<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Resistentie door
desinfectantia
Nr.2016/18A, Den Haag 21 december 2016
Achtergrond document bij:
Zorgvuldig omgaan met desinfectantia
Nr.2016/18, Den Haag 21 december 2016
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Inhoud                                                                                                Resistentie door desinfectantia | pagina 2 van 79
inhoud
 01 Inleiding                                                              4    3.4  Welke mechanismen spelen een rol bij intrinsieke resistentie?    16
                                                                                 3.5  Is er sprake van verworven resistentie?                          17
 02 Triclosan                                                              6    3.6  Welke mechanismen spelen rol bij het ontstaan van QAC
     2.1  Basis gegevens                                                   7         resistentie?18
     2.2  De werking van triclosan als biocide                             8    3.7  Is resistentie ook overdraagbaar?                                20
     2.3  Is er sprake van intrinsieke resistentie tegen triclosan?        9    3.8  Is coresistentie met resistentie tegen antibiotica waargenomen?  20
     2.4  Welke mechanismen spelen een rol bij intrinsieke resistentie?    9    3.9  Is kruisresistentie met andere desinfectantia waargenomen?       22
     2.5  Is er sprake van verworven resistentie?                          9    3.10 Is kruisresistentie met bepaalde antibiotica waargenomen?        22
     2.6  Welke mechanismen spelen een rol bij het ontstaan van triclosan        3.11 Heeft resistentie tegen QACs klinische betekenis gehad?          23
          resistentie?10                                                        3.12 Heeft coresistentie met antibiotica klinische betekenis?         23
     2.7  Is triclosan resistentie ook overdraagbaar?                     11    3.13 Heeft kruisresistentie van QACs met antibiotica praktische
     2.8  Is coresistentie en/of kruisresistentie tegen antibiotica of                gevolgen?24
          andere desinfectantia waargenomen?                              12
     2.9  Heeft resistentie tegen triclosan klinische betekenis gehad?    13 04 Chloorhexidine                                                       25
     2.10 Heeft coresistentie en of kruisresistentie van triclosan met           4.1  Basisgegevens                                                    26
          antibiotica klinische betekenis?                                13    4.2  Chemie en werking als biocide                                    26
                                                                                 4.3  Is er sprake van intrinsieke resistentie tegen chloorhexidine?   27
 03 Quaternaire ammonium­verbindingen                                    14     4.4  Welke mechanismen spelen een rol bij intrinsieke resistentie?    27
     3.1  Basis gegevens                                                  15    4.5  Is er sprake van verworven resistentie?                          27
     3.2  Chemie en werking als biocide                                   15    4.6  Welke mechanismen spelen een rol bij verworven resistentie?      28
     3.3  Is er sprake van intrinsieke resistentie tegen QACs?            16    4.7  Is verworven resistentie ook overdraagbaar?                      29
       Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Inhoud                                                                                                    Resistentie door desinfectantia | pagina 3 van 79
     4.8  Is coresistentie met resistentie tegen antibiotica waargenomen?     29 06 Chloor en reactieve chloorverbindingen                                    41
     4.9  Is kruisresistentie met andere desinfectantia waargenomen?          30     6.1  Basis gegevens                                                       42
     4.10 Is kruisresistentie met bepaalde antibiotica waargenomen?           30     6.2  Chemie en werking als biocide                                        43
     4.11 Heeft resistentie tegen chloorhexidine klinische betekenis gehad? 30       6.3  Is er sprake van intrinsieke of adaptieve resistentie tegen chloor?  44
     4.12 Heeft coresistentie met antibiotica klinische betekenis?            31     6.4  Welke mechanismen spelen een rol bij intrinsieke en adaptieve
     4.13 Heeft kruisresistentie van chloorhexidine met antibiotica                        resistentie?45
          praktische gevolgen?                                                31     6.5  Is er sprake van verworven resistentie?                              49
                                                                                      6.6  Welke mechanismen spelen een rol bij verworven resistentie?          50
 05 Zilver                                                                   32      6.7  Is verworven resistentie ook overdraagbaar?                          50
     5.1  Basis gegevens                                                      33     6.8  Is coresistentie en/of kruisresistentie tegen andere desinfectantia
     5.2  Chemie en werking als biocide                                       33          of tegen antibiotica waargenomen?                                    50
     5.3  Is er sprake van intrinsieke resistentie tegen zilver?              34     6.9  Heeft resistentie klinische betekenis gehad?                         51
     5.4  Welke mechanismen spelen een rol bij intrinsieke resistentie?       35
     5.5  Is er sprake van verworven resistentie?                             35 Literatuur53
     5.6  Welke mechanismen spelen een rol bij verworven resistentie?         35
     5.7  Is verworven resistentie ook overdraagbaar?                         36
     5.8  Is coresistentie met resistentie tegen antibiotica waargenomen?     37
     5.9  Is kruisresistentie met andere desinfectantia waargenomen?          38
     5.10 Is kruisresistentie met bepaalde antibiotica waargenomen?           38
     5.11 Heeft resistentie klinische betekenis gehad?                        39
     5.12 Hebben kruis- en coresistentie met antibiotica klinische betekenis? 40
       Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding                                 Resistentie door desinfectantia | pagina 4 van 79
01
inleiding
      Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding                                                     Resistentie door desinfectantia | pagina 5 van 79
De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) en de staatse-
cretaris van Infrastructuur en Milieu (IenM) hebben op 4 februari 2015 de
Gezondheidsraad om advies gevraagd over desinfectantia. Ze willen
onder meer weten of er aanwijzingen zijn voor een toename van de micro-
biële resistentie tegen desinfectantia door een stijgend gebruik van deze
stoffen en of daar gezondheidsschade uit kan voortvloeien. Ook vragen ze
of de resistentie tegen antibiotica toeneemt door het (toegenomen)
gebruik van desinfectantia.
