<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>             Gezondheidsraad
          Antibiotica in ziekenhuizen:
          profylaxe en antibiotic stewardship
2015/12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Antibiotica in ziekenhuizen:
profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp               : Aanbieding advies Antibiotica in ziekenhuizen:
                          profylaxe en antibiotic stewardship
Uw kenmerk : 125159-105463-PG
Ons kenmerk : I-8376/VR/tvdk/022-B
Bijlagen                :1
Datum                   : 28 april 2015
Geachte minister,
Graag bied ik u hierbij het advies Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic ste-
wardship aan. Het is opgesteld naar aanleiding van uw adviesaanvraag d.d. 2 juli 2013, door
een hiervoor ingestelde commissie. Het advies is getoetst door de Beraadsgroep Infectie en
immuniteit en de Beraadsgroep Geneeskunde.
Het gebruik van antibiotica is een belangrijk aandachtspunt in het volksgezondheidbeleid,
juist omdat dit leidt tot resistentie die vervolgens het gebruik weer bemoeilijkt. In dit advies
worden twee aspecten van antibioticagebruik in ziekenhuizen uitgelicht: het profylactisch
gebruik ter voorkoming van infecties – met daarbij selectieve decontaminatie (SD) als bij-
zondere toepassing – en het recent gestarte programma voor antibiotic stewardship.
Met betrekking tot SD, een handelwijze die vooral op de intensive care wordt toegepast,
laten volgens de commissie de beschikbare wetenschappelijke gegevens geen eensluidende
conclusie toe. Over de balans tussen het individuele patiëntenbelang enerzijds – een lagere
kans op sterfte – en het belang van de volksgezondheid anderzijds – risico op resistentie
tegen (reserve)antibiotica – wordt binnen de commissie verschillend gedacht. Wel is zij
unaniem over de randvoorwaarden voor toepassing van SD in een ziekenhuis, namelijk een
intensieve monitoring van resistentie middels een goede medisch-microbiologische infra-
structuur.
Bezoekadres                                                              Postadres
Rijnstraat 50                                                            Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                         2500 BB Den Haag
E - m a i l : v. r u i z @ g r. n l                                      w w w. g r. n l
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 5 9 1 5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>Onderwerp               : Aanbieding advies Antibiotica in ziekenhuizen:
                          profylaxe en antibiotic stewardship
Ons kenmerk : I-8376/VR/tvdk/022-B
Pagina                  :2
Datum                   : 28 april 2015
De commissie constateert eveneens dat er weinig zicht is op de omvang van profylactische
toepassingen van antibiotica en evenmin op de mate van naleving van richtlijnen op dat
punt. Zij pleit er dan ook voor om in de registratie van antibioticagebruik onderscheid te
maken tussen therapeutische en profylactische toepassingen.
Ten aanzien van het antibiotic stewardship beveelt de commissie aan het programma uit te
breiden met toezicht op profylactische toepassingen, het verbeteren van afstemming tussen
landelijke richtlijnen en lokale standaarden en betere naleving van de richtlijnen. Lokaal
kunnen ook lijsten met reservemiddelen worden opgesteld, waartoe de recent verschenen
praktijkgids voor antibiotic stewardship voldoende handvatten biedt.
Nederland heeft internationaal een goede naam als het gaat om antibioticabeleid in de
humane geneeskunde: beperkt gebruik en lage resistentie. De kunst is om dat zo te houden
en waar mogelijk nog verder te verbeteren. Ik ben van mening dat de commissie daar met
haar advies een zinvolle bijdrage aan levert.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. W.A. van Gool,
voorzitter
Bezoekadres                                                              Postadres
Rijnstraat 50                                                            Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                         2500 BB Den Haag
E - m a i l : v. r u i z @ g r. n l                                      w w w. g r. n l
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 5 9 1 5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Antibiotica in ziekenhuizen:
profylaxe en antibiotic stewardship
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2015/12, Den Haag, 28 april 2015
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu; Sociale Zaken
en Werkgelegenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief
adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn
voor het overheidsbeleid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic
stewardship. Den Haag: Gezondheidsraad, 2015; publicatienr. 2015/12.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Antibiotics in hospitals: prophylaxis and
antibiotic stewardship. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2015;
publication no. 2015/12.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-94-6281-026-6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>   Inhoud
   Samenvatting 11
   Executive summary 15
   Inleiding 19
.1 Adviesaanvraag 19
.2 Verkenning van het veld 20
.3 Werkwijze 22
.4 Opbouw van het advies 22
   Profylactisch gebruik van antibiotica 23
.1 Gebrek aan kwantitatieve gegevens 23
.2 Aandachtspunten bij toepassing van antibiotica voor profylaxe 24
.3 Gebruik van antibiotica met andere doelen dan bestrijding infectieziekten 25
.4 Conclusie 26
   Selectieve darmdecontaminatie en selectieve orofaryngeale decontaminatie 27
.1 De handelwijzen 27
.2 Klinische effecten 29
.3 Effecten met betrekking tot resistentie 31
   Inhoud                                                                       9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre> .4 Standpunt van de commissie 34
 .5 Randvoorwaarden bij toepassing SD 36
    Antibiotic stewardship 39
 .1 Antibiotic stewardship 40
 .2 Reservemiddelen en beperkt voorschrijfbare antimicrobiële middelen 42
 .3 Aandachtspunten bij antibiotic stewardship 42
    Conclusies en aanbevelingen 45
 .1 Selectieve decontaminatie 45
 .2 Monitoring van het (profylactisch) gebruik van antibiotica 46
 .3 Uitbreiding van antibiotic stewardship 46
 .4 Reserveren van antibiotica 47
 .5 Ten slotte 47
    Literatuur 49
    Bijlagen 55
A   De adviesaanvraag 57
B   De commissie 59
C   Geraadpleegde deskundigen 61
D   Voorbeeld reservelijst antibiotica 63
 0  Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Samenvatting
In de zomer van 2013 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
(VWS) de Gezondheidsraad om advies over het gebruik van antibiotica in de
humane gezondheidszorg. De vragen van de minister spitsen zich toe op twee
hoofdpunten. Als eerste verzoekt de minister de Gezondheidsraad in te gaan op
de aspecten van (be)handelwijzen met antibiotica die mogelijk antibioticaresis-
tentie in de hand zouden kunnen werken, waarbij selectieve decontaminatie als
specifiek voorbeeld wordt genoemd. Als tweede vraagt de minister om advies
over mogelijk aanvullende maatregelen op het in Nederlandse ziekenhuizen
ingezette programma voor antibiotic stewardship en, in aanvulling daarop, naar
nut en noodzaak van het reserveren van bepaalde antibiotica voor specifieke
gevallen.
Profylaxe
Antibiotica worden niet alleen toegepast ter behandeling van bestaande infecties,
maar ook om infecties te voorkómen. Deze laatste toepassing wordt profylaxe
genoemd. In ziekenhuizen wordt profylaxe vooral toegepast ter voorkoming van
wondinfecties na operaties, bij een aantal chronische aandoeningen en in de neo-
natologie.
    De commissie die het advies heeft opgesteld constateert dat er weinig zicht is
op de omvang van profylaxe. In de bestaande registraties voor antibioticagebruik
wordt namelijk geen onderscheid gemaakt tussen gebruik voor therapeutische of
Samenvatting                                                                       11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>  profylactische doeleinden. Daarnaast blijkt dat specialistische richtlijnen over
  profylactisch antibioticagebruik niet altijd eensluidend zijn, dat lokale interpreta-
  ties soms van deze richtlijnen verschillen en dat de richtlijnen soms onvoldoende
  worden toegepast.
       Een laatste punt dat de commissie in dit kader noemt is het gebruik van anti-
  biotica voor andere doeleinden dan het bestrijden van infectieziekten. Zij geeft
  de beroepsgroepen in overweging te onderzoeken of het op deze manier
  gebruiken van antibiotica opweegt tegen het risico van resistentieontwikkeling.
  Selectieve decontaminatie
  Selectieve orofaryngeale decontaminatie (SOD) en selectieve darmdecontamina-
  tie (SDD) – samengevat met de term selectieve decontaminatie (SD) – zijn pro-
  fylactische handelwijzen die vooral op de intensive care (IC) worden toegepast.
  Het doel van SD is door preventieve toediening van een combinatie van verschil-
  lende antibiotica bacteriële infecties als gevolg van mechanische beademing
  tegen te gaan. In dit advies bespreekt de commissie SD apart omdat bij deze han-
  delwijze een antibioticum wordt gebruikt dat als laatste redmiddel dient bij het
  behandelen van infecties door multiresistente bacteriën.
  De commissie geeft een overzicht van de – vooral uit Nederlands onderzoek
  afkomstige – wetenschappelijke gegevens met betrekking tot SD, waarbij zij de
  nadruk legt op het terugdringen van de sterfte op de IC als (potentieel) voordeel
  van SD en op het ontstaan van resistente micro-organismen als (potentieel)
  nadeel. Binnen de commissie wordt verschillend gedacht over de bewijskracht
  voor het effect van SD op overleving van patiënten op de IC. Een deel van de
  commissie acht een significante reductie van sterfte voldoende overtuigend aan-
  getoond. Een ander deel vindt het effect te klein en de beperkingen van de studies
  te groot om zich achter de conclusie te scharen dat SDD en SOD bewezen effec-
  tief zijn. Tegelijkertijd laat het onderzoek op dit moment een afname in resistente
  micro-organismen zien, maar is het ontstaan van een toename niet uit te sluiten.
  Over het risico op een dergelijke toename wordt binnen de commissie eveneens
  verschillend gedacht. Op basis van de nu beschikbare gegevens kan de commis-
  sie geen eensluidend antwoord geven op de vraag of de (huidige, meer individu-
  ele) potentiële voordelen van SD zwaarder wegen dan de (toekomstige, meer op
  volksgezondheid betrekking hebbende) potentiële nadelen. Zij kan dan ook geen
  uitspraak doen voor of tegen deze handelwijze.
       Tegelijkertijd constateert de commissie dat SD in steeds meer Nederlandse
  ziekenhuizen wordt toegepast of wordt ingevoerd. In het licht van het volksge-
2 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>zondheidbelang (het behoud van lage resistentie in Nederland) adviseert de com-
missie daarom dat beroepsgroepen en ziekenhuizen bij hun besluitvorming over
SD een aantal randvoorwaarden betrekken, zoals het nauwkeurig monitoren van
mogelijke resistentieontwikkeling en het nadenken over situaties waarin het
gebruik van SD zou moeten worden heroverwogen.
Antibiotic stewardship
Antibiotic stewardship is een internationaal omarmd concept van intramurale,
multidisciplinaire samenwerking om goed gebruik van antibiotica te bevorderen
en onjuist gebruik af te laten nemen, met als doelen verbetering van de patient
outcome, verbetering van de kosteneffectiviteit van de behandeling en terugdrin-
gen van de nadelen van antibioticagebruik, waaronder resistentie. In Nederland
is per 1 januari 2014 een programma voor antibiotic stewardship van start
gegaan.
Als aanvullende aandachtspunten bij dit programma wijst de commissie op het
belang van specifieke aandacht voor profylaxe. Daarnaast is het van belang de
onderlinge afstemming en lokale interpretatie van richtlijnen en standaarden met
betrekking tot juist antibioticagebruik te optimaliseren. Tot slot adviseert de
commissie vooralsnog op lokaal niveau tot lijsten voor reservemiddelen te
komen, conform het voorbeeld in de Praktijkgids Antimicrobial Stewardship in
Nederland.
Samenvatting                                                                     13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>4 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>Executive summary
Health Council of the Netherlands. Antibiotics in hospitals: prophylaxis
and antibiotic stewardship. The Hague: Health Council of the
Netherlands, 2015; publication no. 2015/12
In the summer of 2013, the Minister of Health, Welfare and Sport asked the
Health Council for advice regarding the use of antibiotics in human health care.
The Minister’s questions focused on two main issues. Firstly, the Minister asked
the Health Council to address aspects of antibiotic therapy that may contribute to
antibiotic resistance, with selective decontamination mentioned as a specific
example. Secondly, the Minister requested advice about potential measures that
may be implemented within the framework of the antibiotic stewardship
programme deployed in Dutch hospitals and, additionally, about the utility and
necessity of reserving certain antibiotics for specific cases.
Prophylaxis
Antibiotics are not only used to treat existing infections, but also to prevent
infections. The latter application is called prophylaxis. In hospitals, prophylaxis
is primarily used to prevent wound infections after surgery, for a number of
chronic conditions, and in neonatology.
    The Committee that drafted the advisory report notes the scope of
prophylaxis remains largely invisible, one of the reasons for this being that the
existing registries for antibiotic use do not distinguish between therapeutic or
prophylactic use. Additionally, specialist guidelines on prophylactic antibiotic
use are not always consistent, local interpretations sometimes deviate from these
guidelines, and the guidelines are sometimes insufficiently implemented.
