<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>             Gezondheidsraad
          Chroom VI-verbindingen
             Beoordeling van de carcinogeniteit
2016/13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Chroom VI-verbindingen
    Beoordeling van de carcinogeniteit
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Aan de minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid
Onderwerp              : aanbieding advies Chroom VI-verbindingen
Uw kenmerk             : DGV/BMO/U-932542
Ons kenmerk            : U-1016193/BvdV/jh/459-I73
Bijlagen               :1
Datum                  : 30 september 2016
Geachte minister,
Graag bied ik u hierbij aan het advies over de gevolgen van beroepsmatige blootstelling aan
chroom VI-verbindingen.
Dit advies maakt deel uit van een uitgebreide reeks, waarin concentratieniveaus in lucht wor-
den afgeleid die samenhangen met een extra kans op (overlijden aan) kanker van vier per
1.000 en vier per 100.000 door beroepsmatige blootstelling. De conclusies van het genoemde
advies zijn opgesteld door de Commissie Gezondheid en beroepsmatige blootstelling aan stof-
fen (GBBS) van de Gezondheidsraad en beoordeeld door de Beraadsgroep Volksgezondheid.
In dit advies concludeert de commissie dat alle chroom VI-verbindingen carcinogene stoffen
zijn en dat hieraan onder meer een stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme ten grond-
slag ligt. Gebaseerd op humane gegevens schat de commissie de extra kans op kanker voor
chroom VI-verbindingen op:
• 4 x 10-5 bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 0,01 µg/m3
• en 4 x 10-3 bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 1µg/m3 .
Ik onderschrijf de aanbevelingen van de commissie.
Ik heb dit advies vandaag ter kennisname toegezonden aan de minister van VWS en aan de
staatssecretaris van IenM.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. J.L. Severens,
vicevoorzitter
Bezoekadres                                                       Postadres
Parnassusplein 5                                                  Postbus 16052
2 5 11 V X       Den Haag                                         2500 BB         Den Haag
E - m a i l : b . v. d . v o e t @ g r. n l                       w w w. g r. n l
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 4 4 7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Chroom VI-verbindingen
Beoordeling van de carcinogeniteit
Commissie Gezondheid en beroepsmatige blootstelling aan stoffen (GBBS),
een commissie van de Gezondheidsraad
aan:
de minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid
Nr. 2016/13, Den Haag, 30 september 2016
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
    De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu; Sociale Zaken
en Werkgelegenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief
adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn
voor het overheidsbeleid.
    De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Chroom VI-verbindingen. Beoordeling van de carcinogeniteit.
Den Haag: Gezondheidsraad, 2016; publicatienr. 2016/13.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 978-94-6281-084-6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>   Inhoud
   Samenvatting 9
   Doel 11
.1 Achtergrond 11
.2 Commissie, werkwijze en gegevens 12
   Carcinogene klassificatie en werkingsmechanisme 13
   Vorig advies Gezondheidsraad en huidige Nederlandse grenswaarde 15
.1 Commissie WGD, 1998 15
.2 Huidige Nederlandse grenswaarde 16
   Adviezen van andere internationale organisaties 17
.1 SCOEL (2004) 17
.2 RAC-ECHA (2013) 18
.3 AGS (2014) 19
.4 NIOSH (2013) 20
   Actualisatie van het advies van de Gezondheidsraad 21
.1 Risicobeoordeling 21
.2 Groepen met een verhoogd risico 26
.3 Conclusies en aanbeveling 26
   Inhoud                                                             7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>  Literatuur 29
  Bijlagen 35
A De adviesaanvraag 37
B De commissie 39
C Commentaren op het openbaar conceptrapport 41
D Wateroplosbaarheid van chroom VI-verbindingen 43
E Carcinogene classificatie van stoffen door de commissie 45
F Health-based occupational risk calculations 47
G Kritische gegevens voor de berekening van het kankerrisico
  van chroom VI-verbindingen 51
  Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>Samenvatting
Op verzoek van de minister van Sociale zaken en Werkgelegenheid, leidt de
Commissie Gezondheid en beroepsmatige blootstelling aan stoffen (GBBS) van
de Gezondheidsraad, de concentraties van een stof in de lucht af die samenhan-
gen met een vooraf vastgesteld extra risico op kanker (4 per 1.000 en 4 per
100.000) door beroepsmatige blootstelling gedurende het arbeidzame leven. Het
gaat om kankerverwekkende stoffen die door de Gezondheidsraad of de Euro-
pese Unie geclassificeerd zijn in categorie 1A of 1B en die kankerverwekkend
zijn via een stochastisch genotoxisch mechanisme. Voor de schatting maakt de
commissie gebruik van de Leidraad Berekening Risicogetallen voor kankerver-
wekkende stoffen van de Gezondheidsraad.1 In dit advies onderzoekt de commis-
sie de mogelijkheid om zo’n schatting te maken voor chroom VI-verbindingen.
Chroom VI-verbindingen vinden een toepassing als roestwerende middelen, in
de fabricage van kleurpigmenten, bij het afwerken en verchromen van metalen
delen, in de productie en bij het lassen van roestvrij staal, bij het looien van leer
en bij het conserveren van hout.
De commissie concludeert dat alle chroom VI-verbindingen carcinogene stoffen
zijn en dat hieraan onder meer een stochastisch genotoxisch werkingsmecha-
nisme ten grondslag ligt. Gebaseerd op humane gegevens schat de commissie de
extra kans op kanker voor chroom VI-verbindingen op:
• 4 x 10-5 bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 0,01 µg/m3
• en 4 x 10-3 bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 1 µg/m3.
Samenvatting                                                                          9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>  Deze waarden komen overeen met de risico’s die door de European Chemicals
  Agency (ECHA) en de Duitse Ausschuss für Gefahrstoffe (AGS) zijn bere-
  kend.2,3
0 Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre> oofdstuk 1
          Doel
1.1       Achtergrond
          Op verzoek van de minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid (bijlage A)
          leidt de Commissie Gezondheid en beroepsmatige blootstelling aan stoffen
          (GBBS) van de Gezondheidsraad (bijlage B) gezondheidskundige advieswaar-
          den of risicogetallen af voor stoffen waaraan mensen beroepsmatig blootgesteld
          kunnen worden. Deze aanbevelingen vormen de basis voor wettelijke grenswaar-
          den, vast te stellen door de minister, waarmee de gezondheid van werknemers
          beschermd kan worden. De minister vraagt de Gezondheidsraad om bij de beoor-
          deling van stoffen de evaluaties van andere – bij voorkeur Europese – organisa-
          ties mee te wegen of hierbij aan te sluiten.
          In dit advies evalueert de commissie het risico op (long)kanker van beroepsma-
          tige blootstelling aan chroom VI-verbindingen. De belangrijkste chroom VI-ver-
          bindingen waar werknemers aan worden blootgesteld zijn chroom(VI)oxide
          (CrO3), de chromaten (CrO42-) en de dichromaten (Cr2O72-). Chroom VI-verbin-
          dingen vinden een toepassing als roestwerende middelen, in de fabricage van
          kleurpigmenten, bij het afwerken en verchromen van metalen delen, in de pro-
          ductie en bij het lassen van roestvrij staal, bij het looien van leer en het conserve-
          ren van hout. De chroom VI-verbindingen verschillen onderling in hun
          wateroplosbaarheid en variëren van zeer slecht oplosbaar tot zeer goed oplosbaar
          (zie bijlage D, tabel 2).
          Doel                                                                                   11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>    Een voorganger van de Commissie GBBS, de Werkgroep van Deskundigen
    (WGD) heeft in 1985 voor het eerst een advies uitgebracht over chroom VI-ver-
    bindingen.5 In 1998 is dit rapport herzien door de Commissie WGD.6 In 2004
    heeft het Scientific Committee on Occupational Exposure Limits (SCOEL) van
    de Europese Unie het gezondheidsrisico van beroepsmatige blootstelling aan
    chroom-VI verbindingen geëvalueerd.7 Kort geleden hebben het Europese Com-
    mittee for Risk Assessment (RAC) van de European Chemicals Agency (ECHA)
    (in 2013) en de Duitse Ausschuss für Gefahrstoffe (AGS) van de Bundesanstalt
    für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (BAuA) (in 2014), de gezondheidsrisico’s
    van beroepsmatige blootstelling aan chroom-VI verbindingen gekwantificeerd.2,3
    Van recente datum zijn ook de kwantitatieve beoordelingen van het kankerrisico
    gepubliceerd door het Amerikaanse NIOSH (2013) resp. door Seidler e.a.
    (2013).8,9
1.2 Commissie, werkwijze en gegevens
    De Commissie GBBS heeft haar eerdere advies over chroom VI-verbindingen
    (1998) herzien in het licht van de nadien verschenen literatuur over toxiciteit en
    carcinogeniteit (tot augustus 2016 ) en hierbij bovengenoemde evaluaties betrok-
    ken. In dit advies worden de bevindingen van de commissie beschreven.
    De leden van de commissie worden genoemd in bijlage B. In december 2015 is
    door de GBBS het advies uitgebracht als openbaar conceptrapport. De personen
    en organisaties die commentaar op het concept hebben geleverd worden
    genoemd in bijlage C. De GBBS heeft met deze commentaren rekening gehou-
    den bij het opstellen van de definitieve versie van het advies. In bijlage G wordt
    aangegeven op welke kritische literatuurgegevens de beschouwing van de GBBS
    is gebaseerd.
