<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp          : Briefadvies Antivirale middelen bij een grieppandemie
Uw kenmerk         : 661046-125680-PG
Ons kenmerk        : U-881642/ES/KG/db/031-A                      Publicatienr. 2015/30
Bijlagen           :2
Datum              : 8 december 2015
Geachte minister,
In uw brief d.d. 24 september 2014 (kenmerk 661046-125680-PG, zie bijlage A) vroeg u mij naar
de actuele stand van kennis over de werkzaamheid van antivirale middelen bij een grieppandemie.
U schrijft te willen weten in hoeverre de inzet van deze middelen kan bijdragen aan het
beschermen van de volksgezondheid. Verder licht u toe dat het gevraagde advies van belang is
voor de toekomstige besluitvorming over (gedeeltelijke) vervanging van de huidige voorraad
middelen. Ter beantwoording van uw adviesaanvraag heb ik een commissie geïnstalleerd, waarvan
de samenstelling is vermeld in bijlage B. Deze brief bevat de beschouwingen van de commissie
over de voorgelegde kwesties. Eerst blikt de commissie terug op eerdere Gezondheidsraad-
adviezen over dit onderwerp en enkele ontwikkelingen sindsdien. Vervolgens gaat zij na wat
wetenschappelijk bekend is over de waarde van de verschillende toepassingsvormen van de
betreffende antivirale middelen. Hierbij gaat speciale aandacht uit naar lopende discussies van
methodologische aard. De commissie besluit haar beschouwingen met een aantal conclusies en
aanbevelingen.
Eerdere adviezen van de Gezondheidsraad
De vorige adviezen van de Gezondheidsraad over antivirale middelen bij een grieppandemie
dateren van 2004 en 2005.1,2 Destijds stond de advisering in het teken van het massale optreden
van vogelgriep in Zuidoost-Azië en de toegenomen dreiging dat een virusstam zou ontstaan die
voor een pandemie kon zorgen. Kort tevoren was een nieuwe groep antivirale middelen
beschikbaar gekomen: de zogeheten neuraminidaseremmers. Hiertoe behoorden oseltamivir en
zanamivir. Zoals de naam al zegt, berust hun werking op remming van neuraminidase, een enzym
aan het oppervlak van het griepvirus dat virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen vrijmaakt en hun
verspreiding van cel tot cel bevordert.
Bezoekadres                                                             Postadres
Parnassusplein 5                                                        Postbus 16052
2511 VX Den Haag                                                        2500 BB Den Haag
E-mail: k.groeneveld@gr.nl                                              www.gr.nl
Telefoon (070) 340 56 88
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp           : Briefadvies Antivirale middelen bij een grieppandemie
Ons kenmerk         : U-881642/ES/KG/db/031-A                      Publicatienr. 2015/30
Pagina              :2
Datum               : 8 december 2015
      De Gezondheidsraad was onder meer gevraagd te beoordelen in hoeverre deze middelen
griep weten te voorkomen en de duur en ernst van de ziekte weten te verminderen. Volgens de
raad waren er aanwijzingen voor een sterk beschermend effect van deze middelen bij preventief
gebruik, zowel bij profylaxe (door iemand die niet geïnfecteerd is) als bij postexpositie-profylaxe
(door iemand die mogelijk geïnfecteerd is door een grieppatiënt in zijn omgeving, maar zelf (nog)
geen klachten heeft). Behandeling van overigens gezonde mensen zou de ziekteduur met één tot
twee dagen bekorten, tot minder antibioticagebruik leiden en de kans op longontsteking
verkleinen. Of neuraminidaseremmers ernstige complicaties en sterfte kunnen voorkomen bij
grieppatiënten met bijvoorbeeld hart- of luchtwegaandoeningen, was door schaarste aan gegevens
echter veel minder duidelijk. De raad wees er verder op dat het meeste onderzoek betrekking had
op de seizoensgriep. De situatie tijdens een pandemie kan heel anders zijn, met een mogelijk
afwijkend klinisch beloop van het ziekteproces of met het ontstaan van pandemiespecifieke
risicogroepen.
      Tegen de achtergrond van deze overwegingen deed de Gezondheidsraad een reeks
aanbevelingen. In de vroege fase, bij de eerste ziektegevallen dus, zou moeten worden overgegaan
tot behandeling van de patiënt en tot postexpositie-profylaxe van diens gezins- of huisgenoten en
andere nauwe contacten. Het doel hiervan is de pandemie te vertragen of liefst in de kiem te
smoren. Tegelijk wordt dan tijd gewonnen voor de ontwikkeling van een nieuw vaccin. Bij een
manifeste grootschalige pandemie adviseerde de raad om iedereen met een griepachtig
ziektebeeld, liefst zo snel mogelijk maar uiterlijk binnen 48 uur, te behandelen. Naar schatting zou
maximaal dertig procent van de Nederlandse bevolking ziek kunnen worden en zou dus een
voorraad van ongeveer vijf miljoen kuren nodig zijn. Algemene profylaxe werd ontraden, omdat
na beëindiging van de neuraminidasekuur mensen nog steeds vatbaar zijn voor het virus. Profylaxe
voor specifieke groepen mensen, bijvoorbeeld patiënten met een slecht functionerend
afweersysteem, of in specifieke situaties, bijvoorbeeld een goed te isoleren afdeling van een
verzorgings- of verpleeghuis, zou wel overwogen kunnen worden. De behandelend arts zou
daarover kunnen beslissen.