Om de hoeveelheid te bestuderen literatuur te beperken, heeft de
ad-hoccommissie die met de beantwoording van de vragen is belast zich
hoofdzakelijk gebaseerd op een nadere analyse van de resistentieontwik-
keling bij vijf (groepen van) desinfectantia: triclosan, quaternaire ammoni-
umverbindingen, chloorhexidine, zilververbindingen en reactieve chloor-
verbindingen. Deze ‘case studies’ zijn opgenomen in dit
achtergronddocument dat hoort bij het door de commissie opgestelde
advies Zorgvuldig omgaan met desinfectantia. Samen vormen de
genoemde middelen een goede afspiegeling van de grote verscheiden-
heid aan chemische verbindingen die voor desinfectie worden gebruikt.
Tevens doet deze selectie recht aan de omvang van het gebruik in
belangrijke maatschappelijke sectoren. Tot slot is over de genoemde
groepen relatief veel informatie beschikbaar in de wetenschappelijke lite-
ratuur. Door deze inperking wordt volgens de commissie dan ook geen
afbreuk gedaan aan de mogelijkheid om de vragen van de bewindsper-
sonen te beantwoorden.
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Triclosan                                 Resistentie door desinfectantia | pagina 6 van 79
02
triclosan
      Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Triclosan                                                                                Resistentie door desinfectantia | pagina 7 van 79
2.1 Basis gegevens                                                         Bisfenolen zijn slecht oplosbaar in water, wat hun toepasbaarheid beperkt.
                                                                           Ze zijn wel goed oplosbaar in organische oplosmiddelen zoals ethanol.1
Triclosan behoort tot de groep van fenolen, die als bestanddelen van       Hexachlorofeen werd in 1948 en Triclosan in 1964 op de markt gebracht.
steenkoolteer vrijkomen bij de destillatie van steenkool. Het zijn geen in Hexachlorofeen werd in 1972 weer van de markt gehaald vanwege
de natuur vrij voorkomende stoffen. Fenol is het basisproduct in de groep, levensbedreigende neurotoxische bijwerkingen (40 Franse baby’s stierven
dat water oplosbaar is en door de chirurg Lister in 1865 werd geïntrodu-   na behandeling van de huid met talkpoeder waaraan 6% hexacholorofeen
ceerd als desinfecterende vernevelvloeistof tijdens de operaties. Naar-    was toegevoegd). De stoffen zijn chemisch zeer stabiel; ze worden in het
mate koolteerfenolen (zoals cresol, xylenol) hogere kookpunten hebben,     milieu maar langzaam afgebroken. Triclosan wordt als ‘antimicrobieel’
worden ze meer toxisch voor micro-organismen (maar ook voor gastheer-      middel of als conserveermiddel veel gebruikt, o.a. in pesticiden, in zepen,
weefsels) en neemt hun wateroplosbaarheid sterk af. Tegenwoordig           in was- en afwasmiddelen, allerlei papieren, plastics en in bouwmateri-
worden de meeste fenolen synthetisch bereid. Triclosan en hexachloro-      alen, in tandpasta en mondwaters, deodoranten en andere cosmetica,
feen behoren tot de groep bisfenolen die door Ehrlich al in 1906 op hun    beddengoed, ondergoed en sokken, sponzen en in medisch implantaten.2
antimicrobiële eigenschappen werden onderzocht (figuur 1).                 In hoeverre deze producten de consumenten in de praktijk beschermen
                                                                           tegen schade door micro-organismen is veelal niet onderzocht. In proef-
                                                                           opstellingen blijkt triclosan-houdende hand zeep bijvoorbeeld geen betere
                                                                           desinfecterend resultaat op te leveren dan zeep zonder triclosan.3,4 Waar-
                                                                           schijnlijk vanwege het veelvuldig gebruik en de beperkte afbreekbaarheid
                                                                           wordt triclosan in de natuur in oppervlaktewateren en sedimenten aange-
                                                                           troffen. Naar schatting worden in de VS jaarlijks enkele honderden tonnen
                                                                           triclosan via waterzuiveringsbedrijven in het milieu geloosd.5 In Duitsland
                                                                           werden in effluenten van waterzuiveringsinstallaties 0,01-0,6 microgram/L
                                                                           gemeten.6 In waterzuiveringsinstallaties en oppervlaktewateren wordt
                                                                           triclosan deels omgevormd tot andere chloorhoudende derivaten, die nog
Figuur 1. De structuurformules van hexachlorofeen (l) en triclosan (r).    minder afbreekbaar zijn en mogelijke meer toxisch (zoals polychlorodi-
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Triclosan                                                                                 Resistentie door desinfectantia | pagina 8 van 79
benzo-dioxine). Aan het wateroppervlak en in aarde heeft triclosan een       2.2 De werking van triclosan als biocide
halfwaardetijd van enkele weken, onder anaerobe condities echter veel        Triclosan heeft een breed werkingsspectrum: het omvat zowel Gramposi-
langer. De kans dat in de VS een willekeurige rivier detecteerbare           tieve als Gramnegatieve bacteriën en sommige soorten mycobacteriën en
hoeveelheden triclosan bevat wordt op 60-80% geschat.7 Ook in andere         fungi. Ook virussen met envelop, Plasmodium spp. en Toxoplasma gondii
landen zoals Engeland, Duitsland, Roemenië, en Zuid Korea werd               zijn gevoelig, maar Pseudomonas aeruginosa en bacteriesporen zijn
triclosan in oppervlaktewateren teruggevonden (gemiddeld [range] niveau:     ongevoelig voor triclosan. Ook Serratia marcescens en Morganella
50 [<0.1-2300] ng/L).8 In sedimenten worden hogere triclosan concentra-      morgagni zijn inherent weinig gevoelig voor triclosan.13 Opmerkelijk is dat
ties aangetroffen, mede als gevolg van het lipofiele karakter en de          chlorocresol de besmettelijkheid van prionen teniet doet.14 Voor triclosan
beperkte wateroplosbaarheid van triclosan. Vooral in de buurt van steden     is dat echter niet onderzocht en in de praktijk worden fenolen niet gebruikt
treft men triclosan in de natuur aan. In een nationaal representatief bevol- voor de desinfectie van met prionen besmette oppervlakken of weefsels.
