<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Trendanalyse
Biotechnologie
2016
regelgeving ontregeld
april 2016
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Projectcommissie
Dr. F.W.A. Brom, Voorzitter
Prof. dr. C. Dekker
Prof. dr. J.J.M. Dons
Dr. L. Henneman
Prof. dr. R.C. Hoeben
Prof. dr. G.J. Mulder
Prof. dr. S. Repping
Prof. dr. F.J. van Schooten
Prof. dr. P.H. van Tienderen
Prof. dr. ir. G.H. de Vries
Schrijfgroep
R. Mampuys MSc, COGEM
Dr. ir. V.W.T. Ruiz van Haperen, Gezondheidsraad
Dr. ir. F. van der Wilk, COGEM
Stuurgroep
Prof. dr. W.A. van Gool, Voorzitter Gezondheidsraad
Prof dr. J.A. Knottnerus, Voorzitter WRR
Prof. dr. ing. S. Schaap, Voorzitter COGEM
Colofon
ISBN: 978-90-809753-3-0
Dit is een gezamenlijke publicatie van de Commissie Genetische Modificatie (COGEM ) en de Gezondheidsraad,
tot stand gekomen met ondersteuning van de Wetenschappelijke Raad voor het Regeringsbeleid (WRR).
April 2016
Ontwerp: Avant la lettre, Utrecht
Infographics: Fallen Serenity Productions
Druk: Damen Drukkers
© COGEM, Gezondheidsraad, 2016
Delen uit deze publicatie mogen voor niet-commerciële doeleinden worden overgenomen op voorwaarde van
bronvermelding:
Commissie Genetische Modificatie (COGEM ), Gezondheidsraad, 2016. Trendanalyse biotechnologie 2016, Regel-
geving ontregeld. COGEM ; Bilthoven.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Samenvatting
De wetenschappelijke ontwikkelingen in de biotechnologie hebben in de afgelopen
jaren een grote vlucht genomen. Nieuwe technieken en toepassingen volgen elkaar
in snel tempo op, en steeds meer biotechnologische producten bereiken de markt.
Biotechnologie raakt bovendien sterk geïntegreerd in andere onderzoeksvelden en
sectoren. Ze is mainstream technology geworden binnen het scala van de levenswe-
tenschappen. Deze ontwikkelingen bieden nieuwe kansen en mogelijkheden voor
onder meer innovatie, economie, voedselproductie en gezondheidszorg. Ze hebben
echter ook grote consequenties voor beleid, wet- en regelgeving en ons denken over
biotechnologie. Ze roepen ethische vragen en maatschappelijke dilemma’s op over
onder meer toelaatbaarheid, regelgeving, eigendomsrechten en hoe om te gaan met
internationale verschillen en benaderingen.
Het is onmogelijk om alle ontwikkelingen in de biotechnologie in deze trendanalyse te be-
spreken. Noodgedwongen beperkt de trendanalyse zich daarom tot een achttal trends die
exemplarisch zijn voor de biotechnologie en belangrijke dilemma’s en maatschappelijke vra-
gen met zich meebrengen voor politiek en beleid.
De eerste twee trends Next generation sequencing en CRISPR-Cas zijn drijvende krachten achter
de ontwikkelingen binnen de biotechnologie. Ze geven een sterke impuls aan de andere be-
schreven trends: de ontwikkeling van specifieke geneesmiddelen, hulpmiddelen en thera-
pieën toegesneden op individuen of ziekten (personalised medicine, gentherapie, 3D bioprinting),
nieuwe technieken in de landbouw (RNAi) en het ingrijpen in het ecosysteem (genetisch gemo-
dificeerde insecten). In het verschiet ligt zelfs de mogelijkheid om organismen te ontwerpen en
de natuur naar onze hand te zetten (synthetische biologie).
1. Next generation sequencing (NGS):
de nieuwe standaard
Sequensen is het bepalen van de basevolgorde in het erfelijke materiaal (DNA of RNA) van
micro-organismen, planten, dieren en mensen. De snelheid en omvang waarmee DNA uit-
gelezen kan worden zijn de afgelopen jaren enorm toegenomen, en de kostprijs is sterk ge-
daald. Sequencing wordt in de gezondheidszorg inmiddels algemeen gebruikt in de geneti-
sche diagnostiek en in toenemende mate ook voor screening. Daarom is het van groot belang
om de feitelijke kennis over de genetica en de voordelen en beperkingen bij professionals en
publiek te vergroten. De discussie over NGS gaat met name over interpretatie, communica-
tie, eigendom, gebruik en opslag van de grote hoeveelheden gegevens die NGS technieken
opleveren.
De toegenomen mogelijkheden voor genome sequencing roepen vragen op over de grenzen tus-
sen het genereren en delen van data ter bevordering van kennisontwikkeling en medische
mogelijkheden enerzijds en privacy, intellectueel eigendom en kosten anderzijds. Omdat de
inhoud en de impact van de te verkrijgen data niet van tevoren kan worden overzien (zoals
nevenbevindingen) voldoet het klassieke informed consent niet meer. Bovendien reikt de in-
formatie die verkregen wordt vaak verder dan het individu. Hoe moet bijvoorbeeld worden
omgegaan met het recht van (minderjarige) familieleden om hun genetische risicofactoren
niet (of juist wel) te weten?
Deze aandachtspunten kunnen aanleiding zijn om de huidige wet- en regelgeving zoals de
Wet op Bijzondere Medische Verrichtingen, privacywetgeving en octrooirecht tegen het licht
te houden.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                       3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>2. CRISPR-Cas:
sleutelen aan erfelijke eigenschappen
CRISPR-Cas9 is een revolutionaire nieuwe techniek om zeer gericht, eenvoudig en goedkoop
genen van micro-organismen, dieren, planten en mensen aan te passen. Dit opent de deur
naar nieuwe typen van onderzoek, producten en behandelingen.
Met de mogelijkheid om gericht veranderingen in het genoom aan te brengen vervaagt ech-
ter ook het onderscheid tussen producten van genetische modificatie, van klassieke muta-
genese en ‘natuurlijke’ producten of organismen. De juridische basis van de EU regelgeving
voor genetisch gemodificeerde organismen (ggo’s) die gebaseerd is op dit onderscheid, staat
daardoor op losse schroeven.
CRISPR-Cas9 sluit aan bij de groeiende lijst van ‘nieuwe technieken’ waarvan onduidelijk is
of de producten onder de EU ggo-regelgeving vallen, en zo ja, of ze mogelijk uitgezonderd
moeten worden. Uitsluitsel van de Europese Commissie over deze technieken laat al enkele
jaren op zich wachten. De snelheid waarmee CRISPR-Cas9 zich in het wetenschappelijke veld
heeft verspreid, de breedte van het gebied waarbinnen deze techniek wordt toegepast - niet
alleen de agrosector maar ook de medische sector - en de grote mogelijkheden en economi-
sche belangen die gemoeid zijn met deze technologie maakt besluitvorming zeer urgent.
De nieuwe mogelijkheden die CRISPR-Cas biedt, roepen bovendien ethische vragen op over
de toelaatbaarheid van bepaalde toepassingen waaronder kiembaanmodificatie, het gene-
tisch modificeren van apen zodat ze als ziektemodel voor de mens kunnen dienen, en ingrij-
pen in het ecosysteem door een soort bewust (nagenoeg) uit te roeien. Ook over deze ethische
vragen is een besluit van politiek en beleid dringend noodzakelijk.
3. Personalised medicine:
preventie, diagnostiek en behandeling op maat
Personalised medicine betreft het inzetten van (preventieve) behandelingen die zijn afgestemd
op de (genetische) opmaak, leefstijl en omgeving van de individuele patiënt of een specifieke
groep patiënten. Next generation sequencing heeft de mogelijkheden van en de discussie over
personalised medicine een nieuwe impuls gegeven. Hoge verwachten zijn er onder andere rond
de toepassingen van kankerbehandelingen op basis van genetische kenmerken van tumoren.
Hoewel personalised medicine duidelijke voordelen biedt, zoals een behandeling op maat met
betere resultaten en minder bijwerkingen, stelt het de huidige gezondheidszorgsystemen
in Nederland en daarbuiten op de proef, met vragen als: Hoe kan optimaal gebruik gemaakt
worden van de mogelijkheden van personalised medicine zonder concessies te hoeven doen
aan zorgvuldig onderzoek naar effectiviteit en veiligheid (kleinere patiëntengroepen) of de
privacy van mensen te schaden? Hoe kan de zorg betaalbaar gehouden worden met het toe-
nemen van het aantal ‘persoonlijke’ geneesmiddelen die vanwege hun kleine toepassings-
gebied duur zullen zijn? Door verschillende instanties wordt onderzocht of wijzigingen van
toelatingsprocedures en het aanpassen van de aanpak van klassieke klinische studies een
oplossing kunnen bieden voor een sterkere individuele benadering in de gezondheidszorg.
4. Gentherapie:
belofte wordt ingelost
Bij gentherapie wordt erfelijk materiaal (DNA of RNA) in lichaamscellen van een individu
geïntroduceerd en tot expressie gebracht om een ziekte te behandelen. De afgelopen jaren is
het aantal klinische studies toegenomen, zijn veelbelovende resultaten geboekt in klinische
studies bij onder meer kanker, immuun- en bloedziekten en zijn de eerste gentherapiepro-
ducten op de markt gebracht. De aard van en de risico’s verbonden aan gentherapeutica lo-
pen sterk uiteen. Sommige nieuwe methodieken en technologieën, waaronder het gebruik
4	Samenvatting
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>van replicerende virussen om tumoren te bestrijden, brengen risico’s met zich mee die om
extra maatregelen vragen, terwijl andere typen gentherapie weinig tot geen risico vormen.
Onder de huidige regelgeving moeten alle gentherapiebehandelingen dezelfde vergunning-
procedures en veiligheidsbeoordeling ondergaan. Een verkorting van de vergunningproce-
dures voor gentherapiebehandelingen die geen risico’s voor derden en het milieu met zich
meebrengen, kan een belangrijke impuls zijn om de innovatie in Nederland te ondersteunen
en het potentieel dat gentherapie biedt te benutten. Verder speelt bij gentherapie dezelfde
problematiek als bij personalised medicine van kleine aantallen patiënten en betaalbaarheid
van de gezondheidszorg.
5. Nieuwe technieken:
genen tot zwijgen brengen met RNA
Terwijl over de juridische status van diverse nieuwe technieken in de plantenveredeling al
vele jaren in de EU wordt overlegd zonder dat er een besluit wordt genomen, worden door-
lopend nieuwe technieken ontwikkeld. Eén van die ontwikkelingen is het gebruik van RNAi-
technologie. RNA interference (RNAi) is een proces in de cel om de expressie van genen te re-
guleren of virussen te bestrijden. RNAi maakt het mogelijk om de expressie van genen te
blokkeren zonder het DNA te veranderen. RNAi is uitgegroeid tot een belangrijk onderzoeks-
instrument om de functie van genen te bestuderen en heeft inmiddels ook praktische toepas-
singen zowel voor de ontwikkeling van geneesmiddelen als in de landbouw.
Het eerste insectenresistente genetische gemodificeerde (gg-) gewas gebaseerd op RNAi tech-
nologie is inmiddels op de markt. RNAi-technologie kan ook bij conventionele gewassen
worden gebruikt in de vorm van RNA-sprays om plagen te bestrijden of eigenschappen van
planten te beïnvloeden. Resistentie tegen herbiciden in onkruiden kan doorbroken worden
door toevoeging van RNAi moleculen aan het herbicide. De toepassing van RNAi in de vorm
van sprays of toevoeging aan herbiciden lijkt niet onder de ggo-regelgeving te vallen. Het
is mogelijk dat extra genetisch materiaal (zoals RNA) op (voedsel)producten achterblijft dat
geassocieerd wordt met genetische modificatie. Ook als de aanwezigheid van dit materiaal
geen risico vormt voor mens of milieu, kan dit een maatschappelijke discussie teweegbren-
gen vanuit het oogpunt van keuzevrijheid.
6. Genetisch gemodificeerde insecten:
ingrijpen in het ecosysteem
Bedrijven en wetenschappers onderzoeken of gg-insecten ingezet kunnen worden om infec-
tieziekten terug te dringen of plagen in de landbouw te beteugelen. In verschillende landen
van de wereld zijn al veldproeven uitgevoerd. Deze ontwikkelingen bieden kansen voor de
volksgezondheid en kansen om het gebruik van insecticiden terug te dringen, maar stuiten
ook op bezwaren van tegenstanders op het gebied van veiligheid, mogelijke effecten op eco-
systeem en biodiversiteit, of economische schade.
De afgelopen jaren heeft een aantal infectieziekten zich sterk uitgebreid en verspreid naar
andere landen en regionen. Veel van deze virussen worden door insecten overgedragen, zoals
Zika, Chikungunya en dengue (knokkelkoorts). Veldproeven met gg-muggen om dengue te
bestrijden zijn in het buitenland al uitgevoerd en naar verwachting zullen dergelijke veld-
experimenten ook gaan plaatsvinden op de Nederlandse Antillen (St Eustatius en Saba). De
situatie rond de regelgeving en vergunningen voor dergelijke experimenten in het Caribisch
deel van het Koninkrijk der Nederlanden is onduidelijk. Het Nederlandse Besluit genetisch
gemodificeerde organismen is niet van toepassing op de BES eilandena en in de Wet VROM
BES is niets opgenomen over ggo’s. De toepassing van gg-insecten bij de bestrijding van infec-
a  De Nederlandse eilanden Bonaire, St. Eustatius en Saba in de Caribische zee.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                     5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>tieziekten vraagt van de Nederlandse overheid de waarborging van een zorgvuldige risico-
beoordeling, goed risicomanagement en het vormgeven van de betrokkenheid van stakehol-
ders en burgers.
7. 3D bioprinting:
lichaamsonderdelen op maat
3D bioprinting is een multidisciplinair vakgebied waarbij techniek, biologie, chemie en wis-
kunde worden toegepast om een of meerdere soorten levend weefsel, structuren of biomedi-
sche implantaten te genereren met behulp van 3D printtechnologieën. De toepassingen van
3D printing in de medische sector lagen voorheen vooral bij het construeren van op maat ge-
maakte implantaten en modellen, maar verschuiven naar implantaten bedekt met levende
cellen en biocompatibele implantaten die levende cellen bevatten. Zo wordt gewerkt aan het
printen van zachte weefsels (huid, kraakbeen) en botweefsel voor reconstructieve ingrepen.
3D bioprinting wordt tot nu toe vooral gebruikt in onderzoek en preklinische testen, bijvoor-
beeld voor het maken van ziektemodellen en het testen van geneesmiddelen of cosmetica.
Vooral Europese bedrijven zijn hierin geïnteresseerd omdat dierproeven voor cosmeticadoel-
einden niet meer zijn toegestaan.
Het vakgebied staat nog in de kinderschoenen en kent grote technische uitdagingen. In
Nederland is een speciale faciliteit gebouwd en een gespecialiseerde opleiding opgezet. 3D
bioprinting zal in de toekomst vragen voor het voetlicht brengen over regelgeving, eigenaar-
schap en aansprakelijkheid. Zijn de producten die hieruit voortkomen geneesmiddelen of
implantaten? Hoe en onder welke regelgeving vindt de veiligheidsbeoordeling plaats? Waar
ligt de aansprakelijkheid? Van wie zijn de producten die gemaakt worden wanneer donor-
cellen of lichaamseigen cellen worden gebruikt? Daarnaast spelen ethische en maatschap-
pelijke vragen over toegankelijkheid van deze technologie en de betekenis voor onze visie op
het menselijk lichaam.
8. Synthetische biologie:
van kleding tot vaccins
Synthetische biologie is een verzamelterm voor het (her)ontwerpen en bouwen van nieuwe
biologische moleculen, celonderdelen en systemen, met als doel het inbouwen van niet-na-
tuurlijke systemen in natuurlijke systemen voor nuttige toepassingen. De toepassingen van
synthetische biologie richten zich bijvoorbeeld op de productie van (industriële) grondstof-
fen en fijnchemicaliën, de ontwikkeling van systemen voor medicijnafgifte of het syntheti-
seren van vaccins. Het is een multidisciplinair werkveld dat zich enerzijds richt op het gene-
tisch veranderen van bestaande cellen of organismen (de zogeheten ‘top-down’ benadering)
en anderzijds op het ontwerpen en bouwen van nieuwe cellen (de ‘bottom-up’ benadering).
Onder de term ‘synthetische biologie’ valt een groot aantal sterk uiteenlopende toepassin-
gen en technieken en een sluitende definitie is dan ook niet goed te geven. De huidige toe-
passingen kunnen beschouwd worden als een vorm van genetische modificatie, maar in de
toekomst zal dit veranderen. Gezien de toepassingsbreedte en de snelheid van de ontwikke-
lingen is het opzetten van regelgeving en beleid specifiek voor synthetische biologie zowel
ongewenst als onbegonnen werk. Het is van belang dat flexibel ingespeeld kan worden op
nieuwe ontwikkelingen. Dit vraagt om een andere manier van governance waarbij niet direct
regelgeving wordt geformuleerd, maar waarbij per toepassing gekeken wordt of regulering
noodzakelijk is en welke bestaande kaders van bruikbaar zijn. (Inter)nationale samenwer-
king en uitwisseling van kennis tussen stakeholders is van belang om recht te doen aan de
potentie van de technologie en tegelijkertijd constructief om te gaan met vraagstukken op
het gebied van bioveiligheid, biosecurity, intellectueel eigendom, duurzaamheid en maat-
schappelijke acceptatie.
6	Samenvatting
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>Aandachtspunten voor politiek en beleid
Uit de trends blijkt dat biotechnologie kansen biedt en van groot economisch belang is voor
Nederland. De toegenomen technische mogelijkheden brengen echter ook vragen en dilem-
ma’s met zich mee. Een aantal van deze vraagstukken speelt bij elke trend en wint aan urgen-
tie door de opmars en integratie van biotechnologie in allerlei toepassingsvelden:
Ethische vraagstukken: Nieuwe biotechnologische mogelijkheden als personalised medicine,
gentherapie en next generation sequencing in diagnostiek en screening roepen ethische vra-
gen op over onder meer privacy, eigendom, zelfbeschikkingsrecht, autonomie en vragen over
maatschappelijke kosten versus individuele voordelen, en de grens tussen het genezen of be-
handelen van ziektes en enhancement, veranderingen zonder een directe medische reden. Het
meest in het oog springende onderwerp is kiembaan(genoom)modificatie. De klinische toe-
passing hiervan is vrijwel overal ter wereld op dit moment verboden, maar nu het technisch
mogelijk lijkt te worden om zo bij erfelijke ziekten te voorkomen dat ze worden doorgegeven
aan nakomelingen, zal dit verbod ter discussie komen te staan. Dit maakt een discussie over
de wenselijkheid, ethische toelaatbaarheid en mogelijke toepassingsgebieden noodzakelijk.
Het vaststellen van ethische kaders en het afwegen van de waarden en belangen van de di-
verse stakeholders is primair een politieke zaak.
Waarborging publieke kennispositie: De overheid staat voor de uitdaging om de kansen
die de nieuwe technologieën bieden te verzilveren en tegelijkertijd de veiligheid te waar-
borgen en ethische en maatschappelijke aspecten in het oog te houden. De onafhankelijke
publieke kennisopbouw staat echter onder druk mede door toenemende publiek-private sa-
menwerking. Het is van belang te beschikken over eigen expertise en wetenschappelijke ken-
nis en gegevens uit andere bronnen dan enkel het (internationale) bedrijfsleven. Alleen dan
kan de overheid een volwaardige gesprekspartner zijn die een constructieve rol kan spelen
bij het opstellen van bijvoorbeeld veiligheidseisen en testmethoden.
Intellectueel eigendom: De toegenomen snelheid waarmee grote hoeveelheden data over
biologisch materiaal, DNA en cellulaire mechanismen beschikbaar komen, zet de discussie
over intellectueel eigendom op scherp. De opmars van het octrooirecht in de plantenver-
edeling ten koste van het kwekersrecht valt samen en is verbonden met de intrede van de
biotechnologie in deze sector. Door het verzamelen en analyseren van genetische data en
materiaal van patiënten is er beter inzicht in het ontstaan en verloop van zieken en worden
nieuwe, meer gerichte diagnostiek en behandelingen ontwikkeld. Hierdoor ontstaan ook
vragen over het waarborgen van privacy van patiënten en eventuele familieleden en over
waar het eigendomsrecht berust van de gegevens of de biologische materialen. Dit kan bij-
voorbeeld de bereidheid om mee te werken aan biobanken onder druk zetten.
Wet- en regelgeving: De EU ggo-wetgeving is gebaseerd op het onderscheid tussen geneti-
sche modificatie en niet-genetische modificatie, zogenaamde conventionele technieken of
toepassingen.
Genetische modificatie en haar producten vallen onder uitvoerige wet- en regelgeving en
veiligheidsbeoordelingen, terwijl de producten van conventionele en andere biotechnologi-
sche of vrijgestelde technieken niet onder deze regelgeving vallen. Gezien de hoge kosten die
gemoeid zijn met het veiligheidsonderzoek, heeft het grote gevolgen of een toepassing onder
de ggo-regelgeving valt. De hoge kosten kunnen alleen door grote bedrijven worden gedragen
en het vermijden van de ggo-regelgeving is daardoor een ‘driver’ voor innovatie geworden.
Het wetenschappelijk onderscheid tussen genetische modificatie en andere biotechnologi-
sche technieken is echter meer en meer aan het vervagen en de verschillende producten zijn
vaak niet of nauwelijks van elkaar of van ‘natuurlijke’ producten te onderscheiden. Dit zet
de juridische basis van de EU ggo-regelgeving onder druk en maakt de tot nu toe gekozen
benadering waarbij per techniek beoordeeld zal worden of de producten onder de ggo-regel-
geving vallen, inadequaat. Herziening van de EU-regelgeving is noodzakelijk zodat duidelijk-
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                    7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>heid ontstaat voor burgers, consumenten en bedrijven. Het lijkt onvermijdelijk dat hierbij
de nadruk meer zal moeten liggen op een integrale benadering, meer gericht op de gevolgen
van introductie van een product dan op de gebruikte technieken om het product te creëren.
Daarnaast is de focus van de huidige ggo-regelgeving op alleen het veiligheidsaspect niet be-
hulpzaam voor het beslechten van het debat over genetische modificatie, omdat de behoefte
aan een nut-nadeel afweging genegeerd wordt. Een afweging waarbij de risico’s van biotech-
nologische toepassingen worden afgewogen tegen het nut of de voordelen sluit beter aan bij
de wensen van patiënt en consument en bij het streven naar een integraal afwegingskader
voor veiligheid van diverse toepassingen en technologieën.
De internationale context: De mogelijke consequenties van (bio)technologische ontwikke-
lingen voor de Nederlandse regelgeving, beleid of samenleving, moeten in hun internationa-
le context beschouwd worden. Veel zaken kunnen op nationaal niveau gereguleerd worden,
maar altijd zal rekening gehouden moeten worden met de internationale context. Bedrijven
kunnen vanwege voor hen ongunstige regelgeving besluiten om Research & Development (R&D)
te verplaatsen naar het buitenland, internationale verschillen in de juridische definitie van
een ggo zijn van belang bij het afsluiten van handelsverdragen zoals The Transatlantic Trade
and Investment Partnership (TTIP) of bij import en etikettering van ggo’s, en patiënten kunnen
voor behandelingen uitwijken naar het buitenland. De internationale context is onvermijde-
lijk, maar tegelijkertijd niet noodzakelijk leidend voor Nederland. Op nationaal niveau moet
worden nagedacht over welke koers politiek en beleid willen varen, omdat het niet maken
van keuzes betekent dat de internationale context bepalend wordt.
De politiek zal dus heldere keuzes moeten maken over hoe om te gaan met de ethische as-
pecten, met de publieke kennispositie van Nederland, met intellectueel eigendom en met de
fundamentele principes onder de wet- en regelgeving.
8	Samenvatting
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Inhoudsopgave
    Samenvatting	                                                              3
1 Inleiding	                                                                  14
2 Biotechnologie als instrument	                                              16
    2.1 Biotechnologie integreert	                                            16
    2.2 Biotechnologie en maatschappelijke uitdagingen	                       17
		        2.2.1 Gezondheid	                                                   17
		        2.2.2 Landbouwproductie	                                            22
		        2.2.3 De biobased economy	                                          26
		        2.2.4 Nieuwe terreinen en toepassingen	                             27
    2.3 Snelle ontwikkelingen en integratie vragen om aanpassing
		        biotechnologiebeleid	                                               28
3 Trends in de biotechnologie	                                                29
    3.1 Next Generation Sequencing: de nieuwe standaard	                      29
		        3.1.1 Wat is NGS?	                                                  29
		        3.1.2 Toepassingen	                                                 29
		        3.1.3 Aandachtspunten en uitdagingen	                               33
		        3.1.4 Stakeholder implicaties	                                      35
		        3.1.5 Conclusies	                                                   37
    3.2 CRISPR-Cas: sleutelen aan erfelijke eigenschappen	                    38
		        3.2.1 Wat is CRISPR-Cas?	                                           38
		        3.2.2 Toepassingen	                                                 38
		        3.2.3 Aandachtspunten en uitdagingen	                               39
		        3.2.4 Stakeholder implicaties	                                      48
		        3.2.5 Conclusies	                                                   49
    3.3 Personalised medicine: preventie, diagnostiek en behandeling op maat	 50
		        3.3.1 Wat is personalised medicine?	                                50
		        3.3.2 Toepassingen	                                                 50
		        3.3.3 Aandachtspunten en uitdagingen	                               51
		        3.3.4 Stakeholder implicaties	                                      53
		        3.3.5 Conclusies	                                                   55
    3.4 Gentherapie: belofte wordt ingelost	                                  56
		        3.4.1 Wat is gentherapie?	                                          56
		        3.4.2 Toepassingen	                                                 57
		        3.4.3 Aandachtspunten en uitdagingen	                               58
		        3.4.4 Stakeholder implicaties	                                      60
		        3.4.5 Conclusies	                                                   61
    3.5 Nieuwe technieken: genen tot zwijgen brengen met RNA	                 62
		        3.5.1 Wat zijn de nieuwe biotechnologische technieken?	             62
		        3.5.2 Toepassingen	                                                 64
		        3.5.3 Aandachtspunten en uitdagingen	                               65
		        3.5.4 Stakeholder implicaties	                                      66
		        3.5.5 Conclusies	                                                   67
    3.6 Genetisch gemodificeerde insecten: ingrijpen in het ecosysteem	       68
		        3.6.1 Wat zijn gg-insecten?	                                        68
		        3.6.2 Toepassingen	                                                 69
		        3.6.3 Aandachtspunten en uitdagingen	                               70
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                        9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>		    3.6.4 Stakeholder implicaties	                                                71
		    3.6.5 Conclusies	                                                             72
  3.7 3D bioprinting: lichaamsonderdelen op maat	                                   73
		    3.7.1 Wat is 3D (bio)printing?	                                               73
		    3.7.2 Toepassingen van 3D bioprinting	                                        74
		    3.7.3 Aandachtspunten en uitdagingen	                                         76
		    3.7.4 Stakeholder implicaties	                                                77
		    3.7.5 Conclusies	                                                             78
  3.8 Synthetische biologie: van kleding tot vaccins	                               79
		    3.8 1 Wat is synthetische biologie?	                                          79
		    3.8.2 Toepassingen	                                                           82
		    3.8.3 Aandachtspunten en uitdagingen	                                         85
		    3.8.4 Stakeholder implicaties	                                                87
		    3.8.5 Conclusies	                                                             88
4 Aandachtspunten voor politiek en beleid	                                          90
  4.1 Politiek aan zet voor bepalen kaders ethische vraagstukken	                   90
  4.2 Stakeholderparticipatie essentieel maar geen consensusinstrument	             91
  4.3 Onafhankelijke kennispositie publieke sector vraagt om aandacht	              92
  4.4 Intellectueel eigendom: balans nodig tussen innovatiestimulering en voorkomen
		    monopolisering	                                                               92
  4.5 Wet- en regelgeving zijn ingehaald door de wetenschap en moet herzien worden  94
  4.6 Internationale context bepalend bij uitblijven van politieke keuzes in
		    Nederland	                                                                    96
  Referenties	                                                                      97
  Bijlagen	                                                                        108
10	Inhoudsopgave
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>Glossarium
3D bioprinting
3D bioprinting is een multidisciplinair veld waarbij techniek, biologie, chemie en wiskunde
worden toegepast om één of meerdere soorten levende structuren of biomedische implanta-
ten te genereren met behulp van computergestuurde 3D printtechnologie.
Big data
Grote hoeveelheden gegevens (data) met een hoge graad van complexiteit en/of diversiteit die
met hoge snelheid worden verzameld.
Biotechnologie
Biotechnologie is de toepassing van wetenschap en technologie op levende organismen of de-
len daarvan, op producten en op modellen van levende organismen, met als doel om levende
of niet-levende materialen te veranderen voor de productie van kennis, goederen en diensten
– aangevuld met lijst technieken (bron: OECD).
Chromosomen
Structuren van DNA; dragers van het genetisch materiaal.
Complexe aandoeningen
Aandoeningen met een complexe etiologie of multifactoriële aandoeningen; aandoeningen
waarbij de oorzaak ligt in een combinatie van genetische en omgevingsfactoren (voeding,
blootstelling in milieu etc.).
CRISPR-Cas
CRISPR-Cas9 is een systeem voor gerichte genoommodificatie (zie beneden) Het is met dit
systeem onder meer mogelijk om in het genoom van een organisme gericht kleine verande-
ringen (puntmutaties) aan te brengen, (delen van) genen te verwijderen, of nieuwe genen of
DNA-fragmenten op specifieke plekken in het erfelijke materiaal te introduceren.
Enabling technology
Een enabling technology is een technologie die andere technologieën faciliteert of ondersteunt.
Enhancement
Verbetering van de mens zonder strikte medische noodzaak.
Epigenetica
De studie waarbij gekeken wordt naar overerfbare veranderingen in genfunctie zonder dat
veranderingen in de DNA sequentie optreden.
Exoom
Alle coderende sequenties (exonen; (delen van) genen e.d.) op het genoom, bij de mens is dit
ongeveer 1% van het genoom.
Farmacogenetica
Farmacogenetica onderzoekt de genetisch bepaalde afbraaksnelheid van geneesmiddelen en
het optreden van bijwerkingen in het lichaam in relatie tot hun therapeutische effect om zo
de dosering beter te kunnen afstellen op de individuele patiënt.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                     11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>Fenotype
De uiterlijke eigenschappen van een organisme; resultaat van genotype en de invloed van
omgevingsfactoren.
Genotype
De genetische opmaak van een organisme; zijn DNA code.
Genoommodificatie
Het gericht aanbrengen van veranderingen in het DNA van dieren, planten of micro-organis-
men.
Gentherapie
Bij gentherapie (somatische genoommodificatie) wordt erfelijk materiaal (DNA of RNA) in de
cellen van een individu geïntroduceerd en tot expressie gebracht om een ziekte te behande-
len (anders dan het aanpassen van het bestaande DNA middels genoommodificatie).
ggo
Genetisch gemodificeerd organisme.
Habitat
Leefomgeving van planten, dieren, micro-organismen.
Informed consent
Weloverwogen instemming. Verklaring van vrijwillige toestemming voor het uitvoeren van
een handeling, bijv. uitgebreide diagnostiek of een operatie of deelname aan een weten-
schappelijk onderzoek, nadat men over de risico’s ervan is geïnformeerd.
Kiembaan(genoom)modificatie
Het modificeren (veranderen) van genen in geslachtscellen of bevruchte eicellen door ge-
noommodificatie, waardoor alle cellen van het embryo de modificatie dragen en waardoor
deze modificatie kan worden doorgegeven aan volgende generaties.
Marker assisted breeding of merker-gestuurde veredeling
Techniek in de plantenveredeling waarbij gebruik wordt gemaakt van bekende stukjes DNA
(merker sequenties) waarvan bekend is dat ze in de buurt liggen van een gewenste op het
genoom gecodeerde genetische eigenschap van de plant. Hierdoor kan in het laboratorium
bij jonge plantjes geselecteerd worden op de merker sequentie en dus automatisch op de ge-
wenste eigenschap, voordat deze tot uiting komt.
Microbioom
Op en in elk organisme en in elke habitat aanwezige complexe gemeenschap van micro-orga-
nismen (bacteriën, schimmels, algen, virussen etc.).
Mitochondriën
Organellen (structuren in de cel) met eigen DNA die zorgen voor de energievoorziening van
de cel.
Nevenbevindingen
Variaties of afwijkingen die bij diagnostisch onderzoek of screening worden gevonden maar
waar de onderzoeker niet primair naar op zoek was.
12	Glossarium
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Niet invasief prenataal testen (NIPT)
Testmethode waarbij foetaal (placentair) DNA in het bloed van de moeder met sequencing
technieken wordt onderzocht op genetische afwijkingen. Bij een afwijkende uitslag is, om
zekerheid te krijgen, alsnog een vruchtwaterpunctie of vlokkentest nodig.
Personalised of precision medicine
Personalised of precision medicine is een benadering voor behandeling en preventie van ziekte
die rekening houdt met individuele variatie in genen, omgevingsfactoren en leefstijl.
RNAi
RNA interference (RNAi) is een natuurlijk proces in de cel om de expressie van genen te regu-
leren of virussen te bestrijden. Het systeem berust erop dat het zogenaamde mRNA dat van
de genen wordt overgeschreven, afgebroken wordt waardoor eiwitten niet gevormd kunnen
worden.
Sequencing
Sequencing is het bepalen van de volgorde van de basen (letters A C T (of U) G die staan voor
adenine, cytosine, thymine (of uracil) en guanine) van respectievelijk het DNA of RNA, dat de
drager is van de erfelijke informatie van een organisme.
Synthetische biologie
Het (her)ontwerp en bouwen van nieuwe biologische moleculen, celonderdelen en celsyste-
men in het lab, met als doel incorporatie van niet-natuurlijke systemen in natuurlijke syste-
men voor nuttige toepassingen. Synthetische biologie kan worden uitgesplitst in vijf sub-
velden: synthetische genomen, minimaal-genoom cellen, synthetische cellen, (moleculaire)
xenobiologie en metabole herprogrammering.
Theranostics
Combinatie van diagnostiek en therapie in één concept of product.
X-omics
Met X-omics worden verschillende onderzoeksvelden in de celbiologie aangeduid; genomics
brengt alle DNA in kaart, transcriptomics de expressie van genen in het RNA, proteomics alle
eiwitten, en metabolomics alle stofwisselingsproducten.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                    13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>1 Inleiding
Trendanalyse biotechnologie 2016
De staatssecretaris van Infrastructuur en Milieu (IenM) heeft de Commissie Genetische Modi-
ficatie (COGEM) en de Gezondheidsraad verzocht een trendmatige analyse van de ontwikke-
lingen in de biotechnologie op te stellen ten behoeve van politiek en beleid. Daarnaast is de
Wetenschappelijke Raad voor het Regeringsbeleid (WRR) gevraagd om aan deze trendanalyse
mee te werken (zie Bijlage 1).
De trendanalyse biotechnologie wordt naar aanleiding van een verzoek van de Tweede Ka-
mer periodiek opgesteld, met als opdracht het schetsen van de nieuwe ontwikkelingen in
het werkveld van de biotechnologie en de mogelijke consequenties voor het beleid en de
regelgeving. Deze opdracht indachtig, geeft de trendanalyse geen advies over hoe om gegaan
moet worden met de gesignaleerde trends, maar beperkt hij zich tot het identificeren en be-
schrijven van belangrijke knelpunten.
Dit is de vierde trendanalyse biotechnologie. De eerste trendanalyse biotechnologie is ver-
schenen in 2004, gevolgd door trendanalyses in 2007 en 2009. Bij het verschijnen van de tren-
danalyse in 2009 merkten de samenstellers op dat de verschijningsperiode van twee jaar te
kort was, omdat het ontwikkelingstraject van een wetenschappelijke vinding tot een (com-
mercieel) product langere tijd vraagt. Bij de bespreking in de Tweede Kamer van de trendana-
lyse 2009 is daarom besloten om de frequentie van verschijning terug te brengen, waarbij als
verschijningsdatum 2015 of later werd genoemd.1
Het is onmogelijk om in deze trendanalyse alle ontwikkelingen in de biotechnologie te be-
spreken. Biotechnologie is uitgegroeid tot een zeer divers werkveld met vertakkingen in tal
van andere sectoren. Er spelen zich binnen de biotechnologie talloze ontwikkelingen af die
kansen met zich meebrengen om maatschappelijke problemen aan te pakken en die de aan-
dacht van beleid en politiek verdienen. Noodgedwongen beperkt de trendanalyse zich tot
een aantal trends die exemplarisch zijn voor de biotechnologie en die belangrijke dilemma’s
en maatschappelijke vragen met zich meebrengen voor politiek en beleid (zie Bijlage 2).
Niet alle trends en daarmee samenhangende vragen in deze trendanalyse zijn ‘nieuw’ (zie
Bijlage 3). Maar de biotechnologie in het algemeen, en genetische modificatie als een van de
centrale elementen binnen de biotechnologie in het bijzonder, lijken zich in een nieuwe fase
te bevinden. De gekozen benadering van de afgelopen veertig jaar, dat genetische modifi-
catie en biotechnologie goed te onderscheiden entiteiten zijn waarvoor specifiek beleid en
regelgeving noodzakelijk is, is door de technologische ontwikkelingen achterhaald en niet
langer houdbaar.
In de afgelopen jaren bevinden de wetenschappelijke en technologische mogelijkheden bin-
nen de biotechnologie zich in een stroomversnelling. Om de kansen die dit met zich mee-
brengt te verzilveren, moeten ook de hiermee verbonden vragen en dilemma’s tijdig en op
een adequate wijze worden aangepakt door politiek en beleid. De samenstellers van deze
trendanalyse hopen dat ze met het opstellen van dit document hieraan een bijdrage leveren.
Definitie biotechnologie
De trendanalyse richt zich op de trends en ontwikkelingen in de moderne biotechnologie.
Biotechnologie omvat een brede waaier aan activiteiten, toepassingen en producten. Een
sluitende definitie geven van wat precies onder (moderne) biotechnologie verstaan moet
worden, is niet eenvoudig. Er zijn verschillende definities van biotechnologie in gebruik. De
14                                                                                    1 Inleiding
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>meest gangbare definitie is die van de Organisation for Economic Cooperation and Development
(OECD).2 Deze bestaat uit twee delen: een lijst van technieken (list-based definition; zie kader
OECD), en een omschrijving:
“Biotechnologie is de toepassing van wetenschap en technologie op levende organis-
men of delen daarvan, op producten en op modellen van levende organismen, met als
doel om levende of niet-levende materialen te veranderen voor de productie van ken-
nis, goederen en diensten”
Deze omschrijving omvat ook de klassieke biotechnologie (bier brouwen, kaas maken, etc.).
De omschrijving moet daarom altijd in samenhang met de lijst met technieken die onderver-
deeld is in 7 categorieën (zie kader OECD-definitie biotechnologie), worden gehanteerd. In
deze trendanalyse wordt de OECD-definitie gehanteerd, met als aanvulling dat de opkomst
van de moleculaire biologie in de jaren zeventig van de vorige eeuw als startpunt van de mo-
derne biotechnologie genomen wordt.
   OECD-definitie biotechnologie
   The OECD developed both a single definition and a list-based definition of biotechnology.
   The single definition is deliberately broad: “The application of science and technology
   to living organisms, as well as parts, products and models thereof, to alter living or non-
   living materials for the production of knowledge, goods and services.” This definition co-
   vers all modern biotechnology but also many traditional or borderline activities. For this
   reason, the single definition should always be accompanied by the list-based definition.
   The (indicative, not exhaustive) list-based definition, which serves as an interpretative
   guideline to the single definition includes seven categories:
    1. DNA/RNA: Genomics, pharmacogenomics, gene probes, genetic engineering, DNA/
       RNA sequencing/synthesis/amplification, gene expression profiling, and use of anti-
       sense technology;
    2. Proteins and other molecules: Sequencing/synthesis/engineering of proteins and
       peptides (including large molecule hormones); improved delivery methods for large
       molecule drugs; proteomics, protein isolation and purification, signalling, identifi-
       cation of cell receptors;
    3. Cell and tissue culture and engineering: Cell/tissue culture, tissue engineering (inclu-
       ding tissue scaffolds and biomedical engineering), cellular fusion, vaccine/immune
       stimulants, embryo manipulation;
    4. Process biotechnology techniques: Fermentation using bioreactors, bioprocessing,
       bioleaching, biopulping, biobleaching, biodesulphurisation, bioremediation, biofil-
       tration and phytoremediation;
    5. Gene and RNA vectors: Gene therapy, viral vectors;
    6. Bioinformatics: Construction of databases on genomes, protein sequences; model-
       ling complex biological processes, including systems biology; and
    7. Nanobiotechnology: Applies the tools and processes of nano/microfabrication to
       build devices for studying biosystems and applications in drug delivery, diagnostics,
       etc.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                        15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>2 Biotechnologie als
instrument
2.1 Biotechnologie integreert
Biotechnologie raakt steeds meer geïntegreerd in andere onderzoeksvelden en toepassingen.
Ze is een essentieel hulpmiddel -of enabling technologyb - geworden binnen het gehele scala
van de levenswetenschappen. Biotechnologie wordt daardoor minder zichtbaar als aparte
sector. Dit blijkt onder meer uit een analyse van de economische positie van de Nederland-
se biotechnologiesector die de COGEM ter ondersteuning van de trendanalyse heeft laten
uitvoeren(zie kader Economisch belang biotechnologie).3 In vergelijking met eenzelfde ana-
lyse4 uitgevoerd voor de trendanalyse 2007 bleek het anno 2015 aanzienlijk lastiger om gege-
vens specifiek over biotechnologie te verkrijgen. Instanties, zoals de OECD, houden dit soort
gegevens niet meer bij, omdat geen onderscheid gemaakt kan worden tussen de verschil-
lende activiteiten van bedrijven. Ook bij de toekenning van onderzoeksgelden worden dit
soort onderscheid niet meer gemaakt en bijgehouden.5
Een voorbeeld van voortschrijdende integratie van biotechnologie met andere wetenschaps-
velden is 3D bioprinting, waarbij techniek, biologie, chemie en wiskunde worden toegepast
om weefsels of andere 3D structuren te maken uit een of meerdere typen cellen en andere
biomaterialen (bijv. kraakbeen) met behulp van 3D print technologieën (zie § 3.7 3D bioprin-
ting). Genomicsonderzoek is een van de drijvende krachten achter de integratie van biotech-
nologie. Dit onderzoek levert de inzichten in de functie van genen, de processen in de cel en
de interacties met andere organismen zoals ziekteverwekkers, waardoor het mogelijk wordt
om het ontstaan van (plant-, dier- en humane) ziekten te begrijpen en therapieën te ontwik-
kelen, bio-chemicaliën te produceren of landbouwgewassen aan te passen op behoeften van
producenten en consumenten.
Biotechnologie als enabling technology draagt bij aan het ontwikkelen van oplossingen voor
verschillende maatschappelijke uitdagingen waarvoor Nederland en de wereld staan, zoals
volksgezondheid, voedselzekerheid- en kwaliteit, milieu, klimaat, duurzaamheid en econo-
mie. Tegelijkertijd levert de integratie van biotechnologie met andere technologieën nieuwe
uitdagingen en vraagstukken op voor politiek en beleid. In dit hoofdstuk wordt hierop inge-
gaan door in grote lijnen te kijken naar drie traditionele toepassingsgebieden van de biotech-
nologie: gezondheid, landbouw en industrie (biobased economy).
   Economisch belang biotechnologie
   De biotechnologiesector is van groot belang voor de Nederlandse economie.3 Er zijn ca. 600
   biotechnologiebedrijven in Nederland die goed waren voor bijna 35 duizend banen in 2013.
   De productiewaarde van de Nederlandse biotechnologie wordt geschat op h 13,8 miljard
   met een toegevoegde waarde van h 4,6 miljard. De Nederlandse biotechnologiesector kent
   veel kleine startup bedrijven met minder dan 10 werknemers. Veel van deze bedrijfjes ken-
   nen lange aanloopperiodes en het lukt slechts weinigen door te groeien. Echter in 2015 zijn
   er een aantal overnames geweest van Nederlandse bedrijfjes door Amerikaanse farmaciebe-
   drijven die mogelijk wijzen op een omslag. Een bedreiging voor de Nederlandse economie is
   dat mede onder invloed van fusies en overnames en de opkomst van snelgroeiende econo-
   mieën buiten Europa, bedrijven deels hun R&D activiteiten verplaatsen.6
b  Een enabling technology is een technologie die andere technologieën faciliteert of ondersteunt.
16                                                                                                 2 Biotechnologie als instrument
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>2.2 Biotechnologie en maatschappelijke uitdagingen
2.2.1 Gezondheid
De rol van de biotechnologie in de gezondheidszorg groeit en biotechnologie levert een
belangrijke bijdrage in de verschillende stadia van diagnose naar therapie. Het genomicson-
derzoek is essentieel geworden voor het begrijpen van het ontstaan en verloop van ziek-
ten, maar roept – ondanks brede steun in de bevolking voor medische biotechnologie (zie
kader Eurobarometer (2010): brede steun voor medische biotechnologie in de EU) - tegelij-
kertijd vragen op over hoe om te gaan met deze informatie (zie § 3.1 Next generation sequen-
cing). Daarnaast wordt een diversiteit aan biotechnologische toepassingen ingezet voor
het ontwikkelen van preventie- en behandelmethoden, waaronder geneesmiddelen. Som-
mige ziekten zijn nagenoeg geheel aan erfelijke factoren toe te wijzen, terwijl bij andere
ziekten, zoals astma, obesitas of psychiatrische aandoeningen, veelal sprake is van een
wisselwerking tussen omgevingsfactoren en genetische factoren. Met genetisch onder-
zoek en sequentie- en associatiestudies worden de genetische factoren in kaart gebracht,
wordt meer inzicht verkregen in het ontstaan van ziekten en kunnen nieuwe therapieën
ontwikkeld worden. Bij infectieziekten ligt de focus van onderzoek op de genetische op-
maak van de ziekteverwekker. Het begrijpen, diagnosticeren en het ontwikkelen van me-
thodes om ziekten te kunnen voorkómen of genezen blijft lastig en het duurt vaak vele
jaren voordat nieuwe therapieën beschikbaar komen. Voor een breder publiek zijn biome-
dische toepassingen van biotechnologie pas van betekenis op het moment dat ze kunnen
worden toegepast bij de patiënt.
   Eurobarometer (2010): brede steun voor medische biotechnologie in de EU
   In opdracht van de Europese Commissie wordt regelmatig de publieke perceptie over
   biotechnologie en life sciences in de EU onderzocht. Het laatste onderzoek stamt uit 2010.7
   Een meerderheid van de Europeanen bleek optimistisch te zijn over biotechnologie en
   was van mening dat biotechnologie een positieve bijdrage zal leveren aan onze manier
   van leven in de komende 20 jaar. Europeanen staan vooral positief tegenover medische
   toepassingen zoals stamcelonderzoek (met embryo’s), gentherapie en xenotransplanta-
   tie. Opvallend is dat ook onderzoek voor niet-therapeutische doeleinden zoals enhance-
   ment van de mens door de meerderheid van de respondenten goedgekeurd werd.
   De ruime meerderheid van de Nederlandse bevolking staat positief tegenover genetische
   testen en andere medische toepassingen.8,9 Ook biobanken kunnen op steun rekenen in
   Nederland en Europa. Wel bleek dat rond 2010 de meerderheid van de mensen niet op de
   hoogte was van de opslag en gebruik van lichaamsmateriaal.10 Hoewel de meeste men-
   sen akkoord gingen met deelname aan biobanken, wensten ze wel informatie en zeggen-
   schap over waarvoor hun materiaal gebruikt zou worden. Gebruik voor onderzoek naar
   cosmetica werd afgewezen en ook commercieel gebruik lag gevoelig.
   De steun voor de medische biotechnologie is niet onvoorwaardelijk, maar gekoppeld
   aan de noodzaak van adequaat toezicht en controle door de overheid. Ook bleek er een
   behoefte aan regelgeving die het algemeen belang dient en waarbij de voordelen, veilig-
   heid en duurzaamheid tegen elkaar afgewogen worden.11 Bovendien willen Europeanen
   één stem in de afweging, indien maatschappelijke waarden in het geding zijn.
In deze paragraaf worden mogelijkheden die biotechnologie biedt voor een aantal belang-
rijke volksgezondheidsproblemen toegelicht.
Erfelijke ziekten
Genetische factoren spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van diverse ziekten en
aandoeningen. Er zijn naar schatting ongeveer 7.000 erfelijke ziekten die worden veroorzaakt
door een mutatie in één gen, waarbij de wijze van overerving kan verschillen (bijvoorbeeld via
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                       17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>gewone chromosomen, geslachtschromosomen of via mitochondriënc).12 Hoewel het over het
algemeen (zeer) zeldzame aandoeningen betreft, treffen ze in totaal wereldwijd miljoenen
mensen. De ernst van de symptomen verschilt, alsmede de mogelijkheden voor preventie en
behandeling van patiënten en eventueel familieleden. Bij sommige ziekten kan een goede
kwaliteit van leven gehandhaafd worden, terwijl andere aandoeningen leiden tot ernstige
symptomen en vroegtijdig overlijden van de patiënt. Wereldwijd zijn iets meer dan 400 ge-
neesmiddelen gericht op erfelijke ziekten voorhanden, maar voor het merendeel van de ziek-
ten bestaat nog geen behandeling.12 Het geringe aantal patiënten was lange tijd een belang-
rijke hindernis bij het achterhalen van de oorzaak, maar inmiddels is voor ongeveer de helft
van de erfelijke ziekten bekend welke genen een rol spelen.12 Het kleine aantal patiënten per
ziekte is echter ook de reden dat zeer beperkt geneesmiddelen worden ontwikkeld.
De mogelijkheid om de basevolgorde van menselijke genomen snel te bepalen, het zoge-
naamde sequensen (zie § 3.1 Next generation sequencing), betekent een doorbraak om sneller dan
voorheen ziektemechanismen te achterhalen en diagnostische methoden te ontwikkelen, en
biedt nieuwe mogelijkheden om therapieën te ontwikkelen (zie kader 100.000 genomes project).
   100.000 genomes project
   In 2012 startte het 100.000 genomes project in Engeland. Het project brengt de komende
   jaren de erfelijke code van zo’n 70.000 mensen in kaart.13 De doelgroep van het project
   zijn patiënten met zeldzame aandoeningen en hun families en daarnaast patiënten met
   kanker. Het project is op dit moment wereldwijd het grootste nationale genomics-project
   en beoogt medisch onderzoek te stimuleren en nieuwe therapieën te ontwikkelen. In-
   middels zijn de eerste patiënten met zeldzame of onbekende aandoeningen dankzij dit
   project gediagnosticeerd.14
Therapieën kunnen bestaan uit het toedienen van ontbrekende lichaamseigen eiwitten of
andere stoffen (zoals voor de ziekte van Pompe15), het remmen van bepaalde genen die te
actief zijn (‘overexpressie’)16 of het repareren van genfuncties door middel van gentherapie.
Bij gentherapie wordt gezond genetisch materiaal in een beperkt aantal cellen van de pa-
tiënt ingebracht. Met gentherapie zijn in klinische studies hoopvolle resultaten geboekt voor
onder andere de ernstige immuunstoornissen X-SCID, ADA-SCID en de stofwisselingsziekte
X-ALD.17 In 2014 is het in Nederland ontwikkelde alipogene tiparvovec (merknaam Glybera®)
als eerste gentherapie op de Europese markt toegelaten.18
Nieuwe mogelijkheden dienen zich aan om erfelijke aandoeningen te genezen of zelfs te
voorkomen. In het Verenigd Koninkrijk is celkerntransplantatie ter voorkoming van mito-
chondriële ziekten met ingang van 2015 toegestaan (zie kader Celkerntransplantatie ter
voorkoming van mitochondriële ziekten). Daarnaast is de afgelopen jaren in hoog tempo een
aantal ‘gene editing’ technieken ontwikkeld die potentie hebben voor toepassingen in planten
en dieren, maar die ook de discussie over kiembaanmodificatie opnieuw op de agenda heb-
ben gezet (zie § 3.2 CRISPR-Cas).
   Celkerntransplantatie ter voorkoming van mitochondriële ziekten
   Mitochondriën zijn de energiefabriekjes in de cel en beschikken over hun eigen gene-
   tische materiaal. Het mitochondriële DNA beslaat slechts een klein deel (0,1%) van ons
   totale DNA, maar afwijkingen kunnen grote gevolgen hebben.19 Mitochondriële ziekten
   zijn zeer ernstige erfelijke stofwisselingsziekten. Mitochondriën erven alleen over via
   de moeder (via de eicel). Door bij een IVF (in-vitro fertilisatie) behandeling de celkern uit
   een eicel van de moeder (die drager is van de aandoening) te transporteren naar een eicel
   (waarvan de kern is verwijderd) van een gezonde donor en die vervolgens te bevruchten
c   De energiefabriekjes van de cel.
18                                                                          2 Biotechnologie als instrument
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>   met de zaadcellen van de vader, kan een gezond embryo ontstaan, waarin elke cel het
   ‘gezonde’ mitochondriale DNA van de donor bevat. Sinds 2015 is celkerntransplantatie
   toegestaan in het Verenigd Koninkrijk.20
Complexe aandoeningen
Soms zijn genetische fouten de directe oorzaak van een ziekte, in de meeste andere geval-
len gaat het om een combinatie van genetische en omgevingsfactoren. In het laatste geval
spreken we van aandoeningen met een complexe etiologie of multifactoriële aandoeningen.
Hart- en vaatziekten, kanker, obesitas en psychische aandoeningen zijn (op enkele uitzonde-
ringen na) voorbeelden van dit type aandoeningen.
De ca. 200 verschillende vormen van kanker zijn van alle ziekten de grootste doodsoorzaak
in Nederland. In de diagnostiek en behandeling van kanker zijn de afgelopen jaren grote
vorderingen gemaakt.21 Zo wordt bijvoorbeeld in de diagnostiek van kanker in toenemende
mate gebruik gemaakt van analyses van het genoom van tumorcellen, waarbij inmiddels bij
bijv. borstkanker onderzocht kan worden voor welke cytostatica de tumor waarschijnlijk ge-
voelig of ongevoelig is.22 Dit helpt om de meest effectieve behandeling te kiezen en patiënten
niet aan een verkeerde behandeling bloot te stellen (zie § 3.3 Personalised medicine). Bijzondere
vormen van kanker betreffen de erfelijke kankers, zoals borstkanker waarbij de BRCA 1 en
2 genen een belangrijke rol spelen en erfelijke darmkankers, zoals Lynchsyndroom en fa-
miliaire adenomateuze poliposis. Hierbij is het ook voor familieleden van patiënten zinvol
te weten of er sprake is van een erfelijke aanleg omdat ziekte en sterfte in belangrijke mate
voorkómen kunnen worden door preventieve maatregelen.
Voor de behandeling van kanker wordt in toenemende mate gebruik gemaakt van biotech-
nologische geneesmiddelen en therapieën, zoals immuuntherapie23,24,25 en gentherapie.26,27
De zoektocht naar nieuwe behandelwijzen gaat onverminderd door. Het tijdpad van ontwik-
keling tot markttoelating van nieuwe geneesmiddelen blijft echter lang en de druk op het
toelatingstraject is hoog (zie kader Nieuwe kankertherapieën).
   Nieuwe kankertherapieën
   Er wordt vooruitgang geboekt op het gebied van de diagnostiek en behandelmethoden
   voor verschillende soorten kanker, maar tegelijkertijd staat dit veld onder spanning van-
   wege de (commerciële) belangen en verwachtingen die ermee gemoeid zijn. Dit maakt ver-
   wachtingsmanagement moeilijk en compliceert een evenwichtige afweging bij markttoe-
   latingen. Geneesmiddelen worden soms versneld toegelaten, terwijl later twijfel ontstaat
   over de werkzaamheid.28,29 Met de behandelingsoptie ‘compassionate use’, is het voor een
   arts mogelijk om (nog) niet geregistreerde experimentele geneesmiddelen die nog in de
   ontwikkelingsfase zitten, voor te schrijven aan terminale of chronische patiënten. Het ge-
   bruik van dergelijke geneesmiddelen valt buiten het zorgverzekeringspakket. Farmaceu-
   tische bedrijven stellen de geneesmiddelen soms kosteloos ter beschikking om gegevens
   over de effectiviteit te verkrijgen. Daarnaast zijn er ook bedrijven in onder meer Nederland
   die zich richten op het sneller beschikbaar maken van experimentele geneesmiddelen aan
   patiënten.30,31 Hierbij worden de kosten op de patiënt verhaald. Deze aanpak is niet onom-
   streden en de betrokken bedrijven worden bekritiseerd omdat ze kwetsbare patiënten zou-
   den verleiden met dure middelen die misschien geen effect hebben of zelfs onveilig kun-
   nen zijn.32 Bovendien kan de populariteit van compassionate use nadelige gevolgen hebben
   voor de bereidheid van proefpersonen om mee te werken aan klinisch onderzoek, mede
   omdat de patiënt niet het ‘risico’ wil lopen in de controlegroep terecht te komen.
   Naast beschikbaarheid en effectiviteit spelen de zeer hoge kosten van therapeutica een
   toenemende rol in de discussie, zeker wanneer deze soms maar enkele weken of maan-
   den levensverlenging bieden.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                        19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>Hart- en vaatziekten vormen de tweede doodsoorzaak in Nederland. Hoewel het aantal ro-
kers is afgenomen, neemt het aantal mensen met (ernstig) overgewicht toe en verslechtert
de leefstijl van vrouwen ten opzichte van die van mannen (roken, alcohol). In Nederland
kampt veertig procent van de bevolking met overgewicht, waaronder obesitas.33 Door deze
risicofactoren blijven hart- en vaatziekten een belangrijk aandachtsgebied in de gezond-
heidszorg. Er wordt zowel gewerkt aan het verminderen van deze risicofactoren als aan het
voorkomen en genezen van hart- en vaatziekten. Middelen met een preventieve werking
roepen echter ook maatschappelijke vragen op (zie kader Cholesterolverlagers; zegen of
zorg?).
   Cholesterolverlagers; zegen of zorg?
   De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft onlangs twee nieuwe middelen
   die cholesterolverlagend werken beoordeeld.34 Beide middelen zijn bedoeld voor mensen
   met een verhoogd cholesterol; een risicofactor voor onder meer hart- en vaatziekten. De
   middelen zijn zeer effectief en zouden nauwelijks bijwerkingen hebben (“the triumph of
   the modern genetic revolution”). Toediening moet eens per twee weken of eens per maand
   gedaan worden. De potentiële groep gebruikers (mensen met een verhoogd cholesterol)
   is enorm (naar schatting 8 tot 11 miljoen in de VS alleen), en de kosten voor dit middel
   zijn dat ook (7.000 tot 12.000 dollar per jaar). Dit roept vragen op voor ziektekostenverze-
   keraars, maar ook voor gebruikers. De vraag is of het middel alleen mag worden voorge-
   schreven aan mensen die bijvoorbeeld al een hartaanval hebben gehad of voor alle men-
   sen met een verhoogd cholesterol, ongeacht de oorzaak. Deze laatste groep gebruikers
   heeft nog geen klachten en is daarmee geen patiënt, maar zou wel een geneesmiddel
   moeten gebruiken. Bovendien roept het de vraag op of het gebruik van deze middelen
   door deze groep gestimuleerd moet worden boven preventieve maatregelen, zoals ge-
   zond eten en meer bewegen. Door de toenemende kennis van het menselijke genoom
   en bepaalde (genetische) risicofactoren voor ziekten, zal het gebruik van preventieve ge-
   neesmiddelen zoals deze cholesterolverlagers waarschijnlijk toenemen.
Moleculaire technieken hebben de afgelopen jaren bijgedragen aan de ontwikkeling en ver-
fijning van geneesmiddelen. Daarnaast wordt onderzocht of een behandeling met stamcel-
len de schade door een hartinfarct kan herstellen.
In de cardiogenetica zijn in het onderzoek naar oorzaken en behandeling van vroege hart-
dood de laatste jaren goede vorderingen gemaakt door middel van sequencing. Hierdoor zijn
enkele tientallen genen geïdentificeerd die geassocieerd zijn met vroege hartdood. Patiënten
met familieleden die jong zijn overleden kunnen nu via dit genenpanel worden getest en bij
de aanwezigheid van aangedane genen vroegtijdig worden behandeld met geneesmiddelen
of een interne automatische defibrillator.
Genetische factoren blijken ook een rol te spelen bij de ontwikkeling van obesitas.35 In zeld-
zame gevallen is sprake van een erfelijke ziekte doordat een mutatie in een gen aanwezig is,
waardoor mensen continu honger hebben en daardoor overeten. Meestal ligt de relatie ech-
ter minder eenduidig en zijn meerdere of vele genen betrokken. In een ‘genoombrede asso-
ciatiestudie’ (genome wide association studies) waarbij gegevens van meer dan 300.000 mensen
werden geanalyseerd en vergeleken, zijn 97 regio’s in het menselijke genoom geïdentificeerd
die van invloed zijn op het vóórkomen van obesitas, die echter slechts ca 2.7% van de verschil-
len in Body Mass Index (BMI) konden verklaren.36 De weg naar preventie en behandeling van
obesitas mede op basis van genetische informatie is daarmee nog een lange.
Ook psychiatrische aandoeningen worden beïnvloed door een combinatie van genetische
en omgevingsfactoren. Onderzoek naar genetische factoren heeft de afgelopen jaren tot
veel nieuwe inzichten geleid. Uiteenlopende aandoeningen zoals autisme, schizofrenie,
20                                                                         2 Biotechnologie als instrument
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>bipolaire stoornissen, depressie en ADHD blijken genetische risicofactoren te delen.37,38
De identificatie van genen die een rol spelen in het ontstaan van deze aandoeningen,
is een eerste stap in het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen of diagnostische me-
thoden. Een complicerende factor is echter het grote aantal genen en variaties daarin
dat ermee gemoeid is. De hoop is dat veel van deze variaties invloed hebben op dezelfde
moleculaire routes, cellen of celfuncties in de hersenen. Onderzoek naar de genetische
factoren die betrokken zijn bij psychiatrische aandoeningen wordt vanuit verschillende
invalshoeken gedaan, zoals genetische modificatie bij diermodellen en optogenetics (zie
kader Optogenetics).
   Optogenetics
   Onderzoekers gebruiken diermodellen waarbij mutaties in specifieke genen zijn aange-
   bracht om fysiologische en gedragsveranderingen te onderzoeken. Bij optogenetics wor-
   den dieren genetisch gemodificeerd met een lichtgevoelig gen. Door licht op specifieke
   neuronen te schijnen worden deze actief of juist geremd. Uit de verandering in gedrag
   van het proefdier kan de functie en rol van de neuronen bij bepaalde aandoeningen
   worden onderzocht. Onderzoekers proberen met behulp van optogenetics moleculaire
   aangrijpingspunten voor geneesmiddelen te vinden, door de cellen in de hersenen te
   identificeren die betrokken zijn bij aandoeningen. Gedacht wordt onder andere aan the-
   rapeutische interventies voor psychiatrische en neurologische aandoeningen zoals schi-
   zofrenie en de ziekte van Parkinson.39 Optogenetics illustreert de integratie van biotechno-
   logie met andere technologieën.
In de afgelopen vijftig jaar hebben zich geen nieuwe doorbraken voorgedaan bij de ont-
wikkeling van geneesmiddelen voor psychiatrische aandoeningen.40,41 Veel van de meest
gebruikte geneesmiddelen, zoals antipsychotica en antidepressiva, zijn in de jaren vijftig
en zestig van de vorige eeuw op de markt gekomen. Deze geneesmiddelen zijn vaak niet
effectief en kunnen ernstige bijwerkingen hebben. Veel farmaceutische bedrijven hebben
wegens gebrek aan succes hun onderzoek naar nieuwe psychiatrische geneesmiddelen afge-
sloten en er lijken geen nieuwe geneesmiddelen in de pijplijn te zitten. Wel wordt het door
middel van farmacogenetica mogelijk om patiënten sneller en gemakkelijker in te stellen
op bestaande en nieuwe geneesmiddelen. Farmacogenetica onderzoekt de genetisch bepaal-
de afbraaksnelheid van geneesmiddelen in het lichaam in relatie tot hun therapeutische
effect om zo de dosering beter te kunnen afstellen op de individuele patiënt (zie § 3.3 Persona-
lised medicine).
Infectieziekten
Infectieziekten vormen een van de grootste bedreigingen voor de volksgezondheid wereld-
wijd. De helft van de wereldbevolking loopt het risico geïnfecteerd te worden met malaria,
HIV maakt nog talloze slachtoffers in vooral Afrika en Azië en jaarlijks sterven wereldwijd
tussen de 250.000 en 500.000 mensen aan influenza.42 Geholpen door globalisering en ver-
stedelijking, heeft een aantal (sub)tropische virusziekten, waaronder dengue, West Nile en
recentelijk Zika, zich sterk verbreid en hebben nieuwe virusziekten zoals SARS en MERSd de
kop op gestoken. Daarnaast neemt de resistentie tegen antibiotica wereldwijd toe, waardoor
bacteriële infecties opnieuw een serieuze bedreiging voor de volksgezondheid lijken te wor-
den. In Nederland behoort bijvoorbeeld het voorkómen van sterfte aan sepsis (bloedvergifti-
ging) en endocarditis (ontsteking aan de hartkleppen) tot de grote uitdagingen.
Op basis van de genoomsequenties van virussen, bacteriën of parasieten kunnen betere en
snellere diagnostische testen en geneesmiddelen ontwikkeld worden. In de strijd tegen anti-
bioticaresistentie speelt sequencing eveneens een belangrijke rol. Een beter inzicht in de ge-
d   SARS: severe acute respiratory syndrome; MERS: Middle East respiratory syndrome
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                        21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>netica van bacteriën levert aanknopingspunten op voor de ontwikkeling van nieuwe antibio-
tica en voor het voorkómen van resistentie. Daarnaast kan sequencing van darmflora helpen
resistentie eerder op te sporen.43 De ministeriële conferentie over antimicrobiële resistentie
op 10 februari 2016 - georganiseerd op initiatief van de minister van VWS in het kader van het
Nederlands EU-voorzitterschap - onderstreept de urgentie van oplossingen voor dit nijpende
probleem.
Vaccinatie is een van de belangrijkste en meest effectieve middelen om infectieziekten tegen
te gaan. Pokken komen niet meer voor in de wereld en polio is nagenoeg uitgeroeid dankzij
de toepassing van vaccins. Voor het merendeel van de wereldwijde infectieziekten is echter
nog geen vaccin beschikbaar. Biotechnologie maakt het mogelijk om sneller nieuwe vaccins
te ontwikkelen en te produceren (bijvoorbeeld tegen ebola, zie kader Experimenteel ebola-
vaccin). In 2013 presenteerden onderzoekers een methode waarmee op basis van sequentie-
data vaccins kunnen worden gegenereerd tegen influenzastammen.44 De doorlooptijd van
de vaccinproductie kan hiermee van ongeveer zes maanden worden teruggebracht naar één
week (zie § 3.8 Synthetische biologie). Daarnaast bieden nieuwe technieken mogelijkheden om
vaccins te ontwikkelen tegen ziekten waarmee dat met klassieke methoden niet lukte (ma-
laria, HIV).45-50 Uit onderzoek blijkt dat diverse gg-vaccins in de pijplijn zitten voor zowel hu-
mane als veterinaire toepassingen.46 Hoewel deze vaccins volgens experts veiliger en effectie-
ver zullen zijn dan de klassieke vaccins, kan uitbreiding van het gebruik van gg-vaccins het
maatschappelijk debat over vaccinatie versterken.
   Experimenteel ebolavaccin
   De uitbraak van ebola in West-Afrika eind 2014 leidde tot een versnelde toepassing van
   enkele experimentele geneesmiddelen en vaccins (o.a. TKM-Ebola, ZMapp™, Ebola_Tx).
   Eén van deze middelen genaamd ZMapp™ bestaat uit een combinatie van antilichamen
   en wordt geproduceerd in genetisch gemodificeerde tabaksplanten. Het vaccin was suc-
   cesvol getest in apen, maar nog niet toepast in mensen.51 Tijdens de ebola uitbraak is toe-
   stemming gegeven om dit experimentele middel versneld toe te passen op mensen.52 De
   eerste Amerikaanse ebolapatiënt kreeg het middel toegediend en genas. Omdat deze toe-
   passing buiten de gebruikelijke setting en omstandigheden van klinische studies plaats-
   vond, kon echter niet met zekerheid geconcludeerd worden of het middel werkt. Ook in
   Nederland is vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van een vaccin tegen ebola. Een
   Nederlands bedrijf is begin 2015 begonnen met het testen van een vaccin op mensen.53,54
Om door insecten overgedragen infectieziekten te bestrijden, wordt onderzocht of de overbren-
ger van de ziekte teruggedrongen of uitgeroeid kan worden door gg-insecten te verspreiden (zie
§ 3.6 gg-Insecten). Het principe van deze aanpak berust op concurrentie met de wilde populatie
en het terugdringen van de verspreiding van ‘besmette’ natuurlijke ziektedragers door de ef-
fectiviteit van hun voortplanting te verminderen. Rondom de veldexperimenten is gebleken
dat in het milieu brengen van levende gg-insecten ook diverse vragen oproept die breder zijn
dan de milieurisico’s. Met betrekking tot de vergunningverlening en markttoelating van dit
type toepassing zijn zowel de wenselijkheid als de effectiviteit onderwerp van discussie.55
2.2.2 Landbouwproductie
De landbouw en de veeteelt staan voor de uitdaging om de groeiende wereldbevolking op
een duurzame en ecologische houdbare- wijze van voldoende en goed voedsel te voorzien.56,57
De wereldbevolking zal volgens de prognose van de Verenigde Naties groeien tot 8,4 à 8,6
miljard in 2030 en tussen de 9,5 en 13,3 miljard in 2100.58 Door deze groei zal niet alleen een
grotere vraag naar voedsel ontstaan, maar door verstedelijking zullen ook de beschikbare
landbouwgronden afnemen en zal een groter beslag op zoetwatervoorraden worden gelegd.
22                                                                          2 Biotechnologie als instrument
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>Daarnaast neemt, met de toegenomen welvaart en de groei in besteedbaar inkomen in vooral
Azië, de vraag naar (inefficiënte) dierlijke producten toe.59 Door de wereldwijde klimaatver-
andering zal tegelijkertijd verdroging optreden in belangrijke landbouwgebieden. Ook de
toename in extreme weercondities bedreigt de oogstzekerheid en voedselproductie.60 Vooral
Afrika zal naar verwachting hard worden getroffen. De bevolkingsgroei is hier het sterkst,
ondervoeding is in sommige gebieden nu al een probleem, en verdroging zal zowel in het
noorden als zuiden van Afrika optreden.
Om aan deze bedreigingen het hoofd te bieden zullen op meerdere gebieden stappen gezet moe-
ten worden. 61 Naast veranderingen in consumptiepatronen, betere voedselverdeling en vermin-
dering van naoogst (post harvest) verliezen, zal ook de voedselproductie op duurzame wijze
- zowel in kwantiteit als kwaliteit- opgevoerd moeten worden. Biotechnologie is daarbij een be-
langrijk hulpmiddel voor de plantenveredeling om betere gewasvariëteiten te ontwikkelen.
Biotechnologie en gewassen
De gewasopbrengsten per hectare verschillen sterk over de wereld en in veel landbouw-
gebieden kunnen door verbeterde teeltsystemen hogere oogsten bereikt worden. Verdro-
ging en verzilting (o.a. ten gevolge van irrigatie) zijn daarbij echter belangrijke obstakels.
De beschikbaarheid van nieuwe gewasvariëteiten is essentieel om tot verhoging van de
gewasopbrengst te komen. Daarvoor zijn gewassen nodig met hogere opbrengsten, ziek-
te- en plaagresistenties, of verbeterde stresstoleranties (droogte en zout). Biotechnologie
is een onmisbaar onderdeel van de plantenveredeling. Het gebruik van moleculaire mar-
kers (marker assisted breeding) heeft ertoe geleid dat nieuwe variëteiten sneller ontwikkeld
kunnen worden. Door genomicsonderzoek worden genen geïdentificeerd die verbonden
zijn met gunstige eigenschappen. Daarnaast wordt in de plantenveredeling veelvuldig
gebruik gemaakt van biotechnologische technieken uit de celbiologie en aanverwante
disciplines.
Overigens zijn deze ontwikkelingen niet alleen relevant voor de teelt van (bulk) voedsel-
gewassen. Ook in de voor de Nederlandse economie zeer belangrijke tuinbouwsector (de
veredeling en teelt van allerlei groenten en siergewassen) wordt geprofiteerd van de toege-
nomen kennis van de genetica en fysiologie van een steeds groeiend aantal verwante model-
systemen. Bedrijven kunnen de kwaliteit en diversiteit van hun producten verder kunnen
verhogen door deze kennis in te zetten, gebruikmakend van breed toepasbare biotechnologi-
sche technieken.
   Genetische modificatie minder aantrekkelijk voor het publiek dan andere
   technologieën
   De publieke perceptie van biotechnologie wordt in hoge mate bepaald door het maat-
   schappelijke debat over genetische modificatie in de landbouw. In het verleden is ver-
   schillende keren de mening van de Europese (en Nederlandse) bevolking over biotechno-
   logie, genetische modificatie en andere technologieën gemonitord. Een constante factor
   bij deze onderzoeken was dat de toepassing van genetische modificatie in de landbouw
   en voedsel op maatschappelijke weerstand kon rekenen, terwijl toepassing voor medi-
   sche doeleinden nauwelijks op bezwaren stuitte. In het Eurobarometeronderzoek in
   2010 werd een afnemende steun voor gg-voedsel gerapporteerd, met uitzondering van de
   landen waar gg-gewassen geteeld werden. Zorgen over veiligheid van gg-voedsel en een
   gevoel van onnatuurlijkheid overheersten bij veel Europeanen. Om te onderzoeken of
   sinds het Eurobarometeronderzoek uit 2010 de opvattingen over genetische modificatie
   in Nederland veranderd zijn, heeft de COGEM deze in 2014 opnieuw in kaart laten bren-
   gen.62 Hier bleek eveneens dat genetische modificatie minder aantrekkelijk wordt gevon-
   den dan andere technologieën. De meerderheid van de ondervraagden was het enigszins
   of helemaal eens met de stelling dat wetenschap en technologie ons leven beter maken,
   maar vindt ook dat mensen niet moeten knutselen aan de natuur.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                     23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>   Als mensen worden gevraagd om een ranglijst te maken van technologische ontwikkelin-
   gen, eindigt genetische modificatie van voedsel op de laatste plek. Ze zijn het meest enthou-
   siast over het kweken van organen uit menselijke stamcellen en genetische testen op erfelij-
   ke ziekten, gevolgd door online winkelen en de zelfrijdende auto. De medische toepassingen
   werden door ruim twee derde van de respondenten als een verbetering gezien, terwijl gene-
   tisch gemodificeerde voedingsproducten slechts door een kwart werd gezien als verbetering.
Genetische modificatie bij planten
Al jaren blijven de wereldwijd geteelde genetisch gemodificeerde (gg-) gewassen beperkt tot
maïs, soja, katoen en koolzaad, met als eigenschappen herbicidentolerantie en insectenresi-
stentie (zie kader Groei areaal gg-gewassen vlakt af). Deels wordt dit veroorzaakt doordat wei-
nig interessante genen of eigenschappen voorradig waren om in een gewas in te bouwen. Door
het genomicsonderzoek en de toegenomen kennis over de fysiologie van de plant en de rol van
specifieke genen daarin en de beschikbaarheid van ‘nieuwe’ genen uit andere plantensoorten,
lijkt dit te veranderen. De betrokken bedrijven richten zich met name op stresstoleranties, mede
doordat deze eigenschappen waarbij een complex van genen betrokken is, lastig via ‘klassieke’
verdeling zijn in te kruisen.63 De gewassen waaraan gewerkt blijven grotendeels beperkt tot de
wereldwijd geteelde ‘bulkgewassen’, omdat alleen bij grootschalig geteelde gewassen de ontwik-
kelingskosten en de hoge toelatingskosten voor gg-gewassen terugverdiend kunnen worden. Ook
de maatschappelijke weerstand tegen gg-voedsel in veel landen speelt hierbij een rol (zie kader
Genetische modificatie minder aantrekkelijk voor het publiek dan andere technologieën).
Nieuwe technieken, zoals CRISPR-Cas9 bieden nieuwe mogelijkheden om wijzigingen aan te
brengen in planten. Voor diverse technieken is echter nog steeds onduidelijk of deze al dan
niet onder de ggo-regelgeving vallen, hetgeen resulteert in een zekere terughoudendheid
van bedrijven om te investeren in deze toepassingen (zie § 3.2 CRISPR-Cas en § 3.5 Nieuwe technie-
ken in de landbouw).
   Groei areaal gg-gewassen vlakt af
   In de afgelopen negentien jaar is het wereldwijde areaal gg-gewassen gegroeid tot 1.8 mil-
   jard hectares in 2014. In de afgelopen twee jaar is de groei van het areaal gg-gewassen afge-
   vlakt en in 2015 zelfs voor het eerst licht gedaald.64 Dit komt omdat de teelt van gg-gewassen
   beperkt blijft tot enkele gewassoorten met een beperkt aantal eigenschappen, het aantal
   landen dat ggo’s teelt niet groeit en de arealen binnen die landen hun maximum hebben
   bereikt. Pas als nieuwe landen met teelt beginnen of nieuwe gewassen verschijnen, zal het
   areaal weer kunnen groeien. Uit een analyse van wereldwijd uitgevoerde veldproeven blijkt
   dat de focus blijft liggen op gg-maïs en gg-soja met als eigenschappen herbicidetolerantie
   en insectenresistentie.65 Daarnaast worden vooral in de VS en Canada, veldproeven uitge-
   voerd met gg-gewassen waarin de biologische karakteristieken (bijvoorbeeld groeisnelheid,
   productopbrengst) veranderd waren, of gg-gewassen met resistentie tegen abiotische stres-
   sfactoren (zoals droogteresistentie of efficiënt stikstofgebruik). Het aantal wereldwijd uitge-
   voerde veldproeven is in de onderzochte periode ongeveer gelijk gebleven, maar er lijkt een
   verschuiving naar Afrika plaats te vinden van een deel van de veldproeven met gg-gewassen.
Biotechnologie bij dieren
De toenemende vraag naar dierlijke eiwitten leidt tot een grotere vraag naar veevoer en
draagt bij aan overbevissing, terwijl in de intensieve veehouderij en de aquacultuur knelpun-
ten ontstaan zoals ziektedruk en mestoverschotten. Naast de inzet van biotechnologie om de
conventionele veredeling te versnellen wordt sinds de jaren ‘80 van de vorige eeuw op een
aantal plekken in de wereld gewerkt aan genetische modificatie van dieren. Deze gg-dieren
produceren bijvoorbeeld meer melk of wol, zijn resistent tegen ziektes zoals vogelgriep66,
24                                                                           2 Biotechnologie als instrument
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>groeien sneller of leveren minder afvalstoffen (mest) op. Hoewel in China diverse trajecten lo-
pen voor de ontwikkeling van gg-koeien en varkens die betere melk en vlees produceren,67,68,69
is de ontwikkeling van gg-dieren voor de voedselproductie de afgelopen jaren grotendeels
stil komen te staan. Het Canadese onderzoeksprogramma naar gg-varkens die minder fosfaat
produceren (Enviropig), werd in 2012 stopgezet wegens gebrek aan financiering. Een lang-
lopend onderzoeksprogramma met gg-runderen in Nieuw-Zeeland staat ter discussie door
tegenvallende resultaten en financieringsproblemen.70
Het verkrijgen van een markttoelating voor gg-dieren blijkt bovendien moeizaam. Weliswaar
is eind 2015 de snelgroeiende gg-zalm van het Amerikaans-Canadese bedrijf Aquabounty op
de Amerikaanse markt toegelaten, maar deze vergunningaanvraag was al in 1999 ingediend.
Tegelijkertijd laait de maatschappelijke discussie over de wenselijkheid van gg-dieren met
enige regelmaat op, bijvoorbeeld toen bleek dat een gg-schaap van een onderzoeksinstituut
in Frankrijk mogelijk in de voedselketen was beland.71
Naast doelstellingen als verhoogde productie of voedseldoeleinden worden dieren ook gene-
tisch gemodificeerd om lichaamsvreemde stoffen zoals geneesmiddelen te produceren.72,73
Eind 2015 is in de VS een toelating afgegeven voor gg-kippen die een menselijk enzym in
eieren produceren.74 Daarnaast lijkt het genetisch modificeren van insecten om plagen te
bestrijden in opmars. In trend 3.6, ‘Genetisch gemodificeerde insecten: Ingrijpen in het ecologische
systeem’, wordt hier verder op ingegaan.
De belangrijkste reden om dieren genetisch te modificeren is echter wetenschappelijk onder-
zoek. Het meest gebruikte dier blijft de genetisch gemodificeerde muis als ziektemodel. In
Nederland was in 2013 ruim 17% van de proefdieren genetisch gemodificeerd.75
Klonen van dieren
Een andere toepassing van biotechnologie bij dieren is het klonen. In Korea richt een bedrijf
zich op het klonen van honden voor zowel de professionele (bijvoorbeeld douane, politie)
als de publieke sector. Het bedrijf zegt al ca. 600 succesvolle klonen te hebben gemaakt. De
kosten voor een gekloonde hond bedragen vooralsnog ca. 100.000 dollar.76 In Noord- en Zuid-
Amerika lijkt het klonen van waardevolle ouderdieren een standaard mogelijkheid gewor-
den in het pakket van voortplantingstechnieken voor de veeteelt.
   Nakomelingen van klonen uit zicht
   In 2008 concludeerde de Amerikaanse FDA dat gekloonde dieren (runderen, varkens en
   geiten) geen specifieke veiligheids- of gezondheidsproblemen opleveren.77 Omdat (pro-
   ducten van) gekloonde dieren met de huidige toegepaste methoden niet aantoonbaar
   verschillen van producten van niet-gekloonde dieren, is etikettering in de VS niet ver-
   plicht. Sinds 2008 zijn producten van (nakomelingen van) gekloonde dieren daarom vrij-
   gegeven. Twee van de drie bedrijven in de VS hebben vrijwillig een volgsysteem opgezet,
   waarin elke kloon een unieke identificatie krijgt. Het vrijwillige moratorium en het volg-
   systeem gelden niet voor nakomelingen van klonen.
   In Argentinië is het toepassen van klonen voor commerciële doeleinden toegestaan. Er
   is geen register waarin klonen geregistreerd worden. In Argentinië wordt het klonen
   van dieren toegepast voor de productie van gekloonde (vlees)koeien en geiten. Daarnaast
   worden transgene runderen gekloond voor de productie van hoogwaardige eiwitten.
   Ook in Brazilië is het klonen van runderen voor de vleesproductie in opkomst.
Ondanks de beperkte mogelijkheden voor controle (zie kader Nakomelingen van klonen uit
zicht), heeft het Europees Parlement onlangs een regeling geamendeerd zodat onder andere
het gebruik (en import) van gekloonde dieren en hun producten in de voedselketen zou wor-
den verboden.78 De Europese Commissie heeft daarop aangegeven de voorgestelde wijzigin-
gen niet over te kunnen nemen omdat deze niet gerechtvaardigd kunnen worden op basis
van voedselveiligheid of dierenwelzijnsargumenten.79
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                          25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>2.2.3 De biobased economy
De overgang naar een economie die draait op hernieuwbare grondstoffen en duurzame ener-
giebronnen wordt gezien als een oplossing voor problemen als klimaatverandering door
uitstoot van broeikasgassen en uitputting van grondstoffen. Het idee voor een circulaire
biobased economie stamt uit 2000 en wordt sinds 2004 door de Europese Commissie uitge-
dragen en ondersteund met Europese onderzoeksprogramma’s.80 Voordat een transitie naar
een biobased economie kan plaatsvinden, moet een aantal technische uitdagingen overwon-
nen worden.81 De uitdaging voor een overgang naar een biobased economie ligt vooral bij het
gebruik van en beschikbaarheid van biomassa als grondstof. Thans worden als grondstoffen
vooral maïs en suikerriet (voor bioethanol), soja (voor biodiesel), houtpellets (energie: bijsto-
ken in energiecentrales), afgewerkte vetten en oliën (bijvoorbeeld frituurolie) of suikers uit
plantmateriaal (industriële productie van bio-chemicaliën) gebruikt. In Nederland wordt ge-
werkt aan het gebruik van suikerbieten als grondstof voor bioethanol en bio-chemicaliën.82,83
In Lelystad is een proefinstallatie geopend voor de productie van bioethanol.
Aan het huidige biomassagebruik kleven ook nadelen. Het gebruik van voedselgewassen
als grondstof voor biobrandstoffen kan de voedselproductie in het nauw brengen. Voor
houtpellets worden bossen gekapt en de beschikbaarheid van dergelijke biomassa wordt
in de toekomst mogelijk een probleem. De EU is nu al de grootste afzetmarkt voor hout-
pellets uit de VS.84 Om de stap naar een daadwerkelijke biobased economie te maken, lij-
ken ook andere wegen ingeslagen te moeten worden, zoals het omzetten van reststromen
uit de landbouwsector voor biobrandstoffen, en de productie van bio-chemicaliën en bio-
brandstoffen door algen of micro-organismen. Innovatie op het gebied van de biobased
economie is zonder toepassing van biotechnologie en genetische modificatie niet moge-
lijk.85,86
Bio-chemicaliën
Biotechnologie wordt al breed toegepast in de industriële biotechnologie voor de productie
van vitamines, additieven, fijnchemicaliën en andere grondstoffen (zie § 3.8 Synthetische biolo-
gie).
Algen worden als één van de meest veelbelovende productieplatforms voor bio-chemicaliën
(en biobrandstoffen) gezien. De productiekosten van biobrandstoffen door algen zijn echter
thans nog te hoog en productie is alleen economisch rendabel als restproduct bij de bio-
raffinage van andere stoffen (zoals eiwitten, bio-chemicaliën, voedseladditieven) uit algen.87
Genetische modificatie van algen is noodzakelijk om de productie-efficiëntie te verhogen, en
de productie van bio-chemicaliën en andere stoffen mogelijk te maken.88 Wereldwijd houden
tal van onderzoeksgroepen en bedrijven zich hier dan ook mee bezig. Ook aan de omzetting
van reststromen uit de landbouwsector (zoals stro) wordt gewerkt. Zo zijn gisten ontwikkeld
die de ligno-celluloses in stro of houtachtige plantendelen kunnen afbreken tot suikers.89
Deze omzetting is de eerste en cruciale stap in het productieproces.
De noodzaak en opmars van genetische modificatie in de industriële biotechnologie en bio-
based economie is grotendeels geruisloos en onopgemerkt gebleven. Dit lijkt te veranderen
nu de door ggo’s geproduceerde halffabricaten opduiken in consumentenproducten (zie § 3.8
Synthetische biologie).90 De aanwezigheid van door algen geproduceerde oliën als milieuvrien-
delijk alternatief voor palmolie in wasmiddelen leidde tot onrust en bezwaren van actiegroe-
pen.91
Biobrandstoffen
Er lopen verschillende proefprojecten om biobrandstoffen met genetische gemodificeerde
algen en gisten te produceren. Deze toepassingen worden onder de noemer synthetische bio-
logie geschaard (zie § 3.8 Synthetische biologie). De projecten variëren van productie van biodie-
sel door algen, omzetting van suikers naar bioethanol en biodiesel door algen en gisten, of de
productie van waterstof.92 In hoeverre deze projecten economische rendabel kunnen zijn, is
de vraag. Biobrandstoffen zijn een ‘high volume, low value’ product, zeker met de huidige lage
olieprijzen.
26                                                                          2 Biotechnologie als instrument
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>Het huidige gebruik van biomassa voor energie bestaat vooral uit bijstook van hout(afval)
in conventionele energiecentrales en omzetting van plantmateriaal (suikerriet, maïs)
voor de productie van biobrandstoffen. Deze toepassingen zijn omstreden. Weliswaar is
volgens een economische impactanalyse van de Amerikaanse ‘bioproduction sector’ ca. 1.136
miljoen liter brandstof (300 million gallons) uitgespaard.93 Maar critici wijzen erop dat het
gebruik van voedselgewassen de voedselproductie in het nauw brengt, dat de teelt van bio-
energiegewassen beslag legt op landbouwgronden en dat de omzetting van gewassen qua
volume geen alternatief vormt voor fossiele brandstoffen.94,95 Ook wordt betwijfeld of ze
echt een bijdrage leveren aan verduurzaming en vermindering van CO2-uitstoot. Over (toe-
komstig) gebruik van reststromen uit de agrosector wordt opgemerkt dat deze producten
vaak al elders worden gebruikt en dat de kosten van dergelijke grondstoffen onderschat
worden.
Andere wetenschappers stellen dat biobrandstoffen wel degelijk een bijdrage kunnen leve-
ren aan het terugdringen van de CO2-uitstoot en dat de productie van biobrandstoffen niet
hoeft te concurreren met voedselproductie of ten koste gaat van bossen en natuurgebieden.
Zij wijzen erop dat in grote delen van de wereld de landbouwproductie nog sterk verhoogd
kan worden.96 Of dit inderdaad mogelijk is en soelaas biedt, valt mede gezien de stijgende
vraag naar energie en voedsel in de komende jaren, te bezien.
2.2.4 Nieuwe terreinen en toepassingen
Het toepassingsgebied van biotechnologie breidt zich steeds verder uit. Daarbij gaat het niet
alleen om voedsel of medische toepassingen, maar ook bijvoorbeeld om cosmetica, kleding
of dataopslag.
Cosmeticabedrijven maken steeds meer gebruik van biotechnologie bij de ontwikkeling
van nieuwe producten. Een IJslands cosmeticabedrijf ontwikkelde een huidverzorgings-
lijn met humane epidermal growth factor (EGF) als actieve ingrediënt.97 Het eiwit wordt in gg-
gerstplanten in kassen in IJsland geproduceerd. EGF zou door de elasticiteit van de huid te
verhogen, een verjongend effect hebben. De huidverzorgingsproducten worden wereldwijd
verkocht. Volgens het bedrijf gebruikt 30% van de IJslandse vrouwen boven de dertig hun
gezichtscrèmes. Ook andere cosmeticabedrijven doen grote investeringen in biotechnologie
om nieuwe producten te kunnen ontwikkelen, waarbij de grens tussen farmaceutische en
cosmetische toepassingen soms moeilijk te trekken valt. Verschillende cosmeticabedrijven
en grondstoffenleveranciers hebben in de afgelopen jaren kleinere biotechnologiebedrijven
opgekocht of zijn samenwerkingsverbanden aangegaan.98
Veel kleding bestaat tegenwoordig deels of geheel uit synthetische vezels. Chemieconcerns
ontwikkelen nieuwe soorten vezels met specifieke eigenschappen voor bijvoorbeeld toepas-
sing in sport- en outdoor kleding. Een van hen maakt een biopolymeer door genetisch gemo-
dificeerde E-coli bacteriën suiker uit maïs om te laten zetten in 1,3-propaandiol. De resulte-
rende vezels worden omschreven als zacht, vlekbestendig en slijtvast en worden toegepast
in onder meer tapijten, meubels en (sport)kleding. Een aantal bekende kledingmerken ver-
werkt deze vezels al enige tijd in hun collectie.99 De productie van deze biopolymeer is vol-
gens de producent bovendien duurzamer dan bijvoorbeeld nylon.
De snelheid van computers en netwerken stijgt, mede door steeds efficiëntere microchips. De
verwachting is echter dat de standaard silicamicrochips een keer hun maximum zullen be-
reiken wat betreft snelheid en formaat. Chipmakers zijn daarom op zoek naar andere materi-
alen voor dataopslag en verwerking. Eén van die materialen is DNA. Men verwacht dat DNA-
moleculen de snelheid van computers kunnen vergroten. De ‘rekenkracht’ van DNA werd in
1994 voor het eerst omschreven door de computerwetenschapper Adleman voor het oplossen
van wiskundige vraagstukken.100 Op DNA kunnen ook grote hoeveelheden data langdurig op-
geslagen worden.101,102 Samenwerkingsverbanden ontstaan tussen de grote computerbedrij-
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                    27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>ven en biotechnologiebedrijfjes om dit toepasbaar te maken, waarbij DNA computers vooral
een grote rol toegedicht worden bij het versleutelen en opslaan van gevoelige gegevens. 103,104
Ook in de sectoren waar biotechnologie al een vaste plaats heeft verworven, zoals in de voed-
selproductie, worden nieuwe toepassingen bedacht. In de afgelopen jaren zijn verschillende
initiatieven en startups gelanceerd die zich richten op cellular agriculture; de productie van
vlees, melk, eieren, kaas, schaaldieren en gelatine zonder het gebruik van dieren. Of deze
initiatieven een succes worden en de producten daadwerkelijk de markt gaan bereiken is
ongewis en afhankelijk van zowel technische als maatschappelijke factoren, maar het duidt
aan dat biotechnologie creatieve mogelijkheden kan bieden in de verduurzaming van de
voedselketen.
2.3 Snelle ontwikkelingen en integratie vragen om
aanpassing biotechnologiebeleid
Uit dit hoofdstuk blijkt dat de biotechnologie steeds verder geïntegreerd raakt in diverse
sectoren en zich heeft ontwikkeld tot één van de sleuteltechnologieën om oplossingen te
zoeken voor de uitdagingen waarvoor de samenleving zich gesteld ziet op het gebied van
gezondheid, voedselzekerheid, milieu en innovatie. Terwijl het belang van biotechnologie
toeneemt, neemt de zichtbaarheid van biotechnologie en genetische modificatie in de sa-
menleving door deze integratie juist verder af. Mogelijk daarmee samenhangend neemt ook
de interesse en kennis van het publiek in het meest omstreden onderdeel van biotechnolo-
gie, genetische modificatie, af (zie kader Publieksonderzoek in 2014: Meerderheid publiek
heeft weinig interesse in genetische modificatie). Maar in weerwil van de afnemende zicht-
baarheid van en publieke interesse in het onderwerp, roepen de toegenomen technische mo-
gelijkheden juist belangrijke ethische en maatschappelijke vragen op. Het gaat om generieke
vragen over risico’s en voordelen, maar ook om bredere vragen over eigenaarschap, toeganke-
lijkheid, kostenafhankelijkheid, privacy en ethische grenzen.
   Publieksonderzoek in 2014: Meerderheid publiek heeft weinig interesse in
   genetische modificatie
   In opdracht van de COGEM zijn de opvattingen van het Nederlandse publiek over gene-
   tische modificatie in kaartgebracht.62 De meeste mensen blijken geen kennis of uitge-
   sproken mening over genetische modificatie te hebben. Een grote groep respondenten
   in dit onderzoek had geen directe of duidelijke associaties bij de termen ‘genetische mo-
   dificatie’ of ‘genetisch gemodificeerde organismen’. De meest voorkomende associatie
   was ‘geen idee’, ‘weet niet’, ‘onbekend’ of ‘vraagteken’. Dit deed zich ook voor in de rest
   van het onderzoek. Ongeveer een derde van de ondervraagden antwoordde neutraal op
   vrijwel alle vragen. Een klein deel (ca. 8%) van de respondenten had positieve associaties
   bij genetische modificatie, zoals ‘goed idee’ en ‘vooruitgang’. Specifiek negatieve associ-
   aties (zoals ‘onnatuurlijk’, ‘fout’ en ‘twijfel’) werden in ongeveer twintig procent van de
   gevallen genoemd. Uit het onderzoek blijkt verder dat mensen niet actief zoeken naar
   informatie over genetische modificatie. Eén op de tien mensen zoekt regelmatig of vaak
   informatie over ggo’s via internet, bijna 60% doet dit nooit; speciale bijeenkomsten over
   genetische modificatie worden nauwelijks bezocht.
In het volgende hoofdstuk wordt aan de hand van een achttal technologische trends be-
sproken welke dilemma’s en maatschappelijke en ethische vragen de biotechnologie met
zich meebrengt en waar het huidige beleid het verzilveren van de kansen die de technologie
biedt, belemmert.
28                                                                         2 Biotechnologie als instrument
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>3 Trends in de
biotechnologie
In dit hoofdstuk wordt een achttal trends in de biotechnologie besproken. Deze
trends variëren in de breedte van de onderwerpen die ze bestrijken, maar hebben ge-
meen dat ze naar de mening van de samenstellers van deze trendanalyse de aandacht
vragen van politiek en beleid. De eerste twee trends zijn drijvende krachten achter de
ontwikkelingen binnen de biotechnologie. ‘Next generation sequencing’ maakt het
onder meer mogelijk om de functies van genen te bepalen, de invloed van mutaties
in genen te onderkennen en daardoor diagnostische methoden en geneeswijzen te
ontwikkelen. De nieuwe genoommodificatie (genome editing) technologieën om wij-
zigingen in het genoom aan te brengen, veroveren stormenderhand de wetenschap-
pelijke wereld. Daarmee geven deze trends een krachtige impuls aan de andere be-
schreven trends: de ontwikkeling van specifieke geneesmiddelen, hulpmiddelen en
therapieën toegesneden op individuen of ziekten, nieuwe veredelingsmethoden en
teeltmanagement in de landbouw en het ingrijpen in het ecosysteem. In het verschiet
ligt zelfs de mogelijkheid om zelf organismen te ontwerpen en de natuur naar onze
hand te zetten. Maar deze trends brengen ook maatschappelijke vragen en ethische
dilemma’s met zich mee. Mag alles wel wat kan? Is onze regelgeving wel toegesneden
op de nieuwe mogelijkheden? Hoe wordt hiermee in het buitenland omgegaan? Wie
is eigenlijk eigenaar van informatie en technologie?
3.1 Next Generation Sequencing: de nieuwe standaard
In de trendanalyse van 2007 was de zoektocht naar bijvoorbeeld met kanker geassocieerde
mutaties in BRCA-genene nog een tijdrovend proces, hoewel al wel werd gewezen op de komst
van ‘high throughput’ technologieën die de ontwikkeling van diagnostische testen aanzienlijk
zou versnellen. In 2009 wees de trendanalyse op het toenemende belang van ‘x-omicsf’ en de
realisatie van het $1.000 genoom. Anno 2016 is NGS/genome sequencing niet meer weg te den-
ken uit de medisch-genetische diagnostiek en heeft deze ook zijn weg gevonden naar toepas-
singen in de landbouw.
3.1.1 Wat is NGS?
Sequencing is het bepalen van de volgorde van de basen (letters)g van het DNA, dat de drager
is van de erfelijke informatie van een organisme. De techniek van Sanger uit 1977, waarbij
de basen één voor één werden afgelezen was lange tijd de meest gebruikte methode. Dit
wordt first generation sequencing genoemd.105,106 Het sequensen van het eerste volledige men-
selijk genoom - wat gereed kwam in 2000 - is voor een belangrijk deel met die technieken
gedaan en kostte 15 jaar en 2,7 miljard dollar. In de afgelopen 15 jaar is grote technische
vooruitgang geboekt, waardoor het nu mogelijk is binnen afzienbare tijd (weken) lange
e BRCA (van BReast CAncer) genen zijn genen die geassocieerd zijn met een erfelijke vorm van borst- en eierstokkanker.
f	Met X-omics worden verschillende onderzoeksvelden in de celbiologie aangeduid; genomics brengt alle genen in kaart, proteomics
   brengt alle eiwitten in kaart, metabolomics brengt de stofwisseling in kaart etc.
g	De genetische code wordt bepaald door vier basen in het DNA, die worden aangeduid met de letters A, T, G en C. Deze letters zijn
   afkortingen van de namen adenine, thymine, guanine en cytosine.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                       29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>Kosten per genoom
DNA-sequenties
 Lorem ipsum dolorte    sitbepalen     tegen steeds
                            amet, consectetur           lagere
                                                  adipiscing     kosten
                                                              elit.       (in 2015
                                                                    Maecenas          tussen nisl,
                                                                               quis gravida      de 1000     en 3000
                                                                                                      in tempor          euroh):
                                                                                                                   est. Sus-
pendisse
next        pellentesque
      generation            pellentesque
                     sequencing     (NGS).felis   etEr
                                            107–110  faucibus. Doneceen
                                                        is nu zelfs    sodales   semdat
                                                                            bedrijf     id odio  posuere,
                                                                                             onder            vitae ultricies
                                                                                                       de psychologische
quam convallis. Integer rutrum justo sed ligula aliquam, at consectetur lectus pretium. Nulla rutrum luctus
grens van 1000 dollar is gezakt met een prijs van 999 dollar (zie figuur 1). In de discussies
sodales. Vivamus mattis sodales massa sed sodales. Mauris scelerisque lacus vel turpis condimentum
over   NGSVivamus
dignissim.    gaat hetacmet auguename
                                    justo.over  de interpretatie
                                           Ut malesuada               en laoreet,
                                                            turpis et dui  het gebruik       van deaugue
                                                                                    in fermentum        gegevens      die
                                                                                                               feugiat.    deze
                                                                                                                         Viva-
mus vulputateopleveren.
technieken        nisi tellus, placerat consequat magna tincidunt dictum. In in leo risus. Integer et nunc non
ipsumismaximus
NGS       een feitconvallis     sed ut justo. Phasellus
                    in de Nederlandse                      sodales libero
                                              gezondheidszorg,         waarturpis,
                                                                              het eget
                                                                                   in deelementum        felis ullamcorper
                                                                                           klinisch genetische                at.
                                                                                                                         centra
Praesent porttitor libero vel augue commodo rhoncus. Proin sed nibh ut sem vehicula semper a vitae est.
en  UMC-laboratoria          in   toenemende        mate
Donec sed enim quis orci ornare commodo et id sapien.       wordt    gebruikt    voor    diagnostiek         en  voor    weten-
schappelijk onderzoek (zie figuur 2). Daarnaast zijn de eerste stappen gezet in de toepassing
Nam NGS
van    et interdum   tortor. Fusce
              in screening,          lacinia
                                  zoals  in nec
                                             het velit  in vulputate.prenataal
                                                    niet-invasief     Sed fringillatesten
                                                                                     orci id (NIPT).
                                                                                              libero efﬁ
                                                                                                       111citur, at tempor
                                                                                                           Ook de ontwik-
libero volutpat. Aenean cursus ante massa. Donec et libero commodo, ullamcorper ex vel, congue dolor.
keling van dragerschapstesten voor paren met een kinderwens gaat snel; een aantal UMC’s
Etiam a blandit turpis. Pellentesque consequat euismod eros, in sagittis est elementum vitae. Vestibulum
biedt   deze testen
a felis luctus,  sodalesvoor
                           felis meerdere
                                 nec, vehiculaziekten     tegelijkvolutpat
                                                 tellus. Aenean     al aanquam
                                                                             en deze     worden
                                                                                   turpis,           steeds
                                                                                            quis ornare         meer
                                                                                                            risus       met se-
                                                                                                                  dignissim
a. Vestibulum
quencing         ac velit metus. Curabitur convallis egestas ex. Mauris condimentum neque sodales semper
               uitgevoerd.
tempor. Integer porta leo et odio ultricies, vel tincidunt neque gravida.
Ook  in andere
Duis non   purus in sectoren,    zoals
                     nulla sagittis       de at
                                     pretium plantenveredeling
                                                in ex. Vestibulum acen  diergeneeskunde
                                                                     ullamcorper                wordt
                                                                                   tortor, a varius      NGS
                                                                                                    ligula.    steeds
                                                                                                            Maecenas
meer   gebruikt.    Daar   gaat   het  bijvoorbeeld     om  het sneller, doelmatiger       ontwikkelen
scelerisque augue elit, et pretium nulla elementum quis. Nunc porta nisl nec nulla vestibulum sollicitudin. van nieu-
Donec
we      id dolor lacus. Duis
   gewasvariëteiten,          fringilla,
                            resp.        odio et
                                    snellere  endapibus
                                                   beteremaximus,   nullavan
                                                          diagnostiek     dui pulvinar  magna, auctor congue au-
                                                                              infectieziekten.
gue purus sit amet diam. Nulla facilisi. Phasellus ornare augue id nibh tincidunt interdum. Etiam malesuada,
sapien vel viverra pharetra, elit arcu fermentum sapien, eget molestie metus urna sed lacus.
               $100 miljoen
                         $10 miljoen
                          $1 miljoen
 Kosten per genoom ($)
                           $100.000
                            $10.000
                              $1000
                               $100
                                       2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
                                                                                         bron: genome.gov/sequencingcosts/
 Figuur1:1Daling
Figuur    Donec van
                 et libero commodo,
                      de kosten      ullamcorper
                                van het  sequensenex van
                                                     vel, een
                                                          congue dolor. Etiam
                                                              menselijk       a blandit
                                                                         genoom         turpis.
                                                                                  door de  jarenPellen-
                                                                                                  heen
 tesque consequat euismod eros, in sagittis est elementum vitae.
3.1.2 Toepassingen
Een belangrijke toepassing die sterk in ontwikkeling is, is het inzetten van NGS bij het karak-
teriseren van micro-organismen. Grote projecten, zoals het Human Microbiome Project112 in de VS
en MetaHIT113 in Europa hadden tot doel de rol van micro-organismen in ziekte en gezondheid
te bestuderen en die blijkt groter dan gedacht (zie kader Het belang van het microbioom). Het
menselijk lichaam draagt meer micro-organismen met zich mee dan het aantal cellen waar-
uit het zelf bestaat. Deze micro-organismen spelen een belangrijke rol in onze spijsvertering
h	Dit zijn prijzen die worden gerekend in (academische) ziekenhuizen. Commerciële partijen bieden sequencing voor lagere prijzen aan,
         maar de kwaliteit daarvan is niet altijd duidelijk.
30                                                                                                     3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Werking         en toepassing
                        wat veel tijd scheelt,van
                                               en ookNext     Gen Sequencing
en immuunsysteem. Het voordeel van het gebruik van NGS-technieken hierbij is dat niet ge-
kweekt hoeft te worden,                              dat micro-organismen die niet te kweken
 zijn in het laboratorium kunnen worden bestudeerd. In surveillance van infectieziekten kan
 NGS
 Lorembijvoorbeeld
        ipsum dolor sitbijdragen    aan het adipiscing
                         amet, consectetur     sneller opsporen        van resistentie
                                                           elit. Maecenas     quis gravidategen nisl, inantibiotica.
                                                                                                         tempor est. Sus-
pendisse  pellentesque spelen
 Micro-organismen         pellentesque   felis grote
                                   ook een     et faucibus.
                                                      rol inDonec
                                                                onzesodales      sem id odio
                                                                       leefomgeving,             posuere,
                                                                                               denk     aan vitae ultricies
                                                                                                             bodemgesteld-
quam convallis. Integer rutrum justo sed ligula aliquam, at consectetur lectus pretium. Nulla rutrum luctus
 heid, water en op planten en gewassen. Om de samenstelling en het functioneren van deze
sodales. Vivamus mattis sodales massa sed sodales. Mauris scelerisque lacus vel turpis condimentum
 microbiomen
dignissim. Vivamusin ac
                      ‘s werelds    biosfeer
                         augue justo.           te onderzoeken
                                        Ut malesuada     turpis et duiis laoreet,
                                                                          in de Verenigde
                                                                                    in fermentum  Staten
                                                                                                      augueopgeroepen
                                                                                                              feugiat. Viva-tot
mus
 een vulputate nisi tellus,
      Amerikaans     114
                         danplacerat  consequat magna
                               wel Internationaal          tincidunt dictum.
                                                        Microbioom                In in leo
                                                                            Initiatief   115 risus. Integer et nunc non
                                                                                              waarin onderzoekers van
ipsum  maximus convallis
 verschillende              sed ut
                  disciplines       justo. Phasellus
                                  samen     op kunnen  sodales    libero Met
                                                           trekken.       turpis,behulp
                                                                                   eget elementum
                                                                                            van NGSfelis      ullamcorper een
                                                                                                          is inmiddels      at.
Praesent porttitor libero vel augue commodo rhoncus. Proin sed nibh ut sem vehicula semper a vitae                       est.
 veel grotere  diversiteit    aan   micro-organismen
Donec sed enim quis orci ornare commodo et id sapien.         aangetoond        dan    tot  dusver      vermoed.   116
       Populatie
       Patiënt
                                                                                                             sequentie
     Sequencen
      Sequencen                              A   A   A   C   A   C   T   C   G   T   C                                                                A   A   A   A
                                             T   T   T   G   T   G   A   G   C   A   G   T   C   G   T   A   A   G   C    G       G   T   C   G   T   T   T   T   T
     Genanalyse
     Genen vinden
                                                 gen B                           gen M                                   gen W
                                                                                                                              !
    Ziektegenen
     Ziekte genen
    identificeren
       Diagnose
        Diagnose
Figuur 22:Donec
Figuur          et liberoin
           Sequensen      commodo,  ullamcorper ex vel, congue dolor. Etiam a blandit turpis. Pellen-
                            de patiëntenzorg
 tesque consequat euismod eros, in sagittis est elementum vitae.
   Het belang van het microbioom
   Op en in elk organisme en in elke habitati is een complexe gemeenschap van micro-or-
   ganismen (bacteriën, schimmels, algen, virussen etc.) aanwezig. De mens draagt bijvoor-
   beeld een kilo aan micro-organismen mee in zijn darmen. Deze leefgemeenschappen wor-
   den met de term microbioom aangeduid. Welke micro-organismen in een microbioom
i	Leefomgeving van dieren, planten, micro-organismen etc.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                                                              31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>   aanwezig zijn, is grotendeels onduidelijk. Veel micro-organismen zijn niet te kweken of
   in zeer lage aantallen aanwezig. Ook de interacties tussen de micro-organismen onder-
   ling en met hun omgeving, zoals gastheerorganismen, zijn nog onbekend. Dat microbiële
   systemen van groot belang zijn, is boven elke twijfel verheven. Micro-organismen spelen
   onder meer een belangrijke rol bij de afbraak van organisch materiaal, in de stikstof- en
   de koolstofcyclus, maar ook bij de bescherming van planten, dieren en mensen tegen
   ziekte. De samenstelling van het microbioom van de mens lijkt een rol te spelen bij astma
   en diabetes. De darmflora is van invloed op het immuunsysteem van de mens.
   Met de nieuwe grootschalige sequentiemethoden is het mogelijk om een microbioom
   in zijn geheel te sequensen en te bepalen, zonder dat daarvoor de verschillende micro-
   organismen geïsoleerd en gekweekt hoeven te worden. Vanwege het grote belang van
   microbiomen heeft een consortium van onderzoekers voorgesteld om de verschillende
   microbiomen binnen en buiten de mens te karakteriseren, de functie van de verschillen-
   de genen en de interacties tussen micro-organismen en hun omgeving op te helderen.117
   Hiertoe moeten nieuwe technologieën en methodieken ontwikkeld worden.
Voorheen vond genetische diagnostiek plaats door het één voor één sequensen van genen
waarvan werd vermoed dat er een afwijking (mutatie) in zat. Met NGS kunnen nu in één keer
veel genen tegelijk gesequenst worden in panels, exomenj (whole exome sequencing) of het hele
genoom (whole genome sequencing). Ook een enkel gen kan sneller in kaart worden gebracht,
wat tijdwinst oplevert bij het stellen van een diagnose of het uitsluiten ervan. Whole genome
sequencing (WGS) lijkt in Nederland een vlucht te gaan nemen als ‘one test fits all’ in de zin dat
voor elke aandoening direct genoombreed gesequenst wordt. Na WGS wordt niet per se ook
de hele genoomsequentie meteen geanalyseerd, dit kan ook gericht zijn op één gen of meer-
dere specifieke genen. Maar indien nodig ligt de sequentie in ieder geval al klaar voor verdere
analyse. De verwachting is dat sequencing in de nabije toekomst zo goedkoop zal zijn dat het
het meest doelmatig zal zijn steeds opnieuw te sequensen (scheelt opslag). Klinisch geneti-
sche centra in Nederland gaan hiertoe de krachten bundelen.118
Een ander voordeel van NGS is dat door de toenemende kennis over de betekenis van geneti-
sche variatie meer diagnoses genetisch onderbouwd kunnen worden. Dit kan patiënten rust
geven omdat ze dan beter weten waar hun klachten of aandoening vandaan komen, ook al is
niet meteen een behandeling voorhanden. Voor ouders geeft het houvast ten aanzien van de
ontwikkeling van en prognose voor hun kind.
In de oncologie wordt NGS gebruikt om het DNA van de tumorcellen van de patiënt te
sequensen om zo te kunnen beoordelen welke therapie de meeste kans van slagen heeft.
Zo wordt onnodig behandelen met geneesmiddelen waarvoor de tumor toch niet gevoelig
is vermeden, wat het behandeltraject versnelt en bijwerkingen voorkomt. Door het gene-
tisch karakteriseren van tumoren zijn gericht geneesmiddelen ontwikkeld die aangrijpen
op een specifiek defect of eigenschap van de tumor; een voorbeeld van personalised medicine
(zie §3.3).
Een voordeel op termijn is de verwachting dat NGS mogelijk andere testen zal kunnen voor-
komen of vervangen. Een voorbeeld hiervan is NIPT, waardoor een groot aantal invasieve
prenatale testen (vruchtwaterpuncties en vlokkentesten) met het daaraan gerelateerd mis-
kraamrisico voorkomen zal kunnen worden.
In die lijn ligt - op de wat langere termijn - ook de verwachting dat NGS ingezet kan worden
in bevolkingsonderzoek, zoals de neonatale hielprik screening.119 Hierbij moet wel gewaakt
worden voor te veel optimisme (niet alle stofwisselingsziektes zijn bijvoorbeeld aan te to-
nen met DNA sequencing omdat niet alle aandoeningen waarop in de hielprik wordt getest
j	Het exoom is het geheel van coderende sequenties (exonen; (delen van) genen e.d.) op het genoom, bij de mens is dit ongeveer 1%
   van het genoom.
32                                                                                                  3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>genetisch zijn, zoals congenitale hypothyreoïdie) en moet goed nagedacht worden over de
ethische en financiële consequenties. Bovendien is van belang om duidelijk te maken dat van
lang niet alle genetische variaties bekend is of en in welke mate ze ziekte veroorzakend zijn.
3.1.3 Aandachtspunten en uitdagingen
Zoals bij iedere nieuwe technologie zijn ook aandachtspunten aan te wijzen die nadere re-
flectie verdienen van wetenschappers, medici, beleidsmakers, patiënten en burgers.
Verdere kennisontwikkeling nodig
Het is van belang te waken voor te veel geloof in en nadruk op genetische informatie. Hoe-
wel de kennis snel toeneemt, is nog steeds heel veel niet bekend over de betekenis van ge-
netische varianten voor ziekte en gezondheid of de hardheid van gevonden verbanden. En
ziekte en gezondheid worden (op monogene aandoeningenk na) niet alleen door genetische
factoren bepaald; omgevingsfactoren zijn minstens zo belangrijk. Dit is met name belangrijk
als het gaat om advies ten aanzien van reproductieve keuzes van patiënten met dergelijke
genetische varianten. Daarbij komt dat de kwaliteit en nauwkeurigheid van sequencing en
met name ook de interpretatie van de sequentie-analyse nog veel beter kan en moet worden.
Biobanken, zoals BBMRI en Parelsnoer, leveren een belangrijke bijdrage aan deze kennisont-
wikkeling.120,121 Daarbij moet goed worden nagedacht over wie de eigenaar is of wordt van
lichaamsmateriaal en de informatie en kennis die daar uit komen (zie kader De onsterfelijke
cellen van Henrietta Lacks).
   De onsterfelijke cellen van Henrietta Lacks
   Biobanken en inzicht in genoomsequenties zijn onmisbaar om genen op te sporen die
   een rol bij ziekten spelen, of nieuwe diagnostische tools en behandelingsmethoden te
   ontwikkelen. Hiervoor is het noodzakelijk dat patiënten materiaal ter beschikking stel-
   len. Daarbij komen vragen om de hoek kijken over wie de eigenaar is van het materiaal
   en de gegevens, wie toegang heeft tot deze informatie, voor welke doeleinden het afge-
   stane materiaal gebruikt mag worden, en of de privacy (van de persoon maar ook van
   zijn of haar nakomelingen of familieleden) gewaarborgd is. Het voorbeeld van de HeLa-
   cellen is illustratief voor deze problematiek.122
   De zogenaamde HeLa-cellen zijn een weefselkweekcellijn uit 1951 en afkomstig van een
   tumor bij Henrietta Lacks. HeLa cellen zijn de meest gebruikte cellijn in biomedisch on-
   derzoek zonder dat de familie Lacks hiervan ooit enig voordeel (en zelfs lange tijd enige
   kennis) van had. Pas recent is recht gedaan aan de belangen van de nakomelingen van
   Henrietta Lacks. Dit gebeurde op het moment dat onder meer de volledige genoomse-
   quentie van deze cellen gepubliceerd werd. Onderzoekers beseften onvoldoende dat dit
   ook haar nakomelingen zou treffen. Uiteindelijk is door het Amerikaanse National Insti-
   tute of Health (NIH) met de familie een overeenkomst gesloten dat de gegevens beperkt
   toegankelijk zijn en dat een commissie, waarin ook leden van de familie zitting hebben,
   besluit over verzoeken tot toegang tot de informatie. Toegang tot de informatie is so-
   wieso beperkt tot biomedisch onderzoek.
Big datal
Een ander punt is de enorme hoeveelheid data die met deze techniek wordt gegenereerd. Dat
brengt technische vragen met zich mee op het terrein van algoritmeontwikkeling en statis-
tiek reken- en opslagcapaciteit, maar ook ethisch-juridische vragen over wie eigenaar van de
k   Een monogene aandoening wordt veroorzaakt door verandering(en) (mutatie(s)) in één enkel gen.
l	Er bestaan geen algemeen aanvaarde definitie voor big data. Door de bank genomen wordt er veel, snel gegenereerde, complexe
   gegevens onder verstaan.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                   33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>data is (patiënt, familie, arts, bedrijf dat de sequencing heeft uitgevoerd?), wie erbij mag (pa-
tiënt, familieleden, arts?) en wanneer en hoe lang ze bewaard blijven en waar (op USB-stick
bij de patiënt, in the cloud, in het elektronisch patiëntendossier, in het ziekenhuis?).
Nevenbevindingen en consent
Met name bij whole exome en whole genome sequencing bestaat een kans op nevenbevindingen;
variaties of afwijkingen die worden gevonden waar men niet naar op zoek was en die los
staan van de reden waarom het onderzoek gedaan werd. Wanneer genenpanels (een set ge-
nen waarvan bekend is dat ze met een specifieke groep aandoeningen geassocieerd zijn, bij-
voorbeeld cardiovasculaire aandoeningen) worden gebruikt is het risico op nevenbevindin-
gen klein. Nevenbevindingen zijn overigens lang niet altijd klinisch relevant. Met genetische
variaties bestaat echter het probleem dat niet van alle variaties bekend is wat de betekenis is.
Omdat men onmogelijk van te voren het hele scala aan mogelijke nevenbevindingen en hun
impact op de patiënt zelf en zijn naasten kan overzien, voldoet het klassieke informed consentm
niet meer en is behoefte aan nieuwe, gelaagde consentvormen. Daarnaast is de vraag wat
terug moet worden gerapporteerd naar de patiënt en wat niet.123
Met deze techniek vervagen ook de grenzen tussen diagnostiek, screening en wetenschap-
pelijk onderzoek, wat gevolgen heeft voor het opnieuw contact opnemen (recontacting) met
patiënten (bijvoorbeeld over nevenbevindingen), financiering van de tests en de ethische af-
wegingen rond het testen.
Regelgeving
In de reguliere, publiek gefinancierde gezondheidszorg reguleren onder meer de Wet op het
Bevolkingsonderzoek en de Wet op Bijzondere Medische Verrichtingen aanbod en financie-
ring van screening, diagnostiek en zorg die nu – meer dan zorg die onder de zorgverzeke-
ringswet valt – met de mogelijkheden van sequencing te maken krijgt. In medische kringen
rijst de laatste tijd regelmatig de vraag of deze wetten de innovatie van (genetische) screening
en diagnostiek, waartussen de schotten vervagen, niet meer in de weg staan dan dat ze onge-
wenste problemen ermee reguleren.
Publiekskennis genetica
Een belangrijk onderliggend probleem in de samenleving is dat de kennis van genetica bij
burgers en bij vele medische professionals (huisartsen, praktijkondersteuners, verloskun-
digen, medisch specialisten, verpleegkundigen) op dit moment tekortschiet om de beteke-
nis van NGS goed te kunnen overzien. Dit is een belangrijk aandachtspunt omdat de conse-
quenties van een genetische bevinding niet alleen gevolgen heeft voor de persoon in kwestie,
maar mogelijk ook voor gezins- en overige familieleden, die in eerste instantie meestal niet
om deze informatie hebben gevraagd.
Toepassingen, voordelen en aandachtspunten in andere sectoren
Toepassingen en voordelen
NGS vindt zijn weg ook in andere sectoren. In de landbouw wordt het bijvoorbeeld ingezet
om het proces van plantenveredeling te versnellen. Langere sequenties en met name ‘sin-
gle molecule sequencing’ hebben grote voordelen bij ingewikkelde (polyploïde) genomen en
meta-genomen. Daarnaast is het maken van een genenkaart veel gemakkelijker; een bijko-
mend voordeel naast de lagere kosten. Van tal van plantensoorten is de genoomsequentie
inmiddels bepaald. Door het bepalen en het vergelijken van de genomen van verschillende
variëteiten binnen een plantensoort, zijn genen geïdentificeerd die coderen voor gunstige
eigenschappen, zoals bloeitijdverandering, korrelkwaliteit bij granen of afrijping bij toma-
ten.124,125 Ook wordt NGS ingezet om de interacties tussen planten en micro-organismen te
m Informed consent: verklaring van vrijwillige toestemming voor het uitvoeren van een handeling, bv. uitgebreide diagnostiek of een
   operatie of deelname aan een wetenschappelijk onderzoek, nadat men over de risico’s ervan is geïnformeerd
34                                                                                                     3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>bestuderen126, of de bodemflora te karakteriseren en te bestuderen ter verbetering van bo-
demkwaliteit.
Ook in de diergeneeskunde vindt NGS opgang, bijvoorbeeld bij diagnostiek van infectieziek-
ten.127,15 NGS wordt verder gebruikt in wetenschappelijk onderzoek naar de genetische op-
maak van een grote diversiteit van organismen.
De snelle ontwikkelingen maken dat modelsystemen minder relevant worden; ieder orga-
nisme is (snel) te sequensen. Waar in het verleden een bedrijf dat aan een klein gewas werkte
zich de investering niet kon permitteren om zwaar op genomics in te zetten, zijn de kosten
geen belemmering meer. Bovendien zijn er steeds meer geannoteerde genomen - waarbij een
sequentie in een database is voorzien van informatie over functie en positie in het genoom -,
dus de overdracht van informatie naar andere soorten wordt ook mogelijk. Bedrijven zullen
echter nog wel genomische kennis in huis moeten halen.
Aandachtspunten
Voor een deel kampen de hier beschreven toepassingen met dezelfde uitdagingen als de me-
dische sector zoals reken- en opslagcapaciteit voor de data en het duiden van de informatie.
Daarnaast zijn parallellen te zien tussen de discussies over privacy in de medische sector en
intellectueel eigendom in met name de land- en tuinbouwbouwsector. De centrale vraag is
wie eigenaar is van deze gegevens.
3.1.4 Stakeholder implicaties
De ontwikkeling van NGS en haar toepassingen heeft verschillende implicaties voor verschil-
lende stakeholders en moet daarmee worden bezien in de politieke en sociaal-maatschappe-
lijke context van ons land.
• Patiënten: Voor patiënten en hun familieleden zullen met NGS meer mogelijkheden voor
   diagnostiek beschikbaar komen en in het kielzog daarvan – zo is de verwachting – ook
   meer mogelijkheden voor preventie en behandeling ‘op maat’ (zie § 3.3 personalised medi-
   cine). Maar niet iedereen zal alles willen weten; er is het recht op niet weten en het recht op
   een open toekomst. Wie bepaalt waarop getest gaat worden? In de VS is een felle discussie
   geweest over de aanbeveling van het American College of Medical Genetics om bij WGS in diag-
   nostiek standaard op ziekte veroorzakende mutaties in 57 genen met ernstige aandoenin-
   gen geassocieerde genen, te testen, ongeacht de medische vraag.n, 128 En gevonden mutaties
   zouden dan ook gecommuniceerd moeten worden aan de patiënt. Inmiddels is het voorstel
   aangevuld met een ‘opt out’ mogelijkheid voor de patiënt.
   Vooral voor (ongeboren) kinderen geldt dat goed moet worden nagedacht over in hoeverre
   hun ouders voor hen moeten kunnen besluiten en beschikken over hun genetische infor-
   matie. Verder is het van belang de informatievoorziening en voorlichting zodanig in te
   richten dat patiënten de mogelijkheden en implicaties kunnen begrijpen en overzien. In
   het verlengde hiervan is het van belang na te denken over de wenselijkheid van het al dan
   niet opslaan van genoominformatie in het elektronisch patiëntendossier.
• Consumenten: Door de marktwerking in de zorg worden patiënten gestimuleerd zich als
   consument te gedragen om de beste zorg voor de beste prijs te krijgen. Bedrijven spelen
   hierop in door ook gezonde consumenten uitgebreide genetische tests aan te bieden (die
   vooralsnog met markers werken, maar die steeds meer met sequencing uitgevoerd zullen
   worden waarbij de aanbiedende bedrijven inzicht krijgen in het hele genoom van hun
   klanten) die claimen het risico op allerlei aandoeningen te kunnen aangeven. Kansen op
   aandoeningen zijn echter moeilijk te vatten. En een 10 keer verhoogd risico op een aan-
   doening die relatief zeldzaam is maakt de absolute kans nog steeds niet groot maar kan
   wel veel onrust veroorzaken. Bij een jaarlijkse algemene ‘APK’ health check met de bedoe-
   ling om dingen vroeg op te sporen of zelfs te voorkomen kunnen al de nodige vraagtekens
n	Prenatale en neonatale screening uitgezonderd.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                         35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>   worden gezet en bij een uitbreiding daarvan met een genetische analyse op vooral multi-
   factoriële aandoeningen helemaal. Hier ligt het risico van overdiagnostiek (en overbehan-
   deling) op de loer. Ook voor consumenten is het belangrijk dat de informatievoorziening
   rond sequencingtechnieken en hun (on)mogelijkheden duidelijk is. Een andere vraag voor
   deze stakeholders is de financiering van de test en de eventuele zorg die eruit voortvloeit;
   moet alles wat kan? Voornoemde overwegingen gelden ook voor personalised medicine (zie §
   3.3 personalised medicine).
   Wat betreft de toepassing van NGS in de plantenveredeling is het voordeel voor de consu-
   ment dat de kennis over gewassen en hun groei snel toeneemt en veredeling sneller en
   doelmatiger gaat, resulterend in bijvoorbeeld sterkere, smaakvollere gewassen. Aan de an-
   dere kant ligt de relatie tussen genetica en voedsel gevoelig.
   Toepassingen in de diergeneeskunde met betrekking tot bijvoorbeeld snellere en betere
   diagnostiek van infectieziekten kunnen resulteren in minder gebruik van bijvoorbeeld an-
   tibiotica en in ‘schoner’ vlees.
• Medisch professionals: NGS genereert veel data en informatie. Die moet geduid en in
   een context geplaatst worden. Dit zal veelal neerkomen op de medische professionals, in
   samenwerking met de laboratoriumspecialisten. Op dit moment nog worden de meeste
   vragen in relatie tot genetica in de klinisch genetische centra behandeld, maar dat zal
   naar verwachting al snel verbreden naar andere specialismen en zelfs naar de huisart-
   senpraktijk. Het is dus zaak dat zij over voldoende kennis met betrekking tot sequencing
   en de betekenis en onzekerheden ervan beschikken en dat is op dit moment maar de
   vraag.
   Een ander aspect wat NGS voor professionals met zich meebrengt is de groeiende be-
   hoefte aan ‘e-lab’ analisten versus de klassieke ‘wet-lab’ analisten. Met ‘e-lab’ analisten
   wordt gedoeld op analisten die thuis zijn in de bioinformatica om de sequencing data te
   kunnen verwerken, waar de ‘wet-lab’ analisten de monsters voorbereiden en de sequen-
   cing uitvoeren. Hiervoor zal in de hogere laboratoriumopleidingen aandacht en ruimte
   moeten zijn.
• Wetenschappelijk onderzoekers: Medisch professionals en onderzoekers zullen data
   moeten delen om de kennis over genetische variatie en haar betekenis voor ziekte en ge-
   zondheid te vergroten. Aan de andere kant is er het recht op privacy, op niet weten en op
   een open toekomst van patiënten en hun familieleden en de neiging van onderzoekers om
   ‘op hun data te blijven zitten’ vanwege publicatie- en valorisatiedruk. De vraag is dus hoe
   data veilig en doelmatig gedeeld kunnen worden.
   Een ontwikkeling die gaande is, is dat steeds meer (goedkope) aanbieders van sequencing
   in het buitenland zijn (commercieel en (semi)publiek, zoals het Beijing Genomics Institute).
   Hierbij spelen aandachtspunten als kwaliteit van sequencing, privacy (‘genome in the cloud’)
   en eigendom van gegevens.
   De Gezondheidsraad adviseerde in een recent signalement al om een breed maatschappe-
   lijk debat tussen de stakeholders te voeren over de wenselijkheid en consequenties van ver-
   schillende aspecten van deze technieken, waarbij het vergroten van kennis over genetica
   bij burgers en professionals van groot belang werd geacht.129
   Ook in andere sectoren is het delen van informatie over genomen, genetische variatie en
   de betekenis daarvan voor het fenotype van het gewas of dier belangrijk. Daar speelt niet
   het probleem van privacy, maar wel van intellectueel eigendom.
• Bedrijven: Bedrijven in zowel de gezondheidszorg als andere sectoren worden geconfron-
   teerd met snelle ontwikkelingen op het terrein van sequencing en de data die daaruit
   voortkomen. Dat vraagt om besluiten rond investeringen in zelf sequensen of uitbesteden,
   aanbieden van diensten aan anderen dan wel het inkopen van kennis.
36                                                                        3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>3.1.5 Conclusies
Next generation sequencing biedt vele mogelijkheden; van doelmatiger plantenveredeling tot
snellere genetische diagnostiek voor patiënten en van het beter begrijpen van soortendiversi-
teit tot meer grip op de rol van bacteriën in bodemkwaliteit.
Aandachtspunten of dilemma’s die over het hele toepassingsgebied van NGS naar voren ko-
men zijn:
• Wat is de optimale balans tussen het genereren, analyseren en delen van data ter bevorde-
   ring van kennisontwikkeling en medische mogelijkheden enerzijds en privacy, intellectu-
   eel eigendom en kosten anderzijds?
• Wat is de optimale balans tussen het gebruikmaken van de mogelijkheden van de moge-
   lijkheden van NGS voor het individu en het recht van (minderjarige) familieleden hun
   genetische risicofactoren niet te willen weten?
• Deze twee aandachtspunten zouden aanleiding kunnen zijn om wet- en regelgeving zoals
   de Wet op Bijzondere Medische Verrichtingen, privacywetgeving en octrooirecht tegen het
   genomics licht te houden.
• Een ander breed aandachtspunt is hoe op een gebalanceerde, genuanceerde manier de ken-
   nis van publiek en professionals in alle toepassingsdomeinen van NGS over feiten en fabels
   over genetica, te vergroten. Verschillende partijen zouden hiertoe de handen ineen kunnen
   slaan, zoals ministeries, onderzoeks- en onderwijsinstellingen en bedrijven. De Gezondheids-
   raad adviseerde eerder deze aandachtspunten nader te adresseren middels een integrale
   benadering - van een zogenaamde genome clinic – een samenwerkingsverband van verschil-
   lende beroepsgroepen (bijvoorbeeld moleculair genetici, epidemiologen, bio-informatici,
   gezondheidseconomen, ethici, klinisch genetici, verschillende medisch specialisten en ook
   patiëntenvertegenwoordigers) en centra op het terrein van NGS en genetische diagnostiek.129
                                                                                                       headlines vandaag
            Ouders vinden: genenpaspoort voor
            vaccins en spelaanbod op maat
                                                                                                                    A
                                                                                                                 BC
            Van onze verslaggever.
            Den Haag. Een aantal ouderverenigingen vraagt in een open brief in deze krant aandacht voor een mogelijke
            bundeling van krachten. Het genenpaspoort dat voor baby’s wordt gemaakt vóór hun eerste inenting kan ook
            gebruikt worden voor het afstemmen van spelaanbod op de aanleg van de kinderen.
            Sinds 2025 wordt ouders aangeboden van hun baby’s     afgestemd op de aanleg van het kind. Daar ligt volgens
            vóór hun eerste inenting een genenpaspoort te maken,  de ouderverenigingen een kans. De GGD’en kunnen bij de
            waarin wordt gekeken welke vaccins het kind het beste controles op het consultatiebureau de ouders adviseren over het
            kan krijgen, om de beste immuunrespons te krijgen en  spelaanbod en bijhouden hoe de vorderingen zijn van het kind;
            nare bijwerkingen zoals koortsstuipjes te voorkomen.  een kleine uitbreiding van hun taak.
            Nu inmiddels duidelijk is welke erfelijke factoren    Desgewenst kan de informatie worden gedeeld met crèche of
            ten grondslag liggen aan dyslexie, dyscalculie en     peuterspeelzaal. Wanneer het kind naar de basisschool gaat
            concentratiestoornissen kan het spelaanbod worden     wordt de informatie (genenpaspoort, speladvies en vorderingen)
                                                                  overgedragen aan de school. De ouders verwachten dat veel
                                                                  onnodig leed op deze wijze zal worden voorkomen en dat dit
                                                                  het welzijn van kinderen ten goede zal komen.
      2025     2026      2027     2028
      2029     2030    20  31
                         203 1   2032
       2034    2036      2038
                                2040
       204      044      2046
                                2048
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                          37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>3.2 CRISPR-Cas: sleutelen aan erfelijke eigenschappen
De mogelijkheden om gericht veranderingen in het genoom van dieren, planten en zelfs
mensen aan te brengen, zijn in de afgelopen jaren enorm toegenomen. De laatste ontwik-
keling op dit gebied is het CRISPR-Cas9 systeem dat een tot voorheen ongekende mogelijk-
heid biedt om genen en het genoom aan te passen. Dit opent de weg naar nieuwe typen van
experimenten, producten en geneeswijzen. CRISPR is dan ook door het wetenschappelijke
tijdschrift Science als de ‘Breakthrough of the Year’ uitgeroepen.130 De technologie roept echter
ook vragen op over wat mogelijk en gewenst is.
3.2.1 Wat is CRISPR-Cas?
In de afgelopen drie jaar heeft de CRISPR-Cas9 technologie de wetenschappelijke wereld
stormenderhand veroverd.131 Met CRISPR-Cas9 is het mogelijk om gericht veranderingen in
het erfelijk materiaal van dieren, planten of micro-organismen aan te brengen (genoom-
modificatie, genome editing). Het systeem bestaat uit een complex van RNA moleculen die de
(complementaire) sequentie in het DNA van een organisme herkennen en eiwitten (Cas9) die
vervolgens het DNA op die plek openknippen. Het is met dit systeem onder meer mogelijk
om de expressie van genen te reguleren, gericht kleine veranderingen (puntmutaties) aan
te brengen, (delen van) genen te verwijderen, of nieuwe genen of DNA-fragmenten op speci-
fieke plekken in het erfelijke materiaal te introduceren (zie figuur 3). Eerdere genome editing
technieken, zoals oligo-directed mutagenesis, TALEN of Zinc fingers zijn vergeleken met CRISPR
ingewikkeld, tijdrovend en beperkt toepasbaar.132–134
Doordat CRISPR-Cas9 wel eenvoudig toepasbaar, snel en goedkoop is, wordt genoommodifica-
tie een standaardtechniek in elk onderzoekslaboratorium.135 Toepassingen van CRISPR-Cas9
duiken dan ook ongekend snel op in alle onderzoeksvelden van de biologie en de levenswe-
tenschappen. Met behulp van CRISPR-Cas hopen onderzoekers de rol van genen bij het ont-
staan van ziekten, zoals kanker beter te begrijpen, menselijke genen te repareren in verband
met erfelijke ziekten, infectieziekten te bestrijden of de plantenveredeling te versnellen. De
opkomst van en de mogelijkheden die CRISPR-Cas9 biedt, kan daarbij niet los gezien worden
van next generation sequencing waardoor de noodzakelijke sequentie-informatie en inzicht in
de rol van genen beschikbaar komen.
3.2.2 Toepassingen
Bijna dagelijks worden nieuwe toepassingen of verbeteringen van het CRISPR-Cas systeem
gepubliceerd.136 CRISPR-Cas9 is succesvol toegepast bij planten, dieren, micro-organismen en
virussen. In humane stamcellen zijn genen gerepareerd, zodat door terugplaatsing van de
gemodificeerde cellen ziekten bestreden kunnen worden.137 Ook zijn CRISPR-systemen ont-
wikkeld om virusinfecties in mensen en in planten te bestrijden.138 Door het CRISPR-systeem
te combineren met lichtgevoelige eiwitten proberen onderzoekers het mogelijk te maken
om alleen modificaties in bepaalde weefsels gedurende een bepaalde tijd te induceren (on-
der invloed van een lichtbundel).139 Deze combinatie van CRISPR en optogenetics biedt mo-
gelijkheden voor bijvoorbeeld bestrijding van tumoren of ingrepen in de hersenen. Voor de
plantenveredeling biedt CRISPR-Cas9 grote mogelijkheden omdat veel landbouwgewassen
genoomduplicaties hebben en daardoor meerdere kopieën van hetzelfde gen bezitten. Met
CRISPR-Cas kunnen alle kopieën van het betreffende gen in de cel aangepast worden. Inmid-
dels is voor uiteenlopende plantensoorten als tarwe, rijst, tomaten, soja, tabak en populie-
ren, aangetoond dat CRISPR-Cas9 werkt. De techniek wordt ook genoemd als nieuwe driver
voor onderzoek naar xenotransplantatie; het transplanteren van gehumaniseerde organen
uit dieren naar mensen.140,141
De kracht van het CRISPR-systeem blijkt onder meer uit een experiment waarbij het record-
aantal van 62 sequenties van retrovirussen (PERVs) uit het genoom van een varkensembryo
is verwijderd.142
38                                                                           3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>sodales. Vivamus mattis sodales massa sed sodales. Mauris scelerisque lacus vel turpis condimentum
dignissim. Vivamus ac augue justo. Ut malesuada turpis et dui laoreet, in fermentum augue feugiat. Viva-
mus vulputate nisi tellus, placerat consequat magna tincidunt dictum. In in leo risus. Integer et nunc non
ipsum maximus convallis sed ut justo. Phasellus sodales libero turpis, eget elementum felis ullamcorper at.
Praesent porttitor libero vel augue commodo rhoncus. Proin sed nibh ut sem vehicula semper a vitae est.
Donec sed enim quis orci ornare commodo et id sapien.
Nam et interdum tortor. Fusce lacinia nec velit in vulputate. Sed fringilla orci id libero efﬁcitur, at tempor
libero volutpat. Aenean cursus ante massa. Donec et libero commodo, ullamcorper ex vel, congue dolor.
                                                    gen                                                complex van eiwit
                                                                                                         (Cas9) en RNA
                                                                   Het CRISPR-Cas9
                                                                   complex bevat
                                                                   RNA dat matcht
                                                                   met het gen
                                                                                matchend RNA
                                   Het complex wordt
                                   aan de plantecel
                                   toegevoegd
                                                 Cas9 eiwit
   Het complex herkent het
   gen en knipt het DNA
             aanpassing gen:                      inbouw van
            mutatie of deletie       of             een gen
                                                                         Uit de gemodificeerde cellen worden nieuwe
                      Nieuw DNA wordt gemaakt
                                                                         aangepaste individuen gekweekt
  Figuur3:3Het
Figuur         Donec    et libero commodo,
                     CRISPR-Cas9   systeem ullamcorper ex vel, congue dolor. Etiam a blandit turpis. Pellen-
  tesque consequat euismod eros, in sagittis est elementum vitae.
3.2.3 Aandachtspunten en uitdagingen
Naast de grote mogelijkheden en de kansen die CRISPR biedt, is er ook een aantal aandachts-
punten en ethische vragen die deze technologie oproept.
Technische belemmeringen die nog overwonnen moeten worden:
off-target modificaties
CRISPR-Cas dankt zijn succes aan zijn effectiviteit en eenvoudige toepasbaarheid. Het verwij-
deren van sequenties en het uitschakelen van genen is echter eenvoudiger dan het aanbren-
gen van mutaties of het inbrengen en uitwisselen van sequenties. Daarnaast moet er meer
kennis over het optreden en het kunnen vermijden van zogenaamde off-target modificaties
zijn, voordat CRISPR-Cas9 toegepast kan worden voor medische doeleinden.143 Off-target mo-
dificaties worden veroorzaakt als het CRISPR-Cas9 systeem een onbedoelde plek op het DNA
herkent of bindt en daar een onbedoelde verandering induceert.
Over de mate waarin off-target modificaties optreden is op dit moment nog onduidelijkheid.
Onderzoek naar toepassing van CRISPR-Cas9 in stamcellen liet zien dat off-target modifica-
ties zeldzaam zijn.144–147 Anderzijds werd een groot aantal off-target modificaties gerappor-
teerd bij studies met menselijke embryo’s.148 Onderzoek om het CRISPR-systeem te verbete-
ren en off-target modificaties te voorkomen is in volle gang. De onderzoeksresultaten volgen
elkaar snel op, waardoor dit aspect mogelijk binnenkort zelfs niet meer relevant is. Onlangs
is een nieuwe variant op het CRISPR-Cas systeem ontdekt, waarbij gebruik gemaakt wordt
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                 39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>van het enzym Cpf1 in plaats van Cas9.149 De voordelen van CRISPR-Cpf1 zouden zijn dat
de specificiteit hoger is waarmee de kans op off-target modificaties aanzienlijk verminderd
wordt en dat het eenvoudiger wordt om sequenties in te bouwen c.q. uit te wisselen. De-
zelfde onderzoekers maakten eind 2015 bekend dat ze door veranderingen in het Cas9 eiwit
aan te brengen de specificiteit van het CRISPR-systeem aanzienlijk, naar eigen zeggen dra-
matisch, verbeterd hebben.150 Begin 2016 claimde een andere groep uit de VS zelfs dusda-
nige verbeteringen te hebben aangebracht in het systeem, dat off-target effecten niet meer
detecteerbaar zijn.151
                      kiembaanmodificatie                                                       ex vivo gentherapie
  Het CRISPR-Cas9 complex wordt
  geïnjecteerd in de embryonale
  cel. Het complex bevat RNA dat
  matcht met het gen.
                                                                                                                   T-cellen worden uit de
                                                                                                                   patiënt gehaald.
                                                       Cas9 eiwit
                                                                                                             Het CRISPR-Cas9 complex
                                                                                                             wordt in de T-cel gebracht.
                                                Het complex herkent het
                                                  gen en knipt het DNA.
                                                    Het DNA wordt gewijzigd door mutatie,
                       Alle cellen in het
                                                        deletie of inbouw van een gen.
                       individu bevatten de
                       nieuwe eigenschap.
                                            De eigenschap kan                  De gemodificeerde T-cellen
                                            worden doorgegeven                 worden doorgekweekt, en
                                            aan nakomelingen.                  teruggeplaatst in de patiënt.
Figuur 4: Toepassing van CRISPR-Cas bij de mens, kiembaanmodificatie en gentherapie
Kiembaanmodificatie
Bij de toepassingen van CRISPR in de humane geneeskunde is het van belang twee toepas-
singsvelden te onderscheiden. Bij toepassing in lichaamscellen (somatische cellen) worden
de veranderingen in het DNA niet doorgegeven aan volgende generaties. Deze toepassing van
de CRISPR- technologie wordt gezien als een verfijning van gentherapie (zie § 3.4 gentherapie
en figuur 4). Bij toepassing van de CRISPR-technologie in cellen die betrokken zijn bij de voort-
planting (geslachtscellen: eicellen of zaadcellen) of in preïmplantatie-embryo’s in een vroeg
stadium van ontwikkeling, kunnen de veranderingen wel worden doorgegeven aan nako-
melingen. Deze vorm van de technologie wordt aangeduid met de term kiembaan(genoom)
40                                                                                                            3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>modificatie (human genome editing).o In de EU is modificatie van het genoom in kiembaancel-
len bij de mens verboden.152 Door de toegenomen technische mogelijkheden kan echter een
discussie ontstaan over de wenselijkheid van dit absolute verbod.
Begin 2014 publiceerden Chinese onderzoekers dat het hun gelukt was om apen genetisch
te modificeren door met behulp van CRISPR-Cas9 gerichte mutaties aan te brengen in em-
bryo’s.153 Verschillende onderzoeksgroepen hebben aangekondigd ook gg-apen te willen ma-
ken om deze als modelsysteem voor onderzoek naar humane ziekten e.d. te gebruiken. Afge-
zien van de vraag of het gewenst is dat gg-apen als ziektemodelsysteem opgang gaan vinden,
is hiermee ook de mogelijkheid van genetische modificatie van de mens binnen bereik geko-
men. Vanuit uit technisch-wetenschappelijk oogpunt is de stap van aap naar mens klein. Be-
gin 2015 en 2016 hebben twee verschillende Chinese onderzoeksgroepen daadwerkelijk het
erfelijk materiaal in (niet levensvatbare) menselijke embryo’s aangepast.148,154 Vermoed wordt
dat nog meer Chinese onderzoeksgroepen experimenteren met menselijke embryo’s.155 In
het Verenigd Koninkrijk heeft een onderzoekster een vergunning gekregen om menselijke
embryo’s genetisch te modificeren voor onderzoek naar de oorzaken van miskramen.156,157 De
embryo’s mogen niet gebruikt worden om een zwangerschap te initiëren en zullen na afloop
van het experiment vernietigd worden. In Zweden is toestemming gegeven voor vergelijk-
bare experimenten.158
Behalve ethische bezwaren, speelden tot voor kort vooral praktische bezwaren tegen kiem­
baan(genoom)modificatie. Onduidelijk was of kiembaanmodificatie mogelijk is en daarnaast
zijn de risico’s van (tot nu toe) willekeurige inbouw van een ingebracht gen in het genoom
van de nakomeling groot. Met CRISPR-Cas9 lijken veel van de technische bezwaren tegen ge-
netische modificatie van de mens te vervallen. Het herstellen en voorkomen van erfelijke
aandoeningen in toekomstige generaties lijkt hiermee binnen bereik te komen. Zogenaamde
monogene aandoeningen (waarbij één gen betrokken is) komen als eerste in aanmerking.
Aandoeningen of eigenschappen waarbij meerdere genen betrokken zijn, zijn technisch las-
tiger aan te pakken.
Voordat CRISPR-Cas kan worden gebruikt voor kiembaanmodificatie in mensen, is verder
onderzoek noodzakelijk om te bepalen wanneer de risico’s klein genoeg zijn om deze tech-
niek toe te passen en hoe lange termijn risico’s en risico’s over volgende generaties kunnen
worden ingeschat en meegewogen. Zo staan wetenschappers voor de uitdaging om onzeker-
heden weg te nemen over onder meer off-target modificaties, of alle cellen daadwerkelijk de
modificatie bevatten (mozaïekvorming), efficiëntie en specificiteit. Onvermijdelijk brengt
dit ook de vraag met zich mee in hoeverre effecten omkeerbaar of te herstellen zijn.
Onderzoek in diermodellen zoals muizen of in apen is uiteindelijk ontoereikend. In verkla-
ringen van onder andere The Hinxton Group en een bijeenkomst in Washington van de Chi-
nese, Engelse en Amerikaanse Academy of Sciences wordt daarom gesteld dat onderzoek naar
CRISPR-Cas bij humane embryo’s onder voorwaarden toegestaan moet worden.159,160 In som-
mige landen is onderzoek gebruik makend van humane embryo’s toegestaan. Daarbij is er
een onderscheid tussen het gebruik van ‘restembryo’s’ uit bijvoorbeeld in‐vitrofertilisatie
(IVF) klinieken en het specifiek creëren van embryo’s voor onderzoek. Omdat de beschikbaar-
heid en geschiktheid van humane embryo’s beperkt is, is het voor het toetsen van de veilig-
heid van technieken zoals CRISPR-Cas in de praktijk veelal noodzakelijk om embryo’s speci-
fiek voor onderzoek te creëren.159 Dit is in Nederland op dit moment niet toegestaan, maar in
o   Kiembaanmodificatie is het modificeren van geslachtscellen of bevruchte eicellen, waardoor alle cellen van het embryo de modificatie
   dragen en waardoor deze modificatie kan worden doorgegeven aan volgende generaties. In de Nederlandse embryowet is een verbod
   opgenomen ten aanzien van modificatie van het genoom van kiembaancellen. Hierdoor valt celkerntransplantatie ter voorkoming
   van mitochondriële ziekten niet onder dit verbod. Om duidelijker te maken dat het om modificatie van genomisch DNA gaat, wordt
   in de context van toepassing van CRISPR-Cas ook wel gesproken over kiembaangenoommodificatie of kiembaangentherapie. In deze
   trendanalyse wordt de meer gangbare term ‘kiembaanmodificatie’ gebruikt.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                             41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>vele landen om ons heen wel.161,162 Voor zover bekend is het op dit moment nergens ter wereld
toegestaan, om embryo’s die genetisch gemodificeerd zijn in de baarmoeder te plaatsen.163
Het wegnemen van een deel van de technische bezwaren verlegt de focus van de discussie naar
de ethische aspecten van genetische modificatie bij mensen. Een groot aantal onderzoekers
heeft inmiddels hun bezorgdheid uitgesproken over deze ontwikkeling en opgeroepen tot een
moratorium op kiembaanmodificatie en internationaal overleg over hoe verder te gaan.164,165,166
In 2015 werden diverse statements uitgebracht door onder meer de International Society for Stem
Cell Research (ISSCR), The Hinxton Group en het International Bioethics Committee of UNESCO (IBC) en
zijn bijeenkomsten georganiseerd in onder meer Amsterdam en in Washington om de moge-
lijkheden en wenselijkheid van kiembaanmodificatie te bediscussiëren.159,160,167-170
Bij de vraag of kiembaanmodificatie ethisch toelaatbaar is, speelt een breed scala aan over-
wegingen. Om te beginnen speelt de overweging in welke mate er alternatieven voor kiem-
baanmodificatie zijn. Voor sommige patiëntengroepen bestaan er alternatieven bij het voor-
komen van de ziekte. Dit kan bijvoorbeeld door pre-implantatie diagnostiek (PGD) waarbij
middels IVF en embryoselectie, alleen embryo’s worden geplaatst die vrij zijn van de gene-
tische mutatie. Naast dat dit ethische vragen oproept met betrekking tot het gebruik van
(pre-implantatie) embryo’s, kunnen er ook praktische problemen zijn met bijvoorbeeld de
aanmaak van voldoende eicellen voor een dergelijke behandeling.
Naast alternatieven die het ontstaan van een zieke patiënt voorkomen, kan somatische gen-
therapie voor sommige patiënten en ziekten een alternatief zijn. Echter in de meeste geval-
len zijn (somatische) gentherapiebehandelingen (nog) niet mogelijk.
Als er geen alternatieven zijn, wordt de vraag gesteld of kiembaanmodificatie toegestaan zou
moeten worden. Bij het beantwoorden van die vraag speelt allereerst de effectiviteit en de vei-
ligheid van de modificatie. Hoeveel DNA moet er gemodificeerd worden, hoe groot is de kans
dat daarmee andere functies verstoord worden en zijn er mogelijke off target effecten? Naast
de vraag naar de veiligheid spelen ook overwegingen over de last van de erfelijke aandoenin-
gen een belangrijke rol. Immers, niet alle erfelijke aandoeningen leiden bij alle patiënten tot
onoverkomelijke beperkingen en de ernst van de afwijking en draagkracht verschillen.
Omdat het hier gaat om mensen die ‘er nog niet zijn’ en dus niet voor zichzelf kunnen spre-
ken is het een belangrijk discussiepunt wie het recht heeft om te bepalen welke erfelijke
afwijkingen ‘ernstig genoeg’ zijn om kiembaanmodificatie voor toe te passen. Wie mag bepa-
len welke toekomst ‘voldoende gezond’ is? Zijn dat de toekomstige ouders, hebben de behan-
delaars een verantwoordelijkheid of dient de overheid regels te stellen?
Op de achtergrond speelt daarbij de overweging dat wat begint als het veranderen van enkele
ernstige genetische afwijkingen zich zou kunnen ontwikkelen tot het bevorderen van aller-
lei specifieke gewenste eigenschappen. Het lijkt dan ook dat de discussie over mensverbete-
ring, human enhancement, onlosmakelijk verbonden is met de discussie over kiembaanmodifi-
catie. Overigens speelt die discussie feitelijk gezien ook al bij embryoselectie.
Ten slotte spelen ook bredere maatschappelijke overwegingen in het ethische debat een gro-
te rol.
Er zijn grote zorgen over de wenselijkheid van deze ontwikkelingen vanuit een maatschap-
pelijk rechtvaardigheidsperspectief.171,172 Deze wetenschappelijke mogelijkheden ontwikke-
len zich binnen bestaande (internationale) maatschappelijke machtsverhoudingen en die
zullen de richting van deze ontwikkelingen mede bepalen. Kiembaanmodificatie – zo is de
angst bij deze overwegingen – zal de bestaande problemen en verschillen tussen mensen op
lokaal, regionaal en internationaal niveau vergroten. De vrees is dat het hier gaat om dure
technologische oplossingen die voor slechts een beperkt aantal mensen toegankelijk zal zijn
en een beperkt aantal mensen dat hun nageslacht door human enhancement nog meer com-
petitieve voordelen geeft. Maar de nieuwe ontwikkelingen worden ook positief beschouwd
en stemmen onder andere patiënten hoopvol over de toekomst (zie kader publieksopinie en
kiembaanmodificatie).
42                                                                            3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>   Publieksopinie en kiembaanmodificatie
   Een positief beeld over kiembaanmodificatie komt naar voren uit een opiniepeiling on-
   der een groep van 1000 kijkers van het wetenschapsprogramma ‘De Kennis van NU’.173 Uit
   dit, overigens niet-representatieve, publieksonderzoek blijkt dat een ruime meerderheid
   (85%) van de deelnemers hun DNA zou laten aanpassen om een erfelijke ziekte te voorko-
   men. Men is voorzichtiger wanneer het om het aanpassen van het DNA van nakomelin-
   gen gaat; 65% van de deelnemers zou hun kind voor de geboorte laten modificeren om
   een ziekte te voorkomen. De deelnemers zijn veel minder enthousiast over het aanpassen
   van DNA om ziekteresistentie te verkrijgen (30%) of intelligentie te verhogen (15%).
De vraag is dan ook of de mogelijke risico’s van kiembaanmodificatie en de genoemde ethische
bezwaren dusdanig zwaar zijn dat ze opwegen tegen de mogelijkheid om de overdracht van
erfelijke ziekten tegen te gaan en de kinderwens van dragers van erfelijke ziekten mogelijk te
maken? Een simpel ja/nee antwoord op de vraag of kiembaanmodificatie geoorloofd of zelfs
wenselijk is vanuit ethisch maatschappelijk perspectief, lijkt dus niet zomaar te geven. De ethi-
sche discussie gaat daarom ook over de grenzen met betrekking tot wat wel en niet toelaatbaar
is en hoe dat bepaald kan worden, waar een lijn getrokken moet of kan worden tussen gene-
zing en enhancement, en of er een moreel verschil is in de hoeveelheid DNA of het aantal genen
dat gewijzigd wordt in een mens en of deze nieuwe technologie bestaande maatschappelijke
tegenstellingen en onrechtvaardigheden vergroot en sterker trans-generationeel maakt.
De Nederlandse overheid zal moeten bekijken in hoeverre de nationale regelgeving is toe-
gesneden op deze ontwikkelingen. Daarnaast zal zij moeten nadenken over hoe om te gaan
met internationale verschillen. In de EU is kiembaanmodificatie bij de mens verboden. In
sommige andere landen is de regelgeving meer ambigu of is er zelfs geen regelgeving op dit
gebied.174 Indien kiembaanmodificatie technisch mogelijk wordt, kan bij handhaving van het
verbod in Nederland medisch toerisme ontstaan naar landen waar het wel is toegestaan of
waar zonder regelgeving met deze toepassing wordt gewerkt. Maar ook als kiembaanmodi-
ficatie voor bepaalde medische doeleinden in Nederland toegestaan zou worden, kan ‘me-
disch toerisme’ voor enhancement niet uitgesloten worden.
Gene drives: ingrijpen in het ecosysteem
Een toepassing van CRISPR waarbij zowel de kracht als de mogelijke risico’s van de techniek
naar voren komen, is de CRISPR-gene drive (ook wel aangeduid als mutational chain reaction). Het
inbrengen of veranderen van een genetische eigenschap in een populatie kan in sommige situa-
ties gewenst zijn, zoals muggen die dusdanig genetisch gemodificeerd zijn dat ze geen malaria
meer kunnen overbrengen (zie kader Muggen die geen malaria verspreiden). De vraag is echter
hoe een dergelijke eigenschap in een populatie ingebracht kan worden op een dusdanige wijze
dat de meeste tot alle individuen de gewenste modificatie bevatten. Normaliter bevat slechts een
deel van de nakomelingen van een gemodificeerd organisme het ingebrachte of gemodificeerde
gen. De snelheid en de schaal van introductie van een eigenschap is daarmee gekoppeld aan het
aantal losgelaten gemodificeerde individuen ten opzichte van de wilde populatiegrootte. Dit
vormt een belemmering voor de introductie van gewenste eigenschappen. Vanuit dat oogpunt
wordt al langer onderzoek gedaan naar zogenaamde ‘gene drive’ mechanismen die ervoor kun-
nen zorgen dat een modificatie zichzelf verspreidt.175 In het verleden zijn verschillende syste-
men met beperkt succes ontwikkeld.176 Recentelijk is geschetst hoe CRISPR-Cas9 hiervoor inge-
zet zou kunnen worden.177 Door een CRISPR-Cas complex in het doelgen in te bouwen, wordt in
elke kopie van het betreffende gen op het genoom de gewenste verandering aangebracht en ook
op elk chromosoom het CRISPR-complex ingebouwd. Elke nakomeling zal hierdoor vervolgens
het CRISPR-complex bevatten en ook weer doorgeven aan elke volgende individuele nakomeling
van de volgende generatie. Op deze wijze verspreidt in theorie de genetische verandering door
de gehele populatie en verdwijnt op termijn het ‘wildtype’ gen (zie figuur 5). Bij gebruik van een
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                         43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre> Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Maecenas quis gravida nisl, in tempor est. Sus-
pendisse pellentesque pellentesque felis et faucibus. Donec sodales sem id odio posuere, vitae ultricies
quam convallis. Integer rutrum justo sed ligula aliquam, at consectetur lectus pretium. Nulla rutrum luctus
sodales. Vivamus mattis sodales massa sed sodales. Mauris scelerisque lacus vel turpis condimentum
dignissim. Vivamus ac augue justo. Ut malesuada turpis et dui laoreet, in fermentum augue feugiat. Viva-
mus vulputate nisi tellus, placerat consequat magna tincidunt dictum. In in leo risus. Integer et nunc non
ipsum maximus convallis sed ut justo.
Nam et interdum tortor. Fusce lacinia nec velit in vulputate. Sed fringilla orci id libero efﬁcitur, at tempor
gene
liberodrive  zou Aenean
       volutpat.    dus in theorie     volstaan
                             cursus ante    massa. kunnen   worden
                                                      Donec et           met het los
                                                               libero commodo,            laten of introduceren
                                                                                      ullamcorper                        van een
                                                                                                      ex vel, congue dolor.
Etiam a blandit
beperkt   aantalturpis.     Pellentesque
                     genetisch               consequat individuen
                                   gemodificeerde       euismod eros,  om in de
                                                                              sagittis est populatie
                                                                                  gehele     elementumaan    vitae.
                                                                                                                  teVestibulum
                                                                                                                     passen.
    gemodificeerd gen                        wildtype                      CRISPR-gene drive                   wildtype
                              X                                                                X
                                                                           CRISPR-Cas9 eiwit complex
                                                                  Door knippen en reparatie kan de modificatie
             De nakomeling bevat 1 kopie van het gen.             in het wildtype worden ingebouwd. De
         Er is 50% kans op doorgeven van de eigenschap.           eigenschap wordt nu altijd doorgegeven.
     normale overerving van een gemodificeerd gen                     gene drive overerving van een gemodificeerd gen
              Het aandeel van nakomelingen met het                              Het aandeel van nakomelingen met het
                   gewenste gen neemt niet toe.                                     gewenste gen neemt sterk toe.
  Figuur5:7Werkingsmechanisme
Figuur       Donec et libero commodo,     vanullamcorper
                                                gene drivesex
                                                            invel,  congue dolor. Etiam a blandit turpis. Pellen-
                                                                insecten
  tesque consequat euismod eros, in sagittis est elementum vitae.
   Muggen die geen malaria overbrengen
   Muggen brengen tal van virussen en parasieten over naar de mens, waaronder malaria.
   Malaria wordt veroorzaakt door de parasiet Plasmodium. De levenscyclus van deze eencel-
   lige parasiet speelt zich deels af in de geïnfecteerde mug en de mens. Malaria is wereld-
   wijd een van de ernstigste infectieziekten en komt vooral voor in Azië en Afrika. In 2015
   overleden naar schatting 438.000 mensen aan malaria, vooral kinderen. De bestrijding
   van malaria richt zich op vermindering van de infectiedruk door bespuitingen met in-
   secticiden, het gebruik van klamboes en het beschikbaar maken van geneesmiddelen.
   Wetenschappers zijn erin geslaagd genen te vinden waardoor de mug de parasiet niet
   langer overdraagt naar de mens. Een methode om deze genen in de populatie te versprei-
   den ontbrak echter. Met behulp van CRISPR-Cas bleek het echter mogelijk om een gene
   drive systeem te ontwikkelen voor de muggensoort Anopheles stephensi, waarbij > 98% van
   de nakomelingen de ‘resistentie’ genen bevatten.178 A. stephensi is de belangrijkste over-
   brenger van malaria in India. De onderzoekers hebben vooralsnog geen plannen om het
   systeem in veldproeven te testen, maar wachten de maatschappelijke discussie over de
   toelaatbaarheid van dit soort experimenten af.
44                                                                                                    3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>CRISPR-gene drive systemen mogen grote voordelen bieden voor verspreiding van een gewens-
te eigenschap door een wilde populatie, er zijn ook risico’s mee gemoeid.179 Immers, een gen
of veranderde eigenschap kan zich mogelijk door kruising onbedoeld in een andere soort
of populatie vestigen. De eigenschap zal zich vervolgens door de populatie verspreiden en
handhaven, zonder dat dit tegengegaan lijkt te kunnen worden. Mogelijkerwijs kan met deze
techniek een organisme zelfs uitgeroeid worden (zie kader Uitroeien van ziekteverwekkers
of exoten).180
Onderzoekers waarschuwen dan ook voor de risico’s van deze techniek.181 Ontsnapping uit la-
boratoria van bijvoorbeeld gemodificeerde insecten zouden grote gevolgen kunnen hebben182,
sommigen wijzen zelfs op het risico van bioterrorisme en vinden dat er richtlijnen moeten
komen voor wat wel en niet gepubliceerd mag worden in wetenschappelijke tijdschriften.
Andere onderzoekers plaatsen kanttekeningen bij de veronderstelde risico’s van gene drive sy-
stemen.183 Ze wijzen erop dat op dit moment alleen voor gist, fruitvlieg en muggen onder labo-
ratoriumcondities is aangetoond dat een gene drive systeem werkt.184 Dit zijn organismen met
een snelle reproductie en een korte generatietijd. Voor organismen die hieraan niet voldoen,
zoals zoogdieren, is het de vraag of gene drive systemen effectief zullen zijn. Ook bij planten
zal een CRISPR gene drive systeem minder effectief zijn, omdat het onderliggende mechanisme
van recombinatie bij planten minder effectief werkt. Daarnaast is het de vraag of een gene
drive systeem zich daadwerkelijk kan verspreiden in een natuurlijke populatie; dit zal onder
meer afhangen van de fitness van de ggo’s ten opzichte van de wildtype organismen, de ruim-
telijke genetische structuur van de natuurlijke populatie en de stabiliteit van de betrokken
genen. Bekend is dat ‘resistentiemechanismes’ binnen enkele generaties de kop op kunnen
steken, waardoor verdere verspreiding in de populatie belemmerd wordt.176 Als de verande-
ring die geïntroduceerd wordt met het gene drive systeem een nadelig effect heeft op de fitness
en reproductie van het organisme, zal de eigenschap zich niet of minder snel verspreiden,
omdat het aantal nakomelingen van de wildtype individuen groter zal zijn. Bij zeer nadelige
effecten op de fitness zal de ‘gene drive’ zelfs uit de populatie verdwijnen.185 Dit kan alleen ge-
compenseerd worden door grote aantallen gemodificeerde individuen te verspreiden. Indien
de verandering een gunstig effect heeft op de fitness en reproductie, zal het tot een versnelde
verspreiding leiden, zoals bij alle fitness verhogende eigenschappen. De efficiëntie van gene
drive systemen is verder afhankelijk van het CRISPR RNA molecuul en de te modificeren se-
quentie. In muggen is een efficiëntie variërend tussen de 24 en 90% vastgesteld.186
De ontwikkelingen op dit gebied gaan snel en op dit moment is het lastig te voorzien wat het
daadwerkelijke potentieel van gene drives is. Onderzoekers hebben bijvoorbeeld de efficiëntie
van gene editing in planten kunnen verhogen door CRISPR-Cas9 met een gg-virussysteem te
combineren.187 Theoretisch is het ook mogelijk om een gene drive systeem in een gg-virus in
te bouwen dat zich door een populatie kan verspreiden. Hierdoor zouden barrières als lage
reproductie of lange generatietijden van de betreffende soort overwonnen kunnen worden.
   Uitroeien van ziekteverwekkers of exoten
   In theorie kan een gene drive-systeem ook ingezet worden om populaties (grotendeels) va
   ziekteverwekkers of invasieve exoten uit te roeien. Onderzoekers hebben bekend gemaakt
   dat ze een CRISPR-Cas gene-drive systeem voor de mug A. gambiae hebben ontwikkeld waar-
   door vrouwtjesmuggen onvruchtbaar worden.188 In theorie zou hierdoor de populatie mug-
   gen tot een dusdanig laag niveau worden teruggedrongen dat geen malaria-overdracht meer
   plaatsvindt. Invasieve exoten kunnen grote economische en ecologische schade aanrichten,
   zoals de muskusrat in Nederland, de reuzenpad (cane toad) in Australië of de rat op Pacifische
   eilanden. Dergelijke exoten worden nu bestreden door natuurlijke vijanden uit te zetten, of
   door bejaging. In het verleden hebben onderzoekers voorgesteld om gene drive systemen te
   ontwikkelen en in te zetten om invasieve exoten te bestrijden. De technische mogelijkheden
   ontbraken hiervoor echter en het bleef bij een theoretische gedachte-oefening. Door CRISPR
   verandert dit mogelijk. Aan het inzetten van een gene drive systeem om een invasieve exoot te
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                          45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>   bestrijden, kleven echter ook grote risico’s vanwege mogelijke verspreiding naar andere ge-
   bieden. Konijnen worden bijvoorbeeld in Australië als ongewenste dierplaag gezien, terwijl
   de teruggang van de konijnenpopulatie in Spanje een bron van zorg is.
De US National Academy of Sciences, Engineering, and Medicine heeft het voortouw in de discussie
over gene drives genomen met de oprichting van een werkgroep189 en de organisatie van een
aantal bijeenkomsten, teneinde een balans te vinden tussen de voordelen en de risico’s die
deze techniek met zich meebrengt.
Regelgeving
De regelgeving in Europa en Nederland is niet toegesneden op nieuwe technologische ont-
wikkelingen zoals CRISPR-Cas9.132,190 Door de wetenschappelijke ontwikkelingen wordt de
toepasbaarheid en consistentie in de EU ggo-regelgeving ondergraven.
In de EU Richtlijn 2001/18 staat dat producten of organismen onder de ggo-regelgeving val-
len indien het genetisch materiaal van een organisme wordt veranderd op een wijze die van
nature door voortplanting en/of natuurlijke recombinatie niet mogelijk is (dit wordt als
proces-gebaseerde regelgeving aangeduid).191 In de Richtlijn wordt verder verwezen naar een
aantal technieken die leiden tot genetische modificatie. Een aantal andere technieken en
hun producten, waaronder (klassieke) mutagenese met behulp van chemicaliën en radioac-
tieve straling, zijn vrijgesteld omdat deze ruim voor de ggo-regelgeving al toegepast werden.
Of een organisme al dan niet onder de ggo-regelgeving valt, heeft grote consequenties (zie
kader Regelgeving bepaalt succes innovaties in de biotechnologie). Als het onder de ggo-re-
gelgeving valt, moet een uitgebreid veiligheidsdossier opgebouwd worden voordat het op de
markt gebracht wordt. Hiermee zijn aanzienlijke kosten gemoeid, voor gg-gewassen bedra-
gen deze vele miljoenen die alleen zijn op te brengen door grote bedrijven.192,193
   Regelgeving bepaalt succes innovaties in de biotechnologie
   Of een toepassing al dan niet onder de juridische definitie van genetische modificatie
   valt, heeft grote consequenties. Indien een commerciële toepassing onder genetische
   modificatie valt moet een risicoanalyse en veiligheidsonderzoek uitgevoerd worden. De
   tijd en kosten die hiermee gemoeid zijn, zijn aanzienlijk. De dossieropbouw voor toela-
   ting van een gg-gewas in de EU wordt geschat op ca 5,5 jaar en 32 miljoen euro.193 Voor
   gewassen die niet onder de ggo-regelgeving vallen, hoeven deze kosten niet gemaakt te
   worden. Dit betekent dat voor de toelating voor de import van een herbicidetolerant
   gg-gewas een toelatingsbeoordeling doorlopen moet worden en de producten geëtiket-
   teerd moeten worden, terwijl een herbicidentolerant gewas verkregen via klassieke mu-
   tagenese, zonder tussenkomst op de markt gebracht kan worden. De ggo-regelgeving is
   daarmee een ‘driver’ voor de technologische ontwikkelingen in met name de agrosector
   geworden.
   Daarnaast is te zien dat de ggo-regelgeving zo veel mogelijk ontweken wordt, mede met
   behulp van de nieuwe technologische mogelijkheden. Zo is het voordeliger om met klas-
   sieke technieken willekeurig mutaties in het genoom van bacteriën aan te brengen en
