<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>             Gezondheidsraad
          Neonatale screening:
          nieuwe aanbevelingen
2015/08
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Neonatale screening:
nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp             : Aanbieding advies Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
Uw kenmerk            : PG/OGZ/3120487
Ons kenmerk           : I-1279/EA/msj/011-E
Bijlagen              :1
Datum                 : 8 april 2015
Geachte minister,
Bijna alle kinderen in Nederland worden kort na hun geboorte via de hielprik getest op een
aantal goed behandelbare, erfelijke ziekten. Het huidige neonatale screeningsprogramma is
gebaseerd op twee eerdere adviezen van de Gezondheidsraad: Neonatale screening
(publicatienr. 2005/11) en Neonatale screening op cystic fibrosis (publicatienr. 2010/01).
In uw brief d.d. 28 juni 2012 (kenmerk PG/OGZ/3120487) vroeg u mij de huidige stand van
kennis op dit gebied in kaart te brengen en aanbevelingen te doen over eventuele aanpassin-
gen van het screeningsprogramma. In reactie op uw aanvraag bied ik u hierbij het advies
Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen aan, gehoord de Beraadsgroep Gezondheids-
ethiek en gezondheidsrecht en de Beraadsgroep Genetica.
      In uw adviesaanvraag gaat u specifiek in op de criteria voor opname in de neonatale
screening, aandoeningen die nu in aanmerking komen voor opname in de screening en de
vraag hoe er binnen het programma omgegaan moet worden met nevenbevindingen. De
commissie die het advies heeft opgesteld, vindt de criteria uit de eerdere adviezen nog
steeds adequaat. Het doel van de screening moet voordeel voor de pasgeborene zelf blijven,
geoperationaliseerd als gezondheidswinst of het voorkomen van gezondheidsverlies. De
commissie heeft overwogen of ook screenen op niet-behandelbare aandoeningen een plaats
binnen het progamma moet krijgen, maar vindt dat op dit moment niet aangewezen.
      De commissie adviseert veertien ziekten aan het neonatale screeningsprogramma toe te
voegen. Drie van deze ziekten worden nu gerapporteerd als nevenbeving van de neonatale
screening. Het is bij de nieuw toegevoegde ziekten van het grootste belang de invoering
Bezoekadres                                                          Postadres
Rijnstraat 50                                                        Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                     2500 BB Den Haag
E - m a il : e c a .a ss c h e r @ g r. n l                          w w w. g r. n l
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 3 6 7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Onderwerp             : Aanbieding advies Neonatale screening: nieuwe
                        aanbevelingen
Ons kenmerk : I-1279/EA/msj/011-E
Pagina                :2
Datum                 : 8 april 2015
vooraf te laten gaan door gedegen pilotonderzoek. Daarnaast adviseert de commissie diag-
nostiek naar een ziekte uit het huidige programma te verwijderen, omdat deze test niet van
voldoende kwaliteit is.
      Wanneer er zich nevenbevindingen voordoen die onvermijdelijk zijn bij de neonatale
screening, moet het belang van het kind volgens de commissie centraal staan. Wanneer het
kind er baat bij heeft, dienen nevenbevindingen dus gerapporteerd te worden. Heeft het kind
er geen voordeel van of misschien zelfs nadeel, dan juist niet. Dragerschapsrapportage is in
die gevallen slechts in het belang van de ouders en bovendien kan dergelijke rapportage de
helderheid van het programma schaden. De bestaande praktijk van dragerschapsrapportage
bij sikkelcelziekte zou daarom volgens de commissie moeten worden beëindigd. Wel moet
er aandacht blijven voor het bereiken van de hoogrisicogroep. Daartoe acht de commissie
onderzoek noodzakelijk.
      De commissie verwacht grote ontwikkelingen in techniek, waardoor screening direct op
het genetische materiaal mogelijk wordt. Zij voorziet dat dit verdere vragen oproept en
beveelt aan hierbij de vinger aan de pols te houden.
Ik onderschrijf de conclusies van de commissie.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. W.A. van Gool,
voorzitter
Bezoekadres                                                           Postadres
Rijnstraat 50                                                         Postbus 16052
2515 XP Den Haag                                                      2500 BB Den Haag
E - m a il : e c a .a ss c h e r @ g r. n l                           w w w. g r. n l
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 3 6 7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>Neonatale screening:
nieuwe aanbevelingen
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2015/08, Den Haag, 8 april 2015
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu; Sociale Zaken
en Werkgelegenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief
adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn
voor het overheidsbeleid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen. Den Haag:
Gezondheidsraad, 2015; publicatienr. 2015/08.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Neonatal screening: new recommendations.
The Hague: Health Council of the Netherlands, 2015; publication no. 2015/08.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-94-6281-050-1
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>   Inhoud
   Samenvatting 13
   Executive summary 19
   Inleiding 25
.1 Adviesaanvraag en commissie 25
.2 Werkwijze van de commissie en opzet van het advies 26
   Criteria voor neonatale screening 27
.1 Context van neonatale screening 27
.2 De criteria uit 2005 28
.3 De criteria opnieuw bezien 29
.4 Andere overwegingen 33
.5 Neonatale screening op niet-behandelbare aandoeningen 34
.6 Omgaan met de criteria 37
   Stofwisselingsziekten 39
.1 Kandidaatziekten op het spoor 39
.2 Ziekten in categorie 1 40
.3 Ziekten in categorie 2A 45
.4 Ziekten in categorie 2B 49
.5 Ziekten in categorie 3 50
   Inhoud                                                   9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>    Immuun- en infectieziekten 51
.1  SCID 51
.2  XLA 52
.3  Congenitaal cytomegalovirus 53
    Praktijkervaringen en aanpassingen 55
.1  Een programma in ontwikkeling 55
.2  Cystic fibrosis 56
.3  Homocystinurie 58
    Nevenbevindingen, inclusief dragerschap 61
.1  Een palet aan nevenbevindingen 61
.2  Belangen, uitgangspunten en oordeel van de commissie 62
.3  Conclusie 65
    Hemoglobinopathieën en nevenbevindingen 67
.1  Sikkelcelziekte en andere hemoglobinopathieën 67
.2  Praktijkervaringen 68
.3  Ernstige thalassemie in de screening? 71
.4  Conclusie 72
    Praktische implicaties 73
.1  Tijdstip en tempo van de screening 73
.2  Technische vereisten 74
    Toekomstige ontwikkelingen 77
.1  Gerichte screening op DNA-niveau 77
.2  Advisering over mogelijke uitbreiding 78
0   Conclusies en aanbevelingen 81
0.1 Zijn de criteria nog steeds adequaat? 81
0.2 Welke ziekten zijn toe te voegen? 82
0.3 Hoe om te gaan met knelpunten in praktische uitvoering? 83
0.4 Hoe om te gaan met nevenbevindingen en dragerschap? 83
0.5 Hoe in te spelen op de toekomst? 84
    Literatuur 85
0   Neonatale Screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>  Bijlage 95
A De adviesaanvraag 97
B De commissie 99
C Geraadpleegde experts 103
D Neonatale screeningspanels in andere landen (Europa, USA, Australië, Japan) 105
  Inhoud                                                                          11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>2 Neonatale Screening: nieuwe aanbevelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>Samenvatting
Kort na de geboorte krijgt vrijwel elke baby in ons land een hielprik. Momenteel
wordt het hielprikbloed onderzocht op 17 ziekten waarbij vroege opsporing van
belang is om schade aan de gezondheid te voorkomen of te beperken. Deze zoge-
heten neonatale screening is een veld met een grote dynamiek. Voor bepaalde
ziekten zijn de behandelmogelijkheden de afgelopen jaren duidelijk verbeterd en
ook zijn er ziekten die nu beter dan voorheen kunnen worden opgespoord. In het
kielzog daarvan zijn maatschappelijke en ethische vragen gerezen over het
screeningsprogramma. Twee kwesties krijgen hierbij vooral aandacht: het pre-
cieze doel van de neonatale screening en hoe om te gaan met nevenbevindingen,
zoals dragerschap van ziekten. Gelet op deze wetenschappelijke en maatschappe-
lijke ontwikkelingen besloot de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
zich met een nieuwe adviesaanvraag tot de Gezondheidsraad te wenden. Con-
creet vroeg zij ook welke ziekten nu in het neonatale screeningsprogramma
thuishoren. Een speciaal daartoe geformeerde commissie heeft het gevraagde
advies opgesteld.
Criteria voor opname in het screeningsprogramma
Internationaal is er brede overeenstemming over de criteria voor opname van
ziekten in het neonatale screeningsprogramma. Om te beginnen moet screenen
voordeel opleveren voor de pasgeborene. Het moet gaan om aanmerkelijke
gezondheidswinst, door vroegtijdige interventies bij ernstige aandoeningen
Samenvatting                                                                     13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>  waarvan het natuurlijk beloop bekend is. De belangrijkste interventies zijn medi-
  catie en aanpassing van het dieet. Daarnaast moet een test van goede kwaliteit
  beschikbaar zijn. De klinische sensitiviteit (het percentage terecht positieve uit-
  slagen) en specificiteit (het percentage terecht negatieve uitslagen) moeten hoog
  zijn. Ook is een brede acceptatie van het screeningsprogramma nodig door hel-
  dere informatie voor ouders, vrijwillige deelname, het waarborgen van privacy
  en een goede toegankelijkheid van behandeling en begeleiding na een positieve
  testuitslag. De commissie streeft ernaar de neonatale screening te behouden als
  een helder programma, waarbij de voordelen voor het te screenen kind evident
  zijn.
  Screening op niet-behandelbare aandoeningen: een lopende discussie
  In wetenschappelijke kringen en binnen patiëntenverenigingen gaan steeds vaker
  stemmen op om eveneens bepaalde niet-behandelbare aandoeningen in het neo-
  natale screeningsprogramma op te nemen. Er zouden namelijk nog andere voor-
  delen moeten worden meegewogen. Sommige daarvan kunnen het kind ten
  goede komen, in het bijzonder bekorting van het diagnostisch proces en aanpas-
  sing van het gezinsleven om de gevolgen van de aandoening op te vangen. Maar
  ook ouders kunnen profijt hebben van screening op een aandoening waarvoor
  geen effectieve behandeling beschikbaar is. Als een kind zo’n aandoening heeft,
  biedt kennis hierover ouders de mogelijkheid in de toekomst reproductieve keu-
  zes te maken. Tegenover dit alles staan nadelen. Zo wordt het recht van het kind
  op een open toekomst dan tekort gedaan. Bovendien kan deze beladen kennis een
  schaduw over de eerste tijd met een pasgeborene werpen. Aangezien het niet
  vanzelfsprekend is dat screening op niet-behandelbare aandoeningen in het
  belang van het kind is, zou uitgebreidere counseling noodzakelijk zijn die de hui-
  dige geïnformeerde toestemmingsprocedure zeer zou belasten.
      Al met al acht de commissie de mogelijke voordelen voor het kind zwaarwe-
  gend genoeg om opname van bepaalde niet-behandelbare aandoeningen in het
  screeningsprogramma te overwegen. Naar haar oordeel moet wetenschappelijk
  dan goed onderbouwd zijn dat neonatale screening aanzienlijke gezondheids-
  schade door trage, foutieve of invasieve diagnostiek weet te voorkomen. Zolang
  dat niet het geval is, beschouwt een meerderheid van de commissie een derge-
  lijke uitbreiding van het screeningsprogramma als onwenselijk. Het kan ten koste
  gaan van de helderheid van het programma als geheel.
      Een voorbeeld in dit kader is screening op de ziekte van Duchenne. Volgens
  de commissie is er dit moment nog onvoldoende wetenschappelijke evidentie
  over de ernst van de nadelen van een late diagnose voor het kind en de voordelen
4 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>van een vroege diagnose door middel van neonatale screening. Neonatale
screening op deze ziekte is dus nu naar haar oordeel niet aangewezen.
Aandoeningen ingedeeld in categorieën
Voor alle beschouwde aandoeningen moet niet alleen worden nagegaan in hoe-
verre aan de afzonderlijke beoordelingscriteria voldaan is, maar dienen de crite-
ria ook in samenhang te worden gewogen. De commissie heeft daarbij de
volgende categorieën onderscheiden:
     Categorie 1: aandoeningen die in aanmerking komen voor opname
     •  Neonatale screening voorkomt aanzienlijke, onherstelbare schade
        en/of levert aanmerkelijke gezondheidswinst op voor het kind
     •  Er is een testmethode van bewezen kwaliteit
     Categorie 2A: aandoeningen die verder moeten worden onderzocht
     •  Neonatale screening voorkomt aanzienlijke, onherstelbare schade
        en/of levert aanmerkelijke gezondheidswinst op voor het kind
     •  Er is (nog) geen testmethode van bewezen kwaliteit
     Categorie 2B: aandoeningen die in aanmerking kunnen komen voor
     opname na een afweging van de voor- en nadelen, inbegrepen
     doelmatigheid
     •  Neonatale screening levert gezondheidswinst op
     •  Er is een testmethode van bewezen kwaliteit
     Categorie 3: aandoeningen die niet in aanmerking komen voor opname
     •  Neonatale screening levert geen gezondheidswinst op
     •  Er kunnen wel andere voordelen zijn voor de kwaliteit van leven,
        zoals bekorting van het diagnostisch traject (zonder het voorkomen of
        beperken van gezondheidsschade).
Samenvatting                                                                      15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>  Nieuw in de neonatale screening: aanbevelingen
  Aan de hand van het zojuist beschreven beoordelingskader beveelt de commissie
  aan de volgende veertien aandoeningen toe te voegen aan het neonatale
  screeningsprogramma:
  • Bèta-thalassemie major (TM) en HbH ziekte
  • Carnitine acylcarnitine translocase deficiëntie (CACT)
  • Carnitine palmitoyltransferase deficiëntie type 1 (CPT1)
  • Carnitine palmitoyltransferase deficiëntie type 2 (CPT2)
  • Galactokinase deficiëntie (GALK)
  • Guanidinoacetaat methyltransferase deficiëntie (GAMT)
  • Methyl-acetoacetyl-CoA thiolase deficiëntie; ketothiolase deficiëntie (MAT)
  • Methylmalon acidemie (MA)
  • Mucopolysaccharidosis type 1 (MPS I)
  • Organische cation transporter 2 (OCTN 2)
  • Propion acidemie (PA)
  • Severe combined immune deficiency (SCID)
  • X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD).
  De commissie wijst erop dat verantwoorde invoering om een degelijk pilotonder-
  zoek vraagt en zet op hoofdlijnen uiteen wat daarvoor nodig is. Voor één ziekte
  die nu onderdeel uitmaakt van het neonatale screeningsprogramma geldt dat de
  test niet van voldoende kwaliteit is. De commissie adviseert deze ziekte, homo-
  cystinurie, uit het programma te verwijderen.
  Nevenbevindingen en dragerschap
  Bij neonatale screening kunnen zich nevenbevindingen voordoen: bevindingen
  die niet zijn beoogd, maar wel vragen oproepen. Soms zijn ze ook te voorzien.
  Nevenbevindingen kunnen klinisch relevant, onduidelijk of niet relevant zijn. De
  commissie heeft zich vooral gericht op de eerste categorie en daarbij twee situa-
  ties onderscheiden: beïnvloedbare condities – er zijn mogelijkheden voor behan-
  deling of preventie – en niet-beïnvloedbare condities – dergelijke mogelijkheden
  ontbreken. Ook hier stelt de commissie het belang van het kind voorop. Zij vindt
  dat beïnvloedbare aandoeningen steeds aan de ouders gerapporteerd moeten wor-
  den en dat geen beroep mag worden gedaan op het recht op niet-weten van de
  ouders, ook al heeft de betreffende nevenbevinding mogelijk betekenis voor hen-
  zelf of voor hun andere of toekomstige kinderen.
6 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>     Nevenbevindingen die wijzen op een niet of nauwelijks beïnvloedbare condi-
tie horen volgens de commissie in principe niet te worden gemeld. Rapportage
daarvan zou het recht van het kind op een open toekomst schaden. Wel zou
hierop een uitzondering kunnen worden gemaakt, als de ziekte vroeg tot uiting
komt en het kind een diagnostische odyssee kan worden bespaard. In principe
niet rapporteren geldt ook voor aandoeningen die zich pas op volwassen leeftijd
manifesteren.
     Een bijzondere klinisch relevante nevenbevinding is het dragerschap van
bepaalde aandoeningen. Een meerderheid van de commissie adviseert om dra-
gerschap van ziekten bij het kind niet te rapporteren aan de ouders. Naar haar
oordeel weegt het belang van het kind om later zelf te kunnen beslissen over
weten of niet-weten zwaarder dan het belang van de ouders met het oog op repro-
ductieve keuzemogelijkheden. Bovendien is het niet wenselijk dat bij de geïnfor-
meerde toestemming uitgebreid aandacht gegeven moet worden aan wat strikt
genomen bijzaak is in het screeningsprogramma.
     Ook dragerschap van sikkelcelziekte moet niet langer aan de ouders gemeld
worden als deel van het programma, hoewel dat de afgelopen jaren gebeurd is.
De commissie adviseert nu een onderzoek naar de beste methode om de risicopo-
pulatie voor sikkelcelziekte te informeren over dragerschap en aanverwante keu-
zen; deze populatie wordt nu ook niet effectief bereikt. Voor screening gericht op
reproductieve keuzes benadrukt de commissie het belang van dragerschaps-
creening in de preconceptionele of prenatale fase.
Samenvatting                                                                       17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>8 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>Executive summary
Health Council of the Netherlands. Neonatal screening: new
recommendations. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2015;
publication no. 2015/08
Shortly after birth, almost every baby in our country undergoes a heel prick test.
At the moment, the blood thus acquired is tested for 17 diseases, for which early
detection is important in order to prevent or limit health damage. The neonatal
screening field is dynamic. Treatment options for some diseases have improved
significantly in recent years, and there are also diseases that can be detected
better than before. In addition, several social and ethical questions have arisen
about the neonatal screening programme. Two issues are particularly salient: the
exact goal of neonatal screening, and dealing with incidental findings, such as
carrier status for diseases. Considering these scientific and social developments,
the Minister of Health, Welfare and Sport decided to request advice from the
Health Council of the Netherlands. Specifically, she also asked which diseases
should be added to the neonatal screening programme. A specially appointed
Committee drafted the requested advisory report.
Criteria for inclusion in the screening programme
There is broad international consensus on the criteria for inclusion of diseases in
the neonatal screening programme. First, screening must be advantageous to the
newborn. There must be substantial health gains, achieved through early
intervention in severe diseases with a known natural course. The most important
interventions are medication and diet adjustments. Additionally, the screening
test must be of good quality. The clinical sensitivity (percentage of true positive
Executive summary                                                                   19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>  results) and specificity (percentage of true negative results) must be high. Broad
  acceptance of the screening programme is also required, via clear information
  provided to parents, voluntary participation, safeguarding privacy and good
  access to treatment and support in the event of a positive test result. The
  Committee strives to ensure the neonatal screening programme remains
  transparent, clearly advantageous to the child being screened.
  Screening for untreatable conditions: an ongoing debate
  A growing number of voices in the scientific community and in patient
  organisations are calling for the inclusion of certain untreatable conditions in the
  neonatal screening programme. Other advantages, beyond clear health benefits,
  ought to be considered. Some of these may benefit the child, particularly
  shortening of the diagnostic process and adjustment of family life to deal with
  the consequences of the disease. Parents may also benefit from screening for a
  condition for which there is no effective treatment. If a child has such a
  condition, this knowledge may provide parents with information for making
  future reproductive choices. There are also disadvantages. The child's right to an
  open future is harmed. Furthermore, such knowledge may cast a shadow over the
  newborn’s early life. As it is not self-evident that screening for untreatable
  conditions is in the best interest of the child, more extensive counselling would
  be necessary. This would place severe burdens on the current informed consent
  procedure.
      All things considered, the Committee believes the potential advantages for
  the child are sufficient to warrant considering the inclusion of certain untreatable
  conditions in the screening programme. In the Committee's opinion, there must
  be solid scientific evidence that neonatal screening can prevent significant health
  damage due to slow, erroneous or invasive diagnostic testing. While this is not
  the case, a majority of the Committee believes such an extension to the screening
  programme to be undesirable. It may harm the transparency of the programme as
  a whole.
      An example of this type of dilemma is screening for Duchenne muscular
  dystrophy. According to the Committee, there is currently insufficient scientific
  evidence for the severity of the disadvantages of late diagnosis for the child and
  for the advantages of early diagnosis via neonatal screening. In the Committee's
  opinion, neonatal screening for these diseases is not indicated.
0 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>Categories of conditions
All of the conditions under consideration must be evaluated in order to determine
whether individual assessment criteria have been met, and the criteria must also
be considered in relation to each other. The Committee distinguishes the follow-
ing categories of conditions:
    Category 1: conditions that qualify for inclusion
    •    Neonatal screening prevents significant, irreversible damage and/or
         yields substantial health gains for the child
    •    A test of proven quality is available
    Category 2A: conditions that require further study
    •    Neonatal screening prevents significant, irreversible damage and/or
         yields substantial health gains for the child
    •    A test of proven quality is not (yet) available
    Category 2B: conditions that may be considered for inclusion
    after weighing the advantages and disadvantages, including
    cost-effectiveness
    •    Neonatal screening yields health gains
    •    A test of proven quality is available
    Category 3: conditions that do not qualify for inclusion
    •    Neonatal screening yields no health gains
    •    There may be other advantages for quality of life, such as shortening
         the diagnostic process (without prevention or limitation of damage to
         health).
New in neonatal screening: recommendations
Based on the assessment framework described above, the Committee
recommends the following fourteen conditions be added to the neonatal
screening programme:
• Beta thalassemia major (TM) and HbH disease
• Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency (CACT)
• Carnitine palmitoyltransferase deficiency type 1 (CPT1)
Executive summary                                                                 21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>  •   Carnitine palmitoyltransferase deficiency type 2 (CPT2)
  •   Galactokinase deficiency (GALK)
  •   Guanidinoacetate methyltransferase deficiency (GAMT)
  •   Methyl-acetoacetyl-CoA thiolase deficiency; ketothiolase deficiency (MAT)
  •   Methylmalonic acidemia (MA)
  •   Mucopolysaccharidosis type 1 (MPS I)
  •   Organic cation transporter 2 (OCTN 2)
  •   Propionic acidemia (PA)
  •   Severe combined immune deficiency (SCID)
  •   X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD).
  The Committee would like to draw attention to the fact that responsible
  introduction requires solid pilot research, and outlines the requirements thereof.
  For one disease that is currently part of the neonatal screening programme, the
  test is of insufficient quality, and the Committee recommends removal of this
  disease, homocystinuria, from the programme.
  Incidental findings and carrier status
  Incidental findings do occur during neonatal screening: these are unintended
  findings that do raise questions. Some incidental findings may be foreseen.
  Incidental findings may be clinically meaningful, of unclear meaning or not
  clinically meaningful. The Committee focused primarily on the first category,
  and distinguished between two situations: actionable conditions – there are
  treatment or prevention options – and non-actionable conditions – there are no
  such options. Here too, the Committee places the child's interests first. It believes
  actionable conditions must always be reported to the parents, and that the
  parents’ right to not know may not be called upon, even if the incidental finding
  in question may affect the parents or their other or future children.
      Incidental findings that indicate a condition that cannot or can barely be
  influenced should not, in the opinion of the Committee, be reported. Reporting
  such information would harm the child's right to an open future. One exception is
  possible: should the disease manifest very early and the child may be spared a
  diagnostic odyssey. The principle of not reporting also applies to conditions that
  only manifest in adulthood.
      An exceptional clinically meaningful incidental finding is carrier status. A
  majority of the Committee recommends not reporting carrier status of the child
  to the parents. In the Committee's opinion, the child's right to later decide for
  himself/herself about knowing or not knowing about carrier status is more
2 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>important than the interests of the parents in terms of making reproductive
choices. Furthermore, it is undesirable for the informed consent procedure to
focus extensively on what is not the purpose of the screening programme.
Carrier status for sickle cell disease should no longer be reported to parents as
part of the neonatal screening programme, although this is current practice. The
Committee recommends instead a study to identify the best method for
informing the at-risk population for sickle cell disease about carrier status and
related choices; this population is currently not being reached effectively. Where
screening focused on reproductive choices is concerned, the Committee
underlines the importance of carrier screening preconceptionally or prenatally.
Executive summary                                                                  23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>4 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre> oofdstuk 1
          Inleiding
          In Nederland wordt bijna iedere baby kort na de geboorte onderzocht op 17
          ziekten waarbij vroege opsporing van belang is voor tijdige behandeling. Het
          oogmerk is om ernstige problemen bij de lichamelijke en geestelijke ontwikke-
          ling te voorkomen of te beperken. Voor deze neonatale screening wordt bloed
          afgenomen met een hielprik.
              Het huidige neonatale screeningsprogramma is mede gebaseerd op adviezen
          van de Gezondheidsraad.6,7 De wetenschappelijke en technologische ontwikke-
          lingen kennen een grote dynamiek. Voor bepaalde ziekten zijn de behandelmoge-
          lijkheden verbeterd en andere ziekten kunnen nu beter worden opgespoord.
          Daarnaast zijn er maatschappelijke en ethische vragen gerezen over het pro-
          gramma. Deze gaan vooral over het doel van het programma en over de omgang
          met nevenbevindingen.
1.1       Adviesaanvraag en commissie
          Voor de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport vormden de zojuist
          bedoelde wetenschappelijke en maatschappelijke ontwikkelingen aanleiding
          om zich met een nieuwe adviesaanvraag tot de Gezondheidsraad te wenden (zie
          bijlage A voor de volledige tekst). De hoofdvragen luiden als volgt:
          1 Zijn de criteria voor neonatale screening, zoals verwoord in het vorige advies
              over neonatale screening, nog steeds adequaat?
          Inleiding                                                                        25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>    2   Welke ziekten moeten, gezien recente wetenschappelijke ontwikkelingen,
        opgenomen worden in het neonatale screeningsprogramma?
    3   Hoe moet er omgegaan worden met knelpunten in de praktische uitvoering
        van de neonatale screening: bijvoorbeeld de testmethoden voor CF (cystic
        fibrosis) en HCY (homocystinurie) en het tijdstip van de hielprik?
    4   Hoe moet er omgegaan worden met nevenbevindingen en dragerschap? Wat
        is de juiste procedure voor informatie en toestemming hierbij?
    5   Hoe kan de neonatale screening voor de toekomst kwalitatief goed en snel
        genoeg aangepast worden naar aanleiding van nieuwe wetenschappelijke
        inzichten?
    Ter beantwoording van de adviesaanvraag is een speciale commissie samenge-
    steld (zie bijlage B). Gedurende het commissieproces is er een aanvullende
    vraag gesteld over kwaliteit van de testen voor cystic fibrosis en homocystinurie
    (vraag 3).
1.2 Werkwijze van de commissie en opzet van het advies
    Naast de gebruikelijke beoordeling van de wetenschappelijke literatuur op dit
    terrein heeft de commissie enkele aanvullende acties ondernomen. Zo heeft zij
    een hoorzitting georganiseerd over het mogelijk screenen op niet-behandelbare
    aandoeningen. Ook heeft zij voor enkele specifieke aandoeningen deskundigen
    ter vergadering of schriftelijk geconsulteerd (zie bijlage C).
    Het advies is als volgt opgebouwd. In hoofdstuk 2 wordt ingegaan op de criteria
    voor het screenen van pasgeborenen. Hierbij is in het bijzonder aandacht besteed
    aan het doel van de neonatale screening en het eventueel opnemen van niet-
    behandelbare ziekten. In hoofdstuk 3 worden stofwisselingsziekten besproken
    die in aanmerking komen voor opname in het neonatale screeningsprogramma.
    Hoofdstuk 4 richt zich op enkele immuun- en infectieziekten. In hoofdstuk 5 gaat
    de commissie nader in op het functioneren van het neonatale screeningspro-
    gramma tot nu toe en is er bijzondere aandacht voor CF en HCY. In hoofdstuk 6
    bespreekt zij het omgaan met nevenbevindingen en dragerschap. Hoofdstuk 7 is
    gewijd aan nevenbevindingen bij de screening op hemoglobinopathieën. De
    praktische implicaties voor de neonatale screening worden besproken in hoofd-
    stuk 8, gevolgd door een korte blik vooruit (hoofdstuk 9) en de belangrijkste con-
    clusies en aanbevelingen (hoofdstuk 10).
 6  Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre> oofdstuk 2
          Criteria voor neonatale screening
          Het advies van de Gezondheidsraad over neonatale screening uit 2005 bevat een
          uitvoerige beschouwing over de daarbij te hanteren criteria. Met dat beoorde-
          lingskader als vertrekpunt beziet de commissie in hoeverre preciseringen of her-
          overwegingen nodig zijn. In dit verband wordt mede aandacht besteed aan een
          eventuele opname van ernstige, niet-behandelbare aandoeningen in het pro-
          gramma.
2.1       Context van neonatale screening
          Neonatale screening maakt onderdeel uit van het aan de bevolking aangeboden
          preventieve onderzoek in het kader van de publieke gezondheidszorg. Een
          belangrijk kenmerk van de publieke gezondheidszorg is dat het een proactief
          aanbod betreft waaraan geen hulpvraag ten grondslag ligt en waarbij het individu
          dat het onderzoek ondergaat in principe gezond is. Screening heeft altijd nadelen,
          zoals de belasting van monsterafname en de test, eventuele foutpositieve en fout-
          negatieve uitslagen en de risico’s en nadelen van mogelijk noodzakelijke ver-
          volgdiagnostiek en behandeling. Daarom is hiervoor altijd een bijzondere
          verantwoording noodzakelijk. Het is essentieel dat de voordelen duidelijk opwe-
          gen tegen de nadelen.
          Neonatale screening valt onder de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO). Het
          doel van deze wet is de bevolking te beschermen tegen screening die een gevaar
          Criteria voor neonatale screening                                                  27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>    kan vormen voor de lichamelijke en/of geestelijke gezondheid van de individuen
    die deze ondergaan. In de WBO is onder meer vastgelegd dat screening vergun-
    ningplichtig is wanneer er gescreend wordt met ioniserende straling, op kanker
    of op niet-behandelbare aandoeningen. In het kader van de neonatale screening is
    met name het begrip ‘behandelbaarheid’ relevant. De commissie WBO hanteert
    in dit verband de volgende definitie:
    Een aandoening wordt als niet-behandelbaar beschouwd zolang de wetenschappelijke literatuur geen
    betrouwbare conclusies toelaat over een bij medisch ingrijpen te verwachten gunstig effect van rele-
    vante omvang op klinische uitkomstmaten, dat wil zeggen sterfte, ziekte of kwaliteit van leven.11
2.2 De criteria uit 2005
    In het advies uit 2005 werd het doel van de neonatale screening als volgt
    omschreven:
    Het doel van de neonatale screening is het opsporen van aandoeningen waarbij interventies kort na de
    geboorte duidelijke voordelen hebben boven interventies die zonder screening niet of pas in een later
    stadium kunnen plaatsvinden. Onder interventies vallen behandelingen zoals het geven van een
    geneesmiddel of een dieet, maar ook preventieve maatregelen zoals het vermijden van vasten bij
    bepaalde stoornissen in de vetzuurstofwisseling.7
    De criteria in dat advies waren in belangrijke mate gebaseerd op de internatio-
    naal gangbare criteria van Wilson en Jungner.12
    Screenen moet voordeel opleveren voor de pasgeborene: directe gezondheidswinst of een verbetering
    van diagnostiek of zorg. Er wordt gescreend op:
    a    ernstige aandoeningen
    b    waarvan het natuurlijk beloop bekend is.
    Er is een goede kwaliteit test beschikbaar
    Voor de uitvoering is het nodig dat er brede acceptatie van het programma is door:
    a    goede informatie voor ouders
    b    vrijwilligheid van deelname
    c    het waarborgen van de privacy
    d    de kwaliteit en de toegankelijkheid van behandeling en begeleiding na een positieve uitkomst.7
 8  Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>    Hieronder worden de criteria uitvoerig besproken en opnieuw tegen het licht
    gehouden. Vervolgens worden andere overwegingen genoemd die een rol zouden
    kunnen spelen in de afweging over opname in het neonatale screeningspro-
    gramma.
2.3 De criteria opnieuw bezien
    In het Gezondheidsraadadvies uit 2005 is onderscheid gemaakt tussen directe en
    indirecte voordelen. Directe voordelen betreffen de gezondheidswinst voor de
    pasgeborene door vroege interventies. Indirecte voordelen betreffen het verkor-
    ten van het diagnostische traject en het verminderen van de daarmee samenhan-
    gende onzekerheid, het verbeteren van de zorg voor het kind door een snellere
    diagnose, het voorbereid zijn van de ouders op de manifestatie van een ernstige
    aandoening bij het kind, en het bieden van reproductieve keuzes voor de ouders.7
        De commissie neemt afstand van de indeling in directe en indirecte voorde-
    len, vooral omdat de ‘indirecte voordelen’ zeer ongelijksoortig zijn. Sommige
    ‘indirecte voordelen’ kunnen direct aan het kind ten goede komen, zoals een
    bekorting van het diagnostisch traject en aanpassing van het leven van het kind
    aan zijn ziekte. Er zijn tevens voordelen voor andere partijen dan het kind: het
    gezin en derden. Hierbij merkt de commissie op dat voordelen voor het gezin en
    het kind in wisselwerking staan.
        In het licht van het voorafgaande kiest de commissie voor een nieuwe inde-
    ling van de voordelen van neonatale screening. De cruciale vraag is wanneer de
    voordelen voor het kind voldoende zijn om een ziekte in het landelijke, neonatale
    screeningsprogramma op te nemen.
    Voordelen van neonatale screening:
    1 het voorkomen van onherstelbare schade bij het kind en/of het bereiken van
        aanmerkelijke gezondheidswinst voor het kind
    2 verkorten van het diagnostisch proces
    3 (tijdige) aanpassing van het leven aan de ziekte
    4 reproductieve keuzes voor de ouders
    5 verlichten van ziektelast in de maatschappij
    6 vergroten van wetenschappelijke kennis.15,16
    Criteria voor neonatale screening                                                 29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>2.3.1 Screenen moet voordeel opleveren voor de pasgeborene
      De commissie sluit zich aan bij het vorige advies en benadrukt dat neonatale
      screening aanmerkelijke gezondheidswinst voor de pasgeborene moet opleveren.
      Dit wordt gewaarborgd in het bestaande programma door screening op ernstige,
      behandelbare aandoeningen. De voordelen voor het kind zijn hierdoor zo groot
      dat gesteld kan worden dat van de screening afzien onverantwoord is. De hielprik
      kent een grote acceptatiegraad17 en dat heeft mogelijk te maken met de aard van
      de screening. De commissie streeft ernaar de neonatale screening als een helder
      programma te behouden, waarbij de voordelen voor het te screenen kind evident
      zijn.
      Ernstige aandoeningen
      Het huidige pakket van de neonatale screening is met name gericht op het opspo-
      ren van behandelbare, ernstige aandoeningen. De vraag rijst of screenen op aan-
      doeningen die de kwaliteit van leven negatief beïnvloeden, maar bijvoorbeeld
      niet zeer ernstig zijn ook in aanmerking kunnen komen voor neonatale screening.
      Wanneer deze aandoeningen prevalent genoeg zijn, kan de ziektelast in de maat-
      schappij hierdoor significant afnemen. Bij dergelijke, minder ernstige aandoenin-
      gen is de gezondheidswinst voor het gescreende individu beperkter. Ouders
      kunnen dan goede redenen hebben om van deelname af te willen zien, terwijl het
      programma nadrukkelijk hoge deelname nastreeft.
      Natuurlijk beloop
      Een belangrijke vraag is wat er bekend moet zijn over het natuurlijke beloop. Bij
      zeer zeldzame aandoeningen is deze kennis meestal zeer beperkt. Voor neonatale
      screening geldt bijvoorbeeld dat een deel van de stofwisselingsziekten niet diep-
      gaand bestudeerd kunnen worden door de beperkte patiëntenaantallen. Soms kan
      er op geleide van het oordeel van deskundigen voor gekozen worden om deze op
      te nemen in de screening.
          Het beloop van een aandoening is soms ook moeilijk te beschrijven, bijvoor-
      beeld wanneer er sprake is van fenotypische variabiliteit. Hierbij zijn sommige
      patiënten met de aandoening zeer ernstig aangedaan en anderen veel minder. Een
      groot aantal aandoeningen is fenotypisch variabel. Fenotypische variabiliteit kan
      het gevolg zijn van mutaties in verschillende genen: genetische heterogeniteit.
      Ook kunnen verschillende mutaties in hetzelfde gen tot verschillen in fenotypi-
 0    Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>      sche expressie leiden: allelische variabiliteit. Tot slot kan eenzelfde mutatie als
      gevolg van (epi)genetische modificatie(s) en/of omgevingsfactoren een variabel
      fenotype veroorzaken.
           Veel aandoeningen vertonen sterke fenotypische variabiliteit. Een voorbeeld
      is cystic fibrosis (CF), waarbij verschillende mutaties verschillende ziektelast
      veroorzaken; een groep mutaties veroorzaakt niet-klassieke CF, een andere groep
      veroorzaakt klassieke CF en weer andere mutaties zijn nieuw en de effecten
      daarvan zijn onbekend.
           Cruciaal is of de verschillende verschijningsvormen van een aandoening
      door middel van een test onderscheiden kunnen worden. Als dat het geval is, dan
      kan gekozen worden om alleen te screenen op zich vroeg presenterende, ernstige
      of behandelbare vormen van de aandoening. Als dat niet zo is, dan is niet altijd
      duidelijk hoe er om gegaan moet worden met de variatie in de aandoening in de
      door screening geïdentificeerde groep; dit kan reden om af te zien van opname in
      het neonatale screeningsprogramma.
2.3.2 Er is een test van goede kwaliteit beschikbaar
      De klinische sensitiviteit en specificiteit van een test moeten wetenschappelijk
      vastgesteld en hoog zijn. Een goede positief voorspellende waarde, waarbij een
      positieve uitslag een grote kans op ziekte betekent, is noodzakelijk om belasting
      van de ouders en de screenende autoriteit zo veel mogelijk te beperken. Ook kan
      onverwacht de kwaliteit van een test tegen vallen (zie bijvoorbeeld homocystinu-
      rie in hoofdstuk 5). Het is van belang dat alle testen tijdig geëvalueerd worden
      zodat waar nodig aanpassingen gedaan worden. Als een test in de praktijk niet
      aan de verwachtingen voldoet, kan dit reden zijn om een ziekte uit de screening
      te verwijderen.
           Ook andere overwegingen spelen een rol. Het is essentieel om testeigen-
      schappen in samenhang te zien met zowel de ernst en prevalentie van de aandoe-
      ning, de te boeken gezondheidswinst, de belasting voor ouders en kind door
      vervolgonderzoek en de doelmatigheid van het programma. Verder moet reke-
      ning worden gehouden met de kans op nevenbevindingen bij toepassing van ver-
      schillende testmethodes. Zo kunnen sommige ziekten alleen op DNA-niveau
      worden getest. Dit brengt onvermijdelijk nevenbevindingen in de vorm van
      informatie over dragerschap met zich mee. De commissie gaat op deze kwesties
      in de hoofdstukken 6, 7 en 9 nader in.
      Criteria voor neonatale screening                                                   31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>2.3.3 Brede acceptatie van het programma
      Informatie voor ouders
      Goede informatie die ouders in staat stelt weloverwogen beslissingen te nemen is
      essentieel. De informatievoorziening is sinds de uitbreiding van de hielprik in
      2007 aangepast. Een evaluatie uit 2008 laat zien dat die aanpassing over het alge-
      meen geslaagd is. Wel zijn er nog enkele punten van aandacht. Zo lijken zich
      problemen voor te doen bij het effectief informeren van bepaalde groepen
      ouders, in het bijzonder mensen met een laag opleidingsniveau of een buiten-
      landse achtergrond. Daarnaast is de informatievoorziening bij een hielprik die in
      het ziekenhuis wordt afgenomen minder goed dan elders. Het is veel ouders niet
      duidelijk dat ze kunnen kiezen waar het gaat om dragerschapsinformatie en het
      bewaren van de hielprikkaartjes voor wetenschappelijk onderzoek. Bovendien
      zouden veel ouders graag meer informatie over de aandoeningen ontvangen.18
      Ook internationaal zijn voorstellen gedaan om voorafgaand aan de screening
      ouders uitvoeriger te informeren.11 Zeker wanneer nieuwe aandoeningen aan het
      screeningsprogramma worden toegevoegd, verdient de informatievoorziening
      aandacht.
          Zolang de neonatale screening haar aard behoudt, is een proactief aanbod,
      strevend naar maximale deelname gerechtvaardigd, en is het acceptabel als geïn-
      formeerde toestemming niet perfect is. De ouders hebben de mogelijkheid om te
      weigeren, maar men tracht die situatie zoveel mogelijk te voorkomen omdat dit
      niet in het belang van het kind is. Wanneer het karakter door toevoegingen dras-
      tisch zou veranderen, is verzwaarde informatievoorziening noodzakelijk, terwijl
      bij voorkeur de basisinformatie helder en eenvoudig is, gezien het streven naar
      hoge deelname.
      Vrijwilligheid van deelname
      Anders dan in sommige andere landen is deelname aan het neonatale screenings-
      programme in ons land vrijwillig. Maar ook hier realiseren ouders zich niet altijd
      dat de neonatale screening vrijwillig is en gaan ze vaak vanzelfsprekend akkoord
      met de screening. Naarmate het programma volledig te rechtvaardigen is op
      grond van het belang van het kind, is die vanzelfsprekende deelname acceptabel.
 2    Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>    Waarborgen van privacy
    Dit criterium staat niet ter discussie in de literatuur. Het is een belangrijke kwes-
    tie in de uitvoeringspraktijk, ook omdat het onder druk kan komen te staan. De
    hielprikkaarten kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden voor wetenschappelijk
    onderzoek of voor identificatie van personen bij calamiteiten.
    Toegankelijkheid van behandeling en begeleiding na een positieve uit-
    komst
    Bij de oordeelsvorming over opname van een aandoening in het neonatale
    screeningsprogramma zijn de kosten van de vervolgbehandeling een relevante
    factor. Vaak gaat het om dure (wees)geneesmiddelen. Ook het langetermijnper-
    spectief moet dan worden bezien. Het maakt uit of de behandeling in principe
    eenmalig is (zoals stamceltransplantatie) of een leven lang gegeven zou moeten
    worden (zoals bij veel vormen van enzymtherapie). De behandeling moet redelij-
    kerwijs gegarandeerd zijn voor opname in het neonatale screeningsprogramma.
    Verder moet in bepaalde gevallen worden bekeken of de beschikbare capaciteit
    voor behandeling toereikend is. Ook is het noodzakelijk behandelingen te moni-
    toren en te evalueren.
2.4 Andere overwegingen
    Alternatieve of complementaire maatregelen en doelmatigheid
    Een punt van aandacht is of met alternatieve of complementaire maatregelen het-
    zelfde bereikt kan worden als met de neonatale screening. Is neonatale screening
    de beste of de enige methode om de ervaren gezondheidsproblemen te beperken?
    In het Verenigd Koninkrijk geldt als criterium dat de mogelijkheden voor pri-
    maire preventie voor een bepaalde aandoening expliciet overwogen moeten zijn.
    Een voorbeeld hiervan zouden primaire preventieve maatregelen gedurende de
    zwangerschap kunnen zijn, zoals voor infectieziekten.19,20
         De commissie wijst in dit kader ook expliciet op de (toenemende) mogelijk-
    heden van preconceptionele screening op dragerschap voor bepaalde ernstige
    autosomaal recessieve of geslachtsgebonden aandoeningen. De commissie
    onderschrijft de conclusies uit het Gezondheidsraadadvies Preconceptiezorg;
    voor een goed begin uit 2007.19
         Doelmatigheid is bij de ziekten die in aanmerking komen voor opname in de
    neonatale screening problematisch, onder andere door de lage prevalentie van
    Criteria voor neonatale screening                                                     33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>    ziekten en de daardoor beperkte voor handen zijnde data. De commissie acht de
    gezondheidswinst in sommige gevallen zo groot, dat opname van deze aandoe-
    ningen vrijwel altijd doelmatig zal zijn (categorie 1). Wanneer de gezondheids-
    winst beperkter is, is het belangrijk doelmatigheid expliciet mee te nemen in de
    overwegingen (categorie 2B). De commissie heeft doelmatigheid impliciet mee
    gewogen om tot haar oordeel te komen.
2.5 Neonatale screening op niet-behandelbare aandoeningen
    Patiëntenorganisaties, waaronder de VSOP, zijn voorstander van optionele
    opname van niet-behandelbare aandoeningen in het neonatale screeningspro-
    gramma. Ook in de wetenschappelijke literatuur wordt gesproken over uitbrei-
    ding van de neonatale screening met bijvoorbeeld de ziekte van Duchenne,21 en
    spinale spieratrofie.22-25 Tevens zijn er projecten geweest waarbij neonataal
    gescreend is op de ziekte van Duchenne.8
        Voor de commissie was dit reden om uitgebreid van gedachten te wisselen
    over de eventuele opname van niet-behandelbare aandoeningen in het neonatale
    screeningsprogramma. Hierbij heeft de commissie eerst geïnventariseerd welke
    voordelen er kunnen zijn van screening op niet-behandelbare aandoeningen. Ver-
    volgens heeft de commissie dit bezien in het licht van het doel van de neonatale
    screening. Tenslotte heeft de commissie beoordeeld of opname van niet-behan-
    delbare aandoeningen in het neonatale screeningsprogramma wenselijk is.
        De commissie heeft zich gebogen over de mogelijke voordelen, die te ver-
    wachten zijn bij neonatale screening op niet-behandelbare aandoeningen die pri-
    mair aan het kind toekomen en die gezondheidswinst kunnen opleveren. Het gaat
    om type 2 (verkorting diagnostisch proces) en type 3 (aanpassing van het leven
    om aandoening op te vangen).16,26 Het type 2 voordeel kan gezondheidsverlies
    beperken: het verkorten van het diagnostische proces kan schade door (te) inva-
    sieve diagnostiek of verkeerde behandelingen voorkomen. Daarnaast kan een
    langdurig diagnostisch proces negatieve effecten hebben op het psychosociale
    welzijn van kind en zijn/haar familie. Voordeel type 3 beschrijft de mogelijkheid
    het leven van het gezin aan te passen op het bekend worden van een aandoening.
    Als een gezin goed voorbereid is op de aandoening en de gevolgen daarvan, zal
    dit waarschijnlijk het welzijn van het kind vergroten.
        Een ander voordeel (type 4) behelst de mogelijkheid tot reproductieve keu-
    zes.15 Dit voordeel komt primair de ouders ten goede, maar het wordt wel als een
    belangrijk bijkomend voordeel gezien.27
        Er is vooralsnog weinig wetenschappelijk bewijs dat de beschreven voorde-
    len ook daadwerkelijk gelden en hoe groot ze zijn. Bijvoorbeeld de ouder- en
 4  Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>patiëntenorganisatie voor de ziekte voor Duchenne heeft geïnventariseerd hoe-
veel schade er ontstaat door vertraging, foute diagnoses en invasieve diagnostiek.
Echter, deze data zijn nog niet gepubliceerd en daarom niet wetenschappelijk te
beoordelen.
     Er zijn ook nadelen aan neonatale screening op niet-behandelbare aandoenin-
gen. Het eerste nadeel is dat het screenen op een niet-behandelbare aandoening
bij het kind gezien kan worden als een inbreuk op zijn/haar recht op een open
toekomst. Een tweede nadeel is dat het vroeger kennis hebben van een aandoe-
ning de eerste tijd met de pasgeborene overschaduwt, dit wordt in de literatuur
het verlies van de ‘gouden jaren’ genoemd.16
     Empirische data over de nadelen van vroege kennis van niet-behandelbare
aandoeningen zijn beperkt. Uit een lange-termijn psychosociale follow-up studie
bij 20 families, waarbij de ziekte van Duchenne bij een zoon was geïdentificeerd
via een opt-in neonataal screeningsprogramma, bleek dat er in deze families wei-
nig psychosociale schade was ontstaan als gevolg van de vroege vaststelling van
de ziekte.28
     De commissie vindt de mogelijke voordelen voor het kind voldoende om
opname van niet-behandelbare ziekten serieus te overwegen. Het is vóór opname
noodzakelijk dat er voldoende wetenschappelijke evidentie is dat de verwachte
voordelen daadwerkelijk gelden en voldoende substantieel zijn. Om duidelijker
te krijgen of de commissie onder bijzondere omstandigheden screening op niet-
behandelbare aandoeningen toch zou willen aanbevelen, heeft de commissie de
ziekte van Duchenne in meer detail overwogen, zie box 1.
   Box 1, Duchenne spierdystrofie
   Jongens met Duchenne spierdystrofie krijgen vanaf hun tweede levensjaar
   in het algemeen problemen met de grove motoriek.1 Duchenne spierdystro-
   fie is progressief en alle spieren, inclusief het hart zijn aangedaan. Jongens
   worden tegenwoordig dankzij ondersteunende behandeling en beademing
   ongeveer 40 jaar.2 Duchenne spierdystrofie is een X-chromosomaal reces-
   sieve aandoening en wordt veroorzaakt door mutaties in het dystrofine-gen.
   Als het dystrofine-gen niet functioneert veroorzaakt dit progressieve
   spierafbraak. Het dystrofine-gen is groot en mutatiegevoelig. Jongens met
   Duchenne hebben geen kans op reproductie. Mede daardoor is er een groot
   aantal sporadische gevallen. Sinds prenatale diagnostiek voor Duchenne is
Criteria voor neonatale screening                                                  35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>    geïntroduceerd in Nederland, blijkt dat de incidentie van Duchenne spier-
    dystrofie niet daalt.3
        Er is geen bewezen, voldoende effectieve behandeling en dus geldt de
    ziekte van Duchenne vooralsnog als niet behandelbaar. Wel zijn er studies
    die positieve effecten laten zien van vroege behandeling met steroïden.4,5
    De screeningstest voor de ziekte van Duchenne is in Wales gevalideerd,
    deze test heeft een acceptabele specificiteit (99,7%) en positief voorspel-
    lende waarde (38%), echter de sensitiviteit (81,6%) laat iets te wensen
    over.8,9 De tijd tussen de eerste symptomen en uiteindelijke diagnose van
    Duchenne spierdystrofie is vaak lang: gemiddeld 2,5 jaar.1 Redenen hier-
    voor zijn een gebrek aan ‘awareness’ bij de artsen en het feit dat Duchenne
    spierdystrofie zich ook kan presenteren als algemene ontwikkelingsachter-
    stand. Voor de ouders en het kind kan een dergelijke ‘diagnostische odys-
    see’ zeer belastend zijn. Het is waarschijnlijk dat door verkeerde diagnoses
    schade aan de jongentjes met Duchenne gedaan wordt. Verder kunnen door
    een vroegere diagnose andere voordelen binnen bereik van kinderen en
    ouders komen, zoals tijdige ondersteuning op school en adequate psychi-
    sche begeleiding. Als gevolg van misdiagnoses ondergaat 54% van de kin-
    deren aanvankelijk een verkeerde behandeling, inclusief operaties in 5%