kingsonderzoek uitgevoerd in 2003-2004 trof men bij 75% van de Ameri-        Recent werden ecologische MIC/MBC afkapwaarden voor triclosan gepu-
kaanse bevolking triclosan aan in de urine.9 De concentraties van triclosan  bliceerd voor een beperkt aantal veelvoorkomende humane pathogene
in de urine waren gecorreleerd met het gebruik van mondwaters en             soorten micro-organismen (zie tabel 1).15
zonnebrandcrèmes waaraan het desinfectans is toegevoegd.10 Ook
moedermelk2 en menselijk neusslijm11 bevatten vaak triclosan. Er zijn        Tabel 1. Ecologische afkapwaarden voor triclosan
                                                                                                                      Triclosan
aanwijzingen dat triclosan bijwerkingen heeft, waaronder allergische reac-                                            Ecologische afkapwaarde (mg/L)
ties en verstoringen van de (schildklier)hormoonhuishouding (zie Hoofd-       Soort micro-organisme                   MICecol             MBCecol
                                                                              Salmonella spp.                         8                   128
stuk 4 van het advies over andere schadelijke bijwerkingen van desinfec-      Escherichia coli                        2                   16
tantia). Daarom heeft de Europese Commissie in 2016 besloten om, in het       Klebsiella pneumoniae                   2                   8
                                                                              Enterobacter spp.                       1                   4
kader van de nieuwe Biocideverordening, triclosan geen toelating (meer)       Staphylococcus aureus                   0,5                 2
                                                                              Enterococcus faecium                    32                  64
te verlenen als desinfectans in klasse PT01.12
                                                                              Enterococcus faecalis                   16                  32
                                                                              Candida albicans                        16                  16
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Triclosan                                                                                 Resistentie door desinfectantia | pagina 9 van 79
Een opmerkelijke bevinding van dit populatieonderzoek was dat er binnen     terwijl mycobacteriën weliswaar in hun groei geremd maar niet gedood
de soorten Escherichia coli, Enterobacter en Staphylococcus aureus          worden door triclosan. Bacteriesporen zijn geheel resistent tegen
verminderd gevoelige subpopulaties konden worden onderscheiden die          triclosan. Sommige soorten bacteriën zijn intrinsiek vrijwel resistent tegen
duiden op de ontwikkeling van resistentie tegen triclosan.                  triclosan, in het bijzonder Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens
Fenolen werken bactericide doordat zij zich aan aminozuren binden en        en Morganella morgagni.17
watermoleculen verdrijven. Daardoor denatureren eiwitten in celmem-
branen en in het cytoplasma. De werking is concentratieafhankelijk; bij     2.4 Welke mechanismen spelen een rol bij intrinsieke
lage concentraties triclosan treedt specifieke remming op van het enzym            resistentie?
enoyl reductase, dat een rol speelt bij de bacteriële vetzuursynthese, en   Intrinsieke resistentie berust veelal op verminderde interactie van de
werkt triclosan voornamelijk bacteriostatisch. Bij hogere triclosan concen- celwand van deze micro-organismen met triclosan en/of een verminderde
traties worden allerlei eiwitten gedenatureerd en is triclosan bactericide. doorlaatbaarheid van de celwand of de aanwezigheid van diverse efflux
Er zijn onder prokaryoten vier isotypen enoyl reductasen beschreven die     pompen.18 De gelaagde structuur van de wand van bacteriesporen maakt
bij verschillende micro-organismen te vinden zijn. Ze worden gecodeerd      ze resistent tegen veel desinfectantia, inclusief triclosan. Ook de aanwe-
door de genen fabI, fabK, fabL en fabV. Sommige bacteriesoorten zoals       zigheid van een triclosan-ongevoelig enoyl reductase enzym (fabL-, fabK-
Pseudomonas aeruginosa en E. faecalis bezitten twee typen reductases        of fabV-gecodeerd) gaat gepaard met verminderde gevoeligheid voor, c.q.
