en organofosfaten
      blijvende aandacht.
7.3.5 Belang van nader onderzoek
      Ook als er nog vragen zijn over causaliteit, zoals bij ftalaten, cadmium en bisfe-
      nol A, kan de overheid besluiten aanvullende maatregelen te treffen. Dit behelst
      altijd een afweging waarbij ook zaken als de toepassing van de betrokken stof, de
      beschikbaarheid van alternatieven en technische mogelijkheden een rol spelen.
      Tegelijk is er dan reden om de mogelijke causaliteit van het verband en de pre-
      cieze relatie tussen blootstelling en effect, inbegrepen het bestaan van een even-
      tuele drempelwaarde, nader te onderzoeken. Normstelling kan zo steviger
      worden gefundeerd.
      Gezondheidseffecten in Nederland                                                   69
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre> abel 6 Evidentie voor een causale relatie tussen pre- en postnatale blootstelling aan stoffen en het optreden van een viertal
 ategorieën effecten. In de kolommen daarnaast is vermeld of deze effecten zijn waargenomen (in epidemiologisch onderzoek
n Nederland) dan wel aannemelijk zijn (op basis van vergelijking van de blootstelling in Nederland met epidemiologisch
 nderzoek in het buitenland of op basis van vergelijking met normen) in het heden (gedefinieerd als tussen 2004 en nu) of in het
 erleden (voor 2004) in Nederland. In de laatste twee kolommen is weergegeven of interventies door de overheid hebben gere-
 ulteerd in een vermindering van de blootstelling en of er nog mogelijkheden zijn om de blootstelling verder terug te dringen.
                 Effecten op Effecten op Effecten op Overige                Effecten in Effecten in Beleid om         Mogelijkhe-
                 het endo-     het immuun- het zenuw- effecten              Nederland in Nederland in blootstelling den om
                 crien         systeem        stelsel (H5)a (H6)a           het verle-   het heden     terug te drin- blootstelling
                 systeem       (H4)a                                        den: waarge- (v.a. 2004) gen succes- verder terug
                 (H3)a                                                      nomen of     waargeno-     vol? (H7)c,d te dringen
                                                                            aannemelijk men of aan-                   (H7)e
                                                                            (H7)b        nemelijk
                                                                                         (H7)b
 ood                                          aangetoond mogelijk           ja           ja            ja             beperkt
Methylkwik                                    aangetoond                    ja           onzeker       ja             beperkt
 CB’s en         aangetoond aangetoond aangetoond aangetoond ja                          ja            ja             nee
 ioxineach-
ige stoffen
Organofosfa-                                  aangetoond                    ja           onzeker       ja             ja
en
DDT en DDE                                    waarschijn-                   ja           nee           ja             nee
                                              lijk
 BDE’s           waarschijn-                  waarschijn-                   ja           onzeker       ja             beperkt
                 lijk                         lijk
 erfluor-ver-                  waarschijn-                                  ja           onzeker       ja             beperkt
 indingen                      lijk
 talaten                                      mogelijk                      onzeker*     onzeker*      ja             ja
  admium                                      mogelijk                      onzeker*     onzeker*      ja             beperkt
  isfenol A                                   mogelijk       mogelijk       onzeker*     onzeker*      beperkt        ja
     Kwalificaties ‘aangetoond’, ‘waarschijnlijk’ en ‘mogelijk’ zijn gedefinieerd in paragraaf 2.2.
     ‘ja’: blootstelling binnen de range van die in epidemiologisch onderzoek waarin nadelige effecten zijn gevonden; ‘nee’:
     blootstelling onder de range van die in epidemiologisch onderzoek waarin nadelige effecten zijn gevonden; ‘onzeker’:
     blootstelling is onduidelijk; onzeker*: blootstelling binnen de range van die in epidemiologisch onderzoek waarin nadelige
     effecten zijn gevonden maar causaliteit hooguit mogelijk.
     ‘ja’: blootstellingsniveaus zijn gedaald; ‘beperkt’: er is geen beleid voor bescherming tijdens de prenatale fase; ‘nee’: er is
     geen beleid.
     Hier dient te worden opgemerkt dat verlaging van blootstellingconcentraties de aanwezigheid van effecten niet uitsluit.
     ‘ja’: sanering is mogelijk en/of (illegale) toepassingen kunnen verder worden teruggedrongen; ‘beperkt’: deze stof is moge-
     lijk nog aanwezig in consumentenproducten bij mensen thuis; ‘nee’: er is sprake van achtergrondresiduen.
 0            Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre> oofdstuk 8
          De chemicaliënwetgeving REACH
          Dit slothoofdstuk is gewijd aan de andere kwestie die in de adviesaanvraag aan
          de orde wordt gesteld: de kwaliteit van de chemicaliënwetgeving REACH. In dat
          verband recapituleert de commissie eveneens haar conclusies en aanbevelingen
          uit het tussentijdse briefadvies over een nieuwe test.
8.1       Op weg naar een hoog beschermingsniveau
8.1.1     Toxicologische risicobeoordeling
          Anders dan bij risico- of effectschattingen, waarover het in het voorgaande
          hoofdstuk ging, staat bij toxicologische risicobeoordeling het afleiden van
          gezondheidskundige advieswaarden en blootstellingsnormen centraal. Bij die
          afleiding wordt veelal gebruik gemaakt van uitkomsten van proefdieronderzoek.
          Bovendien past men daarbij nog een aantal veiligheid- of onzekerheidsfactoren
          toe om rekening te houden met verschillen tussen mens en dier en verschillen in
          gevoeligheid tussen mensen onderling. Overschrijding van een aldus bepaalde
          advieswaarde of blootstellingsnorm betekent niet a priori dat zich gezondheids-
          effecten zullen voordoen. Wel dat de kans daarop toeneemt.
          De chemicaliënwetgeving REACH                                                   71
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>8.1.2 Vereiste tests per tonnage-klasse
      Alle stoffen die in de Europese Unie worden geproduceerd of geïmporteerd in
      hoeveelheden vanaf 1 ton per jaar moeten worden geregistreerd onder REACH
      (Registration, Evaluation, Authorisation and registration of Chemicals). De
      industrie dient van elke geregistreerde stof veilig gebruik aan te tonen. Overkoe-
      pelend doel is een hoog beschermingsniveau te bieden aan mensen en ecosyste-
      men. De opgave is niet gering: voor zo’n 30.000 stoffen moeten de komende tijd
      de risico’s in kaart worden gebracht.
          REACH prioriteert stoffen aan de hand van het productie- of importvolume
      (tonnage) en op basis van intrinsieke eigenschappen. Stoffen zijn ingedeeld in
      een aantal tonnage-klassen: 1-10 ton/jaar; 10-100 ton/jaar; 100-1.000 ton/jaar en
      meer dan 1.000 ton/jaar. Met de stijging van het tonnage nemen ook de informa-
      tie-eisen toe die aan het toxicologische dossier worden gesteld, waaronder de
      vereiste tests voor potentiële effecten op de reproductie en de ontwikkeling.
8.1.3 Vereisten bij ‘gevaarlijke stoffen’
      Voor alle stoffen die ingedeeld kunnen worden als gevaarlijke stof volgens de
      zogeheten CLP-verordening (deze betreft classificatie en labeling van stoffen) en
      voor stoffen die persistent, bioaccumulerend en toxisch (PBT) of zeer persistent
      en zeer bioaccumulerend (zPzB) zijn, is naast een toxicologisch dossier ook een
      exposure assessment vereist. De exposure assessments moeten worden gemaakt
      voor beroepsmatige, consumenten- en milieublootstelling.
8.1.4 Zeer zorgwekkende stoffen
      Op basis van intrinsieke eigenschappen kunnen stoffen ook als ‘zeer zorgwek-
      kend’ worden aangemerkt (SVHC: Substances of Very High Concern). Hiertoe
      behoren stoffen die kankerverwekkend, mutageen of giftig voor de voortplanting
      zijn, evenals de PBT- en zPzB-stoffen. Daarnaast er is een categorie ‘equivalente
      zorg’, waartoe hormoonverstorende of sensibiliserende stoffen behoren.
8.2   Tekortkomingen van de beoordelingsystematiek
      De commissie vindt REACH zeker een stap in de goede richting, maar ziet ook
      enkele tekortkomingen. Het belangrijkste bezwaar is naar haar oordeel het ont-
      breken van informatieverplichtingen op het gebied van immuno- en neurotoxici-
 2    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>teit. In de vorige hoofdstukken is duidelijk geworden dat bij prenatale
blootstelling juist de effecten op het immuun- en neurosysteem zorgen baren.
Ook het advies van de Gezondheidsraad over bestrijdingsmiddelen* in voedsel
wees al op dit hiaat in de beoordelingsystematiek.4
     Ten tweede is binnen REACH een aantal pragmatische keuzes gemaakt die
niet probleemloos zijn. Zo is er voor stoffen waarvan minder dan 10 ton/jaar
geproduceerd of geïmporteerd wordt, geen enkele informatie over ontwikke-
lings-, immuno- en neurotoxiciteit vereist. Denkbaar is echter dat zo’n stof een
toepassing heeft die leidt tot een ongewenst hoge blootstelling van zwangere
vrouwen of zuigelingen. Dat zou tot effecten kunnen leiden die onopgemerkt
blijven.
     Exposure assessments maken gebruik van metingen en modellen, die beide
diverse onzekerheden kennen. Deze zouden kunnen worden verkleind door
aparte assessments voor consumenten en werknemers meer te integreren.
     In de beoordelingsystematiek wordt geen rekening gehouden met de feite-
lijke blootstellingsituatie, waarbij het gaat om mengsels van stoffen. Voor een
aantal stofgroepen met een overeenkomstig werkingsmechanisme kunnen con-
centraties van de afzonderlijke stoffen voor de risicobeoordeling bij elkaar wor-
den opgeteld. Bij mengsels van stoffen met verschillende werkingsmechanismen
kunnen interacties tussen de stoffen optreden, met een groter of juist kleiner
totaaleffect. Onze kennis schiet echter vaak nog tekort om in de risicobeoorde-
ling met deze combinatietoxiciteit rekening te kunnen houden.
     Verder mist de commissie een in vitro test met (humane) cellen. De huidige
tests worden alle uitgevoerd met proefdieren. Een humane test zou beter ant-
woord kunnen geven op de vraag of ook bij de mens effecten te verwachten zijn.
Inmiddels zijn bijvoorbeeld eveneens in vitro tests beschikbaar die subtiele
effecten op de neuronale ontwikkeling en functies (bijvoorbeeld connectiviteit)
kunnen aantonen, welke niet per se tot uiting komen in onderzoeken met proef-
dieren. Ook de ontwikkeling van biomarkers voor de betreffende effecten kan
hier een bijdrage leveren. Er is echter nog geen in vitro test die recht doet aan de
unieke integriteit van het zenuwstelsel als totaal orgaansysteem. Tenslotte ont-
breken testsystemen waarin wordt gekeken naar mogelijke effecten van prenatale
en vroeg postnatale blootstelling later in het leven.
Bij de toelating van bestrijdingsmiddelen is net als bij REACH (althans voor de hogere tonnages) een
twee-generatiestudie vereist. Bij de toelating van bestrijdingsmiddelen wordt wel – indien daar aan-
leiding toe bestaat – testen vereist naar de neuro- en immunotoxiciteit van het middel. Er is echter
geen protocol waarin staat dat bepaalde testen moeten worden uitgevoerd.
De chemicaliënwetgeving REACH                                                                        73
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>8.3   Een nieuw testsysteem
      De afgelopen jaren is als alternatief voor de multigeneratie-reproductietoxici-
      teitsstudie (Two-Generation Reproduction Toxicity Study (TGRTS)) een nieuwe
      test ontwikkeld, de Extended One Generation Reproduction Toxicity Study
      (EOGRTS). Die nieuwe test is ‘extended’, onder meer in de zin dat er een aantal
      eindpunten is toegevoegd die betrekking hebben op de ontwikkeling van het
      zenuwstelsel, het immuunsysteem en het endocriene systeem. Op verzoek van de
      Staatssecretaris van Infrastructuur en Milieu heeft de commissie zich gebogen
      over de vraag of die nieuwe test de voorkeur verdient boven de nu gehanteerde.
      De onderstaande tekst is overgenomen uit het briefadvies dat de commissie in
      2012 heeft uitgebracht.177
8.3.1 Achtergrond van de nieuwe test
      Voor de beoordeling van de veiligheid van stoffen worden verschillende tests met
      proefdieren gebruikt. Sinds de jaren tachtig is de Two-Generation Reproduction
      Toxicity Study (TGRTS, OECD-testrichtlijn 416) de meest uitgebreide bij de
      OECD internationaal afgestemde studie om effecten van blootstelling aan stoffen
      op de reproductie op te sporen.178 Deze test omvat alle fasen van de reproductie-
      cyclus. Blootstelling aan de te testen stof begint bij volwassen mannelijke en
      vrouwelijke proefdieren, en wordt voortgezet gedurende achtereenvolgens de
      paring, de dracht, de geboorte en de zoogperiode. Ook bij de eerste generatie
      nakomelingen wordt blootstelling aan de teststof gecontinueerd gedurende vol-
      wassenheid, paring, en dracht tot en met de zoogperiode van de tweede generatie
      nakomelingen.
           Om een aantal redenen ontstond behoefte aan een nieuwe test. Een daarvan
      was het grote aantal proefdieren dat nodig is voor de TGRTS. In 2006 werd een
      eerste voorstel gedaan voor een Extended One Generation Reproduction Toxicity
      Study.179 Deze EORGTS onderzoekt een generatie minder dan de TGRTS, wat
      een aanzienlijke reductie in het gebruik van proefdieren betekent (een verminde-
      ring van ongeveer 2.600 naar 1.400 proefdieren per test).
           Daarnaast kwam de behoefte aan een nieuwe test voort uit het beperkte voor-
      spellend vermogen van de TGRTS voor (ontwikkelings)neurotoxische en immu-
      notoxische effecten. Om dat vermogen voor deze effecten te vergroten, omvat de
      EOGRTS een groot aantal additionele parameters.
           De parameters voor de neurotoxische effecten zijn ontleend aan een bestaand
      testprotocol (OECD-testrichtlijn 426).180 De parameters voor de immunotoxi-
 4    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>      sche effecten worden veel toegepast bij onderzoek in volwassen dieren, maar zijn
      nog niet eerder gebruikt in reproductietoxiciteitsstudies. Verder worden in de
      EOGRTS meer parameters gemeten die informatie geven over een eventuele
      endocriene verstoring door een stof (de TGRTS kende al een aantal parameters
      op dit vlak).
           Sinds 2006 is de EORGTS verder ontwikkeld, aan de hand van een aantal
      workshops, expert meetings en publicaties. In 2011 heeft dat geresulteerd in een
      OECD-richtlijn voor de EOGRTS (OECD-testrichtlijn 443).181
8.3.2 Beschermingsniveau van de nieuwe test
      In een internationaal samenwerkingsverband is een databaseanalyse van 498
      beschikbare TGRTS uitgevoerd.182 Daarbij zijn de uitkomsten in gevoeligheid
      voor de verschillende stoffen in de volledige TGRTS vergeleken met die wan-
      neer geen rekening wordt gehouden met bevindingen in de tweede generatie
      nakomelingen. Deze vergelijking liet geen verschil zien in het ‘geen-waargeno-
      men-nadelig-effect-niveau’ (NOAEL: No Observed Adverse Effect Level).
           Ook in een tweede internationale analyse bleek het meewegen van effecten
      bij de tweede generatie nakomelingen geen verschil te maken.183 Hierbij ging het
      om classificatie en labeling van vijftig stoffen voor reproductietoxiciteit (op
      basis van de daarvoor geldende Europese richtlijn), waarvoor een TGRTS was
      uitgevoerd.
           Deze analyses tonen aan dat de TGRTS in de praktijk voor zowel de risico-
      evaluatie als de classificatie en labeling geen toegevoegde waarde heeft boven de
      EOGRTS. Zoals vermeld omvat de EORGTS bovendien additionele eindpunten
      die niet in de TGRTS worden getest. Met deze set van parameters voor neuro-
      toxiciteit en immuuntoxiciteit – die tot dusverre binnen het beoordelingskader
      REACH niet regulier worden gemeten – zouden schadelijke effecten van pre- en
      postnatale blootstelling zich beter laten opsporen.
           Inmiddels zijn er studies die erop wijzen dat deze parameters inderdaad rela-
      tief gevoelig zijn (bijvoorbeeld63,184). Bij stoffen waarvoor deze parameters met
      name geschikt zijn, zal dit leiden tot een hoger niveau van bescherming voor de
      mens. Dit beschermingsniveau wordt nog verhoogd doordat de additionele para-
      meters worden bepaald in tijdens de test geboren dieren. Daarmee neemt –
      zonder dat het proefdiergebruik wordt verhoogd – het statistisch onderscheidend
      vermogen van de test toe, en daarmee ook het beschermingsniveau.
      De chemicaliënwetgeving REACH                                                      75
</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>8.3.3 Conclusie
      Over de EOGRTS concludeert de commissie dat deze een minimaal even hoog
      niveau van bescherming voor de gezondheid biedt als de TGRTS. Daarnaast
      levert de EOGRTS een duidelijke meerwaarde op, omdat ook getest wordt op de
      effecten van blootstelling aan schadelijke stoffen op de ontwikkeling van het
      zenuwstelsel, het immuunsysteem en het endocriene systeem. De commissie
      beveelt de invoering van de EORGTS dan ook aan. De commissie mist binnen
      REACH een in vitro test met (humane) cellen en een in vivo test waarin wordt
      gekeken naar effecten later in het leven. Nieuwe nog gevoeliger testsystemen
      zijn op dit moment volop in ontwikkeling. De commissie beveelt aan om oog te
      blijven houden op de mogelijkheden om deze te implementeren in de EOGRTS.
8.4   Belang van post marketing surveillance
      Invoering van de EOGRTS, bij voorkeur in combinatie met aanvullende speci-
      fieke in vitro testen voor ontwikkelingsprocessen en een test voor later in het
      leven optredende effecten, verkleint de kans dat effecten van prenatale blootstel-
      ling gemist worden. Toch is het nooit volledig uit te sluiten dat relevante effecten
      onopgemerkt blijven in proefdieronderzoek, bijvoorbeeld omdat compensatie-