    van de gevallen (Duchenne Parent Project). Wetenschappelijke publicaties
    over deze nadelige gevolgen van vertraagde diagnose zijn er niet. Hierdoor
    is het niet mogelijk om te evalueren hoeveel gezondheidsschade voorkomen
    zou kunnen worden door vroege diagnose. Tot slot zijn de reproductieve
    voordelen na screening bijzonder van belang bij Duchenne spierdystrofie.
    Deze ziekte heeft relatief veel de novo mutaties en dus veel sporadische
    gevallen. Een deel van deze sporadische gevallen is gebaseerd op een de
    novo mutatie in de patiënt zelf. In dat geval is er geen herhalingsrisico. Een
    deel van de sporadische gevallen van Duchenne spierdystrofie is gebaseerd
    op een de novo mutatie in de moeder. Een mutatie in de moeder kan her-
    kend worden door preconceptionele dragerschapsscreening. Het risico op
    een aangedane zoon voor een Duchenne draagster is 25%. Sommige muta-
    ties vinden plaats in kiembaan van de moeder (zgn. kiembaanmozaicisme),
    deze kunnen door preconceptie dragerschapsscreening niet herkend wor-
    den.13,14 Bij kiembaanmozaicisme is het herhalingsrisico 7%.
    Er is onvoldoende evidentie dat screening op de ziekte van Duchenne als
    niet-behandelbare aandoening op dit moment voldoende in het belang is van
    het kind, aanvullende wetenschappelijke evidentie kan tot heroverweging
6 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>       leiden. Wanneer er goede evidentie is dat een vroeg gestarte behandeling,
       tot significante gezondheidswinst leidt, zou de ziekte van Duchenne als
       behandelbare ziekte in aanmerking komen voor opname in het neonatale
       screeningsprogramma.
    Een cruciale vraag voor de commissie is: past screening op niet-behandelbare
    ziekten in de bestaande neonatale screening, als proactief aanbod van de over-
    heid? Neonatale screening op niet-behandelbare aandoeningen is wezenlijk
    anders dan de screening op behandelbare aandoeningen. Er zijn geen voordelen
    van screening in de zin van medicatie of aanpassing van dieet. Vanwege de com-
    plexere voordelen en het feit dat screening op niet-behandelbare aandoeningen
    vergunningplichtig is, zou een uitgebreidere informatie- en toestemmingsproce-
    dure noodzakelijk zijn.
    De commissie beschouwt de eventuele opname van niet-behandelbare aandoe-
    ningen als een principiële keuze. Een meerderheid van de commissie beschouwt
    een uitbreiding met niet-behandelbare aandoeningen als niet (overtuigend) in het
    belang van het gescreende kind. Daarnaast verandert opname van niet-behandel-
    bare aandoeningen de aard van de neonatale screening; het uitbreiden naar niet-
    behandelbare aandoeningen is nadelig voor de helderheid van het programma en
    verzwakt daarmee de gedegen verantwoording voor het gehele programma.
    Daarom adviseert de commissie om screening op niet-behandelbare aandoenin-
    gen niet aan het programma van neonatale screening toe te voegen.
    Wel wil zij hier nog twee aanbevelingen aan toevoegen. Bij bepaalde, vooralsnog
    niet-behandelbare, aandoeningen kan (vergunningplichtig) onderzoek worden
    opgezet (in parallel met de neonatale screening) met de vraag of er significante
    gezondheidswinst door vroege interventies of diagnose is. Verder vindt de com-
    missie het essentieel in te zetten op een betere diagnostiek en zorg voor kinderen
    met onduidelijke symptomen of ontwikkelingsachterstanden.
2.6 Omgaan met de criteria
    De afweging of aandoeningen en ziekten in aanmerking komen voor opname in
    het neonatale screeningsprogramma is niet eenvoudig. De commissie kiest
    ervoor het doel van de screening scherp af te bakenen, maar een kwalitatieve
    weging van de criteria blijft nodig. Voor alle aandoeningen moet geëvalueerd
    Criteria voor neonatale screening                                                  37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>  worden in hoeverre aan de individuele criteria voldaan is en of in samenhang de
  opname in het programma wenselijk is. De in tabel 1 beschreven indeling in cate-
  gorieën komt grotendeels overeen met die in het advies uit 2005, met dit verschil
  dat categorie 2 nu een onderverdeling kent.
      Categorie 1: aandoeningen die in aanmerking komen voor opname
      •   Neonatale screening voorkomt aanzienlijke, onherstelbare schade
          en/of levert aanmerkelijke gezondheidswinst op voor het kind
      •   Er is een testmethode van bewezen kwaliteit
      Categorie 2A: aandoeningen die verder moeten worden onderzocht
      •   Neonatale screening voorkomt aanzienlijke, onherstelbare schade
          en/of levert aanmerkelijke gezondheidswinst op voor het kind
      •   Er is (nog) geen testmethode van bewezen kwaliteit
      Categorie 2B: aandoeningen die in aanmerking kunnen komen voor
      opname na een afweging van de voor- en nadelen, inbegrepen
      doelmatigheid
      •   Neonatale screening levert gezondheidswinst op
      •   Er is een testmethode van bewezen kwaliteit
      Categorie 3: aandoeningen die niet in aanmerking komen voor opname
      •   Neonatale screening levert geen gezondheidswinst op
      •   Er kunnen wel andere voordelen zijn voor de kwaliteit van leven,
          zoals bekorting van het diagnostisch traject (zonder het voorkomen of
          beperken van gezondheidsschade).
8 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre> oofdstuk 3
          Stofwisselingsziekten
          Tot de 17 aandoeningen waarop momenteel neonataal gescreend wordt behoren
          13 stofwisselingsziekten. Het wetenschappelijk onderzoek naar deze ziekten vor-
          dert snel, vandaar dat periodiek moet worden bezien welke nieuwe stofwisse-
          lingsziekten een plaats in het screeningsprogramma verdienen. Daarover gaat het
          in dit hoofdstuk. In het achtergronddocument is uitgebreide informatie te vinden
          over alle hieronder besproken stofwisselingsziekten.126
3.1       Kandidaatziekten op het spoor
3.1.1     Identificatie
          De commissie heeft op een aantal manieren in kaart gebracht welke stofwisse-
          lingsziekten kandidaat zijn voor opname in het neonatale screeningsprogramma.
          Ten eerste heeft zij geïnventariseerd op welke ziekten in andere landen wordt
          gescreend (zie bijlage D). Ten tweede heeft zij onderzocht voor welke ziekten de
          afgelopen jaren betere hielpriktests of behandelmogelijkheden beschikbaar zijn
          gekomen. En ten derde is het veld geconsulteerd over kansrijke kandidaatziek-
          ten.
          Stofwisselingsziekten                                                            39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>3.1.2        Classificatie
             In het vorige hoofdstuk heeft de commissie uiteengezet welke criteria zij hanteert
             voor opname van ziekten in het neonatale screeningsprogramma. Aan de hand
             van deze criteria kunnen de beoordeelde aandoeningen in één van de categorieën,
             1, 2A, 2B, of 3, worden geplaatst.
                  Er bestaan veel stofwisselingsziekten, die stuk voor stuk (zeer) zeldzaam
             zijn. Hierdoor is het in de praktijk vaak niet mogelijk om via randomised control-
             led trials, de gouden standaard in effectiviteitsonderzoek, de kwaliteit van een
             behandelingsmethode vast te stellen. Bovendien is er dikwijls sprake is van feno-
             typische variabiliteit, wat het onderzoek verder compliceert. Grondslag voor de
             beoordeling door de commissie vormen daarom meestal case studies en case
             series. Bij gebrek aan gegevens kan het ook zijn dat een aandoening zich niet in
             een van de categorieën laat indelen. Dergelijke aandoeningen zijn in dit advies
             buiten beschouwing gelaten.
3.2          Ziekten in categorie 1
             Bij ziekten in deze categorie kan door opname in het neonatale screeningspro-
             gramma aanzienlijke, onherstelbare schade voorkomen worden. Het gaat vaak
             om het voorkomen van metabole crises en daarmee samenhangende sterfte of
             ernstige neurologische schade. Zie voor uitgebreidere informatie ook het achter-
             gronddocument (referentie naar achtergronddocument).
 ategorie 1 Ziekten waarbij door neonatale screening aanzienlijke, onherstelbare, schade voorkomen kan worden en waarvoor
 en goede testmethode bestaat die getoetst is binnen de omstandigheden van een neonatale screening.
 iekte                    Advies:        Is er sprake van Is er sprake van een brede Welke technische aanpassingen zijn
                          wel / niet     nevenbevindingenfenotypische variatie; en nodig voor opname in de screening?
                          opnemen in                       zo ja, waarop is de
                          neonatale                        screening gericht?
                          screening
Methylmalon acidemie WEL                 Ja                Ja, primair op de          Relatief weinig: aanpassing van de hui-
MMA)                                                       ‘late onset’ vorm          dige screeningstechniek. Pilot studie.
 ropion acidemie (PA) WEL                Ja                Ja, primair op de          Relatief weinig: aanpassing van de hui-
                                                           ‘late onset ’ vorm         dige screeningstechniek. Pilot studie.
 arnitine acylcarnitine WEL              Nee               Ja, screening gericht op Relatief weinig: aanpassing van de hui-
ranslocase deficiëntie                                     alle vormen                dige screeningstechniek. Pilot studie.
 ACT)
 arnitine palmitoyltrans- WEL            Nee               Nee                        Relatief weinig: aanpassing van de hui-
erase deficiëntie type 1                                                              dige screeningstechniek. Pilot studie.
CPT1)
 0           Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>  arnitine palmitoyltrans- WEL           Nee         Ja, screening gericht op    Relatief weinig: aanpassing van
erase deficiëntie type 2                             alle vormen                 de huidige screeningstechniek. Pilot
CPT2)                                                                            studie.
Methyl-acetoacetyl-        WEL           Ja          Ja, screening gericht op    Relatief weinig: aanpassing van
  oA thiolase deficiëntie;                           alle vormen                 de huidige screeningstechniek. Pilot
 etothiolase deficiëntie                                                         studie.
MAT)
Organische cation          WEL           Nee         Ja, screening gericht op    Niets. In het huidige screeningspro-
ransporter 2; primaire                               alle vormen                 gramma wordt OCTN2 al opgespoord
 arnitine deficiëntie                                                            als nevenbevinding.
OCTN2)
Mucopolysaccharidosis      WEL           Nee         Ja, primair op het ernstige Introductie nieuwe enzym assay aan het
ype 1, Hurler syndroom                               Hurler fenotype             screeningpakket. Pilot studie noodzake-
MPS1)                                                                            lijk.
X-gebonden adrenoleu-      WEL           Ja          Ja, primair op de cerebrale Aanpassing en uitbreiding van
 odystrofiea (X-ALD)                                 X-ALD vorm                  de huidige screeningstechniek. Pilot
                                                                                 studie noodzakelijk.
 uanidinoacetaat           WEL           Ja          Nee                         Aanpassing van de huidige screenings-
methyltransferase defi-                                                          techniek. Pilot studie noodzakelijk.
 ientie (GAMT)
     Uitsluitend bij mannelijke pasgeborenen.
3.2.1         Methylmalon acidemie (MMA) en Propionacidemie (PA)
              MMA en PA behoren tot de groep van de organische zuursyndromen. Beide ziek-
              ten vertonen sterke fenotypische variabiliteit. Patiënten kunnen zich zowel pre-
              senteren in de neonatale periode als op latere leeftijd. Op lange termijn leiden
              deze ziekten tot ernstige neurologische schade, en mogelijk tot coma en overlij-
              den. Voor een deel van de MMA-patiënten bestaat de behandeling uit het toedie-
              nen van een hoge dosis vitamine B12, meestal in combinatie met een
              dieetbehandeling. Andere MMA-patiënten reageren niet op vitamine B12; voor
              hen is dieetbehandeling de enige therapie.
                   Voor PA is dezelfde dieetbehandeling aangewezen. Met name patiënten met
              de late onset vorm hebben baat bij een tijdige start van de behandeling.29 De
              screeningstest voor MMA en PA bestaat uit een tandem massaspectrometrische
              analyse van het hielprikbloed (bepaling van C3 carnitine).30 Op grond van de
              gezondheidswinst voor de late onset vorm van MMA en PA beveelt de commis-
              sie opname in het neonatale screeningsprogramma aan.
3.2.2         Carnitine acylcarnitine translocase deficiëntie (CACT)
              CACT deficiëntie behoort tot de groep van vetzuuroxidatiestoornissen.31 Er is
              een brede fenotypische variabiliteit, waarbij early onset patiënten ernstigere
              Stofwisselingsziekten                                                                                   41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>      symptomen vertonen, zoals neurologische symptomen en ernstige hart- en lever-
      ziekte na een periode van vasten. Het fenotype van de late onset patiënten is mil-
      der.32,33 Onbehandeld leidt de aandoening tot ernstige hersenschade, hartfalen en
      uiteindelijk overlijden. Behandeling van CACT bestaat uit een dieet en eventueel
      medicatie.32,34 Ondanks behandeling overlijdt een deel van de patiënten aan hart-
      falen.32 Het voorkomen van een eerste crisis door het tijdig beginnen van de
      dieetbehandeling is het grootste voordeel van neonatale screening op CACT.
          De test voor CACT bestaat uit een tandem massaspectrometrische bepaling
      van acyl-carnitines in het hielprikbloed. Op grond van de gezondheidswinst voor
      alle vormen van CACT adviseert de commissie tot opname in het neonatale
      screeningsprogramma.
3.2.3 Carnitine palmitoyltransferase deficiëntie (CPT 1 en CPT 2)
      CPT1 deficientie behoort tot de groep van vetzuuroxidatiestoornissen.31 De kli-
      nische verschijnselen treden meestal kort na de geboorte op.35 Onbehandeld leidt
      de aandoening tot ernstige hersenschade en uiteindelijk overlijden. Indien meta-
      bole ontsporing wordt voorkomen, is de prognose goed. De behandeling bestaat
      uit het voorkomen van langdurig vasten. De test voor CPT 1 bestaat uit een tan-
      dem massaspectrometrische bepaling van een acyl-carnitine-ratio.35-38
          De commissie beveelt opname van CPT1 in het neonatale screeningspro-
      gramma aan.
          Ook CPT2 deficiëntie behoort tot de groep vetzuuroxidatie stoornissen.31 Er
      bestaan drie klinische vormen. Patiënten met de zeer ernstige neonatale vorm
      overlijden binnen een maand na de geboorte. In veel gevallen zijn de hersenen en
      nieren structureel abnormaal. Bij de infantiele (hepato-cardio-musculaire) vorm
      treden de symptomen in de eerste levensjaren op. Vasten of een intercurrente
      ziekte kunnen leiden tot ernstige symptomen. De meest voorkomende vorm van
      CPT2 deficiëntie is de klassieke/ adulte (myopathische) vorm. De behandeling
      van CPT2 deficiëntie bestaat uit het vermijden van vasten en eventueel medicatie
      (fibraten). Presymptomatische behandeling zal gezondheidswinst opleveren voor
      patiënten met de infantiele en de adulte vorm. De test voor CPT2 bestaat uit een
      tandem-massaspectrometrie bepaling van acyl-carnitines.39 Op grond van de
      gezondheidswinst voor de klassieke en de infantiele vorm van CPT2 beveelt de
      commissie opname in het neonatale screeningsprogramma aan.
 2    Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>3.2.4 Methyl-acetoacetyl-CoA thiolase deficiëntie; ketothiolase deficiëntie
      (MAT)
      MAT deficiëntie kenmerkt zich klinisch door terugkerende episodes met ketoaci-
      dose. De meeste patiënten presenteren zich in de eerste twee levensjaren (6-24
      maanden). Het herstel na de acute periode is meestal volledig, maar soms is er
      sprake van neurologische restverschijnselen. Sommige patiënten blijven asymp-
      tomatisch tot aan de volwassenheid.40,41 De behandeling bestaat uit het voorko-
      men van vasten en een dieet met een lichte eiwitbeperking, waarmee de prognose
      gunstig is.41 Wanneer de diagnose bekend is, kunnen er ernstige complicaties,
      zoals irreversibele neurologische schade of sterfte, voorkomen worden.
      Screening op MAT bestaat uit een tandem massaspectrometrische bepaling van
      een verhouding van acylcarnitines.42-44 Bij deze testmethode bestaat een reële
      kans op foutnegatieve uitslagen, maar de gezondheidswinst voor de patiënten die
      wel gediagnosticeerd worden is groot. De commissie adviseert MAT op te nemen
      in het neonatale screeningsprogramma.
3.2.5 Organische cation transporter 2 (OCTN2)
      OCTN2 deficiëntie (primaire carnitine deficiëntie) leidt tot vetzuuroxidatiestoor-
      nissen.31 Er is een brede fenotypische variabiliteit. Patiënten kunnen zich presen-
      teren op de kinderleeftijd met levensbedreigende hypoglycaemie en leverziekte
      of met cardiomyopathie, maar ook op volwassen leeftijd met vermoeidheid en
      hartritmestoornissen. OCTN2 deficiëntie kan ook geheel zonder symptomen ver-
      lopen.
           OCTN2 deficiëntie is uitstekend behandelbaar. De behandeling bestaat uit
      dagelijks gebruik van carnitine als medicatie. Screening op OCTN2 deficiëntie
      vindt plaats door meting van de totale vrije carnitine-concentratie in het bloed
      van de pasgeborene met behulp van tandem-massaspectrometrie. OCTN2 defici-
      entie wordt nu al als nevenbevinding in het huidige screeningsprogramma gedi-
      agnosticeerd. De commissie adviseert OCTN2 op te nemen in het neonatale
      screeningsprogramma.
3.2.6 Mucopolysaccharidosis type 1 (MPS I)
      MPS I is een lysosomale stapelingsziekte en kent een brede fenotypische variabili-
      teit. Het meest voorkomende fenotype (> 80 procent van de patiënten met MPS I)
      is het ernstigste: het Hurler fenotype.45 Patiënten met dit fenotype (MPS I-H)
      Stofwisselingsziekten                                                               43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>      hebben binnen het eerste levensjaar progressieve lichamelijke klachten en vanaf
      de leeftijd van ongeveer 2 jaar progressieve hersenziekte. Zonder behandeling
      overlijden kinderen met MPS I-H in de tweede decade van het leven. De mediane
      leeftijd waarop in Nederland de diagnose MPS I-H wordt gesteld bedraagt 10
      maanden.46 De spreiding is echter groot. Bij patiënten met de veel zeldzamere,
      relatief mildere, fenotypen van MPS I (het Hurler/Scheie en Scheie fenotype; MPS
      I-H/S en MPS I-S), ontstaan de meeste progressieve lichamelijke klachten al ruim
      voor de leeftijd van 10 jaar. Bij deze mildere fenotypen is er minder tot geen
      sprake van ziekte van de hersenen.
          Behandeling van MPS I-H bestaat uit hematopoietische stamceltransplantatie
      (HSCT). Vroege HSCT kan de cognitieve achteruitgang bij patiënten met MPS I-
      H voorkomen of beperken en voorkomt de progressie van een aantal lichamelijke
      symptomen.47,48 De recente introductie van de techniek waarbij navelstrengstam-
      cellen gebruikt worden voor HSCT, heeft de kans op het snel vinden van een
      geschikte donor sterk vergroot en daarmee de prognose verbeterd. Voor patiënten
      met de relatief mildere fenotypes van MPS I (MPS I-H/S en MPS I-S) bestaat de
      behandeling uit intraveneuze enzymtherapie (ERT, Aldurazyme).48 Deze behan-
      deling kan de progressie van een aantal lichamelijk klachten stoppen of vermin-
      deren.
          De methode voor screening op MPS I bestaat uit een enzymmeting. De intro-
      ductie van navelstrengbloed als stamcelbron heeft de kans op een snelle en suc-
      cesvolle HSCT bij MPS I-H sterk verbeterd. Vroege opsporing kan leiden tot
      grote gezondheidswinst. Op grond hiervan adviseert de commissie MPS I op te
      nemen in het neonatale screeningsprogramma.
3.2.7 X-ALD
      X-ALD is een peroxisomale stofwisselingsziekte die ontstaat door mutaties in
      het ABCD1 gen op het X-chromosoom.49,50 X-ALD veroorzaakt bij mannen drie
      verschillende klinische presentaties: bijnierschorsinsufficiëntie (Addison-only
      fenotype) voor de leeftijd van 18 jaar; progressieve cerebrale demyelinisatie
      (cerebrale ALD) vóór de leeftijd van 18 jaar; en myelopathie (adrenomyeloneu-
      ropathie fenotype) of combinaties van deze symptomen.51 Het is onvoorspelbaar
      welke symptomen zullen ontstaan bij mannen met X-ALD, ook binnen dezelfde
      familie. Bij vrouwen ontstaat meestal op latere leeftijd een vorm van adrenomye-
      loneuropathie.52
          Een aantal vormen van X-ALD bij jongens en mannen is goed te behande-
      len.51 Voor bijnierschorsinsufficiëntie bestaat de behandeling uit tijdige start van
      hormoonsuppletie. Voor cerebrale ALD is de curatieve behandeling hematopoie-
 4    Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>      tische stamcel transplantatie (HSCT) waarbij gebruik gemaakt kan worden van
      stamcellen die geïsoleerd zijn uit navelstrengbloed waardoor transplantatie snel
      mogelijk is.53,54 Onbehandeld is cerebrale ALD vrijwel altijd snel progressief en
      dodelijk. Zonder screening wordt namelijk de diagnose vrijwel altijd te laat
      gesteld om een behandeling met HSCT succesvol te laten zijn. Adrenomyeloneu-
      ropathie is niet-behandelbaar.
          Er is een betrouwbare test voor X-ALD die bestaat uit het bepalen van meta-
      bolieten in het hielprikbloed. Vervolgscreening is noodzakelijk door middel van
      periodieke MRI-scans om de ontwikkeling van cerebrale X-ALD te herkennen
      voordat er klachten of afwijkingen bij neurologisch onderzoek zijn, zodat een
      curatieve stamceltransplantatie plaats kan vinden.
          Screening voor X-ALD is alleen zinvol bij mannelijke pasgeborenen, omdat
      de symptomen bij vrouwen meestal later ontstaan en niet-behandelbaar zijn. De
      commissie adviseert alleen screening op X-ALD voor mannelijke pasgeborenen
      op te nemen in het neonatale screeningsprogramma. Nagegaan moet worden in
      hoeverre het mogelijk is om zonder efficiencyverlies uitsluitend op mannelijke
      pasgeborenen te screenen.
3.2.8 Guanidinoacetaat methyltransferase (GAMT) deficiëntie
      GAMT deficiëntie is een stofwisselingsziekte in de creatinestofwisseling. Patiën-
      ten presenteren zich met achterstand in neurologische ontwikkeling, epilepsie of
      een bewegingsstoornis. De behandeling is creatinesuppletie eventueel aangevuld
      met andere maatregelen. Onbehandeld leidt GAMT deficiëntie tot progressieve
      hersenschade; vroegtijdige behandeling kan deze schade voorkomen.55 Zeer
      recent is een screeningstest voor GAMT deficiëntie ontwikkeld, waarbij
      gescreend wordt op guanidinoacetaat en op verhoging van de verhouding tussen
      guanidinoacetaat en creatine. De resultaten zijn positief, met slechts 0,08 procent
      foutpositieven en na een tweede test geen foutpositieven. In een tweetal pilot stu-
      dies werden geen foutnegatieven gevonden.56,57 De commissie adviseert GAMT
      deficiëntie op te nemen in het neonatale screeningsprogramma.
3.3   Ziekten in categorie 2A
3.3.1 De ziekte van Pompe
      De ziekte van Pompe (glycogeenstapelingsziekte type II) is een lysosomale sta-
      pelingsziekte die zich presenteert met een progressieve spierziekte. De ziekte
      leidt tot ademhalingsproblemen, motorische problemen en een verkorte levens-
      Stofwisselingsziekten                                                               45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>  verwachting. De ziekte kan op elke leeftijd tot uiting komen. Er is een spectrum
  waarbij onderscheid gemaakt kan worden tussen een klassieke (infantiele) en
  niet-klassieke (niet-infantiele) presentatie.58
       De klassieke vorm van de ziekte van Pompe komt kort na de geboorte tot
  uiting en wordt gekenmerkt door een progressieve cardiomyopathie en spier-
  zwakte. Kinderen overlijden zonder behandeling vrijwel altijd voor het eerste
  levensjaar. Patiënten met de niet-klassieke vorm laten een meer geleidelijk ziek-
  tebeloop zien en de eerste symptomen treden vaak pas op (jong)volwassen leef-
  tijd op. Door progressieve spierzwakte kunnen deze patiënten uiteindelijk
  rolstoelafhankelijk worden en ademhalingsondersteuning nodig hebben, soms al
  op de kinderleeftijd.58
       In 2006 is intraveneuze enzymtherapie als behandeling voor de ziekte van
  Pompe geregistreerd. Deze behandeling heeft een positief effect op de overle-
  ving, de hypertrofische cardiomyopathie en het bereiken van ontwikkelingsmijl-
  palen bij patiënten met de klassiek infantiele vorm.59 Bij patiënten met de niet-
  klassieke vorm werd een significant effect aangetoond op de loopafstand, long-
  functie, spierkracht, vermoeidheid en overleving.60 De kosten van enzymtherapie
  zijn zeer hoog en patiënten hebben het hele leven medicatie nodig. Tegen die
  achtergrond werd in Nederland in 2012-2013 gediscussieerd over de doelmatig-
  heid van het al dan niet vergoeden van dit medicijn bij de niet-infantiele vorm
  van deze ziekte.
       De commissie meent dat neonatale screening op de ziekte van Pompe gericht
  moet zijn op de infantiele vorm van de ziekte, aangezien patiënten met de niet-
  klassieke vorm vaak vele jaren, soms tot ver in de volwassen leeftijd, zonder
  klachten kunnen leven. Bovendien is bij hen het effect van behandeling relatief
  geringer.
       Screening door enzym-meting zal zowel patiënten met de klassiek-infantiele
  vorm van de ziekte als de niet-klassieke vorm van de ziekte opsporen. Vervol-
  gens zou door mutatieanalyse deze laatste groep van patiënten onderscheiden
  kunnen worden van de patiënten met de klassieke, infantiele vorm.
       Het vervolgens niet rapporteren van deze individuen met een niet-klassieke,
  niet-infantiele vorm van de ziekte van Pompe acht de commissie onwenselijk.
  Een mogelijkheid om direct en uitsluitend op de infantiele vorm van de ziekte
  van Pompe te screenen bestaat uit mutatie-analyse van het gen dat codeert voor
  het bij deze ziekte deficiënte enzym. Op dit moment is echter de stand van tech-
  niek nog onvoldoende om als eerstelijnstest deze mutatie-analyse in te zetten
  binnen het neonatale screeningsprogramma. De commissie verwacht echter dat
  dit op afzienbare termijn mogelijk zal worden (zie hiervoor hoofdstuk 9). De
6 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>      commissie beveelt neonatale screening op de ziekte van Pompe op dit moment
      niet aan.
3.3.2 Cerebrotendineuze xanthomatose (CTX)
      CTX wordt veroorzaakt door een defect in de galzuursynthese. Het is een ziekte
      met langzaam toenemende, uiteindelijk ernstige neurologische symptomen.61,62
      CTX is uitstekend medicamenteus te behandelen (suppletie van galzuren, soms
      gecombineerd met statines). Naarmate de behandeling vroeger wordt gestart is
      deze meer effectief.62,63 Er is een veelbelovende test voor de diagnostiek van
      CTX in bloedspotjes. De test is echter nog onvoldoende gevalideerd op neonatale
      bloedspotjes.64 De commissie adviseert om zo spoedig mogelijk deze validatie
      uit te voeren middels een wetenschappelijk onderzoek. Indien deze methode vol-
      doet aan specificiteit- en sensitiviteitscriteria adviseert de commissie CTX op te
      nemen in het screeningsprogramma. Op dit moment adviseert de commissie
      CTX niet op te nemen in het neonatale screeningsprogramma.
      Categorie 2A Ziekten waarbij door neonatale screening aanzienlijke, onherstelbare schade voorko-
      men kan worden maar waarvoor geen goede testmethode bestaat die getoetst is binnen de omstandig-
      heden van een neonatale screening.
      Ziekten                   Advies:      Is er sprake van een      Overwegingen van de commissie
                                wel / niet   brede fenotypische
                                opnemen in variatie, en zo ja,
                                neonatale    waarop is de screening
                                screening    primair gericht?
      Alfa-glucosidase          NIET         Ja, uitsluitend op de     Indien een screeningsmethode
      deficiëntie; ziekte van                ‘infantiele’ vorm         ontwikkeld is die uitsluitend de
      Pompea                                                           patienten met de infantiele vorm
                                                                       identificeert kan de infantiele
                                                                       vorm van Pompe in het
                                                                       screeningsprogramma worden
                                                                       opgenomen, mits er een redelijke
                                                                       garantie bestaat dat de behande-
                                                                       ling voor de geïdentificeerde
                                                                       patienten beschikbaar is/blijft.
      Cerebrotendineuze xan- NIET            Nee                       De commissie adviseert een
      thomatose (CTX)                                                  wetenschappelijke pilot studie
                                                                       naar de sensitiviteit en specifici-
                                                                       teit van een reeds ontwikkelde
                                                                       screeningsmethode te bevorde-
                                                                       ren. Indien deze methode ontwik-
                                                                       keld is en voldoet aan
                                                                       specificiteit- en sensitiviteit crite-
                                                                       ria adviseert de commissie CTX
                                                                       op te nemen in het screeningspro-
                                                                       gramma.
      Stofwisselingsziekten                                                                                   47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>      Phosphogluco-             NIET         Ja, op alle vormen     De commissie adviseert een
      mutase 1 deficiëntie                                          wetenschappelijke pilot studie
      (PGM1)                                                        naar de sensitiviteit en specifici-
                                                                    teit van een reeds ontwikkelde
                                                                    screeningsmethode te bevorde-
                                                                    ren. Indien deze methode ontwik-
                                                                    keld is en voldoet aan
                                                                    specificiteit- en sensitiviteit crite-
                                                                    ria adviseert de commissie PGM1
                                                                    op te nemen in het screeningspro-
                                                                    gramma.
      Cystinosea                NIET         Nee                    Screening op cystinose lijkt op dit
                                                                    moment alleen betrouwbaar
                                                                    mogelijk d.m.v. mutatie/gen-
                                                                    analyse
      Methyleentetrahy-         NIET         Nee                    Screening op MTHFR lijkt op dit
      drofolaat reductase defi-                                     moment alleen betrouwbaar
      ciëntiea (MTHFR)                                              mogelijk d.m.v. mutatie/gen-ana-
                                                                    lyse
      a    Deze ziekten kunnen alleen op DNA-niveau gescreend worden, zie hoofdstuk 9.
3.3.3   Phosphoglucomutase 1 deficiëntie (PGM1)
      Phosphoglucomutase 1 deficiëntie kan leiden tot lage bloedsuikerspiegels en
      andere symptomen, waaronder hartfalen. PGM1 deficiëntie kan leiden tot vroeg-
      tijdig overlijden.65,66 Er is sprake van fenotypische variabiliteit.
           Voor behandeling van de lage bloedsuikerspiegels is toediening van com-
      plexe koolhydraten (zoals maïzena) in het dieet succesvol. Daarnaast zijn enkele
      patiënten met succes behandeld door suppletie van galactose aan de voeding.67
           In een recente publicatie wordt een testmethode beschreven voor PGM1
      deficiëntie in bloedspots. Deze methode is nog niet gevalideerd voor de neona-
      tale populatie.67 De commissie adviseert deze validatie uit te voeren middels
      wetenschappelijk onderzoek. Indien deze methode voldoet aan specificiteit- en
      sensitiviteit criteria adviseert de commissie PGM1 op te nemen in het
      screeningsprogramma. Op dit moment adviseert de commissie PGM1 niet op te
      nemen in het neonatale screeningsprogramma.
 8    Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>3.3.4 Cystinose en Methyleentetrahydrofolaat reductase (MTHFR) deficiëntie
      Categorie 2B Ziekten waarbij door neonatale screening beperktere gezondheidswinst kan worden
      geboekt en een goede
      testmethode bestaat.
      Ziekten              Advies:               Is er sprake van een Overwegingen van de commissie
                           wel / niet opnemen in uitgesproken brede
                           neonatale screenings- fenotypische presen-
                           programma             tatie, en zo ja, waarop
                                                 is de screening pri-
                                                 mair gericht?
      Galactokinase        WEL                   Nee                     Neonatale screening kan het ont-
      deficientie                                                        staan van (dubbelzijdig) cataract bij
      (GALK)                                                             patiënten met GALK deficiëntie
                                                                         voorkomen. Dubbelzijdig cataract
                                                                         bij zuigelingen kan, indien niet tij-
                                                                         dig behandeld, leiden tot onherstel-
                                                                         baar visus verlies.
                                                                         Er is bij screening op GALK defici-
                                                                         entie geen sprake van nevenbevin-
                                                                         dingen.
      Argininosuccinaat NIET                     Ja                      Er is onvoldoende aangetoond dat
      lyase deficientie                                                  vroege start van behandeling leidt
      (ASL)                                                              tot een significante verbetering van
                                                                         het beloop van de ziekte.
      Voor deze twee, goed behandelbare, ziekten geldt dat een betrouwbare opspo-
      ringstechniek ontbreekt. Pas als een mutatie-analyse in de eerste lijn van
      screening tot de mogelijkheden behoort, kan opname worden overwogen. Zie
      voor deze testmethode hoofdstuk 9.
3.4   Ziekten in categorie 2B
3.4.1  Galactokinase (GALK) deficiëntie
      Patiënten met GALK deficiëntie vertonen bilateraal cataract in de eerste levens-
      weken.68-70 De exacte pathofysiologie van de cataractvorming is niet bekend.
      Cataract leidt, indien onbehandeld of te laat behandeld, tot ernstige of zelfs volle-
      dige slechtziendheid, wat de ontwikkeling van het kind sterk kan schaden.68,69
           De behandeling van galactokinase deficiëntie bestaat uit een galactosebe-
      perkt dieet. Tijdige start van het dieet (voor de leeftijd van 2 maanden) voorkomt
      cataractvorming en dus slechtziendheid.69-71 Voor screening op galactokinase
      deficiëntie is een betrouwbare methode beschikbaar.
      Stofwisselingsziekten                                                                                    49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>                  GALK deficiëntie wordt ingedeeld in categorie 2B, omdat de te voorkomen
             gezondheidschade relatief minder substantieel is dan bij sommige andere stof-
             wisselingsziekten. Toch is de gezondheidswinst volgens de commissie vol-
             doende voor opname in het screeningsprogramma en zij adviseert dan ook
             GALK deficiëntie op te nemen in de neonatale screening. Hiervoor is wel een
             extra enzymtest nodig en daarom adviseert de commissie eerst een pilotstudie te
             laten uitvoeren.
3.4.2        Argininosuccinaat lyase deficiëntie (ASL)
             ASL deficiëntie is een defect van de ureumcyclus. Patiënten met ASL kunnen
             zich in de neonatale periode presenteren met ernstige neurologische symptomen
             als gevolg van hyperammoniemie. Er bestaat ook een late onset vorm, die op de
             kinderleeftijd tot uiting komt en vooral gekenmerkt wordt door cognitieve beper-
             kingen. Hoewel ASL behandeld kan worden door middel van een eiwit beperkt
             dieet, is de prognose van patiënten slecht.72 Als een periode van hyperammo-
             niemie wordt doorgemaakt, is de kans op zeer ernstige hersenschade groot. Ook
             is niet duidelijk in hoeverre vroegtijdig beginnen met de behandeling van patiën-
             ten met de late onset vorm hersenschade, en daarmee cognitieve beperking, kan
             voorkomen.73 Er is een goede test beschikbaar, zij het dat deze enkele nevenbe-
             vindingen met zich meebrengt. De commissie verwacht dat de gezondheidswinst
             door screening op ASL te beperkt is en adviseert deze aandoening niet op te
             nemen in het neonatale screeningsprogramma.
3.5          Ziekten in categorie 3
             Screening op deze stofwisselingsziekten leidt niet tot gezondheidswinst bij de
             pasgeborene, en de commissie raadt derhalve af deze ziekten op te nemen in het
             neonatale screeningsprogramma. Voor uitgebreide informatie over deze ziekten
             wordt verwezen naar het achtergronddocument.
 ategorie 3 Ziekten waarbij door neonatale screening geen aanmerkelijke gezondheidswinst wordt geboekt.
 iekten                      Advies:                       Overwegingen van de commissie
                             wel / niet opnemen in neona-
                             tale screenings-programma
Multiple Acyl-CoA            NIET                          De commissie meent dat er niet is aangetoond dat er voldoende
 ehydrogenase deficiëntie                                  gezondheidswinst behaald wordt bij opsporing door middel van
MADD)                                                      neonatale screening.
 itrulinemie type 1          NIET                          De commissie meent dat er niet is aangetoond dat er voldoende
                                                           gezondheidswinst behaald wordt bij opsporing door middel van
                                                           neonatale screening.
 0           Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre> oofdstuk 4
          Immuun- en infectieziekten
          In de wetenschappelijke literatuur of door buitenlandse instanties worden drie
          immuun- en infectieziekten genoemd als kandidaten voor opname in het neona-
          tale screeningsprogramma. De commissie toetst in dit hoofdstuk in hoeverre deze
          aan de criteria voor opname voldoen.
4.1       SCID
          Severe combined immune deficiency (SCID) is een ernstige primaire immuunde-
          ficiëntie, die zonder behandeling vrijwel altijd fataal verloopt. SCID is een ver-
          zamelnaam voor minimaal 21 gendefecten die alle leiden tot afwezigheid van of
          defecten in T-lymfocyten*, soms gecombineerd met problemen in andere celty-
          pen van het immuunsysteem. Vrijwel alle afwijkingen worden veroorzaakt door
          een ontsporing van de normale T-cel ontwikkeling in de thymus. Vanaf de leef-
          tijd van vier tot zes maanden beginnen ernstige terugkerende infecties op te tre-
          den. Kenmerkend voor SCID is ook dat deze kinderen slecht groeien en een
          ontwikkelingsachterstand hebben.
               De behandeling voor SCID is een hematopoietische stamceltransplantatie
          (HSCT) met stamcellen afkomstig uit beenmerg of navelstrengbloed. Wanneer
          de transplantatie voor de leeftijd van 3,5 maand plaatsvindt en voor de eerste ern-
          Dit zijn IL2Rg, JAK3, IL7Ra, CD3G, CD3D, CD3E, CD3Z, ZAP70, lck, CD45, ADA, PNP, AK2,
          RAG1, RAG2, Artemis, LIG4, XLF, DNA-PKcs, XRCC4 en CORO1a.
          Immuun- en infectieziekten                                                            51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>    stige infectie, is de kans op succes het grootst. De tijd die gewonnen kan worden
    door neonatale screening is van levensbelang voor de SCID-patiënten. Bij som-
    mige vormen van SCID is gentherapie of enzymtherapie noodzakelijk en beter
    dan HSCT.74
        De testmethode voor SCID maakt gebruik van zogeheten TRECs (T-cell
    receptor excision circles) die ontbreken bij patiënten met SCID. Vrijwel alle gen-
    defecten die ten grondslag liggen aan SCID kunnen met de TREC-analyse wor-
    den opgespoord, een uitzondering is de extreem zeldzame ZAP70-SCID. Er is
    inmiddels ervaring met neonatale screening door middel van TRECs en de resul-
    taten zijn veelbelovend. Er worden ook nieuwe vormen van SCID gevonden en
    als nevenbevinding ook andere defecten van T-cellen zoals het DiGeorge syn-
    droom. Sommige nevenbevindingen betreffen ziekten die niet-behandelbaar
    zijn.75,76
        De commissie vindt dit nadeel van onvermijdelijke nevenbevindingen niet
    opwegen tegen het zojuist genoemde voordeel van verbetering van de behande-
    ling door vroege diagnose. De sceeningstest is weliswaar gecompliceerder en
    duurder dan de andere neonatale testmethoden, maar lijkt binnen aanvaardbare
    grenzen van doelmatigheid te blijven. Wel is volgens de commissie een precieze
    kostenbatenanalyse aangewezen als onderdeel van de uitvoeringstoets. De com-
    missie deelt SCID in categorie 1 in en beveelt dus opname in het neonatale
    screeningsprogramma aan.
4.2 XLA
    A-gamma-globulinemie verwijst naar een groep primaire immuundeficiënties
    waarbij de productie van antistoffen door B-lymfocyten is verstoord of B-cellen
    volledig ontbreken. De meest voorkomende vorm (85%) van deze afwijking is
    XLA (X-linked a-gammaglobulinemie), veroorzaakt door mutaties in het Bru-
    ton’s tyrosine kinase (BTK) gen. Vanaf de tweede helft van het eerste levensjaar
    ontstaan ernstige terugkerende infecties bij aangedane jongens. Onbehandeld
    resulteert XLA in chronisch longlijden en mortaliteit op jonge leeftijd (mediaan
    17 jaar). De meeste patiënten presenteren zich met infecties. In meer dan de helft
    van de gevallen gaat het om ernstige infecties, zoals lagere luchtweginfecties,
    sepsis, meningitis.77 In een cohort studie van 62 patiënten, hadden 17 patiënten
    mannelijke familieleden van maternale zijde, met een verhaal van vroeg overlij-
    den na recidiverende infecties zonder dat er een diagnose gesteld was. Het is
    waarschijnlijk dat een groot deel van deze kinderen XLA had, gezien het overer-
    vingspatroon van XLA.78
 2  Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>        Behandeling bestaat uit immunoglobuline preparaten, waar nodig gecombi-
    neerd met profylactische antibiotica. Infecties komen veel minder voor bij pati-
    enten die daarmee worden behandeld. Toch is de behandeling slechts deels
    effectief en bovendien zeer duur, waarbij de therapie levenslang moet worden
    gegeven. Neonatale screening op XLA zou een eerder begin met immunoglobu-
    line therapie mogelijk maken, wat vrijwel zeker tot gezondheidswinst zal leiden.
    Een deel van de XLA patiënten presenteert zich met longschade, met name de
    later gediagnosticeerde patiënten. Dit duidt er volgens de commissie op dat een
    vroege diagnose en behandeling longschade kunnen beperken.
        XLA kan worden aangetoond in het hielprikbloed door middel van de
    KREC-test.78-81 Er is bovendien een gecombineerde TREC/KREC test-kit in ont-
    wikkeling (Perkin-Elmer). De KREC test toont in principe alle primaire
    immuundeficiënties aan waarbij de B lymfocyten ontbreken. In Japan, New York
    en Zweden is de KREC test al succesvol toegepast op hielprikbloed.80 De com-
    missie acht het noodzakelijk om de precieze testkwaliteiten van de KREC-test in
    een routinematige neonatale screening eerst goed in kaart te brengen. Dienover-
    eenkomstig deelt zij XLA in categorie 2A in en adviseert zij om een wetenschap-
    pelijke onderzoek te starten naar de testkwaliteiten. Vervolgens kan opname in
    het neonatale screeningsprogramma opnieuw worden bezien.
4.3 Congenitaal cytomegalovirus
    Cytomegalovirus (CMV) is een DNA-virus en lid van de herpesvirusfamilie. Bij
    gezonde volwassenen verloopt een infectie met CMV veelal symptoomarm. Pre-
    natale infectie, perinatale infectie bij vroeggeboorte en infectie bij een slecht
    functionerend of onderdrukt immuunsysteem kunnen wel tot symptomen lei-
    den.82
    Congenitale CMV infecties kunnen leiden tot ernstige neurologische schade en
    sensorineuraal gehoorverlies. Er is sprake van grote fenotypische variabiliteit:
    sommige kinderen worden ernstig aangedaan geboren, terwijl andere asympto-
    matisch zijn. Kinderen die er het slechtst aan toe zijn hebben bij de geboorte al
    ernstige neurologische symptomen. Van de overige geïnfecteerde kinderen, die
    asymptomatisch ter wereld komen, zal 13,5 procent symptomen ontwikkelen:
    met name gehoorschade.83
        Voor ernstig symptomatische kinderen lijkt behandeling met antivirale mid-
    delen effectief in een kleine RCT.84 Voor asymptomatische, congenitaal geïnfec-
    teerde kinderen bestaat er geen onomstreden interventiemogelijkheid.85 Het is
    mogelijk om deze kinderen intensief te volgen voor gehoorverlies, maar de effec-
    Immuun- en infectieziekten                                                        53
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>  tiviteit hiervan is niet bekend. Eerdere detectie van gehoorverlies, al dan niet
  door congenitaal CMV, levert een verbeterde spraakontwikkeling op.86
       Een congenitale CMV infectie kan met behoorlijke sensitiviteit (60-100%)
  en specificiteit (99,9%) worden vastgesteld uit het hielprikbloed.87 Op dit
  moment kan de test echter geen onderscheid maken tussen de groepen die wel en
  geen symptomen zullen ontwikkelen. Daarmee is de voorspellende waarde voor
  gehoorschade en andere symptomen zeer beperkt.
       Neonatale screening op congenitale CMV zou gericht moeten zijn op kinde-
  ren die bij de geboorte asymptomatisch zijn, waarbij gehoorverlies of aanver-
  wante ontwikkelingsproblemen voorkomen kan worden. Echter, het is niet
  mogelijk door interventie gehoorverlies te voorkomen, intensieve vervolgs-
  creening op gehoorverlies is een optie, maar de effecten hiervan voor deze groep
  zijn nog niet voldoende bekend. Bovendien kan de groep die symptomatisch zal
  worden (nog) niet herkend worden bij de neonatale screening.
       Vanwege het gebrek aan gezondheidswinst voor de op te sporen asymptoma-
  tische kinderen plaatst de commissie CMV in categorie 3: momenteel komt het
  niet in aanmerking voor opname in het neonatale screeningsprogramma.
       Wel beveelt de commissie de volgende primaire preventieve maatregelen
  aan. Een goede handhygiëne en het voorkomen van contact met speeksel en urine
  van mogelijke geïnfecteerde kinderen kunnen het aantal infecties terugbrengen.20
  De commissie adviseert dan ook deze informatie op te nemen in de Zwanger fol-
  der (www.rivm.nl) en bij een eerste bezoek aan de verloskundige en ook precon-
  ceptioneel te vermelden. Bij onverklaard gehoorverlies moet men ook alert zijn
  op congenitaal CMV. CMV kan op een later moment alsnog gediagnosticeerd
  worden via onderzoek van het bloed uit het hielprikkaartje. Tevens beveelt de
  commissie nader wetenschappelijk onderzoek aan naar mogelijkheden om kinde-
  ren die later symptomatisch zullen worden adequaat te herkennen. Daarnaast is
  onderzoek nodig naar een effectieve behandeling voor deze groep kinderen.
4 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre> oofdstuk 5
          Praktijkervaringen en aanpassingen
          De neonatale screening wordt in ons land jaarlijks geëvalueerd. Daarbij blijken
          zaken soms anders te verlopen dan verwacht. Voor twee ziekten geldt dat in het
          bijzonder: cystische fibrose (CF) en homocystinurie (HCY). De commissie gaat
          na welke aanpassingen mogelijk of wenselijk zijn.
5.1       Een programma in ontwikkeling
          Bij screening komt het geregeld voor dat er meer zieke kinderen worden gevon-
          den dan verwacht. Zo blijkt uit evaluaties van TNO en het centrale register van
          gediagnosticeerde stofwisselingsziekten dat er tussen 2007 en 2011 bij veel meer
          kinderen de diagnose biotinidase deficiëntie werd gesteld dan op grond van his-
          torische gegevens verwacht mocht worden. Dat kwam doordat bij de screening
          relatief veel milde varianten werden gevonden die aanvankelijk ook als patiënt
          werden beschouwd. Recent is door de kinderartsen vastgesteld dat kinderen met
          een enzymactiviteit >20% geen behandeling nodig hebben. Deze kinderen wor-
          den nu niet meer als patiënt gediagnostiseerd. Een belangrijk deel van de destijds
          opgespoorde patiënten heeft een zodanig mild beeld dat behandeling, achteraf
          gezien, niet nodig was. Door aanscherping van de diagnosecriteria is het aantal
          patiënten sinds 2012 aanzienlijk lager dan in voorgaande jaren het geval was.88
              Voor een aantal aandoeningen zijn de afkappunten veranderd. Zo is het
          beslissingsschema voor congenitale hypothyreoidie bijgesteld naar aanleiding
          van veranderend inzicht en statistische evaluatie door TNO (Loeber, pers com).
          Praktijkervaringen en aanpassingen                                                 55
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>      De afkappunten of testen kunnen ongeschikt zijn voor de Nederlandse populatie,
      iets wat niet altijd bekend is vóór invoering van de test. Ook kan een nieuwe test-
      kit worden geïntroduceerd van minder goede kwaliteit. Bij de introductie van
      galactosemie in het screeningsprogramma was dat aanvankelijk het geval. Gelet
      op deze ervaringen beveelt de commissie aan voor alle nieuw toe te voegen aan-
      doeningen een pilotonderzoek te doen; ook wanneer er in eerste instantie tech-
      nisch weinig problemen verwacht worden.
5.2   Cystic fibrosis
5.2.1 Punten van discussie
      Cystic fibrosis (CF) of taaislijmziekte is een ernstige aandoening die sinds 2011
      deel uitmaakt van de neonatale screening. Voor invoering van de screening op
      CF was er discussie over twee kwesties.
           Pas na het advies uit 2005, werd duidelijk dat ondanks het gebrek aan behan-
      deling voor de onderliggende genetische aandoening van CF, er wel behandelin-
      gen zijn om de symptomen te verminderen en verlichten. Dit leidt tot een betere
      groei en de vroeg-gediagnosticeerde patiënten hebben minder behandeling nodig
      dan later gediagnosticeerde patiënten.89 Gescreende CF-patiënten hebben een
      betere voedingsstatus en longfunctie tot op hogere leeftijd. Ook hun levensver-
      wachting is hoger.90 Verder zijn er ontwikkelingen op therapeutisch vlak, zoals
      ivacaftor, een medicijn dat wel gericht is op het genetische defect door bepaalde
      mutaties, wat voor een groep van de CF-patiënten veelbelovend is.91 Er is naar
      het oordeel van de commissie dus overtuigende gezondheidswinst voor de
      gescreende patiënten, en daarom zeker reden om neonataal op CF te blijven
      screenen.
           Ten tijde van het Gezondheidsraadadvies uit 2005 was er ook zorg over de
      kwaliteit van de testprocedure, er werd een onderzoek naar de beste test voor CF
      in Nederland gestart. Toen de resultaten hiervan, het zogeheten CHOPIN-onder-
      zoek bekend waren, adviseerde de Gezondheidsraad op grond daarvan te scree-
      nen op CF volgens een protocol waarbij eerst gescreend wordt op twee
      metabolieten, gevolgd door DNA-analyse.6
5.2.2 Foutnegatieven en beleidswijziging
      Recentelijk kwamen twee patiënten met klassieke CF aan het licht die in het neo-
      natale screeningsprogramma niet waren geïdentificeerd en dus foutnegatief ble-
      ken. Deze kinderen hadden beiden een deletie die door de uitgebreide tweede
 6    Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>      DNA-stap niet gevonden kan worden. Hiermee rees de vraag of er wellicht meer