 2  Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>oofdstuk 2
         Carcinogene klassificatie en
         werkingsmechanisme
         De basis voor de carcinogene classificatie van chroom VI-verbindingen is gelegd
         door het International Agency for Research on Cancer (IARC) in 1990.10 IARC
         concludeert dan dat er ‘voldoende bewijs’ is dat Chroom VI carcinogeen is bij de
         mens en bij proefdieren, en dat classificatie in IARC categorie 1 gerechtvaardigd
         is (Cr VI is ‘carcinogeen voor de mens’).10 Deze IARC-classificatie wordt
         wederom bevestigd in 2009 (Straif e.a.) en 2012 (IARC 100C).11,12
              Chroom VI-verbindingen worden door de Europese Unie geclassificeerd
         voor carcinogeniteit in categorie 1B (“de stof moet worden beschouwd als kan-
         kerverwekkend voor de mens”).13 Met name genoemde uitzonderingen hierop
         zijn het chroomtrioxide, zinkchromaat en zinkkaliumchromaat die in categorie
         1A worden geclassificeerd (‘de stof is kankerverwekkend voor de mens’).13
              De Commissie GBBS heeft in eerste instantie onderzocht of zij kan aanslui-
         ten bij de carcinogene classificatie van chroom VI-verbindingen door de EU. De
         commissie heeft hiertoe zowel de relevante proefdierstudies als de humane stu-
         dies (tot november 2015) in haar vergaderingen besproken.14-28 De commissie
         signaleert dat er na het verschijnen van het eerdere advies van de Gezondheids-
         raad (GBBS, 1998) slechts een gering aantal dierexperimentele en een aanzien-
         lijk aantal humane studies is gepubliceerd (en samengevat door IARC (2012),
         NIOSH (2013), NTP 2014).6,8,11,29 Na beoordeling van deze studies concludeert
         de Commissie GBBS dat de evidentie dat chroom VI-verbindingen carcinogeen
         zijn in proefdieren en in de mens zeer groot is en onderschrijft zij de bovenge-
         noemde classificaties van de EU (zie ook bijlage E).
         Carcinogene klassificatie en werkingsmechanisme                                   13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>       Bovendien heeft de commissie de in vitro en in vivo studies over het mecha-
  nisme van genotoxiciteit geëvalueerd.11,30,31 De commissie merkt op dat chroom
  VI-verbindingen op meerdere manieren schade kunnen toebrengen aan het DNA
  en concludeert dat de onderliggende mechanismen van genotoxiciteit voorname-
  lijk non-stochastisch zijn, maar echter ook stochastisch kunnen zijn. In het geval
  van stochastisch genotoxische mechanismen wordt aangenomen dat er kanker
  kan optreden bij elk blootstellingsniveau, terwijl in geval van non-stochastische
  mechanismen veilige blootstellingsdrempels kunnen bestaan. Voorzichtigheids-
  halve, zoals aangegeven in haar leidraad, kiest de commissie bij haar risicobere-
  kening voor het ‘worst case’-scenario en neemt het stochastisch genotoxisch
  mechanisme als uitgangspunt.1 Dit impliceert dat lineaire extrapolatie wordt toe-
  gepast voor de berekening van risicogetallen: de concentraties in de lucht die
  samenhangen met een extra kans op kanker van 4 per 1.000 en 4 per 100.000
  door beroepsmatige blootstelling aan stoffen. Deze risicogetallen vormen vervol-
  gens de wetenschappelijke basis voor de door de minister vast te stellen grens-
  waarde.
4 Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre> oofdstuk 3
          Vorig advies Gezondheidsraad en
          huidige Nederlandse grenswaarde
3.1       Commissie WGD, 1998
          In haar vorige advies (1998)6 heeft de Commissie WGD haar evaluatie van carci-
          nogeniteit van chroom (VI-verbindingen) gebaseerd op de overzichten van IARC
          (1990), WHO (1988), EPA (1984), Wibowo (1993), Langård (1993))10,32-35 en op
          aanvullende literatuur over de periode 1986 tot 1998. De WGD heeft destijds
          beschreven dat blootstelling aan chroom VI-verbindingen onder meer kan leiden
          tot longkanker, niertoxiciteit, overgevoeligheid, corrosie van huid, en irritatie
          van de ademhalingswegen en het maagdarmkanaal. De WGD koos destijds als
          kritisch effect voor de risicobeoordeling de longcarcinogeniteit van chroom VI-
          verbindingen.
               De Commissie WGD beschouwde alle chroom VI-verbindingen als carcino-
          geen en was van oordeel dat voor de risicobeoordeling een ‘worst case’-benade-
          ring noodzakelijk is.
               De Commissie WGD koos er uiteindelijk voor om gebruik te maken van
          gegevens uit de epidemiologische studie van Mancuso (1975), zoals later
          bewerkt door de EPA (1984), als basis voor humane risicoschatting.24,32
          Mancuso bestudeerde 332 blanke mannelijke personen werkzaam in een chro-
          maat producerende industrie in de VS (Painesville, Ohio) tussen 1931 en 1937 en
          vervolgd tot 1975. Gebruikmakend van een lineair extrapolatie model wordt voor
          de arbeidssituatie berekend dat blootstelling aan 8 µg/m3 chroom VI zou leiden
          Vorig advies Gezondheidsraad en huidige Nederlandse grenswaarde                   15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>    tot een extra risico op sterfte aan kanker van 1,4 x 10-2 . Naar schatting van de
    WGD was dan de extra kans op kanker voor chroom VI-verbindingen:
    • 4 per 100.000 (4 x 10-5) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 0,02 µg/m3
    • en 4 per 1.000 (4 x 10-3) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 2 µg/m3.
    [Zie overigens het Gezondheidsraad advies (1998) en het EPA advies (1984)
    voor de randvoorwaarden van het rekenmodel en de details van de bereke-
    ning).6,32]
3.2 Huidige Nederlandse grenswaarde
    De toenmalige bewindspersoon heeft in 2007 de wettelijke grenswaarde voor
    oplosbare chroom VI-verbindingen inclusief het chroomtrioxide (in 2007) vast-
    gesteld op 25 µg/m3 inhaleerbare fractie als tijdgewogen gemiddelde over 8 hr
    (TGG-8 hr) en op 50 µg/m3 inhaleerbare fractie als TGG-15 min. (Zie hiervoor
    https://www.ser.nl, geraadpleegd op 8 september 2016).
    Bovendien werd in 2007 voor het weinig oplosbare calcium-, strontium- en zink-
    chromaat een TGG-15 min gemeld van 10 µg/m3 en voor het heel weinig oplos-
    bare barium- en loodchromaat een TGG-15 min van 25 µg/m3. Deze laatst-
    genoemde waarden grijpen terug op het nog eerdere Gezondheidsraadadvies van
    1985.5
    In 2013 heeft de SER aan de minister geadviseerd, mede op basis van het hieron-
    der besproken SCOEL-advies (2004), om de grenswaarde voor oplosbare
    chroom VI-verbindingen verder te verlagen en vast te stellen op 10 µg/m3 (TGG-
    8 hr) en op 20 µg/m3 (TGG-15 min) en voor slecht oplosbare chroom VI-verbin-
    dingen een grenswaarde in te voeren en vast te stellen op 50 µg/m3 (TGG-8 hr)
    (zie https://www.ser.nl/, geraadpleegd op 8 september 2016).36 Dit SER-advies is
    inmiddels in 2015 opgevolgd.
 6  Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre> oofdstuk 4
          Adviezen van andere internationale
          organisaties
4.1       SCOEL (2004)
          In 2004, heeft de SCOEL een evaluatie uitgebracht van de bestaande toxicologi-
          sche literatuur over chroom VI-verbindingen.7 De SCOEL heeft hierbij gebruik
          gemaakt van een aantal overzichten (IARC, 1990; Cross e.a., 1997; ATSDR,
          2000; EPA, 1998)10,37-39 en van aanvullende literatuur tot in 2004. Ook de
          SCOEL beschreef, evenals de WGD, dat blootstelling aan chroom VI-verbindin-
          gen onder meer kan leiden tot longkanker, niertoxiciteit, overgevoeligheid, etsing
          van huid, irritatie van de ademhalingswegen en het maagdarmkanaal. Ook de
          SCOEL koos als kritisch effect de carcinogeniteit van chroom VI-verbindingen.
          De SCOEL (2004) onderschreef destijds de classificatie van chroom VI-verbin-
          dingen door de EU.
              De SCOEL verkoos uiteindelijk om haar risicoschatting te baseren op de
          samengevoegde epidemiologische bevindingen van een tiental gepubliceerde
          cohortstudies (van vnl. aan chromaat blootgestelde werknemers ) die eerder door
          Steenland e.a. in 199640 voor een meta-analyse waren geselecteerd vanwege hun
          grootte (Enterline, 1974; Hayes e.a., 1979; Alderson e.a., 1981; Satoh e.a., 1981;
          Korallus e.a., 1982; Frentzel-Beyme, 1983; Davies, 1984a en b; Sorahan e.a.,
          1987; Hayes e.a., 1989; Takahashi e.a., 1990).41-51 In aanvulling op de analyse
          van Steenland heeft de SCOEL haar risicoberekeningen uitgewerkt voor een
          drietal verschillende scenario’s voor blootstelling (500, 1.000 en 2.000 µg/m3
          voor 15 jr; cumulatief 7.500, 15.000 en 30.000 µg x m-3 x jaar) In haar uiteinde-
          Adviezen van andere internationale organisaties                                    17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>    lijke aanbeveling koos de SCOEL voor het eerste scenario en schat dat ongeveer
    5-28 extra sterfgevallen aan longkanker zullen optreden in een cohort van 1.000
    mannelijke werknemers, vervolgd van 20 tot 85 jaar en beroepsmatig blootge-
    steld aan 50 µg/m3 hexavalent chroom tot aan hun pensioen op 65 jarige leeftijd.
    • Voor een blootstellingsniveau van 25 µg/m3 werd dit geschat op 2-14 extra
         gevallen
    • voor een blootstelling aan 10 µg/m3 op 1-6
    • voor een blootstelling aan 5 µg/m3 op 0,5-3
    • en voor blootstelling aan 1 µg/m3 op 0,1-0,6.
    De SCOEL geeft aan dat de dierexperimenten doen vermoeden dat slecht oplos-
    bare chroom VI-verbindingen minder carcinogeen lijken te zijn dan de beter
    oplosbare verbindingen, ook al is dit niet goed kwantificeerbaar. De SCOEL stelt
    daarom voor om praktisch onderscheid te maken tussen grenswaarden voor
    slecht oplosbare (TGG-8 hr van 50 µg/m3) en goed oplosbare verbindingen (een
    TGG-8 hr van 10 µg/m3 en TGG-15 min van 25 µg/m3). [Zie het SCOEL advies
    en de studie van Steenland e.a. voor de details van de berekening.7,40 Overigens
    is deze uitkomst van de SCOEL meegewogen in de totstandkoming van het hier-
    boven genoemde SER advies (2013).36]
4.2 RAC-ECHA (2013)
    Kort geleden (2013) stemde het Europese Committee for Risk Assessment
    (RAC) in met een voorstel dat was voorbereid door het ECHA secretariaat.2 In
    dit voorstel werden dosis-response relaties afgeleid voor long en intestinale car-
    cinogeniteit van chroom VI-verbindingen.
