<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>             Gezondheidsraad
          Bevolkingsonderzoek naar borstkanker:
          verwachtingen en ontwikkelingen
2014/01
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>    Gezondheidsraad
Bevolkingsonderzoek naar borstkanker:
verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp             : aanbieding advies Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen
                         en ontwikkelingen
Uw kenmerk : PG/OGZ 3117093
Ons kenmerk : I-1272-12/LvR/pm/894-A65
Bijlagen              :1
Datum                 : 22 januari 2014
Geachte minister,
In reactie op uw adviesaanvraag d.d. 15 juni 2012 bied ik u hierbij het advies Bevolkingson-
derzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen aan. Het is opgesteld door de
Commissie Bevolkingsonderzoek en getoetst door de Beraadsgroep Geneeskunde, de
Beraadsgroep Maatschappelijke gezondheidszorg en enkele externe deskundigen.
Er is aanhoudende controverse over de effectiviteit en het nut van borstkankerscreening.
Sommigen vinden dat het nut lager is dan verwacht, of zelfs marginaal, en de nadelen daar-
entegen substantieel. Anderen vinden juist dat de effectiviteit groot is en nog veel groter
zou kunnen zijn als het screeningsprogamma zou worden geïntensiveerd.
Ik vind het daarom van groot belang dat de commissie een diepgaande methodologische
analyse heeft gedaan. Zij constateert dat Nederland een langlopend en effectief bevolkings-
onderzoek naar borstkanker kent, dat – ook ondanks veranderende omstandigheden – blijft
voldoen aan de verwachtingen. Het succes van het Nederlandse bevolkingsonderzoek is
volgens haar mede te danken aan de hoge kwaliteit en de organisatiegraad van het pro-
gramma. Zo komen vergeleken met sommige andere landen foutpositieven en overdiagnose
in Nederland minder vaak voor, terwijl het aantal te betreuren foutnegatieven nauwelijks
hoger is.
De commissie ziet op korte termijn geen aanleiding voor grote veranderingen in het pro-
gramma, zoals aanpassing van de leeftijdsgrens van de doelgroep. Zij ziet echter wel moge-
lijkheden om het bevolkingsonderzoek naar borstkanker te verbeteren. Haar aanbevelingen
Bezoekadres                                                          Postadres
Rijnstraat 50                                                        Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                     2500 BB Den Haag
E - m a il : l. v a n . r o s s u m @ g r.n l                        w w w. g r. n l
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 7 3 4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp             : aanbieding advies Bevolkingsonderzoek naar
                         borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
Ons kenmerk : I-1272-12/LvR/pm/894-A65
Pagina                :2
Datum                 : 22 januari 2014
richten zich vooral op het beperken van de nadelen, die altijd aan een bevolkingsonderzoek
kleven. Zo blijken vrouwen die ten onrechte een positieve uitslag krijgen daarna nog vaak
extra (poliklinische) controles te ondergaan. De commissie beveelt aan om te onderzoeken
hoe deze vrouwen beter begeleid kunnen worden en hoe onnodige extra controles voor-
komen kunnen worden. Ook kan het screeningsprogramma verbeterd worden door een
apart vervolgtraject te ontwikkelen voor vrouwen bij wie de uitslag wijst op een klein risico
op borstkanker. Bij hen volstaat meestal een nieuw mammogram of een echo en is niet altijd
biopsie nodig.
Ik onderschrijf de conclusies en aanbevelingen van de commissie.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. W.A. van Gool,
voorzitter
Bezoekadres                                                           Postadres
Rijnstraat 50                                                         Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                      2500 BB Den Haag
E - m a il : l. v a n . r o s s u m @ g r.n l                         w w w. g r. n l
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 7 3 4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>Bevolkingsonderzoek naar borstkanker:
verwachtingen en ontwikkelingen
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2014/01, Den Haag, 22 januari 2014
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Infrastructuur & Milieu; Sociale Zaken
& Werkgelegenheid; Economische Zaken en Onderwijs, Cultuur & Wetenschap.
De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of
trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en
ontwikkelingen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2014; publicatienr. 2014/01.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Population screening for breast cancer:
expectations and developments. The Hague: Health Council of the Netherlands,
2014; publication no. 2014/01.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-90-5549-991-5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting 13
    Executive summary 19
1   Inleiding 25
1.1 Adviesaanvraag 26
1.2 Leeswijzer 26
2   Borstkanker, bevolkingsonderzoek 29
2.1 Incidentie en sterfte 29
2.2 Bevolkingsonderzoek 30
3   Verwacht effect van bevolkingsonderzoek 37
3.1 Verwacht effect op borstkankersterfte 37
3.2 Overzichtsstudies 38
3.3 Conclusie 39
4   Veranderde omstandigheden 41
4.1 Trends in incidentie en risicofactoren 41
4.2 Trends in behandeling 43
4.3 Conclusie 45
    Inhoud                                     9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>5   Effectiviteit van bevolkingsonderzoek 47
5.1 Uiteenlopende conclusies 47
5.2 Trendstudies 48
5.3 Trendanalyse van de incidentie van gevorderde ziektestadia 52
5.4 Cohortonderzoek 53
5.5 Patiënt-controleonderzoek 55
5.6 Effect van screening op algemene sterfte 58
5.7 Effect van screening en betere therapie 59
5.8 Conclusie 60
6   Nadelen van bevolkingsonderzoek 63
6.1 Stralingsbelasting 63
6.2 Overdiagnose 64
6.3 Overbehandeling 70
6.4 Oversterfte aan andere doodsoorzaken dan borstkanker 71
6.5 Nadelige effecten op de kwaliteit van leven 73
6.6 Conclusie 78
7   Doelmatigheid van bevolkingsonderzoek 79
7.1 Number needed to screen 79
7.2 Kosteneffectiviteit en kostenutiliteit 80
7.3 Verhouding tussen voordelen en nadelen 82
7.4 Conclusie 83
8   Verbeteringsmogelijkheden op korte termijn 85
8.1 Alternatieve verwijsstrategie 85
8.2 De leeftijdsgrens van 50 jaar 86
8.3 De leeftijdsgrens van 75 jaar 88
8.4 Screeningsinterval 89
8.5 Compressiepaddles, folie 90
8.6 Stralingsbelasting 90
8.7 Geïnformeerde besluitvorming 91
9   Verbeteringsmogelijkheden op langere termijn 93
9.1 Risicostratificatie 93
9.2 Mogelijkheden om het screeningsprogramma op langere termijn te verbeteren met
    beeldvormende technieken 97
9.3 Overdiagnose en overbehandeling zo mogelijk voorkomen 101
10  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>10   Beantwoording adviesaanvraag 105
10.1 Hoe effectief is het huidige bevolkingsonderzoek in Nederland? 105
10.2 Hoe groot zijn de nadelen in Nederland? 106
10.3 Hoe verhoudt het nut zich tot de nadelen? 106
10.4 Wat zijn de verbeteringsmogelijkheden op korte termijn? 107
10.5 Wat zijn de verbeteringsmogelijkheden op middellange termijn? 107
11   Aanbevelingen 109
11.1 Aanbevelingen voor het beleid 109
11.2 Aanbevelingen voor verder onderzoek 110
     Literatuur 111
     Bijlagen 135
A    De adviesaanvraag 137
B    De commissie 141
C    Geraadpleegde deskundigen 143
D    Afkortingen, begrippen 145
E    Screeningsresultaten Nederland 155
     Inhoud                                                             11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>12 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>Samenvatting
Tussen 1989 en 1998 werd in Nederland een landelijk bevolkingsonderzoek
ingevoerd om borstkanker in een vroeg stadium op te sporen. Wanneer via
screening de diagnose vroeger wordt gesteld, kan behandeling eerder beginnen
en overlijden er hopelijk minder vrouwen aan deze ziekte. De verwachting in
1990 was dat er in Nederland op termijn (rond 2015) jaarlijks 700 vrouwen min-
der aan borstkanker zouden overlijden. Nu we 25 jaar verder zijn trekken onder-
zoekers sterk uiteenlopende conclusies over het nut van borstkankerscreening.
Die variëren van een substantiële vermindering van borstkankersterfte dankzij
bevolkingsonderzoek tot een miniem screeningseffect dat niet opweegt tegen de
nadelen. Bovendien wil de minister van VWS weten hoe effectief het bevol-
kingsonderzoek naar borstkanker in Nederland eigenlijk is.
Nut van borstkankerscreening
De vraag van de minister is niet eenvoudig te beantwoorden. Op zich is bevol-
kingsonderzoek al een complexe activiteit die moeilijk te evalueren is. De voor-
delen en nadelen zijn eerst op langere termijn goed in te schatten. Voor
bevolkingsonderzoek naar borstkanker geldt bovendien dat het is ingevoerd toen
de behandeling van borstkanker ingrijpend veranderde. De therapie bij borstkan-
ker is sterk verbeterd en nog steeds sterk in ontwikkeling. Ook zijn vrouwen zich
meer bewust geworden van borstkanker en raadplegen zij eerder hun huisarts dan
vroeger. De situatie is nu heel anders dan 25 jaar geleden.
Samenvatting                                                                      13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>       Tegen deze achtergrond is er aanhoudende kritiek van onderzoekers op borst-
   kankerscreening. Maar ook buiten de kring van onderzoekers. Betwijfeld wordt
   of het bevolkingsonderzoek veel zin heeft en of het marginaal geachte nut
   opweegt tegen de nadelen van screenen. Andere onderzoekers menen dat bevol-
   kingsonderzoek juist belangrijke gezondheidswinst oplevert. De conclusies
   lopen sterk uiteen. Welke verklaringen zijn hiervoor? Volgens de commissie lig-
   gen die vooral op het vlak van de onderzoeksmethodologie.
   Gunstige effecten van bevolkingsonderzoek
   Gelet op de aanhoudende controverse over de effectiviteit van borstkanker-
   screening is de commissie dieper dan gebruikelijk ingegaan op de methodologie
   van de verschillende vormen van evaluatieonderzoek. Zij kwam tot de conclusie
   dat trendstudies meestal geen conclusies toelaten. Een screenigseffect valt wel te
   bepalen met goed opgezet cohortonderzoek en patiënt-controleonderzoek. Daar-
   mee kan een screeningseffect worden onderscheiden van andere factoren die
   effect hebben op borstkankersterfte, zoals betere therapie.
       Een samenvattend onderzoek van de methodologisch beste cohortstudies,
   had 26 procent minder borstkankersterfte als uitkomst voor vrouwen tussen de
   50 en 70 jaar die screening aangeboden kregen (en die niet allen daaraan meede-
   den). Patiënt-controleonderzoek bepaalt de samenhang tussen daadwerkelijke
   deelname aan screening en borstkankersterfte. De uitkomsten laten consistent
   een belangrijke vermindering in borstkankersterfte zien dankzij deelname aan
   screening.
       In Nederland daalde na 1986/1988 borstkankersterfte (European standardi-
   zed rate) met 34 procent naar 62 per 100.000 vrouwen van 50-74 jaar in 2012.
   Hoeveel van deze daling van 34 procent er op het conto van het bevolkingson-
   derzoek geschreven mag worden, is moeilijk te meten. Op basis van computer-
   modellering wordt geschat dat ongeveer de helft van deze daling aan het
   bevolkingsonderzoek is toe te schrijven en de rest aan betere therapie.
       De conclusie is dat de effectiviteit van het bevolkingsonderzoek naar borst-
   kanker in Nederland blijft voldoen aan de aanvankelijke verwachtingen, ook al is
   er nu sprake van andere omstandigheden. Dit leidt tot de vraag of het nut van dit
   bevolkingsonderzoek opweegt tegen de altijd aanwezige nadelen van screening.
   Ongunstige effecten van bevolkingsonderzoek
   Voor een goede beeldkwaliteit van de borstfoto’s moet de borst stevig aangedrukt
   worden. De helft van de deelneemsters ervaart dit als onaangenaam of zelfs pijn-
14 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>lijk. Op elke duizend deelneemsters zijn er zeventien die te horen krijgen dat ze
mogelijk borstkanker hebben terwijl dat later vals alarm blijkt te zijn (‘foutposi-
tieven’). Dit veroorzaakt veel, achteraf bezien onnodige, ongerustheid. Screening
sluit borstkanker niet geheel uit; bij ongeveer twee op de duizend deelneemsters
met een ‘negatieve’ (gunstige) uitslag wordt in de periode van twee jaar tussen
de screeningsrondes toch borstkanker vastgesteld. Het kan ook zijn dat bij
iemand via screening borstkanker wordt vastgesteld die bij leven nooit aan het
licht zou zijn gekomen als er niet gescreend werd (‘overdiagnose’). Omdat in een
individueel geval niet uit te maken is of er wel of niet sprake is van overdiag-
nose, volgt behandeling. Een deel van de vrouwen ondervindt dus wel de nade-
len, maar niet de voordelen van vroege diagnose en behandeling.
     Hoe vaak sprake is van overdiagnose is alleen op populatieniveau over een
reeks van jaren te schatten. De geschatte percentages lopen sterk uiteen en kun-
nen oplopen tot meer dan de helft van de gevallen van borstkanker die in de
screeningsleeftijd worden vastgesteld. Dit veroorzaakt uiteraard veel discussie.
Verwarring ontstaat door het hanteren van verschillende definities. Verder is
de duur van de observatieperiode van belang. Screening vervroegt namelijk de
diagnose gemiddeld twee tot drie jaar (lead time). Daardoor wordt tijdens de
invoeringsfase van een bevolkingsonderzoek vaker dan gewoonlijk borstkanker
vastgesteld. Deze schijnbare toename wordt ‘gecompenseerd’ wanneer vrouwen
de leeftijd van 75 jaar bereikt hebben en niet meer gescreend worden. Dan wordt
er juist minder vaak dan voorheen op die leeftijd borstkanker vastgesteld. Deze
‘compensatie’ is pas volledig wanneer alle vrouwen die vroeger hebben kunnen
bijdragen aan de schijnbare toename, niet meer gescreend worden.
     Dit betekent dat pas na een lange follow-up de mate van overdiagnose goed
te schatten is. Onderzoekers die alleen de invoeringsfase in beschouwing nemen
en geen rekening houden met het latere ‘tekort’ overschatten de mate van over-
diagnose. Adequate studies komen aanzienlijk lager uit: tussen de 1 en 10 pro-
cent overdiagnose ten opzichte van de verwachte borstkankerincidentie zonder
screening. De schatting voor Nederland ligt, met 3 procent, binnen deze sprei-
ding. Dit komt overeen met 8 procent van de via screening ontdekte borstkan-
kers. De conclusie is dat er wel degelijk sprake is van overdiagnose maar niet zo
vaak als wel wordt geopperd.
Nut-risicoverhouding
Hoe verhouden zich de voordelen van het huidige bevolkingsonderzoek in
Nederland tot de nadelen ervan? Volgens modelberekening voorkomt het bevol-
kingsonderzoek jaarlijks gemiddeld 775 sterfgevallen aan borstkanker. Ongeveer
Samenvatting                                                                        15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>   1.200 vrouwen ondergaan een keer screening om te voorkomen dat een van hen
   overlijdt aan deze ziekte. Per vermeden sterfgeval aan borstkanker worden jaar-
   lijks 23 vrouwen verwezen, van wie er 16 een foutpositieve screeningsuitslag
   blijken te hebben. Van de 7 terecht positieven hebben er 5 geen gezondheids-
   winst, afgezien van mogelijk een minder ingrijpende behandeling door vroege
   diagnose. Van deze 5 vrouwen overlijdt 0,9 aan borstkanker ondanks de
   screening, zouden 3,7 vrouwen ook zonder screening de ziekte overleefd hebben
   en zou 0,5 zonder screening nooit geconfronteerd zijn met de diagnose ‘borst-
   kanker’.
        Kosteneffectiviteitsanalyse wijst uit dat de kosten van het bevolkingsonder-
   zoek in Nederland 1.600 euro per gewonnen levensjaar bedragen. Wanneer
   screening voorkomt dat een vrouw overlijdt aan borstkanker, zal zij niet de ter-
   minale ziektefase ondergaan en gemiddeld 16,5 levensjaren winnen.
        De stelling dat screening meer overdiagnose oplevert dan gezondheidswinst
   geldt niet voor het bevolkingsonderzoek in Nederland. Er zijn geen wetenschap-
   pelijke gronden om dit screeningsprogramma te beëindigen.
   Aanpassingen van het huidige screeningsprogramma
   De minister vroeg welke aanpassingen en ontwikkelingen het bevolkingsonder-
   zoek verder zouden kunnen verbeteren. Een eerste mogelijkheid is het ontwikke-
   len van een alternatief verwijstraject voor vrouwen met een screeningsuitslag
   waarbij de kans op borstkanker klein is (BI-RADS 0). Bij 60 procent van de
   deelneemsters met BI-RADS 0 blijkt beeldvormend onderzoek (mammogram of
   echografie) voldoende om de diagnose ‘borstkanker’ zonder invasieve diagnos-
   tiek uit te sluiten. Een sneller traject voor beeldvormende diagnostiek zou de
   angst en ongerustheid die de screeningsuitslag teweegbrengt, kunnen verminde-
   ren.
        Vrouwen met een foutpositieve screeningsuitslag blijken na de diagnose
   ‘goedaardige borstafwijking’ vaak toch nog weer poliklinische controle te onder-
   gaan. Gebeurt dit omdat ze onzeker en angstig blijven en is het aanbieden van
   een vervolgafspraak dan een adequate reactie? Of ligt hier een taak voor de huis-
   arts? Nader onderzoek zou de begeleiding van deze vrouwen kunnen verbeteren.
        Er lopen verscheidene studies in Nederland die op korte termijn meer inzicht
   kunnen geven in hoe mammografie met minder pijn kan worden toegepast, zon-
   der dat dit afbreuk doet aan de kwaliteit van het mammogram en de stralingsdo-
   sis.
16 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>Ontwikkelingen die op middellange termijn perspectief bieden
Het huidige bevolkingsonderzoek biedt alle vrouwen in de doelgroep hetzelfde
screeningsprogramma aan. Volgens de commissie zijn er binnen dit kader geen
doorslaggevende wetenschappelijke gronden voor aanpassing van de leeftijds-
grenzen van de doelgroep, het screeningsinterval of de screeningsmethode.
Afstemming van de screening op een schatting van het individuele borstkankerri-
sico lijkt aantrekkelijk om de nut-risicoverhouding van screening te verbeteren.
Er is veel onderzoek gaande om de hoogrisicogroep en de laagrisicogroep beter
te kunnen onderscheiden. Ook zijn er nog vragen met betrekking tot de logistiek
van risicostratificatie binnen het kader van bevolkingsonderzoek en de acceptatie
en effecten van het aanbieden van intensieve screening (lagere startleeftijd, aan-
vullende screeningsmethode) aan de hoogrisicogroep en minder intensieve
screening aan de laagrisicogroep.
    Tomosynthese is een nieuwe techniek waarbij aanvullend op het reguliere
tweedimensionale mammogram als het ware driedimensionale foto's van de borst
worden gemaakt. Tomosynthese is een veelbelovende methode om de testpresta-
ties van de screening te verbeteren. Nadelen zijn vooralsnog de grotere stralings-
belasting, de langere opnametijd, waardoor pijn langer duurt, en de langere
leestijd voor radiologen. Er zijn nog belangrijke problemen op te lossen voordat
proefbevolkingsonderzoek aan de orde is.
Conclusie
De commissie concludeert dat bevolkingsonderzoek nog steeds loont. Het voor-
komt jaarlijks gemiddeld 775 doden door borstkanker. Het grootste nadeel van
screening, overdiagnose, treft ongeveer 8 procent van de gescreende vrouwen
met borstkanker. Een groot nadeel dus, maar het komt niet zo vaak voor als wel
wordt geopperd. Het Nederlandse bevolkingsonderzoek munt uit door zijn hoge
deelnamegraad, lage verwijscijfer en hoge testprestaties. Verdere verbetering is
op korte termijn te verwachten met nieuwe technieken die het onderzoek minder
pijnlijk maken en de toch al lage stralingsdosis van screeningsmammografie hal-
veren. Op langere termijn is het bevolkingsonderzoek mogelijk efficiënter in te
richten door niet meer alle vrouwen eenzelfde screening te laten ondergaan maar
een verschillend aanbod naar geschat risico op borstkanker te doen.
Samenvatting                                                                       17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>18 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>Executive summary
Health Council of the Netherlands. Population screening for breast
cancer: expectations and developments. The Hague: Health Council of
the Netherlands, 2014; publication no. 2014/01
Randomized controlled trials, conducted in the 1970s and 1980s, have shown
that mammographic screening can reduce breast cancer mortality significantly.
In the period from 1989 to 1998, the Netherlands introduced a national screening
programme to detect early-stage breast cancer. In 1990, the expectation was that
ultimately (by around 2015) 700 fewer women in the Netherlands would die of
breast cancer each year. Today, twenty-five years on, there is persistent criticism
about breast cancer screening. In academic journals as well as the lay press.
Therefore, the Minister of Health, Welfare and Sport wants to know how
effective population screening for breast cancer in the Netherlands really is.
The usefulness of breast cancer screening
The Minister’s question is not an easy one to answer. The sheer complexity of
population screening makes it very difficult to evaluate this activity. An accurate
estimate of a programme’s benefits and harms can be obtained only after a
sufficient follow-up. In addition, population screening for breast cancer was
introduced at a time of radical change in the treatment of breast cancer. Since
then, the treatment of breast cancer has greatly improved, and is still undergoing
rapid development. Moreover, women have become more aware of breast cancer,
and are quicker to consult their GP than were their predecessors. The situation
today is very different from what it was 25 years ago.
Executive summary                                                                   19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>       The breast screening debate has not helped to have a clear view of the
   usefulness of mammographic screening. Some researchers argue that the benefit
   of screening is overstated and that the overdiagnosis associated with screening is
   understated. They are not convinced that what (in their view) is a very marginal
   benefit, really compensates for the drawbacks involved in such programmes.
   Other researchers believe that population screening actually yields important
   health gains. The findings vary widely. Why is this? According to the
   Committee, the explanation lies primarily in the area of research methodology.
   Benefits of population screening
   Given the continuing controversy about the effectiveness of breast cancer
   screening, the Committee has delved even more deeply than usual into the
   methodology of various types of evaluation study. It concluded that it is
   generally not possible to draw any hard and fast conclusions from trend studies.
   Screening effects can, however, be measured by means of well-designed cohort
   studies and case-control studies. This approach makes it possible to distinguish a
   screening effect from other factors that affect breast cancer mortality, such as
   improved treatment.
       Based on evidence from the most reliable cohort studies, a breast cancer
   mortality reduction of 26 percent can be expected from service screening offered
   (but not all of whom participated) to women aged 50-69. Case-control studies
   determine the relationship between actual participation in screening and breast
   cancer mortality. The results consistently show that participation in screening is
   associated with a significant reduction in breast cancer mortality.
       In the Netherlands from 1986/1988 breast cancer mortality (European
   standardized rate) declined by 34 percent to 62 per 100.000 women 50 to 75
   years of age in 2012. It is difficult to determine exactly how much of this 34
   percent decline is attributable to population screening. Based on computer
   modeling, it is estimated that about half of this decline is due to population
   screening, and the remainder to improved treatment.
       The conclusion is that the effectiveness of population screening for breast
   cancer in the Netherlands continues to meet the initial expectations, even though
   circumstances have changed greatly over the intervening years. This leads to the
   question of whether the benefits of such population screening outweigh the ever-
   present drawbacks involved in this exercise.
20 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>Harms of population screening
Population screening also has a number of drawbacks. To obtain a good-quality
mammogram, the breast must be firmly compressed. Half of the participants find
this experience unpleasant or even painful. For every thousand participants, there
are seventeen false alarms (false positives), i.e. women who are told that they
may have breast cancer, while this later turns out not to be the case. It can also
happen that screening enables cases of breast cancer to be diagnosed that would
never have been identified clinically in the lifetime of a woman if screening had
not been carried out (“overdiagnosis”). In any given individual case, it is
impossible to know whether or not overdiagnosis is involved. So treatment is
routinely given. As a result, a part of the women in question experience all of the
drawbacks but none of the benefits of early diagnosis and treatment.
    The frequency of overdiagnosis can only be estimated at population level
over a period of several years. The estimated percentages vary considerably,
ranging from 0 percent to more than half of all cases of breast cancer diagnosed
among women in the screening age-range. This has, quite naturally, generated a
great deal of debate. The use of different definitions gives rise to confusion.
Another important factor is the length of the observation period. This is because
screening allows diagnoses to be made two to three years earlier (the “lead
time”), on average. As a result, cases of breast cancer are diagnosed more
frequently than usual during the introductory stage of a population screening
programme (the “prevalence peak”). Conversely, when women have reached the
age of 75 and no longer undergo screening, fewer cases of breast cancer are
diagnosed than is usual for women of that age. This compensatory drop in
incidence can fully be estimated observed only if all women in the age group
above the screening age have been invited to screening when they were in the
eligible age range.
    This means that the level of overdiagnosis can only be estimated after a long
period of follow-up. Researchers who only take the introductory stage into
consideration, without allowing for the subsequent compensatory drop or
without correcting for lead time, overestimate the level of overdiagnosis.
Adequate studies tend to produce significantly lower figures, ranging from one to
ten percent overdiagnosis relative to the expected incidence of breast cancer in
the absence of screening. At three percent, the estimate for the Netherlands falls
within this range. This corresponds with the value of eight percent for screen
detected cases of breast cancer. The conclusion is that overdiagnosis does indeed
occur, but not to the extent that is often suggested.
Executive summary                                                                   21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>   Risk-benefit ratio
   How do the benefits of the Netherlands’ current screening programmes weigh up
   against the drawbacks involved? Cost-effectiveness analuysis shows that
   screening avoids on average 775 deaths from breast cancer on a yearly base, and
   that 1,200 women would need to be screened to prevent one death from breast
   cancer. For each prevented death from breast cancer, 23 women will be referred
   every year. Of these, 16 will be found to have a false positive screening result. Of
   each seven to eight true positive results, 5 involve no health gains at all (with the
   possible exception of less invasive treatment as a result of early diagnosis). Of
   these 5 true positives 0.9 woman will die from breast cancer despite having
   participated in the screening programme, and without screening 0.5 individuals
   in that group would never have had to face a diagnosis of “breast cancer”.
       Cost-effectiveness analysis shows that the costs of population screening
   programmes in the Netherlands amount to EUR 1,600 per year of life gained. For
   each death from breast cancer prevented by screening, aside from being spared
   the terminal stages of this disease, the woman in question will gain an average of
   16.5 years of life.
       The statement that screening generates more overdiagnosis than health
   benefits does not apply to population screening in the Netherlands. On scientific
   grounds, there are no compelling reasons to terminate this screening programme.
   Modifications to the current screening programme
   The Minister asked what modifications and changes might be needed to further
   improve this population screening programme. As e first step, an alternative
   referral pathway is developed for women with BI-RADS 0 screening results. In
   such cases, there is only a small risk of breast cancer. For 60 percent of the
   participants with BI-RADS 0, the use of imaging techniques (mammagraphy and
   ultrasound) is sufficient to exclude a diagnosis of “breast cancer”, without the
   need for invasive diagnostic tests. Fast-tracking individuals to diagnostic
   imaging would help to alleviate much of the fear and anxiety caused by the
   screening result.
       It has been found that, even after being given a diagnosis of “benign breast
   abnormality”, women with false positive screening results nevertheless often
   undergo further outpatient check-ups. Is this because they remain insecure and
   fearful? In which case, is the offer of a follow-up appointment an adequate
   response? Or might this be a job for the GP? Further research could highlight
   ways of improving the guidance offered to such women.
22 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>    A number of studies are currently under way in the Netherlands into topics
such as the compression plates used in mammography to compress the breast; the
use of a special film on the compression plate and the bucky to enable more
breast tissue to be imaged; and a new, pressure-guided compression method. In
the short term, these studies may identify ways of making mammography less
painful, without impairing the quality of the mammogram or affecting the
radiation dose.
    According to the Committee, there are no compelling scientific reasons for
modifying either the target group’s age limits, the screening interval, or the
screening method.
Developments with potential promise in the medium-term
Population screening currently offers the same screening programme to all
women in the target group. One appealing way of improving the risk-benefit
ratio of screening would be to adapt this process to the individual risk of breast
cancer involved. Using existing risk models, however, it is not possible to draw
sharp distinctions on the basis of risk. Better risk assessment will probably be
possible when more comprehensive models become available. Risk factors such
as mammographic breast-tissue density and blood tests for genetic variants and
sex hormones, in particular, may have added value. A great deal of research is
currently focusing on candidate markers and the validity of new risk models.
There are also questions regarding the logistics of risk stratification in the
context of service screening, and the effects of providing intensive screening
(younger starting age, additional screening method) to the high-risk group and
less intensive screening to the low-risk group.
    A new technique, tomosynthesis, can supplement regular two-dimensional
mammograms by constructing three-dimensional images of the breast.
Tomosynthesis offers great promise, as a method for improving cancer detection
and reduce the number of false positives. As yet, its drawbacks are higher
radiation exposure, longer exposure time (so the pain also lasts longer), and
longer interpretation time. A number of major issues remain to be resolved
before trial population screening to assess this technique can be contemplated.
Conclusion
The Committee concludes that population screening is still worthwhile. Each
year, it prevents on average 775 deaths from breast cancer. The main
disadvantage of screening will occur in about 8 percent of screen detected cases.
Executive summary                                                                  23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>   A substantial disadvantage, but not to the extent that is often suggested. Dutch
   population screening stands out in terms of its high participation rate and low
   referral rate combined with reliable test performance. Further improvements are
   expected in the near future, involving new techniques that make the procedure
   less painful and that reduce the radiation dose involved in mammographic
   screening (which is already low) by half. In the longer term, it may be possible to
   design more efficient population screening programmes. For instance, rather than
   submitting all women to the same screening procedure, a range of options could
   be developed, each tailored to an individual’s estimated risk of breast cancer.
24 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
          In 1989 is Nederland begonnen met de invoering van het bevolkingsonderzoek
          naar borstkanker. Eerst werden alleen vrouwen tussen de 50 en 70 jaar uitgeno-
          digd, vanaf 1998 ook vrouwen van 70 tot 75 jaar. Sindsdien is er veel gebeurd.
          Zo zijn de organisatie en uitvoering verder geprofessionaliseerd, is de aansluiting
          op de zorg verbeterd en is de screeningsmammografie gedigitaliseerd. Naast de
          introductie van bevolkingsonderzoek zijn er andere belangrijke ontwikkelingen,
          met name betere therapie bij borstkanker, die alle ertoe hebben bijgedragen dat
          borstkankersterfte belangrijk is gedaald.
              Screening schept vaak hoge verwachtingen en sluit aan bij een door veel
          mensen gevoelde behoefte aan geruststelling over de eigen gezondheid. De
          screeningsdruk neemt toe.1 Minder mensen beseffen dat screening voor relatief
          weinig deelnemers werkelijk gezondheidswinst kan bieden en ook gepaard kan
          gaan met nadelen, zoals foutpositieve uitkomsten. Screening kan zelfs zijn doel
          voorbijschieten, zoals het geval was met het landelijke bevolkingsonderzoek
          naar tuberculose, dat wel miljoenen mensen blootstelde aan röntgenonderzoek
          maar niet de kans op ‘open’ tuberculose verminderde.2
              Zoals de adviesaanvraag stelt, is het zaak de gunstige en ongunstige effecten
          van bevolkingsonderzoek regelmatig te evalueren. Op basis van nieuwe onder-
          zoeksresultaten kan dan worden bezien of het screeningsprogramma moet wor-
          den aangepast of zelfs beëindigd. De noodzaak van kritische evaluatie geldt
          zeker voor bevolkingsonderzoek naar borstkanker waarvan het nut van verschil-
          Inleiding                                                                           25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>    lende kanten, al dan niet terecht, wordt betwijfeld.3-6 De verhouding tussen voor-
    delen en nadelen is cruciaal voor de beslissing om screening aan te bieden.
1.1 Adviesaanvraag
    Aan de basis van het bevolkingsonderzoek naar borstkanker ligt het uit 1987
    daterende advies van de Gezondheidsraad over de aanvaardbaarheid en wense-
    lijkheid van zo’n screeningsprogramma.7 In 2002 en 2006 maakte de raad
    opnieuw de balans op.8,9 Op 15 juni 2012 vroeg de minister van Volksgezond-
    heid, Welzijn en Sport de Gezondheidsraad zijn adviezen te actualiseren (bijlage
    A). Ze vraagt:
    • een uitspraak te doen over het nut, de verhouding tussen voordelen en nade-
        len, van het huidige bevolkingsonderzoek in Nederland
    • na te gaan of het bevolkingsonderzoek te optimaliseren is door aanpassing
        van de screeningsstrategie (screeningsmethode, leeftijdsgrenzen van de doel-
        groep, screeningsinterval) of toepassing van risicostratificatie.
    Op verzoek van de voorzitter van de Gezondheidsraad stelde de Commissie
    Bevolkingsonderzoek van de raad (bijlage B) het voorliggende advies op. De
    tekst is voorbereid door W.A. van Veen, arts, lid van de commissie.
1.2 Leeswijzer
    Hoofdstuk 2 bevat cijfers over borstkanker en het bevolkingsonderzoek in
    Nederland. In hoofdstuk 3 bespreekt de commissie wat aanvankelijk verwacht
    werd van het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland. Zij betrekt
    daarbij de resultaten van de screeningstrials op langere termijn. Hoofdstuk 4
    schetst de veranderingen in de achtergrondsituatie sinds de screeningstrials,
    voorzover die veranderingen relevant kunnen zijn voor de beoordeling van het
    nut van screening. In hoofdstuk 5 en 6 volgt een bespreking van het onderzoek
    naar de gunstige en ongunstige effecten van bevolkingsonderzoek in de dage-
    lijkse praktijk. Hoofdstuk 7 gaat over de doelmatigheid en kosteneffectiviteit van
    borstkankerscreening. Het behandelt de vraag van de minister hoe de voordelen
    van het huidige bevolkingsonderzoek in Nederland zich verhouden tot de nade-
    len ervan en besluit met een conclusie.
        In hoofdstuk 8 komen de ontwikkelingen aan de orde die op korte termijn het
    bevolkingsonderzoek zouden kunnen verbeteren. Hoofdstuk 9 gaat in op de ont-
    wikkelingen die op langere termijn borstkankerscreening effectiever en doelma-
    tiger zouden kunnen maken.
26  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>    In hoofdstuk 10 beantwoordt de commissie puntsgewijs de vragen die de
minister de Gezondheidsraad voorlegde. Hoofdstuk 11 sluit af met aanbevelin-
gen.
    Bijlage C vermeldt de geraadpleegde deskundigen, bijlage D bevat een
begrippenlijst en bijlage E biedt een overzicht van belangrijke resultaten van het
bevolkingsonderzoek in Nederland in 2012 en 1998-2010.
Inleiding                                                                          27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>28 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Borstkanker, bevolkingsonderzoek
2.1       Incidentie en sterfte
          Borstkanker is een kwaadaardige aandoening die ontstaat uit klierweefsel van de
          borst. Wanneer de tumor zich beperkt tot de plaats van ontstaan, binnen de basaal
          membraan, spreekt men van in situ kanker. Meestal betreft dit de afvoergangen
          van het klierweefsel en spreekt men van een ductaal in situ carcinoom (DCIS).
          Op het moment dat de diagnose wordt gesteld is de tumor echter in de meeste
          gevallen al ‘invasief’. In 2011 werd bij 14.070 vrouwen in Nederland invasieve
          borstkanker vastgesteld en bij nog eens 2049 vrouwen in situ borstkanker.
              De leeftijd waarop borstkanker vastgesteld wordt is gemiddeld 61 jaar. De
          5-jaarsoverleving na diagnose is 82 procent. Voor de meest recente periode
          (diagnose gesteld in 2006-2010) bedraagt de 5-jaarsoverleving 86 procent
          (www.cijfersoverkanker.nl, 1 aug 2013). In 2011 overleden in totaal 70.482
          vrouwen in Nederland, van wie 3.261 (4,6 procent) aan borstkanker: 39 per
          100.000 vrouwen. De naar leeftijd gestandaardiseerde borstkankersterfte
          (European standardized rate) in de leeftijdsgroep 50-74 jaar was in 2012 62 per
          100.000 vrouwen: 34 procent lager dan in de jaren 1986-1988, voordat het
          bevolkingsonderzoek begon. Ruim de helft van deze sterftereductie wordt toege-
          schreven aan het bevolkingsonderzoek, de rest aan betere therapie.10
          Borstkanker, bevolkingsonderzoek                                                  29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>2.2 Bevolkingsonderzoek
    Voorgeschiedenis
    Doel van het bevolkingsonderzoek is borstkankersterfte te verminderen door de
    ziekte in een vroeg stadium op te sporen en te behandelen. De methode van
    vroege opsporing (screening) is mammografie: het maken van röntgenfoto’s van
    de borsten. Nadat in proefprojecten in Utrecht en Nijmegen al sinds 1974 erva-
    ring was opgedaan met mammografische screening begon in 1989 de landelijke
    invoering van een bevolkingsonderzoek naar borstkanker voor vrouwen tussen
    de 50 en 70 jaar. Zij worden om de twee jaar uitgenodigd voor de screening. Eind
    1997 was de invoering van het bevolkingsonderzoek voltooid. In 1998 werd de
    doelgroep uitgebreid met vrouwen van 70-75 jaar. Het bevolkingsonderzoek is
    alleen voor vrouwen van 50 tot en met 75 jaar. Vrouwen die toch de borsten wil-
    len laten onderzoeken, kunnen contact opnemen met hun huisarts.
        In 1997 werd vastgesteld dat de opbouwfase van het bevolkingsonderzoek
    over het geheel gunstig was verlopen. Er was echter ook aanleiding tot enige
    bezorgdheid. De programmasensitiviteit (gevoeligheid van het programma met
    een interval van twee jaar en de screeningstest mammografie) was − met 71,5
    procent bij een specificiteit van 99,1 procent11 − lager dan verwacht (bij in de tijd
    gelijkblijven van de achtergrondincidentie van borstkanker). Bovendien waren er
    tussen de screeningsregio’s aanzienlijke verschillen in verwijs- en detectiecijfers.
    Zo was in Nederland het verwijscijfer (het percentage deelneemsters met een
    afwijkende screeningsuitslag dat verwezen wordt naar een mammapoli voor
    nadere diagnostiek), met minder dan 1 procent, het laagst ter wereld, elders lag
    het verwijscijfer tussen de 4 en 10 procent.12-17 Besloten werd om te onderzoe-
    ken of hier verklaringen voor waren en of er mogelijkheden tot verbetering
    waren.
        Deze zogenoemde Optimalisatiestudie leidde tot aanbevelingen met duidelij-
    kere afspraken over de ‘blinde’ beoordeling van de borstfoto’s door twee
    screeningsradiologen (double reading), onafhankelijk van elkaar, over de handel-
    wijze bij uiteenlopende beoordelingen (als zij het niet eens worden beslist een
    derde screeningsradioloog), de verwijscriteria en de revisie van intervalcarcino-
    men.18 Uit de Optimalisatiestudie bleek dat door verlaging van de verwijsdrem-
    pel meer gevallen van borstkanker te ontdekken waren.19 Op grond daarvan werd
    aanbevolen de verwijsdrempel te verlagen.
        De aanbevelingen die volgden uit de optimalisatiestudie werden uitgedragen
    tijdens visitaties en nascholing en leidden tot meer dan een verdubbeling van de
30  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>verwijscijfers (bijlage E, tabel 2). Bovendien steeg het detectiecijfer, mede door
het vaker toepassen van twee opnamen per borst en invoering van digitale
screeningsmammografie. Door de betere beeldkwaliteit van digitale mammogra-
fie zijn bepaalde afwijkingen, zoals microcalcificaties, beter te zien. Sinds juni
2010 is het Nederlandse bevolkingsonderzoek volledig gedigitaliseerd.11
Stand van zaken
Er zijn nu 68 screeningseenheden, waar jaarlijks gemiddeld ruim 14.000 vrou-
wen gescreend worden. Binnen enkele dagen worden de borstfoto’s door twee
speciaal voor screening opgeleide radiologen onafhankelijk van elkaar beoor-
deeld. Verschillen de beoordelingen dan alarmeert het systeem de tweede lezer,
die de beoordeling kan heroverwegen. Mocht er geen consensus worden bereikt
dan volgt arbitrage door een derde radioloog.
    Binnen twee weken na het onderzoek krijgen de deelneemsters schriftelijk de
uitslag. Is er geen verdachte afwijking gevonden, dan wordt de betrokken vrouw
eraan herinnerd dat screening geen zekerheid biedt en een momentopname is.
Onderstreept wordt om bij klachten de huisarts te raadplegen.
    Is er bij de screening wel een afwijking gevonden die op borstkanker zou
kunnen wijzen, dan krijgt ook de huisarts informatie over de uitslag en het ver-
zoek contact op te nemen met de vrouw. Zij krijgt daags na de huisarts (maar niet
vlak voor het weekeinde) een brief met informatie over een mogelijke afwijking
die nader onderzocht moet worden. De brief bevat het advies om direct met de
huisarts contact op te nemen, informatie over nadere diagnostiek en, nogmaals,
de mededeling dat de gevonden afwijking niet automatisch ‘borstkanker’ bete-
kent.
    In het informatiemateriaal wordt de Monitor Borstkankerzorg vermeld. Deze
kan behulpzaam zijn bij een gerichte verwijzing naar een mammapoli, waar een
team van specialisten werkzaam is voor diagnostiek en behandeling. Er is veel
gelegen aan korte wachttijden tussen screening en diagnostiek en tussen diag-
nose en behandeling. Het nog lopende project MammoXL heeft tot doel om de
screeningsmammogrammen zo snel mogelijk digitaal beschikbaar te stellen voor
het mammateam in het ziekenhuis. De digitale verbinding tussen screening en
zorg moet voor een betere en snellere beschikbaarheid zorgen met als bijkomend
voordeel dat de foto’s niet onnodig in het ziekenhuis opnieuw gemaakt worden.
Tevens is het doel dat vanuit het ziekenhuis ook de gegevens van het natraject
sneller beschikbaar komen voor de screeningsorganisaties voor de monitoring en
het kwaliteitssysteem (www.mammoxl.nl).
Borstkanker, bevolkingsonderzoek                                                   31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>       Om misverstanden over de aard en ernst van de verwijzing te vermijden
   wordt in de uitslagbrief voor de huisarts nu standaard gebruikgemaakt van het
   Breast Imaging-Reporting and Data System (BI-RADS) van het American Col-
   lege of Radiology.20,21 BI-RADS is aangepast voor gebruik in het bevolkingson-
   derzoek en geeft inzicht in de kans op aanwezigheid van borstkanker (de PVW
   van een verwijsadvies). Daardoor kunnen huisartsen hun patiënten beter voorbe-
   reiden op wat hun te wachten staat bij een lage of een hoge verdenking op borst-
   kanker. Verder biedt dit systeem een extra indicatie om regionale verschillen in
   verwijsstrategie op te sporen en kan het wellicht op den duur worden ingezet
   voor modificaties in het verwijspatroon in algemene zin, omdat inmiddels meer
   dan de helft van de vrouwen op basis van beeldvormende technieken alleen kan
   worden teruggezonden.
       In 2012 werden 24 op de 1.000 deelneemsters via de huisarts naar een mam-
   mapoli verwezen voor nadere diagnostiek (bijlage E, tabel 2)23. De richtlijnen
   van het Nationaal Borstkanker Overleg Nederland (NABON) stellen dat de
   vrouw daar binnen vijf dagen terecht moet kunnen en dat 90 procent van de vrou-
   wen binnen zeven dagen na het eerste polikliniekbezoek de uitslag en een behan-
   delplan heeft (www.oncoline.nl). Volgens de laatste informatie duurt dit laatste
   gemiddeld 7,9 kalenderdagen (NABON Richtlijnen, evaluatie 2007) en is een
   wachttijd van 4 weken op een operatie gangbaar. In Zuid-Oost Nederland
   bedroeg de wachttijd in 80 procent maximaal 5 weken na diagnose.22 De SON-
   COS (Stichting ONCOlogische Samenwerking) bereidt een uniform multidisci-
   plinair kwaliteitskader voor de oncologische zorg voor. Het moet garant staan
   voor hoogkwalitatieve transparante oncologische zorg waarin de belangen van de
   patiënt centraal staan. De screeningsorganisaties volgen de verwezen vrouw tot
   er nader onderzoek heeft plaatsgehad.
       In 2012 kregen bijna 1,3 miljoen vrouwen een uitnodiging voor de screening
   (bijlage E, tabel 2)23. In de uitnodigingsbrief staan een datum en tijd waarop de
   vrouw kan komen, met de mogelijkheid om deze afspraak te verzetten. De deel-
   namegraad steeg jarenlang ononderbroken, naar ruim 82 procent in 2007. Sinds-
   dien daalde de deelnamegraad licht, naar ongeveer 80 procent in 2012.23 De
   daling is naar verhouding het sterkst bij vrouwen die voor het eerst worden uitge-
   nodigd. Van de al eerder uitgenodigde vrouwen werd 75 procent ‘op tijd’ (binnen
   een periode van 22 tot 26 maanden) opnieuw uitgenodigd (zie ook paragraaf
   8.4). Regionaal was er, althans in 2010, sprake van een grote spreiding in het per-
   centage ‘op tijd’ uitgenodigd: van 41 tot 91 procent.11
       Vrouwen met borstprothesen kunnen deelnemen aan het bevolkingsonder-
   zoek. Ondanks het grote aantal borstvergrotingsoperaties in bijvoorbeeld de VS
   zijn er in de literatuur nauwelijks recente gevallen beschreven van het scheuren
32 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>van een prothese door mammografie. Desgewenst kan de laborante de mate van
compressie aanpassen. Bijna altijd is een goede beoordeling mogelijk omdat er
voldoende borstweefsel wordt afgebeeld. Mocht dit niet zo zijn, dan krijgt de
vrouw het advies contact op te nemen met de huisarts en krijgt de huisarts een
brief met concrete aanbevelingen.
     Het bevolkingsonderzoek wordt op landelijk niveau namens het Ministerie
van VWS gecoördineerd door het Centrum voor Bevolkingsonderzoek (CvB)
van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). De door het
RIVM ingestelde Programmacommissie Bevolkingsonderzoek Borstkanker
adviseert het CvB bij de landelijke coördinatie. De regionale uitvoering wordt
verzorgd door vijf screeningsorganisaties, die sinds 2011 ook verantwoordelijk
zijn voor de opleiding en bij- en nascholing van het screeningspersoneel. Het
Landelijk Referentie Centrum voor Bevolkingsonderzoek naar borstkanker
(LRCB) te Nijmegen bewaakt de kwaliteit van de opleiding en de (para)medi-
sche en fysisch-technische kwaliteit van het screeningsprogramma. Het Lande-
lijk Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker in Nederland
(LETB), waarvan het secretariaat bij het ErasmusMC gevestigd is, verricht de
jaarlijkse monitoring en periodieke evaluatie. De monitoring en evaluatie zijn
gebaseerd op jaarlijks aangeleverde, (sub)regionaal geaggregeerde gegevens,
aangevuld met gegevens van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) en
van de Integrale Kankercentra (IKNL).
     Het bevolkingsonderzoek naar borstkanker wordt gefinancierd uit de Rijks-
begroting. De kosten bedroegen 64,6 miljoen euro in 2012; dat is 64 euro per
onderzoek.
Bevolkingsonderzoek in het buitenland
In 2003 heeft de Raad van de Europese Unie aanbevelingen gedaan voor
screening op borst-, baarmoederhals- en darmkanker.24 Voor borstkanker werd
mammografie aanbevolen voor vrouwen van 50-69 jaar, overeenkomstig Euro-
pese aanbevelingen voor kwaliteitsborging.24 In 2007 is de stand van zaken
geëvalueerd.25
     In dat jaar telden de 27 lidstaten ruim 59 miljoen vrouwen van 50-69 jaar. In
22 landen is er bevolkingsonderzoek naar borstkanker gaande of nog in opbouw.
In 11 lidstaten is een landelijk bevolkingsonderzoek ingevoerd, in 7 andere lan-
den nog niet volledig. In 2007 zijn er ongeveer 21 miljoen vrouwen uitgenodigd
voor het bevolkingsonderzoek en hebben er 12 miljoen (41 procent van de jaar-
lijkse doelgroep) aan meegedaan.25 Deze cijfers betreffen georganiseerde, popu-
lation-based screeningsprogramma’s, met ten minste een omschreven doelgroep,
Borstkanker, bevolkingsonderzoek                                                   33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>   screeningsmethode en screeningsinterval. Meestal is ook voorzien in rapportage
   van de resultaten en in kwaliteitsbewaking. Population-based wil zeggen dat
   voor elke nieuwe screeningsronde de voor screening in aanmerking komende
   vrouwen geïdentificeerd en persoonlijk uitgenodigd worden.
        Bevolkingsonderzoek is een complexe onderneming waarbij veel verschil-
   lende partijen betrokken zijn. Het vergt grote inspanningen om een screenings-
   programma met succes in te voeren.26 Doordat in veel landen de
   gezondheidszorg decentraal georganiseerd is en regionale overheden beslissen
   over screeningsprogramma’s gaat het vaak om regionale screeningspro-
   gramma’s. Ze kunnen dan ook belangrijke verschillen vertonen.27 Zo krijgen
   Zweedse vrouwen in de ene county vanaf hun veertigste jaar een uitnodiging en
   in de andere vanaf hun vijftigste. In Polen worden de borstfoto’s niet overal
   beoordeeld door twee radiologen onafhankelijk van elkaar, zoals aanbevolen.24
   Het jaarlijkse aantal gescreende vrouwen per mammograaf loopt in Europa uit-
   een van 670 in Vlaanderen tot 13.700 (inmiddels ruim 14.000) in Nederland.27
   Decentrale screeningsprogramma’s hebben over het algemeen een lagere deelna-
   megraad en zijn daardoor minder effectief.28 In Wallonië en Brussel doet nog
   geen tien procent van de doelgroep mee aan het screeningsprogramma, in Vlaan-
   deren 49 procent.29,30
        Het Nederlandse bevolkingsonderzoek is gericht op een populatie en legt
   daardoor een ander accent dan bijvoorbeeld de niet-georganiseerde screening in
   de Verenigde Staten, die gericht is op het individu. In een sfeer van ‘defensieve
   geneeskunde’ is de screening er daar sterk op gericht zo weinig mogelijk afwij-
   kingen te missen door een lage verwijsdrempel te hanteren. Dit leidt onvermijde-
   lijk tot veel foutpositieven. In Nederland is het streven gericht op een optimale
   balans tussen detectiecijfer en verwijscijfer op populatieniveau.
   Opportunistische screening
   ‘Opportunistische’ screening is screening die ter sprake wordt gebracht of uitge-
   voerd wanneer de gelegenheid (opportunity) zich voordoet, bijvoorbeeld tijdens
   een zorgcontact. Het gaat om niet-programmatische screening, buiten het kader
   van georganiseerd bevolkingsonderzoek, ook wel ‘wilde’ screening genoemd.
   Opportunistische screening gebeurt vooral in landen waar geen georganiseerd
   bevolkingsonderzoek plaatsheeft, zoals in de VS, of waar laat met bevolkingson-
   derzoek werd begonnen, zoals in België, Duitsland, Frankrijk, Oostenrijk, Tsje-
   chië en Zwitserland.31-33 Het aantal mammografietoestellen is er vaak aanzienlijk
   groter dan nodig zou zijn voor een georganiseerd screeningsprogramma.34
34 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>    Opportunistische screening is weinig doelmatig. Een oproepsysteem ont-
breekt. Doorgaans laten vooral te jonge, hoog opgeleide vrouwen zich screenen
en gebeurt dit vaker dan nodig is.35,36 Opportunistische screening is, nog afge-
zien van de effectiviteit, ten minste twee keer zo duur als bevolkingsonderzoek.33
Dit komt door de hogere tarieven van een opportunistisch mammogram en de
hoge frequentie waarmee extra diagnostiek (beeldvormend onderzoek, biopsie)
wordt ingezet.29,33,35
    De verwijscijfers liggen bij opportunistische screening vaak twee keer zo
hoog.35 Vergelijkend onderzoek (bij vrouwen van 50-69 jaar) laat verder zien dat
de testprestaties vaak aanzienlijk minder goed zijn.37-39 Dit heeft te maken met
het ontbreken van kwaliteitscontrole en specifiek op screening gerichte training
van radiologen, het veel kleinere aantal mammogrammen dat zij jaarlijks beoor-
delen en de enkelvoudige beoordelingsprocedure (in plaats van de bij het bevol-
kingsonderzoek gebruikelijke double reading). De geringere kwaliteit wordt
deels gecompenseerd door de hogere screeningsfrequentie en het hogere verwijs-
cijfer. Opportunistische screening, zoals uitgevoerd in Zwitserland, zou onder
bepaalde omstandigheden een alternatief voor bevolkingsonderzoek kunnen zijn,
maar is over het algemeen veel duurder en minder doelmatig.33
    Ook in Nederland zijn er vrouwen die zich poliklinisch laten screenen. Er
zijn echter geen recente gegevens over de omvang en redenen van opportunisti-
sche screening. Dit zou onderzocht moeten worden.
Samenvattend: internationaal zijn er veel screeningsactiviteiten gaande. Vaak
gaat het om decentrale programma’s of opportunistische, niet-programmatische
screening. Slechts in enkele landen, zoals Finland en Nederland, is er sprake van
een goed georganiseerd landelijk bevolkingsonderzoek dat voldoet aan de gel-
dende kwaliteitseisen.24 Het Nederlandse bevolkingsonderzoek munt uit door
zijn hoge deelnamegraad, lage verwijscijfer en hoge positief voorspellende
waarde.
    Het European Network for Information on Cancer (EUNICE) biedt de moge-
lijkheid om verschillen tussen screeningsprogramma’s te verkleinen. Door gege-
vens over prestatie-indicatoren te verzamelen waarmee screeningsprogramma’s
regelmatig onderling vergeleken kunnen worden, zijn lessen voor verbetering te
trekken.27
Borstkanker, bevolkingsonderzoek                                                   35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>36 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          Verwacht effect van
          bevolkingsonderzoek
3.1       Verwacht effect op borstkankersterfte
          Vanaf 1963 zijn er in de Verenigde Staten, Canada, het Verenigd Koninkrijk en
          Zweden acht gerandomiseerde trials (RCT’s) gedaan om te zien of periodieke
          screening met mammografie borstkankersterfte vermindert. Ten behoeve van de
          politieke besluitvorming over invoering van bevolkingsonderzoek in Nederland
          verrichtten onderzoekers uit Rotterdam, Nijmegen en Utrecht een kosteneffecti-
          viteitsanalyse.40 Voor een schatting van het te verwachten effect van een lande-
          lijk bevolkingsonderzoek op borstkankersterfte achtten zij de uitkomsten van
          twee Zweedse screeningstrials het meest betrouwbaar en relevant voor de Neder-
          landse situatie, namelijk de studie in Malmö en de Two-County study in Koppar-
          berg (nu Dalarna) en Östergötland. Uitgaande van de resultaten bij vrouwen
          boven de 50 jaar schatten de onderzoekers de relatieve sterftevermindering in de
          leeftijdsgroep 50-69 jaar die screening kregen aangeboden op 33 procent ten
          opzichte van de controlegroep die geen screening kreeg aangeboden. Uiteraard
          ligt dit anders voor de vrouwen die zich daadwerkelijk laten screenen. Op basis
          hiervan verwachtten zij dat voor de totale bevolking (vrouwen van alle leeftij-
          den) in Nederland rond het jaar 2015 een stabiele (absolute) sterftereductie van
          16 procent wordt bereikt. Dit zou betekenen dat er in dat jaar ongeveer 700 vrou-
          wen minder aan borstkanker overlijden dan het geval zou zijn zonder bevol-
          kingsonderzoek.40 Recente schattingen voor de leeftijdscategorie 50-75 jaar
          komen uit op gemiddeld 775 voorkomen sterfgevallen (683 in het jaar 2008,
          Verwacht effect van bevolkingsonderzoek                                           37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>    geleidelijk oplopend tot 858 in 2018.41 Om dit te bereiken worden jaarlijks meer
    dan een miljoen mammografieën uitgevoerd (bijlage E, tabel 2).
3.2 Overzichtsstudies
    Bevolkingsonderzoek naar borstkanker is een van de best gedocumenteerde
    gezondheidszorgvoorzieningen. Toch heeft het van meet af aan kritiek ontmoet.
    Zo hebben twee Deense onderzoekers in 2000 en 2001 de resultaten gepubli-
    ceerd van een door hen verrichte meta-analyse van screeningstrials.42 Op grond
    van deze zogeheten cochrane-review vonden zij zes van de acht voor de meta-
    analyse beschikbare trials onder de maat, wezen zij borstkankersterfte af als uit-
    komstmaat voor de effectiviteit van bevolkingsonderzoek en concludeerden zij
    dat er geen bewijs was voor gezondheidswinst door screening in termen van
    gewonnen levensjaren. De Deense kritiek op de screeningstrials is uitvoerig
    besproken door de oorspronkelijke RCT-onderzoekers zelf en door andere des-
    kundigen.8,43-47
        De Gezondheidsraad deelde de voornaamste kritiek niet.8 Volgens de raad
    waren er slechts goede gronden om één van de gewraakte screeningstrials (Edin-
    burgh) buiten beschouwing te laten als ondeugdelijk. De commissie onderschreef
    de noodzaak om aandacht te schenken aan schadelijke effecten van screening en
    om ook andere doodsoorzaken dan borstkanker bij de evaluatie te betrekken. De
    stelling dat borstkankersterfte geen deugdelijke uitkomstmaat is vond de com-
    missie echter niet onderbouwd. Zij vond namelijk geen bewijs voor ernstige ver-
    tekening van borstkankersterfte ten gunste van screening of voor oversterfte aan
    andere doodsoorzaken dan borstkanker. De vermindering in de totale sterfte van
    de vrouwen die screening aangeboden kregen was niet kleiner dan te verwachten
    was op grond van de borstkankersterftereductie. De commissie hield staande dat
    de screeningstrials een relatieve borstkankersterftereductie van 25 procent voor
    vrouwen boven de 50 jaar aantoonden. Zij zag geen wetenschappelijke reden om
    op grond van de cochrane-review te concluderen dat bevolkingsonderzoek naar
    borstkanker, zoals uitgevoerd in Nederland, geen nut heeft.8,48
        Het nu voorliggende advies gaat niet opnieuw in op de finesses van de geran-
    domiseerde screeningstrials en beperkt zich tot de uitkomsten van meta-analyses
    van deze trials. De commissie ziet geen redenen om te twijfelen aan de weten-
    schappelijke deugdelijkheid van de screeningstrials. Zij richt zich in de volgende
    hoofdstukken vooral op het nadien gepubliceerde observationele onderzoek naar
    bevolkingsonderzoek in de dagelijkse praktijk.
        Verschillende onderzoekers hebben de resultaten van de beschikbare
    screeningstrials gecombineerd en geanalyseerd. Deze meta-analyses laten een
38  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>    (relatieve) vermindering van de borstkankersterfte zien van ongeveer twintig
    procent voor vrouwen boven de 40 jaar die screening aangeboden kregen.5,49,50
    In Nederland gaat het om vrouwen boven de 50 jaar. Voor deze leeftijdsgroep
    bedraagt de vermindering in borstkankersterfte volgens de trials 28 procent na 7
    jaar follow-up en 23 procent na 13 jaar.5
    Bij een meta-analyse worden de gepubliceerde uitkomsten van (klinische) trials
    statistisch gecombineerd. Een nauwkeuriger methode is een zogenoemde IPD-
    meta-analyse. Een IPD-meta-analyse is gebaseerd op individuele gegevens van
    de deelnemers aan de trials (individual patient data). Een commissie van de Swe-
    dish Cancer Society heeft volgens deze methode op uniforme wijze gegevens
    verzameld en geanalyseerd van de vier Zweedse trials (Malmö, Kopparberg (nu
    Dalarna)/Östergötland, Stockholm, Gothenburg).51 Deze zogeheten Zweedse
    overview kwam in 1993 uit op een relatieve vermindering van borstkankersterfte
    met 24 procent voor vrouwen tussen de 40 en 75 jaar en met 29 procent voor
    vrouwen tussen de 50 en 70 jaar.51
        Een tweede overview van de Zweedse gerandomiseerde trials werd in 2002
    gepubliceerd en omvatte gegevens over een zeven jaar langere observatieperi-
    ode, nu met een duur van bijna zestien jaar.52 De uitkomst laat voor vrouwen
    boven de 40 jaar een vermindering (relatieve risicoreductie) van borstkanker-
    sterfte met 21 procent zien: RR=0,79 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,70-0,98).
    Deze relatieve risicoreductie bedroeg voor vrouwen tussen de 50 en 60 jaar 16
    procent en voor vrouwen tussen de 60 en 70 jaar 33 procent.52
3.3 Conclusie
    In 1990 werd voor Nederland verwacht dat invoering van een bevolkingsonder-
    zoek de borstkankersterfte voor vrouwen tussen de 50 en 70 jaar met 33 procent
    zou verminderen. Dit zou betekenen dat er op termijn jaarlijks ongeveer 700
    vrouwen minder aan borstkanker overlijden. Deze verwachting was gebaseerd op
    de uitkomsten van twee proefbevolkingsonderzoeken in Zweden. Latere meta-
    analyses van alle relevante screeningstrials die toen beschikbaar waren, komen
    uit op een relatieve sterftevermindering van ongeveer 25 procent voor vrouwen
    tussen de 50 en 70 jaar.
        De gerandomiseerde trials hebben de grootste bewijskracht voor het te ver-
    wachten effect van screening. Zij zijn echter voornamelijk uitgevoerd in de jaren
    tachtig van de vorige eeuw. Dit beperkt de toepasbaarheid van de resultaten op de
    huidige omstandigheden. De achtergrondsituatie is sindsdien ingrijpend veran-
    derd, bijvoorbeeld door de komst van effectievere borstkankerzorg. In het vol-
    Verwacht effect van bevolkingsonderzoek                                           39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>   gende hoofdstuk gaat de commissie in op de veranderingen die relevant kunnen
   zijn voor de beoordeling van het nut van het bevolkingsonderzoek.
40 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Veranderde omstandigheden
4.1       Trends in incidentie en risicofactoren
          Onderzoek in 28 westerse landen liet vanaf 1960 overal een stijging zien in de
          incidentie van borstkanker (na correctie voor veroudering en toename van de
          bevolking).53 IJslandse gegevens over een nog langere periode laten zien dat de
          incidentie in de jaren 1985-2002 vier keer zo hoog was als in 1921-1944.54 Ook
          in niet-westerse landen stijgt de incidentie van borstkanker.
              Het is niet precies bekend waarom steeds meer vrouwen borstkanker krijgen.
          Minder dan een op de tien gevallen van borstkanker is grotendeels erfelijk
          bepaald. Ook bestaan er onbewezen risicofactoren die onrust veroorzaken en tot
          Kamervragen kunnen leiden, zoals het gebruik van deodorant en het hebben
          ondergaan van abortus provocatus.55
              Reproductieve factoren spelen wel een belangrijke rol. Kinderloosheid komt
          steeds vaker voor; van de vrouwen die zijn geboren tussen 1960 en 1964 heeft
          een op de vijf geen kinderen.56 Verder krijgen vrouwen minder kinderen dan
          vroeger, zijn zij ouder bij de geboorte van het eerste kind, geven zij minder vaak
          en minder lang borstvoeding. Vrouwen komen eerder in de puberteit en later in
          de overgang.57,58 Steeds vaker beginnen meisjes op de basisschool al met men-
          strueren; vijf jaar eerder dan 80 jaar geleden.59 Dit alles heeft het geschatte aantal
          ovulaties in de vruchtbare levensfase van een vrouw verdrievoudigd.60 Dit ver-
          groot het borstkankerrisico dat samenhangt met de cyclische groei van epitheel-
          Veranderde omstandigheden                                                              41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>   cellen in de melkklieren tijdens de menstruele cyclus. Hoe vaker cellen zich
   delen, des te groter is de kans op fouten.
        Omgevingsfactoren hebben mogelijk ook te maken met de stijgende inciden-
   tie van borstkanker. Een eeuw geleden bestonden er nog geen hormoonontrege-
   laars (bepaalde pesticiden, vlamvertragers, weekmakers (in plastics), antibiotica
   in veevoer, orale contraceptiva, hormonale suppletietherapie). Deze stoffen
   komen in toenemende mate terecht in drinkwater en voedsel. Onduidelijk is nog
   of en hoe vaak blootstelling aan deze stoffen tijdens de foetale ontwikkeling, de
   adolescentie en tot aan de geboorte van het eerste kind naderhand borstkanker
   veroorzaakt.
        Verder zijn er veranderingen in leefgewoonten, zoals minder lichaamsbewe-
   ging en meer overgewicht, die te maken hebben met de incidentiestijging.57 Zo
   bleek uit de Amerikaanse Nurses Health Study dat meer dan twintig kilogram
   toename van het lichaamsgewicht vóór de overgang het borstkankerrisico ver-
   dubbelde.61 Andere risicofactoren zijn roken, alcoholgebruik en het langdurig
   (meer dan 30 jaar) verrichten van nachtwerk.62-65
        De veranderingen kunnen per land verschillen. In een aantal westerse landen
   begon na 2002 de incidentie van borstkanker na een decennialange stijging plot-
   seling te dalen, vooral bij vrouwen tussen de 50 en 60 jaar. Deze daling loopt
   opmerkelijk parallel met de snelle afname in het gebruik van hormonale supple-
   tietherapie door vrouwen in of na de overgang.66 Het gebruik van hormonale
   suppletietherapie − in de jaren zestig gepropageerd als panacee tegen ouder-
   domskwalen (feminin for ever) − bleek namelijk de kans op borstkanker (en op
   hart- en vaatziekten) te vergroten.67
        Bovendien werd op individueel niveau aangetoond dat het verhoogde risico
   op borstkanker aanzienlijk daalde na stoppen met hormonale suppletietherapie.
   De incidentiedaling kon niet worden toegeschreven aan minder mammografische
   screening.68 In Nederland, waar in de jaren negentig aanzienlijk minder vaak
   hormonale suppletietherapie werd gebruikt dan bijvoorbeeld in België, Dene-
   marken en Frankrijk, deed de incidentiedaling zich niet voor.69
        De kans om borstkanker te krijgen stijgt ook in Nederland, zo blijkt uit gege-
   vens over de periode 1975-1989.70 De incidentiestijging na 1989 komt deels door
   de invoering van het bevolkingsonderzoek. Bij screening wordt borstkanker eer-
   der ontdekt dan het geval zou zijn in een situatie zonder screening. Het naar leef-
   tijd gestandaardiseerde incidentiecijfer (European standardized rate, inclusief
   DCIS) steeg van 102 naar 129 per 100.000 vrouwen tussen 1989 en 1994.
   Daarna was er een kleine daling van het incidentiecijfer van borstkanker. Toen
   vanaf 1998 ook vrouwen tussen de 70 en 75 jaar konden deelnemen aan het
42 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>    bevolkingsonderzoek was er opnieuw een stijging van het incidentiecijfer: oplo-
    pend van 136 naar 154 per 100.000 vrouwen tussen 1999 en 2011.
        Het incidentiecijfer (ESR) is nu, met 154 per 100.000 vrouwen, anderhalf
    keer zo hoog als in 1989 (102 per 100.000). Was in 1989 de kans om in de loop
    van het leven met de diagnose ‘borstkanker’ geconfronteerd te worden een op de
    tien, in 2003 was dit gestegen tot een op de zeven.71
        Los van het screeningseffect blijft er een ‘onderliggende’ stijgende tendens te
    zien in de incidentie van borstkanker (http://cijfersoverkanker.nl/trends-53.html).
    Bij vrouwen tussen de 35 en 50 jaar en (tot 1999) ook bij vrouwen tussen de 75
    en 85 jaar bleef sinds 1989 de incidentie stijgen.72 Intussen is de borstkankerinci-
    dentie van vrouwen van 44 jaar vergelijkbaar met die van vrouwen van 50 jaar
    toen het bevolkingsonderzoek begon.73
4.2 Trends in behandeling
    De primaire behandeling van patiënten met borstkanker bestaat in negen van de
    tien gevallen uit een operatie. Alleen bij vrouwen boven de 70 jaar speelt niet-
    operatieve behandeling, namelijk hormonale therapie, een rol van betekenis
    (ongeveer 20 procent van alle primaire therapieën in die leeftijd). Toen de
    screeningstrials liepen, was volledige verwijdering van de borst (mastectomie,
    borstamputatie) de standaardbehandeling. Begin jaren 80 begon mondiaal een
    verschuiving naar beperkte chirurgie (borstsparende behandeling).74 Borstkanker
    wordt steeds vaker in een vroeg stadium vastgesteld door grotere alertheid van
    vrouwen en de invoering van het bevolkingsonderzoek. Het voordeel van borst-
    sparende therapie ten opzichte van een amputatie is het behoud van de borst met
    een beter cosmetisch resultaat en een betere kwaliteit van leven.
        In Nederland steeg het percentage vrouwen met invasieve borstkanker die
    borstsparend behandeld werden van 29 procent in 1990 naar 50 procent in 2004,
    terwijl in dezelfde periode het percentage borstamputaties daalde van 59 naar
    38.75 In 2010 werd ruim 60 procent van de patiënten in Zuidoost-Nederland spa-
    rend behandeld.22 Drie kwart van de patiënten met borstkanker komt volgens de
    Nederlandse kwaliteitscriteria in aanmerking voor borstsparende behandeling in
    combinatie met bestraling.
        Vroege opsporing maakt borstsparende therapie vaker mogelijk. Dit gunstige
    effect wordt deels tenietgedaan door scherpere indicatiestelling voor mammaspa-
    rende operatie. Door ervaring wordt namelijk meer rekening gehouden met fac-
    toren die na mammasparende behandeling de kans op terugkeer van kanker
    vergroten.76 In overeenstemming hiermee is het percentage patiënten met een
    lokaal recidief gedaald. Na een borstsparende operatie volgt vrijwel altijd bestra-
    Veranderde omstandigheden                                                            43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>   ling.22,77 Na een niet-borstsparende operatie is radiotherapie alleen aangewezen
   bij een grote kans op terugkeer van kanker (www.oncoline.nl/mammacarci-
   noom).
       De introductie van adjuvante medicamenteuze therapie (aanvullende behan-
   deling na operatie) heeft de overleving van patiënten met borstkanker belangrijk
   verbeterd.78 Kreeg in 1990 een derde van de nieuwe patiënten adjuvante therapie,
   in 2004 was dit ruim de helft. Het gebruik van adjuvante chemotherapie bij pre-
   menopauzale patiënten met positieve oksellymfklieren steeg van 15 procent in
   1975-1979 naar 30 procent in 1980-1984.75 Vanaf de jaren tachtig wordt bij post-
   menopauzale vrouwen met oestrogeenreceptorpositieve borstkanker en positieve
   lymfklieren adjuvante hormonale therapie toegepast.
       De medicamenteuze behandeling bij borstkanker is sterk in beweging. De
   mogelijkheid om moleculaire subtypen van borstkanker te onderscheiden verge-
   makkelijkte de ontwikkeling van doelgerichte therapie.79 Ruim tien jaar geleden
   kwam, met trastuzumab, een nieuwe klasse van monoclonale antilichamen op de
   markt, gericht op HER2+-borstkanker. Dit subtype betreft 20-30 procent van alle
   invasieve borstkankers en heeft een slechte prognose. Er wordt veel onderzoek
   gedaan naar de optimale behandelduur. Deze antilichamen zijn echter vaak niet
   werkzaam. Met moleculaire analyse van uitzaaiingen of moleculaire beeldvor-
   ming kunnen patiënten worden geselecteerd bij wie geen effect te verwachten is.
   Er dienen zich al weer nieuwe groepen medicamenten aan, zoals ADC’s (anti-
   body-drug conjugates, antilichamen met daaraan een chemotherapeuticum
   gekoppeld) en CDK (Cyclin-dependent kinases)-remmers. Cyclin-dependent
   kinases zijn betrokken bij het regelen van de celcyclus. Wordt zo’n kinase
   geblokkeerd, dan kan er geen duplicatie van DNA plaatshebben. Deze ontwikke-
   lingen kunnen de doelmatige inzet van therapie verbeteren.
       Neo-adjuvante chemotherapie (dit wil zeggen toegepast vóór de operatie) is
   een steeds belangrijker onderdeel van de therapie, zowel bij lokaal uitgebreide
   borstkanker als bij vroegere stadia (www.oncoline.nl/mammacarcinoom). Een
   reden om chemotherapie vóór de operatie te geven, is het verkleinen van de
   tumor, zodat alsnog borstsparende operatie mogelijk is. In 2010 kreeg bijna 30
   procent van alle met chemotherapie behandelde patiënten met invasief borstkan-
   ker neoadjuvante chemotherapie.22 Na neo-adjuvante chemotherapie, operatie en
   eventuele bestraling volgt geen adjuvante chemotherapie meer.
       De overleving van patiënten met borstkanker is de afgelopen decennia sterk
   verbeterd. De laatste twintig jaar steeg de vijfjaarsoverleving van 77 naar 86 pro-
   cent (www.ikn.nl). De jaarlijkse borstkankersterfte (ESR) daalde (deels door
   screening) na 1986/1988 met 34 procent naar 62 per 100.000 vrouwen van 50-74
   jaar in 2012.
44 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>4.3 Conclusie
    Er is veel veranderd sinds de screeningstrials werden uitgevoerd. De behandeling
    van borstkanker is aanmerkelijk verbeterd. De kans op borstkanker neemt al
    decennialang toe, ook los van het bevolkingsonderzoek, net als in andere wes-
    terse landen. Verandering in bekende risicofactoren voor borstkanker, zoals de
    toegenomen leeftijd van vrouwen bij de geboorte van het eerste kind en postme-
    nopauzale obesitas, verklaart maar voor een deel waarom steeds meer vrouwen
    borstkanker krijgen. Wel is de overleving van patiënten met borstkanker in
    de afgelopen decennia sterk verbeterd. De borstkankersterfte (ESR) daalde na
    1986/1988 met 34 procent naar 62 per 100.000 vrouwen van 50-74 jaar in 2012.
    Veranderde omstandigheden                                                        45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>46 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 5
          Effectiviteit van bevolkingsonderzoek
5.1       Uiteenlopende conclusies
          Met experimenteel onderzoek (gerandomiseerde screeningstrials) kan de ‘werk-
          zaamheid’ (efficacy) van een bevolkingsonderzoek worden vastgesteld: wat kan
          het effect zijn onder gecontroleerde omstandigheden? Wanneer eenmaal in een
          land of regio een bevolkingsonderzoek is ingevoerd, is er geen controlegroep op
          basis van randomisatie meer beschikbaar voor experimenteel onderzoek. Dan
          moet je andere, observationele onderzoeksmethoden toepassen om na te gaan of
          het beoogde doel in praktijk bereikt wordt en beklijft, en spreekt men van doel-
          treffendheid of effectiviteit (effectiveness).
              De commissie constateert dat de literatuur over de effectiviteit van bevol-
          kingsonderzoek naar borstkanker conflicterende uitkomsten laat zien, uiteenlo-
          pend van een substantiële vermindering van borstkankersterfte door screening tot
          een miniem screeningseffect. Dit roept de vraag op of hier verklaringen voor
          zijn.
              Een belangrijke verklaring is dat het screeningseffect vaak wordt afgemeten
          aan sterftecijfers uit de doodsoorzakenregistratie. Daar is een screeningseffect
          echter niet zomaar aan af te meten. Zulke sterftecijfers worden namelijk nog
          jarenlang gedomineerd door gevallen van borstkanker die zijn vastgesteld voor-
          dat de betrokken vrouwen voor het eerst een uitnodiging kregen voor het bevol-
          kingsonderzoek. Dit ‘verdunt’ het eventuele screeningseffect. Dit verdunnings-
          effect is te vermijden met incidence-based mortality (IBM) als uitkomstmaat.
          Effectiviteit van bevolkingsonderzoek                                            47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>    Alleen sterfte van ziektegevallen die zijn vastgesteld na een uitnodiging voor
    screening zijn relevant voor de beoordeling van het effect van screening. Net als
    bij screeningstrials moeten bij observationeel onderzoek gevallen van borstkan-
    ker die al bekend waren voor het screeningsaanbod buiten beschouwing blijven.
         Een tweede, met de eerstgenoemde samenhangende verklaring van de con-
    flicterende uitkomsten, is de duur van de observatieperiode. Dit kan worden toe-
    gelicht met resultaten van de Zweedse Two-County Trial, begonnen in 1977.80,81
    Alle vrouwen bij wie borstkanker werd vastgesteld tijdens de screeningsperiode,
    die zeven jaar had geduurd in deze gerandomiseerde trial, werden drie decennia
    gevolgd. Net als in 1985, bij de eerste evaluatie,82 was na een follow-up van
    maximaal 29 jaar de borstkankersterfte onder vrouwen van 40 tot 70 jaar die
    screening aangeboden kregen 30 procent lager dan in de controlegroep die dat
    niet kregen aangeboden.81 Met deze stabiele relatieve risicoreductie liep het
    absolute aantal door screening vermeden sterfgevallen aan borstkanker mettertijd
    op. Dit is ook te verwachten omdat door verschil in groeisnelheid borstkanker
    ook nog na ruim tien jaar tot sterfgevallen kan leiden die via screening vermeden
    kunnen worden.
         Uiteindelijk was het aantal vermeden sterfgevallen ruim twee keer zo groot
    als na een follow-up van tien jaar. Met andere woorden, de meeste gezondheids-
    winst doet zich voor na de eerste periode van tien jaar. Dit betekent dat de
    gezondheidswinst van screening pas op langere termijn volledig valt te bepalen.
         Een derde verklaring voor de waargenomen heterogeniteit van uitkomsten is
    dat er minder grote effecten uit de bus komen wanneer het vergelijkingsalterna-
    tief voor bevolkingsonderzoek niet een blanco situatie is, zonder screening, maar
    opportunistische screening betreft op min of meer grote schaal.
         Bovendien zijn er reële kwaliteitsverschillen tussen screeningsprogramma’s,
    en worden er verschillende methoden van observationeel onderzoek toegepast,
    zoals trendanalyses, cohortonderzoek en patiënt-controleonderzoek. Gelet op de
    aanhoudende discussie over de effectiviteit van bevolkingsonderzoek naar borst-
    kanker gaat de commissie wat dieper in op de onderzoeksmethodologie.
5.2 Trendstudies
    Een eerste stap in de evaluatie kan zijn het onderzoeken van veranderingen in
    borstkankersterfte die optreden na de invoering van bevolkingsonderzoek, of het
    vergelijken van borstkankersterfte in gebieden met en gebieden zonder bevol-
    kingsonderzoek. Deze benadering is betrekkelijk eenvoudig en wordt dan ook
    vaak toegepast. De uitkomsten zijn echter meestal nauwelijks te interpreteren.
48  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>     Trendonderzoek vaart vaak op gepubliceerde bevolkingsstatistieken, cijfers
van de doodsoorzakenregistratie, waaraan een screeningseffect niet zomaar aan
af te meten is, zoals uiteengezet is in 5.1. Bij een vergelijking tussen verschil-
lende landen hangt de uitkomst bovendien sterk af van de keus welke landen ver-
geleken worden. Omstandigheden die borstkankersterfte kunnen beïnvloeden,
los van bevolkingsonderzoek, kunnen de uitkomst aanzienlijk vertekenen. Verge-
lijking heeft alleen zin als er rekening wordt gehouden met verschillen in risico-
factoren voor borstkanker, in therapie voor borstkankerpatiënten, toepassing van
hormonale suppletietherapie voor vrouwen in of na de overgang en met verschil-
len in opportunistische screening.
Resultaten van trendstudies
Een onderzoek naar borstkankersterfte tussen 1989 en 2006 in 30 Europese lan-
den liet grote verschillen in trends zien, uiteenlopend van een daling van 45 pro-
cent in IJsland tot een stijging van 17 procent in Roemenië.83 Ook tussen landen
met bevolkingsonderzoek waren er aanmerkelijke verschillen; in het Verenigd
Koninkrijk was de daling ruim twee keer zo groot als in Finland en Zweden.
Bezien naar leeftijd was de daling het sterkst voor vrouwen onder de 50 jaar, ook
in landen waar vrouwen van die leeftijd niet tot de doelgroep van het bevolkings-
onderzoek horen. De onderzoekers hadden een sterker dalende borstkankersterfte
verwacht in landen met een grote screeningscapaciteit, zoals Frankrijk en
Zweden. Zij concludeerden dat er gedetailleerdere gegevens nodig zijn dan lan-
delijke sterftecijfers om een verband te leggen tussen bevolkingsonderzoek en
een daling in borstkankersterfte.
     Een ander onderzoek vergeleek trends in drie paar vergelijkbaar geachte lan-
den, waarbij België en Nederland betrokken waren.84 Net als hier daalde in
Vlaanderen de borstkankersterfte (alle leeftijden) met 25 procent van 1989 tot
2006, terwijl er in Vlaanderen pas in 2001 bevolkingsonderzoek kwam. De con-
clusie van de onderzoekers was dat bevolkingsonderzoek nauwelijks invloed
heeft op borstkankersterfte.
     De vergelijkbaarheid van de gekozen landen wordt echter onvoldoende gedo-
cumenteerd. Zo zijn er grote verschillen in de omvang van opportunistische
screening en in de toepassing van hormonale suppletietherapie.69 Al voorafgaand
aan het bevolkingsonderzoek onderging jaarlijks 33 procent van de Vlaamse
vrouwen een ‘diagnostische’ mammografie, bijna altijd vergezeld met echografie
of andere diagnostiek.29 De vergelijking blijft ook verder aan de oppervlakte.
Van de voor Vlaanderen beschouwde periode (1989-2008) waren slechts vanaf
Effectiviteit van bevolkingsonderzoek                                              49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>   2005 leeftijdspecifieke sterftecijfers beschikbaar,6 terwijl landelijk de borstkan-
   kersterfte bij vrouwen van 50-69 jaar nauwelijks daalde.85
        Een Amerikaanse trendanalyse leidde tot de conclusie dat screening wel vaak
   overdiagnose veroorzaakt maar hoogstens een klein effect op borstkankersterfte
   heeft.86 Dit onderzoek betrof echter geen sterftecijfers en had ook geen betrek-
   king op bevolkingsonderzoek maar op opportunistische screening. Vergelijkend
   onderzoek tussen het bevolkingsonderzoek in Noorwegen en opportunistische
   screening in de Amerikaanse staat North Carolina (bij vrouwen van 50-69 jaar)
   liet zien dat de testprestaties in het bevolkingsonderzoek aanzienlijk beter
   waren.38
        In Denemarken was vergelijkend onderzoek mogelijk doordat gedurende
   zeventien jaar slechts een vijfde van de bevolking screening kreeg aangeboden:
   in Kopenhagen begon het bevolkingsonderzoek in 1991 en in Funen twee jaar
   later. Met de rest van Denemarken als niet-gescreende controlegroep werd de
   borstkankersterfte tussen 1971 en 2006 onderzocht.87 Daaruit kwam naar voren
   dat bij vrouwen van 55-74 jaar in de periode 1997-2006 de borstkankersterfte
   met 1 procent per jaar daalde in Kopenhagen en Funen tegen 2 procent in de rest
   van Denemarken. De onderzoekers concludeerden dat het Deense screeningspro-
   gramma geen effect had op borstkankersterfte.87
        Deze conclusie volgt niet uit het onderzoek. Door zich te beperken tot de
   periode 1997-2006, gaan de onderzoekers voorbij aan het totaalbeeld. In de peri-
   ode 1982-1991, voordat het bevolkingsonderzoek begon, was de borstkanker-
   sterfte daar namelijk hoger (121 per 100.000 vrouwen van 55-74 jaar) dan in de