Executive summary                                                                   15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>      A final point the Committee wishes to address within this context is the use
  of antibiotics for purposes other than combating infectious diseases. The
  Committee asks the professions in question to consider researching whether such
  use of antibiotics outweighs the risks of resistance development.
  Selective decontamination
  Selective oropharyngeal decontamination (SOD) and selective digestive
  decontamination (SDD) – collectively referred to as selective decontamination
  (SD) – are prophylactic treatments primarily utilised by intensive care units
  (ICU). The goal of SD is to prevent bacterial infections resulting from the use of
  mechanical ventilation by preventive administration of a combination of
  antibiotics. In this advisory report, the Committee discusses SD separately, as
  this treatment modality uses an antibiotic that is a last resort for the treatment of
  infections caused by multiresistant bacteria.
  The Committee provides an overview of the scientific data on SD, the majority
  from research conducted in the Netherlands, emphasising the reduction of ICU
  mortality as a (potential) advantage of SD and the development of resistant
  microorganisms as a (potential) disadvantage. Opinion within the Committee is
  divided on the quality of evidence supporting the effects of SD on patient
  survival in the ICU. One part of the Committee considers the evidence for a
  significant reduction in mortality to be convincing. Another considers the effect
  too small and the study limitations too significant to support the conclusion that
  SDD and SOD are demonstrably effective. Additionally, current research has
  shown a reduction in resistant microorganisms, although an increase cannot be
  ruled out. Opinion within the Committee is also divided regarding the risk of
  such an increase. Based on currently available data, the Committee cannot
  provide a clear answer to the question of whether the (current, more individual)
  potential advantages of SD outweigh the (future, more public health-related)
  potential disadvantages. Therefore, it cannot make a recommendation on the
  merits of this treatment modality.
      At the same time, the Committee notes that SD is increasingly common in
  Dutch hospitals. Considering the public health interests at stake (maintenance of
  low resistance in the Netherlands), the Committee therefore recommends
  professional organisations and hospitals consider a number of preconditions in
  their decision-making regarding SD, including careful monitoring of resistance
  development and consideration of situations where SD use should be
  reconsidered.
6 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>Antibiotic stewardship
Antibiotic stewardship is an internationally embraced concept of intramural,
multidisciplinary cooperation designed to promote responsible use of antibiotics
and reduce inappropriate use, in order to improve patient outcome, improve
treatment cost-effectiveness and reduce the disadvantages of antibiotic use,
including resistance. A programme for antibiotic stewardship was launched in
the Netherlands on 1 January 2014.
The Committee feels additional areas for attention in this programme include
specific attention for prophylaxis. Additionally, optimising mutual agreement
and local interpretation of guidelines and standards related to correct antibiotic
usage is important. Finally, the Committee recommends defining lists for
reserved antibiotics at the local level, in accordance with the example illustrated
in the Practice Guide Antimicrobial Stewardship in the Netherlands.
Executive summary                                                                   17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>8 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre> oofdstuk 1
          Inleiding
1.1       Adviesaanvraag
          Op 2 juli 2013 ontving de voorzitter van de Gezondheidsraad een adviesaanvraag
          van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) over antibiotica-
          gebruik in de humane gezondheidszorg (bijlage A). De achtergrond van de
          adviesaanvraag is de bezorgdheid die er bestaat rond het ontstaan en de versprei-
          ding van bijzonder resistente micro-organismen (BRMO).*
              De adviesaanvraag bestaat uit twee hoofdvragen. De minister van VWS
          vraagt de Gezondheidsraad als eerste of er aspecten zijn aan het voorschrijfge-
          drag en gebruik van antibiotica, waaronder (preventieve) handelwijzen zoals
          selectieve darmdecontaminatie (SDD), die het ontstaan en de verspreiding van
          bijzonder resistente micro-organismen in de hand werken.
              De tweede – bredere – vraag van de minister gaat over het antibioticabeleid
          in ziekenhuizen. De minister vraagt of er naast het antibiotic stewardship, waar-
          van de invoering sinds 1 januari 2014 van start is gegaan, aanvullende maatrege-
          len genomen kunnen worden ter verbetering van het antibioticabeleid. In
          aanvulling daarop vraagt de minister of bepaalde middelen uitsluitend als reser-
          vemiddel ingezet zouden moeten worden om met BRMO geïnfecteerde patiënten
          te kunnen blijven behandelen.
          BRMO zijn gedefinieerd als micro-organismen die resistent zijn tegen de meest geëigende (dus eerste
          keus) antibiotica of tegen een combinatie van therapeutisch belangrijke antibiotica.1
          Inleiding                                                                                           19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>      In aanvulling op de adviesaanvraag constateert de commissie dat bij het gebruik
      van antibiotica in de eerstelijnsgeneeskunde en in de verpleeghuizen vergelijk-
      bare vragen zijn te stellen zoals die bij het gebruik van antibiotica in ziekenhui-
      zen. De beantwoording van deze vragen valt buiten het bestek van dit advies. De
      commissie adviseert echter wel daar separaat aandacht aan te geven.
1.2   Verkenning van het veld
1.2.1 Infectiepreventie
      Het adagium ‘voorkómen is beter dan genezen’ geldt bij uitstek ook voor
      infectieziekten. Aan de preventie van infecties wordt daarom in Nederlandse zie-
      kenhuizen veel aandacht gegeven door de multidisciplinaire commissies infectie-
      preventie. De uitvoering daarvan vindt plaats op de werkvloer. De begeleiding en
      het praktische toezicht ligt vooral bij de deskundigen infectiepreventie. Vanuit
      medisch oogpunt zijn de artsen-microbiologen eindverantwoordelijk. De
      Werkgroep Infectiepreventie (WIP) stelt landelijke richtlijnen op voor de preven-
      tie van infecties in Nederlandse zorginstellingen met als doel richting te geven
      aan het handelen in de praktijk.2 In het visiedocument van de Stichting Werk-
      groep Antibioticabeleid (SWAB) over antibiotic stewardship – dat verder in
      paragraaf 1.2.4 en in hoofdstuk 4 ter sprake komt – wordt infectiepreventie
      nadrukkelijk als pijler van resistentiebeheersing genoemd.3
1.2.2 Antibioticagebruik in Nederland en de registratie daarvan
      Nederland heeft internationaal een goed imago ten aanzien van het terughoudend
      voorschrijven van antibiotica. In vergelijking met andere Europese landen wordt
      in de Nederlandse humane gezondheidszorg relatief weinig antibiotica voorge-
      schreven.4,5 In de veterinaire sector – met name in de intensieve veehouderij –
      was Nederland echter jarenlang koploper in het antibioticagebruik. Sinds enige
      jaren is daar door maatschappelijke druk en dwingende regels een kentering in
      opgetreden: sinds 2009 is het veterinair gebruik van antibiotica met ruim de helft
      afgenomen en is ook een afname in resistentie bij bacteriën in de veehouderij
      gemeten.5,6
           Het antibioticagebruik in Nederlandse ziekenhuizen wordt geregistreerd door
      de SWAB en dat in de huisartsenpraktijken door de Stichting Farmaceutische
      Kengetallen (SFK).5 In die registraties wordt echter geen onderscheid gemaakt
      tussen voorschrijven voor therapie (behandeling van een al bestaande infectie) en
 0    Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>      als profylaxe (het voorkómen van een infectie). Evenmin is informatie beschik-
      baar over correct versus incorrect gebruik van antibiotica.
1.2.3 Antibiotica en resistentie
      Antibioticaresistentie is een wereldwijd probleem, dat voor een belangrijk deel
      wordt veroorzaakt door (verkeerd) gebruik van antibiotica.5 Een belangrijk punt
      van zorg hierbij zijn de BRMO. Verschillende types bacteriën hebben zich
      inmiddels tot BRMO ontwikkeld of kunnen dat doen, bijvoorbeeld Staphylococ-
      cus aureus (Methicillineresistente Staphylococcus aureus, MRSA), Escherichia
      coli (Extended Spectrum Beta-lactamase producerende Escherichia coli (ESBL-
      producerende E. coli) en Enterococcus faecium (vancomycine-resistente entero-
      kokken, VRE).7,8
          De laatste jaren is de gecombineerde resistentie tegen verschillende antibio-
      tica toegenomen.5 In NethMap (zie paragraaf 1.2.4) wordt daarnaast bezorgd
      gewezen op het langzaam stijgen van de MIC-waardes (minimal inhibitory con-
      centration; de minimale concentratie antibioticum die de groei van de betref-
      fende bacterie remt) onder het klinische afkappunt voor resistentie. Zo werd in
      tien procent van Neisseria meningitidis veranderingen in het zogeheten pen gen
      gevonden, die de in die bacterie waargenomen verschuivingen in de MIC-waarde
      richting minder gevoeligheid verklaart.5
          In vergelijking met de meeste andere landen is de algehele resistentie in
      Nederland nog laag. Het search and destroy beleid ten aanzien van MRSA heeft
      zijn vruchten afgeworpen en MRSA komt in de Nederlandse ziekenhuizen wei-
      nig voor. Ook ESBL-producerende E. coli komt in Nederland veel minder voor
      dan in bijvoorbeeld Zuid- en Oost-Europa.9 Gezien de ook in ons land stijgende
      resistentie tegen antibiotica is blijvende aandacht echter van groot belang.
1.2.4 Stichting Werkgroep Antibioticabeleid en visiedocument gebruik
      antibiotica
      De SWAB is in 1996 opgericht op initiatief van de Vereniging voor Infectieziek-
      ten (VIZ), de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
      en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA). De SWAB
      coördineert in Nederland de surveillance van antibioticagebruik bij mensen en
      rapporteert jaarlijks in samenwerking met het Centrum Infectieziektebestrijding
      in NethMap over het gebruik van antibiotica en de resistentiecijfers van klinisch
      belangrijke bacteriën voor de humane sector. De SWAB ontwikkelt ook richtlij-
      nen voor het gebruik van antibiotica bij volwassenen in het ziekenhuis.
      Inleiding                                                                         21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>        In 2012 heeft de SWAB op verzoek van de Inspectie voor de Gezondheids-
    zorg (IGZ) in een visiedocument een advies gegeven over de vraag welk beleid
    ten aanzien van antibiotica in ziekenhuizen en in de eerste lijn nodig is om de
    behandelbaarheid van infecties bij patiënten zo lang mogelijk te waarborgen. Het
    beleid dat de SWAB voorstelt steunt op drie pijlers: richtlijnen voor het stringent
    gebruik van antibiotica, het instellen van antibioticateams (A-teams) in zieken-
    huizen en het tegengaan van resistentie door middel van infectiepreventie. Deze
    visie is in 2012 door de IGZ bekrachtigd.10 De commissie komt in hoofdstuk 4
    terug op het visiedocument en antibiotic stewardship.
1.3 Werkwijze
    Teneinde de vragen van de minister te beantwoorden heeft de voorzitter van de
    Gezondheidsraad een breed samengestelde commissie geïnstalleerd (bijlage B).
    De commissie heeft zeven keer vergaderd. Daarnaast is een aantal externe des-
    kundigen geraadpleegd (bijlage C).
        Het advies is getoetst in de Beraadsgroep Geneeskunde en in de Beraads-
    groep Infectie en immuniteit.
1.4 Opbouw van het advies
    In hoofdstuk 2 van dit advies gaat de commissie in op verschillende aspecten van
    het profylactisch gebruik van antibiotica. De commissie bespreekt in hoofdstuk 3
    apart door de minister van VWS genoemde selectieve decontaminatie, een vorm
    van profylaxe die (vrijwel) uitsluitend op de intensive care wordt toegepast.
    Vervolgens gaat de commissie in hoofdstuk 4 in op de vragen omtrent antibiotic
    stewardship. De conclusies en aanbevelingen worden geformuleerd in hoofd-
    stuk 5.
 2  Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre> oofdstuk 2
          Profylactisch gebruik van antibiotica
          Antibiotica worden toegepast voor de behandeling van bestaande infecties,
          maar ook om infecties te voorkómen. Deze laatste toepassing wordt profylaxe
          genoemd. Profylaxe wordt toegepast ter voorkoming van wondinfecties na ope-
          raties (peri-operatieve of chirurgische profylaxe), maar ook bij tandheelkunde*,
          chronische aandoeningen en neonatologie. Ook de in hoofdstuk 3 besproken
          selectieve darmdecontaminatie (SDD) en selectieve orofaryngeale deconta-
          minatie (SOD) zijn profylactische toepassingen. Omdat antibioticagebruik
          onvermijdelijk leidt tot resistentie, is het van groot belang dat ook profylactisch
          gebruik van antibiotica niet onnodig plaatsvindt. In dit hoofdstuk schetst de com-
          missie de stand van zaken rond profylaxe in Nederland. Tot slot staat de commis-
          sie kort stil bij andere toepassingen van antibiotica dan voor de behandeling van
          en profylaxe bij infectieziekten.