      Gezien de diverse onzekerheden pleitte de Gezondheidsraad er voor om wetenschappelijk de
vinger aan de pols te houden en om de voorgestelde maatregelen te wijzigen, mochten nieuwe
inzichten daartoe aanleiding geven.
Ontwikkelingen sindsdien
Mede op basis van de adviezen van de Gezondheidsraad schafte de overheid vanaf 2005 ongeveer
vijf miljoen kuren van de neuraminidaseremmers oseltamivir en zanamivir aan. Die beslissing
Bezoekadres                                                              Postadres
Parnassusplein 5                                                         Postbus 16052
2511 VX Den Haag                                                         2500 BB Den Haag
E-mail: k.groeneveld @gr.nl                                              www.gr.nl
Telefoon (070) 340 56 88
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp           : Briefadvies Antivirale middelen bij een grieppandemie
Ons kenmerk         : U-881642/ES/KG/db/031-A                      Publicatienr. 2015/30
Pagina              :3
Datum               : 8 december 2015
heeft de afgelopen jaren toenemend kritiek gekregen.3 Enerzijds kwam dat door het relatief milde
verloop van de Mexicaanse griep in 2009, op basis waarvan het Centrum Infectieziektebestrijding
adviseerde bij de verstrekking van de antivirale middelen over te gaan tot een risicogroepen-
benadering.4 Anderzijds laaide in wetenschappelijke kring de discussie op over de kwaliteit van de
gegevens waarop de beleidsbeslissingen waren gebaseerd. Onder aanhoudende druk van
onderzoekers van Cochranea gaf de fabrikant van oseltamivir uiteindelijk de volledige klinische
rapportages vrij over het onderzoek naar de werkzaamheid van dit middel. Een systematische
analyse van dit geheel aan gegevens – afkomstig van randomised controlled trials (RCT’s) bij
patiënten met seizoensgriep – wees uit dat de waarde van oseltamivir minder groot was dan eerder
gedacht of geclaimd.5 Er zou vooral geen goed bewijs zijn dat het gebruik van dit middel
complicaties en ziekenhuisopnames bij grieppatiënten kan verminderen. Er zijn echter ook
analyses verschenen van onderzoekers die het tegendeel beweren. Hierbij gaat het niet alleen om
RCT’s bij patiënten met seizoensgriep maar ook om observationeel onderzoek bij grieppatiënten
tijdens de pandemie.6,7 In de voorliggende adviesaanvraag aan de Gezondheidsraad wordt
eveneens gewezen op dit debat onder wetenschappers.
Werkwijze van de commissie
In de adviesaanvraag staat het volksgezondheidsbelang centraal. Daaraan zitten verschillende
kanten. Het verminderen van de ziektelast door de inzet van neuraminidaseremmers is er
vanzelfsprekend één van. Maar het gaat ook om de bijdrage die deze middelen kunnen leveren aan
het remmen van de overdracht van het virus. Zo zou spreiding van grieppatiënten in de tijd kunnen
worden bereikt en zouden ziekenhuizen minder gauw overbelast raken.
      De accenten in de adviesaanvraag sluiten nauw aan bij de lijn van de eerdere adviezen van de
Gezondheidsraad. De koers van de commissie is dan ook hoe de conclusies en aanbevelingen van
destijds te beoordelen zijn in het licht van de huidige gegevens. Zij baseert zich daarbij vooral op
systematische overzichtsartikelen en meta-analyses, die de afgelopen jaren in ruime mate
beschikbaar zijn gekomen. Zoals de commissie in de vorige paragraaf al aanstipte, is er de laatste
tijd veel discussie over de gehanteerde analysemethoden en de zeggingskracht van de daarop
gebaseerde uitkomsten. Gezien deze situatie wijdt zij eerst enkele opmerkingen aan
methodologische kwesties.
a
  Cochrane is een onafhankelijke nonprofit organisatie die als doel heeft actuele informatie over de
effectiviteit van de gezondheidszorg toegankelijk te maken.
Bezoekadres                                                              Postadres
Parnassusplein 5                                                         Postbus 16052
2511 VX Den Haag                                                         2500 BB Den Haag
E-mail: k.groeneveld @gr.nl                                              www.gr.nl
Telefoon (070) 340 56 88
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp           : Briefadvies Antivirale middelen bij een grieppandemie
Ons kenmerk         : U-881642/ES/KG/db/031-A                      Publicatienr. 2015/30
Pagina              :4
Datum               : 8 december 2015
      Vervolgens passeren de verschillende toepassingsvormen van neuraminidaseremmers de
revue: profylaxe, postexpositie-profylaxe en behandeling. Bij dit laatste wordt in de literatuur vaak
onderscheid gemaakt tussen vroege (binnen 48 uur) en late behandeling (na 48 uur). De commissie
doet dat ook, niet alleen vanwege de klinische verschillen tussen de behandelde personen in die
stadia, maar ook gezien het werkingsmechanisme van de neuraminidaseremmers. Een remmend
effect op de verspreiding van virusdeeltjes van cel naar cel zal immers het grootst zijn in die fases
waarin de verspreiding het meest prominent is: kort na besmetting. Bij elk van de toepassings-
vormen besteedt de commissie aandacht aan het effect op de ziekte (optreden dan wel ernst ervan),
op de immuniteit en op de overdracht van het virus. Vervolgens gaat zij na wat momenteel bekend
is over de bijwerkingen van neuraminidaseremmers en over resistentievorming ertegen. Tot besluit
richt zij zich op de plaats van deze middelen bij de voorbereiding op en bestrijding van een
grieppandemie en doet zij enkele aanbevelingen.
