<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid
Onderwerp           : Briefadvies Epichloorhydrine
Uw kenmerk          : DGA/G/TOS/93/07732A
Ons kenmerk         : U-8325/BvdV/jh/459-N71                             Publicatienr. 2015/04
Bijlagen            :4
Datum               : 26 februari 2015
Geachte minister,
Op verzoek van uw ministerie (bijlage A) leidt de Commissie Gezondheid en beroepsmatige
blootstelling aan stoffen (GBBS) van de Gezondheidsraad (bijlage B) gezondheidskundige
advieswaarden of risicogetallen af voor stoffen waaraan mensen beroepsmatig blootgesteld kunnen
worden. Deze aanbevelingen vormen de basis voor wettelijke grenswaarden, vast te stellen door de
minister, waarmee de gezondheid van werknemers beschermd kan worden. Wat het stoffenbeleid
betreft heeft u te kennen gegeven de voorkeur te hebben voor Europese evaluaties en
grenswaarden en vraagt U de Gezondheidsraad om op Europees niveau aansluiting te zoeken bij
(de evaluaties van) andere organisaties.
      In dit briefadvies evalueert de Commissie GBBS de gezondheidsrisico’s van beroepsmatige
blootstelling aan epichloorhydrine. Epichloorhydrine is een belangrijk uitgangsmateriaal voor
epoxy- en phenoxyharsen. Voor epichloorhydrine is al eerder, in 2000, door de Gezondheidsraad
(door de toenmalige Werkgroep van Deskundigen (WGD)) een advies uitgebracht.1 Kort geleden
(in 2011 en 2012, respectievelijk) hebben het Scientific Committee on Occupational Exposure
Limits (SCOEL) van de Europese Unie en de Duitse Ausschuss für Gefahrstoffe (AGS) van de
Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (BAuA), de gezondheidsrisico’s van
beroepsmatige blootstelling aan epichloorhydrine geëvalueerd.2,3
      In het kader van de Europese harmonisatie heeft de Commissie GBBS daarom beoordeeld of
zij voor het epichloorhydrine kan aansluiten bij het advies van de AGS of de SCOEL. In dit
briefadvies bericht ik U over de bevindingen van de commissie.
B ezoe kadre s                                                         Postadres
Rijnstraat 50                                                          Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                       2500 BB Den Haag
E-mail: b.v. d.voet@gr.nl                                              www.gr.nl
Telefoon (070) 340 74 47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp          : Briefadvies Epichloorhydrine
Ons kenmerk        : U-8325/BvdV/jh/459-N71                               Publicatienr. 2015/04
Pagina             :2
Datum              : 26 februari 2015
Classificatie en werkingsmechanisme
Epichloorhydrine is door de Europese Unie geclassificeerd voor carcinogeniteit in categorie 1B
(“de stof moet worden beschouwd als kankerverwekkend voor de mens”).4 De basis voor deze
classificatie was eerder gelegd door het International Agency for Research on Cancer (IARC) in
1999 (‘voldoende’ bewijs voor carcinogeniteit in proefdieren, sterk positieve genotoxiciteits-
gegevens, maar ‘ontoereikend’ bewijs voor carcinogeniteit in de mens).5
      De Commissie GBBS heeft in eerste instantie onderzocht of zij kan aansluiten bij de
carcinogene classificatie van epichloorhydrine door de EU en het onderliggend genotoxisch
werkingsmechanisme. In dit verband heeft de Commissie GBBS zowel de relevante
proefdierstudies6-10 als de humane studies11-16 (tot september 2014) in haar vergaderingen
besproken. De commissie signaleert dat er na het verschijnen van het eerdere advies van de
Gezondheidsraad (WGD, 2000) nauwelijks nieuwe dierexperimentele gegevens zijn gepubliceerd
en geen nieuwe humane gegevens. De commissie concludeert dat epichloorhydrine carcinogeen is
in proefdieren, terwijl er onvoldoende direct bewijs is voor carcinogeniteit in de mens.
      Voor de beoordeling van het onderliggende genotoxische werkingsmechanisme van
epichloorhydrine, heeft de Commissie GBBS advies ingewonnen bij haar Subcommissie
Classificatie van carcinogene stoffen. De subcommissie heeft de in vitro en in vivo studies over
genotoxiciteit geëvalueerd (zie bijlage C en D) en merkt op dat epichloorhydrine direct schade kan
toebrengen aan het DNA en concludeert dat epichloorhydrine een stochastisch genotoxisch
werkingsmechanisme heeft (dus dat er geen sprake is van een drempelwaarde).
      De Commissie GBBS is het eens met de classificatie van de EU om epichloorhydrine in
categorie 1B in te delen (‘de stof moet beschouwd worden als kankerverwekkend voor de mens’)
en neemt bovendien de conclusie van haar subcommissie over nl. dat epichloorhydrine een
stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme heeft.17
Voor de groep van stochastisch genotoxische stoffen is geen veilig blootstellingsniveau aan te
geven waaronder geen kanker meer optreedt. Voor deze stoffen berekent de Commissie GBBS
risicogetallen: de concentraties in de lucht die samenhangen met een extra kans op kanker van 4
per 1.000 en 4 per 100.000 door beroepsmatige blootstelling aan stoffen.18,19 Deze risicogetallen
vormen vervolgens de wetenschappelijke basis voor de door u vast te stellen grenswaarde.
B ezoe kadre s                                                           Postadres
Rijnstraat 50                                                            Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                         2500 BB Den Haag
E-mail: b.v. d.voet@gr.nl                                                www.gr.nl
Telefoon (070) 340 74 47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp          : Briefadvies Epichloorhydrine
Ons kenmerk        : U-8325/BvdV/jh/459-N71                              Publicatienr. 2015/04
Pagina             :3
Datum              : 26 februari 2015
Vorig advies Gezondheidsraad (WGD, 2000)1 en huidige Nederlandse grenswaarde
In haar vorige advies baseert de Commissie WGD haar evaluatie van carcinogeniteit van
epichloorhydrine op de overzichten van IARC (1976, 1987)20,21 en op aanvullende literatuur over
de periode tot 1996. De Commissie WGD berekent risicogetallen voor epichloorhydrine. In haar
argumentatie om deze manier van risicobeoordeling te kiezen grijpt de WGD terug op evaluaties
door VROM (Besemer e.a., 1984), IARC (1976; 1987) and the ACGIH (1991).20-23 Deze
organisaties hebben geconcludeerd dat er ‘voldoende’ bewijs is dat epichloorhydine carcinogeen is
voor proefdieren maar ‘ontoereikend’ bewijs dat epichloorhydrine carcinogeen is voor de mens.
Bovendien heeft de WGD al in 1986, op grond van mechanistische studies, geconcludeerd dat
epichloorhydrine als een ‘genotoxisch carcinogeen’ moet worden aangemerkt.24
      De Commissie WGD oordeelde destijds dat er geen geschikte epidemiologische gegevens
voorhanden waren voor het afleiden van risicogetallen. Daarom heeft de commissie voor de
berekening gebruik gemaakt van gegevens uit de dierexperimentele studies van Laskin e.a. (1980).6
Laskin e.a. stelden via inhalatie een groep van 100 mannelijke ratten bloot aan 0, 10 en 30 ppm (0,
37,8 en 113,4 mg/m3) epichloorhydrine (5 hr per dag, 5 dagen per week) gedurende hun gehele
leven. Deze levenslange blootstelling aan 30 ppm (113,4 mg/m3) resulteerde in 1 kwaadaardig
plaveiselcelcarcinoom en 1 papilloom in the neusholte. Levenslange blootstelling aan 10 ppm (37,8
mg/m3) leidde overigens niet tot tumoren van de neus of de ademhalingswegen. De gegevens van de
30 ppm (113,4 mg/m3) groep werden gebruikt als startpunt voor de kwantitatieve risicoschatting
(lineaire extrapolatie).
      De Commissie WGD was zich ervan bewust dat slechts 2 van de 100 behandelde dieren in de
30 ppm groep een tumor ontwikkelde, echter de commissie voelde zich gesteund door de
resultaten van een kortdurende studie waarin Laskin e.a. (1980) een groep mannelijke ratten
blootstelde aan 0-100 ppm epichloorhydrine in lucht voor een periode van 30 dagen (6 hr per
dag).6 Deze blootstelling van 30 dagen aan 100 ppm (378 mg/m3, 6 hr/day) leidde tot de
ontwikkeling van kwaadaardige plaveiselcel carcinomen in de neusholte in 15 van de 140 ratten,
en tot papillomen in de luchtwegen van drie ratten. Deze laatste groep werd overigens niet bij de
berekening betrokken.