2.1       Gebrek aan kwantitatieve gegevens
          Er is veel wetenschappelijke literatuur beschikbaar over profylactische toepas-
          singen van antibiotica, maar die literatuur is vrijwel uitsluitend gericht op de toe-
          passing an sich – hoeveel van welk antibioticum moet wanneer en hoe lang
          gegeven worden. Gegevens over de omvang van profylaxe zijn schaars, ook voor
          Nederland. Voor ons land is de voornaamste reden hiervoor dat in de registratie
          Tandheelkunde wordt soms ook onder de ‘algemene’ peri-operatieve profylaxe geschaard.
          Profylactisch gebruik van antibiotica                                                 23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>      van gebruik van antibiotica (door de SWAB en de SFK) alleen systematisch de
      hoeveelheden gebruikt antibioticum worden geregistreerd, maar niet de indicatie
      waarvoor het wordt voorgeschreven. Het is daardoor niet mogelijk onderscheid
      te maken tussen gebruik voor therapeutische en voor profylactische doeleinden.
      Wel is er in 2013 door het PREZIES-netwerk (Preventie van ziekenhuisinfecties
      door surveillance) een zogeheten puntprevalentiestudie* uitgevoerd, waarin werd
      bijgehouden met welk doel (therapie of profylaxe) antibiotica werden voorge-
      schreven.5 Uit het onderzoek bleek dat van de ruim 7.500 patiënten uit de 25
      deelnemende ziekenhuizen ongeveer een derde deel antibiotica ontving, via een
      totaal aantal van ruim 3.000 voorschriften.11 Daarvan waren er ruim 2.100 voor
      de behandeling van infecties en een kleine 700 voor profylaxe (de rest voor
      andere of onbekende indicaties). In dit onderzoek zijn echter de dosering en de
      duur van de verstrekking niet meegenomen.
2.2   Aandachtspunten bij toepassing van antibiotica voor profylaxe
      Profylactisch gebruik van antibiotica kan zinvol zijn. Ook hier geldt echter dat
      het voorschrijven en gebruik zorgvuldig moet plaatsvinden, om resistentievor-
      ming te voorkomen. In deze paragraaf bespreekt de commissie een tweetal pun-
      ten die naar haar mening van belang zijn bij het juist toepassen van profylaxe en
      die verbetering behoeven ten opzichte van de huidige praktijk.
2.2.1 Uitvoering en registratie van gebruik
      De commissie constateerde al dat er in het algemeen een gebrek is aan kwantita-
      tieve gegevens over het profylactisch gebruik van antibiotica. Hierdoor is het
      lastig een antwoord te geven op de vraag of dit profylactisch gebruik wel op de
      juiste manier plaatsvindt. De commissie noemt hier als voorbeelden de chirurgi-
      sche profylaxe en de profylaxe bij chronische en recidiverende infecties.
           Bij chirurgische profylaxe leidt de (acute) zorg voor de patiënt tot een toedie-
      nen van antibiotica dat niet altijd volgens de richtlijnen is.12-15 Daar komt bij dat
      het voor het ziekenhuis moeilijk is het toedienen van antibiotica bij chirurgie te
      registreren omdat dit meestal buiten het voorschrijfsysteem van de ziekenhuizen
      plaatsvindt.
           Bij antibiotische profylaxe bij chronische of recidiverende infecties is het
      beeld wisselend. Bij urineweginfecties is de profylaxe doorgaans redelijk onder-
      In een puntprevalentiestudie wordt onderzocht bij welk deel van de patiënten op een bepaald moment
      een bepaalde handeling (in dit geval het gebruik van antibiotica) wordt uitgevoerd.
 4    Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>      bouwd en wordt het juiste type antibioticum gegeven.16 Een ander voorbeeld van
      bewezen effectieve profylaxe is de PCP (Pneumocystis carinii-pneumonie) pro-
      fylaxe bij hiv-patiënten.17 Bij andere vormen van antibiotische profylaxe bij
      chronische of recidiverende infecties heeft de commissie vanuit haar professio-
      nele ervaring echter de indruk dat een voldoende onderbouwing ontbreekt. Tege-
      lijkertijd heeft zij weinig zicht op de omvang van het probleem en de situaties
      waarin dit aan de orde is.
2.2.2 Afstemming van richtlijnen
      De commissie constateert dat de richtlijnen voor het profylactisch gebruik van
      antibiotica niet altijd eensluidend zijn. Als voorbeeld noemt de commissie ook
      hier chirurgische profylaxe, waarschijnlijk de meest toegepaste en best onder-
      zochte vorm van profylactisch antibioticagebruik. Internationaal gelden voor
      deze toepassing van profylaxe een aantal algemene principes, die ook in Neder-
      land gehanteerd worden.15,18-20 Elementen hiervan zijn bijvoorbeeld dat profy-
      laxe niet gegeven wordt bij schone ingrepen (uitgezonderd het plaatsen van
      protheses) en dat profylaxe langer dan 24 uur na een ingreep niet zinvol is. De
      commissie stelt vast dat de uitgangspunten van de recente ASHP-richtlijn20, het
      ECDC technical report15 en ook de SWAB-richtlijn uit het jaar 200018 overeen
      komen. Tegelijkertijd zijn er verschillen tussen de richtlijnen van beroepsgroe-
      pen en/of zijn er (lokale) interpretaties van de toepassing van die richtlijnen.
      Daarbij gaat het dan bijvoorbeeld om de duur van de profylaxe; 24 uur in plaats
      van één gift of 3 tot 5 dagen in plaats van één dag. Een voorbeeld hiervan is de
      profylaxe bij heupvervanging in de orthopedie, waarbij de Nederlandse Ortho-
      paedische Vereniging aanbeveelt altijd systemische antibiotica (1e of 2e generatie
      cefalosporines) te geven gedurende maximaal 24 uur21, terwijl de SWAB advi-
      seert één keer 1g cefazoline iv te geven.19
          Waar het profylactisch antibioticagebruik betreft is het van groot belang lan-
      delijke specialistische en SWAB-richtlijnen af te stemmen. Een daaropvolgende
      stap is een vertaling van de landelijke richtlijnen naar de lokale situatie. Tot slot
      is het zaak de richtlijnen ook toe te passen. Er zijn aanwijzingen dat dit onvol-
      doende gebeurt.18
2.3   Gebruik van antibiotica met andere doelen dan bestrijding
      infectieziekten
      Hoewel antibiotica zijn geregistreerd om infecties te bestrijden worden ze soms
      voor andere doelen ingezet. De commissie noemt hier het voorschrijven van ery-
      Profylactisch gebruik van antibiotica                                                 25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>    thromycine voor bevordering van de maaglediging van patiënten, een handel-
    wijze die onder meer op de intensive care plaatsvindt.22,23 Dit gebruik wordt niet
    opgenomen in de registratie van antibioticagebruik in relatie tot infectieziekten.
    SFK verzamelt sinds 2001 gegevens over het gebruik van geneesmiddelen in zie-
    kenhuizen, maar indicaties worden daarbij niet vermeld. Het totale gebruik van
    erythromycine is dan wel te achterhalen, maar niet voor welke doelstelling:
    infectiebestrijding, profylaxe of maaglediging.24
         De commissie geeft de beroepsgroepen in overweging te onderzoeken of het
    op deze manier gebruiken van antibiotica opweegt tegen het risico van resisten-
    tieontwikkeling.
2.4 Conclusie
    Profylactisch gebruik van antibiotica kan zinvol zijn, mits er sprake is van een
    goede indicatiestelling. De commissie wijst er echter op dat er geen goed inzicht
    is in de omvang van het profylactische gebruik van antibiotica, en evenmin in het
    gebruik voor andere doelen dan de bestrijding van infectieziekten. Een goede
    registratie van de indicatie van antibioticagebruik kan dit inzicht vergroten. Ver-
    der zijn er soms voor één handelwijze meerdere richtlijnen die niet altijd goed op
    elkaar aansluiten, zijn landelijke richtlijnen en lokale specialistische standaarden
    niet altijd goed op elkaar afgestemd en is de (lokale) toepassing van richtlijnen
    en standaarden niet altijd juist. In hoofdstuk 4, over antibiotic stewardship, komt
    de commissie op deze onderwerpen terug en doet zij aanbevelingen hoe deze
    situatie te verbeteren is.
 6  Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre> oofdstuk 3
          Selectieve darmdecontaminatie
          en selectieve orofaryngeale
          decontaminatie
          De minister van VWS vraagt de commissie of er aspecten zijn aan het voor-
          schrijfgedrag en gebruik van antibiotica, waaronder (preventieve) handelwijzen
          zoals selectieve darmdecontaminatie (SDD), die het ontstaan en de verspreiding
          van bijzonder resistente micro-organismen in de hand werken. In dit hoofdstuk
          gaat de commissie nader in op SDD en de daaraan verwante selectieve oropha-
          ryngeale decontaminatie (SOD), omdat het in dit geval gaat om profylactische
          handelwijzen waarbij een antibioticum wordt gebruikt dat als laatste redmiddel
          dient bij het behandelen van infecties door multiresistente bacteriën.
              Als eerste bespreekt de commissie de gewenste klinische effecten van SDD
          en SOD, waarbij de nadruk ligt op een verbetering in de overleving van patiënten
          op de intensive care (IC). Daarna gaat de commissie in op de mogelijke onge-
          wenste effecten van de technieken, zoals het ontstaan van resistente micro-orga-
          nismen. Vervolgens weegt de commissie de effecten van beide technieken en
          formuleert zij haar conclusies.
3.1       De handelwijzen
          Bacteriële infecties, en dan vooral infecties van de luchtwegen, vormen een
          belangrijke bron van complicaties bij (mechanisch beademde) patiënten die zijn
          opgenomen op een IC.25 Het idee is dat die infecties voorafgegaan worden door
          een kolonisatie van het maag-darmkanaal van de patiënt door potentieel patho-
          Selectieve darmdecontaminatie en selectieve orofaryngeale decontaminatie         27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>      gene aerobe, vaak Gram-negatieve, micro-organismen.* Preventieve toediening
      van een combinatie van verschillende antibiotica zou die kolonisatie kunnen
      tegengegaan, terwijl tegelijkertijd de voor de patiënt belangrijke anaerobe darm-
      bacteriën gespaard blijven: selectieve decontaminatie (SD).26,27
           Er worden twee vormen van SD onderscheiden, selectieve orofaryngeale
      decontaminatie (SOD) en de selectieve darmdecontaminatie (SDD). SOD bestaat
      uit het viermaal daags toedienen van niet-resorbeerbare antibiotica, waaronder
      colistine, in de orofarynx (mondkeelholte).28 Bij SDD wordt aan dit behandelre-
      gime toegevoegd een viermaal daagse toediening van dezelfde antibiotica in de
      maag en een intraveneuze toediening van een ander antibioticum gedurende de
      eerste vier dagen na opname.28,29
3.1.1 Belangrijke publicaties
      De eerste publicatie over SDD bij patiënten op de IC ging over Nederlands
      onderzoek.27 Ook veel van de latere publicaties zijn gebaseerd op onderzoek dat
      in ons land is uitgevoerd. Nog steeds worden SDD en SOD voornamelijk in
      Nederland toegepast.30
           De SWAB heeft in 2000 voor het eerst een richtlijn opgesteld over SDD als
      handelwijze bij beademde patiënten op de IC.31 Het oordeel van de SWAB was
      toen dat er geen overtuigend bewijs was voor de effectiviteit van SDD, vooral
      omdat er te weinig onderzoek van goede kwaliteit beschikbaar was.
           Sinds het verschijnen van de eerste richtlijn van de SWAB zijn er drie grote
      Nederlandse studies verricht, die hebben geleid tot meerdere publicaties.28,29,32-35
      De commissie komt in dit hoofdstuk verschillende keren op deze studies terug,
      en spreekt daarbij over het onderzoek van De Jonge e.a.29, van De Smet e.a.28 en
      van Oostdijk e.a.35
           In 2006 heeft de Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC) de
      richtlijn Het voorkomen van bacteriële longontsteking en sterfte tijdens beade-
      ming uitgebracht.36 De NVIC concludeerde dat het klassieke, volledige, uit vier
      componenten bestaande SDD-protocol leidde tot zowel een significante vermin-
      dering van het aantal longontstekingen als tot een significante vermindering van
      de sterfte. De SWAB heeft zeer recent een update van de eerder opgestelde richt-
      lijn gepubliceerd, die door de NVIC is geaccepteerd.37 De richtlijncommissie van
      In de microbiologie wordt onderscheid gemaakt tussen strikt aerobe micro-organismen, die voor hun
      groei zuurstof in het milieu nodig hebben, facultatief anaerobe bacteriën (die met en zonder zuurstof
      kunnen groeien) en strikt anaerobe micro-organismen (die aan zuurstof te gronde gaan).
