<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Zorgvuldig omgaan
met desinfectantia
aan: de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
aan: de staatssecretaris van Infrastructuur en Milieu
Nr.2016/18, Den Haag 21 december 2016
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Inhoud                                                                         Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 2 van 83
inhoud
 Samenvatting3                                                     3.5  Interactie met resistentie tegen antibiotica             36
                                                                    3.6  Test op het risico op resistentievorming door biociden   39
 01 Inleiding                                                 9    3.7  Conclusies                                               41
     1.1  Achtergrond                                       10
     1.2  Adviesaanvraag                                    10  04 Overige risico’s                                             42
     1.3  Commissie en werkwijze                             11    4.1  Toxicologische risico’s                                  43
     1.4  Opzet van het advies                               13    4.2  Effect op het humaan microbioom en mogelijke gevolgen
                                                                         voor de gezondheid                                       45
 02 Desinfectie met chemische stoffen                       14     4.3  Conclusies                                               48
     2.1  Omschrijving van begrippen                        15
     2.2  Stoffen en werkingsmechanismen                    16  05 Antwoorden op de vragen van de
     2.3  Huidig gebruik van desinfectantia                 18     bewindspersonen49
     2.4  Omvang van het gebruik en trends in de tijd       23
     2.5  Conclusies                                        24     Literatuur                                                   54
 03 Resistentie tegen desinfectantia                        25     Bijlagen                                                     79
     3.1  Wat is resistentie?                               26     A    Deelnemers aan de hoorzitting                            80
     3.2  Hoe ontstaat resistentie?                         27     B    Uitbraken van bacteriële infecties in ziekenhuizen       81
     3.3  Selectie en verspreiding van resistente bacteriën 30
     3.4  Omvang van het resistentievraagstuk en
          de gezondheidskundige betekenis                   33
       Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Samenvatting                                                                                    Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 3 van 83
samenvatting                                                                                          De Commissie Desinfectantia van de Gezond-
                                                                                                      heidsraad heeft zich over de vragen van de
                                                                                                      bewindspersonen gebogen. Haar antwoorden
Desinfectiemiddelen (‘desinfectantia’) kunnen     richtlijnen voor het gebruik van desinfecterende    berusten op een uitvoerige analyse van de
een belangrijke bijdrage leveren aan het tegen-   middelen in specifieke sectoren, zoals in de        wetenschappelijke literatuur en een hoorzitting
gaan van infecties bij mens en dier. Op die       gezondheidszorg, de agrarische sector en de         met vertegenwoordigers uit verschillende
manier helpen ze bij het verminderen van ziekte   levensmiddelensector.                               sectoren waarin desinfectiemiddelen worden
en sterfte als gevolg van infecties. Ook helpen   In 2001 heeft de Gezondheidsraad geadviseerd        toegepast.
ze in de levensmiddelenindustrie om bederf        om terughoudend te zijn met het gebruik van
tegen te gaan en worden ze gebruikt om hinder-    desinfectantia in consumentenproducten, omdat       Toepassingen van desinfectantia
lijke effecten, zoals stank en schimmel of        er geen bewijs is dat ze daar de gezondheid ten     soms wel, soms niet bewezen
aanslag van algen te verhelpen.                   goede komen. De bewindspersonen van VWS             ­effectief
Bij overmatig of onjuist gebruik van desinfectie- en van IenM vragen nu aan de Gezondheids-
middelen kunnen echter nadelige gevolgen          raad of dat advies ook met de huidige stand van      Er is een grote verscheidenheid aan desinfectie-
optreden. Mensen kunnen bijvoorbeeld een          wetenschap nog geldt. Daarnaast willen zij           middelen op de markt, die voor uiteenlopende
vergiftiging oplopen of een allergie ontwikkelen. weten of terughoudendheid ook in andere              toepassingen worden gebruikt. Voorbeelden zijn
Daarnaast kan door het gebruik van desinfec-      sectoren geboden is en of hiervoor nationaal         handdesinfectie met alcohol bij medisch perso-
tantia resistentie ontstaan tegen desinfectantia  beleid moet worden ontwikkeld. Verder vragen         neel, preoperatieve huiddesinfectie met chloor-
zelf én ook tegen antibiotica. Mede vanwege dit   de bewindspersonen of er aanwijzingen zijn dat       hexidine, desinfectie van medische apparatuur
soort risico’s bestaat er Europese wetgeving      de resistentie tegen desinfectantia groeit door      (endoscopen) met glutaaraldehyde, desinfectie
voor de toelating van desinfectantia op de markt  het toenemende gebruik ervan. En tot slot willen     van oppervlakken en leidingen in de levensmid-
(de zogenoemde Biocidenverordening; biociden      zij weten in hoeverre de resistentie tegen desin-    delenindustrie met quaternaire ammoniumver-
zijn chemische of biologische middelen om         fectantia invloed heeft op de resistentie tegen      bindingen, desinfectie van stallen met formalde-
levende organismen te doden). Ook gelden er       antibiotica.                                         hyde en desinfectie van zwemwater met
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Samenvatting                                                                                      Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 4 van 83
chloorverbindingen. De meeste van deze              de veiligheid van levensmiddelen is een juiste      winst op, bijvoorbeeld bij de bestrijding van
middelen vallen onder de biocidenwetgeving.         inzet van desinfectiemiddelen in veel gevallen      MRSA-bacteriën.
Maar de werkzame stoffen worden ook toege-          onmisbaar. Er zijn echter ook toepassingen
past in producten die onder andere wettelijke       waarvan de effectiviteit niet is bewezen of ter     Resistentie kan op verschillende
regimes vallen: geneesmiddelen, diergenees-         discussie staat. Dit geldt bijvoorbeeld voor het    manieren ontstaan
middelen, medische hulpmiddelen en cosme-           dagelijks wassen van patiënten op de intensive
tica.                                               care met chloorhexidine en voor routinematige       Net als antibiotica kunnen desinfectantia resis-
Sectoren waarin desinfectantia veel worden          desinfectie van vloeren, muren en plafonds in       tentieontwikkeling veroorzaken. Niet alleen bij
gebruikt zijn de gezondheidszorg, de agrarische     ziekenhuizen.                                       verkeerd gebruik (bijvoorbeeld in te lage
sector (vooral de dierhouderij), de levensmidde-    Aan consumenten worden desinfectantia steeds        concentraties of bij te korte inwerktijden) maar
lenindustrie en de waterzuivering. De inzet van     vaker aangeboden, vooral voor gebruik in het        ook bij juist gebruik kan dit gebeuren. Bacteriën
de middelen is meestal preventief (bedoeld om       huishouden. Het gaat dan bijvoorbeeld om anti-      kunnen van nature resistent zijn of zij kunnen
besmettingen en infecties te voorkomen), maar       bacteriële handzeep, desinfectiedoekjes en          resistent worden tegen desinfectantia, waardoor
soms ook curatief (bedoeld om infecties te          ‘hygiënische’ schoonmaakmiddelen. Er is echter      deze minder goed of helemaal niet meer
bestrijden).                                        geen wetenschappelijk bewijs dat het routine-       werken. Op de plaatsen waar desinfectantia
Hoeveel desinfecterende middelen in Nederland       matig gebruik van desinfectiemiddelen door          worden toegepast en elders in het milieu komen
worden toegepast, is niet precies bekend, omdat     consumenten thuis gezonder is dan schoon-           bacteriepopulaties namelijk onvermijdelijk in
dit niet wordt gemeten en bijgehouden. In de        maken met ‘gewoon’ water en zeep. Hetzelfde         contact met concentraties van de werkzame stof
ons omringende landen neemt het gebruik gelei-      geldt voor het gebruik van desinfectiemiddelen      die niet voor alle bacteriën dodelijk zijn. Dat
delijk toe. Naar schatting ligt het gebruik (uitge- op kantoor. Desinfectantia kunnen wel nuttig zijn   activeert resistentiemechanismen en werkt
drukt in kilogrammen) van desinfectantia ten        in situaties waarin water en zeep niet altijd       selectie van resistente bacteriën in de hand.
minste een factor tien hoger dan het gebruik van    beschikbaar zijn, zoals op vakantie. Ook bij        Bacteriën met een verminderde gevoeligheid
antibiotica.                                        bepaalde medische indicaties levert gebruik van     kunnen onder deze omstandigheden gevoelige
Voor de gezondheid van mens en dier en voor         desinfectantia in het huishouden gezondheids-       soortgenoten verdringen en zich verspreiden.
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Samenvatting                                                                                      Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 5 van 83
Daarnaast kunnen de resistentiemechanismen         Omvang van de resistentie­                           in de praktijk niet worden gehaald.
zelf zich verspreiden, omdat bacteriën de genen    problematiek is onduidelijk                          Het is op dit moment onbekend in hoeverre het
die ervoor coderen onderling kunnen uitwis-                                                             gebruik van desinfectantia bijdraagt aan het
selen. Eenmaal ontstane resistentie blijkt slechts Hoe groot het probleem van de resistentie tegen      ontstaan van resistentie tegen antibiotica.
moeizaam weer te verdwijnen, ook als het           desinfectantia in de praktijk precies is en in       Desinfectantia kunnen aan de ene kant een
gebruik van de desinfecterende middelen stopt.     welke mate het zich verspreidt, valt op dit          gunstig effect hebben: als ze helpen infecties te
Resistentie tegen desinfectantia en tegen antibi-  moment niet te zeggen. Wel zijn er aanwijzingen      voorkomen, is inzet van antibiotica minder vaak
otica komen geregeld samen voor. Sommige           dat resistentie zich bij desinfectantia minder       nodig. Aan de andere kant valt op grond van de
resistentiemechanismen werken zowel tegen          voortvarend ontwikkelt dan bij antibiotica. Hoge     huidige kennis over kruis- en coresistentie te
desinfectantia als tegen antibiotica (kruisresis-  niveaus van resistentie die de werkzaamheid          verwachten dat desinfectantiagebruik de ontwik-
tentie) en daarnaast kunnen resistentiegenen       van desinfectantia bedreigen, zijn tot nu toe        keling van resistentie tegen antibiotica juist kan
tegen desinfectantia en tegen antibiotica gekop-   maar zelden waargenomen.                             bevorderen. Laboratoriumonderzoek bevestigt
peld voorkomen in het DNA (coresistentie).         Een belangrijke kanttekening bij deze constate-      dat. Onderzoek op plaatsen waar desinfectie-
Hierdoor vergroot resistentie tegen desinfec-      ring is dat de gevoeligheid voor desinfectantia in   middelen worden gebruikt, laat op dit punt
tantia ook het probleem van antibioticaresis-      de praktijk vaak niet wordt onderzocht – zelfs       echter een wisselend beeld zien. Of het gebruik
tentie. Immers, resistente bacteriën die bloot-    niet bij uitbraken van ziekteverwekkende bacte-      van desinfecterende middelen een grote of een
stelling aan een desinfectiemiddel overleven       riën die gerelateerd zijn aan het (onjuiste)         beperkte bijdrage levert aan antibioticaresis-
kunnen zich verspreiden. Vanwege hun ‘dubbele      gebruik van desinfectantia. Bovendien zijn niet      tentie, is op dit moment niet duidelijk. Evenmin
resistentie’ neemt hiermee ook het aandeel         alleen hoge, maar ook lage niveaus van resis-        is duidelijk welke middelen en toepassingen in
bacteriën toe dat resistent is tegen antibiotica.  tentie gezondheidskundig van belang. Ook lage        de praktijk vooral bijdragen aan de resistentie-
                                                   niveaus van resistentie kunnen namelijk afbreuk      ontwikkeling.
                                                   doen aan de effectiviteit van desinfectantia en
                                                   verhogen de kans dat beoogde desinfectieresul-
                                                   taten (voorkomen van ziekte, bederf en hinder)
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Samenvatting                                                                                       Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 6 van 83
Toelatingsprocedures dekken niet                  desinfectiemiddelen op de micro-organismen die         alleen wanneer het echt nodig is’ zou het motto
alle risico’s af                                  zich van nature in en op het menselijk lichaam         moeten zijn van een toekomstgericht desinfec-
                                                  bevinden (het natuurlijke microbioom). Als             tiebeleid. Dat beleid zal per sector nadere invul-
Voor producten die desinfectantia bevatten geldt  gevolg daarvan kan het gebruik van producten           ling moeten krijgen door een nauwe samenwer-
op Europese leest geschoeide regelgeving.         voor de persoonlijke verzorging waarin zich            king tussen overheid, (professionele) gebruikers,
Deze moet de werkzaamheid en veiligheid           desinfectantia bevinden, negatieve bijeffecten         producenten en experts. De commissie beperkt
garanderen van producten die op de markt          hebben. Zo is mondwater met chloorhexidine             zich in haar advies tot globale aanbevelingen
komen. Vooral bij biociden, gewasbescher-         weliswaar effectief tegen tandplak en tandvlees-       die in meer of mindere mate voor alle sectoren
mingsmiddelen en (dier)geneesmiddelen zijn er     ontstekingen, maar zijn er aanwijzingen dat het        gelden. Omdat de genoemde samenwerking
zeer uitgebreide toelatingsprocedures. Toch       tegelijkertijd de natuurlijke rol verstoort van het    zich in de consumentensector lastig laat organi-
dekken ze niet alle risico’s af. De procedures    microbioom van de mond bij regulatie van de            seren, moet daar het accent deels op andere
kunnen bijvoorbeeld geen rekening houden met      bloeddruk.                                             maatregelen liggen.
gebruik van desinfectantia dat afwijkt van de                                                            Waar mogelijk zouden methoden moeten
voorschriften. In de praktijk komt dat echter     Aanbevelingen                                          worden gestimuleerd om gezondheids-, cosme-
geregeld voor. Door kennisgebrek en onkunde                                                              tische en esthetische doelen te behalen zonder
worden desinfectantia soms onjuist gebruikt,      Beleid ontwikkelen voor desinfectantia                 gebruik van desinfectantia. Dat sluit aan bij het
niet toegepast waar dat wel nodig is of juist wel Met het oog op de volksgezondheid is het               huidige beleid op het gebied van de gewas-
toegepast waar dat niet nodig is. De toelatings-  wenselijk dat er aanvullend beleid komt om             bescherming, waar de overheid ook propageert
procedures houden verder slechts beperkt reke-    zorgvuldig gebruik van desinfectantia te bevor-        dat eerst niet-chemische methoden worden
ning met de omvang van het gebruik van desin-     deren. De middelen zijn onmisbaar voor het             beproefd ter voorkoming of bestrijding van
fectantia en met de effecten van stapeling van    voorkomen van infecties en schade, maar het            plagen. Het gebruik van desinfectantia moet
diverse biocide stoffen in het milieu.            gebruik ervan geeft ook aanleiding tot onge-           worden beperkt tot die situaties waarin is aange-
Daarnaast wordt in de toelatingsprocedures        wenste effecten zoals resistentievorming.              toond dat het gunstig is voor de gezondheid,
geen rekening gehouden met de invloed van         ‘Gebruik desinfectantia op de juiste manier en         voor de houdbaarheid of veiligheid van
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>Samenvatting                                                                                     Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 7 van 83
producten of voor cosmetische doeleinden          van desinfectantia in de dagelijkse routine en       zich immers niets aan van landsgrenzen.
(bijvoorbeeld geurbestrijding).                   het huishouden niet nodig en onverstandig is.
In professionele sectoren zou het gebruik van     Daarbij kan ook worden uitgelegd dat veel            Toelatingsprocedures verscherpen
desinfectiemiddelen alleen moeten worden          micro-organismen onschadelijk en zelfs nuttig        Volgens de commissie is het op korte termijn
bevorderd waar ze een duidelijke meerwaarde       zijn.                                                niet mogelijk om voor de toelating van een
hebben bij de preventie of bestrijding van infec-                                                      nieuw desinfectiemiddel een test te ontwikkelen
ties of schade. Inzet van desinfectantia in       Gebruik en resistentieontwikkeling                   waarmee kan worden vastgesteld wat het resis-
toepassingen waarvan de effectiviteit (voor-      ­systematisch registreren                            tentiebevorderend vermogen van dat middel is.
komen van infecties of schade) of doelmatigheid    Voor de aanpak van het resistentievraagstuk is      Op langere termijn kan de kennis die de surveil-
in de praktijk niet is aangetoond, moeten zo veel  een geïntegreerde aanpak nodig, die alle antimi-    lance oplevert mogelijk helpen bij de ontwikke-
mogelijk worden vermeden. Het verdient aanbe-      crobiële middelen (desinfectantia en antibiotica)   ling van een dergelijke voorspellende test. Dat is
veling om dit vast te leggen in sectorale richt-   omvat.                                              van belang, omdat de Europese Biocidenveror-
lijnen en protocollen. Voor een juist gebruik is   De commissie beveelt aan om een surveillance-       dening bepaalt dat biociden geen onaanvaard-
(bij)scholing van professionele gebruikers van     systeem op te zetten om het gebruik van desin-      bare resistentie mogen veroorzaken bij de
groot belang.                                      fectiemiddelen en de resistentieontwikkeling bij    bacteriën die ze moeten bestrijden.
Het routinematig gebruik van desinfectiemid-       te houden, vergelijkbaar met de surveillancesys-    Het is aan te bevelen om bij de toelating van
delen op kantoor of door consumenten thuis om      temen die al bestaan voor het gebruik van en        desinfectantia werkzaamheidstesten te gaan
de gezondheid te beschermen, moet worden           resistentie tegen antibiotica. Op die manier kan    gebruiken die beter aansluiten bij de omstandig-
ontraden. Er is niet aangetoond dat dit gebruik    inzicht worden verkregen in de omvang en ernst      heden waaronder desinfectiemiddelen in de
zonder medische indicatie gezondheidswinst         van de resistentieproblematiek en in de factoren    praktijk hun werk moeten doen. Dit sluit aan bij
oplevert. Het verdient aanbeveling om producten    die daarbij een rol spelen. Nederland kan           de nieuwe Europese regels die nu in veel
met een dergelijke bestemming van de markt te      hiermee zelf beginnen, maar het is aan te raden     gevallen ook een gesimuleerde praktijktest
weren. Consumenten kan door middel van voor-       ook internationale samenwerking te zoeken op        vragen.
lichting duidelijk worden gemaakt dat gebruik      dit terrein. Resistente micro-organismen trekken
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>Samenvatting                                        Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 8 van 83
Nader onderzoek stimuleren
Tot slot verdient het aanbeveling om onderzoek
te stimuleren naar:
• de effectiviteit van toepassingen van desin-
   fectiemiddelen in de praktijk en de meer-
   waarde ten opzichte van andere hygiëne- en
   preventiemaatregelen, zoals reiniging
• methoden om gezondheidswinst en cosmeti-
   sche doelen zo veel mogelijk te behalen
   zonder gebruik van desinfectiemiddelen
• het ontstaan van verworven resistentie tegen
   desinfectantia en antibiotica in relatie tot het
   gebruik van desinfectantia
• de invloed van desinfectantia op de samen-
   stelling en functies van menselijke en dierlijke
   microbiomen – in het bijzonder bij beroeps-
   matig blootgestelde gebruikers, patiënten en
   consumenten – en van microbiomen in het
   milieu.
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding            Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 9 van 83
01
inleiding
      Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 01 | Inleiding                                                                         Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 10 van 83
 1.1 Achtergrond                                                             producten onder de biocidenwetgeving. Tot voor kort gold binnen de Euro-
                                                                             pese Unie de Biocidenrichtlijn (98/8/EG) uit 1998. Deze liet de lidstaten
 In 2001 bracht de Gezondheidsraad een signalerend advies uit met de         een zekere interpretatieruimte bij de implementatie. Per 1 september 2013
 titel Desinfectantia in consumentenproducten.1 Daarin pleitte de raad voor  geldt echter de Biocidenverordening (528/2012/EG) die rechtstreeks wet
 terughoudendheid bij het op de markt brengen en het gebruik van             is in alle lidstaten.2 Een belangrijk onderdeel van de verordening is de
 producten voor consumenten met een desinfecterende, antiseptische of         mogelijkheid van een centrale toelating voor de hele unie. Daarbij kunnen
 antibacteriële werking. Dit omdat er geen bewijs was dat het gebruik van     fabrikanten in plaats van nationale toelatingen één Europese toelating
 dergelijke producten door leken thuis extra gezondheidswinst oplevert ten    aanvragen. Uitzonderingen op het niveau van de afzonderlijke lidstaten
 opzichte van hygiëne met water en zeep, behalve in geval van medische        zijn bij unietoelatingen alleen nog mogelijk op grond van nationale speci-
 indicaties. Tegenover de onbewezen baten zag de raad nadelen, vooral bij     fieke omstandigheden, maar dat is een zware procedure.
 overdadig en onjuist gebruik. Zo zou de inzet van dergelijke producten
 een misplaatst gevoel van veiligheid kunnen oproepen, wat infectieziekten   1.2 Adviesaanvraag
 juist in de hand kan werken. Andere risico’s betroffen onder meer vergifti-
 gingen en allergieën, verstoring van de natuurlijke humane microflora,      Door de veranderde wetgeving neemt de bewegingsruimte voor een
 ontwikkeling van resistentie tegen desinfectantia zelf en ontwikkeling van  ­nationaal beleid af. Daarom hebben de beleidsverantwoordelijke bewinds-
 resistentie tegen antibiotica. De inschatting van de laatstgenoemde          personen van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) en van Infra-
­risico’s berustte vooral op theoretische overwegingen en laboratorium­       structuur en Milieu (IenM) op 4 februari 2015 de Gezondheidsraad om
 onderzoek. In de praktijk waren er weinig aanwijzingen voor een              advies gevraagd. Ze willen van de raad weten of de aanbeveling uit 2001
 toename in resistentie door het gebruik van desinfecterende stoffen door     om terughoudend te zijn bij het toevoegen van desinfectantia aan consu-
 consumenten.                                                                 mentenproducten nog van toepassing is in het licht van de huidige stand
 Mede op grond van het advies van de Gezondheidsraad heeft de Neder-          van wetenschap. Het vraagstuk van resistentieontwikkeling heeft hun
 landse overheid het afgelopen decennium geprobeerd het op de markt           bijzondere belangstelling. De bewindspersonen vragen of er aanwijzingen
 brengen en het gebruik van consumentenproducten met een desinfecte-          zijn voor een toename van de microbiële resistentie tegen desinfectantia
 rende werking te beperken of te ontmoedigen. Deels vallen dergelijke         door een stijgend gebruik van deze stoffen en of daar gezondheidsschade
          Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding                                                                        Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 11 van 83
uit kan voortvloeien. Ook willen ze graag weten of ook de resistentie tegen  gekozen voor deskundigen met uiteenlopende opvattingen over het te
antibiotica toeneemt door het (toegenomen) gebruik van desinfectantia.       bestuderen vraagstuk. De samenstelling van de commissie is te vinden in
De bewindspersonen suggereren het advies te verbreden tot andere             bijlage B. ????
toepassingen van desinfectantia dan het gebruik in producten voor
­consumenten. Mocht de conclusie van de raad luiden dat er nog steeds        1.3.1 Taakopvatting en afbakening
 voldoende grond voor terughoudendheid is, dan vragen de bewinds­            Zoals in de adviesaanvraag is geopperd, heeft de commissie zich niet
 personen welke blootstellingsroutes, toepassingen en producten het          beperkt tot toepassingen voor en door consumenten. Ook in andere maat-
 meest bijdragen aan de ontwikkeling of instandhouding van de microbiële     schappelijke sectoren, waaronder het medisch domein, de agrarische
 resistentie, of nationaal beleid nodig is, of zich dat ook moet uitstrekken sector, de levensmiddelenbranche en de waterbehandeling, worden
 tot toepassingen van desinfecterende stoffen door professionals en of dat   aanzienlijke hoeveelheden desinfectantia gebruikt, veelal door professio-
 beleid ook soortgelijke stoffen uit andere wettelijke kaders (cosmetica,    nals. Het gaat vaak om dezelfde antimicrobiële stoffen. Voor een
 detergenten) moet omvatten. Verder informeren de bewindspersonen naar       adequate analyse van het resistentievraagstuk is het nodig om alle
 een prioritering van denkbare Europese maatregelen, zoals methodieken       toepassingen zoveel mogelijk in samenhang te beschouwen.
 of richtlijnen voor gebruik. Tot slot hopen ze dat het advies kan bijdragen De commissie heeft nog een tweede verbreding nodig geacht, die in feite
 aan de operationalisering van de eis in de Biocidenverordening dat          ook in het advies uit 2001 plaatsvond. Of een middel als desinfectans
 biociden geen onaanvaardbare resistentie mogen veroorzaken bij te           geldt, hangt (althans binnen de Europese Unie) uitsluitend af van het doel
 bestrijden organismen. De volledige adviesaanvraag is te vinden in bijlage  waartoe het middel op de markt wordt gebracht: het bestrijden van bacte-
 A van dit advies.                                                           riën en virussen op oppervlakken. De chemische samenstelling doet er
                                                                             niet toe. Dezelfde of soortgelijke antibacteriële stoffen die de werkzame
 1.3 Commissie en werkwijze                                                  bestanddelen in desinfectantia vormen, worden ook voor andere doel-
                                                                             einden gebruikt, zoals het bestrijden van onaangename geuren (in cosme-
 Op 21 januari 2015 heeft prof. dr. J.L.Severens, vicevoorzitter van de      tica en producten voor persoonlijke verzorging), het voorkomen van
 raad, de Commissie Desinfectantia geïnstalleerd. In de commissie zitten     bederf (conserveringsmiddelen in tal van producten) of ter voorkoming of
 deskundigen uit meerdere, relevante vakgebieden, waarbij bewust is          bestrijding van infecties (in medische hulpmiddelen, zoals zilverkom-
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding                                                                     Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 12 van 83
pressen). Dergelijke toepassingen en producten vallen wettelijk niet onder resistentieontwikkeling bij vijf (groepen van) desinfectantia: chloorhexi-
de desinfectantia. Voor het resistentievraagstuk zijn ze echter wel rele-  dine, quaternaire ammoniumverbindingen, triclosan, zilververbindingen en
vant. Daarom heeft de commissie niet de desinfectantia zelf, maar de       chloorafgevende verbindingen. Deze case studies zijn opgenomen in het
werkzame antibacteriële stoffen die erin zitten als uitgangspunt gekozen   achtergronddocument Resistentie door desinfectantia bij dit advies.369
voor haar beschouwingen.                                                   Samen vormen deze middelen een goede afspiegeling van de grote
Gezien de omvang van haar taak, heeft de commissie zich wat de micro-      verscheidenheid aan chemische verbindingen die voor desinfectie worden
organismen betreft uitsluitend gericht op bacteriën, omdat daar resis-     gebruikt. Tevens doet deze selectie recht aan de omvang van het gebruik
tentie-ontwikkeling en hoge ziektelast hand in hand gaan. Virussen en      in belangrijke maatschappelijke sectoren. Tot slot is over de genoemde
schimmels blijven buiten beschouwing. Voor een breed overzicht van         groepen relatief veel informatie beschikbaar in de wetenschappelijke lite-
resistentieontwikkeling bij ziekteverwekkers en plaagorganismen onder      ratuur. Door de inperking wordt dan ook geen afbreuk gedaan aan de
invloed van de blootstelling aan biociden, verwijst de commissie naar een  mogelijkheid om de vragen van de bewindspersonen te beantwoorden.
rapport van het RIVM.3                                                     Waar nodig betrekt de commissie in de hoofdtekst ook andere middelen
De commissie heeft haar beschouwingen beperkt tot de gezondheidskun-       bij haar bespreking. Omdat het zoekprofiel ‘disinfectant name AND resis-
dige kant van het vraagstuk. Zij realiseert zich dat er ook ecologische,   tance’ per stof vele honderden artikelen opleverde (bijvoorbeeld 781 voor
landbouwkundige en economische aspecten aan kleven die voor de             chloorhexidine), heeft de commissie zich vooral laten informeren door de
besluitvorming van belang zijn.                                            vele reviews, editorials en opiniërende artikelen die de laatste jaren in
                                                                           gezaghebbende tijdschriften zijn verschenen. Waar zij dat nodig achtte,
1.3.2 Aanpak                                                               heeft de commissie publicaties van origineel onderzoek bestudeerd. Daar-
In de Europese Unie waren op 1 januari 2016 desinfectiemiddelen op de      naast heeft ze recente rapporten geraadpleegd van gezaghebbende orga-
markt op basis van in het totaal 127 werkzame, antibacteriële stoffen. Het nisaties, zoals het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM)
voert te ver om deze allemaal tot in detail te bespreken. Voor de beant-   en het Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health
woording van de vragen van de bewindspersonen acht de commissie dat        Risks (SCENIHR). De commissie heeft zich nadrukkelijk tot taak gesteld
ook niet nodig. Om de hoeveelheid te bestuderen literatuur te beperken,    om niet alleen in beeld te brengen wat wetenschappelijk bezien bekend is,
heeft ze zich hoofdzakelijk gebaseerd op een nadere analyse van de         maar ook waar kennishiaten en onzekerheden liggen. Ze heeft zelf geen
       Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding                                                                     Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 13 van 83
laboratorium-, praktijk- of veldonderzoek gedaan en evenmin metingen       de vraag in hoeverre resistentie tegen desinfecterende middelen en resis-
verricht.                                                                  tentie tegen antibiotica elkaar kunnen beïnvloeden en op een eventuele
Om te voorzien in de informatiebehoefte van alle maatschappelijke          voorspellende test om op voorhand vast te kunnen stellen in hoeverre een
partijen die belang hebben bij het advies en om kennis te nemen van hun    nieuw op de markt te brengen antimicrobieel middel resistentie zal veroor-
perspectieven en hun praktijkervaring heeft de commissie op 25 januari     zaken. In hoofdstuk 4 bespreekt de commissie mogelijke andere
2016 te Utrecht een hoorzitting gehouden. De namen van de deelnemers       bezwaren tegen de inzet van desinfecterende stoffen: de toxicologische
staan vermeld in bijlage C. Een van de secretarissen van de commissie      risico’s en andere nadelige gevolgen voor de gezondheid. Tot slot geeft de
heeft deelgenomen aan een studiedag over het professioneel gebruik van     commissie in het slothoofdstuk antwoord op de vragen van de bewinds-
desinfectiemiddelen op 15 maart 2016 in Brussel, georganiseerd door de     personen.
