<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>www.gezondheidsraad.nl Innovatie en kennisinfrastruc Om kennis te kun oogsten op het ge van de gezondhei zorg moet er eers gezaaid worden. Gezonde arbeids­ omstandigheden Hoe kunnen werk­ nemers beschermd worden tegen arbeids­ omstandigheden die hun gezondheid mogelijk schaden? Gezonde leefomgeving Welke invloeden uit het milieu kunnen een positief of negatief effect hebben op de gezondheid? Gezonde voedin Welke voedingsm bevorderen een g gezondheid en w brengen bepaald heidsri sico’s met Preventie Met welke vormen van preventie valt er een aanzienlijke gezond­ heidswinst te behalen? Optimale gezondheidszorg Wat is het optimale resultaat van zorg (cure en care) gezien de risico’s en kansen? Aandachtsgebieden Adviezen De taak van de Ge zond heids raad is mi nis ters en parlement te advise ren over vraag stukken op het gebied van de volksgezond­ heid. De meeste ad vie zen die de Gezondheidsraad jaar lijks uit­ brengt worden ge schre ven op verzoek van een van de bewinds­ lieden. Met enige regelmaat brengt de Gezondheidsraad ook ongevraag de adviezen uit, die een signale rende functie hebben. In sommige gevallen leidt een signalerend advies tot het verzoek van een minister om over dit onderwerp verder te adviseren. Gezondheidsraad Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015 Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur Gezondheidsraad</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en
docosahexaeenzuur
Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
de staatssecretaris van Economische Zaken
Nr. A15/17, Den Haag, 4 november 2015
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en
het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van vraagstuk-
ken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-(zorg)onderzoek’ (art. 22
Gezondheidswet).
    De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van
Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu; Sociale Zaken en Werkge-
legenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbren-
gen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn voor het
overheidsbeleid.
    De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel opgesteld
door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel benoemde – Nederlandse
en soms buitenlandse deskundigen.
                      De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                      for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                      adviesorganen.
U kunt deze publicatie downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur - Achtergronddocument
bij Richtlijnen goede voeding 2015. Den Haag: Gezondheidsraad, 2015; publicatienr.
A15/17.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 978-94-6281-045-7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
GEZONDHEIDSRAAD             Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
Achtergronddocument Richtlijnen goede voeding 2015
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
GEZONDHEIDSRAAD                     Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
Werkwijze in het kort
  a
    De commissie neemt effecten op drie causale risicofactoren voor ziekten in
  beschouwing: systolische bloeddruk, LDL-cholesterol en lichaamsgewicht.
  b
    De commissie evalueert de relatie met tien voedinggerelateerde chronische ziekten:
  coronaire hartziekten, beroerte, hartfalen, diabetes mellitus type 2, chronisch
  obstructieve longziekten, borstkanker, darmkanker, longkanker, dementie en cognitieve
  achteruitgang en depressie. Bij alcohol en voedingspatronen is ook het verband met het
  risico op sterfte ongeacht doodsoorzaak beschreven.
  c
    De commissie richt zich primair op gepoolde analyses, meta-analyses en
  systematische reviews.
  d
    RCT’s naar effecten op ziekten zijn schaars. Vanwege het belang van deze
  onderzoeken voor uitspraken over causaliteit, beschrijft de commissie ten aanzien van
  deze uitkomstmaten alle beschikbare RCT’s, ongeacht of meta-analyses en
  systematische reviews beschikbaar zijn.
  e
    De term cohortonderzoek wordt in dit advies gebruikt voor alle vormen van prospectief
  observationeel onderzoek.
Conclusies in de achtergronddocumenten zijn gebaseerd op de hoeveelheid
onderzoek, aanwijzingen voor heterogeniteit, de sterkte van het verband,
deelnemerskarakteristieken en specifieke afwegingen die in de toelichting zijn
beschreven. De conclusie kan luiden dat er grote of geringe bewijskracht is voor
een effect of verband, dat een effect of verband onwaarschijnlijk of niet eenduidig
is, of dat er te weinig onderzoek is om een uitspraak te doen over het effect of
verband.
Het achtergronddocument ‘Werkwijze van de Commissie Richtlijnen goede voeding
2015’ geeft een uitgebreide beschrijving en toelichting van de gehanteerde werkwijze.
Pagina 2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
GEZONDHEIDSRAAD                             Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
Inhoud
Werkwijze in het kort .................................................................................................... 2
1       Inleiding ............................................................................................................. 4
1.1     Inname van EPA en DHA in Nederland ............................................................. 4
1.2     Literatuuronderzoek .......................................................................................... 5
1.3     Methodologische aandachtspunten ................................................................... 5
2       Interventieonderzoek met EPA en DHA ............................................................. 9
2.1     Fatale coronaire hartziekten .............................................................................. 9
2.2     Plotse (hart)dood ..............................................................................................11
2.3     Niet-fatale myocardinfarcten .............................................................................13
2.4     Interventieonderzoek naar beroerte ..................................................................14
2.5     Interventieonderzoek naar hartfalen .................................................................17
2.6     Depressie .........................................................................................................18
2.7     Cognitieve achteruitgang ..................................................................................21
2.8     Systolische bloeddruk.......................................................................................26
2.1     LDL-cholesterol ................................................................................................27
2.2     Lichaamsgewicht ..............................................................................................30
3       Conclusies relevant voor de richtlijnen .............................................................31
Literatuur .....................................................................................................................32
A       De commissie ...................................................................................................39
Pagina 3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>    Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
    GEZONDHEIDSRAAD                         Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
1   Inleiding
    In dit achtergronddocument beschrijft de Commissie Richtlijnen goede voeding 2015
    (bijlage A) de relatie tussen de consumptie van de zeer-lange keten meervoudig
    onverzadigde vetzuren eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA) en
    het optreden van chronische ziekten.* EPA en DHA worden vanuit de voeding vooral
    (65%) geleverd door consumptie van vis. Daarom worden EPA en DHA ook wel
    visvetzuren genoemd. De rest van de EPA en DHA wordt vooral geleverd door vlees
    en eieren. Sommige voedingsmiddelen zijn verrijkt met EPA en DHA, zoals specifieke
    soorten margarine, brood, eieren en vleeswaren. De inname van EPA en DHA via deze
    voedingsmiddelen is onbekend. Ook visoliesupplementen leveren EPA en DHA. De
    dosis van EPA en DHA in supplementen is over het algemeen veel groter dan de
    bijdrage uit de voeding.
           Visconsumptie, mits geen visoliesupplemententen worden gebruikt, beïnvloedt
    sterk het contrast tussen mensen met betrekking tot de inname van EPA en DHA,
    waardoor de correlatie tussen de inname van vis en EPA+DHA erg hoog is. Hierdoor
    zijn de conclusies van de cohortstudies naar vis meestal sterk vergelijkbaar met de
    cohortstudies naar EPA+DHA. Om die reden beperkt de commissie dit achtergrond-
    document tot gerandomiseerde interventiestudies naar EPA en DHA. Het
    cohortonderzoek naar vis komt aan de orde in het achtergronddocument ‘Vis’.
           Wat betreft coronaire hartziekten zijn er aanwijzingen dat vis en visvetzuren vooral
    beschermen tegen fatale coronaire hartziekten en plotse hartdood (cardiac arrest/
    hartstilstand; zie ook het achtergronddocument ‘Vis’).1-7 Daarom worden in dit
    achtergronddocument de eindpunten fatale coronaire hartziekten, plotse (hart)dood en
    niet-fatale coronaire hartziekten gepresenteerd in plaats van de combinatie van fatale
    en niet-fatale coronaire hartziekten.
1.1 Inname van EPA en DHA in Nederland
    De Nederlandse Voedselconsumptiepeiling (VCP) geeft informatie over de inname van
    EPA en DHA8-10 (tabel 1). De innames van nutriënten zijn berekend op basis van de
    NEVO-tabel 2013. Momenteel worden de gegevens over het EPA en DHA gehalte in
    kip herbeoordeeld. Aanleiding hiervoor was de hoge bijdrage van wit vlees aan de
    inname van met name DHA, zoals gerapporteerd in de VCP 2007-2010.† De gegevens
    over de inname van EPA en DHA moeten daarom met enige terughoudendheid
    *
      Zie voor een beschrijving van de gehanteerde methodologie het achtergronddocument ‘Werkwijze van de
    Commissie Richtlijnen goede voeding 2015’.
    †
      Uit de herbeoordeling blijkt dat de gehaltes aan EPA+DHA in kip hoger zijn dan in andere vleessoorten (muv
    lever[producten]) in het NEVO-bestand. Deze gegevens voor kip zijn slechts gebaseerd op één wat oudere
    meting. Ook blijkt dat vooral het gehalte aan DHA in kip in NEVO aan de hoge kant is vergeleken met andere
    Europese voedingsmiddelentabellen. Deze constatering is aanleiding om in overleg met deskundige
    onderzoekers en producenten van kippenvlees te gaan kijken naar de meest gewenste aanpak om (actuele)
    gegevens over EPA en DHA in kip te verzamelen. Daarna wordt besloten of het gehalte dat nu vermeld staat in
    NEVO 2013 moet worden aangepast.
    Pagina 4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>      Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
      GEZONDHEIDSRAAD                        Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
      worden gehanteerd voor het trekken van conclusies over de gebruikelijke inname van
      Nederlanders.
             De inname van EPA en DHA in Nederland is laag. De mediane inname van EPA
      was respectievelijk 50 mg/d voor vrouwen en 59 mg/d voor mannen.9 De mediane en
      inname van DHA was respectievelijk 58 mg/d voor vrouwen en 54 mg/d voor mannen.
      Kinderen tot 18 jaar hadden een mediane inname van rond de 36 mg/d voor EPA en
      31 voor DHA.
             De inname is scheef verdeeld doordat veel mensen geen of weinig vis en dus
      visvetzuren eten. Volgens de VCP 2007-2010 gebruikt 10% van de mannen en 14%
      van de vrouwen wel eens een visoliesupplement.10 Als ook supplementgebruik werd
      meegerekend bij de totale inname van EPA en DHA, dan nam de mediane inname
      over het algemeen iets toe en lag deze voor EPA en DHA samen tussen 75 en 133 mg
      per dag.8
                                       ab
      Tabel 1 De gebruikelijke inname     van EPA en DHA (mg/d) in Nederland op basis van de Nederlandse
                                              9
      Voedselconsumptiepeiling 2007-2010.
                                                              P10             P50             P90
      Jongens 7-18 jaar                        EPA            19              37              74
                                               DHA            10              30              90
      Meisjes 7-18 jaar                        EPA            19              35              64
                                               DHA            11              31              89
      Mannen 19-69 jaar                        EPA            30              59              115
                                               DHA            17              54              170
      Vrouwen 19-69 jaar                       EPA            26              50              93
                                               DHA            21              58              159
      a      Gewogen voor sociaaldemografische factoren, seizoen en dag van de week.
      b      Gebruikelijke inname o.b.v. een 24-uurs voedingsnavraagmethode op twee niet-opeenvolgende
             dagen.
1.2   Literatuuronderzoek
      Literatuur (meta-analyses en systematische reviews) is gezocht met de volgende
      zoekopdracht in PubMed:
      (("fatty acids, omega-3"[mesh terms] OR omega-3[tiab] OR "omega 3"[tiab] OR "n-3 PUFA"[tiab] OR "n-3
      fatty acids"[tiab] OR "n-3 polyunsaturated"[tiab] OR "n3 polyunsaturated"[tiab] OR "n 3
      polyunsaturated"[tiab]) AND (meta-analysis[ptyp] OR systematic[sb])) NOT ("animals"[MeSH Terms] NOT
      ("humans"[MeSH Terms] AND "animals"[MeSH Terms]))
1.3   Methodologische aandachtspunten
1.3.1 Overzicht RCT’s hart- en vaatziekten
      De gerandomiseerde interventiestudies (RCT’s) die het effect van EPA+DHA op hart-
      en vaatziekten bestuderen, betreffen grotendeels secundaire preventie, dus onderzoek
      bij mensen met coronaire hartziekten of andere hart- en vaatziekten. Dit omdat zij een
      Pagina 5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>      Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
      GEZONDHEIDSRAAD                        Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
      hoger risico hebben voor het opnieuw optreden van klinische verschijnselen van hart-
      en vaatziekten. Belangrijke grote RCT’s met EPA+DHA zijn de Italiaanse GISSI-
      Prevenzione trial4, de Duitse Omega trial11, de Nederlandse Alpha Omega Trial12 en de
      Franse SU-FOL-OM3 trial,13 waarbij de deelnemers extra EPA+DHA in de vorm van
      visolie kregen. In navolging op de GISSI-Prevenzione trial is een vergelijkbare trial
      uitgevoerd bij patiënten met hartfalen (GISSI-HF).14 Er is ook een serie trials uitgevoerd
      waarbij het hebben van een verhoogd risico op hart- en vaatziekten een
      inclusiecriterium was. De Japanse JELIS trial*,15 (alleen EPA) werd uitgevoerd bij
      mensen met een verhoogd cholesterol en de Canadese ORIGIN trial16 richtte zich op
      mensen met een verhoogd nuchter glucoseniveau, glucose-intolerantie of diabetes
      mellitus type 2. In 2013 is de Italiaanse Risk and Prevention Study verschenen.17 Ook
      voor deze RCT werden mensen geselecteerd die een verhoogd risico hadden op hart-
      en vaatziekten, maar die (nog) geen hartinfarct hadden doorgemaakt.† Daarnaast zijn
      er een drietal RCT’s uitgevoerd bij mensen met een ICD (‘implantable cardioverter
      defibrillator’).18-21 Een ICD is een inwendige defibrillator. Dit is een apparaatje dat een
      elektrische schok aan het hart kan geven in het geval van een levensbedreigende
      hartritmestoornis. Deze ICD studies hadden als primaire uitkomstmaat het optreden
      van de door de ICD geregistreerde hartritmestoornissen. Dit om de hypothese te
      onderzoeken of EPA en DHA invloed hebben op (nieuwe) ritmestoornissen.
            De doses van de EPA+DHA in de trials naar hart- en vaatziekten variëren tussen
      0,27 en 10 gram EPA+DHA per dag. De mediaan ligt rond de 1 gram per dag. Dat is
      een dosis die veel hoger is dan de gemiddelde Nederlandse inname met de voeding.9
      Het beschreven onderzoek betreft veelal een combinatie van EPA en DHA met
      verschillende verhoudingen. Opsplitsing naar individuele effecten van EPA en DHA is
      om die reden meestal niet mogelijk.
1.3.2 Methodologische aandachtspunten RCT’s met hart- en vaatziekten als eindpunt
      De meta-analyses die zijn verschenen op dit terrein, bevatten soms naast de RCT’s die
      supplementen van EPA+DHA verstrekten ook de twee DART studies.3,22 Deze Engelse
      studies hadden een visadvies als interventie in plaats van suppletie met EPA+DHA. Als
      meta-analyses zowel rapporteren over de effecten van EPA+DHA (supplementen) als
      ook over de combinatie van de effecten van vis en EPA+DHA, dan worden in dit
      achtergronddocument de resultaten van alleen de supplementenstudies gepresenteerd.