   met behulp van de nieuwe sequentiemogelijkheden vervolgens de juiste gemuteerde
   bacterie te zoeken uit de vele honderden kandidaten, dan gericht de gewenste mutatie
   aan te brengen.
Sommige CRISPR-toepassingen lijken op basis van de EU Richtlijn onder de ggo-regelgeving
te vallen. Echter, indien met CRISPR alleen mutaties of deleties in een genoom worden aan-
gebracht, is het eindresultaat hetzelfde als bij klassieke mutagenese of van nature voorko-
46                                                                          3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>mende mutaties. Maar bij klassieke mutagenese worden tal van willekeurige deleties en
herschikkingen in het genoom aangebracht, terwijl bij CRISPR-Cas alleen gerichte mutaties
worden aangebracht, dit maakt deze techniek veiliger.194
Onlangs is aangetoond dat het mogelijk is om veranderingen in het genoom van onder meer
sla en rijst aan te brengen, zonder de CRISPR-genen en sequenties in het plantengenoom in te
bouwen, of zelfs maar gebruik te maken van DNA.195 Onduidelijk is of een dergelijke toepas-
sing van CRISPR onder de ggo-regelgeving valt. De Zweedse Board of Agriculture bracht onlangs
naar buiten dat zij bepaalde veldproeven met CRISPR-Cas9 gemuteerde Arabidopsis planten
niet als vergunningplichtig onder de ggo-regelgeving beschouwden omdat de planten geen
vreemd DNA bevatten.196
Deze problematiek geldt niet alleen voor gewassen. Het is de vraag waarom een met CRISPR
genetisch gemodificeerde cel die in een mens wordt teruggeplaatst onder de ggo-regelgeving
moet vallen. Daarnaast kan CRISPR ook worden toegepast als geneesmiddel om de expressie
van een gen te beïnvloeden door aan de sequentie te binden, maar deze niet te modificeren.
Dit is vergelijkbaar met geneesmiddelen die een effect hebben op genexpressie. Aangezien er
geen veranderingen in het genoom worden aangebracht, is het onlogisch dat de ggo-regelge-
ving van toepassing zou zijn.
Intellectueel eigendom
De situatie rond het intellectueel eigendom van CRISPR-Cas9 is nog niet uitgekristalli-
seerd.197,198 In 2014 is een eerste octrooi voor een CRISPR-Cas9 toepassing toegekend.199 Ver-
schillende andere instituten en wetenschappers hebben ook octrooiaanvragen ingediend
over de technologie, of toepassingen hiervan. Waarschijnlijk zijn er veel meer octrooiaanvra-
gen die nog niet gepubliceerd zijn.197 Op dit moment dreigt een ‘patentoorlog’ tussen ener-
zijds de University of Berkeley, en anderzijds het Broad Institute en MIT.200 Beide groepen hebben
ook concurrerende bedrijven opgericht. Eén van die bedrijven heeft een alliantie met een
multinational gesloten door cross-licentie van elkaars patenten over CRISPR-Cas9.201 Hoe het
octrooilandschap zich gaat ontwikkelen is nog onzeker. Er moet bijvoorbeeld rekening mee
gehouden worden dat eerder ingediende octrooiaanvragen op vergelijkbare technologieën
of werkingsmechanismen van invloed kunnen zijn op de intellectuele eigendomssituatie
van CRISPR-Cas. Ook de ontwikkeling en het al dan niet octrooieren van vergelijkbare tech-
nologieën of verbeteringen op het CRISPR-Cas9 systeem, zoals het CRISPR-Cpf1, kan van grote
invloed zijn op het octrooilandschap.
Onzekerheid over intellectueel eigendom of beheersing van de technologie door één of en-
kele personen of organisaties kan remmend werken op de implementatie van de technolo-
gie en ertoe leiden dat commerciële toepassingen langer op zich laten wachten dan nu ver-
wacht. Het kan ook vragen of maatschappelijke weerstand oproepen, of een potentieel zo
belangrijke technologie in de handen mag zijn van een kleine groep van wetenschappers,
instituten of bedrijven.
Innovatie
De CRISPR-Cas techniek is in het werkveld omarmd als snelle en eenvoudige methodiek voor
genoommodificatie bij zowel prokaryote (bacteriën etc.) als eukaryote (planten, dieren etc.) or-
ganismenp en in zowel het medische als landbouwkundige onderzoek. Ook biedt de techniek
grote mogelijkheden voor industriële productie (‘witte biotechnologie’) vanwege de mogelijk-
heid om productieorganismen te verbeteren. CRISPR-Cas wordt ook gezien als een onmisbare
p	Prokaryote organismen (zoals bacteriën) hebben geen celkern of duidelijke organellen. Hun DNA drijft los in de cel. Eukaryote orga-
   nismen (planten, dieren, de mens) hebben cellen met een duidelijke celkern, waarin het DNA is opgeborgen. Daarnaast hebben ze
   verschillende organellen, die onder meer voor zorgen voor de energievoorziening (mitochondriën) en aanmaak van eiwitten (riboso-
   men, endoplasmatisch reticulum).
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                           47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>techniek voor het opkomende veld van de synthetische biologie.202–204 CRISPR zal daardoor een
belangrijke rol gaan spelen in de innovatie over de gehele breedte van de biotechnologie. Dit
brengt ook aanzienlijke economische implicaties met zich mee. Indien toepassingen van CRIS-
PR binnen Europa anders beoordeeld (lees: vallend onder de ggo-regelgeving) worden dan bui-
ten Europa, kan dit ertoe leiden dat zowel commerciële als onderzoeksactiviteiten verdwijnen
uit de EU. Dit zal de gehele biotechnologiesector, inclusief de medische sector treffen.
Handelsproblematiek
In onder meer de Verenigde Staten is besloten om gewassen waarin gerichte mutaties zijn
aangebracht niet als ggo te beschouwen of onder regelgeving te laten vallen.205 Hetzelfde
geldt voor een met CRISPR-Cas9 gemaakte niet bruin verkleurende champignon.206 Indien de
EU besluit dat dit wel ggo’s zijn en dus als zodanig geëtiketteerd moeten worden, kan dit tot
importproblemen leiden. Aangezien de gewassen in de VS niet als ggo gezien of geregistreerd
worden en de gewassen of hun producten niet te onderscheiden zijn van conventionele ge-
wassen, zullen ze bij import (mogelijk) niet als ggo-geëtiketteerd worden. Daarmee komt de
keuzevrijheid van de Europese consument in het geding en de geloofwaardigheid van het
overheidsbeleid onder druk te staan. Daarnaast is het de vraag hoe met deze verschillen van
inzichten over de status van dit soort organismen en producten in de Transatlantic Trade &
Investment Partnership (TTIP) onderhandelingen omgegaan moet worden.
3.2.4 Stakeholder implicaties
CRISPR-Cas toepassingen hebben verschillende implicaties voor de diverse stakeholders.
• Patiënten: Voor patiënten die leiden aan erfelijke aandoeningen, ontstaan zowel nieuwe
   mogelijkheden als vraagstukken over hun eigen behandeling en die van eventueel nage-
   slacht.
• Risicobeoordelaars: Hoe moeten de kansen die gene drives bieden om plagen en door in-
   secten overgedragen ziekten te bestrijden, afgewogen worden tegen de risico’s voor ecosy-
   stemen? Moet hier een nut-risico afweging plaatsvinden of het in de EU wettelijk veran-
   kerde principe van verwaarloosbaar klein risico?
• Industrie: De mogelijkheden die CRISPR biedt, brengen grote kansen met zich mee. Zo-
   lang er geen duidelijk oordeel van de Nederlandse overheid en de EU is over de status van
   deze techniek en haar toepassingen is investeren in deze ontwikkelingen echter riskant.
   Indien besloten wordt dat het onder de ggo-regelgeving valt, ontstaat een ongelijk speel-
   veld met de industrie buiten de EU. Bedrijven zullen overwegen of verplaatsing van hun re-
   search and development (R&D) naar buiten de EU een optie is. In een dergelijke situatie zullen
   handelsondernemingen en importerende en verwerkende bedrijven zich moeten wapenen
   tegen aansprakelijkheid en imagoschade, omdat controle en detectie van producten die
   buiten de EU als niet-ggo beschouwd worden, nagenoeg onmogelijk is.
• EU en Nederlandse overheid: Aanpassing van de ggo-regelgeving, dan wel een besluit of
   bepaalde toepassingen en hun producten wel of niet onder de huidige ggo-regelgeving val-
   len, is noodzakelijk. De consequenties van een dergelijk besluit zijn groot. Naast mogelijke
   handelsproblemen met onder meer de VS, komt ook de geloofwaardigheid van de overheid
   op het spel te staan. Veel van de producten zijn niet te onderscheiden van natuurlijke orga-
   nismen of producten en bij import dus niet herkenbaar als vallend onder de EU ggo-regel-
   geving. Ook staat de overheid voor de vraag hoe in de TTIP-onderhandelingen omgegaan
   moet worden met de verschillen van inzichten in o.a. de VS en de EU over wat een ggo is.
   Kiembaanmodificatie bij de mens is thans niet toegestaan in Europa.152 Door de nieuwe
   mogelijkheden en de ontstane maatschappelijke discussie wordt de overheid met de vraag
   geconfronteerd of kiembaanmodificatie in sommige gevallen toegestaan moet worden,
   en zo ja voor welke toepassingen en onder welke voorwaarden. Moet een onderscheid ge-
   maakt worden tussen het verhelpen van erfelijke ziekten en human enhancement en zo ja,
   waar ligt de grens?
48                                                                         3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre> 3.2.5 Conclusies
CRISPR-Cas is een nieuwe techniek voor genoommodificatie die ongekend snel geadopteerd
is binnen het wetenschapsveld van de biotechnologie. Genoommodificatie wordt hiermee
een standaardtechniek voor elk onderzoekslaboratorium binnen de levenswetenschappen.
De technologie is nog nieuw en in de toekomst zullen nog niet voorziene toepassingen ont-
wikkeld worden. De potentie van de CRISPR-technologie is groot bij bestrijding van ziekten,
voor de industriële productie (biobased economie), versnelling van de veredeling, het beter
begrijpen van de genetische basis van mechanismen in mens, dier en plant.
Een drietal overkoepelende issues speelt bij deze trend:
• De technisch-juridische basis van de Europese ggo-regelgeving is door de technologische
   ontwikkelingen achterhaald. Aanpassing of herziening van de regelgeving is dringend ge-
   wenst. Hierbij staan de vragen wat genetische modificatie is, en wanneer en waarom orga-
   nismen of producten onder de EU ggo-regelgeving vallen, centraal.
• Ethische vragen over de toelaatbaarheid van bepaalde toepassingen van deze techniek
   zoals kiembaanmodificatie, het gebruik van gg-apen als ziektemodel, of ingrijpen in het
   ecosysteem door een organisme bewust (nagenoeg) uit te roeien.
• Bij wie berust het intellectueel eigendom van deze techniek en mag een potentieel zo
   belangrijke technologie in de handen zijn van enkele wetenschappers, instituten of be-
   drijven?
                                                                                                                  nieuws
          Zo vader zo zoon?
          IADA kondigt dopingcontrole op familie aan.
          In 2025 werd kiembaanmodificatie (genome             voor ‘enhancement’ van kinderen. Toekomstige ouders
          editing) wereldwijd toegestaan in families met       laten het DNA in geslachtscellen dusdanig modificeren dat
          ernstige erfelijke aandoeningen, zoals de ziekte     hun kinderen de optimale genetische opmaak meekrijgen
          van Huntington, cystic fibrose en spierdystrofie van voor een fenomenale sportcarrière.
          Duchenne.
                                                               Het IADA kan dan ook niet anders dan voortaan sporters
          Helaas is het International Anti-Doping Agency       én familieleden (ouders, ooms, tantes, grootouders) te
          (IADA) informatie toegekomen waaruit blijkt dat het  controleren op genome editing. Dit wordt gedaan door
          buiten de EU en de VS met de regels rond genome      wangslijmvlies van sporters en familieleden af te nemen
          editing niet zo nauw wordt genomen. Genome           en de DNA sequenties met elkaar te vergelijken.
          editing wordt volgens die informatie ook toegepast
                                                               Deze vorm van dopingcontrole is een toevoeging op de al
                                                               bestaande controles op gebruik van verboden middelen.
     2025       2026      2027     2028
     2029       2030      2031    2032
      2034      2036      2038
                                 204400
      204        044      2046
                                 2048
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                 49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>3.3 Personalised medicine: preventie, diagnostiek en
behandeling op maat
In de trendanalyse biotechnologie van 2007 werd de term ‘personalised medicine’ nog niet ge-
bruikt, maar de contouren ervan werden al wel zichtbaar in de trends met betrekking tot de
verwachte toename van mogelijkheden voor genetische diagnostiek en de betekenis van et-
niciteit voor onder andere genetische diagnostiek en (genetisch) bevolkingsonderzoek. Twee
jaar later werd personalised medicine als zodanig als trend opgenomen. De reden dat het in de
voorliggende trendanalyse wederom is opgenomen is dat de grote vlucht die het sequensen
van ons DNA heeft genomen ook de mogelijkheden van en de discussie over personalised medi-
cine een nieuwe impuls heeft gegeven.
3.3.1 Wat is personalised medicine?
Personalised medicine is geen nieuw begrip. Hippocrates stelde al dat het belangrijker is te we-
ten welke persoon een ziekte heeft dan welke ziekte de persoon heeft; de geneeskunde gaat
per definitie over het genezen van individuele patiënten. In de loop der tijd heeft de arts
steeds meer diagnostische gereedschappen tot zijn beschikking gekregen om de patiënt ge-
richt te kunnen behandelen, zoals bloedanalyses en beeldvormende technieken. Met de op-
komst van technieken waarmee in korte tijd de volledige genetische opmaak van de patiënt
en zijn zieke weefsels (denk aan tumoren) in kaart kan worden gebracht, zijn de mogelijkhe-
den echter snel toegenomen en kreeg de term personalised medicine een nieuwe dimensie. In
de trendanalyse van 2009 werd personalised medicine omschreven als ‘de trend in de geneeskunde
dat behandelingen steeds meer voor kleinere groepen patiënten ontwikkeld worden en dat steeds meer
gezocht wordt naar individuele moleculair biologische kenmerken die aanwijzingen vormen voor de suc-
ceskans van een behandeling’.207 Een term die ook veel gebruikt wordt is precision medicine. In het
in januari 2015 door president Obama gelanceerde ‘Precision Medicine Initiative’ wordt dit als
volgt omschreven: ‘Precision medicine is an emerging approach for disease treatment and prevention
that takes into account individual variability in genes, environment, and lifestyle for each person’.208,q
Het komt er kortom op neer behandelingen heel precies in te kunnen zetten, afgestemd op
de specifieke (genetische) opmaak, leefstijl en sociale context van de individuele patiënt (zie
figuur 6). In dit verband werd in 2014 de term individualized medicine voorgesteld.209
3.3.2 Toepassingen
Personalised of precision medicine heeft de afgelopen jaren weer een flinke boost gekregen van-
wege de snelle ontwikkelingen op het terrein van sequencing en de brede toepassing daarvan
voor het in kaart brengen van DNA-opmaak, genexpressie en –regulering (waaronder epige-
netica210), stofwisseling en darmflora. Verwacht wordt dat met de daarmee gepaard gaande
kennisontwikkeling over ziekte en gezondheid nieuwe preventieve interventies, behandelin-
gen en geneesmiddelen ontwikkeld kunnen worden. Een voorbeeld van personalised medicine
is kankerbehandeling afgestemd op de genetische opmaak van tumorweefsel (zie § 3.1 Next
generation sequencing) Ter ondersteuning van het onderzoek rond personalised medicine heeft
NWO vanuit haar programma NWO-groot begin 2016 zeven aanvragen voor vernieuwende
wetenschappelijke apparatuur gehonoreerd, waarvan er drie van betekenis zijn voor persona-
lised medicine vallen. Zo gaan vijf UMC’s in samenwerking met industriële partners een META-
scan ontwikkelen: een beeldvormingsinstrument gebaseerd op MRI waarmee nauwkeurig de
effecten van personalised medicine te volgen zijn door te kijken naar veranderingen in de stof-
wisseling. Daarnaast willen andere onderzoekers met een vernieuwde database meer inzicht
krijgen in de kwaliteit van leven van kankeroverlevenden. Tot slot ontvangt het Nederlands
tweelingenregister subsidie om het onderzoek naar de interactie tussen genoom en omge-
q	Precision medicine is een opkomende benadering voor behandeling en preventie van ziekte die rekening houdt met individuele vari-
   atie in genen, omgevingsfactoren en leefstijl van iedere persoon.
50                                                                                                  3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>ving te kunnen continueren en uitbreiden.211 De ook in de vorige trendanalyse genoemde
theranostics (combinatie van diagnostiek en therapie in één concept of product) beweegt
zich de laatste jaren vooral in de richting van nanomedicine, in het bijzonder in de oncolo-
gie. Hierbij worden geneesmiddelen gekoppeld aan nanodeeltjes die met imaging (beeldvor-
mende technieken) zichtbaar te maken zijn (bijv. gouddeeltjes), waardoor exact is na te gaan
Personalised medicine
of een geneesmiddel daadwerkelijk aankomt op de plaats van bestemming.212 Daarnaast is de
verwachting van personalised medicine dat met de nieuwe (farmacogenomics) inzichten bestaan-
 Lorem
de          ipsum dolor sit amet,
     geneesmiddelen                            consectetur
                                         en andere                 adipiscing elit.
                                                               (preventieve)        Maecenas quis doelgerichter
                                                                                behandelingen              gravida nisl, in tempor
                                                                                                                              ingezet   est.kunnen
                                                                                                                                             Sus-
pendisse
worden.3pellentesque                   pellentesque felis et faucibus. Donec sodales sem id odio posuere, vitae ultricies
                 Op 1 januari                2016 is het door onder de vlag van het EU programma Horizon2020
quam convallis. Integer rutrum justo sed ligula aliquam, at consectetur lectus pretium. Nulla rutrum luctus
gefinancierde
sodales.      VivamusU-PGx   mattisonderzoeksproject
                                           sodales massa sed sodales.    van start    gegaan
                                                                                 Mauris             (volledige
                                                                                            scelerisque     lacusnaam     ‘Ubiquitous
                                                                                                                   vel turpis condimentum    Pharma-
cogenomcs:Vivamus
dignissim.         ‘Makingacactionable augue justo.    pharmacogenomic
                                                             Ut malesuada turpisdata et and     effectiveintreatment
                                                                                        dui laoreet,        fermentumoptimization
                                                                                                                         augue feugiat.     accessible
                                                                                                                                              Viva-
mus    vulputate
to every      European  nisi tellus,
                                citizen’). placerat      consequatwaarvan
                                               Dit project,           magna tincidunt
                                                                                 het LUMC    dictum.   In in leo risus.
                                                                                                   coördinator          Integer ethet
                                                                                                                    is, beoogt         nunc   non
                                                                                                                                            opzetten
ipsum maximus convallis sed ut justo. Phasellus sodales libero turpis, eget elementum felis ullamcorper at.
en   uitrollen          van      een       infrastructuur           waarbij    in   patiënten         80
Praesent porttitor libero vel augue commodo rhoncus. Proin sed nibh ut sem vehicula semper a vitae est.
                                                                                                          genen    die  een   rol    spelen     in de
omzetting            van    geneesmiddelen
Donec sed enim quis orci ornare commodo et id sapien.           in kaart  worden      gebracht,        waarna     de  informatie,         in  combi-
natie met richtlijnen, ter beschikking komt artsen en apothekers.213
               huidig geneesmiddel:
                                                                     toekomstige geneesmiddelen: gepersonaliseerde behandelingen
      één behandeltype voor patiënten
    patiënten met vergelijkbaar ziektebeeld                         patiënten met vergelijkbaar ziektebeeld               individuele patiënt
                       behandeling                                  analyse van DNA, bloed, urine en weefsel         analyse van DNA, bloed, urine
                                                                                                                               en weefsel
                        geen effect           negatief effect
 positief effect                     behandeling
                                                                                 behandeling                                 behandeling
                               geen effect     negatief effect
 positief effect                      behandeling
            positief effect                                                       positief effect                           positief effect
Figuur 6: De verschillende vormen van personalised medicine
  Figuur 4 Donec et libero commodo, ullamcorper ex vel, congue dolor. Etiam a blandit turpis. Pellen-
  tesque consequat euismod eros, in sagittis est elementum vitae.
3.3.3 Aandachtspunten en uitdagingen
Het grote voordeel van personalised medicine is dat patiënten op maat worden behandeld zodat
bijwerkingen worden voorkomen, de juiste dosering van geneesmiddelen sneller tot stand
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                                            51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>komt en dat niet wordt behandeld met middelen waarvoor de aandoening toch niet gevoelig
is. Hierbij wordt gebruik gemaakt van informatie uit sequencing en farmacogenetica. Dat is
prettig voor de patiënt en toepassing van dit principe in algemene zin kan kosten besparen.
De toepassing in engere zin, dat wil zeggen de ontwikkeling en toepassing van welhaast indi-
viduele geneesmiddelen, zoals dat in de oncologie opgang vindt214,215, zorgt echter voor zeer
dure geneesmiddelen. Omdat het geneesmiddel maar door een beperkt aantal patiënten
gebruikt kan worden, brengen fabrikanten hoge prijzen in rekening om de investeringen
in de ontwikkeling ervan terug te kunnen verdienen.216,217 Het is niet eenvoudig om de on-
derbouwing daarvan op juistheid in te schatten. Deze hoge prijzen hebben er al toe geleid
dat ziekenhuizen keuzes moeten maken omdat ze een afgebakend geneesmiddelenbudget
hebben en daarmee niet alle dure geneesmiddelen kunnen bekostigen.218 Een andere casus
die duidelijk maakt dat financiering en toegankelijkheid van geneesmiddelen voor kleine
groepen patiënten tot problemen kan leiden, is die van de weesgeneesmiddelen voor zeld-
zame aandoeningen. In 2012 adviseerde het Zorginstituut Nederland (ZiN, voorheen het Col-
lege voor Zorgverzekeringen) de minister geneesmiddelen voor de ziekte van Fabry en voor
de ziekte van Pompe niet langer te vergoeden vanuit het basispakket omdat de effectiviteit
voor de patiëntengroepen in den brede onvoldoende was aangetoond. Hierop volgde een
golf van protest, omdat de patiënten die wel baat bij de middelen hadden ook door dit ad-
vies werden geraakt. Inmiddels is een andere regeling getroffen.219 Met het ontwikkelen van
nieuwe geneesmiddelen voor kleinere, preciezere groepen patiënten wordt wel gevreesd dat
alle aandoeningen door opsplitsing in subgroepen zeldzame aandoeningen worden met de
beschreven problemen als gevolg. De zorgen over de betaalbaarheid van precisie geneesmid-
delen zijn er overigens wereldwijd (zie kader Weesgeneesmiddelen).
   Weesgeneesmiddelen
   Voor geneesmiddelen die ontwikkeld worden voor zeldzame ziekten (de zogenaamde
   weesgeneesmiddelen voor ziekten waaraan minder dan 1 op de 2.000 mensen lijden) gel-
   den speciale regels omdat het lastiger is om de investering terug te verdienen. Bedrijven
   krijgen gedurende een periode van 10 jaar het alleenrechten is ook de octrooiperiode
   verlengd. De toelatingsprocedure is eveneens verkort en vereenvoudigd mede omdat het
   lastig, zo niet onmogelijk is om in korte tijd de werkzaamheid van het middel op grote
   aantallen patiënten te testen.
De regeling voor weesgeneesmiddelen is getalsmatig een succes, want het aantal in de EU
toegelaten middelen is sterk gestegen en er zijn ruim 1.300 aanvragen voor erkenning als
weesgeneesmiddelen door de EMA geaccepteerd. Hoeveel daarvan op de markt zullen ko-
men, zal moeten blijken.220 De keerzijde is dat de prijzen voor weesgeneesmiddelen vaak zeer
hoog zijn. Het blijkt bovendien dat fabrikanten steeds vaker proberen een weesgeneesmid-
deltoelating voor een geneesmiddel te krijgen. Door toelatingen op bepaalde (sub)groepen
van patiënten te richten, kunnen meerdere weesgeneesmiddeltoelatingen verkregen wor-
den voor hetzelfde middel. Bij elkaar opgeteld overschrijdt het aantal patiënten daarbij de
norm voor een weesgeneesmiddel.216,217 In zekere zin wordt dit ook mogelijk gemaakt doordat
met de toegenomen kennis en inzichten een steeds beter onderscheid gemaakt kan worden
tussen (nauw verwante) aandoeningen.
Een ander verwacht voordeel van personalised medicine dat veel wordt genoemd is de mogelijk-
heid tot preventie van ziekte. Met de toenemende kennis over de genetische predispositie
voor aandoeningen met een complexe etiologie (ook wel multifactoriële aandoeningen ge-
noemd) zullen preventieve maatregelen genomen kunnen worden tegen ziekte bij mensen
met een verhoogd risico, zo is de gedachte. Deze maatregelen kunnen onder meer aanpassin-
gen in de leefstijl en geneesmiddelen betreffen. Een kanttekening hierbij is dat de verbanden
die gevonden worden tussen genetische opmaak, omgevings- en leefstijlfactoren en ziekte
52                                                                        3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>berusten op epidemiologisch onderzoek, waaraan veel statistiek te pas komt. Waakzaamheid
blijft geboden voor een te groot optimisme ten aanzien van de hardheid van de verbanden
en daarmee de mogelijkheden tot preventie. Ook voor interventies op dit terrein geldt dat ze
bewezen effectief moeten zijn. Een recente meta-analyse laat overigens zien dat het melden
van genetische risicofactoren aan gezonde personen (vooralsnog) niet leidt tot gedragsver-
andering (aanpassing van de leefstijl).221 Waken voor optimisme over de mogelijkheden van
preventie in dit opzicht blijft dus belangrijk.
3.3.4 Stakeholder implicaties
De ontwikkeling van dit concept en zijn toepassingen heeft verschillende implicaties voor
verschillende stakeholders en moet daarmee worden bezien in de politieke en sociaal-maat-
schappelijke context van ons land.
• Patiënten: Voor de individuele patiënt heeft personalised medicine veel voordelen: optimale
   diagnostiek en behandeling met zo min mogelijk bijwerkingen en optimaal effect met
   aandacht voor zijn specifieke genetische, fysieke, mentale en sociaal-maatschappelijke om-
   standigheden. Dit concept kan immers gelden als het ultieme doel van de geneeskunde.
   Aan de andere kant kan personalised medicine de privacy van het individu in gevaar brengen
   wanneer gebruik gemaakt gaat worden van sequencing in alle levensfasen, continu monito-
   ren van vitale functies en bloedwaarden met nanosensoren en mobiele apps die het activi-
   teitenpatroon van de persoon in kwestie continu registreren. Vanwege de al gaande discussie
   over de kosten van dit alles komt daarbij nog de zorg over financiële toegankelijkheid van
   zorg voor iedereen. In deze tijd van gezamenlijke besluitvorming (empowerment) van de pa-
   tiënt bij het verder ontwikkelen van personalised medicine een must. Met het groter worden
   van personalised medicine zal ook de mate van specialisatie en centralisatie van zorg toene-
   men. Nu al wordt kennis en expertise van zeldzame aandoeningen steeds meer op één plek
   geconcentreerd, in Nederland of zelfs op Europees niveau, bijvoorbeeld in European Reference
   Networks.222–224 Daarin wordt de inbreng en positie van de patiënt steeds belangrijker.
• Consumenten: De voordelen voor consumenten zijn minder eenduidig. Enerzijds zijn er
   de bovengenoemde voordelen wanneer de consument patiënt wordt. Deels zal dat bespa-
   ringen in de zorg opleveren die gunstig kunnen uitpakken voor bijv. de hoogte van verze-
   keringspremies. Anderzijds zullen persoonlijke geneesmiddelen mogelijk zo duur worden
   dat premies juist sterk omhoog moeten of dat de algemene toegankelijkheid van farma-
   ceutische zorg onder druk komt te staan. De verwachtingen ten aanzien van preventie zijn
   eveneens hooggespannen. Zoals in trend 3.1 over NGS beschreven, spelen bedrijven hier
   op in door gezonde consumenten uitgebreide genetische tests aan te bieden die claimen
   het risico op allerlei (complexe) aandoeningen te kunnen aangeven. Behalve het risico op
   onnodige ongerustheid, is de vraag wat precies de mogelijkheden van preventie zijn. In
   principe betekent preventie van ziekte behoud van kwaliteit van leven. Aandachtspunten
   zijn echter wat preventie dan in mag houden (aanpassing van leefstijl, verhuizing naar een
   betere omgeving, geneesmiddelen etc. ?); hoe preventieve ‘zorg’ gefinancierd moet worden
   (uit de burgerportemonnee of uit de zorgverzekeringswet?) en de consequenties voor de
   solidariteit met betrekking tot verzekeringen, hoe ver die eisen aan preventie mogen gaan
   (verplicht stoppen met roken of bloeddrukverlagers slikken?) en tegen welke privacyprijs
   preventie van ziekte tot stand komt, zoals in bovenstaande paragraaf aangegeven.
• Medische professionals: Voor medisch professionals is personalised medicine in de zin van
   het integraal gebruik maken van sequencing en biomonitoring een uitdaging. Zij zullen
   zich in hoog tempo de betekenis, toepassing van deze data eigen moeten maken voor een
   succesvolle implementatie van onderzoeksbevindingen. Het ontwerp van klinische studies
   zal moeten veranderen, want de diversiteit in patiëntengroepen wordt groter. Nog meer
   dan nu het geval is zullen artsen algemene medische kennis moeten toespitsen op de indi-
   viduele patiënt. Mogelijk zouden de (ziekenhuis)apothekers een belangrijker rol kunnen
   gaan spelen in het adviseren over voorschrijven, het maken en toedienen van geneesmid-
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                     53
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>   delen; dat vereist wel een aanpassing van hun opleiding of specialisatie. In de vergezichten
   over personalised medicine neemt preventie zoals beschreven een prominente plaats in. De
   meeste medische professionals (huisartsen en medisch specialisten) zijn echter (nog) niet
   ingesteld op primaire preventie. En zij die dat wel zijn (GGD-artsen, jeugdartsen) richten
   zich vooral op de publieke gezondheid van grote groepen mensen en zijn nog niet inge-
   voerd in de relevantie van genomische informatie voor preventie. De klassieke tweedeling
   van publieke en individuele gezondheidszorg zal mogelijk herzien moeten worden.
   Wetenschappelijke onderzoekers: Wetenschappelijk onderzoekers ontwikkelen kennis over de
   betekenis van genomische en fenotypische variatie en verschillende mechanismen van genre-
   gulering, zoals epigenetica en genetische opmaak van tumorweefsel. Ook wordt gewerkt aan
   het verbeteren van de nauwkeurigheid van de verschillende technieken. De opzet van klini-
   sche trials zal aangepast moeten worden; de groepen patiënten waarbij de effectiviteit van
   nieuwe geneesmiddelen en behandelingen wordt getest zullen kleiner worden met gevolgen
   voor de opzet van preklinisch onderzoek en de interpretatie van resultaten en statistiek.
   Met de potentieel ingrijpende veranderingen voor individuele consumenten en patiënten
   zijn sommige wetenschappers van mening dat een discussie nodig is of alles wat kan ook
   wel doorontwikkeld moet worden.
• Verzekeraars: Personalised medicine levert enerzijds mogelijk grote besparingen op in de
   zorg omdat preventie, diagnostiek en behandeling doelmatiger worden. Anderzijds kun-
   nen individuele geneesmiddelen kostenverhogend werken. Nu al zijn de financiering en
   vergoeding van weesgeneesmiddelen voor zeldzame aandoeningen een probleem omdat
   ze zo duur zijn. Met een toename van het aantal geneesmiddelen voor kleinere groepen
   patiënten zullen de huidige systemen voor prijsstelling en vergoeding mogelijk niet te
   handhaven zijn.
• Farmaceutische bedrijven: De farmaceutische industrie omarmt de ontwikkelingen in
   de genomics en ontwikkelt nieuwe therapieën op basis van de nieuwe kennis en produc-
   ten, veelal ingekocht bij universitaire groepen of spin-off bedrijven. Gentherapie en an-
   dere targeted interventies winnen aan terrein, maar stellen hoge eisen aan trialdesign om
   tot toelating op de markt te komen. Een ander groot probleem is dat deze therapieën op
   dit moment erg duur zijn. Bedrijven zullen in gesprek moeten met overheden om na te
   denken over nieuwe vormen van zorgfinanciering. Het huidige vergoedingensysteem, dat
   gebaseerd is op grote groepen patiënten die eenzelfde geneesmiddel (kunnen) gebruiken,
   zal in een context van ‘persoonlijke’ geneesmiddelen niet bruikbaar blijven. Maar ook het
   huidige systeem van geneesmiddelenontwikkeling (met een centrale rol van de farmaceu-
   tische industrie) moet mogelijk op de schop. Er wordt in dat kader voorzichtig nagedacht
   over de aanvullende mogelijkheden van magistrale bereiding van precisie geneesmiddelen
   door UMC’s of ontwikkeling en productie van geneesmiddelen in publiek gefinancierde
   instituten (zonder winstoogmerk). In overkoepelende zin wordt nagedacht over nieuwe
   manieren voor het beoordelen van geneesmiddelen voor marktregistratie en vergoeding,
   waarbij ook de prijsstelling aan de orde komt.225–228
• Overheid: De Nederlandse overheid heeft veel aandacht voor personalised medicine. Zo heeft
   het RIVM recent het rapport “Personalised medicine products, evaluation of the regulatory frame-
   work” gepubliceerd, waarin een gebrek aan eenduidigheid van wet- en regelgeving tussen
   met name die van geneesmiddelen en van in vitro diagnostics, die onder medische hulpmid-
   delen vallen, wordt geconstateerd.229 Verder zal het RIVM in 2015/2016 een inventarisatie
   maken van de toepassingen van personalised medicine in Nederland en is het bezig met een
   onderzoek naar de mogelijkheden van personalised medicine / farmacogenetica in de eerste
   lijn.230 ZonMw heeft binnen het programma Goed Gebruik van Geneesmiddelen een deel-
   programma personalised medicine, waarin aandacht wordt besteed aan onderzoek naar de
   toepassing van NGS technieken in diagnostiek versus klassieke diagnostiek bij zeldzame
   aandoeningen en kanker.231 Een deel van dit programma betreft beleidsonderzoek. ZonMw
   werkt daarnaast aan twee rapporten over ATMP’s (advanced-therapy medicinal products; inven-
   tarisatie van belemmeringen en hoe daar mee om te gaan) en de resultaten van het doelma-
   tigheidsonderzoek gentherapie. Het doel van deze overheidsactiviteiten is het verzamelen
54                                                                          3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>   en delen van kennis, teneinde de voordelen van personalised medicine ten volle te kunnen
   benutten, vindingen te kunnen implementeren en belemmeringen weg te kunnen nemen.
3.3.5 Conclusies
Personalised medicine heeft met de snel toenemende mogelijkheden van sequencing en biomo-
nitoring een nieuwe impuls gekregen. De belangrijkste aandachtspunten en dilemma’s op
dit terrein zijn:
• Hoe kan optimaal gebruik gemaakt worden van de mogelijkheden van personalised medicine
   zonder dat dit ten koste gaat van de vrijheid van mensen hun eigen leefstijl te kiezen en
   hun privacy (zie ook § 3.1 Next Generation Sequencing)? En blijft het medische professionals
   vrij om op basis van hun expertise een behandeling te kiezen of worden ze geacht bij pa-
   tiënten met een specifiek profiel altijd dezelfde behandeling aan te bieden?
• Hoe kunnen hypes worden ingedamd en hopes verzilverd, oftewel hoe wordt realistisch en ethisch
   verantwoord omgegaan met de mogelijkheden en beperkingen van personalised medicine?
• Hoe blijft de zorg betaalbaar met het toenemen van het aantal ‘persoonlijke’ geneesmid-
   delen?
Personalised medicine stelt het huidige gezondheidszorgsysteem op de proef, in Nederland en
daarbuiten. De minister van VWS heeft in dit kader het thema ‘innovatieve geneesmiddelen
sneller bij de patiënt tegen maatschappelijk aanvaardbare prijs’ hoog op de agenda voor het
Nederlands EU-voorzitterschap in de eerste helft van 2016 gezet.
                                                                                                               advertentie
                                                  Geen cent teveel betalen voor
                      UniG                        uw ziektekostenverzekering?
                                                             Stap dan nu over naar UniG.
                           ?
                                                   Verzekeraar UniG biedt de eerste ziektekostenpolis die werkelijk
                                                   op maat voor u wordt samengesteld.
                                                Hoe werkt het?
                                                   U krijgt een kit thuisgestuurd waarmee u wangslijmvlies bij uzelf (en
                                                   eventueel uw familieleden) kan afnemen en op kan sturen naar UniG. Daar
                                                   wordt ervoor gezorgd dat uw DNA wordt gelezen. Op basis van de uitslagen
                                                   worden uw vatbaarheid voor ziekte, maar ook uw sterke gezondheidspunten
                                                   in kaart gebracht. Op basis daarvan krijgt u een op u (en uw familieleden)
                                                   afgestemde polis aangeboden.
                                                Gratis extra’s
                                                   Wanneer u naar UniG overstapt, krijgt u behalve de op u persoonlijk
                                                   afgestemde polis een exclusieve gezondheidsapp waarmee u uw dagelijks
                                                   leven kunt monitoren (eetpatroon, beweging, ademhaling, slaappatroon) en
                                                   indien van toepassing uw glucosewaarden of stollingsfactoren kunt checken.
                                                Medicatie op maat
                                                   Mocht u iets onder de leden krijgen, dan kan op basis van uw gegevens
                                                   het meest geschikte geneesmiddel direct geselecteerd worden of – indien
                                                   de bestaande middelen niet zullen aanslaan – wordt een persoonlijk
     2025     2026    2027    20
                               20228
                                   8               geneesmiddel in de UniG apotheek aangemaakt en aan u opgestuurd.
     2029     2030    2031    2032
                                                                                                           bel direct
      2034    2036    2038
                             2040
      204      044    2046
                             2048
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                      55
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>3.4 Gentherapie: belofte wordt ingelost
Ex          vivo gen therapie
Gentherapie is ook in de vorige trendanalyse aan de orde geweest. Toen werd al geconclu-
deerd
 Lorem ipsumdat gentherapie
                    dolor sit amet,aan       een comeback
                                       consectetur     adipiscingbezig       was. Ditquis
                                                                     elit. Maecenas         heeft     zichnisl,
                                                                                                 gravida    in in
                                                                                                                detempor
                                                                                                                     afgelopenest. Sus-jaren
pendisse
doorgezet.    pellentesque
                  Regelmatig     pellentesque
                                     staan infelis     et faucibus.
                                                  de media             Donecover
                                                                verhalen        sodales     sem id odio posuere,
                                                                                        spectaculaire       successen   vitae  ultricies
                                                                                                                             die  geboekt
quam convallis. Integer rutrum justo sed ligula aliquam, at consectetur lectus pretium. Nulla rutrum luctus
zijn bij patiënten met kanker of andere ziekten. Naast deze veelbelovende ontwikkelingen
sodales. Vivamus mattis sodales massa sed sodales. Mauris scelerisque lacus vel turpis condimentum
zijn er ook
dignissim.         aandachtspunten.
               Vivamus      ac augue justo. De       Nederlandse
                                                 Ut malesuada     turpisregelgeving
                                                                           et dui laoreet,kan        soms hetaugue
                                                                                               in fermentum       uitvoeren
                                                                                                                         feugiat.vanViva-kli-
mus
nisch  vulputate
          onderzoek  nisi tellus,  placerat onnodig
                            bij mensen        consequatbelemmeren,
                                                            magna tinciduntaan   dictum.     In in leo
                                                                                       de inzet      vanrisus. Integerkleven
                                                                                                          virussen       et nuncrisico’s,
                                                                                                                                    non
ipsum     maximus convallis
het ‘medisch           toerisme‘   sedneemt
                                        ut justo.toePhasellus   sodales libero
                                                        in de toekomst          enturpis,     eget elementum
                                                                                      de prijzen                   felis ullamcorperzijn
                                                                                                        van gentherapeutica                at.
Praesent porttitor libero vel augue commodo rhoncus. Proin sed nibh ut sem vehicula semper a vitae est.
hoog.
Donec sed enim quis orci ornare commodo et id sapien.
                        ex vivo gentherapie                                                     in vivo gentherapie
                                       T-cellen worden uit                  Kopieën van het gemodificeerde
                                       de patiënt gehaald en                gen worden in virus DNA
                                       genetisch gemodificeerd.             geplaatst, en deze virussen
                                                                            worden in het lichaam gebracht.
     gene-editing toepassingen
   Gewijzigde genen bieden                                                                                             Een aantal cellen in
   de T-cel bescherming tegen                                                                                          het lichaam wordt
   medicatie.                                                                                                          geïnfecteerd door
                                                                                                                       het virus.
   Een receptor wordt
   ingebouwd die kankercellen
   herkent waardoor de T-cel de
   kankercellen kan vernietigen.
                                                                                                                       Het DNA wordt
                                                                                                                       ingebouwd in het
                                                                                                                       genoom van de cel
   De gemodificeerde T-cellen
                                                                                                                       en laat het gewenste
   worden doorgekweekt, en
                                                                                                                       eiwit maken.
   teruggeplaatst in de patiënt.
                                                       De genetisch gemodificeerde cellen
                                                           dragen bij aan de genezing.
Figuur 7: in vivo en ex vivo gentherapie
  Figuur 5 Donec et libero commodo, ullamcorper ex vel, congue dolor. Etiam a blandit turpis. Pellen-
  tesque consequat euismod eros, in sagittis est elementum vitae.
3.4.1 Wat is gentherapie?
Bij gentherapie wordt erfelijk materiaal (DNA of RNA) in de cellen van een individu
geïntroduceerd en tot expressie gebracht om een ziekte te behandelen. Dit kan een
‘gezonde’ kopie van een defect gen zijn waardoor erfelijke aandoeningen verholpen
kunnen worden of een ‘soortvreemd’ gen (afkomstig uit een ander organisme dan de
mens) om de gewenste therapeutische effecten teweeg te brengen. Om het erfelijke ma-
teriaal of het transgen op de juiste plaats in een cel te krijgen wordt een vervoermiddel,
56                                                                                                             3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>de ‘vector’, gebruikt. Vaak is dit een onschadelijk gemaakt virus, maar er wordt ook
gewerkt aan andere systemen zoals minuscule vetbolletjes, of nanodeeltjes. Ook kan
DNA in de huid worden getatoeëerd. Daarnaast kunnen cellen uit het lichaam geïso-
leerd worden, en na genetische modificatie weer in het lichaam teruggeplaatst worden
(zie figuur 7).
Bij genetische modificatie van menselijke cellen moet onderscheid gemaakt worden tussen
toepassing in gewone lichaamscellen (somatische gentherapie) en toepassing in geslachtscel-
len (kiembaanmodificatie). Kiembaan(genoom)modificatie bij de mens is in de EU niet toege-
staan en wordt besproken in § 3.2 CRISPR-Cas.
Sinds het eerste succesvolle experiment bij mensen begin jaren negentig van de vorige
eeuw is gentherapie onderwerp van evenveel hoge verwachtingen als tegenslagen. Eind
vorige eeuw daalde de belangstelling voor gentherapie sterk. Daarnaast was er een aantal
tegenslagen, waaronder de dood van een patiënt en het optreden van leukemie bij kin-
deren die behandeld waren tegen de immuunziekte X-SCID, die tot veel discussie over de
veiligheid van gentherapie leidden. Maar de afgelopen jaren is gentherapie weer sterk
in opmars. Gentherapieën worden ontwikkeld voor een grote waaier van aandoeningen
waarbij het zwaartepunt ligt op kanker. Het aantal klinische studies neemt toe, veelbelo-
vende resultaten worden behaald, bedrijven investeren weer en de eerste gentherapeu-
tica zijn op de markt toegelaten. In 2003 werd Gendicine®, en in 2005 het oncolytisch
virus Oncorine®, voor de behandeling van hoofd-halskanker, in China geregistreerd.232
Glybera®, voor de behandeling van de zeldzame erfelijke ziekte lipoprotein lipase deficiency
(LPLD), van het Nederlandse UniQure is in 2012 in Europa toegelaten en T-Vec, een on-
colytisch virus tegen huidkanker, is in 2015 toegelaten in de VS. 233–235 Daarnaast heeft
Mydicar®, tegen hartfalen, een zogenaamde ‘breakthrough therapy’ status gekregen van de
FDA in de VS.236
   Hemofilie B
   Hemofilie B patiënten lijden aan spontane bloedingen door een gebrek aan de stollings-
   factor IX. De behandeling bestaat uit injectie met factor IX om de 2 à 3 dagen. Door pa-
   tiënten eenmalig te injecteren met een gg-virus met daarop het gen voor factor IX, kon
   het aantal injecties met gezuiverd IX over langere tijd (16 tot 48 maanden) sterk worden
   teruggedrongen.239 Bij een aantal patiënten bleek het zelfs helemaal niet meer nodig om
   gezuiverd IX te injecteren. Behandeling met gezuiverd IX is kostbaar, en kan voor ern-
   stige gevallen oplopen tot h 135.000 per jaar.237
3.4.2 Toepassingen
Veelbelovende resultaten zijn in klinische experimenten geboekt voor onder meer de be-
handeling van de immuunziekte X-SCID, B-cel leukemie en hemofilie B (zie kader Hemofi-
lie B).238,239,240 Ook zijn hoopvolle resultaten geboekt bij de behandeling van kankerpatiënten
door de eigen immuuncellen van de patiënt dusdanig genetisch te modificeren dat ze de
tumorcellen herkennen en aanvallen.241–242 Hiertoe worden T-cellen uit het lichaam geïso-
leerd, genetisch gemodificeerd door een receptorgen in te brengen en vervolgens weer bij de
patiënt ingebracht. In kleinschalige klinische proeven zijn spectaculaire resultaten gemeld
met T-cel therapie bij leukemie en lymfeklierkankerpatiënten (zie kader Layla). Voor uitbe-
handelde patiënten met acute lymfatische leukemie (ALL) zijn remissiecijfers van 94% en
voor lymfoom van meer dan 50%, gerapporteerd.243,244 Deze resultaten zijn gemeld tijdens
een bijeenkomst en nog niet bevestigd. Verder onderzoek is noodzakelijk. De behandeling
is ook niet zonder risico; van de 35 ALL-patiënten, vertoonden 20 ernstige bijwerkingen en
overleden er twee.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                      57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>   Layla
   Eén van de meest opvallende succesvolle gentherapiebehandelingen is de behandeling
   van een uitbehandelde éénjarige baby, Layla, met een vergevorderd stadium van acute
   lymfatische leukemie. Bij deze vorm van leukemie is er een overproductie en opeen-
   hoping van onrijpe afweercellen (B- en T-lymfocyten) in het beenmerg. Dit verstoort de
   aanmaak van normale bloedcellen, waardoor bloedarmoede en een verhoogde kans op
   bloedingen en infecties ontstaan. De normale behandeling van chemotherapie gevolgd
   door beenmergtransplantatie is bij zeer jonge kinderen vaak niet succesvol. De zeer ex-
   perimentele en nooit eerder bij mensen uitgevoerde behandeling bestond uit het inbren-
   gen van genetisch gemodificeerde T-cellen. Deze gg-cellen hebben een receptor (CAR19)
   waardoor ze kankercellen kunnen herkennen en vernietigen. Omdat het patiëntje zelf
   geen T-cellen meer produceerde, zijn vreemde donor T-cellen gebruikt die dusdanig ge-
   netisch gemodificeerd zijn, dat ze niet als lichaamsvreemd herkend en vernietigd wor-
   den. Bovendien is ook nog een modificatie aangebracht zodat ze ook niet herkend en
   vernietigd worden door een medicijn (antilichamen), dat aan leukemiepatiënten wordt
   toegediend. Het modificeren van de T-cellen is mogelijk geworden door de beschikbaar-
   heid van genoommodificatie technieken.
   Binnen enkele maanden na toediening konden geen kankercellen meer in de baby aange-
   toond worden. Of ze definitief genezen is, kan pas over enkele jaren worden vastgesteld.
   Ook zal nog moeten blijken of deze behandeling bij meer patiënten succesvol zal zijn.
3.4.3 Aandachtspunten en uitdagingen
Te hoge verwachtingen
Ontegenzeggelijk zijn grote successen geboekt en zijn er veel hoopvolle ontwikkelingen. In
de media worden dan ook regelmatig succesvolle experimenten breed uitgemeten. De schijn
wordt soms gewekt dat het slechts een kwestie van tijd is voordat een behandeling van een
ernstige ziekte beschikbaar komt. Dat in eerste instantie hoopvolle resultaten echter later
kunnen tegenvallen, blijkt onder meer uit gentherapie voor een oogziekte. In eerste instan-
tie waren goede resultaten gerapporteerd bij de behandeling van ‘aangeboren blindheid van
Leber’. Bij deze erfelijke ziekte werken de lichtgevoelige cellen in het oog niet goed. Na in-
jectie met een gg-virus verbeterde het zicht aanvankelijk, maar na 5 of 6 jaar was dit effect
weg, en afbraak van de fotoreceptoren in het oog was gelijk aan die van niet behandelde
patiënten.245 Voor de erfelijke oogziekte choroideremia lijkt gentherapie wel tot langdurige
verbetering te leiden.246
Risicoanalyse
Uit een analyse van de wereldwijd uitgevoerde preklinische studies, lijkt het waarschijnlijk
dat in de komende jaren steeds meer gentherapeutica op de Europese markt zullen komen.247
Dan zal de gentherapie in toenemende mate een vaste waarde worden binnen de genees-
kunde. Het vakgebied blijft zich verder ontwikkelen door de nieuwste technieken te imple-
menteren, zoals de toepassing van exosomen (lichaamseigen ‘blaasjes’ die gebruikt kunnen
worden als vector), genoommodificatie en ‘vector barcoding’. Dit laatste is een nieuwe me-
thode om de patiëntveiligheid beter te kunnen waarborgen.248 In het genoom van ieder gg-
virusdeeltje wordt een klein stukje DNA met een ‘willekeurige’ nucleotidevolgorde, de ‘bar-
code’ ingebouwd. Bij infectie van de beoogde cellen in de patiënt wordt deze barcode of label
aan de cellen overgedragen. Dit maakt elke genetisch gemodificeerde cel in de patiënt uniek.
Eventueel afwijkend gedrag van een cel, zoals ongecontroleerde groei (tumorvorming) kan
hierdoor veel eerder en makkelijker gedetecteerd worden, zodat behandeling opgestart kan
worden. De impact van nieuwe technieken op de milieurisicobeoordelingssystematiek is
hierbij een punt van aandacht.249
58                                                                        3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>Het gebruik van gg-virussen die zich vermenigvuldigen in tumorcellen en daardoor de cellen
doden, is een veelbelovende ontwikkeling binnen de gentherapie. Virussen worden dusdanig
gemodificeerd dat ze kankercellen kunnen infecteren en zich alleen binnen kankercellen
kunnen vermenigvuldigen. Aangezien het hier virussen betreft die zich kunnen vermenig-
vuldigen en zich in theorie buiten de patiënt kunnen verspreiden, vraagt dit om bijzondere
aandacht bij de risicoanalyse.
Vergunningverlening
Voor gentherapie-experimenten of toelating als medicijn is een ggo-vergunning verplicht.
Onder de Nederlandse juridische definitie van gentherapie vallen overigens niet alleen be-
handelingen waarbij DNA ingebouwd wordt in de cel van de patiënt, maar ook klinische
experimenten met gg-virussen, gg-vaccins of cellen (T-cellen, stamcellen, etc.) die buiten het
lichaam genetisch gemodificeerd worden en vervolgens aan de patiënt toegediend worden.
De ggo-vergunningverleningsprocedure voor klinische gentherapiestudies lijkt in Neder-
land langer te duren dan in veel andere landen, en bedrijven stellen dat ze daarom uitwijken
naar andere Europese landen. Eén van de redenen voor een mogelijk langere doorlooptijd
van de vergunningprocedure is dat in Nederland alle gentherapie onder ‘Introductie in het
Milieu’ valt. In deze procedure is 6 weken inspraaktijd voor belanghebbenden opgenomen.
In sommige andere EU-lidstaten valt gentherapie of bepaalde typen experimenten onder ‘In-
geperkt Gebruik’, waarbij kortere procedures gelden. Daarnaast kennen veel landen niet de
mogelijkheid voor inspraak van belanghebbenden. In dit kader kan de vraag gesteld worden
wat de inspraaktermijn van 6 weken bijdraagt aan waarborging van de veiligheid en de be-
scherming van de belangen van derden.
Uit de eerder genoemde voorbeelden blijkt dat bij sommige typen van gentherapie inder-
daad sprake is van mogelijke milieurisico’s en dat een uitgebreide risicoanalyse noodzakelijk
is, bijvoorbeeld bij gg-virussen. Er zijn echter ook andere systemen, zoals gg-afweercellen,
waarbij nauwelijks sprake lijkt van mogelijk risico’s voor anderen dan de patiënt, omdat er
geen risico’s van verspreiding uit de patiënt zijn. Een gedifferentieerde procedure voor de
verschillende typen gentherapie is daarom gewenst. Het ministerie van IenM is hierop deels
ingesprongen door een vereenvoudigde vergunningprocedure (onder vaste voorwaarden) in
te stellen voor gentherapie waarbij DNA wordt geïnjecteerd, waarin geen delen van virus-
sen aanwezig zijn. Het is onduidelijk waarom een vereenvoudigde procedure niet geldt voor
meer typen van gentherapiestudies. Ook zou overwogen moeten worden of sommige typen
gentherapie niet onder de snellere ggo-vergunningprocedure van ‘Ingeperkt Gebruik’ kun-
nen vallen.
Diervirussen in kankeronderzoek
In het (pre)klinische onderzoek naar het gebruik van virussen voor de behandeling van kan-
ker worden niet alleen gg-virussen maar ook wildtype virussen getest.246 Hieronder bevinden
zich naast humane virussen ook enkele diervirussen die economische schade kunnen ver-
oorzaken bij een uitbraak onder landbouwhuisdieren. Als dit zogenaamde aangifteplichtige
dierziekten zijn, moet het onderzoek met deze diervirussen aan specifieke regelgeving vol-
doen. Echter, ook minder bekende en niet-aangifteplichtige diervirussen zoals het Marabavi-
rus en het Seneca Valley virus (SVV) staan in de belangstelling als potentieel middel tegen kan-
ker.250 Dit kan leiden tot onbedoelde verspreiding in de veestapel.251 De beoordeling van de
klinische toepassing van wildtype diervirussen zoals SVV lijkt zich hoofdzakelijk te richten
op ethische en medische zaken en niet op de mogelijke impact van een dergelijke introductie
op dierenwelzijn en economie.
Kosten van gentherapeutica
Gentherapiebehandelingen worden soms voor zeer hoge bedragen in de markt gezet. Het
roept de vraag op waarop de bedragen die voor een gentherapeuticum gerekend worden,
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                      59
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>gebaseerd zijn. De ontwikkelingskosten van een behandeling kunnen hoog zijn, maar de uit-
eindelijke productiekosten van het middel zijn relatief laag. Bij gentherapiebehandelingen
die ontwikkeld worden voor zeldzame of chronische ziekten, worden de kosten van de gen-
therapiebehandeling afgezet tegen de vaak zeer hoge kosten van de reguliere behandelin-
gen. De vraag is in hoeverre dat terecht is. De hoge prijzen van nieuwe geneesmiddelen zijn
geen gentherapie specifiek probleem en spelen wereldwijd al langere tijd.252,253,216
Behandelingen in het buitenland
Incidenteel reizen patiënten uit Nederland naar het buitenland om daar (experimentele) behan-
delingen met gentherapiegeneesmiddelen te ondergaan.254 Het gaat hierbij zowel om behande-
lingen met experimentele middelen binnen als buiten (klinisch) studieverband en om behande-
lingen met (in het buitenland) geregistreerde gentherapieën. Hierbij worden ook gg-virussen of
wildtype virussen gebruikt. Naar verwachting zal het aantal in het buitenland behandelde patiën-
ten toenemen, mede omdat specialisatie binnen de EU optreedt waarbij één of enkele ziekenhui-
zen binnen de EU behandelingen voor relatief zeldzame aandoeningen aanbieden. Er vindt geen
registratie plaats of patiënten gentherapiebehandelingen ondergaan in het buitenland.
Indien patiënten behandeld zijn met ggo’s die zich kunnen verspreiden zoals virussen, zijn hier-
aan mogelijk risico’s voor de volksgezondheid verbonden. Bij behandelingen in het buitenland
is vaak onduidelijk of en op welke wijze controle op mogelijke uitscheiding en verspreiding van
de gebruikte virussen buiten de patiënt heeft plaatsgevonden. En bij eventuele incidenten met
teruggekeerde patiënten is het moeilijk om passende maatregelen te nemen indien gegevens
over de behandeling en de precieze aard van het gentherapeuticum ontbreken.
3.4.4 Stakeholder implicaties
De hierboven geschetste ontwikkelingen en aandachtspunten leiden tot een aantal conse-
quenties voor de verschillende stakeholders in het werkveld:
• Patiënt en consument: Patiënten horen via de media over mogelijke nieuwe behande-
   lingen en willen dat deze zo snel mogelijk beschikbaar komen. Echter voordat nieuwe
   gentherapeutica toegelaten of getest kunnen worden, moeten ze op beoordeeld worden op
   veiligheid voor de patiënt en derden, effectiviteit etc. Deze afweging tussen de mogelijke
   voordelen voor de patiënt en de mogelijke risico’s voor de samenleving kan ertoe leiden
   dat behandelingen niet of te laat beschikbaar komen voor patiënten.
• Medisch professionals: Aan het gebruik van sommige gentherapeutica zoals replice-
   rende virussen zijn niet alleen de (bij elke behandeling horende) risico’s voor de patiënt
   verbonden, maar ook de mogelijkheid dat derden of het milieu aan het ggo worden bloot-
   gesteld. Bij de toelating vindt daarom een milieurisicoanalyse plaats. Bij off-label gebruik,
   dat wil zeggen gebruik buiten het geregistreerde toepassingsgebied, moet een nieuwe risi-
   coanalyse gemaakt en vergunning aangevraagd worden. Dit kan botsen met het medische
   belang. Bewustwording bij artsen en behandelaars van de mogelijk risico’s van off-label
   gebruik en de ggo-regelgeving, is een aandachtspunt.255,256
• Farmaceutische bedrijven: Voor bedrijven spelen dezelfde overwegingen als bij persona-
   lised medicine. Bedrijven zullen door de overheid en anderen op hun morele verplichting
   worden aangesproken om gentherapeutica niet tegen een te hoge of onrealistische prijs-
   stelling in de markt te zetten. Indien dit toch gebeurt, zal ingrijpen door de overheid onver-
   mijdelijk worden. Overleg met overheid en andere betrokken partijen over een realistische
   prijsstelling en nieuwe vormen van zorgfinanciering is noodzakelijk.
• Overheid: De overheid staat voor de uitdaging de regelgeving dusdanig aan te passen dat
   de veiligheid gewaarborgd blijft, maar dat de huidige onnodige belemmeringen voor som-
   mige typen van klinisch gentherapie-onderzoek worden weggenomen.
   In de nabije toekomst zullen meer gentherapeutica op de markt verschijnen. De prijsstel-
   ling van deze gentherapeutica drijft de kosten van de gezondheidszorg op. Overleg met het
   bedrijfsleven over een realistische prijsstelling is noodzakelijk.
60                                                                          3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>   Behandelingen in het buitenland zullen in de toekomst toenemen. Hierdoor kunnen
   mogelijk milieu- of volksgezondheidsproblemen ontstaan als patiënten terugkeren van
   behandeling en virussen of andere ggo’s verspreiden. Een uniforme internationale regi-
   stratie van patiënten die in het buitenland gentherapiebehandelingen ondergaan, zou be-
   hulpzaam zijn om dergelijke problemen te voorkomen, maar botst met privacy en het me-
   disch beroepsgeheim. Overleg met zorgverzekeraars, patiëntenorganisaties, behandelaars,
   instanties in andere landen e.d. lijkt gewenst om tot een oplossing te komen.
3.4.5 Conclusies
• Gentherapie is in opmars. Het aantal klinische studies neem toe, veelbelovende resultaten
   worden geboekt bij verschillende aandoeningen, bedrijven investeren en de eerste produc-
   ten zijn op de markt verschenen.
• Nieuwe methodieken en technologieën, waaronder het gebruik van replicerende virussen
   om tumoren te bestrijden, vragen om een grondige risicoanalyse, terwijl bij andere typen
   gentherapie het milieu of bevolking niet blootgesteld zullen worden aan het ggo.
• Om het potentieel dat gentherapie biedt om ziekten te bestrijden, te benutten en de inno-
   vatie in Nederland te ondersteunen, is het gewenst dat de vergunningprocedures onder de
   loep worden genomen en waar nodig en mogelijk worden aangepast.
• In de toekomst zullen steeds meer gentherapeutica op de markt verschijnen. De kosten
   verbonden aan de behandeling met deze middelen zullen hoog zijn. Een heldere vergoe-
   dingssystematiek is dringend gewenst.
                                                                                                        advertorial
                                                         CUP-sessie
                                                         Meneer van Diepen controleert zijn koffertje voor een
                                                         laatste maal: pyjama, twee verschoninkjes, toiletspullen,
                                                         leesvoer en holobril. Ja, alles zit erin.
                                                         Zijn auto rijdt voor en hij stapt in. Hij spreekt het adres in
                                                         van de APK kliniek en de auto trekt op. Onderweg mijmert
                                                         meneer van Diepen over de komende twee dagen.
                                                         Het is nu de derde keer dat hij een CUP (check-up and
                                                         purging) sessie gaat doen. De eerste dag staat in het teken
                                                         van scans en bloedonderzoek.
                                                         De tweede dag is de reinigingsdag met een speciaal
                                                         reinigingsdieet voor zijn microbioom en – wat hem betreft
                                                         het belangrijkste – een injectie met tumor-killer-virussen.
                                                         Hoe het precies werkt weet hij niet, maar het komt erop
                                                         neer dat hij aangepaste griepvirussen ingespoten krijgt.
                                                         Die virussen zijn zo aangepast dat ze door zijn
                                                         lichaam op zoek gaan naar ontspoorde cellen. Uit het
                                                         bloedonderzoek van dag 1 halen ze waar ze die virussen
                                                         precies naar moeten laten zoeken. De zo aangepaste
                                                         virussen dringen de foute cellen binnen en verdelgen ze.
                                                         Zo wordt alle kanker in de kiem gesmoord.
                                                         Dat vindt meneer van Diepen een prettig idee. En daarom
                                                         doet hij nu voor het derde jaar op rij deze sessie. En hij
    2025      2026   2027
                      2027     2028                      komt ook nog eens aan lezen en een holoreisje toe!
     2029     2030    2031    2032
     2034     2036   2038
                             2040
      204      044   2046
                             2048
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                61
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>RNAi                  plaagbestrijding
3.5 Nieuwe technieken: genen tot zwijgen brengen met RNA
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Maecenas quis gravida nisl, in tempor est. Sus-
Het onderwerp
pendisse     pellentesque vanpellentesque
                                nieuwe biotechnologische
                                                 felis et faucibus. Donec   technieken
                                                                                 sodales sem in de     landbouw
                                                                                                   id odio   posuere,isvitae
                                                                                                                           ookultricies
                                                                                                                                 in de vo-
quam     convallis. Integer
rige trendanalyse               rutrum
                              aan         justo sed
                                    de orde            ligula aliquam,
                                                  geweest.       Mede naar  at consectetur
                                                                                  aanleiding  lectusvan pretium.  Nulla rutrum luctus
                                                                                                            een signalering        van de
sodales. Vivamus mattis sodales massa sed sodales. Mauris scelerisque lacus vel turpis condimentum
COGEM uit 2006, wordt al vele jaren in de EU over gesproken of deze technieken onder
dignissim. Vivamus ac augue justo. Ut malesuada turpis et dui laoreet, in fermentum augue feugiat. Viva-
de ggo-regelgeving
mus    vulputate nisi tellus,vallen.
                                  placeratEen      besluitmagna
                                              consequat         hierover       vandictum.
                                                                       tincidunt    de Europese           Commissie
                                                                                           In in leo risus.     Integer etblijft    echter
                                                                                                                             nunc non
ipsum    maximus convallis
uit. Sommige                       sed ut justo.
                        EU-lidstaten        nemen   Phasellus
                                                         inmiddelssodales    libero turpis,besluiten
                                                                           unilaterale       eget elementum         felis ullamcorper
                                                                                                             over specifieke             at.
                                                                                                                                   toepas-
Praesent     porttitor libero
singen. Intussen                vel augue commodo
                            verschijnen         nieuwe rhoncus.
                                                             technieken    Proinen
                                                                                 sedtoepassingen
                                                                                      nibh ut sem vehicula        semper Europa
                                                                                                            die buiten       a vitae est.
                                                                                                                                      om-
Donec sed enim quis orci ornare commodo et id sapien.
armd worden, maar waarvan onduidelijk is wat de wettelijke positie is in de EU. Vanwege
de opkomst
Nam     et interdum   van  andere
                        tortor. Fuscenieuwe
                                         lacinia nectechnieken,         het uitblijven
                                                         velit in vulputate.    Sed fringillavanorcieen     besluit
                                                                                                      id libero        in de
                                                                                                                 efﬁcitur,     EU, en de
                                                                                                                           at tempor
libero   volutpat. Aenean
maatschappelijke              encursus    ante massa.
                                  politieke                Donec etvan
                                                  beladenheid            libero
                                                                             hetcommodo,
                                                                                   onderwerp   ullamcorper     ex vel,deze
                                                                                                     is besloten        congue    dolor.
                                                                                                                              trend   nog-
Etiam a blandit turpis. Pellentesque             consequat euismod eros, in sagittis est elementum vitae. Vestibulum
maals te agenderen.r
    Insecten eten van de
    transgene plant en                     RNAi
    nemen het RNAi op.                 transgene
                                           plant                                         insect
                          Het dubbelstrengs RNA (RNAi)           Mechanismes in de cel      Het complex bindt aan enkelstrengs mRNA.
                          komt in de cellen van het insect       maken dubbelstrengs        Het mRNA breekt, en kan benodigde eiwitten
                          en wordt daar in stukjes geknipt.      tot enkelstrengs RNA.      niet meer produceren.
                                                                                                mRNA
                        RNAi
   Metabolisme en groei van
   de larve worden gestopt:
   het insect sterft.
Figuur
  Figuur8:6Insectenresistentie
               Donec et libero commodo,   in gg-planten
                                                   ullamcorpermet exbehulp     van RNAi
                                                                        vel, congue    dolor. Etiam a blandit turpis. Pellen-
  tesque consequat euismod eros, in sagittis est elementum vitae.
3.5.1 Wat zijn de nieuwe biotechnologische technieken?
Bij biotechnologie in de landbouw wordt meestal meteen gedacht aan genetisch gemodifi-
ceerde (gg-) gewassen. Biotechnologie in de landbouw is echter veel breder en een essentieel
onderdeel in de conventionele plantenveredeling. Marker assisted breeding is bijvoorbeeld niet
r	Dit hoofdstuk beperkt zich tot toepassingen in de landbouw. Echter ook in andere sectoren worden technieken ontwikkeld die zich
   in het grijze gebied van al dan niet genetische modificatie bevinden. Er worden bijvoorbeeld RNA-vaccins ontwikkeld. Hierbij wordt
   mRNA geïnjecteerd in de huid, waardoor huidcellen van de gevaccineerde persoon het antigeen zullen aanmaken. Of dit onder de
   ggo-regelgeving valt, is onduidelijk.
62                                                                                                             3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>meer weg te denken bij de ontwikkeling van nieuwe plantenrassen. De mogelijkheid om op
grote schaal het genoom van plantensoorten en variëteiten te bepalen en met elkaar te ver-
gelijken, en mede daardoor genen te identificeren die betrokken zijn bij specifieke eigen-
schappen, is een verdere impuls voor de toename van het belang van biotechnologie in de
agrosector.
Daarnaast zijn (en worden) er nieuwe biotechnologische technieken ontwikkeld die zich
op het snijvlak tussen genetische modificatie en conventionele technieken bevinden.132 In
eerdere trendanalyses en verschillende rapporten is ruim aandacht besteed aan deze nieu-
we technieken en hun consequenties voor de regelgeving.190,194,207 Ook politiek en beleid
buigen zich al vele jaren over de status van deze technieken.257 Verschillende wetenschap-
pelijke adviesorganen hebben gepleit voor herziening van de regelgeving of vrijstelling
van de nieuwe technieken.258,259 Binnen de EU heeft een werkgroep zich hiermee bezig ge-
houden, wordt een juridische analyse uitgevoerd en is ook de European Food Safety Authority
(EFSA) gevraagd om de eventuele milieurisico’s van een aantal verschillende technieken te
beoordelen.260 Ondanks deze inspanningen is na negen jaar nog geen besluit genomen. Het
Verenigd Koninkrijk en Duitsland hebben inmiddels het heft in eigen handen genomen
en besloten dat veldproeven met gewassen die gemaakt zijn met behulp van gerichte mu-
tagenese, niet onder de ggo-regelgeving vallen. Zweden is van mening dat bepaalde gewas-
sen waarin mutaties aangebracht zijn met CRISPR niet onder de ggo-regelgeving vallen.
Verschillen in beoordeling tussen de lidstaten kan ernstige consequenties hebben voor de
interne markt.
Nieuwe biotechnologische technieken die ter discussie staan
Techniek                         Doel van de techniek                      Opmerkingen
Reverse breeding                 Creëren van ouderlijnen uit hybride       Gebruik wordt gemaakt van genetische
                                 (niet gg-) lijnen.                        modificatie maar de uiteindelijke planten
		                                                                         zijn niet genetisch gemodificeerd.
Agroïnfiltratie                  Inbrengen van transgene sequenties        De plant is niet genetisch gemodificeerd.
                                 zonder de plant genetisch te modificeren. Techniek wordt toegepast om in het
		                                                                         veredelingsproces planten te testen op
		                                                                         resistenties e.d.
Enten op gg-onderstammen Versterking van de onderstam door                 De vruchten van de bovenstam zijn niet
                                 genetische modificatie.                   genetisch gemodificeerd.
RNA-dependent DNA                Technologie waarmee genen ‘aangezet       DNA-sequentie wordt niet veranderd.
methylation (RdDM) of            en uitgezet’ kunnen worden.               Zowel medische als landbouwkundige
RNAi-technologie		                                                         toepassingen.
Gerichte mutagenese met          Het aanbrengen van gerichte mutaties      Klassieke (niet gerichte) mutagenese m.b.v.
oligonucleotiden                 in het genoom. Hiertoe wordt gebruik      chemische mutagentia of straling is
                                 gemaakt van korte stukjes DNA die nage- vrijgesteld van de ggo-regelgeving.
                                 noeg gelijk zijn aan de genoomsequentie.
Zinkvingertechnologie            Technologie waarmee gericht verande-      Zowel medische als landbouwkundige
                                 ringen in het genoom aangebracht          toepassingen.
                                 kunnen worden.
TALEN                            Technologie waarmee gericht verande-      Zowel medische als landbouwkundige
                                 ringen in het genoom aangebracht          toepassingen.
                                 kunnen worden.
CRISPR-Cas                       Zie § 3.2
Cisgenese en intragenese         Genetische modificatie waarbij genen      De eigenschap kan ook via klassieke
                                 ingebracht worden uit een kruisbare       veredeling ingebracht worden. Meerwaarde
                                 verwant.                                  ligt in de versnelling van de veredeling.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                             63
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>De technologische en wetenschappelijke ontwikkelingen gaan onverminderd hard door en
er worden steeds nieuwe technieken en toepassingen ontwikkeld. Eén van die ontwikkelin-
gen is het gebruik van zogenaamde RNAi-technologie. In elke cel worden voortdurend genen
afgelezen, DNA wordt omgezet in zogenaamd mRNA (messenger RNA) en dit mRNA fungeert
als de blauwdruk voor het maken van eiwitten. RNA interference (RNAi) is een natuurlijk pro-
ces in de cel om de expressie van genen te reguleren of virussen te bestrijden.261 Het RNAi
systeem berust erop dat het mRNA van een gen wordt afgebroken, zodat er geen eiwit ge-
vormd kan worden. De afbraak van het RNA wordt geïnduceerd door dubbelstrengs RNA dat
dezelfde sequentie heeft als het te af te breken RNA (zie figuur 8). Door RNAi wordt het gen
geblokkeerd. Een dergelijke gene silencing kan overerfbaar zijn.
Indien de sequentie van een gen of het genoom van een organisme niet wordt veranderd, valt
het gebruik van dubbelstrengs RNA als RNAi techniek niet onder de definitie van genetische
modificatie. RNAi is uitgegroeid tot een belangrijke onderzoeksmethode om de functie van
genen te bestuderen, maar heeft inmiddels ook praktische toepassingen als insecticide, of
om ziekten bij de mens te bestrijden, zoals kanker of infecties.262,263
4.5.2 Toepassingen
Genetisch gemodificeerde RNAi gewassen
Van RNAi technologie wordt bij gg-gewassens gebruik gemaakt om het eigen metabolisme
van de plant aan te passen door genen uit te zetten of te reguleren, of om resistenties tegen
plagen te introduceren.264–267 De aanpassing van het eigen metabolisme van de plant vindt al
langer plaats. Voorbeelden hiervan zijn de amylosevrije gg-aardappel en de ‘Arctic’ gg-appel.
Bij de amylosevrije gg-aardappel was een kopie van een aardappeleigen gen in omgekeerde
oriëntatie ingebouwd. Dit leidde ertoe dat zowel de ingebrachte kopie als het originele gen
geblokkeerd werden waardoor het enzym (granule bound starch synthasein) dat amylose maakt
niet aangemaakt kon worden. De Arctic® appel is onlangs in de VS en Canada goedgekeurd
voor verkoop.268–270 Deze gg-appel verkleurt niet bruin na aansnijden van de vrucht. Dit is
bereikt door het enzym polyphenol oxidase (PPO) stil te leggen met behulp van een vergelijk-
bare techniek als bij de aardappel.
Terwijl voor aanpassing van het metabolisme van de planten gebruik gemaakt wordt van
eigen sequenties van de plant, wordt bij de bestrijding van plagen juist gebruik gemaakt van
sequenties afkomstig van het plaagorganisme. Het eerste insectenresistente gg-gewas geba-
seerd op RNAi-technologie is inmiddels op de markt en een aanvraag voor toelating voor
import en verwerking in de EU is ingediend. Het betreft een gg-maïs die resistent is tegen de
maïswortelkever, doordat een deel van een gen (Sfn7) van een insect is ingebouwd. In de gg-
plant wordt een stabiel dubbelstrengs RNA-molecuul gevormd. Wanneer het insect de plant
aanvreet, zal het dit RNA-molecuul opnemen, wat uiteindelijk leidt tot remming van de vor-
ming van het essentiële Sfn7 enzym in de insectencellen en daardoor de dood van het insect.
Naast insectenresistentie wordt ook gewerkt aan andere resistenties, zoals tegen virussen.
RNAi en de teelt van gewassen
Bij de teelt van herbicidentolerante gg-gewassen in onder meer de VS is het ontstaan van re-
sistente onkruiden een groot probleem.271,272 Het ontstaan van dergelijke onkruiden is mede
in de hand gewerkt doordat niet of nauwelijks aan resistentiemanagement is gedaan. In veel
gebieden zijn boeren elk jaar met een steeds hogere dosis van hetzelfde middel (glyfosaat -
RoundUp) gaan spuiten om de onkruiden de baas te blijven en hebben daarmee onbedoeld
een ideale situatie gecreëerd voor de opkomst van resistentie tegen het middel. Vanwege de
resistentie tegen glyfosaat, worden nu gg-gewassen ontwikkeld met resistenties tegen ande-
re, vaak veel schadelijkere, herbiciden, zoals atrazine, 2,4-D of dicamba.
s	RNAi toepassingen worden niet alleen voor landbouwkundige doeleinden ontwikkeld, maar ook in bijvoorbeeld de medische sector. Er
   lopen verschillende klinische studies met experimentele ‘RNAi-geneesmiddelen’ tegen onder meer leverziekten, virale infecties en kanker.
64                                                                                                        3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>Een andere benadering is gebruik te maken van RNAi-technologie. Door aan de glyfosaatfor-
mulering dsRNA toe te voegen gericht tegen het ‘resistentiegen’ in de onkruiden, worden de
resistente onkruiden weer gevoelig voor het middel.273 De technische belemmering dat RNA
niet door cellen of planten wordt opgenomen, is volgens de ontwikkelaar van deze technolo-
gie overwonnen. In veldproeven zou bewezen zijn dat hun benadering werkt.274
De voordelen voor de industrie van deze RNAi technologie zijn ten eerste dat de bestaande
glyfosaattolerante gg-gewassen nog steeds gebruikt kunnen worden, en ten tweede dat de
ontwikkelaar beschikt over een unieke herbicidenformulering. Sinds het einde van de oc-
trooiperiode in 2000 wordt glyfosaat door tal van bedrijven geproduceerd. Echter deze nieu-
we formulering is de enige die ook werkzaam is tegen glyfosaatresistente onkruiden.
RNAi technologie kan ook ingezet worden om ziektes en plagen in conventionele gewas-
sen te bestrijden. Er worden bijvoorbeeld RNA-sprays ontwikkeld om de coloradokever in
aardappel, bacterieziekten en plaaginsecten in de citrusteelt te bestrijden, of om bijen te
beschermen tegen virussen en de varroamijt.275 Ook wordt gewerkt aan sprays om eigen-
schappen van planten in het veld te kunnen beïnvloeden, wanneer de groeicondities daar-
om vragen.
3.5.3 Aandachtspunten en uitdagingen
Toepassingen en producten komen ook op de Europese markt
De ontwikkeling van RNAi toepassingen lijken vooral in de VS plaats te vinden. Herbicidento-
lerante gg-gewassen worden niet in Europa geteeld. Het optreden van resistentie in onkrui-
den is echter niet exclusief gelieerd aan de teelt van gg-gewassen. Resistentie tegen gewasbe-
schermingsmiddelen en herbiciden is een bijna onvermijdelijk gevolg van het gebruik van
deze middelen, omdat geselecteerd wordt op mutaties en ongevoelige organismen.276 Ook
in Europa en Nederland komen herbicideresistente onkruiden voor. Eenzijdig gebruik van
een middel werkt resistentieontwikkeling in de hand. Mede doordat het aantal beschikbare
herbiciden in Europa sterk terugloopt, kan resistentie bij onkruiden een groeiend probleem
worden. Een herbicideformulering die deze resistentie doorbreekt, is dan ook relevant voor
Europa. RNAi sprays om insecten of andere plagen te bestrijden zijn zeker interessant voor
toepassing in de Europese landbouw. Het is dan ook de verwachting dat indien deze toepas-
singen effectief zullen blijken te zijn, deze middelen ook op de Europese markt zullen ver-
schijnen.
Regelgeving
Genetisch gemodificeerde gewassen waarin een RNAi construct is ingebouwd vallen onder
de ggo-regelgeving. Echter bij de andere RNAi toepassingen gaat het om RNA-sprays en wor-
den geen modificaties in het genoom van organismen aangebracht. Daarmee lijken deze toe-
passingen niet onder de ggo-regelgeving te vallen,191 maar onder de regelgeving over gewas-
beschermingsmiddelen.
Risicoanalyse
Voor de risicoanalyse onder de ggo-regelgeving roept de toepassing van RNAi technologie
nieuwe vragen op.277,278 Bij gg-gewassen waar genen uitgeschakeld worden door de inbouw
van eigen genen, kan gesteld worden dat de risico’s voor mens en milieu over het algemeen
klein zullen zijn. Er worden immers geen eigenschappen of genen toegevoegd. Bij de intro-
ductie van bijvoorbeeld insectenresistentie in ‘RNAi gg-gewassen’ ligt dit anders. In de risi-
coanalyse wordt onder meer gekeken naar de eventuele effecten op andere organismen dan
het plaaginsect. Indien een gen is ingebouwd dat codeert voor een eiwit, is de eerste stap om
de gezuiverde eiwitten te voeren aan verschillende insecten en organismen onder laborato-
riumcondities. Deze benadering is bij RNAi echter lastig tot niet uitvoerbaar. Naast vragen
over de specificiteit van het RNAi en hoe dit te testen, zijn er bijvoorbeeld ook vragen over de
eventuele persistentie van het RNAi in het milieu.279
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                       65
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>Nieuwe technologische ontwikkelingen vragen om kennisopbouw
Bij nieuwe technologische ontwikkelingen, zoals de inzet van RNAi-technologie, komen vragen
naar voren over de veiligheid en de methoden waarop de producten hiervoor getest kunnen
worden. Veel van het onderzoek dat gericht is op veiligheid van dit soort nieuwe toepassingen
wordt uitgevoerd of gesponsord door de bedrijven die de toepassingen ontwikkelen. Bedrijven
hebben deze kennis en informatie nodig om het product op de markt te kunnen krijgen. Voor
wetenschappers is veiligheidsonderzoek naar toepassingen vaak wetenschappelijk minder in-
teressant en ook lastiger uitvoerbaar, mede doordat de te testen producten of materiaal niet
altijd beschikbaar zijn voor onderzoekers. Onafhankelijke kennisopbouw die ook maatschap-
pelijk robuust is, komt hierdoor in de knel (zie kader Publieke kennispositie in Nederland).
   Publieke kennispositie in Nederland
   De publieke kennispositie in Nederland staat onder druk. De publieke R&D uitgaven zijn
   de afgelopen jaren gedaald in Nederland,280 terwijl de private investeringen toenemen.
   Het belang van de EU als belangrijke publieke onderzoeksfinancier neemt toe. Hiermee
   lijkt een verschuiving op te treden van een nationale ondersteuning en sturing van de
   onderzoeksagenda naar een Europese sturing van onderzoek en innovatie.
   Daarnaast ligt bij publieke onderzoeksfinanciering vaak het accent op valorisatie van
   kennis en samenwerking met private partijen. Gegenereerde kennis en materialen zijn
   daardoor vaak eigendom van bedrijven. Ook raken veel wetenschappers hierdoor geasso-
   cieerd met bedrijven, waardoor onafhankelijke wetenschappelijke ondersteuning van het
   beleid in maatschappelijke domeinen als veiligheid, openbare orde, gezondheidszorg,
   huisvesting, sociale zekerheid, onderwijs en wetenschap, in het gedrang kan komen.
3.5.4 Stakeholder implicaties
De hierboven geschetste ontwikkelingen en aandachtspunten leiden tot een aantal conse-
quenties voor de verschillende stakeholders in het werkveld:
• Consument: In de toekomst is het mogelijk dat op (voedsel)producten materiaal (zoals
   RNA) dat door sommigen geassocieerd wordt met genetische modificatie, aanwezig zal
   zijn. Hoewel de aanwezigheid van dit materiaal geen risico vormt voor mens of milieu, kan
   dit onderwerp worden van maatschappelijke discussie. Mensen die genetische modificatie
   afwijzen, kunnen het ervaren als inbreuk op hun keuzevrijheid, mede omdat ggo-etikette-
   ring hier niet van toepassing is.
• Wetenschap en risicobeoordelaars: Onvoldoende middelen en toegang tot producten
   en kennis belemmeren onafhankelijk onderzoek naar bijvoorbeeld de veiligheid en effec-
   tiviteit van nieuwe technologieën. Hierdoor kan een kennismonopolie ontstaan bij de ont-
   wikkelaars van deze technologieën.
• Bedrijfsleven: Bij het uitblijven van een besluit van de overheid over de juridische status
   van technologie is het voor bedrijven niet aantrekkelijk te investeren in deze technieken.
   Innovatie bij bedrijven wordt daardoor geremd en een verslechterende concurrentieposi-
   tie ten opzichte van bedrijvenbuiten de EU dreigt.
• Overheid: Nieuwe technologieën worden ontwikkeld waarvan onduidelijk is of ze onder
   de ggo-regelgeving vallen. Een besluit van de overheid over de status van deze technolo-
   gieën is noodzakelijk. Daarnaast zijn er technologieën die door een deel van de bevolking
   gevoelsmatig als genetische modificatie worden beschouwd, maar niet onder de ggo-regel-
   geving vallen. De overheid zal hierop aangesproken worden.
   Het kennismonopolie bij bijvoorbeeld de RNAi-technologie ligt grotendeels bij de ontwik-
   kelaars. Bij een beoordeling van deze technologieën loopt de overheid het risico dat onvol-
   doende onafhankelijke wetenschappelijke expertise en gegevens beschikbaar zijn. Het is
   van belang dat de overheid beschikt over eigen expertise en wetenschappelijke kennis en
66                                                                        3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>   gegevens uit andere bronnen dan het bedrijfsleven alleen. Alleen dan kan de overheid een
   volwaardige gesprekspartner zijn die een constructieve rol kan spelen bij het opstellen van
   veiligheidseisen, testmethoden en criteria e.d.. Dit vraagt om stimulering van onafhanke-
   lijk onderzoek naar deze toepassingen.
3.5.5 Conclusies
• Biotechnologie verspreidt zich steeds verder in de landbouw. In het verleden waren bio-
   technologische toepassingen hoofdzakelijk beperkt tot de plantenveredeling, maar in de
   toekomst zal biotechnologie ook een rol gaan spelen bij de teelt van gewassen.
• Voor de overheid is de uitdaging om enerzijds de kansen die deze nieuwe technologieën
   bieden te verzilveren en anderzijds de veiligheid te waarborgen. Overregulering kan een
   bedreiging zijn voor innovatie, maar regelgeving is ook noodzakelijk voor waarborging
   van de veiligheid en kan daarnaast innovatie helpen door onzekerheden voor bedrijven
   weg te nemen. Bij nieuwe technologieën zal de overheid in overleg moeten treden met
   bedrijven en andere stakeholders om criteria en veiligheidsnormen op te stellen. Hierbij is
   het van belang dat de overheid beschikt over eigen expertise en wetenschappelijke kennis
   en gegevens uit andere bronnen dan het bedrijfsleven alleen. Alleen dan kan de overheid
   een volwaardige gesprekspartner zijn die een constructieve rol kan spelen bij het opstellen
   van veiligheidseisen, testmethoden en criteria e.d.. Dit vraagt om stimulering van onaf-
   hankelijk onderzoek naar deze toepassingen.
                                                                                                   advertentie
                        uw
                    nie
                                                         Heeft u altijd al bloemen in alle kleuren van
                        Toverbal                         de regenboog willen hebben, maar heeft u te
                                                         weinig plaats om zoveel plantjes te huisvesten?
                           bloementinctuur               Dan heeft KoPon dé oplossing voor u!
                                                         KoPon komt met een nieuw product waarmee u
                                                         uw bloemen kunt aanstippen of besproeien: de
                                                         toverbalbloementinctuur. De tinctuur bevat RNAi, een
                                                         natuurlijke remmer van plantengenen, dus ook in planten.
                                                         De RNAi in onze toverbalbloementinctuur is speciaal
                                                         ontworpen om de genen die verantwoordelijk zijn voor
                                                         bloemkleur te reguleren. De tinctuur is op individuele
                                                         bloemen met een bijgeleverd pipetje aan te brengen en
                                                         ook – als u meer plaats en bloemen heeft – over meerdere
                                                         planten te sproeien.
                                                         De tinctuur werkt op alle bloeiende planten, maar
                                                         voor het meest veelkleurige resultaat is er het speciale
                                                         toverbalzaad, waaruit bloeiende planten met meer
                                                         kleurgenen dan gemiddeld.
                                                         Bij KoPon aangesloten tuincentra leveren ook
                                                         toverbalplantjes, mocht u niet zelf kunnen of willen
                                                         opkweken vanaf zaad.
                                                         Uw tuin ziet er nooit meer hetzelfde uit!
    2025
      2025    2026     2027    2028                                                                bestel
      2029     2030    2031   2032
       2034   2036     2038
                             2040
       204      044    2046
                             2048
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                          67
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>3.6 Genetisch gemodificeerde insecten: ingrijpen in het
ecosysteem
Genetische modificatie van dieren is een belangrijk onderzoeksinstrument bij wetenschap-
pelijk onderzoek. Andere toepassingen zijn in de afgelopen jaren grotendeels stil komen te
liggen, met uitzondering van de modificatie van insecten. Onderzocht wordt of gg-insecten
ingezet kunnen worden om infectieziekten terug te dringen of plagen in de landbouw te
beteugelen. In verschillende landen van de wereld zijn al veldproeven uitgevoerd. Deze ont-
wikkelingen bieden kansen voor de volksgezondheid en om het gebruik van insecticiden
terug te dringen, maar stuiten ook op bezwaren en verzet. Mede gezien de maatschappelijke
discussie die deze trend kan oproepen, is besloten deze ontwikkeling in de trendanalyse op
te nemen.
3.6.1 Wat zijn gg-insecten?
De afgelopen jaren heeft een aantal infectieziekten zich sterk uitgebreid en verspreid naar
andere landen en regionen. Deze ziekten worden aangeduid met de term emerging diseases.
Veel van deze ziekten worden door insecten over gedragen. Bekende voorbeelden zijn dengue
(knokkelkoorts), chikungunya of Zika (zie kader Dengue: een ‘emerging disease’ ).
   Dengue: een ’emerging disease’
   Dengue, een virusziekte die door muggen verspreid wordt, is exemplarisch voor de emerging
   diseases. De ziekte komt oorspronkelijk uit Afrika en Zuidoost Azië. De wereldwijde opmars
   van de ziekte is begonnen in de tweede wereldoorlog en heeft een versnelling ondergaan in
   de jaren 80 van de vorige eeuw. Van een lokale ziekte in beperkte geografische gebieden, is
   dengue uitgegroeid tot een ziekte die op alle continenten voorkomt, met uitzondering van An-
   tarctica en Europa. Elk jaar maken 50 tot 100 miljoen mensen een infectie door en sterven er
   22.000 mensen, vooral kinderen, aan. De opmars van dengue hangt samen met de steeds ver-
   dere verspreiding van de muggen Aedes aegypti en A. albopictus. Na 20 jaar onderzoek werd eind
   2015 aangekondigd dat het eerste denguevaccin in Mexico op de markt zal worden gebracht.281
Naast (indien beschikbaar) vaccins zijn insecticiden een belangrijk middel om dit soort ziek-
ten in bedwang te houden. De nadelen van chemische controle zijn echter resistentieopbouw
tegen de gebruikte middelen, mogelijke milieu- en gezondheidsrisico’s en de noodzaak voor
herhaaldelijke toepassing omdat broedplaatsen moeilijk toegankelijk zijn. Bovendien zijn
chemische middelen in armere delen van de wereld niet altijd voorhanden en betaalbaar.282
Genetisch gemodificeerde insecten zijn een alternatief voor het gebruik van insecticiden.
Het onderzoek richt zich op het ontwikkelen van gg-insecten die niet langer in staat zijn om
de ziekteverwekker (parasiet of virus) over te dragen, of op het terugdringen van de insecten-
populatie, zodat de infectiedruk verlaagd wordt. Het voordeel is onder andere dat de kans
op resistentieontwikkeling veel kleiner is, geen middelen schadelijk voor mens en milieu
ingezet hoeven te worden, en de bestrijding soortspecifiek is.
Voor het terugdringen van insectenpopulaties wordt de oude technologie van ‘steriele man-
netjes’ met biotechnologie nieuw leven ingeblazen.55 (zie kader Steriele Insecten Techniek
(SIT)) Bij de klassieke steriele mannetjes techniek worden insecten bestraald door een radio-
actieve bron, waardoor ze steriel worden. Vervolgens worden grote aantallen van deze ste-
riele insecten uitgezet. Doordat bij paring met een steriele man het vrouwtje geen nakome-
lingen zal produceren, wordt de populatie kleiner. Nadelen van de techniek zijn dat door de
bestraling de insecten vaak minder fit zijn dan de natuurlijke populatie, dat mede daardoor
herhaalde behandelingen nodig zijn om een populatie uit te roeien of te beheersen, en dat
het scheiden van mannetjes en vrouwtjes soms moeilijk uitvoerbaar is.
68                                                                             3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>   Steriele Insecten Techniek (SIT)
   In de jaren vijftig is SIT voor het eerst succesvol toegepast om de ‘Screw-worm fly’ uit te
   roeien in delen van Noord-Amerika. In de jaren ‘50 zorgden de larven van deze vliegen
   voor grote schade ($200 miljoen per jaar) in de Amerikaanse vlees en zuivelindustrie. In
   1954 werd de eerste succesvolle proef gedaan met SIT op Curaçao, daarna volgden de VS,
   Mexico en andere delen in Centraal-Amerika. Tussen 1944 en 1994 zijn wereldwijd meer
   dan 30 SIT-releases gedaan met organismen om ziektes of plagen te bestrijden. De techniek
   is ook toegepast in Mexico en Japan om fruitvliegen te bestrijden en in Afrika om de Tsee-
   tsee vlieg te bestrijden. De techniek wordt nog steeds toegepast in diverse landen, waaron-
   der Nederland ter bestrijding van de uienvlieg.283 Naast succesverhalen zijn er ook fouten
   gemaakt met SIT. De massabestraling van insecten werd soms niet goed uitgevoerd waar-
   door grote hoeveelheden niet-steriele, gekweekte insecten in het milieu zijn vrijgelaten.284
3.6.2 Toepassingen
Een Engels bedrijf heeft een alternatieve techniek ontwikkeld door middel van genetische mo-
dificatie van insecten.285 In de insecten wordt een gen ingebouwd dat dodelijk is voor het in-
sect. In het laboratorium wordt het gen onderdrukt door de toevoeging van een antibioticum
in het voer, zodat ze gekweekt kunnen worden. Als de insecten in het wild worden losgelaten,
zullen ze paren met hun wilde soortgenoten. De nakomelingen sterven als larve omdat het gen
niet langer onderdrukt wordt door het antibioticum. Ook de losgelaten gg-insecten sterven
na enige tijd. Deze gg-insecten hebben als voordeel boven de ‘traditionele’ steriele mannetjes
techniek dat geen verlies van fitness is door de bestraling en dat de selectie op mannetjes een-
voudig uitgevoerd kan worden. In eerst instantie heeft het bedrijf zich gericht op bestrijding
van muggenpopulaties om dengue en malaria terug te dringen. Veldexperimenten, waarbij
miljoenen gg-muggen zijn uitgezet, zijn onder andere uitgevoerd op de Kaaimaneilanden, in
Panama en Brazilië.286–288 Ook is een groot experiment gepland in Florida.289,290 Er is ook belang-
stelling om veldexperimenten uit te voeren in Caribisch Nederland (St Eustatius en Saba).
Met de hierboven beschreven techniek is het over het algemeen niet mogelijk om een insec-
tenpopulatie geheel uit te roeien. Ook met de klassieke steriele-mannetjes-techniek is dat
alleen gelukt op relatief kleine eilanden, waar geen instroom van insecten uit andere gebie-
den plaatsvindt. Alleen dan is het mogelijk om met een overmaat van losgelaten insecten de
populatie te overspoelen. Hoe groter het gebied en de te bestrijden insectenpopulatie wordt,
en hoe groter de kans op instroom van nieuwe insecten is, hoe groter het aantal los te laten
gg-insecten wordt. Het bedrijf stelt dat in haar veldproeven het aantal muggen met 90 tot
99% teruggedrongen werd.
Andere onderzoekers richten zich op het gebruik van gene drive systemen (zie § 3.2 CRISPR-Cas).
Het voordeel hiervan is dat slechts een beperkt aantal gg-insecten losgelaten hoeft te wor-
den, omdat de ingebrachte eigenschap of gen zich versneld verspreidt door de populatie. Een
onderzoeksteam van het Imperial College London heeft een gene drive systeem ontwikkeld
dat de genen die betrokken zijn bij de eiproductie in vrouwelijke muggen, verstoord.188 Dit
soort systemen staat nog in de kinderschoenen en is nog niet getest onder veldproefomstan-
digheden. Indien een gene drive systeem werkt in het veld, kan het de populatie van ziekte-
overdragende insecten sterk reduceren. Onwaarschijnlijk is dat met een gene drive systeem
een populatie insecten geheel uitgeroeid kan worden.
Naast het terugdringen van insectenpopulaties wordt ook gewerkt aan het vervangen van
wildtype populaties met insecten die niet langer in staat zijn ziekteverwekkers over te dragen.
Onlangs zijn hiermee veelbelovende eerste resultaten geboekt bij malaria. Malaria is een van
de belangrijkste infectieziekten in de wereld. Malaria wordt, net als dengue, door geïnfecteer-
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                         69
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>de muggen overgedragen. De mug is niet alleen de overbrenger van de parasiet, maar naast de
mens ook de tweede gastheer en daarmee essentieel voor de levenscyclus van de parasiet. Als
de ontwikkeling van de parasiet in de mug verstoord kan worden, wordt daarmee de gehele
levenscyclus verbroken en kan de mens niet langer geïnfecteerd raken. Door een antilichaam
gericht tegen de parasiet in gg-muggen in te bouwen, kunnen muggen min of meer ‘resistent’
gemaakt worden.291 Echter tot voor kort was het niet mogelijk om zo’n gen of eigenschap door
de wilde populatie te verspreiden. Onderzoekers hebben onlangs in gg-muggen het antili-
chaamgen gecombineerd met een CRISPR-Cas gene drive systeem. De nakomelingen van deze
muggen bleken nagenoeg allemaal (>99%) het ‘resistentiegen’ te bevatten.178 De onderzoekers
stellen binnen een jaar een veldproef te kunnen uitvoeren, maar hiermee te wachten omdat
dat ze niet op de maatschappelijke discussie over ‘gene drives’ willen vooruitlopen.292
Een alternatieve methode: de bacterie Wolbachia
Een andere methode om infectieziekten te bestrijden, is door muggen te infecteren met de
bacterie Wolbachia. Wolbachia kan gezien worden als een natuurlijk gene drive systeem. In de
natuur komen wolbachiasoorten voor bij tal van verschillende insecten. De bacterie leeft in de
insectencel, en kan tal van weefsels infecteren, maar is met name aanwezig in de vrouwelijke
geslachtsorganen. Sommige wolbachiasoorten zijn symbiotisch, anderen zetten hun gastheer
aan tot ongeslachtelijke voortplanting of tot alleen vrouwelijke nakomelingen, maar er zijn
ook parasitische soorten die de levensduur van hun gastheer ongunstig beïnvloeden.
Wolbachiabacteriën komen van nature niet voor in de overbrenger van dengue, de mug A.
aegypti. Maar het is wel mogelijk om Wolbachia in deze muggensoort te introduceren.293 Au-
stralische onderzoekers hebben een wolbachiastam gevonden die de vermeerdering van het
denguevirus in deze mug, blokkeert.294 Deze bacteriestam heeft geen invloed op de levens-
duur van de mug, en is in staat zich te verspreiden door een muggenpopulatie doordat alleen
(geïnfecteerde) vrouwelijke nakomelingen worden geproduceerd.295 In veldexperimenten in
Australië bleek dat door de verspreiding van beperkte aantallen geïnfecteerde muggen, uit-
eindelijk 80% van de gehele muggenpopulatie geïnfecteerd raakte.296 Veldexperimenten met
deze wolbachiastam zijn uitgevoerd in Vietnam, Indonesië en Brazilië.297
Andere onderzoekers proberen de Aziatische tijgermug (A. albopticus) terug te dringen door
gebruik te maken van het feit dat als twee muggen paren die elk een andere wolbachiabac-
terie bij zich dragen de eitjes niet kunnen ontwikkelen en dus geen nakomelingen gepro-
duceerd worden.298 Dit is een variant op de steriele-mannetjes-techniek. Door mannelijke
muggen te verspreiden die een andere Wolbachia met zich meedragen dan aanwezig in de
natuurlijke populatie, wordt de populatiegroei sterk geremd.
Landbouw en gg-insecten
Het Engelse bedrijf dat de steriele gg-muggen heeft ontwikkeld, wil dezelfde techniek inzet-
ten om insectenplagen in de landbouw te bestrijden.299 In de VS zijn 3 jaar lang veldproeven
uitgevoerd om de Pink Bollworm rups in katoen te bestrijden.300 Volgens het bedrijf zijn in
deze veldproeven ongeveer 20 miljoen gg-vlinders verspreid. Ook hebben veldproeven onder
semi-ingeperkte omstandigheden in de VS plaatsgevonden met gg-koolmotten (een plaag op
alle koolachtigen) en zullen in 2016 open veldproeven plaatsvinden.301 In Australië zullen
kasproeven en in Brazilië een veldproef uitgevoerd worden om de Middellandse-zeevlieg te
bestrijden. In Spanje is een vergunningaanvraag ingediend voor een (semi-ingeperkte) veld-
proef om de olijfvlieg te bestrijden met gg-vliegen. De vergunningaanvraag is vooralsnog niet
afgegeven in verband met vragen over inperking van de insecten en hoe omgegaan moet wor-
den met de aanwezigheid van (dode) gg-insecten op de olijven.
3.6.3 Aandachtspunten en uitdagingen
Maatschappelijk debat: nut en risico
De inzet van gg-insecten biedt kansen om infectieziekten van dier en mens en plaaginsecten in
de landbouw terug te dringen, en het gebruik van insecticiden te verminderen. Het Britse Ho-
70                                                                         3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>gerhuis is zelfs van mening dat het een morele plicht is om zo snel mogelijk in veldexperimen-
ten te onderzoeken of met gg-insecten ernstige ziekten en landbouwkundige plagen bestreden
kunnen worden.302 Verder zijn de Hogerhuisleden van mening dat de EU Regelgeving ‘woefully
inadequate’ is voor gg-insecten en onnodige blokkades opwerpt voor veldproeven en daarom
zo snel mogelijk aangepast moet worden. Het in de natuur verspreiden van gg-insecten stuit
echter ook op bezwaren.303 Bij de veldproeven om infectieziekten terug te dringen richtten de
bezwaren zich onder meer op veiligheid, mogelijke effecten op ecosysteem en biodiversiteit.
Het wegvallen of terugdringen van een populatie kan in theorie gevolgen hebben voor het
hele ecosysteem. Daarnaast spelen vertrouwen, keuzevrijheid en sociaal-economische overwe-
gingen een rol in de discussie. Het gebrek aan transparantie en publieke consultatie bij de
eerste veldproeven met gg-muggen heeft tot kritiek geleid. Enerzijds kan worden gesteld dat de
bestrijding van plagen een overheidsbesluit is. Anderzijds heeft genetische modificatie altijd
een uitzonderingspositie gehad, waarbij individuele keuzevrijheid een belangrijke rol vervult
als wisselgeld. Bij de introductie van gg-muggen in het milieu is dit echter beperkt mogelijk.
Hoe moet worden omgegaan met mensen (hoe klein de groep ook) die principiële of religieuze
bezwaren hebben tegen de introductie van gg-muggen? In hoeverre worden ontwikkelingslan-
den in een afhankelijke positie geplaatst van een westers bedrijf en wie is eigenaar van eventu-
ele problemen wanneer de muggen eenmaal in het milieu zijn gebracht?
Bij landbouwkundige toepassingen zijn er ook bezwaren vanuit de biologische teelt. De gg-
insecten kunnen zich verspreiden naar de akkers van biologische boeren en aanwezig zijn op
hun producten.304
Toepassingen en producten komen ook op de Europese markt
Inzet van gg-insecten binnen (Europees) Nederland valt op korte termijn niet te verwach-
ten. Indien echter gg-insecten ingezet zouden worden in teelten buiten Nederland, is het
niet uitgesloten dat op geïmporteerde producten dood materiaal van gg-insecten aanwezig
is. Hoewel hier geen risico’s voor mens of milieu aan verbonden lijken te zijn, kan dit door
sommigen als een inbreuk op de keuzevrijheid ervaren worden. Mede omdat etikettering
vanwege de mogelijke aanwezigheid van ggo-materiaal niet verplicht zal zijn.
Veldexperimenten in het Koninkrijk der Nederlanden
Eilanden in het Caribisch gebied waar infectieziekten zoals dengue voorkomen zijn geschikt
voor veldproeven omdat dit geïsoleerde gebieden zijn met beperkte mogelijkheden voor de
‘aanvoer’ van nieuwe muggenpopulaties. Het effect van de methode kan daarom goed getest
worden.
Het is waarschijnlijk dat veldexperimenten gericht op de bestrijding van muggen in Cari-
bisch Nederland (BES-eilanden) zullen gaan plaatsvinden. Deze gebiedsdelen vallen niet on-
der Nederlandse ggo-regelgeving. De vraag is of en welke regelgeving dan wel van toepassing
is. Daarnaast spelen vragen zoals welke instantie bevoegd is om een vergunning af te geven,
of de betroffen instantie voldoende inhoudelijke expertise bezit om een risicobeoordeling te
kunnen uitvoeren, hoe de wetenschappelijke ondersteuning bij het vergunningverlenings-
proces geregeld is en hoe de controle geregeld is.
3.6.4 Stakeholder implicaties
Bij toepassingen van gg-insecten zijn verschillende stakeholders betrokken:
• Burger en consument: Consumenten kunnen te maken krijgen met (geïmporteerde )
   voedselproducten die materiaal van dode gg-insecten bevat. Daarnaast kunnen burgers als
   toerist te maken krijgen met de toepassing van gg-insecten. Tijdens het wereldkampioen-
   schap voetbal in Brazilië in 2014 waren er plannen voor een veldproef met de gg-insecten
   om de bezoekers te behoeden voor knokkelkoorts.305 Met de Olympische Spelen in de zo-
   mer van 2016 in het vooruitzicht en de uitbraak van het Zikavirus, worden proeven gedaan
   met steriele-mannetjes, Wolbachia en gg-insecten.306–309
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                      71
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>• Bedrijven: Het ontwikkelen en vooral de inzet van gg-insecten kan op maatschappelijke
   bezwaren stuiten Bedrijven moeten zich bewust zijn van de maatschappelijke bezwaren.
   Dit vraagt om een goede communicatie en consultatie van alle betrokkenen.
• Risicobeoordelende instanties: Risicobeoordelaars moeten zorgen dat ze voldoende ex-
   pertise in huis hebben om nieuwe toepassingen met gg-insecten te kunnen beoordelen.
• Overheid: De regelgeving moet voldoende toegesneden zijn op de beoordeling van veld-
   experimenten e.d. met gg-insecten. Daarbij moet niet alleen gedacht worden aan de re-
   gelgeving die betrekking heeft op het Nederlandse grondgebied, maar ook aan de andere
   landen en bijzondere gemeenten in het Koninkrijk der Nederlanden.
3.6.5 Conclusies
Op dit moment wordt volop geëxperimenteerd met gg-insecten om infectieziekten, zoals
zika, dengue en malaria, te bestrijden. Naar verwachting zullen dergelijke veldexperimenten
ook plaatsvinden in St Eustatius en Saba. De situatie rond de regelgeving en vergunningen
voor dergelijke experimenten in het Caribische deel van het Koninkrijk der Nederlanden is
onduidelijk. Het Nederlandse Besluit en Regeling ggo is niet van toepassing en in de Wet
volkshuisvesting, ruimtelijke ordening en milieubeheer BES is geen artikel over genetische
modificatie opgenomen.
In het verleden waren biotechnologische toepassingen in de landbouw hoofdzakelijk beperkt
tot de plantenveredeling, maar in de toekomst zal biotechnologie ook een rol gaan spelen bij het
teeltmanagement van gewassen bijvoorbeeld door de bestrijding van plagen met gg-insecten.
                                                                                                            favorieten
                                                             Home    Nieuws      Publicaties    Onderwerpen        KIVM
               Bull’s eye:
               Lyme gaat het loodje leggen
            Wetenschappers van het KIVM zijn erin geslaagd       Ook was het zoeken naar de cruciale genen die het
            schapenteken zodanig genetisch te modificeren        overleven van de bacterie zou beperken maar de
            dat de lymebacterie Borrelia niet meer in de         vitaliteit van de teek niet zou aantasten en liefst zou
            darm van de teek kan overleven.                      vergroten ten opzichte van ‘wilde’ teken. Inmiddels zijn
                                                                 gemodificeerde teken uitgezet in heel Nederland, door
            De technieken die daarvoor gebruikt zijn werden      ze uit te strooien in hoog gras en struiken op en langs
            al jaren succesvol toegepast bij het modificeren     wildpaden.
            van verschillende soorten muggen. Daar had
            de modificatie tot doel de verspreiding van          De verspreiding van de teken en het vóórkomen van
            infectieziekten zoals malaria en dengue te           lymeziekte zal nauwkeurig worden gemonitord. Andere
            stoppen.                                             Europese landen en de Verenigde Staten hebben al
                                                                 belangstelling getoond voor de KIVM methode.
            Omdat de schapenteek - de belangrijkste
            vector voor overdracht van Borrelia bacteriën        Omdat het even duurt voordat de Borrelia bacterie
            – een spinachtige en geen insect is, kon de          helemaal zal zijn uitgebannen, blijven in ieder geval
            muggentechniek niet direct gebruikt worden.          dit seizoen de gebruikelijke voorzorgsmaatregelen van
                                                                 kracht: op de paden blijven, op teken controleren en
                                                                 meteen verwijderen.
     2025    2026     2027     2028
    2029
     2029    2030     2031    2032
      2034  2036      2038
                             2040
      204     044     2046
                             2048
72                                                                                                     3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>Complexiteitverschil 3D bioprinting
3.7 3D bioprinting: lichaamsonderdelen op maat
  Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Maecenas quis gravida nisl, in tempor est. Sus-
pendisse
3D printing  pellentesque
                  is niet meerpellentesque
                                     uit hetfelis    et faucibus.
                                                nieuws     weg teDonec
                                                                     denken.sodales   sem id odio posuere,
                                                                                 De toepassingen        van 3D    vitae  ultricieszijn
                                                                                                                     printing
quam
diversconvallis.
           en liggenInteger
                        zowel  rutrum
                                   in dejusto  sed ligula aliquam, atals
                                           consumentensector              consectetur    lectus pretium.
                                                                             in professionele             Nullazoals
                                                                                                    sectoren       rutrumarchitec-
                                                                                                                             luctus
sodales. Vivamus mattis sodales massa sed sodales. Mauris scelerisque lacus vel turpis condimentum
dignissim. Vivamus ac augue justo. Ut malesuada turpis et dui laoreet, in fermentum augue feugiat. Viva-ge-
tuur,     marketing      en   de   medische       sector.   De 3D   printtechnologie          heeft  een   enorme        vlucht
mus
nomen  vulputate  nisi tellus,
            en wordt             placerat
                          gebruikt      omconsequat
                                              objectenmagna       tincidunt
                                                           te printen     vandictum.   In in
                                                                                allerlei     leo risus. Integer
                                                                                           materialen     waaronderet nunc papier,
                                                                                                                              non
ipsum
kunststof,maximus   convallis
                metaal,           sed uten
                            voedsel       justo.
                                            sinds Phasellus
                                                     enkele sodales
                                                              jaren ook libero  turpis, eget
                                                                            organisch         elementum
                                                                                           materiaal        felislevende
                                                                                                         zoals     ullamcorper     at.
                                                                                                                               cellen
Praesent porttitor libero vel augue commodo rhoncus. Proin sed nibh ut sem vehicula semper a vitae est. t
en    weefsels:   3D    bioprinting.        De   ontwikkelingen
Donec sed enim quis orci ornare commodo et id sapien.                  op   dit  gebied     bevinden     zich    in  de   hypefase
en er wordt volop gespeculeerd over de ongekende mogelijkheden van het printen van weef-
Nam
sels en et interdum
            organen.  tortor.  Fusce lacinia
                         Technische              nec velit in vormen
                                            uitdagingen       vulputate.vooralsnog
                                                                           Sed fringilla orci
                                                                                           eenidvan
                                                                                                 libero
                                                                                                      deefﬁ  citur, at tempor
                                                                                                          grootste       belemme-
libero volutpat. Aenean cursus ante massa. Donec et libero commodo, ullamcorper ex vel, congue dolor.
Etiam a blandit turpis. Pellentesque consequat euismod eros, in sagittis est elementum vitae. Vestibulum in
ring     voor   het  toepassen       van    geprinte      weefsels    of   organen     van    lichaamseigen          materiaal
patiënten.
a  felis luctus,De  ontwikkelingen
                 sodales                      lijken
                             felis nec, vehicula       echter
                                                    tellus.     snelvolutpat
                                                            Aenean     te gaanquamen wanneer       deze
                                                                                        turpis, quis      toepassingen
                                                                                                     ornare    risus dignissim  dich-
a.  Vestibulum
terbij    komen,  aczullen
                      velit metus.
                                ook Curabitur      convallis egestas
                                      andere vraagstukken               ex. Mauriszoals
                                                                     opkomen         condimentum
                                                                                            veiligheidneque
                                                                                                          vansodales       semper
                                                                                                                  en eigendoms-
tempor. Integer porta leo et odio ultricies, vel tincidunt neque gravida.
rechten op 3D geprinte weefsels, verschillen in internationale regelgeving voor het gebruik
van 3D
Duis    nongeprinte     producten,
             purus in nulla               en de aansprakelijkheid
                               sagittis pretium    at in ex. Vestibulum acbij    nadelige tortor,
                                                                               ullamcorper    effecten.
                                                                                                     a varius ligula. Maecenas
                       weefsel                                                                 buisvormige structuren
    kraakbeen                                                                                                             luchtpijp
    huid
                                                                                                                           hartklep
                      organen
                                                                                                                        vaatstelsel
    nieren
  Figuur9:8 3D
Figuur        Donec    et libero commodo,
                  bioprinting:      onderzoek    ullamcorper
                                                    richt zichex   vel, congueop
                                                                vooralsnog        dolor.
                                                                                    het Etiam
                                                                                          printena blandit  turpis. Pellen-
                                                                                                    van uniforme         structuren
  tesque
zoals       consequat
         huid            euismod
               of kraakbeen       en eros,
                                     meerin     sagittis est
                                             complexe        elementum
                                                          vormen    zoals vitae.
                                                                            bloedvaten. Uiteindelijk wil men in staat zijn
om volledige functionele organen te printen bestaande uit verschillende weefsels
3.7.1 Wat is 3D (bio)printing?
3D bioprinting is een multidisciplinair veld waarbij techniek, biologie, chemie en wiskunde
worden toegepast om één of meerdere soorten levende structuren of biomedische implan-
taten te genereren met behulp van computergestuurde 3D printtechnologie.310–312 De eerste
octrooien op deze techniek werden in 2006 toegekend in de VS.313 De toepassingen van 3D
printing in de medische sector lagen eerst vooral bij het maken van op maat gemaakte pro-
t    http://www.gartner.com/technology/research/methodologies/hype-cycle.jsp
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                             73
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>theses, implantaten en op schaal gemaakte modellen, maar verschuiven de afgelopen jaren
naar biocompatibele implantaten die levende cellen bevatten. Bedrijven streven ernaar in de
toekomst 3D geprinte weefsels en organen te produceren die volledig uit levende cellen be-
staan. Onderzoekers streven ernaar om naast het printen van relatief eenvoudige structuren
zoals huid en kraakbeen ook meer complexe vormen zoals hartkleppen en mogelijk organen
te kunnen printen (zie figuur 9).
Om weefsel te printen worden levende cellen geïsoleerd uit een donor of patiënt. De cellen
worden vermenigvuldigd en kunnen eventueel worden aangepast, bijvoorbeeld door het ge-
nereren van specifieke soorten cellen uit stamcellen. Voordat levende cellen ‘geprint’ kun-
nen worden, moeten ze gemengd worden met een (deels) vloeibare stof die de cellen voor-
ziet van zuurstof en voedingsstoffen. Het mengsel (‘bioinkt’) kan vervolgens in een printer
cartridge geplaatst worden om driedimensionaal geprint te worden in de gewenste vorm (bij-
voorbeeld op basis van medische scans van de patiënt). Vooralsnog wordt hierbij meestal een
biocompatibele mal of model gebruikt waarop of waarin de cellen worden aangebracht. Ook
deze modellen worden op maat geprint met 3D print technologie.
3.7.2 Toepassingen van 3D bioprinting
De directe toepassing van 3D printing voor patiënten betreft op dit moment nog vooral het pro-
duceren van op maat gemaakte modellen314, protheses315 en implantaten van niet-lichaamsei-
gen materiaal, zoals kunststof of titanium. Met 3D technologie kunnen deze op maat gemaakt
worden op basis van patiënten scans. Het aantal medische implantaten dat op deze manier tot
stand komt, neemt in snel tempo toe. In 2012 kreeg een patiënt een 3D geprinte onderkaak.316
Daarnaast zijn onder meer geprinte implantaten voor schedels (zie kader 3D geprinte schedel),
nek en ruggenwervels, bekken, heup, sternum en ribben succesvol geplaatst.317–323
   3D geprinte schedel
   In 2013 kreeg een patiënt een 3D geprint implantaat van kunststof dat 75% van zijn
   schedeldak (cranium) verving.324 Specialisten analyseerden de vorm van het hoofd van de
   patiënt en printten vervolgens laag voor laag een 3D implantaat. De schedeldelen zijn
   gemaakt van een biomedische polymeer die veel gelijkenissen vertoont met bot. Doordat
   de 3D printer zeer precies oppervlaktedetails kan creëren, sluit deze perfect aan op de
   patiënt en wordt celgroei over het implantaat bevorderd. Ook in Nederland is deze tech-
   niek in 2014 succesvol toegepast waarbij het cranium van een 22-jarige patiënte vrijwel
   volledig vervangen werd tijdens een 23 uur durende operatie.325
De stap van 3D printing naar bioprinting is een overgangsvorm waarbij biocompatibele niet-
lichaamseigen materialen worden geprint als platform voor levende cellen. Deze kunnen wor-
den gebruikt als (tijdelijke) vervanger of implantaat/prothese. 3D bioprinting is tevens een be-
langrijk hulpmiddel bij tissue engineering wanneer een scaffold van biomateriaal geprint wordt
dat vervolgens bezaaid wordt met levende cellen.326 Voorbeelden van biomaterialen zijn algi-
naat en synthetische hydrogels.327,328 Alginaat is een natuurlijk polysaccharide gebaseerd op
algen. Een hydrogel is een zacht, biocompatibel materiaal dat bestaat uit watermoleculen die
zijn ingekapseld in een rubberachtig polymeernetwerk dat structuur en vorm bepaalt. De eer-
ste 3D geprinte producten in deze categorie zijn al op de markt. Een voorbeeld is een product
dat gebruikt wordt als tijdelijke vervanging van het hersenvlies (dura mater) na hersenopera-
ties. Het materiaal lost na verloop van tijd op, zodat het lichaam tijd heeft om de eigen dura
mater te herstellen.329 Dit product werd in 2011 toegelaten tot de Europese markt.330 Diverse
andere producten zijn in ontwikkeling zoals de vervanging van kraakbeen door biocompati-
bele hydrogels of kunstsubstraten waarin levende cellen zijn opgenomen voor het herstellen
van oren en neuzen.331–333 In 2013 werd een spalk voor een luchtpijp (trachea) geplaatst bij een
patiënt.334 Ook wordt gewerkt aan meer complexe structuren zoals hartkleppen.326 Begin 2016
74                                                                        3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>rapporteren onderzoekers uit de VS dat ze bot, spier en oren op ware grootte hebben geprint
van levende cellen in combinatie met biocompatibele polymeren en hydrogels. De structuren
werden geïmplanteerd in muizen en vormden daar functioneel weefsel inclusief een systeem
van bloedvaten.335 Tijdens de jaarlijkse meeting van de Endocrine Society in de VS presenteren
onderzoekers in 2016 een eerste aanzet voor een 3D geprinte eierstok van biocompatibel mate-
riaal waarin hormoonproducerende cellen en onrijpe eicellen worden geplaatst.336
3D geprinte structuren die volledig uit levende materialen bestaan, worden nog niet toegepast
in mensen. Deze weefsels worden wel gebruikt in onderzoek en preklinische testen, bijvoor-
beeld voor het maken van ziektemodellen en het testen van geneesmiddelen. Een Amerikaans
bedrijf richt zich op de commerciële productie van weefsels voor preklinische testen en onder-
zoek van lichaamsfuncties, zoals lever, nieren en bot.337 Het testen op menselijk weefsel wordt
genoemd als een waardevolle overbrugging tussen dierproeven en klinische trials. Door ver-
schillen tussen mens en dier blijken bevindingen uit succesvolle dierproeven in de klinische
fase bij mensen vaak niet te reproduceren.338,339 Het eerste commerciële product van het bedrijf
is 3D geprint functioneel leverweefsel (zie kader Geprinte lever voor farmaceutische testen).
   Geprinte lever voor farmaceutische testen
   De exVive3D™ Liver is een weefselmodel voor de lever dat tot stand gekomen is met be-
   hulp van levercellen (hepatocyten) van drie verschillende menselijke donoren. Het is een
   menselijk model geschikt voor het bepalen van (toxische) effecten (acute en chronische)
   op leverfunctie en metaboliet vorming.340 Het leverweefsel is functioneel en stabiel voor
   minstens 40 dagen. Het product dat het bedrijf levert is een service contract, waarbij far-
   maceuten bijvoorbeeld het effect van een (potentieel) geneesmiddel kunnen laten testen
   op het lever model. Het bedrijf werkt aan een soortgelijk model voor nierweefsel.341
Naast de farmaceutische industrie bieden 3D geprinte weefsels ook nieuwe mogelijkheden
voor cosmeticabedrijven. Het 3D printen van huidweefsel is een volgende stap naar een rea-
listisch model voor de huid voor het testen van producten.342 Met name cosmeticaproducen-
ten in Europa zijn hierin geïnteresseerd, aangezien dierproeven voor cosmeticadoeleinden
niet meer zijn toegestaan sinds 2004.343
Naast diverse (startup) bedrijven, wordt volop onderzoek gedaan naar de mogelijkheden van
bioprinting. Wetenschappers richten zich op de productie van 3D geprinte huidweefsels met
het oog op transplantatie voor brandwondenslachtoffers.344,345 In Engeland werkt men aan het
printen van zachte weefsels en botweefsel voor reconstructieve ingrepen.346 In de VS werkt een
biotechnologiebedrijf met een universiteit aan de ontwikkeling van een gespecialiseerde 3D
printer voor botten.347 Eveneens in de VS combineren onderzoekers bioprinting met nanotech-
nologie om weefsels te printen die het herstel van zenuwcellen kunnen faciliteren.348 In 2015
slaagden Amerikaanse onderzoekers erin om de motoriek van een rat te herstellen door een
op maat geprinte zenuw waarin zenuwcellen konden groeien.349 Schotse onderzoekers print-
ten voor het eerst met zeer delicate stamcellen in het najaar van 2015.350 Deze cellen waren
na het printproces intact en in staat om zich te differentiëren tot specifieke cellen. Voor het
printen van functionele organen is de vorming van bloedvaten essentieel. Onderzoekers van
een Duits bedrijf combineren verschillende printtechnieken om in hoge resolutie vertakte
en poreuze bloedvaten te kunnen printen.351,352 De benodigde vertakkingen worden berekend
met wiskundige simulaties om een uniforme doorbloeding van weefsel te bewerkstelligen.
Eind 2015 slaagden onderzoekers in de VS erin om weefsel te printen, waarin op basis van aan-
gebrachte bloedvaten vanzelf nieuwe kleine bloedvaatjes (vertakkingen) gevormd worden.353
Begin 2016 presenteren onderzoekers nog een andere methode om meerdere lagen weefsel te
printen dat voldoende doorbloed is om tot zes weken functioneel te blijven.354
Maar ook de eerste berichten over volledig geprinte organen hebben het nieuws gehaald.
Eind 2015 claimen Russische wetenschappers de eerste schildklier te hebben geprint en ge-
ïmplanteerd in een muis.355-357 Bioprinting wordt daarnaast toegepast voor het creëren van
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                       75
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>zogeheten ‘organoïden’ (zie kader Miniatuurorganen uit de printer). Dit zijn miniatuuror-
ganen die gebruikt kunnen worden voor het testen van geneesmiddelen of orgaanfunctie.
   Miniatuurorganen uit de printer
   Organoids zijn structuren van gespecialiseerde cellen die representatief zijn voor orgaan-
   functies zoals het hart, de longen, lever, de nieren etc. Organoids zijn rond en hol van
   binnen, maar bestaan uit alle cellen waaruit het gewenste orgaan ook bestaat.358 Deze
   miniatuurorganen kunnen aan elkaar gekoppeld worden met een circulerend bloedsub-
   stituut om het effect van chemische en biologische middelen te testen. Deze toepassing
   biedt ook mogelijkheden voor het testen van potentiële behandelingen bij patiënten. De
   eerste organoïden voor de darmfunctie werden ontwikkeld door een team van het Hu-
   brecht laboratorium in Utrecht.359 Inmiddels wordt gewerkt aan andere organoïden die
   representatief zijn voor de hersenen, hart en de lever.360 In eerste instantie werd de 3D
   structuur van deze organoïden gecreëerd door gespecificeerde cellen om een platform
   te laten groeien. Inmiddels zijn de eerste organoïden met behulp van 3D bioprinting
   gemaakt die functies van hart en levercellen kunnen nabootsen.361
3D bioprinting richt zich vooral op medische toepassingen bij mensen. Echter, ook andere
toepassingen worden verkend, zoals het printen van vlees of leer.362 In 2013 presenteerde een
Nederlands team van onderzoekers uit Maastricht de eerste 3D geprinte hamburger.363 De uit-
dagingen voor kweekvlees voor de consumentenmarkt zijn zowel technisch (smaak en struc-
tuur) als financieel.361 De Nederlandse onderzoekers zijn begin 2016 een bedrijf gestart en
verwachten binnen vijf jaar betaalbaar kweekvlees op de markt te kunnen brengen.364
3D bioprinting In Nederland
In Nederland wordt volop gewerkt aan 3D bioprinting. In Utrecht is in 2014 een speciale
bioprinting faciliteit opgezet met een gespecialiseerde internationale opleiding BIOFAB (Bio-
fabrication Training for Future Manufacturing) om biomedische ingenieurs op te leiden.365–367
De meeste ontwikkelingen op het gebied van 3D bioprinting die tot nog toe beschreven zijn,
betreffen het in vitro printen van (deels) biologische constructen. Inmiddels zijn echter ook
de eerste proof of concept studies voor in vivo bioprinting gerapporteerd.368,369 Hierbij worden
cellen of weefsels direct in of op het lichaam geprint. Onderzoekers van het LUMC en het
Erasmus MC wonnen eind 2015 de ‘Open Mind’ award voor hun plannen om een 3D printer
te ontwikkelen om foetussen met spina bifidau al in de baarmoeder te kunnen behandelen.370
Kinderen worden nu direct na de geboorte geopereerd om het ruggetje dicht te maken, maar
de zenuwen zijn dan al beschadigd. Door een dun naaldje gekoppeld aan een 3D printer in te
brengen in de vruchtzak kan ter plaatse een kapje geprint worden over het defect in de rug
zodat deze beschermd wordt tot na de geboorte.
3.7.3 Aandachtspunten en uitdagingen
Technische uitdagingen
De technische uitdagingen bij 3D bioprinting worden onder meer gevormd door de hoge
temperaturen bij het printen en het gebruik van (organische) oplosmiddelen. Deze tasten de
levensvatbaarheid, functie en de stabiliteit van levende cellen aan. Daarnaast vormt de com-
plexiteit en diversiteit van organen en weefsels een uitdaging. Vrijwel alle organen en weef-
sels zijn opgebouwd uit meerdere typen cellen en moeten voorzien worden van zuurstof en
voedingsstoffen via bloedvaten. Voor het printen worden verschillende technieken gebruikt
zoals photolithography, magnetic bioprinting, stereolithography en direct cell extrusion. Elk van deze
u	Spina bifida of ‘open ruggetje’ is een aangeboren aandoening als gevolg van een ontwikkelingsstoornis van het ruggenmerg en de
   wervelkolom. De aandoening komt voor bij 4,5 op de 10.000 geboorten per jaar.
76                                                                                                  3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>technieken heeft zijn eigen voor- en nadelen. Diverse (startup) bedrijven en onderzoeksgroe-
pen richten zich op de productie van 3D printers die specifiek zijn toegesneden op het prin-
ten met levende cellen en de productie van biocompatibele materialen (‘bioinkt’).371,372,334 Deze
materialen moeten geschikt zijn om mee te printen, om de functie en stabiliteit van de leven-
de cellen te behouden en mogen niet worden afgestoten door het lichaam van de ontvanger.
Regelgeving
De toepassing van 3D printing roept vragen op over regelgeving, eigenaarschap en aansprake-
lijkheid. Bij combinaties van lichaamseigen- en niet-lichaamseigen materiaal speelt bijvoor-
beeld de vraag of het product een geneesmiddel of een implantaat betreft. De regelgeving hier-
voor is zeer verschillend. Geprinte weefsels zijn gebaseerd op cellen van een donor, bij klinische
toepassingen in de toekomst gaat het daarbij waarschijnlijk om lichaamseigen materiaal van de
patiënt. Mogelijk kan geprint humaan weefsel geoctrooieerd worden, zolang dit niet structu-
reel identiek is aan het oorspronkelijke weefsel.373 Het octrooieren van bioprinting processen en
printers lijkt echter meer voor de hand te liggen dan het octrooieren van de weefsels zelf. Daar-
naast is de vraag of en in hoeverre de regelgeving is toegesneden op het beoordelen van deze
nieuwe producten op veiligheid en effectiviteit. Toepassingen in patiënten liggen vooralsnog in
de toekomst, maar de geprinte weefsels worden al gebruikt voor het testen van geneesmiddelen,
gevaarlijke stoffen en cosmetica. Hoe adequaat zijn deze testen en welke rol kunnen ze spelen
in de risicoanalyse van beoordelende instanties? Bedrijven in de VS werken samen met de Food
and Drug Administration (FDA) om knelpunten in de regelgeving tijdig te kunnen identificeren en
waar mogelijk te stroomlijnen.374 Net als bij sommige andere biotechnologische toepassingen
kunnen internationale verschillen in regelgeving tot handelsproblemen en een ongelijk speel-
veld leiden. Naast de adequaatheid van de huidige regelgeving voor de beoordeling van nieuwe
producten spelen vragen over aansprakelijkheid bij nadelige effecten wanneer deze weefsels bij
patiënten worden gebruikt.375, 376 Als de geprinte weefsels en organen toegepast worden in men-
sen, zal onderzocht moeten worden of ze functioneel en stabiel blijven en geen gezondheidsri-
sico’s (bijvoorbeeld kanker door ‘woekering’ van de geprinte cellen) met zich meebrengen.
Ethiek
Het 3D printen van levende cellen roept ethische vragen op over de richting waarin nieuwe
regelgeving moet worden ontwikkeld.377 Daarbij gaat het niet alleen om technische vraag-
stukken - zoals standaardisering, kwaliteitswaarborging en intellectueel eigendom – maar
ook om vragen over sociale rechtvaardigheid en human enhancement.378 Zoals bij veel dure –
mogelijk levensreddende technologieën – zijn de vragen ‘wie gaat voor deze technologie be-
talen?’ en ‘voor wie is deze technologie toegankelijk?’ cruciaal. Ook de vragen die door human
enhancement worden opgeroepen spelen op dit terrein. Verandert het beeld van het menselijk
lichaam als door bioprinting gemakkelijk organen door nieuwe vervangen kunnen worden?
Kunnen er met deze technologie ook organen of weefsels gemaakt worden die verbeterd zijn
of niet-menselijk materiaal bevatten?379 Kan de grens tussen geneeskundige en mens-verbete-
rende behandelingen een structurele rol spelen? Diverse van deze vragen zijn overigens niet
nieuw en spelen eveneens bij tissue engineering.
3.7.4 Stakeholder implicaties
3D printing en bioprinting zullen in de toekomst naar verwachting grote invloed gaan heb-
ben op de medische sector en het bedrijfsleven:
:
• Patiënten: Patiënten krijgen meer behandelingsopties wanneer prothesen en implanta-
   ten nodig zijn, maar zij krijgen ook te maken met onzekerheden ten aanzien van de effec-
   tiviteit en risico’s van deze nieuwe technologie.
• Bedrijfsleven: Farmaceutische - en cosmeticabedrijven krijgen te maken met een over-
   gang van het gebruik van proefdieren naar 3D geprinte weefsels en (miniatuur)organen.
   Onderzocht zal moeten worden in hoeverre deze weefsels een adequaat alternatief vormen
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                         77
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>   voor proefdieren. Bedrijven die 3D printing producten of printers ontwikkelen zullen (sa-
   men met overheid) moeten onderzoeken welke (internationale) regelgeving van toepassing
   is en hoe de veiligheid en effectiviteit van nieuwe producten beoordeeld kan worden.
• Risicobeoordelaars: Zijn de huidige regelgeving en beoordelende instanties toegesne-
   den op het beoordelen van testresultaten van bijvoorbeeld geneesmiddelen op 3D geprinte
   weefsels en de toepassing van de weefsels in levende organismen? De integratie van ver-
   schillende kennisgebieden vraagt om een verbreding van de expertise en samenwerking
   met bedrijven en onderzoekers.
• Overheid: De overheid moet bekijken of en welke regelgeving adequaat is voor de regule-
   ring en veiligheid van bioprinting producten.
3.7.5 Conclusies
• 3D bioprinting wordt toegepast in patiënten voor tijdelijke en permanente protheses en
   implantaten. Er wordt onderzoek gedaan naar het gebruik van combinaties van biocom-
   patibele materialen met levende cellen met als uiteindelijk doel het printen van volledig
   lichaamseigen weefsels, structuren en organen.
• De veiligheidsbeoordeling van (combinaties met) levende weefsels dient zo spoedig moge-
   lijk geregeld te worden omdat ze waarschijnlijk binnen afzienbare tijd worden toegepast.
   Hetzelfde geldt voor aansprakelijkheid en dekking van verzekeringen.
• Andere aandachtspunten zijn de eigendomsrechten op 3D geprinte weefsels die (deels)
   patiënten- of donormateriaal bevatten, en verschillen in internationale regelgeving en me-
   disch toerisme.
• Daarnaast spelen ethische en maatschappelijke vragen een rol over toegankelijkheid en wen-
   selijkheid van deze technologie en de betekenis voor onze visie op het menselijk lichaam.
                                                                                                advertorial
                                                   Julie bladert door haar favoriete modeblad. Ze is niet
                                                   zo onder de indruk van de modetrends van dit seizoen.
                                                   Wat haar betreft te flets (pastels zijn zo niet haar ding)
                                                   en te braaf.
                                                   En wie wil er nou ooit nog in bermuda’s gezien
     Laat je een oor aannaaien!                    worden? Dat was de dracht van haar grootmoeder toen
                                                   die nog hip was, maar daar kun je anno 2030 toch niet
     Dé trend van 2030:                            meer mee aankomen?? Maar ze ziet iets anders wat
                                                   haar wel zeer bevalt!
     sculptured ears                               De nieuwste beautytrend: sculptured ears! Ze leest het
                                                   artikel erover met rode oortjes. Je kunt je tegenwoordig
                                                   heel makkelijk een paar bijzondere oren aan laten
                                                   meten. Je gaat naar een gespecialiseerde kliniek, je
                                                   kiest onder begeleiding van een styliste een leuk
                                                   modelletje (bijv. Hobbit, Star Wars of Manga stijl) en
                                                   laat wat cellen afnemen.
                                                   Je maten worden opgenomen en dan worden je
                                                   nieuwe oortjes binnen een week gebioprint. Je krijgt
                                                   een belletje als ze klaar zijn en dan wordt een afspraak
                                                   gemaakt om je oude oren te vervangen door je nieuwe.
                                                   Als je nieuwe oren eraan zitten, zit je een weekje in het
                                                   verband en moet je nog een tweede week voorzichtig
                                                   aan doen.
                                                   Maar dan kun je je nieuwe oren aan de wereld tonen!
                                                   Julie is helemaal enthousiast en weet ineens wat ze wil
                                                   voor haar afstuderen: nieuwe oren!
     2025   2026  2027   2028
      2029 2030
            2030  2031  2032
      2034  2036  2038
                       2040
       204   044  2046
                       2048
78                                                                                       3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre> 3.8 Synthetische biologie: van kleding tot vaccins
Synthetische                                    biologie
 Synthetische biologie werd in de Trendanalyse 2007 voor het eerst genoemd als nieuw we-
 tenschapsveld. In de jaren erna werd synthetische biologie een hype en schaarden vele on-
 Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Maecenas quis gravida nisl, in tempor est. Sus-
 derzoekers
pendisse          en bedrijven
             pellentesque               hun activiteiten
                                pellentesque                     onder
                                                felis et faucibus.    Donec  deze   term.
                                                                                sodales    sem O.a.   de COGEM,
                                                                                                  id odio  posuere, vitae het ultricies
                                                                                                                                 Rathenau
quam     convallis.
 Instituut,           Integer rutrum
                 de KNAW,         RGO en justo  sed ligula aliquam, brachten
                                            Gezondheidsraad               at consectetur     lectus pretium.
                                                                                        rapporten        uit over Nulla
                                                                                                                      derutrum     luctus
                                                                                                                            ontwikkelin-
sodales.
 gen en Vivamus          mattis sodales
             consequenties                  massa sed sodales.
                                      van synthetische         biologieMauris    scelerisque
                                                                              voor   de markt,   lacusmaatschappij
                                                                                                         vel turpis condimentum
                                                                                                                              en regelge-
dignissim.     Vivamus ac augue justo. Ut malesuada turpis et dui laoreet, in fermentum augue feugiat. Viva-
 ving.vulputate
mus
        380–383
                 Omnisidie    reden
                          tellus,      werdconsequat
                                   placerat    synthetischemagnabiologie         in de Trendanalyse
                                                                    tincidunt dictum.                           2009 niet
                                                                                           In in leo risus. Integer       et nuncals non
                                                                                                                                     aparte
 trend    besproken.        Bijna     10 jaar  na   de  opkomst       van    het  veld    lijkt   de  hype
ipsum maximus convallis sed ut justo. Phasellus sodales libero turpis, eget elementum felis ullamcorper at.   over    zijn   hoogtepunt
Praesent
 heen, maar  porttitor  libero velde
                   schrijden          augue  commodo rhoncus.
                                        ontwikkelingen           voort. Hoewel dit vakgebied veelal fundamenteel
 wetenschappelijk onderzoek betreft, bereiken de eerste producten (geneesmiddelen, indu-
Nam et interdum tortor. Fusce lacinia nec velit in vulputate. Sed fringilla orci id libero efﬁcitur, at tempor
 striële
libero      grondstoffen
        volutpat.   Aenean cursus  en fijnchemicaliën)
                                         ante massa. Donec      deetmarkt.       Anders dan
                                                                      libero commodo,                bij genetische
                                                                                              ullamcorper     ex vel, congue modificatie,
                                                                                                                                   dolor.
Etiam
 wat al  a blandit   turpis. Pellentesque
            veel langer         wordt toegepastconsequatin de euismod     eros, inproductie,
                                                                 industriële        sagittis est elementum
                                                                                                      kunnen met    vitae.synthetische
                                                                                                                             Vestibulum
abiologie
   felis luctus,
               ooksodales      felis nec, vehicula
                      niet-natuurlijke               tellus. Aenean
                                                metabole        routesvolutpat
                                                                           worden  quam     turpis, quis in
                                                                                         ingebouwd           ornare   risus dignissim
                                                                                                                 micro-organismen.
a. Vestibulum ac velit metus. Curabitur convallis egestas ex. Mauris condimentum neque sodales semper
 Deze     toepassingen           maken     eerder     geïdentificeerde
tempor. Integer porta leo et odio ultricies, vel tincidunt neque gravida.       knelpunten          in   de   risicoanalyse         actueel
 en plaatsen politiek en beleid voor nieuwe uitdagingen met betrekking tot zichtbaarheid
Duis   non purus in nulla sagittis pretium at in ex. Vestibulum ac ullamcorper tortor, a varius ligula. Maecenas
 en etikettering.
scelerisque augue elit, et pretium nulla elementum quis. Nunc porta nisl nec nulla vestibulum sollicitudin.
           synthetische genomen                                                                        minimaal-genoom onderzoek
               A   T    G     C
                                                      Synthetische
                                                            biologie
                                                                                                      Creëren van een cel met minimaal
                                                                                                      aantal genen als efficiënt
         Het synthetiseren van DNA.                                                                   productieplatform.
             synthetische cellen                        (moleculaire) xenobiologie                     metabole herprogrammering
                                                                  A                   A
                                                                  T                   T
                                                                  G                   G
                                                                  C                   X
                                                       wildtype         xenobiologie
                                                   Organismen met een alternatief alfabet
      Chemisch model van levende cel,
                                                   (geen ATGC maar bijv. ATGX).                     Productie van brand- smaak- grond-
      opgebouwd uit organische en
                                                   Deze organismen hebben geen DNA,                 en geurstoffen in micro-organismen.
      anorganische elementen.
                                                   maar XNA.
  Figuur 10:
 Figuur     9 Donec     et liberosynthetische
                 Subvelden:          commodo, ullamcorper
                                                     biologie ex  kanvel,worden
                                                                           congue uitgesplitst
                                                                                     dolor. Etiam ain    blandit   turpis. Pellen-
                                                                                                             vijf subvelden:        syntheti-
  tesque
 sche       consequat
        genomen            euismod eros,
                        (synthetic           in sagittis
                                        genomics           est elementum vitae.cellen, synthetische cellen (protocells /
                                                     ), minimaal-genoom
 artificial cells), (moleculaire) xenobiologie en metabole herprogrammering (metalbolic pathway
 engineering)
 3.8.1 Wat is synthetische biologie?
 Synthetische biologie is een breed onderzoeksveld dat nieuwe mogelijkheden biedt voor (bio)
 technologische toepassingen en onderzoek. De toepassingen van synthetische biologie rich-
 ten zich onder meer op de productie van (industriële) grondstoffen en fijnchemicaliën, de
 Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                                 79
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre>ontwikkeling van systemen voor medicijnafgifte en het synthetiseren van vaccins. Daarnaast
levert synthetische biologie een belangrijke bijdrage aan de mogelijkheden voor fundamen-
teel onderzoek in micro-organismen, planten en insecten. In de synthetische biologie komen
verschillende kennisgebieden samen waaronder moleculaire biologie, informatietechnolo-
gie, nanobiotechnologie en systeembiologie. Het werkveld richt zich enerzijds op het gene-
tisch veranderen van bestaande cellen of organismen (de zogeheten ‘top-down’ benadering)
en anderzijds op het ontwerpen en bouwen van nieuwe cellen (de ‘bottom-up’ benadering).
Het Europese synthetische biologie netwerk ERAsynbio definieert synthetische biologie als
het (her)ontwerp en bouwen van nieuwe biologische moleculen, celonderdelen en systemen,
met als doel de incorporatie van niet-natuurlijke systemen in natuurlijke systemen voor nut-
tige toepassingen.v Synthetische biologie kan worden uitgesplitst in vijf subvelden: syntheti-
sche genomen, minimaal-genoom cellen, synthetische cellen, (moleculaire) xenobiologie en
metabole herprogrammering (zie figuur 10).
Synthetische genomen (synthetic genomics) betreft het op kunstmatige wijze en bottom-
up synthetiseren van DNA, van genen tot chromosomen of zelfs een volledig genoom. Dit
subveld is een enabling technology die diverse ontwikkelingen mogelijk maakt binnen de an-
dere subvelden van synthetische biologie. Naast de snelle vooruitgang in DNA-sequencing,
groeien ook de mogelijkheden voor DNA-synthese.384,385 Hoewel steeds grotere stukken DNA
foutloos kunnen worden gesynthetiseerd, is het (nog) niet mogelijk om het volledige DNA
van organismen in één keer te construeren. Daarom worden vooralsnog vaak meerdere korte
stukken DNA aan elkaar gekoppeld. In 2010 presenteerden onderzoekers een eerste bacteri-
ële (prokaryotische) cel met een volledig ‘synthetisch’ genoom.386 Eukaryotische organismen
(planten, dieren, etc.) hebben een veel groter en meer complex genoom en vormen een uitda-
ging. In 2014 werd het eerste synthetische eukaryotische chromosoom gemaakt, gebaseerd
op de gistcel Saccharomyces cerevisiae.387 De onderzoekers streven ernaar het volledige ge-
noom van een gistcel met synthetisch DNA te maken.388
Bij minimaal-genoom onderzoek streeft men naar de ontwikkeling van een modelorga-
nisme dat alleen nog de meest essentiële genen voor overleving bevat.389,390 Onderzoek op
dit gebied is vooral gericht op de ontwikkeling van een ideaal productieorganisme. Bij de
top-down benadering wordt een bestaand organisme als uitgangspunt genomen waarbij ge-
nen worden verwijderd om de minimale vereisten voor cellulair leven te kunnen bepalen.
Er zijn verschillende technieken ontwikkeld om ‘niet-essentiële’ regionen in het erfelijke
materiaal te identificeren en verwijderen.391 De afgelopen jaren zijn onderzoekers er onder
andere in geslaagd ruim 20% van het genoom van de bacterie Escherichia coli te verwijderen
zonder dat dit de essentiële functies van het organisme aantastte.392-394 Experimenten met
de reductie van het genoom zijn ook succesvol uitgevoerd met andere bacteriën.395 In maart
2016 presenteerden onderzoekers van het J. Craig Venter Institute in de VS een organisme met
het kleinste genoom tot nu toe (473 genen) gebaseerd op de bacterie Mycoplasma mycoides.396
Minimaal-genoom onderzoek kan ook bottom-up worden gedaan, waarbij gewerkt wordt aan
het ontwerpen, synthetiseren en assembleren van een minimaal synthetisch genoom, wat
vervolgens in een cel wordt geplaatst en geactiveerd.397 Deze benadering heeft overlap met
het volgende subveld.
Synthetische cellen (protocells / artificial cells) zijn kenmerkend voor de bottom-up benadering
van synthetische biologie. Een synthetische cel is een vereenvoudigd kunstmatig chemisch
model van een levende cel die is opgebouwd uit organische en/of anorganische elementen
en die de functie van sommige (maar niet noodzakelijk alle) natuurlijke celcomponenten en
moleculen nabootst.398
Een functionerende synthetische cel moet minimaal in staat zijn tot handhaving, repro-
ductie en adaptatie/evolutie.399 Hiervoor zijn drie elementen noodzakelijk: een ‘contai-
v  www.erasynbio.eu/about/synthetic-biology
80                                                                           3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>ner’ of membraan waarbinnen reacties plaatsvinden, een metabolisme om energie om
te zetten en op te slaan, en moleculen die informatie kunnen (over)dragen en reactief
zijn op een veranderende omgeving. De ontwikkeling van (deels) synthetische cellen be-
treft voornamelijk fundamenteel onderzoek. Maar daarnaast worden ook toepassingen
genoemd zoals het opruimen van milieuvervuiling, biobrandstofproductie en de ontwik-
keling van medische en farmaceutische systemen voor medicijnproductie en -afgifte.400 De
afgelopen jaren verschenen de resultaten van de eerste pogingen om zowel de replicatie
van een informatiedrager (DNA) als van het celmembraan te laten plaatsvinden over meer-
dere generaties, waarmee een aanzet tot een replicerende evoluerende synthetische cel is
gegeven.401 Ook in de diversificatie (‘evolutie’) van synthetische moleculen zijn de eerste
stappen gezet.402 Op dit moment is nog geen volledige synthetische cel gerealiseerd; het
subveld functioneert als een aanjager voor fundamenteel onderzoek naar de werking van
levende cellen. In Nederland en in Europa is een groeiend aantal onderzoekers actief op
dit gebied.
(Moleculaire) xenobiologie, - niet te verwarren met xenotransplantatiew -, richt zich op
de aanpassing van de bestaande genetische code door de chemische samenstelling van nu-
cleïnezuren te veranderen of niet van nature voorkomende aminozuren in eiwitten in te
bouwen.403,404 Het onderzoek is vooral gericht op het beantwoorden van fundamentele vra-
gen, maar in de toekomst worden ook toepassingen voorzien in de medische sector zoals
de productie van eiwitten met unieke farmacologische eigenschappen. In 2011 slaagden
onderzoekers erin om een aangepaste vorm van DNA (XNA) in vitro te repliceren en in 2014
lukte het om dit ook in vivo te doen.405 Xenobiologie wordt tevens genoemd als bioveilig-
heidsmaatregel, omdat het artificiële systeem buiten het laboratorium geen bouwstenen
zou hebben om zich te handhaven.406–408 Hierbij worden echter ook kanttekeningen ge-
plaatst.202,409,410
Metabole herprogrammering (metabolic pathway engineering) is gericht op de produc-
tie van specifieke moleculen in een genetisch aangepast organisme dat daardoor een
functie krijgt als productiefaciliteit.411 Dit subveld onderscheidt zich van reguliere gene-
tische modificatie, doordat ook niet-natuurlijke metabole (stofwisseling) routes kunnen
worden ingebouwd.412 Daarnaast wordt gewerkt aan het in kaart brengen en aanpassen
van bestaande genetische circuits, bijvoorbeeld in planten.413 Voor het identificeren van
nieuwe organismen met interessante eigenschappen worden high-throughput systemen
gebruikt die in korte tijd enorm veel genetische varianten kunnen produceren en tes-
ten.414,415 Metabole herprogrammering is het gebied van de synthetische biologie dat het
dichtst bij de praktische toepassingen staat. In eerste instantie was metabole herpro-
grammering vooral gericht op de productie van bijvoorbeeld biobrandstoffen en bio-
plastics, maar de afgelopen jaren richt de industrie zich juist op de consumentenmarkt
met hoogwaardige fijnchemicaliën zoals geur- en smaakstoffen.416 Hierbij zijn vooral
producten interessant die in hun natuurlijke vorm slechts in kleine hoeveelheden ge-
produceerd worden of lastig te bewerken zijn. Synthetische biologie kan bijdragen aan
de verduurzaming van productieprocessen door verminderd energiegebruik of het ver-
lagen van de druk op natuurlijke bronnen. Voor verschillende processen is echter ook
met behulp van synthetische biologie input van biomassa nodig, waardoor de druk op
natuurlijke bronnen juist kan toenemen. Metabole herprogrammering heeft de afgelo-
pen jaren diverse producten opgeleverd in verschillende bedrijfstakken (zie figuur 11).
Nederlandse bedrijven zoals DSM behoren tot de wereldleiders in dit subveld van synthe-
tische biologie.
w	Xenotransplantatie is het transplanteren van organen of weefsels tussen verschillende soorten (meestal gaat het om transplantaties
   van dier naar mens). Hier wordt onderzoek naar gedaan, maar er zijn geen succesvolle toepassingen bekend door complicaties met
   het immuunsysteem dat donormateriaal afbreekt.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                         81
</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre> Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Maecenas quis gravida nisl, in tempor est. Sus-
pendisse pellentesque pellentesque felis et faucibus. Donec sodales sem id odio posuere, vitae ultricies
quam convallis. Integer rutrum justo sed ligula aliquam, at consectetur lectus pretium. Nulla rutrum luctus
sodales. Vivamus mattis sodales massa sed sodales. Mauris scelerisque lacus vel turpis condimentum
dignissim. Vivamus ac augue justo. Ut malesuada turpis et dui laoreet, in fermentum augue feugiat. Viva-
mus vulputate nisi tellus, placerat consequat magna tincidunt dictum. In in leo risus. Integer et nunc non
ipsum maximus convallis sed ut justo. Phasellus sodales libero turpis, eget elementum felis ullamcorper at.
Praesent porttitor libero vel augue commodo rhoncus. Proin sed nibh ut sem vehicula semper a vitae est.
Donec sed enim quis orci ornare commodo et id sapien.
     Genetisch gemodificeerde organismen
     (gist, bacteriën) worden samengevoegd
     met voedingsstoffen zoals glucose.
                                                                                                                               vergister
                                                                                                                               micro-
                                                                                                                            organismen
                                          smeer-
                                         middelen
                                                                      De glucose wordt omgezet
      smeermiddelen                            personal                   in (half )fabricaten of                    voedings-
     voor o.a. industrie                          care                   eindproducten, zoals:                       additieven
                                                                                                          geur- en
                                                        polymeren                                       smaakstoffen
                                                                       brandstoffen      huishoudelijke
                                                                                           producten                                    vitamines
           huidverzorging
                                                                                                                  cosmetica
                                                                                                                                        voedsel
                                         kunststoffen
                                                                                            schoonmaak-
                                                                                              middelen
                                                            brandstof voor
                                                             auto/vliegtuig                                                      huishoudelijke
                    vezels en textiel                                                                                              producten
                                                                                                  wasmiddelen
Figuur 11: Metabole herprogrammering: door de genetische code voor nieuwe metabole routes in te
bouwen in micro-organismen zijn zij in staat om voedingsstoffen om te zetten in een grote diversiteit
  Figuur
aan          10 Donec
      producten          zoalset libero commodo, ullamcorper
                                    voedingsadditieven,        geur- en  ex vel,     congue dolor.
                                                                              smaakstoffen,             Etiam a blanditproducten,
                                                                                                      huishoudelijke          turpis. Pellen-   brand-
  tesque consequat euismod eros, in sagittis est elementum vitae.
stoffen, polymeren, personal care producten en smeermiddelen
3.8.2 Toepassingen
Het aantal bedrijven dat zich specifiek met synthetische biologie bezighoudt verdrievoudig-
de wereldwijd van 61 naar 192 tussen 2009 en 2013. De meerderheid (131) van deze bedrij-
ven is te vinden in de Verenigde Staten, gevolgd door Europa (43) en Azië/Oceanië (13).417 Het
aantal universiteiten en onderzoeksinstituten met activiteiten op het gebied van syntheti-
sche biologie verdubbelde bijna van 127 naar 204 in dezelfde periode. De focus van bedrijven
en onderzoeksinstituten ligt op geneesmiddelen en vaccins (zie kader Vaccin op bestelling),
fijnchemicaliën, brandstoffen en plastics. Fijnchemicaliën worden zowel toegepast binnen
industriële processen (voorlopers, halffabricaten en enzymen) als op de consumentenmarkt
(cosmetica, geur- en smaakstoffen en schoonmaakmiddelen).418 Enkele voorbeelden worden
hieronder uitgewerkt:
82                                                                                                                     3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>   Vaccin op bestelling
   Veel vaccins zijn gebaseerd op de geïnactiveerde of verzwakte ziekteverwekker die ge-
   bruikt wordt om een immuunrespons op te wekken en zo te beschermen tegen toekom-
   stige infecties. Naast deze klassieke vaccins wordt steeds vaker gebruik gemaakt van
   eiwitten (afkomstig van de ziekteverwekker) geproduceerd in celsystemen of vectoren
   die eiwitten tot expressie brengen. De ontwikkeling en productie van vaccins blijft on-
   danks de grote vorderingen van de afgelopen jaren een vaak tijdrovend proces. De toe-
   passing van DNA en RNA vaccins kan mogelijk veel problemen omzeilen en synthetische
   vaccins kunnen sneller gemaakt worden.419–421 Verschillende farmaceutische bedrijven
   werken samen met start-up bedrijven om synthetische vaccins te produceren.422 In 2013
   presenteerden onderzoekers een methode waarmee op basis van sequentiegegevens vac-
   cins kunnen worden gegenereerd tegen influenzastammen.44 De doorlooptijd van de
   vaccinproductie kan hiermee naar verwachting van zo’n zes maanden worden terug-
   gebracht naar één week.423 Dezelfde methodiek op basis van sequentiegegevens wordt
   sinds kort ook toegepast voor de productie van antigif tegen slangenbeten.424 Jaarlijks
   sterven wereldwijd naar schatting 100.000 mensen aan slangenbeten. Tegengif wordt
   traditioneel gemaakt door antistoffen te winnen uit dieren die worden ingespoten met
   kleine hoeveelheden slangengif. Door verschuivingen in het veld van producenten van
   antigif, waarschuwden specialisten in 2015 dat een tekort zal ontstaan.425 De syntheti-
   sche productie zou een alternatief kunnen bieden.
Textiel - Een chemieconcern ontwikkelde samen met een suikerproducent een nieuw soort
vezel door genetisch aangepaste gistcellen maïssuikers te laten omzetten in een grondstof
voor de productie van synthetische textiel. De vezels worden gebruikt in onder andere tapij-
ten en sportkleding.426
Geneesmiddelen - Een van de eerste synthetische biologie bedrijven werd bekend met de
ontwikkeling van synthetische artemisinine, een voorloper van anti-malariageneesmidde-
len. Deze stof wordt van nature in kleine hoeveelheden geproduceerd door de plant Artemisia
annua, ook wel bekend als eenjarige Alsem. Een farmaceutisch bedrijf nam het traject over
en in 2014 werd de eerste batch artemisinine geproduceerd die tot medicijn verwerkt in 1,7
miljoen doses naar 6 Afrikaanse landen werd verscheept.427 Het bedrijf heeft verschillende
innovatieprijzen gewonnen.428 Desondanks blijkt de wereldwijde markt voor artemisinine
weinig stabiel en leidden verschillende factoren ertoe dat de productiefaciliteit in 2015 stil
kwam te liggen.429
Voeding - Verschillende bedrijven werken aan de productie van vervangers voor natuurlijke
geur- en smaakstoffen in gistcellen of algen. Een Zwitsers bedrijf past synthetische biologie
toe bij de productie van onder meer stevia, saffraan en vanille.430,431 In Nederland richt een
bedrijf zich op o.a. de productie van valenceen; een op citrus-aroma gebaseerde smaakstof.432
Daarnaast zijn er diverse buitenlandse startups die zich met behulp van synthetische bio-
logie willen gaan richten op de productie van vlees, melk en eieren zonder het gebruik van
dieren.433–435
Cosmetica - Een aantal bedrijven richt zich op de productie van voorlopers en halffabricaten
voor de industrie. Een voorbeeld daarvan is farneseen, de bouwsteen voor een variëteit aan
chemische producten, detergentia, cosmetica, parfums en industriële smeermiddelen.436
Een van deze bedrijven is verantwoordelijk voor 18% van de wereldwijde squaleenproductie,
een huidverzorgingsproduct dat thans voornamelijk gewonnen wordt uit haaienlevers en
in mindere mate uit olijven.437,438 Jaarlijks worden 6 miljoen haaien gedood voor de squa-
leenproductie. Ook andere bedrijven gebruiken synthetische biologie voor de productie van
cosmetica, bijvoorbeeld op basis van gg-algen.439–441
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                     83
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 84 ======================================================================