      mechanismen optreden, de effecten zeldzaam zijn of zich pas heel laat in het
      leven manifesteren. Daarnaast is de extrapolatie van diergegevens naar risico’s
      bij de mens niet perfect.
          Gelet daarop beveelt de commissie aan om een vorm van post marketing
      surveillance systeem op te zetten. Op basis van zo’n systeem kan het gebruik van
      een tot de markt toegelaten stof nauwlettend worden gevolgd en kan besloten
      worden om uitvoerig en passend epidemiologisch onderzoek te verrichten.
      Nieuwe experimentele gegevens – de stof blijkt mogelijk risicovoller te zijn –
      kunnen daar aanleiding toe geven of een veranderende toepassing van de stof –
      de blootstelling blijkt hoger dan verwacht of juist specifieke risicogroepen te
      betreffen. Eventueel optredende gezondheidsschade zal zo sneller kunnen wor-
      den gedetecteerd. Daarmee kunnen ook sneller maatregelen worden getroffen ter
      voorkoming van verdere gezondheidsschade.
 6    Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>  Literatuur
  Gezondheidsraad. Verontreiniging van moedermelk (3). Dioxinen en andere verontreinigingen van
  moedermelk. Den Haag: Gezondheidsraad; 1991; publicatienr. 1991/13.
  Gezondheidsraad. Dioxinen. Polygechloreerdedibenzo-p-dioxinen, dibenzofuranen en
  dioxineachtige polychloorbifenylen. Rijswijk: Gezondheidsraad; 1996; publicatienr. 1996/10.
  Gezondheidsraad. Hormoonontregelaars in de mens. Rijswijk: Gezondheidsraad; 1997; publicatienr.
  1997/08.
  Gezondheidsraad. Bestrijdingsmiddelen in voedsel: beoordeling van het risico voor kinderen. Den
  Haag: Gezondheidsraad; 2004; publicatienr. 2004/11.
  Gezondheidsraad. Risico’s van alcoholgebruik bij conceptie, zwangerschap en borstvoeding. Den
  Haag: Gezondheidsraad; 2004; publicatienr. 2004/22.
  Gezondheidsraad. Preconceptiezorg: voor een goed begin. Den Haag: Gezondheidsraad; 2007;
  publicatienr. 2007/19.
  Gezondheidsraad. Leidraad voor identificatie en bescherming van hoogrisicogroepen.
  Gezondheidsraad; 2011; publicatienr. 2011/39.
  Roth TL, Sweatt JD. Annual Research Review: Epigenetic mechanisms and environmental shaping
  of the brain during sensitive periods of development. J Child Psychol Psychiatry 2011; 52(4): 398-
  408.
  Maccani MA, Marsit CJ. Epigenetics in the placenta. Am J Reprod Immunol 2009; 62(2): 78-89.
0 Skinner MK, Manikkam M, Guerrero-Bosagna C. Epigenetic transgenerational actions of
  environmental factors in disease etiology. Trends Endocrinol Metab 2010; 21(4): 214-222.
1 Collotta M, Bertazzi PA, Bollati V. Epigenetics and pesticides. Toxicology 2013; 307: 35-41.
  Literatuur                                                                                         77
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>2 Crews D, Gillette R, Scarpino SV, Manikkam M, Savenkova MI, Skinner MK. Epigenetic
  transgenerational inheritance of altered stress responses. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109(23):
  9143-9148.
3 Kundakovic M, Gudsnuk K, Franks B, Madrid J, Miller RL, Perera FP e.a. Sex-specific epigenetic
  disruption and behavioral changes following low-dose in utero bisphenol A exposure. Proc Natl Acad
  Sci U S A 2013; 110(24): 9956-9961.
4 Wolstenholme JT, Edwards M, Shetty SR, Gatewood JD, Taylor JA, Rissman EF e.a. Gestational
  exposure to bisphenol a produces transgenerational changes in behaviors and gene expression.
  Endocrinology 2012; 153(8): 3828-3838.
5 Koopman-Esseboom C, Morse DC, Weisglas-Kuperus N, Lutkeschipholt IJ, Van der Paauw CG,
  Tuinstra LG e.a. Effects of dioxins and polychlorinated biphenyls on thyroid hormone status of
  pregnant women and their infants. Pediatr Res 1994; 36(4): 468-473.
6 Darnerud PO, Lignell S, Glynn A, Aune M, Tornkvist A, Stridsberg M. POP levels in breast milk and
  maternal serum and thyroid hormone levels in mother-child pairs from Uppsala, Sweden. Environ Int
  2010; 36(2): 180-187.
7 Herbstman JB, Sjodin A, Apelberg BJ, Witter FR, Halden RU, Patterson DG e.a. Birth delivery mode
  modifies the associations between prenatal polychlorinated biphenyl (PCB) and polybrominated
  diphenyl ether (PBDE) and neonatal thyroid hormone levels. Environ Health Perspect 2008; 116(10):
  1376-1382.
8 Lopez-Espinosa MJ, Vizcaino E, Murcia M, Fuentes V, Garcia AM, Rebagliato M e.a. Prenatal
  exposure to organochlorine compounds and neonatal thyroid stimulating hormone levels. J Expo Sci
  Environ Epidemiol 2010; 20(7): 579-588.
9 Álvarez-Pedrerol M, Ribas-Fito N, Torrent M, Carrizo D, Garcia-Esteban R, Grimalt JO e.a. Thyroid
  disruption at birth due to prenatal exposure to beta-hexachlorocyclohexane. Environ Int 2008; 34(6):
  737-740.
0 Matsuura N, Uchiyama T, Tada H, Nakamura Y, Kondo N, Morita M e.a. Effects of dioxins and
  polychlorinated biphenyls (PCBs) on thyroid function in infants born in Japan--the second report
  from research on environmental health. Chemosphere 2001; 45(8): 1167-1171.
1 Chevrier J, Eskenazi B, Holland N, Bradman A, Barr DB. Effects of exposure to polychlorinated
  biphenyls and organochlorine pesticides on thyroid function during pregnancy. Am J Epidemiol
  2008; 168(3): 298-310.
2 Goodman JE, Kerper LE, Boyce CP, Prueitt RL, Rhomberg LR. Weight-of-evidence analysis of
  human exposures to dioxins and dioxin-like compounds and associations with thyroid hormone levels
  during early development. Regul Toxicol Pharmacol 2010; 58(1): 79-99.
3 Schell LM, Gallo MV, Denham M, Ravenscroft J, DeCaprio AP, Carpenter DO. Relationship of
  thyroid hormone levels to levels of polychlorinated biphenyls, lead, p,p’- DDE, and other toxicants in
  Akwesasne Mohawk youth. Environ Health Perspect 2008; 116(6): 806-813.
4 Su PH, Chen JY, Chen JW, Wang SL. Growth and thyroid function in children with in utero exposure
  to dioxin: a 5-year follow-up study. Pediatr Res 2010; 67(2): 205-210.
8 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre>5 Wilhelm M, Wittsiepe J, Lemm F, Ranft U, Kramer U, Furst P e.a. The Duisburg birth cohort study:
  influence of the prenatal exposure to PCDD/Fs and dioxin-like PCBs on thyroid hormone status in
  newborns and neurodevelopment of infants until the age of 24 months. Mutat Res 2008; 659(1-2):
  83-92.
6 Maervoet J, Vermeir G, Covaci A, van LN, Koppen G, Schoeters G e.a. Association of thyroid
  hormone concentrations with levels of organochlorine compounds in cord blood of neonates. Environ
  Health Perspect 2007; 115(12): 1780-1786.
7 Ribas-Fito N, Cardo E, Sala M, Eulalia de MM, Mazon C, Verdu A e.a. Breastfeeding, exposure to
  organochlorine compounds, and neurodevelopment in infants. Pediatrics 2003; 111(5 Pt 1): e580-
  e585.
8 Chao HR, Tsou TC, Huang HL, Chang-Chien GP. Levels of breast milk PBDEs from southern
  Taiwan and their potential impact on neurodevelopment. Pediatr Res 2011; 70(6): 596-600.
9 Donahue DA, Dougherty EJ, Meserve LA. Influence of a combination of two tetrachlorobiphenyl
  congeners (PCB 47; PCB 77) on thyroid status, choline acetyltransferase (ChAT) activity, and short-
  and long-term memory in 30-day-old Sprague-Dawley rats. Toxicology 2004; 203(1-3): 99-107.
0 Meerts IA, Lilienthal H, Hoving S, van den Berg JH, Weijers BM, Bergman A e.a. Developmental
  exposure to 4-hydroxy-2,3,3’,4’,5-pentachlorobiphenyl (4-OH-CB107): long-term effects on brain
  development, behavior, and brain stem auditory evoked potentials in rats. Toxicol Sci 2004; 82(1):
  207-218.
1 Seo BW, Li MH, Hansen LG, Moore RW, Peterson RE, Schantz SL. Effects of gestational
  and lactational exposure to coplanar polychlorinated biphenyl (PCB) congeners or 2,3,7,8-
  tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) on thyroid hormone concentrations in weanling rats. Toxicol
  Lett 1995; 78(3): 253-262.
2 Kim TH, Bang dY, Lim HJ, Won AJ, Ahn MY, Patra N e.a. Comparisons of polybrominated diphenyl
  ethers levels in paired South Korean cord blood, maternal blood, and breast milk samples.
  Chemosphere 2012; 87(1): 97-104.
3 Stapleton HM, Eagle S, Anthopolos R, Wolkin A, Miranda ML. Associations between
  polybrominated diphenyl ether (PBDE) flame retardants, phenolic metabolites, and thyroid hormones
  during pregnancy. Environ Health Perspect 2011; 119(10): 1454-1459.
4 Roze E, Meijer L, Bakker A, Van Braeckel KN, Sauer PJ, Bos AF. Prenatal exposure to
  organohalogens, including brominated flame retardants, influences motor, cognitive, and behavioral
  performance at school age. Environ Health Perspect 2009; 117(12): 1953-1958.
5 Lin SM, Chen FA, Huang YF, Hsing LL, Chen LL, Wu LS e.a. Negative associations between PBDE
  levels and thyroid hormones in cord blood. Int J Hyg Environ Health 2011; 214(2): 115-120.
6 Kodavanti PR, Curras-Collazo MC. Neuroendocrine actions of organohalogens: thyroid hormones,
  arginine vasopressin, and neuroplasticity. Front Neuroendocrinol 2010; 31(4): 479-496.
7 Zhou T, Ross DG, DeVito MJ, Crofton KM. Effects of short-term in vivo exposure to polybrominated
  diphenyl ethers on thyroid hormones and hepatic enzyme activities in weanling rats. Toxicol Sci
  2001; 61(1): 76-82.
  Literatuur                                                                                          79
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>8 Zhou T, Taylor MM, DeVito MJ, Crofton KM. Developmental exposure to brominated diphenyl
  ethers results in thyroid hormone disruption. Toxicol Sci 2002; 66(1): 105-116.
9 Kuriyama SN, Wanner A, Fidalgo-Neto AA, Talsness CE, Koerner W, Chahoud I. Developmental
  exposure to low-dose PBDE-99: tissue distribution and thyroid hormone levels. Toxicology 2007;
  242(1-3): 80-90.
0 Abdelouahab N, Suvorov A, Pasquier JC, Langlois MF, Praud JP, Takser L. Thyroid disruption by
  low-dose BDE-47 in prenatally exposed lambs. Neonatology 2009; 96(2): 120-124.
1 Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakkebaek NE, Toppari J, Bourguignon JP. The timing of normal
  puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and
  changes after migration. Endocr Rev 2003; 24(5): 668-693.
2 Buck Louis GM, Gray LE, Jr., Marcus M, Ojeda SR, Pescovitz OH, Witchel SF e.a. Environmental
  factors and puberty timing: expert panel research needs. Pediatrics 2008; 121 Suppl 3: S192-S207.
3 Den HE, Roels HA, Hoppenbrouwers K, Nawrot T, Thijs L, Vandermeulen C e.a. Sexual maturation
  in relation to polychlorinated aromatic hydrocarbons: Sharpe and Skakkebaek's hypothesis revisited.
  Environ Health Perspect 2002; 110(8): 771-776.
4 Toppari J, Juul A. Trends in puberty timing in humans and environmental modifiers. Mol Cell
  Endocrinol 2010; 324(1-2): 39-44.
5 Wang RY, Needham LL, Barr DB. Effects of environmental agents on the attainment of puberty:
  considerations when assessing exposure to environmental chemicals in the National Children's Study.
  Environ Health Perspect 2005; 113(8): 1100-1107.
6 Cao Y, Winneke G, Wilhelm M, Wittsiepe J, Lemm F, Furst P e.a. Environmental exposure to dioxins
  and polychlorinated biphenyls reduce levels of gonadal hormones in newborns: results from the
  Duisburg cohort study. Int J Hyg Environ Health 2008; 211(1-2): 30-39.
7 Meijer L, Martijn A, Melessen J, Brouwer A, Weiss J, de Jong FH e.a. Influence of prenatal
  organohalogen levels on infant male sexual development: sex hormone levels, testes volume and
  penile length. Hum Reprod 2012; 27(3): 867-872.
8 Weisglas-Kuperus N, Patandin S, Berbers GA, Sas TC, Mulder PG, Sauer PJ e.a. Immunologic
  effects of background exposure to polychlorinated biphenyls and dioxins in Dutch preschool
  children. Environ Health Perspect 2000; 108(12): 1203-1207.
9 Weisglas-Kuperus N, Vreugdenhil HJ, Mulder PG. Immunological effects of environmental exposure
  to polychlorinated biphenyls and dioxins in Dutch school children. Toxicol Lett 2004; 149(1-3): 281-
  285.
0 Jusko TA, De Roos AJ, Schwartz SM, Lawrence BP, Palkovicova L, Nemessanyi T e.a. A cohort
  study of developmental polychlorinated biphenyl (PCB) exposure in relation to post-vaccination
  antibody response at 6-months of age. Environ Res 2010; 110(4): 388-395.
1 Heilmann C, Grandjean P, Weihe P, Nielsen F, Budtz-Jorgensen E. Reduced antibody responses to
  vaccinations in children exposed to polychlorinated biphenyls. PLoS Med 2006; 3(8): e311.
0 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre>2 Heilmann C, Budtz-Jorgensen E, Nielsen F, Heinzow B, Weihe P, Grandjean P. Serum concentrations
  of antibodies against vaccine toxoids in children exposed perinatally to immunotoxicants. Environ
  Health Perspect 2010; 118(10): 1434-1438.
3 Ayotte P, Muckle G, Jacobson JL, Jacobson SW, Dewailly E. Assessment of pre- and postnatal
  exposure to polychlorinated biphenyls: lessons from the Inuit Cohort Study. Environ Health Perspect
  2003; 111(9): 1253-1258.
4 Stolevik SB, Nygaard UC, Namork E, Haugen M, Kvalem HE, Meltzer HM e.a. Prenatal exposure to
  polychlorinated biphenyls and dioxins is associated with increased risk of wheeze and infections in
  infants. Food Chem Toxicol 2011; 49(8): 1843-1848.
5 Dallaire F, Dewailly E, Vezina C, Muckle G, Weber JP, Bruneau S e.a. Effect of prenatal exposure to
  polychlorinated biphenyls on incidence of acute respiratory infections in preschool Inuit children.
  Environ Health Perspect 2006; 114(8): 1301-1305.
6 Silkworth JB, Antrim L. Relationship between Ah receptor-mediated polychlorinated biphenyl
  (PCB)-induced humoral immunosuppression and thymic atrophy. J Pharmacol Exp Ther 1985;
  235(3): 606-611.
7 Grandjean P, Andersen EW, Budtz-Jorgensen E, Nielsen F, Molbak K, Weihe P e.a. Serum vaccine
  antibody concentrations in children exposed to perfluorinated compounds. JAMA 2012; 307(4): 391-
  397.
8 Granum B, Haug LS, Namork E, Stolevik SB, Thomsen C, Aaberge IS e.a. Pre-natal exposure to
  perfluoroalkyl substances may be associated with altered vaccine antibody levels and immune-related
  health outcomes in early childhood. J Immunotoxicol 2013;
9 DeWitt JC, Peden-Adams MM, Keller JM, Germolec DR. Immunotoxicity of perfluorinated
  compounds: recent developments. Toxicol Pathol 2012; 40(2): 300-311.
0 Reardon AM, Perzanowski MS, Whyatt RM, Chew GL, Perera FP, Miller RL. Associations between
  prenatal pesticide exposure and cough, wheeze, and IgE in early childhood. J Allergy Clin Immunol
  2009; 124(4): 852-854.
1 Jaakkola JJ, Knight TL. The role of exposure to phthalates from polyvinyl chloride products in the
  development of asthma and allergies: a systematic review and meta-analysis. Environ Health
  Perspect 2008; 116(7): 845-853.
2 Kolarik B, Naydenov K, Larsson M, Bornehag CG, Sundell J. The association between phthalates in
  dust and allergic diseases among Bulgarian children. Environ Health Perspect 2008; 116(1): 98-103.
3 Tonk EC, de Groot DM, Penninks AH, Waalkens-Berendsen ID, Wolterbeek AP, Slob W e.a.
  Developmental immunotoxicity of methylmercury: the relative sensitivity of developmental and
  immune parameters. Toxicol Sci 2010; 117(2): 325-335.
4 Youngstrom E, LaKind JS, Kenworthy L, Lipkin PH, Goodman M, Squibb K e.a. Advancing the
  selection of neurodevelopmental measures in epidemiological studies of environmental chemical
  exposure and health effects. Int J Environ Res Public Health 2010; 7(1): 229-268.
  Literatuur                                                                                          81
</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>5 Plusquellec P, Muckle G, Dewailly E, Ayotte P, Begin G, Desrosiers C e.a. The relation of
  environmental contaminants exposure to behavioral indicators in Inuit preschoolers in Arctic
  Quebec. Neurotoxicology 2010; 31(1): 17-25.
6 Fraser S, Muckle G, Despres C. The relationship between lead exposure, motor function and
  behaviour in Inuit preschool children. Neurotoxicol Teratol 2006; 28(1): 18-27.
7 Bellinger DC. Teratogen update: lead and pregnancy. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2005;
  73(6): 409-420.
8 Jedrychowski W, Perera FP, Jankowski J, Mrozek-Budzyn D, Mroz E, Flak E e.a. Very low prenatal
  exposure to lead and mental development of children in infancy and early childhood: Krakow
  prospective cohort study. Neuroepidemiology 2009; 32(4): 270-278.
9 Tellez-Rojo MM, Bellinger DC, rroyo-Quiroz C, Lamadrid-Figueroa H, Mercado-Garcia A,
  Schnaas-Arrieta L e.a. Longitudinal associations between blood lead concentrations lower than 10
  microg/dL and neurobehavioral development in environmentally exposed children in Mexico City.
  Pediatrics 2006; 118(2): e323-e330.
0 Al-Saleh I, Nester M, Mashhour A, Moncari L, Shinwari N, Mohamed G e.a. Prenatal and postnatal
  lead exposure and early cognitive development: longitudinal study in Saudi Arabia. J Environ Pathol
  Toxicol Oncol 2009; 28(4): 283-302.
1 Despres C, Beuter A, Richer F, Poitras K, Veilleux A, Ayotte P e.a. Neuromotor functions in Inuit
  preschool children exposed to Pb, PCBs, and Hg. Neurotoxicol Teratol 2005; 27(2): 245-257.
2 Wasserman GA, Musabegovic A, Liu X, Kline J, Factor-Litvak P, Graziano JH. Lead exposure and
  motor functioning in 4(1/2)-year-old children: the Yugoslavia prospective study. J Pediatr 2000;
  137(4): 555-561.
3 Eubig PA, Aguiar A, Schantz SL. Lead and PCBs as risk factors for attention deficit/hyperactivity
  disorder. Environ Health Perspect 2010; 118(12): 1654-1667.
4 Nakai K, Satoh H. Developmental neurotoxicity following prenatal exposures to methylmercury and
  PCBs in humans from epidemiological studies. Tohoku J Exp Med 2002; 196(2): 89-98.
5 Marques RC, Garrofe DJ, Rodrigues BW, de Freitas RM, de Freitas FM, Malm O. Maternal mercury
  exposure and neuro-motor development in breastfed infants from Porto Velho (Amazon), Brazil. Int J
  Hyg Environ Health 2007; 210(1): 51-60.
6 Suzuki K, Nakai K, Sugawara T, Nakamura T, Ohba T, Shimada M e.a. Neurobehavioral effects of
  prenatal exposure to methylmercury and PCBs, and seafood intake: neonatal behavioral assessment
  scale results of Tohoku study of child development. Environ Res 2010; 110(7): 699-704.
7 Axelrad DA, Bellinger DC, Ryan LM, Woodruff TJ. Dose-response relationship of prenatal mercury
  exposure and IQ: an integrative analysis of epidemiologic data. Environ Health Perspect 2007;
  115(4): 609-615.
8 Saint-Amour D, Roy MS, Bastien C, Ayotte P, Dewailly E, Despres C e.a. Alterations of visual
  evoked potentials in preschool Inuit children exposed to methylmercury and polychlorinated
  biphenyls from a marine diet. Neurotoxicology 2006; 27(4): 567-578.
2 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 84 ======================================================================