      klassieke CF-patiënten met een dergelijke deletie gemist waren. Alle CF-dragers
      uit het CHOPIN-onderzoek en de neonatale screening werden daarom opgeroe-
      pen voor een zweettest. In deze groep bleek nog één kind klassieke CF te hebben.
      Inmiddels is het beleid gewijzigd. Alle kinderen die voorheen als drager zouden
      zijn aangemerkt, krijgen een zweettest.
           Wanneer de kerngetallen voor CF-screening worden berekend na (terugwer-
      kende) toepassing van deze beleidswijziging, wordt de sensitiviteit 91 procent,
      dit is lager dan verwacht. Ten gevolge van de beleidswijziging zullen 22 (werke-
      lijke) dragerkinderen een nodeloze zweettest ondergaan om 3 zieke kinderen
      extra te kunnen diagnosticeren.
5.2.3 Mogelijke screeningsprotocollen
      Het Nederlandse screeningsprotocol is een combinatie van verschillende proto-
      collen. Het is een combinatie van biochemische screening op immunoreactief
      trypsinogeen (IRT) en pancreatitis associated protein (PAP) gevolgd door eerst
      beperkte mutatieanalyse (DNA-stap) en eventueel uitgebreide mutatieanalyse
      (door sequentiebepaling van de exons en exon-intron overgangen in het CFTR-
      gen: EGA-stap), en een procedure om mogelijke gemiste patiënten te herkennen
      (failsafe procedure). De voorspelde sensitiviteit en specificiteit van deze strategie
      zijn 94,6% en 99,99%. De echte sensitiviteit kan pas bepaald worden na invoe-
      ring en detectie van een behoorlijk aantal kinderen.92 Het screeningsprotocol is
      erop toegesneden om het aantal gezonde kinderen dat verwezen wordt voor een
      zweettest te minimaliseren en het aantal gevonden dragers en niet-klassieke CF-
      patiënten te beperken.
           Alternatieve protocollen zijn IRT, gevolgd door PAP screening en IRT
      gevolgd door mutatieanalyse. Het eerste protocol heeft een hoger aantal foutposi-
      tieven en dus een lagere validiteit. Met het tweede protocol worden, uitgaande
      van het gebruikelijke IRT-afkap meer dragers en niet-klassieke CF-patiënten
      gevonden vergeleken met de huidige procedure in Nederland, wat resulteert in
      een lagere specificiteit. Bovendien is de IRT gevolgd door mutatieanalyse min-
      der geschikt voor groepen van niet Noord-Europese oorsprong, omdat er in die
      populatie relatief meer zeldzame mutaties in het CF-gen gevonden worden. Er
      zijn mogelijkheden om de screening te verbeteren.
           De EGA-stap is niet in staat deleties te herkennen. Hier kan de MLPA-tech-
      niek (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) uitkomst bieden, het is
      een snelle, simpele en goedkope methode om grotere deleties te detecteren met
      een zeer hoge resolutie. De commissie adviseert om een pilotonderzoek te doen
      Praktijkervaringen en aanpassingen                                                    57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>      waarbij MLPA-onderzoek wordt toegevoegd aan de EGA-stap. Voor een
      betrouwbare uitvoering van MLPA is een minimale hoeveelheid DNA noodzake-
      lijk. In praktijk betekent dit dat er een extra bloedspot nodig zou zijn. Bij alle
      patiënten bij wie door de EGA slechts één CFTR mutatie wordt aangetoond,
      wordt een aanvullende MLPA analyse gedaan. Op deze wijze kunnen de patiën-
      ten met een puntmutatie op het ene allel en een grotere deletie of duplicatie op
      het andere allel worden opgespoord. Dit heeft als voordeel dat er geen dragers
      opgeroepen hoeven worden voor een zweettest. Daarmee worden onnodige
      belasting en zorgen voorkomen. Het niet meer uitvoeren van zweettesten bij pati-
      enten met slechts één aangetoonde mutatie na EGA heeft als nadeel dat patiënten
      met extreem zeldzame mutaties (die ook niet met MLPA worden opgepikt) wel
      gemist zullen worden.
           Een tweede aanpassing betreft de inhoud van het mutatiepanel dat in de eer-
      ste DNA-stap gebruikt wordt. Met name over de R117H 7T-9T mutatie is binnen
      de beroepsgroep discussie, omdat het om een pathogene mutatie gaat met een
      penetrantie van slechts 0,03%.93 Hierdoor zijn er 16 baby’s gevonden waarbij de
      diagnose CF niet met 100% zekerheid kan worden uitgesloten, maar evenmin
      kan worden aangetoond. Deze bevinding leidt tot zeer veel ongerustheid bij de
      ouders van deze kinderen. Om de screening te optimaliseren zou overwogen kun-
      nen worden R117H niet meer als positief te beschouwen. In Frankrijk wordt op
      R117H 7T-9T gescreend, maar inmiddels vindt men daar dat deze mutatie beter
      uit het pakket kan worden verwijderd.
           De commissie staat achter de aanpak van de onverwachte foutnegatieven bij
      de screening op CF en ziet de beleidswijziging als een voorbeeld van voortschrij-
      dend inzicht. Zij adviseert na te gaan of het technisch mogelijk is om de MLPA-
      test toe te voegen aan de EGA-stap van het screeningsprotocol, vanwege het
      beperktere aantal foutpositieven. De commissie gaat ervan uit dat de ANS-CF
      aan het RIVM een gewogen advies kan geven over verbeteringen in het CF-
      screeningsprotocol.
5.3   Homocystinurie
5.3.1 Foutpositieven en beleidswijziging
      Homocystinurie (HCY) is een stofwisselingsziekte die onder meer leidt tot bij-
      ziendheid en skeletafwijkingen. Vervolgens ontstaat ook arteriële en veneuze
      trombose. Ernstige psychomotore retardaties en andere neurologische verschijn-
      selen treden later op. Naast de klassieke vorm komen minder ernstige vormen
      van HCY voor die gekenmerkt worden door bloedarmoede (megaloblastaire ane-
 8    Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>      mie) en lichtere mentale retardatie.7 De screening op HCY in Nederland is per 1
      oktober 2010 opgeschort gezien een groot aantal foutnegatieven.
5.3.2 Op zoek naar een beter screeningsprotocol
      Met het oorspronkelijk ingevoerde protocol screende men op verhoogd methio-
      nine (>80 uM). Hiermee zou HCY op basis van cystathionine beta-synthase
      (CBS) deficiëntie worden opgespoord. HCY kan ook veroorzaakt worden door
      methyleentetrahydrofolaat reductase (MTHFR) deficiëntie of cobalamin (Cbl)
      defecten (vooral CblC). Deze laatste vormen van HCY zouden door de oorspron-
      kelijke methode niet kunnen worden opgespoord, waarbij MTHFR-deficiëntie
      goed behandelbaar is maar CblC niet. Bij het ontwikkelen van nieuwe
      screeningsstrategieën voor HCY is het wenselijk alle behandelbare vormen van
      HCY op het spoor te kunnen komen. De commissie ziet twee mogelijke metho-
      des, die beide nog moeten worden ontwikkeld of gevalideerd.
          De eerste methode is een bepaling van het totale homocysteine in de bloed-
      spots. Technisch is dit weliswaar goed mogelijk, maar het is nog niet bekend
      hoeveel HCY- patiënten zo opgespoord zouden worden. Evenmin is bekend is of
      en welke andere aandoeningen door totaal homocysteine gekenmerkt worden.
      Voordat deze screeningsmethode aanbevolen kan worden is deugdelijk onder-
      zoek noodzakelijk.
          Een tweede methode is direct te screenen op de onderliggende mutaties die
      HCY veroorzaken. Op dit moment liggen genetische testen als eerste stap in de
      hielprik screening technisch nog buiten bereik. De ontwikkelingen op dit gebied
      gaan echter snel. Een veelbelovende methode is volgens de commissie de MIPS-
      test (zie ook hoofdstuk 9). Vanzelfsprekend zal ook een genetische test eerst
      gedegen moeten worden gevalideerd.
          De commissie komt tot de conclusie dat de screening op HCY terecht opge-
      schort is. Zij vindt dat HCY op dit moment in categorie 2A thuishoort en advi-
      seert dus HCY uit het neonatale screeningsprogramma te verwijderen. Zodra
      nieuwe testmethodes hun waarde voldoende bewezen hebben, kan opname van
      HCY in het programma opnieuw worden overwogen.
      Praktijkervaringen en aanpassingen                                              59
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>0 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre> oofdstuk 6
          Nevenbevindingen, inclusief
          dragerschap
          Eén van de vragen van de minister richt zich op de mogelijke ‘bijvangst’ of
          ‘nevenbevindingen’ bij neonatale screening: bevindingen die niet zijn beoogd.
          Hoe moet daarmee omgegaan worden? De commissie gaat na welke soorten
          nevenbevindingen zich kunnen voordoen en welke belangen daarbij in het
          geding zijn. Daarna formuleert zij een aantal uitgangspunten voor het omgaan
          met nevenbevindingen.
6.1       Een palet aan nevenbevindingen
          Nevenbevindingen kunnen zich onverwacht voordoen, maar zijn bij neonatale
          screening soms ook te voorzien: bij de keuze van de test kan al duidelijk zijn dat
          er bepaalde nevenbevindingen naar voren zullen komen. Aan de werkelijk onver-
          wachte nevenbevindingen wordt in dit hoofdstuk minder aandacht geschonken.
          Hiervoor bestaat reeds een ad hoc beleid. De nadruk ligt hier op voorziene
          nevenbevindingen waarvoor beleid geformuleerd kan worden. Nevenbevindin-
          gen kunnen aan de hand van een aantal onderscheidende kenmerken worden
          onderverdeeld in categorieën.
              In overeenstemming met een eerder advies van de Gezondheidsraad over
          nevenbevindingen in de diagnostiek (2014)94 kunnen deze worden ingedeeld in
          drie klassen: klinisch relevante bevindingen; klinisch (nog) onduidelijke bevin-
          dingen; en bevindingen die klinisch niet relevant zijn.95
          Nevenbevindingen, inclusief dragerschap                                            61
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>          Binnen de categorie van klinisch relevante bevindingen is nader onderscheid
      te maken tussen beïnvloedbare bevindingen waarbij behandeling of preventie
      mogelijk is en niet-beïnvloedbare bevindingen die weliswaar prognostisch van
      belang zijn, maar waarvoor nog geen behandeling of preventie mogelijk is. Een
      beïnvloedbare nevenbevinding is via behandelopties gunstig te beïnvloeden.95
      Voorbeelden van beïnvloedbare nevenbevindingen die in het huidige programma
      worden gediagnosticeerd zijn bèta-thalassemie major en OCTN-2. Het vroegtij-
      dig ontdekken van deze aandoeningen levert, mits behandeld, substantiële
      gezondheidswinst voor het kind op. Tot slot maakt het uit of de nevenbevinding
      van belang is voor de gescreende kind zelf of voor derden, in het bijzonder de
      ouders.
          De commissie besteedt in dit hoofdstuk vooral aandacht aan de categorie van
      klinisch relevante bevindingen, omdat die implicaties hebben voor de gezond-
      heid en het welzijn van het kind en/of zijn familie.
6.2   Belangen, uitgangspunten en oordeel van de commissie
      In hoofdstuk 2 heeft de commissie uiteengezet welke criteria gehanteerd moeten
      worden wanneer het gaat over de vraag welke aandoeningen in het neonatale
      screeningsprogramma moeten worden opgenomen. Die criteria kunnen niet zon-
      der meer op het vraagstuk van de nevenbevindingen worden toegepast, maar zijn
      daarvoor wel richtinggevend. Het belangrijkste uitgangspunt in de context van
      het rapporteren van nevenbevindingen is dat de belangen van het kind daarbij
      centraal dienen te staan.
6.2.1 Klinisch relevant en beïnvloedbaar
      Melding van nevenbevindingen die binnen deze categorie vallen, is duidelijk in
      het belang van het kind. Dit betekent volgens de commissie dat de ouders op de
      hoogte gesteld moeten worden van beïnvloedbare, klinisch relevante nevenbe-
      vindingen. Voor de ouders is er geen recht op niet-weten, vanwege de op het spel
      staande belangen van hun kind, ook al heeft de nevenbevinding mogelijk ook
      betekenis voor henzelf, hun andere of toekomstige kinderen.96 De commissie is
      van mening dat klinisch relevante en beïnvloedbare aandoeningen in het belang
      van het kind gerapporteerd moeten worden.
 2    Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>6.2.2 Klinisch relevant en niet-beïnvloedbaar
      Als bij screening klinisch relevante maar niet-behandelbare of anderszins beïn-
      vloedbare nevenbevindingen aan het licht komen, is het rapporteren daarvan niet
      in het directe gezondheidsbelang van het kind. Het rapporteren van dergelijke
      bevindingen aan de ouders kan het belang van het kind zelfs schaden. Het kan
      leiden tot bezorgdheid en angst bij de ouders en hun (opgroeiende) kind over
      diens toekomstige gezondheidstoestand, en later leiden tot problemen bij het aan-
      gaan van verzekering en arbeid. In dit verband wordt ook wel gesproken van het
      recht op een open toekomst van het kind.97 Het is ook mogelijk dat de te ver-
      wachten schade en problemen voor het kind beperkt zijn, terwijl er wel een ander
      voordeel tegenover staat.
          Dit is het geval wanneer een gedetecteerde, maar overigens lastig te diagnos-
      ticeren ziekte reeds vroeg in het leven tot uiting komt. Wanneer een dergelijke
      nevenbevinding zou worden teruggekoppeld, kan een zogenaamde langdurige
      ‘diagnostische odyssee’ worden voorkomen. Wanneer de ziekte zich later in het
      leven manifesteert, kunnen de voordelen van terugkoppeling ook opwegen tegen
      de nadelen, hoewel dat minder waarschijnlijk wordt.
          De commissie vindt dat nevenbevindingen die duiden op niet-beïnvloedbare
      aandoeningen in principe niet gerapporteerd moeten worden aan de ouders. Een
      uitzondering kan gemaakt worden voor aandoeningen die zeer snel tot uiting
      komen, maar waarbij diagnose lastig is en lang kan duren.
6.2.3 Dragerschap
      Dragerschap is een klinische relevante nevenbevinding, die voor het kind pas van
      belang kan worden, wanneer hij of zij de vruchtbare leeftijd bereikt. Voor ouders
      is dragerschap al eerder van belang.
          In het huidige screeningsprogramma wordt dragerschap van sikkelcelziekte
      bij een pasgeborene gerapporteerd aan de ouders, tenzij zij te kennen hebben
      gegeven dit niet te willen. Ouders kunnen via informatie over dragerschap van
      het kind informatie over hun eigen mogelijke dragerschap te weten komen. Dra-
      gerschap bij een kind geeft altijd genetische informatie over de ouders: één van
      de ouders of beide ouders zijn eveneens drager van de aandoening. Om gebruik
      te maken van deze informatie, is het voor de ouders nodig zich te laten testen op
      dragerschap van de aandoening. Als zij weten of zij beide drager zijn, kunnen zij
      een geïnformeerde reproductieve keuze maken.
      Nevenbevindingen, inclusief dragerschap                                           63
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>       Het bekend worden van dragerschap bij het kind kan soms in het belang zijn
  van het kind. Als de dragerschapsmelding bij het kind gevolgd wordt door dra-
  gerschapsonderzoek bij de ouders, de beide ouders drager blijken te zijn, èn dit
  tot reproductieve keuzes leidt waardoor er geen ernstig ziek broertje of zusje
  komt, worden negatieve gevolgen van het leven met een chronisch ziek kind niet
  alleen voor de ouders, maar ook voor de rest van het gezin (inclusief de gemelde
  drager) voorkomen.98 Dit voordeel is zeer indirect en volledig afhankelijk van
  vervolgstappen en keuzes van de ouders.
       Dragerschapsmeldingen naar aanleiding van de neonatale screening kunnen
  bij ouders tot verwarring leiden: er is net een kind geboren, de ouders zijn vaak
  (nog) niet bezig met volgende zwangerschappen. Soms denken ouders (daar-
  door) dat dragerschap serieuze gezondheidsconsequenties voor het kind heeft.99
  Wel geven veel ouders aan dragerschapsinformatie over hun kind te willen ont-
  vangen.100 Om de dragerschapsinformatie en de mogelijke reproductieve keuzes
  goed uit te leggen is uitgebreide counseling nodig.
       Dragerschap komt veel vaker voor dan de recessieve ziekten waarop het neo-
  natale screeningsprogramma gericht is. Als er meer aandoeningen in de neona-
  tale screening opgenomen worden waarbij dragerschap een onvermijdelijke
  nevenbevinding is, neemt het aantal dragerschapsbevindingen navenant toe. Een
  toekomstige ontwikkeling van screening op DNA-niveau zal dit probleem groter
  maken.
       De commissie voorziet dat wanneer men de melding van dragerschap aan
  ouders continueert, het screeningsprogramma onevenredig belast wordt onder
  andere door de noodzaak van uitgebreide counseling voor ouders. Dit zou de toe-
  stemmingsprocedure van de neonatale screening zelf snel overstemmen.101
       Belangrijk is daarnaast dat het melden van dragerschap van het kind aan de
  ouders interfereert met de privacy en het recht op niet-weten van het kind.102 In
  veel landen wordt dragerschap van kinderen wel gerapporteerd, maar er is weinig
  bekend over de gevolgen hiervan.103
       Ook in de literatuur staat deze praktijk ter discussie. Clinici voelen vaak een
  plicht te rapporteren, maar het is de vraag of die ook geldt in de context van de
  publieke gezondheidszorg.102,104
  Alles afwegende vindt een meerderheid van de commissie dat het rapporteren
  van dragerschap aan de ouders ten behoeve van reproductieve keuzemogelijkhe-
  den niet past binnen de context van de neonatale screening. Neonatale screening
  moet geen verkapte dragerschapsscreening worden, maar een helder screenings-
  programma blijven dat gericht is op gezondheidswinst voor het gescreende kind.
  Bovendien vindt de commissie neonatale screening een ongeschikt moment voor
4 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>    dragerschapsrapportage. De commissie beschouwt de preconceptionele fase als
    het geëigende moment voor dragerschapsscreening.
6.3 Conclusie
    De commissie meent dat nevenbevindingen bij een programma dat is gericht op
    neonatale screening zoveel mogelijk moeten worden voorkomen. In aansluiting
    op het Gezondheidsraadadvies over nevenbevindingen in de diagnostiek94
    beveelt de commissie aan om, indien er verschillende testen beschikbaar zijn,
    steeds te kiezen voor een testmethode die de kleinste kans op nevenbevindingen
    geeft. Wanneer er toch een nevenbevinding naar voren komt, dient bij de vraag of
    deze moet worden teruggekoppeld het belang van het kind centraal te staan. In
    het verlengde hiervan beveelt de commissie aan in principe alleen de klinisch
    relevante, beïnvloedbare nevenbevindingen te rapporteren. Wanneer er structu-
    reel dergelijke nevenbevindingen verwacht worden, adviseert de commissie te
    overwegen of deze nevenbevindingen eigenstandig in aanmerking kunnen
    komen voor opname in het neonatale screeningsprogramma. Voorbeelden hier-
    van zijn OCTN2 en ernstige vormen van thalassemie.
        Nevenbevindingen die wijzen op een ziekte die pas op volwassen leeftijd
    optreedt of op een ziekte die niet of nauwelijks beïnvloedbaar is, komen in begin-
    sel niet voor terugkoppeling in aanmerking. Als mogelijke uitzondering geldt de
    rapportage van een niet beïnvloedbare ziekte die vroeg tot uiting komt. Wanneer
    het kind geen lange levensverwachting heeft, kan het niet geschaad worden in
    zijn recht op een open toekomst, maar kan het kind een diagnostische odyssee
    bespaard worden.
    Een meerderheid van de commissie adviseert dragerschap van het kind niet te
    rapporteren aan ouders binnen de context van de neonatale screening. Zij reali-
    seert zich dat zij met dit standpunt afwijkt van de conclusie van de vorige com-
    missie die advies uitbracht over de hielprikscreening.7 Hiervoor draagt de
    commissie een praktisch en een principieel argument aan.
        Terugkoppeling vormt een zware belasting voor het screeningsprogramma en
    kan het programma vertroebelen. De commissie hecht sterk aan een eenduidig
    programma. Hierbij is het van belang dat de informatie- en toetstemmingsproce-
    dure voor de screening zelf niet overstemd wordt door de counseling rond het
    omgaan met nevenbevindingen. Hiernaast hecht de commissie sterk aan het op
    een zo direct mogelijke wijze beschermen van de belangen van het kind. Zijn
    belang om later, op een zelf verkozen moment zelf te kunnen beslissen over
    weten en niet-weten weegt in de visie van de commissie in principe zwaarder dan
    Nevenbevindingen, inclusief dragerschap                                            65
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>  de belangen van ouders om goede reproductieve beslissingen te nemen. Zij reali-
  seert zich dat goede informatie bij reproductieve keuzes door ouders voor hen
  van grote waarde is. De commissie vindt de neonatale screening echter een onge-
  schikt moment voor dragerschapsrapportage. De commissie beschouwt drager-
  schapscreening bij de (wens)ouders in de preconceptionele of prenatale periode
  (eventueel gevolgd door prenatale diagnostiek bij het kind) meer geëigend.
      Het standpunt van de commissie heeft consequenties voor de praktijk van
  omgang met nevenbevindingen en in het bijzonder dragerschapsmeldingen van
  sikkelcelziekte. Dit wordt in hoofdstuk 7 besproken.
6 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre> oofdstuk 7
          Hemoglobinopathieën en
          nevenbevindingen
          Het vorige hoofdstuk was in algemene zin gewijd aan het omgaan met nevenbe-
          vindingen en dragerschap. Bij sikkelcelziekte (SCZ) is deze problematiek uitvoe-
          rig aan de orde.
7.1       Sikkelcelziekte en andere hemoglobinopathieën
          Sikkelcelziekte (SCZ), bèta-thalassemie major (TM) en HbH ziekte zijn erfelijke
          aandoeningen van het hemoglobine. SCZ wordt veroorzaakt door een structurele
          afwijking in de bèta-globine keten van het hemoglobine-eiwit. Dit leidt tot een
          chronische hemolytische anemie, vaatafsluitingen in vitale organen, pijnlijke
          botcrises, en een verhoogde vatbaarheid voor infecties met gekapselde bacteriën.
          Sikkelcelziekte komt met name voor bij de populatie die zijn oorsprong heeft in
          West en Centraal Afrika. In Nederland betreft het vooral mensen uit Suriname,
          en verschillende West-afrikaanse landen.105
          TM wordt veroorzaakt door een verminderde of ontbrekende aanmaak van de
          bèta-globineketens van het hemoglobine, met een chronische ernstige hemolyti-
          sche anemie als gevolg.106 TM komt voor bij de populatie rondom de Middel-
          landse Zee en (Zuid–Oost) Azië. In Nederland betreft het vooral mensen uit
          Turkije, Marokko, China, Hong Kong, Irak.105
          Hemoglobinopathieën en nevenbevindingen                                          67
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>      HbH-ziekte wordt veroorzaakt door sterk verminderde aanmaak van de alfa-glo-
      bulineketens van het hemoglobine, wat eveneens leidt tot matig-ernstige, hemo-
      lytische anemie.107,108 HbH-ziekte komt voor bij de populatie in (Zuid–Oost)
      Azië. In Nederland betreft het vooral mensen uit Hong Kong en China.105
7.2   Praktijkervaringen
7.2.1 SCZ: het advies uit 2005
      In 2005 is geadviseerd om sikkelcelziekte op te nemen in het neonatale
      screeningsprogramma, het advies besteedde ook aandacht aan nevenbevindingen
      bij screening op SCZ. De toenmalige commissie vond de bijvangst van ernstige
      vormen van thalassemie geen ‘overwegend bezwaar’ tegen opname van SCZ in
      de screening (blz 75-76).7 Zij beval aan om deze nevenbevindingen te rapporte-
      ren, evenals dragerschap van SCZ, tenzij de ouders daar van te voren bezwaar
      tegen zouden maken.7 Op de hielprikkaart kan door de ouders worden aangege-
      ven als zij niet geïnformeerd willen worden over dragerschap van SCZ. Dit is een
      zogenaamde opt out procedure. In de afgelopen jaren kiest ongeveer 4% van de
      ouders ervoor om niet geïnformeerd te worden.18
           De motivatie om dragerschap van SCZ te rapporteren was de wens om de
      risicopopulatie beter te informeren. Slechts 15 procent van de risicopopulatie
      wist of er wel of geen sprake was van dragerschap. Nederland geen heeft geen
      beleid ontwikkeld over het geven van voorlichting aan de risicopopulatie door de
      eerste lijn. Rapportage van dragerschap van SCZ in het kader van het neonatale
      screeningsprogramma werd gezien als een mogelijkheid die situatie te verbete-
      ren. Ondanks het melden van dragerschap naar aanleiding van de neonatale
      screening, is de kennis over hemoglobinopathie bij de risicopopulatie de afgelo-
      pen jaren nauwelijks toegenomen.109
7.2.2 De huidige screening nader bekeken
      SCZ is in 2007 opgenomen in het neonatale screeningsprogramma.110 De
      gebruikte test voor SCZ is een high performance liquid chromatography (HPLC).
      Hierbij worden de verschillende vormen van hemoglobine van elkaar geschei-
      den. De normale vormen zijn de foetale vorm (HbF) en de adulte vorm (HbA).
      Afwijkende vormen worden kwalitatief en kwantitatief gescheiden in zoge-
      naamde pieken.
           Bepaalde piekpatronen duiden op de aanwezigheid van een ernstige hemo-
      globinopathie, namelijk SCZ, TM en HbH. Tevens worden bij de screening dra-
 8    Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>      gerschap van SCZ en van enkele andere SCZ-gerelateerde mutaties (zoals HbC,
      HbE, HbD) herkend. Dragerschap van TM wordt niet gedetecteerd met HPLC.
      Ook enkele dragers van alfa-thalassemie worden gevonden.
           In totaal worden er jaarlijks circa 50 kinderen met sikkelcelziekte geïdentifi-
      ceerd en ongeveer 800 dragers van SCZ. Van de laatste groep kinderen worden
      de ouder(s) op de hoogte gesteld van het dragerschap van hun kind. Dragerschap
      van SCZ-gerelateerde mutaties (zoals HbC, HbE, HbD) wordt ook gedetecteerd,
      maar niet aan de ouders gerapporteerd.
           De praktijk van het rapporteren van SCZ dragerschap is niet probleemloos.
      Een deel van de huisartsen acht zich onvoldoende toegerust voor gesprekken met
      ouders over dragerschap van SCZ. Bovendien denken sommige huisartsen dat
      dragerschap van SCZ een licht gezondheidsrisico (anemie) bij het kind kan ver-
      oorzaken. Zij verwijzen het kind ten onrechte door naar een kinderarts.109
           Naar aanleiding van dragerschapsrapportage wordt slechts een gering per-
      centage van de ouders door de huisarts getest op dragerschap en er worden zeer
      weinig risicoparen verwezen naar klinische genetische centra.111,112 Het aantal
      verwijzingen is na de introductie van dragerschap rapportage in 2007 niet geste-
      gen.
           De groep met een verhoogde kans op SCZ en thalassemieën heeft gedeelte-
      lijk onvoldoende gezondheidsvaardigheden en kent een relatief hoog percentage
      laag opgeleiden. Het geringe aantal ouders dat een beroep doet op genetische
      counseling, kan hiermee samenhangen.109,113 Een bijkomend probleem is het
      eigen risico, hierdoor kost het bezoeken van klinische genetisch centrum de
      ouders (veel) geld, wat als een financiële drempel ervaren kan worden.
7.2.3 Kritiek en standpunt van de commissie
      Inmiddels is er discussie over de nevenbevindigen bij screening op SCZ. Er is
      kritiek op de in 7.2.1 genoemde opt out procedure voor de melding van drager-
      schap. Olsthoorn-Heim et al beargumenteren dat er geen plicht is tot het rappor-
      teren van dragerschap. Het belang dat ermee gediend wordt, is de mogelijkheid
      tot reproductieve keuzes voor ouders. De ouders hebben echter strikt genomen
      geen recht op deze informatie, omdat de screening op het kind gericht is. Maar de
      informatie mag wel worden gerapporteerd, als er geen zwaarwegende bezwaren
      zijn.114 De opt out procedure is hiervoor niet het geëigende middel. Een opt out
      systeem impliceert een zwaarwegende druk om zich te laten informeren. Bij voor
      het kind irrelevante informatie zou opt in meer voor de hand liggen. Gelet op het
      primaire belang van het kind is het wellicht nog beter om dragerschap niet te rap-
      porteren, aldus deze auteurs. Ook wijzen zij erop dat dragerschapsonderzoek ten
      Hemoglobinopathieën en nevenbevindingen                                              69
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>  bate van ouders in de preconceptionele periode plaats zou moeten vinden.114 De
  commissie onderschrijft dit.
       Het feit dat dragerschap van SCZ wel maar van andere gerelateerde mutaties
  niet gerapporteerd wordt is een tweede punt van kritiek. Het gaat hier om muta-
  ties die in combinatie met HbS ook tot SCZ kunnen leiden.
       Wat betekent dit in het licht van de beschouwingen in hoofdstuk 6?
  In principe heeft een test die geen (of minder) nevenbevindingen de voorkeur,
  wanneer de test van voldoende kwaliteit is, voortdurend beschikbaar en voor een
  redelijke prijs.
       Er is een veelbelovende nieuwe ontwikkeling in de test voor hemoglobinopa-
  thiescreening. In België wordt getest voor SCZ en TM door middel van tandem
  massaspectometrie op trypsine-behandeld bloed.115,116 Net als de HPLC gaat
  deze testmethode gepaard met nevenbevindingen van onder meer dragerschap.
  Volgens een recente publicatie echter kunnen specifiek de zieken geïdentificeerd
  worden en kan het grootste deel van de dragers niet gedetecteerd blijven via een
  nadere analyse stap.117 De commissie adviseert een proefonderzoek te doen naar
  de haalbaarheid en validiteit van deze test in de Nederlandse situatie. In de prak-
  tijk zal dit een aanpassing betekenen, door de trypsine-behandeling en omdat het
  een zelfstandige massaspectrometrische run vereist.
  Totdat deze nieuwe techniek ingevoerd kan worden, is het noodzakelijk te over-
  wegen hoe in de nabije toekomst om te gaan met de nevenbevindingen van de
  bestaande test. Nevenbevindingen van overige hemoglobinopathieën zijn kli-
  nisch relevant voor de gescreende pasgeborene en sommige zijn ook behandel-
  baar. In paragraaf 7.3 gaat de commissie na of ernstige vormen van TM en HbH
  ziekte in aanmerking komen voor eigenstandige opname in het neonatale
  screeningsprogramma.
  Melding van dragerschap acht de commissie in principe onwenselijk. In overeen-
  stemming daarmee adviseert een meerderheid van de commissie dragerschap van
  SCZ niet langer te rapporteren.
       De commissie ervaart dit als een dilemma gezien de bestaande praktijk van
  dragerschapsmeldingen voor SCZ en de beperkte schade voor het kind als gevolg
  hiervan. De commissie hecht waarde aan het trachten te bereiken van de risico-
  populatie en adviseert daarom een onderzoek op te zetten bij de risicogroepen in
  de hoogprevalentiegebieden. De kernvraag van het onderzoek is hoe de risicopo-
  pulatie het beste geïnformeerd kan worden over (dragerschap van) hemoglobino-
  pathieën. In het kader van een dergelijk onderzoek kunnen vooralsnog
0 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>      dragerschapsmeldingen naar aanleiding van de neonatale screening worden
      voortgezet. De commissie acht het wenselijk dat dit onderzoek zich met name
      richt op dragerschapsscreening bij de (wens)ouders in de preconceptionele of
      prenatale periode. Hierbij is het van belang dat er rekening gehouden wordt met
      de lage sociaal-economische status van een groot deel van de risicogroep voor
      SCZ. Informatie en counseling vereist extra aandacht en het lijkt verstandig
      eventuele financiële barrières te voorkomen. De screening op (dragerschap van)
      SCZ in het Verenigd Koninkrijk kan wellicht inspiratie bieden voor de mogelijk-
      heden in Nederland.
7.3   Ernstige thalassemie in de screening?
7.3.1 Bèta-thalassemie major (TM)
      Patiënten met TM hebben bij geboorte geen symptomen. Ongeveer vanaf de
      derde levensmaand resulteert TM in progressieve ernstige anemie, die zonder
      screening pas laat klinisch herkend wordt. Complicaties zijn levensbedreigende
      bloedarmoede met kans op cardiaal en respiratoir falen en voortijdig overlij-
      den.106
          TM-patiënten worden behandeld met een chronisch bloedtransfusie schema
      en dagelijks foliumzuur en ontijzering. Genezing is alleen mogelijk door stam-
      celtransplantatie (HSCT).118 De uitkomsten van HSCT zijn beter naarmate de
      patiënt jonger is en minder bloedtransfusies heeft ondergaan.119 Op basis van
      deze overwegingen plaatst de commissie TM in categorie 1 en beveelt zij aan
      deze ziekte eigenstandig op te nemen in het neonatale screeningsprogramma.
7.3.2 HbH-ziekte
      HbH ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in drie van de vier alfa-globine alle-
      len. De alfa-globine genen zijn noodzakelijk voor alle vormen van het hemoglo-
      bine (zowel HbF als HbA). Kinderen hebben direct na de geboorte een matige tot
      ernstige anemie.107,108 Het bloedbeeld lijkt sterk op ijzerdeficiëntie, echter ijzer-
      suppletie helpt niet en langdurige toediening kan ernstige ijzerstapeling veroor-
      zaken. Behandeling van HbH ziekte bestaat uit toediening van foliumzuur,
      bloedtransfusies en strikte monitoring van eventueel hart- en respiratoirfalen. Op
      basis van deze overwegingen plaatst de commissie HbH ziekte in categorie 1 en
      beveelt zij aan deze ziekte op te nemen in het neonatale screeningsprogramma.
      Hemoglobinopathieën en nevenbevindingen                                               71
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>7.4 Conclusie
    De neonatale screening op SCZ is het voornaamste voorbeeld van een test die
    nevenbevindingen met zich meebrengt in het huidige pakket van neonatale
    screening. Het voorkómen van nevenbevindingen beschouwt de commissie als
    zeer belangrijk. Daarom adviseert ze een pilot studie naar een nieuwe methode
    voor screening op SCZ en ernstige vormen van thalassemie, waarbij geen neven-
    bevindingen gedaan zullen worden. Tot deze techniek voldoende gevalideerd is,
    is het nodig een modus te vinden om met de bestaande nevenbevindingen om te
    gaan.
        De commissie vindt dat bij vroege detectie voldoende gezondheidswinst
    geboekt kan worden voor bèta-thalassemie major en HbH ziekte voor eigenstan-
    dige opname in het neonatale screeningsprogramma.
    Voor wat betreft de dragerschapsbevindingen, adviseert een meerderheid van de
    commissie om SCZ dragerschap niet langer te rapporteren. Wel acht de commis-
    sie het zeer belangrijk om de risicopopulatie wat betreft dragerschap van Hb-
    pathieen te informeren. De commissie stelt voor om een onderzoek in te stellen
    naar de vraag hoe en wanneer de hoogrisicogroepen het best geïnformeerd kun-
    nen worden. Daarbij zou in elk geval een aanbod van dragerschapsscreening van
    wensouders in de preconceptionele of prenatale periode moeten worden overwo-
    gen. Binnen het onderzoekskader kan de rapportage van dragers naar aanleiding
    van de neonatale screening vooralsnog worden voortgezet in bepaalde gebieden.
 2  Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre> oofdstuk 8
          Praktische implicaties
          Tot nu toe ging het vooral over de inhoud van het neonatale screeningspro-
          gramma. Voor een kwalitatief hoogwaardig programma moet ook aandacht wor-
          den geschonken aan praktische uitvoeringskwesties en mogelijkheden. Bij de
          belangrijkste daarvan staat de commissie in dit hoofdstuk stil.
8.1       Tijdstip en tempo van de screening
          Het tijdstip van de hielprik hangt samen met een aantal organisatorische zaken en
          een aantal eigenschappen van de pasgeborenen. In het algemeen geldt dat hoe
          eerder de hielprik kan worden uitgevoerd des te eerder opgespoorde kinderen
          kunnen worden behandeld. De hielprikscreening wordt in ons land vaak gecom-
          bineerd met de neonatale gehoorscreening. De gehoorscreening dient pas vanaf
          96 uur na de geboorte te worden uitgevoerd. Een vervroeging van de gehoors-
          creening zou leiden tot een belangrijke toename van het aantal fout-positieve uit-
          slagen. Vervroeging van de hielprik zou dus kunnen leiden tot een ontkoppeling
          van de neonatale hielprik- en gehoorscreening. Een nieuwe methode voor de
          gehoorscreening wordt onderzocht, waarbij screening op een eerder tijdstip zou
          kunnen plaatsvinden, zonder toename van het aantal fout-positieve uitslagen.
              Binnen 48 uur na de geboorte bloed afnemen is problematisch, omdat enkele
          metabolieten sterk samenhangen met de leeftijd van het kind. Een aantal waarden
          zal dan sterk afwijken, met een toename van foutpositieven en foutnegatieven als
          gevolg. Met een vervroeging tot 48-72 uur na geboorte zal een zekere gezond-
          Praktische implicaties                                                             73
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>      heidswinst kunnen worden geboekt. Naar schatting zal er zo over een periode
      van jaren een enkel extra kind mogelijk enige gezondheidswinst boeken. De
      vraag is of dit proportioneel is gezien de benodigde aanpassingen.
          De commissie vermoedt dat er winst te behalen is door het huidige proces te
      optimaliseren. Dit vraagt om een gedegen analyse van elke stap in de uitvoe-
      ringsketen. De aanmelding van het kind voor de screening loopt nu nog vaak via
      de aangifte, maar er wordt steeds meer gewerkt met een digitaal geboortebericht
      van de verloskundig hulpverlener aan de RIVM-dienst Vaccinaties en Preventie-
      programma’s. De bezorging van de hielprikkaartjes bij de regionale screeningsla-
      boratoria is een voortdurend punt van aandacht, evenals de tijd benodigd voor de
      analyse en de rapportage van uitslagen en een tijdige follow-up in de zorg.
8.2   Technische vereisten
      Wanneer de door de commissie aanbevolen ziekten in het neonatale screenings-
      programma worden opgenomen, moeten de screeningslaboratoria beschikken
      over de juiste analysemethoden en reagentia. Voor een optimale invoering is het
      bovendien essentieel om gedegen pilots uit te voeren, zoals ook besproken in
      hoofdstuk 5. Daarbij zijn de volgende zaken in het bijzonder van belang.
8.2.1 Analysemethode
      Geregeld worden analysemethoden beschreven voor een nieuw te screenen ziek-
      tebeeld. Doorgaans zijn die methoden nog niet goed gevalideerd. Meestal gaat
      het om de toepassing van een lokaal ontwikkelde methode op een beperkt aantal
      bloedmonsters. Niet zelden ontbreekt echter een uitgebreide validatie op neona-
      tale bloedspotjes met een evaluatie van aantallen foutpositieven en foutnegatie-
      ven. Om te kunnen voldoen aan de huidige kwaliteitseisen van een
      screeningsprogramma moet in de praktijk worden gekozen voor een betrouwbare
      (commerciële) aanbieder die gedurende langere tijd (meerdere jaren) de methode
      op de markt zal kunnen en willen houden. Bij voorkeur bestaat er voor het betref-
      fende ziektebeeld zoveel belangstelling dat er meerdere methoden beschikbaar
      zijn waaruit een verantwoorde keuze kan worden gemaakt.
8.2.2 Controlemateriaal
      Een screeningslaboratorium dient te beschikken over materiaal met bekende con-
      centraties van de te meten parameter(s) die karakteristiek zijn voor het betref-
      fende ziektebeeld, de zogeheten interne controles. Leveranciers van zulke
 4    Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>      controlemonsters nemen de parameter pas op in hun pakket, wanneer er vanuit de
      praktijk voldoende belangstelling voor is. Anders dan bij de reagentia kunnen de
      screeningslaboratoria soms hun eigen interne controles maken, afhankelijk van
      de chemische complexiteit van de parameter. De gekozen methode moet vooraf-
      gaand aan de routinematige toepassing gevalideerd kunnen worden met behulp
      van monstermateriaal van personen bij wie diagnostisch bewezen is dat ze aan
      het betreffende ziektebeeld lijden. Een dergelijke validatie moet van tijd tot tijd
      kunnen worden herhaald. Afhankelijk van de prevalentie zijn er meer of minder
      bewezen patiënten en is monstermateriaal meer of minder beschikbaar. Ook de
      klinisch-diagnostische laboratoria zijn uiterst zuinig met dit materiaal. Omdat
      alle screeningsprogramma’s hiermee te kampen hebben, is het evenmin eenvou-
      dig om materiaal van patiënten uit het buitenland te krijgen.
8.2.3 Benodigde hoeveelheid bloed
      Bij de uitbreiding in 2007 is het aantal te vullen rondjes op de hielprikkaart uitge-
      breid van 4 naar 6, maar de rondjes zijn wat kleiner gemaakt. De totale hoeveel-
      heid af te nemen bloed is met circa 25 procent toegenomen en ligt nu op
      ongeveer 500µl. Dit is doorgaans voldoende om het bestaande programma te
      kunnen uitvoeren. Bij verdere uitbreidingen (of ook verfijningen van het
      bestaande programma, bijvoorbeeld de MLPA-methode om CF-deleties te kun-
      nen aantonen) komt het vraagstuk van de benodigde hoeveelheid bloed opnieuw
      ter sprake. Bij ziektebeelden die opgespoord kunnen worden in dezelfde analyse-
      gang als de bestaande is dat geen probleem. Indien echter een geheel nieuwe ana-
      lyse wordt toegevoegd, moet men rekening houden met een eventuele vergroting
      van de benodigde hoeveelheid bloed. Bij een uitvoeringstoets moet duidelijk
      worden hoeveel precies. Ook is goed overleg nodig met degenen die de hielprik
      afnemen om hen het belang van voldoende bloedmonster duidelijk te maken.
      Verder is het van belang rekening te houden met de visie van ouders. Als er vol-
      gens hen te veel bloed gevraagd wordt, kan dit hun bereidheid om deel te nemen
      verminderen.
8.2.4 Complexiteit van het programma
      Vanwege de complexiteit van het neonatale screeningsprogramma is, zoals
      gezegd, een goed overleg tussen de screeningslaboratoria en de andere partners
      in het programma noodzakelijk. Te denken valt aan het vaststellen van het opti-
      male tijdstip van bloedafname en de volgorde van te bepalen parameters bij
      onvoldoende bloed. Hier ligt volgens de commissie een taak voor de Program-
      Praktische implicaties                                                                75
</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>  macommissie Neonatale Hielprikscreening en de verschillende Adviescommis-
  sies Neonatale Hielprikscreening van de NVK.
      Voor een aantal ziekten is slechts een beperkte, maar wel gedegen pilot bin-
  nen het bestaande programma noodzakelijk. Dat zijn Methylmalon acidemie;
  Propion acidemie; Carnitine acylcarnitine translocase deficiëntie; Carnitine pal-
  mitoyltransferase deficiëntie; Methyl-acetoacetyl-CoA thiolase deficiëntie;
  Organische cation transporter 2. Screening op GAMT deficiëntie vereist een
  aanpassing van in de Amerikaanse literatuur beschreven testmethode, zodat deze
  ook in de Nederlandse praktijk kan worden toegepast. Hier is een uitgebreidere
  pilot nodig.
      Voor MPS I-H en X-gebonden adrenoleukodystrofie geldt dat er wereldwijd
  nog zeer weinig ervaring met screening is opgedaan. Er zijn beperkte pilotresul-
  taten en het zal vermoedelijk nog geruime tijd duren voordat commerciële
  methoden en controlematerialen beschikbaar zijn. Het is belangrijk de capaciteit
  van de screeningslaboratoria niet te overbelasten waardoor de kwaliteit van het
  programma in het geding zou kunnen komen.
      Voor Severe Combined Immunodeficiency is een commerciële methode
  beschikbaar en er is controlemateriaal. Eerste pilots met deze methode laten zien
  dat de validatie en optimalisatie in de context van de Nederlandse neonatale
  screening inderdaad aandacht behoeft. De prevalentie is niet erg hoog, maar ver-
  moedelijk is er voldoende patiëntenmateriaal. Screening op Galactokinasedefici-
  entie kan worden gezien als een aanvulling op de screening op galactosemie. Er
  is wereldwijd voldoende kennis beschikbaar, maar voor zover bekend nog geen
  commerciële methode voorhanden.
  De commissie beveelt aan voldoende tijd te nemen voor de aanpassingen en pilot
  onderzoeken, alvorens de ziekten in het reguliere programma op te nemen.
  Behalve technische aanpassingen vraagt gedegen opname van nieuwe aandoe-
  ningen ook aanpassing van de voorlichting en registratiesystemen, alsmede scho-
  ling van de betrokken professionals. Een uitvoeringstoets zal duidelijk moeten
  maken hoeveel tijd in totaal nodig is. De commissie pleit daarnaast voor een
  geleidelijke invoering van de testen voor de nieuw op te nemen ziekten in de
  neonatale screening, zodat de kwaliteit van het lopende programma niet onder
  druk komt te staan.
6 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre> oofdstuk 9
          Toekomstige ontwikkelingen
          In het inleidende hoofdstuk schreef de commissie al dat de neonatale screening
          een grote dynamiek kent. Die dynamiek doet zich vooral gelden bij directe
          screening op het DNA van de pasgeborene. Een korte schets.
9.1       Gerichte screening op DNA-niveau
          Voor sommige goed behandelbare ziekten is geen diagnose mogelijk op basis
          van de concentratie van een specifiek stofwisselingsproduct in de hielprikkaart.
          In dergelijke gevallen kan de diagnose meestal wel op DNA-niveau worden
          gesteld. In andere gevallen kan bij diagnostiek op basis van enzymmeting geen
          onderscheid worden gemaakt tussen patiënten met een infantiele vorm van de
          ziekte (waarvoor neonatale screening geïndiceerd lijkt) en een late onset vorm
          (waarvoor neonatale screening op dit moment door de commissie als niet wense-
          lijk geacht wordt). Dit is het geval bij de ziekte van Pompe. Het is waarschijnlijk
          dat door onderzoek van het gen dat codeert voor het enzym de infantiele patiën-
          ten wel herkend kunnen worden, omdat er meestal slechts een beperkt aantal
          mutaties bij betrokken is.120
               Op relatief korte termijn lijkt het haalbaar om binnen de neonatale screening
          genetische ziekten op te sporen die primair op DNA-niveau zijn te diagnostice-
          ren. Een veelbelovende techniek is gerichte verrijking van DNA door middel van
          de Molecular Inversion Probe (MIP) strategie, voorafgaand aan het bepalen van
          de DNA-sequentie.121,122 De techniek is nu nog onvoldoende gevalideerd om
          Toekomstige ontwikkelingen                                                          77
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>    toegepast te kunnen worden in de diagnostiek.123 Wetenschappelijk onderzoek is
    nodig om de haalbaarheid voor toepassing binnen neonatale screeningspro-
    gramma’s te toetsen. Deze nieuwe techniek kan complementair zijn aan de tech-
    nieken die op dit moment in het neonatale screeningsprogramma gebruikt
    worden. In de VS worden daarnaast momenteel de voor- en nadelen onderzocht
    van whole exome sequencing als alternatieve methode voor de neonatale
    screening.124
          Voor toepassing van DNA-analyse, mogelijk op basis van de MIP-technolo-
    gie, in het neonatale screeningsprogramma denkt de commissie onder meer aan
    goed behandelbare stofwisselingsziekten.* Deze lijst is niet uitputtend: ook bui-
    ten het gebied van de stofwisselingsziekten zijn er nog genetisch bepaalde ziek-
    ten die gezien hun behandelbaarheid in aanmerking zouden kunnen komen voor
    DNA-analyse.
          Interpretatie van de resultaten kan lastig zijn door het optreden van verande-
    ringen in een gen die de functie van het genproduct niet nadelig beïnvloeden
    (polymorfismen). Als er een verandering in het gen gevonden wordt die noch als
    polymorfisme noch als ziekteveroorzakende mutatie bekend is, wordt gesproken
    van “Variants of unclassified significance (VUS)”. Omdat deze situatie zich bij
    neonatale screening geregeld zal voordoen, zullen algoritmes moeten worden
    ontwikkeld om een eenduidige interpretatie te garanderen. Daarnaast is het van
    belang na te gaan wie verantwoordelijk is voor eventueel opnieuw contacteren
    van het gescreende kind, wanneer een VUS later een behandelbare, pathogene
    mutatie blijkt. Belangrijke aandachtspunten zijn besproken in het recent versche-
    nen signalement over Next generation sequencing.125
          De commissie verwacht dat neonatale screening op DNA-niveau toege-
    voegde waarde zal hebben. Ze beveelt aan om een technisch en financieel haal-
    baarheidsonderzoek op te zetten naar de mogelijkheden van deze nieuwe
    techniek.
9.2 Advisering over mogelijke uitbreiding
    Tot slot heeft de commissie zich gebogen over mogelijke uitbreiding van het
    neonatale screeningsprogramma in komende jaren. Zij acht het wenselijk dat
    steeds zowel de wetenschappelijke als maatschappelijke kanten van de zaak in
    Bijvoorbeeld: tyrosine hydroxylase deficiëntie (TH); GTP-cyclohydrolase deficiëntie (GTPCH; 1
    allel gemuteerd); Glucose transporter-1 (Glut1; dominante overerving); Pyridoxine afhankelijke epi-
    lepsie (ALDH7A1); Thiamine transporter (SLC19A3); Infantiele vorm van de ziekte van Pompe
    (GAA); Cystinose (CTNS); Homocystinurie (CBS, MTHFR); Brown-Vialetto-van Laere syndroom
    type 2 (SLC52A2)
 8  Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre>ogenschouw worden genomen. Concreet gesproken beveelt zij aan de Gezond-
heidsraad te vragen periodiek te adviseren over de neonatale screening. Gezien
het tempo van de zojuist geschetste ontwikkelingen lijkt een volgende advisering
al binnen enkele jaren nodig. Het zal dan als regel complexere kwesties betref-
fen. Eenvoudige aanpassingen in het programma kunnen rechtstreeks aan het
RIVM/CvB worden overgelaten. Het gaat daarbij bijvoorbeeld om technologi-
sche verbeteringen of om het aanpassen van testen die in de praktijk minder goed
blijken te zijn dan verwacht.
Toekomstige ontwikkelingen                                                       79
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>0 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre> oofdstuk 10
          Conclusies en aanbevelingen
          De commissie zet in dit slothoofdstuk haar belangrijkste conclusies en aanbeve-
          lingen op een rij. Zij doet dat aan de hand van de door de minister gestelde vra-
          gen.
10.1      Zijn de criteria nog steeds adequaat?
          Ja. Ook deze commissie beschouwt gezondheidswinst voor de pasgeborene als
          doel van de screening. Dit vormt de rechtvaardiging voor een proactief aanbod
          aan een gescreende die zelf nog niet kan beslissen. Wel moet er een behandeling
          bestaan die niet alleen effectief is maar ook beschikbaar. Recente discussies over
          het verzekerde pakket laten zien dat de beschikbaarheid van dure behandelingen
          geenszins als vanzelfsprekend kan worden beschouwd. De commissie vindt een
          redelijke garantie van blijvende beschikbaarheid van behandeling een noodzake-
          lijke voorwaarde voor opname van een ziekte in het neonatale screeningspro-
          gramma.
              Daarmee waarborgt zij de bestaande aard van de neonatale screening als een
          programma dat ongetwijfeld goed is voor de gezondheid van de te screenen pas-
          geborene. De commissie heeft overwogen of neonatale screening op niet-behan-
          delbare aandoeningen verenigbaar is met deze aard. De meerderheid van de
          commissie is van mening dat dit (nu) niet het geval is.
              Hier voegt de commissie de volgende twee aanbevelingen aan toe. Bij
          bepaalde vooralsnog niet-behandelbare aandoeningen kan vergunningplichtig
          Conclusies en aanbevelingen                                                        81
</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>     onderzoek worden opgezet naar de mogelijkheid van aanmerkelijke gezond-
     heidswinst door vroege interventies of diagnose (parallel aan de neonatale
     screening). Daarnaast is het belangrijk om in te zetten op verbetering van diag-
     nostiek en zorg voor kinderen met onduidelijke symptomen of ontwikkelings-
     achterstanden.
     Teneinde het neonatale screeningsprogramma doeltreffend te houden, is het
     nodig om systematisch alternatieve maatregelen, bijvoorbeeld primaire preventie
     van infectieziekten, te overwegen voor elke ziekte die kandidaat is voor opname
     in het neonatale screeningsprogramma. Zo kan de meest doeltreffende maatregel
     worden gekozen om de beoogde gezondheidswinst te bewerkstelligen.
10.2 Welke ziekten zijn toe te voegen?
     Voor een groot aantal aandoeningen heeft de commissie geëvalueerd in hoeverre
     aan de criteria voor opname in het neonatale screeningsprogramma voldaan is.
     De volgende ziekten komen daarvoor naar het oordeel van de commissie in aan-
     merking:
     • Methylmalon acidemie (MA)
     • Propion acidemie (PA)
     • Carnitine acylcarnitine translocase deficiëntie (CACT)
     • Carnitine palmitoyltransferase deficiëntie type 1 (CPT1)
     • Carnitine palmitoyltransferase deficiëntie type 2 (CPT2)
     • Methyl-acetoacetyl-CoA thiolase deficiëntie/ketothiolase deficiëntie (MAT)
     • Organische cation transporter 2 (OCTN2)
     • Bèta-thalassemie major (TM)
     • HbH ziekte
     • Mucopolysaccharidosis type 1 (MPS I)
     • X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD)
     • Galactokinase deficiëntie (GALK)
     • Severe combined immune deficiency (SCID)
     • Guanidinoacetaat methyltransferase deficiëntie (GAMT).
     Verantwoorde invoering kan niet zonder een degelijk pilotonderzoek. De eerste
     acht ziekten lijken qua screeningsmethode sterk op het huidige aanbod. In prin-
     cipe zijn kleine aanpassingen in de parameters voldoende. Een gedegen uitvoe-
     ringstoets en een pilot blijven echter noodzakelijk. OCTN2 en de
     hemoglobinopathieën worden reeds als nevenbevinding gedetecteerd. Voor de
     overige ziekten adviseert de commissie een uitgebreider pilotonderzoek te laten
 2   Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 84 ======================================================================