      Op basis van deze dierexperimentele studie (30 ppm = 113,4 mg/m3) werd de extra kans op
kanker afgeleid die zou optreden bij beroepsmatige blootstelling van de mens gedurende het
werkzame leven . Eerst werd door de WGD door lineaire extrapolatie de kanker incidentie per
eenheid van de luchtconcentratie berekend (1,1 x 10-3 [mg/m3]-1) bij levenslange blootstelling (75
B ezoe kadre s                                                          Postadres
Rijnstraat 50                                                           Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                        2500 BB Den Haag
E-mail: b.v. d.voet@gr.nl                                               www.gr.nl
Telefoon (070) 340 74 47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp          : Briefadvies Epichloorhydrine
Ons kenmerk        : U-8325/BvdV/jh/459-N71                                Publicatienr. 2015/04
Pagina             :4
Datum              : 26 februari 2015
jaar, 24 hr/dag). Uitgaande van deze incidentie werd vervolgens de extra kans op kanker (2,1x10-4
[mg/m3]-1) berekend die zou optreden bij de mens bij beroepsmatige blootstelling gedurende een
arbeidsleven (40 jaar, 8hr/dag). Naar schatting van de Commissie WGD is dan de extra kans op
kanker voor epichloorhydrine:
     4 per 100.000 (4 x 10-5) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 0,19 mg/m3
     4 per 1.000 (4 x 10-3) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 19 mg/m3
(zie overigens het WGD advies (2000) voor de randvoorwaarden van het rekenmodel en de details
van de berekening).
      Mede op basis van dit WGD advies heeft de toenmalige bewindspersoon in 2007 de
wettelijke grenswaarde voor epichloorhydrine (in 2007) vastgesteld op 1,9 mg/m3 en later, in
2011, verlaagd naar 0,19 mg/m3 (zie http://www.ser.nl/nl/grenswaarden/epichloorhydrine.aspx,
geraadpleegd op 18 september 2014).
Adviezen van andere Europese organisaties
SCOEL (2011)3
Ruim 10 jaar na de publicatie van het WGD rapport heeft de SCOEL (in 2011) een evaluatie
uitgebracht van de bestaande toxicologische literatuur over epichloorhydrine. Volgens de SCOEL
(2011) is epichloorhydrine een ‘direct werkend’ carcinogeen met een voornamelijk locaal effect,
met als belangrijkste doelorgaan de bovenste luchtwegen na inhalatoire blootstelling. Na 2000 (het
verschijnen van het WGD rapport van de Gezondheidsraad) is een klein aantal in vitro
genotoxiciteitsstudies gepubliceerd die volgens de SCOEL meer steun geven aan de gedachte dat
epichloorhydrine een ‘direct werkend’ carcinogeen is. De SCOEL onderschrijft de klassificatie
van epichloorhydrine door de EU in categorie 1B (‘de stof moet worden beschouwd als
kankerverwekkend voor de mens’). Epichloorhydrine wordt door de SCOEL gecategoriseerd als
een carcinogeen zonder drempelwaarde (SCOEL carcinogen Group A as a non-threshold
carcinogen (Bolt and Huici-Montagud, 2008).25 Dit impliceert volgens de SCOEL dat de afleiding
van een gezondheidskundige advieswaarde (OEL) niet mogelijk is, en dat het afleiden van
risicogetallen, indien mogelijk, gerechtvaardigd is.
      In de jaren na het verschijnen van het WGD rapport zijn er geen nieuwe humane studies
uitgebracht. Na evaluatie van de epidemiologische studies concludeert de SCOEL, evenals destijds
de WGD, dat de gegevens niet voldoende zijn om een conclusie te trekken over de carcinogeniteit
B ezoe kadre s                                                            Postadres
Rijnstraat 50                                                             Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                          2500 BB Den Haag
E-mail: b.v. d.voet@gr.nl                                                 www.gr.nl
Telefoon (070) 340 74 47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp          : Briefadvies Epichloorhydrine
Ons kenmerk        : U-8325/BvdV/jh/459-N71                               Publicatienr. 2015/04
Pagina             :5
Datum              : 26 februari 2015
van epichloorhydrine voor de mens en dat geen der humane studies bruikbaar is voor de afleiding
van risicogetallen.
      In het SCOEL advies worden geen dierstudies van recenter datum besproken dan welke
reeds in het WGD advies zijn genoemd. De SCOEL geeft aan dat een schatting van het kanker
risico gebaseerd op dierexperimentele gegevens gepaard gaat met grote onzekerheden. In dit
verband vermeldt de SCOEL dat in de visie van Ginsberg e.a. (1996) en Kolman e.a. (2002) de
kwantitatieve experimentele gegevens onvoldoende zijn voor een dergelijke risicoschatting.26,27
Aan de andere kant geeft de SCOEL aan dat de WGD (zie boven) er destijds wel voor gekozen
heeft om een berekening te maken op grond van dierexperimentele gegevens om het extra kanker
risico te bepalen. De SCOEL neemt in haar aanbeveling ook de door de WGD berekende
risicogetallen over.
      Zoals gezegd, de SCOEL oordeelt dat geen der humane studies voldoende is voor de
afleiding van risicogetallen voor kanker. Bovendien kiest zij niet voor een kwantitatieve analyse
van het kankerrisico op grond van de diergegevens alleen.
      De SCOEL beveelt uiteindelijk nadrukkelijk aan om alle beroepsmatige blootstelling aan
epichloorhydrine te vermijden.
AGS (2012)2
In 2012 is wederom een advies over epichloorhydrine uitgebracht, ditmaal door de AGS, na een
uitgebreide evaluatie van de bestaande toxicologische literatuur. De AGS (2012) onderschrijft met
de klassificatie van epichloorhydrine door de EU in categorie 1B (‘de stof moet worden
beschouwd als kankerverwekkend voor de mens’). Volgens de AGS is epichloorhydrine
mechanistisch een ‘primair, direct werkend’ mutageen. Hieruit vloeit volgens de AGS voort dat
een schatting van het kankerrisico met behulp van een lineaire extrapolatie in het lage dosis gebied
gerechtvaardigd is.
      Volgens de AGS, na bespreking van dezelfde humane studies als de SCOEL, zouden de
humane gegevens ten dele wijzen op een verhoging van de longkanker incidentie. Echter de AGS
acht deze humane gegevens niet voldoende voor een kwalitatieve en kwantitatieve evaluatie van
het risico.
      Ook de AGS concludeert dat epichloorhydrine bij proefdieren na inhalatoire blootstelling
vooral in de ademhalingswegen tumoren induceert. De AGS denkt dat de rattenstudie van Laskin
e.a. (1980) de enige dierexperimentele studie is die geschikt is voor de schatting van het
B ezoe kadre s                                                           Postadres
Rijnstraat 50                                                            Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                         2500 BB Den Haag
E-mail: b.v. d.voet@gr.nl                                                www.gr.nl
Telefoon (070) 340 74 47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp           : Briefadvies Epichloorhydrine
Ons kenmerk         : U-8325/BvdV/jh/459-N71                               Publicatienr. 2015/04
Pagina              :6
Datum               : 26 februari 2015
kankerrisico bij levenslange inhalatoire blootstelling.6 [De Commissie GBBS merkt op dat deze
studie ook door de WGD (2000) gebruikt werd voor kwantitatieve risicoschatting.]
      De AGS realiseert zich dat de studie van Laskin e.a. (1980) een aantal zwakheden kent die
zouden kunnen doorwerken in de uiteindelijke risicoschatting. In de 30 ppm (113,4 mg/m3) groep
zijn tumoren gevonden in slechts 2 van de 100 dieren (i.e. geen statistisch significante verhoging
van de tumorincidentie), de overleving van de dieren in deze 30 ppm groep was gering waardoor
mogelijk geïnduceerde tumoren niet tot ontwikkeling zijn gekomen, en een effect van lokale
prikkeling op het ontstaan van tumoren kan volgens de AGS niet volledig worden uitgesloten (zie
overigens het AGS advies voor gedetailleerde beschrijving van deze studie).
      Vanwege de zwakheden in de studie zou, volgens de leidraad van de AGS voor de
risicoberekening de voorkeur gegeven moeten worden aan een T25 procedure (berekenen van een
tumor incidentie van 25%) boven een BMD benadering (berekening van een benchmark dose).28
Omdat echter voor de T25 berekening maar 2 datapunten beschikbaar zijn (controlegroep met een
tumorincidentie van 0% en de 30 ppm groep met een incidentie van 2%) is door de AGS afgezien
van de berekening van de T25 en wordt het 4:1000 risico direct door lineaire extrapolatie vanuit de
experimentele data berekend. Deze aanpak voert rekenkundig tot eenzelfde resultaat als een
berekening met behulp van de T25, maar er wordt geen T25 vastgesteld omdat deze in dit geval
buiten het experimenteel onderzochte concentratiegebied ligt en daarom niet met voldoende
zekerheid kan worden bepaald. Uitgaande van een incidentie van 2% bij blootstelling aan 30 ppm
resulteert dit in een kanker risico voor epichloorhydrine van:
     4 per 100.000 (4 x 10-5) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 0.06 ppm (0,23 mg/m3)
     en van 4 per 1.000 (4 x 10-3) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 6 ppm (23 mg/m3).