<pre>Industriële grondstoffen & biobrandstoffen - Synthetische biologie wordt toegepast voor
de productie van isopreen (BioIsopreen) in bacteriën. BioIsopreen kan onder meer gebruikt
worden voor de productie van autobanden.442 Ook diverse andere grondstoffen worden met
behulp van synthetische biologie geproduceerd.443 Andere bedrijven richten zich op de pro-
ductie van biobrandstoffen. In 2010 werd ruim 80.000 liter biodiesel geproduceerd in gg-al-
gen voor de Amerikaanse marine.444 Hetzelfde bedrijf richt zich ook op biobrandstoffen voor
auto’s en vliegtuigen.
Synthetische biologie in Nederland
In Nederland staat synthetische biologie al jaren in de belangstelling bij universiteiten en
bedrijfsleven. Aan de Technische Universiteit Delft wordt gewerkt aan synthetische cellen
met behulp van bionanotechnologie.445 In Groningen werd in 2008 het Center for Synthetic
Biology opgericht.446 Ook hier wordt aan synthetische cellen gewerkt.447 De populariteit van
synthetische biologie blijkt eveneens uit de oprichting van diverse communitylabs en de in-
ternationale IGEM competitie waarbij ruim 250 teams uit de hele wereld met behulp van
synthetische biologie organismen ‘bouwen’ die gericht zijn op praktische maatschappelij-
ke toepassingen (zie kader DIY bio: wetenschap voor de massa?). In 2012 won het Groningse
team deze internationale wedstrijd en in 2015 was deze eer weggelegd voor het team van de
Universiteit Delft.448,449
   DIY bio: wetenschap voor de massa?
   Met onder meer de opkomst van synthetische biologie ontstaat het beeld dat het creëren
   van organismen met nieuwe eigenschappen slechts een kwestie is van het combineren van
   bouwstenen. Hoewel dit in de praktijk makkelijker gezegd is dan gedaan, hebben nieuwe
   instrumenten en technieken genetische modificatie zeker vereenvoudigd. Biotechnologie
   is daarmee de afgelopen jaren buiten het domein van de wetenschap getreden en ook toe-
   gankelijk geworden voor andere geïnteresseerden. Bij de populaire IGEMx competitie – het
   deelnemersaantal groeide tussen 2005 en 2015 van 13 naar 268 teams – strijden internatio-
   nale studententeams om het meest innovatieve ontwerp van een organisme.
   De toegankelijkheid van genetische modificatie is eveneens terug te zien in de opkomst
   van zogeheten Do It Yourself Biology (DIYBio) en Community Labs. DIYBio kan worden om-
   schreven als een internationale netwerkbeweging van een select publiek van amateur-
   onderzoekers, kunstenaars, studenten en (semi)professionele wetenschappers die met
   eenvoudige en betaalbare middelen biologische experimenten uitvoeren.450 Hoewel het
   aantal thuislaboratoria zeer beperkt lijkt, zijn in de VS en in Europa inmiddels een aan-
   tal community labs te vinden waar geïnteresseerden samenkomen om te brainstormen of
   experimenten uit te voeren.451 Diverse van deze experimenten worden gefinancierd door
   middel van het populaire crowdfunding.452–457 In Nederland concentreren de activiteiten
   op het gebied van DIYBio zich rondom drie DIYBio initiatieven in Amsterdam, Eindhoven
   en Groningen. Het lab in Amsterdam verkreeg in 2015 een vergunning om experimenten
   met ggo’s uit te voeren.458
Naast onderzoek zijn diverse commerciële toepassingen van synthetische biologie uit Ne-
derland afkomstig. Het Amerikaanse Woodrow Wilson instituut houdt een inventarisatie bij
van producten die met behulp van synthetische biologie worden gemaakt.y De lijst bevat 51
producten (wereldwijd) die op de markt of nabij markttoelating zijn, 44 daarvan zijn afkom-
stig uit de VS. Nederland is als productieland in deze lijst terug te vinden met een vijftal pro-
ducten waaronder smaakstoffen (2x), antibiotica (2x) en zeep.459 Daarnaast zijn in Nederland
x   International Genetically Engineered Machine
y	De inventarisatie van het Woodrow Wilson Institute is een open source database waarbinnen gezocht kan worden op productcatego-
   rie, bedrijf of marktstatus. Het betreft geen uitputtende lijst.
84                                                                                                   3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 84 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 85 ======================================================================