<pre>9 Park HY, Hertz-Picciotto I, Sovcikova E, Kocan A, Drobna B, Trnovec T. Neurodevelopmental
  toxicity of prenatal polychlorinated biphenyls (PCBs) by chemical structure and activity: a birth
  cohort study. Environ Health 2010; 9: 51.
0 Ribas-Fito N, Sala M, Kogevinas M, Sunyer J. Polychlorinated biphenyls (PCBs) and neurological
  development in children: a systematic review. J Epidemiol Community Health 2001; 55(8): 537-546.
1 Forns J, Torrent M, Garcia-Esteban R, Grellier J, Gascon M, Julvez J e.a. Prenatal exposure to
  polychlorinated biphenyls and child neuropsychological development in 4-year-olds: an analysis per
  congener and specific cognitive domain. Sci Total Environ 2012; 432: 338-343.
2 Grandjean P, Weihe P, Burse VW, Needham LL, Storr-Hansen E, Heinzow B e.a. Neurobehavioral
  deficits associated with PCB in 7-year-old children prenatally exposed to seafood neurotoxicants.
  Neurotoxicol Teratol 2001; 23(4): 305-317.
3 Stewart PW, Lonky E, Reihman J, Pagano J, Gump BB, Darvill T. The relationship between prenatal
  PCB exposure and intelligence (IQ) in 9-year-old children. Environ Health Perspect 2008; 116(10):
  1416-1422.
4 Wilhelm M, Ranft U, Kramer U, Wittsiepe J, Lemm F, Furst P e.a. Lack of neurodevelopmental
  adversity by prenatal exposure of infants to current lowered PCB levels: comparison of two German
  birth cohort studies. J Toxicol Environ Health A 2008; 71(11-12): 700-702.
5 Jacobson JL, Jacobson SW. Prenatal exposure to polychlorinated biphenyls and attention at school
  age. J Pediatr 2003; 143(6): 780-788.
6 Walkowiak J, Wiener JA, Fastabend A, Heinzow B, Kramer U, Schmidt E e.a. Environmental
  exposure to polychlorinated biphenyls and quality of the home environment: effects on
  psychodevelopment in early childhood. Lancet 2001; 358(9293): 1602-1607.
7 Longnecker MP, Hoffman HJ, Klebanoff MA, Brock JW, Zhou H, Needham L e.a. In utero exposure
  to polychlorinated biphenyls and sensorineural hearing loss in 8-year-old children. Neurotoxicol
  Teratol 2004; 26(5): 629-637.
8 Vreugdenhil HJ, Mulder PG, Emmen HH, Weisglas-Kuperus N. Effects of perinatal exposure to
  PCBs on neuropsychological functions in the Rotterdam cohort at 9 years of age. Neuropsychology
  2004; 18(1): 185-193.
9 Nakajima S, Saijo Y, Kato S, Sasaki S, Uno A, Kanagami N e.a. Effects of prenatal exposure to
  polychlorinated biphenyls and dioxins on mental and motor development in Japanese children at 6
  months of age. Environ Health Perspect 2006; 114(5): 773-778.
0 Sagiv SK, Nugent JK, Brazelton TB, Choi AL, Tolbert PE, Altshul LM e.a. Prenatal organochlorine
  exposure and measures of behavior in infancy using the Neonatal Behavioral Assessment Scale
  (NBAS). Environ Health Perspect 2008; 116(5): 666-673.
1 Sagiv SK, Thurston SW, Bellinger DC, Tolbert PE, Altshul LM, Korrick SA. Prenatal organochlorine
  exposure and behaviors associated with attention deficit hyperactivity disorder in school-aged
  children. Am J Epidemiol 2010; 171(5): 593-601.
  Literatuur                                                                                         83
</pre>