International Association for Soap, Detergents and Maintenance Products
(A.I.S.E.).
Het conceptadvies is ter toetsing voorgelegd aan de Beraadsgroep Volks-
gezondheid en de Beraadsgroep Gezondheidszorg.
1.4 Opzet van het advies
In hoofdstuk 2 beschrijft de commissie wat desinfectie met chemische
stoffen inhoudt, welke stoffen ervoor worden gebruikt en hoe die werken.
Daarbij gaat ze ook in op de verschillen tussen desinfectantia en antibio-
tica. Verder komen de wettelijke kaders aan de orde en bespreekt de
commissie in welke sectoren de middelen worden toegepast en wat er
bekend is over de omvang van het gebruik. Hoofdstuk 3 gaat over resis-
tentie: wat houdt resistentie precies in, hoe ontstaat deze en welke
gevolgen heeft het voor de gezondheid? Verder gaat de commissie in op
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Desinfectie met chemische stoffen Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 14 van 83
02
desinfectie met
chemische stoffen
      Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Desinfectie met chemische stoffen                                               Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 15 van 83
In dit hoofdstuk bespreekt de commissie wat desinfectie inhoudt, welke     de levensmiddelenbranche geldt dat desinfectie het aantal micro-orga-
chemische stoffen ervoor gebruikt kunnen worden en hoe die werken.         nismen moet terugbrengen tot een niveau dat de voedselveiligheid of de
Daarbij gaat de commissie ook in op verschillen tussen desinfectantia en   geschiktheid voor consumptie niet aantast.5 Het College voor de toelating
antibiotica. Verder komt het gebruik van desinfectantia aan de orde: de    van gewasbeschermingsmiddelen en biociden (Ctgb) hanteert EU-breed
wettelijke kaders, toepassing in diverse sectoren en wat er bekend is over geharmoniseerde minimale werkzaamheidseisen (pass criteria) voor
de omvang van het gebruik.                                                 toelating van desinfectantia tot de markt. Een desinfectans moet het
                                                                           aantal levensvatbare bacteriën op een te behandelen oppervlak binnen
2.1 Omschrijving van begrippen                                             een vastgestelde tijd ten minste met een bepaalde factor kunnen redu-
                                                                           ceren. Deze factor varieert van 103 tot 107, afhankelijk van het type
Micro-organismen zijn alomtegenwoordig in onze omgeving. Ze maken          product en het type test waaraan het onderworpen wordt.6
deel uit van ecosystemen en levensgemeenschappen en vervullen func-        Een rigoureuzere aanpak voor de bestrijding van micro-organismen is
ties die essentieel zijn voor de instandhouding daarvan. Vanuit hun        sterilisatie. Dit houdt in dat ook de moeilijker te bestrijden bacterievormen
natuurlijke omgeving komen micro-organismen ook terecht op of in voor-     worden gedood of geïnactiveerd (de kans op aanwezigheid van levende
werpen en producten die de mens maakt. Onder sommige omstandig-            organismen per gesteriliseerde eenheid is kleiner dan 1 op 10-6).4 Een
heden kunnen ze ziekte, bederf of hinder veroorzaken. Dan kan het nodig    minder vergaande vorm van bescherming is reiniging. Doel hiervan is het
zijn om ze te bestrijden, bijvoorbeeld door desinfectie.                   verwijderen van vuil en organisch materiaal, om te voorkomen dat micro-
Volgens de definitie van de Werkgroep Infectiepreventie (WIP) is desin-    organismen zich kunnen handhaven en vermeerderen en worden
fectie “de irreversibele inactivering van micro-organismen (vegetatieve    verspreid.4 Reiniging zal in de regel ook leiden tot een reductie in het
bacteriën en/of schimmels en/of virussen en/of bacteriesporen) op leven-   aantal aanwezige micro-organismen. Een laatste proces dat verwant is
loze oppervlakken, alsmede op intacte huid en slijmvliezen”.4 Desinfectie  aan desinfectie is conservering. Conservering wordt toegepast in situaties
is gericht op het minimaliseren van het risico van overdracht van micro-   waarin uitgroei van micro-organismen moet worden voorkomen, omdat
organismen, waarbij niet alle micro-organismen noodzakelijkerwijs worden   deze een besmettingsrisico inhoudt.4 Behalve het voorkomen van besmet-
geïnactiveerd.4 Huid- of slijmvliesdesinfectie wordt ook wel aangeduid met ting, is ook tegengaan van bederf van het product door micro-organismen
antisepsis. Deze omschrijvingen zijn afkomstig uit het medisch domein. In  of ongewenste chemische reacties een belangrijk oogmerk van conserve-
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Desinfectie met chemische stoffen                                                    Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 16 van 83
ring.                                                                          krijgen meestal slechts enkele minuten de tijd. Tot slot is het werkingsme-
Desinfectie kan onder meer worden uitgevoerd met heet water, stoom of          chanisme van antibiotica heel specifiek: ze grijpen aan op één bepaald
met chemische stoffen. Chemische producten die daartoe worden                  proces of één bepaalde structuur op of in de cel, waarvan ze de functie
gebruikt, duidt men aan als desinfectiemiddelen of desinfectantia (enkel-      verstoren. Desinfectantia grijpen aan op meerdere structuren op of in de
voud desinfectans). Doorgaans gaat het om mengsels van meerdere                cel. Het feit dat antibiotica bij lage concentraties effectief zijn tegen bacte-
chemicaliën, namelijk één of enkele werkzame ingrediënten (de stoffen          riële cellen en juist niet tegen eukaryotische cellen, maakt deze middelen
die de micro-organismen inactiveren of doden) en één of meer hulpstoffen       bij uitstek geschikt voor de bestrijding van bacteriën op en vooral in het
(oplosmiddelen, dragers, stabilisatoren, opnamebevorderaars, werking-          lichaam van mens en dier. Ze krijgen daarbij steun van het immuunsys-
versterkers). Gemakshalve worden de werkzame ingrediënten doorgaans            teem van de gastheer. Desinfectantia zijn in werkzame concentraties
zelf ook aangeduid als desinfectans. De commissie doet dat ook.                doorgaans te toxisch voor inwendig gebruik.
Hoewel het onderscheid niet altijd even scherp is, verschillen desinfec-
tantia op een aantal punten van een andere bekende groep antimicrobiële        2.2 Stoffen en werkingsmechanismen
stoffen, de antibiotica.7-9 Antibiotica zijn organische verbindingen die door-
gaans door micro-organismen zelf worden geproduceerd of die afgeleid           In de Europese Unie zijn desinfectiemiddelen op de markt op basis van
zijn van door micro-organismen geproduceerde verbindingen. Desinfec-           127 werkzame antimicrobiële stoffen (stand op 1 januari 2016). In tabel 1
tantia zijn synthetische organische verbindingen, eenvoudige anorgani-         presenteert de commissie een overzicht van de belangrijkste groepen van
sche verbindingen of zuivere scheikundige elementen. Antibiotica zijn          desinfectantia met per groep enkele veelgebruikte vertegenwoordigers,
uitsluitend werkzaam tegen prokaryote cellen (cellen zonder celkern, in        hun werkingsmechanismen en hun toepassingen. De indeling is geba-
het bijzonder de bacteriële cel). Desinfectantia zijn minder selectief en      seerd op de chemische verwantschap van de stoffen. Het werkingsme-
werken ook tegen eukaryote cellen (cellen met een kern, dat wil zeggen         chanisme van een desinfectans verschilt per middel10-21 en is concentratie-
die van schimmels, planten en dieren, inclusief de mens). Antibiotica zijn     afhankelijk13,19,20. In de praktijk worden desinfectantia doorgaans in hoge
bij grote verdunning werkzaam, desinfectantia bij veel hogere concentra-       concentraties gebruikt (grammen/L) en hebben ze een brede, weinig
ties. Antibiotica moeten hun taak doorgaans volbrengen binnen een tijds-       specifieke werking. Als een middel op huid- of slijmvliezen wordt toege-
bestek van enkele dagen, soms langer. Desinfectantia daarentegen               past (antisepsis), zal de toxiciteit van het middel grenzen stellen aan de
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Desinfectie met chemische stoffen                                                           Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 17 van 83
hoogte van de gebruiksconcentratie. Als het middel op levenloze opper-          Tabel 1. Desinfecterende stoffen, hun werking en hun toepassingen12,19; de stoffen die
vlakken wordt toegepast, wordt de gebruiksconcentratie naar boven toe           de commissie uitvoeriger bestuurd heeft in de case studies zijn vetgedrukt weerge-
                                                                                geven.
alleen begrensd door de oplosbaarheid, de kosten en eventuele corro-            stofgroep           stof                    werkingsmechanisme                toepassing
                                                                                alcoholen           ethanol                 denaturatie van eiwitten in       antisepsis, desinfectie,
sieve eigenschappen.8 Voor conserveringsdoeleinden worden meestal                                   isopropanol             cytoplasma en membraan            conservering
                                                                                aldehyden           glutaaraldehyde         alkylering van aminogroepen in    desinfectie, sterilisatie,
lagere concentraties toegepast dan voor desinfectie.13,22 Kwaliteitseisen                           formaldehyde            eiwitten en nucleïnezuren         conservering
                                                                                                    o-ftaalaldehyde (OPA)
die gelden voor een product stellen in het algemeen grenzen aan de              aniliden            triclocarban            remt vetzuursynthese, in hoge     antisepsis, deodorant
                                                                                                                            concentraties ook membraan-
hoeveelheid conserveringsmiddel die eraan kan worden toegevoegd.
                                                                                                                            schade
Vaak kan dezelfde chemische stof gebruikt worden voor verschillende             biguaniden          chloorhexidine          binding aan fosfaatgroepen en     antisepsis, antitandplak-
                                                                                                    alexidine               vetzuurketens van fosfolipiden    middel, conservering,
doeleinden, waarbij de gebruikte concentratie het belangrijkste verschil                            polymerische biguaniden van de celmembranen               desinfectie
                                                                                bisfenolen          triclosan               remt enzym in vetzuursynthese,    antisepsis, antitandplak-
vormt. Chloorhexidine bijvoorbeeld, wordt als desinfectans gebruikt in                                                      bij hoge concentratie niet speci- middel, deodorant,
                                                                                                                            fieke                             conservering
concentraties van 0,5-4 procent (5-40 g/L), als antisepticum in concentra-                          hexachlorofeen          membraanschade, remming
                                                                                                                            electronentransportketen in
ties van 0,02-4 procent (0,2-40 g/L) en als conserveringsmiddel in concen-
                                                                                                                            membraan
                                                                                diamidinen          propamidine             membraanschade, lekkage van       antisepsis, conservering
traties van 0,0025-0,01 procent (25-100 mg/L).23
                                                                                                    dibromopropamidine      aminozuren
                                                                                halogeenvrijgevende chloorverbindingen      oxidatie van thiolgroepen,        desinfectie, reiniging,
De effectiviteit van een antimicrobiële stof is in de eerste plaats afhankelijk verbindingen        jodiumverbindingen      halogenering van aromatische      antisepsis
van de aard, de aantallen en de verschijningsvorm van het micro-orga-                                                       aminozuren in eiwitten
                                                                                halofenolen         chloroxylenol (PCMX)    vermoedelijk membraanschade       antisepsis, desinfectie,
nisme dat moet worden bestreden. Door de hoge gebruiksconcentraties
                                    23                                                                                                                        conservering
                                                                                zware metalen       zilververbindingen      interactie met thiolgroepen van   antisepsis, conservering,
en de vele aangrijpingspunten zijn desinfectantia werkzaam tegen een                                kwikverbindingen        eiwitten                          desinfectie
                                                                                                    koperverbindingen
breed scala aan micro-organismen. Niettemin zijn sommige middelen                                   zinkverbindingen
                                                                                peroxiden           waterstofperoxide       oxidatie van thiolgroepen en      desinfectie, sterilisatie,
effectiever tegen de ene groep van micro-organismen en andere werk-                                 ozon                    dubbele bindingen                 antisepsis
                                                                                                    perazijnzuur
zamer tegen de andere.                                                          fenolen en cresolen fenol                   denaturatie van eiwitten in       desinfectie, conservering
                                                                                                    cresol                  cytoplasma en membraan
                                                                                quaternaire         cetrimoniumchloride     binding aan fosfaatgroepen en     desinfectie, antisepsis,
                                                                                ammonium-           benzalkoniumchloride    vetzuurketens van fosfolipiden    conservering, reiniging,
                                                                                verbindingen        cetylpyridiniumchloride van de celmembranen               deodorant
                                                                                gasvormige stoffen  ethyleenoxide           alkylering van aminogroepen in    sterilisatie, desinfectie
                                                                                                    formaldehyde            eiwitten en nucleïnezuren
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Desinfectie met chemische stoffen                                                 Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 18 van 83
De effectiviteit van desinfectantia hangt ook af van andere factoren.23 De    desinfecterende werking. Afhankelijk van de beoogde toepassing en de
belangrijkste daarvan zijn de concentratie van het gebruikte middel en de     claim van de fabrikant vallen ze onder verschillende wettelijke regimes.
inwerk- of contacttijd. Deze staan in het gebruiksvoorschrift dat door de     De meeste desinfectiemiddelen ressorteren onder de Biocidenverorde-
fabrikant bij het desinfectiemiddel wordt verstrekt. Te korte inwerktijden of ning. Op 1 januari 2016 waren er in Nederland 760 verschillende desinfec-
te sterke verdunning zijn veel voorkomende oorzaken van een niet              tiemiddelen als biocide op de markt op basis van 45 werkzame antimicro-
geslaagde desinfectie. Daarnaast zijn ook externe omstandigheden van          biële stoffen. Op grond van de aard van hun toepassing zijn deze
invloed, zoals de temperatuur, de zuurgraad, de hardheid van water en         middelen onder te verdelen in vijf producttypen:
vooral de aanwezigheid van organisch materiaal. Door contact met dat          • PT01: producten voor menselijke hygiëne
materiaal kan de effectieve concentratie werkzame stof drastisch              • PT02: desinfecteermiddelen die niet rechtstreeks op mens of dier
afnemen. Sommige desinfectiemiddelen zijn daar bijzonder gevoelig voor.          worden gebruikt, maar zijn bedoeld voor desinfectie van oppervlakken,
Daarom wordt geadviseerd om desinfectie altijd vooraf te laten gaan door         materialen, uitrusting, meubilair, zwem- en afvalwater
een reiniging. Bijkomend voordeel is dat een deel van de micro-orga-          • PT03: producten voor dierhygiëne
nismen al bij de reiniging wordt verwijderd.                                  • PT04: producten voor desinfectie van uitrusting, houders, eet- en drink-
Sommige desinfectantia, zoals bepaalde quaternaire ammoniumverbin-               gerei, oppervlakken of pijpleidingen voor de productie, het vervoer, de
dingen, chloorhexidine, triclosan en zware metalen laten resten (residuen)       opslag of consumptie van voedingsmiddelen of diervoeders
na op het behandelde oppervlak en hebben een langdurige antimicrobiële        • PT05: producten voor desinfecteren van drinkwater.
werking. Andere middelen, zoals alcoholen, chloorverbindingen en ozon,
daarentegen vervluchtigen of desintegreren snel. Hun antimicrobieel           Daarnaast zijn er ook desinfectiemiddelen die onder de (dier)geneesmid-
effect is bijgevolg van korte duur.                                           delenwet vallen. Dat geldt voor desinfectiemiddelen die worden aange-
                                                                              bracht op de niet-intacte huid (wonddesinfectie) of op huid die aansluitend
2.3 Huidig gebruik van desinfectantia                                         wordt geopend (voor een operatie of de plaatsing van piercings of tatoe-
                                                                              ages).24 Andere, zoals desinfectiemiddelhoudend wondverband, vallen
2.3.1 Wettelijke kaders                                                       onder de wetgeving voor medische hulpmiddelen. Dat geldt ook voor
In Nederland zijn honderden chemische producten op de markt met een           middelen die bestemd zijn voor gebruik in endoscoopdesinfectors.25 Op
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Desinfectie met chemische stoffen                                                     Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 19 van 83
producten met antimicrobiële eigenschappen die niet zo zeer een medisch    patiënten met een door verwondingen, ziekte of behandeling verminderde
als wel een cosmetisch doel dienen, zoals (sommige) deodorants, tand-      afweer bij elkaar. Ook worden er invasieve handelingen verricht. Het
pasta’s en mondwater, is de cosmeticawetgeving van toepassing. Bij         gevaar van ziekenhuisinfecties ligt daarom altijd op de loer. In 2015 had
antimicrobiële, zeephoudende middelen waar (hygiënische) reiniging         4,6 procent van de Nederlandse ziekenhuispatiënten een of meer zorgge-
voorop staat, kan wetgeving op het gebied van detergenten van kracht       relateerde infecties.28 Het hygiënebeleid in ziekenhuizen is er dan ook op
zijn.                                                                      gericht het infectierisico zo laag mogelijk te houden. Cruciale maatregelen
Afhankelijk van het wettelijk kader dat van toepassing is, moeten middelen in dit verband zijn de isolatie van patienten met besmettelijke ziekten of
al of niet een toelatingsprocedure doorlopen voor ze op de markt mogen     multiresistente pathogenen, desinfectie van de huid van patiënten vóór
worden gebracht en worden verschillende eisen gesteld aan de onderbou-     invasieve ingrepen, handhygiëne bij het medisch personeel en reiniging,
wing van de werkzaamheid van het product en de veiligheid voor mens en     desinfectie of sterilisatie van medische apparatuur en oppervlakken in de
milieu. De afgrenzing tussen de diverse wettelijke regimes is niet scherp. ziekenhuisomgeving.29 De WIPa heeft een groot aantal richtlijnen opge-
Daarom zijn er diverse handleidingen verschenen waarmee te is bepalen      steld voor ziekenhuizen, verpleeghuizen, revalidatiecentra en de thuis-
onder welk regime een bepaald product moet vallen en aan welke eisen       zorg, waarin nauwkeurig wordt beschreven welke hygiënemaatregelen in
het dus moet voldoen.24,26,27 Om een indruk te geven van de enorme         een bepaalde situatie te treffen zijn en hoe ze moeten worden uitgevoerd.
verscheidenheid aan toepassingen van desinfectantia gaat de commissie      Ze worden geregeld aangepast als nieuwe wetenschappelijke inzichten
in de volgende paragrafen kort in op het gebruik van desinfectantia in     daartoe aanleiding geven. Artsen-microbioloog en deskundigen infectie-
enkele belangrijke maatschappelijke sectoren. Ze maakt daarbij onder-      preventie geven het hygiënebeleid vorm, zien toe op een goede uitvoering
scheid tussen professioneel en particulier gebruik.                        en doen onderzoek en treffen maatregelen in geval van uitbraken van
                                                                           infecties. De Inspectie Gezondheidszorg oefent toezicht uit. Onlangs
2.3.2 Beroepsmatig gebruik in diverse sectoren                             stelde deze instantie vast dat de infectiepreventie in ziekenhuizen verbe-
                                                                           tering behoeft.30
Medische sector (biociden PT01 en PT02, geneesmiddelen, medische
hulpmiddelen)
In het ziekenhuis komen patiënten met (besmettelijke) infectieziekten en   a
                                                                             http://www.rivm.nl/Onderwerpen/W/Werkgroep_Infectie_Preventie_WIP.
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Desinfectie met chemische stoffen                                                  Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 20 van 83
Het terrein van de hygiëne in de gezondheidszorg vormt een actief onder-      dient in de eerste plaats de gezondheid en het welzijn van de dieren,
zoeksgebied: voortdurend wordt gezocht naar nieuwe manieren om het            maar is indirect ook van betekenis voor de gezondheid van de mens,
risico op ziekenhuisinfecties verder terug te dringen. Daarbij gaat het       omdat ze het risico op uitbraken van zoönosen en voedselvergiftigingen
zowel om technische ontwikkelingen als om nieuwe procedures. Zo wordt         door bijvoorbeeld Salmonella enteritidis of Campylobacter verkleint. De
veel geëxperimenteerd met oppervlakken en materialen op of in kamers,         praktijken verschillen sterk per deelsector. Toepassingen van desinfec-
meubilair, instrumenten en textiel die door coating of impregnatie met        tantia kunnen te maken hebben met de reiniging en desinfectie van
desinfectantia (onder andere metalen als zilver, koper en titaniumoxide,      stallen, vooral bij de wisseling van koppels. Desinfectiemiddelen worden
triclosan) zelf-desinfecterend zijn gemaakt.31,32 Een specifiek voorbeeld     ook ingezet om de verspreiding van infectieziekten te voorkomen. Voor-
vormt hechtmateriaal met een antimicrobiële coating om het risico op          beelden zijn de ontsmetting van veetransportwagens en bakken met
infectie van een gehechte wond te verminderen.33 Vernieuwingen van            desinfectiemiddel voor de ontsmetting van laarzen bij de staldeur. Desin-
meer procedurele aard betreffen onder meer het dagelijks wassen van           fectiemiddelen kunnen ook op de dieren zelf worden toegepast. Dat kan
patiënten op intensivecareafdelingen met chloorhexidine34,35 en de desin-     preventief gebeuren, bijvoorbeeld op de uiers van melkvee vóór het
fectie van niet-kritische oppervlakken (zoals wanden, vloeren, instrumen-     melken om besmetting van de melk met bacteriën uit mest te voorkomen
tenpanelen) waarmee de patiënt zelf niet in aanraking komt36,37. Voor veel    of erna om de melkgangen te beschermen tegen binnendringende ziekte-
van deze vernieuwingen geldt dat hun effectiviteit in het verminderen van     verwekkers. Middelen die curatief worden ingezet, bijvoorbeeld ter behan-
ziekenhuisinfecties nog nader onderzocht moet worden voor ze ingang           deling van uierontsteking of klauwaandoeningen, vallen onder de dierge-
kunnen vinden in de praktijk. Andere zijn op kleinere of grotere schaal al in neesmiddelenwet. In slachthuizen vinden dagelijks en uitgebreid reiniging
gevoerd in de praktijk, hoewel hun effectiviteit of balans tussen kosten en   en desinfectie plaats.
baten nog onderwerp is van wetenschappelijk debat.                            Desinfectiemiddelen worden op kleinere schaal ook in andere deelsec-
                                                                              toren ingezet. In de teelt van kiemgroenten, zoals taugé, alfalfa en tuin-
Agrarische sector (PT03 en diergeneesmiddelen) en de levensmidde­             kers, bijvoorbeeld vindt decontaminatie plaats van het uitgangsmateriaal,
lensector (PT04)                                                              omdat de teeltomstandigheden bevorderlijk zijn voor de groei van bacte-
Goede reiniging en desinfectie zijn ook in de agrarische sector van groot     riën die gemakkelijk tot voedselinfecties kunnen leiden door onder meer
belang. Dat geldt in het bijzonder in de dierhouderij.38 Een goede hygiëne    salmonella- of colibacteriën.39 Andere sectoren waarin wordt gedesinfec-
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Desinfectie met chemische stoffen                                              Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 21 van 83
teerd, zijn de champignonteelt en de viskwekerij.                          Andere sectoren (PT02, PT05, PT11, PT12)
Reiniging en desinfectie zijn ook uitermate belangrijk in de levensmidde-  Professionele reiniging en desinfectie vinden uitvoerig plaats in tal van
lenindustrie om de kwaliteit van het product te bewaken, de houdbaarheid   andere maatschappelijke sectoren. Een van de belangrijkste is die van de
te vergroten en om de voedselveiligheid te kunnen garanderen. Een grote    waterbehandeling. Daartoe behoren de desinfectie van zwemwater
verscheidenheid aan reinigings- en desinfectiemiddelen wordt dagelijks     (PT02), koelwater (PT11) en afvalwater. Vroeger werd in ons land gebruik
ingezet voor de ontsmetting van oppervlakken en leidingen die tijdens de   gemaakt van chloor voor de primaire desinfectie van drinkwater (PT05),
productie, transport en opslag met levensmiddelen en drank in contact      maar die vorm van desinfectie is in 2005 beëindigd vanwege de vorming
komen. Vooral in grote bedrijven zijn reinigings- en desinfectiestappen en van voor de gezondheid schadelijke nevenproducten.40 Ook in de sport-
kwaliteitsbewaking volledig ingebouwd in het productieproces.              en recreatiesector, de horeca en de kinderopvang vindt regelmatig desin-
De productie van voedingsmiddelen moet voldoen aan de eisen van de         fectie plaats, ook hier veelvuldig volgens sectorspecifieke hygiënecodes.
Warenwet en die schrijft voor dat de producent de veiligheid van zijn
producten moet waarborgen. Daartoe dient hij een zogenoemde Hazard         2.3.3 Particulier gebruik in huishouden en bij persoonlijke
Analysis and Critical Control Points (HACCP) procedure te implemen-                verzorging (PT01, PT02, (dier)geneesmiddelen, cosmetica)
teren. Dat gebeurt veelal door de opstelling en toepassing van sector- of  Een goede hygiëne in het huishouden en vooral bij de bereiding van
branchespecifieke hygiënecodes die voorschrijven welke hygiënemaatre-      voedsel, is van groot belang ter voorkoming van infectieziekten.41 Naast
gelen waar, wanneer en op welke wijze te treffen zijn. Dat omvat ook de    water en gewone zeep, staan de consument ook tal van producten ter
inzet van chemische desinfectiemiddelen.                                   beschikking die door toevoeging van desinfecterende stoffen een antibac-
In grote levensmiddelenbedrijven worden reiniging en desinfectie vaak      teriele werking hebben. Het gaat daarbij onder meer om handzeep,
uitbesteed aan daartoe gespecialiseerde bedrijven. In kleinere bedrijven   handalcohol, reinigingsdoekjes en schoonmaakmiddelen. Volgens de
en in de primaire productiesector is de kennis vermoedelijk beperkter.     fabrikanten bieden ze de gebruiker een extra veiligheidsmarge. Het
Daarbij komt dat het ontwerp van stallen en veetransportwagens alsmede     gebruik van dergelijke producten is controversieel. In 2001 schreef de
de aanwezigheid van veel organisch materiaal een goede reiniging en        Gezondheidsraad dat er geen bewijs was dat het gebruik van dergelijke
desinfectie in de weg staan. Toezichthouder voor de voedselveiligheid is   producten (zonder medische indicatie) door particulieren een extra
de Nederlandse Voedsel en Waren Autoriteit (NVWA).                         bijdrage levert aan een vermindering van de ziektelast door infectieziekten
       Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Desinfectie met chemische stoffen                                                                    Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 22 van 83
ten opzichte van een goede hygiëne met water en zeep.1 De commissie                             tief te zijn tegen tandplak en tandvleesontstekingen.60 Tegenover deze
meent dat recenter onderzoek dat beeld niet heeft gewijzigd. Weliswaar is                       gezondheidswinst staan echter ook gezondheidskundige risico’s (zie
uit een latere meta-analyse gebleken dat antibacteriële handzeep een iets                       hoofdstuk 4).
sterkere reductie (0,5 log) van het aantal bacteriën op besmette handen                         Door particulieren worden desinfectantia ook gebruikt om situaties te
kan bewerkstelligen dan gewone zeep42, maar of gebruik van antibacte-                           behandelen die als hinderlijk worden ervaren. Voorbeelden zijn desinfec-
riële handzeep of -gel thuis, op school of op het werk ook tot gezondheid-                      tantia voor het bestrijden van groene aanslag (algen), schimmelplekken
kundige baten leidt, daarvoor ontbreekt wetenschappelijk bewijs.41,43-54                        op vochtige muren en stank van airco’s van auto’s.