<pre>producten te vinden die in andere landen geproduceerd worden, zoals schoonmaakproduc-
ten en textiel.460,461
3.8.3 Aandachtspunten en uitdagingen
De ontwikkelingen op het gebied van synthetische biologie schrijden voort en verschillende
producten beginnen de markt te bereiken. Maar synthetische biologie kent ook uitdagingen
op zowel technisch vlak, op het gebied van regelgeving als in het maatschappelijke veld.
Technische uitdagingen
Er zijn nog tal van technische uitdagingen in de synthetische biologie. De belangrijkste
uitdaging voor synthetische genomen ligt al geruime tijd bij de foutloze synthese van
langere stukken DNA. Minimaal-genoom onderzoek is vooralsnog een proces van trial and
error waarbij genen die bij het ene organisme geen (essentiële) functie lijken te hebben
wel essentieel blijken voor het functioneren van een ander organisme.462 Voor de ontwik-
keling van een autonoom functionerende synthetische cel die vergelijkbaar is met een
natuurlijke cel, liggen nog grote uitdagingen in het verschiet. Een echte synthetische
cel moet namelijk beschikken over een aantal zelforganiserende subsystemen die het in
staat stellen om zichzelf te onderhouden, te groeien, te repliceren en te evolueren.463 Elk
van deze stappen vormt een uitdaging op zich en de combinatie ervan des te meer. Bin-
nen de xenobiologie wordt gezocht naar wijzigingen in het DNA die zich voldoende on-
derscheiden van de natuurlijke variant, maar toch functioneel (genoeg) zijn. De techni-
sche uitdagingen bij metabole herprogrammering worden gevormd door de complexiteit
van de interacties binnen metabole netwerken en het geschikt maken van cellen voor
industriële productie.
Uitdagingen wet- en regelgeving
De meeste experimenten en toepassingen van synthetische biologie vallen onder de ggo-re-
gelgeving. De COGEM signaleerde in 2013 dat de huidige risicoanalysemethodiek voldoet
voor het onderzoek dat plaatsvindt in het veld van synthetische biologie. Deze visie wordt
gedeeld door adviesorganen uit diverse andere lidstaten en in internationaal en Europees
verband.408,464–468
Indien de huidige trends doorzetten kan de toekomstige risicoanalyse mogelijk bemoeilijkt
worden door een toename van de complexiteit van de interacties, het vervagen van de grens
tussen donor en gastheer en het ontbreken van een natuurlijke referentie. Deze ontwikkelin-
gen kunnen ertoe leiden dat in de toekomst het referentiekader voor de risicoanalyse van een
bekend en gekarakteriseerd gastheerorganisme ontbreekt, of dat de ingebrachte eigenschap-
pen en de interacties met het gastheerorganisme onvoorspelbaar worden. Door high-through­
put technieken kunnen grote hoeveelheden verschillende mutanten worden gecreëerd. Deze
toename van schaalgrootte en snelheid kan leiden tot praktische en organisatorische pro-
blemen in relatie tot de huidige casusgewijze benadering en wettelijke termijnen voor de
beoordeling van vergunningen. De meeste toepassingen van synthetische biologie vinden
plaats in laboratoria en afgesloten systemen zoals bioreactoren. Net als bij andere toepas-
singen van genetische modificatie zullen applicaties gericht op introductie in het milieu een
uitgebreide milieurisicoanalyse moeten ondergaan.
Synthetische biologie bestaat al geruime tijd, heeft een sterke overlap met genetische mo-
dificatie en integreert ook met andere technologieën zoals nanotechnologie. De meeste toe-
passingen vallen onder de bestaande ggo-regelgeving, of zullen in combinatie met andere
technologieën algemene vraagstukken oproepen die ook het veld van synthetische biologie
overstijgen. Een rapport van de OECD uit 2014 benadrukt het belang van flexibel beleid, in-
ternationale samenwerking en uitwisseling van kennis om recht te doen aan de potentie van
de technologie en tegelijkertijd constructief om te gaan met vraagstukken op het gebied van
biosafety, biosecurity, intellectueel eigendom, duurzaamheid en maatschappelijke accepta-
tie.464 Dat deze vraagstukken soms uit onverwachte hoek kunnen komen, blijkt uit de recente
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                    85
</pre>