      Bevindingen t.a.v. vis zijn beschreven in het achtergronddocument ‘Vis’.
            RCT’s met vis kunnen niet dubbelblind worden uitgevoerd. Maar ook RCT’s met
      EPA+DHA zijn niet altijd dubbelblind uitgevoerd. Twee grote RCT’s, de GISSI trial4 en
      *
        Een deel van de deelnemers van de JELIS trial had een myocardinfarct doorgemaakt, maar dit was geen
      inclusiecriterium.
      †
        De deelnemers moesten voldoen aan tenminste één van de volgende voorwaarden: 1.) ze moesten
      tenminste vier (diabetespatiënten ten minste één) risicofactoren voor hart- en vaatziekten hebben. 2.) Er
      moest klinisch bewijs zijn van vasculaire complicaties (angina pectoris, perifere arteriële ziekte, een
      doorgemaakte beroerte of TIA of een dotteroperatie of bypass), of 3.) een andere reden op basis waarvan de
      huisarts vond dat de patiënt een hoog risico op hart- en vaatziekten had. Het oorspronkelijke eindpunt was de
      combinatie van sterfte, een niet-fataal MI, of een niet-fatale beroerte, maar na een jaar bleek dat het aantal
      gevallen lager was dan verwacht. Het eindpunt werd aangepast naar sterfte aan hart- en vaatzieken plus
      ziekenhuisopnames als gevolg van hart- en vaatziekten.
      Pagina 6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
GEZONDHEIDSRAAD                 Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
de JELIS trial15 hadden een ‘open label design’: de controlegroep kreeg geen placebo
voor visolie. In sommige meta-analyses is alleen dubbelblind onderzoek geselecteerd,
waardoor deze twee grote RCT’s buiten de meta-analyse vallen. Sommige meta-
analyses nemen de RCT van Singh23 mee, wat opvallend is omdat deze auteur sinds
2005 sterk verdacht wordt van onderzoeksfraude.24 Echter, het effect van individuele
studies zoals deze, is binnen de oudere meta-analyses met minder RCT’s logischerwijs
groter dan binnen de recentere meta-analyses.
     Vanaf 2012 is een serie meta-analyses verschenen van RCT’s,25-31 met allemaal
een net iets andere aanpak en een variatie aan eindpunten (tabel 2). Er is een
tweedeling te maken tussen de resultaten van de meta-analyses van voor en na 2012.
De meta-analyses van voor 2012 reflecteren vooral de RCT’s uit de tijdsperiode tot en
met de jaren 80 en 90 van de vorige eeuw. In die tijdsperiode werd nog weinig gebruik
gemaakt van medicatie zoals statines en anti-hypertensiva. In de 21e eeuw is het
gebruik van medicatie zoals statines en bloeddrukverlagers sterk toegenomen bij hart-
en vaatpatiënten. De risico’s voor het opnieuw krijgen van een hart- en vaatziekte zijn
hierdoor verlaagd wat het lastiger maakt om een effect van EPA+DHA aan te tonen
bovenop effecten van adequate medicatie.32 Er zijn vanaf 2010 verschillende (grote)
RCT’s verschenen bij hartpatiënten of hoog-risico patiënten. De meta-analyses vanaf
2012 bevatten daardoor veel meer personen die behandeld werden met medicatie voor
hart- en vaatziekten. Een post-hoc analyse van de Alpha Omega Trial12 heeft zich
specifiek gericht op het gebruik van medicatie.33 Bij de myocardinfarctpatiënten die
statines gebruikten had 400 mg/d EPA+DHA gedurende 40 maanden geen effect op
het risico op een nieuw geval van hart- en vaatziekten. Echter, bij de patiënten die
geen statines gebruikten, verlaagden EPA+DHA het relatieve risico van hart- en
vaatziekten tot 0,46 (95% bt: 0,21-1,01). De hypothese rondom de mogelijk
verschillende effecten van EPA+DHA bij wel en niet-medicatiegebruikers staat
wetenschappelijk in de belangstelling, maar op dit moment zijn er nog onvoldoende
studies beschikbaar die deze hypothese hebben getoetst. Daarom legt de commissie
de nadruk op de meta-analyses vanaf 2012, omdat deze het totaalbeeld geven van alle
studies.
     De ORIGIN trial16 verscheen in 2012 en is niet bij alle meta-analyses uit 2012
meegenomen. De meta-analyse van Kotwal e.a.26 bevat ook de Lyon Diet Heart
Study,34 een RCT met een voeding die een extra hoeveelheid van het plantaardige
omega-3 vetzuur alfa-linoleenzuur. Deze meta-analyse wordt daarom buiten
beschouwing gelaten voor de eindpunten waar dit het geval is.
     De meeste meta-analyses bevatten diverse subgroepanalyses, maar deze
beperken zich normaal gesproken tot de primaire uitkomstmaat van de meta-analyse.
Verder bevatten de meta-analyses vaak alleen voor de primaire uitkomstmaat een
visuele weergave van de individuele en gecombineerde effecten van alle studies,
waardoor de uitkomsten en relatieve invloed van individuele studies voor secundaire
uitkomstmaten niet altijd inzichtelijk zijn. Overigens is een primaire uitkomstmaat van
een meta-analyse niet automatisch ook een primaire uitkomstmaat van alle
onderliggende trials.
Pagina 7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>      Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
      GEZONDHEIDSRAAD                  Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
1.3.3 Methodologische aandachtspunten interventieonderzoek naar cognitie en depressie
      Voor het onderzoek op het gebied van cognitieve achteruitgang geldt dat het aantal
      binnen het veld gebruikte cognitieve testen erg groot is en dat ze sterk verschillen
      tussen studies, wat de vergelijkbaarheid tussen studies lastig maakt.35 Kwantitatieve
      meta-analyses zijn dus lastig.
              Een deel van het interventieonderzoek naar cognitieve achteruitgang is
      uitgevoerd bij populaties die al een bepaalde mate van cognitieve achteruitgang hebben.
      Dit kunnen demente personen zijn, maar ook mensen met ‘mild cognitive impairment’
      (MCI). MCI wordt gedefinieerd als ‘tekenen van cognitieve achteruitgang die groter zijn
      dan je op basis van de leeftijd en opleidingsniveau zou verwachten’, zonder dat dit
      duidelijk leidt tot problemen in het dagelijks functioneren.36 De prevalentie van MCI in
      prospectief cohortonderzoek in algemene populaties varieert bij mensen vanaf 65 jaar
      tussen 3 en 19%. Een deel van de mensen met MCI gaat niet verder achteruit of gaat
      soms weer vooruit, maar meer dan de helft wordt dement binnen vijf jaar.36 Naast MCI
      bestaat ook leeftijdsgerelateerde cognitieve achtergang (‘age related cognitive decline’).
      Soms wordt cognitieve functie of achteruitgang gemeten met de MMSE test (de “Mini
      Mental State Examination”), wat een globale maat is voor cognitief functioneren. Idealiter
      wordt een set aan cognitieve testen gebruikt, die een uitspraak kunnen doen over
      verschillende domeinen van cognitie (zoals geheugen, taalvaardigheid etc.).
              Depressie wordt klinisch vastgesteld door psychiaters of getrainde
      onderzoeksassistenten op basis van testen zoals beschreven in de Diagnostic and
      Statistical Manual of Mental Disorders (DSM). RCT’s zijn veelal uitgevoerd met
      depressieve personen geclassificeerd op basis van deze DSM. Een ander deel van het
      onderzoek betreft zelfgerapporteerde symptomen van depressie, waarbij bijvoorbeeld
      gebruik wordt gemaakt van de ‘Geriatric Depression Scale’ (GDS).
      Pagina 8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>    Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
    GEZONDHEIDSRAAD                     Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
2   Interventieonderzoek met EPA en DHA
    Aan de orde komt interventieonderzoek naar het effect van EPA en DHA op hart- en
    vaatziekten, fatale coronaire hartziekten, beroerte, hartfalen, dementie en cognitieve
    achteruitgang, depressie, LDL-cholesterol, bloeddruk, gewichtbeheersing. De
    commissie in niet bekend met interventieonderzoek naar diabetes mellitus type 2,
    kanker en COPD.
2.1 Fatale coronaire hartziekten
    Samenvatting bewijsvoering voor het effect van EPA+DHA suppletie op fatale coronaire hartziekten.
    Aspect                            Toelichting
    Beschikbare onderzoeken           4 meta-analyses met elk 10-14 RCT’s
    Heterogeniteit                    Nee
    Sterkte effect                    O.b.v. 4 meta-analyses vanaf 2012:
                                      RR=0,88 (0,80-0,96) tot 0,91 (0,83-0,99) voor een mediane
                                      inname van 1 gram EPA+DHA per dag.
                                      De meta-analyses van voor 2012 bevatten studies uit de periode
                                      voordat intensieve behandeling met medicatie gangbaar werd.
                                      De meta-analyses vanaf 2012 geven een totaalbeeld van RCT’s
    Onderzochte populaties            Combinaties van uiteenlopende volwassen personen met (een
                                      hoog risico op) hart- en vaatziekten uit Noord-Amerika, Europa
                                      en Azië
    Conclusie: Het gebruik van 1 gram/dag EPA+DHA verlaagt het risico op sterfte
    aan coronaire hartziekten met ongeveer 10% bij personen met (een hoog risico
    op) hart- en vaatziekten.
    Bewijskracht: groot
    Toelichting
    De commissie is bekend met negen meta-analyses naar het effect van EPA+DHA op
    fatale coronaire harziekten.6,7,25,27-31,37 De meta-analyse van Chowdhury e.a. (2014)30
    rapporteert over coronaire hartziekten (de combinatie van fataal en niet-fataal). Deze
    resultaten vallen daarom buiten het bestek van dit achtergronddocument. De meta-
    analyse van Casula31 e.a. wordt buiten beschouwing gelaten omdat de auteurs studies
    korter dan een jaar en met een dosis van minder dan 1 g/d bij voorbaat buiten
    beschouwing laten. Daarnaast stellen zij alleen dubbelblinde RCT’s te gebruiken, maar
    is dit niet het geval. De meta-analyse van Zhao (2009)38 laat de commissie buiten
    beschouwing omdat RCT’s naar alfa-linoleenzuur ook zijn meegenomen.
          De twee meta-analyses van vóór 20126,7 komen uit op een ongeveer 20% lager
    risico op fatale coronaire hartziekten als gevolg van het gebruik van visvetzuren. De vier
    meta-analyses vanaf 201227-29,37 komen tot een ongeveer 10% lager risico voor de
    groepen die extra visvetzuren kregen (tabel 2). Ondanks dat het betrouwbaarheidsinterval
    van Rizos e.a.28 de 1 niet insluit, beschouwen zij dit resultaat niet als statistisch significant
    Pagina 9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>          Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
         GEZONDHEIDSRAAD                         Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
          vanwege een correctie van hun p-waarde voor multiple testing.* Een dergelijke correctie
          wordt bij meta-analyses niet vaak toegepast. Kwak e.a.25 hadden fataal MI als subgroep
          van fatale coronaire hartziekten geselecteerd en kwamen tot een vergelijkbare
          effectschatter van een 10% lager risico, maar deze was niet significant. Dit komt
          waarschijnlijk doordat het aantal onderliggende studies voor een fataal MI veel kleiner
          was dan voor fatale coronaire hartziekten.
                 De recente Risk and Prevention Study vindt geen effect op fatale coronaire
          hartziekten.17 Hoewel het onderscheidingsvermogen om hierop een effect te vinden
          waarschijnlijk te laag was, wijst de risicoschatter niet op een beschermend effect.
          Waarschijnlijk zal het toevoegen van deze studie aan het de totale hoeveelheid bewijs
          niet veel invloed hebben op de risicoschatter. De meest recente meta-analyse van
          Wen e.a. heeft de Risk and Prevention Study geëxcludeerd omdat het geen
          hartpatiënten waren. León e.a.,7 Rizos e.a.28 en Trikalinos e.a.29 vonden in hun meta-
          analyse geen bewijs voor een dosisresponsrelatie van EPA+DHA. Kwak e.a.,25
          Delgado-Lista e.a.27 en Wen e.a.37 geven hier geen informatie over. De mediane
          inname in de RCT’s ligt ongeveer rond de 1 g/d.
                 De commissie concludeert dat het gebruik van EPA+DHA van ongeveer 1 gram
          per dag bij patiëntengroepen en hoogrisicogroepen het risico op sterfte aan coronaire
          hartziekten met ongeveer 10% verlaagt. De bewijskracht hiervoor is groot.
Tabel 2 Interventieonderzoek (RCT’s) naar het effect van EPA+DHA op het risico op fatale coronaire hartziekten
(myocardinfarct bij personen met (een hoog risico op) hart- en vaatziekten.
                     Uitkomstmaat       Blootstelling                  Aantal      N         N        RR       95% bi
                                                                       studies               cases
Meta-analyses
               6                ac
Bucher, 2002         Sterfte MI         EPA+DHA supplementen           6           n.g.      n.g.     0,80     0,70-0,90
                                        Dosis n.g.
            7                      bc
León, 2008           Sterfte CHZ        EPA+DHA supplementen
                                        Dosis EPA:
                                        18,2 tot 2.800
                                        Dosis DHA:
                                        0 tot 2.361
                                                                                                           c
                                        Incl ICD trials                11          32.519    806      0,80     0,69-0,92
                                                                                                           c
                                        Excl ICD trials                8           16.390    762      0,80     0,69-0,93
                                   b
Delgado-Lista,       Sterfte CHZ        EPA-DHA supplementen           13          46.737    2.306    0,91     0,83-0,99
     27
2012                                    of voeding.
                                        Dosis: 0,32-10g/d
                                   a
Trikalinos,          Sterfte CHZ        EPA-DHA supplementen           14          48.500    n.g.     0,89     0,83-0,96
     29
2012                                    Dosis: 0,27-6g/d
             25                 b
Kwak, 2012           Sterfte MI         EPA-DHA supplementen,          5           n.g.      n.g.     0,87     0,67-1,13
                                        dubbel-blind
                                        Dosis 0,4-4,8 g/d
          *
            Hierbij wordt de gekozen p-waarde (meestal 0,05) gedeeld door het aantal te testen hypotheses, om de
          kans op een toevallig, niet-werkelijk bestaand, significant effect te verkleinen.
          Pagina 10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>          Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
          GEZONDHEIDSRAAD                       Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
                     Uitkomstmaat       Blootstelling                 Aantal    N              N         RR        95% bi
                                                                      studies                  cases
             28                  a
 Rizos, 2012         Sterfte CHZ        EPA-DHA supplementen          13        56.407         3.480     0,91      0,85-0,98
                                        Dosis: 0,27-6 g/d
           37                    b
 Wen 2014            Sterfte CHZ        EPA-DHA supplementen          10        28.079         n.g.      0,88      0,80-0,96
                                        Dosis: 0,27-6 g/d
 RCT’s
                                 b
 Risk and            Sterfte CHZ        1 g/d EPA-DHA of olijfolie    1         12.513         158       1,07      0,78-1,46
 Prevention                             (placebo)
              16
 Study, 2013                            5 jr
 Afkortingen: bi: betrouwbaarheidsinterval, CHZ: coronaire hartziekten, ICD: implantable cardioverter defibrillator,
 MI: myocardinfarct, n.g.: niet gerapporteerd.
 a
       Primair eindpunt van de meta-analyse.
 b
       Secundair eindpunt van de meta-analyse.
 c
       Het gepoolde effect wordt voor 87% bepaald door de GISSI Prevenzione trial.