   rest van Denemarken (109 per 100.000) en in de periode 1997-2006 wat lager
   (102 per 100.000) dan in de rest van Denemarken (106 per 100.000). Dit laat
   zien dat er juist een sterkere sterftedaling was in de screeningsregio’s.
        Groot-Brittannië begon in 1988 met de invoering van een driejaarlijks bevol-
   kingsonderzoek voor vrouwen tussen de 50 en 65 jaar. Op basis van gegevens
   over de jaren 1971-1989 werd de voor 1990-1998 verwachte borstkankersterfte
   zonder en met screening met elkaar vergeleken.88 De geschatte relatieve sterfte-
   reductie door screening in 1998 bedroeg 6 procent voor vrouwen bij wie de
   grootste gezondheidswinst werd verwacht, de leeftijdsgroep 55-69 jaar. Dit
   geringe effect schreven de onderzoekers terecht toe aan het vroege tijdstip van de
   evaluatie; het bevolkingsonderzoek was pas in 1995 volledig ingevoerd. Boven-
   dien hield de gebruikte analysemethode geen rekening met het ‘verdunningsef-
   fect’ door borstkankersterfte onder vrouwen bij wie de ziekte was vastgesteld
   voordat zij de gelegenheid hadden gekregen om mee te doen aan het bevolkings-
   onderzoek. Een later onderzoek, met een follow-up van ten minste tien jaar gere-
   kend vanaf het jaar van volledige invoering, liet voor vrouwen tussen de 50 en 70
50 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>jaar een 28 procent lagere borstkankersterfte zien ten opzichte van de periode
voor 1989 en rekening houdend met trends in andere leeftijdsgroepen.89
    In Italië en Spanje waren de resultaten navenant. Zo was in Barcelona de
sterftereductie nog bescheiden in het jaar waarin de invoering van het
screeningsprogramma werd voltooid,90 terwijl deze aanzienlijk groter was in
Navarra na een langere follow-up.91
    In een Nederlandse trendstudie kon op het niveau van gemeenten nauwkeurig
bepaald worden in welke maand het bevolkingsonderzoek was ingevoerd.92
Daardoor kon het begintijdstip van de screening gelijkgetrokken worden en was
er sneller effect op borstkankersterfte af te meten dan zonder deze informatie
mogelijk is bij de doorgaans jaren durende geleidelijke introductie van een
screeningsprogramma. Bij vrouwen tussen de 55 en 75 jaar steeg dit sterftecijfer
0,3 procentpunt per jaar vóór de invoering en daarna daalde dit 1,7 procentpunt
per jaar. Het knikpunt lag dicht in de buurt van het jaar waarin het bevolkingson-
derzoek in de desbetreffende gemeenten was begonnen. De sterftedaling was na
ongeveer vijf jaar bevolkingsonderzoek statistisch significant.
    Een latere trendanalyse in Nederland betrof een langere periode van
screening en follow-up.72 Dit onderzoek kwam voor vrouwen tussen de 55 en 75
jaar, na een stijging van het sterftecijfer voor borstkanker, uit op een daling van
zo’n 2,5 procentpunt per jaar in de periode 1994-2006. In de leeftijdsgroep 75-84
jaar begon dit sterftecijfer in 2001 te dalen, vier jaar nadat ook vrouwen van 70
tot 75 jaar werden betrokken bij het bevolkingsonderzoek. Bij vrouwen tussen de
45 en 55 jaar was er na een stijging in de periode 1950-1971 een daling in de
jaren zeventig die zich na 1992 voortzette. De waargenomen leeftijdspecifieke
trends hadden een duidelijke relatie met de invoering en uitbreiding van het
bevolkingsonderzoek.72
    Dat er al enkele jaren na de uitnodiging voor het bevolkingsonderzoek effect
begon op te treden stemt overeen met de resultaten van screeningstrials. In de
Zweedse trials begon zich vier jaar na randomisatie effect op borstkankersterfte
af te tekenen.52 In de meeste trendstudies begint de follow-up bij het begin van
de invoering van het bevolkingsonderzoek en kan het nog jaren duren eer het
volledig ingevoerd is. Dan laat effect langer op zich wachten, zoals de zojuist
genoemde Britse, Italiaanse en Spaanse studies illustreren.88-91
    De commissie concludeert dat trendstudies doorgaans geen conclusies toela-
ten. De weinige trendstudies die voldoen aan minimumeisen wijzen op een
    50
gunstig effect van screening op borstkankersterfte dat in grootte niet onder lijkt
te doen voor dat van de oorspronkelijke screeningstrials.
Effectiviteit van bevolkingsonderzoek                                               51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>5.3 Trendanalyse van de incidentie van gevorderde ziektestadia
    Als alternatief voor trendanalyse van borstkankersterfte wordt wel de trend in de
    incidentie van borstkanker in een gevorderd ziektestadium onderzocht. Voorde-
    len van deze surrogaatuitkomstmaat is dat een daling in de incidentie van gevor-
    derde ziektestadia op een eerder tijdstip te verwachten is dan een daling in
    borstkankersterfte en dat er een sterk verband is tussen gevorderd stadium en
    sterfte. Een ander voordeel is dat het stadium waarin de ziekte verkeert wanneer
    de diagnose ‘borstkanker’ wordt gesteld, onafhankelijk is van de therapie.
         Een nadeel is dat de alternatieve uitkomstmaat, net als sterftetrends, onderhe-
    vig is aan ‘onderliggende’ trends in de incidentie: als er los van screening sprake
    is van een stijgende incidentie is er ook een stijging in de incidentie van gevor-
    derde ziektestadia te verwachten. Dit kan men ondervangen door hiervoor te cor-
    rigeren op basis van informatie over de onderliggende trend.
         Idealiter leidt invoering van een screeningsprogramma tot een stijging van de
    incidentie van borstkanker in een vroeg stadium, gevolgd door een daling van de
    incidentie van gevorderde ziektestadia.93 Deze daling gaat vooraf aan een daling
    in borstkankersterfte en is een vroege aanwijzing dat screening effectief is.
    Resultaten van onderzoek
    In Nederland werd het bevolkingsonderzoek tussen 1989 en 1997 ingevoerd voor
    vrouwen van 50 tot 70 jaar. In deze periode daalde de incidentie van gevorderde
    borstkanker (gedefinieerd als invasieve tumoren met een doorsnee van meer dan
    20 millimeter in combinatie met positieve lymfklieren en/of uitzaaiingen op
    afstand (T2+N+/M1), met 12 procent: van 72 naar 63 per 100.000 vrouwen per
    jaar (European Standardized Rates).94 In 2003 bedroeg deze relatieve daling ten
    opzichte van 1989 bij vrouwen van 50 tot 70 jaar 13 procent en bij vrouwen
    boven de 70 jaar 11 procent.75
         Hierbij is geen rekening gehouden met de stijgende trend in het achtergrond-
    risico. Zo is er bij vrouwen onder de 50 jaar een geleidelijk stijgende incidentie
    van gevorderde borstkanker 95 In Nederland is deze incidentie tussen 1989 en
    2003 met 22 procent gestegen.75
         In een deel van Noorwegen werd in 1996 begonnen met tweejaarlijks bevol-
    kingsonderzoek voor vrouwen tussen de 50 en 70 jaar. Onder vrouwen die in de
    jaren 1996-2004 voor het bevolkingsonderzoek waren uitgenodigd was de inci-
    dentie van gevorderde borstkanker 15 procent lager dan in de voorafgaande
    jaren: RR (relatief risico) =0,85 (95% BI 0,84-0,87).96 Een vervolgonderzoek
52  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>    wees uit dat de incidentie van gevorderde borstkanker (stadium III en IV) bij
    deelneemsters aan het bevolkingsonderzoek aanzienlijk lager was (16,4 per
    100.000) dan bij niet-deelneemsters (45,1 per 100.000).97
        In dertien Zweedse regio’s was de incidentie van gevorderde borstkanker bij
    vrouwen tussen de 50 en 70 jaar die screening aangeboden kregen gemiddeld 33
    procent lager dan de incidentie voorafgaand aan de invoering van bevolkingson-
    derzoek.98 In zeventien regio’s met bevolkingsonderzoek in het centrum en noor-
    den van Italië daalde tussen 1997 en 2001 de incidentie van gevorderde
    borstkanker met 19 procent.99 Een latere Italiaanse studie kwam uit op een 20-30
    procent lagere incidentie van gevorderde borstkanker vanaf de tweede
    screeningsronde.100
    De commissie concludeert dat onderzoek naar de trend in de incidentie van
    gevorderde borstkanker over het algemeen wijst op een wat minder groot effect
    dan dat op borstkankersterfte in de oorspronkelijke screeningtrials.
5.4 Cohortonderzoek
    Bij cohortonderzoek vergelijkt men in het algemeen de frequentie waarmee een
    ziekte optreedt in een populatie die wel is blootgesteld aan een factor die in ver-
    band zou kunnen staan met de ontwikkeling van die ziekte, met de frequentie
    waarmee deze ziekte optreedt in een populatie die niet is blootgesteld aan die
    bepaalde factor. In dit geval gaat het om het optreden van borstkankersterfte in
    een populatie die wel is uitgenodigd voor het bevolkingsonderzoek (de studie-
    groep) in vergelijking met een populatie die (nog) niet daarvoor is uitgenodigd
    (de controlegroep).
        Eigenlijk wil men het effect van screenen vergelijken met niet-screenen. De
    onderzoekscohorten worden echter samengesteld op basis van wel of niet uitge-
    nodigd zijn voor de screening, net als bij de screeningstrials. Omdat er dan geen
    selectie plaatsheeft op basis van deelname aan de screening, is cohortonderzoek
    niet behept met mogelijke vertekening van de studieresultaten door zelfselectie.
        Cohortonderzoek graaft dieper dan trendstudies en neemt geen genoegen met
    sterftecijfers uit bevolkingsstatistieken. Het gaat immers alleen om sterfte van
    ziektegevallen die zijn vastgesteld na een uitnodiging voor screening: incidence-
    based mortality (IBM). Dit vermijdt ‘verdunning’ van het screeningseffect door
    sterfte van borstkankerpatiënten die niet in de gelegenheid zijn geweest om mee
    te doen aan het bevolkingsonderzoek doordat bij hen borstkanker werd vastge-
    steld voordat het bevolkingsonderzoek begon.
    Effectiviteit van bevolkingsonderzoek                                               53
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>       Met cohortonderzoek probeert men beter dan in trendstudies te corrigeren
   voor andere factoren dan bevolkingsonderzoek die borstkankersterfte kunnen
   beïnvloeden, zoals opportunistische screening, betere therapie en veranderde
   leefstijl. De keus van het controlecohort luistert nauw. Men kan het beste corrige-
   ren voor verstorende factoren met ofwel een controlegroep die in dezelfde peri-
   ode en in dezelfde regio nog geen screening krijgt aangeboden, ofwel op basis
   van historische gegevens van de indexregio én historische gegevens en gegevens
   uit dezelfde periode van een regio zonder bevolkingsonderzoek.
   Resultaten van cohortonderzoek
   Een Fins cohortonderzoek had als uitkomst 28 procent minder borstkankersterfte
   in de voor screening uitgenodigde vrouwen van 50-69 jaar: RR=0,72 (95%
   betrouwbaarheidsinterval 0,51-0,97).101 Met alleen een historische controlegroep
   konden in dit onderzoek echter niet goed effecten van screening worden onder-
   scheiden van andere temporele veranderingen, zoals betere therapie voor borst-
   kanker. Dit kan een te rooskleurig beeld van screening geven.
       Een Noors onderzoek dat tot de conclusie leidde dat het screeningseffect
   slechts tien procent bedroeg, leidde tot ophef.102 Het onderzoek behelsde wel
   incidence-based mortality en controlegroepen maar hielden er geen rekening
   mee dat in Noorwegen, net als bijvoorbeeld in België, laat begonnen is met
   bevolkingsonderzoek en dat er mede daardoor sprake was van opportunistische
   screening op grote schaal toen het bevolkingsonderzoek begon.103 Na analyse
   van de vijf beschikbare gegevensbronnen over opportunistische screening werd
   berekend dat het effect van bevolkingsonderzoek ten minste twee keer zo groot
   zou zijn geweest als het was ingevoerd in een blanco situatie, zonder opportunis-
   tische screening.103
       Voor het bepalen van de te verwachten borstkankersterfte als er niet
   gescreend wordt, is in een (andere) Finse en een Italiaanse studie gebruikge-
   maakt van een controlegroep van vrouwen die in dezelfde periode nog niet voor
   de screening waren uitgenodigd.104,105 Bij de invoering van het Finse bevolkings-
   onderzoek, vanaf 1987, werden vooraf cohorten op basis van geboortejaar geko-
   zen die eerder voor de screening werden uitgenodigd dan andere geboorte-
   cohorten om na verloop van tijd sterftecijfers (IBM) te kunnen vergelijken.105 De
   follow-up had voor alle vrouwen plaats op individueel niveau. De (relatieve) ver-
   mindering in borstkankersterfte door het aanbieden van screening kwam uit op
   24 procent en was statistisch net niet significant. Dit kwam doordat er slechts
   korte tijd beschikbaar was om een screeningseffect aan te tonen. Vier jaar na de
   eerste uitnodigingen konden namelijk ook de vrouwen in de controlegroep al
54 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>    deelnemen aan het bevolkingsonderzoek, zodat alleen het vroege effect onder-
    zocht kon worden. Na drie tot vier jaar follow-up liep de sterftevermindering op
    tot 31 procent: RR=0,69 (0,35-0,99).105
        Door de geleidelijke invoering van het bevolkingsonderzoek (vanaf 1990)
    kon de Italiaanse stad Florence dienen als ‘natuurlijk experiment’ om achteraf
    ook daar een vergelijking te maken tussen uitgenodigde en nog niet uitgenodigde
    vrouwen uit dezelfde gemeente in dezelfde periode.104 De (relatieve) verminde-
    ring in borstkankersterfte bedroeg hier 19 procent.
        In andere cohortstudies is de borstkankersterfte die zonder screening zou zijn
    te verwachten bepaald aan de hand van historische én regionale controlegroepen
    in dezelfde periode. In een Deens cohortonderzoek werden gegevens op indivi-
    dueel niveau van alle vrouwen gebruikt om het effect te bepalen van de eerste
    vijf screeningsronden in Kopenhagen (1991-2001).106 Na correctie voor tempo-
    rele veranderingen en regionale verschillen in borstkankersterfte bedroeg de rela-
    tieve vermindering in borstkankersterfte door het screeningsaanbod 25 procent.
    Voor vrouwen die daadwerkelijk aan het bevolkingsonderzoek hadden deelgeno-
    men was de sterfte aan borstkanker 37 procent lager dan verwacht, na correctie
    voor vertekening door zelfselectie.106 Ook bij dit onderzoek ontstond discussie of
    het wel mogelijk was dat er al binnen een jaar of vijf effect van screening begon
    op te treden. 87,107,108
        Cohortstudies waarin de verwachte borstkankersterfte geschat werd op basis
    van historische controlegroepen (zonder opportunistische screening) én gege-
    vens over niet-deelneemsters in dezelfde periode, geven effectschattingen tussen
    de 18 en 48 procent.91,109-112
        Op grond van het voorafgaande zou men nog steeds kunnen constateren dat
    met een kritische blik valt af te dingen op de effectiviteit van screening. Daar
    tegenover staat echter een meta-analyse van de methodologisch beste cohortstu-
    dies in Europa. Het gaat om studies met adequate controlegroepen om te corrige-
    ren voor verschillen in achtergrondrisico en waarin de instroomperiode gelijk
    was aan de follow-up periode. Deze meta-analyse had als uitkomst 26 procent
    minder borstkankersterfte voor vrouwen tussen de 50 en 70 jaar die screening
    aangeboden kregen: RR=0,74 (95% BI 0,64-0,87).113
5.5 Patiënt-controleonderzoek
    Geeft cohortonderzoek een schatting van de borstkankersterftereductie voor uit-
    genodigde vrouwen, patiënt-controleonderzoek doet dit voor deelneemsters. Bij
    patiënt-controleonderzoek (case referent study) wordt de kansverhouding (odds)
    van wel en niet gescreenden onder vrouwen die zijn overleden aan borstkanker
    Effectiviteit van bevolkingsonderzoek                                              55
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>   (cases) vergeleken met de kansverhouding van wel en niet gescreenden in de
   referentiegroep, een steekproef van vrouwen die, net als de cases, voor de
   screening zijn uitgenodigd. De ratio van beide, de oddsratio (OR), oftewel de
   factor waarmee de kansverhoudingen verschillen, vormt de uitkomstmaat. Als er
   geen verband is tussen screening en borstkankersterfte is de OR=1. Bij een posi-
   tieve (ongunstige) samenhang is de OR>1 en bij een gunstige samenhang is de
   OR<1. Bij de meeste patiënt-controleonderzoeken kan de oddsratio geïnterpre-
   teerd worden als een relatief risico (ook wel de risicoratio genoemd).114
        Net als cohortonderzoek vermijdt patiënt-controleonderzoek de ‘verdunning’
   van het screeningseffect die trendstudies ondergaan door sterfte van borstkanker-
   patiënten die nog niet de kans hebben gehad om aan screening mee te doen.
   Patient-controleonderzoek betreft namelijk alleen vrouwen bij wie de ziekte
   werd vastgesteld in de leeftijd en in de periode waarin screening werd aange-
   boden. Patiënten en controles moeten gelijke kansen hebben gehad om aan
   screening deel te nemen en uit dezelfde bronpopulatie afkomstig zijn. Met indivi-
   duele gegevens over deelname aan screening gekoppeld aan individuele gege-
   vens over overlijden aan borstkanker is de sterftereductie die direct met
   screening samenhangt te kwantificeren.
        Patiënt-controleonderzoek berust niet op randomisatie en heeft daarom min-
   der bewijskracht dan experimenteel onderzoek. Deelneemsters aan bevolkings-
   onderzoek en niet-deelneemsters kunnen namelijk verschillen in risicofactoren
   voor borstkankersterfte. Er kan dan sprake zijn van confounding bias, leidend tot
   een onjuiste schatting van het screeningseffect.
        Confounding bias is al grotendeels te vermijden door bij de opzet en analyse
   van patiënt-controleonderzoek allereerst rekening te houden met leeftijd; de
   belangrijkste risicofactor voor borstkankersterfte. De vrouwen in de wel of niet
   gescreende onderzoeksgroepen moeten goed met elkaar overeenkomen in leef-
   tijd. Daarna kan nog een verstorend effect overblijven (residual confounding)
   door andere risicofactoren en zelfselectie.
        Residual confounding is een groot punt in de discussie over de effectiviteit
   van bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Gunstige uitkomsten van patiënt-
   controleonderzoek zouden niet zo zeer te danken zijn aan screening maar er
   vooral op berusten dat deelneemsters sowieso een laag risico hebben. Deelneem-
   sters en niet-deelneemsters zouden zo sterk van elkaar verschillen in achter-
   grondrisico voor borstkankersterfte dat daarvoor niet te corrigeren valt. Patiënt-
   controleonderzoek zou dan ook geen betrouwbare evaluatiemethode zijn.115
        Is de veronderstelling juist dat het achtergrondrisico van niet-deelneemsters
   aanzienlijk groter is dan van deelneemsters? Borstkanker is een van de weinige
   vormen van kanker die vaker voorkomen bij welvarende, hoger opgeleide vrou-
56 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>wen.116,117 Vrouwen met een lagere sociaaleconomische status (SES) zijn wel
minder geneigd om mee te doen met bevolkingsonderzoek en hebben een ongun-
stiger overleving. De verschillen zijn echter niet groot in Nederland. De deelna-
megraad blijkt niet veel lager te zijn bij lage SES (79 procent) dan bij hoge SES
(87 procent).118 Dit verschil in deelname is niet zonder betekenis maar aanzien-
lijk kleiner dan bij opportunistische screening.36 In een studie werden alle vrou-
wen bij wie tussen 1995 en 2005 in Nederland borstkanker werd vastgesteld in
vijf even grote groepen ingedeeld naar SES.119 De (borstkankerspecifieke) 10-
jaarsoverleving in de laagste SES-groep (74 procent) was niet veel lager dan in
de hoogste SES-groep (79 procent).
     Niet-deelneemsters blijken niet steevast een groter achtergrondrisico te heb-
ben. Zij kunnen ook een kleiner achtergrondrisico hebben.120,121 In Nederland
zijn het vaak vrouwen van niet-westerse herkomst die niet opkomen. Zij hebben
een lagere borstkankersterfte dan autochtone vrouwen.122-125 Ook autochtone
vrouwen met een lage SES hebben een verlaagde borstkankersterfte.126 Bepaald
met de incidence-based mortality methode bleken niet-deelneemsters in Limburg
een lager achtergrondrisico te hebben.127 Het verschil in achtergrondrisico kan
per regio en periode variëren.
     Analyse van realistische scenario’s voor de frequentie van risicofactoren en
het relatieve risico ervan onder wel of niet gescreende groepen laat zien dat resi-
dual confounding de uitkomst van patiënt-controleonderzoek niet sterk zal verte-
kenen.128 In Nederland zijn voor vijf screeningsregio’s correctiefactoren
berekend.129 Voor drie regio’s bleek correctie voor zelfselectie de oddsratio niet
te veranderen en voor de twee andere regio’s vergrootte correctie het screenings-
effect. Een gelijksoortig onderzoek leidde voor Italië eveneens tot het oordeel dat
residual confounding de uitkomst van patiënt-controleonderzoek niet sterk kan
vertekenen.130
     Is zelfselectie niet een grotere rol gaan spelen in de loop van de tijd? Dat is
niet duidelijk. Er is nauwelijks onderzoek beschikbaar naar kenmerken van niet-
deelneemsters en in het geheel niet naar veranderingen daarin. Wel weten we dat
de participatietrouw groot is. Van de vrouwen die aan de vorige screeningsronde
deelnamen en voor de volgende ronde worden uitgenodigd, neemt ruim 90 pro-
cent opnieuw deel.11,75 Dat is al twintig jaar het geval.
Resultaten van patiënt-controleonderzoek
Het afgelopen decennium zijn de uitkomsten van meer dan tien patiënt-controle-
onderzoeken gepubliceerd. Een grote Amerikaanse studie liet nauwelijks effect
van screening zien.131 De screening bestond echter voornamelijk uit klinisch
Effectiviteit van bevolkingsonderzoek                                                57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>    onderzoek van de borsten (palpatie), zoals dat in de jaren 80 gebruikelijk was in
    de Verenigde Staten en waarvan de effectiviteit nooit aangetoond is. Verder ont-
    breekt informatie over de kwaliteit van de toegepaste mammografische
    screening. Zoals de onderzoekers ook zelf stelden, zijn hun onderzoeksresultaten
    niet geldig buiten deze setting.
        Uitkomsten van patiënt-controleonderzoek worden vaak niet gecorrigeerd
    voor selectiebias. Studies waarbij dit wel gedaan is en die werden uitgevoerd in
    landen met georganiseerd bevolkingsonderzoek laten consistent gunstige uit-
    komsten zien van mammografische screening.121,127,130,132-136
        De relatieve sterftereductie loopt wel fors uiteen: van 38 procent136 tot 70
    procent.127 Aan de hand van zes patiënt-controleonderzoeken is nagegaan of ver-
    schillen in uitkomst zijn te verklaren door variaties in de gebruikte studieme-
    thode.137 Er bleken wel veel kleine verschillen in studieopzet te bestaan, maar de
    toegepaste methode was in grote lijnen gelijk. De verschillen in uitkomst werden
    vooral toegeschreven aan andere factoren, zoals het screeningsinterval en de uit-
    voering van het bevolkingsonderzoek. Nederlandse studies komen, na correctie
    voor zelfselectiebias, uit op een relatieve vermindering in borstkankersterfte van
    ten minste 50 procent voor deelneemsters aan het bevolkingsonderzoek.127,133,134
    Dit betekent voor bijvoorbeeld vrouwen van vijftig jaar, met een kans van 2,6
    procent om voor hun tachtigste aan borstkanker te overlijden,138 dat zij nu, door
    deelname aan het bevolkingsonderzoek, dit risico verminderen naar 1,3 procent.
    De commissie concludeert dat de uitkomsten van goed uitgevoerd patiënt-con-
    troleonderzoek consistent een belangrijke vermindering in borstkankersterfte
    laten zien dankzij screening.
5.6 Effect van screening op algemene sterfte
    Als het zo is dat screening borstkankerspecifieke sterfte vermindert is de vol-
    gende vraag of ook de algemene sterfte (alle doodsoorzaken) naar verhouding
    minder wordt. Wanneer we op grond van de trials er van uitgaan dat het aanbie-
    den van screening borstkankersterfte met 20 procent vermindert (of 25 procent
    bij vrouwen boven de 50 jaar) is te verwachten dat de algemene sterfte met onge-
    veer 1 procent afneemt. Dit blijkt inderdaad het geval. De Zweedse overview
    geeft aan dat de algemene sterfte na bijna 16 jaar follow-up 2 procent lager was
    bij vrouwen die screening aangeboden kregen: RR=0,98 (0,96-1,00).52
        Nu is te verwachten dat mammografische screening alleen een gunstig effect
    op sterfte heeft onder vrouwen bij wie borstkanker wordt vastgesteld via
    screening. Daarom geeft het sterftepatroon van deze vrouwen een nauwkeuriger
58  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>    beeld dan dat van àlle vrouwen die screening krijgen aangeboden.47 Daarop
    gerichte analyses van de resultaten van de Two-County trial wezen uit dat de
    algemene sterfte na twintig jaar follow-up in de voor screening uitgenodigde
    groep 13 procent lager was dan bij vrouwen met borstkanker in de controle-
    groep.139
5.7 Effect van screening en betere therapie
    In veel (maar niet alle) landen daalt sterfte aan borstkanker, ook waar geen
    bevolkingsonderzoek plaatsheeft. Naast de invoering van bevolkingsonderzoek
    zijn er nog andere ontwikkelingen, zoals opportunistische screening en de intro-
    ductie van adjuvante therapie.34 Adjuvante therapie heeft de behandeling van
    patiënten met borstkanker effectiever gemaakt. Daarnaast reageren vrouwen
    sneller op verschijnselen die op borstkanker kunnen wijzen. Betekent dit dat
    screening nu minder effectief is en minder nodig omdat borstkanker toch al eer-
    der aan het licht komt en ook in een later stadium goed te behandelen is? Of is de
    verbetering in behandelresultaten deels te danken aan vroege opsporing?
        De zojuist besproken cohortstudies en patiënt-controleonderzoeken zijn uit-
    gevoerd in de tijd dat betere behandeling werd toegepast. Toch laten de uitkom-
    sten ervan zien dat het screeningseffect ten minste even groot is als dat van de
    oorspronkelijke screeningstrials. Juist de combinatie van vroege opsporing en
    adequate behandeling in een vroeg stadium is van belang.140 Verondersteld wordt
    dat de effecten van screening en betere behandeling onafhankelijk van elkaar
    zijn.50
        Met een computermodel werden de bijdragen berekend van screening en van
    adjuvante therapie aan de daling van borstkankersterfte in Nederland tussen 1975
    en 2008.10 Geschat werd dat toepassing van adjuvante therapie de borstkanker-
    sterfte in 2008 met 14 procent verminderd heeft en dat het huidige bevolkingson-
    derzoek dit sterftecijfer verder terugbracht met nogeens 16 procent.10 Dit laatste
    kwam neer op 683 minder sterfgevallen aan borstkanker door screening in 2008.
        Bij de besluitvorming over invoering van bevolkingsonderzoek in Nederland
    werd op basis van modelberekeningen verwacht dat daarmee rond het jaar 2015
    een stabiele relatieve sterftereductie van 16 procent (voor vrouwen van alle leef-
    tijden) wordt bereikt en dat er in dat jaar ongeveer 700 vrouwen minder aan
    borstkanker overlijden dan het geval zou zijn zonder bevolkingsonderzoek.40 De
    meest recente schattingen van 683 minder sterfgevallen aan borstkanker door
    screening in 2008 en van 858 minder in 2018 komen hiermee overeen.10
        Modelberekeningen in andere landen wijzen eveneens op een globaal even
    grote bijdrage van adjuvante therapie en bevolkingsonderzoek aan de waargeno-
    Effectiviteit van bevolkingsonderzoek                                              59
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>    men daling in borstkankersterfte.141 Met zeven verschillende rekenmodellen, die
    alle dezelfde gegevensbronnen gebruikten, werd geschat dat in de Verenigde Sta-
    ten bijna de helft van de vermindering in borstkankersterfte tussen 1975 en 2000
    was toe te schrijven aan screening.142
        Onderzoek naar het bevolkingsonderzoek in Florence en Turijn tussen 1990
    en 2001 wees op een relatieve vermindering in borstkankersterfte van 27 procent
    bij de voor screening uitgenodigde vrouwen vergeleken met de nog niet uitgeno-
    digde vrouwen.143 Vergelijking op basis van individuele gegevens over tumor-
    kenmerken (ziektestadium, kwaadaardigheidsgraad) en detectiewijze wees uit
    dat de betere prognose voor vrouwen die voor het bevolkingsonderzoek waren
    uitgenodigd vergeleken met nog niet uitgenodigde vrouwen, was toe te schrijven
    aan het vroegere ziektestadium ten tijde van de diagnosestelling en niet aan
    betere behandeling.143
        Dat de effectiviteit van screeningsprogramma’s niet kleiner is dan de trials
    deden verwachten is opmerkelijk. Uiteraard is de logistiek van een landelijk
    bevolkingsonderzoek anders dan van een trial. Daar staat echter tegenover dat de
    screeningsmammografie sterk verbeterd is, dat standaard twee opnamen per
    borst worden gemaakt en dat twee radiologen de borstfoto’s onafhankelijk van
    elkaar beoordelen.144
        Ook zijn de organisatie en uitvoering van het bevolkingsonderzoek steeds
    verder geprofessionaliseerd, met opleidingseisen en kwaliteitseisen, en zetten het
    landelijk opererend referentiecentrum, de monitoring en effectevaluatie aan tot
    optimalisering van het bevolkingsonderzoek.18,145 En tot slot zijn de diagnostiek
    na een positieve screeningsuitslag en de aansluiting tussen screening en mamma-
    poli verbeterd.
        Patiënt-controleonderzoek in Nijmegen met een analyse naar kalenderjaar
    duidt er op dat de effectiviteit van het bevolkingsonderzoek mettertijd is toege-
    nomen.134
5.8 Conclusie
    De commissie constateert dat observationeel onderzoek naar de effectiviteit van
    borstkankerscreening conflicterende uitkomsten laat zien, uiteenlopend van een
    substantiële vermindering van borstkankersterfte door screening tot een miniem
    screeningseffect. De belangrijkste verklaringen voor die verschillen liggen op het
    vlak van de onderzoeksmethodologie, zoals het afmeten van het screeningseffect
    aan sterftecijfers uit de doodsoorzakenregistratie, die nog jarenlang gedomineerd
    worden door gevallen van borstkanker die vastgesteld zijn voordat de betrokken
60  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>vrouw voor het eerst een uitnodiging kreeg voor het bevolkingsonderzoek. Dit
verdunt het screeningseffect.
    Door dit verdunningseffect hebben trendstudies onvoldoende onderschei-
dingsvermogen. De inadequate uitkomstmaat en de meestal geringe diepgang
rechtvaardigen geen vergaande conclusies. Een screeningseffect valt wel te
onderzoeken met goed opgezet cohortonderzoek en patiëntcontroleonderzoek.
Daarmee kan het screeningseffect worden onderscheiden van andere factoren die
effect hebben op borstkankersterfte, zoals betere therapie en trends in het achter-
grondrisico van borstkanker.
    Meta-analyse van de methodologisch beste cohortstudies in Europa, had als
uitkomst 26 procent minder borstkankersterfte voor vrouwen tussen de 50 en 70
jaar die screening aangeboden kregen (en niet allen daaraan meededen). Patiënt-
controleonderzoek bepaalt de samenhang tussen daadwerkelijke deelname aan
screening en borstkankersterfte. De uitkomsten laten consistent een belangrijke
vermindering in borstkankersterfte zien dankzij deelname aan screening. Volgens
Nederlandse patiëntcontroleonderzoeken kunnen deelneemsters een halvering
van hun risico verwachten. Op basis van een computermodellering wordt geschat
dat screening de borstkankersterfte in Nederland tussen 1975 en 2008 met 16
procent heeft verminderd.10 Dit laatste kwam neer op 683 minder sterfgevallen
aan borstkanker door screening in 2008.
    De commissie concludeert dat de effectiviteit van het bevolkingsonderzoek
naar borstkanker in Nederland blijft voldoen aan de aanvankelijke verwachtin-
gen, ook al is er nu sprake van andere omstandigheden. Dit leidt tot de vraag of
het nut van het bevolkingsonderzoek opweegt tegen de altijd aanwezige nadelen
van screening. Dat bespreekt de commissie in het volgende hoofdstuk.
Effectiviteit van bevolkingsonderzoek                                               61
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>62 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 6
          Nadelen van bevolkingsonderzoek
6.1       Stralingsbelasting
          Mammografische screening is röntgenologisch onderzoek. Het stelt deelneem-
          sters bloot aan ioniserende straling. In het bevolkingsonderzoek in Nederland
          bedroeg de klierdosis gemiddeld 1,3 milliGray (mGy) per (analoge) opname van
          beide borsten.146 Volgens een Amerikaanse studie147 zou de klierdosis bij digitale
          mammografie een vijfde lager zijn dan bij analoge mammografie. Ter vergelij-
          king: een stralingsbelasting van 1,3 mGy komt overeen met drieënhalve week
          blootstelling aan de natuurlijke achtergrondstraling in Nederland [1,3 mGy x
          0,12 (weegfactor borstweefsel) (= 0,156 milliSievert) : 2,4 milliSievert (achter-
          grondstraling per jaar) x 365 dagen = 24 dagen].148
              Uitgaande van 100 procent opkomst en alleen bij eerste screening twee opna-
          men per borst werd in een modelstudie de cumulatieve dosis gesteld op 18,2
          mGy (14x1,3).149 Hier van uitgaande werd op basis van het zogeheten BEIR-VII
          stralingsrisicomodel het aantal sterfgevallen aan borstkanker door screening
          geschat voor een gesimuleerde populatie van 100.000 vrouwen in de leeftijd van
          0-100 jaar in 1989. Uitgaande van 100 procent opkomst zou tweejaarlijkse
          screening in de leeftijd van 50-75 jaar leiden tot 1,6 fatale gevallen van borstkan-
          ker per 100.000 vrouwen van de gesimuleerde populatie in 1989, terwijl het
          1.121 sterfgevallen aan borstkanker zou voorkomen in dezelfde populatie.149
          Standaard twee opnamen per borst bij de screening verdubbelt het aantal door
          straling veroorzaakte sterfgevallen tot 3,2 per 100.000 (bij een deelnamegraad
          Nadelen van bevolkingsonderzoek                                                      63
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>    van honderd procent). Andere auteurs kwamen tot een lagere schatting, namelijk
    2,2 fatale gevallen van borstkanker per 100.000 vrouwen bij standaard twee
    opnamen per borst, hoewel zij uitgingen van een hogere klierdosis (1,8mGy).150
6.2 Overdiagnose
    Overdiagnose is een belangrijk nadeel van bevolkingsonderzoek naar borstkan-
    ker en een vast punt in de discussie. Dit begrip houdt in dat bij iemand via
    screening een kwaadaardige tumor wordt vastgesteld die bij leven nooit aan het
    licht zou zijn gekomen als er niet gescreend werd. Van overdiagnose kan bijvoor-
    beeld sprake zijn wanneer kanker vroeg ontdekt wordt en de betrokken persoon
    aan iets anders overlijdt voordat de tumor klachten zou hebben gegeven. Het kan
    ook gaan om een tumor die niet doorgroeit, of zo langzaam dat nooit het stadium
    bereikt zou worden waarin ziekteverschijnselen optreden. De betrokken vrouw
    ondervindt in dergelijke gevallen alleen de nadelen van die vroege diagnose en
    behandeling. Het is echter niet mogelijk om in een individueel geval uit te maken
    of er wel of niet sprake is van overdiagnose. De omvang van overdiagnose kan
    alleen op populatieniveau over een reeks van jaren geschat worden.
        Overdiagnose is inherent aan screening (en diagnostiek) en vormt een groot
    probleem bij screening op bepaalde vormen van kanker, zoals prostaatkanker,
    schildklierkanker en neuroblastoom. 151-153 Ook screening op borstkanker leidt
    tot overdiagnose.
        Sommigen veronderstellen dat veel gevallen van borstkanker die via
    screening aan het licht komen, spontaan zouden verdwijnen als er niet gescreend
    werd.154 Hiervoor heeft de commissie geen wetenschappelijk deugdelijke basis
    kunnen vinden.155 Zo spontane regressie al voorkomt bij een bevestigde diagnose
    borstkanker is het uiterst zeldzaam.156,157 Spontane regressie is wel aangetoond
    bij bepaalde kindertumoren (neuroblastomen).158
        In ongeveer twintig procent van de via screening ontdekte tumoren gaat het
    om DCIS (bijlage E, tabel 2). Het natuurlijk beloop van dit voorstadium van
    borstkanker is onzeker. De mogelijkheid om het natuurlijk beloop te bestuderen
    is immers beperkt doordat DCIS doorgaans behandeld wordt. Studies met een
    lange observatieperiode en waarbij ‘behandeling’ beperkt bleef tot een diagnosti-
    sche biopsie, laten zien dat ruim de helft van de afwijkingen, meestal met een
    lage kwaadaardigheidsgraad, niet doorgroeit tot invasieve borstkanker.159,160 Ook
    als een goed gedifferentieerde vorm van DCIS invasief wordt, gaat het om een
    betrekkelijk weinig agressieve tumor.
64  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>6.2.1 Grote verschillen in schattingen
      Uit een overzichtsartikel blijkt dat schattingen van de omvang van overdiagnose
      door borstkankerscreening uiteenlopen van vrijwel 0 tot 54 procent.161 Dit komt
      voor een groot deel door het gebruik van verschillende definities voor de mate
      van overdiagnose.162 Zo maakt het veel uit of het berekende percentage betrek-
      king heeft op vrouwen van alle leeftijden, vrouwen in de screeningsleeftijd of
      alleen op de ‘screeningscarcinomen’ (via screening ontdekte borstkanker). Hoe
      kleiner de noemer van de breuk des te groter is het percentage bij een gelijk aan-
      tal in de teller.
           Een tweede verklaring is dat sommige schattingen gebaseerd zijn op alleen
      de invoeringsfase van het bevolkingsonderzoek, zonder voldoende rekening te
      houden met lead time. Door screening wordt borstkanker eerder ontdekt dan het
      geval zou zijn zonder screening. De duur waarmee screening de diagnose ver-
      vroegt (de lead time) is uiteraard niet rechtstreeks te meten. Schattingen van de
      gemiddelde duur van de lead time lopen uiteen van minder dan twee jaar tot meer
      dan vier jaar.163,164 Schattingen die er rekening mee houden dat sommige tumo-
      ren geen progressie vertonen, komen uit op zo’n tweeënhalf jaar.80,165-169 Dit
      betekent dat tijdens de invoeringsfase van het bevolkingsonderzoek vaker dan
      gewoon borstkanker wordt vastgesteld.
           In de derde plaats zijn er feitelijke verschillen in ‘intensiteit’ van het
      screeningsprogramma (leeftijdsgrenzen, screeningsinterval, verwijsdrempel) of
      kunnen schattingen van de mate van overdiagnose betrekking hebben op oppor-
      tunistische screening in plaats van bevolkingsonderzoek.86 Opportunistische
      screening werkt overdiagnose in de hand doordat het vaak jaarlijks plaatsheeft en
      veel vrouwen onder de 50 jaar betreft. Dit vergroot de kans op verwijzing en de
      kans op het vinden van afwijkingen. Tot slot zijn er nog grote verschillen in de
      onderzoeksmethodologie en modelaannamen die gebruikt worden om overdiag-
      nose te schatten.170
6.2.2 Methodologie
      Voor een correcte schatting van de mate van overdiagnose kan men de incidentie
      van borstkanker in een populatie die bevolkingsonderzoek krijgt aangeboden
      vergelijken met de incidentie in een populatie die geen bevolkingsonderzoek
      krijgt aangeboden, mits het onderliggende risico op borstkanker in beide popula-
      ties gelijk is.171
      Nadelen van bevolkingsonderzoek                                                    65
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>        Correctie voor een verschil in achtergrondrisico is mogelijk op basis van
   informatie over risicofactoren voor borstkanker, zoals leeftijd, toepassing van
   hormonale suppletietherapie, leeftijd van de moeder bij de geboorte van het eer-
   ste kind, kindertal, overgewicht na de overgang. Als de incidentie in de niet-
   gescreende populatie ontleend is aan de periode voor de invoering van het bevol-
   kingsonderzoek moet rekening gehouden worden met trends in de incidentie van
   borstkanker. Als de incidentie in de niet-gescreende populatie gebaseerd is op
   een controlegroep in dezelfde periode moet gecorrigeerd worden voor geografi-
   sche verschillen in incidentie in het verleden.
        Verder is het van belang om rekening te houden met lead time. Tijdens de
   invoeringsfase veroorzaakt de eerste screeningsronde (the prevalence screen) een
   ‘prevalentiepiek’, die duidelijker is naarmate het bevolkingsonderzoek sneller
   ingevoerd wordt. Als de gehele doelgroep in een bepaalde regio binnen twee tot
   drie jaar voor het eerst uitgenodigd wordt voor screening, kan de prevalentiepiek
   twee tot drie keer zo hoog zijn als de jaarlijkse incidentie van borstkanker die te
   verwachten zou zijn in een situatie zonder screening.165 Dit surplus komt voorna-
   melijk door het in de tijd naar voren halen van de diagnose ‘borstkanker’ (lead
   time) en is geen overdiagnose. Screening vervroegt de diagnose, zoals ook blijkt
   uit de incidentie van intervalkanker na de eerste screening, die lager is dan de
   incidentie die te verwachten is als er niet gescreend wordt (tabel 5165).
        Na de eerste screeningsronde blijft er lead time-effect.172 Dit komt door
   instroom van vrouwen van 50 en 51 jaar die voor het eerst kunnen deelnemen.
   Daardoor blijft de incidentie hoger dan de uitgangswaarde. Dit effect is niet ver-
   waarloosbaar; instromende vrouwen maken in Nederland nog 11 procent uit van
   de deelneemsters.11,23
        Wanneer vrouwen de leeftijd van 75 jaar bereikt hebben en er niet meer
   gescreend wordt, volgt er een compensatoire daling in de incidentie (deficit inci-
   dence), onder het niveau dat te verwachten was in een situatie zonder screening
   (figuur 1). In praktijk is dit ‘tekort’ niet direct gelijk aan het eerdere surplus en
   lijkt er dus sprake te zijn van overdiagnose. Het ‘tekort’ is eerst volledig te bepa-
   len een aantal jaren nadat de laatste vrouw van de groep vrouwen die ooit heeft
   kunnen deelnemen aan het bevolkingsonderzoek toen de vrouwen nog in de
   screeningsleeftijd waren (en aan het surplus hebben bijgedragen), niet meer
   gescreend wordt. Dit aantal jaren moet groter zijn dan de gemiddelde lead time,
   want lead time kent een grote spreiding. Voor een correcte schatting van de mate
   van overdiagnose is dus een lange observatieperiode nodig, idealiter tot het over-
   lijden van de betrokken vrouwen. Ten minste vijf of tien jaar na het beëindigen
   van de screening wordt adequaat geacht.50,161,173
66 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>6.2.3 Onderzoeksresultaten
      In Nederland is al vroeg begonnen met onderzoek naar overdiagnose. Een eerste
      studie betreft het Nijmeegse proefproject. Het gaat om een vergelijking van de
      (cumulatieve) borstkankerincidentie na zes screeningsronden (1975-1986) met
      een controlegroep in Arnhem waar nog geen screening plaatshad, gedurende
      dezelfde periode.174 Gemiddeld bedroeg de overdiagnose 11 procent van de ver-
      wachte incidentie zonder screening, dalend van 30 procent in de eerste vier jaar
      naar 1-3 procent in de twee vierjaarsperioden daarna. Omdat er bij deze nog
      betrekkelijk korte duur van de observatieperiode niet gecorrigeerd werd voor
      lead time, overschat de uitkomst van 11 procent de werkelijke mate van overdi-
      agnose.
          Figuur 1 (pagina 68) toont de incidentiecijfers van borstkanker (invasief en
      DCIS) bij vrouwen tussen de 40 en 90 jaar voor de kalenderjaren 1989, 1999 en
      2009.175 De piek wordt veroorzaakt doordat vanaf 1999 ook 70-75-jarigen uitge-
      nodigd worden voor het bevolkingsonderzoek. Op basis van de onderliggende
      getallen is het lifetime risico op borstkanker voor vrouwen in Nederland in deze
      periode gestegen van 1 op 12 naar 1 op 7.175 In de grafieklijn van 2009 is een
      duidelijke dip zichtbaar voor vrouwen tussen de 70 en 85 jaar. Dit komt door het
      grote aantal vrouwen bij wie via het bevolkingsonderzoek al op jongere leeftijd
      borstkanker werd vastgesteld.
          Met een rekenmodel werd de in Nederland waargenomen incidentie van
      borstkanker bij vrouwen van alle leeftijden gemodelleerd en vergeleken met
      de verwachte incidentie zonder bevolkingsonderzoek.176 Voor de periode 1990-
      2006 werd per jaar een schatting gemaakt van de mate van overdiagnose om te
      illustreren hoe belangrijk het is in welke screeningsfase overdiagnose wordt
      gemeten. Tijdens de invoeringsfase bereikte overdiagnose een piek van ruim
      11 procent (in 1993-1994) om te dalen naar bijna 3 procent in de stabiele fase
      (2006).176 Gemiddeld over een periode van 30 jaar en rekening houdend met de
      invoering van digitale mammografie bedroeg de overdiagnose ongeveer 3 pro-
      cent.177 Werd de schatting niet op vrouwen van alle leeftijden betrokken maar als
      fractie van de screeningscarcinomen dan ging het om ruim 8 procent (tabel 2 van
      deze studie). Schattingen voor andere landen liggen vaak aanzienlijk hoger. Een
      meta-analyse had 52 procent overdiagnose in de screeningsleeftijd als uit-
      komst.178 Voor bijvoorbeeld Engeland en Wales kwam dit onderzoek zelfs uit op
      57 procent overdiagnose in de periode 1993-1999 voor vrouwen in de
      screeningsleeftijd.178
      Nadelen van bevolkingsonderzoek                                                   67
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>Figuur 1 Nederlandse incidentiecijfers van borstkanker en DCIS bij vrouwen in de leeftijd 40-90 jaar voor
de jaren 1989 (------), 1999 (------) en 2009 (------). (bron: IKN).175
             Hierop kwam kritiek, die volgens de commissie overtuigend is.89,171,179 Zo gin-
             gen de onderzoekers er van uit dat in Engeland en Wales de borstkankerinciden-
             tie gelijkmatig toenam bij vrouwen onder de 65 jaar voordat, in 1988, werd
             begonnen met bevolkingsonderzoek. Tussen 1984 en 1988 was er echter sprake
             van een exponentieel stijgende incidentie.180 De commissie ziet geen goede
             reden om deze stijging buiten beschouwing te laten want die werd niet verklaard
             door opportunistische screening of door het in 1979 begonnen proefbevolkings-
             onderzoek (de UK-trial). Deze toename deed zich niet alleen voor in de
             screeningsleeftijd maar ook bij vrouwen onder de 50 jaar. Door zich te baseren
             op de trend tot 1984 onderschatten de onderzoekers de zonder screening te ver-
             wachten incidentie (en overschatten zij de mate van overdiagnose). Verder
             baseerden zij de overdiagnose alleen op het jaar 1999, de voorafgaande jaren van
             de screeningsperiode, met een lagere incidentie, buiten beschouwing latend.
             Bovendien werd de geschatte overdiagnose over de eerste jaren van het bevol-
68           Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>kingsonderzoek niet gecorrigeerd voor de deficit incidence ( het ‘tekort’) bij
vrouwen boven de screeningsleeftijd.
    Een 57 procent hogere incidentie zou betekenen dat bij ruim een op de drie
vrouwen met borstkanker, vastgesteld in de screeningsleeftijd sprake is van over-
diagnose. Omdat in de beschouwde periode slechts 37 procent van de borstkan-
ker via screening werd ontdekt, zou de uitkomst van de meta-analyse er dus op
neerkomen dat er vrijwel altijd sprake is van overdiagnose bij via screening ont-
dekte borstkanker.89 Dit lijkt de commissie niet erg aannemelijk.
    Een ander bezwaar tegen deze meta-analyse is dat het vooral situaties betreft
waarin de screening geleidelijk ingang vond, waardoor de verwachte prevalen-
tiepiek over een lange periode uitwaaiert en het steeds moeilijker wordt om pre-
valentiepiek en overdiagnose van elkaar te onderscheiden. Overdiagnose is het
best te onderzoeken wanneer het bevolkingsonderzoek snel ingevoerd is. In
Kopenhagen was dit binnen twee jaar het geval.181 Tijdens de eerste screenings-
ronde in Kopenhagen (1991-1993, deelnamegraad 71 procent) was de prevalen-
tiepiek bijna twee keer zo hoog als de te verwachten incidentie zonder screening,
terwijl de incidentie daarna nauwelijks hoger was dan voor het bevolkingsonder-
zoek, rekening houdend met de continue instroom van vrouwen van 50 en 51 jaar
die in vervolgronden voor het eerst konden deelnemen.181 Deze uitkomst illus-
treert dat 52 procent overdiagnose178 onwaarschijnlijk is.
    Een eerder onderzoek waarbij de screeningsregio’s Kopenhagen en Funen
werden vergeleken met de rest van Denemarken, waar niet gescreend werd,
toonde volgens de onderzoekers 33 procent overdiagnose.182 Dit onderzoek
betreft echter alleen de eerste tien tot dertien jaar na de invoering van het bevol-
kingsonderzoek, terwijl voordat er gescreend werd de borstkankerincidentie in
Kopenhagen en Funen acht procent hoger was dan in de rest van Denemarken.
Daarmee rekening houdend ging het om een 25 procent hogere incidentie in de
screeningsleeftijd (386/286 per 100.000:1,08=1,25). Dit surplus daalde naar 16
procent in de stabiele fase van het bevolkingsonderzoek (2001-2003), terwijl er
bij vrouwen tussen de 70 en 80 jaar 14 procent minder gevallen van borstkanker
werden vastgesteld in de screeningsregio’s: (327/367 per 100.000):(273/264 per
100.000)=0,86.171 Dit betekent dat het ‘teveel’ in de stabiele fase voor een groot
deel gecompenseerd werd door het ‘tekort’ op oudere leeftijd. Ook dan nog
wordt de overdiagnose overschat omdat deze eenvoudige berekeningen niet cor-
rigeren voor de stijging in het achtergrondrisico. Deze correctie werd wel toege-
past in een cohortonderzoek met een langere observatieperiode (1991-2009).173
Dit onderzoek liet 4 procent overdiagnose zien in de screeningsleefijd. Dit was 2
procent voor de subgroep met ten minste acht jaar follow-up na het beëindigen
van de screening.173
Nadelen van bevolkingsonderzoek                                                      69
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>        Een Noorse studie kwam uit op 15 tot 25 procent overdiagnose van invasieve
    borstkanker (dus exclusief DCIS) voor vrouwen in de screeningsleeftijd (50-69
    jaar) tijdens de invoeringsfase van het bevolkingsonderzoek (1996-2005).183
    Zoals blijkt uit tabel 2 van deze studie gaat het zelfs om 30 tot 50 procent overdi-
    agnose. Ook dit onderzoek riep vragen op.184,185 Het betreft alleen de invoerings-
    fase van het bevolkingsonderzoek en niet de stabiele fase daarna. Door de korte
    observatieperiode wordt het ‘tekort’ onderschat.
        Studies met adequate correctie voor lead time en achtergrondrisico komen
    aanzienlijk lager uit: tussen de 1 en 10 procent overdiagnose ten opzichte van de
    verwachte incidentie zonder screening.89,168,169,186-188 De eerder genoemde
    Nederlandse studie valt, met 3 procent overdiagnose (overeenkomend met ruim 8
    procent van de screeningscarcinomen) binnen deze spreiding.177
6.3 Overbehandeling
    Geopperd wordt dat screening tot 20 procent meer borstamputaties leidt. 3,5,189,190
    Deze stelling5 is gebaseerd op Canadese en Zweedse screeningstrials die werden
    uitgevoerd toen borstamputatie de standaardbehandeling bij borstkanker was. Er
    is wel degelijk sprake van overdiagnose en onvermijdelijk dan ook van overbe-
    handeling, maar niet in die mate als geopperd wordt.
        Tijdens de beginjaren van het bevolkingsonderzoek in Nederland steeg inder-
    daad het aantal borstamputaties per 100.000 vrouwen van 50-69 jaar door de
    zojuist besproken prevalentiepiek.75 Na 1993 daalde dit aantal echter en vanaf
    1998 was dit aantal lager dan voor het bevolkingsonderzoek, zowel absoluut als
    relatief. Dit gold ook voor vrouwen boven de 70 jaar, terwijl er bij vrouwen
    onder de 50 jaar een lichte stijging was.
        In Italië werd het bevolkingsonderzoek tussen 1997 en 2001 uitgebreid tot
    zeventien regio’s en daalde daar de frequentie van borstamputaties van 110 naar
    89 per 100.000 vrouwen tussen de 50 en 70 jaar.99 In de Ierse Republiek steeg het
    aantal borstamputaties in de eerste twee jaar van het bevolkingsonderzoek (2000-
    2001) van 149 naar 190 per 100.000 voor screening uitgenodigde vrouwen tus-
    sen de 50 en 65 jaar om daarna te dalen naar 98 per 100.000 in 2009.191 In Noor-
    wegen daalde het aantal borstamputaties van 156 per 100.000 vrouwen in de
    screeningsleeftijd in de jaren voorafgaand aan het bevolkingsonderzoek (1993-
    1995), naar 106 per 100.000 na de invoeringsfase (2005-2008).192 Nu kan men
    hier tegen inbrengen dat ook zonder bevolkingsonderzoek borstamputatie in fre-
    quentie zou zijn gedaald, maar een eigentijdse vergelijking tijdens de invoerings-
    fase (1996-2007) liet zien dat van de vrouwen die voor het Noorse
    bevolkingsonderzoek waren uitgenodigd en bij wie borstkanker werd vastge-
70  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>      steld, 48 procent borstamputatie onderging (voor de deelneemsters was dit per-
      centage 38) tegen 58 procent van de nog niet uitgenodigde vrouwen.97 In Noord-
      Ierland bleek screening evenmin te leiden tot meer borstamputaties.193
6.4   Oversterfte aan andere doodsoorzaken dan borstkanker
6.4.1 Effect op korte en middellange termijn
      Het nut van borstkankerscreening zou overschat kunnen worden wanneer het
      alleen wordt afgemeten aan borstkankersterfte (slippery-linkage bias).194. Sterfte
      door diagnostische of therapeutische verrichtingen die voortvloeien uit screening
      wordt immers niet bij de borstkankersterfte gerekend. Geven de oorspronkelijke
      screeningstrials aanwijzingen voor slippery-linkage bias? Daalt de algemene
      sterfte (alle doodsoorzaken) wel overeenkomstig met wat men mag verwachten
      op basis van de borstkankersterftereductie?
           Uit de screeningstrials bleek dat het aanbieden van screening borstkanker-
      sterfte met 20 procent vermindert (of 25 procent bij vrouwen boven de 50 jaar).
      In de controlegroepen van de trials maakte borstkanker 3 procent van alle sterf-
      gevallen uit.52 Dit percentage is kleiner dan in de algemene bevolking (4,6 pro-
      cent in Nederland,www.cbs.nl). Dit komt doordat vrouwen met borstkanker
      worden uitgesloten van deelname aan screeningstrials. Bevolkingsonderzoek is
      immers bedoeld voor vrouwen die nog geen verschijnselen van borstkanker heb-
      ben.
           Op grond van de trials is te verwachten dat het screeningsaanbod algemene
      sterfte met 1-2 procent vermindert. Dit blijkt inderdaad het geval. De Zweedse
      overview geeft aan dat de algemene sterfte na bijna 16 jaar follow-up 2 procent
      lager was bij vrouwen die screening aangeboden kregen: RR=0,98 (0,96-1,00).52
      Dit pleit tegen oversterfte aan andere doodsoorzaken dan borstkanker.
           Nu kunnen nadelen van overdiagnose en behandeling zich alleen voordoen
      bij vrouwen bij wie borstkanker via screening werd vastgesteld. Daarom geeft
      het sterftepatroon van deze vrouwen een nauwkeuriger beeld van de schade door
      screening dan het sterftepatroon van alle vrouwen die screening kregen aangebo-
      den.47 Daarop gerichte analyses van deelneemsters aan de Two-County trial
      wezen uit dat er geen verschil was in sterfte aan andere doodsoorzaken dan borst-
      kanker tussen vrouwen met borstkanker in de voor screening uitgenodigde groep
      en de vrouwen met borstkanker in de controlegroep (leeftijd bij aanvang van de
      trial 40-74 jaar).139,165 Er waren dus geen aanwijzingen voor oversterfte aan
      andere doodsoorzaken dan borstkanker.
      Nadelen van bevolkingsonderzoek                                                    71
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>           De algemene sterfte bij vrouwen met borstkanker was in de Two-County trial
      na twintig jaar follow-up in de voor screening uitgenodigde groep 13 procent
      lager. Deze relatieve sterftedaling was in lijn met de relatieve vermindering in
      borstkankersterfte van 31 procent in deze trial.139
6.4.2 Effect op lange termijn
      Ongeveer 70 procent van de patiënten met een invasief screeningscarcinoom
      ondergaat na de operatie radiotherapie (bestraling), ruim 50 procent krijgt adju-
      vante hormonale en/of chemotherapie. Bijna alle patiënten met invasieve borst-
      kanker en een borstsparende operatie worden nabestraald, zo ook ongeveer een
      derde van de patiënten met DCIS en een borstsparende operatie.75 Deze aanvul-
      lende therapieën hebben de overleving sterk verbeterd maar kunnen op lange ter-
      mijn schadelijke effecten hebben.78,195,196
           Radiotherapie van patiënten met borstkanker vermindert de kans op terug-
      keer van borstkanker, borstkankersterfte en de algemene sterfte (alle doodsoorza-
      ken tezamen).196 Dit neemt niet weg dat bestraling op termijn de kans op sterfte
      aan hart- en vaatziekten, longkanker en slokdarmkanker kan vergroten.195,197
      Schadelijke effecten van screening voortvloeiend uit overbehandeling door over-
      diagnose zouden volgens sommige commentaren het marginaal geachte gunstige
      effect van screening zelfs teniet kunnen doen.198,199 Zij gaan daarbij uit van een
      zeer aanzienlijke mate van overdiagnose. Vooral sterfte aan hart- en vaatziekten
      deed in het verleden afbreuk aan de gezondheidswinst van bestraling. De dosis
      waaraan het hart wordt blootgesteld bij bestraling van een linkszijdige tumor is
      ongeveer twee keer zo groot als bij een rechtszijdige tumor.200-202
           De bevinding dat bestraling tot meer sterfte aan hart- en vaatziekten leidt is
      ontleend aan studies die tussen 1960 en 1990 begonnen zijn. De bestralingstech-
      nieken zijn echter sterk verbeterd. Veranderingen als intensiteitsgemodificeerde
      radiotherapie (IMRT), breath hold-technieken en behandeling in buikligging
      hebben de belasting van hart, kransvaten en longen belangrijk verminderd.203-206
      Na 2005 was in een Amerikaans onderzoek de gemiddelde hartdosis bij bestra-
      ling in buikligging (1,4 Gy) minder dan een derde van de dosis in een Scandina-
      vische studie over de behandelperiode 1958-2001.200,201 Bij kanker in de linker
      borst was de gemiddelde hartdosis bij bestraling in buikligging (1,0 Gy) de helft
      lager dan bij behandeling in rugligging (2,2 Gy).200 Verder probeert men met par-
      tiële borstbestaling de stralingsbelasting te verminderen bij patiënten met een
      laag risico op lokaal recidief. Hierbij wordt alleen het tumorgebied bestraald en
      niet de gehele borst. Voorlopige resultaten zijn veelbelovend. Binnen enkele
      jaren zijn de uitkomsten van grote trials te verwachten.
72    Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>        Door de lagere stralingsbelasting is ook het risico verminderd. Sinds eind
    jaren zeventig is sterfte aan hartziekten door bestraling jaar op jaar sterk
    gedaald.207 Bij patiënten die eind jaren 1980 bestraald waren, was er geen sprake
    meer van oversterfte aan hartziekten, althans binnen een periode van twaalf
    jaar.207 Omdat het gaat om late gevolgen van bestraling is onderzoek met een lan-
    gere follow-up nodig. Een groot onderzoek met een follow-up tot dertig jaar
    onder Deense en Zweedse patiënten, behandeld tussen 1976 en 2006, liet geen
    oversterfte aan hartziekten door bestraling zien.202 Een Nederlands onderzoek
    met een follow-up van achttien jaar liet zien dat het risico op hart- en vaatziekten
    voor patiënten behandeld tussen 1980 en 1986 lager was (en niet meer statistisch
    significant verhoogd) dan in de jaren zeventig.208
        Het risico van bestraling op jongere leeftijd is volgens sommige onderzoeken
    groter dan op oudere leeftijd.202,208 Gemeten over de periode 1970-1986 hadden
    patiënten boven de 55 jaar geen vergroot risico op hart- en vaatziekten door
    bestraling.208 Een recente Zweeds-Deense studie duidt er echter op dat er geen
    leeftijdsverschil is in het risico per Gray straling.201 Terughoudendheid blijft
    geboden. Het is nog niet duidelijk of er een veilige ondergrens is voor een stra-
    lingsbelasting onder de 2 Gy.
    Adjuvante therapie vermindert bij borstkanker in een vroeg stadium de kans op
    terugkeer van borstkanker en de kans op sterfte aan deze ziekte aanzienlijk.78
    Middelen als adriamycine kunnen echter tot hartschade leiden. Oversterfte aan
    andere doodsoorzaken dan borstkanker is, voor zover bekend na vijftien jaar fol-
    low up, relatief gering; ten hoogste enkele gevallen per duizend behandelde pati-
    enten.196
6.5 Nadelige effecten op de kwaliteit van leven
    Het laten maken van een borstfoto betekent op zich geen grote inbreuk op de
    kwaliteit van leven, maar het gaat om grote aantallen mensen. Deelneemsters
    kunnen het onderzoek als spannend ervaren of zijn angstig. De helft van de deel-
    neemsters ervaart mammografie als onaangenaam of zelfs pijnlijk.209,210 Voor
    een goede beeldkwaliteit moet tijdens de mammografie de borst stevig aange-
    drukt worden. Daartegenover staat de geruststelling voor verreweg de meeste
    deelneemsters (98 procent) dat er geen afwijkingen zijn gevonden. Aanvankelijk
    veronderstelden sommige auteurs dat op de langere termijn bevolkingsonderzoek
    kan leiden tot overmatige angst voor borstkanker. Screening lijkt echter op mid-
    dellange termijn niet te leiden tot verhoogde psychische morbiditeit (gemeten
    met de General Health Questionnaire) onder deelneemsters.209
    Nadelen van bevolkingsonderzoek                                                      73
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>6.5.1 Nadelige effecten van (fout)positieve resultaten
      Wanneer er een afwijking wordt gevonden op het screeningsmammogram wordt
      de betrokken vrouw verwezen naar een mammapoli voor nadere diagnostiek en
      eventuele behandeling. Het diagnostisch proces en vooral de wachttijd worden
      doorgaans als zeer stressvol ervaren, ook als beeldvormend onderzoek, zo nodig
      gevolgd door naaldbiopsie (voor weefselonderzoek), uiteindelijk geen borstkan-
      ker aantoont.211 Dit onderstreept het belang van afspraken met mammapoli’s
      over korte wachttijden.
           ‘Foutpositieve’ uitkomsten vormen een belangrijk nadeel van screening,
      waar geen voordeel tegenover staat voor deze subgroep. Bij bijna twee derde van
      de vrouwen met een foutpositieve screeningsuitslag kon worden volstaan met
      niet-invasieve, beeldvormende diagnostiek.11 In deze periode nemen depressieve
      klachten en angst toe, vooral als er biopsie nodig is. De angstbeleving is een
      maand na de goede uitslag afgenomen.12,211 Op langere termijn lopen de resulta-
      ten uiteen. Onderzoek met ziekte-specifieke meetinstrumenten wijst uit dat de
      screening tot wel drie jaar lang negatieve psychische effecten kan hebben, vooral
      bij invasieve vervolgdiagnostiek.212,213 Met generieke meetinstrumenten voor
      angst en depressie kon echter na 6 weken of 3 maanden geen verschil aangetoond
      worden met respondenten met een negatieve (gunstige) uitslag.212
           Opmerkelijk in dit verband is de bevinding dat meer dan de helft van de
      vrouwen met een foutpositieve screeningsuitslag na de diagnose ‘goedaardige
      borstafwijking’ toch nog weer op poliklinische controle kwam, soms tot wel acht
      keer in het eerste jaar.211,214 Volgens een onderzoek in Zuidoost-Nederland was
      na vier jaar nog 21 procent onder poliklinische controle.215 Gebeurt dit omdat ze
      onzeker en angstig blijven en is het aanbieden van poliklinische nacontrole dan
      een adequate reactie? Of ligt hier een taak voor de huisarts? Gelet op de hoge fre-
      quentie lijkt medische noodzaak geen overheersende rol te spelen. De commissie
      vindt nader onderzoek geboden om de begeleiding van deze vrouwen te verbete-
      ren.
           Europese studies wijzen uit dat de ervaring van een foutpositieve uitkomst
      niet of nauwelijks een nadelig effect heeft op de latere deelnamegraad.12,212 In
      het zojuist genoemde onderzoek in Zuidoost-Nederland was dit wel het geval.215
      Mogelijk is dit toe te schrijven aan een neiging om vrouwen na een foutpositieve
      screeningsuitslag onder poliklinische controle te houden. Dit wijkt af van het
      screeningsprogramma.
74    Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>6.5.2 Kans op een foutpositief resultaat
      In 2012 werden 24 op de 1.000 deelneemsters aan het Nederlandse bevolkings-
      onderzoek verwezen (bijlage E, tabel 2)23. Bij 27 procent van de verwezen vrou-
      wen (6,3 op de 1.000 deelneemsters) werd het vermoeden op borstkanker
      bevestigd. Bij de overige 73 procent (17,2 op de 1.000 deelneemsters) was de
      screeningsuitslag dus ‘foutpositief’. Bij 62 procent van deze vrouwen (10,6 op
      de 1.000 deelneemsters) kon worden volstaan met beeldvormende diagnostiek.
      Bijna een derde van de vrouwen met een foutpositieve uitslag onderging inva-
      sieve diagnostiek (biopsie).
           In het afgelopen decennium is de FPR in Nederland gestegen van 0,5 procent
      in de jaren 1990 naar 17,2 op de 1.000 deelneemsters (1,7 procent) in 2012. Deze
      stijging is de keerzijde van het (geslaagde) beleid om het detectiecijfer te vergro-
      ten en het aantal intervalcarcinomen te verkleinen. Toch is de FPR nog steeds uit-
      zonderlijk laag, zeker vergeleken met de Verenigde Staten, waar deze (voor
      vrouwen boven de 50 jaar) ruim 20 procent is bij eerste screening en 9 procent
      bij vervolgscreening.216
           Maar ook vergeleken met georganiseerd bevolkingsonderzoek in Europese
      landen scoort Nederland goed (dus laag) bij een vergelijkbare borstkankerdetec-
      tie.12-17 In het Verenigd Koninkrijk was de FPR 3,4 procent: 7,2 procent bij eerste
      screening en 2,3 procent bij vervolgscreening in 2010/2011 (http://www.cancers-
      creening.nhs.uk/breastscreen/publications/2012review.html). In Noorwegen was
      de FPR 3,5 procent tijdens de eerste screeningsronde en 2 procent in de derde
      ronde, nog afgezien van 0,8 procent verwijzingen wegens onvoldoende techni-
      sche kwaliteit van het mammogram of spontaan aangegeven klachten.14 In
      Spanje gaat het (omgerekend voor vrouwen boven de 50 jaar) om 7 tot 11 pro-
      cent bij eerste screening en 4 tot 5 procent bij vervolgscreening.17,217 218,219
           Dit betekent dat de kans om ooit met een foutpositieve screeningsuitslag
      geconfronteerd te worden, fors kan oplopen voor vrouwen die regelmatig mee-
      doen aan screening. Voor bijvoorbeeld Florence kwam die kans na zeven ronden
      uit op vijftien procent.16 Onderzoek in Noorwegen en Spanje had als resultaat
      een kans van twintig procent na tien ronden.14,17 Voor Nederland is deze kans
      voor een vrouw van 50 jaar die aan alle dertien ronden (met digitale screening)
      meedoet, geschat op 15 à 16 procent.75,220
      Nadelen van bevolkingsonderzoek                                                      75
</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>6.5.3 Nadelige effecten van foutnegatieve resultaten
      Screening is behept met het nadeel van foutnegatieve uitslagen. Anders dan het
      begrip ‘foutnegatief’ doet vermoeden hoeft er geen sprake te zijn van een beoor-
      delingsfout. Een foutnegatieve uitslag betekent niet meer dan dat er na een nega-
      tieve uitslag in de daarop volgende twee jaar (een periode overeenkomend met
      het screeningsinterval) toch borstkanker wordt vastgesteld. Men spreekt dan van
      ‘intervalkanker.’ Tussen 2004 en 2009 deed zich bij 11.855 vrouwen intervalkan-
      ker voor (2,3 per 1000 gescreende vrouwen oftewel per 2000 vrouwjaren), en
      werden er 29.530 screeningscarcinomen geregistreerd. Dit geeft een getalsver-
      houding van 1 : 2,5 en een programmasensitiviteit van 71,4 procent (bijlage E,
      tabel 2).
          In het kader van de kwaliteitsborging herbeoordeelt het LRCB een steekproef
      van de intervalkankers.221 Hierbij worden intervalkankers ingedeeld in drie cate-
      gorieën: I. ‘geen significante afwijkingen (radiologisch occulte of nog niet aan-
      wezige tumoren), II. ‘minimal signs’ (minimale afwijkingen, onvoldoende voor
      rechtvaardiging van een verwijzing), III. ‘significante afwijkingen’ die verwij-
      zing hadden gerechtvaardigd. Uit deze revisie blijkt dat in de helft van de geval-
      len geen afwijking van betekenis zichtbaar is op het screeningsmammogram.222
      In een kwart zijn er ‘minimal signs en in het overige kwart zijn er afwijkingen die
      achteraf bezien tot verwijzing hadden moeten leiden.
          Revisie van de screeningsmammogrammen die voorafgingen aan de dia-
      gnose ‘intervalkanker’ gebeurt zonder voorkennis van de locatie van de tumor op
      het diagnostisch mammogram. Deze revisiemethode is niet volmaakt want het is
      wel bekend dat er later borstkanker is vastgesteld. Deze methodiek wordt wel al
      25 jaar toegepast, ook bij screeningstumoren in een vergevorderd stadium. Maar
      het is duidelijk dat hoe meer voorkennis, des te meer afwijkingen er achteraf te
      zien zijn.223,224 Door voorkennis wordt bij de herbeoordeling anders naar het
      mammogram gekeken dan bij de screening (hindsight bias). De kans op verteke-
      ning is te verkleinen door foutnegatieve screeningsmammogrammen te vermen-
      gen met terechtnegatieven, liefst in een verhouding die overeenkomt met het
      bevolkingsonderzoek. De commissie vindt het wenselijk een revisiemethode te
      ontwikkelen waarbij voorkennis uitgesloten is.
          Het nadeel van een foutnegatieve uitslag is dat de betrokken vrouw geen baat
      heeft gehad bij screening. Door de valse geruststelling kan het zijn dat vrouwen
      en artsen dan minder alert zijn wanneer er klachten of symptomen optreden die
      kunnen wijzen op borstkanker en dat zij de juiste maatregelen uitstellen. Uitstel
      (patient delay) zou kunnen leiden tot het later instellen van therapie en slechtere
76    Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>      vooruitzichten voor de patiënt dan het geval zou zijn zonder screening. Hoewel
      nogal eens geopperd wordt dat screening kan leiden tot valse geruststelling209,225
      is dit alleen in Rotterdam onderzocht. Hieruit bleek dat borstkankerpatiënten die
      hadden meegedaan aan het bevolkingsonderzoek doktersbezoek niet langer uit-
      stelden na de eerste ontdekking van borstafwijkingen dan patiënten die niet
      waren gescreend.162
          Andere nadelige effecten van foutnegatieve uitslagen kunnen zijn: teleurstel-
      ling en onbegrip, soms ook rechtelijke procedures en, na het optreden van inter-
      valkanker, ondermijning van het vertrouwen in het bevolkingsonderzoek.
      Hierover is de commissie echter geen onderzoek bekend.
6.5.4 Nadelige effecten van terecht positieve resultaten
      Screening vervroegt de diagnose. Dit kan voordeel bieden in termen van gewon-
      nen levensjaren of slechts het nadeel hebben een aantal jaren langer weet te heb-
      ben van borstkanker, zonder dat de prognose verbetert.
          Geopperd wordt dat 3 tot 13 procent van de vrouwen bij wie borstkanker via
      screening wordt ontdekt, daar echt baat bij heeft in termen van gewonnen levens-
      jaren.226 Dit berust op berekeningen die betrekking hebben op de Amerikaanse
      situatie met opportunistische screening. Bij optimale uitvoering van het bevol-
      kingsonderzoek en het vervolgtraject in Nederland geldt dat ongeveer 26 procent
      van de vrouwen bij wie borstkanker via screening wordt ontdekt, daar baat bij
      heeft.176 Dankzij het bevolkingsonderzoek zullen zij niet de terminale ziektefase
      ondergaan en gemiddeld 16,5 gewonnen levensjaren winnen.
          Bij de overige 74 procent wordt borstkanker wel een aantal jaren eerder ont-
      dekt, maar staat daar geen gezondheidswinst in termen van levensverlenging
      tegenover. Zij hadden hun ziekte ook zonder bevolkingsonderzoek overleefd (56
      procent), zullen overlijden ondanks deelname aan het bevolkingsonderzoek (13
      procent) of zouden zonder bevolkingsonderzoek nooit de diagnose ‘borstkanker’
      gekregen hebben (6 procent*) omdat zij vóór het optreden van ziekteverschijnse-
      len aan iets anders zouden zijn overleden.176
          Wel valt te verwachten dat door screening en vroege diagnose de behandeling
      minder ingrijpend is, maar daarover is de commissie geen onderzoek bekend.
*     Met digitale mammografie is bij 8 procent van de screeningscarcinomen sprake van overdiagnose.176
      Nadelen van bevolkingsonderzoek                                                                   77
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>6.6 Conclusie
    Een belangrijk nadeel van borstkankerscreening is overdiagnose: het vaststellen
    van een tumor die zonder screening nooit aan het licht zou zijn gekomen. Schat-
    tingen van de mate van overdiagnose lopen sterk uiteen en veroorzaken veel dis-
    cussie. De commissie stelt vast dat overdiagnose sterk overschat wordt wanneer
    onvoldoende rekening gehouden wordt met lead time, de achtergrondincidentie
    van borstkanker of de compensatoire daling van de borstkankerincidentie na
    beëindiging van de screening. Voor Nederland komt de geschatte overdiagnose
    uit op ongeveer 3 procent van de verwachte incidentie zonder screening oftewel
    ruim 8 procent van de screeningscarcinomen.
         Overdiagnose leidt onvermijdelijk tot overbehandeling. Daarnaast wordt
    geopperd dat bevolkingsonderzoek tot 20 procent meer borstamputaties leidt. Dit
    blijkt niet juist te zijn.
         De commissie acht de kans gering dat behandeling voor borstkanker op ter-
    mijn leidt tot oversterfte aan andere doodsoorzaken dan borstkanker. Omdat
    risico’s van bestraling en adjuvante therapie eerst op langere termijn kunnen
    optreden blijft onderzoek naar langetermijngevolgen geboden.197,201,208
         Screening vervroegt de diagnose. Een nadelige kant daarvan is dat de betref-
    fende vrouw een aantal jaren langer weet dat zij borstkanker heeft. In 3 op de 4
    gevallen staat daar geen levensverlenging als voordeel tegenover. De kwaliteit
    van leven kan verder benadeeld worden door de angst en onzekerheid door een
    afwijkende screeningsuitslag en de daarop volgende nadere diagnostiek, ook als
    uiteindelijk geen borstkanker wordt vastgesteld. De kans op zo’n foutpositieve
    testuitslag is wel betrekkelijk klein in Nederland (1,7 procent in 2012) maar kan
    oplopen tot naar schatting 15 à 16 procent voor vrouwen die elke twee jaar gedu-
    rende een periode van 26 jaar meedoen.
78  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 7
          Doelmatigheid van
          bevolkingsonderzoek
          In de voorgaande hoofdstukken kwamen apart de gunstige effecten en de ongun-
          stige effecten van screening aan de orde. Dit hoofdstuk behandelt de vraag van
          de minister hoe de voordelen van het huidige bevolkingsonderzoek zich verhou-
          den tot de nadelen ervan. Hierbij gaat de commissie in op de kosteneffectiviteit
          van het bevolkingsonderzoek in Nederland.
7.1       Number needed to screen
          De doelmatigheid van het bevolkingsonderzoek wordt sterk bepaald door het
          screeningsinterval. Het interval tussen twee screeningsonderzoeken is vastge-
          steld op twee jaar. In de trials die de effectiviteit van screening onderzochten lag
          het screeningsinterval tussen 12 en 33 maanden. Er is weinig bewijskracht dat
          jaarlijks screenen van vrouwen boven de 50 jaar belangrijk effectiever is dan
          tweejaarlijks screenen, terwijl de nadelen van screening, zoals het aantal foutpo-
          sitieven en onnodige biopsieën, dan ongeveer twee keer zo groot zijn. Bij een
          langer interval dan twee jaar vermindert de doelmatigheid snel door de toene-
          mende kans op intervalkanker.227,228
               Volgens modelberekeningen voorkomt het bevolkingsonderzoek jaarlijks
          gemiddeld 775 (683 geschat voor 2008 en 858 geschat voor 2018) sterfgevallen
          aan borstkanker.10,33 Er moeten (afgerond) 1.200 vrouwen een keer screening
          ondergaan per vermeden sterfgeval aan borstkanker. Dit komt redelijk overeen
          Doelmatigheid van bevolkingsonderzoek                                                79
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>    met bijvoorbeeld de uitkomst van de Zweedse Two-County trial: 1.300 tot 1.700
    keer screenen per vermeden sterfgeval (voor vrouwen vanaf 40 jaar).81
         Volgens een cochrane-review moeten ten minste 2.000 vrouwen gedurende
    tien jaar voor screening worden uitgenodigd om een sterfgeval aan borstkanker
    te voorkomen.5 Bij een deelnamegraad van 80 procent en om de twee jaar scree-
    nen komt dit neer op ten minste 9.600 keer (2.000x6x0,8) screenen (in plaats van
    1.200 keer).
         Deze veel ongunstiger uitkomst berust op een meta-analyse van de enige
    screeningstrials die op subjectieve gronden adequaat werden geacht (Malmö, UK
    Age en de twee Canadese trials). Het grote verschil in schattingen heeft verder
    vooral te maken met de duur van de screening en van de follow-up en met de
    leeftijd van de gescreende vrouwen. De uitkomsten van de Two-County trial
    illustreren dit. Bij een follow-up van maximaal 29 jaar kwam uit de trial naar
    voren dat er 400 tot 500 vrouwen moesten worden gescreend gedurende het
    experimentele screeningsprogramma, dat zeven jaar had geduurd, om één sterf-
    geval aan borstkanker te voorkomen.81 Dit verhoudingsgetal staat in de literatuur
    bekend als the number of women needed to screen to prevent one breast cancer
    death (NNS). De NNS zou ruim twee keer groter (dus minder gunstig) zijn bij
    berekening over alleen de eerste tien jaar follow-up.81 De uitkomst van de
    cochrane-review betreft resultaten bij zeven jaar follow-up.5
         Ook de screeningsperiode is van belang. Had de screening niet zeven maar
    tien jaar geduurd dan zou de NNS dalen naar 300 per vermeden sterfgeval.81 Ook
    de leeftijd waarop gescreend wordt telt mee. Voor vrouwen tussen de 50 en 70
    jaar komt de NNS bij 7 jaar screenen uit op ruim 300 (in plaats van 400 tot 500
    voor vrouwen van 40-74 jaar).89
7.2 Kosteneffectiviteit en kostenutiliteit
    Een belangrijke uitkomstmaat voor doelmatigheid is kosteneffectiviteit. De kos-
    teneffectiviteit van een bevolkingsonderzoek zegt iets over de meerwaarde van
    screenen ten opzichte van een alternatieve benadering (bijvoorbeeld niet scree-
    nen), uitgedrukt in extra kosten per gewonnen levensjaar. Kosteneffectiviteits-
    analyse behelst het ontwikkelen en valideren van een computermodel waarin
    gegevens gecombineerd worden over het natuurlijk beloop van een bepaalde
    ziekte, de daarmee samenhangende ziektelast en sterfte in een bepaalde popula-
    tie, de gunstige en ongunstige effecten van screenen over een lange periode, en
    de kosten en besparingen die het screeningsprogramma teweegbrengt.
         Een kostenutiliteitsanalyse gaat een stap verder. Hierbij worden de gewonnen
    levensjaren gecorrigeerd voor kwaliteit van leven en uitgedrukt in QALY’s: qua-
80  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre>lity adjusted life years. QALY’s worden berekend door de gewonnen levensjaren
te vermenigvuldigen met een ‘kwaliteit-van-leven-factor’ (utiliteit), liggend tus-
sen 0 en 1. Negatieve effecten op kwaliteit van leven door het ondergaan van
screening en behandeling wegens borstkanker worden deels gecompenseerd door
het vermijden van het terminale ziektestadium en palliatieve behandeling. Door
vroege opsporing hoeft de primaire behandeling minder zwaar te zijn.
     Er moeten kosten (medische en niet-medische, materiële en immateriële)
gemaakt worden voordat zich gezondheidswinst en besparingen kunnen voor-
doen. Wanneer kosten en effecten niet onmiddellijk optreden maar in de toe-
komst, worden deze toekomstige kosten en effecten gedisconteerd. Discontering
houdt in dat de waardering van kosten en effecten afhangt van het tijdstip waarop
zij zich voordoen. De reden om effecten te disconteren (als het ware in de tijd
gelijktrekken) is dat men in het algemeen liefst zo snel mogelijk beschikt over
gunstige effecten en liefst zo laat mogelijk over ongunstige effecten (positieve
tijdsvoorkeur). Kosten en effecten worden gedisconteerd tegen een bepaald per-
centage. Over de hoogte van deze jaarlijkse disconteringsvoet bestaat discussie.
In de Farmacoeconomische Richtlijnen van het College voor Zorgverzekeringen
wordt een disconteringsvoet van 4 procent voor de kosten en van 1,5 procent
voor gezondheidseffecten voorgeschreven.229,230 De ‘UK Treasury’ hanteert een
gelijke disconteringsvoet van 3,5 procent voor zowel kosten als effecten.230,231
     Modelberekeningen wijzen uit dat georganiseerd bevolkingsonderzoek borst-
kankersterfte tegen redelijke kosten kan verminderen. Voor een tweejaarlijks
screeningsprogramma voor vrouwen van 50 tot 70 (of 75) jaar loopt de kostenef-
fectiviteitsverhouding uiteen van 1.600 tot 24.400 euro per gewonnen levens-
jaar.33,232-236 Deze spreiding komt door verschillen tussen landen in ziektelast en
sterfte, in screeningsprogramma maar ook in rekenmodel en modelaannamen. In
Nederland introduceerde de Raad voor de Volksgezondheid en Zorg als boven-
grens voor doelmatige collectief gefinancierde zorg 80.000 euro per QALY,
afhankelijk van de ernst van de ziekte.237
     De meest recente schatting van de kosten per gewonnen levensjaar van het
bevolkingsonderzoek in Nederland komt uit op 1.600 euro.235 Hierbij inbegrepen
zijn de directe kosten binnen de gezondheidszorg (screening, diagnose, behande-
ling), wat de maatschappij daarvoor betaalt. Niet inbegrepen zijn de directe kos-
ten buiten de gezondheidszorg (reiskosten, tijdkosten en overige kosten van de
patiënt), indirecte kosten buiten de gezondheidszorg (betaald en onbetaald werk)
en indirecte kosten binnen de gezondheidszorg (kosten van gerelateerde ziekten
in gewonnen levensjaren.
     Met kosteneffectiviteit scoort Nederland goed in vergelijking met het buiten-
land. Dit is waarschijnlijk toe te schrijven aan de achtergrondsituatie met een
Doelmatigheid van bevolkingsonderzoek                                               81
</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>    vanouds hoge borstkankersterfte, aan de hoge kwaliteit van het screeningspro-
    gramma (laag verwijscijfer in combinatie met een hoog borstkankerdetectiecijfer
    en dus een hoge positief voorspellende waarde),238 en de hoge deelnamegraad.
    Tabel 1 in deze studie vergelijkt het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in
    Nederland met het huidige (cytologische) bevolkingsonderzoek naar baarmoe-
    derhalskanker in Nederland, het door de Gezondheidsraad voor baarmoederhals-
    kanker voorgestelde screeningsprogramma nieuwe stijl, met een HPV-test, en het
    hier in 2014 begonnen.
7.3 Verhouding tussen voordelen en nadelen
    Met modelberekeningen is de nut-risicoverhouding van het bevolkingsonderzoek
    in Nederland geschat.41 De uitkomst was dat jaarlijks tussen de 683 (schatting
    voor 2008) en 858 sterfgevallen aan borstkanker (schatting voor 2018) worden
    vermeden. Voor deze vrouwen betekent dit gemiddeld 16,5 gewonnen levensja-
    ren. In totaal gaat het dus om (afgerond) 11.000 tot 14.000 gewonnen levensja-
    ren. Screening heeft gunstige en ongunstige effecten op de kwaliteit van leven.
    Gunstig is dat het voorkómen van overlijden aan borstkanker inhoudt dat de
    betrokken vrouw geen palliatieve behandeling behoeft te ondergaan. Daar staan
    ongunstige effecten tegenover. Per vermeden sterfgeval aan borstkanker onder-
    gaan 1.200 vrouwen een screening, op één na zonder gezondheidswinst, afgezien
    van de geruststelling dat er geen verdachte afwijkingen gevonden werden. Verder
    worden per vermeden sterfgeval aan borstkanker jaarlijks 23 vrouwen verwezen,
    van wie er 16 een foutpositieve screeningsuitslag blijken te hebben. Van de 7
    terecht positieven hebben er 5 geen gezondheidswinst, afgezien van mogelijk een
    minder ingrijpende behandeling door vroege diagnose. Van hen zouden 3,7 vrou-
    wen ook zonder screening de ziekte overleven; 0,9 overlijdt aan borstkanker
    ondanks de screening; 0,5 zou zonder screening nooit de diagnose ‘borstkanker’
    gekregen hebben (overdiagnose).
    Tabel 1 Kosteneffectiviteit van bevolkingsonderzoek in Nederland. Euro per gewonnen levensjaar.
                                                                        Disconteringsvoet
                                                                        4%/1,5%       3%/3%
    Baarmoederhalskanker (huidig programma 7 ronden cytologie)239       5.900         11.300
    Baarmoederhalskanker (GR-advies 5 ronden HPV-test)239               4.100-4.600 5.100-8.700
    Borstkanker235                                                      1.600         3.700
    Darmkanker240                                                       2.600         2.200
82  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 84 ======================================================================