(fabI en fabK). Triclosan remt alleen fabI gecodeerde enoyl reductase dat   resistentie tegen triclosan, bijvoorbeeld in Pseudomonas aeruginosa19, 20
onder meer in Escherichia coli, Staphylococcus aureus en Haemophilus        en in Aeromonas salmonicida21.
influenzae voorkomt, maar ook in Mycobacterium tuberculosis gevonden        Ten slotte zijn bij uit het milieu geïsoleerde stammen van Pseudomonas
wordt, een bevinding die inmiddels geleid heeft tot onderzoek naar          putida en Achromobacter xylosoxidans subspecies denitrificans enzymen
triclosanderivaten als een nieuwe klasse tuberculostatica.16                gevonden die triclosan kunnen afbreken.22
2.3 Is er sprake van intrinsieke resistentie tegen triclosan?               2.5 Is er sprake van verworven resistentie?
Antwoord: ja.                                                               Antwoord: ja.
Triclosan is van nature minder werkzaam tegen virussen zonder envelop,      Het blijkt vrij gemakkelijk om voor sommige soorten bacteriën in het labo-
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Triclosan                                                                                Resistentie door desinfectantia | pagina 10 van 79
ratorium triclosan stabiel resistente stammen te selecteren door toevoe-      toond dat isolaten van Staphyloccoccus epidermidis uit 2010 en 2011
ging van triclosan aan het medium.18 Dit fenomeen is waargenomen bij          frequent verminderd gevoelig zijn voor triclosan, dit in tegenstelling tot die
Escherichia coli23, Klebsiella oxytoca24, Staphylococcus aureus 25,26,        uit 1965 en 1966. Dat blijkt onder meer samen te hangen met het vóór-
Salmonella enterica27, Proteus mirabilis17 en Pseudomonas aeruginosa28.       komen van een mutatie in het fabI-gen dat codeert voor het enoyl
Toevoeging van triclosan aan nagebootste rivierbeddingen blijkt te leiden     reductase bij deze soort.33 In de Verenigde Staten is bij 22% van de
tot toename van triclosan-resistente bacteriën in deze kunstmatige rivier-    onderzochte klinische isolaten een verminderde gevoeligheid geconsta-
bodems; in werkelijkheid geldt dat, naarmate sprake is van meer triclosan     teerd.31 Bij Salmonella (16 van 428 isolaten van mensen en dieren34),
vervuiling van rivieren, de fractie van triclosan-resistente bacteriën in het Acinetobacter baumannii (20 van 732 klinische isolaten35) en Entero-
sediment hoger is.5,29                                                        coccus faecalis en E. faecium (5 van 272 isolaten36) werden eveneens
Resistentie tegen triclosan is in de dagelijkse praktijk tot nu toe beperkt   verminderd gevoelige isolaten aangetroffen. Bij andere bacteriesoorten is
waargenomen3, maar de gevoeligheid van micro-organismen voor                  sporadisch een verminderde gevoeligheid voor triclosan vastgesteld.3
triclosan wordt niet systematisch gemonitord. In een internationaal onder-    Resistentie is waargenomen in Enterobacter gergoviae, een soort die
zoek van ruim tien jaar geleden bleken 68 van 1388 onderzochte klinische      regelmatig wordt aangetroffen in gecontamineerde cosmetica. Daarbij
isolaten van Staphylococcus aureus verminderd gevoelig te zijn.30 Dat         spelen fenotypische verandering in de buitenmembraan en een versterkte
komt goed overeen met de 5% minder gevoelige MRSA isolaten die in de          capaciteit om biofilms te vormen een rol.37
Verenigde Staten is gevonden.31 Klebsiella pneumoniae isolaten uit het        Cookson e.a. vonden een genetisch overdraagbare vorm van triclosan
pre-antibiotische tijdperk, dat wil zeggen van vóór 1949 (de zogenoemde       resistentie onder MRSA isolaten van patiënten die zich dagelijks met
Murray collectie), blijken significant gevoeliger te zijn voor triclosan (ook triclosan-houdende zeep wasten.38 Resistentie tegen triclosan was gekop-
voor chloorhexidine en Qac’s) dan een gelijkaardige collectie Klebsiella’s    peld aan resistentie tegen het antibioticum mupirocine en bleek plasmi-
van tegenwoordig. De mediane triclosan MIC toentertijd was 0,06 mg/L en       daal gecodeerd.
die is nu 0,5 mg/L. De oorzaak van de triclosan MIC ‘creep’ werd niet
onderzocht. In de oude stammen werden geen qac-genen gevonden,                2.6 Welke mechanismen spelen een rol bij het ontstaan van
maar ook slechts een minderheid van de moderne Klebsiella isolaten                   triclosan resistentie?
bleken qac-genen aan boord te hebben.32 Deens onderzoek heeft aange-          Resistentie is het gevolg van adaptatie, genmutatie of de acquisitie van
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Triclosan                                                                              Resistentie door desinfectantia | pagina 11 van 79
resistentiegenen door middel van horizontale genoverdracht. Vaak zijn      waarschijnlijk het gevolg van mutaties in de promotorregio van het FabI-
meerdere mechanisme gelijktijdig betrokken bij resistentieontwikkeling     gen.49 Mutaties in Fab-genen zijn ook gevonden bij triclosanresistente
tegen triclosan, wat duidelijk wordt bij analyses van genomen, transcrip-  Escherichia coli50 en bij A. baumannii35.