Enkele methodologische opmerkingen vooraf
Naar het oordeel van de commissie gaat het in het debat over de waarde van neuraminidase-
remmers deels om een methodestrijd die op veel terreinen in de geneeskunde speelt: welk
onderzoek telt mee en welke bewijskrachtscore wordt gehanteerd? Sommige onderzoekers, zoals
die van Cochrane, leggen zeer sterk de nadruk op gerandomiseerd klinisch onderzoek (RCT’s) en
stellen hoge eisen aan de methodologische verantwoording, bijvoorbeeld met betrekking tot de
betrouwbaarheid van uitkomstmaten. De statistische zeggingskracht van RCT’s schiet echter
algauw tekort voor relatief zeldzame uitkomstmaten als longontsteking, ziekenhuisopnames en
sterfte. Observationeel onderzoek kan daar soms beter zicht op bieden, maar heeft als nadeel dat
de kans op vertekening van de uitkomsten door de invloed van verstorende variabelen groter is.
Voor die verstorende invloed kan deels worden gecorrigeerd, maar de wijze waarop dat gebeurt
kan ook weer tot verschillen leiden.
      Bij meta-analyses worden afzonderlijke onderzoeken gebundeld om een overkoepelende
conclusie te kunnen trekken. De daarbij gehanteerde inclusiecriteria en de heterogeniteit van de
geïncludeerde studies hebben grote invloed op de uitkomst en de zeggingskracht van de analyse.
Ook andere kwesties kunnen daarbij een rol spelen. Gaat het bijvoorbeeld alleen om resultaten van
gepubliceerde gegevens of worden ook achterliggende klinische rapportages gebruikt? En is de
meta-analyse wel of niet uitgevoerd met gegevens over individuele patiënten, waardoor een
analyse op subgroepniveau beter mogelijk wordt? Naarmate de beschikbare meta-analyses in dit
soort opzichten een grotere heterogeniteit vertonen, valt te verwachten dat de uitkomsten van de
analyses meer uiteenlopen. Verderop gaat de commissie hier nader op in.
Bezoekadres                                                              Postadres
Parnassusplein 5                                                         Postbus 16052
2511 VX Den Haag                                                         2500 BB Den Haag
E-mail: k.groeneveld @gr.nl                                              www.gr.nl
Telefoon (070) 340 56 88
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp           : Briefadvies Antivirale middelen bij een grieppandemie
Ons kenmerk         : U-881642/ES/KG/db/031-A                      Publicatienr. 2015/30
Pagina              :5
Datum               : 8 december 2015
Profylaxe
De commissie schreef al dat tien jaar geleden de beschikbare gegevens over profylaxe wezen op
een sterk beschermend effect tegen verspreiding van griep. Systematische overzichten van de
laatste jaren, waarbij de uitkomsten van het eerdere onderzoek betrokken zijn, bevestigen dat
beeld.5,8,9 Profylactische toediening verkleint de kans op ziekte met zo’n zeventig tot negentig
procent, afhankelijk van de onderzoekspopulatie en onderzoeksomstandigheden.
      Er is de commissie geen onderzoek bij mensen bekend naar de opbouw van immuniteit tegen
het griepvirus onder profylaxe. Dierexperimenteel onderzoek biedt wel aanwijzingen voor opbouw
van immuniteit.10,11 Die immuniteit omvat ook het zogeheten immunologische geheugen, dat bij
een tweede infectie een snellere en betere immuunrespons mogelijk maakt.
      Evenmin kent de commissie onderzoek waarin gekeken is naar de overdracht van het
griepvirus door profylactisch behandelde personen. Gezien het sterk beschermende effect van
profylaxe tegen griep is naar haar inschatting de kans op besmetting echter dermate afgenomen dat
overdracht zeer onwaarschijnlijk is.
Postexpositie-profylaxe
De tweede vorm van profylaxe, preventieve bescherming van een ring van mensen rond een
grieppatiënt en daarom wel ringprofylaxe genoemd, sorteert ook blijkens enkele na 2005
verschenen systematische overzichten duidelijk effect.8,9,12 Wel zijn er eveneens onderzoekers die
het te vroeg achten voor harde conclusies vanwege methodologische tekortkomingen in de
onderzoeksopzet.5 Specifiek onderzoek naar postexpositie-profylaxe bij een daadwerkelijke
pandemie, te weten de Mexicaanse griep, is schaars. De commissie heeft weet van ervaringen
daarmee in het Verenigd Koninkrijk en in militaire kampen in Singapore.13,14 Daar wist
postexpositie-profylaxe een sterke daling in het aantal nieuwe griepinfecties te bewerkstelligen.
Deze bevindingen ondersteunen volgens de commissie de waarde van postexpositie-profylaxe.
      Opbouw van immuniteit werd in Singapore ook onderzocht.15 Uit dat onderzoek kwamen
aanwijzingen naar voren dat zich tijdens postexpositie-profylaxe asymptomatische infecties
kunnen voordoen die bescherming zouden kunnen bieden tegen toekomstige infecties.