<pre>     uitvoeren door het RIVM, de UMCs of TNO. De testen voor ziekten 10 tot en
     met 12 vereisen het gebruik van een enzymassay. De screeningstechniek voor
     SCID is nieuw in Nederland: het is de eerste techniek waarbij direct naar het
     DNA (maar niet op mutaties) in de bloedspotjes gekeken wordt. Screening op
     GAMT deficiëntie vereist een aanpassing van een in de Amerikaanse literatuur
     beschreven testmethode, zodat deze ook in de Nederlandse praktijk kan worden
     toegepast. Ook hier is een uitgebreidere pilot nodig.
10.3 Hoe om te gaan met knelpunten in praktische uitvoering?
     De commissie wijst erop dat ook bij deze en volgende uitbreidingen, een gede-
     gen onderzoek naar verdere praktische knelpunten aan de orde zal blijven
     komen. Om de kwaliteit van het programma te behouden zijn voortdurend aan-
     dacht en deugdelijke evaluatie nodig. Het Centrum voor Bevolkingsonderzoek
     (CvB) heeft hierbij een centrale rol.
         Eenvoudige aanpassingen in het programma, zoals technologische verbete-
     ringen en aanpassingen van testen, kunnen aan de programmacommissie van het
     CvB/RIVM overgelaten worden.
         Wat CF betreft, is de commissie van mening dat verdere optimalisatie van de
     test bij het CvB ligt in samenspraak met de programmacommissie Neonatale
     screening en de adviescommissie-CF van de Nederlandse Vereniging voor Kin-
     dergeneeskunde (NVK). Wanneer bepaalde testen werkelijk (en voortdurend)
     onder de maat presteren, zoals het geval is bij HCY, dan is uit het programma
     verwijderen tot een betere test beschikbaar is de aangewezen weg.
10.4 Hoe om te gaan met nevenbevindingen en dragerschap?
     Klinisch relevante nevenbevindingen die duiden op beïnvloedbare ziekten moe-
     ten naar het oordeel van de commissie aan de ouders worden gerapporteerd.
     Bovendien adviseert de commissie te overwegen of deze ziekten eigenstandig in
     aanmerking komen voor opname in het neonatale screeningsprogramma.
         Klinisch relevante, niet-beïnvloedbare nevenbevindingen, zoals niet-behan-
     delbare aandoeningen, worden in principe niet gemeld. Een uitzondering vormen
     niet-behandelbare aandoeningen die zich zeer snel manifesteren, zodat het recht
     op niet-weten en een open toekomst voor het kind niet in het geding komt, terwijl
     een lang diagnostisch traject voorkomen kan worden. Dragerschap is voor het
     kind nog niet klinisch relevant of beïnvloedbaar en dient volgens de commissie
     niet gerapporteerd te worden.
     Conclusies en aanbevelingen                                                       83
</pre>

