<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>1</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>2</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>3</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>                                                                                   Radboud university medical center
                                                                                   Health Evidence
                                                                                   Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen
133                                                                                Huispost 133
Dr. G.B. van der Voet                                                              Geert Grooteplein Noord 21
Gezondheidsraad                                                                    Radboudumc hoofdingang, route 131
PO Box 16052                                                                       T (024) 361 68 78
2500 BB Den Haag                                                                   T (024) 361 01 91
                                                                                   Afdelingshoofd a.i.:
                                                                                   Prof. dr. Bart Kiemeney
                                                                                   www.radboudumc.nl/healthevidence
Datum                         Ons kenmerk               Pagina                     KvK 41055629/4
10 mei 2016                   161901PSa                 1 van 8
Uw kenmerk                    Contactpersoon
161901PS                      Paul T.J. Scheepers
Onderwerp
Commentaar op conceptrapport chroom VI-verbindingen
Geachte dr. G.B. van der Voet,
Koninklijke Metaalunie en FME en hebben mij gevraagd een analyse uit te voeren met betrekking tot het
openbaar conceptrapport (OCR) “Chroom VI-verbindingen – beoordeling van de carcinogeniteit”. Deze
analyse heb ik in samenwerking met drs. I.B. Ottenbros uitgevoerd. De opdrachtgever heeft geen invloed
gehad op de inhoud van dit advies.
In onderstaande tekst zal eerst het bronnenonderzoek voor humane en proefdierdata worden besproken (1
en 2). Vervolgens zal worden ingegaan op het veronderstelde werkingsmechanisme en de gevolgen die dit
heeft voor de afleiding van een voorstel voor een gezondheidskundige grenswaarde (3). Aan dit briefadvies
zijn drie bijlagen toegevoegd. In bijlage 1 zijn meer specifieke inhoudelijke commentaren, alsmede
gebruikte terminologie, taalgebruik, taalfouten en verwijsfouten opgenomen. In Bijlage 2 zijn de resultaten
van bronnenonderzoek (zoals besproken onder 1. en 2.) opgenomen. De door ons geraadpleegde bronnen
staan in Bijlage 3. In dit document wordt om praktische redenen gesproken over hexavalente
chroomverbindingen (HCV) en trivalente chroomverbindingen (TCV).
1.   Bronnenonderzoek humane data
De Gezondheidsraad stelt alle relevante literatuur tot november 2015 in overweging te hebben genomen.
Het is niet duidelijk of dit alleen gebaseerd is op reeds uitgevoerde evaluaties van AGS, NIOSH en SCOEL of
dat aanvullend gepubliceerde bronnen zijn geraadpleegd en beoordeeld. Omdat de GBBS voor haar advies
de studie van Seidler et al. (2013) heeft geselecteerd, hebben wij voor de periode januari 1947 – November
2015 in bibliografische zoeksystemen (Pubmed, Web of Science, Medline, Exerpta Medica, Scopus en
Google Scholar) gezocht naar relevante bronnen met dezelfde combinatie van zoektermen die Seidler et al.
hebben gebruikt: (work*[TW] OR works*[TW] OR work'*[TW] OR worka*[TW] OR worke*[TW] OR
workg*[TW] OR worki*[TW] OR workl*[TW] OR workp*[TW] OR occup* OR employ*) AND (chrome* OR
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Datum                        Ons kenmerk                Pagina
10 mei 2016                  161901PSa                  2 van 8
chromate* OR chromium*) AND (cancer OR neoplasm* OR tumour OR tumor OR carcinog*) AND (cohort*
OR case-control OR case-referent OR case-cohort OR evaluation OR longitudinal* OR follow* OR mortality
OR inciden*). Dit leverde 1034 unieke publicaties op, waarvan op basis van titel 207 publicaties naar ons
oordeel mogelijk voldoende relevant zijn om bij het advies van de Gezondheidsraad te betrekken, aangezien
ze nog niet zijn vermeld in de literatuurlijst van het OCR (zie bijlage 2).
2.   Bronnenonderzoek dierexperimentele data
Op pagina 16 regel 21 wordt gesteld dat er sinds het verschijnen van het GBBS advies in 1998 geen nieuwe
doorslaggevende dierexperimentele gegevens over chroom VI-verbindingen zijn gepubliceerd. In de periode
1998 tot en met november 2015, hebben wij in bovengenoemde databases 581 unieke publicaties
gevonden op basis van de volgende combinatie van zoektermen: exposure AND (chrome* OR chromate* OR
chromium*) AND (cancer OR neoplasm* OR tumour OR tumor OR carcinog*) AND (animal* OR rodent* OR
rat OR rats OR mice OR mouse OR murine OR in vivo). Op basis van titel zijn hieruit 99 relevante publicaties
geselecteerd die niet waren opgenomen in de literatuurlijst van het OCR. Deze dierexperimentele studies
zijn vervolgens in meer detail doorgenomen op mogelijke relevantie voor de beoordeling van
carcinogeniteit van HCV (zie hieronder).
3.   Werkingsmechanisme
We hebben geen bewijs kunnen vinden voor een directe interactie van hexavalent chroomverbindingen
(HCV) met DNA in chroom-blootgestelde populaties. Het bestaan van dergelijke DNA-adducten is wel
voorspeld in cel-vrije systemen (Arakawa et al., 2012), maar uit in vitro testen met human cellijnen bleek
dat HCV niet zelf reageren met DNA; wel TCV die juist worden gezien als producten van detoxicificatie
(Zhitkovich et al, 1996). Er zijn tot op heden ook geen hexavalent chroomhoudende DNA of eiwit adducten
aangetoond in in vivo analyse van longweefsel van blootgestelde gezonde personen of door analyse van
materiaal dat is verkregen van overleden kankerpatiënten, hoewel de waarde van deze humane data wordt
onderkend (Shayer et al., 2004; IARC, 2012). Dat dit bewijs in een periode van bijna 20 jaar (sinds het
verschijnen van het vorige Gezondheidsraad advies uit 1998) nog niet is gevonden spreekt niet voor een
stochastisch werkingsmechanisme van HCV. In plaats daarvan is in deze periode wel steeds meer bewijs
gevonden dat andere indirecte mechanismen een veel belangrijker rol lijken te spelen.
In de tekst van het OCR haalt de Gezondheidsraad bij de discussie over het werkingsmechanisme op pagina
7 van het OCR slechts twee bronnen aan (Proctor et al., 2014 en IARC 2012) en komt dan tot haar conclusie.
De studie van Proctor et al. onderbouwt onze visie dat de meest beschreven mechanismen wijzen op het
belang van indirecte niet-stochastische werkingsmechanismen, terwijl in de IARC classificatie ook vooral
studies worden aangehaald die ingaan op het ontstaan van DNA-schade die verloopt via een indirect
mechanisme. Dat het mechanisme mogelijk niet-stochastisch is, wordt verder onderbouwd in studies die na
de evaluaties door Proctor et al. en IARC nog zijn verschenen of niet zijn meegenomen in deze evaluaties.
Wij noemen er hier een paar:
a) Ascorbaat, glutathion en andere thiolen zoals histidine en cysteïne treden op als reductant (donoren
     van electronen) die HCV inactiveren omdat de gevormde TCV niet gemakkelijk de cel kunnen
     binnendringen. Pas bij hogere doseringen raakt de voorraad electrondonoren in de lung linging fluid
     uitgeput, zodat HCV de celwand kunnen passeren en intracellulair kunnen worden geactiveerd waarbij
     DNA- en eiwitschade kan optreden (Song et al., 2014; Maeng et al., 2003; Kotyzová et al., 1999). Voor
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Datum                         Ons kenmerk                 Pagina
10 mei 2016                   161901PSa                   3 van 8
     zover er directe DNA schade ontstaat, gebeurt dit niet door reactie van HCV zelf maar pas na reductie
     tot pentavelent of trivalent chroom en het ontstaan van liganden met aminozuren (Casedevall et al.,
     1999).
b) Epigenetische mechanismen (Chervona et al. 2012), waaronder verminderde expressie van
     enzymsystemen die bij het herstel van DNA schade betrokken zijn (Takahashi et al. 2005) en genoom
     instabiliteit Holmes et al., 2008).
c) Immunologische respons is gerapporteerd in dierexperimentele studies (Zeidler-Erdely et al., 2011;
     2013)
Voor HCV lijkt de laatste zin uit onderstaand citaat uit de Richtlijn classificatie carcinogene stoffen
(Gezondheidsraad, 2010) daarom van toepassing. De Gezondheidsraad schreef toen: “In geval van twijfel
over het werkingsmechanisme hanteert de commissie voorzichtigheidshalve het uitgangspunt de
betreffende stof als een stochastisch genotoxisch carcinogeen te beschouwen totdat nieuwe gegevens
anders uitwijzen. De commissie gaat dan uit van het worst case scenario, namelijk dat de stof in staat is het
kankerproces te initiëren. Vanuit deze gedachte zal de commissie - als sprake is van meerdere carcinogene
mechanismen van één bepaalde stof met in ieder geval een stochastisch genotoxisch mechanisme –
aanbevelen het stochastisch genotoxisch mechanisme als uitgangspunt te laten dienen voor het afleiden van
een grenswaarde. De commissie houdt wel de mogelijkheid open om er in bijzondere concrete gevallen van
dit principe af te wijken, bijvoorbeeld als gegevens voorhanden zijn die aantonen dat andere mechanismen
een dominerende rol spelen.”
Vooral de laatste zin is voor HCV van belang. Een stochastisch mechanisme is niet aan te wijzen omdat HCV
niet (of slechts zeer zwak) mutageen blijken te zijn. Aangezien er nog veel onzekerheid bestaat over welke
mechanismen niet-stochastisch zijn, dan wel een rol spelen, blijft het lastig om een veilige dosis te bepalen,
maar het is niet realistisch uit te gaan van lineairiteit van dosis-respons relatie in het lage
blootstellingsbereik.
Op pagina 16 regel 21 constateert de GBBS dat sinds 1998 “geen nieuwe doorslaggevende dierexperimenten
zijn gepubliceerd”. Recente dierstudies laten evenwel veel nieuwe inzichten zien die nopen tot herziening
van een eerder verondersteld stochastisch werkingsmechanisme. Zo komen Thompson et al. op basis van
een recente meta-analyse van in vivo dierexperimentele data uit een micronuleus testen (Soeteman-
Hernández et al., 2015) tot de conclusie dat deze analyse voor HCV duidt op een niet-stochastisch
werkingsmechanisme zoals is gevonden voor enkele andere stoffen in deze database (chloroform en
diethanolamine) waarvoor een indirecte genotoxisch werkingsmechanisme is beschreven (Thompson et al.,
2016).
Het vasthouden aan een dominante rol van stochasticiteit strookt niet met de stand van kennis. De
Gezondheidsraad wordt daarom opgeroepen haar formulering op pagina 7 van het OCR “De Commissie
merkt op dat chroom VI-verbindingen op meerdere manieren schade kunnen toebrengen aan het DNA en
concludeert dat de onderliggende mechanismen van genotoxiciteit voornamelijk stochastisch zijn, maar
echter ook non-stochastisch kunnen zijn” bij te stellen in die zin dat zij erkent dat de onderliggende
mechanismen van genotoxiciteit voornamelijk niet-stochastisch zijn omdat HCV gezien worden als
promutageen en dat de activatie afhankelijk is van de orgaandosis en de antioxidant-status van het
doelorgaan, i.c. het longepitheel (Reynolds et al., 2008; Nickens et al., 2010).
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>Datum                        Ons kenmerk             Pagina
10 mei 2016                  161901PSa               4 van 8
Wij ondersteunen dan ook de visie van de AGS en zijn van mening dat de Gezondheidsraad zou kunnen
kijken naar de mogelijkheid om een gezondheidskundige advieswaarde af te leiden op basis van de dosis-
respons relatie in een (voor de Nederlandse werknemers) realistische (lage) blootstellingsrange. Haney et
al. hebben een dergelijke werkwijze gevolgd in een analyse die in 2012 werd gepubliceerd maar die niet
door de Gezondheidsraad als geraadpleegde bron is aangehaald (Haney et al., 2012).
Voor de promutagene stof benzeen heeft de Gezondheidsraad eerder gekozen voor het volgen van een
werkingsmechanisme gebaseerd op non-stochastische genotoxiciteit (voor een deel tegen de uitkomst van
andere evaluaties). De Gezondheidsraad zou dit nu weer kunnen doen voor HCV.
Mocht u van gedachten willen wisselen over bovenstaande zienswijze dan hoor ik dat graag.
Hoogachtend,
Dr. ir. P.T.J. Scheepers, ERT, RAH
toxicoloog, arbeidshygiënist
Bijlagen: 3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>Datum                          Ons kenmerk                    Pagina
10 mei 2016                    161901PSa                      5 van 8
Bijlage 1: Specifieke commentaren (inhoudelijk, gebruik van termen en taalgebruik, taal- en
verwijsfouten)
 De samenvatting van het OCR bevat een formulering over de classificatie die verkeerd zou kunnen
    worden opgevat: “Het gaat om kankerverwekkende stoffen die door de Gezondheidsraad of de Europese
    Unie geclassificeerd zijn in categorie 1A of 1B en die kankerverwekkend zijn via een stochastisch
    genotoxisch mechanisme.” Met het woord “en” wordt gesuggereerd dat er een samenhang is of zelfs dat
    de tweede stelling onlosmakelijk verbonden is met de eerste, hetgeen niet het geval is: De
    Gezondheidsraad schrijft zelf in haar Richtlijn uit 2010 dat ook niet-stochastische genotoxische
    carcinogenen vallen onder categorie 1.
 Op p 7, r 23 wordt er gezegd: ‘Bovendien heeft de Commissie de in vitro en in vivo studies over het
    mechanisme van genotoxiciteit geëvalueerd.’ Met als bijgaande referenties IARC 2012 en Proctor et al.,
    2014. Naar ons inzien zijn deze twee referenties niet afdoende en dekken zij niet alle relevante in vitro
    en in vivo studies over de onderliggende mechanismen van genotoxiciteit.
 In paragraaf 3.2 (p 8 en p 9) wordt de Nederlandse grenswaarde uit 2007 beschreven voor oplosbare,
    weinig oplosbare en heel weinig oplosbare chroom VI-verbindingen. Tevens wordt de huidige
    Nederlandse grenswaarde uit 2013 aangehaald voor oplosbare en slecht oplosbare chroom VI-
    verbindingen. De indeling naar oplosbaarheid van de HCV zouden aan Bijlage D kunnen worden
    toegevoegd, evenals de in Nederland geldende grenswaarden.
 Op p 11 r 20 wordt gesproken over de vorm van de dosis-werkingsrelatie die niet zonder meer vertaald
    kan worden naar lagere concentraties. Zoals beschreven in het AGS rapport op p 23, wordt hier een
    dosis-responscurve mee bedoeld. Graag deze term hanteren om verwarring te voorkomen.
 P 11 r 26-27: Dit betreft de humane en dierexperimentele studies van 1975 tot en met 2012. Het woord
    ‘alle’ dekt hier niet de lading. Het zou beter zijn om dit te nuanceren.
 Op p 16 r 28 en r 42 wordt de term ‘potentieel’ gebruikt. Deze term wordt vaak gebruikt als vertaling uit
    van de Engelse term ‘potency’. Hierdoor kan verwarring ontstaan aangezien de term ‘potency’ staat
    voor ‘sterkte’, terwijl het Nederlandse ‘potentieel’ een andere betekenis heeft (Van Dale geeft als
    betekenis: slechts als mogelijk aanwezig). De context schept hier geen duidelijkheid over de bedoelde
    betekenis van deze term. Mogelijk is ‘potentie’ hier een meer adequate vertaling (Van Dale: (…)
    vermogen, graad). Graag aangeven welke betekenis hier wordt bedoeld.
 P 16 r 4 en 5 “blootstellingsniveau’s” is onjuist gespeld.
 P 16 r 10 ‘Bijlage E’ moet zijn ‘Bijlage F’.
 Geen consistentie in het gebruik van de termen ‘chroom VI-verbindingen’, ‘chroom VI’, en de afkorting
    ‘Cr VI’ (zie o.a. op p 5 r 18, p 5 r 25, p 7 r 4, p 7 r 6).
 Bijlage D: Stoffen met chloride groepen en enkele andere stoffen ontbreken en zouden kunnen worden
    toegevoegd: chroom[VI]chloride (CAS 14986-48-2) en chromyl chloride (CAS 14977-61-8). Andere nog
    ontbrekende HCV zijn loodchromaat (CAS 1344-38-3), molybdenum orange (CAS 12656-85-8) en
    natriumdichromaat anhydride (10588-01-9). De bruto-formule van ammoniumchromaat is (NH4)2CrO4,
    het CAS-nummer van ammonium-dichromaat is 7789-09-5 en de wateroplosbaarheid van
                                                            o
    zinkkaliumchromaat hydroxide is 0,5-1,5 g/L (20 C).
 Bijlage F: De RGGS heeft zelf berekeningen uitgevoerd. De vraag is of deze berekeningen leiden tot een
    wezenlijk ander advies. Voor zover berekeningen nuttig zijn, wordt aangeraden de berekeningswijze zo
    op te nemen dat het rekenproces kan worden gerepliceerd. Dat is in de huidige opzet van Bijlage F niet
    het geval.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>Datum                      Ons kenmerk               Pagina
10 mei 2016                161901PSa                 6 van 8
Bijlage 2: Resultaten van door ons uitgevoerd bronnenonderzoek
2.1 Bronnenonderzoek humane data
Geraadpleegde bibliografische bestanden: PubMed, Scopus, Embase, Web of Science, Google Scholar
Periode: januari 1947 t/m november 2015
Combinatie van zoektermen (ontleend aan Seidler et al. 2013): (work*[TW] OR works*[TW] OR work'*[TW]
OR worka*[TW] OR worke*[TW] OR workg*[TW] OR worki*[TW] OR workl*[TW] OR workp*[TW] OR occup*
OR employ*) AND (chrome* OR chromate* OR chromium*) AND (cancer OR neoplasm* OR tumour OR
tumor OR carcinog*) AND (cohort* OR case-control OR case-referent OR case-cohort OR evaluation OR
longitudinal* OR follow* OR mortality OR inciden*)
Tabel 2.1: Unieke bronnen met humane data
Bron                                             Aantal
PubMed                                             510
Scopus                                             564
Embase                                             703
Web of Science                                     469
Google Scholar                                      86
Picarta                                              7
                           Totaal:                1034
            Totaal na beoordeling:                 207
2.2 Bronnenonderzoek dierexperimentele data
Bibliografische bestanden: PubMed, Scopus, Embase, Web of Science, Google Scholar
Periode: januari 1998 t/m november 2015
Combinatie van zoektermen: exposure AND (chrome* OR chromate* OR chromium*) AND (cancer OR
neoplasm* OR tumour OR tumor OR carcinog*) AND (animal* OR rodent* OR rat OR rats OR mice OR
mouse OR murine OR in vivo)
Tabel 2.2: Unieke bronnen met dierexperimentele data
Bron                                             Aantal
PubMed                                             317
Scopus                                             145
Embase                                             150
Web of Science                                     400
Google Scholar                                     116
Picarta                                             15
                           Totaal:                 581
            Totaal na beoordeling:                  99
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>Datum                       Ons kenmerk                  Pagina
10 mei 2016                 161901PSa                    7 van 8
Bijlage 3 Geraadpleegde bronnen
Arakawa H, Weng MW, Chen WC, Tang MS Chromium (VI) induces both bulky DNA adducts and oxidative
DNA damage at adenines and guanines in the p53 gene of human lung cells. Carcinogenesis. 2012
Oct;33(10):1993-2000. doi: 10.1093/carcin/bgs237.
Casadevall M, da Cruz Fresco P, Kortenkamp A. Chromium(VI)-mediated DNA damage: oxidative pathways
resulting in the formation of DNA breaks and abasic sites. Chem Biol Interact. 1999 Nov 30;123(2):117-32.
Chervona Y, Arita A, Costa M. Carcinogenic metals and the epigenome: understanding the effect of nickel,
arsenic, and chromium. Metallomics. 2012 Jul;4(7):619-27. doi: 10.1039/c2mt20033c.
DNA-protein crosslinks in peripheral lymphocytes of individuals exposed to hexavalent chromium
compounds. Biomarkers. 1996;1(2):86-93. doi: 10.3109/13547509609088675.
Gezondheidsraad. Leidraad classificatie carcinogene stoffen, leidend voor het classificeren van stoffen wat
betreft de carcinogene eigenschappen en het beoordelen van de genotoxiciteit. Den Haag:
Gezondheidsraad, 2010; publicatienr. A10/07. ISBN 978-90-5549-812-3