         Eerst werd voor een veertiental hexavalente chroomverbindingen een evalua-
    tie verricht van de relatie tussen dosis en carcinogeniteit. De dosis-respons rela-
    ties werden vervolgens afgeleid met behulp van lineaire extrapolatie. De RAC
    geeft hierbij aan dat extrapoleren buiten de range onvermijdelijk tot onzekerhe-
    den leidt. Omdat het mechanistisch bewijsmateriaal suggereert dat de dosis-
    effect relatie niet volledig lineair is, geeft de RAC ook aan dat de berekende extra
    risico’s mogelijk overschat worden.
         Vervolgens werden risicoschattingen nader uitgewerkt voor werknemers.
    Hierbij werd gebruik gemaakt van de meta-analyse van Seidler e.a. (die geba-
    seerd was op de Baltimore cohort (Park e.a., 2004) en de Painesville cohort
    (Crump e.a., 2003; Luippold e.a., 2003) en zie ook paragraaf 5.1)).2,9,22,52,53 Hier-
    bij werd uitgegaan van een cumulatief achtergrondrisico op longkanker van 48
    per 1000 voor de mannelijke EU-populatie en een levensverwachting van 89 jaar.
 8  Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>        De lineaire functie voor het extra risico werd afgeleid voor een relatief risico
    (RR) van ca. 2 bij een cumulatieve blootstelling van 0.5 mg Cr VI/m3. Dit komt
    overeen met een RR van 2 voor blootstelling aan 12.5 µg Cr VI/m3 gedurende 40
    jaar.
        Het extra risico (ELR) bij deze cumulatieve blootstelling bij een RR van 2
    werd vastgesteld door het extra RR (RR-1) te vermenigvuldigen met het achter-
    grond risico op longkanker in de EU populatie (Po) volgens de vergelijking ELR
    (x) = Po (RR-1), waar Po = 0.05. Dit resulteerde in een extra risico van 50 x 10-3
    bij 12.5 µg Cr VI/m3 gedurende 40 jaar. Dit komt overeen met
    • een extra risico van 4 x 10-3 bij een blootstelling van 1 µg Cr VI/m3 gedu-
        rende 40 jaar
    • en een extra risico van 4 x 10-5 bij een blootstelling van 0.01 µg Cr VI/m3
        gedurende 40 jaar.
4.3 AGS (2014)
    In 2014 is door de AGS een advies over chroom VI-verbindingen uitgebracht op
    grond van een evaluatie van de bestaande humane en dierexperimentele toxicolo-
    gische literatuur.3 De AGS (2014) onderschreef de classificatie van chroom VI-
    verbindingen door de EU. Volgens de AGS liggen aan de carcinogene werking
    van alle chroom VI-verbindingen zowel ‘direct genotoxische’ mechanismen ten
    grondslag als mechanismen die ‘de tumorinitiatie en de tumorpromotie kunnen
    beïnvloeden’.
          De AGS heeft voor haar risicoanalyse de studie van Birk e.a. (2006) geselec-
    teerd waarin over het Duitse deel van de ‘multi-plant’studie van Mundt e.a.
    (2002) wordt gerapporteerd.16,26 Hierbij ging het om een totaal van 739 werkne-
    mers in de chromaatproductie in Leverküsen en Uerdingen. In deze studie werd
    een verhoging van sterfte aan longkanker gezien (22 gevallen). De blootstelling
    in deze studie werd, in tegenstelling tot het merendeel van de andere epidemiolo-
    gische studies, vastgesteld door biomonitoring van chroomconcentraties in de
    urine welke later worden omgerekend naar luchtconcentraties. Uiteindelijk heeft
    de AGS geconcludeerd dat bij een blootstelling van 12,5 µg/m3 op de werkplek
    een verdubbeling van de kans op longkanker te verwachten is (5/100). Hieruit
    leidt de AGS een kankerrisico af van
    • 4 per 1.000 (4 x 10-3) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 1 µg/m3.
    De AGS wilde niet verder extrapoleren naar lagere concentraties vanwege twijfel
    over de vorm van de dosis-werkingsrelatie en de onzekerheid in de uitkomsten.
    Adviezen van andere internationale organisaties                                      19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>    [Zie overigens het AGS advies en de studie van Birk e.a. voor de details van de
    berekening. 3,16]
4.4 NIOSH (2013)
    Het Amerikaanse National Institute for Occupational Safety and Health
    (NIOSH) heeft in 2013 een kwantitatieve risicobeoordeling gepubliceerd voor
    hexavalente chroomverbindingen.8 Het NIOSH vat in haar rapport alle bestaande
    humane en dierexperimentele studies samen.
        Voor de kwantitatieve risicobeoordeling werd door het NIOSH uitgegaan van
    humane gegevens. Het NIOSH keek met name naar gegevens uit een tweetal
    Amerikaanse cohorten van werknemers in de chromaatindustrie (in Baltimore,
    Maryland resp. in Painesville, Ohio). Hierbij werd uiteindelijk gekozen voor de
    epidemiologische studie van Park e.a. (2004), gebaseerd op de eerdere studie van
    Gibb e.a. (2000) (Baltimore cohort).19,53 Dit betreft een cohort van 2.357 werk-
    nemers in de chromaatproductie industrie met 122 sterfgevallen aan longkanker.
    Het NIOSH heeft de voorkeur gegeven aan deze studie vanwege de kwaliteit van
    de blootstellingsgegevens, het grote aantal werknemersgegevens, mate van
    blootstelling, aantal jaren van follow up, in het bijzonder grotere aantal sterfge-
    vallen aan longkanker, betere gegevens over roken en een beter retrospectief
    blootstellingsarchief.
        Het NIOSH berekende een extra kans op sterfte aan longkanker, gebruikma-
    kend van een lineair extrapolatie model, van
    • 255 per 1.000 werknemers na blootstelling gedurende een arbeidsleven aan
        52 µg Cr VI/m3
    • 6 per 1000 werknemers bij 1 µg/m3
    • en ca 1 per 1000 bij 0.2 µg/m3 (=Recommended Exposure Limit (REL)).
    [Zie overigens het NIOSH advies en de studie van Park e.a. (2004) voor de
    details van de berekening).]8,53
 0  Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre> oofdstuk 5
          Actualisatie van het advies van de
          Gezondheidsraad
5.1       Risicobeoordeling
          Voor het berekenen van de risico’s op kanker als gevolg van beroepsmatige
          blootstelling heeft de Commissie GBBS een leidraad opgesteld.4 De commissie
          baseert haar berekeningen bij voorkeur op epidemiologische gegevens, aange-
          zien zo onzekerheden worden voorkomen die geassocieerd zijn met biologische
          verschillen tussen mens en dier. Bovendien zijn de blootstellingscondities van
          epidemiologisch onderzoek, in tegenstelling tot die in proefdierstudies, in het
          algemeen een goede afspiegeling van de blootstellingsomstandigheden op de
          werkplek. Pas als er geen (betrouwbare) epidemiologische gegevens beschikbaar
          zijn, worden diergegevens overwogen als uitgangspunt.
              In de periode na het verschijnen van het GBBS advies in1998 zijn er nauwe-
          lijks nieuwe dierexperimentele gegevens over chroom VI-verbindingen gepubli-
          ceerd. Er is echter wel een veelheid aan nieuwe en opnieuw bewerkte humane
          gegevens en risicoberekeningen verschenen (IARC (2012), NIOSH (2014), NTP
          (2014)).8,11,29 De Commissie GBBS wijst in dit verband op een vergelijkend
          overzicht van de gepubliceerde risicoschattingen van chroom VI in het AGS
          (2014) rapport (zie tabel 1).3 Voor een goede onderlinge vergelijking wordt het
          extra longkankerrisico per 1.000 werknemers voor al deze schattingen teruggere-
          kend naar een blootstelling van 1 µg/m3 gedurende 40 jaar. Bovendien wordt
          aangegeven welke historische gegevens zijn gebruikt voor de berekeningen. Het
          valt de Commissie GBBS op dat de berekende kankerrisico’s, ongeacht de voor-
          Actualisatie van het advies van de Gezondheidsraad                              21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>             en nadelen van de gebruikte database en rekenmethoden, toch veelal van
             dezelfde ordegrootte zijn (zie tabel 1).
 abel 1 Extra kans op longkanker door beroepsmatige blootstelling aan chroom VI-verbindingen (gebaseerd op AGS 2014, aan-
 evuld door GBBS 2016).
Auteur                          Database                                                     Risico per 1.000 door blootstel-
                                                                                             ling aan 1 µg/m3 gedurende 40 jr
 PA, 198432 & GBBS, 19986       Epidemiologie, Painesville (Mancuso, 1975)24                 2
 orahan, 1998b54                Epidemiologie (Sorahan, 1998a,b)54,55                        0,8-8
Crump, 200352                   Epidemiologie, Painesville (Luippold, 2003)22                2
 COEL, 20047                    Epidemiologie (Enterline 1974; Hayes e.a., 1979; Alderson 0,1-0,6
                                e.a., 1981; Satoh e.a., 1981; Korallus e.a., 1982; Frentzel-
                                Beyme, 1983; Davies, 1984a en b; Sorahan e.a., 1987;
                                Hayes e.a., 1989; Takahashi e.a., 1990)41-51
Goldbohm, 200656                Epidemiologie (Mancuso, 1997; Gibb, 2000; Crump,             3-16
                                2003)19,25,52
OSHA, 200657                    Epidemiologie (‘preferred cohorts’: Gibb, 2000; Luippold, 2-9
                                2003)19,22
Roller, 200658                  Epidemiologie (Braver, 1985; Gibb, 2000; Mancuso, 1997; 2
                                Luippold, 2003; Sorahan, 1998a,b)17,19,22,25,54,55
 esch, 200859                   Epidemiologie (Gibb, 2000; Park, 2006; Luippold, 2003/ Niet kwantificeerbaar
                                05; Birk, 2006)16,19,22,23,60
 eidler, 20139                  Epidemiologie, Baltimore (Gibb, 2000; Park, 2004; Park, 4
zie ook Pesch, 2013 en          2006), Painesville (Crump, 2003; Luippold,
 eidler, 2013)61,62             2003)19,22,52,53,60
NIOSH-CDC, 2013     8           Epidemiologie, Baltimore (Gibb, 2000; Park, 2004)19,53       6
RAC-ECHA, 20132                 Epidemiologie (Seidler, 2013)9                               4
AGS, 20143                      Epidemiologie, ‘Multiplant’ (Birk, 2006)16                   4
             Na evaluatie van de bovengenoemde epidemiologische studies denkt de Com-
             missie GBBS, evenals de AGS en het NIOSH, dat voor een goede risicobeoorde-
             ling de gegevens van slechts een beperkt aantal werknemerscohorten in
             aanmerking komen. Het betreft dan de Amerikaanse ‘Baltimore cohort’ (Hayes
             e.a., 1979; Braver e.a., 1985; Gibb e.a., 2000)17,19,47, de Amerikaanse ‘Paines-
             ville cohort’ (Mancuso, 1975; Mancuso, 1997; Luippold e.a., 2003)22,24,25, een
             Amerikaanse (Texas & North Carolina)(Luippold e.a., 2005)23 en een Europese
             cohort (Leverküsen & Uerdingen)(Birk e.a., 2006)16 van werknemers uit een
             ‘multiplant studie ‘(Mundt e.a., 2002)26. Deze vier cohorten hebben betrekking
             op werknemers in de chromaatproductie, laten een verhoogd risico op longkan-
             ker zien (met uitzondering van de studie van Luippold e.a. (2005)), sluiten roken
             als oorzaak van longkanker uit en grijpen terug op goed gedocumenteerde bloot-
             stellingsgegevens.