====================================================================== Einde pagina 85 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 86 ======================================================================

<pre>berichten over de mogelijke productie van opiaten met behulp van synthetische biologie (zie
kader Home made morfine produceren in gistcellen).
   Home made morfine produceren in gistcellen
   Drie verschillende onderzoeksgroepen in de VS en Canada introduceerden genetische
   componenten uit papaver, biet en een bodembacterie in een gistcel. Hiermee ontstond
   een gistcel die delen, maar niet het volledige proces, van de omzetting van glucose naar
   morfine kon bewerkstelligen.469–473 Een vierde onderzoeksgroep ontwikkelde een gistcel
   die de ontbrekende intermediaire component (S)-reticuline kan omzetten in (R)-reticuli-
   ne.474 Als de eigenschappen van deze twee gistcellijnen gecombineerd worden, ontstaat
   een gistcel die glucose kan omzetten in morfine. Mede gezien het gemak waarmee gist-
   cellen vermeerderd kunnen worden (een homebrew kit voor bierproductie is voldoende)
   riep de publicatie van dit onderzoek in 2015 veel discussie op.475,476
   Morfine wordt vooralsnog geproduceerd uit papaver (Papaver somniferum). De productie
   van deze stof in gemodificeerde gistcellen kan echter leiden tot een goedkopere, snel-
   lere en meer efficiënte productie van dit middel. De productie van opiaten (morfine is
   de grondstof voor heroïne, codeïne, etc.) in een zelf-replicerende bron die gemakkelijk
   te onderhouden, te verbergen en te distribueren is, zou volgens sommige nieuwsbe-
   richten een omslag kunnen betekenen van een gedefinieerde en ingeperkte opium-
   markt naar een gedecentraliseerde en lokale productie die de toegang tot deze markt
   vergroot.
   Synthetische biologie haalde de afgelopen jaren regelmatig het nieuws met de produc-
   tie van nuttige producten in gemodificeerde gist, bacteriën en planten zoals antimala-
   riamiddelen, geur- en smaakstoffen en brandstoffen. De productie van een verboden
   middel laat echter zien dat synthetische biologie ook de productie van illegale of anders-
   zins problematische stoffen kan faciliteren. Deze ontwikkeling roept vragen op voor het
   beleid in het kader van dual use van deze technologie.
Maatschappelijke uitdagingen
Organisaties zoals het Rathenau Instituut en de COGEM hebben in de afgelopen jaren ver-
schillende rapporten uitgebracht en activiteiten ontplooid die de technisch wetenschappe-
lijke en maatschappelijke implicaties van deze technologie in kaart brengen.202,379,380,477,478 Een
grote maatschappelijke discussie over synthetische biologie lijkt uit te blijven. Wel hebben
verschillende internationale Ngo’s hun zorgen over de risico’s en maatschappelijke impact
van deze technologie onder de aandacht gebracht.479
In eerste instantie werd synthetische biologie vooral gekoppeld aan toepassingen zoals bio-
brandstoffen en geneesmiddelenproductie. De afgelopen jaren is een verschuiving te zien
waarbij bedrijven zich minder richten op industriële grondstoffen en meer op producten
voor de consumentenmarkt zoals geur- en smaakstoffen, schoonmaakmiddelen en cosmeti-
ca.438,480 Deze verschuiving heeft de afgelopen jaren voor maatschappelijke discussie gezorgd.
Tegelijkertijd blijkt uit onderzoek dat consumenten nut en betaalbaarheid als belangrijkste
overwegingen noemen bij de aanschaf van producten (zie kader Nut doorslaggevend bij oor-
deelsvorming).
   Nut doorslaggevend bij oordeelsvorming producten
   Nederlandse respondenten is gevraagd hun mening te geven over drie specifieke toepas-
   singen van genetische modificatie: enzymen in wasmiddelen, ziekteresistente aardappe-
   len en de productie van het medicijn insuline.62 Betaalbaarheid en effectiviteit werden
   door de respondenten als doorslaggevende factor aangegeven bij de keuze voor wasmid-
   delen. Ruim de helft van de respondenten was het enigszins of helemaal eens met de
86                                                                        3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 86 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 87 ======================================================================