Haney JT Jr, Erraguntla N, Sielken RL Jr, Valdez-Flores C. Development of a cancer-based chronic inhalation
reference value for hexavalent chromium based on a nonlinear-threshold carcinogenic assessment. Regul
Toxicol Pharmacol. 2012 Dec;64(3):466-80. doi: 10.1016/j.yrtph.2012.10.008
Holmes AL, Wise SS, Wise JP Sr. Carcinogenicity of hexavalent chromium. Indian J Med Res. 2008
Oct;128(4):353-72.
IARC Monographs. Chromium VI compounds. Volume 100c. 2012, IARC, Lyon, France
Kotyzová D, Hodková A, Bludovská M, Eybl V. Effect of chromium (VI) exposure on antioxidant defense
status and trace element homeostasis in acute experiment in rat. Toxicol Ind Health. 2015 Nov;31(11):1044-
50. doi: 10.1177/0748233713487244.
Maeng SH, Chung HW, Yu IJ, Kim HY, Lim CH, Kim KJ, Kim SJ, Ootsuyama Y, Kasai H. Changes of 8-OH-dG
levels in DNA and its base excision repair activity in rat lungs after inhalation exposure to hexavalent
chromium. Mutat Res. 2003 Aug 5;539(1-2):109-16.
Nickens KP, Patierno SR, Ceryak S. Chromium genotoxicity: A double-edged sword. Chem Biol Interact. 2010
Nov 5;188(2):276-88. doi: 10.1016/j.cbi.2010.04.018.
Proctor DM, Suh M, Campleman SL, Thompson CM. Assessment of the mode of action for hexavalent
chromium-induced lung cancer following inhalation exposures. Toxicology. 2014 Nov 5;325:160-79. doi:
10.1016/j.tox.2014.08.009.
Reynolds M, Stoddard L, Bespalov I, Zhitkovich A. Ascorbate acts as a highly potent inducer of chromate
mutagenesis and clastogenesis: linkage to DNA breaks in G2 phase by mismatch repair. Nucleic Acids Res.
2007;35(2):465-76.
Seidler A, S Jähnichen, J Hegewald, A Fistha, L Rüther, C Strick, E Hallier, S Straube. Systematic review and
quantification of respiratory cancer risk for occupational exposure to hexavalent chromium. Int Arch Occup
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>Datum                        Ons kenmerk                Pagina
10 mei 2016                  161901PSa                  8 van 8
Environ Health 2013; 86(8): 961-963.Shayer R, Kinchesh P, Raffray M, Kortenkamp A. Biomonitoring of
chromium(VI) deposited in pulmonary tissues: pilot studies of a magnetic resonance imaging technique in a
post-mortem rodent model. Biomarkers. 2004 Jan-Feb;9(1):32-46.
Soeteman-Hernández LG, Johnson GE, Slob W. Estimating the carcinogenic potency of chemicals from the in
vivo micronucleus test. Mutagenesis. 2016 May;31(3):347-58. doi: 10.1093/mutage/gev043.
Song N, Zhong X, Li B, Li J, Wei D, Ma Y. Development of a multi-species biotic ligand model predicting the
toxicity of trivalent chromium to barley root elongation in solution culture. PLoS One. 2014 Aug
13;9(8):e105174. doi: 10.1371/journal.pone.0105174.
Takahashi Y, Kondo K, Ishikawa S, Uchihara H, Fujino H, Sawada N, Miyoshi T, Sakiyama S, Izumi K, Monden
Y. Microscopic analysis of the chromium content in the chromium-induced malignant and premalignant
bronchial lesions of the rat. Environ Res. 2005 Oct;99(2):267-72.
Thompson CM, Bichteler A, Rager JE, Suh M, Proctor DM, Haws LC, Harris MA. Comparison of in vivo
genotoxic and carcinogenic potency to augment mode of action analysis: Case study with hexavalent
chromium. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen. 2016 Apr;800-801:28-34. doi:
10.1016/j.mrgentox.2016.01.008.
Zeidler-Erdely PC, Battelli LA, Salmen-Muniz R, Li Z, Erdely A, Kashon ML, Simeonova PP, Antonini JM. Lung
tumor production and tissue metal distribution after exposure to manual metal ARC-stainless steel welding
fume in A/J and C57BL/6J mice. J Toxicol Environ Health A. 2011;74(11):728-36. doi:
10.1080/15287394.2011.556063.
Zeidler-Erdely PC, Meighan TG, Erdely A, Battelli LA, Kashon ML, Keane M, Antonini JM. Lung tumor
promotion by chromium-containing welding particulate matter in a mouse model. Part Fibre Toxicol. 2013
Sep 5;10:45. doi: 10.1186/1743-8977-10-45.
Zhitkovich A, Lukanova A, Popov T, Taioli E, Cohen H, Costa M, Toniolo P. DNA-protein crosslinks in
peripheral lymphocytes of individuals exposed to hexavalent chromium compounds.
Biomarkers. 1996;1(2):86-93. doi: 10.3109/13547509609088675.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>Koninklijke Metaalunie en FME
p/a      Boerhavelaan 40
         2713 HX
         Zoetermeer
Datum:              9 juni 2016
Van:                dr. J.G.M. van Rooij
Uw referentie:      uw email bericht van 22 maart 2016
Onze referentie:    projectnummer 2016.023
Betreft:            Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen (dec 2015)
Geachte heer J . van de Werken,
Dank voor het toesturen van:
- concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen (dec 2015),
- uw email bericht van 22 maart met bijlagen 2016.
U vraagt mij op basis van mijn kennis van de toxicologie en arbeidshygiëne, een reactie te geven op het
concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen (dec 2015).
Mijn reactie vindt u in de bijlage.
Indien u nog vragen of opmerkingen heeft kunt u mij bereiken op 024-3528840.
                                                          Met vriendelijke groet,
                                                          Caesar Consult
                                                          dr. Joost G.M. van Rooij
                                                         toxicoloog / arbeidshygienist
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen (dec 2015)
Opdrachtgever: Koninklijke Metaalunie en FME
1. Inleiding
In december 2015 heeft een commissie van de Gezondheidsraad1 een concept advies opgesteld voor
een grenswaarde voor Chroom VI-verbindingen (17 dec 2015). Deze concept adviesgrenswaarde van
de Gezondheidsraad is aanzienlijk strenger dan de huidige wettelijke grenswaarde voor Chroom VI-
verbindingen en ook strenger dan het SER advies uit 2013. De voorgestelde adviesgrenswaarde heeft
grote consequenties voor de metaalsector.
De Koninklijke Metaalunie en FME hebben dr Joost van Rooij, toxicoloog/arbeidshygiënist bij Caesar
Consult Nijmegen gevraagd een reactie te geven op het concept Gezondheidsraadrapport.
2. Doel
Kritische beoordeling van de bevindingen en conclusies van de Commissie GBBS van de Gezondheidsraad
zoals verwoord in haar conceptrapport "Chroom VI-verbindingen - Beoordeling van de carcinogeniteit" (dec
2015).
3. Aanpak
Ten behoeve van deze review zijn de werkwijze van de commissie, de inventarisatie en verwerking van de
actuele en beschikbare toxicologische en epidemiologische gegevens, de selectie van de kritische studie(s),
de kwaliteit van de geselecteerde kritische studie(s), en de interpretatie van de geselecteerde
onderzoeksgegevens nader bestudeerd.
4. Expertise
De review is uitgevoerd door dr. Joost van Rooij. Hij is een EUROTOX geregistreerd toxicoloog en werkzaam
bij Caesar Consult in Nijmegen. Het CV van dhr. van Rooij is bijgesloten (bijlage 2). Meer informatie over
Caesar Consult vindt u op www.caesar-consult.nl.
5. Bevindingen
Bij de bestudering van het Gezondheidsraad rapport blijkt dat de Commissie GBBS een aantal aannames
doet, keuzes maakt en conclusies trekt die van grote invloed zijn op de uiteindelijke advieswaarde voor
Chroom VI-verbindingen, maar die naar mijn mening onvoldoende worden onderbouwd met
wetenschappelijke gegevens. Het betreft de volgende aspecten:
              (i)     'Geen veilige drempelwaarde'
              (ii)    Oplosbaarheid en biologische beschikbaarheid
              (iii)   Keuze en kwaliteit van de kritische studie
              (iv)    Omgang met onzekerheden
(i) 'Geen veilige drempelwaarde'
De Commissie merkt op dat: "chroom VI-verbindingen op meerder manieren schade kunnen toebrengen
aan het DNA en concludeert dat de onderliggende mechanismen van genotoxiciteit voornamelijk
stochastisch zijn, maar echter ook non-stochastisch kunnen zijn". Stochastisch werkende genotoxische
1
  Commissie Gezondheid en Beroepsmatige Blootstelling aan Stoffen (GBBS)
File: 2016-07-02 Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen - Caesar Consult              2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen (dec 2015)
Opdrachtgever: Koninklijke Metaalunie en FME
carcinogenen zijn stoffen die zelf dan wel via een reactieve metaboliet een directe interactie aangaan met
het DNA en daardoor schade aan het DNA veroorzaken.
Helderheid over het werkingsmechanisme van chroom VI-verbindingen is van groot belang omdat dit de
methode van risicoschatting en grenswaarde afleiding bepaalt. De risicoschatting voor stochastisch
genotoxische verbindingen wordt namelijk uitgevoerd met behulp van lineaire extrapolatie. Dit leidt tot
een referentiewaarde, ook wel risicogetal genoemd. Bij de risicoschatting van niet-stochastisch
genotoxische verbindingen wordt uitgegaan van een veilige drempelwaarde, ook wel aangeduid als het
waargenomen ‘geen-nadelig-effectniveau’. Dit leidt na correctie voor verschillende onzekerheden, zoals
verschillen tussen diersoorten en verschillen in reacties tussen mensen onderling, tot een
gezondheidskundige advieswaarde afgeleidt2.
De Commissie verzuimt om haar conclusie dat alle chroom VI-verbindingen een genotoxisch carcinogeen
zijn, te onderbouwen met onderzoeksgegevens. Eveneens ontbreekt de wetenschappelijk onderbouwing
van haar conclusie dat chroom VI-verbindingen voornamelijk stochastisch werkende genotoxische
carcinogenen zijn. Hierbij wordt opgemerkt dat bijvoorbeeld cadmium-, arseen en nikkelzouten worden
beschouwd als niet-stochastische werkende genotoxische carcinogenen en derhalve een veilige
drempelwaarde kennen3.
SCOEL (2004) stelt hierover letterlijk: "It should be recognised that the irritant and inflammatory properties
of hexavalent compounds may also contribute to the carcinogenic process and that for these effects there
will be thresholds".
 (ii) Oplosbaarheid en biologische beschikbaarheid
De Commissie maakt in haar risicoschatting geen onderscheid tussen oplosbare en onoplosbare chroom VI-
verbindingen. Dat is zeer onbevredigend aangezien de Commissie zelf concludeert dat: 'De
dierexperimenten suggereren dat er verschillen zijn in het carcinogene potentieel van verschillende chroom
VI-verbindingen, die waarschijnlijk verband houden met oplosbaarheid en biologische beschikbaarheid'. De
Commissie concludeert desondanks dat: 'de gegevens van carcinogeniteitstudies in proefdieren geen reden
geven om de op humane gegevens gebaseerde risicoschatting aan te passen'.
Een dergelijke vergaande conclusie dient te worden onderbouwd met een gedegen analyse van de
gegevens van carcinogeniteitstudies in proefdieren. Temeer omdat de Europeese Scientific Committee on
Occupational Exposure Limits (SCOEL) in december 2004 concludeert dat ".... the available evidence, albeit
incomplete, strongly suggests that poorly soluble hexavalent compounds carry a lesser lung cancer risk ....".4
De Commissie heeft verzuimd om een gedegen analyse van de gegevens van carcinogeniteitstudies in
proefdieren uit te voeren en/of op heldere wijze te rapporteren in haar rapport.
De Commissie stelt ook: "een aantal van deze genotoxiciteitsstudies suggereert ook dat er verschillen
bestaan in het genotoxisch potentieel van de chroom VI-verbindingen gebaseerd op oplosbaarheid". Dit
wordt door de Commissie echter allemaal opzij geschoven met de opmerking: 'Dit is echter nooit duidelijk
bevestigd'. Ook de bevindingen van genotoxiciteitstudies vormen voor de Commissie dus geen aanleiding
om bij haar risicoberekening onderscheid te maken tussen oplosbare en onoplosbare chroom VI-
verbindingen. De Commissie heeft ook verzuimd om een gedegen analyse van de gegevens van
genotoxiciteitstudies uit te voeren en/of op heldere wijze te rapporteren in haar rapport.
2
  Gezondheidsraad. Leidraad classificatie carcinogene stoffen. Gezondheidsraad; 2010: 1 Publicatie no. A10/07.
3
  IARC Monograph Working Group. A review of human carcinogens - Part C: metals, arsenic, dusts, and fibres. The Lancet Oncology
2009; 10: 453-454.
4
  SCOEL (Scientific Committee on Occupational Exposure Limits EC. Hexavalent Chromium. 13 2004: SCOEL/SUM/86.
File: 2016-07-02 Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen - Caesar Consult                                  3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen (dec 2015)
Opdrachtgever: Koninklijke Metaalunie en FME
(iii) Keuze en kwaliteit van de kritische studie
De Commissie heeft weinig vertrouwen in gegevens van dierexperimentele studies en genotoxiciteitstudies
maar des te meer vertrouwen in de resultaten van epidemiologische studies.
Uitsluitend chromaatproductiemedewerkers
Waar SCOEL in 2004 haar risicoschatting baseert op een tiental door Steenland et al. (1996) geselecteerde
cohortstudies naar longkanker bij werknemers in de chromaat productie, chromaathoudende pigment
productie en verchroomers (chromium plating), kiest de Commissie voor de meta-analyse van Seidler et al.
uit 2013 die is gebaseerd op 5 epidemiologische studies die zijn uitgevoerd in uitsluitend chromaat
productiemedewerkers. Het betreft bovendien onderzoeken die zijn uitgevoerd in slechts 2 cohorten van
werknemers: het zogenaamde 'Baltimore cohort' en het 'Painesville cohort.
Dit is een serieuze tekortkoming in de risicobeoordeling. Immers een chroom VI blootstelling van
bijvoorbeeld een lasser van roestvrij staal verschilt wezenlijk (niet alleen qua duur of intensiteit maar ook
in aard: o.a. deeltjes grootte, co-exposures etc.) van de chroom VI blootstelling die een werknemer in de
chromaatindustrie ondergaat. De Commissie rept met geen woord over deze grote beperking van haar
risicobeoordeling, en daarmee beperking van de toepasbaarheid van de door haar afgeleide norm.
Kwaliteit van de geselecteerde epidemiologische studies
De Commissie wijst de door SCOEL (2004) gevolgde methodologie af omdat 'deze methodologie niet
aansluit bij de huidige wetenschappelijke inzichten van de commissie waarbij kwaliteitsbeoordeling van de
individuele studies uitgangspunt is". Ook door de aanvullende opmerking van de Commissie op pagina 10
van haar concept rapport, dat de door SCOEL gebruikte en door Steenland et al. geselecteerde studies 'voor
een meta-analyse waren geselecteerd vanwege hun grootte' suggereert de Commissie dat kwaliteit van de
door SCOEL gebruikte epidemiologische studies geen rol heeft gespeeld bij de selectie. Dat is niet zo.
Appendix 1 van het SCOEL-rapport (2004) meldt dat: '... ten studies had been selected as the largest and
best designed studies of chromate production workers, chromate pigment production workers and
chromium platers'.
De Commissie wekt de indruk dat zij veel waarde hecht aan de kwaliteit van epidemiologische studies
waarop een risicobeoordeling wordt gebaseerd, maar verzuimt tegelijkertijd om een kwaliteitsbeoordeling
uit te voeren van de door de Commissie gebruikte en door Seidler et al. uit 2013 geselecteerde, 5
epidemiologische studies. De Commissie wordt verzocht om met name de kwaliteit van de
blootstellingbeoordeling in deze epidemiologische studies te toetsen aan de 5 kwaliteitscriteria die eerder
door de Gezondheidsraad zijn opgesteld voor de selectie van cohort studies in het kader van de
risicobeoordeling van asbest5 (zie ook bijlage 1).
(iv) Omgang met onzekerheden
Uit het voorgaande blijkt dat de door de Commissie uitgevoerde risicobeoordeling grote beperkingen kent
en wetenschappelijke onderbouwing te wensen overlaat. Dit betekent dat de uitkomst van de
risicobeoordeling hoogst onzeker is.
De Commissie besteedt eigenlijk geen aandacht aan de onzekerheden en beperkingen die samenhangen
met de door haar uitgevoerde risicobeoordeling. Het zou de Commissie sieren als zij, evenals SCOEL heeft
gedaan in haar risicobeoordeling in 2004, een paragraaf wijdt aan de onzekerheden van de door haar
uitgevoerde risicobeoordeling. Ik daag de Commissie bovendien uit om deze onderzekerheden tot uiting te
laten komen in een betrouwbaarheidsinterval van haar schatting van het risico getal en/of de
gezondheidskundige advieswaarde.
                                                          -0-0-0-
5
  Burdorf A. and Heederik D. Applying Quality Criteria to Exposure in Asbestos Epidemiology Increases the Estimated
Risk. Ann. Occup. Hyg., vol. 55, no 6:565-568, 2011
File: 2016-07-02 Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen - Caesar Consult                      4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen (dec 2015)
Opdrachtgever: Koninklijke Metaalunie en FME
Bijlage 1.       Criteria voor de beoordeling van de kwaliteit van de blootstellingsbeoordeling in
                 epidemiologische studies5
  1. Quality and transparency of exposure assessment.
  2. Use of internal or external conversion factors for changes over time in analytical and measurement techniques.
  3. Exposure contrast in the cohort study by the ratio in average exposure of the highest and lowest cumulative exposure
  category (ratio of ≥50).
  4. The coverage of the accumulated work history of the cohort by exposure measurements (>30%).
  5. Sufficient detailed job history information.
File: 2016-07-02 Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen - Caesar Consult                            5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>Bijlage 2. Curriculum Vitae - dr. Joost G.M. van Rooij
                                            Joost van Rooij has over 25 years experience as a consultant in
                                            occupational hygiene and toxicology.
                                            He is founder and co-director of Caesar Consult and ChemRADE
                                            BV in The Netherlands and provides:
                                               industrial hygiene support to industry, both companies and
                                                sectors,
                                               industrial toxicology support to industry, insurance companies
                                                and law firms,
                                               contract research to industry and associations,
                                               trainings for occupational hygienists and HSE-specialists.
                                            Fields of special interest are chemical exposure assessment tools,
        Consultant occupational             biological monitoring, REACH, solvents, PAH, asbestos, skin
          hygiene and toxicology            absorption of chemicals, retrospective exposure assessments
                                            related to health claims
        PhD-Toxicology,1993, University of  See for more information: www.caesar-consult.nl.
                Nijmegen, The Netherlands   Languages: Dutch, English, German and Indonesian.
    Post Academic courses: Experimental
             animals, Risk Evaluation, Eco-
       toxicology, Epidemiology, Molecular
     toxicology, 1992-1993, Universities of
            Nijmegen, Utrecht, Amsterdam,
             Wageningen, The Netherlands
           MSc -Toxicology, Environmental
      Science, Nature Conservation, 1988,   Date of birth:      May 26th, 1963
 University of Nijmegen and Wageningen,     Place of birth:     Eindhoven, The Netherlands
                           The Netherlands  Maritual status:    Married, 3 children (22 y, 20 y, 18 y)
          BSc- Biology, 1985, University of
                Nijmegen, The Netherlands
         EUROTOX registered Toxicologist
               President of the Netherlands
         Occupational Hygiene Association
                                    (NVvA)
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen (dec 2015)
Opdrachtgever: Koninklijke Metaalunie en FME
            Project Experience
            Industrial Hygiene Support (for companies, sectors)
                  Chemical risk assessments and evaluation
                  Cost effective exposure monitoring programs
                  Exposure assessment of chemicals and compliance testing (sampling and modeling)
                  Exposure assessment and compliance within REACH
                  Chemical exposure data analysis
            