 2           Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>De Commissie GBBS onderzocht vervolgens in hoeverre zij zou kunnen mee-
gaan met een bestaande risicobeoordeling gebaseerd op bovengenoemde cohor-
ten. Zij beperkt zich hierbij in eerste instantie tot de Europese risicobeoordeling
van de SCOEL, de RAC/ECHA, de AGS.
     Het SCOEL-advies (2004) is gebaseerd op een meta-analyse van betrekkelijk
oude epidemiologische studies waar in sommige gevallen al follow-up studies
van verschenen zijn. De studies werden geselecteerd op grootte, maar er zijn stu-
dies opgenomen waar geen goede gegevens over blootstellingshoogte en -duur
van bekend waren. In haar analyse weegt de SCOEL iedere studie mee voor één
gemiddelde waarde en gaat voorbij aan interne blootstellings-responserelaties
per studie. Deze methodologie sluit niet aan bij de huidige wetenschappelijke
inzichten van de commissie waarbij kwaliteitsbeoordeling van de individuele
studies uitgangspunt is.1
     In de berekening van de AGS op basis van de epidemiologische studie van
Birk e.a. wordt, in tegenstelling tot in de andere studies, de blootstelling vastge-
steld door biomonitoring van chroomconcentraties in de urine.16 In een vervolg-
stap worden deze waarden door de AGS dan weer omgerekend naar
luchtconcentraties. De aanname van de AGS dat de meting van totaal chroom
(Cr VI + Cr III) in de urine alleen de blootstelling aan chroom VI reflecteert,
vormt hierbij een belangrijke onzekerheid. Ook de vorm van de blootstellings-
risicorelatie voor de lagere blootstellings-concentraties is uit de AGS studie niet
volledig helder maar is mogelijk sublineair waardoor na lineaire extrapolatie de
uitkomsten onzeker worden. Dit heeft er toe geleid dat de AGS geen berekening
van het extra risico bij lagere concentraties heeft gegeven. Op grond van boven-
genoemde kanttekeningen bij de studies van de SCOEL (2004) en de AGS
(2014) besluit de commissie om andere mogelijkheden nader te onderzoeken.
De methodologie van Seidler e.a. (2013) en de hierop gebaseerde uitwerking van
RAC-ECHA sluit het meest aan bij de recente leidraad en wetenschappelijke
inzichten van de Commissie GBBS.4,9 Seidler e.a. verrichten eerst een omvang-
rijke literatuuronderzoek naar bestaande epidemiologische studies over blootstel-
ling aan chroom VI op het werk en longkanker. De studies moeten voldoen aan
van te voren gedefinieerde kwaliteitseisen, gegevens leveren over meer dan één
blootstellingsniveau en corrigeren voor de invloed van roken op het ontstaan van
kanker. Op grond van deze inclusiecriteria wordt uiteindelijk door de groep van
Seidler een vijftal studies geselecteerd voor het opstellen van een dosis-effectre-
latie (Gibb e.a. (2000), Park e.a. (2004) en Park & Stainer (2006) afkomstig van
de Baltimore cohort); Crump e.a. (2003) en Luippold e.a. (2003) afkomstig van
de Painesville cohort).19,22,52,53,60,63 In een aansluitende meta-analyse wordt een
Actualisatie van het advies van de Gezondheidsraad                                   23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>  gemiddelde dosis-effectrelatie, gebruikmakend van lineaire modellen, uitgere-
  kend voor de Crump (2003) en de Park studies (2004) (gekarakteriseerd door een
  gewogen gemiddelde ß waarde van 1,75).52,53 Naar schatting van Seidler e.a.
  (2013) is dan de extra kans op kanker voor chroom VI-verbindingen 4 per 10.000
  (4 x 10-4) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 0,1 µg/m3 en 4 per 1.000
  (4 x 10-3) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 1 µg/m3. [Zie overigens de
  studie van Seidler e.a. (2013) voor details van de berekening.] Belangrijk hierbij
  is dat de basis voor de berekeningen wordt gedragen door meerdere studies (en
  niet alleen door de studie van Park e.a. (2004) zoals in de risicobeoordeling van
  het NIOSH (2013).8,53 Daarom geeft de Commissie GBBS uiteindelijk de voor-
  keur aan de studie van Seidler e.a. als uitgangspunt voor haar verdere risicobere-
  kening.
  In eerste instantie controleert de Commissie GBBS de berekeningen van Seidler
  e.a. Gebaseerd op de gemiddelde helling van de dosis-effectrelatie van de twee
  geselecteerde studies in de Seidler e.a. meta-analyse wordt een extra risico bere-
  kend voor 40 jaar blootstelling, leeftijd 20 tot 60, en een latentieperiode van 10
  jaar. Dit leidt dan tot extra risico’s van respectievelijk 4 per 10.000 en 4 per 1.000
  bij blootstelling aan chroom VI-concentraties van 0,1 µg/m3 en 1 µg/m3 op een
  leeftijd van 75 jaar en bij gebruikmaking van Europese (mannelijke) sterftecij-
  fers voor longkanker.
       Vervolgens zijn door de Commissie GBBS de berekeningen opnieuw uitge-
  voerd; echter ditmaal is gebruik gemaakt van Nederlandse sterftecijfers (van
  2000 tot 2010, uitgesplitst naar leeftijd en geslacht) en bovendien is het risico
  uitgerekend voor een hogere leeftijd (einde cohort, < 100) (zie bijlage F). Dit
  leidt dan tot extra risico’s van respectievelijk
  • 4 per 100.000 bij blootstelling aan chroom VI concentraties van 0,0104 µg/m3
  • en 4 per 1.000 bij blootstelling aan chroom VI concentraties van en 1,04
       µg/m3 op een leeftijd < 100 jaar.
  Deze blootstellingsniveau’s zijn vrijwel gelijk aan de door Seidler e.a. berekende
  waarden. De commissie geeft overigens aan dat de verwachte hogere risico’s bij
  hogere leeftijd waarschijnlijk gecompenseerd worden doordat mannelijke en
  vrouwelijke sterftegegevens in de GBBS berekening zijn gecombineerd terwijl
  in de Seidler e.a. studie alleen gebruik is gemaakt van mannelijke sterftecijfers,
  bij gebruik van alleen mannelijke gegevens zou het blootstellingsniveau ca 28%
  lager liggen. [Zie bijlage E voor details van de uitwerking.]
       Overigens valt het de commissie op dat de berekende blootstelling van
  1 µg/m3 bij een extra risico van 4 per 1.000 (op grond van gegevens van Seidler
4 Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>e.a.) gelijk is aan de door de RAC-ECHA (ook op grond van de gegevens van
Seidler e.a.) en de AGS berekende blootstelling (op grond van de gegevens van
Birk e.a.).2,3,9,16
De hierboven berekende risicogetallen zijn gebaseerd op blootstelling van werk-
nemers in de chromaatproducerende industrie. De epidemiologische gegevens
zijn echter onvoldoende om het kankerrisico te differentiëren naar individuele
chroom VI-verbindingen bijvoorbeeld op grond van oplosbaarheid of biologi-
sche beschikbaarheid.9 Daarom onderzoekt de Commissie GBBS vervolgens of
op grond van de dierexperimentele en in vitro-studies de bovengenoemde
humane risicoschatting gedifferentieerd zou kunnen worden voor individuele
chroomverbindingen.
    De Commissie GBBS signaleert dat, sinds haar vorige advies in 1998, geen
nieuwe doorslaggevende dierexperimenten zijn gepubliceerd.10,11,64,65 Uit eer-
dere dierexperimentele studies blijkt dat chroom VI-verbindingen carcinogeen
zijn voor de long na inhalatoire (Glaser e.a., 1985, 1986; Nettesheim e.a., 1971;
Adachi e.a., 1986; Adachi, 1987), intratracheale (Steinhoff e.a., 1986) en intra-
bronchiale toediening (Steinhoff e.a., 1986).14,15,20,21,27,28 Ook na toediening via
andere routes (bv oraal) blijkt chroom VI carcinogeen te zijn.66 De dierexperi-
menten suggereren dat er verschillen zijn in het carcinogene potentieel van ver-
schillende chroom VI-verbindingen, die waarschijnlijk verband houden met
oplosbaarheid en biologische beschikbaarheid. Echter, de variatie in het experi-
mentele ontwerp van de dierstudies en het gebrek aan betrouwbare gegevens
over slecht oplosbare hexavalente chroomverbindingen sluit een duidelijke con-
clusie over de aard van deze interferentie uit (IARC (1980, 1990, 2012), SCOEL
(2004), GBBS (1998)).6,7,10,11,64 NIOSH geeft in haar rapport (2013) expliciet
aan dat de dierexperimenten niet uitsluiten dat de onoplosbare chroom VI-ver-
bindingen net zo carcinogeen als, of zelfs carcinogener dan, de oplosbare chroom
VI-verbindingen kunnen zijn. De Commissie GBBS kiest voor een ‘worst case’-
benadering en geeft er de voorkeur aan om bij de risicobeoordeling geen onder-
scheid te maken tussen individuele chroom VI-verbindingen. De commissie con-
cludeert dat de gegevens van de carcinogeniteitsstudies in proefdieren geen
reden geven om de hierboven op humane gegevens gebaseerde risicoschatting
aan te passen.