      Onderzoek naar het effect van deze vorm van profylaxe op het uitscheiden van virusdeeltjes
is al wat langer geleden uitgevoerd.16 Met de daling van het aantal mensen dat griep kreeg, bleken
ook minder mensen deeltjes uit te scheiden. Weer in Singapore resulteerde postexpositie-
profylaxe, in combinatie met andere maatregelen, in verminderde virusoverdracht.13
Bezoekadres                                                              Postadres
Parnassusplein 5                                                         Postbus 16052
2511 VX Den Haag                                                         2500 BB Den Haag
E-mail: k.groeneveld @gr.nl                                              www.gr.nl
Telefoon (070) 340 56 88
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp            : Briefadvies Antivirale middelen bij een grieppandemie
Ons kenmerk          : U-881642/ES/KG/db/031-A                      Publicatienr. 2015/30
Pagina               :6
Datum                : 8 december 2015
Behandeling
Het leeuwendeel van het onderzoek naar neuraminidaseremmers betreft de werkzaamheid van
deze middelen bij de behandeling van grieppatiënten. Zoals de commissie al opmerkte, is hierover
inmiddels veel discussie. Sinds de eerdere adviezen van de Gezondheidsraad is een groot aantal
meta-analyses en systematische overzichtsartikelen verschenen. De meeste daarvan zijn op hun
beurt in een overkoepelende analyse uit 2013 methodologisch tegen het licht gehouden.9 De laatste
twee jaar zijn daar nog publicaties bij gekomen die het debat verder op scherp hebben gezet. Dat
debat is inmiddels ook stevig ingekleurd door de rol van de farmaceutische industrie. Punt van
discussie is vooral in hoeverre industriële sponsoring van onderzoek de uitkomst beïnvloedt.17
      Concreet gesproken is de situatie als volgt. Vorig jaar kwam de recentste analyse van de
onderzoekers van Cochrane volop in het nieuws met de conclusie dat de therapeutische waarde
van oseltamivir en zanamivir overschat is.5 Heranalyse van RCT’s tijdens seizoensgriep met
gebruikmaking van de vrijgegeven klinische rapportages zou onvoldoende bewijs leveren dat deze
middelen complicaties van griep bij gezonde volwassenen en kinderen kunnen verminderen. Wel
werd herbevestigd dat de ziekteduur met ongeveer een dag wordt bekort. In de eerder vermelde
overkoepelende analyse uit 2013 werd al geconcludeerd dat over het effect bij ouderen en
risicogroepen onvoldoende gegevens beschikbaar zijn.9 Dit jaar verscheen een door de industrie
gesponsorde meta-analyse van RCT’s op basis van individuele patiëntgegevens.7 Daaruit zou
blijken dat behandeling van volwassenen met oseltamivir in minder complicaties en ziekenhuis-
opnames resulteert. Hierop volgde een discussie over en weer in wetenschappelijke
tijdschriften.18,19 Methodologisch lijkt zich momenteel een patstelling voor te doen.
      De commissie wees er al op dat de meeste gegevens betrekking hebben op de seizoensgriep.
Na de Mexicaanse griep van 2009 zijn er echter ook enkele meta-analyses uitgevoerd van
observationele onderzoeken naar de effectiviteit van neuraminidaseremmers tijdens deze
pandemie.6,20 De betreffende onderzoeken waren eveneens gesubsidieerd door de farmaceutische
industrie. Volgens de onderzoekers leidde behandeling van grieppatiënten met deze middelen tot
minder complicaties en een lagere sterfte. Het effect zou het grootst zijn bij behandeling binnen 48
uur, maar ook de overleving van later behandelde patiënten op de intensive care zou er gunstig
door worden beïnvloed. Een andere meta-analyse van observationele onderzoeken besloot met een
wat voorzichtiger conclusie: de gegevens zouden weliswaar aanwijzingen bieden voor een
dergelijk gunstig effect, maar de bewijskracht is gering.21
      Er is de commissie geen onderzoek bekend naar de invloed van behandeling met
neuraminidaseremmers op de immuniteit. Zij acht het zeer waarschijnlijk dat de tijd tussen
moment van infectie en aanvang van de behandeling lang genoeg is geweest voor (een begin van)
Bezoekadres                                                               Postadres
Parnassusplein 5                                                          Postbus 16052
2511 VX Den Haag                                                          2500 BB Den Haag
E-mail: k.groeneveld @gr.nl                                               www.gr.nl
Telefoon (070) 340 56 88
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp           : Briefadvies Antivirale middelen bij een grieppandemie
Ons kenmerk         : U-881642/ES/KG/db/031-A                      Publicatienr. 2015/30
Pagina              :7
Datum               : 8 december 2015
de opbouw van immuniteit. Bij sommige groepen patiënten, vooral mensen met een slecht
functionerend afweersysteem, zou die opbouw achter kunnen blijven.
      Uit onderzoek in Bangladesh blijkt dat behandeling van grieppatiënten met oseltamivir
resulteert in een (geringe) daling in de virusoverdracht, gemeten als het al dan niet ontstaan van
secundaire ziekte.22
      Al met al stelt de commissie vast dat het beschikbare onderzoek een aanmerkelijke
heterogeniteit vertoont met betrekking tot relatief zeldzame uitkomstmaten als longontsteking,
ziekenhuisopnames en sterfte. Zoals zij in de methodologische paragraaf al opmerkte, viel dat te
verwachten. De commissie kan slechts concluderen dat de werkzaamheid van neuraminidaserem-
mers tegen complicaties bij (pandemische) griep inmiddels meer ter discussie is komen te staan.