Mede daarom heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration                                   Daarnaast zijn er grote aantallen, zeer uiteenlopende producten voor
onlangs de toelating tot de markt van een aantal antibacteriële zeeppro-                        consumenten op de markt waaraan antimicrobiële stoffen (vaak zilver of
ducten voor de consument beëindigd.55 Gebruik van alcoholhoudende                               triclosan) zijn toegevoegd.61,62 Het betreft onder meer textiel, bouwmateri-
handgel wordt aanbevolen in situaties waarin water en ‘gewone’ zeep niet                        alen, keukengerei, badkameraccessoires, schoonmaakgerei, kantoorarti-
beschikbaar zijn, bijvoorbeeld op vakantie.a In geval van medische indica-                      kelen en artikelen voor de verzorging van baby’s en jonge kinderen.
ties – er is dan sprake van een verhoogd risico op infecties – is het                           Producenten en importeurs benadrukken hun positieve effect op de
gebruik van antibacteriële producten thuis wel nuttig, maar alleen in                           hygiëne en hun bijdrage aan het voorkomen van ziekte. Hun werkzaam-
overleg met en na instructie door een arts of andere deskundige. Dat kan                        heid is echter beperkt onderzocht, laat staan hun bijdrage aan een
bijvoorbeeld het geval zijn bij de bestrijding van MRSA56 of het norovirus57                    vermindering van de ziektelast door infecties. Onderzoek naar het nut van
of bij hemo- of peritoneaaldialyse thuis58.                                                     met desinfectantia behandelde artikelen en oppervlakken bij de voedsel-
Het bewijs dat gebruik van antimicrobiële stoffen in tandpasta gezond-                          bereiding heeft geen gezondheidskundige voordelen aan het licht
heidswinst oplevert, lijkt sterker. Triclosan in tandpasta vermindert de                        gebracht.63-65 Producten kunnen ook antimicrobiële stoffen bevatten om
hoeveelheid tandplak, tandvleesontsteking, tandvleesbloeding en caries                          het ontstaan van hinderlijke geuren tegen te gaan. Het gaat daarbij zowel
van de tandkroon met enkele tot enkele tientallen procenten.59 Ook mond-                        om producten voor persoonlijke verzorging (deodorants, wasgels) als om
water met desinfecterende stoffen (vooral met chloorhexidine) blijkt effec-                     textiel (bijvoorbeeld sokken met zilver).
a
  Zie bijvoorbeeld de Amerikaanse CDC: http://www.cdc.gov/handwashing/when-how-handwashing.html
           Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Desinfectie met chemische stoffen                                                      Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 23 van 83
Tot slot bevatten veel consumentenproducten, zoals cosmetica, lage          gebruikt in PT02 (niet-levende oppervlakken en waterbehandeling) en
concentraties antimicrobiële stoffen om het product zelf voor bederf te     PT04 (levensmiddelen). De werkzame stoffen die verantwoordelijk zijn
behoeden.                                                                   voor het grootste gebruik zijn hypochloriet en waterstofperoxide. In de
                                                                            hele Europese Unie bedroeg de totale jaarlijkse productie en import van
2.4 Omvang van het gebruik en trends in de tijd                             biociden rond de eeuwwisseling circa 400.000 ton werkzame stoffen,
                                                                            waarvan bijna tweederde deel desinfectantia.68
2.4.1 Omvang van het gebruik                                                Voor bovenstaande cijfers geldt, dat er niet de verbruikscijfers in verdis-
Gegevens over de omvang van het gebruik van desinfectiemiddelen zijn        conteerd zijn van antimicrobiële stoffen uit producten die onder andere
uiterst schaars.38 Over het gebruik in eigen land heeft de commissie        wettelijke regimes vallen, de geneesmiddelen, diergeneesmiddelen, medi-
nauwelijks bruikbare gegevens kunnen vinden. In 1998 is het gebruik van     sche hulpmiddelen, cosmetica, detergenten en voedseladditieven. De
desinfectantia in Nederlandse ziekenhuizen geschat.66 De verbruikscijfers   commissie heeft geen overzicht van de hoeveelheden werkzame antimi-
lagen tussen de 12 ton per jaar voor het middel Sekusept en 165 ton per     crobiële stoffen in deze producten, maar duidelijk is wel dat het bij
jaar voor chloorbleekloog. De combinatie van chloorhexidine en cetrimide    sommige stoffen om grotere hoeveelheden gaat dan die in biociden zitten.
kwam uit op 16 ton per jaar. Onduidelijk is echter of de cijfers betrekking Zo wordt er in Europa jaarlijks circa 350 ton triclosan toegepast, onder
hebben op het geformuleerde product of op de werkzame stoffen. Het          meer in cosmetica en producten voor persoonlijke verzorging.69
gebruik van desinfectiemiddelen in de levensmiddelenindustrie werd
destijds geschat op 14.000 ton werkzame stof per jaar (van Haelst 1996;     2.4.2 Trends in de tijd
aangehaald in66).                                                           In Europa vertegenwoordigt de biocidenmarkt ongeveer een waarde van
In enkele van de ons omringende landen is meer informatie beschikbaar       10-11 miljard euro. De afgelopen vijftien jaar is deze met vier tot vijf
over de omvang van het gebruik, vooral in België. Daar moeten toelatings-   procent per jaar gegroeid.a Verwacht wordt dat wereldwijd de markt voor
houders van biociden sinds 2010 jaarlijks opgeven hoeveel ze van elk        biociden en desinfectantia de komende jaren met ruim tien procent per
biocide op de markt hebben gebracht. In 2011 werd ruim 10.000 ton werk-     jaar zal groeien. Deze cijfers zijn vooral gebaseerd op de verwachte groei
zame stoffen op de markt gebracht.67 Daarvan was circa 6.000 ton
verwerkt in desinfectiemiddelen. De grootste hoeveelheden werden            a
                                                                              http://www.pan-europe.info/campaigns/biocides (geraadpleegd 5-10-2015).
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Desinfectie met chemische stoffen                                                           Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 24 van 83
in Zuidoost-Azië en China. Voor Europa en de Verenigde Staten wordt
een groei van een à twee procent voorzien.a
De trends van individuele antimicrobiële stoffen en toepassingen kunnen
sterk van dit algemene beeld afwijken. Zo is het aantal patent publicaties
op gebied van nanozilver in consumentenproducten gestegen van een à
twee per jaar in de jaren 80 tot 162 in 2010.370 Volgens het RIVM is tussen
2006 en 2008 het aantal consumentenproducten met nanozilver gestegen
van 47 naar 235.371
2.5 Conclusies
Desinfectantia zijn vaak van grote betekenis, zeker in gezondheidszorg,
levensmiddelensector en de agrarische sector. De werkzaamheid van
desinfectantia staat vaak buiten kijf, maar er zijn toepassingen waarvoor
de effectiviteit in de praktijk onderwerp van wetenschappelijk debat is,
zoals het dagelijks wassen van patiënten met chloorhexidine op de inten-
sivecareafdelingen van ziekenhuizen of routinematige desinfectie van
vloeren, muren en plafonds in ziekenhuizen. De gezondheidkundige bete-
kenis van toepassingen in producten voor consumenten is nauwelijks
onderzocht en doorgaans niet aangetoond. De gebruikte hoeveelheden
desinfectantia zijn niet precies bekend, maar ze liggen op gewichtsbasis
minstens tien keer hoger dan die van antibiotica.
a
  http://www.european-coatings.com/Markets-companies/Raw-materials-market/Study-analysis-emerging-markets-
  and-opportunities-of-specialty-biocides (geraadpleegd 5-10-2015).
           Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 25 van 83
03
resistentie tegen
desinfectantia
      Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                                                    Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 26 van 83
Resistentie tegen antibiotica wordt tegenwoordig gezien als één van de         haalbaar zijn op de plaats in het lichaam waar een infectie met die bacte-
grootste bedreigingen voor de volksgezondheid.70,71 Deskundigen achten         riën is gelokaliseerd. Van elke van een patiënt geïsoleerde bacteriestam
het gevaar reëel dat antibiotica als geneesmiddelen (grotendeels) verloren     wordt bepaald wat de minimale remmende concentratie (Minimum Inhibi-
gaan en de geneeskunde de facto terugkeert naar de tijd dat er nog geen        tory Concentration, MIC) van het betreffende antibioticum is, dat wil
antibiotica waren.72-80 Dat zou niet alleen ernstige gevolgen hebben voor      zeggen de laagste concentratie die de groei van de bacteriestam nog kan
de behandeling van infecties, maar ook voor allerlei veel voorkomende          remmen. Deze MIC wordt vergeleken met in internationaal verband vast-
medische ingrepen, die vanwege het infectiegevaar alleen maar veilig           gestelde referentiewaarden, de zogenoemde breekpuntconcentraties.
plaats kunnen vinden dank zij de profylactische inzet van antibiotica.70,81 In Bacteriestammen met een MIC boven het hoogste breekpunt worden als
dit hoofdstuk gaat de commissie in op de vraag in hoeverre het probleem        klinisch resistent beschouwd. Zelfs door maximaal te doseren wordt de
van resistentie ook speelt bij desinfectantia. Ze bespreekt eerst wat resis-   benodigde concentratie in de infectiehaard dan niet bereikt.
tentie inhoudt, hoe deze ontstaat en hoe resistentie zich verspreidt.
Daarna volgen de omvang en de gezondheidskundige betekenis van het             3.1.2 Bredere definitie bij desinfectantia
verschijnsel en de interactie met resistentie tegen antibiotica. Tot slot gaat Deze klinische definitie van resistentie is voor desinfectantia niet goed
de commissie in op een eventuele test waarmee beoordeeld kan worden            bruikbaar. Voor deze groep van stoffen zijn namelijk geen breekpuntcon-
in hoeverre een nieuw desinfecterend middel bijdraagt aan resistentieont-      centraties vastgesteld die correleren met de uitkomst van de behandeling
wikkeling.                                                                     in de praktijk. Dit heeft tot gevolg dat wetenschappers en professionals bij
                                                                               desinfectantia de term ‘resistentie’ in wisselende betekenissen hanteren.82
3.1 Wat is resistentie?                                                        Soms wordt de term gebruikt om aan te duiden dat gangbare gebruiks-
                                                                               concentraties van een desinfectans niet in staat zijn om het aantal bacte-
3.1.1 Klinische definitie bij antibiotica                                      riën van de onderzochte stam in een standaard testopstelling voldoende
Bij antibiotica wordt meestal een klinische definitie van ‘resistentie’        snel te reduceren (bijvoorbeeld met een factor 100.000 binnen vijf
gebruikt. Een bacteriestam is resistent tegen een bepaald antibioticum,        minuten). Soms wordt de term gebruikt voor bacteriestammen die een
als die stam niet meer wordt gedood of in zijn groei wordt geremd door         hogere MIC of MBC (Minimum Bactericidal Concentration, de concentratie
concentraties van het antibioticum die in de medisch/veterinaire praktijk      die minimaal nodig is om een bacteriestam te doden) hebben voor een
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                                                     Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 27 van 83
bepaald desinfectans dan de meeste (bijvoorbeeld 95 procent) andere             3.2 Hoe ontstaat resistentie?
onderzochte stammen van dezelfde bacteriesoort. Tot slot wordt de term
geregeld gebruikt voor een bacteriestam die door verwerving van een             3.2.1 Mechanismen
nieuwe genetische eigenschap een hogere MIC of MBC heeft voor een               In grote lijnen zijn er vier mechanismen waarmee bacteriën hun gevoelig-
bepaald desinfectans dan de moederstam.                                         heid voor antimicrobiele middelen kunnen verminderen:
 De commissie hanteert de term resistentie in de betekenis van ‘een             • verminderen van de doorlaatbaarheid van de celwand (celwandperme-
verminderde gevoeligheid’. Daarmee omvat ze alle drie de bovenstaande              abiliteit), waardoor de antimicrobiële middelen minder goed de bacte-
definities. Op deze wijze gedefinieerd is resistentie geen absoluut, maar          riecel kunnen binnendringen
een relatief begrip; het geeft slechts aan dat een bacteriestam minder          • binnengedrongen antimicrobiële middelen de cel uit pompen (met
gevoelig is dan een andere of dat hij door een verandering minder                  zogenoemde effluxpompen) voordat ze schade kunnen aanrichten
gevoelig is geworden dan hij daarvoor was. In de praktijk zal zo’n bacte-       • aangrijpingspunten voor de antimicrobiële middelen minder gevoelig
riestam pas bij hogere blootstellingsniveaus of na langere inwerktijden            maken door deze van structuur te veranderen, door ze door alterna-
groeiremming en sterfte laten zien. Een voordeel van deze definitie is dat         tieven te vervangen of door ze in overmaat te produceren
zij ook kleine, graduele en trendmatige veranderingen in gevoeligheid           • productie van enzymen die antimicrobiële middelen afbreken of
afdekt, die de opmaat kunnen vormen voor hogere resistentieniveaus in              zodanig modificeren dat hun werkzaamheid verloren gaat.
de toekomst. De commissie realiseert zich dat, aldus gedefinieerd, niet
alle waargenomen resistenties tegen desinfectantia direct te vertalen zijn      Bij resistentie tegen antibiotica spelen alle vier de mechanismen een rol,
naar beperking van de werkzaamheid van deze middelen in de dagelijkse           waarbij vooral het veranderen van aangrijpingspunten en de afbraak of
praktijk. Dat is bij de klinische definitie die voor resistentie tegen antibio- modificatie van antibiotica tot hoge niveaus van resistentie kunnen leiden.
tica wordt gehanteerd wel het geval.                                            De genetische informatie voor deze resistentiemechanismen is van
                                                                                oudsher al aanwezig binnen populaties micro-organismen; antibiotica en
                                                                                resistentie tegen antibiotica zijn natuurlijke fenomenen die een rol spelen
                                                                                in de ecologie van microbiële populaties. Anders dan antibiotica hebben
                                                                                desinfectantia, althans bij hogere concentraties, niet één specifiek aangrij-
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                               Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 28 van 83
pingspunt in of op de cel, maar vele.8,19,20,83 Modificatie van aangrijpings-
punten is daarom in de meeste gevallen geen haalbare optie voor bacte-
riën.84 Ook afbraak of inactivering van het desinfectans zal doorgaans van
ondergeschikt belang zijn bij de hoge gebruiksconcentraties.14,84 Daarom
vormen afscherming van de cel met een moeilijk doordringbare celwand
en effluxpompen de twee belangrijkste verdedigingstactieken van bacte-
riën tegen desinfectantia.85
3.2.2 Hoe komen bacteriën aan hun resistentiemechanismen?
Een geringe gevoeligheid voor – of resistentie tegen – antimicrobiële
stoffen kan intrinsiek, adaptief of verworven zijn.86 Bacteriële sporen zijn
intrinsiek, dat wil zeggen van nature, resistent tegen (de meeste) desin-
fectantia.16 Hun ongevoeligheid berust voornamelijk op de ondoordring-
bare sporewand. Mycobacteriën (zoals de tuberkelbacterie) danken hun
hoge intrinsieke resistentie tegen desinfectantia aan de bijzondere samen-
stelling en structuur van hun celwand. Bacteriën met een dubbele
membraan in hun celwand (zogenoemde Gramnegatieve bacteriën, zoals
Escherichia coli en Salmonella enteritidis) zijn van nature vaak minder
gevoelig voor desinfectantia dan bacteriën met een enkele membraan
(zogenoemde Grampositieve bacteriën, zoals stafylokokken).16 Ook het
bezit van effluxpompen kan eraan bijdragen dat sommige bacteriën van
nature weinig gevoelig zijn voor (bepaalde) desinfectantia.87
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                                                   Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 29 van 83
Blootstelling aan niet-dodelijke (subletale) concentraties desinfectans kan    concentraties antimicrobiële stoffen die nodig zijn om bacteriële biofilms in
bij gevoelige bacteriën stressreacties oproepen die tijdelijke verande-        hun groei te remmen, kunnen een factor tien tot duizend hoger liggen dan
ringen in de activiteiten van genen induceren. Dat kan resulteren in wijzi-    de concentraties die nodig zijn om de groei van planktonisch levende
gingen in de samenstelling en de permeabiliteit van de celwand88 of in een     soortgenoten te remmen.109 Biofilms vormen bovendien een optimale
verhoogde activiteit van effluxpompen89-91. Deskundigen duiden dit aan als     omgeving voor HGT110,111 en mogelijk ook voor het ontstaan van muta-
een adaptieve vermindering van de gevoeligheid. Adaptieve verande-             ties110. Ook vergroot blootstelling aan subletale concentraties antimicro-
ringen zijn doorgaans reversibel; ze verdwijnen zodra de blootstelling         biële middelen de frequentie waarmee mutaties of HGT optreden.112-120
stopt. Toch zijn er aanwijzingen dat de gevoeligheid niet altijd helemaal      Hierdoor stijgt de kans dat in een gestreste populatie van miljarden bacte-
terugkomt op het oude niveau.86,92                                             riën enkele individuen bij toeval een gunstige genetische verandering
Tot slot kan de gevoeligheid voor desinfectantia blijvend afnemen door de      ondergaan die hen minder gevoelig maakt voor de betreffende stress-
verwerving van nieuwe genetische eigenschappen, hetzij door mutaties in        veroorzakende factor.
bestaande genen, hetzij door de verkrijging van nieuwe genen van andere
bacteriën. Bacteriën zijn in staat om onderling genetisch materiaal uit te     3.2.3 Stapeling van resistentiemechanismen
wisselen, zelfs over soortgrenzen heen, een fenomeen dat bekend staat          Bacteriën kunnen in de loop der tijd meerdere resistentiegenen en
als horizontal gene transfer (HGT). Door de nieuwe genetische eigen-           -mechanismen tegen hetzelfde desinfectans verwerven.121 Zo is de
schappen kan de celwand blijvend minder permeabel worden voor een              aanwezigheid van effluxpompen in Gramnegatieve bacteriën extra zorg-
desinfectans, kunnen reeds in bezit zijnde effluxpompen permanent actief       lijk, omdat hun dubbele membraan al een obstakel vormt voor diverse
worden of kunnen geheel nieuwe pompen ter beschikking komen. Resis-            antimicrobiële middelen om binnen te komen.122,123 Resistentiemecha-
tentiemechanismen tegen antimicrobiële middelen ontstaan waarschijnlijk        nismen die zelf tot een beperkte vermindering van de gevoeligheid leiden,
door aanpassing van natuurlijke structuren of processen in de cel.93,94        banen de weg voor de verwerving van additionele mechanismen.124-127
Blootstelling aan subletale concentraties desinfectans kan bacteriën ook       Intrinsieke en adaptieve resistentie werken het ontstaan van verworven
aanzetten tot de vorming van biofilms.95-107 Daarbij strijken bacteriën vanuit resistentie in de hand.86,128-132 Stapeling van mechanismen die elk afzon-
een vloeistof neer op een oppervlak, hechten zich eraan vast en omgeven        derlijk de gevoeligheid slechts beperkt verminderen, kan dankzij de
zich met een beschermende laag van organische polymeren.108 De                 combinatie tot een hoge, klinisch relevante resistentie leiden. In veel
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                                                Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 30 van 83
gevallen is resistentieontwikkeling dan ook een geleidelijk en meerstappig  minder gevoelige bacteriestammen en -soorten. Daaronder kunnen zich
proces.129,133-135                                                          exemplaren bevinden die resistent genoeg zijn om de desinfectie te over-
                                                                            leven. Verder kunnen bacteriën zich schuil houden in biofilms, resten van
3.3 Selectie en verspreiding van resistente bacteriën                       moeilijk verwijderbaar organisch materiaal en in kieren, spleten en naden.
                                                                            Daar, en aan de randen van gedesinfecteerde gebieden, kunnen bacte-
3.3.1 Survival of the fittest                                               riën aan lagere concentraties of korter zijn blootgesteld, waardoor ze
Een juist uitgevoerde desinfectie zal resulteren in een aanzienlijke        eveneens de desinfectie overleven. Onoordeelkundig gebruik van desin-
reductie van aantal aanwezige bacteriën (in het ideale geval ten minste     fectiemiddelen kan dit verder in de hand werken. Subletale blootstelling
met een factor 100.000 in vijf minuten). Er blijven echter (vrijwel) altijd kan de ontwikkeling of verwerving van resistentiemechanismen bevor-
levende bacteriën achter. Doorgaans is op de te desinfecteren plaats een    deren. Herhaalde desinfectie zal resulteren in de eliminatie van gevoelige
heterogene bacteriepopulatie aanwezig, bestaande uit gevoelige en           bacteriën en in de selectie van stammen en soorten met een verminderde
                                                                            gevoeligheid. Deze laatste kunnen zich vermenigvuldigen en de ruimte
                                                                            gaan innemen die door het wegvallen van de gevoeligere bacteriën
                                                                            ontstaan is. Er is sprake van survival of the fittest. Resistente bacteriën
                                                                            kunnen zich met water-, lucht- en goederenstromen of via mens en dier
                                                                            spreiden. Daarnaast kunnen bacteriën resistentieveroorzakende genen
                                                                            aan elkaar doorgeven via HGT, wat de verspreiding van resistentie verder
                                                                            bevordert.
       Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                   Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 31 van 83
                                                3.3.2 Kruisresistentie, coresistentie en coselectie
                                                Zoals eerder aangegeven kunnen bacteriën verschillende resistentieme-
                                                chanismen tegen dezelfde antimicrobiële stof stapelen en zo een hoger
                                                resistentieniveau bereiken. Bacteriën kunnen echter ook resistentieme-
                                                chanismen tegen verschillende antimicrobiële stoffen verzamelen. Derge-
                                                lijke bacteriën noemt men multiresistent. Een resistentiemechanisme
                                                tegen een bepaald desinfectans of antibioticum kan tevens (enige)
                                                bescherming bieden tegen een of meerdere middelen.136 Bepaalde efflux-
                                                pompen kunnen bijvoorbeeld zowel chloorhexidine als andere middelen.136
                                                Bepaalde effluxpompen kunnen bijvoorbeeld zowel chloorhexidine als
                                                quaternaire ammoniumverbindingen uit de cel pompen. Deskundigen
                                                duiden dit aan als kruisresistentie.
                                                Daarnaast kunnen bacteriën over verschillende resistentiemechanismen
                                                beschikken die elk tegen een ander middel bescherming bieden. Als deze
                                                bacteriën zich vermenigvuldigen, worden deze resistentiemechanismen
                                                tezamen doorgegeven aan de dochtercellen. Als de genetische informatie
                                                voor verschillende resistentiemechanismen fysiek gekoppeld is op
                                                hetzelfde stukje DNA, bijvoorbeeld een chromosoom of een plasmide, kan
                                                ze ook samen via HGT doorgegeven worden aan andere bacteriën. Deze
                                                overdraagbare vorm van gekoppelde resistentiemechanismen tegen
                                                verschillende antimicrobiële stoffen heet coresistentie.
                                                Kruisresistentie en coresistentie leiden ertoe dat blootstelling aan één van
                                                de middelen voldoende is om de betreffende bacterie uit te selecteren. Als
                                                deze bacterie zich vervolgens gaat vermenigvuldigen en verspreiden of
      Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                             Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 32 van 83
genetische informatie doorgeeft aan andere bacteriën via HGT, wordt
daarmee automatisch ook de resistentie tegen de andere antimicrobiële
middelen bevorderd. Dit verschijnsel wordt aangeduid als coselectie.137
Het verklaart waarom het ene antimicrobiele middel de resistentie tegen
een ander middel in de hand kan werken.
3.3.3 Selectie in het milieu
Sommige desinfectantia, zoals waterstofperoxiden, ethanol en chloor,
vallen na de toepassing snel uiteen of vervluchtigen. Andere, zoals
quaternaire ammoniumverbindingen, triclosan en triclocarban, komen
uiteindelijk in het riool terecht en vandaar via de afvalwaterzuiveringsin-
stallatie in het oppervlaktewater. Via uitgereden (drijf)mest kunnen desin-
fectantia ook op het land terechtkomen. Door verdunning en afbraak
liggen de concentraties en gehalten in het milieu beduidend onder de
concentraties waarmee in de praktijk wordt gewerkt.138-146 Desalniettemin
zijn sommige desinfectantia in hogere concentraties in het milieu
aanwezig dan welk antibioticum dan ook.145,147 Afbraak- en transportpro-
cessen resulteren bovendien in continu fluctuerende concentraties. Langs
deze transportroutes zullen bacteriepopulaties worden blootgesteld aan
subletale concentraties die kunnen resulteren in de inductie, selectie en
verspreiding van bacteriën met een verminderde gevoeligheid. In competi-
tieproeven in het laboratorium met antibiotica en desinfectantia is aange-
toond dat concentraties ver onder de MIC minder gevoelige bacteriën in
staat stellen om hun gevoeligere soortgenoten geleidelijk te over
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                                                    Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 33 van 83
groeien.135,148-150 In het laboratorium gebeurt dit al bij concentraties die in tieproblemen snel en volledig verdwijnen wanneer het betreffende antimi-
de buurt liggen van de hoogste concentraties die in het buitenmilieu zijn       crobiële middel niet meer wordt toegepast. De ervaring leert echter dat dit
aangetroffen. Bij gelijktijdige aanwezigheid van meerdere antimicrobiële        in de praktijk tegenvalt.121,134,152-157 De verklaring hiervoor is dat resistente
stoffen, gebeurt deze verdringing in het laboratorium zelfs bij nog lagere      bacteriën er via aanvullende mutaties in kunnen slagen de fitness costs te
concentraties.150 Dat zou erop kunnen duiden dat selectie van verminderd        drukken.158 Bovendien is gebleken dat bij zeer lage blootstellingsconcen-
gevoelige bacteriën wellicht niet beperkt blijft tot de plaats van toepassing,  traties van antimicrobiele middelen mutanten worden geselecteerd met
maar ook elders in het (buiten)milieu optreedt.151 Of dit in de praktijk ook    lage fitness costs die zich goed kunnen handhaven, nadat het middel uit
daadwerkelijk gebeurt en op welke schaal is echter niet onderzocht.             het milieu is verdwenen.159 Dit wil echter niet zeggen dat vermindering van
                                                                                het gebruik zinloos is. Dat laat de recente daling van het gebruik van anti-
3.3.4 Resistentie is hardnekkig                                                 biotica in de Nederlandse veehouderij zien: deze heeft wel degelijk geleid
Voor de verwerving van resistentiemechanismen tegen antimicrobiële              tot een aanmerkelijke vermindering van het aandeel resistente bacte-
stoffen betalen bacteriën vaak een prijs in de vorm van een verminderd          riën.160
groeivermogen. Deze zogenoemde fitness costs kunnen bijvoorbeeld
voortvloeien uit de consumptie van grote hoeveelheid grondstoffen en            3.4 Omvang van het resistentievraagstuk en de
energie die het produceren en in bedrijf houden van effluxpompen met                  gezondheidskundige betekenis
zich meebrengt. Die hadden anders voor groei kunnen worden gebruikt.
Een verminderde membraanpermeabiliteit kan de opname van bepaalde               3.4.1 Mate waarin resistentie is verbreid
voedingsstoffen bemoeilijken en zo de groei vertragen. De hoogte van de         Een verminderde gevoeligheid voor desinfectantia is – net als antibiotica-
fitness costs varieert per resistentiemechanisme en bacterie.                   resistentie – een wereldwijd verschijnsel. Bij alle desinfectantia die daarop
Deze fitness costs impliceren dat resistente bacteriën, althans in theorie,     zijn onderzocht, is resistentie bij een of meer bacteriesoorten waarge-
in het nadeel zijn ten opzichte van hun gevoelige soortgenoten en door          nomen.83 In de case studies (zie het achtergronddocument Resistentie
deze weer weggeconcurreerd worden, zodra het antimicrobiële middel              door desinfectantia bij dit advies369) geeft de commissie een gedetailleerd
waartegen ze resistent zijn uit hun omgeving is verdwenen. Ook dan is           overzicht van de resistentieontwikkeling tegen enkele veelgebruikte desin-
immers sprake van survival of the fittest. Dat zou betekenen dat resisten-      fectantia. In deze paragraaf beperkt ze zich tot de hoofdlijnen.
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                                                       Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 34 van 83
Bacteriën met een verminderde gevoeligheid voor desinfectiemiddelen              altijd een factor honderd tot duizend hoger dan de MICs of MBCs van
worden met grote regelmaat in de praktijk aangetroffen op plaatsen waar          gevoelige soorten. Volgens veel deskundigen wordt de werkzaamheid van
deze middelen frequent worden ingezet. Dat geldt voor alle maatschappe-          de middelen, bij gebruik volgens de voorschriften, dan ook niet of nauwe-
lijke sectoren waarin deze middelen worden gebruikt, maar is het best            lijks beïnvloed door de geringe stijging van de MIC of de MBC.175-179 Hoge
onderzocht in de klinische setting (ziekenhuizen)12,16-18,83,161,162, de levens- resistentieniveaus, waarbij de middelen bij gangbare gebruiksconcentra-
middelensector20,136,163 en de waterbehandeling.164-167 De kroon spannen         ties van desinfectantia niet meer effectief zijn, worden zelden waarge-
wellicht chloorhexidine en quaternaire ammoniumverbindingen waartegen,           nomen, ondanks het feit dat veel middelen al meer dan een halve eeuw in
afhankelijk van het land dat bekeken wordt, tot 80 procent van de onder-         gebruik zijn.114,179-181
zochte klinische stafylokokkenstammen resistentiegenen blijken te                Volgens de commissie valt op deze zienswijze het nodige af te dingen.
bevatten die de drager de beschikking geven over effluxpompen.168 In             Geregeld worden in de wetenschappelijke literatuur uitbraken gemeld van
Europa lag dat percentage eind jaren ’90 gemiddeld op 42 procent.169 Als         zorggerelateerde besmettingen en infecties die samenhangen met het
de gevoeligheid van (of de aanwezigheid van resistentiegenen in) recent          gebruik van desinfectantia. Dat betreft onder meer desinfectansoplos-
geïsoleerde bacteriestammen wordt vergeleken met die van oude isolaten           singen die zelf besmet zijn met bacteriën en falende desinfectieproce-
uit microbiologische collecties die dateren van vóór het (grootschalig)          dures bij hergebruik van medische hulpmiddelen zoals endoscopen. Bij
gebruik van desinfectiemiddelen, dan blijkt geregeld een duidelijke              het onderzoek van dergelijke incidenten wordt veel aandacht besteed aan
toename van de resistentie.170-174                                               het opsporen van bronnen en transmissieroutes van de micro-organismen
                                                                                 die het incident hebben veroorzaakt en aan het doorlichten van de toege-
3.4.2 Niveau van resistentie                                                     paste desinfectieprocedures. Eventuele resistentie tegen desinfectantia
In de wetenschappelijke literatuur wordt er geregeld op gewezen dat het          wordt echter vaak niet onderzocht als mogelijke veroorzaker van de
bij desinfectantia bijna altijd om een beperkte verlaging van de gevoelig-       uitbraak. Dat concludeert de commissie uit een analyse van 138 publica-
heid gaat. De Minimum Inhibitory Concentrations (MICs) en de Minimum             ties genoemd in een drietal overzichtsartikelen.29,182,183 Deze heeft de
Bactericidal Concentrations (MBCs) van verminderd gevoelige stammen              commissie nagelezen op de vraag of de bacterie die voor de uitbraak
zijn meestal slechts met een factor twee tot acht verhoogd.175 De concen-        zorgde, was onderzocht op zijn gevoeligheid voor het desinfectans. In 108
traties waarin desinfectantia in de praktijk worden toegepast liggen bijna
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                                                                                         Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 35 van 83
van de 138a aangehaalde publicaties werden ziekteverwekkers niet onder-                                           wikkeling in de wetenschappelijke literatuur geregeld in twijfel getrokken of
zocht op hun gevoeligheid voor het gebruikte desinfectans (vaak wel                                               betwist.177,186-190 De commissie erkent dat de ontwikkeling van resistentie
voor antibiotica). In 13 publicaties gebeurde dat wel. Slechts in één geval                                       tegen desinfecterende stoffen minder dramatisch lijkt te verlopen dan die
bleek de verwekker goed gevoelig voor het gebruikte desinfectans.184 In                                           tegen antibiotica. Dat is te verklaren uit de hoge gebruiksconcentraties in
de andere 12 artikelen bleek de onderzochte verwekker steeds                                                      de praktijk en de veelheid aan aangrijpingspunten op en in de cel. Daar-
resistent tegen gebruiksconcentraties van het toegepaste desinfectans                                             naast berust een verminderde gevoeligheid tegen desinfectantia vooral op
(zie bijlage D).                                                                                                  (veranderingen in) de samenstelling van de celwand van micro-orga-
Resistentie tegen desinfectantia speelt bij incidenten van falen van desin-                                       nismen en op de aanwezigheid, verwerving of expressie van efflux-
fectie in de praktijk dus waarschijnlijk toch een belangrijke rol, maar deze                                      pompen. Deze aanpassingen bewerkstelligen doorgaans lagere niveaus
rol blijft tot nu toe sterk onderbelicht, doordat men bij uitbraken is gefocust                                   van resistentie dan modificatie van de specifieke aangrijpingspunten voor
op het traceren van bronnen, transmissieroutes en procedurele fouten en                                           antibiotica of afbraak van antibiotica door enzymen.126 Van de andere kant
verzuimt resistentie tegen desinfectantia mee te nemen als potentiële                                             heeft de commissie op grond van de zojuist geschetste analyse van
determinant van de uitbraak. De commissie vermoedt dat dit eveneens                                               uitbraken van infecties in ziekenhuizen de stellige indruk dat de rol van
het geval is in andere sectoren. Zo werd ook in een recent onderzoek van                                          resistentie vaak onderbelicht blijft en dat klinisch relevante niveaus van
de Onderzoeksraad voor Veiligheid naar de oorzaken van een epidemie                                               resistentie mogelijk minder zeldzaam zijn dan vaak wordt aangenomen.
van salmonellose door gerookte zalm de mogelijke rol van resistentieont-                                          Bij de behandeling van brandwonden en bij huiddesinfectie is eveneens
wikkeling niet onderzocht.185                                                                                     gevonden dat resistentie tegen desinfectantia kan bijdragen aan ziekte en
                                                                                                                  sterfte.191-194 Bij frequente huiddesinfectie op intensivecareafdelingen van
3.4.3 Gezondheidskundige betekenis van de resistentie                                                             ziekenhuizen zijn bovendien verschuivingen gevonden bij ziekteverwek-
Vanwege de veelal relatief lage resistentieniveaus die worden waarge-                                             kende bacteriën naar stammen met resistentiegenen tegen de gebruikte
nomen en vanwege de schaarste aan voorbeelden van hoge niveaus van                                                desinfectantia.195 Dit is klinisch relevant, omdat dergelijk stammen zich
resistentie wordt de (gezondheidskundige) betekenis van resistentieont-                                           moeilijker laten bestrijden.