      Met de kleuring volgens Gram wordt, op basis van verschillen in opbouw van de celwand, onder-
      scheid gemaakt tussen Gram-positieve en Gram-negatieve micro-organismen.
 8    Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>      de SWAB stelde vast dat er voldoende bewijs voorhanden is om te concluderen
      dat SDD en SOD de sterfte op de IC van beademde patiënten reduceren, zonder
      toename van resistente micro-organismen. Als voorwaarde stelt de SWAB daar
      wel bij dat er bij de patiënten die SD ontvangen een microbiologische surveil-
      lance moet plaatsvinden van luchtwegen en rectum. Het gebruik van SD wordt
      ontraden bij patiënten die gekoloniseerd zijn met Enterobacterieceae en Pseudo-
      monas aeruginosa die resistent zijn voor de antibiotica tobramycine/gentamicine
      én carbapenem.37
3.2   Klinische effecten
      De commissie gaat als eerste in op het effect van SD op de overleving van
      patiënten op de IC. Vervolgens staat zij stil bij de effecten van SD op ziekte.
3.2.1 SD en overleving van patiënten op de IC
      In twee van de drie recente Nederlandse onderzoeken is de overleving van pa-
      tiënten die behandeld werden met SDD of SOD vergeleken met die van patiënten
      die geen SD ontvingen.28,29 Beide onderzoeken betroffen randomised controlled
      trials (RCT’s) waarbij de patiënten niet individueel werden gerandomiseerd maar
      op afdelingsniveau (de zogeheten cluster randomised controlled trial of cRCT).
      De patiënten lagen dus per groep bij elkaar (SDD of controle). Dat is bij het
      onderzoek naar SD volgens de onderzoekers noodzakelijk omdat bij individuele
      randomisatie (waarbij SD-patiënten en controlepatiënten door elkaar zouden lig-
      gen) overdracht van micro-organismen tussen patiënten niet is uit te sluiten.29
      Het effect van SD zou daarmee minder zuiver zijn vast te stellen. De commissie
      bespreekt hier de twee onderzoeken en betrekt daarbij de kanttekeningen die bij
      deze onderzoeken in de wetenschappelijke literatuur zijn geplaatst.
      Het oudste onderzoek, van De Jonge e.a.29, betrof een in één ziekenhuis uitge-
      voerde cRCT naar het effect van SDD met in totaal 934 patiënten. De groep
      behandelde patiënten kende een statistisch significant betere overleving dan de
      controlegroep: de sterfte op de IC was 14,8 procent in de groep die SDD ontving
      en 22,9 procent in de controlegroep (p= 0,002).
           De kritiek op dit onderzoek richtte zich op de manier van randomiseren: door
      patiënten per afdeling te randomiseren hebben mogelijke verschillen tussen die
      afdelingen (in overleving van de patiënten voorafgaand aan het onderzoek, in
      verplegend personeel, in werkroutine) invloed op de resultaten gehad.38-40 De
      onderzoekers achtten het bestaan van een deel van deze verschillen onwaar-
      Selectieve darmdecontaminatie en selectieve orofaryngeale decontaminatie          29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>      schijnlijk en verwachtten dat de erkende verschillen niet verantwoordelijk zou-
      den kunnen zijn voor het gevonden verschil in overleving.41
      Het tweede onderzoek, dat van De Smet e.a.28, betrof een in dertien ziekenhuizen
      uitgevoerde cRCT naar het effect van SDD en SOD met in totaal 5.939 patiënten.
      Na een eerste analyse van de overleving van de patiënten op dag 28 na de start
      van de therapie was de sterfte in de controlegroep 27,5 procent, in de SOD-groep
      26,6 procent, en in de SDD-groep 26,9 procent. Na correctie voor de gebleken
      verschillen in de kenmerken van de onderzoekspopulaties (baseline characteris-
      tics), bleek een betere overleving van de patiënten na SDD of SOD in vergelij-
      king met patiënten die geen SDD of SOD kregen: de adjusted odds ratio voor
      sterfte gedurende de eerste 28 dagen was bij SDD 0,83 (95 procents betrouw-
      baarheidsinterval [95%-BI] 0,72 tot 0,97), en bij SOD 0,86 (95% BI 0,74 tot
      0,99).28 De auteurs schatten in dat SDD en SOD leiden tot een absolute
      sterftevermin-dering op dag 28 met respectievelijk 3,5 procent en 2,9 procent. De
      adjusted odds ratio voor sterfte in het ziekenhuis was bij SDD 0,88 (95%-BI 0,76
      tot 1,01) en bij SOD 0,85 (95% BI 0,74 tot 0,98). Na één jaar waren de ver-
      schillen in overleving tussen de patiënten die SDD of SOD ontvingen en de con-
      trolegroep niet langer statistisch significant: de adjusted odds ratio voor sterfte na
      één jaar was bij SDD 0,93 (95% BI 0,81 tot 1,07), bij SOD 0,89 (95% BI 0,77 tot
      1,02).34
          Ook bij dit onderzoek was er kritiek op het feit dat er gekozen is voor cluster-
      randomisatie met de daaraan gekoppelde analyse en correctie van de mogelijke
      verschillen in samenstelling van de onderzoeksgroepen.42,43 De conclusie dat
      SDD en SOD leidden tot een sterftereductie van ongeveer drie procent berust
      volgens die critici op een belangrijke vooronderstelling, namelijk dat alle ver-
      schillen tussen de groepen adequaat zijn gemeten. Volgens hen blijft daarmee de
      mogelijkheid open dat de gevonden sterftereductie niet het therapeutische effect
      van SDD of SOD weergeeft, maar ongemeten verschillen in uitgangskenmerken
      tussen de groepen weerspiegelt.42
3.2.2 SD en ziekte bij patiënten op de IC
      Beademingsgeassocieerde longontsteking
      In de drie recente Nederlandse studies is geen onderzoek gedaan naar het effect
      van SD op beademingsgeassocieerde longontsteking. Ouder onderzoek naar dat
      effect is gebundeld in een systematische review.44 SDD en SOD hebben daarin
      een afname tot gevolg: de odds-ratio voor SDD was 0,28 (95% BI 0,20 tot 0,38)
 0    Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>      en voor SOD 0,34 (95% BI 0,21 tot 0,55). De commissie tekent hierbij aan dat de
      in de review opgenomen onderzoeken een grote heterogeniteit vertonen in opzet
      en uitvoering.
          In een Nederlandse RCT, die geen onderdeel uitmaakte van de zojuist
      genoemde review, heeft SOD een afname in het optreden van beademingsgeasso-
      cieerde longontsteking tot gevolg: de aandoening trad op bij tien procent van de
      groep die SOD ontving en bij 23 (p=0,04) en 31 procent (p=0,001) van de twee
      verschillende controlegroepen die geen SOD ontvingen.45
      Op de IC verworven bacteriëmie
      Het effect van SD op het ontstaan van op de IC verworven bacteriemie is onder-
      zocht in de twee meest recente van de drie Nederlandse cRCT’s. In het onder-
      zoek van De Smet e.a. zorgen SDD en SOD – ten opzichte van een controlegroep
      die geen van beide behandelingen ontving – voor een afname in het optreden van
      op de IC verworven bacteriëmie door verschillende van de geteste micro-orga-
      nismen.28 Het derde Nederlandse onderzoek, van Oostdijk e.a.35, betrof een mul-
      ticenter cRCT met in totaal 11.977 patiënten die of SDD of SOD ontvingen. Er
      was geen controlegroep zonder SDD of SOD, waardoor er alleen een vergelij-
      king tussen het effect van SDD en het effect van SOD kan worden gemaakt. Bij
      de groep die SDD ontving trad bacteriëmie minder vaak op dan in de groep die
      SOD ontving: SDD 4,6 procent, SOD 5,9 procent.
3.3   Effecten met betrekking tot resistentie
      Er zijn ook bezwaren geopperd tegen SD. De zorgen richten zich op het groot-
      schalige gebruik van antibiotica in het algemeen (dat kan leiden tot het ontstaan
      van micro-organismen die resistent zijn tegen die antibiotica), maar ook – meer
      specifiek – op het gebruik van colistine, een antibioticum dat soms het laatste
      redmiddel is voor patiënten met een infectie door multiresistente bacteriën.46
      Ook resistentie tegen antibiotica uit de carbapenemgroep is hierbij van belang,
      vanwege het risico op door SD vergemakkelijkte verspreiding van geïmporteerde
      carbapenem-resistente micro-organismen. Vanwege deze speciale rol van colis-
      tine bespreekt de commissie dit antibioticum hier apart.
3.3.1 SD en resistente micro-organismen
      Een punt van zorg bij de toepassing van profylactische handelwijzen als SD,
      waarbij antibiotica worden gebruikt die men het liefst zou bewaren als reserve-
      Selectieve darmdecontaminatie en selectieve orofaryngeale decontaminatie          31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>  middel, is de vorming en verspreiding van micro-organismen die resistent zijn
  tegen die middelen. Bij onderzoek naar SD is dan ook veel aandacht uitgegaan
  naar het ontstaan van die resistentie.
       De resultaten van alle tot dan toe gepubliceerde onderzoeken naar SDD of
  SOD, waaronder de twee Nederlandse cRCT’s van De Jonge e.a.29 en De Smet
  e.a.28, zijn samengevat in een recent verschenen meta-analyse.47 De auteurs van
  de meta-analyse concluderen dat zij geen verband ontdekken tussen het gebruik
  van SD en de vorming van resistente pathogene micro-organismen bij patiënten
  op de IC. Dit suggereert volgens hen dat het gepercipieerde resistentierisico van
  SD op de lange termijn niet door de beschikbare gegevens wordt bevestigd. De
  auteurs tekenen daar wel bij aan dat er naar hun mening nog onvoldoende onder-
  zoek naar dit fenomeen is verricht. Relatief veel van de wel beschikbare onder-
  zoeksgegevens zijn overigens uit ons land afkomstig.
       In het onderzoek van De Jonge e.a. had SDD een afname in kolonisatie met
  resistente Gram-negatieve bacteriën tot gevolg.29 Uit een analyse van de tijdens
  het onderzoek van De Smet e.a. verzamelde resistente micro-organismen blijkt
  dat SDD en SOD zijn geassocieerd met een afname in de kolonisatie van de
  luchtwegen met resistente micro-organismen.32 In het onderzoek van Oostdijk
  e.a. resulteerde SDD in vergelijking met SOD in een lager rectaal dragerschap
  van BRMO: SDD 7,3 procent (95% BI 6,1 tot 8,4), SOD 12,7 procent (95% BI
  11,2 tot 14,2) (p = 0,008).35 In dat onderzoek, waarbij overigens geen controle-
  groep zonder SD was betrokken, trad er een toename in de tijd op in de prevalen-
  tie van resistente micro-organismen. Het meest uitgesproken was de toename in
  dragerschap van aminoglycoside-resistente bacteriën in de darm bij SDD (7 pro-
  cent per maand, 95% BI 1 tot 13 procent, p=0,02).
       In een zeer recente publicatie – over ander Nederlands onderzoek dan de eer-
  der genoemde drie – wordt het optreden van resistentie in zeventien IC’s die wel
  SD toepassen vergeleken met dat optreden in dertien IC’s die geen SD toepas-
  sen.48 In de onderzoeksperiode van vier jaar nam de resistentie tegen verschil-
  lende antibiotica af in de IC’s die SD toepassen en toe in de IC’s die SD niet
  toepassen. De introductie van SD in acht andere IC’s leidde tot een afname in
  resistentie tegen alle onderzochte antibiotica. Kanttekeningen hierbij zijn dat
  alleen een analyse is gemaakt van de bacteriën in keel en sputum; rectaal onder-
  zoek is in deze studie niet verricht. Daarnaast is alleen gekeken naar enkelvou-
  dige resistentie.
2 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>3.3.2 SD en colistine
      Colistine is een van de antibiotica die worden gebruikt bij SD. Tegelijkertijd is
      colistine soms het laatste redmiddel voor patiënten met een infectie door multire-
      sistente bacteriën.46 Het ontstaan van resistentie tegen colistine als gevolg van
      het gebruik in SD zou dan ook ernstige gevolgen kunnen hebben voor de patiën-
      ten die met die multiresistente bacteriën zijn geïnfecteerd. Resistentie tegen
      colistine kan ontstaan door adaptieve mechanismen of door spontane mutaties in
      het bacterieel genoom, die gevolgen hebben voor de lipopolysacchariden op de
      celmembraan van de bacterie waar colistine normaal gesproken op aangrijpt.