<pre>   stelling dat betaalbaarheid belangrijker is dan de ingrediënten. Het wassen op lage tem-
   peraturen was voor een meerderheid van de respondenten één van de of de belangrijkste
   overweging. Opvallend is dat een meerderheid van de ondervraagden het enigszins of
   helemaal eens was met de stelling dat boeren zelf moeten bepalen of zij een gg-aardap-
   pel willen telen en dat deze aardappelen in de winkel mogen worden verkocht.
   Bij deze vragen had een klein deel van de respondenten een expliciete mening tegen
   genetische modificatie. Zo gaf 2% aan bewust te letten op het gebruik van genetische
   modificatie in wasmiddelen (versus 57% die dit helemaal niet doet), vond 6% dat boeren
   helemaal niet zelf mogen kiezen voor teelt van een gg-aardappel (versus 29% die dit wel
   vonden) en let 3% bewust op het gebruik van genetische modificatie in geneesmiddelen
   (versus 37% helemaal niet).
Hoewel de synthetische productie van grondstoffen, halffabricaten en fijnchemicaliën in eer-
ste instantie een goed alternatief lijkt voor de bestaande praktijk (vanuit bijvoorbeeld dieren-
welzijnsoverwegingen, omdat de natuurlijke stof moeilijk gewonnen kan worden of omdat
synthetische productie goedkoper of sneller is), zijn de meningen hierover verdeeld. Ngo’s
argumenteren bijvoorbeeld dat de productie van squaleenz in gg-micro-organismen niet duur-
zaam te noemen is, omdat grote hoeveelheden suikerriet nodig zijn als grondstof.481 Een ander
kritiekpunt betreft de mogelijke verslechterende concurrentiepositie van lokale productie van
natuurlijke stoffen (bijvoorbeeld vanille) tegenover grootschalige synthetische productie.482,483
De COGEM merkte in haar signaleringen op dat de productie van natuurlijke stoffen in ggo’s
of synthetische organismen bovendien vragen op kan roepen over de ‘natuurlijkheid’ van deze
producten.484,485 Een bedrijf dat schoonmaakproducten produceert, werd om deze reden on-
derwerp van protest nadat zij bekend maakte olie uit gg-algen te gaan gebruiken in plaats van
palmolie (zie kader Groen bedrijf ter discussie door toepassing synthetische biologie).
   Groen bedrijf ter discussie door toepassing synthetische biologie
   Ecover, een bedrijf dat zichzelf promoot als groen en ecologisch, kwam in 2014 in de
   belangstelling nadat het bekend maakte voor verschillende zeepproducten over te scha-
   kelen van het gebruik van palmolieaa naar olie geproduceerd in gg-algen. Diverse Ngo’s
   stelden petities op en waren van mening dat de olie uit deze ‘synbio’ algen niet als na-
   tuurlijk bestempeld konden worden.ab,ac Volgens hen worden deze producten onterecht
   vermarkt als ‘natuurlijk’ en ‘duurzaam’.486 Naar verluidt hebben verschillende natuur-
   winkels en winkelketens de producten uit de schappen gehaald. Voor andere producen-
   ten heeft de omschakeling naar gg-algenolie in onder meer zeep echter niet geleidt tot
   discussie.440 Op basis van de discussie over genetische modificatie vormt de zichtbaar-
   heid van producten die gemaakt zijn met behulp van synthetische biologie in ieder geval
   een aandachtspunt voor bedrijven, maar ook voor politiek en beleid.
3.8.4 Stakeholder implicaties
Toepassingen van synthetische biologie zijn breed waardoor verschillende stakeholders hier
nu en in de toekomst mee te maken zullen krijgen.
• Burger: De burger krijgt in zijn rol als consument en patiënt te maken met producten die
   gemaakt zijn met behulp van synthetische biologie. Dit kan impact hebben op hun porte-
z   Squaleen wordt oorspronkelijk gewonnen uit haaienlever.
aa Grootschalige productie van palmolie wordt door milieuorganisaties bekritiseerd in verband met de kap van tropische regenwouden.
ab www.syntheticisnotnatural.com
ac http://www.etcgroup.org/content/open-letter-ecover-method
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                        87
</pre>

====================================================================== Einde pagina 87 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 88 ======================================================================

<pre>   monnee wanneer ingrediënten goedkoper kunnen worden geproduceerd. Anderzijds kan
   het hun koopgedrag beïnvloeden wanneer deze producten niet aansluiten bij hun visie op
   gezonde, duurzame of natuurlijke voeding en dit is direct gerelateerd aan de zichtbaar-
   heid van synthetische biologie in het productieproces op het eindproduct en etiket.
• Bedrijfsleven: Bedrijven krijgen te maken met productkeuzes en met keuzes op het ge-
   bied van productiewijze door het beschikbaar komen van grondstoffen en fijnchemicaliën
   via synthetische biologie. Synthetische biologie biedt nieuwe innovatieve mogelijkheden
   maar confronteert hen ook met internationale verschillen op het gebied van regelgeving.
   Bedrijven moeten keuzes maken hoe zij omgaan met vraagstukken over de visie van consu-
   menten op producten gemaakt met synthetische biologie met betrekking tot duurzaam-
   heid en natuurlijkheid, die soms op gespannen voet met elkaar staan.
• Risicobeoordelaars: De ontwikkelingen in de synthetische biologie zullen mogelijk de
   bestaande kaders voor de risicobeoordeling overstijgen. Een integratie van verschillende
   kennisgebieden, een verbreding van de expertise en samenwerking tussen wetenschap-
   pers en risicobeoordelaars kan bijdragen aan het stroomlijnen en indien nodig aanpassen
   van de risicobeoordeling.
• Overheid: Politiek en beleid worden geconfronteerd met voortschrijdende ontwikkelin-
   gen op het gebied van synthetische biologie en de integratie hiervan in andere kennisge-
   bieden. Dit kan de zichtbaarheid bemoeilijken en de vraag oproepen of de bestaande regel-
   geving nog voldoet en wanneer mogelijk niet meer. In internationaal perspectief wordt de
   overheid voor de vraag geplaatst hoe moet worden omgegaan met de import van producten
   die gemaakt zijn met behulp van synthetische biologie die niet te onderscheiden zijn van
   de conventionele variant. Ook de zichtbaarheid van deze productiewijze voor consumen-
   ten vormt een aandachtspunt vanuit governance perspectief in relatie tot keuzevrijheid en
   transparantie.
3.8.5 Conclusies
• De toenemende mogelijkheden om theoretisch elke mogelijke stof in micro-organismen
   te produceren levert technische en beleidsmatige uitdagingen en maatschappelijke vraag-
   stukken op. Het gaat bijvoorbeeld om mogelijke productie van verboden stoffen in synthe-
   tische organismen en om de zichtbaarheid van producten van synthetische biologie voor
   de consument.
• Vraagstukken over de risico’s voor mens en milieu staan al geruime tijd op de radar van
   adviesorganen en vergunningverleners. Het onderscheid tussen genetische modificatie en
   synthetische biologie is niet altijd eenduidig te maken. De meeste toepassingen vallen
   onder de bestaande ggo-regelgeving en kunnen voldoende worden beoordeeld met de be-
   staande milieurisicoanalysemethodiek.
• Er is echter een aantal situaties waarin dit lastiger wordt door een toename van de com-
   plexiteit van de interacties, het vervagen van de grens tussen donor en gastheer en het
   ontbreken van een natuurlijke referentie als kader voor de risicobeoordeling.
• Gezien het amorfe karakter van synthetische biologie, de toepassingsbreedte en de snel-
   heid van de ontwikkelingen is het opzetten van regelgeving en beleid specifiek voor syn-
   thetische biologie onbegonnen werk. Het is van belang dat flexibel ingespeeld kan worden
   op nieuwe ontwikkelingen. Dit vraagt om een manier van governance waarbij per toepas-
   sing gekeken wordt of regulering noodzakelijk is en welke bestaande kaders van toepas-
   sing en bruikbaar zijn.
• (Inter)nationale samenwerking en uitwisseling van kennis tussen stakeholders is van be-
   lang om recht te doen aan de potentie van de technologie en tegelijkertijd constructief om
   te gaan met vraagstukken op het gebied van biosafety, biosecurity, intellectueel eigendom,
   duurzaamheid en maatschappelijke acceptatie.
88                                                                        3 Trends in de biotechnologie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 88 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 89 ======================================================================

<pre>                                                                                                               nieuws
           NASA maakte vandaag bekend dat met de volgende       ook op Mars kunnen overleven, maar zouden kunnen
           Marsmissie synthetische bacteriën naar onze          muteren tot bacteriën die gevaarlijk voor mensen
           buurplaneet zullen worden gestuurd. Het is de        zouden kunnen worden. De synthetische bacteriën
           bedoeling dat zij als pioniers de planeet geschikt   hebben dat bezwaar niet omdat ze precies datgene
           gaan maken voor menselijke bewoning.                 ingebouwd hebben gekregen om hun taak te kunnen
                                                                uitvoeren en niet meer dan dat.
           De eerste taak is de vorming van een dampkring.
           Mars heeft een dampkring, maar deze is te dun en     Bovendien zijn er antimutatiesystemen ingebouwd
           bevat nauwelijks zuurstof. De synthetische bacteriën die er voor zorgen dat wanneer een bacterie
           moeten daar verandering in gaan brengen. Er is       zou muteren hij geprogrammeerd afsterft. De
           bewust gekozen voor synthetische bacteriën.          ontwikkeling van de synthetische bacteriën en de
           Een aantal soorten aardse bacteriën zou mogelijk     vorming van de dampkring zullen vanaf de aarde
                                                                worden gemonitord middels speciale sondes, die de
                                                                bacteriën ook gaan uitzetten.
     2025     2026     2027      2028
     2029      2030    2031     2032
      2034    2036     2038
                               2040
      204       044   20
                       2046
                         46
                               2048
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                              89
</pre>

====================================================================== Einde pagina 89 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 90 ======================================================================

<pre>4 Aandachtspunten
voor politiek en beleid
Uit de in het hoofdstuk 3 beschreven trends is een aantal terugkerende, voor politiek
en beleid relevante aandachtspunten te destilleren. In dit afsluitende hoofdstuk wor-
den deze aandachtspunten op een rij gezet en uitgewerkt.
4.1 Politiek aan zet voor bepalen kaders ethische
vraagstukken
De biotechnologische ontwikkelingen bieden kansen en mogelijkheden maar naast de posi-
tieve aspecten roepen zij ook vraagstukken op die om actie vragen. Medisch-ethische vragen
komen vooral naar voren in de trends next generation sequencing (NGS), CRISPR-Cas, personali-
sed medicine en gentherapie en betreffen onder meer privacy (zie kader Nieuwe initiatieven
van technologiebedrijven roepen vragen op), eigendom, zelfbeschikkingsrecht, autonomie
en vragen over maatschappelijke kosten versus individuele voordelen en de grens tussen de
genezing en behandeling van ziekten en enhancement.
   Nieuwe initiatieven van technologiebedrijven roepen vragen op
   De afgelopen jaren zijn diverse nieuwe partijen zich gaan bezighouden met de lucratieve
   markt van gezondheid. Bedrijven bieden via internet al enige jaren genetische testen of
   zelftesten aan, waarvan de kwaliteit niet altijd duidelijk is en ook de bescherming van de
   privacy vaak in nevelen gehuld is. Maar ook de grote technologiebedrijven roeren zich.
   Apple heeft een ‘mobile platform’ gelanceerd waardoor iPhone eigenaren kunnen mee-
   doen aan ‘observational studies’ naar onder andere Parkinson en borstkanker.487 Google
   ontplooit soortgelijke initiatieven en legt DNA-databanken aan.488 Het voordeel van een
   ‘mobile platform’ is dat zeer grote aantallen mensen meedoen aan deze studies. Nadelen
   zijn betrouwbaarheid van de ingevoerde gegevens, niet representatieve populaties, etc.
   Behalve mogelijke ‘technische’ nadelen is het ook de vraag of het wenselijk is dat bedrij-
   ven als Google en Apple die al grote hoeveelheden gegevens over hun gebruikers verza-
   melen, ook over medische en genetische gegevens beschikken.
Het meest prangende onderwerp is de sterk vereenvoudigde mogelijkheid van kiembaan­
(genoom)­modificatie bij de mens. Waar het voorheen alleen in theorie mogelijk was om te
sleutelen aan de genetische code van een bevruchte eicel, is de techniek niet lang(er) meer
het grootste probleem. Gezien de mogelijkheden die kiembaanmodificatie biedt om bijvoor-
beeld erfelijke ziekten uit te bannen zal naar verwachting het huidige verbod op kiembaan-
modificatie ter discussie komen te staan. Dit maakt de noodzaak voor een discussie over de
wenselijkheid en ethische toelaatbaarheid urgent. De vraag of kiembaanmodificatie wense-
lijk en toelaatbaar is, is niet met een eenvoudig ja of nee te beantwoorden. Het antwoord zal
eerder uitkomen op “ja”, mits voldaan is aan een aantal voorwaarden (bijv. slechts in duide-
lijk afgebakende gevallen) of een “nee”, tenzij sprake is van uitzonderlijke omstandigheden
(die dan ook scherp geformuleerd moeten worden).
De recente maatschappelijke discussie over de wenselijkheid van een algemeen aanbod van
NIPT (Niet Invasieve Prenatale Test) aan zwangere vrouwen zonder verhoogd risico, - en de
angst bij sommigen voor een mogelijke ‘routinisatie’ van prenatale screening-, illustreert de
90                                                                  4 Aandachtspunten voor politiek en beleid
</pre>

====================================================================== Einde pagina 90 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 91 ======================================================================

<pre>ethische vraagstukken die kunnen spelen rondom nieuwe ontwikkelingen op het gebied van
sequencing.
Met whole exome en whole genome sequencing zoals die nu wordt toegepast binnen de klinische
genetica bij het stellen van moleculaire diagnoses wordt meer duidelijk over onze genetische
opmaak – en daarmee die van onze familieleden -, hetgeen kan worden gebruikt voor het
verbeteren van de individuele zorg. De vraag is echter wat dit betekent voor het ‘recht op niet
weten’. Ook kunnen klinisch relevante en niet-relevante nevenbevindingen aangetoond wor-
den met uitdagingen voor informed consent.
Als het gaat om personalised medicine is de vraag in hoeverre beloften hier ingelost gaan wor-
den en dit daadwerkelijk gaat leiden tot substantieel betere zorg. De vraag is ook in welke
mate personalised medicine kan leiden tot druk op de patiënt om bijvoorbeeld leefstijl te wij-
zigen of behandeling te ondergaan, maar ook de druk op professionals (bijvoorbeeld door
zorgverzekeraars) om een bepaalde behandeling aan te bieden of juist het onthouden van be-
handeling. Ook kan druk ontstaan op solidariteit omtrent verzekeringen; wil de maatschap-
pij nog wel premie betalen om iemand met een genetische aandoening in staat te stellen een
hoge hypotheek af te sluiten of een roker te behandelen voor longkanker?
Het is een politieke taak om de kaders te bepalen waarbinnen de waarden en be-
langen van diverse stakeholders kunnen worden afgewogen en op basis waarvan de
publieke consequenties kunnen worden beoordeeld. De politiek is dan ook aan zet,
waarna de uitkomsten omgezet moeten worden in beleid.
4.2 Stakeholderparticipatie essentieel maar geen
consensusinstrument
Omdat biotechnologie in diverse sectoren een rol speelt en – zoals in de trends in hoofdstuk
3 is te lezen – consequenties heeft voor veel verschillende stakeholders, is het onvermijdelijk
dat zij een actieve rol spelen in de discussies over beleidsontwikkeling en besluitprocedures.
De ontwikkelingen rondom de medische biotechnologie laten zien dat sommige groepen
stakeholders, zoals patiëntenverenigingen, deze rol al actief opgenomen hebben. In de me-
dische en sociaal-maatschappelijke zorg wordt patiënten/cliëntenparticipatie mede door de
ingezette decentralisatie sterk gestimuleerd. Van ‘zorgen voor’ wordt het steeds meer ‘zorgen
met’. Dit brengt met zich mee dat burgers en patiënten ook met betrekking tot biotechno-
logische toepassingen goed geïnformeerd moeten worden over de mogelijkheden en beper-
kingen, zodat zij geïnformeerde keuzes kunnen maken. Vanwege de complexiteit van de be-
treffende informatie zal die stapsgewijs aangeboden moeten kunnen worden, met gevolgen
voor de procedures voor weloverwogen toestemming (informed consent) en voor het benodigde
niveau van publiekskennis.
Het belang en de urgentie van het in een vroeg stadium betrekken van stakeholders bij
beleidsontwikkeling of besluitprocedures lijken evident. Er kunnen echter verschillende
soorten en niveaus van stakeholderparticipatie worden onderscheiden, die elk hun eigen
rol, functie, mogelijkheden en beperkingen hebben. Ten onrechte wordt het betrekken van
stakeholders vaak gezien of gepresenteerd als een consensusinstrument. Bij omstreden ont-
werpen of onderwerpen waarbij de individuele waarden en belangen sterk uiteenlopen is
consensus meestal niet haalbaar, niet per se het doel van de gesprekspartners en bovendien
niet noodzakelijk voor het nemen van beslissingen. Stakeholderparticipatie kan in deze si-
tuaties desalniettemin een belangrijk instrument vormen om verschillende soorten kennis
(o.a. technische, economische, ervaringskennis), en verschillende perspectieven en visies
te verzamelen als input voor politiek debat en beleidsvorming. Het is van belang om voor-
afgaand aan het betrekken van stakeholders na te denken over het doel en de timing van
de participatie. De issues die spelen in verschillende sectoren kunnen ook verschillen, met
gevolgen voor aard en uitkomsten van de discussies. Bij innovaties in de gezondheidszorg
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                     91
</pre>

====================================================================== Einde pagina 91 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 92 ======================================================================