                                                                                                                  Ook buiten de gezondheidszorg kan resistentieontwikkeling een gezond-
a
  11 artikelen waren vanwege de ouderdom niet meer in te zien; in 6 publicaties is geen sprake van een geïsoleer- heidskundige betekenis hebben. In recent Nederlands onderzoek is
  de verwekker.
           Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                                                Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 36 van 83
gevonden dat bij de voedselpathogeen Listeria monocytogenes, een            slechts enkele minuten doen. Bovendien is het contact tussen het desin-
verwekker van hersenvliesontsteking bij de mens, resistentie tegen          fectiemiddel en de bacterie in de praktijk vaak verre van optimaal. Micro-
quaternaire ammoniumverbindingen gepaard gaat met een verminderde           organismen zitten doorgaans vastgehecht op een ondergrond, verborgen
gevoeligheid voor bepaalde antibiotica en een toegenomen ernst van de       in kieren, spleten of naden van het materiaal of ingebed in weefsel, al of
hersenvliesontsteking, die zich uit in een hogere sterfte en meer patiënten niet onder gedroogd vuil of in een biofilm, waar het desinfectiemiddel
met ernstige restverschijnselen. De onderzoekers suggereren dat het         nauwelijks kan komen. De concentratie die bacteriën in de praktijk werke-
gebruik van quaternaire ammoniumverbindingen in de levensmiddelen­          lijk ervaren, is dan ook vaak aanzienlijk lager dan de voorgeschreven
industrie kan leiden tot een verhoogde virulentie.196                       gebruiksconcentratie.209 Daardoor valt de reductie van het aantal bacte-
Daarnaast is biofilmvorming een probleem in alle sectoren waarin            riën die in de praktijk met een desinfectiemiddel wordt bewerkstelligd veel
­desinfectantia worden gebruikt197-208 en draagt bij aan het ontstaan van   lager uit dan in een laboratoriumtest.209 Vermindering van de gevoeligheid
ziekenhuisinfecties, voedselinfecties, legionellose en oorontstekingen      van de bacteriën zelf door een verworven resistentiemechanisme zal het
bij zwemmers.                                                               desinfectieresultaat verder onder druk zetten en het risico verhogen dat in
Naast hoge resistentieniveaus en biofilmvorming acht de commissie ook       de praktijk voldoende bacteriën overleven om ziekte of bederf te veroor-
beperkte verminderingen van de gevoeligheid voor desinfecterende            zaken. Sommige deskundigen suggereren dat een beperkte vermindering
stoffen gezondheidskundig relevant. De in de praktijk gebruikte concentra-  van de gevoeligheid alleen bij onoordeelkundig gebruik van desinfectantia
ties van desinfectantia zijn weliswaar honderd tot duizend maal hoger dan   het risico op infecties verhoogt210, 211, maar de commissie meent dat dit ook
de veelal slechts licht verhoogde MIC- of MBC-waarden van bacteriën uit     het geval is als op de juiste wijze wordt gedesinfecteerd.
de praktijk, maar volgens de commissie zegt zo’n vergelijking – anders
dan bij antibiotica – weinig over het succes van een voorgenomen behan-     3.5 Interactie met resistentie tegen antibiotica
deling. MIC/MBC-bepalingen worden in het laboratorium uitgevoerd aan
uit de praktijk (bijvoorbeeld van een patient) geïsoleerde bacteriën. Door- 3.5.1 Interactiemechanismen
gaans hanteert men daarbij lange inwerktijden (een hele nacht) en is het    In paragraaf 3.3.2. beschreef de commissie al kort hoe kruisresistentie en
contact tussen de bacteriën en het desinfectans optimaal. In de praktijk    coresistentie tot coselectie leiden. Deze verschijnselen verklaren hoe het
moeten desinfectantia – anders dan antibiotica – hun werk echter in         ene antimicrobiële middel resistentie tegen het andere in de hand kan
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                                                      Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 37 van 83
werken. Het is ook de belangrijkste manier waarop desinfectantiagebruik         ammoniumverbindingen en een gen dat bescherming biedt tegen sulfona-
de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica kan beïnvloeden.9,212, 213       miden. Wetenschappers vermoeden dat het gebruik van quaternaire
Kruisresistentie betreft vaak chemisch nauw verwante stoffen, maar het          ammoniumverbindingen en sulfonamiden, bijvoorbeeld in ziekenhuizen,
kan ook om heel verschillende stoffen gaan. Effluxpompen die zowel              vanaf de jaren ’30 van de vorige eeuw een belangrijke faciliterende rol
bepaalde desinfectantia als bepaalde antibiotica de cel uit kunnen              heeft gespeeld bij de verspreiding van deze integronen en daarmee bij de
pompen, zijn de meest voorkomende oorzaak van kruisresis-                       evolutie van antibioticaresistentie bij deze klinisch relevante groep van
tentie.89,90,122,126,214-225 Veranderingen in de permeabiliteit van de celwand, ziekteverwekkende bacteriën.243-246 Een vergelijkbare aanjagende rol heeft
waardoor zowel bepaalde desinfectantia als bepaalde antibiotica minder           mogelijk ook kwik gespeeld.246-248
goed de cel kunnen binnendringen, is een andere, in de literatuur frequent      Via kruisresistentie en coresistentie kan desinfectantiagebruik dus
beschreven oorzaak van kruisresistentie tussen desinfectantia en antibio-       bijdragen aan de selectie en verspreiding van bacteriën die resistent
tica.226-229 Tot slot is er een voorbeeld bekend, waarbij de verandering van    zijn tegen antibiotica. Zoals eerder aangegeven kunnen desinfectantia
een aangrijpingspunt in de cel de bacterie gelijktijdig verminderd gevoelig     stressreacties oproepen die resulteren in de vorming van biofilms.208
maakt voor een bepaald desinfectans en een bepaald antibioticum.230,231         ­Infecties met bacteriën in biofilms zijn moeilijker met antibiotica te
Ook via coresistentie kan een verminderde gevoeligheid voor desinfec-            bestrijden.
tantia antibioticaresistentie in de hand werken. Meestal liggen resistentie-     In de wetenschappelijke literatuur is enige discussie over de vraag of,
genen tegen desinfectantia en tegen antibiotica op verschillende stukjes         omgekeerd, antibioticagebruik ook kan bijdragen aan resistentie tegen
DNA, maar er zijn ook plasmiden aangetroffen die zowel resistentiegenen          desinfectantia. Sommige deskundigen menen op grond van de hoge
tegen desinfectantia als tegen antibiotica bevatten.213 In de wetenschap-        gebruiksconcentraties en vele aangrijpingspunten van desinfectantia van
pelijke literatuur staan meerdere voorbeelden beschreven.192,232-240             niet.162,249 Andere onderzoekers denken op grond van het bestaan van
Een bekend voorbeeld van coresistentie vormen de klasse-1- integronen.          effluxpompen die stoffen uit beide groepen kunnen verwijderen van
Dit zijn stukken DNA die frequent op plasmiden van Gramnegatieve                wel.148,250,251 De door antibiotica geïnduceerde vermindering in gevoelig-
­ziekteverwekkers, zoals coli- en salmonellabacteriën, worden aan-              heid voor de desinfectantia is niet van een zodanig niveau dat de bacte-
 getroffen.241,242 Ze bevatten naast antibioticaresistentiegenen vrijwel altijd riën resistent zijn tegen normale gebruiksconcentraties. Echter, de
 ook een gen dat de bacteriën verminderd gevoelig maakt voor quaternaire        commissie heeft in paragraaf 3.4 beargumenteerd dat ook een beperkte
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                                                      Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 38 van 83
vermindering van de gevoeligheid de kans verhoogt dat bacteriën in prak-       toegepast. Een aanvullende verklaring is gelegen in de toevalscomponent
tijksituaties desinfectie overleven.                                           die elke resistentieontwikkeling kenmerkt. Mutaties ontstaan immers
                                                                               ongericht. Bacteriën met relevante veranderingen in hun erfelijke mate-
3.5.2 Bijdrage van desinfectantiagebruik aan de                                riaal zullen onder invloed van blootstelling aan een desinfectans worden
        antibioticaresistentie in de praktijk                                  uitgeselecteerd (survival of the fittest). Onder overeenkomstige omstan-
Op grond van de beschikbare kennis over kruisresistentie, coresistentie,       digheden kunnen verschillende resistentiem-echanismen worden
biofilmvorming en coselectie is het aannemelijk dat desinfectantia             verworven. Vergelijkbare resistentieniveaus tegen een desinfectans
bijdragen aan de selectie en verspreiding van antibioticaresistente bacte-     kunnen zodoende op verschillende (combinaties van) resistentiemecha-
riën. In het laboratorium is vaak waargenomen dat een eenmalige of             nismen berusten.259 Dat kan verklaren waarom regelmatig maar matige
herhaalde blootstelling aan stijgende concentraties desinfectantia resul-      correlaties worden gevonden tussen de gevoeligheid voor diverse antimi-
teert in de selectie van bacteriën met een verminderde gevoeligheid voor       crobiële middelen.260
antibiotica.107,252,253 Onderzoek uit de praktijk van ziekenhuizen, dierhoude- Voor het gebruik van antibiotica en het vóórkomen van resistentie tegen
rijen, slachterijen, levensmiddelenfabrieken en andere omgevingen waar         deze middelen bestaat in Nederland al meer dan tien jaar een surveillan-
desinfectantia frequent worden gebruikt, laat echter een sterk wisselend       cesysteem, dat zowel de humane als de veterinaire sector omvat.261
beeld zien.9 In sommige gevallen is een verband waargenomen tussen             Onder surveillance wordt verstaan het continu en systematisch verza-
het gebruik van (en de resistentie tegen) een desinfectans en antibiotica-     melen van gegevens, het analyseren van deze gegevens en het periodiek
resistentie193,194,254, in andere gevallen niet.255-258 Hierbij moet worden    rapporteren aan personen of instanties die over dergelijke informatie
aangetekend dat er momenteel geen goed zicht is op resistentie tegen           dienen te beschikken. Voor desinfectantia bestaat zo’n surveillancesys-
desinfectantia, zoals dat bij antibiotica wel het geval is. Gestandaardi-      teem echter niet. Daardoor is vooralsnog onduidelijk in welke mate desin-
seerde en gevalideerde methoden voor het meten van resistentie tegen           fectantia bijdragen aan het antibioticaresistentievraagstuk. Sommige
desinfectantia zijn nog niet beschikbaar.                                      deskundigen achten die bijdrage gering vergeleken met de bijdrage van
Verschillen in de gehanteerde onderzoeksmethoden zullen ongetwijfeld           het antibioticagebruik zelf.262,263 Anderen zijn daar minder zeker
hebben bijgedragen aan de heterogeniteit van de praktijkbevindingen.9          van.121,248,264,265 De commissie meent dat het op grond van de thans
Dat geldt ook voor de omstandigheden waaronder desinfectantia worden           beschikbare gegevens onmogelijk is om de bijdrage van desinfectantiage-
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                                                  Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 39 van 83
bruik aan de totale resistentieproblematiek betrouwbaar te schatten.           moment gebeurt dat echter nauwelijks, omdat er geen gevalideerde
Vermoed wordt dat desinfectiemiddelen die lang resten (residuen) achter-       methoden bestaan waarmee het risico op resistentieontwikkeling op voor-
laten op de plaatsen van toepassing en in het milieu (quaternaire ammoni-      hand is te beoordelen.268,269
umverbindingen, chloorhexidine, triclosan, zilver) meer bijdragen aan de       Kennis van het werkingsmechanisme van desinfectantia biedt waarschijn-
resistentieproblematiek dan middelen die snel afbreken of vervluchtigen        lijk handvatten om hun resistentie-inducerend vermogen te voorspellen.21
(peroxides, chloorafgevende verbindingen, alcohol). Recent onderzoek           Volgens het SCENIHR induceren sommige desinfectantia door de aard
suggereert echter dat desinfectie van drink-, zwem-, koel- of afvalwater       van hun interactie met bacteriën gemakkelijker resistentie dan andere.38
met chloor indirect kan bijdragen aan de ontwikkeling van antibioticaresis-    Tot de hoog risico-categorie rekent deze instantie quaternaire ammonium-
tentie doordat er verbindingen tussen chloor en organische stoffen             verbindingen, biguaniden (zoals chloorhexidine), fenolen (bijvoorbeeld
ontstaan die mutageen zijn (veranderingen in erfelijke eigenschappen           triclosan) en metalen (waaronder zilver). Tot de laagrisicogroep telt zij
veroorzaken).265-267 Daarnaast spelen ook de frequentie en schaal van          hoog reactieve, oxiderende en alkylerende biociden. Tot een midden-cate-
gebruik een rol, evenals de omstandigheden waaronder toepassing                gorie behoren volgens het SCENIHR alcoholen, anorganische zuren en
plaatsvindt. Als desinfectantia worden ingezet op plaatsen waar tevens         hun esters, anilides, isothiazolonen en diamidines. Hoe nuttig dergelijke
antibiotica worden gebruikt (gezondheidszorg, dierhouderij, bij mensen         beschouwingen ook zijn voor een eerste risicoduiding, in het kader van
thuis), is het risico dat ze antibioticaresistentie bevorderen naar verwach-   een toelatingsprocedure zijn ze volgens de commissie te grof.
ting het grootst.                                                              Recent heeft het RIVM zich gebogen over de haalbaarheid van de ontwik-
                                                                               keling van testmethoden, voor desinfectiemiddelen bestemd voor de
3.6 Test op het risico op resistentievorming door biociden                     consument (niet-professionele middelen van PT01 en PT02).269 Het insti-
                                                                               tuut heeft geconstateerd dat de opstelling van een protocol waarmee in de
De Biocidenverordening schrijft voor dat biociden geen onaanvaardbare          toelatingsprocedure het risico op resistentieontwikkeling kan worden
resistentie of kruisresistentie mogen veroorzaken bij doelorganismen           beoordeeld nu nog te hoog gegrepen is. De ontwikkeling van voorspel-
(artikel 19, eerste lid, onder b, sub ii).2 Dat geldt dus evenzeer voor desin- lende resistentietests met modelorganismen en gebruiksscenario’s zal
fectiemiddelen die onder deze wetgeving vallen. Voor een middel tot de         jaren vergen. Verder laten zich volgens het RIVM een aantal relevante
markt wordt toegelaten, moet het op dit aspect zijn beoordeeld. Op dit         factoren lastig verdisconteren in de beoordelingsmethodiek: de invloed
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                                                   Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 40 van 83
van hulpstoffen in desinfectiemiddelen (formulering), de verspreiding van     Gezondheidsraad over toepassing van het voorzorgsbeginsel bij vraag-
middelen in het milieu na gebruik, de aanwezigheid van dezelfde antimi-       stukken die zich kenmerken door aanzienlijke onzekerheid.273 De daarvoor
crobiële stof in tal van producten, gebruik dat afwijkt van de voorschriften  benodigde methodologie laat zich sneller ontwikkelen. Surveillance is
en de moeilijk op voorhand te schatten schaal waarop producten zullen         noodzakelijk om meer inzicht te krijgen in de omvang en de ernst van het
worden gebruikt na toelating.                                                 vraagstuk en verschaft informatie voor de keuze van eventuele beheers-
De deelnemers aan een recente internationale workshop van deskun-             maatregelen en voor het monitoren van de effecten daarvan. Bovendien
digen achtten een (semi)kwantitatieve beoordeling eveneens nog buiten         levert zo’n surveillance kennis op over welke producten, toepassingen en
bereik vanwege een gebrek aan inzicht in resistentie veroorzakende            omstandigheden resistentieontwikkeling bevorderen. Daartoe is het
factoren, een tekort aan relevante gegevens en het ontbreken van              volgens de commissie nodig om de surveillance van resistentieontwikke-
consensus over een definitie van resistentie.270 Wat voor de toelating        ling tegen desinfectantia te combineren met een systematische registratie
(on)acceptabele testuitkomsten zijn, is evenmin duidelijk. Bij antibiotica is van de omvang van het gebruik van desinfectiemiddelen. De aldus
de ontwikkeling van een resistentievoorspellende test tot nu toe ook niet     verworven kennis kan later bovendien van pas komen bij de ontwikkeling
van de grond gekomen. Volgens de American Academy of Microbiology             en validatie van risicobeoordelingsmethoden ten behoeve van de toelating.
ontwikkelt resistentie zich, als een middel eenmaal in gebruik is,            De commissie raadt aan de surveillance in eerste instantie te beperken tot
frequenter en vaak via andere mechanismen dan die vooraf in het labora-       die sectoren en plaatsen waar de kans op resistentieontwikkeling het
torium werden waargenomen.121 De complexe praktijksituatie laat zich          grootst lijkt, waar de betekenis voor de volksgezondheid naar verwachting
vooralsnog niet vangen in een experimenteel laboratoriumsysteem, aldus        het grootst is en waar goede onderzoeksfaciliteiten al min of meer
deze organisatie. Niettemin zijn in de wetenschappelijke literatuur eerste    aanwezig zijn. De commissie denkt dan aan de humane en de veterinaire
aanzetten te vinden voor de ontwikkeling van een protocol voor desinfec-      gezondheidszorg. Als de resultaten op die plaatsen daartoe aanleiding
tiemiddelen.268,270,271                                                       geven, kan het onderzoek later desgewenst worden uitgebreid naar
Gelet op dit alles acht de commissie het beter om nu in te zetten op een      andere sectoren, zoals de levensmiddelenindustrie en de consumenten-
betrouwbare surveillance van het gebruik van en de resistentie tegen          sector. Wellicht kan de surveillance worden ondergebracht bij die insti-
desinfectiemiddelen. Een dergelijke surveillance is ook aanbevolen door       tuten die belast zijn met de uitvoering van de surveillance van gebruik en
het SCENIHR38,272 en het RIVM269 en strookt met het advies van de             resistentie bij antibiotica.
       Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Resistentie tegen desinfectantia                                                Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 41 van 83
Het verdient aanbeveling om nationaal alvast te starten met de surveil-      niveaus van resistentie komen in de praktijk waarschijnlijk vaker voor dan
lance van het gebruik van desinfectantia en van de resistentieontwikkeling   tot nu toe wordt gedacht. Daarnaast acht de commissie ook lage niveaus
tegen deze middelen. Daarnaast raadt de commissie aan om deze onder-         van resistentie gezondheidskundig van belang. Lage resistentieniveaus
werpen ook inter-nationaal aan te kaarten en te ijveren voor een vergelijk-  vergroten namelijk het risico dat bacteriën een desinfectie overleven.
bare internationale samenwerking, zoals die al bestaat bij de surveillance   Op grond van de huidige kennis over kruisresistentie, coresistentie,
van antibioticaresistentie op Europees niveau (ECDC).                        biofilmvorming en coselectie valt te verwachten dat desinfectantiagebruik
                                                                             de ontwikkeling van resistentie tegen antibiotica kan bevorderen en omge-
3.7 Conclusies                                                               keerd. Laboratoriumonderzoek bevestigt dat. Onderzoek op plaatsen van
                                                                             toepassing van desinfectiemiddelen in de praktijk laat op dit punt echter
Bacteriën kunnen resistentiemechanismen in stelling brengen tegen            een wisselend beeld zien. Volgens de commissie is het op dit moment dan
desinfectantia en daarmee hun gevoeligheid voor deze middelen vermin-        ook onmogelijk om te zeggen of desinfectantiagebruik een substantiële
deren. Eenmaal ontstane resistentie blijkt slechts moeizaam weer te          bijdrage levert aan de ontwikkeling van antibioticaresistentie of slechts
verdwijnen, ook als het gebruik van de middelen stopt.                       een factor van ondergeschikte betekenis is.
Resistentieontwikkeling is aangetoond bij alle daarop onderzochte desin-     De ontwikkeling van een (semi)kwantitatief testprotocol, waarmee het
fectantia. Praktijkonderzoek leert dat resistentie tegen desinfectantia een  resistentiebevorderend vermogen van nieuwe desinfectiemiddelen ten
wereldwijd fenomeen is dat optreedt in alle maatschappelijke sectoren        behoeve van de registratie op voorhand kan worden beoordeeld, acht de
waar de middelen frequent worden ingezet. Hoge niveaus van resistentie       commissie op korte termijn niet haalbaar. Ze raadt aan om eerst in te
die de werkzaamheid van middelen bedreigen, worden tot nu toe zelden         zetten op de totstandbrenging van betrouwbare surveillancesystemen
waargenomen. In die zin lijkt resistentie zich bij desinfectantia minder     voor het gebruik van desinfectiemiddelen en voor resistentie tegen deze
voortvarend te ontwikkelen dan bij antibiotica. Tegelijk constateert de      middelen, zoals die nu al voor antibiotica bestaan. De informatie die dat
commissie dat resistentieontwikkeling tegen desinfectantia tot nu toe        zal opleveren, verschaft inzicht in de omvang en ernst van de resistentie-
onderbelicht is, omdat de gevoeligheid voor desinfectantia in de praktijk    problematiek bij en door desinfectiemiddelen en in de factoren die bij
niet routinematig wordt getoetst, zelfs niet bij onderzoek van uitbraken van resistentieontwikkeling een rol spelen.
infecties die gerelateerd zijn aan het gebruik van desinfectantia. Hoge
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Overige risico's     Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 42 van 83
04
overige risico’s
      Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Overige risico's                                                                  Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 43 van 83
Om de vraag van de bewindspersonen over de noodzaak van terughou-              stof- en productbeoordeling die wettelijk is voorgeschreven. Het uitvoerige
dendheid bij het gebruik van desinfectantia te kunnen beantwoorden, is         dossier dat de fabrikant voor de beoordeling moet aanleveren omvat,
het nodig om de voor- en nadelen van het gebruik in kaart te brengen.          naast onderzoeksgegevens over de fysische en chemische eigen-
De gezondheidkundige (en andere) baten kwamen aan de orde in hoofd-            schappen en de werkzaamheid, de uitkomsten van veelomvattende mili-
stuk 2. In hoofdstuk 3 werd aandacht besteed aan de mogelijkheid van           eustudies en toxicologische onderzoeken met proefdieren. Op basis van
resistentieontwikkeling tegen desinfectantia zelf en tegen antibiotica. In dit deze gegevens en het door de fabrikant voorgeschreven gebruik worden
hoofdstuk komen andere bezwaren aan bod, in het bijzonder de toxicolo-         werkzaamheid en risico’s beoordeeld. In de beoordeling wordt geen reke-
gische. Speciale aandacht gaat daarbij uit naar de invloed op het humaan       ning gehouden met calamiteiten en onoordeelkundig gebruik. Het is de
microbioom (de verzameling van alle micro-organismen op en in het              taak van inspecties, zoals de Inspectie Leefomgeving en Transport (ILT),
menselijk lichaam) en de gezondheidkundige betekenis daarvan.                  de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) en de NVWA, om op het
                                                                               juiste gebruik toe te zien. Verder wordt in de toelatingsbeoordeling door-
4.1 Toxicologische risico’s                                                    gaans geen rekening gehouden met de schaal waarop een middel in de
                                                                               maatschappij wordt toegepast noch met mogelijke effecten op de wijdere
Afhankelijk van het doel waarvoor ze worden ingezet, vallen desinfectie-       omgeving; daarvoor ontbreken bij een aanvraag tot toelating immers de
middelen onder verschillende wettelijke kaders (zie hoofdstuk 2). Afhanke-     gegevens. Daarnaast wordt elk product afzonderlijk beoordeeld. Er wordt
lijk van het wettelijk regime dat voor een bepaald middel geldt, verschillen   geen rekening gehouden met het feit dat iemand diverse producten
de procedures om toxicologische risico’s te beperken.                          (bijvoorbeeld tandpasta en handzeep) met dezelfde of nauw verwante
De meeste desinfectiemiddelen behoren juridisch gezien tot de biociden.        werkzame stoffen kan gebruiken. Dit hiaat is onderkend en er wordt in
Voor biociden geldt een toelatingsprocedure door het College voor de           internationaal verband gewerkt aan de ontwikkeling van methoden voor
toelating van gewasbeschermingsmiddelen en biociden (Ctgb), een onaf-          deze zogeheten geaggregeerde en cumulatieve risicobeoordeling.274-276
hankelijke overheidsinstantie die erop toeziet dat uitsluitend middelen op     Ook voor (dier)geneesmiddelen zijn er toelatingsprocedures, waarin naast
de markt komen waarmee plaagorganismen effectief en veilig (voor mens,         de werkzaamheid de mogelijke bijwerkingen op de patiënt worden onder-
dier en milieu) te bestrijden zijn. De toelatingsprocedure voor biociden is    zocht.
(samen met die voor gewasbeschermingsmiddelen) de meest uitgebreid
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Overige risico's                                                               Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 44 van 83
Bij medische hulpmiddelen is de veiligheidsbeoordeling afhankelijk van de   educatie van de gebruikers van deze producten is dan ook noodzakelijk,
risicoklasse waarin een product valt (Richtlijn Medische Hulpmiddelen       zowel voor een optimale werkzaamheid als voor de veiligheid.277 Bij de
93/42/EEG). Bij producten uit de hogere risicoklassen wordt de veiligheid   professionele gebruiker is dat gemakkelijker te realiseren dan bij de parti-
door een onafhankelijke overheidsinstantie beoordeeld en geldt een meer     culiere gebruiker. Dat is een extra reden voor terughoudendheid bij de
of minder uitgebreide toelatingsprocedure. Bij producten uit de laagste     beschikbaarstelling van desinfectiemiddelen aan particulieren.
klasse wordt de veiligheidsbeoordeling aan de fabrikant zelf overgelaten.   Waar mogelijk wordt gestreefd naar de vervanging van de gevaarlijkste
Veilig bevonden producten krijgen een zogeheten CE-markering. Zowel bij     producten door minder gevaarlijke alternatieven. Zo is glutaaraldehyde bij
(dier)geneesmiddelen als bij medische hulpmiddelen vindt post-marketing     de desinfectie van endoscopen in sommige (buitenlandse) ziekenhuizen
surveillance plaats om eventuele schadelijke bijwerkingen op de lange       vervangen door orthoftaalaldehyde of mengsels van waterstofperoxide en
termijn aan het licht te brengen. Bij de veiligheidsbeoordeling van al deze perazijnzuur. Ook deze zijn echter niet ongevaarlijk.278,279
producten is de aandacht voor eventuele risico’s voor het milieu beperkter  Een toelatingsprocedure is nooit af; er wordt voortdurend gewerkt aan
dan bij biociden.                                                           verbeteringen. Als gevolg daarvan kunnen in het verleden producten zijn
Voor cosmetica geldt geen toelatingsprocedure. Wel is wettelijk vastge-     toegelaten, die na aanscherping van de beoordelingsprocedure niet meer
legd (in de Cosmeticaverordening 1223/2009/EG) dat fabrikanten verant-      door de toelating komen. Een voorbeeld vormt triclosan. De laatste jaren
woordelijk zijn voor de werkzaamheid en veiligheid van hun producten en     is steeds meer twijfel gerezen over de veiligheid van de stof50,53,280,281,
die desgevraagd moeten kunnen staven. Via positieve en negatieve lijsten    onder meer vanwege zijn hormoonverstorende eigenschappen.282-286
in de bijlagen van de wetgeving is bovendien vastgelegd welke ingredi-      Onlangs heeft de Europese Commissie besloten dat biociden op basis
ënten (inclusief de antimicrobiele) in cosmetica mogen voorkomen (en in     van deze stof niet langer een toelating krijgen.287,288 In de Verenigde
welke concentraties) en welke niet.                                         Staten is het gebruik in voor consumenten bestemde zeep eveneens
Door bovengenoemde wettelijke voorschriften zijn de toxicologische risi-    recent verboden.55
co’s voor mens, dier en milieu grotendeels afgedekt. De belangrijkste
reden dat er toch gezondheidsschade kan optreden, is dat de gebruiks-
voorschriften niet altijd strikt worden nageleefd. Zeker bij producten met
een hoge intrinsieke giftigheid luistert dat nauw. Een goede instructie en
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Overige risico's                                                                           Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 45 van 83
4.2 Effect op het humaan microbioom en mogelijke gevolgen                     huishouding van stikstofmonoxide (NO).303,304 NO is een belangrijke
       voor de gezondheid                                                     signaalstof in het menselijk lichaam die onder meer betrokken is bij de
                                                                              bloeddrukregulatie.