Bijwerkingen
In 2005 stelde de Gezondheidsraad op basis van het tot dan toe gepubliceerde wetenschappelijk
onderzoek dat behandeling met neuraminidaseremmers betrekkelijk weinig bijwerkingen gaf.2
Het Centrum Infectieziektebestrijding kwam in 2009 tot een soortgelijke conclusie.4 De meest
gerapporteerde bijwerkingen betroffen misselijkheid en klachten aan maag en darmen, zoals
braken en diarree. Een causaal verband met sporadisch gerapporteerde psychische en
psychiatrische klachten werd niet waarschijnlijk geacht. Uit recente analyses komen opnieuw
misselijkheid en braken als bijwerkingen van oseltamivir naar voren, terwijl over psychische en
psychiatrische klachten onduidelijkheid blijft bestaan.5,7,9
Resistentie
In het advies uit 2005 werd gewezen op het belang van monitoring naar resistentie tegen de
neuraminidaseremmers, mede naar aanleiding van een publicatie uit Japan over een verhoogde
resistentie tegen oseltamivir bij behandelde kinderen.2 Onderzoek naar resistentie is sindsdien op
verschillende manieren uitgevoerd. Uit een systematische analyse van patiënten die of behandeld
werden met oseltamivir of het middel als profylaxe ontvingen, bleek de incidentie van resistente
virusstammen 2,6 procent.23 Resistente virusstammen werden vooral aangetroffen bij patiënten met
een verminderde afweer. De resistentie onder virusstammen verzameld bij mensen die (hoogst-
waarschijnlijk) niet met oseltamivir in aanraking waren gekomen was veel lager: 0,2 procent. 24
      Resistentie tegen zanamivir is slechts incidenteel gemeld.25 Daarom wordt er wel voor gepleit
om bij aangetoonde resistentie tegen oseltamivir over te gaan tot behandeling met zanamivir of
Bezoekadres                                                              Postadres
Parnassusplein 5                                                         Postbus 16052
2511 VX Den Haag                                                         2500 BB Den Haag
E-mail: k.groeneveld @gr.nl                                              www.gr.nl
Telefoon (070) 340 56 88
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp           : Briefadvies Antivirale middelen bij een grieppandemie
Ons kenmerk         : U-881642/ES/KG/db/031-A                      Publicatienr. 2015/30
Pagina              :8
Datum               : 8 december 2015
daar, bij behandeling van patiënten met een ernstig verminderde afweer, zelfs al direct mee te
beginnen.26
De balans opgemaakt
Tien jaar en een grieppandemie verder sinds de vorige adviezen van de Gezondheidsraad zijn
sommige conclusies van toen naar het oordeel van de huidige commissie herbevestigd en andere
overwegingen met meer onzekerheden omgeven. Om te beginnen is het algemene beeld niet
veranderd: het remmend effect van neuraminidaseremmers neemt sterk af met het verstrijken van
de tijd na infectie. Gelet op het werkingsmechanisme van deze middelen valt dat ook te
verwachten. Anders gezegd, de werkzaamheid bij profylaxe en postexpositie-profylaxe is beter
dan bij behandeling en hoe later die behandeling, hoe geringer naar verwachting de nog te behalen
gezondheidswinst.
Profylaxe en postexpositie-profylaxe
Voor profylaxe en postexpositie-profylaxe ziet de commissie geen redenen om de eerdere
aanbevelingen bij te stellen. Het advies blijft dus om in de vroege fase van een pandemie
gezins- en huisgenoten van een grieppatiënt en andere nauwe contacten antivirale middelen voor te
schrijven. Dit kan bijdragen aan spreiding van de pandemie in de tijd, maar in welke mate is
moeilijk te voorspellen. Ook valt profylaxe te overwegen voor specifieke groepen mensen,
bijvoorbeeld mensen met een slecht functionerend afweersysteem, of in specifieke situaties, zoals
een goed te isoleren afdeling van een verzorgings- of verpleeghuis.
Behandeling
De aanbeveling om iedere patiënt met klinische verschijnselen van pandemische griep zo snel
mogelijk antivirale middelen te geven, vraagt in het licht van de huidige stand van kennis wel om
bijstelling. De therapeutische werkzaamheid van deze middelen tegen complicaties is onvoldoende
duidelijk. Aanwijzingen daarvoor zijn er wel, maar de bewijskracht is beperkt. Wel zouden naar
het oordeel van de commissie risicogroepen bij klinische verschijnselen altijd voor behandeling
met neuraminidaseremmers in aanmerking moeten komen. Bij een pandemie kunnen dat naast de
standaard risicogroepen bij griep, bijvoorbeeld hartpatiënten, ook pandemiespecifieke risico-
groepen zijn, bijvoorbeeld zwangere vrouwen of jonge kinderen. Het Outbreak Management Team
zal hier scherp zicht op moeten houden en heeft daarbij naar de mening van de commissie een
Bezoekadres                                                              Postadres
Parnassusplein 5                                                         Postbus 16052
2511 VX Den Haag                                                         2500 BB Den Haag
E-mail: k.groeneveld @gr.nl                                              www.gr.nl
Telefoon (070) 340 56 88
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp           : Briefadvies Antivirale middelen bij een grieppandemie
Ons kenmerk         : U-881642/ES/KG/db/031-A                      Publicatienr. 2015/30
Pagina              :9
Datum               : 8 december 2015
leidende adviserende taak. Verder is het aan artsen om de ernst van de situatie bij patiënten te
beoordelen. Antivirale medicatie zou dan, zoals te doen gebruikelijk, op medische indicatie
moeten worden voorgeschreven. Aandacht voor eventuele bijwerkingen hoort ook bij de klinische
beoordeling.
Hoe verder?