<pre>    Wat betekent dit uiteindelijk voor het verlies aan kwaliteit van leven door de
    screening? Daar zijn geen recente gegevens over. Op basis van een Nederlandse
    studie werd geschat dat correctie voor kwaliteit van leven de gezondheidswinst
    in termen van gewonnen levensjaren vermindert met 4,7 procent.241
         Een belangrijk punt in de discussie over het nut van screenen is hoe de ver-
    meden borstkankersterfte zich in omvang verhoudt tot overdiagnose. Volgens
    bovenstaande schatting wordt bij ongeveer twee keer zo veel vrouwen het over-
    lijden aan borstkanker voorkomen als het aantal vrouwen met overdiagnose. Een
    modelberekening van toekomstige screeningseffecten kwam uit op een verhou-
    ding van 3 op 1.177 Een studie op basis van Engelse en Zweedse gegevens kwam
    voor de leeftijdsgroep 50-69 jaar uit op een verhouding van 2 à 2,5 op 1.89
         Deze uitkomsten zijn gunstiger dan de schatting van 1 op 3 op basis van
    andere berekeningen voor het Britse bevolkingsonderzoek (voor vrouwen van
    50-69 jaar, screeningsinterval 3 jaar, deelnamegraad 70 procent).50 Zij gaan uit
    van een geringere effectiviteit van het bevolkingsonderzoek (een relatieve borst-
    kankersterftereductie van 20 procent in plaats van 25 procent volgens meta-
    analyse) en een grotere mate van overdiagnose: 19 procent van de gevallen van
    borstkanker die worden vastgesteld bij vrouwen van 50 jaar die gedurende 20
    jaar screening aangeboden krijgen.
7.4 Conclusie
    Voor een correcte beoordeling van de effecten van screening is het van belang te
    weten hoe lang er gescreend werd, wat de leeftijd van de doelgroep was en hoe-
    lang de follow-up duurde. Hiermee rekening houdend ondergaan er in het Neder-
    landse bevolkingsonderzoek (afgerond) 1.200 vrouwen een mammografie per
    vermeden geval van borstkankersterfte. Kosteneffectiviteitsanalyse wijst uit dat
    de kosten per gewonnen levensjaar 1.600 euro bedragen. Het huidige bevol-
    kingsonderzoek voorkomt jaarlijks bij 775 vrouwen (het gemiddelde van 683
    voor 2008 en 858 voor 2012) dat zij overlijden aan borstkanker. Dit aantal is
    twee tot drie keer zo groot als het aantal vrouwen met overdiagnose.
         Ook nu veel borstkankerpatiënten met adjuvante therapie behandeld worden,
    blijft het gunstige screeningseffect op borstkankersterfte substantieel en belang-
    rijk groter dan de ongunstige effecten, zoals overdiagnose.
         De volgende hoofdstukken gaan in op de ontwikkelingen die op korte of lan-
    gere termijn de nut-risicoverhouding van borstkankerscreening verder kunnen
    verbeteren.
    Doelmatigheid van bevolkingsonderzoek                                              83
</pre>