In een controleberekening vergelijkt de AGS de bovengenoemde benadering alsnog met een BMD
benadering In deze controleberekening signaleert de AGS echter dat de gegevens geen
betrouwbare afleiding van een BMD10 toelaten. Bovendien merkt de AGS op dat de
risicoschatting met de methode door directe lineaire extrapolatie van de tumorincidentie tot een
conservatiever resultaat leidt dan de berekening van de BMD omdat deze laatste een sublineair
verloop van de concentratie-werkingsrelatie modelleert. De AGS geeft daarom voor de
risicobeoordeling aan de directe lineaire afleiding de voorkeur vanwege het conservatievere
resultaat, en omdat de gegevens geen betrouwbare afleiding van een BMD10 toelaten. (Zie het
AGS (2012) advies voor de randvoorwaarden van de T25 en BMD rekenmodellen en de details
van de berekeningen).
B ezoe kadre s                                                            Postadres
Rijnstraat 50                                                             Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                          2500 BB Den Haag
E-mail: b.v. d.voet@gr.nl                                                 www.gr.nl
Telefoon (070) 340 74 47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp          : Briefadvies Epichloorhydrine
Ons kenmerk        : U-8325/BvdV/jh/459-N71                               Publicatienr. 2015/04
Pagina             :7
Datum              : 26 februari 2015
      De AGS signaleert overigens in haar conclusies dat de WGD (2000) vergelijkbare waarden
heeft uitgerekend zonder deze daadwerkelijk te noemen.
Evaluatie Gezondheidsraad
Voor het berekenen van de risico’s op kanker als gevolg van beroepsmatige blootstelling heeft de
Commissie GBBS een leidraad opgesteld.18,19 De commissie baseert haar berekeningen bij
voorkeur op epidemiologische gegevens, aangezien zo onzekerheden worden voorkomen die
geassocieerd zijn met biologische verschillen tussen mens en dier. Bovendien zijn de
blootstellings-condities van epidemiologisch onderzoek, in tegenstelling tot die in
proefdierstudies, in het algemeen een goede afspiegeling van de blootstellingsomstandigheden op
de werkplek. Pas als er geen (betrouwbare) epidemiologische gegevens beschikbaar zijn, worden
diergegevens overwogen als uitgangspunt. Nogmaals, de Commissie GBBS heeft zowel de
proefdierstudies6-10 als de humane studies11-16 in haar vergaderingen besproken en signaleert dat er
in de periode na het verschijnen van WGD advies (2000) nauwelijks nieuwe dierexperimentele
gegevens zijn gepubliceerd en geen nieuwe humane gegevens.
      De Commissie GBBS is het met de SCOEL (2011) en de AGS (2012) eens (en bevestigt
impliciet het standpunt van de WGD (2000)), dat de epidemiologische gegevens van
epichloorhydrine geen betrouwbaar uitgangspunt vormen voor een kwantitatieve risicoschatting.
Er is namelijk onvoldoende bewijs dat epichloorhydrine carcinogeen is in de mens: het merendeel
van de studies toont geen verhoogde risico’s, terwijl in de studies waarin wel verhoogde risico’s
zijn gevonden sprake is van statistische insignificantie en/of van mengblootstelling. Op basis van
de huidige humane gegevens kan geen betrouwbare berekening gemaakt worden.
      Bovenstaande conclusies van de Commissie GBBS komen overeen met de conclusies uit de
recente evaluaties van de SCOEL (2011) en de AGS (2012). Wel zijn deze organisaties
uiteindelijk voor de risicobeoordeling tot andere keuzes gekomen. Zo heeft de SCOEL geen
kwantitatieve risicoschatting gedaan, omdat zij een risicoschatting op basis van proefdiergegevens,
gezien de grote onzekerheden, niet zinvol acht. In tegenstelling tot de SCOEL heeft de AGS wel
een risicoschatting verricht op basis van diergegevens. De AGS (2012) is daarbij uitgegaan van
dezelfde studie (Laskin e.a., 1980) als de Commissie WGD in 2000 en heeft voor de berekening
een leidraad gevolgd welke grotendeels overeenkomt met die van de Commissie GBBS. Ook de
AGS (2012) heeft, evenals de WGD (2000), haar berekening gebaseerd op de tumoren in de
hogere luchtwegen. De Commissie GBBS is zich bewust van de onzekerheden die geassocieerd
B ezoe kadre s                                                           Postadres
Rijnstraat 50                                                            Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                         2500 BB Den Haag
E-mail: b.v. d.voet@gr.nl                                                www.gr.nl
Telefoon (070) 340 74 47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp           : Briefadvies Epichloorhydrine
Ons kenmerk         : U-8325/BvdV/jh/459-N71                               Publicatienr. 2015/04
Pagina              :8
Datum               : 26 februari 2015
zijn met een risicoschatting op basis van proefdiergegevens. De commissie benadrukt echter dat de
tumoren die zijn gevonden in proefdieren, specifiek zijn toe te schrijven aan blootstelling aan
epichloorhydrine en zij geeft daarom wel de voorkeur aan een afleiding van risicogetallen op
grond van proefdierstudies en kan denkt (evenals de AGS) dat de rattenstudie van Laskin e.a.
(1980) de meest geschikte dierexperimentele studie is voor de schatting van het kankerrisico bij
levenslange inhalatoire blootstelling.
      De Commissie GBBS heeft onderzocht of zij volgens haar eigen leidraad de voorkeur zou
moeten geven aan het afleiden van een BMD uit de dierexperimentele gegevens.19 Echter de
commissie kan zich, mede na een aantal controleberekeningen, verenigen met de argumentatie van
de AGS dat de dierexperimentele gegevens van de studie van Laskin e.a. (1980) geen betrouwbare
afleiding van een BMD10 toelaten als uitgangspunt voor de kwantitatieve risicoschatting. In haar
aansluitende overwegingen kan de GBBS zich ook verenigen met de door de AGS uitgevoerde
directe lineaire extrapolatie van de tumorincidentie bij 30 ppm in het lage concentratiegebied.
Zoals eerder aangegeven, uitgaande van een incidentie van 2% bij blootstelling aan 30 ppm
resulteert dit in een kanker risico voor epichloorhydrine van:
     4 per 100.000 (4 x 10-5) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 0.06 ppm (0,23 mg/m3).
     en van 4 per 1.000 (4 x 10-3) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 6 ppm (23 mg/m3).
De commissie merkt hierbij op dat de AGS (2012) in essentie op dezelfde procedure uitkomt
welke destijds is uitgevoerd door de WGD (2000) en dat dit tot vrijwel gelijke waarden leidt.
Conclusies en aanbeveling
De Commissie GBBS wijst er op dat het ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid (SZW)
de Gezondheidsraad heeft gevraagd om bij het afleiden van risicogetallen voor epichloorhydrine,
indien mogelijk, op Europees niveau aansluiting te zoeken bij (de evaluaties van) andere
organisaties. De commissie stelt vast dat er na publicatie van het WGD advies in 2000 geen
nieuwe bruikbare gegevens voor een risicoschatting beschikbaar zijn gekomen. De commissie
constateert dat er voor epichloorhydrine nauwelijks inhoudelijke verschillen bestaan tussen de
benadering van de AGS (2012) en de benadering die de Commissie GBBS nu volgt en destijds
volgde als WGD. Bovendien ziet de commissie dat de door de WGD en AGS berekende
risicogetallen vrijwel gelijk zijn. De commissie ondersteunt de keuze van de AGS voor
diergegevens als startpunt voor een risicoberekening. De commissie ziet, zoals ook de AGS
B ezoe kadre s                                                            Postadres
Rijnstraat 50                                                             Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                          2500 BB Den Haag
E-mail: b.v. d.voet@gr.nl                                                 www.gr.nl
Telefoon (070) 340 74 47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp          : Briefadvies Epichloorhydrine
Ons kenmerk        : U-8325/BvdV/jh/459-N71                                Publicatienr. 2015/04
Pagina             :9
Datum              : 26 februari 2015
bespreekt, dat methodologisch de toepassing van de BMD benadering in dit geval niet de voorkeur
verdient.