                                                                                               ®
                   web-based application: Chemical Risk Assessment Database (ChemRADE )
            Industrial Toxicology Support (for companies, sectors, insurance companies, law firms, courts)
                  Occupational health claims (e.g.: asbestos- mesothelioma, solvents-CTE)
                  Expert on occupational and environmental risks in lawsuits
                  Feasibility of biological monitoring
                  Derivation and reviews of exposure limits (OELs, DNELs)
            Strategic Management Advice (for companies, sectors)
                  Chemical management systems
                  Risk communication with stake-holders and governmental bodies
            Product development (for companies, sectors)
                  Chemical Risk Assessment Database (ChemRADE)
                  Development of various templates and formats for chemical risk assessment
            Contract Research (for sectors, governmental bodies)
                  Scientific studies resulting in peer-reviewed publications
                  Reviews of scientific literature
            Training (for occupational hygienists, HSE staff)
                  REACH compliance training program
                  Tools for exposure and risk assessment
            Selection of Clients and Sectors since 2010
            LyondellBasell, Shell, DSM, Brenntag, Eastman, Sabic, Corus, Cabot, Odfjel, ESD, Hunter Douglas, Bosch, IFRA, ECFIA,
            Airborne, Stichting Arbouw, Ajax Amsterdam, Dirkzwager Advocaten, Houthoff Buruma Advocaten, Allianz.
            Employment History
            ChemRADE BV, Nijmegen, The Netherlands
            Co-director and consultant occupational hygiene and toxicology.
            2015 to present
            Caesar Consult, Nijmegen, The Netherlands,
            Co-director and consultant occupational hygiene and toxicology.
            2010 to present
            IndusTox Consult, Nijmegen The Netherlands,
            Co-director and consultant occupational hygiene and toxicology.
            1995-2009
            RIVM - National Institute of Public Health and Environmental, Bilthoven, The Netherlands,
            Researcher: Health effects of winter-type smog in urban areas.
            1993-1994
            Department of Toxicology, University of Nijmegen, The Netherlands
            PhD-research on dermal exposure of polycyclic aromatic hydrocarbons.
            1990-1993
            Nommensen University - Medan, Indonesia,
            Researcher: Study of the environmental impact of agricultural landuse in the Lake Toba area in Northern Sumatra.
            1989
File: 2016-07-02 Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen - Caesar Consult                          7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen (dec 2015)
Opdrachtgever: Koninklijke Metaalunie en FME
            Provincial Natural Resources Department - Mongu, Zambia.
            Researcher: Evaluation of the role of Natural Resources Committees in the protection of the environment in the Western
            Province of Zambia.
            1988
            Department of Animal Physiology - University of Nijmegen, The Netherlands..
            Researcher: Effects of cadmium on the calcium intake in fish.
            1987-1988
            B.V. Buro SME – Nijmegen, The Netherlands,
            Researcher: Feasibility study on the separate collection of compostable fractions of household waste.
            1987
            Department of Toxicology - University of Nijmegen, The Netherlands.
            Researcher: Mutagenicity of volatile components in creosote oil.
            1986
            Department of Nature Conservation, Wageningen University NL - Kaja, Burkina Faso, West-Africa
            Researcher: Carrying capacity of a forest-savanna area for grazing animals.
            1985
            Professional Affiliations
            NVvA              Netherlands Occupational Hygiene Society
                              . Board member since May 2011
                              . President since 28 March 2012
            BOHS              British Occupational Hygiene Society
            ACGIH             American Conference of Governmental Industrial Hygienists
            DGAH              German Occupational Hygiene Association
            NVT               Netherlands Toxicology Society
            CGC               Netherlands Contact Group on Chemicals
            IOHA Member of the Scientific Committee IOHA Conference 2012, Kuala Lumpur, Malaysia
                              Member of the Scientific Committee IOHA Conference 2015, London, UK
            Publications
            Scientific peer-reviewed publications
            Van Rooij JGM and Huizer D (2016)
            Vezels in de werkatmosfeer - vergelijking van gevaren en risico's (Dutch). Tijdschrift voor Toegepaste Arbowetenschap
            29(1): 15-27.
            Van Rooij and Jongeneelen (2010)
            Hydroxypyrene in urine of football players after playing on artificial sports field with tier crumb infill. International Archives of
            Occupational and Environmental Health Volume 83, number 1, page: 105-110, January, 2010
            Van Rooij JGM, Kasper A, Triebig G, Werner P, Jongeneelen FJ, Kromhout H. (2008)
            Trends in occupational exposure to styrene in the European glass fibre reinforced plastics industry. Annals of Occupational
            Hygiene. Annals of Occupational Hygiene, page 1-13, 12 June 2008
            Van Rooij and Jongeneelen FJ (2007)
            Review of Skin Permeation Hazard of Bitumen Fumes.
            Journal of Occupational and Environmental Hygiene, vol4, suppl 1, page 237-244, 2007
            Van Rooij JGM and Klaasse J (2007)
            Effect of additive in spraying water of asphalt milling machine on the dust and quartz exposure of workers. Journal of Applied
            Occupational Sciences – Tijdschrift voor toegepaste Arbowetenschap , 20, nr 1-2, 2007
            Van Rooij JGM (2000)
            Beoordeling van huidblootstelling in farmaceutisch bedrijf (Dutch).Tijdschrift voor Toegepaste Arbowetenschap 2,1: 8.
            Van Rooij JGM and Jongeneelen (1999)
File: 2016-07-02 Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen - Caesar Consult                                      8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen (dec 2015)
Opdrachtgever: Koninklijke Metaalunie en FME
            Toetsing van schattingen uitgevoerd met EASE aan metingen van chemische stoffen op de werkplek (Dutch). Tijdschrift
            voor Toegepaste Arbowetenschap 10,1: 6-10.
            Van Rooij JGM (1997)
            Meten van blootstelling aan dieseluitlaatgassen (Dutch). Tijdschrift voor Toegepaste Arbowetenschap 10,1: 6-10.
            Van Rooij JGM, Vinke E, De Lange J, Bruijnzeel PLB, Bodelier-Bade MM, Noordhoek J, Jongeneelen
            FJ. (1995)
            Dermal absorption of polycyclic aromatic hydrocarbons in the blood-perfused pig ear. Journal of Applied Toxicology 15(3),
            193-200.
            Van Rooij JGM, Maassen L, Bodelier-Bade MM, Jongeneelen FJ (1994)
            Determination of skin contamination with exposure pads among workers exposed to polycyclic aromatic hydrocarbons.
            Applied Occupational and Environmental Hygiene, 9:693-699.
            Van Rooij JGM, Veeger M, Bodelier-Bade MM, Jongeneelen FJ (1994)
            Smoking and dietary intake of polycyclic aromatic hydrocarbons as sources of interindividual variability in the base-line
            excretion of 1-hydroxypyrene in urine. International Archives of Occupational and Environmental Hygiene, 55-65.
            Van Rooij JGM, Bodelier-Bade MM, Jongeneelen FJ (1994)
            Reduction of the urinary 1-hydroxypyrene excretion of coke oven workers exposed to polycyclic aromatic hydrocarbons due
            to improved hygienic skin protective measures. Annals of Occupational Hygiene 1994, 38:247-256.
            Van Rooij JGM, Van Lieshout EMA, Bodelier-Bade MM, Jongeneelen FJ (1993).
            Effect of the reduction of skin contamination on the internal dose of creosote workers exposed to polycyclic aromatic
            hydrocarbons. Scandinavian Journal of Work, Environment & Health, 19:200-207.
            Van Rooij JGM, Bodelier-Bade MM, Jongeneelen FJ (1993)
            Estimation of the individual dermal and respiratory uptake of polycyclic aromatic hydrocarbons of 12 coke-oven workers. The
            British Journal of Industrial Medicine, 50:623-632.
            Van Rooij JGM, De Roos JH, Bodelier-Bade MM, Jongeneelen FJ (1993)
            Absorption of polycyclic aromatic hydrocarbons through human skin: differences between anatomical sites and individuals.
            Journal of Toxicology and Environmental Health, 38:355-368.
            Van Rooij JGM, Bodelier-Bade MM, Hopmans PMJ, Jongeneelen FJ (1993)
            Persoonlijke bescherming kan opname van polycyclische aromaten bij cokesoven werknemers fors reduceren (Dutch).
            Tijdschrift voor Toegepaste Arbowetenschap 3:34-39.
            Van Rooij JGM and Jongeneelen FJ (1992)
            Opname van polycyclische aromaten als gevolg van dermale blootstelling (Dutch). Tijdschrift voor Toegepaste
            Arbowetenschap 1:11-15.
            Van Rooij JGM, Bodelier-Bade MM, De Looff AJA, Dijkmans APG, Jongeneelen FJ (1992)
            Dermal exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons among primary aluminum workers.
            La Medicina del Lavoro, 85(5):519-529.
            as co-author:
            Huizer D, Ragas AM, Oldenkamp R, van Rooij JGM, Huijbregts MA (2014)
            Uncertainty and variability in the exposure reconstruction of chemical incidents--the case of acrylonitrile
            Toxicol Lett. 2014 Dec 15;231(3):337-43.
            Huizer D, Huijbregts MA, van Rooij JGM, Ragas AM (2014)
            Testing the coherence between occupational exposure limits for inhalation and their biological limit values with a generalized
            PBPK-model: the case of 2-propanol and acetone.
            Regul Toxicol Pharmacol. 2014 Aug;69(3):408-15
            Fowles, Boatman, Lewis, Morgott, Rushton, Van Rooij, Banton (2013)
            A review of the toxicological and environmental hazards and risks of tetrahydrofuran.
            Critical Reviews in Toxicology (in press)
            Huizer D, Oldenkamp R, Ragas AM, van Rooij JG, Huijbregts MA (2012).
            Separating uncertainty and physiological variability in human PBPK modelling: The example of 2-propanol and its metabolite
            acetone. Toxicology Letters, 214(2): 154-65.
File: 2016-07-02 Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen - Caesar Consult                               9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen (dec 2015)
Opdrachtgever: Koninklijke Metaalunie en FME
            Scheepers PTJ, Fijneman PHS, …, Van Rooij JGM, … (1995)
            Immunochemical detection of metabolites of parent and nitro polycyclic aromatic hydrocarbons in urine samples from
            persons occupational exposed to diesel exhaust. Fresenius J. Anal Chem. 351:660-669.
            Van Schooten FJ, Jongeneelen FJ, …., Van Rooij JGM, … (1995)
            Polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adducts in white blood cell DNA and 1-hydroxypyrene in Urine from Aluminum
            Workers: Relation with Job Category and Synergistic Effect of Smoking. Cancer epidemiology, Biomarkers & Prevention. Vol
            4:69-77
            Marquart J, Brouwer DH, Van Rooij JGM (1994)
            Occupational skin exposure to chemical substances. Workshop Report.
            Applied Occupational and Environmental Hygiene
            Verbost PM, Van Rooij JGM, Flik G, Lock RAC, Wendelaar Bonga SE (1989)
            The movement of cadmium through freshwater trout branchial epithelium and its interference with calcium transport. J. Exp.
            Biol. 145, 185-197.
            Bos RP, Prinsen WJC, Van Rooij JGM, Jongeneelen FJ, Theuws JLG, Henderson PTh (1987)
            Fluoranthene a volatile mutagenic compound, present in creosote and coal tar. Mutation Research, 187, 119-125.
            Other publications and public reports
            Van Rooij, Huizer D and Thuis H (2011)
            Modellen voor het schatten van blootstelling aan gevaarlijke stoffen en voor de selectie van beheersmaatregelen (Dutch).
            Chapter in Handboek Arbeidshygiene 2011.
            Van Rooij JGM and Kasper A (2007)
            Trends in worker exposure to styrene in the European GRP industry . In: Reinforced plastics, Elsevier, May 2007.
            Jongeneelen FJ en Van Rooij JGM (2005)
            Praktische tips voor het inzetten van biologische monitoring bij het beoordelen van blootstelling aan chemische stoffen
            (Dutch). Thema nieuwsbrief NVvA: Biologische Monitoring 3:6-13, sept 2005.
            Van Rooij JGM (2004)
            Schatten luchtconcentraties chemische stoffen – EASE wordt nog beter (Dutch). In: Arbo – nr 2, 2004.
            Van Rooij JGM (1997)
            Benzo(a)Pyreen (Dutch). In: Chemische Feitelijkheden 136:1-13.
            Van Rooij J.G.M and Scheepers PTJ (1992)
            Retinoids and Pregnancy - A Risk Evaluation. Toxicology Department, University of Nijmegen, The Netherlands, pp 57.
            Eijkemans C & Van Rooij JGM (1990)
            Evaluasi tanah dan keadaan pertanian pada sembilan kecamatan di Tapanuli Utara, Sumatera Utara, Indonesia
            (Indonesian). Makalah Sesewaktu, Universitas HKBP Nommensen (LPPM), Medan, Indonesia.
            Eijkemans CHJF and Van Rooij JGM (1990)
            Kaitan antara lingkungan fisik dan pilihan jenis tanaman. Tapanuli Utara sebagai contoh (Indonesian). VISI, Universitas
            HKBP Nommensen, Medan, 1 (1):49-68.
            Van Rooij JGM (1988)
            Nature Conservation in the Western Province of Zambia, Natural Resources Committees, their role and how to make them
            effective. Provincial Natural Resources Department, Mongu, Zambia.
            Van Rooij JGM (1987)
            De mogelijkheden van compostering van groente-, fruit-, en tuinafval in het Samenwerkingsverband Regio Arnhem (Dutch).
            BV Buro SME, Nijmegen.
                                                                        -0-0-0-
File: 2016-07-02 Review concept Gezondheidsraadrapport Chroom VI-verbindingen - Caesar Consult                            10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>     Commentaar op het
         conceptrapport
        OCR Chroom VI-
           verbindingen
van de Gezondheidsraad
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>Commentaar op concept-rapport chroom(VI)
                                                     IndusTox Consult: International Recognized Experts in Industrial
                                                     Hygiene, Environmental Health & Toxicology
                                                         De specialist voor het beoordelen van het gezondheidsri-
                                                          sico van stoffen of producten
                                                         De expert voor het vaststellen van de limiet van verant-
                                                          woorde blootstelling aan schadelijke of giftige stoffen op
                                                          de werkplek of in het leefmilieu
                                                         De adviseur voor het meten van de mate van blootstelling
                                                          aan schadelijke en giftige stoffen.
                                                         De ontwerper van de inrichting van de productie waarbij
                                                          de blootstelling aan schadelijke stoffen wordt beperkt
                                                     IndusTox Consult is gevestigd in het Universitair Bedrijven Cen-
                                                     trum Nijmegen,
                                                     Toernooiveld 100, 6525 EC NIJMEGEN
                                                     Tel: 024-3528842, fax: 024-3540090,
                                                     E-mail: info@industox.nl
                                                     Internet: www.industox.nl
Opdrachtgever:       Koninklijke MetaalUnie en FME
Contactpersonen: J. van de Werken, KMU
                     K. Halm, FME
Plaats, datum:       Nijmegen, 10 juni 2016
Project code:        IT-2016004
Auteur:              F.J. Jongeneelen
rapport: IT-2016.004
                                                Blz. 2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>Commentaar op concept-rapport chroom(VI)
Samenvatting
          Blootstelling aan hexavalent chroom [= chroom(IV) = Cr(VI)] op het werk kan leiden
           tot longkanker. Er zijn echter veel onzekerheden die de afleiding van een betrouwba-
           re gezondheidskundige grenswaarde voor Cr(VI) in de weg staan. Het heeft te ma-
           ken met het feit dat Cr(IV) in een grote verscheidenheid van verbindingen aanwezig
           kan zijn, die een sterk verschillende oplosbaarheid en biologische beschikbaarheid
           kunnen hebben, met mogelijk verschillende werkingmechanismen per Cr(IV)- verbin-
           ding of groep van Cr(IV)-verbindingen, met de onvolledige blootstellingschattingen in
           de epidemiologische sleutelstudies en met co-exposure aan andere stoffen in de
           sleutelstudies.
          Voor de vaststelling van kwantitatieve gegevens van het longkankerrisico van Cr(VI)
           heeft de Gezondheidraad gekozen voor studies die verricht zijn bij twee Amerikaanse
           chromaatproductie bedrijven. De dosis-respons relatie heeft een grote onzeker-
           heidsmarge doordat de blootstellinggegevens zeer dun zijn. De extrapolatie van het
           kankerrisico zoals vastgesteld bij de hoge historische blootstelling naar lage risiconi-
           veau’s geeft onzekerheid. De uiteindelijk vastgestelde concentratie is sterk afhanke-
           lijk van het veronderstelde verband in het lage gebied. De Gezondheidsraad heeft
           gekozen voor lineaire extrapolatie, de meest conservatieve extrapolatiemethode. Bij
           toepassing van extrapolatie volgens het exponentiële model is het geschatte risico
           een factor 2.3 - 3.4 lager en is de afgeleide Cr(VI) concentratie navenant lager. Er
           zijn geen wetenschappelijke gegevens waarmee de keuze voor lineaire extrapolatie
           kan worden gemotiveerd.
          De Duitse AGS-commissie en Europese SCOEL-commissie van deskundigen selec-
           teerden alle twee andere gegevens voor de risicoafleiding van Cr(VI). Het geeft aan
           dat er aanzienlijke wetenschappelijke onzekerheid over de juiste brongegevens.
          De werknemers in de chromaatindustrie zijn indertijd blootgesteld geweest aan ande-
           re stoffen, waardoor het specifieke risico van Cr(VI) mogelijk te hoog is geschat. Het
           is daarom onzeker of de afgeleide grenswaarde van toepassing verklaard kan wor-
           den op andere bedrijfstakken met blootstelling aan andere Cr(VI)-verbindingen + an-
           dere co-exposure.
          De blootstelling-respons relatie heeft zowel onzekerheden in de respons-data als bias
           en onzekerheid in de blootstellinggegevens. Gezien deze onzekerheden zou het juis-
           ter zijn als de afgeleide concentratie Cr(VI) bij het verbodsrisiconiveau als een be-
           trouwbaarheidsinterval of bandbreedte wordt gerapporteerd. De wetenschap reikt op
           deze manier niet alleen gezondheidskundige risicogetallen als puntschattingen aan,
           maar ook de onzekerheid, bijvoorbeeld als ‘95% confidence interval’ . Het beleid kent
           dan de onzekere ruimte waarbinnen een politieke keuze kan worden gemaakt.
          Er zijn stevige argumenten om Cr(VI)-verbindingen niet als één homogene groep te
           beschouwen van stoffen met hetzelfde werkingsmechanisme, maar om een grondige
           evaluatie te maken van het gezondheidsrisico van de verschillende chroom(VI)-
           verbindingen. Dat geeft inzicht in de mogelijkheid van een drempeleffect en leidt tot
           een scherper inzicht m.b.t. de (relatieve) carcinogene potentie per chroom(VI)-
           verbinding.
          Om de Cr(VI)-concentratie af te leiden bij het toelaatbaar risiconiveau is er nog eens
           100x verder geëxtrapoleerd dan voor afleiding van de concentratie bij het verbodsri-
           siconiveau. Gelijk aan het oordeel van de Amerikaanse OSHA (2006), de Duitse
           AGS (2014) en van Pesch et al (2013) wordt dit niet verantwoord geacht vanwege
           ruis in de gegevens en ontbrekende kennis van de vorm van dosis-response curve in
           het zeer lage gebied.
rapport: IT-2016.004
                                                 Blz. 3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>Commentaar op concept-rapport chroom(VI)
          De geadviseerde concentraties Cr(VI) zijn afgeleid als gemiddelde concentratie over
           het werkleven. Er is dagelijkse variatie in blootstelling. De vertaling van werkleven-
           gemiddelde concentratie naar de 8-uurs tijd-gewogen concentratie ontbreekt.
          Tenslotte is bekend uit de praktijk dat metingen van lage concentraties Cr(VI) in de
           werkatmosfeer zeer gevoelig zijn voor verstoringen en fouten. Suggesties voor bor-
           ging van kwaliteit van metingen van Cr(VI) in de werkatmosfeer worden node gemist.
rapport: IT-2016.004
                                                Blz. 4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>Commentaar op concept-rapport chroom(VI)
1 Inleiding
De commissie GBBS van de Gezondheidsraad (GR) heeft eind 2015 een rapport
inzake chroom(VI)-verbindingen uitgebracht (OCR ChroomVI-verbindingen, 17 de-
cember 2015), waarin de afleiding van de gezondheidskundige grenswaarde van
chroom(IV)-verbindingen voor de werkplek geactualiseerd is.
Koninklijke MetaalUnie en FME hebben verzocht om een kritische beoordeling van
dit rapport.
2 Doelstelling