====================================================================== Einde pagina 84 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 85 ======================================================================

<pre>2  Sagiv SK, Thurston SW, Bellinger DC, Altshul LM, Korrick SA. Neuropsychological measures of
   attention and impulse control among 8-year-old children exposed prenatally to organochlorines.
   Environ Health Perspect 2012; 120(6): 904-909.
3  Engel SM, Wetmur J, Chen J, Zhu C, Barr DB, Canfield RL e.a. Prenatal exposure to
   organophosphates, paraoxonase 1, and cognitive development in childhood. Environ Health Perspect
   2011; 119(8): 1182-1188.
4  Eskenazi B, Marks AR, Bradman A, Harley K, Barr DB, Johnson C e.a. Organophosphate pesticide
   exposure and neurodevelopment in young Mexican-American children. Environ Health Perspect
   2007; 115(5): 792-798.
5  Eskenazi B, Rosas LG, Marks AR, Bradman A, Harley K, Holland N e.a. Pesticide toxicity and the
   developing brain. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008; 102(2): 228-236.
6  Eskenazi B, Huen K, Marks A, Harley KG, Bradman A, Barr DB e.a. PON1 and neurodevelopment
   in children from the CHAMACOS study exposed to organophosphate pesticides in utero. Environ
   Health Perspect 2010; 118(12): 1775-1781.
7  Lovasi GS, Quinn JW, Rauh VA, Perera FP, Andrews HF, Garfinkel R e.a. Chlorpyrifos exposure and
   urban residential environment characteristics as determinants of early childhood neurodevelopment.
   Am J Public Health 2011; 101(1): 63-70.
8  Quiros-Alcala L, Alkon AD, Boyce WT, Lippert S, Davis NV, Bradman A e.a. Maternal prenatal and
   child organophosphate pesticide exposures and children's autonomic function. Neurotoxicology
   2011; 32(5): 646-655.
9  Rauh VA, Garfinkel R, Perera FP, Andrews HF, Hoepner L, Barr DB e.a. Impact of prenatal
   chlorpyrifos exposure on neurodevelopment in the first 3 years of life among inner-city children.
   Pediatrics 2006; 118(6): e1845-e1859.
00 Young JG, Eskenazi B, Gladstone EA, Bradman A, Pedersen L, Johnson C e.a. Association between
   in utero organophosphate pesticide exposure and abnormal reflexes in neonates. Neurotoxicology
   2005; 26(2): 199-209.
01 Engel SM, Berkowitz GS, Barr DB, Teitelbaum SL, Siskind J, Meisel SJ e.a. Prenatal
   organophosphate metabolite and organochlorine levels and performance on the Brazelton Neonatal
   Behavioral Assessment Scale in a multiethnic pregnancy cohort. Am J Epidemiol 2007; 165(12):
   1397-1404.
02 Grandjean P, Harari R, Barr DB, Debes F. Pesticide exposure and stunting as independent predictors
   of neurobehavioral deficits in Ecuadorian school children. Pediatrics 2006; 117(3): e546-e556.
03 Harari R, Julvez J, Murata K, Barr D, Bellinger DC, Debes F e.a. Neurobehavioral deficits and
   increased blood pressure in school-age children prenatally exposed to pesticides. Environ Health
   Perspect 2010; 118(6): 890-896.
04 Rauh V, Arunajadai S, Horton M, Perera F, Hoepner L, Barr DB e.a. Seven-year neurodevelopmental
   scores and prenatal exposure to chlorpyrifos, a common agricultural pesticide. Environ Health
   Perspect 2011; 119(8): 1196-1201.
4  Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 85 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 86 ======================================================================