      Ook omgevingsfactoren, zoals een hoge zuurgraad of lage magnesiumconcentra-
      tie, lijken invloed te hebben op resistentieontwikkeling. Bacteriën die resistent
      zijn tegen colistine zijn vrijwel altijd kruisresistent tegen alle polymyxines.49-51
      De kans op resistentie neemt af als colistine in combinatie met andere antimicro-
      biële middelen wordt gegeven.46
           Onderzoek naar het optreden van resistentie tegen colistine maakte deel uit
      van de drie eerder genoemde Nederlandse cRCT’s naar SD. In de onderzoeken
      van De Jonge e.a.29 en van Oostdijk e.a.35 worden colistine-resistente micro-
      organismen sporadisch gevonden (bij ongeveer 1 procent van de patiënten) waar-
      door een uitspraak over een eventueel verband met SD niet mogelijk was. In het
      onderzoek van De Smet e.a.28 worden intrinsiek colistine resistente micro-orga-
      nismen bij de SDD-groep minder vaak aangetroffen dan bij de SOD- of de con-
      trolegroep.
           In een ander Nederlands onderzoek naar het verband tussen SDD en het
      optreden van resistentie tegen colistine (waarbij wel een deel van de patiënten-
      groep uit het onderzoek van De Smet e.a.28 was betrokken) trad resistentie even
      vaak op in de SDD-groep als in de controlegroep.52 Het optreden van resistentie
      tegen colistine in de SDD-groep was daarbij gerelateerd aan kolonisatie met
      Gram-negatieve bacteriën en aan dragerschap van Gram-negatieve bacteriën die
      ook resistent waren voor het antibioticum tobramycine.
      Het hier beschreven Nederlandse onderzoek naar SDD en resistentie tegen colis-
      tine vond plaats in een omgeving met een lage achtergrondresistentie. Onderzoek
      naar SDD en resistentie tegen colistine ten tijde van de aanwezigheid van resi-
      stente micro-organismen laat andere resultaten zien. Zo bleek uit onderzoek in
      Duitsland dat toepassen van SDD met als doel eliminatie van carbapenem-resi-
      stente Klebsiella pneumoniae niet tot die eliminatie leidde. Het toepassen van
      SDD was daarentegen wel geassocieerd met een toename in de ontwikkeling van
      Selectieve darmdecontaminatie en selectieve orofaryngeale decontaminatie             33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>    secundaire resistentie tegen colistine (twee bacteriestammen) en gentamicine
    (vijf stammen). Die ontwikkeling leidde tot het stopzetten van SDD.53 De intro-
    ductie van SDD in een Nederlands ziekenhuis ten tijde van een uitbraak van
    ESBL-producerende tobramycineresistente Klebsiella pneumoniae was geasso-
    cieerd met een toename in resistentie tegen colistine onder deze bacteriën.54 De
    onderzoekers concluderen dat het onderzoek argumenten aandraagt die pleiten
    tegen het gebruik van SDD ten tijde van een uitbraak van micro-organismen met
    dit resistentieprofiel. Dit is in lijn met de aanbevelingen in de SWAB-richtlijn.37
    Colistine was tot voor kort in de veeteelt een middel van eerste keus bij de
    behandeling van verschillende types infecties. Door verschillende aanpassingen
    is het dat nu niet meer. Het (destijds) veelvuldig gebruik heeft niet tot belangrijke
    problemen in resistentie bij dieren geleid, terwijl in het zuiden van Europa het
    intraveneus toedienen van colistine bij de behandeling van multiresistente micro-
    organismen wel tot verspreide resistentie kan leiden.55 Deze schijnbare discre-
    pantie tussen het humane en veterinaire veld berust mogelijk op het gegeven dat
    Klebsiella, die onder mensen een prominente plaats inneemt als colistine-resis-
    tente BRMO, bij dieren geen belangrijke pathogeen is. De commissie vindt dat
    van belang, omdat naar haar mening hierdoor het ontbreken van resistentie tegen
    colistine in de veehouderij niet zonder meer kan worden geëxtrapoleerd naar de
    situatie in de ziekenhuizen.*
    Het ontstaan van resistentie in combinatie met een clonale verspreiding van
    resistente micro-organismen kan ervoor zorgen dat de huidige gunstige situatie in
    ons land kan omslaan. De zorg is daarbij dat het gebruik van SDD bij onvol-
    doende surveillance een situatie schept die introductie van (colistine-)resistentie
    op een IC gevolgd door een clonale verspreiding kan vergemakkelijken. Dit is de
    reden dat de SWAB richtlijn microbiologische surveillance van luchtwegen en
    rectum uitdrukkelijk adviseert.37
3.4 Standpunt van de commissie
    In de vorige paragrafen heeft de commissie een overzicht gegeven van de weten-
    schappelijke gegevens met betrekking tot SD. Zij heeft in dat overzicht de
    nadruk gelegd op het terugdringen van de sterfte op de IC als (potentieel) voor-
    deel van SD en op het ontstaan van resistente micro-organismen als (potentieel)
    De Gezondheidsraad heeft in 2011 geadviseerd het gebruik van colistine in de veehouderij terug te
    dringen.8
 4  Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>nadeel. Bij de weging van de onderzoeksgegevens sluit de commissie aan op de
adviesaanvraag en maakt zij onderscheid tussen het individuele patiëntenbelang
en het belang van de volksgezondheid.
Binnen de commissie wordt verschillend gedacht over de bewijskracht voor het
effect van SD op overleving van patiënten op de IC. Men is het erover eens dat
de gepubliceerde studies beperkingen hebben, maar men denkt verschillend over
de zwaarte van die beperkingen. Een deel van de commissie acht een significante
reductie van sterfte voldoende overtuigend aangetoond. Een ander deel van de
commissie vindt het effect te klein en de beperkingen van de studies te groot om
zich achter de conclusie te scharen dat SDD en SOD bewezen effectief zijn.
     Tegelijkertijd laat het onderzoek op dit moment een afname in resistente
micro-organismen zien, maar is het ontstaan van een toename niet uit te sluiten.
Over het risico op een dergelijke toename wordt binnen de commissie eveneens
verschillend gedacht.
Uitgaande van het individuele patiëntenbelang – de ernstig zieke patiënt die nu
op de IC ligt – is verbetering van de overleving belangrijk. Uitgaande van het
belang van de volksgezondheid – de behandelbaarheid van geïnfecteerde patiën-
ten, ook in de toekomst – is behoud van de lage resistentie in ons land een groot
goed.
     Op basis van de nu beschikbare gegevens kan de commissie geen eenslui-
dend antwoord geven op de vraag of de (huidige, meer individuele) potentiële
voordelen van SD zwaarder wegen dan de (toekomstige, meer op volksgezond-
heid betrekking hebbende) potentiële nadelen. Zij kan dan ook geen uitspraak
doen voor of tegen deze handelwijze.
Tegelijkertijd constateert de commissie dat SD in steeds meer Nederlandse zie-
kenhuizen wordt toegepast of wordt ingevoerd. De recent verschenen richtlijn
van de SWAB over dit onderwerp, geaccordeerd door verschillende beroepsgroe-
pen, zal deze toepassing waarschijnlijk verder bestendigen.37 In het licht van het
volksgezondheidbelang (het behoud van lage resistentie in Nederland) adviseert
de commissie daarom dat beroepsgroepen en ziekenhuizen bij hun besluitvor-
ming over SD een aantal randvoorwaarden betrekken. De commissie formuleert
deze randvoorwaarden, die aansluiten bij de aanbevelingen uit de SWAB-richt-
lijn, in de volgende paragraaf.
Selectieve darmdecontaminatie en selectieve orofaryngeale decontaminatie           35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>3.5   Randvoorwaarden bij toepassing SD
3.5.1 Monitoring resistentieontwikkeling
      De commissie vindt het van het grootste belang waakzaam te blijven ten aanzien
      van het ontstaan van resistentie in de IC-setting; een zorgvuldige monitoring van
      het ontstaan en verspreiden van resistentie is bij het inzetten van SD in de ogen
      van de commissie essentieel. Zij merkt daarbij op dat in het gepubliceerde onder-
      zoek de monitoring van resistentie veelal gebaseerd is op conventionele kweek-
      technieken en fenotypische resistentiebepalingen. Mogelijk geven in de nabije
      toekomst alternatieve technieken zoals (meta)genomisch onderzoek van het
      darm-microbioom van IC-patiënten meer en vroegtijdiger informatie over het
      (dreigend) ontstaan van resistentie.56
          De monitoring van resistentie dient zich volgens de commissie primair te
      richten op het vroeg signaleren van het ontstaan van BRMO in de IC-setting, met
      name in de klinische kweken en in de periodieke screening van de darmflora van
      deze groep patiënten. Het slechts weergeven per soort verwekker van gemid-
      delde resistenties tegen enkelvoudige antibiotica, zoals veelal in het gepubli-
      ceerde onderzoek is gedaan, volstaat niet voor de vroege signalering van
      opduikende BRMO op de IC. Bij de definitie van BRMO dienen resistenties
      tegen reserve-antibiotica, met name resistentie tegen colistine, te worden meege-
      nomen als criteria, hetgeen nu nog niet het geval is.1
3.5.2 Definiëren omstandigheden voor heroverweging SD
      In het verlengde van de vorige paragraaf stelt de commissie dat monitoring
      alleen niet voldoende is. De resistentie in Nederland is in vergelijking met veel
      andere landen laag, en dat is een groot goed. Het onderzoek dat een betere over-
      leving van patiënten na SD laat zien is uitgevoerd in landen met een lage resis-
      tentie, en het is niet duidelijk of die resultaten zijn te extrapoleren naar landen
      met een hogere resistentie.30,57,58 Als in de toekomst ook in ons land een toename
      in de multiresistentie (inclusief resistentie tegen colistine) zou blijken, moet vol-
      gens de commissie overwogen worden of dat consequenties heeft voor het inzet-
      ten van SD. De commissie vraagt de beroepsgroepen criteria vast te stellen voor
      die situaties waarin het inzetten van SD moet worden heroverwogen en de conse-
      quenties van het eventueel stoppen van SD in kaart te brengen. Daarnaast acht de
      commissie het raadzaam te onderzoeken of alternatieven voor colistine mogelijk
 6    Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>      zijn in de toepassing van SD. En, in algemene zin, benadrukt de commissie het
      belang van onderzoek naar nieuwe antibiotica en naar alternatieven voor antibio-
      tica.
3.5.3 Infrastructuur IC-medische microbiologie
      De commissie ziet de organisatie en de infrastructuur van de (ziekenhuis)zorg in
      ons land als factoren die het inzetten van SD mogelijk maken. Zij denkt daarbij
      bijvoorbeeld aan de nauwe contacten die er in Nederlandse ziekenhuizen bestaan
      tussen de arts-microbiologen en de behandelende specialismen of het in Neder-
      land in vergelijking met veel andere Europese landen relatief lage aantal IC-bed-
      den per hoofd van de bevolking.59 Veranderingen in organisatie en structuur
      kunnen daarom de kwaliteit van de zorg negatief beïnvloeden60, en daarmee
      mogelijk ook het effect van SD. De commissie adviseert dan ook om, als derge-
      lijke veranderingen bijvoorbeeld onder invloed van economische omstandighe-
      den worden overwogen, het mogelijk effect op SD in kaart te brengen en op basis
      daarvan het inzetten van deze behandeling te heroverwegen.
      Selectieve darmdecontaminatie en selectieve orofaryngeale decontaminatie          37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>8 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>oofdstuk 4
         Antibiotic stewardship
         Antibiotic stewardship is een internationaal omarmd concept van intramurale,
         multidisciplinaire samenwerking om goed gebruik van antibiotica te bevorderen
         en onjuist gebruik af te laten nemen, met als doelen verbetering van de patient
         outcome, verbetering van de kosteneffectiviteit van de behandeling, en terugdrin-
         gen van de nadelen van antibioticagebruik, waaronder resistentie.61 In Nederland
         is per 1 januari 2014 een programma voor antibiotic stewardship van start
         gegaan.
             De minister verzocht de Gezondheidsraad te adviseren over eventueel aan-
         vullende maatregelen ter verbetering van het antibioticabeleid in ziekenhuizen,
         zoals vormgegeven in dit antibiotic stewardship. Zij verzocht de raad hierbij aan-
         dacht te geven aan de vraag of bepaalde antibiotica, bijvoorbeeld colistine en
         tigecycline, uitsluitend als reservemiddel ingezet zouden moeten worden om
         patiënten die zijn geïnfecteerd met BRMO te kunnen blijven behandelen.