<pre>gaat het om bijvoorbeeld om zaken die de stakeholders zelf raken (bijv. als patiënt), bij veld-
proeven met gg-insecten (zie § 3.6 genetisch gemodificeerde insecten) ter bestrijding van plagen
en infectieziekten om de invloed op de omgeving en bij gg-gewassen of voedingsmiddelen
geproduceerd met behulp van synthetische biologie (zie § 3.8 synthetische biologie) om keuze-
vrijheid van de consument.
Stakeholderparticipatie bij beleidsvorming en besluitvorming over biotechnologi-
sche ontwikkelingen is essentieel. Tegelijkertijd is het van groot belang dat het doel
en de inzet van deze vorm van betrokkenheid zowel voor- als achteraf expliciet wordt
gemaakt.
4.3 Onafhankelijke kennispositie publieke sector
vraagt om aandacht
De integratie van de biotechnologie in bredere toepassingsgebieden – waardoor zij minder
zichtbaar wordt – neemt toe en de snelle ontwikkelingen in o.a. sequensen en veredeling
vinden voor een groot deel in de private sector plaats. Het besluiten over de kaders waar-
binnen de toepassingen op de markt kunnen worden toegelaten en het maken van beleid
daarop is echter een politieke en publieke taak. Daarbij is het beschikken over objectieve,
onafhankelijke en controleerbare kennis onontbeerlijk. Door de toenemende samenwer-
king tussen publieke en private sectoren – hiertoe door de overheid gestimuleerd – en het
ook toenemende uitbesteden van beleidsondersteunende kennisontwikkeling wordt het
moeilijker in eigen land deskundigen te vinden die nieuwe ontwikkelingen goed kunnen
beoordelen, maar die geen relaties hebben met private partijen. Politiek en beleid zullen
moeten zorgen voor behoud van een goede, onafhankelijke kennispositie van de publieke
sector. Een aantal vragen moet hiervoor beantwoord worden, waaronder de vraag of politiek
en beleid duidelijk voor ogen hebben welke kennis ontbreekt, of deze kennis onafhankelijk
beschikbaar is en of deze kennis op een transparante manier beschikbaar kan komen. Een
belangrijke vraag die daarbij komt is of ministeries zelf de inhoudelijke kennis hebben om
te beoordelen welke kennis ontbreekt en om de juiste vragen te kunnen stellen aan kennis-
instellingen.
Dit vraagt om een analyse van de huidige kennispositie over biotechnologie in het
algemeen en de beschreven trends in het bijzonder, met een specificatie van de pu-
blieke kennis die in Nederland aanwezig is en de kennis die noodzakelijk is om als
Nederlandse overheid en onafhankelijke academie zelf in huis te hebben.
4.4 Intellectueel eigendom: balans nodig tussen
innovatiestimulering en voorkomen monopolisering
De snelle ontwikkelingen, het toenemen van octrooien en de schaalvergroting in de biotech-
nologie brengen zorgen over het risico op monopolisering met zich mee. In de veredelings-
sector speelt de discussie over kwekers- versus octrooirecht (zie kader Octrooirecht versus
kwekersrecht). Onder het kwekersrecht mogen planten gebruikt worden om nieuwe variëtei-
ten te ontwikkelen zonder dat daar een vergoeding voor de eigenaar tegenover staat. Onder
het octrooirecht is dat niet mogelijk. Het kwekersrecht wordt gezien als de motor achter de
innovatie in de plantenveredeling in Nederland, maar dreigt te worden verdrukt door het
octrooirecht. Gevreesd wordt bovendien dat het octrooieren van planten of gewassen mono-
polisering in de hand werkt.
92                                                                 4 Aandachtspunten voor politiek en beleid
</pre>

====================================================================== Einde pagina 92 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 93 ======================================================================

<pre>   Octrooirecht versus kwekersrecht
   De afgelopen jaren stond het octrooieren van eigenschappen van landbouwgewassen
   (versus het kwekersrecht) hoog op de politieke en maatschappelijke agenda.489 Het
   kwekersrecht is een beschermingsvorm van intellectueel eigendom dat een verede-
   laar het exclusieve recht geeft om teeltmateriaal van een nieuw plantenras te exploi-
   teren gedurende 25 jaar (afhankelijk van het type gewas). Derden mogen zaden e.d.
   dus niet vermeerderen en verkopen aan boeren en tuinders. Andere veredelaars zijn
   wel vrij om het nieuwe plantenras te gebruiken voor hun eigen veredelingsprogram-
   ma om een eigen nieuwe variëteit of ras te ontwikkelen, zonder dat daar een vergoe-
   ding tegenover staat voor de oorspronkelijke veredelaar (‘volledige veredelingsvrij-
   stelling’).
   De afgelopen jaren is het octrooirecht aan een opmars bezig in de plantenveredeling.
   In de afgelopen jaren zijn meer dan 300 octrooiaanvragen ingediend, waarvan 71 toege-
   kend. Onlangs heeft de Grote Kamer van Beroep van het Europees Octrooibureau (EPO)
   geoordeeld dat het octrooieren van essentieel biologische processen weliswaar niet mo-
   gelijk is, maar dat op de producten die daaruit voortkomen, zoals zaden en planten, wel
   octrooi kan worden verleend.490,491 Dit besluit heeft verstrekkende gevolgen omdat nu
   ook op producten van klassieke veredeling een octrooi te verkrijgen is. Dit zal het kwe-
   kersrecht verder in het nauw drijven.
   Om de balans tussen octrooirecht en kwekersrecht te herstellen, zet de Nederlandse re-
   gering in op het opnemen van (een vorm van) een ‘volledige veredelingsvrijstelling’ in de
   Europese octrooiwetgeving.492 Dit voornemen stuit overigens op felle kritiek van belan-
   genvereniging voor de Nederlandse biotechnologie industrie (HollandBio) die het als een
   bedreiging voor de Nederlandse biotechnologiesector ziet.493
In de geneesmiddelensector betreffen de zorgen met betrekking tot monopolisering vooral
het risico op zeer hoge prijzen, geïllustreerd door het succes van de weesgeneesmiddelen
regelingen. Hierdoor is het aantal geneesmiddelen met een status als weesgeneesmiddelen
toegenomen, terwijl op de keper beschouwd een aantal van die middelen mogelijk geen
weesgeneesmiddelen in de strikte zin zijn, maar eerder handig zijn geregistreerd voor een
aantal verschillende, kleine indicaties. Ook de ontwikkelingen op het gebied van persona-
lised medicine wakkeren de vrees voor dure geneesmiddelen aan; als farmaceutische bedrij-
ven voor kleinere groepen patiënten geneesmiddelen maken, kunnen ze daar hogere prij-
zen voor vragen. Dit wordt verdedigd met de redenering dat de hoge ontwikkelingskosten
terug verdiend moeten worden, ondanks de soms relatief lage productiekosten van het uit-
eindelijke geneesmiddel.
De beschreven ontwikkelingen in deze trendanalyse laten zien dat de issues rondom
prijsstelling en monopolisering in de geneesmiddelensector urgent zijn en in de toe-
komst zullen toenemen. Een goede balans tussen bescherming van intellectueel ei-
gendom om innovatie te (blijven) stimuleren om de economische waarde van de bio-
technologie te behouden en het voorkómen van monopolisering is van groot belang.
Minister Schippers van VWS en staatssecretaris Dijksma van IenM hebben hiertoe de
eerste stappen gezet.494–496
Uit een door het Octrooicentrum Nederland uitgevoerd onderzoek en een door de COGEM
uitgevoerde aanvullende analyse, blijkt overigens dat Nederland in de periode 2003 t/m 2011
behoorde tot de top tien van landen met biotechnologische octrooiaanvragen (zie kader Oc-
trooien in Nederland).497
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                     93
</pre>

====================================================================== Einde pagina 93 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 94 ======================================================================

<pre>   Octrooien in Nederland
   Ten opzichte van 2006498 blijkt Nederland relatief terrein verloren te hebben op zowel
   Aziatische als EU-landen op het gebied van de rode (medische) en witte (industriële) bio-
   technologie, terwijl Nederland haar positie in de groene (landbouw) biotechnologische
   octrooiaanvragen juist versterkt heeft. Nederland bekleedt de 4e plaats in de groene en
   de 9e plaats in zowel de witte en de rode biotechnologische octrooiaanvragen (periode
   2003 tot 2011).
   In absolute aantallen vinden in Nederland veruit de meeste octrooiaanvragen plaats op
   het gebied van de rode biotechnologie, gevolgd door de witte biotechnologie. Het aantal
   octrooiaanvragen in de groene biotechnologie is duidelijk kleiner dan in de andere twee
   sectoren.
   Bij de analyse van de octrooiaanvragen bleek dat de klassieke indeling van biotechnolo-
   gie in groene, witte en rode biotechnologie steeds minder passend is. Veel van de octrooi-
   aanvragen bestrijken meerdere velden binnen deze sectoren (zoals industriële productie
   van voedsel voor patiënten met een maagziekte). Ook zijn er veel octrooiaanvragen die
   onderwerpen betreffen die niet goed passen binnen groen, rood of wit, zoals cosmetica
   of biosensoren om milieuvervuiling of explosieven te detecteren.
4.5 Wet- en regelgeving zijn ingehaald door de
wetenschap en moet herzien worden
De technische ontwikkelingen lopen niet meer in de pas met de wet- en regelgeving (zie ka-
der De ggo-wetgeving in de EU). Terwijl de ontwikkeling van biotechnologische technieken
zoals RNAi en CRISPR-Cas (zie § 3.2 en 3.5) in een stroomversnelling zit, blijft politieke besluit-
vorming over de status van technieken en aanpassing van de regelgeving uit.
   De ggo-wetgeving in de EU
   In Europa is genetische modificatie strikt gereguleerd. De eisen en verplichtingen zijn
   vastgelegd in verschillende Europese Richtlijnen en Verordeningen, zoals voor werk-
   zaamheden met ggo’s in laboratoria, veldproeven en commerciële activiteiten, etiket-
   tering en traceerbaarheid van gg-voedingsmiddelen, of voedselveiligheid. In Nederland
   zijn deze regels geïmplementeerd in het Besluit genetisch gemodificeerde organismen
   (Besluit ggo).499
   Een nut-risico afweging vindt niet plaats in de ggo-vergunningverlening. Het uitgangs-
   punt van het Europese en dus ook het Nederlandse beleid voor ggo’s is dat alle passende
   maatregelen worden genomen om schadelijke gevolgen voor mens en milieu te voorko-
   men.500 Deze maatregelen worden vastgesteld aan de hand van een milieurisicoanalyse
   en vastgelegd in een vergunning voor de betreffende werkzaamheden met ggo’s. Voor
   alle experimenten, handelingen of commerciële activiteiten met ggo’s is een vergun-
   ning en een risicoanalyse verplicht. Een vergunning wordt verleend indien door de werk-
   zaamheden de veiligheid van mens, dier en milieu niet in gevaar komt.501 Een vergun-
   ning kan daarom in principe alleen worden geweigerd in het belang van de bescherming
   van de gezondheid van de mens en van het milieu.502,ad
In de EU buigen politiek en beleid zich al vele jaren over de status van diverse nieuwe tech-
nieken. Ondanks deze inspanningen is na negen jaar door de EC nog geen besluit genomen.
ad Met de zogenaamde nationale teelttoelating wordt hierop een uitzondering gecreëerd. Door de Richtlijn 2015/412 hebben lidstaten de mo-
   gelijkheid om op basis van andere dan veiligheidsoverwegingen de teelt van een gg-gewas op hun eigen grondgebied te weren of verbieden.
94                                                                                             4 Aandachtspunten voor politiek en beleid
</pre>

====================================================================== Einde pagina 94 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 95 ======================================================================

<pre>Het Verenigd Koninkrijk en Duitsland hebben inmiddels het heft in eigen handen genomen
en besloten dat veldproeven met gewassen die gemaakt zijn met behulp van gerichte muta-
genese, niet onder de ggo-regelgeving vallen. Zweden is van mening dat gewassen waarin
mutaties aangebracht zijn met CRISPR niet onder de ggo-regelgeving vallen. Verschillen in
beoordeling tussen de lidstaten kan vergaande consequenties hebben voor de interne markt.
De besluitvorming over de status van de zogenaamde nieuwe technieken wordt belemmerd
doordat de wetenschappelijk juridische basis van de regelgeving achterhaald is. In de EU is
voor het reguleren van biotechnologische toepassingen tot dusver steeds uitgegaan van het
kunnen maken van een eenduidig onderscheid tussen genetisch gemodificeerde en niet-
genetisch gemodificeerde organismen. Door de technologische ontwikkelingen zoals de op-
komst van genoommodificatie-technieken (zie § 3.2 CRISPR-Cas) is dat onderscheid niet langer
te maken en komt daardoor het fundament van de EU ggo-regelgeving op losse schroeven te
staan. Producten zijn nauwelijks of niet te onderscheiden en te herkennen van ‘ natuurlijke’
of producten van andere technieken. Ook bij import zijn ze niet als zodanig herkenbaar.
Bij een besluit over de status van een nieuwe techniek ontbreken duidelijke criteria of ka-
ders, waardoor inconsistenties tussen de beoordeling van technieken en hun producten op
de loer liggen.
Door het uitblijven van een besluit over de status van nieuwe technieken of herziening van
de regelgeving, wordt Europa minder aantrekkelijk voor biotechnologiebedrijven door onze-
kerheid over de huidige en toekomstige regelgeving. Ook ontstaat een ongelijk speelveld met
bedrijven uit andere werelddelen waar technieken en producten niet onder regelgeving val-
len. Het feit dat producten niet als zodanig herkenbaar zijn, verscherpt deze problematiek.
Verschillen tussen opvattingen over wat een ggo is, kunnen tot handelsconflicten leiden en
zijn een punt van aandacht bij internationale handelsverdragen, zoals TTIP.
Herziening van de EU ggo-regelgeving is door deze ontwikkelingen zeer urgent gewor-
den. De huidige benadering waarbij de productiewijze de reden voor een vergunning-
plicht en risicobeoordeling vormt, is niet langer hanteerbaar en ook niet in overeen-
stemming met de mogelijke risico’s van producten. Daarnaast heeft biotechnologie
zich verspreid naar tal van verschillende gebieden en de eventuele risico’s van de
toepassingen moeten beoordeeld worden in hun specifieke context. Vragen daarbij
zijn onder meer of er een integraal veiligheidsbeleid ontwikkeld moet worden, of bio-
technologische toepassingen onder (bestaande) sectorspecifieke regelgeving gebracht
moeten worden, of dat de productgerichte Canadese benadering (zie kader Ggo-regel-
geving in de EU en daarbuiten) een optie is. Bij een herziening van de regelgeving kan
tevens rekening gehouden worden met de wens in de samenleving om het nut en de
risico’s van specifieke toepassingen bij toelatingen tegen elkaar af te wegen.
   Ggo-regelgeving in de EU en daarbuiten
   In Europa is er voor gekozen om voor ggo’s specifieke regelgeving in te stellen om de vei-
   ligheid voor mens en milieu te waarborgen. De uitgangspunten van de EU-regelgeving
   zijn in EU Richtlijn 2001/18 vastgelegd. Hierin wordt een ggo gedefinieerd als: “een or-
   ganisme, met uitzondering van menselijke wezens, waarvan het genetische materiaal veranderd
   is op een wijze welke van nature door voortplanting en/of natuurlijke recombinatie niet mogelijk
   is”. Verder wordt in bijlagen een aantal technieken genoemd die leiden tot een ggo of
   die juist vrijgesteld zijn van regelgeving, zoals mutagenese. Omdat hierbij de methode
   waarop het organisme of product wordt gemaakt centraal staat wordt dit als process-based
   regelgeving aangeduid.
   In de VS en Canada is een andere benadering gekozen, de zogenaamde product-based re-
   gelgeving, waarbij de eigenschappen van het organisme centraal staan. De onderlinge
   verschillen tussen de VS en Canada zijn overigens aanzienlijk. In Canada wordt geke-
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                            95
</pre>

====================================================================== Einde pagina 95 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 96 ======================================================================

<pre>   ken of een plant een nieuwe eigenschap heeft, ongeacht de manier waarop deze is inge-
   bracht. Dit betekent bijvoorbeeld dat bij een nieuw type herbicidetolerante de plant of
   die nu via genetische modificatie of klassieke mutagenese gemaakt is, een veiligheidsbe-
   oordeling uitgevoerd moet worden.
   In de VS is ervoor gekozen om alle producten onder bestaande regelgeving te laten val-
   len. Dat betekent bijvoorbeeld dat als er een gen afkomstig van een plantpathogeen in
   een plant is ingebracht, deze plant in principe beoordeeld moet worden door de USDA.
Een bijzonder aandachtspunt bij de Nederlandse wet- en regelgeving is de status van Cari-
bisch Nederland (Bonaire, St Eustatius en Saba). Het Nederlandse Besluit ggo is niet van toe-
passing op de BES eilanden en in de Wet VROM BES is niets opgenomen over ggo’s. Dit heeft
consequenties voor bijv. de toelating van veldproeven met ggo’s (zoals gg-insecten).
In de medische sector hebben de biotechnologische ontwikkelingen (trends NGS,CRISPR-Cas,
personalised medicine, gentherapie en 3D bioprinting) invloed op regulering van medisch we-
tenschappelijk onderzoek, markttoelating en vergoeding van genees- en medische hulpmid-
delen en bevolkingsonderzoek.
Ontwikkelingen in de medische sector vragen onder meer om het doorlichten van de
bestaande wetgeving om te onderzoeken of deze enerzijds niet onnodige belemme-
ringen opwerpt voor innovatie en behandeling van patiënten en anderzijds adequaat
genoeg is om de veiligheid van nieuwe producten en behandelingen te waarborgen.
Met name bij 3D bioprinting zullen vragen gaan spelen over onduidelijkheid m.b.t.
de regelgeving en veiligheid.
4.6 Internationale context bepalend bij uitblijven van
politieke keuzes in Nederland
De trendanalyse is geschreven vanuit Nederlands perspectief, met gebruikmaking van de
internationale wetenschappelijke literatuur en nieuwsbronnen. Hieruit blijkt duidelijk
dat Nederland niet op zichzelf staat. Veel zaken kunnen op nationaal niveau gereguleerd
worden, maar altijd zal rekening gehouden moeten worden met de internationale context.
De toegankelijkheid en beschikbaarheid van wetenschappelijke kennis en internationaal
verkeer bieden aanvullende mogelijkheden voor de individuele patiënt en consument met
betrekking tot zorg en gezondheid (medisch toerisme). Medisch toerisme kan echter ook ri-
sico’s met zich meebrengen voor de samenleving (gentherapie) of discussie veroorzaken over
ontwikkelingen die in Nederland als onwenselijk beschouwd worden. Medisch toerisme zal
echter blijven bestaan, bedrijven blijven afwegen waar het voor hen het meest gunstig is hun
(nieuwe) producten te ontwikkelen en op de markt te brengen en het is de vraag hoe lang
het nog mogelijk is voedsel met genetisch gemodificeerde componenten te onderscheiden
van niet-genetisch gemodificeerde voedingsmiddelen met gevolgen voor import en export
daarvan (zie § 3.5 RNAi). Internationale verschillen in de juridische definitie van een ggo zijn
daarom een aandachtspunt bij het afsluiten van handelsverdragen zoals TTIP.
De internationale context is onvermijdelijk, maar tegelijkertijd niet per se leidend
voor de ontwikkelingen in Nederland. Op nationaal niveau moet worden nagedacht
over welke koers politiek en beleid willen varen, omdat het niet maken van keuzes
wel betekent dat de internationale context bepalend wordt.
96                                                                4 Aandachtspunten voor politiek en beleid
</pre>

====================================================================== Einde pagina 96 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 97 ======================================================================

<pre>Referenties
1.   27 428 Beleidsnota Biotechnologie. Nr. 189 Verslag van een algemeen overleg. Vastgesteld 20 juni 2011
2.   OECD. Statistical definition of biotechnology (updated in 2005) http://www.oecd.org/sti/biotech/statisticaldefinitionofbiotechnology.
     htm (bezocht 22 maart 2016)
3.   Van der Giessen A et al. (2014). Economische analyse van de Nederlandse biotechnologiesector (TNO rapport R11654). COGEM onder-
     zoeksrapport CGM/2015-01
4.   Enzing C et al. (2007). Kansen voor biotechnologie. De economische positie van de Nederlandse biotechnologie bedrijven. COGEM
     onderzoeksrapport CGM/2007-03a
5.   Topsectoren Nederland. http://topsectoren.nl/home (bezocht 26 april 2016)
6.   Deuten J (2015). R&D goes global. Policy implications for the Netherlands as knowledge region in a global perspective. Den Haag,
     Rathenau Instituut
7.   Gaskell G et al. (2010). Eurobarometer 73.1. Europeans and biotechnology in 2010. Winds of change?
8.   Erfocentrum (2010). Nederlanders positief tegenover DNA-onderzoek http://www.erfocentrum.nl/node/149 (bezocht 1 december 2015)
9.   Henneman L et al. (2013). Public attitudes towards genetic testing revisited: comparing opinions between 2002 and 2010. Eur. J. Hum.
     Genet. 21: 793-799
10.  Geesink I & Steegers C (2009). Nader gebruik nader onderzocht. Zeggenschap over lichaamsmateriaal. Den Haag, Rathenau Instituut;
     TA rapport 0901
11.  Gaskel G et al. (2011). The 2010 Eurobarometer on the life sciences. Nat. Biotechnol. 29: 113-114
12.  Boycott KM et al. (2013). Rare disease genetics in the era of next generation sequencing: discovery to translation. Nat. Rev. Genet. 14: 681-690
13.  Genomics England. http://www.genomicsengland.co.uk/ (bezocht 23 februari 2016)
14.  Genomics England. http://www.genomicsengland.co.uk/first-children-recieve-diagnoses-through-100000-genomes-project/ (bezocht
     23 februari 2016)
15.  Van den Hout H et al. (2000). Recombinant human-glucosidase from rabbit milk in Pompe patients. Lancet 356: 397-398
16.  Scheper GC et al. (2007). Translation matters: protein synthesis defects in inherited disease. Nat. Rev. Genet. 8: 711-723
17.  Ginn SL et al. (2013). Gene therapy clinical trials worldwide to 2012 - an Update. J. Gene Med. 15: 65–77
18.  Uniqure, 2 november 2012. UniQure’s Glybera® first gene therapy approved by European Commission. http://www.uniqure.com/
     news/167/182/ (bezocht 26 april 2016)
19.  Nuffield Council on Bioethics (2014). Novel techniques for the prevention of mitochondrial DNA disorders; an ethical review
20.  BBC, 24 februari 2015. UK approves three-person babies. http://www.bbc.com/news/health-31594856 (bezocht 26 april 2016)
21.  Abernethy A et al. (2014). Turning the tide against cancer through sustained medical innovation: The pathway to progress. Clin.
     Cancer Res. 20: 1081-1086
22.  Ross JS et al. (2008). Commercialized multigene predictors of clinical outcome for breast cancer. Oncologist 13: 477-493
23.  Wolchok JD & Chan TA (2014). Antitumour immunity gets a boost. Nature 515: 496-498
24.  Powles T et al. (2014). MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature 515: 558-562
25.  Herbst RS et al. (2014). Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 515: 563–567
26.  Miest TS & Cattaneo R (2014). New viruses for cancer therapy: meeting clinical needs. Nat. Rev. Microbiol. 12: 23- 34
27.  Yin H et al. (2014). Non-viral vectors for gene based therapy. Nat. Rev. Microbiol. 15: 541-555
28.  Kim C & Prasad V (2015). Cancer drugs approved on the basis of a surrogate end point and subsequent overall survival. JAMA Intern.
     Med. 175: 1992-1994
29.  Mulcahy N (2015). Approved But Not Proven: What’s Up With FDA, Cancer Drugs? Medscape. http://www.medscape.com/viewarti-
     cle/853060 (bezocht 23 februari 2016)
30.  MyTomorrows. https://mytomorrows.com/ (bezocht 23 februari 2016)
31.  Antwoord op vragen van het lid Van Gerven over het bericht dat de website My Tomorrows geneesmiddelen aanbiedt die zich nog in
     het onderzoeksstadium bevinden. Vergaderjaar 2013-2014, nr 2014D08797
32.  Hordijk L (2014). Geld verdienen aan uitbehandelde patiënten, mag dat? https://decorrespondent.nl/787/Geld-verdienen-aan-uitbe-
     handelde-patienten-mag-dat/52754736474-b626d12f (bezocht 26 april 2016)
33.  CBS. http://statline.cbs.nl/StatWeb/publication/?DM=SLNL&PA=81565NED (bezocht 25 januari 2016)
34.  New York Times, 9 juni 2015. Federal panel backs approval of new drug to fight heart attacks. http://www.nytimes.com/2015/06/10/
     health/cholesterol-levels-ldl-drugs-heart-attacks-fda-panel.html?_r=0 (bezocht 26 april 2016)
35.  Stunkard AJ et al. (1990). The body-mass index of twins who have been reared apart. N. Engl. J. Med. 322: 1483-1487
36.  Locke et al. (2015). Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature 518: 197-206
37.  Cross-Disorder group of the psychiatric genomics consortium (2013). Genetic relationship between five psychiatric disorders estima-
     ted from genome-wide SNPs. Nat. Rev. Genet. 45: 984-994
38.  Kiser DP et al. (2015). Annual research review: The (epi)genetics of neurodevelopmental disorders in the era of whole-genome sequen-
     cing – unveiling the dark matter. J. Child. Psychol. Psychiatry 56: 278-295
39.  Anikeeva P. (2016). Optogenetics unleashed. Nat. Biotechnol. 34: 43-44
40.  Nutt D (2014). Help luck along to find psychiatric medicines. Nature 515: 165
41.  Rotman D (2014). Shining light on madness. MIT Technology review http://www.technologyreview.com/featuredstory/528146/shining-
     light-on-madness/ (bezocht 26 april 2016)
42.  World Health Organisation. http://www.who.int (bezocht 26 april 2016)
43.  Gezondheidsraad (2015). Antibiotica in ziekenhuizen: profylaxe en antibiotic stewardship. Den Haag: Gezondheidsraad, publica-
     tienr. 2015/12
44.  Dormitzer et al. PR (2013). Synthetic generation of influenza vaccine viruses for rapid response to pandemics. Sci. Transl. Med.
     5(185):185ra68. doi: 10.1126/scitranslmed.3006368
45.  Marston HD et al. (2014). Emerging viral diseases: Confronting threats with new technologies. Sci. Transl. Med. 6, 253ps10
46.  Kreijtz JHCM et al. (2014). GM Vaccines: From bench to bedside. COGEM onderzoeksrapport CGM 2014-08
47.  Rider TH et al. (2011). Broad-spectrum antiviral therapeutics. Plos One 6, e22572
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                                           97
</pre>

====================================================================== Einde pagina 97 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 98 ======================================================================

<pre>48. Warren TK et al. (2014) Protection against filovirus diseases by a novel broad spectrum nucleoside analogue BCX4430. Nature 508: 402-405
49. European Medicines Agency, 24 juli 2015. First malaria vaccine receives positive scientific opinion from EMA http://www.ema.europa.eu/
    ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2015/07/news_detail_002376.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 (bezocht 26 april 2016)
50. Medical News Today, 3 juli 2015. Preclinical trial data brings new hope for HIV vaccine. http://www.medicalnewstoday.com/arti-
    cles/296315.php (bezocht 26 april 2016)
51. Qiu X et al. (2014). Reversion of advanced Ebola virus disease in nonhuman primates with ZMapp. Nature 514: 47–53
52. NBC News, 21 september 2015. FDA fast-tracks experimental Ebola drug ZMapp. http://www.nbcnews.com/storyline/ebola-virus-out-
    break/ebola-drug-zmapp-gets-fda-fast-track-n429156 (bezocht 26 april 2016)
53. OneWorld Research, 21 augustus 2014. Crucell in Leiden werkt aan vaccinbouwpakket ebola. https://www.oneworld.nl/research/
    wereldwijde-vraagstukken/crucell-leiden-werkt-aan-vaccinbouwpakket-ebola (bezocht 26 april 2016)
54. BNR Radio, 6 januari 2015. Ebola-vaccin met Nederlands tintje per direct testfase in. http://www.bnr.nl/nieuws/Rest/ebola/946964-1501/
    ebola-vaccin-met-nederlands-tintje-per-direct-in-testfase (bezocht 26 april 2016)
55. COGEM (2012). Genetisch gemodificeerde dieren; gewilde en ongewilde werkelijkheid. Signalering CGM/120111-01
56. Wheeler T & Braun von J (2013).Climate change impacts on global food security. Science 341: 508-513
57. Wetenschappelijke Raad voor het Regeringsbeleid (2014). Naar een voedselbeleid. WRR rapport nr 93, Amsterdam University Press
58. United Nations (2015). World population prospects. The 2015 revision. Key findings and advance tables
59. Mosnier A et al. (2014) Global food markets, trade and the cost of climate chnage adaptation. Food Sec. 6: 29-44
60. Extreme weather and resilience of the global food system (2015). Final project report from the UK-US taskforce on extreme weather
    and global food system resilience, The Global Food Security programme, UK
61. Sakschewski B et al. (2014). Feeding 10 billion people under climate change: How large is the production gap of current agricultural
    systems? Ecological Modelling 288: 103-111
62. Hanssen L et al. (2015). Opvattingen over genetische modificatie en genetisch gemodificeerde organismen COGEM onderzoeksrapport
    CGM/2015-05
63. Ashraf M (2010). Inducing drought tolerance in plants: Recent advances. Biotechnol. Adv. 28: 169–183
64. James C (2016). Global status of commercialized Biotech/GM crops: 2015. ISAAA, Brief No. 51. ISAAA: Ithaca, NY
65. Rüdelsheim PLJ & Smets G (2014). Survey of field trials with genetically modified plants - Global trends and developments. COGEM
    onderzoeksrapport CGM/2014-04
66. Lyall J et al. (2011). Suppression of avian influenza transmission in genetically modified chickens. Science 331: 223-226
67. Cyranoski D (2015). Super-muscly pigs created by small genetic tweak. Nature 523: 13-14
68. Wu H et al. (2015). TALE nickase-mediated SP110 knockin endows cattle with increased resistance to tuberculosis. Proc. Natl. Acad. Sci.
    USA. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1421587112
69. China.org.cn, 14 september 2015. China’s first GM cattle gives birth. http://www.china.org.cn/china/2015-09/14/content_36581032.
    htm (bezocht 26 april 2016)
70. Bleakley C (2015). GE animals in New Zealand. GE Free New Zealand. http://www.gefree.org.nz/assets/pdf/GE-Animals-in-New-Zealand.pdf
71. The Telegraph, 23 juni 2015. Genetically modified ‘jellyfish lamb’ accidentally hits French dinner plates. http://www.telegraph.
    co.uk/news/worldnews/europe/france/11693029/Genetically-modified-jellyfish-lamb-accidentally-hits-French-dinner-plates.html
    (bezocht 26 april 2016)
72. Pharming. http://www.pharming.com/wp-content/uploads/2014/08/stifel_3_aug.pdf (bezocht 5 januari 2016)
73. Nature, 11 februari 2009. Transgenic drug gets green light from the United States. http://www.nature.com/news/2009/090211/
    full/457775e.html (bezocht 26 april 2016)
74. Becker R (2015). US government approves transgenic chicken. Nature doi: 10.1038/nature.2015.18985
75. Stichting Informatie Dierproeven. http://www.informatiedierproeven.nl/genetische-modificatie (bezocht 26 april 2016)
76. Baer D (2015). This Korean lab has nearly perfected dog cloning, and that’s just the start. TechInsider. http://www.techinsider.io/how-
    woosuk-hwangs-sooam-biotech-mastered-cloning-2015-8 (bezocht 26 april 2016)
77. US Food and Drug Administration’s Center for Veterinary Medicine (2008). Animal cloning: a risk assessment
78. EurActiv, 8 september 2015. Cloned animals in food - Comprehensive ban approved by EU Parliament. The Greens/European Free
    Alliance. http://pr.euractiv.com/pr/cloned-animals-food-comprehensive-ban-approved-eu-parliament-131361 (bezocht 26 april 2016)
79. EurActiv, 4 november 2015. Parliament vote on novel foods heats up cloned animals debate. http://www.euractiv.com/sections/agri-
    culture-food/parliament-vote-novel-foods-heats-cloned-animals-debate-319148 (bezocht 26 april 2016)
80. Albrecht J et al. (2010). The knowledge based bio-economy (KBBE) in Europe: Achievements and challenges. Brussels, Belgium: Euro-
    pean Commission
81. Golembiewski B et al. (2015). The emerging research landscape on bioeconomy: What has been done so far and what is essential from
    a technology and innovation management perspective? Innov. Food Sci. Emerg. Technol. doi: 10.1016/j.ifset.2015.03.006
82. ACRRES (2015). Project ChemBeet gestart. http://www.acrres.nl/11-dutch/nieuws/211-project-chembeet-gestart (bezocht 26 april 2016)
83. ChemBEET: Hoe suikerbiet de chemische industrie verandert. http://www.duurzaambedrijfsleven.nl/chemie/6623/chembeet-hoe-
    suikerbiet-de-chemische-industrie-verandert (bezocht 3 februari 2016)
84. USDA (2015). EU Bio-Based Economy and Its Inputs. http://gain.fas.usda.gov/Recent%20GAIN%20Publications/EU%20Bio-based%20
    Economy%20and%20Its%20Inputs_The%20Hague_EU-28_2-6-2015.pdf
85. Rosenberg JN et al. (2008). A green light for engineered algae: redirecting metabolism to fuel a biotechnology revolution. Curr. Opin.
    Biotechnol. 19: 430–436
86. Slade R & Bauen A (2012). Micro-algae cultivation for biofuels: Cost, energy balance, environmental impacts and future prospects.
    Biomass Bioenergy 53: 29-38
87. Subhadra BG & Edwards M (2011). Coproduct market analysis and water footprint of simulated commercial algal biorefineries. Appl.
    Energy 88: 3515–3523
88. Slade R & Bauen A (2012). Micro-algae cultivation for biofuels: Cost, energy balance, environmental impacts and future prospects.
    Biomass Bioenergy 53: 29-38
89. Hasunumaa T & Kondo A (2012). Development of yeast cell factories for consolidated bioprocessing of lignocellulose to bioethanol
    through cell surface engineering. Biotechnol. Adv. 30: 1207-1218
90. New York Times, 30 mei 2014. Companies quietly apply biofuel tools to household products. http://www.nytimes.com/2014/05/31/
    business/biofuel-tools-applied-to-household-soaps.html?_r=0 (bezocht 26 april 2016)
91. Etc group (2014). Open Letter to Ecover/Method. http://www.etcgroup.org/content/open-letter-ecover-method (bezocht 26 april 2016)
98	Referenties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 98 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 99 ======================================================================

<pre>92.  Scott D et al. (2015). Potential positive and negative impacts of components, organisms and products resulting from synthetic biology
     techniques on the conservation and sustainable use of biodiversity, and associated social, economic and cultural considerations. Part
     I of: Synthetic biology. Secretariat of the Convention on Biological Diversity. Montreal, Technical Series No. 82
93.  Mcconell TE et al. (2015). An Economic Impact Analysis of the U.S. Biobased products industry. A report to the Congress of the United
     States of America. USDA Technical report; doi: 10.13140/RG.2.1.2805.3603
94.  EASAC (2012). The current status of biofuels in the European Union, their environmental impacts and future prospects. www.easac.
     eu/home/reports-and-statements/detail-view/article/the-current.html (bezocht 26 april 2016)
95.  KNAW (2015). Verslag van het symposium ‘Biofuel and Wood as Energy Sources’, 10 april 2015, Trippenhuis, Amsterdam. KNAW
96.  Gerssen-Gondelach S (2015). Yielding a fruitful harvest. Advanced methods and analysis of regional potentials for sustainable biomass
     value chains interlinked with environmental and land use impacts of agricultural intensification. PhD dissertation; Utrecht University
97.  Bioeffect. http://www.bioeffect.com (bezocht 23 februari 2016)
98.  Pitman S, 2 april 2015. Biotechnology proves crucial to staying ahead in the innovation game. http://www.cosmeticsdesign.com/
     Formulation-Science/Biotechnology-proves-crucial-to-staying-ahead-in-the-innovation-game (bezocht 26 april 2016)
99.  DuPont, 8 juni 2009. DuPont levert nieuwe toepassingen voor onder meer Timberland®, Izod® en Method. http://www2.dupont.com/Dor-
     drecht_Plant_Site/nl_NL/Newsroom/persberichten/article20090608.html (bezocht 26 april 2016)
100. Adleman LM (1994). Molecular computation of solutions to combinatorial problems. Science 266: 1021–1024
101. Grass RN et al. (2015). Robust chemical preservation of digital information on DNA in silica with error-correcting codes. Angewandte
     Chemie 54: 2552–2555
102. Ceze JBL et al. (2016). A DNA-based archival storage system. ASPLOS ’16 April 2–6, 2016, Atlanta, GA, USA
103. Zhang S (2015). Cheap DNA sequencing is here. Writing DNA is next. http://www.wired.com/2015/11/making-dna/ (bezocht 26 april 2016)
104. New York Times, 3 december 2015. Data storage on DNA can keep it safe for centuries. http://www.nytimes.com/2015/12/04/science/
     data-storage-on-dna-can-keep-it-safe-for-centuries.html?_r=0 (bezocht 26 april 2016)
105. Sanger F et al. (1977). DNA sequencing with chain-terminating inhibitors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74: 5463-5467
106. Sanger F & Coulson AR (1975). A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase. J. Mol.
     Biol. 94: 441-448
107. Shendure JA et al. (2011). Overview of DNA sequencing strategies. Curr. Protoc. Mol. Biol. Chapter 7: Unit7
108. Pavlopoulos GA et al. (2013). Unraveling genomic variation from next generation sequencing data. BioData Min. 6: 13
109. Behjati S & Tarpey PS (2013). What is next generation sequencing? Arch. Dis. Child Educ. Pract. Ed. 98: 236-238
110. Pickrell WO et al. (2012). Next generation sequencing methodologies--an overview. Adv. Protein Chem. Struct. Biol. 89: 1-26
111. Gezondheidsraad (2013). NIPT: dynamiek en ethiek van prenatale screening. Den Haag: Gezondheidsraad: publicatienr. 2013/34
112. National Institutes of Health. Human Microbiome Project. https://commonfund.nih.gov/hmp/index (bezocht 26 april 2016)
113. MetaHIT Consortium. MetaHIT - Metagenomics of the Human Intestinal Tract. http://www.metahit.eu/ (bezocht 26 april 2016)
114. Alivisatos AP et al. (2015). A unified initiative to harness Earth’s microbiomes. Science 28; doi: 10.1126/science.aac8480
115. Dubilier N et al. (2015). Microbiobiology: create a global microbiome effort. Nature 526: 631-634
116. Yarza P et al. (2014). Uniting the classification of cultured and uncultured bacteria and archaea using 16S rRNA gene sequences. Nat.
     Rev. Microbiol. 12: 635-645
117. Alivisatos AP et al. (2015). A unified initiative to harness Earth’s microbiomes. Science 350: 507-508
118. Hartwig foundation initatief. http://www.hartwigmedicalfoundation.nl/ (bezocht 26 april 2016)
119. Howard HC et al. (2015). Whole-genome sequencing in newborn screening? A statement on the continued importance of targeted
     approaches in newborn screening programmes. Eur. J. Hum. Genetics 23: 1593–1600; doi:10.1038/ejhg.2014.289; published online 28
     January 2015
120. Biobanking and BioMolecular resources Research Infrastructure The Netherlands. http://www.bbmri.nl/ (bezocht 26 april 2016)
121. Parelsnoer Initiatief. http://www.parelsnoer.org/page/nl/ (bezocht 26 april 2016)
122. Callaway E (2013). Deal done over HeLa cell line. Nature 500: 132-133
123. Gezondheidsraad (2014). Nevenbevindingen bij diagnostiek in de patiëntenzorg. Den Haag: Gezondheidsraad: publicatienr. 2014/13
124. Bolger ME et al. (2014). Plant genome sequencing - applications for crop improvement. Curr. Opin. Biotechnol. 26: 31-37
125. Aflitos S et al. (2014). Exploring genetic variation in the tomato (Solanum section Lycopersicon) clade by whole-genome sequencing.
     Plant J. 80: 136-148
126. Lee I (2014). A showcase of future plant biology: moving towards next-generation plant genetics assisted by genome sequencing and
     systems biology. Genome Biol. 15: 305-308
127. Van Borm S et al. (2015). Next-generation sequencing in veterinary medicine: how can the massive amount of information arising from
     high-throughput technologies improve diagnosis, control, and management of infectious diseases? Methods Mol. Biol. 1247: 415-436
128. American College of Medical Genetics and Genomics (2015). ACMG policy statement: updated recommendations regarding analysis
     and reporting of secondary findings in clinical genome-scale sequencing. Genet. Med. 17: 68-9
129. Gezondheidsraad (2015). Next generation sequencing in diagnostiek. Den Haag: Gezondheidsraad: publicatienr. 2015/01.
130. Travis J (2015). Making the cut. CRISPR genome-editing shows its power. Science 350: 1456-1457
131. COGEM (2014). CRISPR-Cas; revolutie uit het lab. Signalering en advies CGM/141030-01
132. COGEM (2006). Nieuwe technieken in de plantenbiotechnologie. signalering CGM/061024-02
133. Boch J (2011). TALEs of genome targeting. Nat. Biotechnol. 29: 135-136
134. COGEM (2009). Zinkvinger aan de pols; ontwikkelingen en implicaties van de zinkvingertechnologie. Signalering CGM/090616-02
135. Hsu PD et al. (2014). Development and applications of CRISPR-Cas9 for genome engineering. Cell 157: 1262-1278
136. Ledford H (2016). Gene-editing hack yields pinpoint precision. Nature doi:10.1038/nature.2016.19773
137. Xie F et al. (2014). Seamless gene correction of β-thalassemia mutations in patient-specific iPSCs using CRISPR/Cas9 and piggyback.
     Genome Res. doi: 10.1101/gr.173427.114
138. Ali Z et al. (2015). CRISPR/Cas9-mediated viral interference in plants. Genome Biology 16: 238-249
139. Nihongaki Y et al. (2015). Photoactivatable CRISPR-Cas9 for optogenetic genome editing, Nat. Biotechnol. doi: 10.1038/nbt.3245, 2015
140. Editorial Nature Biotechnology (2016). Xenotransplantation 2.0. Nat. Biotechnol. 34: 1
141. Perkel JM (2016). Xenotransplantation makes a comeback. Nat. Biotechnol. 34: 3-4
142. Reardon S (2015). Gene-editing record smashed in pigs. Nature doi: 10.1038/nature.2015.18525
143. Marx V (2014). Gene editing: how to stay on-target with CRISPR. Nat. Method. 11: 1021-1025
144. Eisenstein M (2014). Hitting the mark. Nat. Methods 11: 894
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                                99
</pre>

====================================================================== Einde pagina 99 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 100 ======================================================================

<pre>145. Smith C et al. (2014). Whole-genome sequencing analysis reveals high specificity of CRISPR/Cas9 and TALEN-based genome editing in
     human iPSCs. Cell Stem Cell 15: 12–13
146. Suzuki K et al. (2014). Targeted gene correction minimally impacts whole-genome mutational load in human-disease-specific induced
     pluripotent stem cell clones. Cell Stem Cell 15: 31–36
147. Veres A et al. (2014). Low incidence of off-target mutations in individual CRISPR-Cas9 and TALEN targeted human stem cell clones
     detected by whole-genome sequencing. Cell Stem Cell 15: 27–30
148. Liang P et al. (2015). CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein & Cell. doi 10.1007/s13238-015-
     0153-5
149. Zetsche B et al. (2015). Cpf1 Is a single RNA-guided endonuclease of a Class 2 CRISPR-Cas system. Cell 163: 1–13
150. Slaymaker IM et al. (2016). Rationally engineered Cas9 nucleases with improved specificity. Science 351: 84-88
151. Kleinstiver BP et al. (2016). High-fidelity CRISPR-Cas9 nucleases with no detecable genome-wide off-target effects. Nature. doi: 10.1038/
     nature16526
152. Regulation (EU) no 536/2014 of the European parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products
     for human use, and repealing Directive 2001/20/EC
153. Niu Y et al. (2014). Generation of gene-modified cynomolgus monkey via Cas9/RNA-mediated gene targeting in one-cell embryos. Cell
     156: 836-834
154. Kang X et al. (2016). Introducing precise genetic modifications into human 3PN embryos by CRISPR/Cas-mediated genome editing. J.
     Assist. Reprod. Genet. doi 10.1007/s10815-016-0710-8
155. Callaway E (2016). Second Chinese team reports gene editing in human embryos. Nature doi:10.1038/nature.2016.19718
156. Independent, 18 september 2015. IVF embryos to be genetically manipulated as scientists investigate repeated miscarriages. http://
     www.independent.co.uk/news/science/ivf-embryos-to-be-genetically-manipulated-as-scientists-investigate-repeated-miscarria-
     ges-10506064.html (bezocht 26 april 2016)
157. Callaway E (2016). UK scientists gain licence to edit genes in human embryos. Nature 530: 18 doi: 10.1038/nature.2016.19270
158. Callaway E, 16 april 2016. Gene-editing research in human embryos gains momentum. Sci. Am
159. The Hinxton Group (2015). Statement on genome editing technologies and human germline genetic modification. http://www.hinx-
     tongroup.org/Hinxton2015_Statement.pdf
160. International summit on Human Genome Editing, December 1-3, Washington, US. National Academy of Sciences and the National
     Academy of Medicine’s Human Gene-Editing Initiative. http://www.nationalacademies.org/gene-editing/Gene-Edit-Summit/index.
     htm (bezocht 26 april 2016)
161. Embryowet van 11 mei 2003: Wet betreffende het onderzoek op embryo’s in vitro. België
162. Human Fertilisation and Embryology Act 1990. Verenigd Koninkrijk
163. Isasi R et al. (2016). Editing policy to fit the genome. Science 351: 337-339
164. Baltimore D et al. (2015). A prudent path forward for genomic engineering and germline gene modification. Science 348: 36-38
165. Sheridan C (2015). CRISPR germline editing reverberates through biotech industry. Nat. Biotechnol. 33: 431-432
166. Bosley KS et al. (2015). CRISPR germline engineering-the community speaks. Nat. Biotechnol. 33: 478-486
167. ISSCR (2015). The ISSCR statement on human germline genome modification http://www.isscr.org/docs/default-source/guidelines/
     isscr-statement-on-human-germline-genome-modification.pdf?sfvrsn=2 (bezocht 26 april 2016)
168. UNESCO International Bioethics Council (2015). Report of the IBC on updating its reflection on the human genome and human
     rights. http://unesdoc.unesco.org/images/0023/002332/233258E.pdf
169. Genome on demand? Exploring the implications of human genome editing, Symposium georganiseerd door COGEM en Gezond-
     heidsraad, 5 & 6 november, Amsterdam.
170. Travis J (2015). Inside the summit on human gene editing: A reporter’s notebook. Science. doi: 10.1126/science.aad7532
171. Cussins J (2015). Should we genetically modify our children? Kennedy School Review. http://harvardkennedyschoolreview.com/
     should-we-genetically-modify-our-children/ (bezocht 26 april 2016)
172. Shanks P (2015). Extreme genetic engineering and the human future. Friends of the Earth-US, Center for Genetics and Society. http://
     www.geneticsandsociety.org/article.php?id=9000 (bezocht 26 april 2016)
173. De Kennis van nu, 27 april 2016. Uitslag publieksonderzoek: zo denken wij over genmodificatie. http://www.dekennisvannu.nl/site/
     artikel/Uitslag-publieksonderzoek-zo-denken-wij-over-genmodificatie/8132 (bezocht 30 april 2016)
174. Araki M & Ishii T (2014). International regulatory landscape and integration of corrective genome editing into in vitro fertilization.
     Reproductive Biology and Endocrinology 12: 108
175. Esvelt KM et al. (2014). Concerning RNA-guided gene drives for the alteration of wild populations. eLife 10.7554/eLife.03401
176. Champer J et al. (2016). Cheating evolution: engineering gene drives to manipulate the fate of wild populations. Nat. Genet. 17: 146-158
177. Gantz VM & Bier E (2015). The mutagenic chain reaction: A method for converting heterozygous to homozygous mutations. Science
     348: 442-444
178. Gantz VM et al. (2015). Highly efficient Cas9-mediated gene drive for population modification of the malaria vector mosquito Anophe-
     les stephensi. Proc. Natl. Acad. Sci USA doi: 10.1073/pnas.1521077112
179. Oye KA et al. (2014). Regulating gene drives. Regulatory gaps must be filled before gene drives could be used in the wild. Science 345:
     626-628
180. Webber BL et al. (2015). Opinion: Is CRISPR-based gene drive a biocontrol silver bullet or global conservation threat? Proc. Natl. Acad.
     Sci USA 112: 10565-10567
181. Ledford H (2015). Caution urged over editing DNA in wildlife (intentionally or not). Nature 524: 16
182. Akbari OS et al. (2015). Safeguarding gene drive experiments in the laboratory. Science 349: 927-929
183. Saey TH (2015). Gene drives spread their wings. ScienceNews 188: 16
184. DeFrancesco L (2015). Gene drive overdrive. Nat. Biotechnol. 33: 1019-1021
185. Deredec A et al. (2008). The population genetics of using homing endonuclease genes in vector and pest management. Genetics 179:
     2013–2026
186. Basu S et al. (2015). Silencing of end-joining repair for efficient site-specific gene insertion after TALEN/CRISPR mutagenesis in Aedes
     aegypti. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112: 4038-4043
187. Cermak T et al. (2015). High-frequency, precise modification of the tomato genome. Genome Biol. doi 10.1186/s13059-015-0796-9
188. Hammond A et al. (2015). A CRISPR-Cas9 gene drive system targeting female reproduction in the malaria mosquito vector Anopheles
     gambiae. Nat. Biotechnol. http://dx.doi.org/10.1038/nbt.3439
100	Referenties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 100 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 101 ======================================================================

<pre>189. The National Academies of Sciences. Gene Drive Research in Non-Human Organisms: Recommendations for Responsible Conduct.
     http://www8.nationalacademies.org/cp/projectview.aspx?key=49717 (bezocht 26 april 2016)
190. COGEM (2009). EU-regelgeving updaten? Wetenschappelijke ontwikkelingen werpen nieuw licht op de proces- en productbenade-
     ring. Signalering CGM/090626-03
191. Richtlijn 2001/18/EG van het Europees parlement en de Raad van 12 maart 2001 inzake de doelbewuste introductie van genetisch
     gemodificeerde organismen in het milieu en tot intrekking van Richtlijn 90/220/EEG van de Raad
192. Schenkelaars Biotechnology Consultancy (2008). Dossierkosten markttoelating genetisch gemodificeerde gewassen in de Verenigde
     Staten en de Europese Unie. COGEM onderzoeksrapport CGM/2008-05
193. McDougall P (2011). The cost and time involved in the discovery, development and authorisation of a new plant biotechnology de-
     rived trait. Crop Life International, Brussels
194. COGEM (2010). De status van oligonucleotiden in de context van gerichte mutagenese. Signalering CGM/100701-03
195. Woo JW et al. (2015). DNA-free genome editing in plants with preassembled CRISPR-Cas9 ribonucleoproteins. Nat. Biotechnol. doi:
     10.1038/nbt.3389
196. Swedish Board of Agriculture, Plant and Environment Department (2015). http://www.upsc.se/documents/Information_on_interpre-
     tation_on_CRISPR_Cas9_mutated_plants_Final.pdf (bezocht 26 april 2016)
197. Granahan P & Loughran CA (2014). CRISPR/Cas-9: An exciting addition to genomic editing. Life Sciences Law & Industry Report, March
     2014. www.wolfgreenfield.com/files/granahan_and_loughran__crispr_cas9_.pdf
198. Fong T (2014). As CRISPR-Cas9 technology sets to take off, uncertainty swirls around IP landscape. Genome Web Daily News. http://
     www.genomeweb.com/rnai/crispr-cas9-technology-sets-take-uncertainty-swirls-around-ip-landscape (bezocht 26 april 2016)
199. Sheridan C (2014). First CRISPR-Cas patent opens race to stake out intellectual property. Nat. Biotechnol. 32: 599-601
200. Rood J (2015). Who Owns CRISPR? The Scientist Magazine. http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/42595/title/Who-
     Owns-CRISPR-/ (bezocht 26 april 2016)
201. Caribou Biosciences, 8 oktober 2015. Caribou Biosciences and DuPont announce strategic alliance. http://cariboubio.com/in-the-news/
     press-releases/caribou-biosciences-and-dupont-announce-strategic-alliance (bezocht 26 april 2016)
202. COGEM (2013). Synthetische Biologie - update 2013. Signalering CGM/130117-01
203. Rusk N (2014). CRISPR circuits. Nat. Methods 11: 710–711
204. Kiani et al. (2014). CRISPR transcriptional repression devices and layered circuits in mammalian cells. Nat. Methods 11: 723–726
205. New York Times, 1 januari 2015. By ‘editing’ plant genes, companies avoid regulation
206. Waltz E (2016). Gene-edited CRISPR mushroom escapes US regulation. Nature 532: 293
207. Commissie Genetische Modificatie (COGEM), Commissie Biotechnologie bij Dieren (CBD), Gezondheidsraad (2010). Trendanalyse Bio-
     technologie 2009, Mondiaal momentum. COGEM, Bilthoven
208. National Institutes of Health. Precision medicine initiative. http://www.nih.gov/precisionmedicine/ (bezocht 26 april 2016)
209. Topol EJ (2014). Individualized medicine from prewomb to tomb. Cell 157: 241-253
210. Rasool M et al. (2015). The role of epigenetics in personalized medicine: challenges and opportunities. BMC Med. Genomics 8 (suppl.
     1): S5-13
211. NWO. NWO-groot. Toekenningen 2016. http://www.nwo.nl/onderzoek-en-resultaten/programmas/investeringen+nwo-groot/toekennin-
     gen/2016 (bezocht 26 april 2016)
212. Sharma R et al. (2016). Theranostic nanomedicine; a next generation platform for cancer diagnosis and therapy. Mini Rev. Med. Chem.
     Feb 19 [Epub ahead of print] PMID:26891932
213. U-PGx| Ubiquitous pharmacogenomics. http://upgx.eu/ (bezocht 26 april 2016)
214. American Cancer Society. Targeted cancer therapy. http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/tar-
     getedtherapy/targeted-therapy-types (bezocht 26 april 2016)
215. KWF Kankerbestrijding. Wetenschappelijke mijlpaal Personalized Medicine. https://www.kwf.nl/over-kwf/geschiedenis/Pages/Weten-
     schappelijke-mijlpaal-Personalised-Medicine.aspx (bezocht 26 april 2016)
216. Nederlandse Zorgautoriteit (2015). Onderzoeksrapport - Toegankelijkheid en betaalbaarheid van geneesmiddelen in de medisch spe-
     cialistische zorg
217. NRC, 4 juli 2015. Troetelkinderen van big pharma
218. Tax SEM et al. (2015) Effectieve nieuwe middelen tegen kanker, maar het financieringssysteem kraakt. Belemmeringen en oplossingen
     bij de inzet van dure geneesmiddelen tegen kanker. Amsterdam: KWF Kankerbestrijding
219. Zorginstituut Nederland. Aparte financieringsvorm voor middelen bij Pompe en Fabry https://www.zorginstituutnederland.nl/actu-
     eel/nieuws/2012/aparte-financieringsvorm-voor-middelen-bij-pompe--fabry.html (bezocht 26 april 2016)
220. Zorginstituut Nederland (2015). Pakketbeheer weesgeneesmiddelen
221. Hollands GJ et al.(2016). The impact of communicating genetic risks of disease on risk-reducing behavior: systematic review and meta-
     analysis. Br. Med. J. 352: i1102
222. Orphanet. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=NL(bezocht 26 april 2016)
223. European networks of reference for rare diseases. http://ec.europa.eu/health/rare_diseases/european_reference_networks/erf/index_
     en.htm#fragment5 (bezocht 26 april 2016)
224. European networks of reference. http://ec.europa.eu/health/ern/implementation/call/index_en.htm (bezocht 26 april 2016)
225. Innovative Medicines Initiative. http://www.imi.europa.eu/ (bezocht 26 april 2016)
226. European Commission. Commission expert group on safe and timely access to medicines for patients (STAMP). http://ec.europa.eu/
     health/documents/pharmaceutical-committee/stamp/index_en.htm (bezocht 26 april 2016)
227. Accelerated development of appropriate patient therapies. ADAPT-SMART. http://adaptsmart.eu/ (bezocht 26 april 2016)
228. Lygature. Pioneering medicine together. http://www.lygature.org/ (bezocht 26 april 2016)
229. Weda M et al. (2014). Personalised medicine products: evaluation of the regulatory framework. Bilthoven: National Institute for Pu-
     blic Health and the Environment (RIVM); RIVM Report 360211001/2014
230. Houwink EJF et al. (2015). Farmacogenetica in de eerstelijnszorg. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 159: A9204
231. ZonMw. Programma Personalised Medicine. http://www.zonmw.nl/nl/programmas/programma-detail/personalised-medicine/alge-
     meen/ (bezocht 26 april 2016)
232. Pearson S et al. (2004). China approves first gene therapy. Nat. Biotechnol. 22: 3 - 4
233. Reuters, 26 november 2014. Exclusive: First gene therapy drug sets million-euro price record. http://www.reuters.com/article/us-he-
     alth-genetherapy-price-idUSKCN0JA1TP20141126 (bezocht 26 april 2016)
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                              101
</pre>

====================================================================== Einde pagina 101 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 102 ======================================================================