====================================================================== Einde pagina 84 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 85 ======================================================================

<pre>84 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 85 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 86 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 8
          Verbeteringsmogelijkheden op
          korte termijn
8.1       Alternatieve verwijsstrategie
          Voor vrouwen met BI-RADS-categorie 0 als screeningsuitslag wordt een alterna-
          tieve verwijsstrategie onderzocht in een gerandomiseerd experiment
          (www.lrcb.nl/MASS-trial). Bij deze categorie geeft het screeningsmammogram
          onvoldoende informatie, is nader onderzoek nodig, maar is de verdenking op
          borstkanker laag (PVW = 14 procent).20 Het gaat hier om meer dan de helft van
          alle verwezen vrouwen, 24 procent van de screeningscarcinomen en 38 procent
          van de screeningstumoren kleiner dan 1 centimeter in doorsnee.20
              Bij meer dan de helft van de vrouwen met verwijscategorie BI-RADS 0 is, zo
          blijkt, alleen beeldvormend onderzoek voldoende om zonder invasieve diagnos-
          tiek de diagnose ‘borstkanker’ uit te sluiten.20 De vrouw moet hiervoor nu nog
          via een mammapoli.
              Voor vrouwen met BI-RADS 0 als screeningsuitslag wordt een traject ont-
          wikkeld waarin zij zo snel mogelijk aanvullende beeldvormende diagnostiek en
          duidelijkheid krijgen over de uitkomst, met als doel de ongunstige effecten op
          angst, ongerustheid en kwaliteit van leven te verminderen.
              Zo’n traject kan ook de toenemende druk op de gezondheidszorg verminde-
          ren. Volgens de richtlijn Mammacarcinoom van het Nationaal Borstkanker Over-
          leg Nederland (NABON) moet meer dan 90 procent van de verwezen vrouwen
          binnen vijf werkdagen op een mammapoli zijn onderzocht.242 Dit doel haalt men
          lang niet overal; soms is er sprake van wachttijden van vijf tot zes weken.21 Door
          Verbeteringsmogelijkheden op korte termijn                                         85
</pre>