tomen en proteomen.39, 40 Bij de bovengenoemde in vitro selectie van       In een andere vorm van adaptatie bleek expositie aan sub-MIC triclosan
verminderd gevoelige Salmonella enterica mutanten bleek resistentie te     te leiden tot verhoogde biofilmproductie51 waardoor de gevoeligheid voor
berusten op verhoogde expressie van efflux pomp AcrAB-TolC, in combi-      triclosan sterk afneemt, een fenomeen dat ook bij andere groepen desin-
natie met sterk verminderde expressie van buitenmembraaneiwitten en        fectantia en antibiotica is waargenomen. Ook de inductie door triclosan bij
een verkorting van de LPS ketens.41 Andere auteurs vonden dat FabI         Staphylococcus aureus van zogenoemde small colony variants leidt tot
mutatie in combinatie met mutaties in Sigma factoren rpoS of rpoD hoge     fenotypische resistentie tegen triclosan én tegen penicillines en aminogly-
resistentie tegen triclosan gaven. Dergelijke stammen waren ook vermin-    cosiden.52
derd gevoelig voor cotrimoxazol en fluoroquinolonen.42 Triclosan behoort
tot de categorie substraten die door multidrug efflux pompen van vele      2.7 Is triclosan resistentie ook overdraagbaar?
soorten bacteriën kunnen worden getransporteerd. Een verhoogde             Antwoord: ja.
expressie van dergelijke efflux pompen na expositie aan triclosan werd     Ciusa e.a. vonden bij klinische Staphylococcus aureus FabI-genen die
ook beschreven voor Escherichia coli43, Pseudomonas aeruginosa28,44, S.    origineel afkomstig zijn uit S. haemolyticus.30 Cookson e.a. isoleerden
maltophilia45 en A. baumannii46. Bij S. maltophilia werd aangetoond dat de MRSA met verminderde gevoeligheid voor triclosan bij patiënten die gedu-
verhoogde expressie van de multidrug efflux pomp SmeDEF het gevolg         rende 2 weken met triclosan-houdende zeep waren behandeld in verband
was van binding van triclosan aan het repressoreiwit SmeT waarna           met MRSA dragerschap.38 Zij konden in mengcultures en op membraanfil-
SmeDEF tot verhoogde expressie komt.47 In een collectie van 31 klinische   ters de triclosanresistentie overdragen naar triclosan gevoelige Staphylo-
Staphylococcus aureus isolaten bleek dat alle zeven triclosanresistente    coccus aureus, passend bij een plasmidaal gelokaliseerd gen dat voor
stammen een verhoogde expressie van FabI-gecodeerd enoyl reductase         triclosanresistentie codeerde.
lieten zien en dat de zes stammen met de hoogste MICs daarnaast ook
nog een mutatie in FabI hadden die bijdroeg aan de mate van resistentie-
ontwikkeling tegen triclosan.48 De verhoogde expressie van FabI zelf is
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Triclosan                                                                               Resistentie door desinfectantia | pagina 12 van 79
2.8 Is coresistentie en/of kruisresistentie tegen antibiotica of            uit de RND klasse.46 Bij S. maltophilia is aangetoond dat de verhoogde
       andere desinfectantia waargenomen?                                   expressie van efflux pomp SmeDEF het gevolg is van binding door
Antwoord: ja.                                                               triclosan aan het repressoreiwit SmeT dat de aflezing van het SmeD gen
Resistentie tegen triclosan samen met resistentie tegen een of meer         voorkomt; door de binding wordt de repressie opgeheven en komt de
klassen antibiotica is geregeld waargenomen, maar vaak is niet onder-       efflux pomp tot expressie met als gevolg verminderde gevoeligheid voor
zocht of er dan sprake was van coïncidentie zonder enig onderling           triclosan én voor antibiotica uit de quinolonklasse.47
verband of van coresistentie (gelijktijdig aanwezigheid én overdraagbaar-   In een verzameling van 400 Salmonella enterica isolaten van mens en
heid van verschillende resistentiemechanismen), dan wel van kruisresis-     dier kwam triclosanresistentie bij 4% voor en was deze resistentie in 56%
tentie op basis van hetzelfde resistentiemechanisme. Interessant in dit     geassocieerd met multipele resistentie tegen diverse andere antibiotica
verband is de waarneming dat bij Escherichia coli en Klebsiella pneumo-     (bij triclosan-gevoelige stammen kwam dit significant minder voor). Alleen
niae triclosanresistentie geselecteerd kan worden niet alleen door expo-    verhoogde expressie van efflux pompen werd onder deze groep resistente
sitie aan triclosan, maar ook door expositie aan benzalkoniumchloride of    stammen als verklaring hiervoor gezien.34 Expositie van L. monocyto-
aan ciprofloxacine.53 Verhoogde expressie van efflux pompen ligt hieraan    genes in vitro aan subletale concentraties triclosan bleek in een studie de
ten grondslag, terwijl deze expressie gereguleerd wordt door zogenoemde     MIC’s voor gentamicine en andere aminoglycosiden sterk te verhogen