<pre>05 Marks AR, Harley K, Bradman A, Kogut K, Barr DB, Johnson C e.a. Organophosphate pesticide
   exposure and attention in young Mexican-American children: the CHAMACOS study. Environ
   Health Perspect 2010; 118(12): 1768-1774.
06 Herbstman JB, Sjodin A, Kurzon M, Lederman SA, Jones RS, Rauh V e.a. Prenatal exposure to
   PBDEs and neurodevelopment. Environ Health Perspect 2010; 118(5): 712-719.
07 Shy CG, Huang HL, Chang-Chien GP, Chao HR, Tsou TC. Neurodevelopment of infants with
   prenatal exposure to polybrominated diphenyl ethers. Bull Environ Contam Toxicol 2011; 87(6):
   643-648.
08 Gascon M, Vrijheid M, Martinez D, Forns J, Grimalt JO, Torrent M e.a. Effects of pre and postnatal
   exposure to low levels of polybromodiphenyl ethers on neurodevelopment and thyroid hormone
   levels at 4 years of age. Environ Int 2011; 37(3): 605-611.
09 Hoffman K, Adgent M, Goldman BD, Sjodin A, Daniels JL. Lactational exposure to polybrominated
   diphenyl ethers and its relation to social and emotional development among toddlers. Environ Health
   Perspect 2012; 120(10): 1438-1442.
10 Fenster L, Eskenazi B, Anderson M, Bradman A, Hubbard A, Barr DB. In utero exposure to DDT
   and performance on the Brazelton neonatal behavioral assessment scale. Neurotoxicology 2007;
   28(3): 471-477.
11 Pan IJ, Daniels JL, Herring AH, Rogan WJ, Siega-Riz AM, Goldman BD e.a. Lactational exposure to
   polychlorinated biphenyls, dichlorodiphenyltrichloroethane, and dichlorodiphenyldichloroethylene
   and infant growth: an analysis of the Pregnancy, Infection, and Nutrition Babies Study. Paediatr
   Perinat Epidemiol 2010; 24(3): 262-271.
12 Eskenazi B, Marks AR, Bradman A, Fenster L, Johnson C, Barr DB e.a. In utero exposure to
   dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) and dichlorodiphenyldichloroethylene (DDE) and
   neurodevelopment among young Mexican American children. Pediatrics 2006; 118(1): 233-241.
13 Ribas-Fito N, Torrent M, Carrizo D, Munoz-Ortiz L, Julvez J, Grimalt JO e.a. In utero exposure to
   background concentrations of DDT and cognitive functioning among preschoolers. Am J Epidemiol
   2006; 164(10): 955-962.
14 Torres-Sanchez L, Rothenberg SJ, Schnaas L, Cebrian ME, Osorio E, Del Carmen HM e.a. In utero
   p,p'-DDE exposure and infant neurodevelopment: a perinatal cohort in Mexico. Environ Health
   Perspect 2007; 115(3): 435-439.
15 Engel SM, Zhu C, Berkowitz GS, Calafat AM, Silva MJ, Miodovnik A e.a. Prenatal phthalate
   exposure and performance on the Neonatal Behavioral Assessment Scale in a multiethnic birth
   cohort. Neurotoxicology 2009; 30(4): 522-528.
16 Kim Y, Ha EH, Kim EJ, Park H, Ha M, Kim JH e.a. Prenatal exposure to phthalates and infant
   development at 6 months: prospective Mothers and Children's Environmental Health (MOCEH)
   study. Environ Health Perspect 2011; 119(10): 1495-1500.
17 Whyatt RM, Liu X, Rauh VA, Calafat AM, Just AC, Hoepner L e.a. Maternal prenatal urinary
   phthalate metabolite concentrations and child mental, psychomotor, and behavioral development at 3
   years of age. Environ Health Perspect 2012; 120(2): 290-295.
   Literatuur                                                                                          85
</pre>

====================================================================== Einde pagina 86 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 87 ======================================================================