Uiteindelijk besluit de commissie om, in het licht van de marginale verschillen tussen de WGD
(2000) en AGS (2012) benaderingen en uitkomsten, vast te houden aan de door de WGD gevolgde
procedure voor de kwantitatieve bepaling van het kankerrisico en de berekende risicogetallen. Dit
betekent dus een extra kans op kanker voor epichloorhydrine van:
     4 per 100.000 (4 x 10-5) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 0,19 mg/m3
     en 4 per 1.000 (4 x 10-3) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 19 mg/m3.
De Commissie GBBS beveelt de minister aan om de door de WGD berekende risicogetallen te
benutten als wetenschappelijke basis voor nader vast te stellen wettelijke grenswaarden.
Ik onderschrijf de conclusies en aanbevelingen van de commissie.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. J.L. Severens
vicevoorzitter Gezondheidsraad
Bezoekadres                                                               Postadres
Rij nst raat 50                                                           Postbus 16052
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>   Gezondheidsraad
   Health Council of the Netherlands
   Onderwerp             : Briefadvies Epichloorhydrine
   Ons kenmerk           : U-8325/BvdV/jh/459-N71                                           Publicatienr. 2015/04
   Pagina                : 10
   Datum                 : 26 februari 2015
   Literatuur
1  Gezondheidsraad. Epichlorohydrin (1-chloro-2,3-epoxypropane): Health-based calculated occupational cancer risk
   values. The Hague: Health Council of The Netherlands; 2000: publicatienr. 2000/10 OSH.
2  Ausschuss für Gefahrstoffe, Committee on Hazardous Substances. Epichlorhydrin. 2012.
3  Scientific Committee on Occupational Exposure Limits EC. Epichlorohydrin. 2011: SCOEL/SUM/169.
4  European Parliament and Council. REGULATION (EC) No 1272/2008 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND
   OF THE COUNCIL of 16 December 2008 on classification, labelling and packaging of substances and mixtures,
   amending and repealing Directives 67/548/EEC and 1999/45/EC, and amending Regulation (EC) No 1907/2006. 2008.
5  Epichlorohydrin. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1999; 71 Pt 2: 603-628.
6  Laskin S, Sellakumar AR, Kuschner M, Nelson N, La MS, Rusch GM e.a. Inhalation carcinogenicity of epichlorohydrin
   in noninbred Sprague-Dawley rats. J Natl Cancer Inst 1980; 65(4): 751-757.
7  Olsen GW, Lacy SE, Chamberlin SR, Albert DL, Arceneaux TG, Bullard LF e.a. Retrospective cohort mortality study of
   workers with potential exposure to epichlorohydrin and allyl chloride. Am J Ind Med 1994; 25(2): 205-218.
8  Stoner GD, Conran PB, Greisiger EA, Stober J, Morgan M, Pereira MA. Comparison of two routes of chemical
   administration on the lung adenoma response in strain A/J mice. Toxicol Appl Pharmacol 1986; 82(1): 19-31.
9  Duuren BL van, Katz C, Goldschmidt BM, Frenkel K, Sivak A. Carcinogenicity of halo-ethers. II. Structure-activity
   relationships of analogs of bis(chloromethyl)ether. J Natl Cancer Inst 1972; 48(5): 1431-1439.
10 Duuren BL van, Goldschmidt BM, Katz C, Seidman I, Paul JS. Carcinogenic activity of alkylating agents. J Natl Cancer
   Inst 1974; 53(3): 695-700.
11 Barbone F, Delzell E, Austin H, Cole P. A case-control study of lung cancer at a dye and resin manufacturing plant. Am
   J Ind Med 1992; 22(6): 835-849.
12 Barbone F, Delzell E, Austin H, Cole P. Exposure to epichlorohydrin and central nervous system neoplasms at a resin
   and dye manufacturing plant. Arch Environ Health 1994; 49(5): 355-358.
13 Bond GG, Flores GH, Shellenberger RJ, Cartmill JB, Fishbeck WA, Cook RR. Nested case-control study of lung cancer
   among chemical workers. Am J Epidemiol 1986; 124(1): 53-66.
14 Delzell E, Macaluso M, Cole P. A follow-up study of workers at a dye and resin manufacturing plant. J Occup Med
   1989; 31(3): 273-278.
   B ezoe kadre s                                                                         Postadres
   Rijnstraat 50                                                                          Postbus 16052
   2515 XP Den Haag                                                                       2500 BB Den Haag
   E-mail: b.v. d.voet@gr.nl                                                              www.gr.nl
   Telefoon (070) 340 74 47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>   Gezondheidsraad
   Health Council of the Netherlands
   Onderwerp              : Briefadvies Epichloorhydrine
   Ons kenmerk            : U-8325/BvdV/jh/459-N71                                           Publicatienr. 2015/04
   Pagina                 : 11
   Datum                  : 26 februari 2015
15 Enterline PE. Importance of sequential exposure in the production of epichlorohydrin and isopropanol. Ann N Y Acad
   Sci 1982; 381: 344-349.
16 Enterline PE, Henderson V, Marsh G. Mortality of workers potentially exposed to epichlorohydrin. Br J Ind Med 1990;
   47(4): 269-276.
17 Gezondheidsraad. Leidraad classificatie carcinogene stoffen, leidend voor het classificeren van stoffen wat betreft de
   carcinogene eigenschappen en het beoordelen van de genotoxiciteit. Den Haag: Gezondheidsraad, 2010; publicatienr.
   A10/07.
18 Gezondheidsraad. Calculating cancer risk. The Hague, The Netherlands: 1995: publicatienr. 1995/06WGD.
19 Gezondheidsraad. Leidraad berekening risicogetallen voor carcinogene stoffen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2012;
   publicatienr. 2012/16.
20 Cadmium, nickel, some epoxides, miscellaneous industrial chemicals and general consideration on volatile anaesthetics.
   IARC Monogr Eval Carcinog Risk Chem Man 1976; 11: 1-293.
21 Overall evaluations of carcinogenicity: an updating of IARC Monographs volumes 1 to 42. IARC Monogr Eval
   Carcinog Risks Hum Suppl 1987; 7: 1-440.
22 Besemer AC, Eggels PG, va Esch GJ. Criteriadocument over epichloorhydrine. The Hague, The Netherlands:
   Distributiecentrum Overheidspublicaties (DOP); 1984: Publicatiereeks Lucht 31.
23 American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH). Epichlorohydrin. In: Documentation of the
   Threshold Limit values and of the Biological Exposure Indices. Cincinnati OH, USA: ACGIH; 1991: 550-555.
24 Werkgroep van Deskundigen ter vaststelling van MAC-waarden. Rapport inzake grenswaarde Epichloorhydrine.
   Directoraat-Generaal van de Arbeid, Ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid; 1986: RA 1/86.
25 Bolt HM, Huici-Montagud A. Strategy of the scientific committee on occupational exposure limits (SCOEL) in the
   derivation of occupational exposure limits for carcinogens and mutagens. Arch Toxicol 2008; 82(1): 61-64.
26 Ginsberg GL, Pepelko WE, Goble RL, Hattis DB. Comparison of contact site cancer potency across dose routes: case
   study with epichlorohydrin. Risk Anal 1996; 16(5): 667-681.
27 Kolman A, Chovanec M, Osterman-Golkar S. Genotoxic effects of ethylene oxide, propylene oxide and epichlorohydrin
   in humans: update review (1990-2001). Mutat Res 2002; 512(2-3): 173-194.
28 Ausschuss für Gefahrstoffe, Committee on Hazardous Substances. Guide for the quantification of cancer risk figures
   after exposure to carcinogenic hazardous substances for establishing limit values at the workplace. 2008.
   B ezoe kadre s                                                                          Postadres
   Rijnstraat 50                                                                           Postbus 16052
   2515 XP Den Haag                                                                        2500 BB Den Haag
   E-mail: b.v. d.voet@gr.nl                                                               www.gr.nl
   Telefoon (070) 340 74 47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De adviesaanvraag
        In een brief gedateerd 11 oktober 1993, kenmerk DGA/G/TOS/93/07732A, schreef de
        minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid aan de staatsecretaris van Volksgezond-
        heid, Welzijn en Sport:
        Enige tijd geleden is in het kader van de vereenvoudiging van de adviesstructuur van de rijksoverheid het
        voornemen ontwikkeld om een betere integratie tot stand te brengen ten aanzien van de advisering bij de
        gezondheidskundige onderbouwing van de normering voor de werkplek met die voor het algemene gezond-
        heidsbeleid. Een gevolg van dit voornemen is het initiatief om de activiteiten van de Werkgroep van Des-
        kundigen (WGD) te brengen onder de vleugelen van de Gezondheidsraad. De WGD is een bij ministeriële
        beschikking van 2 juni 1976 ingestelde adviescommissie. De WGD heeft als belangrijkste taak om gezond-
        heidskundige adviezen op te stellen als eerste stap in het proces van vaststelling van Maximaal Aanvaarde
        Concentraties (MAC-waarden) voor stoffen op de werkplek.