====================================================================== Einde pagina 86 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 87 ======================================================================

<pre>    verlaging van de verwijsdrempel en de invoering van digitale screeningsmam-
    mografie is het verwijscijfer gestegen van nog geen 1 procent naar 2,7 procent
    (bijlage E, tabel 2).
8.2 De leeftijdsgrens van 50 jaar
    Borstkankerscreening van vrouwen onder de 50 jaar is van meet af aan een con-
    troversieel onderwerp geweest. Meta-analyses van de oorspronkelijke
    screeningstrials laten zien dat eerst met een langere follow-up ook bij vrouwen
    tussen de 40 en 50 jaar borstkankersterfte statistisch significant verminderd
    wordt.5,243 De sterftereductie is minder groot, zowel relatief als absoluut, dan
    voor vrouwen boven de 50 jaar. De uitkomst van de recentere UK Age trial heeft
    hier geen ander licht op geworpen, met een statistisch niet-significante uitkomst
    van RR=0,83 (95%BI 0,66-1,04).244
         In de meeste screeningsprogramma’s is 50 jaar de onderste leeftijdsgrens. In
    het Verenigd Koninkrijk is deze leeftijdsgrens onlangs verlaagd naar 47 jaar,
    hoewel de UK Age trial daartoe geen aanleiding gaf.244 Opmerkelijk is de tegen-
    beweging in de Verenigde Staten, waar tot voor kort vrijwel alle betrokken orga-
    nisaties screening vanaf 40 jaar aanbevelen. In 2009 heeft de US Preventive
    Services Task Force geconcludeerd dat screening onder de 50 jaar weinig nut
    heeft en niet standaard aangeboden moet worden.227
         Enkele nieuwe ontwikkelingen brengen het onderwerp ‘leeftijdsverlaging’
    opnieuw onder de aandacht. In de eerste plaats is de afgelopen jaren de incidentie
    van borstkanker bij vrouwen boven de 40 jaar duidelijk gestegen, vooral tussen
    de 45 en 50 jaar.75 In de tweede plaats wordt verwacht dat juist bij jongere vrou-
    wen digitale screeningsmammografie beter presteert.245
         Tegen deze achtergrond is in opdracht van het RIVM literatuuronderzoek
    verricht naar de voordelen en nadelen van leeftijdsverlaging.73,246 Hieruit komt
    naar voren dat recent, observationeel onderzoek in Nederland en Zweden wijst
    op een grotere effectiviteit van analoge screening van vrouwen onder de 50 jaar,
    met name tussen de 45 en 50 jaar, dan de gerandomiseerde trials.247,248
         In juni 2010 ging de laatste screeningseenheid over op digitale mammogra-
    fie. Het is niet duidelijk of bij vrouwen onder de 50 jaar digitale mammografie
    gevoeliger is voor borstkanker dan analoge screening en borstkankersterftere-
    ductie zal vergroten.338
         Aan de nadelige kant van leeftijdsverlaging staat de mogelijkheid van meer
    foutpositieve uitkomsten en overdiagnose dan bij screening boven de 50
    jaar.17,217 Deze mogelijke nadelen zijn nog onvoldoende gekwantificeerd en niet
    goed te extrapoleren vanuit de resultaten van digitale mammografie bij vrouwen
86  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 87 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 88 ======================================================================

<pre>boven de 50 of vanuit de (doorgaans Amerikaanse) resultaten bij vrouwen onder
de 50.
     Bij een eventuele leeftijdsverlaging lijkt een screeningsinterval van twee jaar
adequaat.247-250 De stralingsbelasting in het Nederlandse bevolkingsonderzoek is
zeer laag bij digitale screening en zal geen beslissende factor zijn in de discus-
sie.149 Al met al is nog niet duidelijk hoe de verhouding tussen positieve en nega-
tieve effecten uitpakt. Die verhouding is bij screening onder de 50 jaar
ongunstiger dan boven de 50 jaar,243,250 tenzij het gaat om vrouwen onder de 50
(bijvoorbeeld 46 jaar) met een duidelijk verhoogd risico op borstkanker.250 Aan
de andere kant zullen er ook vrouwen boven de 50 zijn met een lager risico dan
sommige vrouwen onder de 50 jaar. De commissie komt hierop terug in 9.1.
     De conclusie uit het literatuuronderzoek was dat er argumenten zijn voor
leeftijdsverlaging, zoals de gestegen incidentie van borstkanker bij vrouwen
onder de 50 jaar.246 Maar ook werd geconcludeerd dat het beschikbare weten-
schappelijk bewijs onvoldoende is om een goede afweging te maken voor de
Nederlandse situatie. Daarom wordt het van belang geacht om een verdiepende
studie te koppelen aan het bevolkingsonderzoek.73 Hiervoor worden twee scena-
rio’s beschreven. Het ene behelst een eenmalige uitbreiding van het bevolkings-
onderzoek met éen screeningsronde voor de helft van alle 48-jarige vrouwen in
Nederland. Het andere scenario is een regionaal demonstratieproject waarbij
vrouwen vanaf 44 jaar worden uitgenodigd.
     De commissie concludeert dat er onvoldoende bewijskracht is voor leeftijds-
verlaging. Zij betwijfelt of de voorgestelde verdiepende studie meer kans van
slagen heeft dan de UK Age trial.244 Volgens een recente kosteneffectiviteits-
analyse heeft leeftijdsverlaging een gunstige kosteneffectiviteitsverhouding.235
Omdat het primair gaat om de effectiviteit en de nut-risicoverhouding en omdat
daar onzekerheid over is kan een kosteneffectiviteitsanalyse van leeftijdsverla-
ging weinig gewicht in de schaal leggen.
     Aangezien de nut-risicoverhouding van screening bij vrouwen onder de 50
jaar met een gemiddeld risico op borstkanker minder gunstig is dan boven de 50
jaar lijkt het meer aanbeveling te verdienen om een verdiepende studie te richten
op vrouwen onder de 50 jaar met een duidelijk verhoogd risico. Bij een verhoogd
risico zal het nut van screening eerder opwegen tegen de nadelen dan bij een
gemiddeld risico.250 Zo’n studie zou onderdeel kunnen zijn van onderzoek naar
risicostratificatie door daarin ook vrouwen onder de 50 in te sluiten (zie ook 9.1).
Verbeteringsmogelijkheden op korte termijn                                           87
</pre>

====================================================================== Einde pagina 88 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 89 ======================================================================

<pre>8.3 De leeftijdsgrens van 75 jaar
    De meeste screeningsprogramma’s nodigen vrouwen uit tot zij de leeftijd van 70
    jaar bereiken. Alleen in Engeland, Frankrijk, Nederland en Zweden geldt een
    hogere bovengrens (van 73, 74 of 75 jaar). Engeland kent een systeem van self-
    referral, waarbij oudere vrouwen op eigen initiatief een afspraak kunnen maken
    voor screening binnen het kader van het bevolkingsonderzoek. Tot 2012 was de
    stopleeftijd in Engeland 70 jaar en maakte 4 procent van de vrouwen boven de 70
    gebruik van de mogelijkheid van screening op eigen initiatief.251 In het reguliere
    bevolkingsonderzoek in Nederland is de deelnamegraad 78 procent in de leef-
    tijdsgroep 70-75 jaar.75
        Zwaarwegende wetenschappelijke argumenten voor doorgaan met screening
    ontbreken; er zijn nauwelijks gegevens over de effectiviteit en nut-risicoverhou-
    ding van screening van vrouwen boven de 75 jaar. Zij hebben uiteraard een kor-
    tere levensverwachting dan jongere vrouwen en een grotere kans dat zij andere
    ziekten hebben en daaraan overlijden. Screenen zou dan relatief vaak leiden tot
    overdiagnose. De meeste studies, maar niet alle,252 wijzen uit dat de groeisnel-
    heid van borstkanker afneemt met het stijgen van de leeftijd. In lijn hiermee daalt
    de frequentie van intervalkanker met de leeftijd.75,253,254
        Een argument voor verhoging van de leeftijdsgrens is dat veel vrouwen van
    75 jaar nog een gunstige levensverwachting hebben; de helft van hen heeft nog
    tien jaar of langer te leven. Onderzoek in Nijmegen wees uit dat onder de vrou-
    wen die konden deelnemen aan het bevolkingsonderzoek en de leeftijd van 75
    jaar hadden bereikt, ruim drie procent borstkanker kreeg voordat zij 85 jaar wer-
    den en dat 30 procent van hen aan deze ziekte overleed binnen een periode van
    tien jaar na het stellen van de diagnose.255 Dit onderzoek geeft mogelijk geen
    actueel beeld. Het bestrijkt een periode van meer dan 30 jaar (1975-2008),
    waarin de behandeling voor borstkanker verbeterd is en het bevolkingsonderzoek
    werd ingevoerd en uitgebreid voor vrouwen tot en met 75 jaar. Deze omstandig-
    heden hebben geleid tot een belangrijke daling van sterfte aan borstkanker bij
    vrouwen tussen de 75 en 85 jaar (www.ikn.nl).
        De belangrijkste onderbouwing voor de effectiviteit van screening bij oude-
    ren zijn retrospectieve studies naar de samenhang tussen het recent ondergaan
    hebben van screening en de overlevingsduur van patiënten met borstkan-
    ker.256,257 Overleving is echter geen adequate uitkomstmaat voor onderzoek naar
    de effectiviteit van screening, omdat de resultaten door allerlei oorzaken (lead-
    time bias, duurvertekening, selectiebias) vertekend kunnen zijn, terwijl daarmee
    geen rekening werd gehouden in de studies. Dit blijkt ook wel uit het resultaat
88  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 89 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 90 ======================================================================

<pre>    dat de overleving van andere ziekten dan borstkanker ook groter was bij oudere
    patiënten bij wie borstkanker via screening werd ontdekt.257 Patiëntcontrole-
    onderzoek met een adequate uitkomstmaat, borstkankersterfte, wijst wel op de
    effectiviteit van screening beneden de 75 jaar maar niet daarboven.258,259
     De commissie stelt vast dat er geen resultaten beschikbaar zijn van gerandomi-
    seerd onderzoek naar de effectiviteit van screening boven de 75 jaar. Observatio-
    neel onderzoek met een adequate uitkomstmaat wijst er niet op dat screening
    boven de 75 jaar effectief is. Het is niet bekend of het eventuele nut van
    screening boven de 75 opweegt tegen de nadelen. De commissie concludeert dat
    er geen goede wetenschappelijke argumenten zijn om de leeftijdsgrens van 75
    jaar te verhogen.
8.4 Screeningsinterval
    Het interval tussen twee screeningsonderzoeken is vastgesteld op twee jaar
    (paragraaf 7.1). Het streven is erop gericht meer dan 80 procent van de doelgroep
    ‘op tijd’ (binnen 24 ± 2 maanden) weer uit te nodigen.75 In praktijk lukt het niet
    altijd de mobiele onderzoekseenheid op tijd in de betreffende woonplaats te
    plaatsen. Bovendien maakt zo’n 30 procent van de uitgenodigde vrouwen
    gebruik van de mogelijkheid om de voorgestelde screeningsdatum te verplaatsen.
    Ook kunnen vrouwen door verhuizing in een ander screeningsschema terechtko-
    men.
         In 2011 daalde het percentage ‘op tijd uitgenodigd’ naar 72, met een grote
    spreiding tussen de screeningsregio’s (41-91 procent).11,23 In 2007 was het daad-
    werkelijke screeningsinterval bij 12 procent van de vervolgonderzoeken ten min-
    ste 27 maanden en bij bijna 5 procent ten minste 30 maanden.75 In 2012 was 75
    procent van de heruitnodigingen ‘op tijd’.
         Ook kan er diagnostisch delay optreden. Volgens een onderzoek in de regio
    Zuid werd bij 6,5 procent van de 1.503 screeningscarcinomen de diagnose
    ‘borstkanker’ meer dan drie maanden na de screeningsuitslag gesteld.260 Er
    waren grote verschillen tussen ziekenhuizen in dit percentage, met een spreiding
    van 4 tot 11 procent.
         Aannemelijk is dat uitstel van behandeling de prognose van borstkanker ver-
    slechtert. Per maand uitstel gaat het om drie tot zes maanden verlies aan levens-
    verwachting volgens berekeningen op basis van klinische gegevens over het
    natuurlijk beloop van borstkanker.261 Aangetoond is dat een te lang screeningsin-
    terval gepaard gaat met een vergroot risico op voortgeschreden borstkanker.95
    Verbeteringsmogelijkheden op korte termijn                                         89
</pre>

====================================================================== Einde pagina 90 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 91 ======================================================================

<pre>    Dit onderstreept dat onnodig uitstel van screening (en behandeling) moet worden
    vermeden.
        De grote regionale verschillen in feitelijk screeningsinterval hebben geleid
    tot actie om te voldoen aan de norm. De commissie vindt de gebruikelijke rap-
    portage van het gemiddelde interval niet informatief. Het percentage vervolgon-
    derzoeken met een daadwerkelijke screeningsinterval van ten minste 27
    maanden zegt meer.
8.5 Compressiepaddles, folie
    Er zijn onlangs verscheidene studies in Nederland begonnen die op korte termijn
    meer inzicht kunnen geven hoe mammografie met minder pijn kan worden toe-
    gepast, zonder afbreuk te doen aan de kwaliteit van het mammogram en de stra-
    lingsdosis. In 2011 werd een vergelijkend onderzoek afgerond naar de twee
    typen compressieplaten (paddles) die in gebruik zijn om de borst stevig aan te
    drukken bij mammografie.262 Hieruit bleek dat een nieuwer, flexibel type pad-
    dles ontraden moet worden, omdat zij minder borstweefsel afbeelden dan het
    klassieke, niet-flexibele type, het klierweefsel naar achteren drukken en het
    totaal van het borstklierweefsel minder goed afbeelden. Bovendien werd de
    claim niet waargemaakt dat vrouwen flexibele compressie minder onaangenaam
    vinden. Een subanalyse bij vrouwen met grotere borsten veranderde de uitkom-
    sten niet.
        In een tweede onderzoek wordt een nieuwe, drukgeleide compressiemethode
    beproefd, waarbij de compressie wordt aangepast aan de grootte en stevigheid
    van de borst. De eerste resultaten zijn gunstig.263 Vergeleken met de standaard,
    krachtgeleide compressiemethode is er een aanzienlijke afname van pijn, vooral
    van extreme pijn (NRS-score ≥7). De beeldkwaliteit van het mammogram blijft
    hoog. Wel moeten laboranten extra opleiding krijgen om drukgeleide compressie
    goed toe te passen.
        Ook een derde studie, naar het gebruik van folie op de compressieplaat en de
    bucky om meer borstweefsel af te beelden, loopt nog.
8.6 Stralingsbelasting
    In de loop der tijd is de stralingsdosis van screeningsmammografie aanzienlijk
    verminderd. Onderzocht wordt hoe de stralingsdosis verder teruggebracht kan
    worden zonder afbreuk te doen aan de testprestaties. Een nieuwe technologie,
    spectral imaging of photon counting, is in ontwikkeling om strooistraling dras-
90  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 91 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 92 ======================================================================

<pre>    tisch te verminderen. Daarmee lijkt de klierdosis bijna gehalveerd te kunnen
    worden.264
8.7 Geïnformeerde besluitvorming
    Men is vaak geneigd om relatieve kansen (zoals risicoratio’s en oddsratio’s) te
    overschatten in vergelijking met absolute kansen (Kreuter, 1999). Het gebruik
    van absolute kansen in informatiematerialen is van groot belang om te voorko-
    men dat de voordelen van screening te rooskleurig worden voorgesteld. De nog
    steeds voorkomende tekst dat vrouwen die meedoen aan de screening 50 procent
    minder kans hebben om aan borstkanker te overlijden betekent in absolute ter-
    men dat een 50-jarige vrouw haar risico om voor haar tachtigste aan borstkanker
    te overlijden vermindert van 2,6 procent naar 1,3 procent.
        Bij een verantwoord screeningsprogramma hoort dat vrouwen eerlijke,
    begrijpelijke, evenwichtige en toereikende informatie krijgen om goed geïnfor-
    meerd te kunnen besluiten wel of niet in te gaan op het screeningsaanbod.265
    Wanneer het voorlichtingsmateriaal zowel de voordelen als de nadelen van kan-
    kerscreening belicht, neemt men vaker een weloverwogen beslissing. Dit hoeft
    de deelnamegraad niet te verminderen.266 Maar wat is goed geïnformeerd?
        Onder deskundigen, waaronder een patiëntenvertegenwoordiging, is geïn-
    ventariseerd wat iedere vrouw moet weten over borstkankerscreening.267 Vervol-
    gens is de voorlichting aangepast. Voor degenen die meer willen weten dan de
    essentiële informatie is een website beschikbaar (www.rivm.nl/Onderwerpen/B/
    Bevolkingsonderzoek_borstkanker, geraadpleegd 7 januari 2014). De voorlich-
    tingsmaterialen worden regelmatig geactualiseerd. Onder vrouwen die 50 jaar
    werden in 2008 leek het wel goed te zitten met de kennis, maar de steekproef was
    klein en de response slechts 50 procent.268 Onderzocht moet worden of de voor-
    lichting inderdaad tegemoetkomt aan de eis van geïnformeerde besluitvor-
    ming.269 Ook is er behoefte aan een Nederlandstalige keuzehulp.
    Verbeteringsmogelijkheden op korte termijn                                       91
</pre>

====================================================================== Einde pagina 92 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 93 ======================================================================

<pre>92 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 93 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 94 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 9
          Verbeteringsmogelijkheden op
          langere termijn
          Het huidige bevolkingsonderzoek biedt alle vrouwen in de doelgroep hetzelfde
          screeningsprogramma aan. De keuze van de doelgroep van het bevolkingsonder-
          zoek is gebaseerd op slechts één risicofactor voor borstkanker, zij het de belang-
          rijkste, namelijk de leeftijd van de vrouw. Maar de kans op het krijgen van
          borstkanker is niet voor iedereen gelijk. Is het mogelijk iemands risico goed in te
          schatten en daarmee de doeltreffendheid en doelmatigheid van het bevolkingson-
          derzoek te vergroten?
9.1       Risicostratificatie
          Vroege pogingen om het bevolkingsonderzoek te beperken tot vrouwen met een
          verhoogd risico op borstkanker (selectieve screening) bleken geen bestaansrecht
          te hebben. Op basis van klassieke risicofactoren als kinderloosheid en overge-
          wicht bleek het niet mogelijk om een subgroep samen te stellen voor selectieve
          screening zonder aanzienlijk verlies aan effectiviteit.7,270 Het feit dat borstkanker
          zich vaak voordoet bij vrouwen die op basis van klassieke risicofactoren geen
          verhoogd risico zouden hebben, onderstreept dat er nog veel onbekend is.
              Mogelijk zouden een verfijndere risicostratificatie en een daarop afgestemd
          screeningsprogramma de effectiviteit en doelmatigheid van het bevolkingsonder-
          zoek wel kunnen vergroten en de verhouding tussen voordelen en nadelen van
          screening verbeteren.271 Er zijn drie studies gaande om dit alternatief voor selec-
          tieve screening te onderzoeken: de KARMA-studie in Stockholm, PROCAS in
          Verbeteringsmogelijkheden op langere termijn                                          93
</pre>

====================================================================== Einde pagina 94 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 95 ======================================================================

<pre>   Manchester en PRISMA in Nederland (http://www.zonmw.nl/nl/projecten/pro-
   ject-detail/breast-cancer-screening-from-one-size-fits-all-to-a-personalised-risk-
   based-approach/samenvatting/).272,273
        Door informatie te verzamelen over zoveel mogelijk risicofactoren bij deel-
   neemsters aan het bevolkingsonderzoek wordt voor iedere vrouw haar risico
   geschat. Met computermodellen wordt berekend wat het effect zou zijn als de
   hoogrisicogroep een intensief screeningsbeleid krijgt aangeboden en de laagrisi-
   cogroep juist minder intensieve screening.
   Risicomodellen
   Al zeker vijfendertig jaar wordt geprobeerd op basis van risicofactoren modellen
   te ontwikkelen om daarmee iemands (absolute) kans op borstkanker te voorspel-
   len.274,275 Bekende voorbeelden zijn het Gail-model en het uitgebreidere, meer
   op Europa gerichte Tyrer-Cuzick-model.276 277 Het lukt echter niet goed om hier-
   mee een scherp onderscheid naar risico te maken. Dit komt deels doordat relatief
   belangrijke risicofactoren, zoals overgewicht, gewichtstoename en botdichtheid,
   meestal ontbreken in risicomodellen.278 De matig belangrijke risicofactoren
   lichamelijke activiteit en alcoholgebruik ontbreken altijd. Bovendien zijn grote
   verschillen in risico nodig om onderscheid in screeningsaanbod te rechtvaardi-
   gen.
        Betere risicoschatting is waarschijnlijk mogelijk met omvattender risicomo-
   dellen. ‘Nieuwe’ risicofactoren, zoals de radiologische dichtheid (densiteit) van
   het borstweefsel en bloedtests op basis van geslachtshormonen, genetische of
   andere markers zouden toegevoegde waarde kunnen hebben.279 Kandidaatmar-
   kers en risicomodellen moeten gevalideerd worden in grote cohortstudies voor-
   dat zij verantwoord toe te passen zijn buiten de setting van wetenschappelijk
   onderzoek. Het klinisch nut van het model moet vaststaan.280,281
   Densiteit van het borstweefsel
   Een hoge densiteit betekent dat de borst veel klier- en bindweefsel bevat en rela-
   tief weinig vetweefsel. Dit is volgens veel studies een belangrijke risicofactor
   voor het ontwikkelen van borstkanker, onafhankelijk van andere risicofactoren.
   Daarnaast geldt dat mammografie bij een hoge densiteit minder gevoelig is om
   borstkanker te ontdekken.282 Klier- en bindweefsel verzwakken röntgenstralen
   meer dan vetweefsel. Dit versluiert aanwezige afwijkingen en vergroot de kans
   op intervalkanker sterk.283 Informatie over de densiteit zou belangrijke gevolgen
94 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 95 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 96 ======================================================================

<pre>kunnen hebben voor individuele aanpassing van de screeningsmethode of het
screeningsinterval.
    Volgens een Amerikaans onderzoek heeft 6 procent van de vrouwen tussen
de 40 en 70 jaar een borstdensiteit van 75 procent of meer.283 Zij hebben een 4-5
keer zo grote kans op borstkanker als de 27 procent vrouwen met een densiteit
van 10 procent of minder.284 Cohortonderzoek met een lange follow-up periode,
waarbij de densiteit bepaald wordt tijdens de recrutering van de deelneemsters in
plaats van op het moment van diagnosestelling, bevestigt dat densiteit een risico-
factor voor borstkanker en borstkankersterfte is.167,282
    Er zijn na de oorspronkelijke Wolfe-classificatie verscheidene kwalitatieve
en kwantitatieve methoden ontwikkeld om de mate van densiteit te bepalen.284
Met digitale screeningsmammografie kan mogelijk het volume dicht weefsel
beter bepaald worden, rekening houdend met de compressie van de borst en de
projectiehoek. Deze volumetrische methode is gevalideerd met MRI.285 Zij
levert mogelijk een betere risicoschatting dan vroegere methoden, maar onder-
zoek hiernaar is nog gaande. Tot dusver vergroot toevoeging van densiteit aan
een risicomodel het vermogen niet sterk genoeg om vrouwen duidelijk te onder-
scheiden naar hun kans op borstkanker.273,286,287
Bloedtests op genetische varianten
De basis van borstkanker ligt in de ontregeling van biologische processen in epi-
theelcellen van de borstklier, vooral door de (meestal niet erfelijke) veranderde
functie van oncogenen en tumorsuppressorgenen. Deze ontregeling gaat gepaard
met veranderingen in samenstelling of hoeveelheid van moleculen, zoals DNA,
RNA en eiwit. Deze moleculen – in deze context biomarkers genoemd – kunnen
met laboratoriumtests gemeten worden in tumorweefsel, bloed of speeksel. Het
onderzoek op dit gebied richt zich op het ontwikkelen en op grote schaal valide-
ren van biomarkers met betere testkarakteristieken en het optimaliseren van de
testmethodologie. Hiernaast zijn er ontwikkelingen gaande waarbij tumormar-
kers zichtbaar gemaakt kunnen worden met beeldvormende methoden, zoals
PET en MRI.
    Een aparte plaats nemen biomarkers in het DNA van de kiembaan (geslachts-
cellen) in. Zij bepalen de erfelijke aanleg voor borstkanker. Het gaat hier niet
alleen om ‘erfelijke borstkanker’ door mutaties in het BRCA1- of BRCA2-gen.
Bij de algemene bevolking is er ook sprake van variatie in erfelijke aanleg, waar-
bij variatie in de coderende sequentie binnen bepaalde genen of in het aantal
kopieën dat een vrouw van een bepaald gen bezit per cel, een indicatie geeft van
de kans op borstkanker. Kiembaanbiomarkers zouden in principe gebruikt kun-
Verbeteringsmogelijkheden op langere termijn                                       95
</pre>

====================================================================== Einde pagina 96 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 97 ======================================================================

<pre>   nen worden om de selectie van de doelgroep voor screening te verfijnen. Indivi-
   duele kiembaanbiomarkers hebben echter weinig effect op de kans op
   borstkanker; juist in combinatie zijn zij bepalend voor dit risico. Onderzoek op
   dit terrein wordt deels beperkt door de grote variatie in het genoom tussen indivi-
   duen.
        De toegenomen beschikbaarheid van DNA-analyse op grote schaal maakte
   genoom-brede associatiestudies mogelijk. Hierbij worden bij grote groepen pati-
   enten en controles kenmerkende verschillen onderzocht in het vóórkomen van
   genetische factoren op het niveau van SNPs (single nucleotide polymorphisms)
   door duizenden steekproeven tegelijk te nemen uit het hele genoom. Een SNP is
   een variatie van een nucleotide: een éénlettervariatie in de vier basen (aangeduid
   als A, C, G, T) waaruit het DNA is opgebouwd. Polymorf betekent dat in (grote)
   menselijke populaties soms (bijvoorbeeld minimaal 5 procent) de ene en soms
   een andere nucleotide voorkomt op die plek. Er zijn al miljoenen SNPs in kaart
   gebracht.
        Ook voor borstkanker worden er steeds nieuwe SNPs gevonden.288 Een SNP
   gaat samen met slechts een kleine stijging of vermindering van het risico op
   borstkanker. Met combinaties van SNPs hoopt men de risicoschatting te verbete-
   ren. In een onderzoek werden 96 SNPs betrokken die in meta-analyses onder-
   zocht waren.289 Daarvan bleken er 41 significant samen te hangen met het
   borstkankerrisico. Een modelstudie wees uit dat deze 41 SNPs in combinatie de
   kans op borstkanker even goed voorspelden als bestaande risicomodellen. Een
   ander onderzoek liet zien dat een hypothetische screeningsstrategie met 67 gene-
   tische varianten, waarbij 24 procent minder vrouwen gescreend hoefde te worden
   dan in het Britse bevolkingsonderzoek, 14 procent minder gevallen van borstkan-
   ker aan het licht bracht.290
        Voor SNPs zijn al gen-omgevingsinteracties beschreven.291 Verscheidene
   studies laten zien dat deze interactie tussen SNPs en standaardrisicofactoren
   zwak is en dat het toevoegen van SNPs aan risicomodellen de risicoschatting
   matig verbetert.292 Tegen de verwachting in is tot dusver de toegevoegde waarde
   van SNPs, en van densiteit en SNPs in combinatie, gering.273
        Sommige mutaties nemen een tussenpositie in tussen SNPs en BRCA1/2. Zij
   voorspellen het risico vrij sterk maar lang niet zo sterk als BRCA1/2. Een voor-
   beeld is de mutatie 1100delC in het tumorsuppressorgen CHEK2-gen, met een
   oddsratio van 2,7 voor heterozygote vrouwen en een oddsratio van mogelijk 3,4
   voor homozygoten.293 Eerstegraads familieleden van draagsters hebben eveneens
   een verhoogd risico op borstkanker.294
96 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 97 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 98 ======================================================================

<pre>      Bloedtests op hormoonspiegels
      Hoge gehaltes aan oestrogenen of androgenen in het bloed zijn risicofactoren
      voor borstkanker bij postmenopauzale vrouwen.295,296 Het gehalte aan geslachts-
      hormonen hangt echter ook samen met sommige andere risicofactoren.297,298 Dit
      lijkt niet te gelden voor densiteit.299 Welke toegevoegde voorspellende waarde
      hormoonspiegels hebben, moet nog verder onderzocht worden.
9.2   Mogelijkheden om het screeningsprogramma op langere termijn te
      verbeteren met beeldvormende technieken
      Het aanbieden van aanvullende screening aan vrouwen die blijkens de
      screeningsmammografie dicht borstweefsel hebben lijkt een aantrekkelijke vorm
      van risicostratificatie. Borstkanker is met mammografie moeilijker te ontdekken
      bij dicht borstweefsel. Dit geldt voor digitale mammografie evenzeer als voor
      analoge mammografie.300 Vaker screenen met mammografie heeft waarschijnlijk
      geen zin;283,301 een gevoeliger screeningsmethode mogelijk wel.
           Een nadeel van mammografie is dat het tweedimensionale beelden geeft.
      Mammografie in twee richtingen wordt nu standaard uitgevoerd om het nadeel
      van overprojectie van structuren te ondervangen, maar doet dit slechts gedeelte-
      lijk. Er worden verschillende beeldvormende technieken onderzocht die moge-
      lijk beter presteren, zoals tomosynthese, MRI en echografie.
9.2.1 Aanvullende screening met tomosynthese
      Tomosynthese is een techniek waarbij met een aangepaste mammograaf de
      röntgenbuis een zwaaibeweging kan maken (vroeger ook wel planigrafie of
      tomografie genoemd) om een reeks lagedosisprojecties te maken. Met bepaalde
      algoritmes kunnen hieruit ‘plakken’ worden gereconstrueerd. Zo kunnen als het
      ware driedimensionale foto’s gemaakt worden, aanvullend op het reguliere twee-
      dimensionale mammogram.
           Dit heeft als voordeel dat overprojecties die relevante structuren kunnen
      verhullen vaker worden voorkomen. Wellicht minstens zo belangrijk is dat
      pseudotumoren die tot verwijzing aanleiding kunnen geven, eveneens worden
      voorkomen. Op de Europese markt dienen zich apparaten van verschillende
      leveranciers aan met vaak een sterk verschillende opzet en beeldacquisitie.
           Onderzoek wijst uit dat met tomosynthese in combinatie met standaard-
      mammografie (2D+3D) vaker borstkanker wordt ontdekt dan met alleen stan-
      daardmammografie (2D), terwijl er in de onderzochte gebieden (Oslo en Italië)
      Verbeteringsmogelijkheden op langere termijn                                     97
</pre>

====================================================================== Einde pagina 98 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 99 ======================================================================

<pre>      minder deelneemsters worden verwezen.302-304 Nadelen zijn vooralsnog de gro-
      tere stralingsbelasting, de langere opnametijd, waardoor pijn langer duurt, en de
      langere leestijd voor radiologen.
          In hoeverre deze nadelen zijn te voorkomen hangt af van de ontwikkeling
      van de zogenaamde 2Dsynthetic+3D tomosynthese. Hierbij worden de 2D-
      beelden niet apart geacquireerd maar gereconstrueerd uit de acquisitie voor de
      tomosynthese. De gereconstrueerde beelden zijn nog niet optimaal, maar daar
      wordt snel verbetering in verwacht.305 Naar verwachting komt er binnenkort een
      nieuwe versie beschikbaar die in testprestaties niet onderdoet voor 2D+3D.
          Er is nog onvoldoende bewijskracht om over te stappen op aanvullende
      screening met tomosynthese.306 Nog niet aangetoond is dat het hogere detectie-
      cijfer de kans op intervalkanker vermindert, of het lagere verwijscijfer ook voor
      Nederland geldt, waar het verwijscijfer al laag is, en bij welke toepassing de kos-
      teneffectiviteitsverhouding optimaal is. Verder zijn er nog geen oplossingen voor
      bijvoorbeeld de enorme hoeveelheid data, onafhankelijke kwaliteitscontrole, en
      vooral voor het meest essentiële onderdeel van mammografische screening: ver-
      gelijking met het voorgaande onderzoek.
9.2.2 Aanvullende screening met MRI
      Magnetic resonance imaging (MRI) is een gevoeliger techniek dan mammogra-
      fie maar heeft vaker foutpositieve resultaten. MRI brengt op een andere manier,
      zonder ioniserende straling, weefsels in beeld. Voor vrouwen met BRCA1– of
      BRCA2 –mutaties is het nut van aanvullende MRI-screening aangetoond. Dit
      geldt (nog) niet voor vrouwen met een minder groot risico op borstkanker. Nog
      niet duidelijk is hoe groot bijvoorbeeld bij bevolkingsonderzoek de voordelen
      van aanvullende MRI bij een hoge borstdensiteit zijn in termen van minder borst-
      kankersterfte, en of deze voordelen wel opwegen tegen de nadelen.
          In 2012 is in Nederland een gerandomiseerde studie begonnen naar de
      waarde van aanvullende MRI voor deelneemsters aan het reguliere bevolkings-
      onderzoek die een negatief mammogram hebben en een hoge borstdensiteit (75
      procent of meer). 307 Deze zogeheten DENSE-trial beoogt de effectiviteit van
      deze interventie te bepalen in termen van vermindering van het aantal interval-
      kankers. Dit eindpunt benadert de gewenste uitkomstmaat ‘vermindering van
      borstkankersterfte’ het best. Secundaire onderzoeksvragen betreffen de deelna-
      megraad, de kosteneffectiviteit en de kwaliteit van leven. Omdat er drie
      screeningsronden nodig zijn, zal de DENSE-trial betrekkelijk lang duren, in
      totaal acht jaar.
98    Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 99 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 100 ======================================================================

<pre>9.2.3 Aanvullende screening met echografie
      Bij 2.662 Amerikaanse vrouwen met dicht klierweefsel en ten minste een andere
      risicofactor is onderzocht hoe vaak borstkanker werd ontdekt in drie jaarlijkse
      screeningsronden, bestaande uit mammografie en echografie.308 Een subgroep
      onderging aansluitend MRI (met contrast). Binnen een jaar na de screening werd
      bij 111 vrouwen borstkanker vastgesteld: 59 met mammografie, 91 met mammo-
      grafie gecombineerd met echografie. De sensitiviteit steeg daarmee van 53 naar
      76 procent, en met MRI naar 100 procent. Het aantal foutpositieve screeningsre-
      sultaten steeg echter ook: door aanvullende echografie steeg het verwijscijfer van
      11 naar 27 procent in de eerste screeningsronde en van 9 naar 17 procent in ver-
      volgronden. Verwijzing leidde vaak tot invasieve diagnostiek: het percentage
      deelneemsters die biopsie ondergingen steeg van 2 naar 10 procent in de eerste
      ronde en van 2 naar 7 procent in vervolgronden. Van de vrouwen met aanvul-
      lende MRI werd 36 procent verwezen en onderging 13 procent biopsie. De
      onderzoekers concludeerden dat toevoeging van echografie of MRI aan mammo-
      grafie leidt tot het vaker opsporen van borstkanker bij vrouwen met een ver-
      hoogd risico, zij het ten koste van extra foutpositieven. Bovendien is echografie
      tijdrovend. Echografie van beide borsten, inclusief de beoordeling, vergt zo’n 19
      minuten.309
           De extra opbrengst biedt echter weinig voordeel als die grotendeels bestaat
      uit sluimerende tumoren die, in een situatie zonder aanvullende screening, niet
      tot klachten en sterfte zouden hebben geleid.307 Meer is niet per se beter.310 Het
      gaat uiteindelijk om het verminderen van borstkankersterfte. Of het beoogde
      effect inderdaad optreedt, kon niet worden onderzocht in dit niet-gerandomi-
      seerde onderzoek.308 of in een recent retrospectief onderzoek.311 Nu het beoogde
      effect dus nog niet vastgesteld is, valt nog niet te zeggen of dit wel opweegt tegen
      de nadelen van het extra aantal foutpositieve screeningsuitslagen en biopsieën.
      Dit maakt aanvullende echografie als screeningsmethode alleen gerechtvaardigd
      binnen het kader van goed opgezet wetenschappelijk onderzoek.
9.2.4 3D-echografie
      Van 3D-echografie (ABUS, automated breast ultrasound) als aanvulling op
      mammografie bij vrouwen met dicht borstweefsel wordt veel verwacht.312 Het
      zou de hoge sensitiviteit van handmatige echografie voor borstkanker evenaren
      en niet behept zijn met de slechte standaardisatie en reproduceerbaarheid van de
      conventionele methode. 3D-echografie is ook minder tijdrovend en vergt 5-7
      Verbeteringsmogelijkheden op langere termijn                                         99
</pre>

====================================================================== Einde pagina 100 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 101 ======================================================================

<pre>      minuten per borst. Er is nog weinig onderzoek gedaan met 3D-echografie
      onder vrouwen uit de algemene bevolking.313 Onder Britse supervisie is een
      screeningstrial gaande waarin digitale screening in combinatie met 3D-echogra-
      fie wordt vergeleken met digitale screening alleen (met een matched-pair
      design).312 De trial moet 22.000-25.000 vrouwen met hoge densiteit (>50%)
      omvatten.
9.2.5 Computerondersteunde screening
      Er zijn verschillende vormen van computerondersteunde screening (CAD, com-
      puter-aided detection). In de eerste plaats kan CAD dienen om relevante afwij-
      kingen niet over het hoofd te zien (perceptie). Daarnaast zijn er CAD-vormen in
      ontwikkeling die kunnen helpen bij de interpretatie van gevonden afwijkingen
      (analyse), bijvoorbeeld door de kans op aanwezigheid van ziekte te presenteren
      of door vergelijkbare afwijkingen met bekende diagnosen te tonen. Bij het
      Nederlandse bevolkingsonderzoek wordt geen CAD gebruikt.
          Voor de vraag of CAD effectief kan zijn in Nederland zijn de uitkomsten van
      de vele Amerikaanse studies weinig relevant.314 De reden is dat CAD in de VS
      uitsluitend gebruikt wordt om perceptiefouten te vermijden. De radioloog neemt
      dan eerst een beslissing zonder CAD en kan daarna zo nodig extra verwijzen als
      CAD iets verdachts aangeeft. Het is daar echter niet toegestaan om terug te
      komen op een verwijsbeslissing als CAD niets aangeeft. Zo kan de specificiteit
      van CAD alleen maar dalen en de sensitiviteit alleen maar stijgen.
          Verscheidene studies tonen aan dat CAD de sensitiviteit vergroot als aanvul-
      ling op de beoordeling van mammogrammen door een radioloog (single rea-
      ding). Er zijn echter nauwelijks studies naar de waarde van CAD vergeleken met
      de (in Nederland) bestaande praktijk van dubbele, onafhankelijke beoordeling
      door twee radiologen (double reading).
          In een gerandomiseerde trial in Engeland waaraan ruim 30.000 vrouwen
      deelnamen werd double reading vergeleken met beoordeling door een radioloog
      die CAD gebruikte.315 CAD vergrootte de (relatieve) sensitiviteit niet ondanks
      een wat groter verwijscijfer. Een aan deze trial gekoppelde economische analyse
      wees uit dat CAD het Britse bevolkingsonderzoek waarschijnlijk niet kostenef-
      fectiever kan maken als het niet beter presteert, bijvoorbeeld door verlaging van
      het verwijscijfer.316 Een systematische review leidde tot de conclusie dat er nog
      onvoldoende bewijskracht is dat CAD ten minste even goed presteert als dub-
      bele, onafhankelijke beoordeling door twee radiologen.317
          Door digitalisering van de screeningsmammografie worden CAD-pro-
      gramma’s steeds beter. Vooral interactieve CAD lijkt veelbelovend maar is nog
100   Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 101 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 102 ======================================================================