Inzicht verschaffen in de wetenschappelijke evidentie van de afgeleide grenswaarde
en het duiden van onzekerheden in de risicobeoordeling van chroom(VI)-
verbindingen.
3 Advies in concept rapport Cr (VI)
De commissie concludeert dat alle chroom(VI)-verbindingen carcinogene stoffen zijn
en dat hieraan een stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme ten grondslag
ligt. Gebaseerd op lineaire extrapolatie van historische gegevens vanuit de Ameri-
kaanse chromaatindustrie schat de commissie de extra kans op longkanker door
blootstelling aan chroom(VI)-verbindingen op:
4 x 10-5 bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 0,01 μg/m 3.
                   -3                                            3
en 4 x 10 bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling aan 1 μg/m .
rapport: IT-2016.004
                                         Blz. 5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>Commentaar op concept-rapport chroom(VI)
4 Degelijkheid van de afgeleide grenswaarde
Er is geen twijfel dat Cr(VI)-blootstelling aanleiding kan geven tot longkanker. De
vraag is hoe het risico in maat en getal kan worden uitgedrukt. De GR komt uit op
een advies van een gemiddelde concentraties over een 40-jarig werkleven bij het
eerder vastgestelde verbodsrisiconiveau1 en het toelaatbaarheidsrisiconiveau2. Er is
echter een aanzienlijke onzekerheid in de onderliggende gegevens. In zo’n geval
worden wetenschappelijke gegevens als bandbreedte of betrouwbaarheidsinterval
voorgesteld. Het beleid kan dan binnen de wetenschappelijke onzekerheid een keu-
ze maken. GR heeft de afgeleide concentratie echter niet als een bandbreedte voor-
gesteld, maar als een puntschatting. Dit past niet bij de onzekerheid van de blootstel-
ling-respons relatie van Cr(VI). Dit wordt hieronder verder toegelicht.
De GR heeft voor de risicobeoordeling van Cr(VI) vier verschillende historische co-
hortstudies van longkanker onder aan Cr(VI)- blootgestelde werknemers beschouwd:
      Baltimorecohort, periode 1940-1982;
      Painesvillecohort, periode 1931-1974;
      Texascohort, periode 1940 -1997
      Uerdingen/Leverkusencohort 1958 - 1998).
Het gaat in alle 4 studies om blootstelling in bedrijven die chromaten en chroomzuur
produceerden van chromiet-erts (=Cr(III)-erts). Drie van de vier onderzoeken laten
een verhoogd risico op longkanker zien. De studie van het Texas cohort van Luip-
pold e.a. (2005) gaf geen verhoogde longkankersterfte en was dus negatief.
In de twee Amerikaanse cohortstudies (Baltimore & Painesville) is per deelnemer
een blootstellingsprofiel opgesteld op basis van de functies van de deelnemer binnen
het bedrijf. Jaargemiddelde concentraties van Cr(VI) werden geschat voor elke func-
tie op basis van vaak beperkte blootstellingsgegevens, deels uit een latere periode.
De beschikbare metingen waren stationaire metingen op vaste meetpunten van Cr-
totaal. In een beperkt aantal monsters is Cr(VI) d.m.v. de colorimetrische methode
bepaald. Met reconstructie van verblijftijden per functie in verschillende regio’s van
het bedrijf is achteraf de blootstelling per functie geschat. Deze geschatte functie-
blootstellingen zijn gebruikt om voor elk lid van de populatie de cumulatieve
chroom(VI) blootstelling3 te schatten uitgaande van de verschillende functies over de
dienstjaren. De cumulatieve blootstelling is als maat gebruikt voor de vaststelling van
de totale dosis. Het moge duidelijk zijn dat er bij een dergelijke procedure van ach-
teraf vaststellen van de persoonsgebonden blootstelling grote fouten kunnen optre-
den. Nader inzicht op dit punt ontbreekt. Het is bovendien de ervaring van arbeids-
hygiënisten dat persoonlijke metingen doorgaans op een hogere blootstelling duiden
dan stationaire metingen.
In de Duitse cohortstudie (Uerdingen/Leverkusen-cohort) is de persoonlijke Cr(VI)-
blootstelling berekend vanuit chroomconcentratie in urine. Echter chroom in urine is
1                               -3                                                          -4
  Verbodsrisiconiveau = 4 x 10 extra kanker bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling of 10 extra kanker/jaar
2                                   -5                                                          -6
  Toelaatbaar risiconiveau = 4 x 10 extra kanker bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling of 10 extra kanker/jaar
3
  Cumulatieve blootstelling is een lange termijn maat van blootstelling, het is de jaargemiddelde blootstelling die
over de werkjaren is opgeteld en is uitgedrukt in g/m x jaren. Zowel de duur als hoogte van blootstelling komt
                                                      3
hierin tot uiting.
rapport: IT-2016.004
                                                     Blz. 6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>Commentaar op concept-rapport chroom(VI)
niet alleen afkomstig van de Cr(VI)-blootstelling, maar kan ook van andere vormen
van chroom afkomstig zijn, met name Cr(III) kan verstoring geven in deze bedrijfstak.
Dat geeft eveneens een onzekerheid in de vaststelling van de oorspronkelijke Cr(VI)-
blootstelling van de cohortdeelnemers.
De deskundigencommissie van de Duitse AGS (2014) heeft ervoor gekozen om de
risicobeoordeling van Cr(VI) te baseren op gegevens van het Uerdingen/Lever-
kusencohort. Anders dan de Duitse commissie heeft de GBBS-commissie van de
GR ervoor gekozen om de risicoberekening te baseren op de gemiddelde dosis-
effect relatie van de historische studies van de twee Amerikaanse chromaatbedrij-
ven. Dit is in overeenstemming met de recente uitwerking van de risicoberekening
door Seidler e.a. (2013). Echter, Duitse collega’s van Seidler e.a. (2013) bekritiseer-
den deze aanpak omdat de onzekerheden in de vaststelling van de blootstelling en
het risico niet in overweging zijn genomen. Zij vinden de ‘statistical power’ van deze
studies niet voldoende om de vorm van de dose–respons curve te bepalen en om
het risico vast te stellen in de lage dosis range (Pesch e.a., 2013). Ook de Ameri-
kaanse OSHA heeft deze opvatting. De OSHA gaf aan er aanvullende informatie
nodig is voor de risicovaststelling bij Cr(VI) blootstelling onder de 5 µg/m3 (OSHA,
2006).
Een ander belangrijk punt van kritiek op het gebruik door GR van de dosis-effect re-
latie van de historische studies van de twee Amerikaanse chromaatbedrijven is dat
de karakterisering van de historische blootstelling van werknemers aan Cr(VI) in de
deze Amerikaanse studies zwak is. De periode van blootstelling in deze epidemiolo-
gische studies is erg lang geleden (vanaf 1931). De blootstellingsmetingen zijn be-
perkt en oud en er is nauwelijks zicht op de kwaliteit van de metingen. Er waren geen
persoonlijke metingen, maar uitsluitend kortdurende stationaire metingen op vaste
plaatsen. De meetresultaten op vaste plaatsen zijn ‘vertaald’ naar persoonlijke bloot-
stelling. Een groot aantal aspecten van de kwaliteit van de retrospectieve schatting
van de blootstelling van werknemers op basis van de historische metingen in de Pai-
nesville-studie zijn beschreven door Proctor (2004). Bovendien kan er bij historische
metingen van metalen sprake zijn van een overschatting van de blootstelling. Dit
wordt toegeschreven aan de verbeterde analysemethoden (vergelijk de neerwaartse
trend in de tijd van lood in bloed en cadmium in bloed van de referentiepopulatie).
Het is mogelijk aanleiding geweest voor een bias. De onzekerheid die daardoor rond
de afgeleide risicogetallen hangt, is niet duidelijk, noch inzichtelijk gemaakt.
Bij de beoordeling van het risico van kankerverwekkende stoffen is het van groot be-
lang te weten of we te maken hebben met een zogenaamd stochastisch werkings-
mechanisme of een niet-stochastisch werkingmechanisme. Bij een niet-stochastisch
werkingsmechanisme is er een effectdrempel. De GR geeft aan dat het werkingsme-
chanisme van chroom(VI)-verbindingen niet-stochastisch kan zijn (GR-rapport, pg 7,
regel 17). Maar vervolgens wordt dit niet uitgewerkt. De risicogetallen worden afge-
leid met modellen zonder veilige drempel alsof alle Cr(VI)-verbindingen een stochas-
tisch werkingsmechanisme hebben. In het geval van Cr(VI) zijn er mechanistische
aspecten die duiden op de mogelijkheid van de drempeldosis. Het is mogelijk dat
Cr(VI) irritatie van slijmvliezen en ontstekingen in de luchtwegen geeft, waardoor er
rapport: IT-2016.004
                                           Blz. 7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>Commentaar op concept-rapport chroom(VI)
sprake kan zijn van interactie met het carcinogene proces. En irritatie en ontstekin-
gen treden pas op boven een bepaalde drempel. Bovendien is het menselijk li-
chaam, inclusief de longen, in staat om Cr(VI)-verbindingen te reduceren tot niet-
genotoxische Cr(III)-verbindingen. Het is plausibel dat longkanker alleen wordt geïn-
duceerd door Cr(VI)-concentraties die de reductiecapaciteit overstijgen.
Deze mechanistische aspecten duiden op de mogelijkheid van een drempeldosis.
Een nadere analyse van longkankersterfte in relatie tot cumulatieve Cr(VI) blootstel-
ling suggereert dat er een drempel kan zijn, omdat het risico alleen significant ver-
hoogd is bij cumulatieve blootstelling boven de 1,05 mg/m3 *jaren (Luippold, 2003).
Met het gegeven dat de gemiddelde loopbaan in deze studie 31 jaar was, is de afge-
leide drempel gelijk aan 1050/31 = 34 g/m als jaargemiddelde concentratie.
                                                3
Dit is in lijn met de oudere studie van Axelson (1980) onder personeel van een ‘fer-
rochroom plant’ waarbij geen extra gevallen van longkanker werden vastgesteld bij
een lange termijn blootstelling tussen de 2 g/m3 and 250 g/m3 of Cr(VI). Een ef-
fectdrempel van >30 μg Cr(VI)/m3 werd hiervan afgeleid.
De GR geeft aan dat er resultaten zijn van dierexperimenten die suggereren dat er
verschillen zijn in het carcinogene potentieel van verschillende chroom VI-
verbindingen, die waarschijnlijk verband houden met oplosbaarheid en biologische
beschikbaarheid (pg 16, regels 27-29). Maar ook dit is niet verder uitgewerkt.
Het bovenstaande geeft aan dat er stevige argumenten zijn om Cr(VI)-verbindingen
niet als één homogene groep te beschouwen van stoffen met hetzelfde werkingsme-
chanisme, maar om een grondige evaluatie te maken van het gezondheidsrisico van
de verschillende chroom(VI)-verbindingen. Op deze wijze wordt inzicht verkregen in
de mogelijkheid van een drempeleffect en in de (relatieve) carcinogene potentie per
chroom(VI)-verbinding. Dan kan ook aan de hand van wetenschappelijke gegevens
de vraag beantwoord worden of een specifieke vorm van Cr(VI), zoals bijvoorbeeld in
lasrook bij RVS-lassen, dezelfde toxische en carcinogene potentie heeft als
chroom(VI) in de chromaatproductie,
Verder is de oplosbaarheid van Cr(VI)-verbindingen een factor die van belang is. De
Europese commissie van deskundigen SCOEL maakt een onderscheid tussen
grenswaarden voor slecht oplosbare en goed oplosbare Cr(VI)-verbindingen
(SCOEL, 2003). De GR heeft dit onderscheid verworpen, derhalve ontbreekt een
gedifferentieerde evaluatie van oplosbare en onoplosbare Cr(VI)-verbindingen. Door
GR is dus impliciet verondersteld dat alle Cr(VI)-verbindingen dezelfde carcinogene
potentie hebben. Dit is een aanname, geen wetenschappelijk onderbouwd uitgangs-
punt.
Voor een van de twee sleutelstudies van GR (het Painesville cohort) gold dat slechts
van 41% of the cohort informatie over roken bekend was. Dit leidt tot extra ruis in de
dosis-respons relatie.
Het is overigens stuitend dat Nederlandse commissie, de Duitse commissie en EU-
commissie van deskundigen alle drie kiezen voor andere brongegevens voor de risi-
coafleiding van Cr(VI). Het wijst op aanzienlijke wetenschappelijke onzekerheid en
deze onzekerheid is niet in kaart gebracht. De GR concludeert dat bij levenslange
blootstelling aan 1 µg/m3 het verbodsrisico wordt bereikt. De vraag is of de band-
rapport: IT-2016.004
                                         Blz. 8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>Commentaar op concept-rapport chroom(VI)
breedte van deze puntschatting smal is en bijvoorbeeld loopt van 0,5 - 2 µg/m3 of
breder is en oploopt tot 0,1 - 10 µg/m3 of hoger. De afleiding van een gezondheids-
kundige grenswaarde is helder als de wetenschap risicogetallen, inclusief de onze-
kerheid van de risicogetallen duidt. Het beleid kan dan op basis hiervan een (be-
leids)keuze maken.
De relatie tussen de geschatte cumulatieve blootstelling aan Cr(VI) en de respons
van longkankersterfte is gebruikt om de grenswaarde bij de genoemde risiconiveau’s
af te leiden. Hierbij was het nodig te extrapoleren tot ver buiten het gebied van de
historische observaties. Het extrapolatiemodel dat hierbij gehanteerd wordt, is van
groot belang voor de uiteindelijke schatting. Er is het meest conservatieve model van
lineaire extrapolatie gebruikt. Inzet van andere extrapolatiemodellen zoals exponen-
tiële extrapolatie heeft een aanzienlijk invloed op de risicogetallen. Deze invloed is
niet inzichtelijk gemaakt. In de onlangs verschenen geactualiseerde update van de
blootstelling-respons van longkanker door Cr(VI) van de Painesville cohort (Proctor
et al, 2016) zijn de potentiefactoren van het lineair model en van het exponentiële
model berekend (‘β estimates’ 4). Zij vonden dat de ‘β-estimates’ van het lineaire ex-
trapolatiemodel 2.3 – 3.4 maal groter is dan die van het exponentiële extrapolatie-
model. Dit maakt het effect van de modelkeuze inzichtelijk; bij afleiding met lineaire
t.o.v. exponentiële extrapolatie zijn de afgeleide Cr(VI) concentraties navenant lager.
Er zijn geen wetenschappelijke gegevens waarmee het juiste extrapolatiemodel kan
worden geselecteerd; het is een keuze in een onzeker gebied.
Gezien de onzekerheden in de onderliggende gegevens heeft de Duitse AGS (2014)
afgezien van extrapoleren naar de concentratie die behoort bij het zeer lage toelaat-
bare risiconiveau (= 4 x 10-5 extra kanker bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling of 10-6 extra kanker/jaar)
vanwege twijfel over de vorm van de dosis-respons relatie en de daarmee samen-
hangende onzekerheid in de uitkomst. De GR kent deze twijfel niet en extrapoleert
wel tot dit niveau. Gezien de grote onzekerheid, zou het passend zijn als de GR de
AGS-denklijn zou volgen.
De SCOEL(2003) presenteerde als resultaat geen puntschattingen, maar band-
breedtes van het geschatte longkankerrisico bij verschillende blootstellingniveaus.
Dit geeft inzicht in de onzekerheid van de rekenexercities, nog los van de onzeker-
heid van de blootstellingschattingen in de oorspronkelijke cohort studies. Het is een
waardevolle poging inzicht te verschaffen in de grootte van de onzekerheid. Het zou
passend zijn als de GR de onzekerheidmarges in haar advies aangeeft, uitgesplitst
naar rekenonzekerheid en naar blootstellingonzekerheid.
Bij het afleiden van de OCV voor Cr(VI) door GR is vooral aandacht geschonken aan
de juistheid en volledigheid van de modelmatige rekenexercities. Het zou beter zijn
als de bias en de onzekerheid in de basis-gegevens (met name de blootstellingsge-
gevens van de oorspronkelijke populatie) meer aandacht krijgt.
4
  β = potentiefactor. De eenheid is mg/m3 * jaar -1
rapport: IT-2016.004
                                                    Blz. 9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>Commentaar op concept-rapport chroom(VI)
Strikt genomen gelden de door de GR afgeleide risicogetallen alleen voor chromaat-
productie bedrijven. Gebruik in andere sectoren dan chromaatproductie kan alleen
als de soort Cr(VI)-verbindingen dezelfde zijn, blootstellingsroutes identiek zijn en de
blootstelling aan overige stoffen (co-blootstelling) gelijk is aan die van de chromaat-
productie. De GR lijkt haar advies echter te beschouwen als een generiek advies
voor alle Cr(VI)-blootstelling in alle bedrijfstakken. Een motivering hiervoor wordt niet
gegeven.
Vanuit andere bedrijfstakken dan de chromaatproductie (o.a. verchromen, RVS-
lassen) is ook epidemiologisch onderzoek beschikbaar. Dit zal een breder zicht ge-
ven op het risico van blootstelling aan Cr(VI)-verbindingen in verschillende bedrijfs-
takken bij blootstelling aan verschillende specifieke Cr(VI)-verbindingen. Dit onder-
zoek is niet meegewogen.
Bij het meten van Cr(VI) in inhaleerbaar stof worden verschillende methoden gehan-
teerd voor de bepaling van oplosbaar en onoplosbaar Cr(VI). De oplosbaarheid moet
op voorhand bekend zijn om de juiste meettechniek in te zetten. Veldextractie kan
nodig zijn evenals een derivatiseringsstap5. Ook is bekend dat reductie van Cr(VI) op
het filter kan optreden. Dat houdt in dat meetmethoden voor Cr(VI) bewerkelijk zijn
en veel potentiële foutenbronnen hebben. Bij blootstelling in de ordegrootte van de
afgeleide verbodsgrenswaarde van 1 μg/m3 is het absoluut noodzakelijk dat de kwa-
liteit van de meetresultaten gegarandeerd wordt. Metingen van Cr(VI) in de werkat-
mosfeer zouden uitsluitend gedaan moeten worden door gekwalificeerde personen
en gekwalificeerde instanties. Bovendien is het nodig de juistheid van metingen te
borgen door periodieke studies met interlaboratorium vergelijkingen. In Frankrijk is dit
onderkent en het nationale onderzoekinstituut INRS in Frankrijk heeft met 4 andere
Franse labs een dergelijk systeem opgezet (Vincent e.a., 2014). In Nederland ont-
breekt een systeem van kwaliteitsbewaking. De GR wijst niet op dit punt.
De geadviseerde gezondheidskundige grenswaarde is uitgedrukt als een gemiddelde
concentratie over het werkleven (over 40 jaar, 5 dagen/week, gedurende 8 uur/dag). Betekent
dit dat de geadviseerde concentraties als een life-time gemiddelde concentratie moet
worden gehanteerd? Of geldt deze als jaargemiddelde of kwartaalgemiddelde? Dat
is onduidelijk. De wettelijke grenswaarde van stoffen geldt echter als 8-uurs tijd-
gewogen gemiddelde concentratie. Vanwege de variabiliteit in dagelijkse blootstelling
zal de toelaatbare concentratie uitgedrukt als 8-uurs grenswaarde hoger zijn dan het
gemiddelde over het werkleven. Een voorstel voor de vertaling van de afgeleide
werkleven gemiddelde concentratie naar de 8-uurs grenswaarde ontbreekt echter.
Tenslotte is zeer onlangs een geactualiseerde update verschenen van de blootstel-
ling-respons van longkanker door Cr(VI) van de Painesville cohort (Proctor e.a,
2016). De onderzoekers komen uit op een ‘unit risk’6 van 0,0017 bij lineaire extrapo-
latie op 0,0005 bij exponentiële extrapolatie. Dit wijst op een minder hoge potentie
van Cr(VI). Het verzoek is om deze studie op te nemen en mee te laten wegen.
5
  Derivatiseringstap = stap waarbij Cr(VI) reageert met een kleurstof, om UV-detectie mogelijk te maken
6
   Unit risk is the estimated additional lifetime risk from occupational exposure to 1 μg/m3.
rapport: IT-2016.004
                                                                  Blz. 10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>Commentaar op concept-rapport chroom(VI)
5 Specifieke onzekerheden in schatting van de oorspronkelij-
     ke blootstellinggegevens
De schatting van de historische Cr(VI)-blootstelling van de werknemers in de chro-
maatindustrie is nogal onzeker. Hieronder zijn aspecten opgesomd die van invloed
zijn op de juistheid. Dit geeft een onbekende bias in de schatting van de oorspronke-
lijke blootstelling. Een bespreking van de invloed van deze systematische fout op de
kwaliteit van het advies ontbreekt.
Geen meting van inhaleerbaar stof
De historische blootstellingsmetingen van medio vorige eeuw die gebruikt zijn in de
Amerikaanse cohort-studies zijn verricht met impingers en later met de 37 mm Milli-
pore-cassette als stofmonsternemers. Deze apparatuur mat volgens de toenmalige
totaal-stof definitie en niet volgens de hedendaagse definitie van inhaleerbaar stof.
De huidige monsternemers voor inhaleerbaar stof vangen een grotere stoffractie af.
Dit punt is niet opgenomen.
Geen 8-uurs metingen maar kortdurende metingen
De eertijdse kortdurende metingen op vaste plaatsen in de chromaatfabieken zijn
gebruikt om blootstelling per functie over de werkdag te schatten. Er is geen zicht op
de grootte van de afwijking t.o.v. de indertijd werkelijk opgetreden blootstelling uitge-
drukt als 8-uurs gemiddelde.
Persoonlijke blootstelling is bepaald met stationaire metingen
Alle historische metingen (voor 1970) van chroom in de cohort-studies zijn geba-
seerd op metingen op vaste plaatsen (= stationaire metingen). Deze zijn omgere-
kend naar persoonlijke functieblootstelling, als concentratie in de ademzone . De
juistheid en precisie van deze omrekening is niet kaart gebracht. De ervaring van
arbeidshygiënisten is dat persoonlijke metingen doorgaans op een hogere blootstel-
ling duiden dan stationaire metingen op vaste plaatsen. Cherrie (2003) vergeleek
gegevens van 40 verschillende werkplekken met persoonlijke en stationaire metin-
gen. De ratio persoonlijk/stationair liep van 0,01- 10 met een mediaan van 1,5 en
met 80% boven 1,0. De gegevens suggereren dat gemiddeld de concentratie in de
ademzone van werknemers 50% hoger is.
Kwaliteit van de bepaling van Cr(VI) in de werkatmosfeer
           Meetvoorschriften
           De voorschriften voor de specifieke bepaling van Cr(VI) in de werkatmosfeer
           zijn afkomstig van het buitenland. Het gaat om de Amerikaanse methoden
           OSHA ID 215, NIOSH 7600, NIOSH 7604, de Engelse MDHS 52/4 en de
           Duitse BGIA 6665.
           De OSHA methode is voldoende gevoelig, maar de analyse is omslachtig en
           vergt specifieke analyseapparatuur (ion-chromatografie met een post-column
           derivatiseringsmodule en UV-detectie).
           NIOSH Methode 7600 is een colorimetrische methode na reactie met diphe-
           nylcarbazide. Er gelden verschillende monsterbehandelingen voor oplosbaar
           Cr(VI) en onoplosbaar Cr(VI). Dit houdt in dat de laborant of hygiënist vooraf
rapport: IT-2016.004
                                            Blz. 11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>Commentaar op concept-rapport chroom(VI)
           moet weten of hij te maken heeft met oplosbaar of onoplosbaar Cr(VI). Dit is
           niet altijd duidelijk en een mix van Cr-verbindingen met verschillende oplos-
           baarheid is veel voorkomend. Direct na monsterneming is veldextractie nodig.
           Er wordt aangegeven dat interferenties door de metalen Fe, Cu, Ni en V mo-
           gelijk zijn.
           NIOSH Method 7604 is een ion-chromatografische methode voor oplosbaar