global regulators (bijv. MarA, RamA, SoxR) die ook de expressie van         zonder resistentie tegen triclosan te selecteren.54 Het moleculaire mecha-
buitenmembraan-eiwitten regelen en daarmee ook de doorlaatbaarheid          nisme van dit fenomeen werd niet gevonden; er waren geen mutaties in
van de buitenmembraan in deze soorten beïnvloeden. Bovengenoemde            het 16S rRNA gen. Een analoge bevinding was de selectie van zoge-
resistentie tegen triclosan onder klinische isolaten van A. baumannii bleek noemde ‘pin point colonies’ van Listeria monocytogenes door expositie
geassocieerd met verhoogde MICs voor imipenem, levofloxacin, amika-         aan triclosan, een gevolg van een mutatie in een haem eiwit gen. Een
cine en teracycline.35 De reden voor deze associatie werd echter niet       bijkomend gevolg was resistentie tegen aminoglycosiden. De onderzoe-
onderzocht. In een in vitro geselecteerde triclosanresistente A. baumannii  kers vermoedden dat er geen actief transport van aminoglycosiden meer
stam – MIC 256 mg/L – bleek de gevoeligheid voor diverse betalactam         optrad.55
antibiotica, fluoroquinolonen en doxycycline een factor 4-8 lager te zijn   Triclosanresistente coliforme bacteriën aanwezig in de effluenten van een
geworden door een verhoogde expressie van een multidrug efflux pomp         waterzuiveringsinstallatie in New Jersey in de VS bleken in 90% van de
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Triclosan                                                                                 Resistentie door desinfectantia | pagina 13 van 79
gevallen – alle Citrobacter freundii – resistent tegen vier klassen van anti- Besmette triclosanoplossingen hebben in de kliniek diverse uitbraken
biotica. In dezelfde studie bleek op een andere plaats het effluent vrijwel   opgeleverd. Een recente uitbraak van een levensbedreigende Pseudo-
steeds triclosanresistente coliforme bacteriën te bevatten, waarbij de        monas aeruginosa infectie onder hemato-oncologische patiënten werd
triclosanresistentie gecorreleerd bleek te zijn met resistentie tegen ten     teruggevoerd op het gebruik van een besmet triclosan-houdend handdes-
minste drie antibioticaklassen, waaronder chlooramfenicol en nitrofuran-      infectans. De stam was hoog resistent tegen triclosan (MIC: 2,1 g/L versus
toïne. Het mechanisme van kruis- of coresistentie werd echter niet            0,5 g/L voor wild-type stammen) met kruisresistentie tegen zes antibiotica
bepaald.56 Onder paragraaf 2.6 is al gemeld dat inductie van small colony     die typisch door effluxpompen worden herkend. Remmers van efflux
variants van Staphylococcus aureus door triclosan ook de gevoeligheid         pompen bleken de kruisresistentie te kunnen opheffen.62 Een eerdere
voor aminoglycosiden en voor penicillines vermindert. In andere onder-        uitbraak van conjunctivitis bij pasgeborenen met een triclosanresistente
zoeken werd echter geen verband aangetoond tussen triclosanresistentie        Serratia marcescens werd veroorzaakt door een bij de fabricage (intrin-
en antibioticaresistentie bij stafylokokken.57, 58 Uit epidemiologisch onder- siek) besmette zeepoplossing waaraan 0,5% triclosan was toegevoegd.63
zoek blijkt ook geen aanwijzing dat triclosangebruik resistentie tegen meti-
cilline en ander antibiotica onder Staphylococcus aureus heeft veroor-        2.10 Heeft coresistentie en of kruisresistentie van triclosan met
zaakt.59 Er is wel een associatie gevonden tussen meticillineresistentie en         antibiotica klinische betekenis?
triclosanresistentie bij coagulase-negatieve stafylokokken.31 Daarnaast is    Antwoord: onbekend.
gepubliceerd dat membraanveranderingen in Staphylococcus aureus               Het is niet bekend of specifiek door triclosangebruik geïnduceerde kruisre-
zowel tot ciprofloxacine- als triclosanresistentie kunnen leiden.60           sistentie met antibiotica in de praktijk klinische betekenis heeft gehad. Wel
In een internationale, gerandomiseerde multicenter studie werd geen           wordt algemeen aangenomen dat verminderde gevoeligheid voor antibio-
relatie gevonden tussen gebruik van triclosan- (en andere biocide)            tica door verhoogde expressie van efflux pompen al dan niet in combinatie
houdende producten in het huishouden en de aanwezigheid van antibioti-        met een verminderde doorlaatbaarheid van de celwand van pathogene
caresistentie bij de mens en in de omgeving van die huishoudens.61            bacteriesoorten klinisch van betekenis is.64-68 Het gebruik van efflux pomp
                                                                              remmers in combinatie met antibiotica wordt daarbij als een van de
2.9 Heeft resistentie tegen triclosan klinische betekenis gehad?              nieuwe behandelstrategieën genoemd.69
Antwoord: ja.