        In een bijlage licht de minister zijn verzoek aan de Gezondheidsraad als volgt toe:
        De Gezondheidsraad zal de Minister van SZW adviseren ten aanzien van gezondheidskundige aspecten van
        het arbeidsbeschermingsbeleid inzake chemische stoffen op de werkplek. Met name gaat het hierbij om het
        opstellen van gezondheidskundige adviezen ter onderbouwing van (wettelijke) grenswaarden voor de kwa-
        liteit van de lucht op de werkplek. In concreto betreft het:
        •      Een wetenschappelijke evaluatie van de van belang zijnde beschikbare gegevens over de gezondheids-
               kundige aspecten van de stoffen aan de hand van het bij de adviesaanvraag toegeleverde criteria-docu-
               ment.
        De adviesaanvraag                                                                                            12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>   •    Zo mogelijk wordt een advies afgesloten met een gezondheidskundige advieswaarde, dan wel, voor
        genotoxische carcinogenen, met een “blootstelling versus tumorincidentie range”, waarbij inbegrepen
        een berekende luchtconcentratie corresponderend met een tumorreferentie-incidentie van 10-4 en 10-6
        per jaar.
   •    Het evalueren van korte toetsingsdocumenten i.c. van onderbouwingen van recentelijk vastgestelde
        buitenlandse werkplek grenswaarden.
   •    Het adviseren over, dan wel opstellen van onderbouwde klassificatievoorstellen t.b.v, het plaatsen van
        stoffen op lijsten zoals die in het kader van het arbeidsbeschermingsbeleid gehanteerd worden. Dit
        betreft in elk geval de lijst van kankerverwekkende stoffen, waarbij als klassificatiecriteria de criteria
        gelden zoals die in EG-verband in het kader van de Richtlijn van de Raad van de Europese Gemeen-
        schappen van 27 juni 1967 (67/548/EEG) zijn opgesteld.
   •    Het opstellen van adviezen m.b.t. andere (nader to specificeren) onderwerpen.
   In zijn brief van 14 december 1993, kenmerk U 6102/WP/MK/459, aan de minister van
   Sociale Zaken en Werkgelegenheid gaat de voorzitter van de Gezondheidsraad akkoord
   met het onderbrengen van de WGD als commissie van de Gezondheidsraad. De samen-
   stelling van de commissie is in Bijlage B weergegeven.
13 Briefadvies Epichloorhydrine
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
        •  prof. dr. R.A. Woutersen, voorzitter
           hoogleraar translationele toxicologie, Wageningen Universiteit en Research centrum
           en TNO Innovation for life, Zeist
        •  dr. P.J. Boogaard
           toxicoloog, Shell International BV, Den Haag
        •  prof. dr. ir. D.J.J. Heederik
           hoogleraar gezondheids-risicoanalyse, Institute for Risk Assessment Sciences,
           Utrecht
        •  dr. ir. R. Houba
           arbeidshygiënist, Nederlands Kenniscentrum Arbeid en Longaandoeningen, Utrecht
        •  prof. dr. H. van Loveren
           hoogleraar immunotoxicologie, Universiteit Maastricht en Rijksinstituut voor
           Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven
        •  prof. dr. A.H. Piersma
           hoogleraar reproductietoxicologie, Universiteit Utrecht en Rijksinstituut voor
           Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven
        •  prof. dr. H.P.J. te Riele
           hoogleraar moleculaire biologie, Vrije Universiteit Amsterdam en Nederlands Kan-
           ker Instituut, Amsterdam
        •  prof. dr. ir. I.M.C.M. Rietjens
           hoogleraar toxicologie, Wageningen Universiteit en Researchcentrum
        De commissie                                                                          14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>   •    dr. G.B.G.J. van Rooy
        bedrijfsarts/klinisch arbeidsgeneeskundige, Arbo Unie Expertise Centrum voor
        Toxische Stoffen en Radboudumc Polikliniek voor klinische arbeidstoxicologie,
        Nijmegen
   •    prof. dr. F.G.M. Russel
        hoogleraar moleculaire farmacologie en toxicologie, Radboud Universiteit, Nijme-
        gen
   •    dr. G.M.H. Swaen
        epidemioloog, Universiteit Maastricht, Maastricht
   •    dr. ir. R.C.H. Vermeulen
        epidemioloog, Institute for Risk Assessment Sciences, Utrecht
   •    drs. P.B. Wulp
        bedrijfsarts, Arbeidsinspectie, Groningen
   •    mr. B.P.F.D. Hendrikx, adviseur
        Sociaal-Economische Raad, Den Haag
   •    dr. G.B. van der Voet, secretaris
        Gezondheidsraad, Den Haag
   De Gezondheidsraad en belangen
   Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel, wegens
   hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kunnen echter, dik-
   wijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat behoeft op zich geen
   bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezondheidsraadcommissie. Openheid
   over mogelijke belangenconflicten is echter belangrijk, zowel naar de voorzitter en de
   overige leden van de commissie, als naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de
   uitnodiging om tot de commissie toe te treden wordt daarom aan commissieleden
   gevraagd door middel van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies
   die zij bekleden, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn
   voor het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
   gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseurschap het
   dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige gebruik te maken.
   Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats van de verklaringen die
   zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars eventuele belangen op de hoogte
   zijn.
15 Briefadvies Epichloorhydrine
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>Bijlage C
        Evaluation of the Subcommittee on
        Classification of carcinogenic substances
        On request of the Minister of Social Affairs and Employment the Dutch Expert Commit-
        tee on Occupational Safety (DECOS), a committee of the Health Council of the Nether-
        lands, estimates the additional lifetime cancer risk associated with occupational
        exposure to substances that have been classified by the European Union or by Health
        Council in category 1A or 1B, and which are considered ‘stochastic genotoxic’ carcino-
        gens.
             [Previously (in 1999) IARC classified epichlorohydrin in group 2A ‘probably carci-
        nogenic to humans’.1]
             To date, epichlorohydrin has been classified by the European Union in carcinogeni-
        city category 1B (‘presumed to be carcinogenic to humans’) (according to regulation no
        1272/2008 (CLP) and is incorporated in the latest list of carcinogenic substances of the
        Netherlands’ Department of Social Affairs and Employment.2,3
        More than a decade ago (2000) DECOS quantified the additional lifetime cancer risk for
        epichlorohydrin by calculating health-based occupational cancer risk values (HBC-
        OCRVs).4 In its present report DECOS evaluates whether it can concur with, and benefit
        from, the recently (2013) published risk calculations for carcinogenicity published by
        the German Committee on Hazardous Substances (AGS).5
             As part of this evaluation DECOS requested its Subcommittee on the Classification
        of carcinogenic substances to evaluate the specific information regarding the mecha-
        nisms of genotoxicity.
        Evaluation of the Subcommittee on Classification of carcinogenic substances              16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>   Genotoxic mechanism
   Detailed reviews on the genotoxic mechanisms of epichlorohydrin were available for
   consultation by the Subcommittee (Giri, 1997; Greim, 2003; IARC, 1999; Kolman et al.,
   2002; SCOEL, 2011; AGS, 2012).1,5-9 Original studies were consulted when this was
   considered necessary by the Subcommittee. The main results are summarized below.
   Gene mutation assays
   In vitro
   Epichlorohydrin induced DNA damage in Escherichia coli and Bacillus subtilis. It was
   mutagenic to Salmonella typhimurium and E. coli in the presence and absence of exoge-
   nous metabolic activation. Epichlorohydrin induced gene mutation in Klebsiella pneu-
   moniae without exogenous metabolic activation. It induced DNA damage, gene
   conversion, recombination, aneuploidy and mutation in Saccharomyces cerevisiae and
   gene mutations in Schizosaccharomyces pombe and Neurospora crassa.
       In mammalian cells epichlorohydrin induced gene mutations at different loci and
   chromosomal mutations. More specifically, epichlorohydrin induced gene mutations in
   mouse lymphoma L5178Y cells and Chinese hamster cells in vitro.10-12 Diphtheria
   toxin-resistant mutants were observed in human epithelial type EUE cells but not in
   human lung fibroblasts exposed to epichlorohydrin in vitro.13,14
   In vivo
   Epichlorohydrin induced X chromosomal recessive lethal mutations in the fruit fly Dro-
   sophila melanogaster (Knaap et al., 1982; Vogel et al., 1981). A third test had a negative
   result (Würgler & Graf, 1981).12,15,16
       Positive results were also reported for epichlorohydrin in the mouse host-mediated
   assay in one of three studies. Epichlorohydrin (50 and 100 mg/kg body weight) was
   administered intramuscularly or subcutaneously in a host-mediated assay with NMRI
   mice and the Salmonella strains G46, TA100, TA1950, TA1951 and TA1952 (Srám et al.