           en onoplosbaar Cr(VI), er is geen voorbehandeling in het veld nodig, maar de
           geleidsbaarheidsdetector heeft een lagere gevoeligheid (working range = 10 -
           4000 μg/m3).
           De Engelse MDHS 52/4 methode is uitsluitend geschikt voor het meten van
           oplosbaar (Cr(VI)) zoals aanwezig in verchromerijen.
           De Duitse BGIA-methode 6665 is te ongevoelig; er kan slechts tot 5 μg/m3
           worden gemeten.
           Reductie van Cr(VI) gedurende sampling
           Het is bekend dat Cr(VI) omgezet wordt tot Cr(III) door reducerende stoffen
           als organisch stof, Fe(II) and V bij zure condities (pH < 5). Dit maakt de bepa-
           ling van of Cr(VI) in de lucht gevoelig voor fouten. Gedetailleerde informatie
           hierover bij werkplekmetingen is beperkt. Er is beschreven dat reductie van
           Cr(VI) optreedt op filters met kleine hoeveelheden Cr(VI) (<1 μg) (Ashley et
           al., 2003). Dit is kritisch bij het meten van blootstelling rond de 1 μg/m 3. Shin &
           Paik (2000) onderzocht de reductie van Cr(VI) van chroomzuur in een ver-
           chromerij. Methode NIOSH 7604 werd gebruikt. Het verhoudingspercentage
           Cr(VI)/Cr-totaal was 87% na 1 uur en 81% na 2 uur, respectievelijk. Na 3 - 7
           dagen van opslag bij kamertemperatuur was Cr(VI) in monsters teruggevallen
           tot 54%.
Gezien de vele potentiële foutenbronnen is het absoluut noodzakelijk dat Cr(VI)-
metingen uitsluitend worden gedaan door gekwalificeerde personen en gekwalifi-
ceerde instanties. Bovendien is het nodig juistheid te borgen door interlaboratorium
vergelijkingen. Dergelijke informatie is voor de historische blootstellingsgegevens niet
voorhanden.
Meervoudige blootstelling in chromaatproductiebedrijven
Een belangrijk punt is dat de betrokken werknemers in de Amerikaanse chromaatin-
dustrie niet werden blootgesteld aan Cr(VI)-verbindingen als enige stofgroep, maar
dat er sprake was van gelijktijdige blootstelling aan meerdere stoffen. Het schema
van het productieproces in figuur 1 laat zien hoe Cr(VI)chromaat werd geproduceerd
uit chromiet-erts. Dit is erts met Cr(III)-verbindingen en Mg-, Al- en Fe-oxides.
Hoogstwaarschijnlijk waren indertijd de werkplekken door de mechanische bewerkin-
gen van erts zeer stoffig. Figuur 1 maakt inzichtelijk dat werknemers in deze bedrijfs-
tak aan veel verschillende corrosieve stoffen werden blootgesteld (stof van chromie-
terts, kalk, as, zuren en basen). Het is bovendien waarschijnlijk dat per afdeling de
meervoudige blootstelling anders is geweest.
IARC (1990) heeft een overzicht opgesteld van stoffen waaraan medewerkers met
Cr(VI)-blootstelling gelijktijdig kunnen worden blootgesteld (zie tabel 1 en 2).
rapport: IT-2016.004
                                                Blz. 12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>Commentaar op concept-rapport chroom(VI)
Figuur 1: Productieproces van de Painesville chromaat plant (uit Proctor e.a. 2004).
Tabel 1. Co-exposures in industries with sufficient evidence for the carcinogenicity of Cr(VI) com-
pounds in humans.
          Industry                             Agents of co-exposure
1         Chromate production                  Compounds raw chromite ore, soda ash and
                                               lime. Asbestos
2         Chrome pigment                       Compounds in raw materials
3         Chrome plating                       Nickel, cadmium and other metals
Tabel 2. Co-exposures in industries with known exposure to Cr(VI).
          Industry                                Agents of co-exposure
1         Ferrochromium production                Chromite ore, quartz, lime, PAH in coke, asbe-
                                                  stos
2         Surface treatment of metals             Alkaline cleaners, Sulfuric acid, Phosporic acid,
                                                  solvents
3         Leather tanning                         Acid
4         Chrome alloy production industries      Organics and metals
5         Stainless steel welding and cutting     Nickel from stainless steel in fume
6         Wood preservation                       Copper oxide and arsenic pentoxide
Het is heel plausibel dat in de chromaatproductie de stof Cr(VI) niet als enige stof
verantwoordelijk gesteld kan worden voor het risico op longkanker. Interactie van
rapport: IT-2016.004
                                                 Blz. 13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>Commentaar op concept-rapport chroom(VI)
stoffen bij de toxische werking, additie van toxische werking of zelfs synergisme is
mogelijke door meervoudige blootstelling. Een overschatting van het risico van Cr(VI)
is mogelijk aangezien niet voor deze zogenaamde ‘co-exposure’ gecorrigeerd is.
Referenties
    1. Gezondheidsraad. Concept OCR Chromium(IV)-verbindingen. 17 dec 2015.
    2. AGS (Ausschuss für Gefahrstoffe), Committee on Hazardous Substances. Chrom(VI)-
           Verbindungen. 2014.
    3. SCOEL. Recommendation from scientific committee on Occupational exposure limits: Risk as-
           sessment for hexavalent chromium.
    4. Ashley KA, Howe AM, Demange M (2003) Sampling and analysis considerations for the de-
           termination of hexavalent chromium in workplace air. J Environ Monit; 5: 707–16.
    5. Axelsson G. Rylander R., Schmidt A., Mortality and incidence of tumors among ferrochromium
           workers. British Journal of Industrial Medicine 1980, 37, 121-127.
    6. Cherrie JW. The Beginning of the science underpinning Occupational Hygiene. Ann Occup
           Hyg. 2003: 47; 179-185.
    7. IARC. IAR Monograph: Chromium and compounds. vol 49, 1990. Lyon, France.
    8. Luippold RS, Mundt KA, Austin RP, Liebig E, Panko J, Crump C, Crump K, Proctor D. Lung
           cancer mortality among chromate production workers. Occup Environ Med. 2003 Jun; 60(6):
           451-7.
    9. Luippold RS, Mundt KA, Dell LD, Birk T. Low-level hexavalent chromium exposure and rate of
           mortality among US chromate production employees. J Occup Environ Med 2005; 21 47(4):
           381-385.
    10. OSHA. HEXAVALENT CHROMIUM IN WORKPLACE ATMOSPHERES. OSHA method ID
           215 ( update 2006).
    11. NIOSH analytical method 7600. Chromium hexavalent, 1994.
    12. NIOSH analytical method 7604. Chromium hexavalent, 1994.
    13. UK-HSL. MDSH 52/5. Hexavalent chromium in chromium plating mists. 2014
    14. BGIA. Method 6665. Chrom(VI-Verbindungen. 2000.
    15. OSHA. Occupational Exposure to Hexavalent Chromium. Final Rule. 29 CFR Parts 1910,
           1915, 1917, 1918, and 1926, 2006.
    16. Pesch B, Weiss T, Pallapies D, Schluter G, Bruning T. Re: Seidler A, Janichen S,Hegewald J
           e.a. Systematic review and quantification of respiratory cancer risk for occupational exposure
           to hexavalent chromium. Int Arch Occup Environ Health 2013; 86(8): 957-960.
    17. Proctor DM, Panko JP, Liebig EW, Scott PK, Mundt KA, Buczynski MA, Barnhart RJ,Harris
           MA, Morgan RJ, Paustenbach DJ. Workplace airborne hexavalent chromium concentrations
           for the painesville, ohio, chromate production plant (1943-1971). Appl Occup Environ Hyg.
           2003 Jun;18(6):430-49.
    18. Proctor DM, Panko JP, Liebig EW, Paustenbach DJ. Estimating historical occupational expo-
           sure to airborne hexavalent chromium in a chromate production plant:1940--1972. J Occup
           Environ Hyg 2004; 1: 752–767.
    19. Proctor DM, Suh M, Mittal L, Hirsch S, Valdes Salgado R, Bartlett C, Van Landingham C, Rohr
           A, Crump K. Inhalation cancer risk assessment of hexavalent chromium based on updated
           mortality for Painesville chromate production workers. J Expo Sci Environ Epidemiol. 2016
           Mar;26(2):224-31.
    20. Shin YC, Paik NW. Reduction of hexavalent chromium collected on PVC filters. AIHA Journal
           2000 Jul-Aug; 61(4): 563-7.
    21. Seidler A, Jahnichen S, Hegewald J, Fishta A, Krug O, Ruter L et al. Systematic review and
           quantification of respiratory cancer risk for occupational exposure to hexavalent chromium. Int
           Arch Occup Environ Health 2012; 86: 943–955.
    22. Vincent R, Gillet M, Goutet P, Guichard C, Hédouin-Langlet C, Frocaut AM,Lambert P, Leray
           F, Mardelle P, Dorotte M, Rousset D. Occupational exposure to chrome VI compounds in
           French companies: results of a national campaign to measure exposure (2010-2013). Ann Oc-
           cup Hyg. 2015 Jan;59(1):41-51.
                                                          -o-o-o-
rapport: IT-2016.004
                                                     Blz. 14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>E-mail
Verzonden: dinsdag 14 juni 2016 13:16
Aan: GR_draftOSH@gr.nl
Onderwerp: OCR Chroom VI en REACH
Geachte heer/mevr. van de Voet,
Graag reageren wij nog even op het OCR voor Chroom VI. Weliswaar te laat voor jullie deadline, maar
desondanks wellicht waardevolle informatie voor jullie.
Wij zijn voor de FNV/CNV bezig met een project over de haalbaarheidstoets in de SER-GSW en in dit
verband kijken wij tevens naar Chroom VI. In dat verband maakten wij een lijst van geregistreerde
chroom VI verbindingen, zie bijlage.
Bijgaand de lijst van CrVI stoffen waarvan het openbare gedeelte van het registratiedossier
toegankelijk is via de EChA website. De SVHC status en de mutagene en carcinogene status zoals
deze uit het dossier af te lezen valt zijn in een aparte kolom bijgevoegd. Het zijn twee tabellen. Tabel
1a bestaat uit CrVI stoffen die een SVHC status hebben en/of geclassificeerd als H340/H350. De
andere lijst zijn stoffen die niet geclassificeerd zijn als H340/H350 en dus ook geen SVHC status
kunnen hebben. De basis van het ontbreken hiervan staat aangegeven in de tabel.
Vraag kan dus bijvoorbeeld zijn: Gaat het OCR over CrVI-stoffen ongeacht hun classificatie? Gaat het
over CrVI-stoffen die als mutageen/carcinogeen zijn geclassificeerd? In beide gevallen kun je dus
discussie oproepen aan de hand van deze openbaar toegankelijke lijst.
Centrale vraag is de volgende: Er zijn in de REACH registratie een aantal chromaten die als niet-
mutageen en niet-carcinogeen zijn geregistreerd. Dit geldt bijvoorbeeld voor de stof met CAC nr:
57693-14-8 (1.000-10.000 ton/yr). Ook zijn er veel chromaten (kleurstoffen) geregistreerd met de
opmerking ‘data lacking for carcinogenicity’. Hoe gaan we om met dit type CrVI verbindingen?
met vriendelijke groet,
Dr Pieter van Broekhuizen
Nanotechnology and Chemical Risks
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>Tabel 1a: Overzicht van Chroom VI verbindingen die bewezen mutageen of carcinogeen zijn en/of die op de SVHC- respectievelijk
autorisatielijst staan
     EC          CAS                                                                                 Type of
                                    Chemical name                      SVHC status                                           Tonnage category
   number       number                                                                             registration
                                                              Authorisation list Entry Nr: 16
                                                                  Sunset data: 21/09/2017                          Joint    1,000 - 10,000 tonnes
  215-607-8    1333-82-0           chromium trioxide                                                   Full
                                                               Latest appl date: 21/03/2016                     Submission        per annum
                                                                   Exempted uses: none
                                                              Authorisation list Entry Nr: 11
                                                                  Sunset data: 21/05/2015                          Joint    1,000 - 10,000 tonnes
  215-693-7    1344-37-2      lead sulfochromate yellow                                                Full
                                                          Latest appl date: 21/11/2013 Exempted                 Submission        per annum
                                                                        uses: none
                                                              Authorisation list Entry Nr: 22
                                                                  Sunset data: 21/09/2017                          Joint      1 - 10 tonnes per
  231-889-5    7775-11-3            sodium chromate                                                    Full
                                                          Latest appl date: 21/03/2016 Exempted                 Submission          annum
                                                                        uses: none
                                                              Authorisation list Entry Nr: 19
                                                                  Sunset data: 21/09/2017                          Joint   100 - 1,000 tonnes per
  231-906-6    7778-50-9         potassium dichromate                                                  Full
                                                          Latest appl date: 21/03/2016 Exempted                 Submission          annum
                                                                        uses: none
                                                              Authorisation list Entry Nr: 21
                                                                  Sunset data: 21/09/2017                          Joint     10 - 100 tonnes per
  232-140-5    7789-00-6          potassium chromate                                                   Full
                                                          Latest appl date: 21/03/2016 Exempted                 Submission          annum
                                                                        uses: none
                                                              Authorisation list Entry Nr: 29
                                                                                                                   Joint    1,000 - 10,000 tonnes
  232-142-6    7789-06-2          strontium chromate     Sunset data: 22/01/2019 Latest appl date:     Full
                                                                                                                Submission        per annum
                                                             22/07/2017 Exempted uses: none
                                                              Authorisation list Entry Nr: 20
                                                                  Sunset data: 21/09/2017                          Joint
  232-143-1    7789-09-5        ammonium dichromate                                                Intermediate            Intermediate Use Only
                                                          Latest appl date: 21/03/2016 Exempted                 Submission
                                                                        uses: none
  234-190-3   10588-01-9          sodium dichromate           Authorisation list Entry Nr: 18          Full        Joint      10,000 - 100,000
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>                                                                               Sunset data: 21/09/2017               Submission    tonnes per annum
                                                                       Latest appl date: 21/03/2016 Exempted
                                                                                      uses: none
                                                                           Authorisation list Entry Nr: 12
                        lead chromate molybdate sulfate red C.I.               Sunset data: 21/05/2015                  Joint    1,000 - 10,000 tonnes
235-759-9 12656-85-8                                                                                            Full
                                     pigment red 104)                  Latest appl date: 21/11/2013 Exempted         Submission         per annum
                                                                                      uses: none
                                                                                                                        Joint       1 - 10 tonnes per
243-478-8 20039-37-6              pyridinium dichromate                    Classified as H350 (inhalation)      Full
                                                                                                                     Submission           annum
                                                                             Authorisation list Entry Nr:
                                                                      Sunset data: 22/01/2019 Latest appl date:         Joint     10 - 100 tonnes per
246-356-2 24613-89-6           dichromium tris(chromate)                                                        Full
                                                                                     22/07/2017                      Submission           annum
                                                                                Exempted uses: none
                     Nitric acid, barium salt, reaction products with
                           ammonia, chromic acid (H2CrO4)                                                               Joint       1 - 10 tonnes per
308-967-3 99328-50-4                                                        Classified as H341 and H350         Full
                      diammonium salt and copper(2+) dinitrate,                                                      Submission           annum
                                         calcined
                                                                           Authorisation list Entry Nr: 30
                               potassium hydroxyoctaoxo-              Sunset data: 22/01/2019 Latest appl date:         Joint    100 - 1,000 tonnes per
234-329-8 11103-86-9                                                                                            Full
                                 dizincatedichromate(1-)                             22/07/2017                      Submission           annum
                                                                                Exempted uses: none
                                                                                      Entry Nr:                         Joint     10 - 100 tonnes per
256-418-0 49663-84-5       pentazinc chromate octahydroxide                                                     Full
                                                                      Sunset data: 22/01/2019 Latest appl date:      Submission           annum
                                                                                     22/07/2017                       Individual  10 - 100 tonnes per
256-418-0 49663-84-5       pentazinc chromate octahydroxide                     Exempted uses: none             Full
                                                                                                                     Submission           annum
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>Tabel 1b: Chroom VI verbindingen die wel geregistreerd zijn maar niet of niet-bewezen carcinogeen zijn.
    EC          CAS                                                                                                            Type of                     Tonnage
                                                       Chemical name                                   SVHC status
  number      number                                                                                                         registration                  category
                                    disodium hydrogen bis[3-hydroxy-4-[(2-hydroxy-1-              No status (not Art 57a-d                    Joint    10 - 100 tonnes
 235-628-6   12392-64-2                                                                                                          Full
                                 naphthyl)azo]naphthalene-1-sulphonato(3-)]chromate(3-)                   classified)                      Submission     per annum
                                                                                                        No mutagen
                         hydrogen [1-[(2-hydroxy-4-nitrophenyl)azo]-2-naphtholato(2-)][1-[(2-                                                 Joint     1 - 10 tonnes
 257-804-1   52277-71-1                                                                         Not classified as Carcinogen     Full
                               hydroxy-5-nitrophenyl)azo]-2-naphtholato(2-)]chromate(1-)                                                   Submission     per annum
                                                                                                       (data lacking)
                                                                                                                                                       1,000 - 10,000
                                trisodium bis[3-hydroxy-4-[(2-hydroxy-1-naphthyl)azo]-7-                No Mutagen                            Joint
 260-906-9   57693-14-8                                                                                                          Full                     tonnes per
                                      nitronaphthalene-1-sulphonato(3-)]chromate(3-)                  No Carcinogen                        Submission
                                                                                                                                                            annum
                                                                                                        No mutagen
                          sodium bis[N-[7-hydroxy-8-[[2-hydroxy-5-[(methylamino)sulphonyl]                                                    Joint     1 - 10 tonnes
 273-454-2   68966-87-0                                                                         Not classified as Carcinogen     Full
                                   phenyl]azo]-1-naphthyl]acetamidato(2-)]chromate(1-)                                                     Submission     per annum