<pre>      niet in een klinische setting getest.318 Of CAD ook leidt tot een betere
      screeningsmethode moet nog blijken uit formele evaluatie van het klinisch
      nut.319
9.2.6 Overige beeldvormende technieken
      Er dienen zich regelmatig nieuwe technieken aan die voordelen zouden hebben
      ten opzichte van mammografie, zoals thermografie (digital infrared thermal ima-
      ging, DITI), optische mammografie, borst-specifieke gamma’sweergave (BSGI),
      positronemissie mammografie (PEM), elastografie, computerized breast imaging
      (CBI), elektrische impedantiescanning (EIS), photoacoustic mammoscopy
      (PAM).320,321 Er is ook een ruim commercieel aanbod op het internet. Uit enquê-
      teonderzoek blijkt dat respondenten de positieve reclameboodschap (voor ther-
      mografie, EIS en CBI) overtuigend vinden en er een aantrekkelijk alternatief
      voor mammografie in zien.322 De meeste technieken zijn eerder in concurrentie
      met breast MRI dan een alternatief voor screeningsmammografie.
          Een samenvattende studie van zestig publicaties leidde tot de conclusie dat er
      onvoldoende bewijskracht is voor de bruikbaarheid van deze doorgaans nog erg
      prille technieken als zelfstandige of aanvullende screeningsmethode.323 Boven-
      dien hebben sommige technieken (BSGI, PEM) het nadeel van een 20-30 keer
      grotere stralingsbelasting dan digitale mammografie.324
          De commissie concludeert dat er onder deze nieuwe technieken geen concur-
      rent in aankomst is die de resultaten van screeningsmammografie kan evenaren.
9.3   Overdiagnose en overbehandeling zo mogelijk voorkomen
      Diagnostiek en behandeling vallen strikt genomen buiten het domein van bevol-
      kingsonderzoek maar is hier wel aan de orde omdat dit natraject de nut-risicover-
      houding van screening mede bepaalt. Voorkomen moet worden dat een eenzijdig
      accent op het vergroten van de screeningssensitiviteit slechts leidt tot meer over-
      diagnose.325
9.3.1 Is overdiagnose te beperken?
      Borstkanker en vooral DCIS worden met digitale mammografie vaker ontdekt
      dan met analoge screening (bijlage E, tabel 2). Er is nog weinig onderzoek
      gedaan naar de aard van de extra gevonden gevallen. Volgens een studie in Zuid-
      oost Nederland ging het vooral om laaggradige DCIS.326 Dit kan wijzen op over-
      diagnose, te meer daar een studie uitwees dat digitale screening het aantal
      Verbeteringsmogelijkheden op langere termijn                                        101
</pre>

====================================================================== Einde pagina 102 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 103 ======================================================================

<pre>      intervalkankers niet verminderde.327 Een grotere, landelijke studie laat zien dat
      de meeropbrengst van digitale screening niet alleen DCIS betreft maar ook
      kleine invasieve borstkanker.238 Een ander onderzoek gaf geen aanwijzing dat
      digitale screening leidt tot het vaststellen van meer laaggradige DCIS.328 Nader
      onderzoek moet hierover uitsluitsel geven. Een vraag hierbij is of de detectie-
      drempel kan worden verhoogd.
          Andere mogelijke nadelen van screening met digitale mammografie, zoals
      meer foutpositieve uitkomsten en meer diagnostische verrichtingen,328-330 zijn
      eveneens nog onvoldoende gekwantificeerd. Nader onderzoek verdient aanbeve-
      ling.331
          Met oog op beperking van overbehandeling worden in Engeland en Neder-
      land.gerandomiseerde trials voorbereid om bij DCIS met maligniteitsgraad 1 de
      gangbare therapie te vergelijken met afwachtend beleid.332
          Screeningscarcinomen hebben een gunstiger prognose dan borstkanker met
      dezelfde kenmerken die niet via screening maar naar aanleiding van klachten aan
      het licht komt.140 Onderzoek hiernaar zou overbehandeling kunnen terugdringen
      en is hard nodig. Moleculaire tests die biologisch agressieve en niet-agressieve
      borstkanker beter zouden kunnen onderscheiden dan klassieke prognostische
      kenmerken alleen, verdienen valideringsonderzoek.325
9.3.2 Is radiotherapie altijd en in volle omvang nodig?
      Radiotherapie is een belangrijk onderdeel van de behandeling. Omdat de kans op
      het terugkeren van borstkanker na een sparende operatie afhangt van de leeftijd
      wordt onderzocht of bij oudere patiënten met een vroeg stadium van borstkanker
      nabestraling nodig is.333 Het is duidelijk dat bij een belangrijk deel van de patiën-
      ten bestraling (of adjuvante chemotherapie) niet nodig is. Helaas ontbreken geva-
      lideerde selectiecriteria om in individuele gevallen met grote zekerheid de
      noodzaak van bestraling te voorspellen.
          Hypofractioneren (toepassen van een korter, intensiever bestralingsschema)
      verkort de behandeling en vermindert de fysieke belasting voor veel patiënten
      (pT1-3aN0-1M0) en de logistiek in het ziekenhuis. In verscheidene trials zijn con-
      ventionele nabestraling (25 fracties van 2 Gy) en kortere schema’s (13-16 frac-
      ties) onderzocht. Er bleek na tien jaar follow-up geen verschil in het opnieuw
      optreden van borstkanker, overleving, cosmetisch resultaat en bijwerkingen.334
      Ondanks de grotere dosis per fractie in het gehypofractioneerde schema is de
      hartdosis niet groter dan in het 25x-schema. De duur van de gebruikelijke nabe-
      stralingsperiode na borstsparende operatie van 6 tot 7 weken is inmiddels in bijna
102   Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 103 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 104 ======================================================================

<pre>alle centra in Nederland teruggebracht tot 3 tot 4 weken. Het boost-schema is
aangepast, van acht naar vijf bestralingen in het 16x-schema.
    Het in het Verenigd Koninkrijk toegepaste 15x-schema van drie weken wordt
in de FAST-FORWARD-trial vergeleken met een 5x-schema, vijf werkdagen in
één week (www.cancerresearchuk.org). De trial loopt tot voorjaar 2016.
    Een andere ontwikkeling die de nadelen van radiotherapie zou kunnen ver-
minderen zonder afbreuk te doen aan de voordelen, is intraoperatieve radiothera-
pie (IORT). IORT is een experimentele bestralingsmethode voor patiënten met
vroege borstkanker die in aanmerking komen voor sparende chirurgie. Na het
verwijderen van de tumor wordt nog tijdens de operatie het tumorbed van bin-
nenuit gericht bestraald. Als deze eenmalige procedure effectief blijkt te zijn, kan
de gebruikelijke uitwendige nabestraling gedurende 3-4 weken achterwege blij-
ven. IORT vermijdt bijna geheel blootstelling van het naburige borstweefsel,
hart, longen en slokdarm aan straling. De voorlopige resultaten zijn hoopvol wat
betreft het voorkómen van uitzaaiingen in andere organen, overleving en bijwer-
kingen zoals pijn of huidverharding.335,336 Maar na ruim vijf jaar follow-up bleek
IORT de terugkeer van borstkanker in de aangedane borst minder effectief te
voorkomen dan de standaardprocedure. Nader onderzoek moet uitwijzen welke
subgroep profijt kan hebben van IORT.
Verbeteringsmogelijkheden op langere termijn                                         103
</pre>

====================================================================== Einde pagina 104 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 105 ======================================================================

<pre>104 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 105 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 106 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 10
          Beantwoording adviesaanvraag
10.1      Hoe effectief is het huidige bevolkingsonderzoek in Nederland?
          In 1989 werd in Nederland begonnen met de geleidelijke invoering van een
          bevolkingsonderzoek naar borstkanker. De verwachting was dat dankzij dit
          screeningsprogramma op den duur, rond het jaar 2015, jaarlijks 700 vrouwen
          minder aan borstkanker zouden overlijden dan het geval zou zijn zonder bevol-
          kingsonderzoek. Deze verwachting was gebaseerd op de uitkomsten van buiten-
          landse screeningstrials en proefbevolkingsonderzoeken in Utrecht en Nijmegen.
               Inmiddels munt het Nederlandse bevolkingsonderzoek uit door zijn hoge
          deelnamegraad, lage verwijscijfer en hoge positief voorspellende waarden. De
          commissie concludeert dat het gunstige effect van het bevolkingsonderzoek op
          borstkankersterfte blijft voldoen aan de aanvankelijke verwachtingen, ook al zijn
          de omstandigheden in de loop der tijd veranderd, met name door het beschikbaar
          komen van betere behandeling voor borstkankerpatiënten.
               Borstkankersterfte daalde tussen 1989 en 2011 van 39 naar 27 per 100.000
          vrouwen (alle leeftijden) in Nederland. Hoeveel van deze daling van 31 procent
          er op het conto van het bevolkingsonderzoek geschreven mag worden, is moei-
          lijk te meten. Op basis van computermodellering wordt geschat dat ongeveer de
          helft (16 procent) aan het bevolkingsonderzoek is toe te schrijven en de rest aan
          betere therapie. Dit betekent dat het huidige bevolkingsonderzoek jaarlijks het
          overlijden van gemiddeld 775 vrouwen aan borstkanker voorkomt en dus voldoet
          aan de verwachting.
          Beantwoording adviesaanvraag                                                      105
</pre>

====================================================================== Einde pagina 106 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 107 ======================================================================

<pre>10.2 Hoe groot zijn de nadelen in Nederland?
     Screening vervroegt de diagnose. De betreffende vrouw weet dan een aantal
     jaren eerder dat zij borstkanker heeft. In drie van de vier gevallen staat daar geen
     voordeel tegenover in termen van gewonnen levensjaren, mogelijk wel minder
     ingrijpende therapie. De kwaliteit van leven kan verder benadeeld worden door
     de angst en onzekerheid die een afwijkende screeningsuitslag en de daarop vol-
     gende nadere diagnostiek teweegbrengen, ook als uiteindelijk geen borstkanker
     wordt vastgesteld. De kans op zo’n foutpositieve testuitslag is per screening wel
     klein in Nederland (1,7 procent van de deelneemsters in 2012, tegen ruim boven
     de 10 procent in de VS bijvoorbeeld) maar kan oplopen tot ruim 15 procent voor
     vrouwen die gedurende de gehele periode van 26 jaar elke twee jaar meedoen.
          Het voor een vrouw belangrijkste nadeel van borstkankerscreening is overdi-
     agnose. Dit houdt in dat een tumor wordt vastgesteld en behandeld die zonder
     screening nooit bij haar leven tot klachten zou hebben geleid. In Nederland gaat
     het om ruim acht procent van de via screening vastgestelde gevallen van borst-
     kanker.
          De commissie acht de kans gering dat behandeling voor borstkanker op ter-
     mijn leidt tot oversterfte aan andere doodsoorzaken dan borstkanker. Omdat bij-
     voorbeeld hartschade door bestraling of chemotherapie eerst op langere termijn
     kan optreden blijven studies met een lange looptijd geboden.
10.3 Hoe verhoudt het nut zich tot de nadelen?
     In het Nederlandse bevolkingsonderzoek moeten er 1.200 vrouwen een keer
     mammografie ondergaan om te voorkomen dat één vrouw aan borstkanker over-
     lijdt. Wanneer de screening voorkomt dat een vrouw overlijdt aan borstkanker
     zal zij niet de terminale ziektefase ondergaan en gemiddeld 16,5 levensjaren win-
     nen. Een kosteneffectiviteitsanalyse wijst uit dat de kosten per gewonnen levens-
     jaar 1.600 euro bedragen. Het huidige bevolkingsonderzoek voorkomt jaarlijks
     bij gemiddeld 775 vrouwen dat zij overlijden aan borstkanker. Dit aantal is twee
     tot drie keer zo groot als het geschatte aantal vrouwen met overdiagnose.
          De commissie concludeert dat er via screening minder vrouwen sterven aan
     borstkanker. Die reductie is belangrijk groter dan de omvang van ongunstige
     effecten door met name overdiagnose en foutpositieve screeningsuitkomsten.
106  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 107 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 108 ======================================================================

<pre>10.4   Wat zijn de verbeteringsmogelijkheden op korte termijn?
       Volgens de commissie zijn er geen wetenschappelijke gronden voor aanpassing
       van de leeftijdsgrenzen van de doelgroep, het screeningsinterval of de
       screeningsmethode. De commissie ziet geen heil in weer een onderzoek naar de
       effectiviteit van screening van vrouwen onder de 50 jaar, ongeacht hun risico op
       borstkanker. Wel beveelt zij aan om in het kader van studies naar risicostratifica-
       tie te onderzoeken of selectieve screening van vrouwen onder de 50 met een ver-
       hoogd risico op borstkanker mogelijk en wenselijk is.
            Na verlaging van de verwijsdrempel en de invoering van digitale screenings-
       mammografie is het verwijscijfer gestegen en wordt vaker borstkanker vastge-
       steld. Maar ook is het aantal foutpositieve verwijzingen gestegen (bijlage E, tabel
       2). Dit vraagt om nader onderzoek. Om de last van verwijzing naar een mamma-
       poli voor de betrokken vrouwen en de gezondheidszorg te verkleinen wordt een
       alternatieve verwijsprocedure onderzocht voor vrouwen met een screeningsuit-
       slag waarbij de verdenking op borstkanker laag is (BI-RADS-0). Als de resulta-
       ten gunstig uitvallen kan invoering van de optimale verwijsstrategie de last van
       foutpositieve verwijzingen aanzienlijk verminderen.
            Uit onderzoek blijkt dat vrouwen met een foutpositieve screeningsuitslag na
       de diagnose ‘goedaardige borstafwijking’ vaak toch nog weer poliklinische con-
       trole ondergaan. De commissie vindt nader onderzoek geboden om de begelei-
       ding van deze vrouwen te verbeteren.
            Er lopen verscheidene studies in Nederland die op korte termijn meer inzicht
       kunnen geven hoe mammografie met minder pijn kan worden toegepast, zonder
       afbreuk te doen aan de kwaliteit van het mammogram en de stralingsdosis.
10.5   Wat zijn de verbeteringsmogelijkheden op middellange termijn?
10.5.1 Risicostratificatie
       Het huidige bevolkingsonderzoek biedt alle vrouwen in de doelgroep hetzelfde
       screeningsprogramma aan. De keus van de doelgroep is gebaseerd op slechts één
       risicofactor voor het krijgen van borstkanker: de leeftijd van de vrouw. Afstem-
       ming van de screening op de schatting van het individuele borstkankerrisico lijkt
       aantrekkelijk om de effectiviteit en doelmatigheid van het bevolkingsonderzoek
       te kunnen vergroten. Met bestaande risicomodellen lukt het echter nog niet goed
       om een scherp onderscheid naar risico te maken. Betere risicoschatting is waar-
       schijnlijk mogelijk met omvattender modellen. Vooral risicofactoren als dicht-
       Beantwoording adviesaanvraag                                                        107
</pre>

====================================================================== Einde pagina 108 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 109 ======================================================================

<pre>       heid van het borstweefsel en bloedtests op genetische varianten en
       geslachtshormonen zouden aanvullende waarde kunnen hebben. Er is veel onder-
       zoek gaande naar kandidaatmarkers en de validiteit van nieuwe modellen. Ook
       zijn er nog vragen over de logistiek van risicostratificatie binnen bevolkingson-
       derzoek en de acceptatie en effecten van het aanbieden van intensieve screening
       (lagere startleeftijd, aanvullende screeningsmethode) aan de hoogrisicogroep en
       minder intensieve screening aan de laagrisicogroep.
10.5.2 Tomosynthese
       Tomosynthese is een nieuwe techniek waarbij aanvullend op het reguliere twee-
       dimensionale mammogram als het ware driedimensionale foto's van de borst
       worden gemaakt. Tomosynthese is een veelbelovende techniek om de testpresta-
       ties van de screening verder te verbeteren. Nadelen zijn vooralsnog de grotere
       stralingsbelasting, de langere opnametijd, waardoor pijn langer duurt, en de lan-
       gere leestijd voor radiologen. Er zijn nog belangrijke problemen op te lossen
       voordat proefbevolkingsonderzoek aan de orde is.
108    Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 109 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 110 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 11
          Aanbevelingen
11.1      Aanbevelingen voor het beleid
          1  De commissie concludeert dat het bevolkingsonderzoek in Nederland aan-
             zienlijke gezondheidswinst oplevert. Zij beveelt aan om het bevolkingson-
             derzoek voort te zetten en verder te verbeteren.
          2  Er is onvoldoende bewijskracht voor aanpassing van de leeftijdsgrenzen van
             50 en 75 jaar (in het huidige screeningsprogramma op basis van leeftijd,
             ongeacht het borstkankerrisico, paragraaf 8.2 en 8.3).
          3  Regionale verschillen, zoals in het feitelijke screeningsinterval (paragraaf
             8.4), dienen verder verkleind te worden. Actuele informatie over de resulta-
             ten in de jaarlijkse evaluatierapporten kan dit streven ondersteunen.
          4  De digitalisering van het screeningsprogramma kan de kwaliteitsborging,
             monitoring en evaluatie verder verbeteren, onder meer door snellere beschik-
             baarheid van informatie. Hierbij past het ontwikkelen van een revisieme-
             thode waarbij voorkennis uitgesloten is (6.5.3).
          5  Betrek de BI-RADS-codering in de evaluatierapporten; dit kan de monitoring
             verbeteren.
          6  Evenwichtige voorlichting en geïnformeerde besluitvorming over wel of niet
             meedoen aan screening vragen blijvende aandacht (paragraaf 8.7).
          Aanbevelingen                                                                   109
</pre>

====================================================================== Einde pagina 110 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 111 ======================================================================

<pre>11.2 Aanbevelingen voor verder onderzoek
     1  Onderzoek waarom vrouwen met een foutpositief gebleken screeningsuitslag
        zo vaak en zo lang onder poliklinische nacontrole blijven en niet terugverwe-
        zen worden naar het screeningsprogramma (6.5.1).
     2  Onderzoek de mogelijkheid en wenselijkheid van risicostratificatie (para-
        graaf 9.1). Betrek in dit onderzoek vrouwen onder de 50 jaar met een ver-
        hoogd risico op borstkanker in vergelijking met leeftijdgenoten (paragraaf
        8.2).
     3  Onderzoek de omvang en redenen van opportunistische screening (paragraaf
        2.2).
     4  Onderzoek de optimale tumordetectiedrempel (paragraaf 9.3). Heeft de stij-
        gende borstkankerdetectie via digitale screening de kans op intervalkanker
        verkleind?
     5  Onderzoek de intrinsiek betere prognose van screeningscarcinomen dan
        borstkanker met dezelfde kenmerken die niet via screening gevonden zijn
        (paragraaf 9.3). Dit zou overbehandeling kunnen verminderen.
     6  Onderzoek prognostische kenmerken op basis waarvan kan worden vastge-
        steld of postoperatieve radiotherapie nodig is.
110  Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 111 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 112 ======================================================================

<pre>   Literatuur
1  Gezondheidsraad. Screening: tussen hoop en hype. Den Haag: Gezondheidsraad; 2008: 2008/05.
   Internet: www.gr.nl.
2  Geuns HA van. Waarde bevolkingsonderzoek op tuberculose. Medisch Contact 1983; 29: 891-893.
3  Baum M. Harms from breast cancer screening outweigh benefits if death caused by treatment is
   included. BMJ 2013; 346: f385.
4  Baum M, Thornton H, Götzsche PC, Bewley S, Jörgensen KJ, Barratt A e.a. Breast cancer awareness
   month. Still awaiting screening facts. BMJ 2010; 341: c6152.
5  Götzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst
   Rev 2011;(1): CD001877.
6  Bonneux LG, Autier P. Bevolkingsonderzoek naar borstkanker loont niet: screening heeft nauwelijks
   invloed op sterfte. Ned Tijdschr Geneeskd 2011; 155(35): A3774.
7  Gezondheidsraad. De vroege opsporing van borstkanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 1987:
   1987/09. Internet: www.gr.nl.
8  Gezondheidsraad. Het nut van bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Den Haag: Gezondheidsraad;
   2002: 2002/03. Internet: www.gr.nl.
9  Gezondheidsraad. Jaarbericht bevolkingsonderzoek 2006. Den Haag: Gezondheidsraad; 2006:
   2006/10 WBO. Internet: www.gr.nl.
10 Gelder R de, Heijnsdijk EAM, Fracheboud J, Draisma G, de Koning HJ. The effects of population-
   based mammography screening starting between age 40 and 50 compared to the effects of adjuvant
   systematic therapy. In: de Gelder R, editor. Predicting the benefits and harms of breast cancer
   screening. Rotterdam: Thesis, Erasmus University; 2012: 113-132.
   Literatuur                                                                                        111
</pre>

====================================================================== Einde pagina 112 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 113 ======================================================================

<pre>11  Landelijk Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker. LETB rapportage 2012.
    Belangrijkste resultaten 2010 bevolkingsonderzoek borstkanker. Rotterdam: Erasmus MC, afd.
    Maatschappelijke Gezondheidszorg, Radboud Universiteit Nijmegen, afdeling Epidemiologie,
    Biostatistiek en HTA.; 2012.
12  Brewer NT, Salz T, Lillie SE. Systematic review: the long-term effects of false-positive
    mammograms. Ann Intern Med 2007; 146(7): 502-510.
13  Fletcher SW, Elmore JG. False-positive mammograms--can the USA learn from Europe? Lancet
    2005; 365(9453): 7-8.
14  Hofvind S, Thoresen S, Tretti S. The cumulative risk of a false-positive recall in the Norwegian
    breast cancer screening program. Cancer 2004; 101(7): 1501-1507.
15  Njor SH, Olsen AH, Schwartz W, Vejborg I, Lynge E. Predicting the risk of a false-positive test for
    women following a mammography screening programme. J Med Screen 2007; 14(2): 94-97.
16  Puliti D, Miccinesi G, Zappa M. More on screening mammography. N Engl J Med 2011; 364(3): 284-
    285.
17  Salas D, Ibanez J, Roman R, Cuevas D, Sala M, Ascunce N e.a. Effect of start age of breast cancer
    screening mammography on the risk of false-positive results. Prev Med 2011; 53(1-2): 76-81.
18  Landelijk bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland. Optimalisatiestudie 1999-2001.
    Rotterdam/ Nijmegen: Landelijk Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker
    (LETB) en Landelijk Referentiecentrum voor bevolkingsonderzoek op Borstkanker (LRCB); 2002.
19  Otten JD, Karssemeijer N, Hendriks JH, Groenewoud JH, Fracheboud J, Verbeek AL e.a. Effect of
    recall rate on earlier screen detection of breast cancers based on the Dutch performance indicators. J
    Natl Cancer Inst 2005; 97(10): 748-754.
20  Timmers JM, van Doorne-Nagtegaal HJ, Zonderland HM, van Tinteren H, Visser O, Verbeek AL e.a.
    The Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) in the Dutch breast cancer screening
    programme: its role as an assessment and stratification tool. Eur Radiol 2012; 22(8): 1717-1723.
21  Timmers J, den Heeten G, Zonderland H, Verbeek A, Broeders M. Veranderingen in
    bevolkingsonderzoek borstkanker. Huisarts Wet 2012; 55(7): 296-300.
22  Louwman WJ, Lemmens VE, van de Poll-Franse LV, van de Sangen MJ, Nieuwenhuizen GAP,
    Voogd AC. Mammacarcinoom in onze IKZ-regio; Factsheet op basis van gegevens uit de
    Kankerregistratie van het IKZ, 2010 en 2011. Eindhoven: IKZ; 2013.
23  LETB. Landelijke evaluatie van bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland 1990-2012.
    LETB XIII. Rotterdam/Nijmegen: Erasmus MC/UMC St Radboud (ter perse); 2014.
24  Council of the European Union (16 December 2003). Council Recommendation of 2 December 2003
    on cancer screening (2003/878/EC). OJ L 2004; 327: 34-38.
25  Karsa L von, Anttila A, Ronco G, Ponti A, Malila N, Arbyn M e.a. Cancer screening in the European
    Union. Report on the implementation of the Council Recommendation on cancer screening - First
    Report. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2008.
112 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 113 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 114 ======================================================================

<pre>26 Lynge E, Tornberg S, von KL?????, Segnan N, van Delden JJ. Determinants of successful
   implementation of population-based cancer screening programmes. Eur J Cancer 2012; 48(5): 743-
   748.
27 Giordano L, Von Karsa L, Tomatis M, Majek O, de Wolf C, Lancucki L e.a. Mammographic
   screening programmes in Europe: organization, coverage and participation. J Med Screen 2012; 19
   Suppl 1: 72-82.
28 Broeders MJ, Scharpantgen A, Ascunce N, Gairard B, Olsen AH, Mantellini P e.a. Comparison of
   early performance indicators for screening projects within the European Breast Cancer Network:
   1989-2000. Eur J Cancer Prev 2005; 14(2): 107-116.
29 Fabri V, Remacle A, Boutsen M. Programma Borstkankerscreening. Vergelijking van de eerste drie
   rondes 2002-2003, 2004-2005 en 2006-2007. Rapport nr. 7 van het Intermutualistisch Agentschap.
   Brussel: 2010. Internet: www.nic-ima.be.
30 Nunen K van, van der Burg M, Teughels S, van Hal G. Preventiebonus borstkankerscreening bij
   huisartsen en gynaecologen uit de regio Zuiderkempen. Universiteit Antwerpen; 2011.
31 Majek O, Danes J, Skovajsova M, Bartonkova H, Buresova L, Klimes D e.a. Breast cancer screening
   in the Czech Republic: time trends in performance indicators during the first seven years of the
   organised programme. BMC Public Health 2011; 11: 288.
32 Boncz I, Sebestyen A, Pinter I, Battyany I, Ember I. The effect of an organized, nationwide breast
   cancer screening programme on non-organized mammography activities. J Med Screen 2008; 15(1):
   14-17.
33 Gelder R de , Bulliard JL, de Wolf C, Fracheboud J, Draisma G, Schopper D e.a. Cost-effectiveness
   of opportunistic versus organised mammography screening in Switzerland. Eur J Cancer 2009; 45(1):
   127-138.
34 Autier P, Ait OD. Determinants of the number of mammography units in 31 countries with significant
   mammography screening. Br J Cancer 2008; 99(7): 1185-1190.
35 Smith-Bindman R, Ballard-Barbash R, Miglioretti DL, Patnick J, Kerlikowske K. Comparing the
   performance of mammography screening in the USA and the UK. J Med Screen 2005; 12(1): 50-54.
36 Palencia L, Espelt A, Rodriguez-Sanz M, Puigpinos R, Pons-Vigues M, Pasarin MI e.a. Socio-
   economic inequalities in breast and cervical cancer screening practices in Europe: influence of the
   type of screening program. Int J Epidemiol 2010; 39(3): 757-765.
37 Bihrmann K, Jensen A, Olsen AH, Njor S, Schwartz W, Vejborg I e.a. Performance of systematic and
   non-systematic ('opportunistic') screening mammography: a comparative study from Denmark. J
   Med Screen 2008; 15(1): 23-26.
38 Hofvind S, Yankaskas BC, Bulliard JL, Klabunde CN, Fracheboud J. Comparing interval breast
   cancer rates in Norway and North Carolina: results and challenges. J Med Screen 2009; 16(3):
   131-139.
39 Hofvind S, Geller BM, Skelly J, Vacek PM. Sensitivity and specificity of mammographic screening
   as practised in Vermont and Norway. Br J Radiol 2012; 85(1020): e1226-e1232.
   Literatuur                                                                                          113
</pre>

====================================================================== Einde pagina 114 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 115 ======================================================================

<pre>40  Koning HJ de, van Ineveld BM, van Oortmarssen GJ, Boer R, Collette HJA, Verbeek AL. De kosten
    en effecten van bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Rotterdam: Instituut Maatschappelijke
    Gezondheidszorg Erasmus Universiteit Rotterdam. Instituut Sociale Geneeskunde Katholieke
    Universiteit Nijmegen. Prevention, Vakgroep Gezondheidszorg en Epidemiologie Rijksuniversiteit
    Utrecht; 1990.
41  Gelder R de. Predicting the benefits and harms of breast cancer screening: current debates and future
    directions. Table 8.2 p170 [Proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit.
42  Götzsche PC, Olsen O. Is screening for breast cancer with mammography justifiable? Lancet 2000;
    355(9198): 129-134.
43  Duffy S, Tabár L, Smith RA. The mammographic screening trials: commentary on the recent work by
    Olsen and Götzsche. J Surg Oncol 2002; 81(4): 159-162.
44  Duffy SW. Interpretation of the breast screening trials: a commentary on the recent paper by
    Götzsche and Olsen. Breast 2001; 10(3): 209-212.
45  Miller AB. Screening for breast cancer with mammography. Lancet 2001; 358(9299): 2164-2168.
46  Holmberg L, Duffy SW, Yen AM, Tabár L, Vitak B, Nyström L e.a. Differences in endpoints between
    the Swedish W-E (two county) trial of mammographic screening and the Swedish overview:
    methodological consequences. J Med Screen 2009; 16(2): 73-80.
47  Freedman DA, Petitti DB, Robins JM. On the efficacy of screening for breast cancer. Int J Epidemiol
    2004; 33(1): 43-55.
48  Veen WA van, Knottnerus JA. Het nut van bevolkingsonderzoek naar borstkanker; een advies van de
    Gezondheidsraad. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146(22): 1023-1026.
49  Glasziou P, Houssami N. The evidence base for breast cancer screening. Prev Med 2011; 53(3):
    100-102.
50  The Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer
    screening: an independent review. London: A report jointly commissioned by Cancer Research UK
    and the Department of Health (England); 2012.
51  Nyström L, Rutqvist LE, Wall S, Lindgren A, Lindqvist M, Ryden S e.a. Breast cancer screening with
    mammography: overview of Swedish randomised trials. Lancet 1993; 341(8851): 973-978.
52  Nyström L, Andersson I, Bjurstam N, Frisell J, Nordenskjold B, Rutqvist LE. Long-term effects of
    mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet 2002;
    359(9310): 909-919.
53  Héry C, Ferlay J, Boniol M, Autier P. Changes in breast cancer incidence and mortality in middle-
    aged and elderly women in 28 countries with Caucasian majority populations. Ann Oncol 2008;
    19(5): 1009-1018.
54  Tryggvadottir L, Sigvaldason H, Olafsdottir GH, Jonasson JG, Jonsson T, Tulinius H e.a. Population-
    based study of changing breast cancer risk in Icelandic BRCA2 mutation carriers, 1920-2000. J Natl
    Cancer Inst 2006; 98(2): 116-122.
114 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 115 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 116 ======================================================================

<pre>55 Beral V, Bull D, Doll R, Peto R, Reeves G. Breast cancer and abortion: collaborative reanalysis of
   data from 53 epidemiological studies, including 83,000 women with breast cancer from 16 countries.
   Lancet 2004; 363(9414): 1007-1016.
56 Huis M van. Cohortvruchtbaarheid van niet-westers allochtone vrouwen. Bevolkingstrends.
   Voorburg: Bevolkingstrends. CBS; 2013.
57 Nab H, Mulder P, Crommelin M, van der Heijden L, Coebergh J. Veranderingen in de incidentie
   van borstkanker per geboortencohort in Zuidoost-Nederland. Ned Tijdschr Geneeeskd 1995; 139(7):
   332-335.
58 Soerjomataram I, Pukkala E, Brenner H, Coebergh JW. On the avoidability of breast cancer in
   industrialized societies: older mean age at first birth as an indicator of excess breast cancer risk.
   Breast Cancer Res Treat 2008; 111(2): 297-302.
59 Talma H, Schönbeck Y, van Dommelen P, Bakker B, van Buuren S, Hirasing RA. Trends in
   menarcheal age between 1955 and 2009 in the Netherlands. PLoS One 2013; 8(4): e60056.
60 Eaton SB, Pike MC, Short RV, Lee NC, Trussell J, Hatcher RA e.a. Women's reproductive cancers in
   evolutionary context. Q Rev Biol 1994; 69(3): 353-367.
61 Huang Z, Hankinson SE, Colditz GA, Stampfer MJ, Hunter DJ, Manson JE e.a. Dual effects of
   weight and weight gain on breast cancer risk. JAMA 1997; 278(17): 1407-1411.
62 Gaudet MM, Gapstur SM, Sun J, Diver WR, Hannan LM, Thun MJ. Active smoking and breast
   cancer risk: original cohort data and meta-Analysis. J Natl Cancer Inst 2013; Epub ahead of print.
63 Grundy A, Richardson H, Burstyn I, Lohrisch C, Sengupta SK, Lai AS e.a. Increased risk of breast
   cancer associated with long-term shift work in Canada. Occup Environ Med 2013; 70(12): 831-838.
64 Gezondheidsraad. Nachtwerk en borstkanker: een oorzakelijk verband? Den Haag:
   Gezondheidsraad; 2006: publicatienr 2006/15. Internet: www.gr.nl.
65 Gezondheidsraad. Ethanol (ethyl alcohol). Den Haag: Gezondheidsraad; 2006: 2006/06OSH.
   Internet: www.gr.nl.
66 Parkin DM. Is the recent fall in incidence of post-menopausal breast cancer in UK related to changes
   in use of hormone replacement therapy? Eur J Cancer 2009; 45(9): 1649-1653.
67 Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;
   362(9382): 419-427.
68 Chlebowski RT, Kuller LH, Prentice RL, Stefanick ML, Manson JE, Gass M e.a. Breast cancer after
   use of estrogen plus progestin in postmenopausal women. N Engl J Med 2009; 360(6): 573-587.
69 Soerjomataram I, Coebergh JW, Louwman MW, Visser O, van Leeuwen FE. Does the decrease in
   hormone replacement therapy also affect breast cancer risk in the Netherlands? J Clin Oncol 2007;
   25(31): 5038-5039.
70 Louwman WJ, Voogd AC, van Dijck JA, Nieuwenhuijzen GA, Ribot J, Pruijt JF e.a. On the rising
   trends of incidence and prognosis for breast cancer patients diagnosed 1975-2004: a long-term
   population-based study in southeastern Netherlands. Cancer Causes Control 2008; 19(1): 97-106.
71 Paap E, Broeders MJ, van SG, Otten JD, Verbeek AL. Large increase in a Dutch woman’s lifetime
   risk of developing breast cancer. Eur J Cancer 2008; 44(11): 1485-1487.
   Literatuur                                                                                            115
</pre>

====================================================================== Einde pagina 116 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 117 ======================================================================

<pre>72  Otten JD, Broeders MJ, Fracheboud J, Otto SJ, de Koning HJ, Verbeek AL. Impressive time-related
    influence of the Dutch screening programme on breast cancer incidence and mortality, 1975-2006.
    Int J Cancer 2008; 123(8): 1929-1934.
73  Broeders MJM, van Kalken PJF, Paap E, Ten Voorde M, Kroeze-Voogd EH, Dunning-van Faassen L.
    Verdiepende studie naar leeftijdsverlaging binnen het bevolkingsonderzoek borstkanker. Landelijk
    Referentiecentrum voor Bevolkingsonderzoek. Bevolkingsonderzoek oost, Business unit
    Borstkanker Enschede. Bevolkingsonderzoek Noord; 2012.
74  Voogd AC, Repelaer van Driel OJ, Roumen RMH, Crommelin MA, van Beek MW, Coebergh JWW.
    Changing attitudes towards breast-conserving treatment of early breast cancer in the Southeastern
    Netherlands: results of a survey among surgeons and a registry-based analysis of patterns of care. Eur
    J Surg Oncol 1997; 23: 134-138.
75  Landelijk Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker. Landelijke evaluatie van
    bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland 1990-2007. Rotterdam: Erasmus MC, afd.
    Maatschappelijke Gezondheidszorg; LETB XII, 2009.
76  Ernst MF, Voogd AC, Coebergh JW, Repelaer van Driel OJ, Roukema JA. Wel degelijk gunstig effect
    van borstkankerscreening op de trend in mammasparende chirurgie. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;
    146(36): 1712.
77  Struikmans H, Aarts MJ, Jobsen JJ, Koning CCE, Poortmans PMP, Louwman MWJ e.a. Trends in
    toepassing van primaire radiotherapie voor kanker in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2012;
    156(12): 508-513.
78  Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and
    hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the
    randomised trials. Lancet 2005; 365(9472): 1687-1717.
79  Hurvitz SA, Hu Y, O'Brien N, Finn RS. Current approaches and future directions in the treatment of
    HER2-positive breast cancer. Cancer Treat Rev 2013; 39(3): 219-229.
80  Tabár L, Vitak B, Chen HH, Duffy SW, Yen MF, Chiang CF e.a. The Swedish Two-County Trial
    twenty years later. Updated mortality results and new insights from long-term follow-up. Radiol Clin
    North Am 2000; 38(4): 625-651.
81  Tabár L, Vitak B, Chen TH, Yen AM, Cohen A, Tot T e.a. Swedish two-county trial: impact of
    mammographic screening on breast cancer mortality during 3 decades. Radiology 2011; 260(3):
    658-663.
82  Tabár L, Fagerberg CJ, Gad A, Baldetorp L, Holmberg LH, Grontoft O e.a. Reduction in mortality
    from breast cancer after mass screening with mammography. Randomised trial from the Breast
    Cancer Screening Working Group of the Swedish National Board of Health and Welfare. Lancet
    1985; 1(8433): 829-832.
83  Autier P, Boniol M, La Vecchia C, Vatten L, Gavin A, Hery C e.a. Disparities in breast cancer
    mortality trends between 30 European countries: retrospective trend analysis of WHO mortality
    database. BMJ 2010; 341: c3620.
116 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 117 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 118 ======================================================================

<pre>84 Autier P, Boniol M, Gavin A, Vatten LJ. Breast cancer mortality in neighbouring European countries
   with different levels of screening but similar access to treatment: trend analysis of WHO mortality
   database. BMJ 2011; 343: 1-10.
85 Hery C, Ferlay J, Boniol M, Autier P. Quantification of changes in breast cancer incidence and
   mortality since 1990 in 35 countries with Caucasian-majority populations. Ann Oncol 2008; 19(6):
   1187-1194.
86 Bleyer A, Welch HG. Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence.
   N Engl J Med 2012; 367(21): 1998-2005.
87 Jörgensen KJ, Zahl PH, Götzsche PC. Breast cancer mortality in organised mammography screening
   in Denmark: comparative study. BMJ 2010; 340: c1241.
88 Blanks RG, Moss SM, McGahan CE, Quinn MJ, Babb PJ. Effect of NHS breast screening
   programme on mortality from breast cancer in England and Wales, 1980-8: comparison of observed
   with predicted mortality. BMJ 2000; 321: 665-669.
89 Duffy SW, Tabár L, Vitak B, Allgood PC, Chen TH, Yen AM e.a. Absolute numbers of lives saved
   and overdiagnosis in breast cancer screening, from a randomized trial and from the Breast Screening
   Programme in England. J Med Screen 2010; 17(1): 25-30.
90 Pons-Vigues M, Puigpinos R, Cano-Serral G, Mari-Dell'Olmo M, Borrell C. Breast cancer mortality
   in Barcelona following implementation of a city breast cancer-screening program. Cancer Detect
   Prev 2008; 32(2): 162-167.
91 Ascunce EN, Moreno-Iribas C, Barcos UA, Ardanaz E, Ederra SM, Castilla J e.a. Changes in breast
   cancer mortality in Navarre (Spain) after introduction of a screening programme. J Med Screen 2007;
   14(1): 14-20.
92 Otto SJ, Fracheboud J, Looman CW, Broeders MJ, Boer R, Hendriks JH e.a. Initiation of population-
   based mammography screening in Dutch municipalities and effect on breast-cancer mortality: a
   systematic review. Lancet 2003; 361(9367): 1411-1417.
93 Yen AM, Duffy SW, Chen TH, Chen LS, Chiu SY, Fann JC e.a. Long-term incidence of breast cancer
   by trial arm in one county of the Swedish Two-County Trial of mammographic screening. Cancer
   2012; 118(23): 5728-5732.
94 Fracheboud J, Otto SJ, van Dijck JA, Broeders MJ, Verbeek AL, de Koning HJ. Decreased rates of
   advanced breast cancer due to mammography screening in The Netherlands. Br J Cancer 2004; 91(5):
   861-867.
95 Nederend J, Duijm LE, Voogd AC, Groeneveld JH, Jansen FH, Louwman MW. Trends in incidence
   and detection of advanced breast cancer at biennial screening mammography in the Netherlands: a
   population based study. Breast Cancer Research 2012; 14(1): R10.
96 Hofvind S, Sörum R, Thoresen S. Incidence and tumor characteristics of breast cancer diagnosed
   before and after implementation of a population-based screening-program. Acta Oncol 2008; 47(2):
   225-231.
   Literatuur                                                                                          117
</pre>

====================================================================== Einde pagina 118 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 119 ======================================================================

<pre>97  Hofvind S, Lee CI, Elmore JG. Stage-specific breast cancer incidence rates among participants and
    non-participants of a population-based mammographic screening program. Breast Cancer Res Treat
    2012; 135(1): 291-299.
98  Swedish Organised Service Screening Evaluation Group. Effect of mammographic service screening
    on stage at presentation of breast cancers in Sweden. Cancer 2007; 109(11): 2205-2212.
99  Zorzi M, Puliti D, Vettorazzi M, De Lisi V, Falcini F, Federico M e.a. Mastectomy rates are
    decreasing in the era of service screening: a population-based study in Italy (1997-2001). Br J Cancer
    2006; 95(9): 1265-1268.
100 Foca F, Mancini S, Bucchi L, Puliti D, Zappa M, Naldoni C e.a. Decreasing incidence of late-stage
    breast cancer after the introduction of organized mammography screening in Italy. Cancer 2013;
    119(11): 2022-2028.
101 Sarkeala T, Heinavaara S, Anttila A. Breast cancer mortality with varying invitational policies in
    organised mammography. Br J Cancer 2008; 98(3): 641-645.
102 Kalager M, Zelen M, Langmark F, Adami HO. Effect of screening mammography on breast-cancer
    mortality in Norway. N Engl J Med 2010; 363(13): 1203-1210.
103 Lynge E, Braaten T, Njor SH, Olsen AH, Kumle M, Waaseth M e.a. Mammography activity in
    Norway 1983 to 2008. Acta Oncol 2011; 50(7): 1062-1067.
104 Paci E, Giorgi D, Bianchi S, Vezzosi V, Zappa M, Crocetti E e.a. Assessment of the early impact of
    the population-based breast cancer screening programme in Florence (Italy) using mortality and
    surrogate measures. Eur J Cancer 2002; 38(4): 568-573.
105 Hakama M, Pukkala E, Heikkila M, Kallio M. Effectiveness of the public health policy for breast
    cancer screening in Finland: population based cohort study. BMJ 1997; 314(7084): 864-867.
106 Olsen AH, Njor SH, Vejborg I, Schwartz W, Dalgaard P, Jensen M-B e.a. Breast cancer mortality in
    Copenhagen after introduction of mammography screening: cohort study. BMJ 2005; 330: 220-222
    (340:c1241), letters BMJ 2005; 330:1024-1025.
107 Götzsche PC, Thornton H, Jörgensen KJ. Reduction in mortality from breast cancer: presentation of
    benefits and harms needs to be balanced. BMJ 2005; 330(7498): 1024-1025.
108 Lynge E, Olsen AH. Presentation of benefits and harms needs to be balanced. BMJ 2005; 330: 1025.
109 Duffy SW, Tabár L, Chen H-H, Holmqvist M, Yen M-F. The impact of organized mammography
    service screening on breast carcinoma mortality in seven Swedish counties. A collaborative
    evaluation. Cancer 2002; 95(3): 458-469.
110 The Swedish organised service screening evaluation group. Reduction in breast cancer mortality
    from organized service screening with mammography: 1. Further confirmation with extended data.
    Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15(1): 45-51.
111 Tabár L, Vitak B, Chen HH, Yen MF, Duffy SW, Smith RA. Beyond randomized controlled trials:
    organized mammographic screening substantially reduces breast carcinoma mortality. Cancer 2001;
    91(9): 1724-1731.
112 Anttila A, Koskela J, Hakama M. Programme sensitivity and effectiveness of mammography service
    screening in Helsinki, Finland. J Med Screen 2002; 9(4): 153-158.
118 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 119 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 120 ======================================================================