Juist omdat een grieppandemie veel onvoorspelbare kanten kent, niet alleen wat betreft moment
van optreden maar ook qua verloop en ernst, zullen essentiële gegevens voor beleidsacties pas
tijdens een nieuwe pandemie gaandeweg beschikbaar komen. Toch kan nu al het nodige in gang
worden gezet. Zo worden in het Europese PREPARE project (Platform for European
Preparedness Against (Re-) emerging Epidemics) clinical trials voorbereid die snel informatie
kunnen opleveren over de werkzaamheid van neuraminidaseremmers tegen complicaties.27 Verder
is het belangrijk dat feitelijke gegevens over het eerste verloop van een pandemie snel beschikbaar
komen en in modellen worden ingevoerd, zodat het toekomstige verloop beter kan worden
voorspeld en daarop beter kan worden geanticipeerd.28,29
      Het is aan de overheid en uitvoerende instanties en instellingen om te zorgen voor een
toereikende voorraad antivirale middelen. Wat toereikend is, is in belangrijke mate een
beleidsmatige kwestie, namelijk in hoeverre men uit voorzorg wil handelen. Hoe dan ook zal een
snelle distributie van deze middelen steeds een cruciale rol spelen. Ook daartoe moeten
voorbereidingen worden getroffen. Tot besluit acht de commissie het van belang dat de punten die
zij in dit advies heeft besproken, ook bij het up to date houden van draaiboeken ter voorbereiding
op een pandemie worden betrokken.
Gehoord de Beraadsgroepen Gezondheidszorg en Volksgezondheid onderschrijf ik de conclusies
en aanbevelingen van de commissie.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. W.A. van Gool,
voorzitter Gezondheidsraad
Bezoekadres                                                              Postadres
Parnassusplein 5                                                         Postbus 16052
2511 VX Den Haag                                                         2500 BB Den Haag
E-mail: k.groeneveld @gr.nl                                              www.gr.nl
Telefoon (070) 340 56 88
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp            : Briefadvies Antivirale middelen bij een grieppandemie
Ons kenmerk          : U-881642/ES/KG/db/031-A                           Publicatienr. 2015/30
Pagina               : 10
Datum                : 8 december 2015
Literatuur
1     Gezondheidsraad. Antivirale middelen bij een grieppandemie. Den Haag: Gezondheidsraad; 2004:
      publicatienr. 2004/05.
2     Gezondheidsraad. Gebruik van antivirale middelen en andere maatregelen bij een grieppandemie.
      Den Haag: Gezondheidsraad; 2005: publicatienr. 2005/05.
3     Croonen H. Inkoop griepremmers was onbezonnen. Medisch Contact 2014; 1614-1617.
4     Centrum voor Infectieziektebestrijding. Neuraminidaseremmers bij pandemie door Nieuwe Influenza
      A(H1N1). 2009.
5     Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Hama R, Thompson MJ e.a. Neuraminidase inhibitors
      for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev
      2014; 4: CD008965.
6     Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR, Leonardi-Bee J, Al Khuwaitir TS, Al MA e.a. Effectiveness of
      neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A
      H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data. Lancet Respir Med 2014;
      2(5): 395-404.
7     Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, Monto AS. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-
      analysis of randomised controlled trials. Lancet 2015; 385(9979): 1729-1737.
8     Jackson RJ, Cooper KL, Tappenden P, Rees A, Simpson EL, Read RC e.a. Oseltamivir, zanamivir
      and amantadine in the prevention of influenza: a systematic review. J Infect 2011; 62(1): 14-25.
9     Michiels B, van Puyenbroeck K, Verhoeven V, Vermeire E, Coenen S. The value of neuraminidase
      inhibitors for the prevention and treatment of seasonal influenza: a systematic review of systematic
      reviews. PLoS One 2013; 8(4): e60348.
10    Burger RA, Billingsley JL, Huffman JH, Bailey KW, Kim CU, Sidwell RW. Immunological effects of the
      orally administered neuraminidase inhibitor oseltamivir in influenza virus-infected and uninfected mice.
      Immunopharmacology 2000; 47(1): 45-52.
11    Bird NL, Olson MR, Hurt AC, Oshansky CM, Oh DY, Reading PC e.a. Oseltamivir prophylaxis reduces
      inflammation and facilitates establishment of cross-strain protective T cell memory to influenza
      viruses. PLoS One 2015; 10(6): e0129768.
12    Okoli GN, Otete HE, Beck CR, Nguyen-Van-Tam JS. Use of neuraminidase inhibitors for rapid
      containment of influenza: a systematic review and meta-analysis of individual and household
      transmission studies. PLoS One 2014; 9(12): e113633.
Bezoekadres                                                                    Postadres
Parnassusplein 5                                                               Postbus 16052
2511 VX Den Haag                                                               2500 BB Den Haag
E-mail: k.groeneveld @gr.nl                                                    www.gr.nl
Telefoon (070) 340 56 88
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp           : Briefadvies Antivirale middelen bij een grieppandemie
Ons kenmerk         : U-881642/ES/KG/db/031-A                            Publicatienr. 2015/30
Pagina              : 11
Datum               : 8 december 2015
13    Lee VJ, Yap J, Cook AR, Chen MI, Tay JK, Tan BH e.a. Oseltamivir ring prophylaxis for containment
      of 2009 H1N1 influenza outbreaks. N Engl J Med 2010; 362(23): 2166-2174.
14    Pebody RG, Harris R, Kafatos G, Chamberland M, Campbell C, Nguyen-Van-Tam JS e.a. Use of
      antiviral drugs to reduce household transmission of pandemic (H1N1) 2009, United Kingdom. Emerg
      Infect Dis 2011; 17(6): 990-999.