             In dit hoofdstuk schetst de commissie wat de visie achter en onderbouwing
         van antibiotic stewardship zijn en voor zover mogelijk wat de stand van zaken is
         met betrekking tot de invoering in Nederlandse ziekenhuizen. Zij gaat ook in op
         eventueel aanvullende maatregelen en op de vraag met betrekking tot reserve-
         middelen.
         Antibiotic stewardship                                                             39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>4.1   Antibiotic stewardship
      Het programma voor antibiotic stewardship in Nederland wordt vormgegeven in
      verschillende documenten. De commissie geeft hiervan een beknopt overzicht.
4.1.1 Visiedocument SWAB
      Over antibiotic stewardship is veel internationale wetenschappelijke literatuur
      beschikbaar, waaronder recent verschenen systematische reviews.62-64 Uit die
      literatuur blijkt dat invoering van het antibiotic stewardship leidt tot een daling
      van het onjuist gebruik van antibiotica en van resistentie, lagere kosten van anti-
      bioticagebruik en betere uitkomsten voor de patiënt, waaronder minder bijwer-
      kingen.
           De SWAB heeft in 2012 een visiedocument over antibiotic stewardship
      opgesteld.3 Het beleid dat de SWAB in haar visiedocument voorstelt berust
      vooral op twee pijlers:
      1 richtlijnen voor stringent gebruik van antibiotica
      2 het instellen van antibioticateams (A-teams) in ziekenhuizen.
      Een derde pijler, het voorkómen van resistentie door middel van infectiepreven-
      tie, ligt op het terrein van de Werkgroep Infectie Preventie (WIP) en de commis-
      sies infectiepreventie in de ziekenhuizen. De SWAB ziet een op elkaar afgestemd
      infectiepreventiebeleid en antibioticabeleid echter als een conditio sine qua non
      voor de bestrijding van resistentie in zorginstellingen.3
      Richtlijnen
      De SWAB constateert dat er wel richtlijnen zijn voor de behandeling van speci-
      fieke infecties (opgesteld door de SWAB zelf, en ook van andere organisaties),
      maar dat er geen overkoepelende richtlijn is die aangeeft wat de wenselijkheid is
      om sommige antibioticaklassen wel of niet in richtlijnen op te nemen, wanneer al
      dan niet diagnostiek dient plaats te vinden en wat de follow-up zou moeten zijn.
      In de ziekenhuiszorg was de vrijblijvendheid op het moment van verschijnen van
      het visiedocument op deze gebieden groot. De SWAB heeft daarom voorgesteld
      om een blauwdruk te ontwikkelen waaraan de toekomstige richtlijnen over de
      antimicrobiële behandeling van infectieziekten van alle beroepsgroepen zouden
      moeten voldoen.
 0    Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>      A-teams
      De aanbevelingen van de SWAB ten aanzien van de A-teams zijn voor een
      belangrijk deel gebaseerd op de Amerikaanse Guidelines for developing an insti-
      tutional program to enhance antimicrobial stewardship.65 A-teams zijn multidis-
      ciplinaire teams die ten minste bestaan uit een internist-infectioloog, een arts-
      microbioloog en een ziekenhuisapotheker, bij voorkeur aangevuld met een pro-
      fessional op het gebied van kwaliteitszorg. De taak van de A-teams is het bewa-
      ken van de kwaliteit van het antibioticabeleid. De SWAB geeft daarbij aan dat in
      sommige ziekenhuizen de antibioticacommissies (een deel van) deze taken al uit-
      voeren. De invoering van de A-teams in Nederlandse ziekenhuizen is inmiddels
      gaande.
4.1.2 Richtlijn antibiotic stewardship
      Ter ondersteuning van het visiedocument bereidt de SWAB op dit moment een
      evidence based richtlijn antibiotic stewardship voor. In deze richtlijn worden
      veertien componenten van goed antibioticagebruik tegen het licht gehouden en
      onderbouwd met wetenschappelijke literatuur. De intentie is om over deze com-
      ponenten afzonderlijke systematische reviews te publiceren. De richtlijn beoogt
      ook handvatten te geven voor implementatie van deze componenten door verbe-
      terstrategieën tegen het licht te houden. De verwachting is dat de richtlijn in de
      loop van 2015 beschikbaar komt.
4.1.3 Praktijkgids antimicrobial stewardship
      Vertegenwoordigers van de sterkst bij antibiotic stewardship betrokken beroeps-
      groepen (internisten, artsen-microbiologen, ziekenhuisapothekers en kinderart-
      sen) hebben de Praktijkgids Antimicrobial Stewardship in Nederland opgesteld.66
      Deze praktijkgids is bedoeld als handleiding bij het opzetten van een programma
      voor antibiotic stewardship in een ziekenhuis. Indien noodzakelijk zal de prak-
      tijkgids worden aangepast op basis van de in paragraaf 4.1.2 genoemde richtlijn.
      Een van de aanbevelingen in de praktijkgids is om, afgestemd op de lokale situa-
      tie (per ziekenhuis), een lijst op te stellen van reservemiddelen en van zogeheten
      beperkt voorschrijfbare antimicrobiële middelen.
      Antibiotic stewardship                                                             41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>4.2 Reservemiddelen en beperkt voorschrijfbare antimicrobiële
    middelen
    Een van de taken van een A-team is het toezien op het gebruik van de zogeheten
    reservemiddelen.3 De opstellers van de praktijkgids omschrijven een reservemid-
    del als een middel dat pas wordt voorgeschreven wanneer de gebruikelijke mid-
    delen onvoldoende effectief zijn.66 Vanwege het risico op resistentieontwikkeling
    wordt een reservemiddel niet routinematig voorgeschreven, maar alleen in geval
    van (een verdenking op) een infectie met een micro-organisme dat niet gevoelig
    is voor de gebruikelijke middelen. Het voorschrijven van reservemiddelen mag
    alleen plaatsvinden wanneer een deskundige op het gebied van infectieziekten bij
    de behandeling wordt betrokken. In het algemeen komen deze middelen pas in
    aanmerking nadat de resultaten van microbiologisch onderzoek bekend zijn.
         Beperkt voorschrijfbare middelen zijn middelen die in specifieke situaties
    eerste keus zijn, maar in andere situaties ongewenst zijn. Een voorbeeld daarvan
    is ciprofloxacine, dat geïndiceerd kan zijn als gerichte therapie bij prostatitis,
    maar niet de eerste empirische keuze is bij de behandeling van ongecompliceerde
    urineweginfecties. Een ander voorbeeld is een derde generatie cefalosporine: eer-
    ste keus bij sepsis, maar niet bij pneumonie. De term ‘beperkt voorschrijfbaar’
    wijst dus op een beperkt aantal eerstekeusindicaties, niet op (beperking van) de
    bevoegdheid van de voorschrijver. De opstellers van de praktijkgids en ook de
    SWAB achten het aanwijzen van een dergelijke categorie noodzakelijk om het
    rationeel gebruik van deze middelen te kunnen monitoren en zo nodig bij te stu-
    ren. De commissie is het hiermee eens.
         Voor zowel reservemiddelen als beperkt voorschrijfbare middelen geldt dat
    het voorschrijven altijd ondersteund moet worden door microbiologische labora-
    toriumdiagnostiek. Doel is dan de verwekker te identificeren en te karakteriseren
    zodat versmalling van de antibiotische behandeling kan plaatsvinden. In de prak-
    tijkgids is een leidraad opgenomen voor een indeling in reservemiddelen en
    beperkt voorschrijfbare middelen, met daarbij een suggestie voor een invulling
    van die lijsten (zie bijlage D).66
4.3 Aandachtspunten bij antibiotic stewardship
    Antibiotic stewardship is een internationaal omarmd concept van intramurale,
    multidisciplinaire samenwerking om goed antibioticagebruik te bevorderen en
    onjuist gebruik af te laten nemen. De commissie ziet antibiotic stewardship als
    een essentieel onderdeel van verantwoorde ziekenhuiszorg. Zij vindt dan ook dat
 2  Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>bij de introductie van antibiotic stewardship alle betrokkenen hun inhoudelijke
en bestuurlijke verantwoordelijkheid dienen te nemen en identificeert hierbij de
volgende aandachtspunten.
• Het profylactisch gebruik van antibiotica wordt binnen het antibiotic
    stewardship niet specifiek genoemd. De commissie meent dat dit wel nodig
    is; ook het antibioticagebruik ter voorkóming van infecties dient goed te zijn
    onderbouwd (de commissie sprak hier eerder over in hoofdstuk 2).
• Eveneens in hoofdstuk 2 signaleerde de commissie dat de afstemming tussen
    verschillende landelijke richtlijnen voor dezelfde (be)handelwijze soms beter
    kan, evenals de afstemming van de lokale specialistische standaarden op lan-
    delijke richtlijnen. Ook zijn er verbeteringen mogelijk in de (lokale) toepas-
    sing van richtlijnen en standaarden.
• In de praktijkgids wordt specifieke aandacht gegeven aan de reservemiddelen
    en de beperkt voorschrijfbare middelen. In de huidige situatie in ons land,
    met een overzichtelijk resistentieprobleem, kunnen de A-teams toezicht hou-
    den op het verantwoord gebruik van deze middelen. Bij een landelijk toene-
    mende resistentie stelt de commissie voor dat op nationale schaal (bijvoor-
    beeld door de SWAB) wordt nagedacht over aanvullende maatregelen.
Antibiotic stewardship                                                             43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>4 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre> oofdstuk 5
          Conclusies en aanbevelingen
          In dit slothoofdstuk zet de commissie de conclusies en aanbevelingen uit de
          vorige hoofdstukken bijeen en beantwoordt zij de adviesvragen. De minister van
          VWS vraagt onder meer om advies over profylactisch gebruik van antibiotica,
          antibiotic stewardship en het opstellen van een lijst met reservemiddelen. De
          commissie begint met haar conclusies ten aanzien van selectieve decontaminatie,
          een door de minister specifiek genoemde vorm van profylaxe.
5.1       Selectieve decontaminatie
          In hoofdstuk 3 heeft de commissie de handelwijzen SDD en SOD in detail
          besproken. Binnen de commissie wordt verschillend gedacht over de bewijs-
          kracht voor het effect van SD op overleving van patiënten op de IC en over het
          risico op ontwikkeling van antibioticaresistentie, waaronder resistentie tegen
          colistine. Een gevolg van deze resistentieontwikkeling zou kunnen zijn het ont-
          staan van multiresistente bacteriën, die dan ook niet meer met dit antibioticum
          zijn te bestrijden. Een verspreiding van deze multiresistente stammen zou dit
          probleem nog kunnen verergeren. Wat deze afweging des te lastiger maakt is het
          belang van de individuele patiënt op de kortere termijn tegenover dat van de
          volksgezondheid op de langere termijn. De commissie kan dan ook geen uit-
          spraak doen voor of tegen SD. Tegelijkertijd stelt zij vast dat de richtlijn van de
          SWAB positief staat tegenover SD en dat de handelwijze in vele Nederlandse
          ziekenhuizen wordt toegepast. De commissie noemt daarom randvoorwaarden
          Conclusies en aanbevelingen                                                         45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>    die volgens haar van groot belang zijn bij het toepassen van SD, in lijn met de
    aanbevelingen in de richtlijn van de SWAB. De commissie rekent daartoe naast
    een afdoende medisch microbiologische infrastructuur, een zorgvuldige monito-
    ring van het ontstaan van resistentie en het definiëren van omstandigheden die tot
    heroverweging van het inzetten van SD zouden moeten leiden.
5.2 Monitoring van het (profylactisch) gebruik van antibiotica
    Omdat het gebruik van antibiotica leidt tot resistentie is het belangrijk antibiotica
    weloverwogen in te zetten. Dat geldt niet alleen voor therapeutische behandeling
    van bestaande infecties, maar ook voor profylaxe ter voorkóming van infecties.
    De commissie constateert dat er op deze laatste toepassing weinig zicht is, omdat
    in gebruiksregistraties geen of weinig gegevens worden verzameld over de indi-
    catie waarvoor het antibioticum is voorgeschreven en er bij de registratie geen
    onderscheid wordt gemaakt tussen therapeutisch en profylactisch handelen. De
    commissie adviseert derhalve de monitoring van het gebruik van antibiotica
    zodanig te verbeteren dat het inzicht hierin wordt vergroot.
5.3 Uitbreiding van antibiotic stewardship
    Antibiotic stewardship is een uit verschillende componenten bestaand program-
    ma dat moet leiden tot een daling van het onjuist gebruik van antibiotica. De
    invoering van dit programma in Nederland is nu gaande. Antibiotic stewardship
    is tot nu toe vooral gericht op het verbeteren van het voorschrijven van antibio-
    tica voor de therapeutische behandeling van bestaande infecties. De commissie
    beveelt aan het antibiotic stewardship zodanig uit te breiden dat het ook het pro-
    fylactisch gebruik van antibiotica omvat. Die uitbreiding zou naar mening van de
    commissie uit verschillende elementen moeten bestaan. Zij rekent daartoe het
    instellen van toezicht op het profylactisch gebruik van antibiotica, een verbete-
    ring van de afstemming tussen verschillende landelijke richtlijnen en tussen lan-
    delijke richtlijnen en lokale standaarden, en meer controle op de naleving van de
    richtlijnen.