<pre>113 Njor S, Nyström L, Moss S, Paci E, Broeders M, Segnan N e.a. Breast cancer mortality in
    mammographic screening in Europe: a review of incidence-based mortality studies. J Med Screen
    2012; 19(Suppl 1): 33-41.
114 Knol MJ. Weg met oddsratio's: risicoratio's in cohortonderzoek en gerandomiseerd gecontroleerd
    onderzoek. Ned Tijdschr Geneeeskd 2012; 156(28): 1136-1141.
115 Autier P, Boniol M. Mammography screening and breast cancer mortality. Cancer Epidemiol
    Biomarkers Prev 2012; 21(5): 869.
116 Clegg LX, Reichman ME, Miller BA, Hankey BF, Singh GK, Lin YD e.a. Impact of socioeconomic
    status on cancer incidence and stage at diagnosis: selected findings from the surveillance,
    epidemiology, and end results: National Longitudinal Mortality Study. Cancer Causes Control 2009;
    20(4): 417-435.
117 Dano H, Hansen KD, Jensen P, Petersen JH, Jacobsen R, Ewertz M e.a. Fertility pattern does not
    explain social gradient in breast cancer in denmark. Int J Cancer 2004; 111(3): 451-456.
118 Aarts MJ, Voogd AC, Duijm LE, Coebergh JW, Louwman WJ. Socioeconomic inequalities in
    attending the mass screening for breast cancer in the south of the Netherlands--associations with
    stage at diagnosis and survival. Breast Cancer Res Treat 2011; 128(2): 517-525.
119 Bastiaannet E, Portielje JE, van de Velde C, de Craen AJ, van der Velde S, Kuppen PJ e.a. Lack of
    survival gain for elderly women with breast cancer. Oncologist 2011; 16(4): 415-423.
120 Cronin KA, Weed DL, Connor RJ, Prorok PC. Case-control studies of cancer screening: theory and
    practice. J Natl Cancer Inst 1998; 90(7): 498-504.
121 Roder D, Houssami N, Farshid G, Gill G, Luke C, Downey P e.a. Population screening and intensity
    of screening are associated with reduced breast cancer mortality: evidence of efficacy of
    mammography screening in Australia. Breast Cancer Res Treat 2008; 108(3): 409-416.
122 Stirbu I, Kunst AE, Vlems FA, Visser O, Bos V, Deville W e.a. Cancer mortality rates among first and
    second generation migrants in the Netherlands: Convergence toward the rates of the native Dutch
    population. Int J Cancer 2006; 119(11): 2665-2672.
123 Visser O, van Peppen AM, Ory FG, van Leeuwen FE. Results of breast cancer screening in first
    generation migrants in Northwest Netherlands. Eur J Cancer Prev 2005; 14(3): 251-255.
124 Vermeer B, Van den Muijsenbergh ME. The attendance of migrant women at the national breast
    cancer screening in the Netherlands 1997-2008. Eur J Cancer Prev 2010; 19(3): 195-198.
125 Yilmaz HH, Yazihan N, Tunca D, Sevinc A, Olcayto EÖ, Özgül N e.a. Cancer trends and incidence
    and mortality patterns in Turkey. Jpn J Clin Oncol 2011; 41(1): 10-16.
126 Middelkoop BJ, Struben HW, Burger I, Vroom-Jongerden JM. Urban cause-specific socioeconomic
    mortality differences. Which causes of death contribute most? Int J Epidemiol 2001; 30(2): 240-247.
127 Paap E, Holland R, den Heeten GJ, van Schoor G, Botterweck AA, Verbeek AL e.a. A remarkable
    reduction of breast cancer deaths in screened versus unscreened women: a case-referent study.
    Cancer Causes Control 2010; 21(10): 1569-1573.
128 Schoor G van, Paap E, Broeders MJ, Verbeek AL. Residual confounding after adjustment for age: a
    minor issue in breast cancer screening effectiveness. Eur J Epidemiol 2011; 26(8): 585-588.
    Literatuur                                                                                           119
</pre>

====================================================================== Einde pagina 120 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 121 ======================================================================

<pre>129 Paap E, Verbeek A, Puliti D, Broeders M, Paci E. Minor influence of self-selection bias on the
    effectiveness of breast cancer screening in case-control studies in the Netherlands. J Med Screen
    2011; 18(3): 142-146.
130 Puliti D, Miccinesi G, Collina N, De Lisi V, Federico M, Ferretti S e.a. Effectiveness of service
    screening: a case-control study to assess breast cancer mortality reduction. Br J Cancer 2008; 99(3):
    423-427.
131 Elmore JG, Reisch LM, Barton MB, Barlow WE, Rolnick S, Harris EL e.a. Efficacy of breast cancer
    screening in the community according to risk level. J Natl Cancer Inst 2005; 97(14): 1035-1043.
132 Gabe R, Tryggvadottir L, Sigfusson BF, Olafsdottir GH, Sigurdsson K, Duffy SW. A case-control
    study to estimate the impact of the Icelandic population-based mammography screening program on
    breast cancer death. Acta Radiol 2007; 48(9): 948-955.
133 Otto SJ, Fracheboud J, Verbeek AL, Boer R, Reijerink-Verheij JC, Otten JD e.a. Mammography
    screening and risk of breast cancer death: a population-based case-control study. Cancer Epidemiol
    Biomarkers Prev 2012; 21(1): 66-73.
134 Schoor G van, Moss SM, Otten JD, Donders R, Paap E, den Heeten GJ e.a. Increasingly strong
    reduction in breast cancer mortality due to screening. Br J Cancer 2011; 104(6): 910-914.
135 Allgood PC, Warwick J, Warren RM, Day NE, Duffy SW. A case-control study of the impact of the
    East Anglian breast screening programme on breast cancer mortality. Br J Cancer 2008; 98(1): 206-
    209.
136 Fielder HM, Warwick J, Brook D, Gower-Thomas K, Cuzick J, Monypenny I e.a. A case-control
    study to estimate the impact on breast cancer death of the breast screening programme in Wales. J
    Med Screen 2004; 11(4): 194-198.
137 Paap E, Verbeek AL, Puliti D, Paci E, Broeders MJ. Breast cancer screening case-control study
    design: impact on breast cancer mortality. Ann Oncol 2011; 22(4): 863-869.
138 Kiemeney LALM, Lemmers FAMO, Verhoeven RHA, Aben KKH, Honing C, de Nooijer J e.a. De
    kans op kanker voor Nederlanders. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152(41): 2233-2241.
139 Tabár L, Duffy SW, Yen MF, Warwick J, Vitak B, Chen HH e.a. All-cause mortality among breast
    cancer patients in a screening trial: support for breast cancer mortality as an end point. J Med Screen
    2002; 9(4): 159-162.
140 Mook S, van 't Veer LJ, Rutgers EJ, Ravdin PM, van de Velde AO, van Leeuwen FE e.a. Independent
    prognostic value of screen detection in invasive breast cancer. J Natl Cancer Inst 2011; 103(7): 585-
    597.
141 Vilaprinyo E, Puig T, Rue M. Contribution of early detection and adjuvant treatments to breast cancer
    mortality reduction in Catalonia, Spain. PLoS One 2012; 7(1): e30157.
142 Berry DA, Cronin KA, Plevritis SK, Fryback DG, Clarke L, Zelen M e.a. Effect of screening and
    adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N Engl J Med 2005; 353(17): 1784-1792.
143 Paci E, Ponti A, Zappa M, Patriarca S, Falini P, Delmastro G e.a. Early diagnosis, not differential
    treatment, explains better survival in service screening. Eur J Cancer 2005; 41(17): 2728-2734.
120 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 121 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 122 ======================================================================

<pre>144 Yaffe MJ, Mainprize JG, Jong RA. Technical developments in mammography. Health Phys 2008;
    95(5): 599-611.
145 Landelijk Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker in Nederland. LETB
    tussenrapportage 2011. Belangrijkste resultaten 2008-2009 bevolkingsonderzoek borstkanker.
    Rotterdam: LETB; 2011.
146 Zoetelief J, Veldkamp WJ, Thijssen MA, Jansen JT. Glandularity and mean glandular dose
    determined for individual women at four regional breast cancer screening units in the Netherlands.
    Phys Med Biol 2006; 51(7): 1807-1817.
147 Hendrick RE, Pisano ED, Averbukh A, Moran C, Berns EA, Yaffe MJ e.a. Comparison of acquisition
    parameters and breast dose in digital mammography and screen-film mammography in the American
    College of Radiology Imaging Network digital mammographic imaging screening trial. AJR Am J
    Roentgenol 2010; 194(2): 362-369.
148 National Research Council of the National Academies. Health risks from exposure to low levels of
    ionizing radiation: BEIR VII Phase 2ed. Washington, D.C.: 2006.
149 Gelder R de, Draisma G, Heijnsdijk EA, de Koning HJ. Population-based mammography screening
    below age 50: balancing radiation-induced vs prevented breast cancer deaths. Br J Cancer 2011;
    104(7): 1214-1220.
150 Bijwaard H, Brenner A, Dekkers F, van Dillen T, Land CE, Boice JD, Jr. Breast cancer risk from
    different mammography screening practices. Radiat Res 2010; 174(3): 367-376.
151 Brito JP, Morris JC, Montori VM. Thyroid cancer: zealous imaging has increased detection and
    treatment of low risk tumours. BMJ 2013; 347:f4706.
152 Draisma G, Boer R, Otto SJ, van der Cruijsen I, Damhuis RA, Schröder FH e.a. Lead times and
    overdetection due to prostate-specific antigen screening: estimates from the European Randomized
    Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95(12): 868-878.
153 Schilling FH, Spix C, Berthold F, Erttmann R, Fehse N, Hero B e.a. Neuroblastoma screening at one
    year of age. N Engl J Med 2002; 346(14): 1047-1053.
154 Zahl PH, Götzsche PC, Maehlen J. Natural history of breast cancers detected in the Swedish
    mammography screening programme: a cohort study. Lancet Oncol 2011; 12(12): 1118-1124.
155 Horii R, Akiyama F, Kasumi F, Koike M, Sakamoto G. Spontaneous “healing” of breast cancer.
    Breast Cancer 2005; 12(2): 140-144.
156 Larsen SU, Rose C. [Spontaneous remission of breast cancer. A literature review]. Ugeskr Laeger
    1999; 161(26): 4001-4004.
157 Ross MB, Buzdar AU, Hortobagyi GN, Lukeman JM. Spontaneous regression of breast carcinoma:
    follow-up report and literature review. J Surg Oncol 1982; 19(1): 22-24.
158 Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC, Brodeur GM, Shimada H, Perez C e.a. Favorable biology
    and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children’s
    Cancer Group study. J Clin Oncol 2000; 18(3): 477-486.
    Literatuur                                                                                         121
</pre>

====================================================================== Einde pagina 122 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 123 ======================================================================

<pre>159 Collins LC, Tamimi RM, Baer HJ, Connolly JL, Colditz GA, Schnitt SJ. Outcome of patients with
    ductal carcinoma in situ untreated after diagnostic biopsy: results from the Nurses’ Health Study.
    Cancer 2005; 103(9): 1778-1784.
160 Sanders ME, Schuyler PA, Dupont WD, Page DL. The natural history of low-grade ductal carcinoma
    in situ of the breast in women treated by biopsy only revealed over 30 years of long-term follow-up.
    Cancer 2005; 103(12): 2481-2484.
161 Biesheuvel C, Barratt A, Howard K, Houssami N, Irwig L. Effects of study methods and biases on
    estimates of invasive breast cancer overdetection with mammography screening: a systematic review.
    Lancet Oncol 2007; 8(12): 1129-1138.
162 Gelder R de, van As E, Tilanus-Linthorst MM, Bartels CC, Boer R, Draisma G e.a. Breast cancer
    screening: evidence for false reassurance? Int J Cancer 2008; 123(3): 680-686.
163 Götzsche PC, Jörgensen KJ, Zahl P-H, Maehlen J. Why mammography screening has not lived up to
    expectations from the randomised trials. Cancer Causes Control 2012; 23: 15-21.
164 Weedon-Fekjaer H, Vatten LJ, Aalen OO, Lindqvist B, Tretli S. Estimating mean sojourn time and
    screening test sensitivity in breast cancer mammography screening: new results. J Med Screen 2005;
    12(4): 172-178.
165 Tabár L, Fagerberg G, Duffy SW, Day NE, Gad A, Grontoft O. Update of the Swedish two-county
    program of mammographic screening for breast cancer. Radiol Clin North Am 1992; 30(1): 187-210.
166 Wu JC, Hakama M, Anttila A, Yen AM, Malila N, Sarkeala T e.a. Estimation of natural history
    parameters of breast cancer based on non-randomized organized screening data: subsidiary analysis
    of effects of inter-screening interval, sensitivity, and attendance rate on reduction of advanced cancer.
    Breast Cancer Res Treat 2010; 122(2): 553-566.
167 Chiu SY-H, Duffy S, Yen AM-F, Tabár L, Smith RA, Chen H-H. Effect of baseline breast density on
    breast cancer incidence, stage, mortality, and screening parameters: 25-year follow-up of Swedish
    mammographic screening. Cancer Epidemiol Biomakers Prev 2010; 19(5): 1219-1228.
168 Paci E, Miccinesi G, Puliti D, Baldazzi P, De Lisi V, Falcini F e.a. Estimate of overdiagnosis of breast
    cancer due to mammography after adjustment for lead time. A service screening study in Italy. Breast
    Cancer Res 2006; 8(6): R68.
169 Olsen AH, Agbaje OF, Myles JP, Lynge E, Duffy SW. Overdiagnosis, sojourn time, and sensitivity in
    the Copenhagen mammography screening program. Breast J 2006; 12(4): 338-342.
170 Etzioni R, Gulati R, Mallinger L, Mandelblatt J. Influence of study features and methods on
    overdiagnosis estimates in breast and prostate cancer screening. Ann Intern Med 2013; 158(11):
    831-838.
171 Puliti D, Duffy SW, Miccinesi G, de Koning H., Lynge E, Zappa M e.a. Overdiagnosis in
    mammographic screening for breast cancer in Europe: a literature review. J Med Screen 2012;
    19 Suppl 1: 42-56.
172 Duffy SW, Lynge E, Jonsson H, Ayyaz S, Olsen AH. Complexities in the estimation of overdiagnosis
    in breast cancer screening. Br J Cancer 2008; 99(7): 1176-1178.
122 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 123 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 124 ======================================================================

<pre>173 Njor SH, Olsen AH, Blichert-Toft M, Schwartz W, Vejborg I, Lynge E. Overdiagnosis in screening
    mammography in Denmark: population based cohort study. BMJ 2013; 346: f1064.
174 Peeters PH, Verbeek AL, Straatman H, Holland R, Hendriks JH, Mravunac M e.a. Evaluation of
    overdiagnosis of breast cancer in screening with mammography: results of the Nijmegen programme.
    Int J Epidemiol 1989; 18(2): 295-299.
175 Verbeek AL, Broeders MJ, Otto SJ, Frachebou J, Otten JD, Holland R e.a. Effecten van het
    bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Ned Tijdschr Geneeskd 2013; 157(10): A5218.
176 Gelder R de, Heijnsdijk EA, van Ravesteyn NT, Fracheboud J, Draisma G, de Koning HJ.
    Interpreting overdiagnosis estimates in population-based mammography screening. Epidemiol Rev
    2011; 33(1): 111-121.
177 Gelder R de, Fracheboud J, Heijnsdijk EA, den Heeten G, Verbeek AL, Broeders MJ e.a. Digital
    mammography screening: weighing reduced mortality against increased overdiagnosis. Prev Med
    2011; 53(3): 134-140.
178 Jörgensen KJ, Götzsche PC. Overdiagnosis in publicly organised mammography screening
    programmes: systematic review of incidence trends. BMJ 2009; 339: b2587.
179 Kopans DB, Smith RA, Duffy SW. Mammographic screening and “overdiagnosis”. Radiology 2011;
    260(3): 616-620.
180 Johnson A, Shekhdar J. Breast cancer incidence: what do the figures mean? J Eval Clin Pract 2005;
    11(1): 27-31.
181 Svendsen AL, Olsen AH, von Euler-Chelpin M, Lynge E. Breast cancer incidence after the
    introduction of mammography screening: what should be expected? Cancer 2006; 106(9): 1883-
    1890.
182 Jörgensen KJ, Zahl P-H, Götzsche PC. Overdiagnosis in organised mammography screening in
    Denmark. A comparative study. BMC Women’s Health 2009; 9(36): .
183 Kalager M, Adami HO, Bretthauer M, Tamimi RM. Overdiagnosis of invasive breast cancer due to
    mammography screening: results from the Norwegian screening program. Ann Intern Med 2012;
    156(7): 491-499.
184 Falk RS, Skaane P, Hofvind S. Overdiagnosis of Invasive Breast Cancer due to Mammography
    Screening [letter]. Annals of Internal Medicine 2012; 157(3):219.
185 Haldorsen T, Tretli S, Ursin G. Overdiagnosis of Invasive Breast Cancer due to Mammography
    Screening [letter]. Annals of Internal Medicine 2012; 157(3):220.
186 Waller M, Moss S, Watson J, Moller H. The effect of mammographic screening and hormone
    replacement therapy use on breast cancer incidence in England and Wales. Cancer Epidemiol
    Biomarkers Prev 2007; 16(11): 2257-2261.
187 Puliti D, Zappa M, Miccinesi G, Falini P, Crocetti E, Paci E. An estimate of overdiagnosis 15 years
    after the start of mammographic screening in Florence. Eur J Cancer 2009; 45(18): 3166-3171.
188 Seigneurin A, François O, Labarère J, Oudeville P, Monlong J, Colonna M. Overdiagnosis from non-
    progressive cancer detected by screening mammography: stochastic simulation study with calibration
    to population based registry data. BMJ 2011; 343: d7017.
    Literatuur                                                                                          123
</pre>

====================================================================== Einde pagina 124 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 125 ======================================================================

<pre>189 Olsen O, Götzsche PC. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst
    Rev 2001;(4): CD001877.
190 Jörgensen KJ, Keen JD, Götzsche PC. Is mammographic screening justifiable considering its
    substantial overdiagnosis rate and minor effect on mortality? Radiology 2011; 260(3): 621-627.
191 Hayes BD, Fitzpatrick P, Quinn C. Mastectomy rates in the Irish national breast screening
    programme, 2000-2010. Br Med J (www bmj com/content/343/bmj d4692?tab=responses) 2011;
192 Suhrke P, Maehlen J, Schlichting E, Jörgensen KJ, Götzsche PC, Zahl PH. Effect of mammography
    screening on surgical treatment for breast cancer in Norway: comparative analysis of cancer registry
    data. BMJ 2011; 343: d4692.
193 Walsh PM, McCarron P, Middleton RJ, Comber H, Gavin AT, Murray L. Influence of mammographic
    screening on trends in breast-conserving surgery in Ireland. Eur J Cancer Prev 2006; 15(2): 138-148.
194 Juffs HG, Tannock IF. Screening trials are even more difficult than we thought they were. J Natl
    Cancer Inst 2002; 94(3): 156-157.
195 Darby SC, McGale P, Taylor CW, Peto R. Long-term mortality from heart disease and lung cancer
    after radiotherapy for early breast cancer: prospective cohort study of about 300,000 women in US
    SEER cancer registries. Lancet Oncol 2005; 6(8): 557-565.
196 Darby S, McGale P, Correa C, Taylor C, Arriagada R, Clarke M e.a. Effect of radiotherapy after
    breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis
    of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011; 378(9804):
    1707-1716.
197 Morton LM, Gilbert ES, Hall P, Andersson M, Joensuu H, Vaalavirta L e.a. Risk of treatment-related
    esophageal cancer among breast cancer survivors. Ann Oncol 2012; 23(12): 3081-3091.
198 Giard R. Twijfel aan nut van borstkankerscreening. Huisarts Wet 2002; 45(03): 110-112.
199 Götzsche PC. Time to stop mammography screening? CMAJ 2011; 183(17): 1957-1958.
200 Brenner DJ, Shuryak I, Jozsef G, Dewyngaert KJ, Formenti SC. Risk and risk reduction of major
    coronary events associated with contemporary breast radiotherapy. JAMA Intern Med 2014; 174(1):
    158-160.
201 Darby SC, Ewertz M, McGale P, Bennet AM, Blom-Goldman U, Bronnum D e.a. Risk of ischemic
    heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2013; 368(11): 987-998.
202 McGale P, Darby SC, Hall P, Adolfsson J, Bengtsson NO, Bennet AM e.a. Incidence of heart disease
    in 35,000 women treated with radiotherapy for breast cancer in Denmark and Sweden. Radiother
    Oncol 2011; 100(2): 167-175.
203 Formenti SC, DeWyngaert JK. Positioning during radiotherapy for breast cancer. JAMA 2013;
    309(2): 137.
204 Formenti SC, DeWyngaert JK, Jozsef G, Goldberg JD. Prone vs supine positioning for breast cancer
    radiotherapy. JAMA 2012; 308(9): 861-863.
205 Hayden AJ, Rains M, Tiver K. Deep inspiration breath hold technique reduces heart dose from
    radiotherapy for left-sided breast cancer. J Med Imaging Radiat Oncol 2012; 56(4): 464-472.
124 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 125 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 126 ======================================================================

<pre>206 Alderliesten T, Betgen A, Elkhuizen PH, van Vliet-Vroegindeweij C, Remeijer P. Estimation of
    heart-position variability in 3D-surface-image-guided deep-inspiration breath-hold radiation therapy
    for left-sided breast cancer. Radiother Oncol 2013; 109(3): 442-447.
207 Giordano SH, Kuo YF, Freeman JL, Buchholz TA, Hortobagyi GN, Goodwin JS. Risk of cardiac
    death after adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst 2005; 97(6): 419-424.
208 Hooning MJ, Botma A, Aleman BM, Baaijens MH, Bartelink H, Klijn JG e.a. Long-term risk of
    cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99(5): 365-375.
209 Drossaert CHC, Boekema AG, Boer H, Seydel ER. Psychosociale gevolgen van
    borstkankerscreening. Tijdschrift voor gezondheidswetenschappen 1998; 76(2): 59-66.
210 Poulos A, McLean D, Rickard M, Heard R. Breast compression in mammography: how much is
    enough? Australas Radiol 2003; 47(2): 121-126.
211 Keyzer-Dekker CMG, De Vries J, Roukema JA, Van der Steeg AFW. Nadelige effecten van een
    afwijkend screeningsmammogram op kwaliteit van leven en angstbeleving. Ned Tijdschr Geneeskd
    2011; 155(28): 1243-1248.
212 Bond M, Pavey T, Welch K, Cooper C, Garside R, Dean S e.a. Psychological consequences of false-
    positive screening mammograms in the UK. Evid Based Med 2013; 18(2): 54-61.
213 Brodersen J, Siersma VD. Long-term psychosocial consequences of false-positive screening
    mammography. Ann Fam Med 2013; 11(2): 106-115.
214 Roukema JA. Niets is zeker. Ned Tijdschr Geneeeskd 2013; 157: A5384
215 Setz-Pels W, Duijm LE, Coebergh JW, Rutten M, Nederend J, Voogd AC. Re-attendance after false-
    positive screening mammography: a population-based study in the Netherlands. Br J Cancer 2013;
    109(8): 2044-2050.
216 Hubbard RA, Kerlikowske K, Flowers CI, Yankaskas BC, Zhu W, Miglioretti DL. Cumulative
    probability of false-positive recall or biopsy recommendation after 10 years of screening
    mammography: a cohort study. Ann Intern Med 2011; 155(8): 481-492.
217 Sala M, Salas D, Belvis F, Sanchez M, Ferrer J, Ibanez J e.a. Reduction in false-positive results after
    introduction of digital mammography: analysis from four population-based breast cancer screening
    programs in Spain. Radiology 2011; 258(2): 388-395.
218 Castells X, Molins E, Macia F. Cumulative false positive recall rate and association with participant
    related factors in a population based breast cancer screening programme. J Epidemiol Community
    Health 2006; 60(4): 316-321.
219 Roman R, Sala M, Salas D, Ascunce N, Zubizarreta R, Castells X. Effect of protocol-related
    variables and women's characteristics on the cumulative false-positive risk in breast cancer screening.
    Ann Oncol 2012; 23(1): 104-111.
220 Otten JD, Fracheboud J, den Heeten GJ, Otto SJ, Holland R, de Koning HJ e.a. Likelihood of early
    detection of breast cancer in relation to false-positive risk in life-time mammographic screening:
    population-based cohort study. Ann Oncol 2013; 24(10): 2501-2506.
221 Horst F van der, Hendriks JHCL, Rijken HJTM, Holland R. Breast cancer screening in the
    Netherlands: audit and training of radiologists. Seminars in Breast Disease 2003; 6(3): 114-122.
    Literatuur                                                                                              125
</pre>

====================================================================== Einde pagina 126 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 127 ======================================================================

<pre>222 Broeders MJ, Onland-Moret NC, Rijken HJ, Hendriks JH, Verbeek AL, Holland R. Use of previous
    screening mammograms to identify features indicating cases that would have a possible gain in
    prognosis following earlier detection. Eur J Cancer 2003; 39(12): 1770-1775.
223 Ciatto S, Catarzi S, Lamberini MP, Risso G, Saguatti G, Abbattista T e.a. Interval breast cancers in
    screening: the effect of mammography review method on classification. Breast 2007; 16(6): 646-652.
224 Rijke JM de, Schouten LJ, Schreutelkamp JL, Jochem I, Verbeek AL. A blind review and an
    informed review of interval breast cancer cases in the Limburg screening programme, the
    Netherlands. J Med Screen 2000; 7(1): 19-23.
225 Webster P, Austoker J. Women's knowledge about breast cancer risk and their views of the purpose
    and implications of breast screening--a questionnaire survey. J Public Health (Oxf ) 2006; 28(3):
    197-202.
226 Welch HG, Frankel BA. Likelihood that a woman with screen-detected breast cancer has had her “life
    saved” by that screening. Arch Intern Med 2011; 171(22): 2043-2046.
227 U.S.Preventive Services Task Force. Screening for breast cancer: U.S. Preventive Services Task
    Force recommendation statement. Ann Intern Med 2009; 151(10): 716-236.
228 Tabár L, Faberberg G, Day NE, Holmberg L. What is the optimum interval between mammographic
    screening examinations? An analysis based on the latest results of the Swedish two-county breast
    cancer screening trial. Br J Cancer 1987; 55(5): 547-551.
229 College voor zorgverzekeringen. Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek; evaluatie en
    actualisatie. Diemen: CvZ; 2005.
230 Oostenbrink JB, Bouwmans CAM, Koopmanschap MA, Rutten FFH. Handleiding voor
    kostenonderzoek: methoden en richtlijnprijzen voor economische evaluatie in de gezondheidszorg.
    Amstelveen: 2004.
231 Earnshaw J, Lewis G. NICE guide to the methods of technology appraisal: pharmaceutical industry
    perspective. Pharmacoeconomics 2008; 26(9): 725-727.
232 Carles M, Vilaprinyo E, Cots F, Gregori A, Pla R, Roman R e.a. Cost-effectiveness of early detection
    of breast cancer in Catalonia (Spain). BMC Cancer 2011; 11: 192.
233 Norum J. Breast cancer screening by mammography in Norway. Is it cost-effective? Ann Oncol
    1999; 10(2): 197-203.
234 Leivo T, Sintonen H, Tuominen R, Hakama M, Pukkala E, Heinonen OP. The cost-effectiveness of
    nationwide breast carcinoma screening in Finland, 1987-1992. Cancer 1999; 86(4): 638-646.
235 Sankatsing VD, Heijnsdijk E, van Luijt PA, van Ravesteyn NT, Fracheboud J, de Koning HJ.
    Kosteneffectiviteitsanalyse met betrekking tot het screenen van vrouwen onder de 50 jaar in
    Nederland. Erasmus MC, Maatschappelijke Gezondheidszorg. November 2013.
236 Pharoah PD, Sewell B, Fitzsimmons D, Bennett HS, Pashayan N. Cost effectiveness of the NHS
    breast screening programme: life table model. BMJ 2013; 346: f2618.
237 Raad voor de Volksgezondheid en Zorg. Zinnige en duurzame zorg. Den Haag: Raad voor de
    Volksgezondheid en Zorg; 2006: Advies nr. 06/06.
126 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 127 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 128 ======================================================================

<pre>238 Luijt PA van, Fracheboud J, Heijnsdijk EA, den Heeten GJ, de Koning HJ. Nation-wide data on
    screening performance during the transition to digital mammography: Observations in 6 million
    screens. Eur J Cancer 2013; 49(16): 3517-3525.
239 Gezondheidsraad. Screening op baarmoederhalskanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 2011:
    publicatie nr 2011/07.
240 Gezondheidsraad. Bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 2009:
    2009/13.
241 Haes JC de, de Koning HJ, van Oortmarssen GJ, van Agt HM, de Bruyn AE, van der Maas PJ. The
    impact of a breast cancer screening programme on quality-adjusted life-years. Int J Cancer 1991;
    49(4): 538-544.
242 Nationaal Borstkanker Overleg Nederland. Richtlijn Mammacarcinoom. Amsterdam: NABON;
    2008.
243 Nelson HD, Tyne K, Naik A, Bougatsos C, Chan BK, Humphrey L. Screening for breast cancer: an
    update for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009; 151(10): 727-742.
244 Moss SM, Cuckle H, Evans A, Johns L, Waller M, Bobrow L. Effect of mammographic screening
    from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years' follow-up: a randomised controlled trial.
    Lancet 2006; 368(9552): 2053-2060.
245 Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E, Yaffe M, Baum JK, Acharyya S e.a. Diagnostic performance
    of digital versus film mammography for breast-cancer screening. N Engl J Med 2005; 353(17):
    1773-1783.
246 Broeders M, van Schoor G, Bluekens A, Visser R, Otten JDM, Paap E e.a. Rapportage over een
    eventuele verlaging van de onderste leeftijdsgrens van het bevolkingsonderzoek op borstkanker. Een
    analyse van de literatuur en vertaling van de bevindingen naar de Nederlanse situatie. Nijmegen:
    Landelijk Referentiecentrum voor het Bevolkingsonderzoek op Borstkanker en Afd. Epidemiologie,
    Biostatistiek en HTA, UMC St Radboud, 2009.
247 Hellquist BN, Duffy SW, Abdsaleh S, Björneld L, Bordás P, Tabár L e.a. Effectiveness of population-
    based service screening with mammography for women ages 40 to 49 years: evaluation of the
    Swedish Mammography Screening in Young Women (SCRY) cohort. Cancer 2011; 117(4): 714-722.
248 Schoor G van, Moss SM, Otten JD, Donders R, Paap E, den Heeten GJ e.a. Effective biennial
    mammographic screening in women aged 40-49. Eur J Cancer 2010; 46(18): 3137-3140.
249 Mandelblatt JS, Cronin KA, Berry DA, Chang Y, de Koning HJ, Lee SJ e.a. Modeling the impact
    of population screening on breast cancer mortality in the United States. Breast 2011; 20 Suppl 3:
    S75-S81.
250 Ravesteyn NT van, Miglioretti DL, Stout NK, Lee SJ, Schechter CB, Buist DS e.a. Tipping the
    balance of benefits and harms to favor screening mammography starting at age 40 years: a
    comparative modeling study of risk. Ann Intern Med 2012; 156(9): 609-617.
251 Bennett RL, Moss SM. Screening outcomes in women over age 70 who self-refer in the NHSBSP in
    England. J Med Screen 2011; 18(2): 91-95.
    Literatuur                                                                                          127
</pre>

====================================================================== Einde pagina 128 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 129 ======================================================================

<pre>252 Schoor G van. Breast cancer screening: Increasing benefits and extending scope [Proefschrift].
    Radboud Universiteit Nijmegen; 2012.
253 Hofvind S, Bjurstam N, Sorum R, Bjorndal H, Thoresen S, Skaane P. Number and characteristics of
    breast cancer cases diagnosed in four periods in the screening interval of a biennial population-based
    screening programme. J Med Screen 2006; 13(4): 192-196.
254 Törnberg S, Kemetli L, Ascunce N, Hofvind S, Anttila A, Sèradour B e.a. A pooled analysis of
    interval cancer rates in six European countries. Eur J Cancer Prev 2010; 19(2): 87-93.
255 Schoor G van, Otten JD, den Heeten GJ, Holland R, Broeders MJ, Verbeek AL. Breast cancer among
    women over 75 years: an important public health problem? Eur J Public Health 2012; 22(3): 422-424.
256 McPherson CP, Swenson KK, Lee MW. The effects of mammographic detection and comorbidity on
    the survival of older women with breast cancer. J Am Geriatr Soc 2002; 50(6): 1061-1068.
257 Badgwell BD, Giordano SH, Duan ZZ, Fang S, Bedrosian I, Kuerer HM e.a. Mammography before
    diagnosis among women age 80 years and older with breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26(15):
    2482-2488.
258 Dijck JA van, Holland R, Verbeek AL, Hendriks JH, Mravunac M. Efficacy of mammographic
    screening of the elderly: a case-referent study in the Nijmegen program in The Netherlands. J Natl
    Cancer Inst 1994; 86(12): 934-938.
259 Dijck JA van, Verbeek AL, Beex LV, Hendriks JH, Holland R, Mravunac M e.a. Mammographic
    screening after the age of 65 years: evidence for a reduction in breast cancer mortality. Int J Cancer
    1996; 66(6): 727-731.
260 Duijm LE, Groenewoud JH, de Koning HJ, Coebergh JW, van Beek M., Hooijen MJ e.a. Delayed
    diagnosis of breast cancer in women recalled for suspicious screening mammography. Eur J Cancer
    2009; 45(5): 774-781.
261 Kievit J. De invloed van uitstel van behandeling op de prognose bij patiënten met borstkanker. Ned
    Tijdschr Geneeskd 2002; 146(22): 1031-1034.
262 Voorde M ten, Kroeze-Voogd EH. Vergelijking F.A.S.T. compressie paddle en standaard paddle.
    Enschede: Bevolkingsonderzoek Oost, Business unit Borstkanker Enschede/Landelijk
    Referentiecentrum voor Bevolkingsonderzoek; 2011.
263 Broeders MJM, Den Heeten GJ, Grimbergen CA. Is pain an unavoidable side effect of
    mammography? A ‘proof-of-principle’ study on pressure-guided compression. Nijmegen: Landelijk
    Referentiecentrum voor Bevolkingsonderzoek; 2013.
264 Cole EB, Toledano AY, Lundqvist M, Pisano ED. Comparison of radiologist performance with
    photon-counting full-field digital mammography to conventional full-field digital mammography.
    Acad Radiol 2012; 19(8): 916-922.
265 Marteau TM, Dormandy E, Michie S. A measure of informed choice. Health Expect 2001; 4(2):
    99-108.
266 Steckelberg A, Hulfenhaus C, Haastert B, Muhlhauser I. Effect of evidence based risk information
    on “informed choice” in colorectal cancer screening: randomised controlled trial. BMJ 2011; 342:
    d3193.
128 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 129 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 130 ======================================================================

<pre>267 Agt HME van, Fracheboud J, Rebolj M, Korfage IJ, de Koning HJ. Volledige, evenwichtige en
    eerlijke voorlichting over nut en risico's van bevolkingsonderzoek naar kanker. Rotterdam: Erasmus
    MC, afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg; 2008.
268 Agt H van, Fracheboud J, van der Steen A, de Koning HJ. Do women make an informed choice about
    participating in breast cancer screening? A survey among women invited for a first mammography
    screening examination. Patient Educ Couns 2012; 89(2): 353-359.
269 Essink-Bot ML, Korfage IJ, de Koning HJ. ‘Geïnformeerde keuze’. Uitdaging voor
    bevolkingsonderzoek borstkanker. Ned Tijdschr Geneeskd 2013; 157(9): A5756.
270 Waard F de, Collette HJ, Rombach JJ, Collette C. Breast cancer screening, with particular reference
    to the concept of 'high risk' groups. Breast Cancer Res Treat 1988; 11(2): 125-132.
271 Dent T, Jbilou J, Rafi I, Segnan N, Törnberg S, Chowdhury S e.a. Stratified cancer screening: the
    practicalities of implementation. Public Health Genomics 2013; 16(3): 94-99.
272 Evans DG, Warwick J, Astley SM, Stavrinos P, Sahin S, Ingham S e.a. Assessing individual breast
    cancer risk within the U.K. National Health Service Breast Screening Program: a new paradigm for
    cancer prevention. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5(7): 943-951.
273 Howell A, Astley S, Warwick J, Stavrinos P, Sahin S, Ingham S e.a. Prevention of breast cancer in the
    context of a national breast screening programme. J Intern Med 2012; 271(4): 321-330.
274 Soini I, Hakama M. Failure of selective screening for breast cancer by combining risk factors. Int J
    Cancer 1978; 22(3): 275-281.
275 Pfeiffer RM, Park Y, Kreimer AR, Lacey JV, Jr., Pee D, Greenlee RT e.a. Risk prediction for breast,
    edometrial, and ovarian cancer in white women aged 50 y or older: derivation and validation from
    population-based cohort studies. PLoS Med 2013; 10(7): e1001492.
276 Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK, Green SB, Schairer C e.a. Projecting individualized
    probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl
    Cancer Inst 1989; 81(24): 1879-1886.
277 Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J. A breast cancer prediction model incorporating familial and personal
    risk factors. Stat Med 2004; 23(7): 1111-1130.
278 Santen RJ, Boyd NF, Chlebowski RT, Cummings S, Cuzick J, Dowsett M e.a. Critical assessment of
    new risk factors for breast cancer: considerations for development of an improved risk prediction
    model. Endocr Relat Cancer 2007; 14(2): 169-187.
279 Brennan K, Garcia-Closas M, Orr N, Fletcher O, Jones M, Ashworth A e.a. Intragenic ATM
    methylation in peripheral blood DNA as a biomarker of breast cancer risk. Cancer Res 2012; 72(9):
    2304-2313.
280 Holmberg L, Vickers A. Evaluation of prediction models for decision-making: beyond calibration
    and discrimination. PLoS Med 2013; 10(7): e1001491.
281 Steyerberg EW, Vickers AJ, Cook NR, Gerds T, Gonen M, Obuchowski N e.a. Assessing the
    performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology
    2010; 21(1): 128-138.
    Literatuur                                                                                            129
</pre>

====================================================================== Einde pagina 130 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 131 ======================================================================

<pre>282 Olsen AH, Bihrmann K, Jensen MB, Vejborg I, Lynge E. Breast density and outcome of
    mammography screening: a cohort study. Br J Cancer 2009; 100(7): 1205-1208.
283 Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E e.a. Mammographic density and the risk and
    detection of breast cancer. N Engl J Med 2007; 356(3): 227-236.
284 Boyd NF, Martin LJ, Bronskill M, Yaffe MJ, Duric N, Minkin S. Breast tissue composition and
    susceptibility to breast cancer. J Natl Cancer Inst 2010; 102(16): 1224-1237.
285 Engeland S van, Snoeren PR, Huisman H, Boetes C, Karssemeijer N. Volumetric breast density
    estimation from full-field digital mammograms. IEEE Trans Med Imaging 2006; 25(3): 273-282.
286 Cecchini RS, Costantino JP, Cauley JA, Cronin WM, Wickerham DL, Bandos H e.a. Baseline
    mammographic breast density and the risk of invasive breast cancer in postmenopausal women
    participating in the NSABP study of tamoxifen and raloxifene (STAR). Cancer Prev Res (Phila )
    2012; 5(11): 1321-1329.
287 Vachon CM, van Gils CH, Sellers TA, Ghosh K, Pruthi S, Brandt KR e.a. Mammographic density,
    breast cancer risk and risk prediction. Breast Cancer Res 2007; 9(6): 217.
288 Milne RL, Herranz J, Michailidou K, Dennis J, Tyrer JP, Zamora MP e.a. A large-scale assessment of
    two-way SNP interactions in breast cancer susceptibility using 46,450 cases and 42,461 controls from
    the Breast Cancer Association Consortium. Hum Mol Genet 2013; doi: 10.1093/hmg/ddt581 [Epub
    ahead of print].
289 Zitteren M van, van der Net JB, Kundu S, Freedman AN, van Duijn CM, Janssens AC. Genome-
    based prediction of breast cancer risk in the general population: a modeling study based on meta-
    analyses of genetic associations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20(1): 9-22.
290 Pashayan N, Duffy SW, Chowdhury S, Dent T, Burton H, Neal DE e.a. Polygenic susceptibility
    to prostate and breast cancer: implications for personalised screening. Br J Cancer 2011; 104(10):
    1656-1663.
291 Nickels S, Truong T, Hein R, Stevens K, Buck K, Behrens S e.a. Evidence of gene-environment
    interactions between common breast cancer susceptibility loci and established environmental risk
    factors. PLoS Genet 2013; 9(3): e1003284.
292 Wacholder S, Hartge P, Prentice R, Garcia-Closas M, Feigelson HS, Diver WR e.a. Performance of
    common genetic variants in breast-cancer risk models. N Engl J Med 2010; 362(11): 986-993.
293 Huijts PE, Hollestelle A, Balliu B, Houwing-Duistermaat JJ, Meijers CM, Blom JC e.a.
    CHEK2*1100delC homozygosity in the Netherlands-prevalence and risk of breast and lung cancer.
    Eur J Hum Genet 2013; doi: 10.1038/ejhg.2013.85. [Epub ahead of print]
294 Adank MA, Verhoef S, Oldenburg RA, Schmidt MK, Hooning MJ, Martens JW e.a. Excess breast
    cancer risk in first degree relatives of CHEK2 *1100delC positive familial breast cancer cases. Eur J
    Cancer 2013; 49(8): 1993-1999.
295 Cummings SR, Lee JS, Lui LY, Stone K, Ljung BM, Cauleys JA. Sex hormones, risk factors, and risk
    of estrogen receptor-positive breast cancer in older women: a long-term prospective study. Cancer
    Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(5): 1047-1051.
130 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 131 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 132 ======================================================================