   1976). An increased rate of revertants was found for the strains G46, TA100 and
   TA1950.17
       In another host mediated assay with Schizosaccharomyces pombe (after intraperito-
   neal administration of the yeast suspension and intraperitoneal treatment or intrasangui-
   nous administration of the yeast suspension and intravenous treatment) and two different
17 Briefadvies Epichloorhydrine
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>mouse strains [CD1 and CD1xC57BL)F1], negative results were reported by Rossi et al.
(1983) for doses between 2 and 100 mg/kg body weight.18
     A third host mediated assay with NMRI mice and Escherichia coli strains K-12
uvrB/recA (mainly cell death of the repair-deficient bacterial strains) yielded negative
results after orally administered 240 mg/kg body weight or intraperitoneally injected
140 mg/kg body weight (Hellmér & Bolcsfoldi, 1992).19
     In single studies, epichlorohydrin caused sperm head abnormalities in rats but not
mice. Increased sperm head anomalies were described in a study in mice (11 days after a
single oral administration of 50 mg/kg body weight (Cassidy et al., 1983).20 This fin-
ding was however not confirmed in a second study with intraperitoneal injection of
0.025–0.2 ml/kg body weight and day for 5 days (Topham, 1980).21
Cytogenetic assays
In vitro
In mammalian cells epichlorohydrin induced DNA single strand breaks, SCE and chro-
mosomal aberrations. Epichlorohydrin induced DNA single-strand breaks in mamma-
lian cell cultures (rat hepatocytes and mouse lymphoma L5178Y cells) but not
unscheduled DNA synthesis in rat hepatocytes.22-24
     It induced sister chromatid exchanges and chromosomal aberrations in Chinese
hamster ovary (CHO) and lung (V79 and HCL) cells in vitro.13,25,26
     Holzer et al. (2008) incubated rat and human nasal mucosa cells with epichlorohy-
drin and used the COMET assay as an endpoint of genotoxicity. In contrast to the cells
derived from rats, pronounced interindividual differences in susceptibility were found
with the human samples.27
     Nesnow et al. (2002) compared the the effects of epichlorohydrin in human and
rodent cells for sister chromatid exchange and chromosomal aberration and reported a
10-178 times higher sensitivity of human cells.28
     Epichlorohydrin also increased the frequency of sister chromatid exchanges and
chromosomal aberrations in cultures of human lymphocytes.17,29-32
     In mouse embryo fibroblastic cells, exposed for over 1 h to epichlorohydrin (0.25-
1mM), neoplastic cell transformation was observed only in the presence of the tumour
promoter TPA. In a further investigation with embryonic cells from the Syrian hamster
(0.05-0.5 mM) cell transformation was observed only for the highest concentration of
epichlorohydrin. (Kolman et al., 2002).8
Evaluation of the Subcommittee on Classification of carcinogenic substances              18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>   In vivo
   One study reported that sister chromatid exchanges were induced in the bone marrow of
   partially hepatectomized CBA/J mice treated with epichlorohydrin by a single intraperi-
   toneal injection. Sister chromatid exchange frequencies in mice that did not receive par-
   tial hepatectomy before treatment with epichlorohydrin were comparable to the control
   frequencies (Paika et al., 1981).33
        One of two studies reported that epichlorohydrin induced chromosomal aberrations
   in mouse bone marrow.17,34 Epichlorohydrin induced chromosomal aberrations in the
   bone marrow of ICR mice in a dose range of 1–50 mg/kg body weight (in DMSO) after
   single or several (on 5 consecutive days) intraperitoneal and oral administrations (Srám
   et al. 1976).17
        No significant increase in the incidence of chromosomal aberrations was found in
   the bone marrow of CD1 mice in another study after oral administration of 50 or 200
   mg/kg body weight (Rossi et al., 1983).34 The authors attribute the negative result to the
   fact that epichlorohydrin was no longer detectable in the blood as early as 20 minutes
   after oral (in DMSO) or intraperitoneal (in water) administration.
        Epichlorohydrin did not induce micronuclei or dominant-lethal mutations in mice in
   vivo. Several authors obtained uniformly negative results in micronucleus tests with
   mice (Asita et al., 1992; Kirkhart, 1981; Salamone et al., 1981; Tsuchimoto & Matter,
   1981).35-38 Nor did epichlorohydrin induce any dominant-lethal mutations in the dl
   assay in the mouse (Epstein et al., 1972).39 The originally negative result was confirmed
   in detailed investigations (once intraperitoneally 5, 10 and 20 mg/kg body weight; once
   orally 20 and 40 mg/kg body weight; five times intraperitoneally 1 and 4 mg/kg body
   weight; five times orally 4 and 16 mg/kg body weight) (Srám et al., 1976).17
        Significantly increased sister chromadid exchange (SCE) frequencies were detected
   in the lymphocytes of 21 workers with high exposure to epichlorohydrin (4.5 years; 1.1–
   3.9 ppm) compared with 29 non-exposed control persons adjusted for age. Smoking was
   excluded as the only cause of the increase. The SCE frequency in 35 workers with low
   exposure (4.2–7.0 years; 0.1–0.2 ppm) was not significantly increased compared with
   the control persons (Cheng et al., 1999).40
        The lymphocytes of workers who were exposed to 0.4–0.86 mg/m3 (0.11–0.23 ppm)
   during a 12-hour shift showed no increased frequency of hprt mutations, a slight incre-
   ase of micronuclei and a significant increase of SCE and high frequency cells (> 10 SCE
   per cell) (Hindsø-Landin et al., 1997).41
        Chromosomal aberrations were observed in three studies of lymphocytes of workers
   occupationally exposed to concentrations of epichlorohydrin ranging from 0.5 to 5.0
   mg/m3 (Kucerová et al., 1977; Šrám et al., 1980) and in one other study in which epi-
   chlorohydrin concentrations were not given (Picciano, 1979).42-44
19 Briefadvies Epichloorhydrine
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>     Kucerová et al. (1977) found significantly increased frequencies of structural chro-
mosomal aberrations (chromatid and chromosome breaks) in the lymphocytes of wor-
kers occupationally exposed to epichlorohydrin concentrations of 0.125 to 1.25 ppm.42
The workers were examined before the beginning of exposure (1.37 aberrations/cell),
one year (1.91 aberrations/cell) and two years (2.69 aberrations/cell; p < 0.001) after the
beginning of exposure.
     Šrám et al. (1980) re-examined 23 of these workers after 4-year exposure (3.02
aberrations/cell) and compared them with an adjusted control group (for age, smoking
and drinking habits; n = 34; 2.06 aberrations/cell; p < 0.01) and with the general popula-
tion (n = 21; 1.33 aberrations/cell; p < 0.01).44
     In another study of Picciano (1979), 93 exposed persons (no concentrations speci-
fied; presumably 5 ppm TWA; age 35.8 years) and 75 control persons (age 25.2 years)
were examined.43 The frequencies of cells with chromatid breaks, chromosome breaks
and marker chromosomes (rings, dicentric chromosomes and translocations), of seve-
rely damaged cells and of the total number of damaged cells were significantly higher (p
< 0.005) in the exposed group than in the control group.
Miscellaneous assays
In vitro
The main adduct obtained after reaction of epichlorohydrin with 2’-deoxynucleosides in
vitro is 7-(3-chloro-2-hydroxypropyl)guanine, resulting from reaction of the epoxide
ring of epichlorohydrine (Singh et al. 1996).45 Another aspect of DNA interaction is the
formation of interstrand DNA-crosslinks (Romano et al., 2007).46
     Sund and Kronberg (2006) incubated epichlorohydrin with adenosine, deoxyadeno-
sin and calf thymus-DNA and demonstrated the formation of various adenosinead-
ducts.47 It was demonstrated that 3-(3-chloro-2-hydroxypropyl)-adenine was the main
metabolite. These effects may indicate a primary, direct genotoxic activity.
In vivo
In a study by Prodi et al. (1986) on the ability of epichlorohydrin to bind covalently to
macromolecules, the [2- 14C]-labelled substance (6.35 micromol/kg body weight) was
intraperitoneally injected into mice and rats.48 In mice, an association of radioactivity
with the purified DNA from liver, lung, kidney and stomach, which was quantitatively
similar for all organs, was observed 22 hours after administration. A covalent binding
index (CBI) of 23 was determined for rat liver DNA. The corresponding value for ben-
zene was 7 and that for 1,2-33 dibromoethane was 515.