15    Lee VJ, Yap J, Tay JK, Barr I, Gao Q, Ho HJ e.a. Seroconversion and asymptomatic infections during
      oseltamivir prophylaxis against Influenza A H1N1 2009. BMC Infect Dis 2010; 10: 164.
16    Welliver R, Monto AS, Carewicz O, Schatteman E, Hassman M, Hedrick J e.a. Effectiveness of
      oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA 2001;
      285(6): 748-754.
17    Dunn AG, Arachi D, Hudgins J, Tsafnat G, Coiera E, Bourgeois FT. Financial conflicts of interest and
      conclusions about neuraminidase inhibitors for influenza: an analysis of systematic reviews. Ann
      Intern Med 2014; 161(7): 513-518.
18    Kmietowicz Z. Tamiflu reduces complications of flu, new review finds. BMJ 2015; 350: h537.
19    Kelly H, Cowling BJ. Influenza: the rational use of oseltamivir. Lancet 2015; 385(9979): 1700-1702.
20    Muthuri SG, Myles PR, Venkatesan S, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam JS. Impact of
      neuraminidase inhibitor treatment on outcomes of public health importance during the 2009-2010
      influenza A(H1N1) pandemic: a systematic review and meta-analysis in hospitalized patients. J Infect
      Dis 2013; 207(4): 553-563.
21    Hsu J, Santesso N, Mustafa R, Brozek J, Chen YL, Hopkins JP e.a. Antivirals for treatment of
      influenza: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med 2012;
      156(7): 512-524.
22    Fry AM, Goswami D, Nahar K, Sharmin AT, Rahman M, Gubareva L e.a. Effects of oseltamivir
      treatment of index patients with influenza on secondary household illness in an urban setting in
      Bangladesh: secondary analysis of a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis 2015;
      15(6): 654-662.
23    Thorlund K, Awad T, Boivin G, Thabane L. Systematic review of influenza resistance to the
      neuraminidase inhibitors. BMC Infect Dis 2011; 11: 134.
24    Meijer A, Rebelo-de-Andrade H, Correia V, Besselaar T, Drager-Dayal R, Fry A e.a. Global update on
      the susceptibility of human influenza viruses to neuraminidase inhibitors, 2012-2013. Antiviral Res
      2014; 110: 31-41.
Bezoekadres                                                                    Postadres
Parnassusplein 5                                                               Postbus 16052
2511 VX Den Haag                                                               2500 BB Den Haag
E-mail: k.groeneveld @gr.nl                                                    www.gr.nl
Telefoon (070) 340 56 88
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp          : Briefadvies Antivirale middelen bij een grieppandemie
Ons kenmerk        : U-881642/ES/KG/db/031-A                        Publicatienr. 2015/30
Pagina             : 12
Datum              : 8 december 2015
25    Gubareva LV, Matrosovich MN, Brenner MK, Bethell RC, Webster RG. Evidence for zanamivir
      resistance in an immunocompromised child infected with influenza B virus. J Infect Dis 1998; 178(5):
      1257-1262.
26    Hurt AC, Chotpitayasunondh T, Cox NJ, Daniels R, Fry AM, Gubareva LV e.a. Antiviral resistance
      during the 2009 influenza A H1N1 pandemic: public health, laboratory, and clinical perspectives.
      Lancet Infect Dis 2012; 12(3): 240-248.
27    Platform for European Preparedness Against (Re-)emerging Epidemics. Internet: http://www.prepare-
      europe.eu geraadpleegd op 04-12-2015
28    Kerkhove MD van, Ferguson NM. Epidemic and intervention modelling - a scientific rationale for policy
      decisions? Lessons from the 2009 influenza pandemic. Bull World Health Organ 2012; 90(4): 306-310.
29    Lee BY, Haidari LA, Lee MS. Modelling during an emergency: the 2009 H1N1 influenza pandemic.
      Clin Microbiol Infect 2013; 19(11): 1014-1022.
Bezoekadres                                                                 Postadres
Parnassusplein 5                                                            Postbus 16052
2511 VX Den Haag                                                            2500 BB Den Haag
E-mail: k.groeneveld @gr.nl                                                 www.gr.nl
Telefoon (070) 340 56 88
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De adviesaanvraag
        Op 25 september 2014 ontving de voorzitter van de Gezondheidsraad het verzoek van de
        minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport om advies over antivirale middelen als
        volksgezondheidsmaatregel. De minister schreef (kenmerkbrief 661046-125680-PG):
        In februari 2005 adviseerde de Gezondheidsraad over het gebruik van neuraminidaseremmers bij een griep-
        pandemie (‘Gebruik van antivirale middelen en andere maatregelen bij een grieppandemie’, Gezondheidsraad
        14 februari 2005). Een commissie van de GR adviseerde om tijdens een manifeste pandemie iedere inwoner
        van Nederland met een griepachtig ziektebeeld te behandelen met neuraminidaseremmers. Doel van de behan-
        deling was niet alleen de gevolgen van infectie voor het besmette individu te beperken, maar ook – door
        reductie van het aantal geïnfecteerden en zieken – de pandemie in de tijd te spreiden.
        In 2005 heeft de toenmalige minister van VWS, in het kader van de voorbereiding op een grieppandemie,
        besloten tot de aanschaf van voldoende antivirale middelen om te zorgen dat voor een derde van de bevol-
        king antivirale middelen beschikbaar waren. Dit besluit is mede onderbouwd met uw advies. Bij de besluit-
        vorming is gebruik gemaakt van modelberekeningen van het RIVM. De modellen hielden er rekening mee
        dat mensen die antivirale middelen gebruiken minder lang besmettelijk zijn. Daarbij is uitgegaan van scena-
        rio’s waarbij de inzet van antivirale middelen optimaal bijdraagt aan de beheersbaarheid van het zorgsys-
        teem door het spreiden van zieken in de tijd.