====================================================================== Einde pagina 84 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 85 ======================================================================

<pre>         Een meerderheid van de commissie vindt dat dragerschapsmeldingen de hel-
     derheid van het neonatale screeningsprogramma kunnen vertroebelen en daar-
     mee verzwakken. Bovendien laat zij het belang van de pasgeborene, voor wie
     dragerschapsmelding nog geen waarde heeft, prevaleren boven het belang van de
     ouders, voor wie het belangrijke informatie kan zijn. Zij adviseert dragerschaps-
     creening voor (wens)ouders uit risicopopulaties preconceptioneel of prenataal
     aan te bieden.
         In het huidige programma worden er bij de screening op sikkelcelziekte
     onvermijdelijk nevenbevindingen gedaan. De klinisch relevante, beïnvloedbare
     ziekten bèta-thalassemie major en HbH ziekte, moeten volgens de commissie
     niet alleen gerapporteerd worden, maar ook eigenstandig opgenomen worden in
     het neonatale screeningsprogramma. Ditzelfde geldt voor OCTN2, die nu als
     nevenbevinding wordt gemeld. Dragerschapsbevindingen horen zoals gesteld
     niet te worden gerapporteerd als onderdeel van de neonatale screening.
         De commissie adviseert daarom te stoppen met de dragerschapmeldingen
     voor sikkelcelziekte. Echter, omdat de dragers van hemoglobinopathieën een bij-
     zondere groep zijn met een kennisachterstand over genetica, adviseert de com-
     missie wel een onderzoek op te zetten in de hoog prevalentiegebieden, waarbij
     wordt geëvalueerd hoe deze groep kennis kan verkrijgen over dragerschap en de
     mogelijke consequenties. In het kader van dit onderzoek kunnen drager-
     schapsmeldingen naar aanleiding van de neonatale screening doorlopen, naast
     een aanbod van preconceptionele en prenatale dragerschapsscreening.
10.5 Hoe in te spelen op de toekomst?
     De commissie verwacht vooral grote ontwikkelingen op het gebied van
     screening op DNA-niveau. De gevolgen daarvan zullen ingrijpend zijn, niet
     alleen voor neonatale screening, maar ook voor preconceptionele en prenatale
     screening. De minister kan de Gezondheidsraad hierover om aanvullend advies
     vragen. De commissie acht dit op relatief korte termijn noodzakelijk.
 4   Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 85 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 86 ======================================================================