Evaluation of the Subcommittee on Classification of carcinogenic substances                 20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>        In another study in rats by Hindsø-Landin et al. (1999), a quantitatively similar
   binding to the DNA of various organs was detected 6 and 24 hours after intraperitoneal
   injection of [2-3H]epichlorohydrin (0.97 µmol/kg body weight), and N7-(3-chloro-2-
   hydroxypropyl)guanine was identified as the main DNA adduct.49 A CBI value of 0.6
   was determined. A CBI value of 2 was found by the same working group for the chemi-
   cally less reactive propylene oxide. This discrepancy was attributed to a relatively more
   rapid elimination of epichlorohydrin).
        The DNA adduct 7-(3-chloro-2-hydroxypropyl)guanine (vs.) was detected at a con-
   centration of 0.8–7.1 adducts/109 nucleotides in the lymphocytes of workers who were
   classified as exposed to epichlorohydrin on account of the fact that they worked in an
   epichlorohydrin-processing plant (Plna et al., 2000).50 No details are available about the
   level of exposure. This adduct was not found in non-exposed control persons.
   Mechanistic considerations
   Epichlorohydrin is a direct acting genotoxic substance which induces genetic damage in
   most bacterial and mammalian tests in vitro or in vivo, not requiring the presence of a
   metabolic activation system. Epichlorohydrin forms DNA adducts although the exact
   nature of the interaction with the DNA is not completely elucidated.
        The Subcommittee is of the opinion that stochastic genotoxic mechanisms underly
   carcinogenicity of epichlorohydrin.51
   Recommendation
   The Subcommittee concludes that stochastic genotoxic mechanisms underly carcinoge-
   nicity.
        For regulatory standard setting the Subcommittee recommends health-based occu-
   pational cancer risk values (HBC-OCRVs) to be calculated.
   References
1  Epichlorohydrin. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1999; 71 Pt 2: 603-628.
2  European Parliament and Council. REGULATION (EC) No 1272/2008 OF THE EUROPEAN
   PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 16 December 2008 on classification, labelling and packaging
   of substances and mixtures, amending and repealing Directives 67/548/EEC and 1999/45/EC, and
   amending Regulation (EC) No 1907/2006 . 2008.
3  Ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid. SZW lijst van kankerverwekkende, mutagene, en voor
   de voortplanting giftige stoffen. 2014: Nr 1758.
21 Briefadvies Epichloorhydrine
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>4  Health Council of The Netherlands. Epichlorohydrin ( 1-chloro-2,3-epoxypropane): Health-based
   calculated occupational cancer risk values. The Hague: Health Council of The Netherlands; 2000:
   Publication no. 2000/10 OSH.
5  Ausschuss für Gefahrstoffe. Epichlorhydrin. 2012.
6  Giri AK. Genetic toxicology of epichlorohydrin: a review. Mutat Res 1997; 386(1): 25-38.
7  Greim H. Gesundheitsschadliche Arbeitsstoffe, Toxicologisch-arbeitsmedizinische begrundungen von
   MAK-Werten, Loseblattsammlung, 36. Lfg. DFG Deutsche Forschungsgemeinschaft, Wiley-VCH, Verlag
   Weinheim; 2003.
8  Kolman A, Chovanec M, Osterman-Golkar S. Genotoxic effects of ethylene oxide, propylene oxide and
   epichlorohydrin in humans: update review (1990-2001). Mutat Res 2002; 512(2-3): 173-194.
9  Scientific Committee on Occupational Exposure Limits EC. Epichlorohydrin. 2011: SCOEL/SUM/169.
10 Amacher DE, Zelljadt I. Mutagenic activity of some clastogenic chemicals at the hypoxanthine guanine
   phosphoribosyl transferase locus of Chinese hamster ovary cells. Mutat Res 1984; 136(2): 137-145.
11 Jotz MM, Mitchell AD. Effects of 20 coded chemicals on the forward mutation frequency at the thymidine
   kinase locus in L5178Y mouse lymphoma cells. In: de Serres FJ AJ, editor. Evaluation of Short=Term Tests
   for Carcinogens. Report of the International Collaborative Program (Progress in Mutation Research, Vol.1).
   Amsterdam: Elsevier; 1981: 580-590.
12 Knaap AG, Voogd CE, Kramers PG. Comparison of the mutagenic potency of 2-chloroethanol, 2-
   bromoethanol, 1,2-epoxybutane, epichlorohydrin and glycidaldehyde in Klebsiella pneumoniae, Drosophila
   melanogaster and L5178Y mouse lymphoma cells. Mutat Res 1982; 101(3): 199-208.
13 Gupta RS, Goldstein S. Mutagen testing in the human fibroblast diphtheria toxin resistance (HF DipR)
   system. In: de Serres FJ, Ashby J, editors. Evaluation of Short-Term Tests for Carcinogens. Report of the
   International Collaborative Program (Progress in Mutation Research, Vol. 1). Amsterdam: Elsevier; 1981:
   614-625.
14 Perocco P, Rocchi P, Ferreri AM, Capucci A. Toxic, DNA-damaging and mutagenic activity of
   epichlorohydrin on human cells cultured in vitro. Tumori 1983; 69(3): 191-194.
15 Vogel E, Lee WR, Schatel A, Wurgler F. Mutagenicity of selected chemicals in Drosophila in comparative
   chemical genesis. Environ Sci Res 1981; 24: 175-256.
16 Wurgler FF, Graf U. Mutagenic activity of 10 coded compounds in the Drosophila sex-linked recessive
   lethal assay. In: de Serres FJ, Ashby J, editors. Evaluation of Short-Term Tests for Carcinogens. Report of
   the International Collaborative Program (Progress in Mutation Research, Vol. 1). Amsterdam: Elsevier;
   1981: 666-672.
17 Sram RJ, Cerna M, Kucerova M. The genetic risk of epichlorohydrin as related to the occupational
   exposure. Biol Zbl 1976; 95: 451-462.
18  Rossi AM, Migliore L, Barale R, Loprieno N. In vivo and in vitro mutagenicity studies of a possible
   carcinogen, trichloroethylene, and its two stabilizers, epichlorohydrin and 1,2-epoxybutane. Teratog
   Carcinog Mutagen 1983; 3(1): 75-87.
19 Hellmer L, Bolcsfoldi G. An evaluation of the E. coli K-12 uvrB/recA DNA repair host-mediated assay. II.
   In vivo results for 36 compounds tested in the mouse. Mutat Res 1992; 272(2): 161-173.
   Evaluation of the Subcommittee on Classification of carcinogenic substances                                 22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>20 Cassidy SL, Dix KM, Jenkins T. Evaluation of a testicular sperm head counting technique using rats
   exposed to dimethoxyethyl phthalate (DMEP), glycerol alpha-monochlorohydrin (GMCH), epichlorohydrin
   (ECH), formaldehyde (FA), or methyl methanesulphonate (MMS). Arch Toxicol 1983; 53(1): 71-78.
21 Topham JC. Do induced sperm-head abnormalities in mice specifically identify mammalian mutagens
   rather than carcinogens? Mutat Res 1980; 74(5): 379-387.
22 Garberg P, Akerblom EL, Bolcsfoldi G. Evaluation of a genotoxicity test measuring DNA-strand breaks in
   mouse lymphoma cells by alkaline unwinding and hydroxyapatite elution. Mutat Res 1988; 203(3): 155-
   176.
23 Probst GS, McMahon RE, Hill LE, Thompson CZ, Epp JK, Neal SB. Chemically-induced unscheduled
   DNA synthesis in primary rat hepatocyte cultures: a comparison with bacterial mutagenicity using 218
   compounds. Environ Mutagen 1981; 3(1): 11-32.
24 Sina JF, Bean CL, Dysart GR, Taylor VI, Bradley MO. Evaluation of the alkaline elution/rat hepatocyte
   assay as a predictor of carcinogenic/mutagenic potential. Mutat Res 1983; 113(5): 357-391.
25 Asita A. A comparative study of the clastogenic activity of ethylating agents. Mutagenesis 1989; 4(6): 432-
   436.
26 Natarajan AT, van Kesteren-van Leeuwen AC. Mutagenic activity of 20 coded compounds in chromosome
   aberration/sister chromatid exchanges assay using Chinese hamster ovary (CHO) cells. In: de Serres FJ,
   Ashby J, editors. Evaluation of Short-Term Tests for Carcinogens. Report of the International Collaborative
   Program (Progress in Mutation Research, Vol. 1). Amsterdam: Elsevier; 1981: 551-559.
27 Holzer J, Voss B, Karroum S, Hildmann H, Wilhelm M. A comparative study of chemically induced 1 DNA
   damage in isolated nasal mucosa cells of humans and rats assessed by the alkaline comet assay. J Toxicol
   Environ Health A 2008; 71(13-14): 936-946.
28 Nesnow S, Agarwal SC, Lambert GR, Early K, Gupta RC. Interspecies sensitivity to chemical carcinogens.
   In: Amato RD, Slaga TJ, Farland WH, Henry C, editors. Progress in Clinical and Biological Research, Vol.