         In een bredere context merkt de commissie op antibiotic stewardship als een
    essentieel onderdeel van verantwoorde ziekenhuiszorg te zien. Zij vindt dan ook
    dat bij de introductie van antibiotic stewardship alle betrokkenen hun inhoude-
    lijke en bestuurlijke verantwoordelijkheid dienen te nemen. Tevens ziet de com-
    missie monitoring van het functioneren van de aan het antibiotic stewardship
    verbonden A-teams als een noodzakelijk element van dit programma.
 6  Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>5.4 Reserveren van antibiotica
    De commissie rekent tot verantwoord antibioticagebruik ook het definiëren van
    reservemiddelen; middelen die slechts beperkt en na goede diagnostiek ingezet
    mogen worden. Zij meent dat de praktijkgids voor antibiotic stewardship voor-
    alsnog voldoende handvatten geeft voor het definiëren van deze reserveantibio-
    tica. In die gids wordt een leidraad gegeven voor lijsten van reserveantibiotica en
    beperkt voorschrijfbare antibiotica. Ook wordt een aanzet tot criteria gegeven op
    basis waarvan de lijsten kunnen worden opgesteld. In de huidige situatie, met een
    resistentieprobleem van overzichtelijke omvang, is de commissie van mening dat
    het aanleggen van een nationale lijst niet nodig is en kunnen de A-teams lokaal
    toezicht houden op een verantwoord gebruik van deze middelen. Bij een lande-
    lijk toenemende resistentie stelt de commissie voor dat op nationale schaal (bij-
    voorbeeld door de SWAB) wordt nagedacht over aanvullende maatregelen.
5.5 Ten slotte
    Het behandelen van infecties met antibiotica is niet weg te denken uit de heden-
    daagse gezondheidszorg. Tegelijkertijd gaat het gebruik van antibiotica gepaard
    met de ontwikkeling van resistentie. In zijn algemeenheid is in de Nederlandse
    gezondheidszorg door terughoudend gebruik van antibiotica en gedegen monito-
    ring het niveau van resistentie in vergelijking met veel andere landen (nog) laag.
    Dit is echter geen reden om achterover te leunen, integendeel. De vraag van de
    minister van VWS en dit ter beantwoording daarvan opgestelde advies passen bij
    de wens het antibioticagebruik in de Nederlandse ziekenhuizen verder te optima-
    liseren, enerzijds door – via antibiotic stewardship – het gebruik te stroomlijnen
    en te verbeteren, anderzijds door – via monitoring – het inzicht in de consequen-
    ties van dat gebruik beter in kaart te brengen.
    Conclusies en aanbevelingen                                                         47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>8 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>Literatuur
Werkgroep Infectiepreventie (WIP). Richtlijn bijzonder resistente micro-organismen (BRMO’s) in
ziekenhuizen. 2012.
Werkgroep Infectiepreventie (WIP). http://www.rivm.nl/Onderwerpen/W/
Werkgroep_Infectie_Preventie_WIP geraadpleegd 13-04-2015.
Stichting Werkgroep Antibioticabeleid. De kwaliteit van het antibioticabeleid in Nederland. Advies
aangaande het restrictief gebruik van antibiotica en het invoeren van Antibioticateams in de
Nederlandse ziekenhuizen en in de Eerste lijn. Nijmegen: SWAB; 2012.
European Centre for Disease Prevention and Control. European Surveillance of Antimicrobial
Consumption Network (ESAC-Net). http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/ESAC-
Net/Pages/index.aspx geraadpleegd 13-04-2015.
RIVM, SWAB. NethMap 2014. Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance
among medically important bacteria in the Netherlands. De Greeff SC, Mouton JW, editors.
Nijmegen: SWAB Dutch Foundation of the Working Party on Antibiotic Policy; 2014.
MARAN 2014 - Monitoring of antimicrobial resistance and antibiotic usage in animals in the
Netherlands in 2013. Mevius DJ, Dierikx C, Wit B, van Pelt W, Heederik D, editors. Lelystad: CVI-
Lelystad; 2014.
RIVM, LCI. Presentatie Bijzonder resistente micro-organismen. http://www.rivm.nl/Onderwerpen/B/
BRMO/Media/BRMO_presentatie geraadpleegd 13-04-2015.
Gezondheidsraad. Antibiotica in de veeteelt en resistente bacteriën bij mensen. Den Haag:
Gezondheidsraad; 2011: publicatienr. 2011/16.
European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in
Europe. Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Netwerok (EARS-
Literatuur                                                                                         49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>  Net). Stockholm: EDCD; 2014. http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/
  antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2013.pdf geraadpleegd 13-04-2015.
0 Wijngaarden JK van. Brief Inspectie voor de Gezondheidszorg. http://www.swab.nl/swab/cms3.nsf/
  uploads/153C179857229A8EC1257A8500448767/$FILE/Reactie_IGZ_op_SWAB-
  visiedocument.pdf geraadpleegd 13-04-2015.
1 RIVM. Preventie van ziekenhuisinfecties door surveillance (PREZIES). http://www.rivm.nl/
  Onderwerpen/P/PREZIES geraadpleegd 13-04-2015.
2 Wille J, Kluytmans J, Vos G, Van den Broek P. Infectiepreventie vergt meer inzet. Medisch Contact
  2012; 67: 2103-2105.
3 Kasteren ME van, Mannien J, Kullberg BJ, de Boer AS, Nagelkerke NJ, Ridderhof M e.a. Quality
  improvement of surgical prophylaxis in Dutch hospitals: evaluation of a multi-site intervention by
  time series analysis. J Antimicrob Chemother 2005; 56(6): 1094-1102.
4 Miliani K, L’Heriteau F, Astagneau P. Non-compliance with recommendations for the practice of
  antibiotic prophylaxis and risk of surgical site infection: results of a multilevel analysis from the
  INCISO Surveillance Network. J Antimicrob Chemother 2009; 64(6): 1307-1315.
5 European Centre for Disease Prevention and Control. Systematic review and evidence-base guidance
  on perioperative antibiotic prophylaxis. ECDC, editor. Stockholm: 2013.
6 Asselt KM van, Prins JM, van der Weele GM, Knottnerus BJ, van Pinxteren B, Geerlings SE.
  [Unambiguous practice guidelines on urinary tract infections in primary and secondary care]. Ned
  Tijdschr Geneeskd 2013; 157(36): A6608.
7 Panel on Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Guidelines for the
  prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents:
  recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes
  of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. 2014.
  http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adult_oi.pdf geraadpleegd 13-04-2015.
8 Kasteren ME van, Gyssens IC, Kullberg BJ, Bruining HA, Stobberingh EE, Goris RJ. [Optimizing
  antibiotics policy in the Netherlands. V. SWAB guidelines for perioperative antibiotic prophylaxis.
  Foundation Antibiotics Policy Team]. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144(43): 2049-2055.
9 Stichting Werkgroep Antibioticabeleid. Algemene principes chirurgische profylaxe. http://
  frobaz.swabid.nl/node/128004 geraadpleegd 13-04-2015.
0 Bratzler DW, Dellinger EP, Olsen KM, Perl TM, Auwaerter PG, Bolon MK e.a. Clinical practice
  guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health Syst Pharm 2013; 70(3): 195-283.
1 Nederlandse Orthopaedische Vereniging. Richtlijn totale heupprothese. 2010. ’s-Hertogenbosch
  NOV.
2 Camilleri M, Parkman HP, Shafi MA, Abell TL, Gerson L. Clinical guideline: management of
  gastroparesis. Am J Gastroenterol 2013; 108(1): 18-37.
3 ICV Erasmus MC. protocol maagontlediging. http://www.icv-erasmusmc.nl/ICV-ErasmusMC/
  Maagontlediging.html geraadpleegd 13-04-2015.
0 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>4 Stichting Farmaceutische Kengetallen. Een data warehouse voor ziekenhuisapothekers.
  http://www.sfk.nl/nieuws-publicaties/PW/PW%20oude%20publicaties/2001-11.htm geraadpleegd
  13-04-2015.
5 Vincent JL, Rello J, Marshall J, Silva E, Anzueto A, Martin CD e.a. International study of the
  prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA 2009; 302(21): 2323-2329.
6 Waaij D van der, Berghuis JM, Lekkerkerk JE. Colonization resistance of the digestive tract of mice
  during systemic antibiotic treatment. J Hyg (Lond ) 1972; 70(4): 605-610.
7 Stoutenbeek CP, van Saene HK, Miranda DR, Zandstra DF. The effect of selective decontamination
  of the digestive tract on colonisation and infection rate in multiple trauma patients. Intensive Care
  Med 1984; 10(4): 185-192.
8 Smet AM de, Kluytmans JA, Cooper BS, Mascini EM, Benus RF, van der Werf TS e.a.
  Decontamination of the digestive tract and oropharynx in ICU patients. N Engl J Med 2009; 360(1):
  20-31.
9 Jonge E de, Schultz MJ, Spanjaard L, Bossuyt PM, Vroom MB, Dankert J e.a. Effects of selective
  decontamination of digestive tract on mortality and acquisition of resistant bacteria in intensive care:
  a randomised controlled trial. Lancet 2003; 362(9389): 1011-1016.
0 Vincent JL, Jacobs F. Effect of selective decontamination on antibiotic resistance. Lancet Infect Dis
  2011; 11(5): 337-338.
1 Bonten MJ, Kullberg BJ, van Dalen R, Girbes AR, Hoepelman IM, Hustinx W e.a. Selective
  digestive decontamination in patients in intensive care. The Dutch Working Group on Antibiotic
  Policy. J Antimicrob Chemother 2000; 46(3): 351-362.
2 Smet AM de, Kluytmans JA, Blok HE, Mascini EM, Benus RF, Bernards AT e.a. Selective digestive
  tract decontamination and selective oropharyngeal decontamination and antibiotic resistance in
  patients in intensive-care units: an open-label, clustered group-randomised, crossover study. Lancet
  Infect Dis 2011; 11(5): 372-380.
3 Oostdijk EA, de Wit GA, Bakker M, de Smet AM, Bonten MJ. Selective decontamination of the
  digestive tract and selective oropharyngeal decontamination in intensive care unit patients: a cost-
  effectiveness analysis. BMJ Open 2013; 3(3) pii: e002529. doi: 10.1136/bmjopen-2012-002529.
4 Oostdijk EA, de Smet AM, Bonten MJ. Effects of decontamination of the digestive tract and
  oropharynx in intensive care unit patients on 1-year survival. Am J Respir Crit Care Med 2013;
  188(1): 117-120.
5 Oostdijk EA, Kesecioglu J, Schultz MJ, Visser CE, de Jonge E, van Essen EH e.a. Effects of
  decontamination of the oropharynx and intestinal tract on antibiotic resistance in ICUs: a randomized
  clinical trial. JAMA 2014; 312(14): 1429-1437.
6 Rommes JH, Spronk PE, van der Voort PHJ, van Saene HKF, Zandstra DF. Het voorkomen van
  bacteriële longontsteking en sterfte tijdens beademing. Ede: Nederlandse Vereniging voor Intensive
  Care; 2006.
7 Stichting Werkgroep Antibioticabeleid. SWAB richtlijn: selectieve decontaminatie bij patiënten op de
  intensive care. 2014.
  Literatuur                                                                                               51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>8 Verbrugh HA. Selective decontamination of digestive tract in intensive care. Lancet 2003; 362(9401):
  2117-2118.
9 Kim SW, Kami M, Kobayashi K, Takaue Y, Honda O. Selective decontamination of digestive tract in
  intensive care. Lancet 2003; 362(9401): 2118-2120.
0 Bonten MJ, Kluytmans J, de Smet AM, Bootsma M, Hoes A. Selective decontamination of digestive
  tract in intensive care. Lancet 2003; 362(9401): 2118-2119.
1 Jonge E de, Schultz MJ, Spanjaard L, Bossuyt PM, Kesecioglu J. Selective decontamination of
  digestive tract in intensive care. Lancet 2003; 362(9401): 2119-2120.
2 Dekkers OM. Daling ic-mortaliteit door selectieve decontaminatie nog niet bewezen. Ned Tijdschr
  Geneeskd 2009; 153: A491.
3 Bergmans DC, Zwaveling JH. Selectieve decontamintie op de ic: voordeel van de twijfel. Ned
  Tijdschr Geneeskd 2009; 153: A488.