    Tenslotte merkt de Commissie GBBS op dat hexavalente chroomverbindin-
gen vrijwel altijd positieve resultaten geven voor mutageniteit en clastogeniteit
in een veelheid van genotoxiciteitstesten. Een aantal van deze genotoxiciteitsstu-
dies suggereert ook dat er verschillen bestaan in het genotoxisch potentieel van
de chroom VI-verbindingen gebaseerd op oplosbaarheid (IARC (1990), SCOEL
Actualisatie van het advies van de Gezondheidsraad                                   25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>    (2004), WGD (1998)).6,7,10 Dit is echter nooit duidelijk bevestigd. Het is daarom
    niet mogelijk om verbindingen uit te sluiten vanwege afwezigheid van mutageen
    of clastogeen potentieel (WGD (1998), SCOEL (2014)).6,7
         Uiteindelijk is de commissie van mening dat alle chroom VI-verbindingen
    als carcinogeen beschouwd moeten worden en dat in de gezondheidskundige
    risicoberekening geen onderscheid tussen oplosbare en onoplosbare chroom VI-
    verbindingen gemaakt moet worden. Deze mening deelt de GBBS met de AGS,
    het NIOSH en Seidler e.a.. Echter hiermee gaat de GBBS voorbij aan de mening
    van de SCOEL.3,7-9
5.2 Groepen met een verhoogd risico
    De commissie vindt geen aanwijzingen voor het bestaan van bijzondere groepen
    die mogelijk een verhoogd risico lopen door blootstelling aan chroom VI-verbin-
    dingen.
5.3 Conclusies en aanbeveling
    De Commissie GBBS wijst er op dat het ministerie van Sociale Zaken en Werk-
    gelegenheid (SZW) de Gezondheidsraad heeft gevraagd om bij het afleiden van
    risicogetallen voor chroom VI-verbindingen, indien mogelijk, aansluiting te zoe-
    ken bij (de evaluaties van) andere – bij voorkeur Europese – organisaties zoals de
    SCOEL en de AGS.
    De Commissie GBBS stelt vast dat er na publicatie van haar vorige advies van de
    Gezondheidsraad in 1998 een veelheid aan nieuwe en opnieuw bewerkte humane
    gegevens voor een risicoschatting beschikbaar is gekomen. Bovendien merkt zij
    op dat er in het afgelopen decennium een groot aantal risicoschattingen zijn uit-
    gewerkt waarvan de uitkomsten elkaar niet veel ontlopen (zie tabel 1). De com-
    missie denkt dat de meta-analyse van Seidler e.a. (2013) op dit moment het beste
    uitgangspunt vormt voor een risicoberekening en dat de berekening van de AGS
    hieraan steun biedt.
    De commissie concludeert dat alle chroom VI-verbindingen als carcinogeen
    beschouwd moeten worden, dat onder meer stochastisch genotoxische werkings-
    mechanismen ten grondslag liggen aan de carcinogeniteit, en dat in de gezond-
    heidskundige risicoberekening geen onderscheid tussen oplosbare en
    onoplosbare chroom VI-verbindingen gemaakt moet worden.
 6  Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>Na het uitvoeren van aanvullende berekeningen met de gegevens van Seidler e.a.
schat de commissie de extra kans op kanker voor chroom VI-verbindingen op:
• 4 per 100.000 (4 x 10-5) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 0,01 µg/m3
• en 4 per 1.000 (4 x 10-3) bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 1 µg/m3.
Deze waarden komen overeen met de risico’s uitgerekend door de European
Chemicals Agency (ECHA) en de Duitste Aussschuss für Gefahrstoffe (AGS).2,3
Actualisatie van het advies van de Gezondheidsraad                                27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>8 Chroom VI-verbindingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>Literatuur
Gezondheidsraad. Leidraad berekening risicogetallen voor carcinogene stoffen. Den Haag:
Gezondheidsraad, 2012; Publicatienr. 2012/16.
ECHA (European Chemicals Agency). Application for authorization: Establishing a reference dose
response relationship for carcinogenicity of hexavalent chromium. Helsinki: 2013: RAC/27/2013/06
Rev. 1 (Agreed at RAC-27).
AGS (Ausschuss für Gefahrstoffe), Committee on Hazardous Substances. Chrom(VI)-Verbindungen.
2014.
Health Council of the Netherlands. Guideline for calculating carcinogenic risks. The Hague: Health
Council of the Netherlands, 2012; publication no. 2012/16E.
Werkgroep van Deskundigen van de nationale MAC-Commissie. Rapport inzake grenswaarde
chroom en chroomverbindingen. Voorburg: Directoraat-Generaal van de Arbeid van het Ministerie
van Sociale Zaken en Werkgelegenheid; 1985: Ra 6/85.
Dutch Expert Committee on Occupational Standards (DECOS). Chromium and its inorganic
compounds. Health Council of The Netherlands; 1998: No. 1998/01 (R)WGD.
SCOEL (Scientific Committee on Occupational Exposure Limits EC. Hexavalent Chromium. 2004:
SCOEL/SUM/86.
NIOSH (National Institute for Occupational Safety and Health. Occupational exposure to hexavalent
chromium: criteria for a recommended standard. NIOSH Department of Health and Human Services;
Centers for Disease Control and Prevention; 2013: Publication no. 2013-128.
Seidler A, Jahnichen S, Hegewald J, Fishta A, Krug O, Ruter L e.a. Systematic review and
quantification of respiratory cancer risk for occupational exposure to hexavalent chromium. Int Arch
Occup Environ Health 2013; 86(8): 943-955.
Literatuur                                                                                           29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>0 IARC. Chromium, nickel and welding. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1990; 49: 1-648.
1 IARC. Arsenic, metals, fibres, and dusts. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2012; 100(Pt C):
  11-465.
2 Straif K, brahim-Tallaa L, Baan R, Grosse Y, Secretan B, El GF e.a. A review of human carcinogens-
  -Part C: metals, arsenic, dusts, and fibres. Lancet Oncol 2009; 10(5): 453-454.
3 European Parliament and Council. REGULATION (EC) No 1272/2008 OF THE EUROPEAN
  PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 16 December 2008 on classification, labelling and
  packaging of substances and mixtures, amending and repealing Directives 67/548/EEC and 1999/45/
  EC, and amending Regulation (EC) No 1907/2006. 2008.
4 Adachi S, Yoshimura H, Katayama H, Takemoto K. [Effects of chromium compounds on the
  respiratory system. Part 4. Long-term inhalation of chromic acid mist in electroplating to ICR female
  mice]. Sangyo Igaku 1986; 28(4): 283-287.
5 Adachi S. [Effects of chromium compounds on the respiratory system. 5. Long term inhalation of
  chromic acid mist in electroplating by C57BL female mice and recapitulation of our experimental
  studies]. Sangyo Igaku 1987; 29(1): 17-33.
6 Birk T, Mundt KA, Dell LD, Luippold RS, Miksche L, Steinmann-Steiner-Haldenstaett W e.a. Lung
  cancer mortality in the German chromate industry, 1958 to 1998. J Occup Environ Med 2006; 48(4):
  426-433.
7 Braver ER, Infante P, Chu K. An analysis of lung cancer risk from exposure to hexavalent chromium.
  Teratog Carcinog Mutagen 1985; 5(5): 365-378.
8 Crump KS. Evaluation of epidemiological data and risk assessment for hexavalent chromium.
  Washington DC: Occupational Safety and Health Administration (OSHA); 1995: Contract No. J-9-F-
  1-0066.
9 Gibb HJ, Lees PS, Pinsky PF, Rooney BC. Lung cancer among workers in chromium chemical
  production. Am J Ind Med 2000; 38(2): 115-126.
0 Glaser U, Hochrainer D, Kloppel H, Kuhnen H. Low level chromium (VI) inhalation effects on
  alveolar macrophages and immune functions in Wistar rats. Arch Toxicol 1985; 57(4): 250-256.
1 Glaser U, Hochrainer D, Kloppel H, Oldiges H. Carcinogenicity of sodium dichromate and
  chromium (VI/III) oxide aerosols inhaled by male Wistar rats. Toxicology 1986; 42(2-3): 219-232.
2 Luippold RS, Mundt KA, Austin RP, Liebig E, Panko J, Crump C e.a. Lung cancer mortality among
  chromate production workers. Occup Environ Med 2003; 60(6): 451-457.
3 Luippold RS, Mundt KA, Dell LD, Birk T. Low-level hexavalent chromium exposure and rate of
  mortality among US chromate production employees. J Occup Environ Med 2005; 47(4): 381-385.
4 Mancuso TF. Consideration of chromium as an industrial carcinogen. In: Hutchinson T.C., editor.
  International Conference on Heavy Metals in the Environment, Toronto 1975. Toronto: Institute for
  Environmental Studies; 1975: 343-356.
5 Mancuso TF. Chromium as an industrial carcinogen: Part I. Am J Ind Med 1997; 31(2): 129-139.
6 Mundt KA, Dell LD, Austin RP, Luippold RS, Skillings A, Gross R e.a. Collaborative cohort
  mortality study of four chromate production facilities, 1958-1998. Prepared for: Industrial Health
0 Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>  Foundation, Inc., Pittsburg, PA; Prepared by: Applied Epidemiology, Inc., Amherst, Massachusetts;
  2002: Final Report.
7 Nettesheim P, Hanna MG, Jr., Doherty DG, Newell RF, Hellman A. Effect of calcium chromate dust,
  influenza virus, and 100 R whole-body x radiation on lung tumor incidence in mice. J Natl Cancer
  Inst 1971; 47(5): 1129-1144.
8 Steinhoff D, Gad SC, Hatfield GK, Mohr U. Carcinogenicity study with sodium dichromate in rats.
  Exp Pathol 1986; 30: 129-141.