   374 Relevance of Animal Studies to the Evaluation of Human Cancer Risk (proceedings of a Symposium
   held December 5-8, 1990 in Austin, Texas). New York: Wiley-Liss; 1992:
29 Carbone P, Barbata G, Margiotta G, Tomasiono A, Granata G. Low epichlorohydrin concentrations induce
   sister chromatid exchanges in human lymphocytes ‘in vitro'. Caryologia 1981; 34: 261-266.
30 Norppa H, Hemminki K, Sorsa M, Vainio H. Effect of monosubstituted epoxides on chromosome
   aberrations and SCE in cultured human lymphocytes. Mutat Res 1981; 91(3): 243-250.
31 White AD. In vitro induction of SCE in human lymphocytes by epichlorohydrin with and without metabolic
   activation. Mutat Res 1980; 78(2): 171-176.
32 Kucerova M, Polivkova Z. Banding technique used for the detection of chromosomal aberrations induced
   by radiation and alkylating agents TEPA and epichlorohydrin. Mutat Res 1976; 34(2): 279-290.
33 Paika IJ, Beauchesne MT, Randall M, Schreck RR, Latt SA. In vivo SCE analysis of 20 coded compounds.
   In: de Serres FJ, Ashby J, editors. Evaluation of Short-Term Tests for Carcinogens. Report of the
   International Collaborative Program (Progress in Mutation Research, Vol. 1). Amsterdam: Elsevier; 1981:
   673-681.
23 Briefadvies Epichloorhydrine
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>34 Rossi AM, Migliore L, Lascialfari D, Sbrana I, Loprieno N, Tortoreto M et al. Genotoxicity, metabolism 20
   and blood kinetics of epichlorohydrin in mice. Mutat Res 1983; 118(3): 213-226.
35 Asita AO, Hayashi M, Kodama Y, Matsuoka A, Suzuki T, Sofuni T. Micronucleated reticulocyte induction
   by ethylating agents in mice. Mutat Res 1992; 271(1): 29-37.
36 Kirkhart B. Micronucleus test on 21 compounds. In: de Serres FJ, Ashby J, editors. Evaluation of Short-
   Term Tests for Carcinogens. Report of the International Collaborative Program (Progress in Mutation 25
   Research, Vol. 1). Amsterdam: Elsevier; 1981: 698-704.
37 Salamone MF, Heddle JA, Katz M. Mutagenic activity of 41 compounds in the in vivo micronucleus assay.
   In: de Serres FJ, Ashby J, editors. Evaluation of Short-Term Tests for Carcinogens. Report of the
   International Collaborative Program (Progress in Mutation Research, Vol. 1). Amsterdam: Elsevier; 1981:
   689-697.
38 Tsuchimoto T, Matter BE. Activity of coded compounds in the micronucleus test. In: de Serres FJ, Ashby J,
   editors. Evaluation of Short-Term Tests for Carcinogens. Report of the International Collaborative Program
   (Progress in Mutation Research, Vol. 1). Amsterdam: Elsevier; 1981: 705-711.
39 Epstein SS, Arnold E, Andrea J, Bass W, Bishop Y. Detection of chemical mutagens by the dominant lethal
   assay in the mouse. Toxicol Appl Pharmacol 1972; 23(2): 288-325.
40 Cheng TJ, Hwang SJ, Kuo HW, Luo JC, Chang MJ. Exposure to epichlorohydrin and dimethylformamide,
   glutathione S-transferases and sister chromatid exchange frequencies in peripheral lymphocytes. Arch
   Toxicol 1999; 73(4-5): 282-287.
41 Hindsö-Landin H., Grummt T, Laurent C, Tates A. Monitoring of occupational exposure to epichlorohydrin
   by genetic effects and hemoglobin adducts. Mutat Res 1997; 381(2): 217-226.
42 Kucerova M, Zhurkov VS, Polivkova Z, Ivanova JE. Mutagenic effect of epichlorohydrin. II. Analysis of 41
   chromosomal aberrations in lymphocytes of persons occupationally exposed to epichlorohydrin. Mutat Res
   1977; 48(3-4): 355-360.
43 Picciano D. Cytogenetic investigation of occupational exposure to epichlorohydrin. Mutat Res 1979; 1
   66(2): 169-173.
44 Sram RJ, Zudova Z, Kuleshov NP. Cytogenetic analysis of peripheral lymphocytes in workers
   occupationally exposed to epichlorohydrin. Mutat Res 1980; 70(1): 115-120.
45 Singh US, Secker-SaMuelian K, Solomon JJ. Reaction of epichlorohydrin with 2’deoxynucleotides:
   characterization of adducts. Chem Biol Interact 1996; 99 (1-3): 109-128.
46 Romano KP, Newman AG, Zahran RW, Millard JT. DNA interstrand cross-linking by epichlorohydrin.
   Chem Res Toxicol 2007; 20(5): 832-838.
47 Sund P, Kronberg L. Reaction of epichlorohydrin with adenosine, 2'-deoxyadenosine and calf thymus DNA:
   identification of adducts. Bioorg Chem 2006; 34(3): 115-130.
48 Prodi G, Arfellini G, Colacci A, Grilli S, Mazzullo M. Interaction of halocompounds with nucleic acids.
   Toxicol Pathol 1986; 14(4): 438-444.
49 Hindsö-Landin H., Segerback D, Damberg C, Osterman-Golkar S. Adducts with haemoglobin and with
   DNA in epichlorohydrin-exposed rats. Chem Biol Interact 1999; 117(1): 49-64.
   Evaluation of the Subcommittee on Classification of carcinogenic substances                                24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>50 Plna K, Osterman-Golkar S, Nogradi E, Segerback D. 32P-post-labelling of 7-(3-chloro-2-
   hydroxypropyl)guanine in white blood cells of workers occupationally exposed to epichlorohydrin.
   Carcinogenesis 2000; 21(2): 275-280.
51 Health Council of the Netherlands. Guideline to the classification of carcinogenic compounds. The Hague,
   The Netherlands: 2010: Publication no. A10/07E.
   The Subcommittee
   •    R.A. Woutersen, chairman
        Toxicologic Pathologist, TNO Innovation for Life, Zeist; Professor of Translational
        Toxicology, Wageningen University and Research Centre
   •    J. van Benthem
        Genetic Toxicologist, National Institute for Public Health and the Environment,
        Bilthoven
   •    P.J. Boogaard
        Toxicologist, Shell International BV, The Hague
   •    G.J. Mulder
        Emeritus Professor of Toxicology, Leiden University, Leiden
   •    M.J.M. Nivard
        Molecular Biologist and Genetic Toxicologist, Leiden University Medical Center,
        Leiden
   •    dr. G.M.H. Swaen
        Epidemiologist, Maastricht University, Maastricht
   •    E.J.J. van Zoelen
        Professor of Cell Biology, Radboud University Nijmegen, Nijmegen
   •    G.B. van der Voet, scientific secretary
        Health Council of The Netherlands, The Hague
   Date meeting: September 04, 2014
25 Briefadvies Epichloorhydrine
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>Bijlage   D
          Carcinogenic classification of substances
          by the Committee
        The Committee expresses its conclusions in the form of standard phrases:
        Category Judgement of the Committee (GRGHS)                                     Comparable with EU Category
                                                                                        67/548/EEC          EC No 1272/2008
                                                                                        before              as from
                                                                                        12/16/2008          12/16/2008
        1A         The compound is known to be carcinogenic to humans.                  1                   1A
                   • It acts by a stochastic genotoxic mechanism.
                   • It acts by a non-stochastic genotoxic mechanism.
                   • It acts by a non-genotoxic mechanism.
                   • Its potential genotoxicity has been insufficiently investigated.
                      Therefore, it is unclear whether the compound is genotoxic.
        1B         The compound is presumed to be as carcinogenic to humans.            2                   1B
                   • It acts by a stochastic genotoxic mechanism.
                   • It acts by a non-stochastic genotoxic mechanism.
                   • It acts by a non-genotoxic mechanism.
                   • Its potential genotoxicity has been insufficiently investigated.
                      Therefore, it is unclear whether the compound is genotoxic.
        2          The compound is suspected to be carcinogenic to man.                 3                   2
        (3)        The available data are insufficient to evaluate the carcinogenic     not applicable      not applicable
                   properties of the compound.
        (4)        The compound is probably not carcinogenic to man.                    not applicable      not applicable
        Source: Health Council of the Netherlands. Guidelines to the classification of carcinogenic compounds. The Hague: Health
        Council of the Netherlands, 2010; publication no. A10/07E.17
          Carcinogenic classification of substances by the Committee                                                             26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>27 Briefadvies Epichloorhydrine</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>