4 D’Amico R, Pifferi S, Torri V, Brazzi L, Parmelli E, Liberati A. Antibiotic prophylaxis to reduce
  respiratory tract infections and mortalilty in adults receiving intensive care (review). The Cochrane
  Library 2013.
5 Bergmans DC, Bonten MJ, Gaillard CA, Paling JC, van der Geest S, van Tiel FH e.a. Prevention of
  ventilator-associated pneumonia by oral decontamination: a prospective, randomized, double-blind,
  placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(3): 382-388.
6 Dijkmans AC, Wilms EB, Kamerling IMC, Birkhoff W, van Nieuwkoop C, Verbrugh HA e.a.
  Praktische leidraad voor gebruik van colistine. Ned Tijdschr Geneeskd 2014; 158: A7445.
7 Daneman N, Sarwar S, Fowler RA, Cuthbertson BH. Effect of selective decontamination on
  antimicrobial resistance in intensive care units: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect
  Dis 2013; 13(4): 328-341.
8 Houben AJ, Oostdijk EA, van der Voort PH, Monen JC, Bonten MJ, van der Bij AK. Selective
  decontamination of the oropharynx and the digestive tract, and antimicrobial resistance: a 4 year
  ecological study in 38 intensive care units in the Netherlands. J Antimicrob Chemother 2014; 69(3):
  797-804.
9 European Medicines Agency. Use of colistin products in animals within the European Union :
  development of resistance and possible impact on human and animal health. Londen: European
  Medicines Agency; 2013. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2013/
  07/WC500146813.pdf geraadpleegd 13-04-2015.
0 Biswas S, Brunel JM, Dubus JC, Reynaud-Gaubert M, Rolain JM. Colistin: an update on the
  antibiotic of the 21st century. Expert Rev Anti Infect Ther 2012; 10(8): 917-934.
1 Lim LM, Ly N, Anderson D, Yang JC, Macander L, Jarkowski A, III e.a. Resurgence of colistin: a
  review of resistance, toxicity, pharmacodynamics, and dosing. Pharmacotherapy 2010; 30(12): 1279-
  1291.
2 Oostdijk EA, Smits L, de Smet AM, Leverstein-van Hall MA, Kesecioglu J, Bonten MJ. Colistin
  resistance in gram-negative bacteria during prophylactic topical colistin use in intensive care units.
  Intensive Care Med 2013; 39(4): 653-660.
2 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>3 Lübbert C, Faucheux S, Becker-Rux D, Laudi S, Durrbeck A, Busch T e.a. Rapid emergence of
  secondary resistance to gentamicin and colistin following selective digestive decontamination in
  patients with KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae: a single-centre experience. Int J Antimicrob
  Agents 2013; 42(6): 565-570.
4 Halaby T, Al NN, Kluytmans J, van der Palen J, Vandenbroucke-Grauls CM. Emergence of colistin
  resistance in Enterobacteriaceae after the introduction of selective digestive tract decontamination in
  an intensive care unit. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57(7): 3224-3229.
5 Kontopoulou K, Protonotariou E, Vasilakos K, Kriti M, Koteli A, Antoniadou E e.a. Hospital
  outbreak caused by Klebsiella pneumoniae producing KPC-2 beta-lactamase resistant to colistin.
  J Hosp Infect 2010; 76(1): 70-73.
6 Buelow E, Gonzalez TB, Versluis D, Oostdijk EA, Ogilvie LA, van Mourik MS e.a. Effects of
  selective digestive decontamination (SDD) on the gut resistome. J Antimicrob Chemother 2014;
7 Vincent JL. Selective digestive decontamination: for everyone, everywhere? Lancet 2003;
  362(9389): 1006-1007.
8 Wittekamp BH, Oostdijk EA, Cooper BS, Brun-Buisson C, Bonten MJ. Studies of selective
  decontamination. Lancet Infect Dis 2013; 13(9): 736-737.
9 Rhodes A, Ferdinande P, Flaatten H, Guidet B, Metnitz PG, Moreno RP. The variability of critical
  care bed numbers in Europe. Intensive Care Med 2012; 38(10): 1647-1653.
0 Kluytmans J, Vos G, Vandenbroucke-Grauls CM, Friedrich AW, Voss A, Bonten MJ. Nederland
  groen in 2025: hoe antibioticaresistentie optimaal te bestrijden. 2014. Leeuwarden. http://
  www.nvmm.nl/content/nederland-groen-2025 geraadpleegd 13-04-2015.
1 MacDougall C, Polk ER. Antimicrobial stewardship programs in health care systems. Clin Microbiol
  Rev 2005; 18: 638-656.
2 Kaki R, Elligsen M, Walker S, Simor A, Palmay L, Daneman N. Impact of antimicrobial stewardship
  in critical care: a systematic review. J Antimicrob Chemother 2011; 66(6): 1223-1230.
3 Davey P, Brown E, Charani E, Fenelon L, Gould IM, Holmes A e.a. Interventions to improve
  antibiotic prescribing practices for hospital inpatients. Cochrane Database Syst Rev 2013; 4:
  CD003543.
4 Allerberger F, Gareis R, Jindrak V, Struelens MJ. Antibiotic stewardship implementation in the EU:
  the way forward. Expert Rev Anti Infect Ther 2009; 7(10): 1175-1183.
5 Dellit TH, Owens RC, McGowan JE, Jr., Gerding DN, Weinstein RA, Burke JP e.a. Infectious
  Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America guidelines for
  developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship. Clin Infect Dis 2007;
  44(2): 159-177.
6 SWAB, NIV, NVVM, NVZA, NVK. Praktijkgids Antimicrobial Stewardship in Nederland. 2014.
  Utrecht. http://www.ateams.nl/node/14 geraadpleegd 13-04-2015.
  Literatuur                                                                                              53
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>4 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>A De adviesaanvraag
B De commissie
C Geraadpleegde deskundigen
D Voorbeeld reservelijst antibiotica
  Bijlagen
                                     55
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>6 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>ijlage A
       De adviesaanvraag
       Brief van 2 juli 2013 (kenmerk 125159-105463-PG) van de minister van Volks-
       gezondheid, Welzijn en Sport aan de voorzitter van de Gezondheidsraad.
       Geachte voorzitter,
       Op 12 juli 2011 ontving ik van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu een adviesbrief
       naar aanleiding van het deskundigenberaad Pseudomorias aeruginosa (zie bijlage 1*). Het deskundi-
       genberaad constateert dat er sprake is van een situatie waarbij bijzonder resistente micro-organismen
       (BRMO) veelvuldig orden geïntroduceerd en verspreid in ziekenhuizen. Naar aanleiding van het
       beraad leg ik de Gezondheidsraad een aantal vragen voor op het gebied van het gebruik van antibio-
       tica in de humane gezondheidszorg.
       Ik wil u vragen om op basis van de huidige stand van de wetenschap een advies te geven over de vol-
       gende vragen:
       1     Zijn er aspecten aan het voorschrijfgedrag en gebruik van antibiotica, waaronder (preventieve)
             behandelwijzen zoals selectieve darmdecontaminatie (SDD), die het ontstaan en de verspreiding
             van bijzonder resistente micro-organismen in de hand werken?
             •   Wat zijn de voor- en nadelen van deze behandelwijzen met het oog op zowel het individueel
                 patiëntenbelang als het belang van de volksgezondheid?
             •   Zijn er alternatieven voor deze behandelwijzen?
       http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:51692&type=org&disposition=inline
       De adviesaanvraag                                                                                     57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>  2    Op 2 juli 2013 heb ik mijn strategische brief over antibioticaresistentie aan de Tweede Kamer
       gestuurd (bijlage 2*). In deze brief heb ik aangegeven dat ik het snel landelijk invoeren van Anti-
       biotic Stewardship van groot belang vind. Zijn er naast het invoeren van het Antibiotic Ste-
       wardship, nog aanvullende maatregelen ter verbetering van het antibioticabeleid in
       ziekenhuizen?
  Ik verzoek u hierbij in ieder geval aandacht te geven aan de vraag of bepaalde antibiotica, zoals bij-
  voorbeeld colistine en tigecycline, uitsluitend als reservemiddelen ingezet zouden moeten worden om
  patiënten die zijn geïnfecteerd met bijzonder resistente micro-organismen te kunnen blijven behande-
  len?
  Ik verzoek u in uw beraadslagingen ook de mening van de IGZ en de relevante wetenschappelijke
  verenigingen te betrekken.
  Wij ontvangen uw advies graag in de tweede helft van 2014.
  Hoogachtend,
  de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport,
  w.g.
  mw. drs. E.I. Schippers
  http://www.rijksoverheid.nl/bestanden/documenten-en-publicaties/kamerstukken/2013/07/02/kamer-
  brief-over-antibioticaresistentie/kamerbrief-over-antibioticaresistentie.pdf
8 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>ijlage B
       De commissie
       •  prof. dr. R.A. Coutinho, voorzitter
          hoogleraar epidemiologie en preventie van infectieziekten, Universitair
          Medisch Centrum Utrecht
       •  prof. dr. M.J.M. Bonten
          hoogleraar medische microbiologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht
       •  dr. O.M. Dekkers
          internist-endocrinoloog en klinisch epidemioloog, Leids Universitair
          Medisch Centrum, Leiden
       •  prof. dr. A.W. Friedrich
          hoogleraar medische microbiologie en infectiepreventie, Universitair
          Medisch Centrum Groningen
       •  prof. dr. F.M. Haaijer-Ruskamp
          emeritus-hoogleraar geneesmiddelengebruik, Universitair Medisch Centrum
          Groningen
       •  prof. dr. M.E.J.L. Hulscher
          hoogleraar kwaliteit van zorg voor infectie- en ontstekingsziekten,
          Radboudumc, Nijmegen
       •  prof. dr. E. de Jonge (tot 14 januari 2015)
          hoogleraar intensive care geneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum,
          Leiden
       •  prof. dr. B.J. Kullberg
          hoogleraar interne geneeskunde en infectieziekten, Radboudumc, Nijmegen
       De commissie                                                                  59
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>  •   prof. dr. J.M. Prins
      hoogleraar infectieziekten, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  •   drs. T. Ruys
      intensivist, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag
  •   prof. dr. H.A. Verbrugh
      emeritus-hoogleraar medische microbiologie, Erasmus MC Rotterdam
  •   drs. E.J. de Boer, waarnemer
      ministerie van Volkgezondheid, Welzijn en Sport, directie Publieke
      Gezondheid, Den Haag
  •   prof. dr. J.T. van Dissel, waarnemer
      Centrum Infectieziektebestrijding, Bilthoven
  •   dr. M.F.M. Langelaar, waarnemer
      Inspectie voor de Gezondheidszorg, Utrecht
  •   dr. R.W. Segaar, waarnemer
      ministerie van Volkgezondheid, Welzijn en Sport, directie Curatieve Zorg,
      Den Haag
  •   dr. K. Groeneveld, secretaris
      Gezondheidsraad, Den Haag
  •   dr. ir. V.W.T. Ruiz van Haperen, secretaris
      Gezondheidsraad, Den Haag
  De Gezondheidsraad en belangen
  Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
  wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun-
  nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
  behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond-
  heidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
  belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
  naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de com-
  missie toe te treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel
  van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekle-
  den, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor
  het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
  gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseur-
  schap het dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige
  gebruik te maken. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats
  van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars
  eventuele belangen op de hoogte zijn.
0 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>ijlage C
       Geraadpleegde deskundigen
       •  dr. ir. S.C. de Greeff, epidemioloog, afdelingshoofd zorggerelateerde
          infecties en antimicrobiële resistentie, CIb, RIVM
       •  prof. dr. C.M.P.M. Hertogh, hoogleraar ouderengeneeskunde en ethiek van de
          zorg, EMGO+, VU Amsterdam
       •  dr. ir. M. van der Lubben, coördinator antimicrobiële resistentie, CIb, RIVM
       •  dr. E.M. Mascini, arts-microbioloog, Rijnstate ziekenhuis Arnhem
       •  dr. E.E. Stobberingh, arts-microbioloog, CIb, RIVM
       •  prof. dr. T.J.M. Verheij, hoogleraar huisartsgeneeskunde, UMC Utrecht
       •  dr. L. Verhoef, epidemioloog onderzoeker, CIb, RIVM
       Geraadpleegde deskundigen                                                       61
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>2 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>ijlage D
       Voorbeeld reservelijst antibiotica
       In de Praktijkgids voor antibiotic stewardship66 is een leidraad opgenomen voor
       een indeling in reservemiddelen en beperkt voorschrijfbare middelen (inclusief
       een aantal antivirale en antifungale middelen), met daarbij een suggestie voor
       een invulling van die lijsten:
       Voorbeeld reservelijst antibiotica                                              63
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>4 Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>