2.2       Plotse (hart)dood
          Samenvatting bewijsvoering voor het effect van EPA+DHA suppletie op plotse (hart)dood.
          Aspect                                    Toelichting
          Beschikbare onderzoeken                   3 meta-analyses met elk 4-7 RCT’s (vanaf 2012)
          Heterogeniteit                            Nee
          Sterkte effect                            0,87 (0,75-1,01) o.b.v. de meest volledige meta-analyse van 7
                                                    RCT’s
          Onderzochte populaties                    Combinaties van uiteenlopende volwassen patiëntengroepen en
                                                    hoogrisicogroepen voor hart- en vaatziekten
          Conclusie: Het effect van het gebruik van supplementen EPA+DHA verlaagt het
          risico op plotse (hart)dood bij personen met (een hoog risico op) hart- en
          vaatziekten.
          Bewijskracht: gering.
          Toelichting
          Plotse hartdood is een categorie binnen coronaire hartziekten. Hoewel plotse
          (hart)dood door de commissie niet als eindpunt is gedefinieerd, vindt de commissie
          plotse hartdood in dit achtergronddocument een relevant eindpunt vanwege de
          hypothese over het werkingsmechanisme van visvetzuren. De sterkste gunstige
          effecten van EPA en DHA binnen de GISSI-Prevenzione trial werden gevonden voor
          het eindpunt plotse dood, met een 45% lager risico in de interventiegroep. Plotse dood
          wordt vaak voorafgegaan door ernstige hartritmestoornissen.39 Daarom wordt gedacht
          dat de preventieve werking op fatale coronaire hartziekten zou verlopen via een anti-
          aritmisch effect van EPA en DHA. Een probleem is echter wel dat de power om een
          effect te detecteren op plotse hartdood vanwege kleine aantallen gevallen vaak laag is.
          Ook is het vaststellen van dit eindpunt niet altijd goed mogelijk.
                 De commissie is bekend met tien meta-analyses naar het effect van EPA en DHA
          op plotse hartdood (tabel 3).6,7,25,27-29,31,37,38,40 De meta-analyse van Zhao (2009)38 laat
          Pagina 11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>        Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
       GEZONDHEIDSRAAD                      Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
        de commissie buiten beschouwing omdat RCT’s naar alfa-linoleenzuur zijn
        meegenomen. Khoueiry (2013)40 laat de commissie ook buiten beschouwing, omdat
        het eindpunt zowel plotse dood als ventrikelfibrilleren insluit en bovendien RCT’s naar
        alfa-linoleenzuur ook zijn meegenomen.40 De meta-analyse van Casula (2013) e.a.31
        wordt buiten beschouwing gelaten omdat de auteurs studies korter dan een jaar en met
        een dosis van minder dan 1 g/d bij voorbaat buiten beschouwing laten. Daarnaast
        stellen zij alleen dubbelblinde RCT’s te gebruiken, maar is dit niet het geval. De
        schattingen van de drie meta-analyses van vóór 20125-7 lopen, van minst tot meest
        recent, van een 30% lager risico tot een 13% lager risico op plotse hartdood als gevolg
        van het gebruik van visvetzuren. Er zit relatief veel variatie in de schattingen tussen de
        drie meta-analyses doordat onderliggende studies verschillen.
               De drie meta-analyses vanaf 201225,28,37 komen wat betreft effectschatter tot een
        ongeveer 10% lager risico voor de groepen die extra visvetzuren kregen (er was geen
        sprake van statistische heterogeniteit), maar de betrouwbaarheidsintervallen
        verschillen sterk. Dit wordt (deels) verklaard door verschillen in selectie van
        onderliggende studies. Rizos e.a.28 vinden een bijna-significante effectschatter van
        0,87 (bi: 0,75-1,01).28 De risicoschatter van Kwak e.a.25 ligt wat hoger, maar hier
        ontbreekt de voor dit eindpunt invloedrijke GISSI-Prevenzione trial. De meta-analyse
        van Wen e.a. (2014) bevat 2 RCT’s minder dan Rizos e.a., maar dit zijn twee kleine
        RCT’s19,41 die samen minder dan 1,5% van het gewicht van de meta-analyse van Rizos
        leveren. De resultaten van de Rizos e.a.28 en Wen e.a.37 lijken dus sterk op elkaar met
        een ongeveer 15% lager risico op plotse hartdood bij gebruik van visvetzuren, waarbij
        de ene meta-analyse net wel en de andere net niet significant is. De Risk and
        Prevention Study, die (nog) in geen meta-analyse naar plotse dood zit, vindt geen
        effect op plotse hartdood, met in totaal 89 gevallen (~1,5% van het aantal
        deelnemers).17 Hoewel het onderscheidingsvermogen om hierop een effect te vinden
        waarschijnlijk te laag was, wijst de risicoschatter niet op een beschermend effect.
        Waarschijnlijk zal het toevoegen van deze studie aan het de totale hoeveelheid bewijs
        niet veel invloed hebben op de risicoschatter.
               De commissie concludeert dat EPA+DHA het risico op plotse hartdood verlagen
        bij personen met (een hoog risico op) hart- en vaatziekten. De bewijskracht is gering
        omdat twee van de drie meta-analyses geen statistisch effect vinden.
Tabel 3 Interventieonderzoek (RCT’s) naar het effect van EPA en DHA suppletie op het risico op plotse (hart)dood) bij
personen met (een verhoogd risico op) hart- en vaatziekten.
                        Eindpunt              Blootstelling       Aantal    N             N          RR      95% bi
                                                                  studies                 cases
Meta-analyses
               6                        ad
Bucher, 2002            Plotse hartdood       EPA+DHA             4         12.455        299        0,70    0,60-0,90
                                              supplementen
            7                           ac
León, 2008              Plotse hartdood       EPA+DHA             6         31.111        338        0,81    0,52-1,25
                                              supplementen
             5                          b
Marik, 2009             Plotse hartdood       EPA+DHA             6         37.796        969        0,87    0,76-0,99
                                              supplementen
        Pagina 12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>           Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
          GEZONDHEIDSRAAD                         Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
                            Eindpunt                 Blootstelling        Aantal      N          N      RR     95% bi
                                                                          studies                cases
                25                            b
   Kwak, 2012               Plotse hartdood          EPA-DHA              5           n.g.       n.g.   0,93   0,66-1,30
                                                     supplementen,
                                                     Dubbel-blind
                28                        a
   Rizos, 2012              Plotse dood              EPA-DHA              7           41.751     1.030  0,87   0,75-1,01
                                                     supplementen
              37                              b
   Wen 2014                 Plotse hartdood          EPA-DHA              5           n.g.       n.g.   0,86   0,76-0,98
                                                     supplementatie
   RCT’s
                                              b
   Risk and Prevention      Plotse hartdood          1 g/d EPA-DHA of     1           12.513     89     1,22   0,80-1,85
                 16
   Study, 2013                                       olijfolie (placebo)
   Afkortingen: bi: betrouwbaarheidsinterval, n.g.: niet gerapporteerd.
   a
           Primair eindpunt.
   b
           Secundair eindpunt.
   c
           Het gepoolde effect wordt voor 61% bepaald door de GISSI Prevenzione trial.
   d
           Schatter is exclusief trials met voeding.
2.3        Niet-fatale myocardinfarcten
           Samenvatting bewijsvoering voor het effect van EPA+DHA suppletie op niet-fatale myocardinfarcten.
           Aspect                                    Toelichting
           Beschikbare onderzoeken                   2 meta-analyses met elk 7 RCT’s
           Heterogeniteit                            Nee
           Sterkte effect                            0,80 (0,55-1,20) en 0,86 ( 0,65-1,14)
           Onderzochte populaties                    Combinaties van uiteenlopende volwassen patiëntengroepen en
                                                     hoogrisicogroepen voor hart- en vaatziekten
           Conclusie: Een verband tussen het gebruik van supplementen EPA+DHA en het
           risico op niet-fatale myocardinfarcten bij personen met (een verhoogd risico op)
           hart- en vaatziekten is onwaarschijnlijk.
           Toelichting
           Twee meta-analyses (tabel 4) rapporteren over het effect van EPA+DHA op niet-fatale
           myocardinfarcten (als subgroep van niet-fatale coronaire hartziekten) als primair of
           secundair eindpunt. Het gaat om een relatief oude meta-analyse van Bucher e.a.6 en
           een recente van Kwak e.a.25 In totaal zijn er elf RCT’s gebruikt bij de twee meta-
           analyses. Vier studies overlappen. Beide meta-analyses laten geen effect zien van
           EPA en DHA op een niet-fataal myocardinfarct. Er was geen sprake van statistische
           heterogeniteit bij Kwak e.a., wel bij Bucher e.a. en deze werd niet verklaard door type
           en duur van de interventie, blindering van het onderzoek en het vaststellen van de
           eindpunten.
                  De commissie concludeert dat een effect van EPA+DHA op het risico op niet-
           fatale myocardinfarcten onwaarschijnlijk is bij personen met (een verhoogd risico op)
           hart- en vaatziekten.
           Pagina 13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>          Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
          GEZONDHEIDSRAAD                         Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
 Tabel 4 Interventieonderzoek (RCT’s) naar het effect van EPA en DHA suppletie op het risico op niet-fatale
 myocardinfarcten bij personen met (een verhoogd risico op) hart- en vaatziekten.
                       Eindpunt           Blootstelling       Aantal         N          N        RR      95% bi
                                                              studies                   cases
 Meta-analyses
               6                      a                                                               c
 Bucher, 2002          Niet-fataal MI     EPA-DHA mbt         7              12.277     496      0,80    0,55-1,20
                                          supplementen
             25                       b
 Kwak, 2012            Niet-fataal MI     EPA-DHA             7              n.g.       n.g.     0,86    0,65-1,14
                                          suppletie,
                                          dubbel-blind
 Afkortingen: bi: betrouwbaarheidsinterval, n.g.: niet gerapporteerd.
 a
         Primair eindpunt van de meta-analyse.
 b
         Secundair eindpunt van de meta-analyse.
 c                                                                                                 2
         Er was sprake van statistisch significante heterogeniteit (o.b.v. Breslow-Day test; geen I beschikbaar).
2.4       Interventieonderzoek naar beroerte
2.4.1     Interventieonderzoek naar beroerte bij personen met (een verhoogd risico op) hart- en
          vaatziekten
          Samenvatting bewijsvoering voor het effect van EPA+DHA suppletie op beroerte bij personen met (een
          verhoogd risico op) hart- en vaatziekten.
          Aspect                                Toelichting
          Beschikbare onderzoeken               3 meta-analyses met elk 7-12 RCT’s
          Heterogeniteit                        Nee
          Sterkte effect                        1,03 (0,92-1,16) tot 1,05 (0,93-1,18)
          Onderzochte populaties                Combinaties van uiteenlopende volwassen patiëntengroepen en
                                                hoogrisicogroepen voor hart- en vaatziekten
          Conclusie: Er is te weinig onderzoek om een uitspraak te doen over het effect
          van het gebruik van supplementen met EPA+DHA op het risico op beroerte bij
          personen met (een verhoogd risico op) hart- en vaatziekten.
          Toelichting
          Het eindpunt beroerte is vaak geregistreerd binnen RCT’s op het gebied van hart- en
          vaatziekten, maar het was nooit een primaire uitkomstmaat in RCT’s. Vanaf 2012 zijn er
          vijf meta-analyses25,26,28,31,42 verschenen naar het effect van EPA en DHA op beroerte,
          waarvan Chowdhury e.a.42 de meest volledige combinatie van studies geeft (tabel 5). De
          meta-analyse van Casula e.a.31 wordt buiten beschouwing gelaten omdat de auteurs
          studies korter dan een jaar en met een dosis van minder dan 1 g/d bij voorbaat uitsluiten.
          Daarnaast stellen zij alleen dubbelblinde RCT’s te gebruiken, maar is dit niet het geval.
                 Van de 12 primaire en secundaire preventietrials die Chowdhury e.a. hebben
          gecombineerd, telden er zeven minder dan 15 gevallen van beroerte. Geen van de
          trials vond een significant effect van EPA en DHA op beroerte.
                 Drie meta-analyses combineren primaire en secundaire trials.26,28,42 De ingesloten
          studies verschillen iets (Kotwal e.a.26 missen t.o.v. de andere twee meta-analyses
          Pagina 14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>      Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
      GEZONDHEIDSRAAD                       Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
      enkele studies), maar geen van de meta-analyses vindt een effect van EPA+DHA op
      beroerte. De relatieve risico lopen van 1,03 tot 1,05. Er was geen sprake van
      statistische heterogeniteit. Chowdhury e.a. beschouwen twee (grote) RCT’s als
      primaire preventietrials: (een deel van) de Japanse JELIS trial15 bij ruim 18.000
      mensen met een verhoogd cholesterol en de ORIGIN trial16 bij ruim 12.000 mensen
      met een verhoogde glucosespiegel, glucose-intolerantie of diabetes mellitus type 2. In
      beide studiepopulaties was er geen effect van EPA en DHA op beroerte. Rizos e.a.
      beschouwen de JELIS trial, de ORIGIN trial en de GISSI-HF trial als een combinatie
      van primaire en secundaire preventie. Samen geven deze drie trials een relatief risico
      van 1,01 (95% bi: 0,89-1,14).
             Er zijn geen RCT’s die primair zijn opgezet om het effect van visvetzuren op het
      risico op beroerte te onderzoeken. De studies die er zijn, bevatten voor het grootste
      deel een gering aantal gevallen van beroerte. De commissie concludeert daarom dat er
      te weinig onderzoek is om een uitspraak te doen over het effect van EPA en DHA op
      beroerte bij personen met (een verhoogd risico op) hart- en vaatziekten.
      Tabel 5 Interventieonderzoek (RCT’s) naar het effect van EPA en DHA suppletie op het risico op beroerte
      bij personen met (een verhoogd risico op) hart- en vaatziekten.
                       Eindpunt        Blootstelling en        Aantal     N         N      RR      95% bi
                                       karakteristieken        studies              cases
      Meta-analyses
      Chowdhury,       Beroerte        EPA-DHA
            42                       a
      2012             inclusief TIA   supplementen of
                                       voeding
                                       P+S                     12         62.040    E:800  1,03    0,94-1,12
                                                                                    C:763
                                       P (JELIS,ORIGIN)        2          n.g.      n.g.   0,98    0,89-1,08
                                 a
      Rizos,           Beroerte        EPA-DHA
            28
      2012                             supplementen
                                       P+S                     9          52.589    1.490  1,05    0,93-1,18
                                       P+mix P en S            3                           1,01    0,89-1,14
                                       (JELIS, ORIGIN,
                                       GISSI-HF)
                                 b
      Kotwal,          Beroerte        EPA-DHA                 7          46.750    1.369  1,03    0,92-1,16
            26
      2012                             supplementen of
                                       voeding P+S
      Afkortingen: bi: betrouwbaarheidsinterval, C: controlegroep, E: experimentele groep, n.g.: niet gegeven,
      P: primaire preventie, S: secundaire preventie, TIA: ‘transient ischemic attack’.
      a
             Primair eindpunt van de meta-analyse.
      b
             Secundair eindpunt van de meta-analyse.