<pre>234. Andtbacka RH et al. (2015).Talimogene Laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma. J. Clin.
     Oncol. 33: 2780-2788
235. Reuters, 27 oktober 2015. FDA approves Amgen’s injected immunotherapy for melanoma. http://www.reuters.com/article/amgen-fda-
     idUSL3N12R5SA20151027 (bezocht 26 april 2016)
236. Celladon, 10 april 2014. Press release: Celladon receives breakthrough therapy designation from FDA for MYDICAR®, Novel, first-in-
     class therapy in development to treat heart failure. http://ir.celladon.com/releasedetail.cfm?releaseid=839474 (bezocht 26 april 2016)
237. Gezondheidsraad (2015). Hemofilie, HIV en de Wbmv. Den Haag: Gezondheidsraad, publicatienr. 2015/10
238. Hacein-Bey-Abina S et al. (2014). A modified-Retrovirus vector for X-linked severe combined immunodeficiency. N. Engl. J. Med.: 371:
     1407-1417
239. Nathwani AC et al. (2014). Long-term safety and efficacy of Factor IX gene therapy in Hemophilia B. N. Engl. J. Med. 371: 1994-2004
240. Barrett J et al. (2015). Chimeric antigen receptor- and TCR-modified T cells enter Main Street and Wall Street. Immunol. 195: 755-661
241. Maude SL et al. (2014). Chimeric antigen receptor t cells for sustained remissions in leukemia. N. Engl. J. Med. 371: 1507-1517
242. NIH National Cancer Institute. CAR T-Cell Therapy: engineering patients’ immune cells to treat their cancers. http://www.cancer.gov/
     about-cancer/treatment/research/car-t-cells (bezocht 26 april 2016)
243. Ridell S et al. (2016). Fighting cancer and chronic Infections with T cell therapy: Promise and Progress. AAAS 2016 Annual Meeting.
     Washington. https://aaas.confex.com/aaas/2016/webprogram/Session12231.html (bezocht 26 april 2016)
244. Chustecka Z, 16 februari 2016. ‘Extraordinary Results’ With CAR-T Making Headlines Again. Medscape http://www.medscape.com/
     viewarticle/858941 (bezocht 26 april 2016)
245. Wright AF (2015). Long-term effects of retinal gene therapy in childhood blindness. N. Engl. J. Med. 372: 1954-1955
246. Edwards TL et al. (2016). Visual acuity after retinal gene therapy for choroideremia. N. Engl. J. Med. doi: 10.1056/NEJMc1509501
247. Verhagen J et al. (2014). Assessment of preclinical gene therapy studies worldwide. COGEM onderzoeksrapport CGM 2015-03
248. Bystrykh LV et al. (2014). Barcoded vector libraries and retroviral or lentiviral barcoding of hematopoietic stem cells. Methods Mol.
     Biol. 1185: 345-360
249. COGEM (2015). Signalering bij onderzoeksrapport: “Assessment of preclinical gene therapy studies worldwide. Signalerende brief
     CGM/150904-02
250. Rudin CM et al. (2011). Phase I clinical study of Seneca Valley Virus (SVV-001), a replicationcompetent picornavirus, in advanced solid
     tumors with neuroendocrine features. Clin. Cancer Res. 17: 888-895
251. COGEM (2015). Mogelijke economische impact van gebruik van diervirussen tegen kanker. Signalerende brief CGM/150929-01
252. Editorial Nature Biotechnology (2013). What price affordable access? Nat. Biotechnol. 31: 467
253. KWF Kanker bestrijding (2014). Toegankelijkheid van dure kankergeneesmiddelen - nu en in de toekomst
254. COGEM (2010). International medical tourism from the Netherlands for gene therapy. Signalerende brief CGM/101129-01
255. COGEM (2009). Off-label gebruik van ggo-geneesmiddelen: zegen of zorg? Signalering CGM/091214-01
256. Schagen FH et al. (2014). Off‐label prescription of genetically modified organism medicines in Europe: emerging conflicts of interest?
     Hum. Gene Ther. 25: 893‐896
257. Lusser M et al. (2011). New plant breeding techniques. State-of-the-art and prospects for commercial development. European Commis-
     sion, Joint Research Centre (JRC)
258. Haut Conseil des Biotechnologies. (2016). Nouvelle techniques. http://www.hautconseildesbiotechnologies.fr/fr/system/files/file_
     fields/2016/03/30/cs_1.pdf & http://www.hautconseildesbiotechnologies.fr/fr/system/files/file_fields/2016/03/30/cees_1.pdf
259. BIotechnology and Biological Sciences Research Council (2015). New techniques for genetic crop improvement – Position Statement
260. European Commission. New plant breeding techniques. http://ec.europa.eu/food/plant/gmo/legislation/plant_breeding/index_
     en.htm (bezocht 27 januari 2016)
261. Fire A et al. (1998). Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature 391: 806-811
262. Bender E, 1 september 2014. The Second Coming of RNAi. The Scientist
263. DeVincenzo J et al. (2010). A randomized, double-blind, placebo-controlled study of an RNAi-based therapy directed against respira-
     tory syncytial virus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107: 8800–8805
264. Wesley VS et al. (2001). Construct design for efficient, effective and high-throughput gene silencing in plants. Plant J. 27: 581-590
265. Baum JA et al. (2007). Control of coleopteran insect pests through RNA interference. Nat. Biotechnol. 25: 1322-1326
266. Mao YB et al. (2007). Silencing a cotton bollworm P450 monooxygenase gene by plant-mediated RNAi impairs larval tolerance of gos-
     sypol. Nat. Biotechnol. 25: 1307-1313
267. Zhang J et al. (2015). Full crop protection from an insect pest by expression of long double-stranded RNAs in plastids. Science 347: 991-994
268. Pollack A (2015). Gene-altered apples get U.S. approval.
269. United States Food and Drug Administration (2015). Apples and innate potatoes are safe for consumption
270. CBC News (2015). Arctic apple developed in B.C. approved for sale in Canada
271. Gilbert N (2013). A hard look at GM crops. Nature 497: 24-26
272. Green JM (2014). Current state of herbicides in herbicide-resistant crops. Pest Manag. Sci. 70: 1351–1357
273. Pollack A (2014). Genetic weapon against insects raises hope and fear in farming. New York Times
274. Macron D (2013). Monsanto moves four RNAi products through pipeline, posts improved fiscal first quarter financials. GenomeWeb
275. Regalado A (2015). The next great GMO debate. MIT Technology Review
276. Heap I (2014). Global perspective of herbicide-resistant weeds. Pest Manag. Sci. 70: 1306-1315
277. EFSA (2014). Event report International scientific workshop ‘Risk assessment considerations for RNAi-based GM plants’ (4-5 June 2014,
     Brussels, Belgium). EFSA supporting publication 2014:EN-705
278. US Environmental Protection Agency (2013). White paper on RNAi technology as a pesticide: problem formulation for human health
     and ecological risk assessment
279. Lundgren JG & Duan JJ (2013). RNAi-based insecticidal crops: potential effects on nontarget species. BioScience 63: 657-665
280. Koens L et al. (2016) De publieke kennisorganisaties, Feiten en Cijfers 17. Den Haag: Rathenau Instituut
281. Sanofi Pasteur, persbericht 9 december 2015. Dengvaxia®, world’s first dengue vaccine, approved in Mexico. http://sanofipasteur.com/
     en/articles/dengvaxia-world-s-first-dengue-vaccine-approved-in-mexico.aspx (bezocht 20 januari 2016)
282. Mula MS et al. (2001). Mosquito burden and the impact on the poor: measures and costs for personal protection in some communities.
     J. Am. Mosq. Control Assoc. 17: 153-159
283. De Groene Vlieg. Biologische bestrijding bedrijf Nederland. http://www.degroenevlieg.nl/bestrijding-uienvliegen/ (bezocht 20 januari
     2016)
102	Referenties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 102 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 103 ======================================================================

<pre>284. FAO (2006). FAO/IAEA Standard operating procedure for mass rearing TseTse flies. Versie 31 oktober 2006
285. Oxitec. http://www.oxitec.com/ (bezocht 20 januari 2016)
286. Harris AF et al. (2012). Successful suppression of a field mosquito population by sustained release of engineered male mosquitoes. Nat.
     Biotechnol. 30: 828–30
287. Lacroix R et al. (2012). Open field release of genetically engineered sterile male Aedes aegypti in Malaysia. PLoS ONE 7: e42771
288. Carvalho DO et al. (2015). Suppression of a field population of Aedes aegypti in Brazil by sustained release of transgenic male mos-
     quitoes. PLoS Negl. Trop. Dis. 9(7): e0003864
289. Ernst KC et al. (2015). Awareness and support of release of genetically modified “sterile” mosquitoes, Key West, Florida, USA. Emerg.
     Infect. Dis. 21. http://dx.doi.org/10.3201/eid2102.141035
290. Oxitec: Florida Keys project. http://www.oxitec.com/health/florida-keys-project/ (bezocht 20 januari 2016)
291. Isaacs AT et al. (2011).Engineered resistance to Plasmodium falciparum development in transgenic Anopheles stephensi. PLoS Pathog.
     doi: 10.1371/journal.ppat.1002017
292. Ledford H & Callaway E (2015).’Gene drive’ mosquitoes engineered to fight malaria. Nature doi:10.1038/nature.2015.18858
293. Xi Z et al. (2005). Wolbachia establishment and invasion in an Aedes aegypti laboratory population. Science 310: 326-328
294. Walker T et al. (2011). The wMel Wolbachia strain blocks dengue and invades caged Aedes aegypti populations. Nature 476: 450-453
295. Hoffmann AA et al. (2011). Successful establishment of Wolbachia in Aedes populations to suppress dengue transmission. Nature 476:
     454-457
296. Frentiu FD et al. (2014). Limited dengue virus replication in field-collected Aedes aegypti mosquitoes infected with Wolbachia. PLoS
     Negl. Trop. Dis. 8: e2688 http://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0002688
297. O’Neill S (2015). How a tiny bacterium called Wolbachia could defeat dengue. Scientific American. http://www.scientificamerican.
     com/article/how-a-tiny-bacterium-called-wolbachia-could-defeat-dengue/
298. Joubert DA et al. (2016). Establishment of a wolbachia superinfection in Aedes aegypti mosquitoes as a potential approach for future
     resistance management. PLoS Pathogens 12 (2): e1005434. doi: 10.1371/journal.ppat.1005434
299. Oxitec: Agriculture. http://www.oxitec.com/agriculture/our-products/ (bezocht 26 april 2016)
300. Simmons GS et al. (2011). Field performance of a genetically engineered etrain of Pink Bollworm. PLoS ONE 6(9): e24110. doi: 10.1371/
     journal.pone.0024110
301. Cornell University, The Shelton Lab. Diamondback Moth project at Cornell University in 2015 http://shelton.entomology.cornell.
     edu/2015/06/17/cornell-dbm-project-2015/ (bezocht 18 februari 2016)
302. House of Lords, Science and Technology Select Committee; 1st Report of Session 2015–16.Genetically modified insects. HL Paper 68
303. GeneWatch: GM insects. http://www.genewatch.org/sub-566989 (bezocht 20 januari 2016)
304. Washington Post, 20 november 2015. This tiny moth is stirring up the GMO debate in New York
305. Becker O (2014). https://news.vice.com/article/genetically-modified-mosquitoes-will-guard-the-world-cup-against-dengue (bezocht 26
     april 2016)
306. International Atomic Energy Agency, 23 februari 2016. IAEA helps Brazil step up the fight against ‘Zika’ mosquitoes. https://www.iaea.
     org/newscenter/news/iaea-helps-brazil-step-up-the-fight-against-zika-mosquitoes (bezocht 26 april 2016)
307. Eliminate Dengue Program, 30 januari 2016. Research expands in Rio de Janeiro. http://www.eliminatedengue.com/progress/index/
     article/584 (bezocht 26 april 2016)
308. BBC, 16 februari 2016. Zika virus: WHO backs GM mosquito trials
309. Maurice J (2016).WHO reveals its shopping list for weapons against Zika. Lancet 387: 733
310. Chia HN & Wu BM (2015). Recent advances in 3D printing of biomaterials. J. Biol. Eng. doi: 10.1186/s13036-015-0001-4
311. Murphy SV & Atala A (2014). 3D printing of tissues and organs. Nat. Biotechnol. 32: 773-785
312. Ozbolat IT (2015). Bioprinting scale-up tissue and organ constructs for transplantation. Trends Biotechnol. 33: 395-400
313. US patent 7051654, Boland T et al. “Ink-jet printing of viable cells”, issued 2006-05-30
314. Ultimaker, 25 november 2015. 3D printers help create 3D models of brain tumors. https://ultimaker.com/en/blog/18203-3d-printers-
     help-create-3d-models-of-brain-tumors (bezocht 26 april 2016)
315. Ultimaker, 12 augustus 2015. Meet Luke and his 3D printed hand. https://ultimaker.com/en/blog/17028-meet-luke-and-his-3d-printed-
     e-nable-hand (bezocht 26 april 2016)
316. EOS Wetenschap, 1 februari 2012. Eerste 3D-geprinte onderkaak geplaatst. http://eoswetenschap.eu/artikel/eerste-3d-geprinte-onder-
     kaak-geplaatst (bezocht 26 april 2016)
317. Df3d, 16 oktober 2014. Osteo3d does a live medical case in Bangalore, India using 3dprinting. http://blog.df3d.com/osteo3d-does-a-
     live-medical-case-in-bangalore-india-using-3dprinting/ (bezocht 26 april 2016)
318. Business Wire, 9 juni 2014. Medicrea: French surgeon performs world’s first fusion surgery using customized 3-D printed spine ca-
     ges. http://www.businesswire.com/news/home/20140609005631/en/MEDICREA-French-Surgeon-Performs-World%E2%80%99s-Spinal-
     Fusion (bezocht 26 april 2016)
319. CNTV, 18 augustus. Bejijng hospital performs world’s 1st 3D printed vertebra surgery. http://english.cntv.cn/2014/08/18/
     VIDE1408306798015287.shtml (bezocht 26 april 2016)
320. CSIRO, 22 oktober 2014. CSIRO produces 3D heel in world first surgery http://www.csiro.au/en/News/News-releases/2014/3D-Heel-In-
     World-First-Surgery (bezocht 26 april 2016)
321. Materialise, 3 februari 2014. 3D printed hip by mobelife puts teenager back on her feet. http://www.materialise.com/cases/3d-printed-
     hip-by-mobelife-puts-teenager-back-on-her-feet (bezocht 26 april 2016)
322. CSIRO Blog, Knight A, 11 september 2015. http://blog.csiro.au/cancer-patient-receives-3d-printed-ribs-in-world-first-surgery/ (bezocht
     26 april 2016)
323. 3D Printing.com, 25 juli 2015. Korean Doctors Successfully Implant 3D Printed Pelvis. http://3dprinting.com/news/korean-doctors-
     successfully-implant-3d-printed-pelvis/ (bezocht 26 april 2016)
324. New York Daily News, 9 maart 2013. Doctors replace 75 percent of patient’s skull with 3-D-printed polymer implant. http://www.ny-
     dailynews.com/news/national/doctors-replace-75-percent-patient-skull-3-d-printed-implant-article-1.1284049 (bezocht 26 april 2016)
325. UMC Utrecht, 25 maart 2014. Volledige kunststof 3D-geprinte schedel geïmplanteerd. http://www.umcutrecht.nl/nl/Ziekenhuis/Afde-
     lingen/Hersencentrum/Actueel/Nieuws-2014/Volledige-kunststof-3D-geprinte-schedel-geimplante (bezocht 26 april 2016)
326. Visscher DO et al. (2016). 3D-bioprinten van kraakbeen. NTVG, 15 maart 2016
327. Duan B et al. (2013). 3D bioprinting of heterogeneous aortic valve conduits with alginate/gelatin hydrogels. J. Biomed. Mater. Res. A.
     101: 1255-1264
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                                103
</pre>

====================================================================== Einde pagina 103 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 104 ======================================================================

<pre>328. Murphy SV et al. (2012). Evaluation of hydrogels for bio-printing applications. J. Biomed. Mater. Res. Part A. 101A: 272–284 (bezocht 26
     april 2016)
329. 3D Printing.com, 24 juli 2015. 3D Printed Dura Mater is Used in Brain Surgery. http://3dprinting.com/bio-printing/3d-printed-dura-
     mater-is-used-in-brain-surgery/ (bezocht 26 april 2016)
330. Medprin. http://www.medprin.com/en/product/show.aspx?m=123007001&i=100000011354572 (bezocht 26 april 2016)
331. Hong S et al. (2015). 3D Printing: 3D Printing of Highly Stretchable and Tough Hydrogels into Complex, Cellularized Structures. Adv.
     Mater. 27: 4034-4040
332. Computerworld, 21 mei 2015. Organs may someday be printed inside people. http://www.computerworld.com/article/2925123/3d-
     printing/organs-may-someday-be-printed-inside-people.html (bezocht 26 april 2016)
333. 3D Print magazine, 17 augustus 2015. 3D bioprinten van kraakbeen binnen vijf jaar haalbaar. http://3dprintmagazine.eu/3d-bioprin-
     ten-kraakbeen-binnen-vijf-jaar-haalbaar/ (bezocht 26 april 2016)
334. Zopf DA et al. (2013). Bioresorbable airway splint created with a three-dimensional printer. N. Engl. J. Med. 368: 2043-2045
335. Kang HW et al. (2016). A 3D bioprinting system to produce human-scale tissue constructs with structural integrity. Nat. Biotechnol.
     Epub ahead of print (15 februari). doi: 10.1038/nbt.3413
336. The Endocrine Society (2016). Engineered ovary implant restores fertility in mice. ScienceDaily. ScienceDaily, 1 April 2016. www.scien-
     cedaily.com/releases/2016/04/160401101702.htm (bezocht 26 april 2016)
337. Organovo. About Organovo. http://www.organovo.com/company/about-organovo (bezocht 24 februari 2016)
338. Akhtar A (2015). The flaws and human harms of animal experimentation. Camb. Q Healthc. Ethics. 24: 407–419
339. Mak IWY et al. (2014). Lost in translation: animal models and clinical trials in cancer treatment. Am. J. Transl. Res. 6: 114–118
340. Organovo. 3D Human Liver Tissue Testing Services http://www.organovo.com/tissues-services/exvive3d-human-tissue-models-servi-
     ces-research/3d-human-liver-tissue-testing-services/ (bezocht 24 februari 2016)
341. 3D print.com, 2 september 2015. Organovo’s bioprinting future certainly looks bright — CEO Keith Murphy provides interesting
     insight. http://3dprint.com/93493/organovos-bioprinting-future (bezocht 26 april 2016)
342. Organovo, 5 mei 2015. L’Oreal USA Announces Research Partnership with Organovo to Develop 3-D Bioprinted Skin Tissue. http://phx.
     corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=254194&p=irol-newsArticle&ID=2129344 (bezocht 26 april 2016)
343. Stichting Informatie Dierproeven, 26 november 2015. Cosmetica en dierproeven: steeds minder met elkaar te maken. http://www.
     informatiedierproeven.nl/dierproeven-en-cosmetica (bezocht 26 april 2016)
344. Computerworld, 29 september 2014. 3D printed skin holds promise for burn victims and others. http://www.computerworld.com/
     article/2688824/3d-printed-skin-holds-promise-for-burn-victims-and-others.html (bezocht 26 april 2016)
345. University of Toronto, 22 september 2014. Dyson Award for engineering students who developed way to print skin. http://news.
     utoronto.ca/dyson-award-engineering-students-who-developed-way-print-skin (bezocht 26 april 2016)
346. Engineering.com, 25 maart 2014. Engineering Ourselves – The Future Potential Power of 3D-Bioprinting? http://www.engineering.co
     m/3DPrinting/3DPrintingArticles/ArticleID/7379/Engineering-Ourselves-The-Future-Potential-Power-of-3D-Bioprinting.aspx (bezocht
     26 april 2016)
347. 3D print.com, 4 december 2015. Bacterin and Montana State University Announce the Development of a 3D Bone Printer.
     http://3dprint.com/109167/bacterin-montana-state/ (bezocht 26 april 2016)
348. Michigan Tech, 11 mei 2015. Bioprinting in 3D: Looks Like Candy, Could Regenerate Nerve Cells. http://www.mtu.edu/news/stories/2015/
     may/bioprinting-3d-looks-like-candy-could-regenerate-nerve-cells.html (bezocht 26 april 2016)
349. Johnson BN et al. (2015). 3D Printed Anatomical Nerve Regeneration Pathways. Adv. Funct. Mater. 25: 6205-6217
350. Faulkner-Jones A et al. (2013). Development of a valve-based cell printer for the formation of human embryonic stem cell spheroid
     aggregates. Biofabrication 5: 015013
351. Fraunhofer Institute for Laser Technology ILT. Welcome to ArtiVasc 3D. http://www.artivasc.eu/ (bezocht 24 februari 2016)
352. 3D Print magazine, 8 september 2015. Bloedvaten maken met hybride inkjet & laser 3D-printing. http://www.3d-printmagazine.com/
     bloedvaten-maken-met-hybride-inkjet-laser-3d-printing/ (bezocht 26 april 2016)
353. Lawrence Livermore National Laboratory, 3 december 2015. Researchers 3D print ‘living’ blood vessels. https://www.llnl.gov/news/
     researchers-3d-print-living-blood-vessels (bezocht 26 april 2016)
354. Kolesky DB et al. (2016). Three-dimensional bioprinting of thick vascularized tissues. PNAS 113; 3179-3184
355. Digitaltrends.com, 16 november 2015. Russian scientists have figured out how to 3D print working thyroid glands for mice. http://
     www.digitaltrends.com/cool-tech/3d-printed-thyroid-presented-at-biofabrication-2015/ (bezocht 26 april 2016)
356. New York Post, 11 februari 2016. Scientists claim they’ve 3D printed a mouse thyroid. http://nypost.com/2016/02/11/scientists-claim-
     theyve-3d-printed-a-mouse-thyroid/ (bezocht 26 april 2016)
357. Sk.ru, 10 februari 2016. Russia’s Skolkovo Center Prints Organ, Transplants Into Mouse. http://sk.ru/news/b/press/archive/2016/02/10/
     russia_2700_s-skolkovo-center-prints-organ-transplants-into-mouse.aspx (bezocht 26 april 2016)
358. Wake Forest Baptist Medical Center, 10 september 2013. Wake Forest baptist leads $24 million project to develop “Body on a Chip.”
     http://www.wakehealth.edu/News-Releases/2013/Wake_Forest_Baptist_Leads_$24_million_Project_to_Develop_%E2%80%9CBody_
     on_a_Chip%E2%80%9D.htm (bezocht 26 april 2016)
359. Sato T et al. (2009). Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature 14: 262-265
360. Lancaster MA et al. (2013). Cerebral organoids model human brain development and microcephaly. Nature 501: 373-379
361. Wake Forest Baptist Medical Center, 15 april 2015. “Body on a Chip” Project Update: Video of Mini Hearts and Livers. http://www.wake-
     health.edu/News-Releases/2015/Body-on-a-Chip-Project-Update.htm (bezocht 26 april 2016)
362. BBC, 21 januari 2013. Modern Meadow aims to print raw meat using bioprinter http://www.bbc.com/news/technology-20972018 (be-
     zocht 26 april 2016)
363. The Economist, 10 augustus 2013. A quarter-million pounder and fries. http://www.economist.com/news/science-and-technology/21583241-
     worlds-first-hamburger-made-lab-grown-meat-has-just-been-served (bezocht 26 april 2016)
364. NOS, 25 januari 2015. Start-up wil binnen vijf jaar betaalbaar kweekvlees. http://nos.nl/artikel/2082664-start-up-wil-binnen-vijf-jaar-
     betaalbaar-kweekvlees.html (bezocht 26 april 2016)
365. Universiteit Utrecht. Biofabrication. http://www.uu.nl/masters/en/biofabrication?gclid=CNvXs5H2j8sCFesJwwodM84D1Q (bezocht 24
     februari 2016)
366. Universiteit Utrecht. Experimentele ‘weefselfabriek’ en opleiding bioprinten in Utrecht. http://pers.uu.nl/experimentele-weefselfa-
     briek-en-opleiding-bioprinten-in-utrecht (bezocht 24 februari 2016)
367. Biofab degree. Degree details. http://biofabdegree.net/degree-details/ (bezocht 24 februari 2016)
104	Referenties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 104 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 105 ======================================================================

<pre>368. Keriquel V et al. (2010). In vivo bioprinting for computer- and robotic-assisted medical intervention: preliminary study in mice. Biofa-
     brication 2: 014101
369. Wang MY et al. (2015). The trend towards in vivo bioprinting. Int. J. Bioprinting 1: 15–26
370. Leids Universitair Medisch Centrum, 6 november 2015. Subsidie voor 3D-print afdichting open ruggetje. https://www.lumc.nl/over-
     het-lumc/nieuws/2015/november/subsidie-oepkes/ (bezocht 26 april 2016)
371. Cellink. http://www.cellink.eu/ (bezocht 24 februari 2016)
372. 3dprintingindustry.com, 26 augustus 2015. The top 10 bioprinters. http://3dprintingindustry.com/2015/08/26/top-10-bioprinters/ (be-
     zocht 26 april 2016)
373. Harvard Journal of Law and Technology, 23 september 2015. Patenting Bioprinting. http://jolt.law.harvard.edu/digest/patent/paten-
     ting-bioprinting (bezocht 26 april 2016)
374. Tech Republic, 1 augustus 2015. New 3D bioprinter to reproduce human organs, change the face of healthcare: The inside story.
     http://www.techrepublic.com/article/new-3d-bioprinter-to-reproduce-human-organs/ (bezocht 26 april 2016)
375. Inline Policy, 19 juni 2014. 3D printing regulation: should governments intervene? http://inlinepolicy.com/2014/3d-printing-regulati-
     on-to-intervene-or-not-to-intervene/ (bezocht 26 april 2016)
376. Computerworld, 29 januari 2014. Bio-printing human parts will spark ethical, regulatory debate. http://www.computerworld.com/arti-
     cle/2486998/emerging-technology/bio-printing-human-parts-will-spark-ethical--regulatory-debate.html?page=1 (bezocht 26 april 2016)
377. 3ders.org, 29 januari 2014. 3D printing human organs may be regulated or banned by 2016. http://www.3ders.org/articles/20140129-3d-
     printing-human-organs-may-be-regulated-or-banned-by-2016.html (bezocht 26 april 2016)
378. ZDNET, 7 oktober 2013. 3D printing: Supply chain gains but IP, bioprinting risks loom http://www.zdnet.com/article/3d-printing-
     supply-chain-gains-but-ip-bioprinting-risks-loom/ (bezocht 26 april 2016)
379. Satava RM (2002). Moral and ethical challenges from advanced technology and issues for the new generation of surgeons. Surg.
     Endosc. 16: 1403-1408
380. COGEM (2006). Synthetische biologie; een onderzoeksveld met voortschrijdende gevolgen. Signalering CGM/060228-03
381. COGEM (2008). Biologische machines? Signalering CGM/080925-01
382. Vriend H et al. (2007). Leven maken: Maatschappelijke reflectie op de opkomst van synthetische biologie. Den Haag, Rathenau Insti-
     tuut; Werkdocument 98
383. Gezondheidsraad, RGO & KNAW (2008). Synthetische biologie: kansen creëren. Den Haag: Gezondheidsraad; publicatienr. 2008/19
384. Ma S et al. (2012). DNA synthesis, assembly and applications in synthetic biology. Curr. Opin. Chem. Biol. 16: 260-267
385. Haimovich AD et al. (2015). Genomes by design. Nat. Rev. Genet. 16: 501-516
386. Gibson DA et al. (2010). Creation of a Bacterial Cell Controlled by a Chemically Synthesized Genome. Science 329: 52-56
387. Annaluru N et al. (2014). Total synthesis of a fundamental designer eukaryotic chromosome. Science 344: 55-58
388. Synthetic Yeast 2.0. www.syntheticyeast.org (bezocht 29 februari 2016)
389. Koonin EV (2000). How many genes can make a cell: the minimal-gene-set concept. Annu. Rev. Genomics Hum. Gene. 1: 99-116
390. Glass JI et al. (2006). Essential genes of a minimal bacterium. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103: 425-430
391. Suzuki Y et al. (2015). Bacterial genome reduction using the progressive clustering of deletions via yeast sexual cycling. Genome Res.
     25: 435-444
392. Umenhoffer K et al. (2010). Reduced evolvability of Escherichia coli MDS42, an IS-less cellular chassis for molecular and synthetic
     biology applications. Microb. Cell Fact. 9: 38
393. Csorgo B et al. (2012). Low-mutation-rate, reduced-genome Escherichia coli: an improved host for faithful maintenance of engineered
     genetic constructs. Microb. Cell Fact. 11: 11
394. Park MK et al. (2014). Enhancing recombinant protein production with an Escherichia coli host strain lacking insertion sequences.
     Appl. Microbiol. Biotechnol. 98: 6701-6713
395. Annaluru N et al. (2015). Rewriting the blueprint of life by synthetic genomics and genome engineering. Genome Biol. 16: 125
396. Hutchison CA et al. (2016). Design and synthesis of a minimal bacterial genome. Science 351: 1414
397. Gibson DG (2014). Programming biological operating systems: genome design, assembly and activation. Nat. Methods 11: 521-526
398. Luisi PL et al. (2006). Approaches to semi-synthetic minimal cells. A review. Naturwissenschaften 93: 1-13
399. Mansy SS & Szostak JW (2009). Reconstructing the emergence of cellular life through the synthesis of model protocells. Cold Spring
     Harb. Symp. Quant. Biol.74: 47-54
400. Miller DM & Gulbis JM (2015). Engineering Protocells: Prospects for Self-Assembly and Nanoscale Production-Lines. Life (Basel) 5: 1019-1053
401. Kurihara K et al. (2015). A recursive vesicle-based model protocell with a primitive model cell cycle. Nat. Commun. 6: 8352
402. Sadownik JW et al. (2016). Diversification of self-replicating molecules. Nat. Chem. 8: 264–269
403. Pinheiro, VB & Holliger P (2012). The XNA world: Progress towards replication and evolution of synthetic genetic polymers. Curr.Opin.
     Chem. Biol.16: 245–252
404. Bain JD et al. (1992). Ribosome-mediated incorporation of a non-standard amino acid into a peptide through expansion of the genetic
     code. Nature 356: 537-539
405. Malyshev DA et al. (2014). A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet. Nature 509: 385-388
406. Schmidt M (2010). Xenobiology: a new form of life as the ultimate biosafety tool. Bioeesays 32: 322-331
407. Mandell DJ et al. (2015). Biocontainment of genetically modified organisms by synthetic protein design. Nature 518: 55-60
408. Rovner AJ et al. (2015). Recoded organisms engineered to depend on synthetic amino acids. Nature 518: 89-93
409. Pauwels K et al. (2012). Event report: SynBio Workshop (Paris 2012) – Risk assessment challenges of Synthetic Biology. J. Verbr. Le-
     bensm. 8: 215-226
410. König H et al. (2013). Synthetic Genomics and Synthetic Biology applications between hopes and concerns. Current Genomics 14: 11-24
411. Nielsen J & Keasling JD (2011). Synergies between synthetic biology and metabolic engineering. Nat. Biotechnol. 5: 693-695
412. Smanski MJ et al. (2016). Synthetic biology to access and expand nature’s chemical diversity. Nat. Rev. Microbiol. 14: 135–149
413. Schaumberg KA et al. (2015). Quantitative characterization of genetic parts and circuits for plant synthetic biology. Nat. Methods.
     Advance online publication 16 november 2015
414. Wang HH et al. (2009). Programming cells by multiplex genome engineering and accelerated evolution. Nature 460: 894–898
415. Ronda C et al. (2016). CRMAGE: CRISPR optimized MAGE recombineering. Nature Scientific Reports 6, Article number: 19452
416. Hayden EC (2014). Synthetic-biology firms shift focus. Nature 505: 598
417. Kelley NJ et al. (2014). Engineering biology to address global problems: synthetic biology markets, needs and applications. Industrial
     biotechnology 10: 140-149
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                                     105
</pre>

====================================================================== Einde pagina 105 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 106 ======================================================================

<pre>418. The Wilson Center (2013). Tracking the Growth of Synthetic Biology: Findings for 2013
419. Jeffrey BU et al. (2015). Vaccines ‘on demand’: science fiction or a future reality. Expert Opin on Drug Discov 10, 101-106
420. Gousseinov E et al. (2015). RNA-Based therapeutics and vaccines. Gen. Exclusives, 15 september 2015
421. Jones LH (2015). Recent advances in the molecular design of synthetic vaccines. Nat. Chem. 7: 952–960
422. Genengnews, 7 oktober 2010. Novartis Teams with Synthetic Genomics Vaccines to Develop Flu Seed Virus Banks. http://www.geneng-
     news.com/gen-news-highlights/novartis-teams-with-synthetic-genomics-vaccines-to-develop-flu-seed-virus-banks/81244037/ (bezocht
     29 februari 2016)
423. Perkel JM (2015). Revolutionizing Vaccine Development with Synthetic Biology. http://www.biocompare.com/Editorial-Articles/174945-
     Revolutionizing-Vaccine-Development-with-Synthetic-Biology/ (bezocht 26 april 2016)
424. Scientific American, 18 april 2016. Synthetic biology bites back at global snake antivenom shortage
425. Nature, 16 september 2015. Africa braced for snakebite crisis
426. Dupont. Sorona: http://www.dupont.com/products-and-services/fabrics-fibers-nonwovens/fibers/brands/dupont-sorona.html (be-
     zocht 29 februari 2016)
427. FiercePharmaManufacturing, 19 augustus 2014. Sanofi shipping new malaria treatment manufactured from ‘semisynthetic arte-
     misinin’. http://www.fiercepharmamanufacturing.com/story/sanofi-shipping-new-malaria-treatment-manufactured-semisynthetic-
     artemisini/2014-08-19 (bezocht 29 februari 2016)
428. Sanofi, 15 april 2015. U.S. Patent and Trademark Office Honors Sanofi for its Anti-Malarial Treatment. http://www.news.sanofi.us/
     Sanofi-to-Receive-Patent-for-Humanity-Award-at-White-House (bezocht 29 februari 2016)
429. Nature, 23 februari 2016. Synthetic biology’s first malaria drug meets market resistance
430. Evolva. Flavours & Fragrances. http://www.evolva.com/flavours-fragrances (bezocht 29 februari 2016)
431. Evolva. Nutrition. http://www.evolva.com/nutrition (bezocht 29 februari 2016)
432. Isobionics. Valencene. http://www.isobionics.com/index-Valencene.html (bezocht 29 februari 2016)
433. Fastcoexist, 8 februari 2016. When Will Our Meat-Filled Diets Go Post-Animal? http://www.fastcoexist.com/3055504/when-will-our-
     meat-filled-diets-go-post-animal (bezocht 29 februari 2016)
434. Gizmodo, 9 februari 2016. Meet the Radical Scientists Who Want to Grow Our Seafood In a Lab. http://gizmodo.com/meet-the-radical-
     scientists-who-want-to-grow-our-seafoo-1752950596 (bezocht 29 februari 2016)
435. Businessinsider UK, 31 oktober 2014. A San Francisco Duo Is Making Test-Tube Milk That ‘Tastes Like The Real Thing’. http://
     uk.businessinsider.com/muufri-test-tube-milk-2014-10?r=US&IR=T (bezocht 29 februari 2016)
436. Amyris. Biofene. https://amyris.com/innovation/biofene/ (bezocht 29 februari 2016)
437. Neossance. Squalene. http://neossance.com/squalane/ (bezocht 29 februari 2016)
438. ETC group (2014). Squalene & Synthetic Biology, a case study
439. Nature, 29 januari 2014. Synthetic-biology firms shift focus
440. Genomecompiler, 7 januari 2014. Hair and beauty with synthetic biology. http://www.genomecompiler.com/hair-and-beauty-with-
     synthetic-biology (bezocht 29 februari 2016)
441. Unilever, 30 april 2014. Unilever formulates first soap bar using sustainable algal oils
442. Dupont. Collaborations. The goodyear Tire & Rubber Company. http://biosciences.dupont.com/about-us/collaborations/goodyear/ (be-
     zocht 29 februari 2016)
443. Biotechnology Industry Organisation (2013). Current uses of synthetic biology for renewable chemicals, pharmaceuticals and biofu-
     els. http://www.bio.org/sites/default/files/Synthetic-Biology-and-Everyday-Products-2012.pdf
444. Solazyme. Fuels. http://solazyme.com/solutions/fuel (bezocht 29 februari 2016)
445. Delta, 27 mei 2015. ‘Artificial cell division in five years’. http://delta.tudelft.nl/article/artificial-cell-division-in-five-years/29967%20http://
     www.scienceguide.nl/201505/tweede-eu-investering-in-nanocellen.aspx (bezocht 29 februari 2016)
446. Rijksuniversiteit Groningen. Centre for Synthetic Biology. http://www.rug.nl/research/centre-for-synthetic-biology (bezocht 29 febru-
     ari 2016)
447. Rijksuniversiteit Groningen, 22 april 2015. Two European Advanced grants for biochemical research. http://www.rug.nl/news/2015/04/
     twee-europese-subsidies-voor-fundamenteel-biochemisch-onderzoek?lang=en (bezocht 29 februari 2016)
448. Rijksuniversiteit Groningen, 6 november 2012. Groningen iGEM team is world champion. http://www.rug.nl/news/2012/11/155-
     igem?lang=en(bezocht 29 februari 2016)
449. Technische Universiteit Delft, 28 september 2015. Studenten TU Delft winnen iGEM competitie met bacterieprinter. http://www.tu-
     delft.nl/nl/actueel/laatste-nieuws/artikel/detail/studenten-tu-delft-winnen-igem-competitie-met-bacterieprinter/ (bezocht 29 februari
     2016)
450. De Vriend H & Van Boheemen P (2014). Do it Yourself Biology; een verkenning van ontwikkelingen in Nederland. COGEM onderzoeks-
     project CGM 2014-03
451. Synbioproject. Synbio map. http://www.synbioproject.org/sbmap (bezocht 29 februari 2016)
452. Kickstarter. Glowing Plants: Natural lighting with no electricity. https://www.kickstarter.com/projects/antonyevans/glowing-plants-
     natural-lighting-with-no-electricit (bezocht 29 februari 2016)
453. Kickstarter. GlowGene: The Genetic Engineering laboratory. https://www.kickstarter.com/projects/glowgene/glowgene-create-new-
     lifeforms-by-mixing-up-dna?ref=discovery (bezocht 29 februari 2016)
454. Indiegogo. Amino: Desktop bioengineering for everyone. https://www.indiegogo.com/projects/amino-desktop-bioengineering-for-
     everyone#/ (bezocht 29 februari 2016)
455. Indiegogo. DIY CRISPRS Kits, learn modern science by doing. https://www.indiegogo.com/projects/diy-crispr-kits-learn-modern-scien-
     ce-by-doing#/ (bezocht 29 februari 2016)
456. Indiegogo. Yovivo! Yogurt. Naturally-inspired synthetic biology meets global health. https://www.indiegogo.com/projects/yovivo-
     yogurt-naturally-inspired-synthetic-biology-meets-global-health#/ (bezocht 29 februari 2016)
457. Indiegogo. Real vegan cheese! https://www.indiegogo.com/projects/real-vegan-cheese# (bezocht 29 februari 2016)
458. De Waag, 6 juli 2015. Ook amateurwetenschappers mogen nu DNA modificeren. https://www.waag.org/nl/nieuws/ook-amateurweten-
     schappers-mogen-nu-dna-modificeren (bezocht 1 maart 2016)
459. Woodrow Wilson Institute. Synthetic Biology products and applications inventory. http://www.synbioproject.org/cpi/ (bezocht 29
     februari 2016)
460. Dupont. Sorona tapijt. http://www.dupont.com/products-and-services/fabrics-fibers-nonwovens/fibers/brands/dupont-sorona/arti-
     cles/buy-residential-carpet.html (bezocht 29 februari 2016)
106	Referenties
</pre>

====================================================================== Einde pagina 106 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 107 ======================================================================

<pre>461. Dupont. Sorona kleding. http://www.dupont.com/products-and-services/fabrics-fibers-nonwovens/fibers/brands/dupont-sorona/pro-
     ducts/dupont-sorona-for-sustainable-clothing.html (bezocht 29 februari 2016)
462. Choe D (2016). Minimal genome: worthwhile of worthless efforts towards being smaller? Biotechnol. J. 11: 199-211
463. Miller DM & Gulbis JM (2015). Engineering protocells: prospects for self-assembly and nanoscale production-lines.Life (Basel) 5: 1019-
     1053
464. Connel L & Border P (2015). Regulation of Synthetic Biology. POST-PN-0497, Parliamentary Office of Science and Technology
465. OECD (2014). Emerging Policy Issues in Synthetic Biology, OECD Publishing, Paris
466. SCENIHR (Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks), SCHER (Scientific Committee on Health and Envi-
     ronmental Risks), SCCS (Scientific Committee on Consumer Safety) (2015). Synthetic Biology II - Risk assessment methodologies and
     safety aspects, Opinion
467. SCENIHR (Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks), SCHER (Scientific Committee on Health and Envi-
     ronmental Risks), SCENIHR (Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks), SCCS (Scientific Committee on
     Consumer Safety) (2015). Synthetic Biology III – Research priorities, Opinion
468. Secretariat of the Convention on Biological Diversity (2015). Synthetic biology, Montreal,Technical Series No. 82
469. DeLoache WC et al. (2015). An enzyme-coupled biosensor enables (S)-reticuline production in yeast from glucose. Nat. Chem. Biol. 11:
     465-471
470. Fossati E et al. (2015). Synthesis of Morphinan Alkaloids in Saccharomyces cerevisiae. PLoS ONE 10, e0124459
471. Hawkins KM & Smolke CD (2008). Production of benzylisoquinoline alkaloids in Saccharomyces cerevisiae. Nat. Chem. Biol. 4: 564–573
472. Fossati E et al. (2014). Reconstitution of a 10-gene pathway for synthesis of the plant alkaloid dihydrosanguinarine in Saccharomyces
     cerevisiae. Nat. Commun. 5: 3283
473. Thodey K et al. (2014). A microbial biomanufacturing platform for natural and semisynthetic opioids. Nat. Chem. Biol. 10, 837–844
474. Beaudoi GAW (2015). Characterization of oxidative enzymes involved in the biosynthesis of benzylisoquinoline alkaloids in opium
     poppy (Papaver somniferum). PhD thesis, Univ. Calgary; available at http://hdl.handle.net/11023/2115 (bezocht 29 februari 2016)
475. Nature, 18 mei 2015. Drugs: Regulate ‘home-brew’ opiates. http://www.nature.com/news/drugs-regulate-home-brew-opiates-1.17563
     (bezocht 29 februari 2016)
476. Nature, 18 mei 2015. Engineered yeast paves way for home-brew heroin. http://www.nature.com/news/engineered-yeast-paves-way-for-
     home-brew-heroin-1.17566 (bezocht 29 februari 2016)
477. Stemerding D & van Est R (2013). Geen debat zonder publiek. Het opkomende debat over synthetische biologie ontleed. Den Haag,
     Rathenau Instituut
478. Rerimassie V & Stemerding D (2012). Politiek over leven. In debat over synthetische biologie. Den Haag, Rathenau Instituut
479. FOE US International Center for Technology Assessment & ETC group (2012). The principles for the oversight of synthetic biology
480. Technologyreview, 9 mei 2012. Why Amyris is focusing on moisturizers, not fuel, for now. https://www.technologyreview.com/s/427890/
     why-amyris-is-focusing-on-moisturizers-not-fuel-for-now/ (bezocht 29 februari 2016)
481. USDA (2015). An economic impact analysis of the U.S. biobased products industry: A report to the Congress of the United States of
     America
482. Environmentalleader, 3 september 2014. Häagen-Dazs won’t use synthetic vanilla. http://www.environmentalleader.com/2014/09/03/
     haagen-dazs-wont-use-synthetic-vanilla/ (bezocht 29 februari 2016)
483. ETC Group, 3 juli 2013. Case study: Vanilla & Synthetic Biology
484. Theecologist, 16 juli 2014. Synthetic biology – Ecover must come clean. http://www.theecologist.org/campaigning/2478572/synthe-
     tic_biology_ecover_must_come_clean.html (bezocht 29 februari 2016)
485. Friends of the Earthcampaign 2013. No Synbio Vanilla
486. Friend of the Earth, Issue brief. Synthetic biology algal oil: is it ‘natural’, ‘sustainable’or ‘necessary’? http://www.foe.org/system/
     storage/877/a8/b/4913/Issue_brief_-_Algal_oil.pdf
487. Nature Biotechnology editorial (2015). The coming era of human phenotyping. Nat. Biotechnol. 33: 567
488. NRC 4 & 5 juli 2015. Wat Google, Amazon en Apple met je DNA-gegevens willen
489. Zie voor een overzicht van alle acties van de regering: Kamerstuk 27 428 Beleidsnota Biotechnologie, Nr. 308. Brief van de staats-
     secretaris van EZ
490. European Patent Office, Decision of the Enlarged Board of Appeal, 25 maart 2015. File: 00940724.8 https://register.epo.org/application
     ?documentId=EXBZW10W4599684&number=EP00940724&lng=en&npl=false (bezocht 26 april 2016)
491. European Patent Office, Decision of the Enlarged Board of Appeal, 25 maart 2015. File: 99915886.8 https://register.epo.org/application
     ?documentId=EXBZX31D2974684&number=EP99915886&lng=en&npl=false (bezocht 26 april 2016)
492. Council of the European Union, General Secretariat of the Council, 2 juli 2015 http://data.consilium.europa.eu/doc/document/ST-
     10505-2015-INIT/en/pdf (bezocht 26 april 2016)
493. HollandBIO. Openbreken Octrooirichtlijn: 600 biotechbedrijven in de kou. www.hollandbio.nl/themas/IP (bezocht 4 februari 2016)
494. Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (2016). Brief van minister Schippers aan de Tweede Kamer betreffende de visie op
     geneesmiddelen: nieuwe geneesmiddelen snel bij de patient tegen aanvaardbare kosten. 29 januari 2016.
495. Ministerie van Economische Zaken (2014). Brief van staatssecretaris Dijksma aan de Tweede Kamer betreffende de stand van zaken
     uitvoering moties over een uitgebreide veredelingsvrijstelling. 2 oktober
496. Ministerie van Economische Zaken (2015). Brief van staatssecretaris Dijksma aan de Tweede Kamer betreffende toezeggingen naar
     aanleiding van debat over voedselpatenten van 10 juli jl. 14 juli 2015
497. Octrooicentrum Nederland & COGEM (2014). Biotechnologie: Informatie uit octrooien. Onderzoeksrapport en signalering CGM/2014-07
498. COGEM (2014). Octrooianalyse Nederlandse biotechnologiesector. Signalering CGM/141111-01
499. Besluit van 1 april 2014, houdende regels met betrekking tot het ingeperkt gebruik en de doelbewuste introductie in het milieu van
     genetisch gemodificeerde organismen (Besluit genetisch gemodificeerde organismen milieubeheer 2013)
500. COGEM (2015). Rode draden in de ggo-vergunningverlening: De positie van genetische modificatie in een IenM-breed afwegingskader
     veiligheid. Signalering CGM/151215-02
501. 27 428 Beleidsnota Biotechnologie. Nr. 270 Brief van de staatssecretarissen van Infrastructuur en Milieu en van Economische zaken
     en de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, dd 4 april 2014
502. Artikel 9.2.2.3, tweede lid van de Wet milieubeheer
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                                 107
</pre>

====================================================================== Einde pagina 107 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 108 ======================================================================

<pre>Bijlagen
Bijlage 1: Samenstelling van de projectcommissie,
schrijfgroep en stuurgroep
De voorliggende Trendanalyse biotechnologie 2016 is opgesteld door een projectcommissie
bestaande uit:
Voorzitter
Dr. F.W.A. Brom, Wetenschappelijke Raad voor het Regeringsbeleidae
Leden
Prof. dr. C. Dekker, TU Delft
Prof. (em.) dr. J.J.M. Dons, Wageningen-UR
Dr. L. Henneman, VU medisch centrum
Prof. dr. R.C. Hoeben, Leids Universitair Medisch Centrum
Prof. (em.) dr. G.J. Mulder, Universiteit Leiden
Prof. dr. S. Repping, Academisch Medisch Centrum
Prof. dr. F.J. van Schooten, Universiteit Maastricht
Prof. dr. P.H. van Tienderen, Universiteit van Amsterdam
Prof. (em.) dr. ir. G.H. de Vries, Universiteit van Amsterdam
waarnemer: dr. D.W.G. Jung, ministerie van Infrastructuur en Milieu
De projectcommissie is bij haar werkzaamheden ondersteund door een schrijfgroep van
medewerkers van Gezondheidsraad en COGEM:
R. Mampuys MSc, COGEM
Dr. ir. V.W.T. Ruiz van Haperen, Gezondheidsraad
Dr. ir. F. van der Wilk, COGEM
De drie betrokken organisaties hebben een gezamenlijke stuurgroep ingesteld, bestaande
uit de voorzitters van de organisaties, onder leiding van de voorzitter van de COGEM. Deze
stuurgroep heeft het plan van aanpak vastgesteld, de gezamenlijke projectcommissie in het
leven geroepen, de totstandkoming van de trendanalyse procesmatig aangestuurd en de
voortgang bewaakt.
Stuurgroep
Prof. dr. W.A. van Gool, Voorzitter Gezondheidsraad
Prof dr. J.A. Knottnerus, Voorzitter WRR
Prof. dr. ing. S. Schaap, Voorzitter COGEM
ae Voorzitter op persoonlijke titel. Bij aanvang van de werkzaamheden was de heer Brom nog niet werkzaam bij de WRR.
108                                                                                                                  Bijlagen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 108 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 109 ======================================================================

<pre>Bijlage 2: Methodologie
Biotechnologie is een zeer breed terrein waarin zich tal van ontwikkelingen voordoen. Voor
de identificatie en selectie van de trends in deze trendanalyse is de volgende werkwijze ge-
hanteerd.
1) Identificatie trends. Trends die mogelijk in de trendanalyse aan de orde moeten komen,
zijn geïdentificeerd aan de hand van:
• de expertise van de leden van de projectcommissie die de trendanalyse opstelt,
• bevraging van de leden van de Gezondheidsraad en COGEM,
• recente publicaties van Gezondheidsraad, COGEM en WRR,
• een literatuuroverzicht van ontwikkelingen in de biotechnologie dat wordt bijgehouden
   door het COGEM-secretariaat,
• een aantal onderzoeksrapporten dat in opdracht van de COGEM is opgesteld als mogelijke
   input voor de trendanalyse,
• inbreng van stakeholders. In juni 2015 is een groot aantal stakeholders in het werkveld van
   de biotechnologie benaderd om schriftelijke onderwerpen en trends naar voren te bren-
   gen. Reacties zijn ontvangen van:
   Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO)
   Forum Biotechnologie & Genetica
   HollandBIO
   Koninklijke Academie van Wetenschappen (KNAW)
   Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC)
   Nederlandse Vereniging voor Gen- en Celtherapie
   Dr J.M. Fentener van Vlissingen- Erasmus Dierexperimenteel Centrum, Erasmus MC
   Nefarma
   Plantum NL
   VSOP
   Cells4Therapy
   De inbreng van de stakeholders is als aparte bijlage opgenomen bij de Trendanalyse met uit-
   zondering van de inbreng van de KNAW. De KNAW kon niet instemmen met de publicatie van
   haar bijdrage omdat bij de voorbereiding van de bijdrage geen rekening was gehouden met
   openbaarmaking en deze daarom niet de daarvoor geëigende procedures heeft doorlopen.
2) Selectie trends. Bij de selectie van de uiteindelijke trends die in deze trendanalyse bio-
technologie aan de orde komen, zijn door de projectcommissie de volgende criteria gehan-
teerd:
• Impact van een ontwikkeling De grootte en de intensiteit (zowel positief als negatief)
   van de mogelijke effecten op individuen of de samenleving. Hierbij kan gedacht worden
   aan het aantal betrokkenen, de financiële omvang (voor- of nadelig) van de gevolgen of
   de ernst en zwaarte van het effect. Dit criterium kan in de volgende formule samengevat
   worden: Impact = intensiteit x omvang,
• Maatschappelijke relevantie Acties van politiek en beleid zijn mogelijk en noodzakelijk.
   Hierbij zijn Kabinet en de Tweede Kamer de primaire doelgroepen voor de Trendanalyse,
• Tijdstermijn De trend moet binnen vijf jaar actueel zijn of om een actie c.q. besluit vragen
   van politiek of beleid,
• Realiteitsgehalte Het onderwerp of de trend moet wetenschappelijk of op andere wijze
   onderbouwd kunnen worden.
3) Toetsing van de trendanalyse. De concepttrendanalyse is ter toetsing voorgelegd aan de
Gezondheidsraad (Beraadsgroepen Volksgezondheid en Gezondheidszorg), de COGEM en de
WRR. De ontvangen commentaren zijn bij de afwegingen rond het opstellen van de defini-
tieve trendanalyse meegenomen en verwerkt.
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                    109
</pre>

====================================================================== Einde pagina 109 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 110 ======================================================================

<pre>Bijlage 3: Terugblik op Trendanalyse biotechnologie
2007 “kansen en keuzes’ en Trendanalyse 2009
‘Mondiaal momentum’
Eerdere Trendanalyses biotechnologie verschenen in 2004, 2007 en 2009. De eerste werd op-
gesteld door de Commissie Biotechnologie bij Dieren (CBD), de Centrale Commissie Mensge-
bonden Onderzoek (CCMO) en de COGEM. De opdrachten bij de verschillende trendanalyse
verschilden. In 2004 was de vraag vooral aandacht te besteden aan de morele dilemma’s die
voortvloeiden uit biotechnologische ontwikkelingen. In 2007 werd gevraagd om ook expli-
ciet aandacht te besteden aan de kansen die de biotechnologie biedt. In 2009 was op verzoek
van de minister van VROM het Centre for Society and Genomics (CSG) betrokken bij de totstand-
koming van de trendanalyse, teneinde een verdere verdieping van de trendanalyse op het
maatschappelijk vlak te bewerkstelligen.
Zoals uit de onderstaande tabellen blijkt, komt een aantal trends die eerder zijn gesignaleerd
terug in de huidige trendanalyse. Doordat besluitvorming over deze trends de afgelopen ja-
ren achterwege is gebleven, terwijl de technologische ontwikkelingen – met name in het
buitenland - onverminderd doorgang vonden, heeft de problematiek zich verscherpt en is de
noodzaak tot besluitvorming urgent geworden.
Trendanalyse 2007
Trend                           Wat is er van de trend geworden?
Milieu: Biotechnologie biedt    Deze trend en ontwikkeling in nog onverminderd van kracht. Gezien de aandacht en
kansen voor het milieu          lopende acties voor dit onderwerp van politiek en beleid, ziet de projectcommissie
                                geen reden om deze trend opnieuw te agenderen.
Economie: Het potentieel van de Uit een economische analyse uitgevoerd over de periode 2010 -2014 blijkt dat de
Nederlandse biotechnologie-     positie van de Nederlandse biotechnologie¬sector grotendeels vergelijkbaar is met
sector wordt onvoldoende benut  die van 2007. In 2015 hebben zich een aantal ontwikkelingen voorgedaan die erop
                                lijken te wijzen dat de economische positie van de Nederlandse biotechsector zich
                                positief ontwikkeld.
Vaccins: Vaccins en de opmars   De voorziene opmars van, vaak (sub)tropische, infectieziekten (‘emerging en
van infectieziekten             re-emerging diseases’) bij mens en dier (inclusief zoönosen) heeft doorgezet.
                                Behandeling van deze ziekten is vaak slechts beperkt mogelijk. Ook antibiotica-
                                resistentie bij ziekteverwekkende bacteriën blijft in opmars.
                                De conclusie uit 2007 dat vaccins nodig zijn om verdere verspreiding tegen te gaan
                                en mens en dier te beschermen, blijft onverminderd van kracht.
Wetgeving: Technologische       De aandachtspunten uit 2007 zijn nog steeds actueel en op scherp gezet met
ontwikkelingen in de planten-   CRISPR-Cas9. Ook heeft de problematiek zich verbreed en treft niet alleen meer
biotechnologie vragen om        de agro-sector maar ook de medische sector.
herbezinning van de kaders      In de trendanalyse 2016 komt deze problematiek bij meerdere trends aan de orde.
van wet- en regelgeving		
Voeding: De komende jaren       Er heeft zich geen toename van gg-voedselproducten in de EU of NL voorgedaan.
neemt het aantal genetisch      Het aantal producten in de winkelschappen is eerder gedaald. Dit ondanks een
gemodificeerde voedingspro-     aanzienlijk prijsverschil tussen genetische gemodificeerde en conventionele
ducten in de winkelschappen toe commodities. Dit heeft de volgende redenen:
                                • Genetische modificatie blijft beperkt tot de bulkproducten maïs, soja, koolzaad
                                    en katoen. Dit zijn producten die grotendeels alleen in verwerkte vorm in voe-
                                    dingsproducten voorkomen,
                                • Europa is zelfvoorzienend voor maïs,
                                • Grote hoeveelheden gg-soja worden geïmporteerd als veevoeder,
                                • Bedrijven zijn vanwege de maatschappelijke weerstand tegen ggo’s bang voor
                                    omzetverlies,
                                • Grondstoffen maken een relatief klein deel uit van de totale kosten van een product,
                                • Gg-producten blijven daarom beperkt tot de goedkope margarines, slasauzen en
                                    mayonaise.
110                                                                                                            Bijlagen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 110 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 111 ======================================================================

<pre>Dieren: Producten van genetisch        Op dit moment is niet bekend of zich een verdere groei heeft zal voordoen in door
gemodificeerde dieren komen in         gg-dieren geproduceerde geneesmiddelen. Er is een beperkt aantal producten op de
de apotheek                            (Europese) markt toegelaten. Ander productiewijzen (celsystemen) lijken de
                                       overhand te hebben.
Diagnostiek: Sterke toename            De gesignaleerde kloof tussen de mogelijkheden voor diagnostiek en beschikbare
van de mogelijkheden voor              behandelmethoden blijft een belangrijk aandachtpunt. Ook de beschikbaarheid van
genetische diagnostiek bij             ‘zelftesten’ via internet is een feit.
achterblijvende
behandelingsmogelijkheden
Etniciteit: Etniciteit een factor      Dit onderwerp is opgepakt door de minister van VWS en de beroepsgroep.
bij wetenschappelijk onderzoek,
genetische diagnostiek en
genetisch bevolkingsonderzoek
Trendanalyse 2009
Trend                                  Wat is er van de trend geworden?
1 Op zoek naar betekenis menselijk genoom
X-omics en $1000 genoom                Deze trend komt terug in de trendanalyse 2016. NGS is een feit in de Nederlandse
                                       klinisch genetische labs – vooralsnog genenpanels en whole exome sequencing voor
                                       diagnostiek, whole genome sequencing steeds meer binnen handbereik, eerste
                                       schreden op weg naar NGS in screening (NIPT) in Nederland. Internationaal ook al
                                       ontwikkelingen in de richting van WGS in screening.
                                       Dilemma’s en aanbevelingen nog steeds actueel en nog urgenter.
                                       • Privacy – consent
                                       • Recht op weten – niet weten
                                       • Kennisontwikkeling
                                       • Informatievoorziening
Biobanken                              De ontwikkeling van biobanken gaat onverminderd voort. BBMRI is sinds de vorige
                                       trendanalyse opgezet en uitgegroeid tot een Europees netwerk van biobanken. Ook
                                       Nederland is lid via BBMRI-NL. (www.bbmri.nl)
                                       Er is grote behoefte aan datasharing m.b.t. genoomanalyses en updaten van
                                       sequenties in databanken voor interpretatie NGS resultaten.af
                                       Dilemma’s en aanbevelingen nog steeds actueel en nog meer urgent.
2 Mogelijke toepassingen medische biotechnologie in de zorg
Personalised medicine                  Deze trend komt terug in de trendanalyse 2016. Deze ontwikkeling gaat door
                                       en raakt steeds meer geïntegreerd in de geneeskunde. De genoemde
                                       aandachtspunten ten aanzien van markttoelating en vergoedingen blijven
                                       onverkort van toepassing.
Stamcellen                             De publieke aandacht en hype over induceerbare stamcellen (iPS) is geluwd.
                                       Stamcellen lijken de eerste overspannen verwachtingen niet waar te maken,
                                       maar onderzoek naar stamcellen heeft veel andere ontwikkelingen mogelijk
                                       gemaakt, waaronder bio-printing.
Gentherapie                            Deze trend komt terug in de trendanalyse 2016. Gentherapie begint nu echt
                                       vruchten af te werpen, maar verouderde regelgeving belemmert benutting van de
                                       kansen die gentherapie biedt voor patiënten en bedrijfsleven.
3 Industriële biotechnologie: op weg naar een biobased economy
                                       De omschakeling naar een biobased economy verloopt traag maar gestadig. Veel van
                                       de aandachtspunten zijn nog actueel. De ontwikkelingen zijn in de ogen van de pro-
                                       jectcommissie niet dusdanig dat het een prioritaire trend is in de trendanalyse 2016.
4 Plantenbiotechnologie: de kloof tussen de EU en de rest van de wereld
Stijgende prijzen                      Het prijsverschil tussen ggo en niet-ggo is gestegen, en het voorspelde afnemende
                                       belang van de EU als afzetmarkt is bewaarheid geworden. Dit blijkt onder meer uit
                                       het feit dat dat Zuid-Amerikaanse landen hun teelttoelatingen voor gg-gewassen niet
                                       meer afstemmen op Europese importvergunningen.
af 		 27 428 Beleidsnota Biotechnologie nr. 114. (2008). Brief van de staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Trendanalyse Biotechnologie 2016 - Regelgeving ontregeld                                                                     111
</pre>

====================================================================== Einde pagina 111 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 112 ======================================================================

<pre>Tekortschietende regelgeving     Deze trend komt terug in de trendanalyse 2016. De EU-regelgeving loopt sterk achter
                                 op de technologische ontwikkelingen. In de afgelopen jaren is er geen beweging op
                                 dit vlak geweest. Naar verluidt komt de Europese Commissie eind dit jaar met een
                                 standpunt over de ‘nieuwe technieken’.
Monopolisering                   Het aantal veredelingsbedrijven neemt verder af. Vooralsnog heeft dit niet geleid tot
                                 een verminderd aanbod van kweek- en zaaigoed.
Octrooirecht                     De problematiek rond de bescherming van intellectueel eigendom door octrooien
                                 versus het kwekersrecht in de plantenveredeling staat volop in de aandacht van de
                                 Nederlandse politiek.
5 Biotechnologie bij dieren: de opmars van de klonen
                                 In Nederland is ervoor gekozen om klonen te verbieden, maar producten en
                                 nakomelingen kunnen geïmporteerd worden. Het klonen van sportpaarden vindt
                                 dan ook plaats buiten Nederland, terwijl nakomelingen van deze klonen in
                                 Nederland aanwezig zijn.
                                 Verschillende onderzoeksgroepen (buiten Nederland) houden zich nog steeds bezig
                                 met het klonen van uitgestorven dieren (bijvoorbeeld de passenger pigeon en de mammoet)
112                                                                                                               Bijlagen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 112 =================================================================

<br><br>