4.2.1 Het humaan microbioom                                                   Eind vorige eeuw kwam de gedachte op dat infecties doorgemaakt op
Volgens de meest recente inzichten bevat het menselijk lichaam ongeveer       zeer jonge leeftijd door onhygiënische contacten met bijvoorbeeld oudere
net zo veel bacteriecellen als lichaamseigen cellen.289 De diversiteit aan    broertjes of zusjes, mogelijk op latere leeftijd bescherming bieden tegen
genen in de microbiële component is echter aanzienlijk groter dan in het      allergische aandoeningen als hooikoorts, eczeem en astma.305 Deze
menselijk genoom. Hierdoor komen functies voor de mens beschikbaar,           gedachte wordt vaak aangeduid als de ‘hygiënehypothese’. Onlangs is
waarover hij zelf niet beschikt.290,291 De grootste aantallen bacteriën leven geopperd dat ‘verarmd-bioomhypothese’a een algemenere en passendere
in het maag-darmkanaal, in het bijzonder in de dikke darm. Daar is ook de     naam zou zijn306, maar onduidelijk blijft wat dan precies de verantwoorde-
diversiteit aan soorten (vele duizenden) het grootst.291 In de mond en op     lijke ontbrekende componenten zijn. Steeds meer ziekten en aandoe-
de huid zijn micro-organismen eveneens van nature talrijk aanwezig.292,293    ningen worden in verband gebracht met verstoringen in het microbioom
Er zijn inmiddels honderden soorten geïdentificeerd. Verder leven micro-      (dysbiosis). Wat oorzaak en wat gevolg is, blijft echter vooralsnog de
organismen ook in de vagina294 en wellicht ook op plaatsen die tot voor       vraag.291,307
kort in gezonde toestand min of meer als steriel werden beschouwd, zoals
de longen295, de urineleiders van de man294, het oog296-298 en de             4.2.2 Effecten van desinfectiemiddelen op het microbioom
placenta.299-301                                                              Van antibiotica is inmiddels bekend dat ze effecten hebben op de natuur-
Het wetenschappelijk inzicht in de betekenis van deze microflora voor het     lijke microflora van de mens, in het bijzonder op de darmflora.308-312 De
functioneren van het menselijk lichaam is nog beperkt. Wel is het belang      onaangename, acute bijwerkingen van antibioticagebruik, zoals diarree,
van de darmflora voor de vertering van voedsel, de productie van vita-        zijn hierop terug te voeren. Daarnaast zijn er aanwijzingen uit epidemiolo-
minen en andere essentiële stoffen, het voorkómen van infecties en de         gisch onderzoek dat prenatale blootstelling of blootstelling op zeer jonge
rijping van het immuunsysteem inmiddels onderkend.302 Dat geldt ook           kinderleeftijd aan antibiotica geassocieerd is met een verhoogd risico op
voor de rol van melkzuurbacteriën bij de preventie van vaginale infec-
ties.294 Onlangs is ontdekt dat de bacteriële mondflora een rol speelt in de  a
                                                                                 In plaats van de term ‘microbioom’ wordt de term ‘bioom’ gebruikt om aan te geven dat het humane ecosysteem
                                                                                 naast micro-organismen ook hogere organisme, zoals wormen, kan omvatten.
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Overige risico's                                                                 Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 46 van 83
afweergerelateerde aandoeningen313,314 en met obesitas312,315-323. Diverse   antibacterieel mondwater het risico op hart- en vaatziekten zou kunnen
onderzoekers trekken een parallel met het (vroegere) gebruik van antimi-     verhogen. Alle studies waren echter gericht op kortetermijneffecten. Lang-
crobiële groeibevorderaars in de dierhouderij.316,320,323 Enkele onderzoeken duriger onderzoek is nodig om hierover uitsluitsel te geven. In één onder-
duiden er echter op dat mogelijk niet zo zeer het antibioticagebruik als wel zoek met triclosanhoudende tandpasta is van datzelfde effect niets
infecties in de vroege kindertijd bijdragen aan het risico op de genoemde    gebleken, mogelijk door onvoldoende contact tussen het desinfectans en
aandoeningen.324,325                                                         de bacteriën.340 Een goede mondhygiëne is cruciaal om de kans op cariës
Over de invloed van desinfectantia en antibacteriële bestanddelen in         en parodontitis te verkleinen. Die kan echter meestal ook worden gereali-
consumentenproducten en producten voor persoonlijke verzorging op de         seerd met een combinatie van tandenpoetsen en gebruik van tandensto-
samenstelling of het functioneren van het humaan microbioom is nog           kers, ragers of flosdraad. Deze eenvoudige ingrepen hebben beduidend
weinig bekend, laat staan over de gezondheidkundige betekenis van            minder effect op de mondflora in zijn totaliteit.335
eventuele veranderingen. Omdat deze producten op de huid en in de            Naar de invloed van beroepsmatige blootstelling aan huiddesinfectiemid-
mond worden toegepast, zijn eventuele effecten daar het eerst te             delen op de huidflora van medisch personeel lijkt weinig onderzoek te zijn
verwachten.                                                                  gedaan. Onderzoek ter onderbouwing van richtlijnen voor handhygiëne in
Het meeste onderzoek is nog verricht naar de invloed van antibacteriële      de gezondheidszorg is gericht op individuele, tijdelijk aanwezige micro-
tandpasta’s en mondwater. De uitkomsten zijn niet eenduidig. Sommige         organismen in plaats van op de hele gemeenschap van tijdelijk en perma-
onderzoekers melden (deels op basis van in vitro onderzoek) dat desin-       nent aanwezige micro-organismen.341 Een onderzoek onder medisch
fectantia verschuivingen in de samenstelling van de orale bacterieflora      personeel duidt erop dat de diversiteit van de handflora niet afneemt door
kunnen veroorzaken, overigens zonder dat de gezondheidskundige bete-         frequente desinfectie met een alcoholhoudende handgel.341 In een ander
kenis ervan duidelijk is.326-329 Anderen vinden dergelijke verschuivingen    onderzoek werd de handflora van verpleeg-kundigen in een ziekenhuis
niet.330-333                                                                 vergeleken met die van vrouwen uit de algemene bevolking. Er waren
Recent is in meerdere onderzoeken met vrijwilligers gevonden dat het         duidelijke verschillen in de flora te zien, maar onduidelijk is of die het
gebruik van mondwater met chloorhexidine of cetylpyridinium de bloed-        gevolg zijn van de intensieve handdesinfectie, de afwijkende bacteriepo-
druk verhoogt door een verstoring van de mondflora en de NO-huishou-         pulatie in ziekenhuizen of beide.342
ding.334-339 Diverse onderzoekers suggereren dat langdurig gebruik van       De invloed van chloorhexidine op de huidflora van patiënten is onduidelijk.
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Overige risico's                                                                Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 47 van 83
In een onderzoek is gemeld dat frequente huiddesinfectie met chloorhexi-    Omdat bij proefdieren wel effecten van triclosan op het microbioom zijn
dine kan resulteren in een verschuiving van de dominantie in de huidflora   vastgesteld, bevelen deskundigen verder onderzoek aan.347,348
van Gram-positieve bacteriën naar Gram-negatieve bacteriën.194 Andere
onderzoekers vinden zo’n verschuiving niet.343 Chloorhexidinebaden die      4.2.3 Verhoogde virulentie
vooral op IC-afdelingen worden toegepast om het aantal bacteriën op de      Blootstelling aan subletale concentraties van desinfectantia beïnvloedt
huid van patiënten te verminderen, lijken vooral effectief te zijn tegen    niet alleen de gevoeligheid van bacteriën. Het kan ook een aantoonbaar
Gram-positieve bacteriën; de effectiviteit tegen Gram-negatieve bacteriën   effect hebben op hun virulentie. De precieze invloed verschilt per type
is omstreden.344                                                            desinfectans en bacteriesoort.349 Blootstelling aan subletale concentraties
Gebruik van deodorant of antitranspirant kan eveneens invloed hebben op     van perazijnzuur zet Staphylococcus aureus aan tot een verhoogde
de huidflora van de oksel. In een Belgisch onderzoek bleek de diversiteit   productie van exotoxines.350 Salmonella enterica maakt onder invloed van
van de flora toe te nemen door het gebruik van deze producten, vooral bij   blootstelling aan triclosan, benzalkoniumchloride of waterstofperoxide in
het gebruik van antitranspirants. Vooral het aantal Actinobacteria nam toe, verhoogde mate een eiwit (AvrA) aan dat de afweer van de gastheer
wat juist ongunstig is voor de geurontwikkeling.345 In een ander onderzoek  ondermijnt.351 Subletale concentraties van quaternaire ammoniumverbin-
resulteerde een eenmalige toepassing van een zilverhoudende deodorant       dingen kunnen de expressie van virulentiegenen in de voedselpathogeen
in een onmiddellijke sterke reductie van het aantal micro-organismen op     Listeria monocytogenes bevorderen. Deze genen coderen onder andere
de huid. De huidflora herstelde zich echter binnen vierentwintig uur. De    voor eiwitten die betrokken zijn bij de hechting aan en het binnendringen
soortensamenstelling veranderde daarbij niet.346 Het dragen van een         van de bacterie in menselijke gastheercellen.349 Ook is waargenomen dat
zilverhoudend t-shirt gedurende vier weken acht uur per dag had geen        subletale concentraties benzalkoniumchloride de overleving en proliferatie
significant effect op de microflora van de gezonde huid.346                 van Listeria monocytogenes in humane gastheercellen bevorderen.352 Het
Omdat stoffen oraal of via de huid in het lichaam kunnen worden opge-       percentage patiënten dat in Nederland jaarlijks overlijdt aan Listeria-gere-
nomen, zijn effecten op het microbioom elders in het lichaam niet bij voor- lateerde meningitis of er blijvende restschade aan overhoudt, is de laatste
baat uit te sluiten. Onderzoeken naar de relatie tussen triclosan in urine  jaren geleidelijk gestegen van 27% naar 61%.353 Dit hangt samen met de
en de samenstelling of de werking van de darmflora leverden geen            opkomst van een nieuwe, virulentere bacteriestam (ST6). Deze bezit een
aanwijzingen op voor negatief effecten van de antibacteriële stof.310,333   plasmide met daarop een qacH gen dat voor een efflux pomp codeert die
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Overige risico's                                                              Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 48 van 83
de bacterie verminderd gevoelig maakt voor benzalkoniumchloride.196 De      water met chloorhexidine of cetylpyridinium via zijn invloed op de mond-
precieze relatie tussen deze resistentie en de toegenomen virulentie moet   flora de bloeddrukregulatie verstoort.
nog worden opgehelderd. Deskundigen spreken de zorg uit dat het
gebruik van quaternaire ammoniumverbindingen in de levensmiddelenin-
dustrie kan resulteren in de selectie van bacteriestammen met een
verhoogde virulentie.196
4.3 Conclusies
Desinfectantia hebben intrinsieke gevaarseigenschappen en kunnen
onder omstandigheden schadelijk zijn voor mens, dier en milieu. Mede
daarom is er een toelatingsprocedure. Dat er soms toch gezondheids-
schade en schade aan het milieu optreedt, hangt vooral samen met het
feit dat middelen niet altijd precies volgens de gebruiksvoorschriften
worden ingezet. Daarnaast kunnen onvolkomenheden in de toelatingspro-
cedure een rol spelen.
Het menselijk lichaam is van nature bevolkt door tal van soorten micro-
organismen, het humaan microbioom. Het wetenschappelijk inzicht in de
samenstelling van deze microflora neemt snel toe, maar over de relatie
met ziekte en gezondheid tast men nog goeddeels in het duister. Onder-
zoek naar de invloed van desinfectiemiddelen of antibacteriële producten
voor de persoonlijke verzorging op de samenstelling van de microflora van
huid en mondholte laat zien dat er niet alleen positieve, maar ook nega-
tieve effecten mogelijk zijn. Zo zijn er consistente aanwijzingen dat mond-
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Antwoorden op de vragen van de bewindspersonen Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 49 van 83
05
antwoorden op de vragen
van de bewindspersonen
      Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Antwoorden op de vragen van de bewindspersonen                                        Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 50 van 83
In dit laatste hoofdstuk geeft de commissie antwoord op de vragen van de       Zijn er indicaties dat de resistentie tegen antibiotica toeneemt als gevolg
bewindspersonen, waarbij ze tevens een aantal aanbevelingen doet.              van gebruik van desinfectantia?
                                                                               Op grond van de huidige kennis over de onderliggende mechanismen en
Zijn er aanwijzingen dat door een mogelijk stijgend gebruik van desinfec-      de uitkomsten van laboratoriumonderzoek is het aannemelijk dat resis-
tantia er een toename van de microbiële resistentie is ontstaan, met           tentie tegen antibiotica toeneemt als gevolg van het gebruik van desinfec-
mogelijke gezondheidsschade?                                                   tantia en andersom. Of de bijdrage van desinfectantiagebruik aan de
Dat resistentie tegen desinfectantia voorkomt en dat resistentie de effecti-   totale resistentieproblematiek bij antibiotica gering of substantieel is, is op
viteit van desinfectie negatief beïnvloedt met schadelijke gevolgen voor       basis van de huidige stand van wetenschap niet te zeggen. Gebruik van
gebruikers en patiënten staat vast. Of het gebruik van desinfectantia in       desinfectantia kan bijdragen aan de beheersing van de resistentieproble-
Nederland werkelijk stijgt, heeft de commissie niet met zekerheid kunnen       matiek bij antibiotica, door het voorkomen van infecties en daarmee
achterhalen, omdat het gebruik niet wordt geregistreerd. In België is wel      verminderen van het curatief gebruik van antibiotica. Anderzijds kunnen
een geleidelijke toename te zien. Ook is onbekend hoe vaak resistentie         desinfectantia via kruis- en coresistentie juist ook resistentie tegen antibio-
(op laag of hoog niveau) feitelijk voorkomt en welke trends te onder-          tica bevorderen.
scheiden zijn. Dit komt doordat de gevoeligheid van micro-organismen
voor desinfectantia in de praktijk vrijwel nooit wordt bepaald, zelfs niet bij Is de aanbeveling uit 2001 om terughoudend te zijn bij het toevoegen van
incidenten en calamiteiten waar evident sprake is van het falen van desin-     desinfectantia aan consumentenproducten ook nu nog van toepassing?
fectieprocedures. Bovendien bestaat er geen surveillancesysteem voor           Ja, de aanbeveling uit 2001 is onverminderd van kracht. Ook nu nog geldt
resistentie tegen desinfectantia. Het verdient aanbeveling een dergelijk       dat voor de meeste consumentenproducten waarin desinfectantia zitten
systeem op te zetten, om het gebruik van desinfectiemiddelen en de resis-      niet is aangetoond dat hun gebruik tot enige gezondheidswinst leidt,
tentieontwikkeling bij te houden, vergelijkbaar met de systemen die al         behalve als sprake is van een medische indicatie. Inmiddels zijn er
bestaan voor antibiotica. Op die manier kan inzicht worden verkregen in        concrete aanwijzingen dat kortstondig gebruik van het desinfectans
de omvang en ernst van het resistentieprobleem en de factoren die              chloorhexidine in mondwater een belangrijke functie van het microbioom
daarbij een rol spelen.                                                        van de mond-keelholte van mensen kan ontregelen, waardoor de bloed-
                                                                               druk (tijdelijk) stijgt. Hoewel over de gevolgen van langdurig gebruik niets
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Antwoorden op de vragen van de bewindspersonen                                 Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 51 van 83
bekend is, steunen ook deze bevindingen een terughoudend beleid.           overheid eveneens promoot dat eerst niet-chemische methoden worden
                                                                           beproeft bij het voorkomen en bestrijden van plagen.354 Onlangs heeft de
Is er noodzaak om een nationaal beleid te formuleren ten aanzien van       Staatssecretaris van Infrastructuur en Milieu aangegeven dezelfde aanpak
terughoudendheid bij het toepassen van desinfectantia? Zo ja, op welke     te volgen in het biocidenbeleid.355 Volgens de commissie moet het gebruik
toepassingen zou een dergelijk beleid van toepassing moeten zijn?          van desinfectantia worden beperkt tot die situaties waarin is aangetoond
Ja, de commissie acht het nodig om nationaal beleid te formuleren voor     dat het gunstig is voor de gezondheid, voor de houdbaarheid of veiligheid
een zorgvuldig gebruik van desinfectantia. Aan de ene kant om terughou-    van producten of voor cosmetische doeleinden.
dendheid in gebruik te bevorderen als een gezondheidskundige noodzaak      In professionele sectoren zou het gebruik van desinfectiemiddelen alleen
voor toepassing ontbreekt, als er evenmin andere duidelijke baten zijn of  moeten worden bevorderd waar ze een duidelijke meerwaarde hebben bij
als er afdoende minder schadelijke alternatieven beschikbaar zijn. Daar-   de preventie of bestrijding van infecties of schade. Inzet van desinfec-
naast om toepassing van desinfectantia te bevorderen als daar wél een      tantia in toepassingen waarvan de effectiviteit (voorkomen van infecties of
medische/veterinaire noodzaak voor is en de inzet ervan evidente voor-     schade) of doelmatigheid in de praktijk niet is aangetoond, moeten zo veel
delen oplevert.                                                            mogelijk worden vermeden, c.q. ontmoedigd. Voor een juist gebruik is (bij)
Het beleid zou alle toepassingen moeten omvatten, dus gebruik in consu-    scholing van professionele gebruikers van groot belang.
mentenproducten en de professionele toepassingen, en ook de toepas-        Voor consumenten is het van belang het gebruik van desinfectantia waar-
sing van dezelfde antimicrobiële stoffen in producten die onder andere     voor geen gezondheidswinst is aangetoond te voorkómen. Desinfectie-
wettelijke kaders vallen (geneesmiddelen, diergeneesmiddelen, medische     middelen ter voorkoming van infecties die onder de biocidenwetgeving
hulpmiddelen, cosmetica). Het gaat immers in alle gevallen om dezelfde     vallen, zouden door particulieren alleen moeten worden gebruikt op medi-
of zeer vergelijkbare stoffen. Het resistentievraagstuk kan niet effectief sche indicatie, dat wil zeggen op voorschrift en onder begeleiding van een
worden aangepakt als het beleid slechts betrekking heeft op een deel van   arts of andere deskundige. De commissie adviseert om dit te regelen via
het gebruik van desinfecterende middelen.                                  aanpassing van het toelatingsbeleid voor biociden. De aanbeveling om
Waar mogelijk zouden methoden moeten worden gestimuleerd om                desinfectiemiddelen bestemd voor routinematig gebruik op kantoor of door
gezondheids- en cosmetische doelen te behalen zonder gebruik van           consumenten thuis van de (Europese) markt te weren, strookt met het
desinfectantia. Dat sluit aan bij het gewasbeschermingsbeleid, waarin de   eerdere advies van de raad over het voorzorgsbeginsel.273 Daarin schrijft
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Antwoorden op de vragen van de bewindspersonen                                  Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 52 van 83
de raad dat een verbod aantrekkelijker wordt door de beschikbaarheid van    Welke maatregelen zijn denkbaar om invulling te geven aan de eis uit de
alternatieven die in dezelfde baten voorzien, maar tegen minder (onze-      Biocidenverordening dat biociden geen onaanvaardbare resistentie
kere) risico’s. Daar is hier zeker sprake van, omdat thuis en op kantoor    mogen veroorzaken?
vanuit gezondheidsoogpunt reiniging met water en zeep bijna altijd          De commissie acht het niet haalbaar om op korte of middellange termijn
volstaat.                                                                   een test te ontwikkelen waarmee bij nieuwe biociden hun resistentiebevor-
Het verdient aanbeveling om ook het beleid voor desinfectantia en dat       derend vermogen kan worden voorspeld. Daarvoor ontbreekt de beno-
voor antibiotica met elkaar in verband te brengen, zodat een integrale      digde kennis. De commissie raadt aan om eerst in te zetten op een syste-
benadering van antimicrobiële middelen ontstaat. Dat is van belang omdat    matische surveillance van het gebruik van desinfectiemiddelen en van de
beide groepen producten elkaars gebruik beïnvloeden en omdat de resis-      resistentieontwikkeling tegen desinfectantia. De methoden daarvoor zijn
tentiemechanismen deels gemeenschappelijk zijn of samenhangen.              sneller te ontwikkelen en de resultaten leveren inzicht op in de omvang en
De commissie beveelt verder aan om onderzoek te stimuleren naar de          de ernst van het vraagstuk en de omstandigheden die hierbij een rol
effectiviteit van toepassingen van desinfectiemiddelen in de praktijk, naar spelen. Deze kennis kan wellicht te zijner tijd gebruikt worden voor de
de meerwaarde ten opzichte van andere hygiëne- en preventiemaatre-          ontwikkeling van een voorspellende test. De commissie raadt aan om
gelen, zoals reiniging, en naar methoden om gezondheidswinst, het voor-     hiermee op nationaal niveau te beginnen, zoals indertijd ook bij antibioti-
komen van bederf en cosmetische doelen zo veel mogelijk te behalen          caresistentie is gedaan, maar het vraagstuk van resistentieontwikkeling bij
zonder gebruik van desinfectiemiddelen. Ook het ontstaan van verworven      desinfectantia ook binnen de EU te agenderen en net als bij antibioticare-
resistentie tegen desinfectantia in relatie tot het gebruik van deze        sistentie te ijveren voor internationale samenwerking. Resistentieontwik-
middelen verdient nader onderzoek. Dit geldt ook voor de invloed van        keling bij desinfectantia trekt zich immers weinig aan van landsgrenzen en
desinfectantia op de samenstelling en functies van menselijke en dierlijke  kan daarom het beste op internationaal niveau worden bestreden.
microbiomen, in het bijzonder bij beroepsmatig blootgestelde gebruikers,
patiënten, consumenten en in het milieu.
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Antwoorden op de vragen van de bewindspersonen                                     Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 53 van 83
Het is aan te bevelen om bij de toelating van desinfectantia werkzaam-        niet te zeggen. Daarvoor ontbreekt de benodigde kennis. Omdat resis-
heidstesten te gaan gebruiken die beter aansluiten bij de omstandigheden      tentie voornamelijk het gevolg is van gebruik, verwacht de commissie dat
waaronder desinfectiemiddelen in de praktijk hun werk moeten doen. Dit        resistentie opduikt en voorkomt op plaatsen waar desinfectantia dagelijks
sluit aan bij de nieuwe Europese regels die nu in veel gevallen ook een       en in significante hoeveelheden worden gebruikt (gezondheidszorg voor
gesimuleerde praktijktest vragen.                                             mens en dier, dierhouderij, slachterijen en levensmiddelenbranche).
Richtlijnen voor prudent gebruik zijn noodzakelijk en deels al aanwezig.      Systematische surveillance van de resistentie-ontwikkeling en van het
Anders dan bij antibiotica is het moeilijk om deze op nationaal niveau        gebruik van desinfectantia kan op deze punten inzicht verschaffen. Moge-
sluitend te krijgen, omdat er producten met antimicrobiële stoffen bestaan    lijk dat desinfectiemiddelen die langdurig werkzame residuen in het milieu
waarvoor geen toelatingsprocedure van kracht is. Daarom zal met toela-        achterlaten (quaternaire ammoniumverbindingen, chloorhexidine, bisfe-
tingsinstanties, fabrikanten en toelatingshouders moeten worden               nolen, zilver) meer bijdragen aan de resistentieproblematiek dan hoog-
gesproken over eisen die worden gesteld aan bijsluiters, wettelijke           reactieve middelen die snel afbreken of vervluchtigen (peroxides, chloor-
gebruiksvoorschriften, reclame, voorlichting en educatie. Informatie en       afgevende verbindingen, alcohol). Daarnaast spelen ook de frequentie en
inzichten verkregen uit de eerdergenoemde surveillance kunnen daarbij         schaal van gebruik een rol. Dat geldt waarschijnlijk ook voor de plaats van
helpen om fabrikanten en registratiehouders op hun maatschappelijke           toepassing. Als desinfectantia op plaatsen worden ingezet waar tevens
verantwoordelijkheid en hun product stewardship aan te spreken en             antibiotica worden gebruikt (gezondheidszorg voor mens en dier, dierhou-
samen te zoeken naar passende oplossingen.                                    derijen) is het risico dat ze resistentie tegen desinfectantia én tegen antibi-
                                                                              otica bevorderen vermoedelijk het grootst.
Welke blootstellingroutes en welke producten zijn het meest relevant bij
het ontwikkelen van microbiële resistentie tegen desinfectantia? Is het
mogelijk om vast te stellen welke toepassingen het meeste bijdragen aan
de ontwikkeling en instandhouding van microbiële resistentie tegen desin-
fectantia?
Welke blootstellingsroutes, producten of toepassingen het meest relevant
zijn bij de ontwikkeling van microbiële resistentie tegen desinfectantia valt
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>Literatuur                           Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 54 van 83
literatuur
       Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                     Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 55 van 83
1
   Gezondheidsraad. Desinfectantia in consumentenproducten: Signale-            Antibiotics 2015; 4: 567-604.
   ment. Den Haag: Gezondheidsraad, 2001; publicatienr 2001/05.              10
                                                                                Hugo WB. The mode of action of antibacterial agents. J Appl Bacteriol
2
   Europees Parlement, Europese Raad. Verordening (EU) van het Euro-            1967; 30(1): 17-50.
   pees Parlement en de Raad van 22 mei 2012 betreffende het op de           11
                                                                                Denyer SP, Stewart GSAB. Mechanisms of action of disinfectants.
   markt aanbieden en het gebruik van biociden. Brussel: Europese Unie,         Intern Biodeterioration Biodegradation 1998; 41: 261-8.
   2012; Nr. 528/2012.                                                       12
                                                                                McDonnell G, Russell AD. Antiseptics and disinfectants: activity, action,
3
   Schets FM, Blaak H, Braks M, de Bruijn ACP, Haenen A, Luttik R, e.a.         and resistance. Clin Microbiol Rev 1999; 12(1): 147-79.
   Biociden en resistentie. Bilthoven: RIVM, 2012; 601712009/2012.           13
                                                                                Maillard JY. Bacterial target sites for biocide action. J Appl Microbiol
4
   Werkgroep Infectie Preventie. Richtlijn Beleid reiniging desinfectie en      2002; 92 Suppl: 16S-27S.
   sterilisatie. Ziekenhuizen. Revisie juli 2009. Leiden: Werkgroep Infectie 14
                                                                                Russell AD. Similarities and differences in the responses of microorga-
   Preventie, 2009.                                                             nisms to biocides. J Antimicrob Chemother 2003; 52(5): 750-63.
5
   CAC/RCP. General principles of food hygiene. Revision 4. Rome:            15
                                                                                Gilbert P, Moore LE. Cationic antiseptics: diversity of action under a
   Codex Alimentarius Commission: CAC/RCP1-1969, 2003.                          common epithet. J Appl Microbiol 2005; 99(4): 703-15.
6
   ECHA. Transitional guidance on the biocidal products regulation - Tran-   16
                                                                                McDonnell G. Biocides: modes of action and mechanisms of resis-
   sitional guidance on efficacy assessment for product types 1-5, disin-       tance. In: Manivannan G. Disinfection and decontamination. Principles,
   fectants. Helsinki: European Chemicals Agency, 2016.                         applications and related issues. 87-124. Boca Raton: CRC Press,
7
   White DG, McDermott PF. Biocides, drug resistance and microbial              2008.
   evolution. Curr Opin Microbiol 2001; 4(3): 313-7.                         17
                                                                                Barah F. Non-antibiotic biocides: an updated review. In: Méndez-Vilas
8
   Cerf O, Carpentier B, Sanders P. Tests for determining in-use concen-        A. Microbial pathogens and strategies for combating them: science,
   trations of antibiotics and disinfectants are based on entirely different    technology and education. 598-607. Formatex, 2013.
   concepts: “resistance” has different meanings. Int J Food Microbiol       18
                                                                                Gnanadhas DP, Marathe SA, Chakravortty D. Biocides--resistance,
   2010; 136(3): 247-54.                                                        cross-resistance mechanisms and assessment. Expert Opin Investig
9
   Wales AD, Davies RH. Co-selection of resistance to antibiotics,              Drugs 2013; 22(2): 191-206.
   biocides and heavy metals, and its relevance to foodborne pathogens.      19
                                                                                Lambert PA. Mechanisms of action of microbicides. In: Fraise AP, Mail-
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                        Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 56 van 83
   lard JY and Satter SA. Russel, Hugo & Ayliffe’s Principles and practice       riteit, 2009.
   of disinfection, preservation and sterilization. Fifth edition. 95-107.    27
                                                                                 Woutersen M, Tiesjema B, Jeurissen SMF, de Bruijn ACP, Herremans
   Blackwell Publishing Ltd, 2013.                                               JMM, Hegger I. Producten op de grensvlakken Warenwet - Wet op de
20
   Ortega ME, Fernandez-Fuentes MA, Grande Burgos MJ, Abriouel H,                medische hulpmiddelen - Biocidenverordening. Bilthoven: RIVM, 2015;
   Perez PR, Galvez A. Biocide tolerance in bacteria. Int J Food Microbiol       2015-0184.