                                                                                                       (data lacking)
                                                                                                                                                           100,000 -
                                                Slags, ferrochromium-manufg                             No mutagen
                                                                                                                                              Joint       1,000,000
 273-727-6   69012-27-7     By-product of chromium refining containing oxides of aluminum,            No Carcinogen              Full
                                                                                                                                           Submission     tonnes per
                                                   magnesium and silicon..                               (4 notifiers)
                                                                                                                                                            annum
                                                                                                        No mutagen                                       100 - 1,000
                                      trisodium bis[2-[[2,4-dihydroxy-3-[(2-methyl-4-                                                         Joint
 278-145-6   75234-41-2                                                                         Not classified as Carcinogen     Full                     tonnes per
                                 sulphophenyl)azo]phenyl]azo] benzoato(3-)]chromate(3-)                                                    Submission
                                                                                                       (data lacking)                                       annum
                           pentasodium bis[5-[(4-amino-6-chloro-1,3,5-triazin-2-yl)amino]-4-            No mutagen
                                                                                                                                              Joint    10 - 100 tonnes
 279-317-3   79828-43-6        hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-nitrophenyl)azo] naphthalene-2,7-        Not classified as carcinogen     Full
                                                                                                                                           Submission     per annum
                                               disulphonato(4-)]chromate(5-)                           (data lacking)
                                                                                                        No mutagen
                              ammonium bis(1-(3,5-dinitro-2-oxidophenylazo)-3-(N-phenyl                                                     Individual  Tonnage Data
 400-110-2  109125-51-1                                                                         Not classified as carcinogen    NONS
                                           carbamoyl)-2-naphtholato)chromate(1-)                                                           Submission    Confidential
                                                                                                       (data lacking)
                        trisodium bis[N,Nη(7-acetamido-5'-nitro-3-sulfonato-naphthalene-2-                                                Individual   Tonnage Data
 400-810-8                                                                                       Classified as R40 and R68      NONS
                        azobenzene-1,2'-diolato-0',0')]chromate (III)                                                                     Submission   Confidential
                        A 2:1:1 mixture of: trisodium N(1')-N(2):N(1''')-N(2'')-η-6-[2-amino-4-       Data lacking for                    Individual   Tonnage Data
 402-850-1                                                                                                                      NONS
                        (or 6)-hydroxy-(or 4-amino-2-hydroxy) phenylazo]-6''-(1-carbaniloyl-2-       mutagenicity and                     Submission   Confidential
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>                      hydroxyprop-1-enylazo)-5',5'''-disulfamoyl-3,3''-disulfonatobis         carcinogenity
                      (naphthalene-2,1'-azobenzene-1,2'-diolato-O(1),O(2'))-chromate;
                      trisodium N(1')-N(2):N(1''')-N(2'')-η-6,6''-bis(1-carbaniloyl-2-
                      hydroxyprop-1-enylazo)-5',5'''-disulfamoyl-3,3''-disulfonatobis
                      (naphthalene-2,1'azobenzene-1,2'-diolato-O(1),O(2'))-chromate;
                      trisodium N(1')-N(2):N(1''')-N(2'')-η-6,6''-bis[2-amino-4-(or 6)-
                      hydroxy-(or 4-amino-2-hydroxy)phenylazo]5',5'''-disulfamoyl-3,3''-
                      disulfonatobis(naphthalene-2,1'azobenzene-1,2'-diolato-O(1),O(2'))-
                      chromate
                                                                                             Data lacking for
                      trisodium bis(2-(5-chloro-4-nitro-2-oxidophenylazo)-5-sulfonato-1-                            Individual Tonnage Data
402-870-0 93952-24-0                                                                         mutagenicity and NONS
                      naphtholato)chromate(1-)                                                                      Submission Confidential
                                                                                              carcinogenity
                      A mixture of: tert-alkyl(C12-C14)ammonium bis[1-[(2-hydroxy-5-
                      nitrophenyl)azo]-2-naphthalenolato(2-)]-chromate(1-); tert-alkyl(C12-
                      C14)ammonium bis[1-[(2-hydroxy-4-nitrophenyl)azo]-2-
                      naphthalenolato(2-)]-chromate(1-); tert-alkyl(C12-C14)ammonium
                      bis[1-[[5-(1,1-dimethylpropyl)-2-hydroxy-3-nitrophenyl]azo]-2-
                      naphthalenolato(2-)]-chromate(1-); tert-alkyl(C12-C14)ammonium [[1-    Data lacking for
                                                                                                                    Individual Tonnage Data
403-720-7 117527-94-3 [(2-hydroxy-5-nitrophenyl)azo]-2-naphthalenolato(2-)]-[1-[(2-hydroxy-  mutagenicity and NONS
                                                                                                                    Submission Confidential
                      5-nitrophenyl)azo]-2-naphthalenolato(2-)]]-chromate(1-); tert-          carcinogenity
                      alkyl(C12-C14)ammonium [[1-[[5-(1,1-dimethylpropyl)-2-hydroxy-3-
                      nitrophenyl]azo]-2-naphthalenolato(2-)]-[1-[(2-hydroxy-5-
                      nitrophenyl)azo]-2-naphthalenolato(2-)]]-chromate(1-); tert-alkyl(C12-
                      C14)ammonium ((1-(4(or 5)-nitro-2-oxidophenylazo)-2-naphtholato)(1-
                      (3-nitro-2-oxido-5-pentylphenylazo)-2-naphtholato))chromate(1-)
                      A mixture of: tert-alkyl(C12-C14)ammonium bis[1-[(2-hydroxy-5-
                      nitrophenyl)azo]-2-naphthalenolato(2-)]-chromate(1-); tert-alkyl(C12-
                      C14)ammonium bis[1-[(2-hydroxy-4-nitrophenyl)azo]-2-
                      naphthalenolato(2-)]-chromate(1-); tert-alkyl(C12-C14)ammonium
                      bis[1-[[5-(1,1-dimethylpropyl)-2-hydroxy-3-nitrophenyl]azo]-2-
                                                                                               No mutagen                      10 - 100
                      naphthalenolato(2-)]-chromate(1-); tert-alkyl(C12-C14)ammonium [[1-                           Joint
403-720-7 117527-94-3                                                                        Data lacking for  Full            tonnes per
                      [(2-hydroxy-5-nitrophenyl)azo]-2-naphthalenolato(2-)]-[1-[(2-hydroxy-                         Submission
                                                                                             Carcinogenicity                   annum
                      5-nitrophenyl)azo]-2-naphthalenolato(2-)]]-chromate(1-); tert-
                      alkyl(C12-C14)ammonium [[1-[[5-(1,1-dimethylpropyl)-2-hydroxy-3-
                      nitrophenyl]azo]-2-naphthalenolato(2-)]-[1-[(2-hydroxy-5-
                      nitrophenyl)azo]-2-naphthalenolato(2-)]]-chromate(1-); tert-alkyl(C12-
                      C14)ammonium ((1-(4(or 5)-nitro-2-oxidophenylazo)-2-naphtholato)(1-
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>                      (3-nitro-2-oxido-5-pentylphenylazo)-2-naphtholato))chromate(1-)
                                                                                                  Data lacking for
                      tetradecylammonium bis(1-(5-chloro-1-oxidophenylazo)-2-                                                  Individual Tonnage Data
405-110-6 88377-66-6                                                                             mutagenicity and        NONS
                      naphtholato)chromate(1-)                                                                                 Submission Confidential
                                                                                                   carcinogenity
                      A mixture of: disodium (6-(4-anisidino)-3-sulfonato-2-(3,5-dinitro-2-
                                                                                                  Data lacking for
                      oxidophenylazo)-1-naphtholato)(1-(5-chloro-2-oxidophenylazo)-2-                                          Individual Tonnage Data
405-665-4                                                                                        mutagenicity and        NONS
                      naphtholato)chromate(1-); trisodium bis(6-(4-anisidino)-3-sulfonato-2-                                   Submission Confidential
                                                                                                   carcinogenity
                      (3,5-dinitro-2-oxidophenylazo)-1-naphtholato)chromate(1-)
                      tert-(dodecyl/tetradecyl)-ammonium bis(3-(4-((5-(1,1-dimethyl-propyl)-        No mutagen                            10 - 100
                                                                                                                               Joint
413-210-6             2-hydroxy-3-nitrophenyl)azo)-3-methyl-5-hydroxy-(1H)pyrazol-1-              Data lacking for        Full            tonnes per
                                                                                                                               Submission
                      yl)benzenesulfonamidato)chromate                                            Carcinogenicity                         annum
                      tert-(dodecyl/tetradecyl)-ammonium bis(3-(4-((5-(1,1-dimethyl-propyl)-      Data lacking for
                                                                                                                               Individual Tonnage Data
413-210-6             2-hydroxy-3-nitrophenyl)azo)-3-methyl-5-hydroxy-(1H)pyrazol-1-             mutagenicity and        NONS
                                                                                                                               Submission Confidential
                      yl)benzenesulfonamidato)chromate                                             carcinogenity
                      lithium sodium (4-((5-chloro-2-hydroxyphenyl)azo)-2,4-dihydro-5-
                                                                                                  Data lacking for
                      methyl-3H-pyrazol-3-onato(2-))(3-((4,5-dihydro-3-methyl-1-(4-                                            Individual Tonnage Data
414-250-7 149564-66-9                                                                            mutagenicity and        NONS
                      methylphenyl)-5-oxo-1H-pyrazol-4-yl)azo)-4-hydroxy-5-                                                    Submission Confidential
                                                                                                   carcinogenity
                      nitrobenzenesulfonato(3-)) chromate(2-)
                      lithium sodium (2-(((5-((2,5-dichlorophenyl)azo)-2-
                                                                                                  Data lacking for
                      hydroxyphenyl)methylene)amino)benzoato(2-))(2-((4,5-dihydro-3-                                           Individual Tonnage Data
414-280-0 149626-00-6                                                                            mutagenicity and        NONS
                      methyl-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)azo)-5-sulfobenzoato(3-))                                          Submission Confidential
                                                                                                   carcinogenity
                      chromate(2-)
                                                                                              Polymer in REACH file
                                                                                                  Data lacking for
                      trilithium bis(4-((4-(diethylamino)-2-hydroxyphenyl)azo)-3-hydroxy-1-      mutagenicity and              Individual Tonnage Data
414-290-5 149564-65-8                                                                                                    NONS
                      naphthalenesulfonato(3-))chromate(3-)                                        carcinogenity               Submission Confidential
                                                                                             Public registration dossier
                                                                                                      available
                                                                                              Polymer in REACH file
                      trisodium bis[(3'-nitro-5'-sulfonato-(6-amino-2-[4-(2-hydroxy-1-            Data lacking for
                                                                                                                               Individual Tonnage Data
418-220-4             naphtylazo)phenylsulfonylamino]pyrimidin-5-azo)benzene-2',4-               mutagenicity and        NONS
                                                                                                                               Submission Confidential
                      diolato)]chromate(III)                                                       carcinogenity
                                                                                             Public registration dossier
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>                                                                                                    available
                                                                                                Data lacking for
                      pentasodium bis{7-[4-(1-butyl-5-cyano-1,2-dihydro-2-hydroxy-4-            mutagenicity and
                                                                                                                             Individual Tonnage Data
419-210-2 178452-71-6 methyl-6-oxo-3-pyridylazo)phenylsulfonylamino]-5'-nitro-3,3'-              carcinogenity         NONS
                                                                                                                             Submission Confidential
                      disulfonatonaphthalene-2-azobenzene-1,2'-diolato} chromate (III)     Public registration dossier
                                                                                                    available
                      Main component: acetoacetic acid anilide / 3-amino-1-hydroxybenzene
                      (ATAN-MAP): trisodium {6-[(2 or 3 or 4)-amino-(4 or 5 or 6)-
                      hydroxyphenylazo]-5'-(phenylsulfamoyl)-3-sulfonatonaphthalene-2-
                      azobenzene-1,2'-diolato}-{6''-[1-(phenylcarbamoyl)ethylazo]-5'''-
                      (phenylsulfamoyl)-3''-sulfonatonaphthalene-2''-azobenzene-1'',2'''-
                                                                                                Data lacking for
                      diolato}chromate (III); by-product 1: acetoacetic acid anilide /
                                                                                                mutagenicity and             Individual Tonnage Data
419-230-1             acetoacetic acid anilide (ATAN-ATAN): trisodium bis{6-[1-                                        NONS
                                                                                                 carcinogenity               Submission Confidential
                      (phenylcarbamoyl)ethylazo]-5'-(phenylsulfonyl)-3-
                      sulfonatonaphthalene-2-azobenzene-1,2'-diolato}chromate (III); by-
                      product 2: 3-amino-1-hydroxybenzene / 3-amino-1-hydroxybenzene
                      (MAP-MAP): trisodium bis{6-[(2 or 3 or 4)-amino-(4 or 5 or 6)-
                      hydroxyphenylazo]-5'-(phenylsulfamoyl)-3-sulfonatonaphthalene-2-
                      azobenzene-1,2'-diolato} chromate (III)
                                                                                          Not a mutagen or carcinogen                   100 - 1,000
                      Saponification and oxidation product of carnauba wax with acidic                                       Individual
700-660-6                                                                                 (production process removes   Full            tonnes per
                      sodium dichromate solution                                                                             Submission
                                                                                           chromic acid completely?)                    annum
                                                                                          Not a mutagen or carcinogen                   100 - 1,000
                      Saponification and oxidation product of carnauba wax with acidic                                       Individual
700-720-1                                                                                 (production process removes   Full            tonnes per
                      sodium dichromate solution esterified with ethylene glycol                                             Submission
                                                                                           chromic acid completely?)                    annum
                      Saponification and oxidation product of carnauba wax with acidic    Not a mutagen or carcinogen                   100 - 1,000
                                                                                                                             Individual
700-725-9             sodium dichromate solution esterified with 1-methyl-1,3-propanediol (production process removes   Full            tonnes per
                                                                                                                             Submission
                      and subsequent saponification with calcium dihydroxide               chromic acid completely?)                    annum
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>E-mail
Verzonden: vrijdag 26 februari 2016 10:53
Aan: GR_draftOSH@gr.nl
Onderwerp: Chroom VI-verbindingen (17 december 2015)
Geachte heer/mevrouw van der Voet,
Graag wil ik reageren op het concept rapport OCR Chroom VI-verbindingen van 17 december 2015.
Na het advies van de SER over grenswaarden voor chroom-VI-verbindingen (advies 13/04 van
augustus 2013) zijn een aantal onduidelijkheden in de grenswaarden voor deze verbindingen in
bijlage XIII van het arbobesluit gebleven/ontstaan.
De belangrijkste oorzaak voor deze onduidelijkheden is gelegen in de huidige grenswaarden voor
lood-, barium-, calcium-, zink- en strontium chromaat. Alleen voor deze vijf chromaten is voor dit type
stoffen met een stochastische genotoxisch werkingsmechanisme wel een TGG 15 minuten maar geen
TGG 8 uur opgenomen in de bijlage XIII. Deze TGG 15 minuten grenswaarden zijn opgenomen naar
aanleiding van een advies van de ‘werkgroep van deskundigen van de nationale MAC-commissie’ uit
1985 en blijven ondanks recentere adviezen van de Gezondheidsraad en SCOEL in de bijlage XIII
onveranderd gehandhaafd.
Het is onduidelijk welke betekenis aan de TGG 15min kan worden toegekend bij het ontbreken van
een TGG 8uur waarde. Daarnaast is er onduidelijkheid over de definities van oplosbaar/slecht
oplosbaar.
Voor deze vijf chromaten en chroomtrioxide zijn in bijlage XIII geen H-notaties opgenomen terwijl voor
zowel oplosbare als slecht-oplosbare ‘niet elders op de lijst vermelde’ chroom-VI-verbindingen wel een
H-notatie is gegeven.
De conclusie van het concept rapport OCR Chroom VI-verbindingen van 17 december 2015 beperkt
zich tot een schatting van de concentraties in de lucht bij de twee gegeven risicogetallen (extra risico
op kanker van 4 op 1.000 en 4 op 100.00) door beroepsmatige blootstelling gedurende het
arbeidzame leven.
Het rapport gaat niet in op eventuele acute effecten / TGG 15 minuten grenswaarden. Ook gaat het
rapport niet in op mogelijke opname bij dermale blootstelling; er wordt geen uitspraak gedaan over
een eventuele H-notatie.
Om discussie/verschillende interpretaties bij toekomstige wijzigingen voor de grenswaarden in de
bijlage XIII te voorkomen verzoek ik u:
      om in het rapport expliciet aan te geven of voor chroom-VI-verbindingen acute effecten / TGG
          15 minuten grenswaarden wel / niet van toepassing zijn.
      om in het rapport ten aanzien van de H-notatie aan te geven of dit voor chroom-VI-
          verbindingen wel / niet van toepassing is.
Met vriendelijke groet, Theo
ir. T. (Theo) Sijbranda
Coördinatiecentrum Expertise Arbeidsomstandigheden en Gezondheid (CEAG)
Ministerie van Defensie, Doorn
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>we ee DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Public Health Service