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Quaternaire ammoniumverbindingen          Resistentie door desinfectantia | pagina 14 van 79
03
quaternaire
ammonium­
verbindingen
      Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Quaternaire ammoniumverbindingen                                                         Resistentie door desinfectantia | pagina 15 van 79
3.1 Basis gegevens                                                           Benzalkonium met een ketenlengte C12 is bijvoorbeeld actiever dan
Hoewel de stoffen eerder gesynthetiseerd en beschreven zijn, zijn de         benzalkoniumvarianten met andere ketenlengtes.71 Benzalkonium met
desinfecterende eigenschappen van bepaalde quaternaire ammoniumver-          ketenlengtes van C12-C14 zijn het meest werkzaam tegen Grampositieve
bindingen (QACs) vooral door een publicatie van Gerhard Domagk in            bacteriën terwijl Gramnegatieve bacteriën het gevoeligst zijn voor keten-
1935 onder de aandacht gebracht70 en sindsdien in de gezondheidszorg         lengtes van C14-C16.72 In de praktijk worden daarom mengsels van QACs
en later daarbuiten geëxploiteerd. Vooral de kationische QACs bleken een     met diverse ketenlengtes gebruikt. Chloor- of broomanionen staan tegen-
sterk bactericide werking te bezitten. De lijst van kationische QACs is lang over de kationische ammoniumgroep. Dergelijke QAC’s zijn amfipatisch
en er worden mengsels van QACs gebruikt (bijv. benzalkoniumchloride,         met hydrofobe en hydrofiele eigenschappen. QACs verlagen de opper-
cetrimide). Ook buiten de zorg werden en worden QACs veelvuldig toege-       vlaktespanning en boven bepaalde concentraties, de kritische micellen
past, soms in combinatie met ander desinfectantia zoals chloorhexidine.      concentratie (die voor elke QAC-oplossing anders is), vormen QACs
Mede vanwege hun oppervlakte-actieve werking worden QACs op vele             micellen, die bijdragen aan hun werking als detergens.
plaatsen in de samenleving toegepast als microbicide detergens (schoon-      De biocide werking van kationische QACs omvat een breed scala aan
maak én desinfectie) en, in lagere concentraties, als conserveermiddelen.    micro-organismen, namelijk Grampositieve en Gramnegatieve bacteriën,
Veelgebruikte QAC desinfectantia zijn benzalkoniumchloride (een              fungi en sommige virussen. QACs zijn niet werkzaam tegen sporen. Ook
mengsel van alkylbenzyldimethylammoniumchloriden), cetrimide (een            hydrofiele virussen (zonder envelop) zijn weinig gevoelig voor QACs. De
mengsel van diverse tri-methylammoniumbromideverbindingen), didecyl-         minimaal remmende concentratie (MIC) van benzalkoniumchloride voor
dimethylammoniumchloride en cetylpyridinium chloride.                        Grampositieve bacteriën en gistsoorten ligt op 4-16 mg/L, voor Gramne-
                                                                             gatieve bacteriën liggen de minimaal remmende concentraties hoger
3.2 Chemie en werking als biocide                                            (32-128 mg/L), terwijl de minimaal dodende concentraties (MBC) op 16-32
Kationische QAC desinfectantia zijn organisch gesubstitueerde ammo-          mg/L respectievelijk 32- >128 mg/L liggen.15 Salmonella en Pseudomonas
nium verbindingen waarbij een stikstofatoom verbonden is met 4 koolstof      soorten zijn soms bestand tegen concentraties van 1.000 mg/L. Voor
zij-ketens waarvan de lengtes variëren. Het totaal aantal koolstof atomen    snelle biocidie (> 5 log reductie in kolonievormende eenheden (KVE)
is > 10 en ten minste één zijketen heeft een lengte in het bereik van C8 tot binnen 5 minuten) in vitro zijn nog hogere concentraties vereist. De
C18 (zie figuur 2). De ketenlengte is bepalend voor de werkzaamheid.         gebruikersconcentratie van de QAC-oplossing is derhalve van belang.
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Quaternaire ammoniumverbindingen                                                               Resistentie door desinfectantia | pagina 16 van 79
Deze varieert in de praktijk tussen 0.04% (0,4 g/L) en 8% (80 g/L). De             3.3 Is er sprake van intrinsieke resistentie tegen QACs?
hoge concentratie in de gebruiksoplossing is echter niet dezelfde als de           Antwoord: ja.
uiteindelijke concentratie op de plek van werking, daar is hij lager door          QACs zijn van nature minder werkzaam tegen virussen zonder envelop,
verdunning en door binding van het desinfectans aan allerlei (organische)          terwijl mycobacteriën weliswaar in hun groei geremd maar niet gedood
materialen in het toepassingsgebied.                                               worden door QACs. Bacteriesporen en prionen zijn geheel resistent tegen
                                                                                   QACs.1 Ook sporen van schimmels en parasitaire cysten (m.u.v. Giardia
                                                                                   cysten) zijn minder gevoelig voor QACs. Sommige soorten Gramnega-
                                                                                   tieve bacteriën zijn intrinsiek minder gevoelig, c.q. hebben hogere MICs
                                                                                   (>100 mg/L), zoals Salmonella spp en in het bijzonder Pseudomonas
                                                                                   aeruginosa.
Figuur 2. Chemische structuur van benzalkoniumchloride (l) en didecyldimethylammo-
niumchloride (r).                                                                  3.4 Welke mechanismen spelen een rol bij intrinsieke
                                                                                          resistentie?