   2013; 162(1): 13-25.                                                       28
                                                                                 RIVM. PREZIES - Landelijke jaarcijfers 2015: prevalentieonderzoek
21
   Wessels S, Ingmer H. Modes of action of three disinfectant active subs-       ziekenhuizen. Bilthoven: RIVM, juni 2016.
   tances: a review. Regul Toxicol Pharmacol 2013; 67(3): 456-67.             29
                                                                                 Weber DJ, Rutala WA, Sickbert-Bennett EE. Outbreaks associated with
22
   Russell AD. Biocides and pharmacologically active drugs as residues           contaminated antiseptics and disinfectants. Antimicrob Agents Chemo-
   and in the environment: is there a correlation with antibiotic resistance?    ther 2007; 51(12): 4217-24.
   Am J Infect Control 2002; 30(8): 495-8.                                    30
                                                                                 Inspectie Gezondheidszorg. Infectiepreventie in ziekenhuizen kan echt
23
   Maillard JY. Antimicrobial biocides in the healthcare environment: effi-      nog beter. Utrecht: Inspectie Gezondheidszorg, 5/2016.
   cacy, usage, policies, and perceived problems. Ther Clin Risk Manag        31
                                                                                 Humphreys H. Self-disinfecting and microbiocide-impregnated surfaces
   2005; 1(4): 307-20.                                                           and fabrics: what potential in interrupting the spread of healthcare-
24
   CBG-Ctgb. Desinfecterende producten - afbakening tussen biociden en           associated infection? Clin Infect Dis 2014; 58(6): 848-53.
   (dier)geneesmiddelen. Utrecht: College Beoordeling Geneesmiddelen          32
                                                                                 Weber DJ, Rutala WA. Self-disinfecting surfaces: review of current
   and College voor de toelating van gewasbeschermingsmiddelen en                methodologies and future prospects. Am J Infect Control 2013; 41(5
   biociden, 5-2013.                                                             Suppl): S31-S5.
25
   Daha T. Desinfectie en de wet. Tijdschrift voor hygiëne en infectiepre-    33
                                                                                 Wang ZX, Jiang CP, Cao Y, Ding YT. Systematic review and meta-
   ventie 2004; 23(5): 130.                                                      analysis of triclosan-coated sutures for the prevention of surgical-site
26
   VWA. Systematiek voor het indelen van grensvlakproducten als                  infection. Br J Surg 2013; 100(4): 465-73.
   geneesmiddel, cosmeticum, medisch hulpmiddel, biocide of waar              34
                                                                                 Derde LP, Dautzenberg MJ, Bonten MJ. Chlorhexidine body washing to
   (bezien vanuit productsoort 1 Annex V Richtlijn 98/8/EEG ‘Producten           control antimicrobial-resistant bacteria in intensive care units: a syste-
   voor menselijke hygiëne’) versie 2. Den Haag: Voedsel en waren Auto-          matic review. Intensive Care Med 2012; 38(6): 931-9.
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                         Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 57 van 83
35
   Pittet D, Angus DC. Daily chlorhexidine bathing for critically ill patients:    Consumer Studies 2001; 25(3): 200-7.
   a note of caution. JAMA 2015; 313(4): 365-6.                                 44
                                                                                   Aiello AE, Larson EL, Levy SB. Consumer antibacterial soaps: effective
36
   Donskey CJ. Does improving surface cleaning and disinfection reduce             or just risky? Clin Infect Dis 2007; 45 Suppl 2: S137-S47.
   health care-associated infections? Am J Infect Control 2013; 41(5            45
                                                                                   Kim SA, Moon H, Lee K, Rhee MS. Bactericidal effects of triclosan in
   Suppl): S12-S9.                                                                 soap both in vitro and in vivo. J Antimicrob Chemother 2015.
37
   Siani H, Maillard JY. Best practice in healthcare environment deconta-       46
                                                                                   Meadows E, Le SN. A systematic review of the effectiveness of antimi-
   mination. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015; 34(1): 1-11.                    crobial rinse-free hand sanitizers for prevention of illness-related
38
   SCENIHR. Assessment of the antibiotic resistance effects of biocides.           absenteeism in elementary school children. BMC Public Health 2004;
   Brussels: European Commission DG Health & Consumer Protection,                  4: 50.
   1/19/2009.                                                                   47
                                                                                   Luby SP, Agboatwalla M, Feikin DR, Painter J, Billhimer W, Altaf A, e.a.
39
   Roest J van der, Mol, C. In de kiem gesmoord - Risicobeheersing op              Effect of handwashing on child health: a randomised controlled trial.
   bedrijfsniveau voor kiemgroenten. Wageningen: RIKILT, 2002; rapport             Lancet 2005; 366(9481): 225-33.
   2002.004.                                                                    48
                                                                                   Aiello AE, Coulborn RM, Perez V, Larson EL. Effect of hand hygiene on
40
   Kleijnen RG, Knoben BGM, Hoofwijk BL, Pol DGJ, Heintges GHL, De                 infectious disease risk in the community setting: a meta-analysis. Am J
   Visser JF. The chlorine dilemma. Final report. Eindhoven: Eindhoven             Public Health 2008; 98(8): 1372-81.
   TU, 12/16/2011.                                                              49
                                                                                   Priest P, McKenzie JE, Audas R, Poore M, Brunton C, Reeves L. Hand
41
   Bloomfield SF, Scott EA. A risk assessment approach to use of antimi-           sanitiser provision for reducing illness absences in primary school
   crobials in the home to prevent spread of infection. Am J Infect Control        children: a cluster randomised trial. PLoS Med 2014; 11(8): e1001700.
   2013; 41(5 Suppl): S87-S93.                                                  50
                                                                                   Halden RU. On the need and speed of regulating triclosan and triclo-
42
   Montville R, Schaffner DW. A meta-analysis of the published literature          carban in the United States. Environ Sci Technol 2014; 48(7): 3603-11.
   on the effectiveness of antimicrobial soaps. J Food Prot 2011; 74(11):       51
                                                                                   Giuliano CA, Rybak MJ. Efficacy of triclosan as an antimicrobial hand
   1875-82.                                                                        soap and its potential impact on antimicrobial resistance: a focused
43
   Sharp K, Haysom I, Parkinson R. Anti-microbial hand washes for                  review. Pharmacotherapy 2015; 35(3): 328-36.
   domestic use - their effectiveness in vitro and in normal use. Int J         52
                                                                                   Willmott M, Nicholson A, Busse H, MacArthur GJ, Brookes S, Campbell
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                     Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 58 van 83
   R. Effectiveness of hand hygiene interventions in reducing illness        effectiveness, risks and recommendations. J Dent Hyg 2013; 87(1):
   absence among children in educational settings: a systematic review       10-8.
   and meta-analysis. Arch Dis Child 2016; 101(1): 42-50.                 61
                                                                             Swedish Chemicals Agency. Biocide treated articles - an Internet
53
   Yueh MF, Tukey RH. Triclosan: A Widespread Environmental Toxicant         survey. Bromma Stockholm: KEMI, 2012.
   with Many Biological Effects. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2016; 56:     62
                                                                             Pesticide Action Network Germany. Biocide-treated consumer products.
   251-72.                                                                   Markets - policies - risks. Hamburg: PAN Germany, 2013.
54
   Savolainen-Kopra C, Haapakoski J, Peltola PA, Ziegler T, Korpela T,    63
                                                                             Moretro T, Hoiby-Pettersen GS, Habimana O, Heir E, Langsrud S.
   Anttila P, e.a. Hand washing with soap and water together with behavi-    Assessment of the antibacterial activity of a triclosan-containing cutting
   oural recommendations prevents infections in common work environ-         board. Int J Food Microbiol 2011; 146(2): 157-62.
   ment: an open cluster-randomized trial. Trials 2012; 13: 10.           64
                                                                             Moretro T, Langsrud S. Effects of materials containing antimicrobial
55
   U.S. Food and Drug Administration. News release. FDA issues final         compounds on food hygiene.
   rule on safety and effectiveness of antibacterial soaps. Silver Spring    J Food Prot 2011; 74(7): 1200-11.
   MD: U.S. Food and Drug Administration, 9/2/2016.                       65
                                                                             Moretro T, Hoiby-Pettersen GS, Halvorsen CK, Langsrud S. Antibacte-
56
   SWAB. Optimaliseren van het antibioticabeleid in Nederland XII -          rial activity of cutting boards containing silver. Food Control 2012;
   Herziening SWAB richtlijn behandeling MRSA dragers. Nijmegen:             28(1): 118-21.
   Stichting Werkgroep Antibioticabeleid, 2012.                           66
                                                                             Wal CGJ van de, Baars P, Niebeek G, Meijerink J, Zeegers I, Berbee
57
   WIP. Richtlijn Norovirus - Verpleeghuizen, woonzorgcentra en voorzie-     RPM. Een blik in de wereld van de industriële reinigingsmiddelen. Lely-
   ningen voor kleinschalig wonen voor ouderen. Leiden: Werkgroep            stad: RIZA, 8/1998; 98.044.
   Infectie Preventie, 2016.                                              67
                                                                             Biociden Dienst. De biocidenmarkt in België - Volgens de gegevens in
58
   WIP. Veilig werken bij hemodialyse. Leiden: Werkgroep Infectie            het bezit van de FOD - 2011. Brussel: Federale Overheidsdienst Volks-
   Preventie, januari 2012.                                                  gezondheid Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu Directoraat-
59
   Riley P, Lamont T. Triclosan/copolymer containing toothpastes for oral    Generaal Leefmilieu, 3/2012.
   health. Cochrane Database Syst Rev 2013; 12: CD010514.                 68
                                                                             COWI. Assessment of different options to address risks from the use
60
   Osso D, Kanani N. Antiseptic mouth rinses: an update on comparative       phase of biocides - Final report. Kongens Lyngby: COWI AS, 2009.
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                       Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 59 van 83
69
   Singer H, Muller S, Tixier C, Pillonel L. Triclosan: occurrence and fate      2013.
   of a widely used biocide in the aquatic environment: field measure-        78
                                                                                 Rossolini GM, Arena F, Pecile P, Pollini S. Update on the antibiotic
   ments in wastewater treatment plants, surface waters, and lake sedi-          resistance crisis. Curr Opin Pharmacol 2014; 18: 56-60.
   ments. Environ Sci Technol 2002; 36(23): 4998-5004.                        79
                                                                                 WHO. Antimicrobial resistance - Global report on surveillance. Geneva:
70
   CDC. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. Atlanta:       World Health Organization, 2014.
   Centers for Disease Control and Prevention, 2013.                          80
                                                                                 Shallcross LJ, Howard SJ, Fowler T, Davies SC. Tackling the threat of
71
   Spellberg B, Bartlett JG, Gilbert DN. The future of antibiotics and resis-    antimicrobial resistance: from policy to sustainable action. Philos Trans
   tance. N Engl J Med 2013; 368(4): 299-302.                                    R Soc Lond B Biol Sci 2015; 370(1670).
72
   Alanis AJ. Resistance to antibiotics: are we in the post-antibiotic era?   81
                                                                                 Martinez JL, Baquero F. Emergence and spread of antibiotic resistance:
   Arch Med Res 2005; 36(6): 697-705.                                            setting a parameter space. Ups J Med Sci 2014; 119(2): 68-77.
73
   Falagas ME, Bliziotis IA. Pandrug-resistant Gram-negative bacteria: the    82
                                                                                 Martinez JL, Coque TM, Baquero F. What is a resistance gene?
   dawn of the post-antibiotic era? Int J Antimicrob Agents 2007; 29(6):         Ranking risk in resistomes. Nat Rev Microbiol 2015; 13(2): 116-23.
   630-6.                                                                     83
                                                                                 Maillard JY. Mechanisms of bacterial resistance to microbicides. In:
74
   Hearne S. Averting a potential post-antibiotic era. In: Institute of Medi-    Fraise AP, Maillard JY and Sattar SA. Russell, Hugo & Ayliffe’s: Princi-
   cine. Antibiotic resistance - Implications for global health and novel        ples and practice of disinfection, preservation and sterilization. Fifth
   intervention strategies. Workshop summary. 174-90. Washington DC:             edition. 108-20. New York: Wiley-Blackwell Publishing Ltd., 2013.
   The national Academies Press, 2010.                                        84
                                                                                 Russell AD. Biocide use and antibiotic resistance: the relevance of
75
   Carlet J, Jarlier V, Harbarth S, Voss A, Goossens H, Pittet D. Ready for      laboratory findings to clinical and environmental situations. Lancet
   a world without antibiotics? The Pensieres Antibiotic Resistance Call to      Infect Dis 2003; 3(12): 794-803.
   Action. Antimicrob Resist Infect Control 2012; 1(1): 11.                   85
                                                                                 Denyer SP, Maillard JY. Cellular impermeability and uptake of biocides
76
   Dancer SJ. Infection control in the post-antibiotic era. Healthcare Infec-    and antibiotics in Gram-negative bacteria. J Appl Microbiol 2002; 92
   tion 2013; 18: 51-60.                                                         Suppl: 35S-45S.
77
   IAP, IAMP. Joint statement IAP/IAMP Antimicrobial resistance: a call for   86
                                                                                 Fernandez L, Breidenstein EB, Hancock RE. Creeping baselines and
   action. Trieste: IAP The global network of science academies TIMP,            adaptive resistance to antibiotics. Drug Resist Updat 2011; 14(1): 1-21.
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                     Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 60 van 83
87
   Poole K. Efflux-mediated antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemo-     misuses of silver compounds. FEMS Microbiol Rev 2003; 27(2-3):
   ther 2005; 56(1): 20-51.                                                   341-53.
88
   Mechin L, Dubois-Brissonnet F, Heyd B, Leveau JY. Adaptation of        95
                                                                              Houari A, Di MP. Effect of chlorhexidine and benzalkonium chloride on
   Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442 to didecyldimethylammonium               bacterial biofilm formation. Lett Appl Microbiol 2007; 45(6): 652-6.
   bromide induces changes in membrane fatty acid composition and in      96
                                                                              Ebrahimi A, Hemati M, Habibian DS, Bahadoran S, Khoshnood S,
   resistance of cells. J Appl Microbiol 1999; 86(5): 859-66.                 Khubani S, e.a. Chlorhexidine digluconate effects on planktonic growth
89
   Morita Y, Murata T, Mima T, Shiota S, Kuroda T, Mizushima T, e.a.          and biofilm formation in some field isolates of animal bacterial patho-
   Induction of mexCD-oprJ operon for a multidrug efflux pump by disin-       gens. Jundishapur J Nat Pharm Prod 2014; 9(2): e14298.
   fectants in wild-type Pseudomonas aeruginosa PAO1. J Antimicrob        97
                                                                              Machado I, Lopes SP, Sousa AM, Pereira MO. Adaptive response of
   Chemother 2003; 51(4): 991-4.                                              single and binary Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli
90
   Hernandez A, Ruiz FM, Romero A, Martinez JL. The binding of triclosan      biofilms to benzalkonium chloride. J Basic Microbiol 2012; 52(1): 43-52.
   to SmeT, the repressor of the multidrug efflux pump SmeDEF, induces    98
                                                                              Pagedar A, Singh J, Batish VK. Adaptation to benzalkonium chloride
   antibiotic resistance in Stenotrophomonas maltophilia. PLoS Pathog         and ciprofloxacin affects biofilm formation potential, efflux pump and
   2011; 7(6): e1002103.                                                      haemolysin activity of Escherichia coli of dairy origin. J Dairy Res 2012;
91
   Morita Y, Tomida J, Kawamura Y. Responses of Pseudomonas aerugi-           79(4): 383-9.
   nosa to antimicrobials. Front Microbiol 2014; 4: 422.                  99
                                                                              Bedran TB, Grignon L, Spolidorio DP, Grenier D. Subinhibitory concen-
92
   Braoudaki M, Hilton AC. Adaptive resistance to biocides in Salmonella      trations of triclosan promote Streptococcus mutans biofilm formation
   enterica and Escherichia coli O157 and cross-resistance to antimicro-      and adherence to oral epithelial cells. PLoS One 2014; 9(2): e89059.
   bial agents. J Clin Microbiol 2004; 42(1): 73-8.                       100
                                                                              Syed AK, Ghosh S, Love NG, Boles BR. Triclosan promotes Staphylo-
93
   Rouch DA, Cram DS, DiBerardino D, Littlejohn TG, Skurray RA. Efflux-       coccus aureus nasal colonization. MBio 2014; 5(2): e01015.
   mediated antiseptic resistance gene qacA from Staphylococcus aureus:   101
                                                                              Shemesh M, Kolter R, Losick R. The biocide chlorine dioxide stimulates
   common ancestry with tetracycline- and sugar-transport proteins. Mol       biofilm formation in Bacillus subtilis by activation of the histidine kinase
   Microbiol 1990; 4(12): 2051-62.                                            KinC. J Bacteriol 2010; 192(24): 6352-6.
94
   Silver S. Bacterial silver resistance: molecular biology and uses and  102
                                                                              Knobloch JK, Horstkotte MA, Rohde H, Kaulfers PM, Mack D. Alcoholic
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                           Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 61 van 83
    ingredients in skin disinfectants increase biofilm expression of Staphy-         biofilms. Curr Med Chem 2011; 18(14): 2129-45.
    lococcus epidermidis. J Antimicrob Chemother 2002; 49(4): 683-7.             110
                                                                                     Bridier A, Briandet R, Thomas V, Dubois-Brissonnet F. Resistance of
103
    Milisavljevic V, Tran LP, Batmalle C, Bootsma HJ. Benzyl alcohol and             bacterial biofilms to disinfectants: a review. Biofouling 2011; 27(9):
    ethanol can enhance the pathogenic potential of clinical Staphylo-               1017-32.
    coccus epidermidis strains. Am J Infect Control 2008; 36(8): 552-8.          111
                                                                                     Acker H van, Van Dijck P, Coenye T. Molecular mechanisms of antimi-
104
    Korem M, Gov Y, Rosenberg M. Global gene expression in Staphylo-                 crobial tolerance and resistance in bacterial and fungal biofilms. Trends
    coccus aureus following exposure to alcohol. Microb Pathog 2010;                 Microbiol 2014; 22(6): 326-33.
    48(2): 74-84.                                                                112
                                                                                     Ceragioli M, Mols M, Moezelaar R, Ghelardi E, Senesi S, Abee T.
105
    Chaieb K, Zmantar T, Souiden Y, Mahdouani K, Bakhrouf A. XTT assay               Comparative transcriptomic and phenotypic analysis of the responses
    for evaluating the effect of alcohols, hydrogen peroxide and benzalko-           of Bacillus cereus to various disinfectant treatments. Appl Environ
    nium chloride on biofilm formation of Staphylococcus epidermidis.                Microbiol 2010; 76(10): 3352-60.
    Microb Pathog 2011; 50(1): 1-5.                                              113
                                                                                     Pearce H, Messager S, Maillard JY. Effect of biocides commonly used
106
    Redelman CV, Maduakolam C, Anderson GG. Alcohol treatment                        in the hospital environment on the transfer of antibiotic-resistance
    enhances Staphylococcus aureus biofilm development. FEMS Immunol                 genes in Staphylococcus aureus. J Hosp Infect 1999; 43(2): 101-7.
    Med Microbiol 2012; 66(3): 411-8.                                            114
                                                                                     Maillard JY. Bacterial resistance to biocides in the healthcare environ-
107
    Capita R, Riesco-Pelaez F, Alonso-Hernando A, Alonso-Calleja C.                  ment: should it be of genuine concern? J Hosp Infect 2007; 65 Suppl 2:
    Exposure of Escherichia coli ATCC 12806 to sublethal concentrations              60-72.
    of food-grade biocides influences its ability to form biofilm, resistance to 115
                                                                                     Seier-Petersen MA, Jasni A, Aarestrup FM, Vigre H, Mullany P, Roberts
    antimicrobials, and ultrastructure. Appl Environ Microbiol 2014; 80(4):          AP, e.a. Effect of subinhibitory concentrations of four commonly used
    1268-80.                                                                         biocides on the conjugative transfer of Tn916 in Bacillus subtilis. J Anti-
108
    Hall-Stoodley L, Costerton JW, Stoodley P. Bacterial biofilms: from the          microb Chemother 2014; 69(2): 343-8.
    natural environment to infectious diseases. Nat Rev Microbiol 2004;          116
                                                                                     Guo MT, Yuan QB, Yang J. Distinguishing effects of ultraviolet exposure
    2(2): 95-108.                                                                    and chlorination on the horizontal transfer of antibiotic resistance genes
109
    Simoes M. Antimicrobial strategies effective against infectious bacterial        in municipal wastewater. Environ Sci Technol 2015; 49(9): 5771-8.
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                        Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 62 van 83
117
    Velkov VV. New insights into the molecular mechanisms of evolution:           in bloodstream isolates of Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents
    stress increases genetic diversity. Molecular Biology 2002; 36(2):            Chemother 2007; 51(9): 3235-9.
    209-15.                                                                   126
                                                                                  Costa SS, Viveiros M, Amaral L, Couto I. Multidrug Efflux Pumps in
118
    Gillings MR, Stokes HW. Are humans increasing bacterial evolvability?         Staphylococcus aureus: an Update. Open Microbiol J 2013; 7: 59-71.
    Trends Ecol Evol 2012; 27(6): 346-52.                                     127
                                                                                  Costa SS, Junqueira E, Palma C, Viveiros M, Melo-Cristino J, Amaral
119
    Blazquez J, Couce A, Rodriguez-Beltran J, Rodriguez-Rojas A. Antimi-          L, e.a. Resistance to antimicrobials mediated by efflux pumps in Stap-
    crobials as promoters of genetic variation. Curr Opin Microbiol 2012;         hylococcus aureus. Antibiotics 2013; 2: 83-99.
    15(5): 561-9.                                                             128
                                                                                  Levin BR, Rozen DE. Non-inherited antibiotic resistance. Nat Rev
120
    Laureti L, Matic I, Gutierrez A. Bacterial responses and genome instabi-      Microbiol 2006; 4(7): 556-62.
    lity induced by subinhibitory concentrations of antibiotics. Antibiotics  129
                                                                                  Fernandez L, Breidenstein EBM, Hancock REW. Importance of adap-
    2013; 2: 100-14.                                                              tive and stepwise changes in the rise and spread of antimicrobial resis-
121
    American Academy of Microbiology. Antibiotic resistance: an ecological        tance. In: Keen PL and Montforts MHMM. Antimicrobial resistance in
    perspective on an old problem. Washington DC: American Academy of             the environment. 43-71. New Jersey: Wiley, 2012.
    Microbiology, 2009.                                                       130
                                                                                  Lewis K. Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic
122
    Hassan KA, Baltzer SA, Paulsen IT, Brown M. Pumping out biocides              tolerance. In: Coates ARM. Antibiotic resistance. Handbook of experi-
    - cause for concern? Microbiology Australia 2010; 31(4): 178-81.              mental pharmacology. 122-33. Berlin, Heidelberg: Springer-verlag,
123
    Fernandez L, Hancock RE. Adaptive and mutational resistance: role of          2012.
    porins and efflux pumps in drug resistance. Clin Microbiol Rev 2012;      131
                                                                                  Handel N, Schuurmans JM, Feng Y, Brul S, ter Kuile BH. Interaction
    25(4): 661-81.                                                                between mutations and regulation of gene expression during develop-
124
    Goldstein F. The potential clinical impact of low-level antibiotic resis-     ment of de novo antibiotic resistance. Antimicrob Agents Chemother
    tance in Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 2007; 59(1):           2014; 58(8): 4371-9.
    1-4.                                                                      132
                                                                                  Kester JC, Fortune SM. Persisters and beyond: mechanisms of pheno-
125
    DeMarco CE, Cushing LA, Frempong-Manso E, Seo SM, Jaravaza TA,                typic drug resistance and drug tolerance in bacteria. Crit Rev Biochem
    Kaatz GW. Efflux-related resistance to norfloxacin, dyes, and biocides        Mol Biol 2014; 49(2): 91-101.
          Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                        Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 63 van 83
133
    Baquero F. Low-level antibacterial resistance: a gateway to clinical          microbials triclocarban and triclosan in a wastewater-dominated stream
    resistance. Drug Resist Updat 2001; 4(2): 93-105.                             and freshwater environment. Water Res 2014; 48: 247-56.
134
    Hughes D. Selection and evolution of resistance to antimicrobial drugs.   143
                                                                                  Carey DE, McNamara PJ. The impact of triclosan on the spread of
    IUBMB Life 2014; 66(8): 521-9.                                                antibiotic resistance in the environment. Front Microbiol 2015; 5: 780.
135
    Sandegren L. Selection of antibiotic resistance at very low antibiotic    144
                                                                                  Bester K. Triclosan in a sewage treatment process--balances and moni-
    concentrations. Ups J Med Sci 2014; 119(2): 103-7.                            toring data. Water Res 2003; 37(16): 3891-6.
136
    Langsrud S, Sidhu MS, Heir E, Holck AL. Bacterial disinfectant resis-     145
                                                                                  McClellan K, Halden RU. Pharmaceuticals and personal care products
    tance - a challenge for the food industry. Intern Biodeterioration Biode-     in archived U.S. biosolids from the 2001 EPA National Sewage Sludge
    gradation 2003; 51: 283-90.                                                   Survey. Water Res 2010; 44(2): 658-68.
137
    Canton R, Ruiz-Garbajosa P. Co-resistance: an opportunity for the         146
                                                                                  Kaj L, Wallberg P, Brorström-Lundén E. Quaternary ammonium
    bacteria and resistance genes. Curr Opin Pharmacol 2011; 11(5):               compounds - Analyses in a Nordic cooperation on screening. Kopen-
    477-85.                                                                       hagen: Nordic Council of Ministers, 2014.
138
    Tezel U, Pavlostathis SG. Quaternary ammonium disinfectants: micro-       147
                                                                                  Tezel U, Pavlostathis SG. Role of quaternary ammonium compounds
    bial adaptation, degradation and ecology. Curr Opin Biotechnol 2015;          on antimicrobial resistance in the environment. In: Keen PL and Mont-
    33: 296-304.                                                                  forts MH. Antimicrobial resistance in the environment.
139
    Bester K. Fate of triclosan and triclosan-methyl in sewage treatment          349-87. Hoboken NJ: John Wiley & Sons Inc., 2012.
    plants and surface waters. Arch Environ Contam Toxicol 2005; 49(1):       148
                                                                                  Mc Cay PH, Ocampo-Sosa AA, Fleming GT. Effect of subinhibitory
    9-17.                                                                         concentrations of benzalkonium chloride on the competitiveness of
140
    Wu JL, Lam NP, Martens D, Kettrup A, Cai Z. Triclosan determination in        Pseudomonas aeruginosa grown in continuous culture. Microbiology
    water related to wastewater treatment. Talanta 2007; 72(5): 1650-4.           2010; 156(Pt 1): 30-8.
141
    Bedoux G, Roig B, Thomas O, Dupont V, Le BB. Occurrence and toxi-         149
                                                                                  Gullberg E, Cao S, Berg OG, Ilback C, Sandegren L, Hughes D, e.a.
    city of antimicrobial triclosan and by-products in the environment.           Selection of resistant bacteria at very low antibiotic concentrations.
    Environ Sci Pollut Res Int 2012; 19(4): 1044-65.                              PLoS Pathog 2011; 7(7): e1002158.
142
    Gautam P, Carsella JS, Kinney CA. Presence and transport of the anti-     150
                                                                                  Gullberg E, Albrecht LM, Karlsson C, Sandegren L, Andersson DI.
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                          Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 64 van 83
    Selection of a multidrug resistance plasmid by sublethal levels of antibi-     antibiotics. Nat Rev Microbiol 2014; 12(7): 465-78.
    otics and heavy metals. MBio 2014; 5(5): e01918-14.                        160
                                                                                   CVI. MARAN 2014. Monitoring of antimicrobial resistance and antibiotic
151
    Baquero F, Coque TM. Widening the spaces of selection: evolution               usage in animals in the Netherlands in 2013. Mevius DJ, Wit B, van
    along sublethal antimicrobial gradients. MBio 2014; 5(6): e02270.              Pelt W and Heederik D, editors. Lelystad: Centraal Veterinair Instituut
152
    Salyers AA, Amabile-Cuevas CF. Why are antibiotic resistance genes             WU, 2014.
    so resistant to elimination? Antimicrob Agents Chemother 1997; 41(11):     161
                                                                                   Tumah HN. Bacterial biocide resistance. J Chemother 2009; 21(1):
    2321-5.                                                                        5-15.