2.4.2 Interventieonderzoek naar beroerte bij personen met hart- en vaatziekten
      Samenvatting bewijsvoering voor het effect van EPA+DHA suppletie op beroerte bij hart- en vaatpatiënten.
      Aspect                               Toelichting
      Beschikbare onderzoeken              3 meta-analyses met elk 6-10 RCT’s
      Heterogeniteit                       Nee
      Schatter effect                      1,13 (0,77-1,66) tot 1,17 (0,99-1,38)
      Onderzochte populaties               Combinaties van uiteenlopende volwassen patiëntengroepen
      Pagina 15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
GEZONDHEIDSRAAD                    Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
Conclusie: Er is te weinig onderzoek om een uitspraak te doen over het effect
van het gebruik van supplementen met EPA+DHA op het risico op beroerte bij
hart- en vaatpatiënten.
Toelichting
Zoals eerder opgemerkt geldt dat het eindpunt beroerte vaak is geregistreerd binnen
RCT’s op het gebied van hart- en vaatziekten, maar dat het nooit een primaire
uitkomstmaat in RCT’s was. Vanaf 2012 zijn er vijf meta-analyses25,26,28,31,42 verschenen
naar het effect van EPA en DHA op beroerte, waarvan Chowdhury e.a.42 de meest
volledige combinatie van studies geeft (tabel 6). De meta-analyse van Casula e.a.31 wordt
buiten beschouwing gelaten omdat de auteurs studies korter dan een jaar en met een
dosis van minder dan 1 g/d bij voorbaat buiten beschouwing laten. Daarnaast stellen zij
alleen dubbelblinde RCT’s te gebruiken, maar is dit niet het geval. De meeste RCT’s
rapporteren weinig gevallen van beroerte (zie 2.4.1).
      Bij RCT’s met hart- en vaatpatiënten gaat de risicoschatter in de ongunstige richting
in drie meta-analyses.25,28,42 Op basis van tien trials binnen het domein van secundaire
preventie, rapporteren Chowdhury e.a.42 een relatief risico van 1,17 op beroerte door
suppletie van EPA en DHA, welke bijna significant was (bi: 0,99-1,38). Deze risicoschatter
wordt sterk beïnvloed door twee grote Italiaanse studies bij personen die recent een
myocardinfarct hadden doorgemaakt (GISSI-Prevenzione)4 en bij hartfalenpatiënten
(GISSI-HF).14 In beide trials lag het risico op beroerte hoger bij de groep die EPA+DHA
per dag verstrekt kreeg ten opzichte van de placebogroep. De effectschatter van Kwak
e.a.25 voor secundaire preventietrials is ook zonder de (niet-dubbelblinde) GISSI-
Prevenzione trial, vergelijkbaar. Echter, het betrouwbaarheidsinterval is veel breder
(RR:1,13; 95% bi: 0,77-1,66). Ook Rizos e.a.28 komen op basis van zes secundaire
preventietrials zonder de DART studies en zonder de GISSI-HF trial* tot een vergelijkbare
risicoschatter van 1,17 (95% bi: 0,90-1,53). Rizos e.a. beschouwen de JELIS trial, de
ORIGIN trial en de GISSI-HF trial als een combinatie van primaire en secundaire
preventie. Deze trials zitten dus niet in subgroep van zes RCT’s bij hart- en vaatpatiënten.
Samen geven deze drie trials een relatief risico van 1,05 (95% bi: 0,93-1,18).
      Er zijn geen RCT’s die primair zijn opgezet om het effect van visvetzuren op het
risico op beroerte te onderzoeken. De studies die er zijn, bevatten voor het grootste
deel een gering aantal gevallen van beroerte. De commissie concludeert daarom dat er
te weinig onderzoek is om een uitspraak te doen over het effect van EPA en DHA op
beroerte bij personen met hart- en vaatziekten.
*
  Rizos e.a. beschouwen de GISSI-HF trial, in tegenstelling tot Chowdhury e.a. en Kwak e.a. niet tot een
secundaire preventietrial.
Pagina 16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>    Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
    GEZONDHEIDSRAAD                        Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
    Tabel 6 Interventieonderzoek (RCT’s) naar het effect van EPA en DHA suppletie op het risico op beroerte
    bij personen met hart- en vaatziekten.
                     Eindpunt         Blootstelling en      Aantal    N          N        RR     95% bi
                                      karakteristieken      studies              cases
    Meta-analyses
    Chowdhury,       Beroerte         EPA-DHA
          42                       a
    2012             inclusief TIA    supplementen of
                                      voeding
                                      S                     10        n.g.       n.g.     1,17   0,99-1,38
    Kwak,            Beroerte         EPA-DHA
          25                       b
    2012             inclusief TIA    suppletie,
                                      Dubbelblind
                                      S                     7         n.g.       n.g.     1,13   0,77-1,66
                               a
    Rizos,           Beroerte         EPA-DHA
          28
    2012                              supplementen
                                      S                     6                             1,17   0,90-1,53
    Afkortingen: bi: betrouwbaarheidsinterval, C: controlegroep, E: experimentele groep, n.g.: niet gegeven,
    S: secundaire preventie, TIA: ‘transient ischemic attack’.
    a
           Primair eindpunt van de meta-analyse.
    b
           Secundair eindpunt van de meta-analyse.
2.5 Interventieonderzoek naar hartfalen
    Samenvatting bewijsvoering voor het effect van EPA+DHA suppletie op hartfalen bij personen met (een
    hoog risico op) hart- en vaatziekten
    Aspect                                Toelichting
    Beschikbare onderzoeken               2 meta-analyses met 3-6 RCT’s
    Heterogeniteit                        Nee
    Sterkte effect                        0,92 (95%bi: 0,73-1,17) en 0,99 (95% bi: 0,93-1,06)
    Onderzochte populaties                Combinaties van uiteenlopende volwassen patiëntengroepen en
                                          hoogrisicogroepen voor hart- en vaatziekten
    Conclusie: Er is te weinig onderzoek om een uitspraak te doen over het effect
    van het gebruik van supplementen EPA+DHA op het risico op hartfalen bij
    personen met (een hoog risico op) hart- en vaatziekten.
    Toelichting
    Er zijn geen RCT’s naar het effect van EPA+DHA op het risico op hartfalen bij gezonde
    mensen. Er zijn ook geen RCT’s bij personen met (een verhoogd risico op) hart- en
    vaatziekten die hartfalen als primaire uitkomstmaat hadden geselecteerd. Twee meta-
    analyses van RCT’s hebben de incidentie van hartfalen bestudeerd in relatie tot EPA en
    DHA (tabel 7).25,26 Kotwal e.a. vinden geen effect van EPA+DHA bij hartfalenpatiënten
    (GISSI-HF14), mensen met een ICD,19 of mensen met een verstoorde glucosespiegel,
    glucose-intolerantie of diabetes mellitus type 2.16 Kwak e.a.25 vonden ook geen effect van
    EPA en DHA op het risico op hartfalen op basis van zes trials in ICD-patiënten, hartfalen-
    patiënten en hartpatiënten.
           De commissie concludeert dat er te weinig onderzoek is om een uitspraak te doen
    over het effect van EPA en DHA op hartfalen bij personen met (een verhoogd risico op)
    Pagina 17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>        Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
       GEZONDHEIDSRAAD                       Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
        hart- en vaatziekten omdat er geen RCT’s zijn die primair zijn opgezet om het effect
        van EPA+DHA op hartfalen te onderzoeken.
    Tabel 7 Interventieonderzoek (RCT’s) naar het effect van EPA en DHA suppletie op het risico op hartfalen.
                       Eindpunt     Blootstelling en       Aantal    N               N cases     RR   95% bi
                                    karakteristieken       studies
      Meta-analyses
                                 a
      Kwak,            Hartfalen    EPA-DHA                6         n.g.            n.g.        0,92 0,73-1,17
           25
      2012                          supplementen;
                                    dubbel-blinde
                                    studies
                                 a
      Kotwal,          Hartfalen    EPA-DHA                3         19.711          2.650       0,99 0,93-1,06
           26
      2012                          supplementen of
                                    voeding
    Afkortingen: bi: betrouwbaarheidsinterval, n.g.: niet gerapporteerd.
    a
              Secundair eindpunt van de meta-analyse.
2.6     Depressie
        De commissie is bekend met zeven meta-analyses naar het effect van EPA-DHA op
        depressieve symptomen.43-49 Appleton e.a. 2010 publiceerden een update van de
        beschikbare RCT’s in navolging op enkele oudere meta-analyses, die verder buiten
        beschouwing blijven.43-46 De resultaten van de meta-analyses worden achtereenvolgens
        beschreven voor mensen zonder en mensen met depressie (tabel 7).
        Samenvatting bewijsvoering voor het effect van EPA+DHA suppletie op het ontstaan van depressie.
        Aspect                                   Toelichting
        Beschikbare onderzoeken                  2 meta-analyses (n=4 en n=6)
        Heterogeniteit                           Nee
        Sterkte effect                           Gestandaardiseerd gemiddeld verschil (95% bi):
                                                 -0,01 (-0,22 tot 0,19) en 0,00 (-0,13 tot 0,13)
        Onderzochte populaties                   Niet gerapporteerd in meta-analyses
        Conclusie 1: Een effect van EPA+DHA suppletie op het ontstaan van depressie is
        onwaarschijnlijk.
        Samenvatting bewijsvoering voor het effect van EPA+DHA suppletie op depressie bij depressieve
        personen.
        Aspect                                   Toelichting
        Beschikbare onderzoeken                  Meta-analyses met 11-13 RCT’s
        Heterogeniteit                           Ja, mogelijk verklaard door EPA vs. DHA
        Sterkte effect                           0,11 (-0,04 tot 0,26) tot 0,56 (0,20 tot 0,92)
        Onderzochte populaties                   Niet gerapporteerd in meta-analyses
        Conclusie 2: Een effect van EPA+DHA suppletie op depressieve klachten bij
        depressieve personen is niet eenduidig.
        Pagina 18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
GEZONDHEIDSRAAD                   Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
Toelichting
Personen zonder depressie
De commissie is bekend met twee relevante meta-analyses.47,49 Appleton e.a.
concluderen in hun meta-analyse (2010) dat er geen bewijs is dat EPA en DHA een
effect hebben op depressieve symptomen bij personen zonder gediagnosticeerde
depressie.47 Deze uitspraak is gebaseerd op vier RCT’s bij niet-depressieve personen met
een interventiedosis variërend tussen 200 mg DHA tot 1600 mg EPA+800 mg DHA. In
deze meta-analyse zaten ook twee trials naar postnatale depressie. In een recentere
meta-analyse van Grosso e.a. (2014)49 zijn resultaten gestratificeerd op basis van
eigenschappen van de populaties. Voor gezonde populaties (zonder depressie of andere
ziekten) werd op basis van zes RCT’s geen effect gevonden van EPA en DHA op
depressieve symptomen. RCT’s bij vrouwen in relatie tot postnatale depressies (n=3)
werden in deze meta-analyse apart beoordeeld. Ook in deze subgroep werd geen effect
gevonden van EPA en DHA op depressieve symptomen. Zowel bij Appleton e.a. als
Grosso e.a. was geen sprake van statistische heterogeniteit in de resultaten.
Personen met depressie
Door Appleton e.a.47 wordt geconcludeerd op basis van 16 trials dat EPA en DHA
gunstige effecten kunnen hebben op depressieve klachten bij mensen met depressie.
Er was echter sprake van aanzienlijke onverklaarde statistische heterogeniteit (I2=71%,
p<0,01).
     Bloch e.a.48 (2012) hebben een meta-analyses uitgevoerd van 13 trials van personen
met depressie (MDD: major depressive disorder), of personen met depressieve klachten
binnen de eerstelijnszorg (huisartsenpraktijk). Mensen met andere psychiatrische
aandoeningen zoals manische-depressiviteit, schizofrenie, dwangneuroses, persoonlijk-
heidsstoornissen of chronisch vermoeidheidssyndroom, waarbij depressie vaak een
secundair eindpunt was, werden uitgesloten. Deze restrictie gold niet bij de meta-analyse
van Appleton.47 Zwangerschap of comorbiditeit met de ziekte van Parkinson of coronaire
hartziekten was wél toegestaan. De meta-analyse van Bloch e.a.48 liet een bijna
statistisch significant effect zien van EPA en DHA (SMD: 0,11; 95% bi: -0,04 tot 0,26). Er
was echter sprake van publicatiebias. Als hiervoor statistisch werd gecorrigeerd, dan
verdween het gunstige effect vrijwel geheel. Ook was er heterogeniteit aanwezig (I2=73%,
p<0,001), die niet geheel verklaard kon worden. Het weglaten van twee studies met
mensen formele diagnose voor depressie veranderde de resultaten niet. Ook de dosis
EPA of DHA was niet van belang voor de resultaten. Comorbiditeit of zwangerschap
maakte niet uit en ook maakte het niet uit of de EPA en DHA alleen werden gegeven, of in
combinatie met andere therapieën. Wel was het effect van visolie sterker in mensen met
ernstigere depressieve klachten op baseline. Ook waren de effecten vooral aanwezig in
studies met een korte duur en bij studies van minder goede kwaliteit. In studies met een
‘intention-to-treat’ analyse (n=7), was het gecombineerde effect neutraal, terwijl de twee
studies met een analyse van alleen de mensen die de interventie volledig hadden
afgemaakt een positief effect van EPA en DHA lieten zien. Ook bij alle subgroepanalyses
Pagina 19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>              Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
              GEZONDHEIDSRAAD                        Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
              was sprake van statistische heterogeniteit. De auteurs concluderen dat er geen statistisch
              significant bewijs is dat EPA en DHA helpen bij het behandelen van depressie en dat
              eerder gerapporteerde gunstige effecten mogelijk te wijten zijn aan publicatiebias.
                   In een recentere meta-analyse van Grosso e.a. (2014) zijn resultaten
              gestratificeerd op basis van eigenschappen van de populaties en de nadruk lag op het
              eindpunt ernstige depressie (MDD: major depressive disorder) vastgesteld op basis
              van de DSM. Op basis van 11 RCT’s werd een gunstig effect gevonden van EPA en
              DHA op depressie binnen patiënten met MDD met een effectgrootte (SMD) van 0,56
              (95% bi: 0,20-0,92). Ook hier was sprake van aanzienlijke statistische heterogeniteit
              (I2=71%, p<0,001). De ernst van de depressie op baseline speelde geen rol.