<pre>18 Yolton K, Xu Y, Strauss D, Altaye M, Calafat AM, Khoury J. Prenatal exposure to bisphenol A and
   phthalates and infant neurobehavior. Neurotoxicol Teratol 2011; 33(5): 558-566.
19 Miodovnik A, Engel SM, Zhu C, Ye X, Soorya LV, Silva MJ e.a. Endocrine disruptors and childhood
   social impairment. Neurotoxicology 2011; 32(2): 261-267.
20 Kippler M, Tofail F, Hamadani JD, Gardner RM, Grantham-McGregor SM, Bottai M e.a. Early-life
   cadmium exposure and child development in 5-year-old girls and boys: a cohort study in rural
   Bangladesh. Environ Health Perspect 2012; 120(10): 1462-1468.
21 Braun JM, Kalkbrenner AE, Calafat AM, Yolton K, Ye X, Dietrich KN e.a. Impact of early-life
   bisphenol A exposure on behavior and executive function in children. Pediatrics 2011; 128(5): 873-
   882.
22 Braun JM, Yolton K, Dietrich KN, Hornung R, Ye X, Calafat AM e.a. Prenatal bisphenol A exposure
   and early childhood behavior. Environ Health Perspect 2009; 117(12): 1945-1952.
23 Perera F, Vishnevetsky J, Herbstman JB, Calafat AM, Xiong W, Rauh V e.a. Prenatal bisphenol a
   exposure and child behavior in an inner-city cohort. Environ Health Perspect 2012; 120(8): 1190-
   1194.
24 Grandjean P, Landrigan PJ. Developmental neurotoxicity of industrial chemicals. Lancet 2006;
   368(9553): 2167-2178.
25 Lanphear BP, Hornung R, Khoury J, Yolton K, Baghurst P, Bellinger DC e.a. Low-level
   environmental lead exposure and children's intellectual function: an international pooled analysis.
   Environ Health Perspect 2005; 113(7): 894-899.
26 Wright JP, Dietrich KN, Ris MD, Hornung RW, Wessel SD, Lanphear BP e.a. Association of prenatal
   and childhood blood lead concentrations with criminal arrests in early adulthood. PLoS Med 2008;
   5(5): e101.
27 EFSA. Scientific Opinion on Lead in Food. European Food Safety Authority EFSA 2010; 8(4): 1570.
   Internet: http://www.efsa.europa.eu/fr/search/doc/1570.pdf. Geraadpleegd op 08-11-2013.
28 Neal AP, Worley PF, Guilarte TR. Lead exposure during synaptogenesis alters NMDA receptor
   targeting via NMDA receptor inhibition. Neurotoxicology 2011; 32(2): 281-289.
29 Farina M, Rocha JB, Aschner M. Mechanisms of methylmercury-induced neurotoxicity: evidence
   from experimental studies. Life Sci 2011; 89(15-16): 555-563.
30 Goodman M, Squibb K, Youngstrom E, Anthony LG, Kenworthy L, Lipkin PH e.a. Using systematic
   reviews and meta-analyses to support regulatory decision making for neurotoxicants: lessons learned
   from a case study of PCBs. Environ Health Perspect 2010; 118(6): 727-734.
31 Lundqvist C, Zuurbier M, Leijs M, Johansson C, Ceccatelli S, Saunders M e.a. The effects of PCBs
   and dioxins on child health. Acta Paediatr Suppl 2006; 95(453): 55-64.
32 Park HY, Park JS, Sovcikova E, Kocan A, Linderholm L, Bergman A e.a. Exposure to hydroxylated
   polychlorinated biphenyls (OH-PCBs) in the prenatal period and subsequent neurodevelopment in
   eastern Slovakia. Environ Health Perspect 2009; 117(10): 1600-1606.
33 Kakeyama M, Tohyama C. Developmental neurotoxicity of dioxin and its related compounds. Ind
   Health 2003; 41(3): 215-230.
6  Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 87 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 88 ======================================================================

<pre>34 Mariussen E, Fonnum F. Neurochemical targets and behavioral effects of organohalogen compounds:
   an update. Crit Rev Toxicol 2006; 36(3): 253-289.
35 Rosas LG, Eskenazi B. Pesticides and child neurodevelopment. Curr Opin Pediatr 2008; 20(2): 191-
   197.
36 Jurewicz J, Hanke W. Prenatal and childhood exposure to pesticides and neurobehavioral
   development: review of epidemiological studies. Int J Occup Med Environ Health 2008; 21(2): 121-
   132.
37 Korrick SA, Sagiv SK. Polychlorinated biphenyls, organochlorine pesticides and neurodevelopment.
   Curr Opin Pediatr 2008; 20(2): 198-204.
38 Giordano G, Afsharinejad Z, Guizzetti M, Vitalone A, Kavanagh TJ, Costa LG. Organophosphorus
   insecticides chlorpyrifos and diazinon and oxidative stress in neuronal cells in a genetic model of
   glutathione deficiency. Toxicol Appl Pharmacol 2007; 219(2-3): 181-189.
39 Dingemans MM, van den Berg M, Westerink RH. Neurotoxicity of brominated flame retardants:
   (in)direct effects of parent and hydroxylated polybrominated diphenyl ethers on the (developing)
   nervous system. Environ Health Perspect 2011; 119(7): 900-907.
40 Chen T, Yang W, Li Y, Chen X, Xu S. Mono-(2-ethylhexyl) phthalate impairs neurodevelopment:
   inhibition of proliferation and promotion of differentiation in PC12 cells. Toxicol Lett 2011; 201(1):
   34-41.
41 Burbure C de, Buchet JP, Leroyer A, Nisse C, Haguenoer JM, Mutti A e.a. Renal and neurologic
   effects of cadmium, lead, mercury, and arsenic in children: evidence of early effects and multiple
   interactions at environmental exposure levels. Environ Health Perspect 2006; 114(4): 584-590.
42 Andersson H, Petersson-Grawe K, Lindqvist E, Luthman J, Oskarsson A, Olson L. Low-level
   cadmium exposure of lactating rats causes alterations in brain serotonin levels in the offspring.
   Neurotoxicol Teratol 1997; 19(2): 105-115.
43 Gulisano M, Pacini S, Punzi T, Morucci G, Quagliata S, Delfino G e.a. Cadmium modulates
   proliferation and differentiation of human neuroblasts. J Neurosci Res 2009; 87(1): 228-237.
44 Ali MM, Murthy RC, Chandra SV. Developmental and longterm neurobehavioral toxicity of low
   level in-utero cadmium exposure in rats. Neurobehav Toxicol Teratol 1986; 8(5): 463-468.
45 Miodovnik A, Engel SM, Zhu C, Ye X, Soorya LV, Silva MJ e.a. Endocrine disruptors and childhood
   social impairment. Neurotoxicology 2011; 32(2): 261-267.
46 Elsworth JD, Redmond DE, Jr., Roth RH. Coordinated expression of dopamine transporter and
   vesicular monoamine transporter in the primate striatum during development. Synapse 2013; 67(9):
   580-585.
47 Wolstenholme JT, Edwards M, Shetty SR, Gatewood JD, Taylor JA, Rissman EF e.a. Gestational
   exposure to bisphenol a produces transgenerational changes in behaviors and gene expression.
   Endocrinology 2012; 153(8): 3828-3838.
48 Masuo Y, Ishido M. Neurotoxicity of endocrine disruptors: possible involvement in brain
   development and neurodegeneration. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 2011; 14(5-7): 346-369.
   Literatuur                                                                                             87
</pre>

====================================================================== Einde pagina 88 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 89 ======================================================================

<pre>49 Health Council of the Netherlands. Childhood leukaemia and environmental factors. 2012. The
   Hague: Health Council of the Netherlands, 2012; publication no. 2012/33.
50 Gump BB, Stewart P, Reihman J, Lonky E, Darvill T, Matthews KA e.a. Prenatal and early childhood
   blood lead levels and cardiovascular functioning in 9(1/2) year old children. Neurotoxicol Teratol
   2005; 27(4): 655-665.
51 Govarts E, Nieuwenhuijsen M, Schoeters G, Ballester F, Bloemen K, de BM e.a. Birth weight and
   prenatal exposure to polychlorinated biphenyls (PCBs) and dichlorodiphenyldichloroethylene
   (DDE): a meta-analysis within 12 European Birth Cohorts. Environ Health Perspect 2012; 120(2):
   162-170.
52 Vafeiadi M, Agramunt S, Papadopoulou E, Besselink H, Mathianaki K, Karakosta P e.a. In utero
   exposure to dioxins and dioxin-like compounds and anogenital distance in newborns and infants.
   Environ Health Perspect 2013; 121(1): 125-130.
53 Snijder CA, Heederik D, Pierik FH, Hofman A, Jaddoe VW, Koch HM e.a. Fetal growth and prenatal
   exposure to bisphenol A: the generation R study. Environ Health Perspect 2013; 121(3): 393-398.
54 Berg van den M, Sly PD. Protecting the human fetus against effects of bisphenol A. The Lancet
   Diabetes & Endocrinology 2013; 1(2): 87-89.
55 EFSA. Bisphenol A: two-stage public consultation extends final adoption to 2014. 2014. Internet:
   http://www.efsa.europa.eu/en/press/news/130628.htm.
56 VITO. Humane Biomonitoringcampagne 2007-2011. 2008. Internet: http://www.milieu-en-
   gezondheid.be/onderzoek/luik%2021/factsheets.
57 Mennen MG, van Pul WAJ, Nguyen PL, Hogendoorn EA, van Putten EM, Boshuis-Hilverdink ME,
   de Groot GM Emissies en verspreiding van zware metalen. Bilthoven: RIVM; 2010: Rapport
   609100004/2010.
58 EFSA. Opinion of the Scientific Panel on Contaminants in the Food Chain on a request from the
   Commission related to mercury and methylmercury in food . Food Safety Authority EFSA
   2004;Internet: http://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/2985.html. Geraadpleegd op 08-11-
   2013.
59 VWA. Kwik. Kennisbank Voedselveiligheid VWA. http://www.vwa.nl/txmpub/files/
   ?p_file_id=29409. Geraadpleegd op 08-11-2013.
60 Vreugdenhil HJ, Slijper FM, Mulder PG, Weisglas-Kuperus N. Effects of perinatal exposure to PCBs
   and dioxins on play behavior in Dutch children at school age. Environ Health Perspect 2002; 110(10):
   A593-A598.
61 Mul A de, Bakker MI, Zeilmaker MJ, Traag WA, Leeuwen SP, Hoogenboom RL e.a. Dietary
   exposure to dioxins and dioxin-like PCBs in The Netherlands anno 2004. Regul Toxicol Pharmacol
   2008; 51(3): 278-287.
62 Ye X, Pierik FH, Hauser R, Duty S, Angerer J, Park MM e.a. Urinary metabolite concentrations of
   organophosphorous pesticides, bisphenol A, and phthalates among pregnant women in Rotterdam,
   the Netherlands: the Generation R study. Environ Res 2008; 108(2): 260-267.
8  Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 89 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 90 ======================================================================