<pre>Literatuur
Essex C, Roper H. Lesson of the week: late diagnosis of Duchenne’s muscular dystrophy presenting
as global developmental delay. BMJ 2001; 323(7303): 37-38.
Kieny P, Chollet S, Delalande P, Le FM, Magot A, Pereon Y e.a. Evolution of life expectancy of
patients with Duchenne muscular dystrophy at AFM Yolaine de Kepper centre between 1981 and
2011. Ann Phys Rehabil Med 2013; 56(6): 443-454.
Helderman-van den Enden AT, Madan K, Breuning MH, van der Hout AH, Bakker E, de Die-
Smulders CE e.a. An urgent need for a change in policy revealed by a study on prenatal testing for
Duchenne muscular dystrophy. Eur J Hum Genet 2013; 21(1): 21-26.
Henricson EK, Abresch RT, Cnaan A, Hu F, Duong T, Arrieta A e.a. The cooperative international
neuromuscular research group Duchenne natural history study: glucocorticoid treatment preserves
clinically meaningful functional milestones and reduces rate of disease progression as measured by
manual muscle testing and other commonly used clinical trial outcome measures. Muscle Nerve
2013; 48(1): 55-67.
Dubowitz V. Steroids in Duchenne dystrophy. Neuromuscul Disord 2013; 23(7): 527-528.
Gezondheidsraad. Neonatale screening op cystic fibrosis. 2010: publicatienr. 2010/01.
Gezondheidsraad. Neonatale screening. Den Haag: Gezondheidsraad; 2005: publicatienr. 2005/11.
Moat SJ, Bradley DM, Salmon R, Clarke A, Hartley L. Newborn bloodspot screening for Duchenne
muscular dystrophy: 21 years experience in Wales (UK). Eur J Hum Genet 2013; 21(10): 1049-1053.
Kemper AR, Wake MA. Duchenne muscular dystrophy: issues in expanding newborn screening. Curr
Opin Pediatr 2007; 19(6): 700-704.
Literatuur                                                                                         85
</pre>