9 NTP (National Toxicology Program). Chromium Hexavalent Compounds. Rep Carcinog 2014; 13:
  1-4.
0 Proctor DM, Suh M, Campleman SL, Thompson CM. Assessment of the mode of action for
  hexavalent chromium-induced lung cancer following inhalation exposures. Toxicology 2014; 325:
  160-179.
1 Thompson CM, Bichteler A, Rager JE, Suh M, Proctor DM, Haws LC e.a. Comparison of in vivo
  genotoxic and carcinogenic potency to augment mode of action analysis: Case study with hexavalent
  chromium. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen 2016; 800-801: 28-34.
2 EPA (Environmental Protection Agency). Health Assessment Document for Chromium. US
  Environmental Protection Agency; 1984: EPA-600/8-83-014F.
3 WHO (World Health Organization). Chromium. Environmental health Criteria 1988; no 61.
4 Langard S. Criteria document for Swedish Occupational Standards. Arbete och Hälsa 5 1993.
5 Wibowo AAE. Short evaluation on the carcinogenicity of potassium dichromate, sodium dichromate
  and ammonium dichromate. Amsterdam: Coronel Laboratorium. Report on behalf of the Directorate-
  General of Labour.; 1993: Report No 9305.
6 SER (Sociaal-Economische Raad). Grenswaarden voor chroom VI-verbindingen. 2013: Advies
  13/04.
7 ATSDR (Agency for Toxic Substances and Disease Registry). Toxicological Profile for Chromium.
  US Department of Health and Human Services 2000.
8 Cross HJ, Faux SP, Sadhra S, Sorahan T, Levy LS, Aw TC e.a. Criteria document for hexavalent
  chromium. International Chrome Development Association (ICDA) 1997.
9 EPA (Environmental Protection Agency), Integrated Risk Information System (IRIS). Chromium VI
  (Casno 18540-29-9 (Toxicological Profile update on hexavalent chromium). 1998: 0144.
0 Steenland K, Loomis D, Shy C, Simonsen N. Review of occupational lung carcinogens. Am J Ind
  Med 1996; 29(5): 474-490.
1 Korallus U., Lang H.J., Neiss A., Wüstefeld E., Zwingers T. Effect of process changes and
  improvements in occupational hugeine on the bronchial carcinoma mortality in the chromate-
  producing industry. Arbeidsmed Sozialmed Präventivmed 1982; 17: 159-167.
2 Alderson MR, Rattan NS, Bidstrup L. Health of workmen in the chromate-producing industry in
  Britain. Br J Ind Med 1981; 38(2): 117-124.
3 Davies JM. Lung cancer mortality among workers making lead chromate and zinc chromate
  pigments at three English factories. Br J Ind Med 1984; 41(2): 158-169.
  Literatuur                                                                                        31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>4 Davies JM. Long term mortality study of chromate pigment workers who suffered lead poisoning.
  Br J Ind Med 1984; 41(2): 170-178.
5 Enterline PE. Respiratory cancer among chromate workers. J Occup Med 1974; 16(8): 523-526.
6 Frentzel-Beyme R. Lung cancer mortality of workers employed in chromate pigment factories.
  A multicentric European epidemiological study. J Cancer Res Clin Oncol 1983; 105(2): 183-188.
7 Hayes RB, Lilienfeld AM, Snell LM. Mortality in chromium chemical production workers: a
  prospective study. Int J Epidemiol 1979; 8(4): 365-374.
8 Hayes RB, Sheffet A, Spirtas R. Cancer mortality among a cohort of chromium pigment workers.
  Am J Ind Med 1989; 16(2): 127-133.
9 Satoh K, Fukuda Y, Torii K, Katsuno N. Epidemiological study of workers engaged in the
  manufacture of chromium compounds. J Occup Med 1981; 23: 835-838.
0 Sorahan T, Burges DC, Waterhouse JA. A mortality study of nickel/chromium platers. Br J Ind Med
  1987; 44(4): 250-258.
1 Takahashi K, Okubo T. A prospective cohort study of chromium plating workers in Japan. Arch
  Environ Health 1990; 45(2): 107-111.
2 Crump C, Crump K, Hack E, Luippold R, Mundt K, Liebig E e.a. Dose-response and risk assessment
  of airborne hexavalent chromium and lung cancer mortality. Risk Anal 2003; 23(6): 1147-1163.
3 Park RM, Bena JF, Stayner LT, Smith RJ, Gibb HJ, Lees PS. Hexavalent chromium and lung cancer
  in the chromate industry: a quantitative risk assessment. Risk Anal 2004; 24(5): 1099-1108.
4 Sorahan T, Hamilton L, Gompertz D, Levy LS, Harrington JM. Quantitative risk assessments derived
  from occupational cancer epidemiology: a worked example. Ann Occup Hyg 1998; 42(5): 347-352.
5 Sorahan T, Burges DC, Hamilton L, Harrington JM. Lung cancer mortality in nickel/chromium
  platers, 1946-95. Occup Environ Med 1998; 55(4): 236-242.
6 Goldbohm RA, Tielemans EL, Heederik D, Rubingh CM, Dekkers S, Willems MI e.a. Risk
  estimation for carcinogens based on epidemiological data: a structured approach, illustrated by an
  example on chromium. Regul Toxicol Pharmacol 2006; 44(3): 294-310.
7 OSHA (Occupational Safety and Health Administration). Occupational Exposure to Hexavalent
  Chromium; Final Rule. Federal Register 2006; 71(39 (CFR Parts 1010, 1915, 1917, 1918, 1926)):
  100099-100385.
8 Roller M, Akkan Z, Hassauer M., Kalberlah F. Risikoextrapolation vom Versuchstier auf
  denMenschen bei Kanzerogenen. Schriftenreihe der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und
  Arbeitsmedizin - Forschung - Fb 1078 2006; 432 S.
9 Pesch B, Weiss T, Van Gelder R, Brüning Th. Chrom und seine Verbindungen am Arbeitsplatz:
  Literaturstudie untersucht Expositionen und Risiken. BGFA-Info 03/08 2008; 20-23.
0 Park RM, Stayner LT. A search for thresholds and other nonlinearities in the relationship between
  hexavalent chromium and lung cancer. Risk Anal 2006; 26(1): 79-88.
1 Pesch B, Weiss T, Pallapies D, Schluter G, Bruning T. Re: Seidler A, Janichen S, Hegewald J e.a.
  Systematic review and quantification of respiratory cancer risk for occupational exposure to
  hexavalent chromium. Int Arch Occup Environ Health 2013; 86(8): 957-960.
2 Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>2 Seidler A, Jahnichen S, Hegewald J, Fishta A, Krug O, Ruter L e.a. Reply to: Pesch B, Weiss T,
  Pallapies D, Schluter G, Bruning T. Letter to the editor. Re: Seidler A, Jahnichen S, Hegewald J,
  Fishta A, Krug O, Ruter L, Strik C, Hallier E, Straube S. Systematic review and quantification of
  respiratory cancer risk for occupational exposure to hexavalent chromium. Int Arch Occup Environ
  Health 2013; 86(8): 961-963.
3 Proctor DM, Suh M, Mittal L, Hirsch S, Valdes SR, Bartlett C e.a. Inhalation cancer risk assessment
  of hexavalent chromium based on updated mortality for Painesville chromate production workers. J
  Expo Sci Environ Epidemiol 2016; 26(2): 224-231.
4 IARC. Chromium and chromium compounds. IARC Monogr Eval Carcinog Risk Chem Hum 1980;
  23: 205-323.
5 Levy LS, Martin PA, Bidstrup PL. Investigation of the potential carcinogenicity of a range of
  chromium containing materials on rat lung. Br J Ind Med 1986; 43(4): 243-256.
6 NTP (National Toxicology Program). NTP Technical Report on the toxicology and carcinogenesis
  studies of sodium dichromate dihydrate (CAS No. 7789-12-0) in F344/N rats and B6C3F1 mice
  (drinking water studies). US Department of Health and Human Services. Public Health Service,
  National Institutes of Health, 2008; 2008: NTP TR 546; NIH Publication No. 08-5887.
7 Gezondheidsraad. Leidraad classificatie carcinogene stoffen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2010;
  Publicatienr. A10/07.
  Literatuur                                                                                          33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>4 Chroom VI-verbindingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>A De adviesaanvraag
B De commissie
C Commentaren op het openbaar conceptrapport
D Wateroplosbaarheid van chroom VI-verbindingen
E Carcinogene klassificatie van stoffen door de commissie
F Health-based occupational risk calculations
G Kritische gegevens voor de berekening van het kankerrisico van
  chroom VI-verbindingen
  Bijlagen
                                                                 35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>6 Chroom VI-verbindingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>ijlage A
       De adviesaanvraag
       In een brief gedateerd 11 oktober 1993, kenmerk DGA/G/TOS/93/07732A,
       schreef de minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid aan de staatsecretaris
       van Volksgezondheid, Welzijn en Sport:
       Enige tijd geleden is in het kader van de vereenvoudiging van de adviesstructuur van de rijksoverheid
       het voornemen ontwikkeld om een betere integratie tot stand te brengen ten aanzien van de advise-
       ring bij de gezondheidskundige onderbouwing van de normering voor de werkplek met die voor het
       algemene gezondheidsbeleid. Een gevolg van dit voornemen is het initiatief om de activiteiten van de
       Werkgroep van Deskundigen (WGD) te brengen onder de vleugelen van de Gezondheidsraad. De
       WGD is een bij ministeriële beschikking van 2 juni 1976 ingestelde adviescommissie. De WGD heeft
       als belangrijkste taak om gezondheidskundige adviezen op te stellen als eerste stap in het proces van
       vaststelling van Maximaal Aanvaarde Concentraties (MAC-waarden) voor stoffen op de werkplek.
       In een bijlage licht de minister zijn verzoek aan de Gezondheidsraad als volgt
       toe:
       De Gezondheidsraad zal de Minister van SZW adviseren ten aanzien van gezondheidskundige aspec-
       ten van het arbeidsbeschermingsbeleid inzake chemische stoffen op de werkplek. Met name gaat het
       hierbij om het opstellen van gezondheidskundige adviezen ter onderbouwing van (wettelijke) grens-
       waarden voor de kwaliteit van de lucht op de werkplek. In concreto betreft het:
       De adviesaanvraag                                                                                     37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>  •   Een wetenschappelijke evaluatie van de van belang zijnde beschikbare gegevens over de
      gezondheidskundige aspecten van de stoffen aan de hand van het bij de adviesaanvraag toegele-
      verde criteria-document.