153
    Livermore DM. Minimising antibiotic resistance. Lancet Infect Dis 2005;    162
                                                                                   Pagès JM, Maillard JY, Davin-Regli A, Springthorpe S. Microbicides
    5(7): 450-9.                                                                   - the double-edged sword: environmental toxicity and emerging resis-
154
    Karpanoja P, Nyberg ST, Bergman M, Voipio T, Paakkari P, Huovinen P,           tance. In: Fraise AP, Maillard JY and Sattar SA. Russell, Hugo & Aylif-
    e.a. Connection between trimethoprim-sulfamethoxazole use and resis-           fe’s: Principles and practice of disinfection, preservation and steriliza-
    tance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and                 tion. Fifth edition. 229-35. New York: Wiley-Blackwell Publishing Ltd.,
    Moraxella catarrhalis. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52(7):                2013.
    2480-5.                                                                    163
                                                                                   Verraes C, van Boxstael S, van Meervenne E, Van Coillie E, Butaye P,
155
    Johnsen PJ, Townsend JP, Bohn T, Simonsen GS, Sundsfjord A,                    Catry B, e.a. Antimicrobial resistance in the food chain: a review. Int J
    Nielsen KM. Factors affecting the reversal of antimicrobial-drug resis-        Environ Res Public Health 2013; 10(7): 2643-69.
    tance. Lancet Infect Dis 2009; 9(6): 357-64.                               164
                                                                                   Ridgway HF, Olson BH. Chlorine resistance patterns of bacteria from
156
    Andersson DI, Hughes D. Persistence of antibiotic resistance in bacte-         two drinking water distribution systems. Appl Environ Microbiol 1982;
    rial populations. FEMS Microbiol Rev 2011; 35(5): 901-11.                      44(4): 972-87.
157
    Sundqvist M. Reversibility of antibiotic resistance. Ups J Med Sci 2014;   165
                                                                                   Furuhata K, Banzai AU, Kawakami Y, Ishizaki N, Yoshida Y, Goto K,
    119(2): 142-8.                                                                 e.a. Genotyping and chlorine-resistance of Methylobacterium aqua-
158
    Perron GG, Hall AR, Buckling A. Hypermutability and compensatory               ticum isolated from water samples in Japan. Biocontrol Sci 2011; 16(3):
    adaptation in antibiotic-resistant bacteria. Am Nat 2010; 176(3): 303-11.      103-7.
159
    Andersson DI, Hughes D. Microbiological effects of sublethal levels of     166
                                                                                   Paes FA, Hissa DC, Angelim AL, Pinto NW, Grangeiro TB, Melo VM.
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                         Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 65 van 83
    Diversity of a chlorine-resistant Bacillus population isolated from a      173
                                                                                   Lam M. Understanding the evolution of Enterococcus faecium in the
    wastewater treatment station. Water Environ Res 2012; 84(3): 274-81.           clinical environment. Parkville, Melbourne, Australia: Department of
167
    Khan S, Beattie TK, Knapp CW. Relationship between antibiotic- and             Microbiology and Immunology, The Doherty Institute for Infection and
    disinfectant-resistance profiles in bacteria harvested from tap water.         Immunity, The University of Melbourne, 2015.
    Chemosphere 2016; 152: 132-41.                                             174
                                                                                   Stinear TP, Pidot SJ, Lam MMC, Ballard SA, Grayson ML, Mahony AA,
168
    Horner C, Mawer D, Wilcox M. Reduced susceptibility to chlorhexidine           e.a. Increased tolerance of hospital Enterococcus faecium to hand-rub
    in staphylococci: is it increasing and does it matter? J Antimicrob            alcohols. bioRxiv 2016; doi: 10.1101/053728.
    Chemother 2012; 67(11): 2547-59.                                           175
                                                                                   Russell AD. Principles of antimicrobial activity and resistance. In: Block
169
    Mayer S, Boos M, Beyer A, Fluit AC, Schmitz FJ. Distribution of the            SS. Disinfection, sterilization, and preservation. 5th, 31-55. Philidelphia:
    antiseptic resistance genes qacA, qacB and qacC in 497 methicillin-            Lippincott Williams & Williams, 2001.
    resistant and -susceptible European isolates of Staphylococcus aureus.     176
                                                                                   Meyer B. Does microbial resistance to biocides create a hazard to food
    J Antimicrob Chemother 2001; 47(6): 896-7.                                     hygiene? Int J Food Microbiol 2006; 112(3): 275-9.
170
    Skovgaard S, Larsen MH, Nielsen LN, Skov RL, Wong C, Westh H, e.a.         177
                                                                                   Meyer B, Cookson B. Does microbial resistance or adaptation to
    Recently introduced qacA/B genes in Staphylococcus epidermidis do              biocides create a hazard in infection prevention and control? J Hosp
    not increase chlorhexidine MIC/MBC. J Antimicrob Chemother 2013;               Infect 2010; 76(3): 200-5.
    68(10): 2226-33.                                                           178
                                                                                   Buffet-Bataillon S, Branger B, Cormier M, Bonnaure-Mallet M, Jolivet-
171
    Skovgaard S, Nielsen LN, Larsen MH, Skov RL, Ingmer H, Westh H.                Gougeon A. Effect of higher minimum inhibitory concentrations of
    Staphylococcus epidermidis isolated in 1965 are more susceptible to            quaternary ammonium compounds in clinical E. coli isolates on antibi-
    triclosan than current isolates. PLoS One 2013; 8(4): e62197.                  otic susceptibilities and clinical outcomes. J Hosp Infect 2011; 79(2):
172
    Wand ME, Baker KS, Benthall G, McGregor H, McCowen JW, DeHeer-                 141-6.
    Graham A, e.a. Characterization of pre-antibiotic era Klebsiella pneu-     179
                                                                                   Schwaiger K, Harms KS, Bischoff M, Preikschat P, Molle G, Bauer-
    moniae isolates with respect to antibiotic/disinfectant susceptibility and     Unkauf I, e.a. Insusceptibility to disinfectants in bacteria from animals,
    virulence in Galleria mellonella. Antimicrob Agents Chemother 2015;            food and humans-is there a link to antimicrobial resistance? Front
    59(7): 3966-72.                                                                Microbiol 2014; 5: 88.
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                          Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 66 van 83
180
    McBain AJ, Rickard AH, Gilbert P. Possible implications of biocide              dation 2006; 57: 51-6.
    accumulation in the environment on the prevalence of bacterial antibi-      188
                                                                                    Kastbjerg VG, Gram L. Industrial disinfectants do not select for resis-
    otic resistance. J Ind Microbiol Biotechnol 2002; 29(6): 326-30.                tance in Listeria monocytogenes following long term exposure. Int J
181
    Riazi S, Matthews KR. Failure of foodborne pathogens to develop                 Food Microbiol 2012; 160(1): 11-5.
    resistance to sanitizers following repeated exposure to common saniti-      189
                                                                                    Harbarth S, Tuan SS, Horner C, Wilcox MH. Is reduced susceptibility to
    zers. Intern Biodeterioration Biodegradation 2011; 65: 374-8.                   disinfectants and antiseptics a risk in healthcare settings? A point/coun-
182
    Kovaleva J, Peters FT, van der Mei HC, Degener JE. Transmission of              terpoint review. J Hosp Infect 2014; 87(4): 194-202.
    infection by flexible gastrointestinal endoscopy and bronchoscopy. Clin     190
                                                                                    Oosterik LH, Peeters L, Mutuku I, Goddeeris BM, Butaye P. Susceptibi-
    Microbiol Rev 2013; 26(2): 231-54.                                              lity of avian pathogenic Escherichia coli from laying hens in Belgium to
183
    Kenters N, Huijskens EG, Meier C, Voss A. Infectious diseases linked            antibiotics and disinfectants and integron prevalence. Avian Dis 2014;
    to cross-contamination of flexible endoscopes. Endosc Int Open 2015;            58(2): 271-8.
    3(4): E259-E65.                                                             191
                                                                                    Jelenko C, III. Silver nitrate resistant E. coli: report of case. Ann Surg
184
    Aumeran C, Poincloux L, Souweine B, Robin F, Laurichesse H, Baud                1969; 170(2): 296-9.
    O, e.a. Multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae outbreak after endo-      192
                                                                                    McHugh GL, Moellering RC, Hopkins CC, Swartz MN. Salmonella
    scopic retrograde cholangiopancreatography. Endoscopy 2010; 42(11):             typhimurium resistant to silver nitrate, chloramphenicol, and ampicillin.
    895-9.                                                                          Lancet 1975; 1(7901): 235-40.
185
    De Onderzoeksraad voor Veiligheid. Salmonella in gerookte zalm. Den         193
                                                                                    Stickler DJ, Thomas B. Antiseptic and antibiotic resistance in Gram-
    Haag: De Onderzoeksraad voor Veiligheid, 2013.                                  negative bacteria causing urinary tract infection. J Clin Pathol 1980;
186
    Lear JC, Maillard JY, Dettmar PW, Goddard PA, Russell AD. Chloroxy-             33(3): 288-96.
    lenol- and triclosan-tolerant bacteria from industrial sources. J Ind       194
                                                                                    Stickler DJ. Susceptibility of antibiotic-resistant Gram-negative bacteria
    Microbiol Biotechnol 2002; 29(5): 238-42.                                       to biocides: a perspective from the study of catheter biofilms. J Appl
187
    Lear JC, Maillard JY, Dettmar PW, Goddard PA, Russell AD. Chloroxy-             Microbiol 2002; 92 Suppl: 163S-70S.
    lenol- and triclosan-tolerant bacteria from industrial sources - suscepti-  195
                                                                                    Batra R, Cooper BS, Whiteley C, Patel AK, Wyncoll D, Edgeworth JD.
    bility to antibiotics and other biocides. Intern Biodeterioration Biodegra-     Efficacy and limitation of a chlorhexidine-based decolonization strategy
          Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                        Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 67 van 83
    in preventing transmission of methicillin-resistant Staphylococcus            6: 29-42.
    aureus in an intensive care unit. Clin Infect Dis 2010; 50(2): 210-7.     204
                                                                                  Wingender J, Flemming HC. Biofilms in drinking water and their role as
196
    Kremer P, Lees J, Ferwerda B, van der Ende A, Brouwer M, Bentley D,           reservoir for pathogens. Int J Hyg Environ Health 2011; 214(6): 417-23.
    e.a. Genome-wide analysis identifies benzalkonium resistance genes to     205
                                                                                  Abdel-Nour M, Duncan C, Low DE, Guyard C. Biofilms: the stronghold
    be associated with outcome in Listeria monocytogenes meningitis. In:          of Legionella pneumophila. Int J Mol Sci 2013; 14(11): 21660-75.
    The 26th European Conference of Clinical Microbiology and Infectious      206
                                                                                  Rice SA, van den Akker B, Pomati F, Roser D. A risk assessment of
    Diseases; Amsterdam: 9-12 april 2016; O623.                                   Pseudomonas aeruginosa in swimming pools: a review. J Water Health
197
    Potera C. Forging a link between biofilms and disease. Science 1999;          2012; 10(2): 181-96.
    283(5409): 1837, 9.                                                       207
                                                                                  Schets FM, van den Berg HH, Baan R, Lynch G, de Roda Husman AM.
198
    Wolcott RD, Ehrlich GD. Biofilms and chronic infections. JAMA 2008;           Pseudomonas aeruginosa
    299(22): 2682-4.                                                              on vinyl-canvas inflatables and foam teaching aids in swimming pools.
199
    Francolini I, Donelli G. Prevention and control of biofilm-based medical-     J Water Health 2014; 12(4): 772-81.
    device-related infections. FEMS Immunol Med Microbiol 2010; 59(3):        208
                                                                                  Mendoza-Olazaran S, Camacho-Ortiz A, Martinez-Resendez MF,
    227-38.                                                                       Llaca-Diaz JM, Perez-Rodriguez E, Garza-Gonzalez E. Influence of
200
    Sanchez CJ, Jr., Mende K, Beckius ML, Akers KS, Romano DR, Wenke              whole-body washing of critically ill patients with chlorhexidine on Acine-
    JC, e.a. Biofilm formation by clinical isolates and the implications in       tobacter baumannii isolates. Am J Infect Control 2014; 42(8): 874-8.
    chronic infections. BMC Infect Dis 2013; 13: 47.                          209
                                                                                  Popovich KJ, Lyles R, Hayes R, Hota B, Trick W, Weinstein RA, e.a.
201
    Houdt R van, Michiels CW. Biofilm formation and the food industry, a          Relationship between chlorhexidine gluconate skin concentration and
    focus on the bacterial outer surface. J Appl Microbiol 2010; 109(4):          microbial density on the skin of critically ill patients bathed daily with
    1117-31.                                                                      chlorhexidine gluconate. Infect Control Hosp Epidemiol 2012; 33(9):
202
    Srey S, Jahid IK, Ha S-D. Biofilm formation in food industries: a food        889-96.
    safety concern. Food Control 2013; 31: 572-85.                            210
                                                                                  Wisplinghoff H, Schmitt R, Wohrmann A, Stefanik D, Seifert H. Resis-
203
    Cappitelli F, Polo A, Villa F. Biofilm formation in food processing envi-     tance to disinfectants in epidemiologically defined clinical isolates of
    ronments is still poorly understood and controlled. Food Eng Rev 2014;        Acinetobacter baumannii. J Hosp Infect 2007; 66(2): 174-81.
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                      Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 68 van 83
211
    Boost MV, Chan J, Shi GS, Cho P. Effect of multipurpose solutions           RR, Schweizer HP. Cross-resistance between triclosan and antibiotics
    against Acinetobacter carrying QAC genes. Optom Vis Sci 2014; 91(3):        in Pseudomonas aeruginosa is mediated by multidrug efflux pumps:
    272-7.                                                                      exposure of a susceptible mutant strain to triclosan selects nfxB
212
    Chapman JS. Disinfectant resistance mechanisms, cross-resistance,           mutants overexpressing MexCD-OprJ. Antimicrob Agents Chemother
    and co-resistance. Intern Biodeterioration Biodegradation 2003; 51:         2001; 45(2): 428-32.
    271-6.                                                                  219
                                                                                Chuanchuen R, Karkhoff-Schweizer RR, Schweizer HP. High-level
213
    Pal C, Bengtsson-Palme J, Kristiansson E, Larsson DG. Co-occurrence         triclosan resistance in Pseudomonas aeruginosa is solely a result of
    of resistance genes to antibiotics, biocides and metals reveals novel       efflux. Am J Infect Control 2003; 31(2): 124-7.
    insights into their co-selection potential. BMC Genomics 2015; 16(1):   220
                                                                                McMurry LM, Oethinger M, Levy SB. Overexpression of marA, soxS, or
    964.                                                                        acrAB produces resistance to triclosan in laboratory and clinical strains
214
    Alonso A, Martinez JL. Cloning and characterization of SmeDEF, a            of Escherichia coli. FEMS Microbiol Lett 1998; 166(2): 305-9.
    novel multidrug efflux pump from Stenotrophomonas maltophilia. Anti-    221
                                                                                Buffet-Bataillon S, Le Jeune A, Le Gall-David S, Bonnaure-Mallet M,
    microb Agents Chemother 2000; 44(11): 3079-86.                              Jolivet-Gougeon A. Molecular mechanisms of higher MICs of antibiotics
215
    Zhang L, Li XZ, Poole K. SmeDEF multidrug efflux pump contributes to        and quaternary ammonium compounds for Escherichia coli isolated
    intrinsic multidrug resistance in Stenotrophomonas maltophilia. Antimi-     from bacteraemia. J Antimicrob Chemother 2012; 67(12): 2837-42.
    crob Agents Chemother 2001; 45(12): 3497-503.                           222
                                                                                Maseda H, Hashida Y, Konaka R, Shirai A, Kourai H. Mutational upre-
216
    Sanchez P, Alonso A, Martinez JL. Cloning and characterization of           gulation of a resistance-nodulation-cell division-type multidrug efflux
    SmeT, a repressor of the Stenotrophomonas maltophilia multidrug             pump, SdeAB, upon exposure to a biocide, cetylpyridinium chloride,
    efflux pump SmeDEF. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(11):               and antibiotic resistance in Serratia marcescens. Antimicrob Agents
    3386-93.                                                                    Chemother 2009; 53(12): 5230-5.
217
    Sanchez P, Moreno E, Martinez JL. The biocide triclosan selects Steno-  223
                                                                                Maseda H, Hashida Y, Shirai A, Omasa T, Nakae T. Mutation in the
    trophomonas maltophilia mutants that overproduce the SmeDEF multi-          sdeS gene promotes expression of the sdeAB efflux pump genes and
    drug efflux pump. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49(2): 781-2.           multidrug resistance in Serratia marcescens. Antimicrob Agents
218
    Chuanchuen R, Beinlich K, Hoang TT, Becher A, Karkhoff-Schweizer            Chemother 2011; 55(6): 2922-6.
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                          Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 69 van 83
224
    Couto I, Costa SS, Viveiros M, Martins M, Amaral L. Efflux-mediated              from Mycobacterium tuberculosis, by triclosan and isoniazid. Bioche-
    response of Staphylococcus aureus exposed to ethidium bromide. J                 mistry 2000; 39(26): 7645-50.
    Antimicrob Chemother 2008; 62(3): 504-13.                                    232
                                                                                     Kremer AN, Hoffmann H. Subtractive hybridization yields a silver resis-
225
    Jang S. Multidrug efflux pumps in Staphylococcus aureus and their                tance determinant unique to nosocomial pathogens in the Enterobacter
    clinical implications. J Microbiol 2016; 54(1): 1-8.                             cloacae complex. J Clin Microbiol 2012; 50(10): 3249-57.
226
    Li XZ, Nikaido H, Williams KE. Silver-resistant mutants of Escherichia       233
                                                                                     Gilmour MW, Thomson NR, Sanders M, Parkhill J, Taylor DE. The
    coli display active efflux of Ag+ and are deficient in porins. J Bacteriol       complete nucleotide sequence of the resistance plasmid R478: defining
    1997; 179(19): 6127-32.                                                          the backbone components of incompatibility group H conjugative plas-
227
    Sutterlin S, Tano E, Bergsten A, Tallberg AB, Melhus A. Effects of silver-       mids through comparative genomics. Plasmid 2004; 52(3): 182-202.
    based wound dressings on the bacterial flora in chronic leg ulcers and       234
                                                                                     Sandegren L, Linkevicius M, Lytsy B, Melhus A, Andersson DI. Transfer
    its susceptibility in vitro to silver. Acta Derm Venereol 2012; 92(1): 34-9.     of an Escherichia coli ST131 multiresistance cassette has created a
228
    Tkachenko O, Shepard J, Aris VM, Joy A, Bello A, Londono I, e.a. A               Klebsiella pneumoniae-specific plasmid associated with a major noso-
    triclosan-ciprofloxacin cross-resistant mutant strain of Staphylococcus          comial outbreak. J Antimicrob Chemother 2012; 67(1): 74-83.
    aureus displays an alteration in the expression of several cell              235
                                                                                     Sidhu MS, Heir E, Sorum H, Holck A. Genetic linkage between resis-
    membrane structural and functional genes. Res Microbiol 2007; 158(8-             tance to quaternary ammonium compounds and beta-lactam antibiotics
    9): 651-8.                                                                       in food-related Staphylococcus spp. Microb Drug Resist 2001; 7(4):
229
    Svetlikova Z, Skovierova H, Niederweis M, Gaillard JL, McDonnell G,              363-71.
    Jackson M. Role of porins in the susceptibility of Mycobacterium smeg-       236
                                                                                     Sidhu MS, Heir E, Leegaard T, Wiger K, Holck A. Frequency of disinfec-
    matis and Mycobacterium chelonae to aldehyde-based disinfectants                 tant resistance genes and genetic linkage with beta-lactamase trans-
    and drugs. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53(9): 4015-8.                      poson Tn552 among clinical staphylococci. Antimicrob Agents Chemo-
230
    McMurry LM, McDermott PF, Levy SB. Genetic evidence that InhA of                 ther 2002; 46(9): 2797-803.
    Mycobacterium smegmatis is a target for triclosan. Antimicrob Agents         237
                                                                                     Jeong JH, Shin KS, Lee JW, Park EJ, Son SY. Analysis of a novel class
    Chemother 1999; 43(3): 711-3.                                                    1 integron containing metallo-beta-lactamase gene VIM-2 in Pseudo-
231
    Parikh SL, Xiao G, Tonge PJ. Inhibition of InhA, the enoyl reductase             monas aeruginosa. J Microbiol 2009; 47(6): 753-9.
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                         Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 70 van 83
238
    Johnson TJ, Siek KE, Johnson SJ, Nolan LK. DNA sequence and                   2014; 78(2): 257-77.
    comparative genomics of pAPEC-O2-R, an avian pathogenic Escheri-          246
                                                                                  Stokes HW, Gillings MR. Gene flow, mobile genetic elements and the
    chia coli transmissible R plasmid. Antimicrob Agents Chemother 2005;          recruitment of antibiotic resistance genes into Gram-negative patho-
    49(11): 4681-8.                                                               gens. FEMS Microbiol Rev 2011; 35(5): 790-819.
239
    Sun F, Zhou D, Wang Q, Feng J, Feng W, Luo W, e.a. The first report of    247
                                                                                  Mindlin S, Minakhin L, Petrova M, Kholodii G, Minakhina S, Gorlenko Z,
    detecting the blaSIM-2 gene and determining the complete sequence of          e.a. Present-day mercury resistance transposons are common in
    the SIM-encoding plasmid. Clin Microbiol Infect 2016; 22(4): 347-51.          bacteria preserved in permafrost grounds since the Upper Pleistocene.
240
    Sun F, Zhou D, Wang Q, Feng J, Feng W, Luo W, e.a. Genetic charac-            Res Microbiol 2005; 156(10): 994-1004.
    terization of a novel blaDIM-2-carrying megaplasmid p12969-DIM from       248
                                                                                  Baker-Austin C, Wright MS, Stepanauskas R, McArthur JV. Co-selec-
    clinical Pseudomonas putida. J Antimicrob Chemother 2015.                     tion of antibiotic and metal resistance. Trends Microbiol 2006; 14(4):
241
    Gaze WH, Abdouslam N, Hawkey PM, Wellington EM. Incidence of                  176-82.
    class 1 integrons in a quaternary ammonium compound-polluted envi-        249
                                                                                  Rutala WA, Stiegel MM, Sarubbi FA, Weber DJ. Susceptibility of antibi-
    ronment. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49(5): 1802-7.                     otic-susceptible and antibiotic-resistant hospital bacteria to disinfec-
242
    Gaze WH, Zhang L, Abdouslam NA, Hawkey PM, Calvo-Bado L, Royle                tants. Infect Control Hosp Epidemiol 1997; 18(6): 417-21.
    J, e.a. Impacts of anthropogenic activity on the ecology of class 1 inte- 250
                                                                                  Pagedar A, Singh J, Batish VK. Efflux mediated adaptive and cross
    grons and integron-associated genes in the environment. ISME J 2011;          resistance to ciprofloxacin and benzalkonium chloride in Pseudomonas
    5(8): 1253-61.                                                                aeruginosa of dairy origin. J Basic Microbiol 2011; 51(3): 289-95.
243
    Gillings MR, Xuejun D, Hardwick SA, Holley MP, Stokes HW. Gene            251
                                                                                  Thorrold CA, Letsoalo ME, Duse AG, Marais E. Efflux pump activity in
    cassettes encoding resistance to quaternary ammonium compounds: a             fluoroquinolone and tetracycline resistant Salmonella and E. coli impli-
    role in the origin of clinical class 1 integrons? ISME J 2009; 3(2):          cated in reduced susceptibility to household antimicrobial cleaning
    209-15.                                                                       agents. Int J Food Microbiol 2007; 113(3): 315-20.
244
    Gillings MR. Biocide use, integrons and novel genetic elements. Micro-    252
                                                                                  Alonso-Hernando A, Capita R, Prieto M, Alonso-Calleja C. Comparison
    biology Australia 2010; 31(4): 192-4.                                         of antibiotic resistance patterns in Listeria monocytogenes and Salmo-
245
    Gillings MR. Integrons: past, present, and future. Microbiol Mol Biol Rev     nella enterica strains pre-exposed and exposed to poultry decontami-
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                          Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 71 van 83
    nants. Food Control 2009; 20: 1108-11.                                          W, e.a. Toxicogenomic response of Rhodospirillum rubrum S1H to the
253
    Webber MA, Whitehead RN, Mount M, Loman NJ, Pallen MJ, Piddock                  micropollutant triclosan. Appl Environ Microbiol 2010; 76(11): 3503-13.
    LJ. Parallel evolutionary pathways to antibiotic resistance selected by     260
                                                                                    Oggioni MR, Coelho JR, Furi L, Knight DR, Viti C, Orefici G, e.a. Signi-
    biocide exposure. J Antimicrob Chemother 2015; 70(8): 2241-8.                   ficant Differences Characterise the Correlation Coefficients between
254
    Capita R, Alvarez-Fernandez E, Fernandez-Buelta E, Manteca J,                   Biocide and Antibiotic Susceptibility Profiles in Staphylococcus aureus.
    Alonso-Calleja C. Decontamination treatments can increase the preva-            Curr Pharm Des 2015; 21(16): 2054-7.
    lence of resistance to antibiotics of Escherichia coli naturally present on 261
                                                                                    NethMap-MARAN. Consumption of antimicrobial agents and antimicro-
    poultry. Food Microbiol 2013; 34(1): 112-7.                                     bial resistance among medically important bacteria in the Netherlands
255
    Aiello AE, Marshall B, Levy SB, la-Latta P, Larson E. Relationship              in 2015 - Monitoring of antimicrobial resistance and antibiotic usage in
    between triclosan and susceptibilities of bacteria isolated from hands in       animals in the Netherlands in 2015. De Greeff SC, Mouton JW, Schof-
    the community. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48(8): 2973-9.                 felen AF, Veldman KT, Mevius DJ, Wit B, et al., editors. Bilthoven: RIVM
256
    Cole EC, Addison RM, Dulaney PD, Leeske KE, Madanat HM, Guffey                  S, CVI, NVWA, UU, SDa, june 2016.
    AM. Investigation of antibiotic and antibacterial susceptibility and resis- 262
                                                                                    Cookson B. Clinical significance of emergence of bacterial antimicrobial
    tance in Staphylococcus from the skin of users and non-users of anti-           resistance in the hospital environment. J Appl Microbiol 2005; 99(5):
    bacterial wash products in home environments. Intern J Microbiol Res            989-96.
    2011; 3(2): 90-6.                                                           263
                                                                                    Morrissey I, Oggioni MR, Knight D, Curiao T, Coque T, Kalkanci A, e.a.
257
    Marshall BM, Robleto E, Dumont T, Levy SB. The frequency of antibi-             Evaluation of epidemiological cut-off values indicates that biocide
    otic-resistant bacteria in homes differing in their use of surface antibac-     resistant subpopulations are uncommon in natural isolates of clinically-
    terial agents. Curr Microbiol 2012; 65(4): 407-15.                              relevant microorganisms. PLoS One 2014; 9(1): e86669.
258
    Gantzhorn MR, Pedersen K, Olsen JE, Thomsen LE. Biocide and anti-           264
                                                                                    Buffet-Bataillon S, Tattevin P, Maillard JY, Bonnaure-Mallet M, Jolivet-
    biotic susceptibility of Salmonella isolates obtained before and after          Gougeon A. Efflux pump induction by quaternary ammonium
    cleaning at six Danish pig slaughterhouses. Int J Food Microbiol 2014;          compounds and fluoroquinolone resistance in bacteria. Future Microbiol
    181: 53-9.                                                                      2016; 11: 81-92.
259
    Pycke BF, Vanermen G, Monsieurs P, De WH, Mergeay M, Verstraete             265
                                                                                    Li D, Zeng S, He M, Gu AZ. Water Disinfection Byproducts Induce Anti-
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                       Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 72 van 83
    biotic Resistance-Role of Environmental Pollutants in Resistance            Commission DG Health & Consumer Protection, 3/17/2010.
    Phenomena. Environ Sci Technol 2016; 50(6): 3193-201.                   273
                                                                                Gezondheidsraad. Voorzorg met rede. Den Haag: Gezondheidsraad,
266
    Lv L, Jiang T, Zhang S, Yu X. Exposure to mutagenic disinfection            2008; publicatienr. 2008/18.
    byproducts leads to increase of antibiotic resistance in Pseudomonas    274
                                                                                Wolterink G, van de Ven BM, ter Burg W, Verkaik-Kloosterman J.
    aeruginosa. Environ Sci Technol 2014; 48(14): 8188-95.                      Aggregate exposure to chemicals. Bilthoven: RIVM, 2009; 320108002.
267
    Lv L, Yu X, Xu Q, Ye C. Induction of bacterial antibiotic resistance by 275
                                                                                Stein B, Michalski B, Martin S, Pfeil R, Ritz V, Solecki R. Human health
    mutagenic halogenated nitrogenous disinfection byproducts. Environ          risk assessment from combined exposure in the framework of plant
    Pollut 2015; 205: 291-8.                                                    protection products and biocidal products. J Verbr Lebensm 2014; 9:
268
    Knapp L, Amezquita A, McClure P, Stewart S, Maillard JY. Bacterial          367-76.
    resistance to microbicides: Development of a predictive protocol. Appl  276
                                                                                Dudzina T, Delmaar CJ, Biesterbos JW, Bakker MI, Bokkers BG,
    Environ Microbiol 2015.                                                     Scheepers PT, e.a. The probabilistic aggregate consumer exposure
269
    Montforts MHMM, de Jonge R, Franz E, Geraets L, Rietveld AG. Deve-          model (PACEM): validation and comparison to a lower-tier assessment
    lopment of a protocol to evaluate bacterial resistance in response to       for the cyclic siloxane D5. Environ Int 2015; 79: 8-16.
    household disinfectants - a feasibility study. Bilthoven: RIVM, 2015;   277
                                                                                Henn SA, Boiano JM, Steege AL. Precautionary practices of healthcare
    Letter report 2015-0070.                                                    workers who disinfect medical and dental devices using high-level
270
    Maillard JY, Bloomfield S, Coelho JR, Collier P, Cookson B, Fanning S,      disinfectants. Infect Control Hosp Epidemiol 2015; 36(2): 180-5.
    e.a. Does microbicide use in consumer products promote antimicrobial    278
                                                                                Rideout K, Teschke K, Dimich-Ward H, Kennedy SM. Considering risks
    resistance? A critical review and recommendations for a cohesive            to healthcare workers from glutaraldehyde alternatives in high-level
    approach to risk assessment. Microb Drug Resist 2013; 19(5): 344-54.        disinfection. J Hosp Infect 2005; 59(1): 4-11.