<pre>63 Ye X, Pierik FH, Angerer J, Meltzer HM, Jaddoe VW, Tiemeier H e.a. Levels of metabolites of
   organophosphate pesticides, phthalates, and bisphenol A in pooled urine specimens from pregnant
   women participating in the Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa). Int J Hyg Environ
   Health 2009; 212(5): 481-491.
64 Marks AR, Harley K, Bradman A, Kogut K, Barr DB, Johnson C e.a. Organophosphate pesticide
   exposure and attention in young Mexican-American children: the CHAMACOS study. Environ
   Health Perspect 2010; 118(12): 1768-1774.
65 UNEP/WHO. Results of the global survey on concentrations in human milk of persistent organic
   pollutants by the United Nations Environment Programme and the World Health Organization.
   Conference of the Parties to the Stockholm Convention on Persistent Organic PollutantsSixth
   meeting 2013;(UNEP/POPS/COP.6/INF/33)
66 Malisch R. WHO.UNEP coordinated global surveys on levels of PCDD/PCDF, PCBs and DDT in
   human milk and implications for risk.benefit analysis. WHO UNEP. 2013. Internet http://
   www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0003/97032/4.3.-Persistant-Organic-Pollutantsm-
   EDITED_layouted_V2.pdf. Geraadpleegd op 08-11-2013.
67 Frederiksen M, Vorkamp K, Thomsen M, Knudsen LE. Human internal and external exposure to
   PBDEs--a review of levels and sources. Int J Hyg Environ Health 2009; 212(2): 109-134.
68 Link B, Gabrio T, Mann V, Schilling B, Maisner V, Konig M e.a. Polybrominated diphenyl ethers
   (PBDE) in blood of children in Baden-Wurttemberg between 2002/03 and 2008/09. Int J Hyg
   Environ Health 2012; 215(2): 224-228.
69 Casas M, Chevrier C, Hond ED, Fernandez MF, Pierik F, Philippat C e.a. Exposure to brominated
   flame retardants, perfluorinated compounds, phthalates and phenols in European birth cohorts:
   ENRIECO evaluation, first human biomonitoring results, and recommendations. Int J Hyg Environ
   Health 2013; 216(3): 230-242.
70 Casas L, Fernandez MF, Llop S, Guxens M, Ballester F, Olea N e.a. Urinary concentrations of
   phthalates and phenols in a population of Spanish pregnant women and children. Environ Int 2011;
   37(5): 858-866.
71 Kasper-Sonnenberg M, Koch HM, Wittsiepe J, Wilhelm M. Levels of phthalate metabolites in urine
   among mother-child-pairs - results from the Duisburg birth cohort study, Germany. Int J Hyg Environ
   Health 2012; 215(3): 373-382.
72 Philippat C, Mortamais M, Chevrier C, Petit C, Calafat AM, Ye X e.a. Exposure to phthalates and
   phenols during pregnancy and offspring size at birth. Environ Health Perspect 2012; 120(3): 464-470.
73 Heudorf U, Mersch-Sundermann V, Angerer J. Phthalates: toxicology and exposure. Int J Hyg
   Environ Health 2007; 210(5): 623-634.
74 EFSA. Scientific opinion cadmium in food. The EFSA Journal (2009) 980, 1-139 2013; Internet:
   http://www.efsa.europa.eu/de/scdocs/doc/980.pdf. Geraadpleegd op 08-11-2013.
75 Fiolet DCM, Ritsema RCEEJ. Metaalniveau's in volwassenen in Nederland, 1997. Bilthoven: RIVM;
   1999: 529102011.
   Literatuur                                                                                           89
</pre>

====================================================================== Einde pagina 90 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 91 ======================================================================

<pre>76 Geens T, Aerts D, Berthot C, Bourguignon JP, Goeyens L, Lecomte P e.a. A review of dietary and
   non-dietary exposure to bisphenol-A. Food Chem Toxicol 2012; 50(10): 3725-3740.
77 Gezondheidsraad. Briefadvies Test chemische stoffen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2012;
   publicatienr. 2012/34.
78 OECD Test Guideline 416. OECD Guideline for Testing of Chemicals. Two-generation Reproduction
   Toxicity Study. 2001. Paris, France; Organisation for Economic Co-operation and Development,
   2001. Internet: http://www.oecd.org/chemicalsafety/risk-assessment/1948466.pdf. Geraadpleegd op
   08-11-2013.
79 Cooper RL, Lamb JC, Barlow SM, Bentley K, Brady AM, Doerrer NG e.a. A tiered approach to life
   stages testing for agricultural chemical safety assessment. Crit Rev Toxicol 2006; 36(1): 69-98.
80 OECD Test Guideline 426. OECD Guideline for Testing of Chemicals. Developmental Neurotoxicity
   Study. Paris, France: Organisation for Economic Co-operation and Development; 2007. Internet:
   http://lysander.sourceoecd.org/ vl=861182/cl=34/nw=1/rpsv/ij/oecdjournals/1607310x/v1n4/s27/p1.
   Geraadpleegd op 08-11-2013.
81 OECD Test No. 443: Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study OECD Guidelines for
   the Testing of Chemicals, Section 4: Health Effects. Paris, France: OECD; 2012. Internet: http://
   www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-443-extended-one-generation-reproductive-toxicity-
   study_9789264185371-en. Geraadpleegd op 08-11-2013.
82 Piersma AH, Rorije E, Beekhuijzen ME, Cooper R, Dix DJ, Heinrich-Hirsch B e.a. Combined
   retrospective analysis of 498 rat multi-generation reproductive toxicity studies: on the impact of
   parameters related to F1 mating and F2 offspring. Reprod Toxicol 2011; 31(4): 392-401.
83 Rorije E, Muller A, Beekhuijzen ME, Hass U, Heinrich-Hirsch B, Paparella M e.a. On the impact of
   second generation mating and offspring in multi-generation reproductive toxicity studies on
   classification and labelling of substances in Europe. Regul Toxicol Pharmacol 2011; 61(2): 251-260.
84 Raffaele KC, Fisher JE, Jr., Hancock S, Hazelden K, Sobrian SK. Determining normal variability in a
   developmental neurotoxicity test: a report from the ILSI Research Foundation/Risk Science Institute
   expert working group on neurodevelopmental endpoints. Neurotoxicol Teratol 2008; 30(4): 288-325.
0  Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 91 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 92 ======================================================================

<pre>A De adviesaanvraag
B De commissie
C Literatuursearch
  Bijlagen
                    91
</pre>

====================================================================== Einde pagina 92 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 93 ======================================================================

<pre>2 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen</pre>

====================================================================== Einde pagina 93 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 94 ======================================================================

<pre>ijlage A
       De adviesaanvraag
       Op 14 december ontving de voorzitter van de Gezondheidsraad het verzoek van
       de staatssecretaris van Infrastructuur en Milieu om advies over risico’s van bloot-
       stelling aan schadelijke stoffen voor de geboorte. De staatssecretaris schreef
       (brief RB/2010030480):
       Betreft risico’s van blootstelling aan schadelijke stoffen voor de geboorte. Er zijn toenemende aan-
       wijzingen dat prenatale blootstelling aan chemische stoffen die aanwezig zijn in het milieu, gezond-
       heidsschade kan veroorzaken die het hele leven aanhoudt.
       De prenatale ontwikkeling van het zenuwstelsel (vooral de hersenen), de (geslachts)organen en het
       irnmuunsysteem zijn gevoelig voor verstoring door chemische stoffen. Verstoring van genoemde ont-
       wikkelings(processen) kan op latere leeftijd leiden tot zeer uiteenlopende effecten, zoals kanker,
       afwijkingen van (geslachts)organen, motorische stoornissen, verminderde cognitieve vermogens,
       afwijkend sociaal gedrag, afwijkingen van het immuunsysteem. Ook zijn er onlangs associaties
       gevonden tussen hart- en vaatziekten en obesitas en blootstelling aan hormoonontregelende stoffen in
       de prenatale fase.
       De adviesaanvraag
       Teneinde een beter inzicht te krijgen in dergelijke associaties en de adequaatheid van de huidige
       beoordelingssystematiek van chemische stoffen, verzoek ik de Gezondheidsraad mij te adviseren
       over risico’s voor de gezondheid van prenatale blootstelling aan in het milieu voorkomende schade-
       De adviesaanvraag                                                                                    93
</pre>

====================================================================== Einde pagina 94 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 95 ======================================================================

<pre>  lijke stoffen, zoals dit in het Werkprogramma 2011 van de Gezondheidsraad is opgenomen in het pro-
  grammaonderdeel 5.2 Risico’s van blootstelling aan schadelijke stoffen voor de geboorte.
  De Gezondheidsraad heeft in het verleden een aantal adviezen uitgebracht die raakvlakken hebben
  met dit onderwerp. In het kader van de onderhavige adviesaanvraag zijn de belangrijkste verschenen
  adviezen die over hormoonontregelende stoffen uit 1997 en het advies over bestrijdingsmiddelen in
  voedsel (een beoordeling van het risico voor kinderen) uit 2004.*
  Voor hormoonontregelende stoffen was de invalshoek van de vragen aan de Gezondheidsraad vooral
  de bezorgdheid over het optreden van bepaalde ziekten en aandoeningen die in de literatuur in ver-
  band werden gebracht met blootstelling aan hormoonontregelende stoffen. Hoewel de commissie van
  de Gezondheidsraad concludeerde dat er geen aanwijzingen waren dat blootstelling aan hormoonont-
  regelende stoffen een regelrechte, acute bedreiging vormt voor de volksgezondheid, meende zij dat
  de mogelijke invloed serieuze aandacht verdient, omdat er wel bevolkingsbreed blootstelling aan der-
  gelijke stoffen optreedt en effecten op de voortplanting biologisch plausibel zijn.
  Bij het advies over bestrijdingsmiddelen in voedsel was de vraag vooral of de risicobeoordeling (voor
  bestrijdingsmiddelen) voldoende veiligheid biedt aan kinderen. De commissie meende in haar eind-
  advies dat er voldoende reden is om te proberen de toelatingsprocedure voor bestrijdingsmiddelen te
  verbeteren, aangezien effecten op de ontwikkeling van het zenuwstelsel of het immuunsysteem of op
  hormonaal gestuurde ontwikkelingsprocessen in de huidige toelatingsprocedure onopgemerkt kunnen
  blijven.
  Nadere duiding van de adviesaanvraag
  Ik verzoek de Gezondheldsraad de conclusies en aanbevelingen uit beide bovengenoemde adviezen
  te betrekken in het advies. Ook wil ik u vragen het werk van de commissie die momenteel een advies
  opstelt over het identificeren en omgaan met risicogroepen (waaronder het (on)geboren kind) te
  betrekken in de adviezen.
  Het heeft mijn voorkeur dat in uw advies vooral rekening wordt gehouden met chemische stoffen en
  niet-biologische agentia uit het binnenmilieu en diffuse bronnen. Gezien de hierboven aangehaalde
  adviezen van de Gezondheidsraad wil ik u vragen bij de beschouwing van de effecten rekening te
  houden met de blootstelling en effecten vanaf een bepaalde tijd voor de conceptie tot een tijd na de
  geboorte, bijvoorbeeld de eerste maanden van de borstvoeding.
  Hormoonontregelaars in de mens. Rijswijk: Gezondheidsraad; 1997. Publicatienr. 1997/08
  en Bestrijdingsmiddelen in voedsel: beoordeling van het risico voor kinderen. Den Haag:
  Gezondheidsraad; 2004. Publicatienr. 2004/11.
4 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 95 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 96 ======================================================================