<pre>296 Zhang X, Tworoger SS, Eliassen AH, Hankinson SE. Postmenopausal plasma sex hormone levels
    and breast cancer risk over 20 years of follow-up. Breast Cancer Res Treat 2013; 137(3): 883-892.
297 Key TJ, Appleby PN, Reeves GK, Roddam AW, Helzlsouer KJ, Alberg AJ e.a. Circulating sex
    hormones and breast cancer risk factors in postmenopausal women: reanalysis of 13 studies. Br J
    Cancer 2011; 105(5): 709-722.
298 Woolcott CG, Courneya KS, Boyd NF, Yaffe MJ, McTiernan A, Brant R e.a. Association between sex
    hormones, glucose homeostasis, adipokines, and inflammatory markers and mammographic density
    among postmenopausal women. Breast Cancer Res Treat 2013; 139(1): 255-265.
299 Varghese JS, Smith PL, Folkerd E, Brown J, Leyland J, Audley T e.a. The heritability of
    mammographic breast density and circulating sex-hormone levels: two independent breast cancer
    risk factors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012; 21(12): 2167-2175.
300 Kerlikowske K, Hubbard RA, Miglioretti DL, Geller BM, Yankaskas BC, Lehman CD e.a.
    Comparative effectiveness of digital versus film-screen mammography in community practice in the
    United States: a cohort study. Ann Intern Med 2011; 155(8): 493-502.
301 White E, Miglioretti DL, Yankaskas BC, Geller BM, Rosenberg RD, Kerlikowske K e.a. Biennial
    versus annual mammography and the risk of late-stage breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96(24):
    1832-1839.
302 Skaane P, Bandos AI, Gullien R, Eben EB, Ekseth U, Haakenaasen U e.a. Comparison of digital
    mammography alone and digital mammography plus tomosynthesis in a population-based screening
    program. Radiology 2013; 267(1): 47-56.
303 Rose SL, Tidwell AL, Bujnoch LJ, Kushwaha AC, Nordmann AS, Sexton R, Jr. Implementation of
    breast tomosynthesis in a routine screening practice: an observational study. AJR Am J Roentgenol
    2013; 200(6): 1401-1408.
304 Ciatto S, Houssami N, Bernardi D, Caumo F, Pellegrini M, Brunelli S e.a. Integration of 3D digital
    mammography with tomosynthesis for population breast-cancer screening (STORM): a prospective
    comparison study. Lancet Oncol 2013; 14(7): 583-589.
305 Gur D, Zuley ML, Anello MI, Rathfon GY, Chough DM, Ganott MA e.a. Dose reduction in digital
    breast tomosynthesis (DBT) screening using synthetically reconstructed projection images: an
    observer performance study. Acad Radiol 2012; 19(2): 166-171.
306 Houssami N, Skaane P. Overview of the evidence on digital breast tomosynthesis in breast cancer
    detection. Breast 2013; 22(2): 101-108.
307 Gils CH van, Veldhuis WB, Peeters PH. Borstkankerscreenng op maat met echo en MRI? Ned
    Tijdschr Geneeskd 2012; 156(37): A5313.
308 Berg WA, Zhang Z, Lehrer D, Jong RA, Pisano ED, Barr RG e.a. Detection of breast cancer with
    addition of annual screening ultrasound or a single screening MRI to mammography in women with
    elevated breast cancer risk. JAMA 2012; 307(13): 1394-1404.
309 Berg WA, Blume JD, Cormack JB, Mendelson EB, Lehrer D, Bohm-Velez M e.a. Combined
    screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of
    breast cancer. JAMA 2008; 299(18): 2151-2163.
    Literatuur                                                                                           131
</pre>

====================================================================== Einde pagina 132 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 133 ======================================================================

<pre>310 Verkooijen HM, Pijnappel R. Borstkankerscreening: meer is niet per se beter. Ned Tijdschr Geneeskd
    2012; 156: A5098.
311 Girardi V, Tonegutti M, Ciatto S, Bonetti F. Breast ultrasound in 22,131 asymptomatic women with
    negative mammography. Breast 2013; 22(5): 806-809.
312 Lander MR, Tabár L. Automated 3-D breast ultrasound as a promising adjunctive screening tool for
    examining dense breast tissue. Semin Roentgenol 2011; 46(4): 302-308.
313 Giuliano V, Giuliano C. Improved breast cancer detection in asymptomatic women using 3D-
    automated breast ultrasound in mammographically dense breasts. Clin Imaging 2013; 37(3):
    480-486.
314 Heeten GJ den, Karssemeijer N. Computerbeoordeling van screeningsmammogrammen. Ned
    Tijdschr Geneeskd 2011; 155(18): A3035.
315 Gilbert FJ, Astley SM, Gillan MG, Agbaje OF, Wallis MG, James J e.a. Single reading with
    computer-aided detection for screening mammography. N Engl J Med 2008; 359(16): 1675-1684.
316 Guerriero C, Gillan MG, Cairns J, Wallis MG, Gilbert FJ. Is computer aided detection (CAD) cost
    effective in screening mammography? A model based on the CADET II study. BMC Health Serv Res
    2011; 11: 11.
317 Azavedo E, Zackrisson S, Mejare I, Heibert AM. Is single reading with computer-aided detection
    (CAD) as good as double reading in mammography screening? A systematic review. BMC Med
    Imaging 2012; 12: 22.
318 Hupse R, Samulski M, Lobbes MB, Mann RM, Mus R, den Heeten GJ e.a. Computer-aided detection
    of masses at mammography: interactive decision support versus prompts. Radiology 2013; 266(1):
    123-129.
319 Jong PA de, van der Graaf Y, Bossuyt PM. Te weinig evaluatie van beeldvormende onderzoeken. Ned
    Tijdschr Geneeskd 2011; 155: A2996.
320 Arora N, Martins D, Ruggerio D, Tousimis E, Swistel AJ, Osborne MP e.a. Effectiveness of a
    noninvasive digital infrared thermal imaging system in the detection of breast cancer. Am J Surg
    2008; 196(4): 523-526.
321 Heijblom M, Piras D, Xia W, van Hespen JC, Klaase JM, van den Engh FM e.a. Visualizing breast
    cancer using the Twente photoacoustic mammoscope: what do we learn from twelve new patient
    measurements? Opt Express 2012; 20(11): 11582-11597.
322 Johnson R, Jalleh G, Pratt IS, Donovan RJ, Lin C, Saunders C e.a. Online advertising by three
    commercial breast imaging services: Message takeout and effectiveness. Breast 2013; 22(5):
    780-786.
323 Vreugdenburg TD, Willis CD, Mundy L, Hiller JE. A systematic review of elastography, electrical
    impedance scanning, and digital infrared thermography for breast cancer screening and diagnosis.
    Breast Cancer Res Treat 2013; 137(3): 665-676.
324 Hendrick RE. Radiation doses and cancer risks from breast imaging studies. Radiology 2010; 257(1):
    246-253.
132 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 133 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 134 ======================================================================

<pre>325 Esserman L, Shieh Y, Thompson I. Rethinking screening for breast cancer and prostate cancer.
    JAMA 2009; 302(15): 1685-1692.
326 Nederend J, Duijm LE, Louwman MW, Groenewoud JH, Donkers-van Rossum AB, Voogd AC.
    Impact of transition from analog screening mammography to digital screening mammography on
    screening outcome in The Netherlands: a population-based study. Ann Oncol 2012; 23(12): 3098-
    3103.
327 Hoff SR, Abrahamsen AL, Samset JH, Vigeland E, Klepp O, Hofvind S. Breast cancer: missed
    interval and screening-detected cancer at full-field digital mammography and screen-film
    mammography-- results from a retrospective review. Radiology 2012; 264(2): 378-386.
328 Bluekens AM, Holland R, Karssemeijer N, Broeders MJ, den Heeten GJ. Comparison of digital
    screening mammography and screen-film mammography in the early detection of clinically relevant
    cancers: a multicenter study. Radiology 2012; 265(3): 707-714.
329 Glynn CG, Farria DM, Monsees BS, Salcman JT, Wiele KN, Hildebolt CF. Effect of transition to
    digital mammography on clinical outcomes. Radiology 2011; 260(3): 664-670.
330 Timmers JM, den Heeten GJ, Adang EM, Otten JD, Verbeek AL, Broeders MJ. Dutch digital breast
    cancer screening: implications for breast cancer care. Eur J Public Health 2012; 22(6): 925-929.
331 Visser R, Veldkamp WJ, Beijerinck D, Bun PA, Deurenberg JJ, Imhof-Tas MW e.a. Increase in
    perceived case suspiciousness due to local contrast optimisation in digital screening mammography.
    Eur Radiol 2012; 22(4): 908-914.
332 Soumian S, Verghese ET, Booth M, Sharma N, Chaudhri S, Bradley S e.a. Concordance between
    vacuum assisted biopsy and postoperative histology: Implications for the proposed Low Risk DCIS
    Trial (LORIS). Eur J Surg Oncol 2013; 39(12): 1337-1340.
333 Hughes KS, Schnaper LA, Bellon JR, Cirrincione CT, Berry DA, McCormick B e.a. Lumpectomy
    plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 years or older with early breast cancer:
    Long-term follow-up of CALGB 9343. J Clin Oncol 2013; 31(19): 2382-2387.
334 Mouw KW, Harris JR. Hypofractionation in the era of modulated radiotherapy (RT). Breast 2013; 22
    Suppl 2: S129-S136.
335 Vaidya JS, Wenz F, Bulsara M, Tobias JS, Joseph DJ, Keshtgar M e.a. Risk-adapted targeted
    intraoperative radiotherapy versus whole-breast radiotherapy for breast cancer: 5-year results. Lancet
    2013; doi: 10.1016/S0140-6736(13)61950-9 [Epub ahead of print].
336 Veronesi U, Orecchia R, Maisonneuve P, Viale G, Rotmensz N, Sangalli C e.a. Intraoperative
    radiotherapy versus external radiotherapy for early breast cancer (ELIOT): a randomised controlled
    equivalence trial. Lancet Oncol 2013; 14(13): 1269-1277.
337 Groot JE de, Broeders MJ, Branderhorst W, den Heeten GJ, Grimbergen CA. A novel approach to
    mammographic breast compression: Improved standardization and reduced discomfort by controlling
    pressure instead of force. Med Phys 2013; 40(8): 081901.
338 Sala M. Reduction in false-positive results after introduction of digital mammography. Radiol 2011;
    258(2): 388-395.
    Literatuur                                                                                             133
</pre>

====================================================================== Einde pagina 134 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 135 ======================================================================

<pre>134 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 135 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 136 ======================================================================

<pre>A De adviesaanvraag
B De commissie
C Geraadpleegde deskundigen
D Afkortingen, begrippen
E Screeningsresultaten Nederland
  Bijlagen
                                 135
</pre>

====================================================================== Einde pagina 136 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 137 ======================================================================

<pre>136 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 137 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 138 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De adviesaanvraag
        Op 15 juni 2012 ontving de voorzitter van de Gezondheidsraad het verzoek van
        de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport om advies over bevolkings-
        onderzoek naar borstkanker. De minister schreef (brief PG/OGZ 3117093):
        Het bevolkingsonderzoek naar borstkanker kent een lange geschiedenis in Nederland. In 1987 bracht
        uw Raad advies uit over de aanvaardbaarheid en wenselijkheid van een bevolkingsonderzoek naar
        borstkanker*. Het bevolkingsonderzoek werd vanaf eind jaren tachtig geleidelijk ingevoerd en wordt
        intussen al zo’n twintig jaar uitgevoerd bij vrouwen tussen de 50 en 70 jaar.
        In die twee decennia is er veel gebeurd. De screening is in 1998 uitgebreid naar 75 jaar, de regie is in
        2006 overgegaan van het College voor Zorgverzekeringen naar het Centrum voor Bevolkingsonder-
        zoek (CvB) bij het RIVM, de digitalisering van de mammografie is in 2010 afgerond en de uitvoering
        is sinds 2010 in handen van vijf regionale screeningsorganisaties. De aansluiting met de zorg is ver-
        beterd, vooral door de ontwikkeling van gespecialiseerde mammapoli’s. Ook de behandeling van
        borstkanker is in de loop der jaren sterk verbeterd. De tienjaarsoverleving is tussen 1989 en 2009
        gestegen van 64 naar 76%**. De sterfte aan borstkanker is sinds 1986 gedaald met 31%, wat deels is
        toe te schrijven aan de screening en deels aan betere behandeling***.
*       Gezondheidsraad, ‘De vroege opsporing van borstkanker’, No 1987/9, 15 juni 1987.
**      http://cijfersoverkanker.nl/nkr/index
***     LETB tussenrapportage 2011 - Landelijk Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkan-
        ker (Erasmus MC).
        De adviesaanvraag                                                                                        137
</pre>

====================================================================== Einde pagina 138 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 139 ======================================================================

<pre>    Maar elke screening gaat gepaard met nadelen. Dat het onderzoek zelf pijnlijk kan zijn, is voor som-
    mige vrouwen een drempel voor deelname. Op dit moment lopen er verschillende onderzoeken naar
    manieren van borstcompressie, die mogelijk minder pijnlijk zijn. Ernstigere nadelen zijn de foutposi-
    tieve en foutnegatieve uitslagen, die onrust of onterechte geruststelling teweeg kunnen brengen. Ook
    overdiagnose zijn een nadeel van het bevolkingsonderzoek die een grote impact hebben op de vrouw
    die het betreft. In de afgelopen twintig jaar heeft u herhaaldelijk geadviseerd op vergunningaanvra-
    gen in het kader van de Wet op het Bevolkingsonderzoek (WBO) voor onderzoek naar borstkankers-
    creening. Het meest recent nog over de studies naar compressiemethoden en naar densiteit van
    borstklierweefsel.
    In 2002 heeft u een advies afgegeven over het nut van het bevolkingsonderzoek naar borstkanker*.
    Daarna is er geen actualisering van het beleid omtrent borstkankerscreening geweest. Omdat het
    kabinet het belangrijk vindt om met enige regelmaat zijn programma’s binnen het Nationaal Pro-
    gramma Bevolkingsonderzoek (NPB) te evalueren op effectiviteit en doelmatigheid vraag ik u om uw
    adviezen over het bevolkingsonderzoek borstkanker uit 1987 en 2002 te actualiseren. In de loop van
    de jaren zijn er verschillende ontwikkelingen geweest die maken dat ik het huidige programma graag
    aan de nieuwe inzichten wil toetsen en opnieuw de balans tussen nut en nadelen zou willen opmaken.
    De behandeling van borstkanker is in de loop van de tijd bijvoorbeeld verbeterd en er zijn nieuwe
    data beschikbaar over de (kosten)effectiviteit van het huidige programma. Bovendien wordt in de
    medische vakbladen verschillend gedacht over het nut van screening op borstkanker. Met regelmaat
    wordt getwijfeld aan het nut van het bevolkingsonderzoek. Screening zou meer overdiagnose opleve-
    ren dan gezondheidswinst. Daartegenover staan aanbevelingen om op vroegere leeftijd en vaker te
    screenen om meer gevallen van borstkanker op te sporen. Hierbij worden verschillende soorten
    onderzoek, internationale vergelijkingen of modelmatige berekeningen, vergeleken. Ik vraag u om de
    stand van de wetenschap te inventariseren en te duiden en een uitspraak te doen over het nut, de
    balans tussen voor en nadelen, van het bevolkingsonderzoek in Nederland.
    Daarnaast zijn er recent gegevens beschikbaar gekomen over de effectiviteit van screening in jongere
    respectievelijk oudere leeftijdsgroepen. Tevens worden (inter)nationaal verdere mogelijkheden van
    risicostratificatie onderzocht, bijvoorbeeld op het gebied van borstdichtheid en biomarkers.
    De overheid en de uitvoerenden streven continu naar verbeteringen in de screening. Doen we de
    goede dingen en doen we ze goed? Daarom vraag ik u bij uw advisering niet alleen het huidige bevol-
    kingsonderzoek te beoordelen, maar ook de ontwikkelingen op de korte als middellange termijn mee
    te nemen. Waar moeten we op inzetten om de screening te optimaliseren? En wat zijn mogelijke aan-
    passingen en verbeteringen in het bevolkingsonderzoek?
*   Gezondheidsraad, Het nut van bevolkingsonderzoek naar borstkanker, nr. 2002/03, 7 maart 2002.
138 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 139 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 140 ======================================================================

<pre>Gelet op de discussie die in de internationale wetenschapsjournalistiek en in ons omringende landen
wordt gevoerd over het nut van het bevolkingsonderzoek, vraag ik u om uiterlijk eind 2013 te advise-
ren.
Ik stuur deze brief ter informatie aan de Voorzitter van de Tweede Kamer der Staten Generaal.
de Minister van Volksgezondheid,Welzijn en Sport,
w.g.
drs. E.I Schippers
De adviesaanvraag                                                                                    139
</pre>

====================================================================== Einde pagina 140 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 141 ======================================================================

<pre>140 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 141 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 142 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
        •  prof. dr. J.J.M. van Delden, voorzitter
           hoogleraar medische ethiek, Universitair Medisch Centrum Utrecht
        •  prof. dr. J. Gussekloo, vicevoorzitter
           hoogleraar huisartsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum
        •  dr. E.A.M. Adang
           gezondheidseconoom, Radboudumc, Nijmegen
        •  dr. M. Boere-Boonekamp
           arts Maatschappij en Gezondheid, Universiteit Twente, Enschede
        •  prof. dr. M.C. Cornel
           hoogleraar community genetics en public health genomics, VU medisch
           centrum Amsterdam
        •  dr. W.J. Dondorp
           ethicus, Maastricht Universitair Medisch Centrum
        •  prof. mr. J.C.J. Dute
           hoogleraar Gezondheidsrecht, Radboud Universiteit Nijmegen
        •  prof. dr. L.P. ten Kate
           emeritus hoogleraar klinische genetica, VU medisch centrum, Amsterdam
        •  pof. dr. I.M. van Langen
           hoogleraar klinische genetica, Universitair Medisch Centrum Groningen
        •  prof. dr. B.J.C. Middelkoop
           hoogleraar public health, Leids Universitair Medisch Centrum
        De commissie                                                             141
</pre>

====================================================================== Einde pagina 142 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 143 ======================================================================

<pre>    •   mr. dr. M.C. Ploem
        gezondheidsjurist, Academische Medisch Centrum, Amsterdam
    •   prof. dr. A.M. Stiggelbout (vanaf 10 april 2013)
        hoogleraar medische besliskunde, Leids Universitair Medisch Centrum
    •   W.A. van Veen
        arts, Delft
    •   prof. dr. G.J. van der Wilt
        hoogleraar Health Technology Assessment, Radboudumc, Nijmegen
    •   dr. C.H. van Gils, adviseur
        epidemioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
    •   prof. dr. A.L.M. Verbeek, adviseur
        hoogleraar klinische epidemiologie, Radboudumc, Nijmegen
    •   mr. A. Rendering, waarnemer
        ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
    •   dr. S.J.W. Kunst, secretaris (vanaf 1 oktober 2013)
        Gezondheidsraad, Den Haag
    •   dr. L.G.M. van Rossum, secretaris
        Gezondheidsraad, Den Haag
    De Gezondheidsraad en belangen
    Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
    wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun-
    nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
    behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond-
    heidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
    belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
    naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de com-
    missie toe te treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel
    van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekle-
    den, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor
    het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
    gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseur-
    schap het dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige
    gebruik te maken. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats
    van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars
    eventuele belangen op de hoogte zijn.
142 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 143 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 144 ======================================================================

<pre>Bijlage C
        Geraadpleegde deskundigen
        •  prof. dr. H. Bartelink
           emeritus hoogleraar klinisch experimentele radiotherapie Academisch
           Medisch Centrum, Amsterdam; Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam
        •  prof. dr. G.J. den Heeten
           hoogleraar radiologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; Lande-
           lijk Referentiecentrum voor Bevolkingsonderzoek
        •  prof. dr. W.P.T. Mali
           hoogleraar radiologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht.
        Geraadpleegde deskundigen                                               143
</pre>

====================================================================== Einde pagina 144 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 145 ======================================================================

<pre>144 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 145 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 146 ======================================================================

<pre>Bijlage D
        Afkortingen, begrippen
        Achtergrondstraling
                  De straling die afkomstig is uit het universum (kosmische straling),
                  van de zon, en van het verval van radioactieve elementen in de aard-
                  korst, in de bouwmaterialen van huizen en in het lichaam.
        Adjuvante therapie
                  Aanvullende behandeling met medicamenten of bestraling na opera-
                  tieve behandeling.
        Algemene sterfte
                  Totale sterfte, ongeacht de doodsoorzaak.
        95%-Betrouwbaarheidsinterval
                  Intervalschatting voor een parameter. In tegenstelling tot een punt-
                  schatting geeft een betrouwbaarheidsinterval een heel interval van
                  betrouwbare waarden (schattingen) van de parameter. Bij herhaling
                  van de procedure, met steeds nieuwe (aselecte) steekproeven uit de
                  zelfde populatie, mogen we verwachten dat 95 procent van de zo bere-
                  kende intervallen de parameter µ zullen bevatten.
        Biomarker van kanker
                  Een kenmerk, vastgelegd op DNA-, RNA- of eiwitniveau, dat objec-
                  tief te meten is in cellen of lichaamsvloeistoffen en onder meer
                  gebruikt wordt als indicatie van de kans op kanker en als screenings-
                  test.
        Afkortingen, begrippen                                                          145
</pre>

====================================================================== Einde pagina 146 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 147 ======================================================================

<pre>    BI-RADS
             Breast Imaging-Reporting and Data System. Classificatiesysteem,
             aangepast voor de uitslagen van screeningsmammografie:
             BI-RADS 1: normale bevinding. Geen verwijzing.
             BI-RADS 2: benigne afwijking. Geen verwijzing.
             BI-RADS 0: onvoldoende informatie om tot een BI-RADS-classifica-
             tie te komen. Er is nader onderzoek nodig om na te gaan of hier sprake
             is van een pseudoafwijking, een benigne afwijking of wellicht toch
             een maligne afwijking. Verwijzing.
             BI-RADS 3: waarschijnlijk benigne afwijking. Verwijzing voor punc-
             tie.
             BI-RADS 4: verdacht voor maligniteit maar niet typisch. Verwijzing.
             BI-RADS 5: zeer verdacht voor maligniteit. Verwijzing
    Borstkankersterfte
             Sterfte met borstkanker als onderliggende doodsoorzaak.
    Breath hold techniek
             Tussen het hart en de borstwand ligt een stukje van de long. Bij inade-
             men wordt dit gevuld met lucht, waardoor het hart een stukje naar ach-
             teren gaat. In die fase van de ademhaling kan de bestraling voor het
             hart langs gaan. Als men de adem 30 seconden inhoudt, kan het hart
             vrijgehouden worden van straling.
    Cohort
             Een onderzoeksgroep die gedurende een bepaalde periode wordt
             blootgesteld aan een bepaalde interventie, bijvoorbeeld een uitnodi-
             ging voor deelname aan screening.
    Confounding bias
             Wanneer bij patiënt-controleonderzoek de te vergelijken groepen van
             gescreende en niet-gescreende vrouwen verschillen in risicofactoren
             voor borstkankersterfte kan dit leiden tot een onjuiste schatting van
             het effect van screening op borstkankersterfte. Er is dan sprake van
             verstoring van het effect, oftewel confounding bias.
    CvB
             Centrum voor Bevolkingsonderzoek van het RIVM.
    DCIS
             Ductaal carcinoma in situ. Niet-invasieve tumor van het borstklier-
             weefsel die beperkt is tot de afvoergangen van het klierweefsel, bin-
             nen de basaal membraan. Zie ook: Invasieve groei.
146 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 147 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 148 ======================================================================

<pre>Densiteit
           Radiologische dichtheid van het borstweefsel. Hoge densiteit: relatief
           veel klier- en bindweefsel.
Detectiecijfer
           Het aantal screeningscarcinomen per 1.000 deelneemsters.
Disconteren
           De contante waarde van een bedrag berekenen op basis van een vast-
           gesteld rentepercentage (disconteringsvoet). Kosten en effecten van
           een screeningsprogramma hebben op verschillende momenten in de
           tijd plaats. Over het algemeen is het prettiger om voordelen (baten)
           eerder in de tijd te hebben en nadelen (investeringen) later. Deze tijds-
           voorkeur maakt dat kosten en effecten worden gedisconteerd bij een
           tijdshorizon van meer dan een jaar voor het programma.
DNA (deoxyribonucleic acid)
           De drager van onze erfelijke informatie.
DNA-hypermethylering
           Verandering van het DNA waarbij aan het startgebied (promoter) van
           een gen methylgroepen worden gekoppeld aan een van de basen in het
           DNA, te weten cytosine, waardoor de expressie van het betrokken gen
           verandert.
Doelmatigheid (efficiëntie) van een bevolkingsonderzoek
           De verhouding tussen gunstige en ongunstige effecten van een
           screeningsprogramma. Een belangrijke uitkomstmaat voor doelmatig-
           heid is kosteneffectiviteit.
Effectiviteit (‘effectiveness’) van een bevolkingsonderzoek
           Doeltreffendheid van een screeningsprogramma onder alledaagse
           omstandigheden, vastgesteld met observationele onderzoeksmetho-
           den: wordt het beoogde doel in praktijk bereikt?
ESR
           European standardized rate. Zie ook: Leeftijd.
Foutnegatief
           De screeningstest valt negatief uit, terwijl de ziekte wel aanwezig is.
           Als de test veel foutnegatieve uitkomsten heeft, betekent dit dat de test
           weinig gevoelig is (een lage sensitiviteit heeft) voor de betrokken
           ziekte.
Foutpositief
           De screeningstest valt positief uit, terwijl de ziekte niet aanwezig is
           blijkens de nadere diagnostiek. Als de test veel foutpositieve uitkom-
Afkortingen, begrippen                                                               147
</pre>

====================================================================== Einde pagina 148 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 149 ======================================================================

<pre>              sten heeft, betekent dit dat de test weinig specifiek is (een lage specifi-
              citeit heeft) voor de betrokken ziekte.
    Gen
              De DNA-sequentie (nucleotidenvolgorde) die de informatie bevat
              voor een eiwit en de regulatie van de expressie.
    Genmutatie
              Verandering in de nucleotidenvolgorde in een gen. Het eiwit dat door
              een gen met een mutatie gecodeerd wordt, is meestal abnormaal en
              kan zijn functie niet meer (goed) uitvoeren.
    Gevoeligheid
              Zie sensitiviteit.
    Gevoeligheidsanalyse
              Nagaan in hoeverre de uitkomsten van een kosteneffectiviteitsanalyse
              gevoelig zijn voor wijzigingen in belangrijke aannamen en schattin-
              gen.
    Histologisch onderzoek
              Weefselonderzoek.
    IMRT
              Intensity modulated radiotherapy. Een vorm van uitwendige bestra-
              ling waarbij één bestralingsbundel wordt opgedeeld in verscheidene
              kleine bundels met verschillende bestralingsintensiteit.
    Incidence-based mortality (IBM)
              Uitkomstmaat waarbij alleen (borstkanker)sterfte meetelt van ziekte-
              gevallen die zijn vastgesteld na een uitnodiging voor screening.
    Incidentie
              De frequentie waarmee nieuwe gevallen van een bepaalde ziekte
              optreden in de bevolking in een bepaalde periode.
    In situ
              Van Latijn situs (ligging). Zie DCIS.
    Intervalkanker
              Kanker die wordt vastgesteld vóór de volgende screeningsronde, dus
              tijdens het screeningsinterval na de screening waarbij geconstateerd
              was dat er geen kanker was.
    Invasieve groei
              Groei waarbij kwaadaardige nieuwvorming in het omgevende weefsel
              binnendringt
    IORT
              Intraoperatieve radiotherapie.
148 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 149 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 150 ======================================================================

<pre>IPD-meta-analyse
           Meta-analyse op basis van de brondata (individual patient data) van
           eerdere studies.
KEA
           Kosteneffectiviteitsanalyse. Zie ook: Kosteneffectiviteit
Klinisch nut
           De uiteindelijke verantwoording van het gebruik van een test is niet de
           betrouwbaarheid van de testresultaten (analytische validitit) of de kli-
           nische betekenis ervan (klinische validiteit, diagnostische accura-
           tesse), maar het klinisch nut: de gezondheidswinst of, breder gezien,
           de doelmatigheidswinst door het gebruik van de test.
Kosteneffectiviteit
           De kosteneffectiviteit van een bevolkingsonderzoek zegt iets over de
           meerwaarde van screenen ten opzichte van een alternatieve benade-
           ring, uitgedrukt in extra kosten per gewonnen levensjaar.
Kostenutiliteit
           De kostenutiliteit van een bevolkingsonderzoek zegt iets over de
           meerwaarde van screenen ten opzichte van een alternatieve benade-
           ring, uitgedrukt in extra kosten per gewonnen QALY.
Lead time
           De tijdsduur waarmee screening het moment van diagnosestelling ver-
           vroegt. Lead time vertekent het screeningseffect en kan zowel tot
           onderschatting als overschatting leiden.
Leeftijd (naar leeftijd gestandaardiseerde cijfers)
           Als in een bepaalde regio relatief veel ouderen wonen (kanker komt
           het meest voor bij ouderen) is het gebruikelijk om incidentie- en sterf-
           tecijfers te standaardiseren voor de leeftijdsopbouw. Meestal wordt
           hiervoor de Europese standaardbevolking gebruikt, die resulteert in de
           European standardized rate (ESR).
Mammografie
           Het maken van röntgenfoto’s van de borsten.
Mammografische screeningssensitiviteit
           Geeft aan hoeveel van de detecteerbare (≥5 mm) invasieve borstkan-
           kers die aanwezig zijn op het moment van screening ook daadwerke-
           lijk worden gevonden. Zie ook: Programmasensitiviteit.
Mastectomie
           Borstamputatie.
Afkortingen, begrippen                                                              149
</pre>

====================================================================== Einde pagina 150 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 151 ======================================================================

<pre>    Meta-analyse
              Onderzoek waarin resultaten van eerdere studies worden samenge-
              voegd om één secuurdere uitkomst te verkrijgen. Doorgaans vindt ook
              een statistische heranalyse plaats, soms op basis van de brondata en
              soms op basis van reeds geaggregeerde gegevens.
    Neo-adjuvante chemotherapie
              Chemotherapie toegediend vóór de operatie.
    Oddsratio (OR)
              Zie patiënt-controleonderzoek.
    Opportunistische screening
              Niet-programmatische, ‘wilde’ screening, buiten een bevolkingson-
              derzoek om, wanneer de gelegenheid zich voordoet.
    Overdiagnose
              Screening kan afwijkingen aan het licht brengen die anders nooit tot
              ziekte geleid zouden hebben. Dit kan doordat borstkanker in een vroeg
              stadium is vastgesteld, maar de vrouw zonder screening zou zijn over-
              leden aan iets anders voordat borstkanker tot diagnose had geleid.
    Overbehandeling
              De therapie die voortvloeit uit overdiagnose.
    Overleving
              Het percentage patiënten dat een bepaald aantal jaren na diagnose nog
              in leven is. De gepresenteerde overleving is de relatieve overleving,
              een benadering voor de kankerspecifieke overleving. Dit houdt in dat
              de waargenomen overleving is gecorrigeerd voor de verwachte sterfte
              die is gebaseerd op de Nederlandse populatie vergelijkbaar op basis
              van geslacht, leeftijd en kalenderjaar. Omdat de overleving sterk kan
              verschillen per leeftijdsgroep is ook gestandaardiseerd naar leeftijds-
              groep. Alle patiënten zijn gevolgd tot aan de datum van overlijden of
              tot 1 februari 2012 of, in geval van emigratie, tot aan de emigratieda-
              tum.
    Oversterfte
              Sterfte aan andere doodsoorzaken dan borstkanker door diagnostische
              of therapeutische verrichtingen die voortvloeien uit screening op
              borstkanker maar dus niet meetelt bij de borstkankersterfte, de uit-
              komstmaat van effectevaluaties van screening.
    Partiële borstbestraling
              Radiotherapie waarbij niet de gehele borst maar alleen het oorspron-
              kelijke tumorgebied wordt bestraald omdat daar 70-80 procent van de
              plaatselijke recidieven gelokaliseerd is.
150 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 151 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 152 ======================================================================

<pre>Patiënt-controleonderzoek (case referent study)
          Observationeel onderzoek naar de kansverhouding (odds) van wel en
          niet gescreenden onder vrouwen die zijn overleden aan borstkanker
          (cases) vergeleken met de kansverhouding van wel en niet gescreen-
          den in de referentiegroep, een steekproef van vrouwen die, net als de
          cases, voor de screening zijn uitgenodigd. De ratio van beide, de odds-
          ratio (OR), oftewel de factor waarmee de kansverhoudingen verschil-
          len, vormt de uitkomstmaat.
Patient delay
          Uitstel van doktersbezoek na het constateren van ziekteverschijnselen.
Positief voorspellende waarde (PVW)
          De kans dat iemand met een positieve test inderdaad de aandoening
          heeft waarop getest werd, oftewel het percentage terecht positieve uit-
          slagen onder alle testpositieve personen.
Positieve testuitslag
          De screeningstest heeft een ongunstige uitkomst, aangevend dat de
          kans op ziekte vergroot is.
Positieve tijdsvoorkeur
          Consumenten kunnen hun consumptie vervroegen door hun aankopen
          te doen met geleend geld. Met toekomstig inkomen wordt nu geconsu-
          meerd. Nu lenen (+ rente betalen), nu consumeren.
Prevalentie (ziektebestand)
          De frequentie waarmee een ziekte (of risicofactor) voorkomt in een
          bepaalde bevolking op een bepaald moment.
Prevalentiepiek
          Toename in het aantal nieuwe gevallen van borstkanker tijdens de eer-
          ste screeningsronde van een bevolkingsonderzoek.
Programmasensitiviteit
          De gevoeligheid van het screeningsprogramma (bijvoorbeeld een
          interval van twee jaar en de screeningstest mammografie) om aanwe-
          zige ziekte (i.c. borstkanker) te ontdekken. Te onderscheiden van de
          mammografische screeningssensitiviteit. Een programmasensitiviteit
          van 71 procent betekent niet dat screening bijna 1 op de 3 tumoren
          mist. De mammografische screeningssensitiviteit is ongeveer 90 pro-
          cent.
Progressie
          Voortgaande verandering in een kwaadaardige tumor.
QALY (quality adjusted life year)
          Voor kwaliteit van leven gecorrigeerd levensjaar.
Afkortingen, begrippen                                                            151
</pre>

====================================================================== Einde pagina 152 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 153 ======================================================================

<pre>    Randomiseren
               Bij een experimenteel onderzoek de proefpersonen willekeurig (at
               random) verdelen over de experimentele onderzoeksgroep en de con-
               trolegroep.
    Recidief
               Terugkeer van kanker
    Relatief risico (RR)
               Ook wel risicoratio genoemd. De verhouding tussen twee absolute
               risico’s. Uitkomstmaat van een experimenteel onderzoek (een geran-
               domiseerde screeningstrial) of van een observationeel onderzoek.
    Relatieve risicoreductie (RRR)
               De procentuele vermindering in borstkankersterfte in de groep vrou-
               wen die screening kreeg aangeboden ten opzichte van de borstkanker-
               sterfte in de groep die geen screening kreeg aangeboden. Als het
               relatieve risico uitkomt op bijvoorbeeld 0,75 bedraagt de relatieve
               sterftereductie 25 procent.
    Relatieve sensitiviteit
               Bij een vergelijkend onderzoek van twee testmethoden is de relatieve
               sensitiviteit van een van beide tests het aantal terecht positieve testuit-
               slagen van deze test als fractie van het totale aantal ziektegevallen dat
               met beide tests wordt opgespoord.
    Residual confounding bias
               De potentiële confounding bias die overblijft na correctie voor leef-
               tijdsverschillen.
    Risicoratio
               Relatief risico.
    Risicostratificatie
               Indeling van een groep personen naar hun kans op ziekte (borstkan-
               ker).
    Screening
               Vroege opsporing van een ziekte (of een voorstadium of een risicofac-
               tor) voordat zich klachten voordoen.
    Screeningscarcinoom
               Histologisch bevestigde borstkanker (invasief en in situ) vastgesteld
               naar aanleiding van een positieve screeningstest.
    Screeningseenheid
               Onderzoekscentrum voor de screening, soms op een vaste lacatie,
               meestal mobiel.
152 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 153 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 154 ======================================================================

<pre>Selectiebias
          Vertekening van de studieresultaten doordat deelnemers aan screening
          van niet-deelnemers kunnen verschillen in kenmerken zoals sociaal-
          economische status die, naast het screeningseffect, invloed hebben op
          de uitkomstmaat van de studie.
Sensitiviteit van een test
          De frequentie waarmee een test een positieve uitkomst heeft als de
          ziekte ook werkelijk aanwezig is, oftewel het aantal terecht positieve
          testuitslagen gedeeld door het totale aantal personen met de betrokken
          ziekte (terecht positieven plus foutnegatieven). Een gevoelige test
          heeft weinig foutnegatieve uitkomsten. Zie ook programmasensitivi-
          teit.
SES
          Sociaaleconomische status.
SNP’s
          Single nucleotide polymorphisms. Variaties die betrekking hebben op
          slechts een nucleotide. In het DNA is een nucleotide vervangen door
          een ander. Het humane genoom bevat meer dan 3 miljoen SNP’s.
Specificiteit
          De frequentie waarmee een test een negatieve uitkomst heeft als een
          bepaalde ziekte ook werkelijk afwezig is.
Stadium
          Uitgebreidheid van een kankerproces. Hierbij worden over het alge-
          meen drie kenmerken (TNM) betrokken: de grootte van de tumor (T);
          uitzaaiingen in de nabij gelegen lymfeklieren (N); en uitzaaiingen
          (metastasen, M) op afstand in andere organen.
Terechtpositief
          De screeningstest valt positief uit, terwijl de ziekte aanwezig is blij-
          kens de nadere diagnostiek.
Tomosynthese (3D-mammografie)
          Experimentele techniek waarbij met een speciaal röntgenapparaat aan-
          vullend op mammografie driedimensionale foto’s worden gemaakt.
          Daarbij worden onder verschillende hoeken foto's van de borst
          gemaakt en berekent de computer zogenaamde tomografische sneden:
          dunne ‘plakjes’ waarmee de hele borst gedetailleerd wordt weergege-
          ven
Verwijscijfer
          Het percentage deelneemsters met een positieve screeningstest; zij
          krijgen een verwijsadvies voor verder onderzoek op een mammapoli.
Afkortingen, begrippen                                                             153
</pre>

====================================================================== Einde pagina 154 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 155 ======================================================================

<pre>    Werkzaamheid (‘efficacy’) van een bevolkingsonderzoek
             Het effect van een screeningsprogramma onder gecontroleerde
             omstandigheden, vastgesteld met experimenteel onderzoek (gerando-
             miseerde screeningstrials).
154 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 155 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 156 ======================================================================

<pre>Bijlage E
        Screeningsresultaten Nederland
        Zie voor de tabel 2 de volgende pagina.
        Screeningsresultaten Nederland          155
</pre>

====================================================================== Einde pagina 156 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 157 ======================================================================

<pre>    Tabel 2 Kengetallen bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Nederland 1998-2012a
                                                                1998-2007           2012
    Aantal uitgenodigde vrouwen                                 10.318.763          1.266.559
    Aantal gescreende vrouwen                                   8.282.990           1.007.966
    • eerste screening (%)                                      47                  11
    • vervolgscreening (%) <2,5 jaar                            51                  85
    • vervolgscreening (%) ≥2,5 jaar                            1,6                 4
    Deelname (%)                                                80,2                79,6
    Heruitnodigingen ‘op tijd’ = binnen 24 ± 2 maanden (%)      75,6                75,0
    Verwijsadviezen                                             113.424             23.681
    Verwijscijfer per 1.000 deelneemsters                       13,7                23,5
    Foutpositieve uitslagen per 1.000 deelneemsters             8,3                 17,2
    • na niet-invasieve diagnostiek per 1.000 deelneemsters     4,8                 10,6
    • na invasieve diagnostiek per 1.000 deelneemsters          3,1                 5,3
    Screeningscarcinomen                                        41.288              6.301
    Borstkankerdetectie per 1.000 deelneemsters                 5,0                 6,3
    • DCIS (%)                                                  14,4                20,1
    • Invasief (%)                                              84,0                76,7
    • Tumormorfologie onbekend (%)                              1,6                 3,2
    PVW verwijsadvies (%)                                       36                  27
    Aantal intervalcarcinomen 2004-2009                         11.855              -
    Intervalcarcinomen per 1.000 gescreende vrouwen             2,3                 -
    Programmasensitiviteit 2004-2009 (%)                        71,4                -
    Specificiteit 2004-2009 (%)                                 98,9                -
    Totale kosten (mln € per jaar)                              40,0                64,6
    Kosten per onderzoek (€)                                    45,90               64,05
    Borstkankersterfte per 100.000 vrouwen 50-74 jaar (ESR)     75,8                61,8
    PVW= positief voorspellende waarde; DCIS=ductaal carcinoma in situ.
    a    LETB. Landelijke evaluatie van bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland
         1990-2012. LETB XIII. Rotterdam/Nijmegen: Erasmus MC/UMC St Radboud (ter perse); 2014.
156 Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 157 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 158 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad lieden. Met enige regelmaat
is mi­n is­t ers en parlement te     brengt de Gezondheidsraad ook
advise­r en over vraag­s tukken op   ongevraag­d e adviezen uit, die
het gebied van de volksgezond­       een signale­r ende functie hebben.
heid. De meeste ad­v ie­z en die de  In sommige gevallen leidt een
Gezondheidsraad jaar­l ijks uit­     signalerend advies tot het verzoek
brengt worden ge­s chre­v en op      van een minister om over dit
verzoek van een van de bewinds­      onderwerp verder te adviseren.
Aandachtsgebieden
Optimale                             Preventie                          Gezonde voeding
gezondheidszorg                      Met welke vormen van               Welke voedingsmiddelen
Wat is het optimale                  preventie valt er een              bevorderen een goede
resultaat van zorg                   aanzienlijke gezond-               gezondheid en welke
(cure en care) gezien                heidswinst te behalen?             brengen bepaalde gezond­
de risico’s en kansen?                                                  heidsri­s ico’s met zich mee?
Gezonde                              Gezonde arbeids­                   Innovatie en
leefomgeving                         omstandigheden                     kennisinfrastructuur
Welke invloeden uit                  Hoe kunnen werk-­                  Om kennis te kunnen
het milieu kunnen een                nemers beschermd                   oogsten op het gebied
positief of negatief                 worden tegen arbeids­              van de gezondheids­z org
effect hebben op de                  omstandigheden                     moet er eerst gezaaid
gezondheid?                          die hun gezondheid                 worden.
                                     mogelijk schaden?
www.gezondheidsraad.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 158 =================================================================

<br><br>