271
    Wesgate R, Grasha P, Maillard JY. Use of a predictive protocol to       279
                                                                                Anderson SE, Umbright C, Sellamuthu R, Fluharty K, Kashon M,
    measure the antimicrobial resistance risks associated with biocidal         Franko J, e.a. Irritancy and allergic responses induced by topical appli-
    product usage. Am J Infect Control 2016.                                    cation of ortho-phthalaldehyde. Toxicol Sci 2010; 115(2): 435-43.
272
    SCENIHR. Research strategy to address the knowledge gaps on the         280
                                                                                Dann AB, Hontela A. Triclosan: environmental exposure, toxicity and
    antimicrobial resistance effects of biocides. Brussels: European            mechanisms of action. J Appl Toxicol 2011; 31(4): 285-311.
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                       Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 73 van 83
281
    Dhillon GS, Kaur S, Pulicharla R, Brar SK, Cledon M, Verma M, e.a.           de Europese Unie 2014; L124: 27-9.
    Triclosan: current status, occurrence, environmental risks and bioaccu-  288
                                                                                 Juncker JC. Uitvoeringsbesluit (EU) 2016/110 van de Commissie van
    mulation potential. Int J Environ Res Public Health 2015; 12(5): 5657-       27 januari 2016 tot niet-goedkeuring van triclosan als bestaande werk-
    84.                                                                          zame stof voor gebruik in biociden voor productsoort 1. Publicatieblad
282
    Wang CF, Tian Y. Reproductive endocrine-disrupting effects of triclosan:     van de Europese Unie 2016; L21: 86-7.
    Population exposure, present evidence and potential mechanisms.          289
                                                                                 Sender R, Fuchs S, Milo R. Are We Really Vastly Outnumbered? Revi-
    Environ Pollut 2015; 206: 195-201.                                           siting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell 2016; 164(3):
283
    Wang X, Chen X, Feng X, Chang F, Chen M, Xia Y, e.a. Triclosan               337-40.
    causes spontaneous abortion accompanied by decline of estrogen           290
                                                                                 Backhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA, Gordon JI. Host-
    sulfotransferase activity in humans and mice. Sci Rep 2015; 5: 18252.        bacterial mutualism in the human intestine. Science 2005; 307(5717):
284
    Wolff MS, Teitelbaum SL, McGovern K, Pinney SM, Windham GC,                  1915-20.
    Galvez M, e.a. Environmental phenols and pubertal development in         291
                                                                                 Riedel CU, Schwiertz A, Egert M. The stomach and small and large
    girls. Environ Int 2015; 84: 174-80.                                         intestinal microbiomes. In: Marchesi JR. The human microbiota and
285
    Lassen TH, Frederiksen H, Kyhl HB, Swan SH, Main KM, Andersson               microbiome. 1-19. Wallingford UK: CAB International; 2014.
    AM, e.a. Prenatal Triclosan Exposure and Anthropometric Measures         292
                                                                                 Zaura E, Koopman JE, Fernandez y Mostajo M, Crielaard W. The oral
    including Anogenital Distance in Danish Infants. Environ Health              microbiome. In: Marchesi JR. The human microbiota and microbiome.
    Perspect 2016.                                                               20-31. Wallingford UK: CAB International, 2014.
286
    Zhu W, Zhang H, Tong C, Xie C, Fan G, Zhao S, e.a. Environmental         293
                                                                                 Tong J, Li H. The human skin microbiome. In: Marchesi JR. The human
    Exposure to Triclosan and Semen Quality. Int J Environ Res Public            microbiota and microbiome. 72-89. Wallingford UK: CAB International,
    Health 2016; 13(2): 224.                                                     2014.
287
    Barroso JM. Uitvoeringsbesluit van de Commissie van 24 april 2014        294
                                                                                 Bengtson E, Forney LJ, Nelson DE. The human urogenital microbiome.
    betreffende de niet-goedkeuring van bepaalde in biociden aanwezige           In: Marchesi JR. The human microbiota and microbiome. 32-56.
    werkzame stoffen overeenkomstig Verordening (EU) nr. 528/2012 van            Wallingford UK: CAB International, 2014.
    het Europese Parlement en de Raad (2014/227/EU). Publicatieblad van      295
                                                                                 Rogers GB, Carroll MP, Bruce KD. The lung microbiome. In: Marchesi
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                      Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 74 van 83
    JR. The human microbiota and microbiome. 57-71. Wallingford UK:             the oral cavity: implications for nitric oxide homeostasis. PLoS One
    CAB International, 2014.                                                    2014; 9(3): e88645.
296
    Graham JE, Moore JE, Jiru X, Moore JE, Goodall EA, Dooley JS, e.a.      304
                                                                                Hezel MP, Weitzberg E. The oral microbiome and nitric oxide homoeo-
    Ocular pathogen or commensal: a PCR-based study of surface bacte-           stasis. Oral Dis 2015; 21(1):
    rial flora in normal and dry eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;          7-16.
    48(12): 5616-23.                                                        305
                                                                                Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989;
297
    Willcox MD. Characterization of the normal microbiota of the ocular         299(6710): 1259-60.
    surface. Exp Eye Res 2013; 117: 99-105.                                 306
                                                                                Parker W. The “hygiene hypothesis” for allergic disease is a misnomer.
298
    Doan T, Akileswaran L, Andersen D, Johnson B, Ko N, Shrestha A, e.a.        BMJ 2014; 348: g5267.
    Paucibacterial Microbiome and Resident DNA Virome of the Healthy        307
                                                                                Cho I, Blaser MJ. The human microbiome: at the interface of health and
    Conjunctiva. Invest Ophthalmol Vis Sci 2016; 57(13): 5116-26.               disease. Nat Rev Genet 2012; 13(4): 260-70.
299
    Aagaard K, Ma J, Antony KM, Ganu R, Petrosino J, Versalovic J. The      308
                                                                                Sullivan A, Edlund C, Nord CE. Effect of antimicrobial agents on the
    placenta harbors a unique microbiome. Sci Transl Med 2014; 6(237):          ecological balance of human microflora. Lancet Infect Dis 2001; 1(2):
    237ra65.                                                                    101-14.
300
    Wassenaar TM, Panigrahi P. Is a foetus developing in a sterile environ- 309
                                                                                Dethlefsen L, Relman DA. Incomplete recovery and individualized
    ment? Lett Appl Microbiol 2014; 59(6): 572-9.                               responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic
301
    Dong XD, Li XR, Luan JJ, Liu XF, Peng J, Luo YY, e.a. Bacterial             perturbation. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108 Suppl 1: 4554-61.
    communities in neonatal feces are similar to mothers’placentae. Can J   310
                                                                                Adgent MA, Rogan WJ. Triclosan and prescription antibiotic exposures
    Infect Dis Med Microbiol 2015; 26(2): 90-4.                                 and enterolactone production in adults. Environ Res 2015; 142: 66-71.
302
    Matsuki T, Tanaka R. Function of the human gut microbiota. In:          311
                                                                                Blaser MJ. Antibiotic use and its consequences for the normal micro-
    Marchesi JR. The human microbiota and microbiome. 90-106. Walling-          biome. Science 2016; 352(6285): 544-5.
    ford UK: CAB International, 2014.                                       312
                                                                                Korpela K, Salonen A, Virta LJ, Kekkonen RA, Forslund K, Bork P, e.a.
303
    Hyde ER, Andrade F, Vaksman Z, Parthasarathy K, Jiang H, Part-              Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish pre-
    hasarathy DK, e.a. Metagenomic analysis of nitrate-reducing bacteria in     school children. Nat Commun 2016; 7: 10410.
          Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                        Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 75 van 83
313
    Hirsch AG, Pollak J, Glass TA, Poulsen MN, Bailey-Davis L, Mowery J,     322
                                                                                 Schwartz BS, Pollak J, Bailey-Davis L, Hirsch AG, Cosgrove SE, Nau
    e.a. Early-life antibiotic use and subsequent diagnosis of food allergy      C, e.a. Antibiotic use and childhood body mass index trajectory. Int J
    and allergic diseases. Clin Exp Allergy 2016.                                Obes (Lond) 2016; 40(4): 615-21.
314
    Tamburini S, Shen N, Wu HC, Clemente JC. The microbiome in early         323
                                                                                 Serino M, Nicolas S, Trabelsi MS, Burcelin R, Blasco-Baque V. Young
    life: implications for health outcomes. Nat Med 2016; 22(7): 713-22.         microbes for adult obesity. Pediatr Obes 2016.
315
    Bailey LC, Forrest CB, Zhang P, Richards TM, Livshits A, DeRusso PA.     324
                                                                                 Horton DB, Scott FI, Haynes K, Putt ME, Rose CD, Lewis JD, e.a.
    Association of antibiotics in infancy with early childhood obesity. JAMA     Antibiotic Exposure, Infection, and the Development of Pediatric Psori-
    Pediatr 2014; 168(11): 1063-9.                                               asis: A Nested Case-Control Study. JAMA Dermatol 2016; 152(2):
316
    Cox LM, Blaser MJ. Antibiotics in early life and obesity. Nat Rev Endo-      191-9.
    crinol 2015; 11(3): 182-90.                                              325
                                                                                 Li DK, Chen H, Ferber J, Odouli R. Infection and antibiotic use in
317
    Mueller NT, Whyatt R, Hoepner L, Oberfield S, Dominguez-Bello MG,            infancy and risk of childhood obesity: a longitudinal birth cohort study.
    Widen EM, e.a. Prenatal exposure to antibiotics, cesarean section and        Lancet Diabetes Endocrinol 2016.
    risk of childhood obesity. Int J Obes (Lond) 2015; 39(4): 665-70.        326
                                                                                 Saunders KA, Greenman J, McKenzie C. Ecological effects of triclosan
318
    Mbakwa CA, Scheres L, Penders J, Mommers M, Thijs C, Arts IC. Early          and triclosan monophosphate on defined mixed cultures of oral species
    Life Antibiotic Exposure and Weight Development in Children. J Pediatr       grown in continuous culture. J Antimicrob Chemother 2000; 45(4):
    2016; 176: 105-13 e2.                                                        447-52.
319
    Paolella G, Vajro P. Childhood Obesity, Breastfeeding, Intestinal Micro- 327
                                                                                 McBain AJ, Bartolo RG, Catrenich CE, Charbonneau D, Ledder RG,
    biota, and Early Exposure to Antibiotics: What Is the Link? JAMA             Gilbert P. Effects of a chlorhexidine gluconate-containing mouthwash
    Pediatr 2016; 170(8): 735-7.                                                 on the vitality and antimicrobial susceptibility of in vitro oral bacterial
320
    Principi N, Esposito S. Antibiotic administration and the development of     ecosystems. Appl Environ Microbiol 2003; 69(8): 4770-6.
    obesity in children. Int J Antimicrob Agents 2016; 47(3): 171-7.         328
                                                                                 McBain AJ, Bartolo RG, Catrenich CE, Charbonneau D, Ledder RG,
321
    Scott FI, Horton DB, Mamtani R, Haynes K, Goldberg DS, Lee DY, e.a.          Gilbert P. Effects of triclosan-containing rinse on the dynamics and
    Administration of Antibiotics to Children Before Age 2 Years Increases       antimicrobial susceptibility of in vitro plaque ecosystems. Antimicrob
    Risk for Childhood Obesity. Gastroenterology 2016; 151(1): 120-9 e5.         Agents Chemother 2003; 47(11): 3531-8.
          Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                       Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 76 van 83
329
    Otten MPT, Busscher HJ, van der Mei HC, Abbas F, van Hoogmoed                Physiological role for nitrate-reducing oral bacteria in blood pressure
    CG. Influence of toothpastes and mouthrinses on the microbial compo-         control. Free Radic Biol Med 2013; 55: 93-100.
    sition of oral biofilm. In: Otten MPT. Oral biofilms as a reservoir for  337
                                                                                 Bondonno CP, Liu AH, Croft KD, Considine MJ, Puddey IB, Woodman
    antimicrobials - PhD Thesis. 75-93. Groningen: University Medical            RJ, e.a. Antibacterial mouthwash blunts oral nitrate reduction and incre-
    Center Groningen, 2011.                                                      ases blood pressure in treated hypertensive men and women. Am J
330
    Radford JR, Beighton D, Nugent Z, Jackson RJ. Effect of use of 0.05%         Hypertens 2015; 28(5): 572-5.
    cetylpyridinium chloride mouthwash on normal oral flora. J Dent 1997;    338
                                                                                 McDonagh ST, Wylie LJ, Winyard PG, Vanhatalo A, Jones AM. The
    25(1): 35-40.                                                                Effects of Chronic Nitrate Supplementation and the Use of Strong and
331
    Sullivan A, Wretlind B, Nord CE. Will triclosan in toothpaste select for     Weak Antibacterial Agents on Plasma Nitrite Concentration and Exer-
    resistant oral streptococci? Clin Microbiol Infect 2003; 9(4): 306-9.        cise Blood Pressure. Int J Sports Med 2015; 36(14): 1177-85.
332
    DePaola LG, Spolarich AE. Safety and efficacy of antimicrobial           339
                                                                                 Woessner M, Smoliga JM, Tarzia B, Stabler T, Van BM, Allen JD. A
    mouthrinses in clinical practice.                                            stepwise reduction in plasma and salivary nitrite with increasing
    J Dental Hygiene 2007; 81(5).                                                strengths of mouthwash following a dietary nitrate load. Nitric Oxide
333
    Poole AC, Pischel L, Ley C, Suh G, Goodrich JK, Haggerty TD, e.a.            2016; 54: 1-7.
    Crossover control study of the effect of personal care products contai-  340
                                                                                 Bondonno CP, Croft KD, Puddey IB, Considine MJ, Yang X, Ward NC,
    ning triclosan on the microbiome. mSphere 2016; 1(3).                        e.a. Nitrate causes a dose-dependent augmentation of nitric oxide
334
    Govoni M, Jansson EA, Weitzberg E, Lundberg JO. The increase in              status in healthy women. Food Funct 2012; 3(5): 522-7.
    plasma nitrite after a dietary nitrate load is markedly attenuated by an 341
                                                                                 Rosenthal M, Aiello A, Larson E, Chenoweth C, Foxman B. Healthcare
    antibacterial mouthwash. Nitric Oxide 2008; 19(4): 333-7.                    workers’ hand microbiome may mediate carriage of hospital pathogens.
335
    Petersson J, Carlstrom M, Schreiber O, Phillipson M, Christoffersson         Pathogens 2013; 3(1): 1-13.
    G, Jagare A, e.a. Gastroprotective and blood pressure lowering effects   342
                                                                                 Aiello AE, Cimiotti J, la-Latta P, Larson EL. A comparison of the bacteria
    of dietary nitrate are abolished by an antiseptic mouthwash. Free Radic      found on the hands of ‘homemakers’ and neonatal intensive care unit
    Biol Med 2009; 46(8): 1068-75.                                               nurses. J Hosp Infect 2003; 54(4): 310-5.
336
    Kapil V, Haydar SM, Pearl V, Lundberg JO, Weitzberg E, Ahluwalia A.      343
                                                                                 Hackenberger F. Antiseptic drugs and disinfectants. In: Dukes MNG
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                          Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 77 van 83
    and Aronson JK. Meyler’s side effects of drugs, 14th edition. 754-84.         monocytogenes and Salmonella enterica enteritidis biofilms susceptibi-
    Amsterdam: Elsevier, 2000.                                                    lity to different disinfectants and stress-response and virulence gene
344
    Donskey CJ, Deshpande A. Effect of chlorhexidine bathing in preven-           expression of surviving cells. Microb Drug Resist 2011; 17(2): 181-9.
    ting infections and reducing skin burden and environmental contamina-     352
                                                                                  Pricope L, Nicolau A, Wagner M, Rychli K. The effect of sublethal
    tion: A review of the literature. Am J Infect Control 2016; 44(5 Suppl):      concentrations of benzalkonium chloride on invasiveness and intracel-
    e17-e21.                                                                      lular proliferation of Listeria monocytogenes. Food Control 2013; 31:
345
    Callewaert C, Hutapea P, Van de Wiele T, Boon N. Deodorants and               230-5.
    antiperspirants affect the axillary bacterial community. Arch Dermatol    353
                                                                                  Koopmans MM, Brouwer MC, Bijlsma MW, Bovenkerk S, Keijzers W,
    Res 2014; 306(8): 701-10.                                                     van der Ende A, e.a. Listeria monocytogenes sequence type 6 and
346
    Hoefer D, Hammer TR. Antimicrobial active clothes display no adverse          increased rate of unfavorable outcome in meningitis: epidemiologic
    effects on the ecological balance of the healthy human skin microflora.       cohort study. Clin Infect Dis 2013; 57(2): 247-53.
    ISRN Dermatol 2011; 369603.                                               354
                                                                                  Staatsecretaris van Economische Zaken. Gezonde groei, duurzame
347
    Yee AL, Gilbert JA. MICROBIOME. Is triclosan harming your micro-              oogst. Tweede nota duurzame gewasbescherming periode 2013-2023.
    biome? Science 2016; 353(6297): 348-9.                                        Den Haag: Ministerie van Economische Zaken, 2013.
348
    Halden RU. Lessons Learned from Probing for Impacts of Triclosan and      355
                                                                                  Dijksma SAM. Kamerbrief over stappen voor een gezond en veilig
    Triclocarban on Human Microbiomes. mSphere 2016; 1(3).                        Nederland. 31 oktober 2016. Den Haag: Ministerie van Infrastructuur
349
    Kastbjerg VG, Larsen MH, Gram L, Ingmer H. Influence of sublethal             en Milieu.
    concentrations of common disinfectants on expression of virulence         356
                                                                                  O’Connor BH, Bennett JR, Alexander JG, Sutton DR, Leighton I, Mawer
    genes in Listeria monocytogenes. Appl Environ Microbiol 2010; 76(1):          SL, e.a. Salmonellosis infection transmitted by fibreoptic endoscopes.
    303-9.                                                                        Lancet 1982; 2(8303): 864-6.
350
    Chang W, Toghrol F, Bentley WE. Toxicogenomic response of Staphylo-       357
                                                                                  Nelson KE, Larson PA, Schraufnagel DE, Jackson J. Transmission of
    coccus aureus to peracetic acid. Environ Sci Technol 2006; 40(16):            tuberculosis by flexible fiberbronchoscopes. Am Rev Respir Dis 1983;
    5124-31.                                                                      127(1): 97-100.
351
    Rodrigues D, Cerca N, Teixeira P, Oliveira R, Ceri H, Azeredo J. Listeria 358
                                                                                  Wheeler PW, Lancaster D, Kaiser AB. Bronchopulmonary cross-coloni-
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                          Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 78 van 83
    zation and infection related to mycobacterial contamination of suction     367
                                                                                   Tiwari TS, Ray B, Jost KC, Jr., Rathod MK, Zhang Y, Brown-Elliott BA,
    valves of bronchoscopes. J Infect Dis 1989; 159(5): 954-8.                     e.a. Forty years of disinfectant failure: outbreak of postinjection Myco-
359
    Burdon DW, Whitby JL. Contamination of hospital disinfectants with             bacterium abscessus infection caused by contamination of benzalko-
    Pseudomonas species. Br Med J 1967; 2(5545): 153-5.                            nium chloride. Clin Infect Dis 2003; 36(8): 954-62.
360
    Marrie TJ, Costerton JW. Prolonged survival of Serratia marcescens in      368
                                                                                   Romero-Gomez MP, Quiles-Melero MI, Pena Garcia P, Gutierrez Altes
    chlorhexidine. Appl Environ Microbiol 1981; 42(6): 1093-102.                   A, Garcia de Miguel MA, Jimenez C, e.a. Outbreak of Burkholderia
361
    Sobel JD, Hashman N, Reinherz G, Merzbach D. Nosocomial Pseudo-                cepacia bacteremia caused by contaminated chlorhexidine in a hemo-
    monas cepacia infection associated with chlorhexidine contamination.           dialysis unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29(4): 377-8.
    Am J Med 1982; 73(2): 183-6.                                               369
                                                                                   Gezondheidsraad. Resistentie door desinfectantia. Gezondheidsraad,
362
    Vu-Thien H, Darbord JC, Moissenet D, Dulot C, Dufourcq JB, Marsol P,           2016; publicatienr A16/03.
    e.a. Investigation of an outbreak of wound infections due to Alcaligenes   370
                                                                                   Lem KW, Choudhury A, Lakhani AA, Kuyate P, Haw JR, Lee DS, Iqbal
    xylosoxidans transmitted by chlorhexidine in a burns unit. Eur J Clin          Z, Brumlik CJ. Use of nanosilver in consumer products. Recent Pat
    Microbiol Infect Dis 1998; 17(10): 724-6.                                      Nanotechnol. 2012; 6: 60-72.
363
    Bassett DC, Stokes KJ, Thomas WR. Wound infection with Pseudo-             371
                                                                                   Wijnhoven SWP, Dekkers S, Hagens WI, de Jong WH. Exposure to
    monas multivorans. A water-borne contaminant of disinfectant solu-             nanomaterials. Letter report 340370001. Bilthoven: RIVM, 2009.
    tions. Lancet 1970; 1(7658): 1188-91.
364
    Plotkin SA, Austrian R. Bacteremia caused by Pseudomonas sp. follo-
    wing the use of materials stored in solutions of a cationic surface-active
    agent. Am J Med Sci 1958; 235(6): 621-7.
365
    Lee JC, Fialkow PJ. Benzalkonium chloride-source of hospital infection
    with gram-negative bacteria. JAMA 1961; 177: 708-10.
366
    Nakashima AK, McCarthy MA, Martone WJ, Anderson RL. Epidemic
    septic arthritis caused by Serratia marcescens and associated with a
    benzalkonium chloride antiseptic. J Clin Microbiol 1987; 25(6): 1014-8.
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>                                Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 79 van 83
bijlagen
  Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre>Bijlage A | Deelnemers aan de hoorzitting                                                 Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 80 van 83
A deelnemers aan de
         hoorzitting
De hoorzitting vond plaats op 25 januari 2016 in het Beatrixgebouw,      De voordrachten van de genoemde sprekers staan op de website van de
­Jaarbeurs, Utrecht.                                                     Gezondheidsraad.
 • mw. E. van Ammers, Nederlandse Vereniging van Zeepfabrikanten,        Namens de commissie waren aanwezig: dhr. Van Dijk, dhr. Dogger, dhr.
   spreker                                                               Martena, dhr. Mevius, dhr. Montforts, dhr. Van Schaik, mw. Schmitt, dhr.
 • dhr. H. Bloemen, RIVM, toehoorder                                     Verbrugh.
 • dhr. G. Counotte, Gezondheidsdienst voor Dieren, spreker
 • mw. I. van Geijlswijk, Koninklijke Ned. Maatschappij voor Diergenees- Namens de Gezondheidsraad waren aanwezig: dhr. Severens (vicevoor-
   kunde, spreker                                                        zitter GR), mw. Kerkhof (algemeen secretaris GR), mw. Schaule-Jullens,
 • dhr. P.C. Vesseur, Vereniging van Ned. Pluimveeverwerkende Industrie, mw. Moekoet.
   spreker
 • mw. L. Veldhuis, Voedingscentrum, toehoorder
 • mw. A. van Vliet, Werkgroep Infectie Preventie, spreker
 • mw. W.P. van der Vossen, Voedingscentrum, spreker
 • dhr. C. Yu, Nederlandse Vereniging van Zeepfabrikanten, toehoorder
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>Bijlage B | Uitbraken van bacteriële infecties in ziekenhuizen                                    Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 81 van 83
B uitbraken van                                                            het desinfectans. Het resultaat, na ontdubbelen, is dat er in de drie over-
         bacteriële infecties
                                                                           zichtsartikelen 138 publicaties aangehaald worden, waarvan
                                                                           • in 11 geen data konden worden bekeken (vanwege hun ouderdom
         in ziekenhuizen
                                                                               waren de artikelen niet meer in te zien via de Erasmus MC e-biblio-
                                                                               theek)
                                                                           • in 6 publicaties géén cases worden beschreven met isolatie van een
Uitbraken van bacteriële infecties in ziekenhuizen waarbij de verwekker        verwekker (veelal procedurele artikelen en enquêtes)
resistent was tegen gebruiksconcentraties van het desinfectans.            • in 108 publicaties de verwekker(s) niet werden onderzocht op hun
Regelmatig worden in de wetenschappelijke literatuur uitbraken van zorg-       gevoeligheid voor het gebruikte desinfectans (vaak wel voor antibiotica)
gerelateerde besmettingen en infecties gemeld in verband met het gebruik   • in 13 publicaties de verwekker wél is onderzocht op de gevoeligheid
van desinfectantia. Zowel intrinsiek als extrinsiek besmette desinfectans-     voor het desinfectans. Slechts in één geval bleek de verwekker, een
oplossingen, maar ook falen van desinfectieprocedures bij het hergebruik       Klebsiella pneumoniae, goed gevoelig voor het desinfectans perazijn-
van medische hulpmiddelen als endoscopen, worden gemeld. Bij het               zuur.184 In de andere 12 artikelen bleek de onderzochte verwekker
onderzoek van dergelijke incidenten wordt veel aandacht besteed aan het        steeds resistent tegen gebruiksconcentraties van het toegepaste desin-
opsporen van bronnen en transmissieroutes van de incident-veroorza-            fectans; dat betrof de volgende soorten:
kende micro-organismen en het vinden van fouten in de toegepaste desin-
                                                                           Bacteriesoort              Resistentie tegen                                             Referentie
fectieprocedures. Potentiële bronnen, transmissieroutes en procedure-      Salmonella sp.             1% Savlon (cetrimide + chloorhexidine)                        356
                                                                           Mycobacterium tuberculosis iodoforen                                                     357
fouten worden dan ook vaak genoemd in die publicaties. Resistentie         Mycobacterium fortuitum    2% glutaaraldehyde                                            358
tegen desinfectantia lijkt zelden een rol te spelen bij deze incidenten,   Pseudomonas aeruginosa     0,1% chloorhexidine                                           359
                                                                           Serratia marcescens        20 g/L chloorhexidine                                         360
maar de vraag is of in het kader van die uitbraken de resistentie van de   Burkholderia cepacia       0,2% chloorhexidine                                           361
                                                                           Achromobacter xylosoxidans 5 g/L chloorhexidine                                          362
verwekkers tegen het gebruikte desinfectans wel is onderzocht. Om die      Pseudomonas multivorans    Savlon 1:30                                                   363
                                                                           Pseudomonas sp.            0,4% benzalkoniumchloride                                     364
vraag te beantwoorden werden alle publicaties genoemd in drie over-
                                                                           Pseudomonas sp.            0,1% benzalkoniumchloride                                     365
zichtsartikelen29,182,183 nagelezen op de vraag of de verwekker daadwerke- Serratia marcescens        Gebruiksoplossing benzalkoniumchloride in water 1:750 (0,13%) 366
                                                                                                      (<5 10log reductie in 5 minuten)
lijk op de een of andere wijze was onderzocht op zijn gevoeligheid voor    Mycobacterium abscessus    Gebruiksoplossing benzalkoniumchloride in water 1:750 (0,13%) 367
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre>Bijlage B | Uitbraken van bacteriële infecties in ziekenhuizen                Zorgvuldig omgaan met desinfectantia | pagina 82 van 83
In 2008 kweekten Romero-Gomez e.a. bij een uitbraak van B.cepacia
bacteremiën in een hemodialyse afdeling de B. cepacia direct uit de
gebruiksoplossing van 2,5% chloorhexidine.368 De oplossing werd gebruikt
voor huiddesinfectie en werd wekelijks klaargemaakt door een commer-
ciële stockoplossing van 5% chloorhexidine 1:1 te verdunnen met lokaal
demiwater. Het demiwater bleek de oorsprong, maar de bacteriën waren
kennelijk bestand tegen hoge concentraties chloorhexidine. Een echte
gevoeligheidsbepaling werd echter niet gedaan.
Samenvattend:
In ± 90% van de uitbraken waarbij een verwekker wordt geïsoleerd, werd
de gevoeligheid van de verwekker voor het gebruikte desinfectans niet
bepaald. Indien wel bepaald blijken de verwekkers in ± 9/10 gevallen
resistent te zijn tegen het toegepaste desinfectans.
Conclusie:
Resistentie tegen desinfectantia speelt bij incidenten van falen van desin-
fectie in de praktijk waarschijnlijk een belangrijke rol, maar deze rol wordt
tot nu toe sterk onderbelicht doordat men bij uitbraken te zeer is gefocus-
seerd op het traceren van bronnen, transmissieroutes en procedurele
fouten bij het gebruik van desinfectantia en verzuimt resistentie tegen
desinfectantia mee te nemen als potentiele determinant van de uitbraak.
Mogelijk speelt hier de onervarenheid van klinische laboratoria om gevoe-
ligheden voor desinfectantia te bepalen een rol.
        Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der
wetenschap ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu;
Sociale Zaken en Werkgelegenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends
­signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
 De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
 benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
 U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
 Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
 Gezondheidsraad. Zorgvuldig. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016; publicatienr. 2016/18.
 auteursrecht voorbehouden
 ISBN: 978-94-6281-123-2
         Gezondheidsraad | Nr. 2016/18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>