<pre>Aangezien in de literatuur regelmatig ziekten en afwijkingen worden geassocieerd met prenatale
blootstelling aan chemische stoffen en er, zoals hiervoor reeds werd gememoreerd, twijfels bestaan of
de huidige beoordelingskaders voldoende garanties bieden om dit te voorkomen, vraag ik de Raad
om in het advies met de volgende aspecten rekening te houden:
•    Ten aanzien van de effecten wil ik u vragen in uw advies aandacht te schenken aan de vraag hoe
     aannemelijk het is dat er effecten plaatsvinden als gevolg van prenatale blootstelling aan in het
     milieu voorkomende stoffen en welke mechanismen hieraan ten grondslag liggen. Ten aanzien
     van een inschatting van de gevolgen voor de volksgezondheid wil ik u vragen in te gaan op de
     omvang van de blootstelling en de impact op de volksgezondheid en de vraag of er specifieke
     hoog risicogroepen zijn te onderscheiden.
•    Ten aanzien van de beoordelingskaders wil ik u vragen vooral het beoordelingskader te betrek-
     ken voor zeer zorgwekkende stoffen, zoals dat ondermeer in REACH (Verordening 1907/2006,
     PBEU, L 136) wordt gehanteerd, en daarbij in te gaan op de volgende vragen: in hoeverre zijn de
     huidige testmethoden (en -strategieën) toereikend om adequaat de schadelijke blootstelling van
     prenatale blootstelling aan stoffen te onderkennen? Indien dat onvoldoende het geval is: hoe
     zouden (op termijn) de testmethoden aangepast moeten worden? Is het daarbij nodig om op
     andere eindpunten te testen?
Ik verzoek u uw advies uit te brengen begin 2012, of zoveel eerder als mogelijk.
Hoogachtend,
De staatssecretaris van Infrastructuur en Milieu
(w.g.)
Joop Atsma
De adviesaanvraag                                                                                      95
</pre>

====================================================================== Einde pagina 96 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 97 ======================================================================

<pre>6 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen</pre>

====================================================================== Einde pagina 97 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 98 ======================================================================

<pre>ijlage B
       De commissie
       •  prof. dr. M van den Berg, voorzitter
          hoogleraar toxicologie, Institute for Risk Assessment Sciences (IRAS),
          Utrecht
       •  prof. dr. S.E. Buitendijk, (tot 28-10-2011 )
          hoogleraar eerstelijnsverloskunde en ketenzorg, AMC, Amsterdam
       •  prof. dr. J. de Boer
          hoogleraar milieuchemie en toxicologie, VU, Amsterdam
       •  dr. M.M.L. Dingemans
          neurotoxicoloog, IRAS, Utrecht
       •  dr. D.M. G. de Groot
          neurotoxicoloog, TNO zeist
       •  prof. dr. D. Lindhout
          hoogleraar medische genetica, Universiteit Utrecht
       •  prof. dr. H. van Loveren
          hoogleraar immunotoxicologie, Universiteit Maastricht; rijksinstituut voor
          Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven
       •  prof. dr. A.H. Piersma,
          hoogleraar reprotoxicologie, IRAS; Rijksinstituut voor Volksgezondheid en
          Milieu, Bilthoven
       •  prof. dr. P.J.J. Sauer
          hoogleraar kindergeneeskunde, Universitair Medisch Centrum Groningen
       De commissie                                                                  97
</pre>

====================================================================== Einde pagina 98 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 99 ======================================================================

<pre>  •   prof. dr. F.J. van Schooten
      hoogleraar genetische toxicologie, Universitair Medisch Centrum Maastricht
  •   prof. dr. C.S.P.M. Uiterwaal, (tot 4-1-2012)
      hoogleraar klinische epidemiologie, Juliuscentrum UMC. Utrecht
  •   dr. H.E.K. de Walle
      epidemioloog Eurocat, Groningen
  •   prof. dr. N. Weisglas-Kuperus
      kinderarts, Afdeling Neonatologie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
  •   ir. H.A. Meijer, waarnemer
      ministerie van Infrastructuur en Milieu, Den Haag
  •   drs. J.W. Dogger, secretaris
      Gezondheidsraad, Den Haag
  Gastdeskundige prof. dr. I. Kreis. hoogleraar epidemiologie, Gezondheidsraad,
  Den Haag.
  De Gezondheidsraad en belangen
  Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
  wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun-
  nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
  behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond-
  heidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
  belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
  naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de com-
  missie toe te treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel
  van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekle-
  den, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor
  het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
  gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseur-
  schap het dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige
  gebruik te maken. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats
  van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars
  eventuele belangen op de hoogte zijn.
8 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 99 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 100 ======================================================================

<pre>ijlage C
       Literatuursearch
       Voorafgaande aan de definitieve search is onderzocht of een search in TOXLINE
       meer (of andere) iteratuur op zou leveren dan een search in Pubmed. Dat bleek
       niet het geval, en daarom is de definitieve search alleen uitgevoerd in Pubmed.
       Er is gezocht naar literatuur vanaf het jaar 2000. De volgende zoekopdracht is
       gebruikt:
       prenatal* OR (lactation[MeSH Major Topic] OR lactation OR breast feeding
       [MeSH Major Topic] OR “breast feeding”) OR developmental AND (Humans
       [Mesh] AND (“2000”[PDat] : “2011”[PDat]))
       AND
       “environmental chemicals” OR agrochemicals[MeSH Major Topic] OR agroche-
       micals OR pesticides OR endocrine disruptors[MeSH Major Topic] OR “endo-
       crine disruptors” AND (Humans[Mesh] AND (“2000”[PDat] : “2011”[PDat]))
       OR
       (Polychlorinated Biphenyls[MeSH Major Topic] OR Polychlorinated Biphenyls
       OR PCBs) OR Dioxin* OR Phthalat* OR (Metals, Heavy [MeSH Major Topic]
       OR Metals [MeSH Major Topic]) OR Lead [MeSH Major Topic] OR Bisphenol*
       OR (PFA OR perfluoralk*) Limits: Humans, Publication Date from 2000 to 2011
       AND
       immun* AND (Humans[Mesh] AND (“2000”[PDat] : “2011”[PDat]))
       Neurotoxic* AND (Humans[Mesh] AND (“2000”[PDat] : “2011”[PDat]))
       Literatuursearch                                                                99
</pre>

====================================================================== Einde pagina 100 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 101 ======================================================================

<pre>   Endocrine OR “endocrine effects” OR hormonal OR “hormonal effects” AND
   (Humans[Mesh] AND (“2000”[PDat] : “2011”[PDat]))
   “Cardio effects” OR “birth weight” OR congenital OR “chronic illness” OR
   “chronic illnesses” OR “chronic disease” OR “chronic diseases” AND
   (Humans[Mesh] AND (“2000[PDat] : “2011”[PDat])).
   Aan de search zijn een aantal stoffen en stofgroepen toegevoegd, nadat bleek dat
   de nodige literatuur ontbrak. De search op stofgroepen leverde ongeveer een
   kwart van het totaal aantal gevonden artikelen op. Voor de afzonderlijke werk-
   groepen leverde de search de volgende hoeveelheid artikelen op:
   Endocrien                      :     94
   Immunotox                      :     34
   Neurotox                       :     80
   Aangeboren afwijkingen         :     67
   Chronische ziekten            :      38
   De epidemiologische literatuur is verder geselecteerd op basis van twee criteria:
   1 de gevonden associaties in het onderzoek hebben betrekking op de blootstel-
       ling in de prenatale periode of via borstvoeding
   2 de blootstelling in die vroege periode is gebaseerd op metingen.
00 Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 101 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 102 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad lieden. Met enige regelmaat
is mi­n is­t ers en parlement te     brengt de Gezondheidsraad ook
advise­r en over vraag­s tukken op   ongevraag­d e adviezen uit, die
het gebied van de volksgezond­       een signale­r ende functie hebben.
heid. De meeste ad­v ie­z en die de  In sommige gevallen leidt een
Gezondheidsraad jaar­l ijks uit­     signalerend advies tot het verzoek
brengt worden ge­s chre­v en op      van een minister om over dit
verzoek van een van de bewinds­      onderwerp verder te adviseren.
Aandachtsgebieden
Optimale                             Preventie                          Gezonde voeding
gezondheidszorg                      Met welke vormen van               Welke voedingsmiddelen
Wat is het optimale                  preventie valt er een              bevorderen een goede
resultaat van zorg                   aanzienlijke gezond-               gezondheid en welke
(cure en care) gezien                heidswinst te behalen?             brengen bepaalde gezond­
de risico’s en kansen?                                                  heidsri­s ico’s met zich mee?
Gezonde                              Gezonde arbeids­                   Innovatie en
leefomgeving                         omstandigheden                     kennisinfrastructuur
Welke invloeden uit                  Hoe kunnen werk-­                  Om kennis te kunnen
het milieu kunnen een                nemers beschermd                   oogsten op het gebied
positief of negatief                 worden tegen arbeids­              van de gezondheids­z org
effect hebben op de                  omstandigheden                     moet er eerst gezaaid
gezondheid?                          die hun gezondheid                 worden.
                                     mogelijk schaden?
www.gezondheidsraad.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 102 =================================================================

<br><br>