                   Het effect was kleiner voor 8 RCT’s met depressieve personen zonder een met
              de DSM vastgestelde diagnose (SMD: 0,22; 95% bi: 0,01-0,43). Er waren aanwijzingen
              dat EPA een sterker effect had dan DHA. Het effect (SMD) in de studies die alleen EPA
              suppleerden was 0,43 (95% bi: 0,18-0,68) op basis van 7 RCT’s. De heterogeniteit was
              hierbij teruggebracht naar 28%, p=0,19. RCT’s waarin EPA direct wordt vergeleken met
              DHA ontbreken. Studiegrootte, -duur, ernst van de depressie op baseline, leeftijd van de
              deelnemers en studiekwaliteit hadden geen invloed op de resultaten.
                   De commissie concludeert dat het effect van EPA+DHA op depressieve symptomen
              bij mensen met depressie niet eenduidig is.
Tabel 8 Interventieonderzoek (RCT’s) naar het effect van EPA en DHA suppletie op het risico op depressie.
                      Eindpunt            Blootstelling en          Aantal   N         N         SMD          95% bi
                                          karakteristieken          studies            cases
Meta-analyses in personen zonder depressie
                47
Appleton 2010         Depressieve         EPA-DHA                   4        490       nvt       -0,01 SD     -0,22 tot 0,19
                      symptomen           supplementen
              49
Grosso 2014           Depressieve         EPA-DHA                   6        456       nvt       0,00 SD      -0,13 tot 0,13
                      symptomen           supplementen; dubbel-
                                          blinde studies
Meta-analyses in patiënten met depressie
                                                                                                          a
Appleton 2010         Depresieve          EPA-DHA                   16       n.g.      nvt       0,41 SD      0,26 tot 0,55
                      symptomen           supplementen
                                                                                                      a
Bloch 2012            Depressieve         EPA-DHA                   13       731       nvt       0,11         -0,04 tot 0,26
                      symptomen
                                                                                                      c
                      Gecorrigeerd                                  13       731       nvt       0,01         -0,13 tot 0,15
                      voor publicatie-
                          b
                      bias
                                                                                                            a
Grosso 2014           Depressie bij       EPA-DHA                   11       246       nvt       SMD: 0,56    0,20 tot 0,92
                      mensen met          supplementen
                      MDD
Afkortingen: bi: betrouwbaarheidsinterval, MDD: major depressive disorder, SMD: gestandaardiseerd gemiddeld
verschil (‘standardized mean difference’).
a
        Er waren aanwijzingen voor aanzienlijke statistische heterogeniteit.
b
        Op basis van de ‘trim and fill method’.
c
        Heterogeniteit niet bekend.
              Pagina 20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>    Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
    GEZONDHEIDSRAAD                     Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
2.7 Cognitieve achteruitgang
    In het onderzoeksveld cognitieve achteruitgang zijn interventietrials in drie groepen te
    verdelen: trials met cognitief gezonde mensen, trials met personen met cognitieve
    achteruitgang zonder dementie (CIND (zie afkortingen op blz. 28): ‘cognitive impaired
    not demented’). Dit kan leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang zijn, of milde
    cognitieve achteruitgang (MCI), wat wordt gedefinieerd als ‘tekenen van cognitieve
    achteruitgang die groter zijn dan je op basis van de leeftijd en opleidingsniveau zou
    verwachten’.36 De derde groep betreft trials met demente personen.
    Deelnemers met een goede cognitieve gezondheid
    Samenvatting bewijsvoering voor het effect van EPA+DHA suppletie op cognitieve achtergang bij mensen
    met een goede cognitieve gezondheid.
    Aspect                            Toelichting
    Beschikbare onderzoeken           4 RCT’s
    Heterogeniteit                    Ja
    Sterkte effect                    Niet mogelijk vanwege uiteenlopende uitkomstmaten
    Onderzochte populaties            Gezonde populaties en hartpatiënten, Europese en Noord-
                                      Amerikaanse populaties.
    Conclusie: Een effect van EPA+DHA suppletie op cognitieve achteruitgang bij
    mensen met een goede cognitieve gezondheid is onwaarschijnlijk.
    Toelichting
    Een Cochrane review50 op basis van drie51-53 dubbelblinde interventiestudies met een
    minimale duur van zes maanden bij mensen van 60 jaar en ouder zonder dementie op
    baseline, vond geen bewijs voor een effect van extra EPA en DHA op verschillende
    testen voor cognitieve achteruitgang. Een van de drie onderliggende publicaties was
    een secundaire analyse binnen hartpatiënten.53 In deze trials bij op baseline cognitief
    gezonde personen was cognitieve achteruitgang gering of afwezig, wat het oppikken
    van een effect bemoeilijkt. Ook Mazereeuw e.a.54 concluderen in hun meta-analyse
    van drie interventiestudies,51,52,55 waarvan twee van de drie overlappen met de
    Cochrane meta-analyse, dat er geen bewijs is dat visvetzuren effect hebben op
    cognitieve achteruitgang bij mensen die cognitief gezond zijn (tabel 8). Ook binnen de
    SU.FOL.OM3 trial met hart- en vaatpatiënten werd geen effect gevonden op de
    secundaire uitkomstmaat cognitieve functie. Omdat er bij deze RCT geen
    baselinemeting (en dus geen cognitieve achteruitgang) gemeten is, laat de commissie
    deze publicatie buiten beschouwing.56
          In drie van de vier beschreven RCT’s werd een cognitieve testbatterij gebruikt met
    als doel om verschillende domeinen van cognitieve functie te onderzoeken. Op een
    enkele uitzondering na werden geen effecten gevonden.
          De commissie concludeert dat een effect van EPA+DHA suppletie op cognitieve
    achteruitgang bij personen met een goede cognitieve gezondheid onwaarschijnlijk is.
    Pagina 21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>                Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
               GEZONDHEIDSRAAD                         Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
 Tabel 9 Interventieonderzoek (RCT’s) naar het effect van EPA en DHA suppletie op het risico op cognitieve achteruitgang
 bij cognitief gezonde deelnemers.
                   Blootstelling en           Deelnemers         Eindpunten                           Resultaten t.o.v.
                   karakteristieken                                                                   controlegroep
Van de Rest Parallelle RCT, Dosis             N=302 cognitief Neuropsychologische testbatterij op Geen effecten
(MEMO),            EPA+DHA:                   gezonde            sensomotorische snelheid,
      51
2008               400 mg/d of 1800 mg/d of   mensen             geheugen, ‘executive function’,
Nederland          ‘high oleic sunflower      (MMSE>21),         aandacht
                   oil’(placebo)              ≥65 jr
                   Duur: 26 wk
Johnson,           Drankjes:                  N=49 gezonde       Cognitieve testbatterij: geheugen,   Effect van DHA op ‘verbal
       55
2008, VS           800 mg DHA, luteine,       vrouwen            processing speed, stemming           fluency’ (geheugen), maar
                   DHA+ luteine, of placebo   60-80 jr           Primaire eindpunten: lipiden en      niet op de andere 5 uitkomst
                   Duur: 16 wk                                   maculaire pigmentatie                maten voor geheugen of de
                                                                                                      andere domeinen
Dangour,           Parallelle RCT; Dosis:     N=748 cognitief Neuropsychologische testbatterij op Geen effecten
OPAL studie, 200 mg EPA + 500 mg              gezonde            5 domeinen op ‘global cogntive
      58
2010               DHA of olijfolie (placebo) mensen (MMSE function’, geheugen,
Verenigd           Duur: 104 wk               ≥ 24), 70-79 jr    verwerkingsnelheid, ‘executive
Koninkrijk                                                       function’, ‘global delay score’;
                                                                 Primaire eindpunt: California Verbal
                                                                 Learning Test
Geleijnse,         Margarine met 400 mg       2.911              MMSE                                 Geen effecten
             53
AOT, 2012          EPA +DHA                   Post-MI            Primaire eindpunt: HVZ
Nederland          of placebo-margarine       patiënten
                   Duur: 160 wk               (MMSE >21),
                                              60-80 jr
 (zie afkortingen op blz. 28).
                Deelnemers met verminderde cognitieve gezondheid zonder dementie
                Samenvatting bewijsvoering voor het effect van EPA+DHA suppletie op cognitieve achtergang bij mensen
                met verminderde cognitieve gezondheid
                Aspect                               Toelichting
                Beschikbare onderzoeken              3 RCT’s
                Heterogeniteit                       Ja
                Sterkte effect                       Niet mogelijk vanwege uiteenlopende uitkomstmaten
                Onderzochte populaties               Australië, VS, Israel
                Conclusie: Het effect van EPA+DHA op cognitieve achteruitgang bij mensen met
                (milde) cognitieve achteruitgang zonder dementie is niet eenduidig.
                Toelichting
                Mazereeuw e.a.54 vermelden in hun meta-analyse vier RCT’s bij mensen met
                cognitieve achteruitgang zonder dementie. Eén van de vier betrof echter een
                interventie met zowel arachidonzuur als DHA. Deze studie laat de commissie daarom
                buiten beschouwing.59 Sinn e.a.60 includeerden 50 mensen van 65 jaar of ouder met
                zelfgerapporteerd geheugenverlies. De deelnemers kregen 1670 mg EPA+160 mg
                DHA (EPA-groep), 1550 mg DHA+400 mg EPA (DHA-groep) of 2.200 mg linolzuur
                Pagina 22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>          Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
         GEZONDHEIDSRAAD                     Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
          (controlegroep) gedurende zes maanden. Van de negen gerapporteerde
          uitkomstmaten, werd op één uitkomstmaat ‘initial letter fluency’ een gunstig effect
          gevonden in de DHA groep ten opzichte van de controlegroep.
               In de MIDAS trial van Yurku-Mauro e.a. 61 kregen 485 gezonde mensen van 55 jaar
          of ouder met geheugenklachten gedurende 24 weken een supplement met 900 mg DHA
          of een placebo. Er werden acht cognitieve uitkomsten gerapporteerd. In de DHA-groep
          werden minder ‘PAL six pattern errors’ (zie afkortingen op blz. 28) gerapporteerd en ook
          verbeterde de ‘immediate and delayed verbal recognition memory scores’. Er werden
          geen verbeteringen gevonden op ‘working memory’ en ‘executive function’ of algemene
          indruk.
               In de RCT van Vakhapova 62 kregen 157 (131 maakten de studie af) mensen
          tussen 50 en 90 jaar zonder dementie maar met zelfgerapporteerd geheugenverlies
          (MMSE≥27) aan phosphatidylserine gekoppeld EPA+DHA. De dosis was: 79 mg/d
          EPA+DHA, met een DHA-EPA ratio van 1:3 of placebo (cellulose). De studie duurde
          met 15 weken relatief kort. Er werden acht cognitieve uitkomsten gerapporteerd en een
          arts scoorde de algemene indruk. Bij 122 mensen (per protocol analyse) werd voor de
          uitkomst ‘verbal immediate recall’ verbeteringen gevonden, maar niet op de andere
          cognitieve domeinen. In een subgroep van 78 mensen met een relatief goede
          cognitieve gezondheid op baseline waren meer effecten van DHA te zien (op 4 van de
          9 uitkomsten). Echter, omdat dit een post-hoc analyse was hecht de commissie hier
          minder waarde aan.
               Vanwege de uiteenlopende uitkomstmaten en resultaten daarvan, concludeert de
          commissie dat het effect van EPA+DHA op cognitieve achteruitgang bij mensen met
          een verminderde cognitieve gezondheid zonder dementie niet eenduidig is.
Tabel 10 Gerandomiseerde gecontroleerde interventiestudies (RCT) naar het effect van EPA en DHA suppletie op het risico
op cognitieve achteruitgang bij mensen met cognitieve achteruitgang zonder dementie.
                 Blootstelling en       Deelnemers             Eindpunten                  Resultaten t.o.v.
                 karakteristieken                                                          controlegroep
 RCT’s
 Sinn,           EPA arm:               N=50 mensen met        4 geheugentesten, 5 testen  DHA interventie had effect
       60
 2011,           1670 mg/d EPA+160      MCI (Zelfgerap-        voor ‘executive function’   (p=0.04) op ‘initial letter
 Australië       mg/d DHA;              porteerd                                           fluency’, maar niet op
                 DHA arm:               geheugen-verlies)                                  andere testen
                 400 mg/d EPA+1550      MMSE≥22
                 mg/d DHA;
                 Saffloerolie (placebo)
                 Duur: 26 wk
 Yurku-          900 mg/d DHA of        N=485 gezonde          Primaire uitkomst: CANTAB   Verbetering van primaire
 Mauro,          tarwe/sojaolie         deelnemers met         PAL (leer- en               uitkomstmaat (leer- en
 MIDAS,          (placebo)              ARCD                   geheugenfunctie)            geheugenfunctie), en op 3
      61
 2010 , VS       Duur: 24 wk            >55 jr (MMSE>26)       Secundaire uitkomsten:      andere testen
                                                               CANTAB (PRM, VRM, SOC,
                                                               SWM) MMSE; In totaal 8
                                                               gepresenteerde uitkomsten
          Pagina 23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>          Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
          GEZONDHEIDSRAAD                     Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
                   Blootstelling en      Deelnemers            Eindpunten                    Resultaten t.o.v.
                   karakteristieken                                                          controlegroep
  Vakhapova,       Phosphatidylserine    N=157 (131            Rey Auditory Verbal           Effect op 1 van de 9
       62
  2010             met 20 mg/d EPA en    maakten studie af)    Learning Test (met 4          uitkomsten (‘Verbal
  Israel           60 mg/d DHA of        zonder dementie,      uitkomsten)                   immediate recall’). Een
                   cellulose (placebo),  met geheugen-         Rey Complex Figure Test       post-hoc analyse (n=78)
                   15 wk                 klachten              (met 4 uitkomsten)            liet zien dat een subgroep
                                                               Clinicians' Global Impression van deelnemers met een
                                                               of Change                     relatief goede cognitieve
                                                                                             functie op baseline
                                                                                             significant verbeterden op
                                                                                             4 van de 9 uitkomsten.
(zie afkortingen op blz. 28).
          Deelnemers met dementie
          Samenvatting bewijsvoering voor het effect van EPA+DHA suppletie op cognitieve achtergang bij mensen
          met dementie.
          Aspect                                 Toelichting
          Beschikbare onderzoeken                4 RCT’s
          Heterogeniteit                         Ja
          Sterkte effect                         Niet mogelijk
          Onderzochte populaties                 Noord-Amerikaanse, Europese en Aziatische populaties
          Conclusie: Het effect van EPA+DHA suppletie op cognitieve achteruitgang bij
          mensen met dementie is niet eenduidig.
          Toelichting
          In 1999 verscheen een RCT63 met 20 personen die leden aan dementie als gevolg van
          een beroerte. Bij de 10 personen die gedurende een jaar dagelijks 720 mg DHA
          kregen, verbeterde de score op de MMSE (zie afkortingen op blz. 28) test en de
          “Hasegawa Dementia Ratings scale” (na 3 en 6 maanden, maar niet na 12 maanden),
          terwijl de scores van de controlegroep gelijk bleven. De verschillen tussen de groepen
          waren niet statistisch getest. Belangrijkste methodologische bezwaar van deze kleine
          trial is dat de controlegroep geen placebo kreeg.