        In de toekomst zal het ministerie van VWS beslissingen moeten nemen over het vervangen van (een deel
        van) de strategische voorraad antivirale middelen. Daarbij zal opnieuw moeten worden bezien in hoeverre
        de inzet van antivirale middelen kan bijdragen aan het beschermen van de volksgezondheid, naast de indivi-
        De adviesaanvraag                                                                                           13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>   duele therapeutische waarde. Ik wil een dergelijk besluit mede baseren op actuele stand van wetenschap.
   Daarom vraag ik u een advies over de bijdrage die de inzet van nu op de markt beschikbare antivirale mid-
   delen kan hebben bij het beschermen van de volksgezondheid in een influenza pandemie. U heeft deze
   vraag al in uw werkprogramma 2014 opgenomen.
   De kennis over antivirale middelen, over de bijwerkingen, de effectiviteit en resistentie is, sinds het initiële
   advies van de GR, toegenomen. Een van de door de overheid aangeschafte middelen Tamiflu, met de werk-
   zame stof oseltamivir, is in 2002 als geneesmiddel geregistreerd. Sindsdien is een aantal studies en reviews
   verschenen over de werkzaamheid en is er discussie over de bijdrage van Tamiflu in het verminderen van
   ernstige complicaties en virale transmissie. Daarnaast zijn nieuwe (wetenschappelijke) inzichten ontstaan
   die de gebruikte pandemiemodellen beïnvloeden.
   Ik benoem een aantal ontwikkelingen en ik verzoek uw commissie die te betrekken in uw overwegingen.
   Antivirale middelen zouden complicaties en ziekenhuisopname kunnen verminderen en patiënten zouden
   minder besmettelijk of minder lang besmet zijn. De stand van de wetenschap op dit punt is cruciaal voor
   mijn oordeel over de wijze waarop ik de strategische voorraad positioneer als onderdeel van de algemene
   voorbereiding op een toekomstige pandemie.
   Er bestaat een kans dat bij grootschalige inzet van oseltamivir bij een pandemie een resistente influenza-
   virusvariant in de populatie kan gaan circuleren. Ik realiseer mij dat pas bij een zich aandienende pandemie
   gerichte adviezen kunnen worden gegeven. Niettemin wil ik uw commissie vragen deze problematiek te
   verkennen en advies te geven over de mogelijke consequenties voor het behandelings- en het profylaxebe-
   leid, dan wel over de aspecten die bij een dergelijke beslissing moeten worden meegewogen.
   In september 2009 heeft de Gezondheidsraad gekeken of voortschrijdend inzicht in de overdracht- en viru-
   lentiekenmerken van het influenza A(H1N1) virus meegenomen moet worden bij de implementatie van het
   Gezondheidsraadadvies uit 2005.
   In dit advies is al kennis verwoord en toegepast over therapietrouw en over de snelheid waarmee mensen
   een arts raadplegen en behandeling met middelen kan worden gestart. Ook hierover vraag ik u om advies op
   basis van de actuele stand van de wetenschap.
   Ik hoop uw advies in het derde kwartaal van 2015 te ontvangen.
   Hoogachtend,
   de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport,
   (w.g.)
   mw. drs. E.I. Schippers
14 Antivirale middelen bij een grieppandemie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
        •  prof. dr. W.J.H.M. van den Bosch, voorzitter
           emeritus hoogleraar huisartsgeneeskunde, Radboudumc, Nijmegen
        •  prof. dr. E. Hak
           hoogleraar klinische farmacologie, Rijksuniversiteit Groningen
        •  prof. dr. A.C.M. Kroes
           hoogleraar medische microbiologie, Leids Universitair Medisch Centrum
        •  prof. dr. M. Rovers
           hoogleraar evidence-based surgery, Radboudumc, Nijmegen
        •  prof. dr. E.W. Steyerberg
           hoogleraar medische besliskunde, Erasmus MC, Rotterdam
        •  prof. dr. M.P.G. Koopmans, adviseur
           hoogleraar virologie, Erasmus MC, Rotterdam
        •  drs. J.W. van den Brink, waarnemer
           ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Den Haag
        •  prof. dr. J.T. van Dissel, waarnemer
           directeur van het Centrum Infectieziektenbestrijding, Rijksinstituut voor Volksge-
           zondheid en Milieu, Bilthoven
        •  dr. K. Groeneveld, secretaris
           Gezondheidsraad, Den Haag
        •  drs. E.J. Schoten, secretaris
           Gezondheidsraad, Den Haag
        De commissie                                                                          15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>   De Gezondheidsraad en belangen
   Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel, wegens
   hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kunnen echter, dik-
   wijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat behoeft op zich geen
   bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezondheidsraadcommissie. Openheid
   over mogelijke belangenconflicten is echter belangrijk, zowel naar de voorzitter en de
   overige leden van de commissie, als naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de
   uitnodiging om tot de commissie toe te treden wordt daarom aan commissieleden
   gevraagd door middel van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies
   die zij bekleden, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn
   voor het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
   gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseurschap het
   dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige gebruik te maken.
   Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats van de verklaringen die
   zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars eventuele belangen op de hoogte
   zijn.
16 Antivirale middelen bij een grieppandemie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>