( Centers for Disease Control and Prevention
National Institute for Occupational

ron Safety and Health

1090 Tusculum Avenue
Cincinnati OH 45226-1998

February 25, 2016

The Health Council of the Netherlands

Attn: Dr. G.B. van der Voet

PO Box 16052

2500 BB The Hague

the Netherlands

Dear Dr. van der Voet:

Thank you for the opportunity to review the draft report on Hexavalent chromium
compounds prepared by the Dutch Expert Committee on Occupational Safety (DECOS).
Comments are enclosed that were prepared by Robert Park, Research Health Scientist;
Kathleen MacMahon, Science Officer, NIOSH/Education and Information Division,
1090 Tusculum Avenue, Cincinnati, OH 45226 and Stephen S. Leonard, Research
Biologist, NIOSH/Health Effects Laboratory Division, 1095 Willowdale Road,

Morgantown, WV 26505-2888.

If you have any questions regarding the comments, please contact me at 513-533-8260

(telephone) or by Email at tbl7@cdc.gov.

Sincerely yours,

Thomas/J. Lentz, Ph.D., M.P.H.
Branth Chief
Document Development Branch

Education and Information Division

1 Enclosure
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>Comments on DECOS draft document on Hexavalent chromium compounds
By: Robert Park, Health Research Scientist; Kathleen MacMahon, Science
Officer, NIOSH/Education and Information Division, 1090 Tusculum Avenue,
Cincinnati, OH 45226 and Stephen S. Leonard, Research Biologist,
NIOSH/Health Effects Laboratory Division, 1095 Willowdale Rd., Morgantown,

WV 26505

SECTION & PARAGRAPH

COMMENT

General Comments

This is a good concise treatment of this issue.
The literature cited and used were appropriate.

Other recent studies of Cr6, for other cancer end-
points, were appropriately not cited due to their
limitations.

Concentrations of Cr, initially, should be identified
as based on Cr, not Cr02 (as used in some papers).

Recommendation levels are well supported and
expressed clearly.

The recommendations outlined are very close to the
most recent recommendations by NIOSH in Criteria
for a recommended standard: Occupational exposure
to hexavalent chromium: NIOSH, Department of
Health and Human Services, Centers for Disease
Control and Prevention, 2013: Publication No. 2013-
128.

Specific Comments

Specific comments are provided to clarify the
NIOSH assessment

Summary and 2™ paragraph
of 1.1

In addition to stainless steel manufacturing,
fabrication involving stainless steel welding is a
potentially major source of exposure

pg. 4, line 35 Revise NIOSH (2014) to NIOSH (2013)

pg. 3, line 19 Use of comma as decimal point inconsistent with

Table 1 (SCOEL) rest of document

Table 2 (Pb chromate)

pg. 6, line 17 but a significant number of human studies have been
published

pg. 9, line 21 en -> and

pg. 9, line 33 and readily soluble

pg. 10, line 26

Revise “American” to “U.S.”

</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>pg. 10, line 27

Revise to: … published a criteria document
containing a quantitative risk assessment for
hexavalent chromium compounds in 2013 (NIOSH
2013).

pg.10, line 28

Delete “all”: summarized in its report existing...

pg. 10, line 30

Revise “selected” to “considered”

pg.10, lines 31-33

Revise “A choice was made...” sentence to: NIOSH
used the data of Gibb et al. (2000) to conduct its risk
assessment (Park et al. 2004). [As written it sounds
like Park et al. 2004 is a separate epidemiology study
which it is not; it is the risk assessment. ]

pg. 10, line 34

Revise “lungcancer” to “lung cancer”

pg. 10, line 35

Revise “preferred this study” to “selected Gibb et al.
(2000)...”

pg. 11, line 3

Revise to: [See the NIOSH criteria document (2013)
and Park et al. (2004) for details of the calculations. |