                 In de Zweedse OmegAD trial,64 kregen Alzheimer patiënten gedurende 26 weken
          EPA (600 mg/d) +DHA (1700 mg/d) of placebo (linolzuur). Er werden geen effecten
          van EPA+DHA gevonden op MMSE, ADAS-COG of CDRS, behalve een gunstig effect
          op de MMSE bij een subgroep van mensen met een MMSE-score van >27, dus juist de
          groep met een betere cognitieve score.
                 Chiu e.a.65 voerde een RCT uit van 24 weken bij 23 personen met dementie en 23
          personen met MCI. De interventiegroep kreeg 1080 mg EPA en 720 mg DHA per dag,
          gedurende 24 weken. De CIBIC score verbeterde in de groep die EPA en DHA kreeg
          Pagina 24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>            Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
            GEZONDHEIDSRAAD                        Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
            (p=0,008). Er werden geen effecten aangetoond op delta-MMSE en ADAS-COG.
            Echter, de CIBIC verbeterde binnen de subgroep van personen met MCI.
                  In de trial van Quinn e.a.66 namen 295 deelnemers met de ziekte van Alzheimer
            een supplement met 2000 mg DHA per dag of placebo. Na 18 maanden waren er geen
            verschillen in prestaties van MMSE (zie afkortingen op blz. 28), ADAS-COG of CDR,
            ook niet in subgroepen van MMSE-scores (afkappunt mediane score van 21).
                  Bij mensen met dementie wordt in enkele van de in de vier beschikbare RCT’s
            gerapporteerde cognitieve domeinen of subgroepen een significant effect gevonden
            van EPA en DHA. Vanwege de uiteenlopende studiepopulaties en uitkomstmaten
            concludeert de commissie dat een effect van EPA en/of DHA suppletie bij mensen met
            dementie niet eenduidig is.
  Tabel 11 Gerandomiseerde gecontroleerde interventiestudies (RCT) naar het effect van EPA en DHA suppletie op
  het risico op cognitieve achteruitgang bij mensen met dementie
                   Blootstelling en        Deelnemers          Eindpunten             Resultaten t.o.v. controlegroep
                   karakteristieken
  RCT’s
  Terano, 1999, Parallelle RCT 720         N=20                MMSE, HDS-R            MMSE en HDS-R verbeterde in
  Japan            mg DHA; geen            Dementie als                               de DHA groep na 3 en 6 mnd
                   placebo                 gevolg van beroerte                        maar niet meer na 12 mnd. In de
                   Duur 26 wk                                                         placebogroep was geen verschil.
                                                                                      Het verschil tussen de groepen
                                                                                      werd niet getest.
  Freund-Levi,     Parallelle RCT          N=174 mensen met    Primaire eindpunten:   Geen effecten, behalve op MMSE
  OmegAD,          Dosis: 0.6 g/d EPA      AD, met mild tot    MMSE                   achteruitgang bij een subgroep
       64
  2006             + 1.7 DHA of            matige symptomen                           van 32 mensen met MMSE >27
  Zweden           tarweolie met 0.6 g     (MMSE >15)
                   linolzuur (placebo)
                   Duur: 26 wk                                 ADAS-COG               Geen effecten
                                                               Secundair eindpunt:    Geen effecten
                                                               CDRS
              65
  Chiu, 2008       Parallelle RCT          N=23 met MCI en     Primaire eindpunten:   Geen effect op totale groep, wel
  Taiwan           dosis: 1080 mg/d        23 met AD           ADAS-COG               binnen groep met MCI
                   EPA+720 mg/d DHA        (MMSE 10-26)
                   of olijfolie (placebo); 29 maakten studie
                   Duur: 24 wk             af
                                                               CIBIC                  Interventie verbeterde CIBIC
                                                                                      (p=0,008)
                                                               Secundair eindpunt:
                                                               MMSE                   Geen effect
               66
  Quinn 2010 , Parallele RCT               N=402               Primaire eindpunten:
  VS               Dosis: 2000 mg          (295 maakten RCT    ADAS-COG;              Geen effect
                   DHA/d;                  af) personen met    CDR;                   Geen effect
                   Duur: 78 wk             mild-to-moderate
                                           AD (MMSE: 14-26)    Secundaire             Geen effect
                                                               eindpunten: MMSE
(zie afkortingen op blz. 28).
            Pagina 25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>    Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
    GEZONDHEIDSRAAD                     Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
2.8 Systolische bloeddruk
    Samenvatting bewijsvoering voor het effect van EPA+DHA suppletie op de systolische bloeddruk.
    Aspect                            Toelichting
    Beschikbare onderzoeken           3 meta-analyses met 17-70 RCT’s
    Heterogeniteit                    Ja, bij
    Schatter effect                   Systolische bloeddruk: 2,29 mmHg per 4100 mg EPA en DHA
    Onderzochte populaties            Noord-Amerikaanse, Europese en Australische populaties
    Conclusie: Ongeveer 4 g/d EPA+DHA suppletie verlaagt de systolische
    bloeddruk met ongeveer 4,5 mm Hg bij mensen met een onbehandelde
    verhoogde bloeddruk.
    Bewijskracht: groot.
    Toelichting
    De commissie is bekend met vijf meta-analyses naar het effect van visolie op
    bloeddruk.67-71 (tabel 12) De twee meta-analyses van 199367,68 worden niet verder
    besproken, omdat deze inmiddels gedateerd zijn.
         De meta-analyse van Geleijnse e.a.69 omvatte 36 placebo-gecontroleerde RCT’s
    met EPA en DHA met een minimale duur van twee weken bij mensen zonder
    diabetes of nierziekten. Vijftig procent van de deelnemers had overgewicht en 74%
    had een te hoge bloeddruk. De dosis EPA en DHA lag tussen 200 en 15.000 mg/d
    (mediaan: 3.700 mg/d) en de interventieduur was 3-52 weken. Visolie verlaagde de
    systolische (-2,09 mmHg) en diastolische (-1,63 mmHg) bloeddruk significant bij een
    gemiddelde gewogen dosis EPA en DHA van 4.100 mg/d ten opzichte van een
    placebo. Bij mensen boven de 45 jaar en bij mensen met een verhoogde bloeddruk
    was het effect van visolie op de bloeddruk groter dan bij jongeren en mensen met een
    normale bloeddruk. De duur en dosis van de interventie waren niet gerelateerd aan
    de bloeddrukrespons (tabel 11).
         In een recente meta-analyse van Campbell e.a.(2013)70 van RCT’s met
    visoliesupplementen (dus geen voedingsinterventies) die tenminste acht weken
    duurden, werd een verlaging van de systolische bloeddruk gevonden van 2,56 mmHg
    (95% bi: 0,58-4,53) bij hypertensieve personen. Er was geen effect bij normotensieve
    personen. Deze meta-analyse betrof slechts acht studies met hypertensieve
    personen en negen met normotensieve personen. De doses visolie liepen uiteen van
    13 mg tot 13 g/d bij hypertensieve personen en 0,8 tot 4,9 gram per dag bij mensen
    met een normale bloeddruk. Er waren geen aanwijzingen voor een effect van de
    dosis. Er was geen sprake van statistische heterogeniteit.
         Miller e.a. (2014)71 voerden een meta-analyse uit op basis van 70 studies van
    tenminste drie weken (inclusief interventies met voedingsmiddelen), waarbij
    patiëntgroepen werden uitgesloten en ook mensen met een hoge bloeddruk die
    daarvoor medicatie gebruikten. Ook in deze meta-analyse werd een verlaging van de
    bloeddruk gevonden, waarbij de grootste verlaging werd gevonden in mensen met
    een onbehandelde verhoogde bloeddruk. Er was sprake van aanzienlijke
    Pagina 26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>              Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
             GEZONDHEIDSRAAD                         Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
              heterogeniteit bij de groep mensen met een normale bloeddruk en niet bij de mensen
              met een verhoogde bloeddruk. Er was geen effect op basis van de voedings-
              interventies (11 datapunten); wel bij de subgroep van supplementenstudies (82
              datapunten). Het effect van de dosis EPA en DHA werd onderzocht door
              gestratificeerde analyse per gram per dag op basis van alle studies. Een duidelijk
              dosisreponseffect was afwezig.
                     De commissie concludeert op basis van de meest complete meta-analyse van Miller
              2014 dat ongeveer 4 g/d EPA+DHA de systolische bloeddruk verlaagt met ongeveer 4,5
              mmHg bij mensen die een onbehandelde verhoogde bloeddruk hebben. De bewijskracht
              is groot. De bloeddruk wordt ook verlaagd bij mensen met een normale bloeddruk, maar
              dit is effect is minder groot en er is sprake van aanzienlijke statistische heterogeniteit,
              waardoor de grootte van het effect lastiger te kwantificeren is.
Tabel 12 Interventieonderzoek (RCT’s) naar het effect van EPA en DHA suppletie op bloeddruk.
                Inclusie-        Blootstelling         Subgroep, Aantal             Aantal     Effect-grootte 95% bi (mm Hg)
                criteria                               studies (datapunten)         deelnemers (mm Hg)
Meta-analyses
                                                                                                     a
Geleijnse       RCT’s ≥2 wk      200-15.000            Totale groep 36 (50)         2.114      -2,29          -3,58 tot -1,00
      69
2002                             mg/d, gem:            Normotensieven (27)          1.354      -1,03          -2,40 tot 0,14
                                 4.100 mg/d            Hypertensieven (23)          760        -3,97          -5,66 tot -2,15
Campbell        RCT’s ≥8 wk      13-13.000 mg/d        Normotensieven 9             n.g.       -1,47          -2,57 tot 0,19
      70
2013            Alleen           800-4.860 mg/d        Hypertensieven 8             n.g.       -2,56          -4,53 tot -0,58
                supplementen
Miller          RCT’s ≥3 wk,     100-15.000            Totale groep,                n.g.       -1,52          -2,25 tot -0,79
      71
2014            gezonde          mg/d; gem:            70 (93)
                                                                                                     b
                volwassenen,     3.800 mg/d            Normotensieven                          -1,25          -2,02 tot -0,46
                geen             Supplementen          (73)
                bloeddruk-       en voedings-          Hypertensieven                          -4,51          -6,12 tot -2,83
                medicatie,       middelen              (15)
                Supplementen
                en voedings-
                middelen
Afkortingen: bi: betrouwbaarheidsinterval; n.g.: niet gerapporteerd.
a
         Er was sprake van statistische interactie voor leeftijd en wel/niet hypertensief.
b
         Er was sprake van statistische heterogeniteit.
  2.1         LDL-cholesterol
              Samenvatting bewijsvoering voor het effect van EPA+DHA suppletie op het LDL-cholesterol.
              Aspect                                Toelichting
              Beschikbare onderzoeken               3 meta-analyses met 6-16 RCT’s
              Heterogeniteit                        Alleen bij Balk e.a.: niet verklaard
              Schatter effect                       0,16 (+0,08 tot 0,21) mmol/l
              Onderzochte populaties                Niet gespecificeerd in de meta-analyse
              Conclusie: 2 g/d DHA verhoogt het LDL-cholesterol met ongeveer 0,20 mmol/l.
              Bewijskracht: groot.
              Pagina 27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
GEZONDHEIDSRAAD                 Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
Afkortingen behorend bij ‘Cognitieve achteruitgang’ (paragraaf 2.6)
ADAS-COG: Cognitieve deel van de ‘Alzheimers Disease Assessment Scale’,
ARCD: Age Related Cognitive Decline, CANTAB: Cambridge Neuropsychological Test
Automated Battery, CDRS: Clinical Dementia Rating Scale, CIBIC: Clinician’s
Interview-Based Impression of Change Scale, CIND: Cognitive Impaired not
demented, DSM: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,
HDS-R: Hasegawa Dementia Rating scale, MCI: Mild Cognitive Decline, MMSE: Mini
Mental State Examination, PAL: Paired Associate Learning: visuospatial learning and
episodic memory test, PRM: Pattern Recognition Memory: a test of immediate and
delayed verbal memory, SOC: Stockings of Cambridge: a test of executive function,
SWM: Spatial Working Memory, VRM: Verbal Recognition Memory.
Toelichting
De commissie is bekend met zes meta-analyses naar het effect van EPA en DHA op
het LDL-cholesterol.72-77 De meta-analyse van Harris e.a. dateert al van 1996 en
baseert zich op RCT’s die tenminste twee weken duurden en een maximumdosis van
7 g EPA+DHA hadden.72 Deze meta-analyse wordt verder niet besproken omdat er
recentere meta-analyses beschikbaar zijn met veel meer studies. De meta-analyse van
Eslick (2009)74 laat de commissie ook buiten beschouwing, omdat in die meta-analyse
alle cross-overstudies zijn geëxcludeerd. De auteurs doen dit bewust om carry-
overeffecten te vermijden, maar missen hierdoor potentieel goede studies. Cross-
overstudies zijn over het algemeen preciezer doordat binnenpersoonsvariatie kan
worden ondervangen. Daarnaast betreft deze meta-analyse een subgroep van
personen met een verhoogd cholesterolgehalte.
     In 2006 verscheen een systematisch review en meta-analyse naar de effecten van
visolie of vis op serummarkers van cardiovasculair risico van Balk e.a.73 (tabel 12).
Voor inclusie in de meta-analyse van Balk e.a. moest de studieduur tenminste vier
weken bedragen en studies met een dosis van meer dan 6 gram EPA en DHA werden
uitgesloten. Het ging in de 13 studies zowel om supplementen als voedingsinterventies
(specifieke aantallen niet gegeven). De doses varieerden tussen 45 mg en 5.900 mg
EPA en DHA per dag (mediaan niet gegeven), maar lagen grotendeels boven 1 g/d.
Op basis van een gemiddelde, gewogen voor het aantal deelnemers per studie, komt
de commissie uit op 1,4 g/d EPA+DHA. In de meerderheid van de studies was het
effect van EPA en DHA ten opzichte van placebo op het LDL-cholesterol klein (<5%).
Na het combineren van de studies, werd een LDL-cholesterolverhogend effect
gevonden van 0,16 mmol/l (95% bi: 0,08-0,25 mmol/l). Er was sprake van statistische
heterogeniteit, waarvoor geen verklaring werd gevonden (tabel 13). Tweederde van de
deelnemers werd geleverd door de GISSI-Prevenzione trial,4 maar het weglaten van
deze studie veranderde de conclusies niet.