  •   Zo mogelijk wordt een advies afgesloten met een gezondheidskundige advieswaarde, dan wel,
      voor genotoxische carcinogenen, met een “blootstelling versus tumorincidentie range”, waarbij
      inbegrepen een berekende luchtconcentratie corresponderend met een tumorreferentie-incidentie
      van 10-4 en 10-6 per jaar.
  •   Het evalueren van korte toetsingsdocumenten i.c. van onderbouwingen van recentelijk vastge-
      stelde buitenlandse werkplek grenswaarden.
  •   Het adviseren over, dan wel opstellen van onderbouwde klassificatievoorstellen t.b.v, het plaat-
      sen van stoffen op lijsten zoals die in het kader van het arbeidsbeschermingsbeleid gehanteerd
      worden. Dit betreft in elk geval de lijst van kankerverwekkende stoffen, waarbij als klassificatie-
      criteria de criteria gelden zoals die in EG-verband in het kader van de Richtlijn van de Raad van
      de Europese Gemeenschappen van 27 juni 1967 (67/548/EEG) zijn opgesteld.
  •   Het opstellen van adviezen m.b.t. andere (nader to specificeren) onderwerpen.
  In zijn brief van 14 december 1993, kenmerk U 6102/WP/MK/459, aan de minis-
  ter van Sociale Zaken en Werkgelegenheid gaat de voorzitter van de Gezond-
  heidsraad akkoord met het onderbrengen van de WGD als commissie van de
  Gezondheidsraad. De samenstelling van de commissie is in bijlage B weergege-
  ven.
8 Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>ijlage B
       De commissie
       •  prof. dr. R.A. Woutersen, voorzitter
          hoogleraar translationele toxicologie, Wageningen Universiteit en Research
          centrum; TNO Innovation for life, Zeist
       •  dr. P.J. Boogaard
          toxicoloog, Shell International BV, Den Haag
       •  prof. dr. ir. D.J.J. Heederik
          hoogleraar gezondheids-risicoanalyse, Institute for Risk Assessment
          Sciences, Utrecht
       •  dr. ir. R. Houba
          arbeidshygiënist, Nederlands Kenniscentrum Arbeid en Longaandoeningen,
          Utrecht
       •  prof. dr. H. van Loveren
          hoogleraar immunotoxicologie, Universiteit Maastricht; RIVM, Bilthoven
       •  prof. dr. A.H. Piersma
          hoogleraar reproductietoxicologie, Universiteit Utrecht; RIVM, Bilthoven
       •  prof. dr. ir. I.M.C.M. Rietjens
          hoogleraar toxicologie, Wageningen Universiteit en Researchcentrum
       •  dr. G.B.G.J. van Rooy
          bedrijfsarts/klinisch arbeidsgeneeskundige, Arbo Unie Expertise Centrum
          voor Toxische Stoffen; Radboudumc Polikliniek voor klinische
          arbeidstoxicologie, Nijmegen
       De commissie                                                                  39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>  •   prof. dr. F.G.M. Russel
      hoogleraar farmacologie en toxicologie, Radboudumc, Nijmegen
  •   dr. ir. R.C.H. Vermeulen
      epidemioloog, Institute for Risk Assessment Sciences, Utrecht
  •   mr. B.P.F.D. Hendrikx, waarnemer
      SER, Den Haag
  •   drs H. Stigter, waarnemer
      bedrijfsarts, medisch adviseur, Inspectie SZW, Utrecht
  •   dr. G.B. van der Voet, secretaris
      Gezondheidsraad, Den Haag
  De Gezondheidsraad en belangen
  Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
  wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun-
  nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
  behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond-
  heidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
  belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
  naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de com-
  missie toe te treden wordt daarom aan betrokkenen gevraagd door middel van het
  invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekleden, en
  andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor het
  werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
  iemand wel of geen lid kan worden. Een deskundige die geen persoonlijk finan-
  cieel maar wel een ander, scherp af te bakenen, belang heeft, kan lid worden met
  de beperking dat hij buiten de beraadslaging wordt gehouden bij het onderwerp
  waarop zijn belang betrekking heeft. Valt iemands belang niet scherp af te bake-
  nen, dan kan de betrokkene soms als deskundige worden geraadpleegd. Deskun-
  digen die werkzaam zijn bij een ministerie of een daaronder ressorterende
  organisatie kunnen structureel worden geraadpleegd. Tijdens de installatieverga-
  dering vindt een bespreking plaats van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat
  alle commissieleden van elkaars eventuele belangen op de hoogte zijn. Voor
  vaste commissies wordt per adviesonderwerp bekeken of er sprake is van moge-
  lijke belangenverstrengeling.
0 Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>ijlage C
       Commentaren op het openbaar
       conceptrapport
       Een concept van het advies werd in december 2015 vrijgegeven voor een open-
       bare commentaarronde. De volgende organisaties en personen hebben commen-
       taar gegeven op het concept.
       • Lentz TJ, Park R, MacMahon K and Leonard SS, National Institute for
           Occupational Safety and Health (NIOSH), Cincinnati OH, USA
       • Stremmelaar E, Vereniging Industriëel Oppervlaktebehandelend Nederland
           (ION), Nieuwegein
       • van Broekhuizen P, Interfacultaire Vakgroep Milieukunde UvA BV,
           Amsterdam
       • Sijbranda T, Coördinatiecentrum Expertise Arbeidsomstandigheden en
           Gezondheid (CEAG), Ministerie van Defensie, Doorn
       • Paulussen E, Beek
       • Halm CJ, van de Werken JA. Koninklijke Metaal Unie & FME/CWM,
           Zoetermeer.
       Commentaren op het openbaar conceptrapport                                  41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>2 Chroom VI-verbindingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre> ijlage      D
             Wateroplosbaarheid van
             chroom VI-verbindingen
 abel 2 Wateroplosbaarheid van de meest bekende chroom VI-verbindingen ontleend aan IARC (1990) en de AGS (2014), aan-
 evuld door de GBBS.3,10
 erbinding                               CAS nummer               Formule                   Wateroplosbaarheid
                                                                                            (temperatuur)
Ammoniumchromaat                         7788-98-9                (NH4)2CrO4                405 g/L (30 oC)
Ammonium-dichromaat                      7789-09                  (NH4)2CrO4                308 g/L (15 oC)
 ariumchromaat                           10294-40-3               BaCrO4                    4,4 mg/L (28 oC)
Calciumchromaat                          13765-19-0               CaCrO4                    22,3 g/L (20 oC)
 alciumchromaat-dihydraat                8012-75-7                CaCrO4.2H2O               163 g/l (20 oC)
                                                                                            182 g/L (45 oC)
 hroomtrioxide                           1333-82-0                CrO3                      625 g/L (20 oC)
Kaliumchromaat                           7789-00-6                K2CrO4                    629 g/L (20 oC),
                                                                                            792 g/L (100 oC)
Kaliumdichromaat                         7778-50-9                K2Cr2O7                   49 g/l (0 oC)
                                                                                            1020 g/l (100 oC)
 oodchromaat                             7758-97-6                PbCrO4                    0,58 mg/l (25 oC)
Natriumchromaat                          7775-11-3                Na2CrO4                   873 g/l (30 oC)
Natriumdichromaat dihydraat              7789-12-0                Na2Cr2O7.2H2O             2300-2380 g/L (0 oC)
Nikkelchromaat                           14721-18-7               NiCrO4                    Onoplosbaar
 trontiumchromaat                        7789-06-2                SrCrO4                    1,2 g/l (0 oC)
                                                                                            30 g/L (100 oC)
 inkchromaat                             13530-65-9               ZnCrO4                    Onoplosbaar
 inkchromaathydroxide                    15930-94-6               Zn2CrO4(OH)2              Slecht oplosbaar
 inkkaliumchromaat                       37300-23-5               KZn(CrO4)                 Onoplosbaar
 inkkaliumchromaat hydroxide             11103-86-9               KZn(CrO4)2(OH)            0,5-1,5 g/L (20 oC)
             Wateroplosbaarheid van chroom VI-verbindingen                                                         43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>4 Chroom VI-verbindingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre> ijlage    E
           Carcinogene classificatie van stoffen
           door de commissie
           De commissie formuleert haar conclusies in de vorm van standaard zinnen:
 ategorie  Oordeel van de commissie (GRGHS)                                            Vergelijkbaar met EU Categorie
                                                                                       (vóór 16 decem- (na 16 december
                                                                                       ber 2008)          2008)
A          De stof is kankerverwekkend voor de mens.                                   1                  1A
           • de stof heeft een stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme, of
           • de stof heeft een niet-stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme, of
           • de stof heeft een niet-genotoxisch werkingsmechanisme, of
           • de genotoxiciteit is onvoldoende onderzocht. Het is niet bekend wat het
               werkingsmechanisme is.
B          De stof moet beschouwd worden als kankerverwekkend voor de mens             2                  1B
           • de stof heeft een stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme, of
           • de stof heeft een niet-stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme, of
           • de stof heeft een niet-genotoxisch werkingsmechanisme, of
           • de genotoxiciteit is onvoldoende onderzocht. Het is niet bekend wat het
               werkingsmechanisme is.
           De stof wordt ervan verdacht kankerverwekkend te zijn voor de mens.         3                  2
3)         De gegevens zijn niet voldoende om de kankerverwekkende eigenschappen n.v.t.                   n.v.t.
           te evalueren.
4)         Het is niet waarschijnlijk dat de stof kankerverwekkend is voor de mens.    n.v.t.             n.v.t.
 ron: Gezondheidsraad. Leidraad classificatie carcinogene stoffen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2010; publicatie no. A10/07.67
           Carcinogene classificatie van stoffen door de commissie                                                      45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>6 Chroom VI-verbindingen</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>ijlage F
       Health-based occupational risk
       calculations
       Heederik D. e.a. Department of Environmental Epidemiology, Institute for Risk
       Assessment Sciences, Utrecht University, Utrecht.