p. 13, Table, NIOSH entry

Note that NIOSH uses a 45-yr working lifetime, not
a 40-yr working lifetime

15, line 36

studies could support the differentiation

p.
p. 16, line 33

Requested that the Health Council .. establish
occupational

</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>E-mail
Verzonden: zondag 3 april 2016 10:52
Aan: GR_draftOSH@gr.nl
Onderwerp: commentaar op OCR over 'Chroom VI-verbindingen'
Geachte;
Met belangstelling heb ik het conceptrapport Chroom VI gelezen. Ik vraag mij af of het u bekend is
dat momenteel door het RIVM een zeer groot ChroomVI onderzoek plaatsvind, dit ivm de CARC –
ChroomVI problematiek die in 2014 aan het licht is gekomen bij Defensie in naderhand ook bij
andere organisaties.
Wellicht kunnen nieuwe inzichten meteen verwerkt worden in dit concept rapport. Misschien een
goed idee om met het RIVM contact op te nemen.
Met vriendelijke groet
Emile Paulussen
Beek
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>E-mail
Verzonden: zondag 28 februari 2016 12:53
Aan: GR_draftOSH@gr.nl
Onderwerp: Reactie CrO3
Geachte heer van der Voet,
Wij hebben het rapport van de Gezondheidsraad over chroom(VI) even vluchtig doorgekeken.
Wat opvalt zijn een aantal dingen:
- de conclusie van de Gezondheidsraad is hetzelfde als in het (aangehechte)
ECHA/RAC document. In dit RAC document wordt een dose-response afgeleid
voor long- en darmkanker door chroom(VI) bij werkers en de gewone
bevolking. Zie tabel 2.
- er wordt in het Gezondheidsraad-rapport totaal geen verwijzing gemaakt
naar het RAC document, terwijl hier in de autorisatiedossiers van chroom
(VI) verbindingen veelvuldig naar verwezen wordt.
- er wordt in de conclusie geen onderscheid gemaakt tussen longkanker en
darmkanker. Men heeft het alleen maar over 'kanker', terwijl men longkanker
bedoelt. In het RAC document wordt dit onderscheid wel gemaakt.
(See attached file: rac_carcinogenicity_dose_response_crvi_en.pdf)
MVG
Egbert Stremmelaar
Vereniging ION.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>                                                                                                                            1 (8)
                                                                                             Helsinki, 04 December 2013
                                                                                                RAC/27/2013/06 Rev.1
                                                                                                      (Agreed at RAC-27)
APPLICATION FOR AUTHORISATION: ESTABLISHING A
REFERENCE                     DOSE                 RESPONSE                        RELATIONSHIP                            FOR
CARCINOGENICITY OF HEXAVALENT CHROMIUM
Background
At the 22nd meeting of the Committee for Risk Assessment (RAC) in September 2012, the
ECHA Secretariat presented a proposal to set DNELs and dose response relationships for
substances prior to receiving applications for authorisation (AfAs). This was approved by RAC
as a trial exercise.
The DNELs and dose response relationships so derived will serve as a non-legally binding
‘reference value’. They would provide applicants with a clear signal as to how RAC is likely to
evaluate these important elements of the risk assessment of AfA.
This initiative is intended to improve the efficiency of the AfA process as a whole by discussing
and when possible publishing reference values or dose response relationships in advance of
applications, so providing greater consistency and better use of the legally defined periods of
opinion-development in the RAC. The trial will be evaluated in terms of efficiency after the first
applications have been discussed in the Committee.
Requested action:
Following the Committee’s agreement on the document, it will be published on the ECHA
website at:
http://echa.europa.eu/web/guest/applying-for-authorisation/additional-information
Annex: Reference dose response relationship for carcinogenicity of hexavalent chromium
               substances
        Annankatu 18, P.O. Box 400, FI-00121 Helsinki, Finland | Tel. +358 9 686180 | Fax +358 9 68618210 | echa.europa.eu
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>                                                                                                                            2 (8)
Annex 1 Reference dose response relationship for
carcinogenicity of hexavalent chromium substances
Table 1 Hexavalent chromium substances included in Annex XIV, the 4th recommendation for
inclusion in Annex XIV and the candidate list
SUBSTANCE NAME                                            EC Number              Intrinsic properties specified in
                                                                                   Annex XIV/recommendation
Ammonium dichromate                                  231-143-1                   Carcinogenic cat 1B
                                                                                 Mutagenic cat 1B
                                                                                 Toxic for reproduction cat 1B
Potassium chromate                                   232-140-5                   Carcinogenic cat 1B
                                                                                 Mutagenic cat 1B
Acids generated from chromium trioxide               231-801-5;                  Carcinogenic cat 1B
and their oligomers. Names of the acids              236-881-5
and their oligomers: Chromic acid,
Dichromic acid, Oligomers of chromic
acid and dichromic acid
Chromium trioxide                                    215-607-8                   Carcinogenic cat 1A
                                                                                 Mutagenic cat 1B
Potassium dichromate                                 231-906-6                   Carcinogenic cat 1B
                                                                                 Mutagenic cat 1B
                                                                                 Toxic for reproduction cat 1B
Sodium chromate                                      231-889-5                   Carcinogenic cat 1B
                                                                                 Mutagenic cat 1B
                                                                                 Toxic for reproduction cat 1B
Sodium dichromate                                    234-190-3                   Carcinogenic cat 1B
                                                                                 Mutagenic cat 1B
                                                                                 Toxic for reproduction cat 1B
Lead sulfochromate yellow (C.I. Pigment              215-693-7                   Carcinogenic cat 1B
Yellow 34)                                                                       Toxic for reproduction cat 1B
Lead chromate molybdate sulphate red                 235-759-9                   Carcinogenic cat 1B
(C.I. Pigment Red 104)                                                           Toxic for reproduction cat 1B
Lead chromate                                        231-846-0                   Carcinogenic cat 1B
                                                                                 Toxic for reproduction cat 1B
Dichromium tris(chromate)                            246-356-2                   Carcinogenic cat 1B
Strontium chromate                                   232-142-6                   Carcinogenic cat 1B
Pentazinc chromate octahydroxide                     256-418-0                   Carcinogenic cat 1A
Potassium                                            234-329-8                   Carcinogenic cat 1A
hydroxyocataoxodizincatedichromate
         Annankatu 18, P.O. Box 400, FI-00121 Helsinki, Finland | Tel. +358 9 686180 | Fax +358 9 68618210 | echa.europa.eu
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>                                                                                                                              3 (8)
Relevance of endpoints
For applicants applying for authorisation under Article 60(2) (adequate control route), in order
to conclude whether the adequate control is demonstrated, only endpoints (i.e. properties of
concern) for which the substance is included in Annex XIV need to be addressed in the hazard
assessment1. However, information on other endpoints might be necessary for comparing the
risks with the alternatives.
For applicants aiming at authorisation based on Article 60(4) (socio-economic analysis route)
Article 62(4)(d) also applies and the socio-economic analysis (SEA) route will as a
consequence focus on the risks that are related to the intrinsic properties specified in Annex
XIV. The SEA should in turn consider the impacts related to such risks. In practice the
applicant is expected to provide this information in their CSR for which an update may be
advisable. However, for an authorisation to be granted, the applicant should also demonstrate
that there are no suitable alternatives. In this latter analysis it may be the case that other
endpoints than those for which the substance was listed in ‘Annex XIV’ become relevant in
order to demonstrate that no suitable alternative is available.
The hexavalent chromium compounds listed in table 1 were included on Annex XIV due to their
carcinogenic (and other) properties. The reference dose response relationships proposed in the
present document are only based on carcinogenicity arising from the Cr(VI) ion2. Applicants
also need to assess other risks related to intrinsic properties specified in Annex XIV for the
respective substances.
Carcinogenicity
A review was performed of the carcinogenic dose responses of 14 hexavalent chromium
(Cr(VI)) compounds. The molecular entity that drives the carcinogenicity of these compounds
is the Cr(VI) ion, which is released when the substances solubilise and dissociate.
Chromium(VI) causes lung tumours in humans and animals by the inhalation route and
tumours of the gastrointestinal tract in animals by the oral route. These are both local, site-of-
contact tumours – there is no evidence that Cr(VI) causes tumours elsewhere in the body.
A clear mode of action (MoA) for these tumours has not been established. The overall body of
evidence indicates that Cr(VI) is genotoxic in vivo, resulting in the formation of DNA adducts
and oxidative DNA damage. However, clear evidence of mutagenicity in vivo in the target
tissues (lung and intestine) by relevant routes of exposure is lacking. This supports the
contention that Cr(VI) is only weakly mutagenic in vivo and that its mutagenicity is most likely
to be only one contributory factor in the carcinogenic process, together with tissue
injury/irritation/inflammation and cell proliferation. However, there is insufficient evidence to
exclude a genotoxic mode of action and therefore a threshold cannot be assumed.
Dose-response relationships were derived by linear extrapolation. Extrapolating outside the
range of observation inevitably introduces uncertainties. As the mechanistic evidence is
suggestive of non-linearity, it is acknowledged that the excess risks in the low exposure range
might be an overestimate.
1
  Article 60(2) states “…an authorisation shall be granted if the risk to human health or the environment from the use of
the substance arising from intrinsic properties specified in Annex XIV is adequately controlled.”
2
  Endpoints relevant to the authorisation are also discussed in section 5 of the document: “How RAC and SEAC intend to
evaluate the applications” (common approach of RAC and SEAC in opinion development on applications for
authorisation, agreed RAC-20/SEAC14, 24/03/2012). Link: http://echa.europa.eu/web/guest/applying-for-
authorisation/additional-information
           Annankatu 18, P.O. Box 400, FI-00121 Helsinki, Finland | Tel. +358 9 686180 | Fax +358 9 68618210 | echa.europa.eu
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>                                                                                                                            4 (8)
Bioavailability
Information from epidemiological and mechanistic studies indicates that the carcinogenic
potency of Cr(VI) compounds to the lung is greater for substances of high and moderate
solubility in comparison to the insoluble chromates. However, quantifying any differences in
lung carcinogenic potency for Cr(VI) compounds of different solubility is not possible with the
currently available data. Therefore, the proposed lung cancer risk estimates should be applied
to inhalation exposures to aerosols of highly soluble, slightly soluble and insoluble Cr(VI)
compounds, accepting that they will perhaps overestimate risks in the case of exposure to
insoluble chromates.
Inhalation exposures to Cr(VI) compounds are to a range of particle sizes. Air sampling from
the plants of the cohort studies (Baltimore and Painesville) that have demonstrated a clear
association between exposure to Cr(VI) and lung cancer show that workers in these cohorts
were exposed to respirable-sized particles. It is therefore possible to differentiate between the
risk assessments for respirable Cr(VI) particles and the non-respirable fraction of the inhalable
dose, given that sufficiently detailed data on exposures is available. The “respirable fraction”
(E(R)) is defined as the portion of inhalable particles (E(I)) that enter the deepest part of the
lung, the non-ciliated alveoli. For this fraction, the particle diameter corresponding to 50%
sampling efficiency (D50) is given as 4 µm (CEN, 1993).
Larger inhaled particles that are deposited in the upper respiratory tract are cleared by the
mucociliary escalator and swallowed. It therefore seems reasonable to associate the “inhalable,
non-respirable fraction” of Cr(VI) inhalation exposure with the potential for an increased risk of
cancer of the small intestine.
For exposure by the oral route, tumours of the small intestine were observed in animals dosed
with soluble Cr(VI) compounds. There is no information on the oral carcinogenic potential of
chromates of lower solubility, but it is expected that these will be less bioavailable. As noted
above, and in the absence of further information, the proposed small intestine cancer risk
estimates should be applied to exposures to highly soluble, slightly soluble and insoluble Cr(VI)
compounds, accepting that they will perhaps overestimate risks in the case of exposure to
slightly soluble and insoluble chromates.
Carcinogenicity risk assessment
Inhalation exposure
Risk assessments for the inhalation route should, as a default, use the risk estimates for
inhalation given below. In case an applicant provides data on exposure via inhalation to the
fraction of inhalable, but not respirable, particles (E(I)-E(R)), the risk arising from exposure to
this fraction will be assessed assuming exposure via the gastro-intestinal tract and thus using
the risk estimates for that exposure route. In cases where the applicant only provides data for
the exposure to the inhalable particulate fraction, as a default, it will be assumed that all
particles where in the respirable size range.
Based on human epidemiology data for the respirable particulate fraction and linear
extrapolation, using the analyses by Seidler et al. (2012) on the literature from the Baltimore
cohort (Park et al., 2004) and the Painesville cohort (Crump et al., 2003; Luippold et al.,
2003), and against a background, cumulative lifetime lung cancer risk of 48 per 1000 for the
EU male population, and an 89-year life expectancy, the following risk estimates are used for
workers and the general population.
         Annankatu 18, P.O. Box 400, FI-00121 Helsinki, Finland | Tel. +358 9 686180 | Fax +358 9 68618210 | echa.europa.eu
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>                                                                                                                              5 (8)
Workers
Based on a 40 year working life (8h/day, 5 days/week), the following risk estimates are used:
                 An excess lifetime lung cancer mortality risk = 4 x 10 -3 per µg Cr(VI)/m3
Table 2 Excess lifetime (up to age 89) lung$ cancer risk estimates for workers exposed at
different 8h-TWA concentrations of Cr(VI) for 40 years
TWA Cr(VI) exposure concentration                     Excess lung cancer risk in EU workers
       3                                                   -3
(μg/m )                                               (x10 )
25                                                    100
12.5                                                  50
10                                                    40
5                                                     20
2.5                                                   10
1                                                     4
0.5                                                   2
0.25                                                  1
0.1                                                   0.4
0.01                                                  0.04
$
  Background cumulative lifetime risk of dying from lung cancer between ages 0 and 74 in EU males is 48/1000 (Globocan, 2008)
This excess risk linear function was derived from a RR (relative risk) of about 2 at the
cumulative exposure of 0.5 mg Cr(VI)/m3/year, equivalent to a RR of 2 for exposure to 12.5
µg Cr(VI)/m3 for 40 years. The associated excess lifetime risk (ELR) at this cumulative
exposure for a RR of 2 was determined by multiplying the excess RR (RR – 1) by the
background lung cancer risk in the EU population (Po) according to the equation: ELR(x) =
Po(RR-1), where Po = 0.05. This resulted in a ELR of 50 x10 -3 at 12.5 µg Cr(VI)/m3 for 40
years (equivalent to a ELR of 4 x10-3 at 1 µg Cr(VI)/m3 for 40 years).
General population
Based on an exposure for 70 years (24h/day, every day), the following risk estimates are
used:
An excess lifetime lung cancer mortality risk = 2.9 x 10 -2 per µg Cr(VI)/m3
          Annankatu 18, P.O. Box 400, FI-00121 Helsinki, Finland | Tel. +358 9 686180 | Fax +358 9 68618210 | echa.europa.eu
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>                                                                                                                              6 (8)
Table 3 Excess lifetime lung$ cancer risk estimates for the general population exposed at
different ambient concentrations of Cr(VI) for 70 years
Ambient             Cr(VI)               exposure       Excess lung cancer risk in the general population
                                                              -3
concentration                                           (x10 )
       3
(μg/m )
10                                                      290
5                                                       145
2.5                                                     72
1                                                       29
0.5                                                     14
0.25                                                    7
0.1                                                     2.9
0.01                                                    0.29
0.001                                                   0.029
0.0001                                                  0.0029
$
  Background cumulative lifetime risk of dying from lung cancer between ages 0 and 74 in EU males is 48/1000 (Globocan, 2008)
Dermal exposure
There are no data to indicate that dermal exposure to Cr(VI) compounds presents a cancer risk
to humans.
Oral exposure & inhalation exposure from the non-respirable fraction
The risk estimates presented in this section cover oral exposure for the general population, as
well as for cases where the fraction of inhalable non-respirable particles is characterised, thus
allowing an estimate of the resulting exposure via the gastro-intestinal tract (both for the
general population and for workers, see above).
The risk estimates are based on the analyses by USEPA (2012). The USEPA selected the NTP
bioassay in rats and mice (NTP, 2008) for dose-response assessment because it was a well-
conducted lifetime animal study of Cr(VI) carcinogenicity via ingestion, and no other adequate
studies of Cr(VI) carcinogenicity by the oral route were available.
In the mouse study, exposure to sodium dichromate dihydrate in drinking water for 2 years
resulted in significant increases in the incidences of neoplasms of the small intestine in males
and females at doses ≥ 2.4 and ≥ 3.1 mg Cr(VI)/kg bw/day, respectively. The mouse was
determined to be the most sensitive because tumor incidences were statistically significantly
elevated at lower doses and a greater response was exhibited by the mice at the two highest
doses.
In order to derive an oral cancer slope factor 3 (CSF), BMD (benchmark dose) modelling was
carried out using USEPA’s BMDS (USEPA, 2000). The multistage model was fitted to the data
and the BMDL10 (lower 95% confidence bound of the dose corresponding to a BMR of 10%
extra risk) was estimated. The CSF was then calculated by dividing the BMR 10 (0.1) by the
BMDL10 and then converting this slope value to human equivalents.
A BMDL10 of 0.9 mg/kg bw/day was identified in males, leading to a CSF of 0.09 (mg/kg
bw/day)-1 in males. The animal CSF values were then converted in human CSF values by
multiplying them for the mouse allometric scaling factor (~ 6), resulting in a human oral CSF
3
  The CSF represents the excess cancer risk at a dose of 1 mg/kg bw/day.
          Annankatu 18, P.O. Box 400, FI-00121 Helsinki, Finland | Tel. +358 9 686180 | Fax +358 9 68618210 | echa.europa.eu
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>                                                                                                                             7 (8)
values for tumours of the small intestine of 0.5. These CSFs were further adjusted by applying
age-derived assessment factors (assuming higher sensitivity during childhood) resulting in an
average lifetime CSF of 0.8 per mg/kg bw/day for the general population.
Based on the analyses outlined above, against a human background cumulative lifetime
intestinal cancer risk of 9 – 16 per 1000 for the German population and an 89-year life
expectancy, the following risk estimates are used for workers and the general population:
Workers
Based on a 40 year working life (8h/day, 5 days/week) and an age-derived assessment factor
of 1, the following risk estimates are used:
                  An excess lifetime intestinal cancer risk = 2.0 x 10-4 per µg Cr(VI)/kg bw/day
Exposure to inhalable, non-respirable particles is first converted into oral doses by applying the
standard worker breathing rate of 1.25 m3/hour, 8h per day, and the standard worker body
weight default value of 70 kg. It is assumed that there is 100% retention of particles that are
inhaled (the gastro-intestinal absorption is not 100% and is reflected in the oral risk
estimates).
Table 4 Excess lifetime (up to age 89) small intestine$ cancer risk estimates for workers
exposed at different oral daily doses of Cr(VI) for 40 years
Oral daily dose of Cr(VI) (μg/kg                   Excess small intestine cancer risk in EU
bw/day)                                            workers
                                                          -4
                                                   (x10 )
10                                                 20
5                                                  10
2.5                                                5
1                                                  2
0.5                                                0.5
0.1                                                0.2
$
  Background cumulative lifetime risk of dying from intestine cancer between ages 0 and 74 in Germany is 9/1000 in females and
16/1000 in males (IARC, 2008)
General population
Based on an exposure for 70 years (24h/day, every day) and an 89-year life expectancy and
against a human background cumulative lifetime intestinal cancer risk of 9 – 16 per 1000 for
the German population, the following risk estimates are used:
                  An excess lifetime intestinal cancer risk = 8 x 10-4 per µg Cr(VI)/kg bw/day
Exposures to inhalable, non-respirable particles are first converted into oral doses by applying
the standard human resting breathing rate of 0.8 m3/hr and the standard average human body
weight default value of 60 kg.
          Annankatu 18, P.O. Box 400, FI-00121 Helsinki, Finland | Tel. +358 9 686180 | Fax +358 9 68618210 | echa.europa.eu
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>                                                                                                                             8 (8)
Table 5 Excess lifetime (70 yr) small intestine$ cancer risk estimates for the general
population exposed to different oral daily doses of Cr(VI)
Constant average oral daily dose of                Excess small intestine cancer risk in the
Cr(VI) (μg/kg bw/day)                              general population
                                                          -4
                                                   (x10 )
10                                                 80
5                                                  40
2.5                                                20
1                                                  8
0.5                                                4
0.1                                                0.8
$
  Background cumulative lifetime risk of dying from intestine cancer between ages 0 and 74 in Germany is 9/1000 in females and
16/1000 in males (IARC, 2008)
References
Draft USEPA (2010). Toxicological review of hexavalent chromium. In support of summary
information on the Integrated Risk Information System (IRIS). September 2010. EPA/635/R-
10/004A. Permission to cite the draft was obtained from US EPA.
IARC             (2008).               Cancer                Mortality              Database.               Available           at
http://www-dep.iarc.fr/WHOdb/WHOdb.htm (accessed October 1, 2013).
NTP (2008). NTP Toxicology and Carcinogenesis Studies of Sodium Dichromate Dihydrate (CAS
No. 7789–12–0) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Drinking Water Studies). Natl Toxicol
Program Tech Rep Ser, 546:1- 192.
Seidler A, Jahnichen S, Hegewald J, Fishta A, Krug O, Ruter L, Strik C, Hallier E, Straube S
(2012). Systematic review and quantification of respiratory cancer risk for occupational
exposure to hexavalent chromium. Int Arch Occup Environ Health. Published online: 19
October 2012.
USEPA (2000) Benchmark dose technical guidance document. External review draft. Risk
Assessment            Forum,            Washington,                DC;         EPA/630/R-00/001.                Available       at
http://www.epa.gov/iris/backgrd.html (accessed April 20, 2013).
          Annankatu 18, P.O. Box 400, FI-00121 Helsinki, Finland | Tel. +358 9 686180 | Fax +358 9 68618210 | echa.europa.eu
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>