     In 2012 is een meta-analyse verschenen naar DHA in algen en het effect op LDL-
cholesterol in personen zonder coronaire hartziekten.75 Op basis van 11 RCT’s met in
Pagina 28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>            Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
           GEZONDHEIDSRAAD                         Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
            totaal 485 gezonde mensen werd een significant LDL-verhogend effect gevonden van
            0,23 mmol/l (I2=41%, p onbekend). De mediane dosis DHA was 1,68 gram per dag
            (range: 0,7-3 g/d). Op één studie na kreeg de controlegroep maisolie, sojaolie of
            olijfolie. Er was geen sprake van een duidelijke dosisresponsrelatie.*
                   Jacobson e.a. (2011)76,77† hebben effecten zowel naar effecten van EPA ten
            opzichte van placebo, DHA ten opzichte van placebo als van EPA ten opzichte van
            DHA bekeken. De twee reviews bevatten, op één na, dezelfde RCT’s, maar de
            commissie verkiest het review van Wei en Jacobsen omdat deze rapporteert in
            absolute niveaus van LDL-cholesterol (i.t.t in percentages in Jacobson e.a.). Verder is
            het aantal studies dat meegenomen wordt voor de vergelijking EPA vs. controle veel
            groter (9 i.p.v. 4) bij Wei en Jacobson. DHA verhoogde het LDL-cholesterol met 0,19
            mmol/l (0,10-0,27) mmol/l ten opzichte van placebo op basis van 16 studies. Er werd
            geen mediane of gemiddelde dosis gegeven, maar op basis van een gemiddelde,
            gewogen voor het aantal deelnemers per studie, komt de commissie uit op 2,2 g/d. Het
            effect van EPA ten opzichte van placebo was niet significant (0,05; 95% bi: -0,05 tot
            0,14) op basis van 9 RCT’s (dosisrange EPA: 1,8-4 g/d). Er was geen sprake van
            statistische heterogeniteit. De commissie betrekt drie meta-analyses bij haar conclusie
            m.b.t. DHA en er is er één beschikbaar m.b.t. EPA.
                   De commissie concludeert dat 2 g/d DHA-suppletie het LDL-cholesterol verhoogt
            met ongeveer 0,20 mmol/l. De bewijskracht hiervoor is groot. Het is onwaarschijnlijk
            dat EPA suppletie het LDL-cholesterol verhoogt.
Tabel 13 Interventieonderzoek (RCT’s) naar het effect van EPA en DHA op het LDL-cholesterol.
                            Blootstelling en           Aantal      Aantal             Effectgrootte t.o.v.     95% bi (mmol/l)
                            karakteristieken           studies     deelnemers         placebo (mmol/l)
                   73                                                                      a
  Balk e.a., 2006           EPA+DHA<6 g/d,             13          6.969              0,16                     +0,08 tot 0,21
                            min 4 wk
                            45-5400 mg/d
  Bernstein e.a.,           DHA: 0,7 tot 3 g/d         11          485                0,23                     0,16 tot 0,30
       75
  2012                      Mediaan: 1,68 g/d
  Wei en Jacobson           EPA vs placebo             9           n.g.               0,05                     -0,05 tot 0,14
       76
  2011                      Dosis: 1,8-4 g/d
                            DHA vs placebo             16          n.g.               0,19                     0,10 tot 0,27
                            Dosis: 0,7 tot 4 g/d
                            DHA vs EPA                 6           n.g.               0,12                     0,06 tot 0,18
                            Dosis: 2,2 tot 4,0 g/d
                            Gewogen gem: 3,5 g/d
Afkortingen: bi: betrouwbaarheidsinterval; n.g.: niet gerapporteerd.
a
      Er was sprake van aanzienlijke statistische heterogeniteit.
b
      Lichaamsgewicht.
            *
              Alle studies in deze meta-analyse ontvingen de algenolie als gift van een industriële partner of de studie
            werd in zijn geheel betaald door de industrie.
            †
              De publicaties van Jacobson e.a. en Wei en Jacobson betreffen dezelfde studies
            Pagina 29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>    Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
    GEZONDHEIDSRAAD                 Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
2.2 Lichaamsgewicht
    Conclusie: Er is te weinig onderzoek om een uitspraak te doen over het effect
    van EPA+DHA suppletie op het lichaamsgewicht.
    Toelichting
    De commissie is bekend met één systematisch review78 en één meta-analyse79 naar
    het effect van EPA+DHA op lichaamsgewicht. Het aantal studies dat heeft onderzocht
    of EPA en DHA effect hebben op het lichaamsgewicht is beperkt.78 Twee van de drie
    studies80-82 die vermeld staan in het review gaan over de toegevoegde waarde van
    EPA+DHA op een eet- en/of beweegprogramma met betrekking tot gewichtsverlies.
    Deze studies worden voor dit advies daarom buiten beschouwing gelaten. De
    commissie is niet bekend met interventiestudies naar het effect van visolie op het
    voorkómen van gewichtstoename of het handhaven van een gezond gewicht. De meta-
    analyse van Bender combineert studies naar vis en visvetzuren, en bevat ook studies
    die gericht zijn op gewichtsverlies m.b.v. een energiebeperkte voeding.79 Deze meta-
    analyse wordt daarom niet verder besproken.
         De commissie concludeert dat er te weinig onderzoek is om een conclusie te
    trekken over het effect van EPA+DHA op het lichaamsgewicht.
    Pagina 30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>  Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
  GEZONDHEIDSRAAD                  Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
3 Conclusies relevant voor de richtlijnen
  Bij de afleiding van de Richtlijnen goede voeding stelt de commissie effecten en
  verbanden met een grote bewijskracht centraal. Hierbinnen vallen de volgende
  conclusies:
      Het gebruik van 1 g/d EPA+DHA verlaagt het risico op fatale coronaire hartziekten
       met 10% bij personen met (een hoog risico op) hart- en vaatziekten.
      Het gebruik van ongeveer 4 g/d EPA+DHA verlaagt de systolische bloeddruk 4,5
       mmHg bij mensen met een onbehandelde verhoogde bloeddruk.
      Het gebruik van ongeveer 2 g/d DHA verhoogt het LDL-cholesterol met ongeveer
       0,2 mmol/l.
  Het is onwaarschijnlijk dat er een effect is van EPA+DHA suppletie op:
      Niet-fatale coronaire hartziekten bij personen met (een hoog risico op) hart- en
       vaatziekten.
      Cognitieve achteruitgang bij mensen met een goede cognitieve gezondheid.
      Depressieve symptomen bij mensen zonder depressie.
  Het is onwaarschijnlijk dat er een effect is van EPA suppletie op het LDL-cholesterol.
  Pagina 31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
GEZONDHEIDSRAAD                        Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
Literatuur
1    He K, Song Y, Daviglus ML, Liu K, Van HL, Dyer AR e.a. Accumulated evidence on fish
     consumption and coronary heart disease mortality: a meta-analysis of cohort studies. Circulation
     2004; 109(22): 2705-2711.
2    Zheng J, Huang T, Yu Y, Hu X, Yang B, Li D. Fish consumption and CHD mortality: an updated
     meta-analysis of seventeen cohort studies. Public Health Nutr 2012; 15(4): 725-737.
3    Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, Rogers S, Holliday RM, Sweetnam PM e.a. Effects of changes in
     fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART).
     Lancet 1989; 2(8666): 757-761.
4    Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial
     infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza
     nell'Infarto miocardico. Lancet 1999; 354(9177): 447-455.
5    Marik PE, Varon J. Omega-3 dietary supplements and the risk of cardiovascular events: a
     systematic review. Clin Cardiol 2009; 32(7): 365-372.
6    Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, Meier G. N-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart
     disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2002; 112(4): 298-304.
7    Leon H, Shibata MC, Sivakumaran S, Dorgan M, Chatterley T, Tsuyuki RT. Effect of fish oil on
     arrhythmias and mortality: systematic review. BMJ 2008; 337: a2931.
8    Van Rossum CTM, Fransen HP, Verkaik-Kloosterman J, Buurma-Rethans EJM, Ocke MC. Dutch
     National Food Consumption Survey 2007-2011. Diet of children and adults aged 7 to 69 years.
     Bilthoven: RIVM; 2011: 350050006/2011.
9    Geurts M, Beukers M, Buurma-Rethans E, Van Rossum CTM. Memo: Consumptie van een aantal
     voedingsmiddelengroepen en nutriënten door de Nederlandse bevolking. Resultaten van VCP
     2007-2010. Bilthoven: RIVM; 2015.
10   Geurts M, Buurma-Rethans EJM, Van der A D, Van Rossum CTM. Memo: Aanvullende gegevens
     ter ondersteuning van de Richtlijnen goede voeding 2015. Resultaten van VCP 2007-2010 en
     voedingsstatusonderzoek. Bilthoven: RIVM; 2015.
11   Rauch B, Schiele R, Schneider S, Diller F, Victor N, Gohlke H e.a. OMEGA, a randomized,
     placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern
     guideline-adjusted therapy after myocardial infarction. Circulation 2010; 122(21): 2152-2159.
Pagina 32
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
GEZONDHEIDSRAAD                       Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
12   Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial
     infarction. N Engl J Med 2010; 363(21): 2015-2026.
13   Galan P, Kesse-Guyot E, Czernichow S, Briancon S, Blacher J, Hercberg S. Effects of B vitamins
     and omega 3 fatty acids on cardiovascular diseases: a randomised placebo controlled trial. BMJ
     2010; 341: c6273.
14   Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R e.a. Effect of n-3
     polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised,
     double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372(9645): 1223-1230.
15   Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y e.a. Effects of
     eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a
     randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369(9567): 1090-1098.
16   Bosch J, Gerstein HC, Dagenais GR, Diaz R, Dyal L, Jung H e.a. n-3 fatty acids and cardiovascular
     outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367(4): 309-318.
17   Roncaglioni MC, Tombesi M, Avanzini F, Barlera S, Caimi V, Longoni P e.a. n-3 fatty acids in
     patients with multiple cardiovascular risk factors. N Engl J Med 2013; 368(19): 1800-1808.
18   Leaf A, Albert CM, Josephson M, Steinhaus D, Kluger J, Kang JX e.a. Prevention of fatal
     arrhythmias in high-risk subjects by fish oil n-3 fatty acid intake. Circulation 2005; 112(18): 2762-
     2768.
19   Raitt MH, Connor WE, Morris C, Kron J, Halperin B, Chugh SS e.a. Fish oil supplementation and
     risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators: a
     randomized controlled trial. JAMA 2005; 293(23): 2884-2891.
20   Brouwer IA, Raitt MH, Dullemeijer C, Kraemer DF, Zock PL, Morris C e.a. Effect of fish oil on
     ventricular tachyarrhythmia in three studies in patients with implantable cardioverter defibrillators.
     Eur Heart J 2009; 30(7): 820-826.
21   Brouwer IA, Zock PL, Camm AJ, Bocker D, Hauer RN, Wever EF e.a. Effect of fish oil on ventricular
     tachyarrhythmia and death in patients with implantable cardioverter defibrillators: the Study on
     Omega-3 Fatty Acids and Ventricular Arrhythmia (SOFA) randomized trial. JAMA 2006; 295(22):
     2613-2619.
22   Burr ML, Ashfield-Watt PA, Dunstan FD, Fehily AM, Breay P, Ashton T e.a. Lack of benefit of
     dietary advice to men with angina: results of a controlled trial. Eur J Clin Nutr 2003; 57(2): 193-200.
23   Singh RB, Niaz MA, Sharma JP, Kumar R, Rastogi V, Moshiri M. Randomized, double-blind,
     placebo-controlled trial of fish oil and mustard oil in patients with suspected acute myocardial
     infarction: the Indian experiment of infarct survival. Cardiovasc Drugs Ther 1997; 11(3): 485-491.
Pagina 33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
GEZONDHEIDSRAAD                       Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
24   White C. Suspected research fraud: difficulties of getting at the truth. BMJ 2005; 331(7511): 281-
     288.
25   Kwak SM, Myung SK, Lee YJ, Seo HG. Efficacy of omega-3 fatty acid supplements
     (eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid) in the secondary prevention of cardiovascular
     disease: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Arch Intern Med
     2012; 172(9): 686-694.
26   Kotwal S, Jun M, Sullivan D, Perkovic V, Neal B. Omega 3 Fatty acids and cardiovascular
     outcomes: systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012; 5(6): 808-
     818.
27   Delgado-Lista J, Perez-Martinez P, Lopez-Miranda J, Perez-Jimenez F. Long chain omega-3 fatty
     acids and cardiovascular disease: a systematic review. Br J Nutr 2012; 107 Suppl 2: S201-S213.
28   Rizos EC, Ntzani EE, Bika E, Kostapanos MS, Elisaf MS. Association between omega-3 fatty acid
     supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-
     analysis. JAMA 2012; 308(10): 1024-1033.
29   Trikalinos TA, Moorthy D, Yu WW, Lau J, Lichtenstein AH, Chung M. Nutritional Research Series.
     Volume 4: Effects of eicosapentanoic acid and docosahexanoic acid on mortality across diverse
     settings: systematic review and meta-analysis of randomized trials and prospective cohorts. 2012.
30   Chowdhury R, Warnakula S, Kunutsor S, Crowe F, Ward HA, Johnson L e.a. Association of dietary,
     circulating, and supplement fatty acids with coronary risk: a systematic review and meta-analysis.
     Ann Intern Med 2014; 160(6): 398-406.
31   Casula M, Soranna D, Catapano AL, Corrao G. Long-term effect of high dose omega-3 fatty acid
     supplementation for secondary prevention of cardiovascular outcomes: A meta-analysis of
     randomized, placebo controlled trials [corrected]. Atheroscler Suppl 2013; 14(2): 243-251.
32   Saravanan P, Davidson NC, Schmidt EB, Calder PC. Cardiovascular effects of marine omega-3
     fatty acids. Lancet 2010; 376(9740): 540-550.
33   Eussen SR, Geleijnse JM, Giltay EJ, Rompelberg CJ, Klungel OH, Kromhout D. Effects of n-3 fatty
     acids on major cardiovascular events in statin users and non-users with a history of myocardial
     infarction. Eur Heart J 2012; 33(13): 1582-1588.
34   de Lorgeril M., Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional
     risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of
     the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999; 99(6): 779-785.
35   Dangour AD, Allen E. Do omega-3 fats boost brain function in adults? Are we any closer to an
     answer? Am J Clin Nutr 2013; 97(5): 909-910.
Pagina 34
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
GEZONDHEIDSRAAD                      Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
36   Gauthier S, Reisberg B, Zaudig M, Petersen RC, Ritchie K, Broich K e.a. Mild cognitive impairment.
     Lancet 2006; 367(9518): 1262-1270.
37   Wen YT, Dai JH, Gao Q. Effects of Omega-3 fatty acid on major cardiovascular events and
     mortality in patients with coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials.
     Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 24(5): 470-475.
38   Zhao YT, Chen Q, Sun YX, Li XB, Zhang P, Xu Y e.a. Prevention of sudden cardiac death with
     omega-3 fatty acids in patients with coronary heart disease: A meta-analysis of randomized
     controlled trials. Annals of Medicine 2009; 41: 301-310.
39   Huikuri HV, Castellanos A, Myerburg RJ. Sudden death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med
     2001; 345(20): 1473-1482.
40   Khoueiry G, Abi RN, Sullivan E, Saiful F, Jaffery Z, Kenigsberg DN e.a. Do omega-3
     polyunsaturated fatty acids reduce risk of sudden cardiac death and ventricular arrhythmias? A
     meta-analysis of randomized trials. Heart Lung 2013; 42(4): 251-256.