====================================================================== Einde pagina 86 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 87 ======================================================================

<pre>0 Ciafaloni E, Fox DJ, Pandya S, Westfield CP, Puzhankara S, Romitti PA e.a. Delayed diagnosis in
  duchenne muscular dystrophy: data from the Muscular Dystrophy Surveillance, Tracking, and
  Research Network (MD STARnet). J Pediatr 2009; 155(3): 380-385.
1 Gezondheidsraad. Behandelbaarheid; Het begrip '(niet-)behandelbaar' in de Wet op het
  bevolkingsonderzoek (WBO)en de Wet op de medische keuringen (WMK). Den Haag:
  Gezondheidsraad; 2006: publicatienr. 2006/02.
2 Wilson JM, Jungner YG. [Principles and practice of mass screening for disease]. Bol Oficina Sanit
  Panam 1968; 65(4): 281-393.
3 Bakker E, Van BC, Bonten EJ, van d, V, Veenema H, Van HW e.a. Germline mosaicism and
  Duchenne muscular dystrophy mutations. Nature 1987; 329(6139): 554-556.
4 Helderman-van den Enden AT, de JR, den Dunnen JT, Houwing-Duistermaat JJ, Kneppers AL,
  Ginjaar HB e.a. Recurrence risk due to germ line mosaicism: Duchenne and Becker muscular
  dystrophy. Clin Genet 2009; 75(5): 465-472.
5 Bailey DB, Jr., Beskow LM, Davis AM, Skinner D. Changing perspectives on the benefits of
  newborn screening. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2006; 12(4): 270-279.
6 Bailey DB, Jr., Skinner D, Davis AM, Whitmarsh I, Powell C. Ethical, legal, and social concerns
  about expanded newborn screening: fragile X syndrome as a prototype for emerging issues.
  Pediatrics 2008; 121(3): e693-e704.
7 TNO. Evaluatie van de neonatale hielprikscreening bij kinderen geboren in 2010. 2012.
8 TNO Kwaliteit van Leven. Evaluatie hielprik voorlichting. 2008.
9 Gezondheidsraad. Preconceptiezorg: voor een goed begin. Den Haag: Gezondheidsraad; 2007:
  publicatienr. 2007/19.
0 Vauloup-Fellous C, Picone O, Cordier AG, Parent-du-Chatelet I, Senat MV, Frydman R e.a. Does
  hygiene counseling have an impact on the rate of CMV primary infection during pregnancy? Results
  of a 3-year prospective study in a French hospital. J Clin Virol 2009; 46 Suppl 4: S49-S53.
1 Mendell JR, Shilling C, Leslie ND, Flanigan KM, al-Dahhak R, Gastier-Foster J e.a. Evidence-based
  path to newborn screening for Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 2012; 71(3): 304-313.
2 Prior TW. Spinal muscular atrophy: a time for screening. Curr Opin Pediatr 2010; 22(6): 696-702.
3 Swoboda KJ, Scott CB, Crawford TO, Simard LR, Reyna SP, Krosschell KJ e.a. SMA CARNI-VAL
  trial part I: double-blind, randomized, placebo-controlled trial of L-carnitine and valproic acid in
  spinal muscular atrophy. PLoS One 2010; 5(8): e12140.
4 Prior TW, Snyder PJ, Rink BD, Pearl DK, Pyatt RE, Mihal DC e.a. Newborn and carrier screening
  for spinal muscular atrophy. Am J Med Genet A 2010; 152A(7): 1608-1616.
5 Prior TW. Spinal muscular atrophy: newborn and carrier screening. Obstet Gynecol Clin North Am
  2010; 37(1): 23-36, Table.
6 Bailey DB, Jr., Armstrong FD, Kemper AR, Skinner D, Warren SF. Supporting family adaptation to
  presymptomatic and “untreatable” conditions in an era of expanded newborn screening. J Pediatr
  Psychol 2009; 34(6): 648-661.
6 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 87 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 88 ======================================================================

<pre>7 Bombard Y, Miller FA, Hayeems RZ, Avard D, Knoppers BM, Cornel MC e.a. The expansion of
  newborn screening: is reproductive benefit an appropriate pursuit? Nat Rev Genet 2009; 10(10): 666-
  667.
8 Parsons EP, Clarke AJ, Hood K, Lycett E, Bradley DM. Newborn screening for Duchenne muscular
  dystrophy: a psychosocial study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002; 86(2): F91-F95.
9 Dionisi-Vici C, Deodato F, Roschinger W, Rhead W, Wilcken B. ‘Classical’ organic acidurias,
  propionic aciduria, methylmalonic aciduria and isovaleric aciduria: long-term outcome and effects of
  expanded newborn screening using tandem mass spectrometry. J Inherit Metab Dis 2006; 29(2-3):
  383-389.
0 Zytkovicz TH, Fitzgerald EF, Marsden D, Larson CA, Shih VE, Johnson DM e.a. Tandem mass
  spectrometric analysis for amino, organic, and fatty acid disorders in newborn dried blood spots: a
  two-year summary from the New England Newborn Screening Program. Clin Chem 2001; 47(11):
  1945-1955.
1 Houten SM, Wanders RJ. A general introduction to the biochemistry of mitochondrial fatty acid beta-
  oxidation. J Inherit Metab Dis 2010; 33(5): 469-477.
2 Lopriore E, Gemke RJ, Verhoeven NM, Jakobs C, Wanders RJ, Roeleveld-Versteeg AB e.a.
  Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency: phenotype, residual enzyme activity and outcome. Eur
  J Pediatr 2001; 160(2): 101-104.
3 Morris AA, Olpin SE, Brivet M, Turnbull DM, Jones RA, Leonard JV. A patient with carnitine-
  acylcarnitine translocase deficiency with a mild phenotype. J Pediatr 1998; 132(3 Pt 1): 514-516.
4 Pierre G, Macdonald A, Gray G, Hendriksz C, Preece MA, Chakrapani A. Prospective treatment in
  carnitine-acylcarnitine translocase deficiency. J Inherit Metab Dis 2007; 30(5): 815.
5 Lee BH, Kim YM, Kim JH, Kim GH, Kim JM, Kim JH e.a. Atypical Manifestation of CPT1A
  Deficiency: Hepatosplenomegaly And Nephromegaly 4. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;
6 Borch L, Lund AM, Wibrand F, Christensen E, Sondergaard C, Gahrn B e.a. Normal Levels of
  Plasma Free Carnitine and Acylcarnitines in Follow-Up Samples from a Presymptomatic Case of
  Carnitine Palmitoyl Transferase 1 (CPT1) Deficiency Detected Through Newborn Screening in
  Denmark. JIMD Rep 2012; 3: 11-15.
7 Fingerhut R, Roschinger W, Muntau AC, Dame T, Kreischer J, Arnecke R e.a. Hepatic carnitine
  palmitoyltransferase I deficiency: acylcarnitine profiles in blood spots are highly specific. Clin Chem
  2001; 47(10): 1763-1768.
8 McHugh D, Cameron CA, Abdenur JE, Abdulrahman M, Adair O, Al Nuaimi SA e.a. Clinical
  validation of cutoff target ranges in newborn screening of metabolic disorders by tandem mass
  spectrometry: a worldwide collaborative project. Genet Med 2011; 13(3): 230-254.
9 Albers S, Marsden D, Quackenbush E, Stark AR, Levy HL, Irons M. Detection of neonatal carnitine
  palmitoyltransferase II deficiency by expanded newborn screening with tandem mass spectrometry.
  Pediatrics 2001; 107(6): E103.
  Literatuur                                                                                              87
</pre>

====================================================================== Einde pagina 88 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 89 ======================================================================

<pre>0 Daum RS, Scriver CR, Mamer OA, Delvin E, Lamm P, Goldman H. An inherited disorder of
  isoleucine catabolism causing accumulation of alpha-methylacetoacetate and alpha-methyl-beta -
  hydroxybutyrate, and intermittent metabolic acidosis 1. Pediatr Res 1973; 7(3): 149-160.
1 Korman SH. Inborn errors of isoleucine degradation: a review. Mol Genet Metab 2006; 89(4): 289-
  299.
2 Catanzano F, Ombrone D, Di SC, Rossi A, Nosari N, Scolamiero E e.a. The first case of
  mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency identified by expanded newborn metabolic
  screening in Italy: the importance of an integrated diagnostic approach. J Inherit Metab Dis 2010; 33
  Suppl 3: S91-S94.
3 Sarafoglou K, Matern D, Redlinger-Grosse K, Bentler K, Gaviglio A, Harding CO e.a. Siblings with
  mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency not identified by newborn screening
  15. Pediatrics 2011; 128(1): e246-e250.
4 Sass JO. Inborn errors of ketogenesis and ketone body utilization. J Inherit Metab Dis 2012; 35(1):
  23-28.
5 Baehner F, Schmiedeskamp C, Krummenauer F, Miebach E, Bajbouj M, Whybra C e.a. Cumulative
  incidence rates of the mucopolysaccharidoses in Germany. J Inherit Metab Dis 2005; 28(6):
  1011-1017.
6 Touw C, Aldenhoven M. Presenterende symptomen bij het syndroom van Hurler: handvatten voor
  een eerdere diagnose? Tijdschrift voor kindergeneeskunde 2014; 4: 149-154.
7 Boelens JJ, Aldenhoven M, Purtill D, Ruggeri A, Defor T, Wynn R e.a. Outcomes of transplantation
  using various hematopoietic cell sources in children with Hurler syndrome after myeloablative
  conditioning. Blood 2013; 121(19): 3981-3987.
8 Ru MH de, Boelens JJ, Das AM, Jones SA, van der Lee JH, Mahlaoui N e.a. Enzyme replacement
  therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with
  mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure 1. Orphanet J Rare Dis
  2011; 6: 55.
9 Bezman L, Moser AB, Raymond GV, Rinaldo P, Watkins PA, Smith KD e.a. Adrenoleukodystrophy:
  incidence, new mutation rate, and results of extended family screening. Ann Neurol 2001; 49(4):
  512-517.
0 Moser HW, Moser AB, Frayer KK, Chen W, Schulman JD, O'Neill BP e.a. Adrenoleukodystrophy:
  increased plasma content of saturated very long chain fatty acids. Neurology 1981; 31(10): 1241-
  1249.
1 Engelen M, Kemp S, de Visser M, van Geel BM, Wanders RJ, Aubourg P e.a. X-linked
  adrenoleukodystrophy (X-ALD): clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and
  management. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 51.
2 Kemp S, Berger J, Aubourg P. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical, metabolic, genetic and
  pathophysiological aspects. Biochim Biophys Acta 2012; 1822(9): 1465-1474.
8 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 89 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 90 ======================================================================

<pre>3 Aubourg P, Blanche S, Jambaque I, Rocchiccioli F, Kalifa G, Naud-Saudreau C e.a. Reversal of early
  neurologic and neuroradiologic manifestations of X-linked adrenoleukodystrophy by bone marrow
  transplantation. N Engl J Med 1990; 322(26): 1860-1866.
4 Miller WP, Rothman SM, Nascene D, Kivisto T, DeFor TE, Ziegler RS e.a. Outcomes after
  allogeneic hematopoietic cell transplantation for childhood cerebral adrenoleukodystrophy: the
  largest single-institution cohort report. Blood 2011; 118(7): 1971-1978.
5 Stockler-Ipsiroglu S, van KC, Longo N, Korenke GC, Mercimek-Mahmutoglu S, Marquart I e.a.
  Guanidinoacetate methyltransferase (GAMT) deficiency: outcomes in 48 individuals and
  recommendations for diagnosis, treatment and monitoring. Mol Genet Metab 2014; 111(1): 16-25.
6 Mercimek-Mahmutoglu S, Moeslinger D, Haberle J, Engel K, Herle M, Strobl MW e.a. Long-term
  outcome of patients with argininosuccinate lyase deficiency diagnosed by newborn screening in
  Austria. Mol Genet Metab 2010; 100(1): 24-28.
7 Pasquali M, Schwarz E, Jensen M, Yuzyuk T, DeBiase I, Randall H e.a. Feasibility of newborn
  screening for guanidinoacetate methyltransferase (GAMT) deficiency. J Inherit Metab Dis 2014;
  37(2): 231-236.
8 Ploeg AT van der, Reuser AJ. Pompe’s disease. Lancet 2008; 372(9646): 1342-1353.
9 Kishnani PS, Corzo D, Nicolino M, Byrne B, Mandel H, Hwu WL e.a. Recombinant human acid
  [alpha]-glucosidase: major clinical benefits in infantile-onset Pompe disease. Neurology 2007; 68(2):
  99-109.
0 Ploeg AT van der, Clemens PR, Corzo D, Escolar DM, Florence J, Groeneveld GJ e.a. A randomized
  study of alglucosidase alfa in late-onset Pompe’s disease. N Engl J Med 2010; 362(15): 1396-1406.
1 Verrips A, Nijeholt GJ, Barkhof F, van Engelen BG, Wesseling P, Luyten JA e.a. Spinal
  xanthomatosis: a variant of cerebrotendinous xanthomatosis. Brain 1999; 122 ( Pt 8): 1589-1595.
2 Verrips A, Hoefsloot LH, Steenbergen GC, Theelen JP, Wevers RA, Gabreels FJ e.a. Clinical and
  molecular genetic characteristics of patients with cerebrotendinous xanthomatosis. Brain 2000; 123
  (Pt 5): 908-919.
3 Berginer VM, Gross B, Morad K, Kfir N, Morkos S, Aaref S e.a. Chronic diarrhea and juvenile
  cataracts: think cerebrotendinous xanthomatosis and treat. Pediatrics 2009; 123(1): 143-147.
4 DeBarber AE, Luo J, Star-Weinstock M, Purkayastha S, Geraghty MT, Chiang JP e.a. A blood test
  for cerebrotendinous xanthomatosis with potential for disease detection in newborns. J Lipid Res
  2014; 55(1): 146-154.
5 Perez-Cerda C, Garcia-Villoria J, Ofman R, Sala PR, Merinero B, Ramos J e.a. 2-Methyl-3-
  hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase (MHBD) deficiency: an X-linked inborn error of isoleucine
  metabolism that may mimic a mitochondrial disease 1. Pediatr Res 2005; 58(3): 488-491.
6 Timal S, Hoischen A, Lehle L, Adamowicz M, Huijben K, Sykut-Cegielska J e.a. Gene identification
  in the congenital disorders of glycosylation type I by whole-exome sequencing. Hum Mol Genet
  2012; 21(19): 4151-4161.
7 Tegtmeyer LC, Rust S, van SM, Ng BG, Losfeld ME, Timal S e.a. Multiple phenotypes in
  phosphoglucomutase 1 deficiency. N Engl J Med 2014; 370(6): 533-542.
  Literatuur                                                                                            89
</pre>

====================================================================== Einde pagina 90 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 91 ======================================================================

<pre>8 Bosch AM, Bakker HD, van Gennip AH, van Kempen JV, Wanders RJ, Wijburg FA. Clinical features
  of galactokinase deficiency: a review of the literature. J Inherit Metab Dis 2002; 25(8): 629-634.
9 Hennermann JB, Schadewaldt P, Vetter B, Shin YS, Monch E, Klein J. Features and outcome of
  galactokinase deficiency in children diagnosed by newborn screening. J Inherit Metab Dis 2011;
  34(2): 399-407.
0 Janzen N, Illsinger S, Meyer U, Shin YS, Sander J, Lucke T e.a. Early cataract formation due to
  galactokinase deficiency: impact of newborn screening. Arch Med Res 2011; 42(7): 608-612.
1 Reich S, Hennermann J, Vetter B, Neumann LM, Shin YS, Soling A e.a. An unexpectedly high
  frequency of hypergalactosemia in an immigrant Bosnian population revealed by newborn screening.
  Pediatr Res 2002; 51(5): 598-601.
2 Haberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Huemer M e.a. Suggested guidelines for
  the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 32.
3 Ficicioglu C, Mandell R, Shih VE. Argininosuccinate lyase deficiency: longterm outcome of 13
  patients detected by newborn screening. Mol Genet Metab 2009; 98(3): 273-277.
4 Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology
  Am Soc Hematol Educ Program 2009; 682-689.
5 Mallott J, Kwan A, Church J, Gonzalez-Espinosa D, Lorey F, Tang LF e.a. Newborn screening for
  SCID identifies patients with ataxia telangiectasia. J Clin Immunol 2013; 33(3): 540-549.
6 Kwan A, Church JA, Cowan MJ, Agarwal R, Kapoor N, Kohn DB e.a. Newborn screening for severe
  combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia in California: results of the first 2 years. J
  Allergy Clin Immunol 2013; 132(1): 140-150.
7 Winkelstein JA, Marino MC, Lederman HM, Jones SM, Sullivan K, Burks AW e.a. X-linked
  agammaglobulinemia: report on a United States registry of 201 patients. Medicine (Baltimore ) 2006;
  85(4): 193-202.
8 Lee PP, Chen TX, Jiang LP, Chan KW, Yang W, Lee BW e.a. Clinical characteristics and genotype-
  phenotype correlation in 62 patients with X-linked agammaglobulinemia. J Clin Immunol 2010;
  30(1): 121-131.
9 Borte S, Wang N, Oskarsdottir S, van Döbeln U, Hammarstrom L. Newborn screening for primary
  immunodeficiencies: beyond SCID and XLA. Ann N Y Acad Sci 2011; 1246: 118-130.
0 Borte S, van Döbeln U, Fasth A, Wang N, Janzi M, Winiarski J e.a. Neonatal screening for severe
  primary immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR. Blood 2012;
  119(11): 2552-2555.
1 Zelm MC van , van der Burg M, Langerak AW, van Dongen JJ. PID comes full circle: applications of
  V(D)J recombination excision circles in research, diagnostics and newborn screening of primary
  immunodeficiency disorders. Front Immunol 2011; 2: 12.
2 Plosa EJ, Esbenshade JC, Fuller MP, Weitkamp JH. Cytomegalovirus infection. Pediatr Rev 2012;
  33(4): 156-163.
3 Dollard SC, Schleiss MR, Grosse SD. Public health and laboratory considerations regarding newborn
  screening for congenital cytomegalovirus. J Inherit Metab Dis 2010; 33(Suppl 2): S249-S254.
0 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 91 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 92 ======================================================================

<pre>4 Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ, Demmler GJ, Dankner W, Shelton M e.a. Effect of ganciclovir
  therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous
  system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003; 143(1): 16-25.
5 Barbi M, Binda S, Caroppo S, Primache V. Neonatal screening for congenital cytomegalovirus
  infection and hearing loss. J Clin Virol 2006; 35(2): 206-209.
6 Williamson WD, Demmler GJ, Percy AK, Catlin FI. Progressive hearing loss in infants with
  asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics 1992; 90(6): 862-866.
7 Vries JJ de, van der Eijk AA, Wolthers KC, Rusman LG, Pas SD, Molenkamp R e.a. Real-time PCR
  versus viral culture on urine as a gold standard in the diagnosis of congenital cytomegalovirus
  infection. J Clin Virol 2012; 53(2): 167-170.
8 Rijpstra A, van der Ploeg C. Monitor en evaluatie van de neonatale hielprikscreening bij kinderen
  geboren in 2012. Leiden: TNO; 2014: TNO/CH 2014 R 10324.
9 Sims EJ, Clark A, McCormick J, Mehta G, Connett G, Mehta A. Cystic fibrosis diagnosed after 2
  months of age leads to worse outcomes and requires more therapy. Pediatrics 2007; 119(1): 19-28.
0 Dijk FN, McKay K, Barzi F, Gaskin KJ, Fitzgerald DA. Improved survival in cystic fibrosis patients
  diagnosed by newborn screening compared to a historical cohort from the same centre. Arch Dis
  Child 2011; 96(12): 1118-1123.
1 Whiting P, Al M, Burgers L, Westwood M, Ryder S, Hoogendoorn M e.a. Ivacaftor for the treatment
  of patients with cystic fibrosis and the G551D mutation: a systematic review and cost-effectiveness
  analysis. Health Technol Assess 2014; 18(18): 1-106.
2 Vernooij-van Langen AM, Loeber JG, Elvers B, Triepels RH, Gille JJ, van der Ploeg CP e.a. Novel
  strategies in newborn screening for cystic fibrosis: a prospective controlled study. Thorax 2012;
  67(4): 289-295.
3 Thauvin-Robinet C, Munck A, Huet F, Genin E, Bellis G, Gautier E e.a. The very low penetrance of
  cystic fibrosis for the R117H mutation: a reappraisal for genetic counselling and newborn screening.
  J Med Genet 2009; 46(11): 752-758.
4 Gezondheidsraad. Nevenbevindingen bij diagnostiek in de patiëntenzorg. Den Haag:
  Gezondheidsraad; 2014: publicatienr. 2014/13.
5 Berg JS, Khoury MJ, Evans JP. Deploying whole genome sequencing in clinical practice and public
  health: meeting the challenge one bin at a time. Genet Med 2011; 13(6): 499-504.
6 Dondorp W, Sikkema-Raddatz B, de Die-Smulders C, de WG. Arrays in postnatal and prenatal
  diagnosis: An exploration of the ethics of consent. Hum Mutat 2012; 33(6): 916-922.
7 Feinberg J. The child's right to an open future. In: Aiken W LH, editor. Whose child? Children's
  rights, parental autonomy, and state power. Adams & Co; 1980: 124-153.
8 Barlow JH, Ellard DR. The psychosocial well-being of children with chronic disease, their parents
  and siblings: an overview of the research evidence base. Child Care Health Dev 2006; 32(1): 19-31.
9 Miller FA, Paynter M, Hayeems RZ, Little J, Carroll JC, Wilson BJ e.a. Understanding sickle cell
  carrier status identified through newborn screening: a qualitative study. Eur J Hum Genet 2010;
  18(3): 303-308.
  Literatuur                                                                                           91
</pre>