       Studies selected
       Steenland et al. (1996) have published a meta-SMR for chromium VI exposure
       and lung cancer based on 10 different cohort studies. All studies had elevated
       SMR, indicative of a consistent elevated risk from chromium exposure. Some of
       the studies included did not have an exposure component, thus internal exposure
       response relations could not be derived for several of the studies included. This
       analysis has been used by SCOEL (2004) in a quantitative risk assessment by
       making a series of assumptions regarding exposure duration and level and con-
       founding by smoking.
       Seidler et al. (2013) performed a systematic literature review for studies that
       published exposure response relations for chromium VI. They selected studies on
       risks for more than one cumulative exposure category (apart from controls) and
       had adjusted for cigarette smoking. Studies eligible for inclusion were reviewed
       by two individuals and SIGN scored for study quality (Scottish Intercollegiate
       Guidelines Network, 2008). Studies were classified to be of low quality when
       methodological weaknesses were expected to have affected the outcomes of a
       study. The high quality studies (Sign scores ++) were used to assess the exposure
       Health-based occupational risk calculations                                       47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>  response relations. These studies fulfil most of the quality criteria and when not
  fulfilled the conclusions of the study or review are thought very unlikely to alter.
  Exposure-response relations were obtained by fitting linear models to the data
  using least square statistics weighted by the person years in each exposure cate-
  gory. Five studies originating from two cohorts of chromium exposure produc-
  tion workers were included. A study by Birk e.a. (2006) was not used because
  Chromium VI levels were calculated on the basis of biomonitoring data. How-
  ever, urinary chromium measurements cannot distinguish between Chromium III
  and Chromium VI exposure because Chromium VI is reduced in the human
  body, introducing additional uncertainty.
  The average slope from the two studies selected was used in the risk assessment
  by DECOS. Excess risk was calculated for a 40 year exposure, from age 20 to
  60, and a latency period of 10 years. Excess risks of respectively 4 per 10,000
  and 4 per 1,000 were observed at age 75 at a Chromium VI concentrations of
  0.1 µg/m3 and 1 µg/m3 using European mortality data.
  Seidler et al. (2013) comment that the studies used for risk calculations do not
  distinguish mortality experience in workers exposed to soluble versus insoluble
  chromium. Thus, the risk calculations refer to both forms of Chromium VI.
  A differentiated evaluation of risk remains a future task.
  Calculations (see Table 3)
  For the purpose of the risk assessment by DECOS, calculations were redone
  using Dutch mortality data, and until the whole population died. Mortality has
  been calculated on the basis of mortality figures for lung cancer for five year age
  categories obtained from the Central Bureau of Statistics (www.cbs.nl, consulted
  on September 8, 2016) and the Integral Cancer centres (www.iknl.nl, consulted
  on September 8, 2016). Mortality figures for 2000 to 2010 have been used, by
  age and gender. Rates for males and females were used which implies that calcu-
  lations result in population average risks. Mortality rates were smoothed to avoid
  large differences between age categories and modelled rates were used in the
  analysis. Rates (mortality per 100,000 person years) have been used in a survival
  analysis. Such an analysis can be conceptualized as two cohorts of equal size,
  followed from birth. For occupational exposures, exposure starts at age 20 and
  gradually builds up till age 60. The cohort gradually reduces in size because of
  lung cancer mortality and other causes of death. The cohorts are being followed
  till age 100. The first cohort is non-exposed, the second is exposed to chromium
8 Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>resulting in an elevated mortality from chromium exposure. Calculations were
performed with software from the R project for statistical computing (http://
www.r-project.org/, consulted on September 8, 2016) under Windows.
The following exposures were obtained for a risk of 4 per 1,000 and 4 per
100,000 respectively: 4 per 1,000; 1.04 µg/m3 and 4 per 100,000; 0.0104 µg/m3.
These calculated exposure levels are very similar to the ones calculated by
Seidler e.a., despite the fact that these risks were calculated at a higher age
(>100). The reason is that the expected higher risks, as calculated by DECOS,
are compensated because of the lower (combined) male and female lung cancer
rates instead of male lung cancer rates. Seidler e.a. (2013) in their calculations
used male rates only. If male lung cancer rates would have been used in these cal-
culations by DECOS, resulting exposure levels would have been approximately
28% lower.
Table 3 Occupational exposure levels at excess lung cancer risk of 40E-4 and 40E-6. Additional
calculations based on the study by Seidler et al. (2013).
Excess risk 40E-4                                                  Occupational exposure
# male rates                      age 75                           1.398798 µg/m3
# male rates                      age end of cohort                0.7311646 µg/m3
# male + female rates             age 75                           1.84018    µg/m3
# male + female rates             age end of cohort                1.038465 µg/m3
Excess risk 40E-6                                                  Occupational exposure
# male rates                      age 75                           0.01395511 µg/m3
# male rates                      age end of cohort                0.00728933 µg/m3
# male + female rates             age 75                           0.01836072 µg/m3
# male + female rates             age end of cohort                0.01036222 µg/m3
References (for Annex F)
Birk T, KA Mundt, LD Dell, RS Luippold, L Mische, W Steinmann-Steiner-Haldenstaett, DJ Mundt.
Lung cancer mortality in the German chromate industry. 1958-1998. J Occup Environ Med 2006; 48
(4): 426-433.
SCOEL 2004. Recommendation from the Scientific Committee on Occupational Exposure Limits:
Risk Assessment for Hexavalent Chromium. SCOEL/SUM/86, after consultation, Luxembourg,
December 2004.
Steenland K, D Loomis, C Shy, N Simonsen. Review of occupational lung carcinogens. Am J Ind
Med 1996; 29 (5): 474-490.
Health-based occupational risk calculations                                                    49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>  Seidler A, S Jähnichen, J Hegewald, A Fishta, L Rüter, C Strick, E Hallier, S Straube. Systematic
  review and quantification of respiratory cancer risk for occupational exposure to hexavalent
  chromium. Int Arch Occup Environ Health 2013; 86(8): 961-963.
0 Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>ijlage G
       Kritische gegevens voor de
       berekening van het kankerrisico
       van chroom VI-verbindingen
       De commissie heeft zowel de relevante proefdierstudies als de humane studies
       (tot juni 2016) in haar vergaderingen besproken. De commissie signaleert dat er
       na het verschijnen van het eerdere advies van de Gezondheidsraad (GBBS, 1998)
       slechts een gering aantal dierexperimentele en een aanzienlijk aantal humane stu-
       dies is gepubliceerd.
       De Commissie GBBS heeft de originele literatuur over chroom VI-verbindingen
       geëvalueerd in het licht van bestaande recentere overzichten van IARC (2012),
       NIOSH (2013), NTP (2014), en met name van de Europese organisaties zoals de
       SCOEL (2004) en de AGS (2013).3,7,8,11,29
       Voor de huidige evaluatie van de Gezondheidsraad is met name gebruik gemaakt
       van de meta-analyse gepubliceerd door de groep van Seidler e.a. (2013). In de
       onderstaande tabel (4) ontleend aan Seidler e.a. staan een aantal rekenvarianten
       genoemd. In aanvulling hierop heeft de Commissie GBBS een aantal eigen vari-
       anten doorgerekend (zie hiervoor paragraaf 5.1 en bijlage F).
       Kritische gegevens voor de berekening van het kankerrisico
       Kritische
       van chroom gegevens  voor de berekening van het kankerrisico van chroom VI-verbindingen51
                    VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre> able 4 Excess lung cancer risk at 1 µg/m3 workplace Cr (VI) concentration for the male German population* applying the
 onditional or life-table methods. (Source: Seidler et al. Int Arch Occup Environ Health (2013) 86:943-955.)
Cr(VI) Cumulative lifetime Method                               Up to age    Crump et al. Crump et al. Park et al. Gibb et al.
 µg/m3) exposure (40 work                                                    (2003) and (2003)         (2004)      (2000)
         years)                                                              Park et al. ß=0.68        ß=2.82      ß=4.52
         Cr(VI)-years                                                        (2004)
                                                                             ß=1.75
         40 µg/m3 x years        Conditional (background        74           2.9          1.1          4.6          7.4
                                 mortality = 41/1,000)
         40 µg/m3 x years        Life-table                     74           2.3          0.9          3.7          5.9
         40 µg/m3 x years        Life-table                     80           3.2          1.2          5.2          8.3
         40 µg/m3 x years        Life-table                     89           4.1          1.6          6.5         10.5
         40 µg/m3 x years        Conditional (background        No age       4.9          1.9          7.9         12.7
                                 incidence = 70/1,000)          restriction$
   Assuming a lung cancer mortality up to age 74 of 41/1,000
  Assuming a lifetime risk of incidence lung cancer of 7 %
  2          Chroom VI-verbindingen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad lieden. Met enige regelmaat
is mi­n is­t ers en parlement te     brengt de Gezondheidsraad ook
advise­r en over vraag­s tukken op   ongevraag­d e adviezen uit, die
het gebied van de volksgezond­       een signale­r ende functie hebben.
heid. De meeste ad­v ie­z en die de  In sommige gevallen leidt een
Gezondheidsraad jaar­l ijks uit­     signalerend advies tot het verzoek
brengt worden ge­s chre­v en op      van een minister om over dit
verzoek van een van de bewinds­      onderwerp verder te adviseren.
Aandachtsgebieden
Optimale                             Preventie                          Gezonde voeding
gezondheidszorg                      Met welke vormen van               Welke voedingsmiddelen
Wat is het optimale                  preventie valt er een              bevorderen een goede
resultaat van zorg                   aanzienlijke gezond-               gezondheid en welke
(cure en care) gezien                heidswinst te behalen?             brengen bepaalde gezond­
de risico’s en kansen?                                                  heidsri­s ico’s met zich mee?
Gezonde                              Gezonde arbeids­                   Innovatie en
leefomgeving                         omstandigheden                     kennisinfrastructuur
Welke invloeden uit                  Hoe kunnen werk-­                  Om kennis te kunnen
het milieu kunnen een                nemers beschermd                   oogsten op het gebied
positief of negatief                 worden tegen arbeids­              van de gezondheids­z org
effect hebben op de                  omstandigheden                     moet er eerst gezaaid
gezondheid?                          die hun gezondheid                 worden.
                                     mogelijk schaden?
www.gezondheidsraad.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>