41   Einvik G, Klemsdal TO, Sandvik L, Hjerkinn EM. A randomized clinical trial on n-3 polyunsaturated
     fatty acids supplementation and all-cause mortality in elderly men at high cardiovascular risk. Eur J
     Cardiovasc Prev Rehabil 2010; 17(5): 588-592.
42   Chowdhury R, Stevens S, Gorman D, Pan A, Warnakula S, Chowdhury S e.a. Association between
     fish consumption, long chain omega 3 fatty acids, and risk of cerebrovascular disease: systematic
     review and meta-analysis. BMJ 2012; 345: e6698.
43   Appleton KM, Hayward RC, Gunnell D, Peters TJ, Rogers PJ, Kessler D e.a. Effects of n-3 long-
     chain polyunsaturated fatty acids on depressed mood: systematic review of published trials. Am J
     Clin Nutr 2006; 84(6): 1308-1316.
44   Freeman MP, Hibbeln JR, Wisner KL, Davis JM, Mischoulon D, Peet M e.a. Omega-3 fatty acids:
     evidence basis for treatment and future research in psychiatry. J Clin Psychiatry 2006; 67(12):
     1954-1967.
45   Lin PY, Su KP. A meta-analytic review of double-blind, placebo-controlled trials of antidepressant
     efficacy of omega-3 fatty acids. J Clin Psychiatry 2007; 68(7): 1056-1061.
46   Martins JG. EPA but not DHA appears to be responsible for the efficacy of omega-3 long chain
     polyunsaturated fatty acid supplementation in depression: evidence from a meta-analysis of
     randomized controlled trials. J Am Coll Nutr 2009; 28(5): 525-542.
47   Appleton KM, Rogers PJ, Ness AR. Updated systematic review and meta-analysis of the effects of
     n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids on depressed mood. Am J Clin Nutr 2010; 91(3): 757-
     770.
Pagina 35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
GEZONDHEIDSRAAD                       Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
48   Bloch MH, Hannestad J. Omega-3 fatty acids for the treatment of depression: systematic review
     and meta-analysis. Mol Psychiatry 2012; 17(12): 1272-1282.
49   Grosso G, Pajak A, Marventano S, Castellano S, Galvano F, Bucolo C e.a. Role of omega-3 fatty
     acids in the treatment of depressive disorders: a comprehensive meta-analysis of randomized
     clinical trials. PLoS One 2014; 9(5): e96905.
50   Sydenham E, Dangour AD, Lim WS. Omega 3 fatty acid for the prevention of cognitive decline and
     dementia. Cochrane Database Syst Rev 2012; 6: CD005379.
51   van de Rest O, Geleijnse JM, Kok FJ, van Staveren WA, Dullemeijer C, Olderikkert MG e.a. Effect
     of fish oil on cognitive performance in older subjects: a randomized, controlled trial. Neurology
     2008; 71(6): 430-438.
52   Dangour AD, Allen E, Elbourne D, Fasey N, Fletcher AE, Hardy P e.a. Effect of 2-y n-3 long-chain
     polyunsaturated fatty acid supplementation on cognitive function in older people: a randomized,
     double-blind, controlled trial. Am J Clin Nutr 2010; 91(6): 1725-1732.
53   Geleijnse JM, Giltay EJ, Kromhout D. Effects of n-3 fatty acids on cognitive decline: a randomized,
     double-blind, placebo-controlled trial in stable myocardial infarction patients. Alzheimers Dement
     2012; 8(4): 278-287.
54   Mazereeuw G, Lanctot KL, Chau SA, Swardfager W, Herrmann N. Effects of omega-3 fatty acids
     on cognitive performance: a meta-analysis. Neurobiol Aging 2012; 33(7): 1482-29.
55   Johnson EJ, McDonald K, Caldarella SM, Chung HY, Troen AM, Snodderly DM. Cognitive findings
     of an exploratory trial of docosahexaenoic acid and lutein supplementation in older women. Nutr
     Neurosci 2008; 11(2): 75-83.
56   Andreeva VA, Kesse-Guyot E, Barberger-Gateau P, Fezeu L, Hercberg S, Galan P. Cognitive
     function after supplementation with B vitamins and long-chain omega-3 fatty acids: ancillary
     findings from the SU.FOL.OM3 randomized trial. Am J Clin Nutr 2011; 94(1): 278-286.
57   Gillette-Guyonnet S, Andrieu S, Dantoine T, Dartigues JF, Touchon J, Vellas B. Commentary on "A
     roadmap for the prevention of dementia II. Leon Thal Symposium 2008." The Multidomain
     Alzheimer Preventive Trial (MAPT): a new approach to the prevention of Alzheimer's disease.
     Alzheimers Dement 2009; 5(2): 114-121.
58   Dangour AD, Whitehouse PJ, Rafferty K, Mitchell SA, Smith L, Hawkesworth S e.a. B-vitamins and
     fatty acids in the prevention and treatment of Alzheimer's disease and dementia: a systematic
     review. J Alzheimers Dis 2010; 22(1): 205-224.
59   Kotani S, Sakaguchi E, Warashina S, Matsukawa N, Ishikura Y, Kiso Y e.a. Dietary
     supplementation of arachidonic and docosahexaenoic acids improves cognitive dysfunction.
     Neurosci Res 2006; 56(2): 159-164.
Pagina 36
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
GEZONDHEIDSRAAD                       Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
60   Sinn N, Milte CM, Street SJ, Buckley JD, Coates AM, Petkov J e.a. Effects of n-3 fatty acids, EPA
     v. DHA, on depressive symptoms, quality of life, memory and executive function in older adults with
     mild cognitive impairment: a 6-month randomised controlled trial. Br J Nutr 2012; 107(11): 1682-
     1693.
61   Yurko-Mauro K, McCarthy D, Rom D, Nelson EB, Ryan AS, Blackwell A e.a. Beneficial effects of
     docosahexaenoic acid on cognition in age-related cognitive decline. Alzheimers Dement 2010; 6(6):
     456-464.
62   Vakhapova V, Cohen T, Richter Y, Herzog Y, Korczyn AD. Phosphatidylserine containing omega-3
     fatty acids may improve memory abilities in non-demented elderly with memory complaints: a
     double-blind placebo-controlled trial. Dement Geriatr Cogn Disord 2010; 29(5): 467-474.
63   Terano T, Fujishiro S, Ban T, Yamamoto K, Tanaka T, Noguchi Y e.a. Docosahexaenoic acid
     supplementation improves the moderately severe dementia from thrombotic cerebrovascular
     diseases. Lipids 1999; 34 Suppl: S345-S346.
64   Freund-Levi Y, Eriksdotter-Jonhagen M, Cederholm T, Basun H, Faxen-Irving G, Garlind A e.a.
     Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD
     study: a randomized double-blind trial. Arch Neurol 2006; 63(10): 1402-1408.
65   Chiu CC, Su KP, Cheng TC, Liu HC, Chang CJ, Dewey ME e.a. The effects of omega-3 fatty acids
     monotherapy in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment: a preliminary randomized
     double-blind placebo-controlled study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32(6):
     1538-1544.
66   Quinn JF, Raman R, Thomas RG, Yurko-Mauro K, Nelson EB, Van DC e.a. Docosahexaenoic acid
     supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA 2010;
     304(17): 1903-1911.
67   Morris MC, Sacks F, Rosner B. Does fish oil lower blood pressure? A meta-analysis of controlled
     trials. Circulation 1993; 88(2): 523-533.
68   Appel LJ, Miller ERI, Seidler AJ, Whelton PK. Does supplementation of diet with 'fish oil' reduce
     blood pressure? A meta-analysis of controlled clinical trials. Arch Intern Med 1993; 153(12): 1429-
     1438.
69   Geleijnse JM, Giltay EJ, Grobbee DE, Donders AR, Kok FJ. Blood pressure response to fish oil
     supplementation: metaregression analysis of randomized trials. J Hypertens 2002; 20(8): 1493-
     1499.
70   Campbell F, Dickinson HO, Critchley JA, Ford GA, Bradburn M. A systematic review of fish-oil
     supplements for the prevention and treatment of hypertension. Eur J Prev Cardiol 2013; 20(1): 107-
     120.
Pagina 37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
GEZONDHEIDSRAAD                      Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
71   Miller PE, Van Elswyk M, Alexander DD. Long-chain omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid
     and docosahexaenoic acid and blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am
     J Hypertens 2014; 27(7): 885-896.
72   Harris WS. n-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr 1997; 65(5
     Suppl): 1645S-1654S.
73   Balk EM, Lichtenstein AH, Chung M, Kupelnick B, Chew P, Lau J. Effects of omega-3 fatty acids on
     serum markers of cardiovascular disease risk: a systematic review. Atherosclerosis 2006; 189(1):
     19-30.
74   Eslick GD, Howe PR, Smith C, Priest R, Bensoussan A. Benefits of fish oil supplementation in
     hyperlipidemia: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2009; 136(1): 4-16.
75   Bernstein AM, Ding EL, Willett WC, Rimm EB. A meta-analysis shows that docosahexaenoic acid
     from algal oil reduces serum triglycerides and increases HDL-cholesterol and LDL-cholesterol in
     persons without coronary heart disease. J Nutr 2012; 142(1): 99-104.
76   Wei MY, Jacobson TA. Effects of eicosapentaenoic acid versus docosahexaenoic acid on serum
     lipids: a systematic review and meta-analysis. Curr Atheroscler Rep 2011; 13(6): 474-483.
77   Jacobson TA, Glickstein SB, Rowe JD, Soni PN. Effects of eicosapentaenoic acid and
     docosahexaenoic acid on low-density lipoprotein cholesterol and other lipids: a review. J Clin
     Lipidol 2012; 6(1): 5-18.
78   Martinez-Victoria E, Yago MD. Omega 3 polyunsaturated fatty acids and body weight. Br J Nutr
     2012; 107 Suppl 2: S107-S116.
79   Bender N, Portmann M, Heg Z, Hofmann K, Zwahlen M, Egger M. Fish or n3-PUFA intake and
     body composition: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev 2014; 15(8): 657-665.
80   DeFina LF, Marcoux LG, Devers SM, Cleaver JP, Willis BL. Effects of omega-3 supplementation in
     combination with diet and exercise on weight loss and body composition. Am J Clin Nutr 2011;
     93(2): 455-462.
81   Krebs JD, Browning LM, McLean NK, Rothwell JL, Mishra GD, Moore CS e.a. Additive benefits of
     long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and weight-loss in the management of cardiovascular
     disease risk in overweight hyperinsulinaemic women. Int J Obes (Lond ) 2006; 30(10): 1535-1544.
82   Kabir M, Skurnik G, Naour N, Pechtner V, Meugnier E, Rome S e.a. Treatment for 2 mo with n 3
     polyunsaturated fatty acids reduces adiposity and some atherogenic factors but does not improve
     insulin sensitivity in women with type 2 diabetes: a randomized controlled study. Am J Clin Nutr
     2007; 86(6): 1670-1679.
Pagina 38
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>  Eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur
  GEZONDHEIDSRAAD                   Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015
A De commissie
     prof. dr. ir. D. Kromhout, vicevoorzitter Gezondheidsraad (tot 1 januari 2015),
      Den Haag, voorzitter
     prof. dr. ir. J. Brug, hoogleraar epidemiologie, VU medisch centrum, Amsterdam
     prof. dr. A.W. Hoes, hoogleraar klinische epidemiologie en huisartsgeneeskunde,
      Universitair Medisch Centrum Utrecht
     dr. J.A. Iestra, voedingskundige, Universitair Medisch Centrum Utrecht
     prof. dr. H. Pijl, hoogleraar diabetologie, Leids Universitair Medisch Centrum, lid
      (tot 1 april 2015), adviseur (vanaf 1 april 2015)
     prof. dr. J.A. Romijn, hoogleraar inwendige geneeskunde, Academisch Medisch
      Centrum, Amsterdam
     prof. dr. ir. J.C. Seidell, hoogleraar voeding en gezondheid, Vrije Universiteit,
      Amsterdam
     prof. dr. ir. P. van 't Veer, hoogleraar voeding, volksgezondheid en duurzaamheid,
      Wageningen Universiteit en Research Centrum, lid (tot 1 juni 2015), adviseur
      (vanaf 1 juni 2015)
     prof. dr. ir. M. Visser, hoogleraar gezond ouder worden, Vrije Universiteit en VU
      medisch centrum, Amsterdam
     prof. dr. J.M. Geleijnse, hoogleraar voeding en cardiovasculaire ziekten,
      Wageningen Universiteit en Research Centrum, adviseur
     prof. dr. J.B van Goudoever, hoogleraar kindergeneeskunde, VU medisch centrum
      en Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, adviseur
     prof. dr. M.T.E. Hopman, hoogleraar integratieve fysiologie, Radboud universitair
      medisch centrum, Nijmegen, adviseur
     prof. dr. ir. R.P. Mensink, hoogleraar moleculaire voedingskunde, Universiteit
      Maastricht, adviseur
     prof. dr. ir. A.M.W.J. Schols, hoogleraar voeding en metabolisme bij chronische
      ziekten, Universiteit Maastricht, adviseur
     prof. dr. ir. M.H. Zwietering, hoogleraar levensmiddelenmicrobiologie, Wageningen
      Universiteit en Research Centrum, adviseur
     ir. C.A. Boot, ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Den Haag,
      waarnemer
     dr. ir. J. de Goede, Gezondheidsraad, Den Haag, secretaris
     dr. ir. C.J.K. Spaaij, Gezondheidsraad, Den Haag, secretaris
     dr. ir. R.M. Weggemans, Gezondheidsraad, Den Haag, secretaris
  Pagina 39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad lieden. Met enige regelmaat
is mi­n is­t ers en parlement te     brengt de Gezondheidsraad ook
advise­r en over vraag­s tukken op   ongevraag­d e adviezen uit, die
het gebied van de volksgezond­       een signale­r ende functie hebben.
heid. De meeste ad­v ie­z en die de  In sommige gevallen leidt een
Gezondheidsraad jaar­lijks uit­      signalerend advies tot het verzoek
brengt worden ge­s chre­v en op      van een minister om over dit
verzoek van een van de bewinds­      onderwerp verder te adviseren.
Aandachtsgebieden
Optimale                             Preventie                          Gezonde voeding
gezondheidszorg                      Met welke vormen van               Welke voedingsmiddelen
Wat is het optimale                  preventie valt er een              bevorderen een goede
resultaat van zorg                   aanzienlijke gezond-               gezondheid en welke
(cure en care) gezien                heidswinst te behalen?             brengen bepaalde gezond­
de risico’s en kansen?                                                  heidsri­s ico’s met zich mee?
Gezonde                              Gezonde arbeids­                   Innovatie en
leefomgeving                         omstandigheden                     kennisinfrastructuur
Welke invloeden uit                  Hoe kunnen werk-­                  Om kennis te kunnen
het milieu kunnen een                nemers beschermd                   oogsten op het gebied
positief of negatief                 worden tegen arbeids­              van de gezondheids­
effect hebben op de                  omstandigheden                     zorg moet er eerst
gezondheid?                          die hun gezondheid                 gezaaid worden.
                                     mogelijk schaden?
www.gezondheidsraad.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>