====================================================================== Einde pagina 92 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 93 ======================================================================

<pre>00 Pal S van der, van Kesteren N, van Dommelen P, Detmar S. Deelnamebereidheid
   dragerschapscreening op hemoglobinopathieën onder hoogrisicogroepen. TNO; 2009: KvL/P&Z
   2009.049.
01 Burg S van der, Verweij M. Maintaining trust in newborn screening: compliance and informed
   consent in the Netherlands. Hastings Cent Rep 2012; 42(5): 41-47.
02 Borry P, Nys H, Dierickx K. Carrier testing in minors: conflicting views. Nat Rev Genet 2007; 8(11):
   828.
03 Hayeems RZ, Bytautas JP, Miller FA. A systematic review of the effects of disclosing carrier results
   generated through newborn screening. J Genet Couns 2008; 17(6): 538-549.
04 Miller FA, Robert JS, Hayeems RZ. Questioning the consensus: managing carrier status results
   generated by newborn screening. Am J Public Health 2009; 99(2): 210-215.
05 Suijker MH, Roovers EA, Fijnvandraat CJ, Dors N, Rodrigues PR, Giordano PC e.a.
   Haemoglobinopathy in the 21st century: incidence, diagnosis and heel prick screening. Ned Tijdschr
   Geneeskd 2014; 158: A7365.
06 Cunningham MJ. Update on thalassemia: clinical care and complications. Hematol Oncol Clin North
   Am 2010; 24(1): 215-227.
07 Lorey F, Charoenkwan P, Witkowska HE, Lafferty J, Patterson M, Eng B e.a. Hb H hydrops foetalis
   syndrome: a case report and review of literature. Br J Haematol 2001; 115(1): 72-78.
08 Singer ST, Ataga KI. Hypercoagulability in sickle cell disease and beta-thalassemia. Curr Mol Med
   2008; 8(7): 639-645.
09 Vansenne F, de Borgie CA, Legdeur M, Spauwen MO, Peters M. Providing genetic risk information
   to parents of newborns with sickle cell trait: role of the general practitioner in neonatal screening.
   Genet Test Mol Biomarkers 2011; 15(10): 671-675.
10 Peters M, Appel IM, Cnossen MH, Breuning-Boers JM, Heijboer H. [Sickle cell disease in heel
   injection screening. I]. Ned Tijdschr Geneeskd 2009; 153(18): 854-857.
11 Pal S van der, van Kesteren N, van Dommelen P, Detmar S. Deelnamebereidheid
   dragerschapscreening op hemoglobinopathieën onder hoogrisicogroepen. TNO; 2009: KvL/P&Z
   2009.049.
12 Plass AM, van El CG, Pieters T, Cornel MC. Neonatal screening for treatable and untreatable
   disorders: prospective parents’ opinions. Pediatrics 2010; 125(1): e99-106.
13 Peters M, Fijnvandraat K, van den Tweet XW, Garre FG, Giordano PC, van Wouwe JP e.a. One-third
   of the new paediatric patients with sickle cell disease in The Netherlands are immigrants and do not
   benefit from neonatal screening. Arch Dis Child 2010; 95(10): 822-825.
14 Olsthoorn-Heim ETM, Verweij MF, van der Burg S. Dragerschap als nevenbevinding van de
   hielprikscreening: informeren of negeren? Tijdschrift voor Gezondheidsrecht 2012; 36(3): 218-225.
15 Boemer F, Ketelslegers O, Minon JM, Bours V, Schoos R. Newborn screening for sickle cell disease
   using tandem mass spectrometry. Clin Chem 2008; 54(12): 2036-2041.
2  Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 93 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 94 ======================================================================

<pre>16 Boemer F, Cornet Y, Libioulle C, Segers K, Bours V, Schoos R. 3-years experience review of
   neonatal screening for hemoglobin disorders using tandem mass spectrometry. Clin Chim Acta 2011;
   412(15-16): 1476-1479.
17 Moat SJ, Rees D, King L, Ifederu A, Harvey K, Hall K e.a. Newborn blood spot screening for sickle
   cell disease by using tandem mass spectrometry: implementation of a protocol to identify only the
   disease states of sickle cell disease. Clin Chem 2014; 60(2): 373-380.
18 Ball ED. Update in hematology. Ann Intern Med 2003; 139(11): 916-922.
19 McPherson ME, Anderson AR, Castillejo MI, Hillyer CD, Bray RA, Gebel HM e.a. HLA
   alloimmunization is associated with RBC antibodies in multiply transfused patients with sickle cell
   disease. Pediatr Blood Cancer 2010; 54(4): 552-558.
20 Hout HM van den, Hop W, van Diggelen OP, Smeitink JA, Smit GP, Poll-The BT e.a. The natural
   course of infantile Pompe’s disease: 20 original cases compared with 133 cases from the literature.
   Pediatrics 2003; 112(2): 332-340.
21 Hiatt JB, Pritchard CC, Salipante SJ, O’Roak BJ, Shendure J. Single molecule molecular inversion
   probes for targeted, high-accuracy detection of low-frequency variation. Genome Res 2013; 23(5):
   843-854.
22 Nuttle X, Huddleston J, O’Roak BJ, Antonacci F, Fichera M, Romano C e.a. Rapid and accurate
   large-scale genotyping of duplicated genes and discovery of interlocus gene conversions. Nat
   Methods 2013; 10(9): 903-909.
23 O’Roak BJ, Vives L, Fu W, Egertson JD, Stanaway IB, Phelps IG e.a. Multiplex targeted sequencing
   identifies recurrently mutated genes in autism spectrum disorders. Science 2012; 338(6114): 1619-
   1622.
24 National Institute of Health. NIH program explores the use of genomic sequencing in newborn
   healthcare. National Institute of Health. http://nih.gov/news/health/sep2013/nhgri-04.htm.
   geraadpleegd: 17-3-2015.
25 Gezondheidsraad. Next generation sequencing in diagnostiek. Den Haag: Gezondheidsraad; 2015:
   publicatienr. 2015/01.
26 Gezondheidsraad. Achtergronddocument stofwisselingsziekten. Den Haag: Gezondheidsraad; 2015:
   publicatienr. A15/01.
   Literatuur                                                                                          93
</pre>

====================================================================== Einde pagina 94 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 95 ======================================================================

<pre>4 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 95 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 96 ======================================================================

<pre>A De adviesaanvraag
B De commissie
C Geraadpleegde experts
D Neonatale screeningspanels in andere landen (Europa, USA, Australië,
  Japan)
  Bijlagen
                                                                       95
</pre>

====================================================================== Einde pagina 96 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 97 ======================================================================

<pre>6 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 97 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 98 ======================================================================

<pre>ijlage A
       De adviesaanvraag
       Brief van 28 juni 2012 (kenmerk PG/OGZ/3120487) van de minister van
       Volksgezondheid, Welzijn en Sport aan de waarnemend voorzitter van de
       Gezondheidsraad.
       Op basis van het advies van de Gezondheidsraad betreffende de ‘Neonatale screening’ (augustus
       2005) is het programma voor de neonatale hielprikscreening in 2007 met dertien stofwisselingsziek-
       ten en de screening op sikkelcelziekte uitgebreid tot 17 aandoeningen. Na het advies over ‘Neonatale
       screening op cystic fibrosis’ (maart 2010) heb ik ook deze aandoening aan het pakket toegevoegd.
       De ervaringen die de afgelopen jaren met dit programma zijn opgedaan én de (internationale) ontwik-
       kelingen op dit terrein hebben binnen de Programmacommissie neonatale hielprikscreening van het
       Centrum voor Bevolkingsonderzoek (CvB) geleid tot vragen over het huidige screeningsprogramma,
       zo heeft het CvB mij in 2010 per brief (zie bijlage) laten weten. Naar aanleiding hiervan vind ik het
       tijd om de Gezondheidsraad om een nieuw advies te vragen.
       De vragen die ik hierbij expliciet aan de Gezondheidsraad wil voorleggen betreffen ten eerste de aan-
       doeningen waarop wordt gescreend. Zo blijkt onder andere uit internationale ontwikkelingen dat
       steeds meer behandelbare aandoeningen wellicht in aanmerking komen voor opname in de hielpriks-
       creening, zoals Severe Combined Immune Deficiency syndrome (SCID), het Cytomegalovirus
       (CMV) en een aantal metabole ziekten (waaronder de ziekte van Pompe).
       De adviesaanvraag                                                                                     97
</pre>

====================================================================== Einde pagina 98 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 99 ======================================================================

<pre>  Een tweede vraag is hoe om te gaan met nevenbevindingen betreffende andere aandoeningen dan wel
  dragerschap bij het kind. In het geval van dragerschap bij het kind wil ik met name noemen: ernstige
  vormen van bloedarmoede, zoals bethathalassemie, HbH-ziekte en sikkelcelziekte. Op dit moment
  worden ouders standaard over één vorm van dragerschap op sikkelcelziekte geïnformeerd en niet
  over andere vormen, maar hier lijken ethische en juridische bezwaren aan verbonden.
  Afgeleid hiervan wil ik ten derde de fundamentele vraag voorleggen of ouders standaard geïnfor-
  meerd zouden moeten worden over dragerschap en op welke wijze. Hoe adviseert de Gezondheids-
  raad over de aanpassing van de informed consent procedure dragerschap van opting out, zoals nu het
  geval is, naar opting in? Hoe zou dat in de praktijk vormgegeven kunnen worden?
  Ten vierde speelt een vraagstuk met betrekking tot de uitvoeringsperiode van de hielprikscreening: is
  een eerder tijdstip van uitvoeren hielprikscreening gewenst? In een aantal landen wordt de hielpriks-
  creening op een eerder moment uitgevoerd. Levert dit aantoonbare gezondheidswinst op?
  Ik verzoek de Gezondheidsraad hierbij mij te adviseren over de stand van de wetenschap met betrek-
  king tot neonatale screening. De focus zou met name moeten liggen op advies over eventuele wijzi-
  gingen ten aanzien van het pakket van aandoeningen dat sinds 2007 gehanteerd wordt (inclusief de
  uitbreiding met cystic fibrosis in 2011). Hierbij acht ik het van belang om bij het bepalen van de
  meerwaarde van eventuele wijzigingen de eerder vastgestelde criteria voor screening van pasgebore-
  nen toe te passen (de criteria voor screening van Wilson & Jungner en meer specifiek de criteria voor
  genetische screening van de Gezondheidsraad).
  Ten slotte wil ik de commissie verzoeken mij te adviseren of het mogelijk is een raamwerk op te stel-
  len waarmee nieuwe ontwikkelingen en/of aanpassingen in het pakket kunnen worden geëvalueerd.
  Idealiter zouden met een dergelijk raamwerk aanpassingen in het pakket inclusief de advisering door
  de Gezondheidsraad eenvoudiger worden. Is het in het Gezondheidsraadadvies ‘Neonatale screening’
  van 2005 beschreven kader hiervoor nog steeds toereikend? Is dit door het CvB toe te passen bij advi-
  sering over neonatale hielprikscreening?
  Ik zie uw advies graag eind 2013 tegemoet.
  Een afschrift van deze brief stuur ik ter informatie aan het CvB.
  w.g.
  de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport,
  mw. drs. E.I. Schippers
8 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 99 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 100 ======================================================================

<pre>ijlage B
       De commissie
       •  prof. dr. D.D.M. Braat, voorzitter
          hoogleraar voortplantingsgeneeskunde, Radboudumc, Nijmegen
       •  mr. dr. B. van Beers (tot 1 december 2013)
          rechtsfilosofe, Vrije Universiteit, Amsterdam
       •  prof. dr. W. Foulon
          hoogleraar gynaecologie en verloskunde, Universitair Ziekenhuis,
          Vrije Universiteit Brussel, België
       •  prof. dr. V.V.A.M. Knoers
          hoogleraar klinische genetica, Universitair Medisch Centrum Utrecht
       •  dr. J.G Loeber
          biochemicus, voormalig Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu,
          Bilthoven
       •  mr. dr. M.C. Ploem (vanaf 1 december 2013)
          gezondheidsjurist, Academisch Medische Centrum Amsterdam
       •  prof. dr. F.J.T. Staal
          hoogleraar moleculaire stamcelbiologie, Leids Universitair Medische
          Centrum
       •  prof. dr. M.F. Verweij
          hoogleraar filosofie, Wageningen UR
       •  E. van Vliet-Lachotzki, arts
          beleidsmedewerker erfelijkheidsvraagstukken, Vereniging Samenwerkende
          Ouder- en Patiëntenverenigingen, Soest
       De commissie                                                             99
</pre>

====================================================================== Einde pagina 100 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 101 ======================================================================

<pre>   •    prof. dr. R.A. Wevers
        hoogleraar klinische chemie van erfelijke metabole ziekten, Radboudumc,
        Nijmegen
   •    prof. dr. F.A. Wijburg
        hoogleraar metabole ziekten, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
   •    dr. G.C.M.L Page-Christiaens, adviseur
        gynaecologe, Universitair Medisch Centrum Utrecht
   •    dr. M. Peters, adviseur
        kinderhematoloog, Academische Medisch Centrum Amsterdam
   •    dr. P. Verkerk, adviseur
        arts maatschappij & gezondheid en epidemioloog, Afdeling Jeugd, TNO,
        Leiden
   •    drs. E. Dekkers, waarnemer
        programmacoördinator neonatale hielprikscreening, Rijksinstituut voor
        Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven
   •    drs. M. Prins, waarnemer
        ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Den Haag
   •    dr. E.C.A. Asscher, secretaris
   •    Gezondheidsraad, Den Haag
     De Gezondheidsraad en belangen
     Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoon-
     lijke titel, wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen
     adviesvraag. Zij kunnen echter, dikwijls juist vanwege die expertise,
     ook belangen hebben. Dat behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor
     het lidmaatschap van een Gezondheidsraadcommissie. Openheid over
     mogelijke belangenconflicten is echter belangrijk, zowel naar de voor-
     zitter en de overige leden van de commissie, als naar de voorzitter van
     de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de commissie toe te
     treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel van
     het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij
     bekleden, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant
     kunnen zijn voor het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter
     van de raad te oordelen of gemelde belangen reden zijn iemand niet te
     benoemen. Soms zal een adviseurschap het dan mogelijk maken van
00 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 101 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 102 ======================================================================

<pre> de expertise van de betrokken deskundige gebruik te maken. Tijdens
 de installatievergadering vindt een bespreking plaats van de verklarin-
 gen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars eventu-
 ele belangen op de hoogte zijn.
De commissie                                                             101
</pre>

====================================================================== Einde pagina 102 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 103 ======================================================================

<pre>02 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 103 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 104 ======================================================================

<pre>ijlage C
       Geraadpleegde experts
       Experts geraadpleegd ter vergadering:
       • prof. dr. A. Clarke, hoogleraar klinische genetica, Cardiff University, Cardiff,
          Wales, VK
       • dr. E. Vroom, voorzitter, Duchenne Parent Project
       • dr. A. Helderman-van den Enden, klinisch genetica, UMC Maastricht
       • dr. A.C.T.M. Vossen, medisch microbioloog, LUMC, Leiden
       • dr. J.J.C. de Vries, arts microbioloog, LUMC, Leiden
       • dr. J. Dankert-Roelse, onafhankelijk longarts, Owl’s advice, Klimmen
       • dr. M. Nelen, Radboudumc, klinisch moleculair geneticus, Nijmegen
       • dr. J.K. Ploos van Amstel, klinische molecular geneticus, UMC Utrecht
       De commissie heeft van een aantal experts schriftelijke input gehad met
       name over de stofwisselingsziekten:
       • prof. dr. F.J. van Spronsen, kinderarts metabole ziekten, UMC Groningen
       • dr. M.F. Mulder, kinderarts metabole ziekten, VUmc, Amsterdam
       • dr. A.M. Bosch, kinderarts metabole ziekten, AMC Amsterdam
       • dr. G. Visser, kinderarts metabole ziekten, UMC Utrecht
       • dr. L. Kluijtmans, klinisch biochemisch geneticus, Radboudumc, Nijmegen
       • dr. M.G. de Sain-van der Velden, klinisch biochemisch geneticus, UMC
          Utrecht
       • prof. dr. G.S. Salomons, hoogleraar klinisch biochemisch geneticus, VUmc,
          Amsterdam
       Geraadpleegde experts                                                              103
</pre>

====================================================================== Einde pagina 104 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 105 ======================================================================

<pre>   •  dr. M. Williams, kinderarts metabole ziekten, Erasmus MC, Rotterdam
   •  dr. M.E. Rubio-Gozalbo, kinderarts metabole ziekten, UMC Maastricht
   •  dr. M.M.C. de Vries, kinderarts metabole ziekten, Radboudumc, Nijmegen
   •  dr. P.C.J.I. Schielen, medisch bioloog, RIVM, Bilthoven
   •  dr. E.A. Kemper-Proper, klinsch chemicus, IJsselland ziekenhuis, Capelle
      aan de IJssel
   •  drs. A. van Wegberg, diëtist, Radboudumc, Nijmegen
   •  drs. T. van den Hurk, diëtist, UMC Utrecht
   •  prof. dr. B.T. Poll The, hoogleraar kinderneurologie, AMC, Amsterdam
   •  dr. M. Engelen, kinderneuroloog, AMC, Amsterdam
   •  dr. S. Kemp, medisch biochemicus, AMC, Amsterdam
   •  dr. J.J. Boelens, kinderoncoloog, UMC Utrecht
   •  dr. M. Huigen, klinisch biochemisch geneticus, Radboudumc, Nijmegen
   •  dr. A. Verrips, neuroloog, Canisius Ziekenhuis, Nijmegen
   •  prof. H. Blom, hoogleraar klinisch biochemische Genetica, Freiburg
      Duitsland
   •  dr. D. Lefeber, klinisch biochemisch geneticus, Radboudumc, Nijmegen
   De commissie heeft de volgende experts mondeling geraadpleegd:
   • dr. E.B. van Veen, jurist, RIVM, Bilthoven
   • prof. Dr. J.J.M. van Dongen, hoogleraar moleculaire immunologie, Erasmus
      MC, Rotterdam
   • dr. M. van der Burg, immunologisch chemicus, Erasmus MC, Rotterdam
   • dr. G.J. Driessen, kinderarts-infectioloog/immunoloog, Erasmus MC,
      Rotterdam
   • dr. R.G.M. Bredius, kinderarts immunoloog, LUMC, Leiden
   • dr. A.C. Lankester, kinderarts immunoloog, LUMC, Leiden
   • dr. A. Boelen, endocrinoloog, AMC Amsterdam
   • dr. L. Henneman, gezondheidswetenschapper, VUmc, Amsterdam
   • dr. P.A. Bolhuis, biochemicus, Kampen
04 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 105 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 106 ======================================================================

<pre>ijlage D
       Neonatale screeningspanels in andere
       landen (Europa, USA, Australië,
       Japan)
       Aandoeningen waar elders in Europa op gescreend wordt (maar nog
       niet in Nederland)
       •  argininosuccinic acidurie (asa)
       •  argininemie (arg)
       •  citrullinemie type I (citI)
       •  citrullinemie type II (citII)
       •  hypermethioninemie type I en II (htpI_III)
       •  tyrosinemie type II en III (tyrII_III)
       •  methylmalon acidemie + Clb A,B,C,D defecten mmacbl
       •  propion acidemie (pa)
       •  glutaar acidurie type II (gaII)
       •  beta-ketothiolase deficiëntie (bkt)
       •  malon acidemie (mma/MAL)
       •  carnitine palmitoyltransferase defitiëntie type I en II (cptI+cptII)
       •  carnitine opname defect (cud)
       •  Short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (scadd)
       •  Medium-short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (schadd)
       •  2,4-Dienoyl-CoA transferase defitiëntie (decr/De-Red)
       •  UDP-galactose-4-epimerase defitiëntie (upd/GALE)
       Neonatale screeningspanels in andere landen (Europa, USA, Australië, Japan) 105
</pre>

====================================================================== Einde pagina 106 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 107 ======================================================================

<pre>   Aandoeningen waar in de VS op gescreend wordt maar in Europa
   niet (alleen de core conditions):
   •  Severe combined immuno deficiency SCID
   •  Trifunctional protein deficiëntie (TFP
   •  3-hydroxy 3-methylglutaar acidurie/ 3-hydroxy 3-methylgluteratyl-CoA
      lyase deficiëntie (HMG)
   •  Holocarboxylase synthetase deficiëntie.
   Aandoenigen waarop gescreend wordt in Japan:
   Newborn Screening Panel in Japan (Apr. 2013)
   1  Endocrine Diseases
      • Congenital hypothyroidism
      • Congenital adrenalhyperplasia
   2  Carbohydrate metabolism
      • Galactosemia
   3  Tandem-MS/MS
      a Primary target diseases
          • phenylketonuria
          • maple syrup urine disease
          • homocystinuria
          • citrullinemia type 1
          • argininosuccinic aciduria
          • methylmalonic acidemia
          • propionic acidemia
          • isovaleric acidemia
          • 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency
          • 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency
          • multiple carboxylase deficiency
          • glutaric aciduria type 1
          • MCAD deficiency
          • VLCAD deficiency
          • trifunctional protein deficiency
          • CPT-1 deficiency
      b Secondary target diseases
          • citrin deficiency(citrullinemia type 2)
06 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 107 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 108 ======================================================================

<pre>      •  3-ketothyolase deficiency
      •  CPT-2 deficiency
      •  carnitine acylcarnitine translocase deficiency
      •  primary carnitine deficiency (carnitine transporter defect)
      •  glutaric aciduria type 2.
Aandoeningen waarop gescreend wordt in Australië
•  Category 1 screening is sterk aanbevolen (een bewezen voordeel van vroege
   diagnose, ook na afweging van kosten; er is een goede test en follow-up is
   geregeld)
•  Primary congenital hypothyroidism (CH)
•  Cystic fibrosis (CF)
•  Disorders of amino acid, organic acid and fatty acid metabolism covered by
   analysis of aminoacids and acylcarnitines by tandem mass spectrometry.
•  Amino Acid Disorders:
   • Argininemia (arginase deficiency)
   • Argininosuccinic aciduria (ASA lyase deficiency)
   • Citrullinemia (argininosuccinate synthase deficiency, citrin deficiency
   • Fumaryl acetoacetase deficiency (tyrosinemia Type 1)
   • Homocystinuria (cystathionine beta-synthase deficiency)
   • Maple Syrup Urine Disease (classical and variant)
   • Phenylketonuria (classical and intermediate)
   • Pterin defects
   • Tyrosine aminotransferase deficiency (tyrosinemia Type 2)
•  Fatty Acid Oxidation Disorders:
   • Carnitine/acylcarnitine translocase deficiency
   • Carnitine transporter defect
   • CPT-1 deficiency (carnitine palmitoyl transferase deficiency 1)
   • CPT-2 deficiency (carnitine palmitoyl transferase deficiency 2)
   • LCHADD (3-hydroxy long chain acyl-CoA-dehydrogenase deficiency)
   • MCADD (medium chain acyl-CoA-dehydrogenase deficiency)
   • MADD (multiple acyl-CoA-dehydrogenase deficiency)
   • TFP (trifunctional protein deficiency)
   • VLCADD (very long chain acyl-CoA-dehydrogenase deficiency)
Neonatale screeningspanels in andere landen (Europa, USA, Australië, Japan)   107
</pre>

====================================================================== Einde pagina 108 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 109 ======================================================================

<pre>   •  Organic acid disorders:
      • Beta-ketothiolase deficiency (mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase
         deficiency)
      • Cobalamin C defect (homocystinuria with methylmalonic aciduria)
      • Glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency (glutaria acidemia Type 1)
      • Holocarboxylase synthase deficiency
      • 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase (HMGCoA lyase deficiency)
      • Isovaleric acidemia
      • Methylmalonic acidurias (mutase deficiency, CblA and CblB defects)
      • Propionic acidemia
      • 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency
      • 2-methylbutyryl-CoA dehydrogenase deficiency
      • 3-methylglutaconyl-CoA hydratase deficiency
   •  Category 2 Screening is onder bepaalde omstandigheden aanbevolen (een
      bewezen of verwacht voordeel van vroege diagnose, goede test en behande-
      ling, en follow-up geregeld; de vorodelen wegen soms tegen de kosten op,
      afhankelijk van de technologie en de prevalentie van de ziekte)
      • Biotinidase deficiency
      • Galactosemias.
08 Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 109 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 110 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad lieden. Met enige regelmaat
is mi­n is­t ers en parlement te     brengt de Gezondheidsraad ook
advise­r en over vraag­s tukken op   ongevraag­d e adviezen uit, die
het gebied van de volksgezond­       een signale­r ende functie hebben.
heid. De meeste ad­v ie­z en die de  In sommige gevallen leidt een
Gezondheidsraad jaar­l ijks uit­     signalerend advies tot het verzoek
brengt worden ge­s chre­v en op      van een minister om over dit
verzoek van een van de bewinds­      onderwerp verder te adviseren.
Aandachtsgebieden
Optimale                             Preventie                          Gezonde voeding
gezondheidszorg                      Met welke vormen van               Welke voedingsmiddelen
Wat is het optimale                  preventie valt er een              bevorderen een goede
resultaat van zorg                   aanzienlijke gezond-               gezondheid en welke
(cure en care) gezien                heidswinst te behalen?             brengen bepaalde gezond­
de risico’s en kansen?                                                  heidsri­s ico’s met zich mee?
Gezonde                              Gezonde arbeids­                   Innovatie en
leefomgeving                         omstandigheden                     kennisinfrastructuur
Welke invloeden uit                  Hoe kunnen werk-­                  Om kennis te kunnen
het milieu kunnen een                nemers beschermd                   oogsten op het gebied
positief of negatief                 worden tegen arbeids­              van de gezondheids­
effect hebben op de                  omstandigheden                     zorg moet er eerst
gezondheid?                          die hun gezondheid                 gezaaid worden.
                                     mogelijk schaden?
www.gezondheidsraad.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 110 =================================================================

<br><br>