De biocidewerking van QACs berust op interactie van het product met de             Intrinsieke resistentie berust veelal op verminderde interactie van de
cytoplasmamembranen (bij Gramnegatieve bacteriën ook met de buiten-                celwand van deze micro-organismen met QACs en/of een verminderde
membraan) waardoor de opbouw en integriteit van de membraan                        doorlaatbaarheid van de celwand. Vooral Gramnegatieve bacteriesoorten
verstoord raakt en er lekkage optreedt. Na opname in de cel veroorzaken            kunnen de doorlaatbaarheid van hun celwand reguleren bijvoorbeeld door
QACs daarnaast denaturatie van eiwitten in het cytoplasma. QACs binden             het aantal en de samenstelling van hun porines te variëren. De samen-
ook DNA.1 De oppervlakte-actieve werking van QACs, uitgedrukt in ther-             stelling en elektrische lading van de celwand kan ook anders zijn dan
modynamische grootheden, correleert goed met hun antibacteriële eigen-             gebruikelijk, bijvoorbeeld lipide-rijke celwanden bij mycobacteriën (mycoy-
schappen. Een lage zuurgraad (pH) in het milieu en de aanwezigheid van             lacylarabinogalactan) of dichter en minder negatief geladen LPS in de
anionen (o.a. hard water, zepen, carbonaten), katoen, talkpoeder, fosfoli-         buitenmembranen bij Pseudomonas aeruginosa. Het ontbreken van een
piden (serum) en ander organisch materiaal verminderen de werkzaam-                lipidehoudende envelop rond bepaalde virussen levert geen bindings-
heid van QACs.                                                                     plaatsen op voor QACs. Prionen zijn eiwitten waaraan QACs niet binden.
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Quaternaire ammoniumverbindingen                                                          Resistentie door desinfectantia | pagina 17 van 79
De meerledige structuur van de wand van bacteriesporen maakt ze ook           condities QACs enzymatisch te kunnen afbreken, wat mogelijk bijdraagt
resistent tegen QACs.                                                         aan hun natuurlijke resistentie tegen QACs.77 Dergelijke stammen worden
De van nature veel voorkomende efflux pompen van bacteriën spelen een         tegenwoordig ingezet bij de bioremediatie van afvalwater.78
rol bij de mate van intrinsieke gevoeligheid voor QACs. Er zijn 5 klassen
van efflux systemen bij bacteriën bekend die een rol spelen in de bacte-      3.5 Is er sprake van verworven resistentie?
riële huishouding.73,74 Zij kunnen allerlei stoffen, waaronder bepaalde anti- Antwoord: ja.
biotica en desinfectantia, uit het cytoplasma of uit de periplasmatische      Vanaf de introductie van QACs op de markt na 1950 zijn er berichten van
ruimte (bij Gramnegatieve bacteriën) verwijderen. Er is één groep van         de ontwikkeling van resistentie tegen QACs. Zo veroorzaakten benzalko-
ATP afhankelijk transportsystemen (ABC-klasse efflux pompen) en 4             niumchloride resistente varianten van Pseudomonas (MIC ± 1.000 mg/L)
groepen van proton pomp antiporters (MF-, SMR-, MATE- en RND-klasse           in de eerste decaden van gebruik al besmettingen van desinfectansoplos-
efflux pompen). De antiporters maken gebruik van de elektrochemische          singen en infecties in ziekenhuizen.79 Blootstelling aan QACs in vitro blijkt
gradiënt over de celmembraan (proton motive force), het uit te scheiden       verminderd gevoelige varianten op te kunnen leveren, een fenomeen dat
product wordt ingewisseld voor de influx van positief geladen waterstof- of   is gevonden bij Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas
natriumionen. Vooral de antiporter efflux pompen spelen een rol bij de        aeruginosa, Salmonella Typhimurium en Serratia marcescens.80-85
gevoeligheid voor QACs. Genen die coderen voor deze efflux pompen,            In de dagelijkse praktijk van de voedingsindustrie bleken Serratia marces-
waaronder een serie qac-genen, zijn aanwezig in Gramnegatieve en              cens stammen uit voetbaden met desinfectans te kunnen worden geïso-
Grampositieve bacteriesoorten en kunnen als onderdeel van een integron        leerd die niet meer afdoende gedood werden (<5 log reductie in 5
gevonden worden op (conjugatief overdraagbare) plasmiden. Verschil-           minuten) bij blootstelling aan gebruiksklare concentraties (2.000 mg/L)
lende efflux pompen kunnen gelijktijdig aanwezig zijn in een bacterie. De     van benzalkoniumchloride.86 Dergelijke, tegen benzalkonium hoog-resis-
gevoeligheid van Klebsiella pneumoniae voor QACs neemt bijvoorbeeld af        tente stammen van Serratia marcescens werden eveneens gevonden
naarmate de bacterie meer genen voor efflux pompen bezit.75 Datzelfde         tijdens een uitbraak van septische artritis gerelateerd aan het gebruik van
geldt voor Staphylococcus aureus.76                                           een besmette desinfectansoplossing in een medische praktijk.87 In de
Overigens blijken Pseudomonas aeruginosa en Pseudomonas putida,               voedingsindustrie duiken met enige regelmaat stammen van Listeria
maar ook Stenotrophomonas spp. en Achromobacter spp. onder aerobe             monocytogenes op met verminderde gevoeligheid voor QACs.88 Sommige
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Quaternaire ammoniumverbindingen                                                     Resistentie door desinfectantia | pagina 18 van 79
resistente L. monocytogenes kloons persisteren landurig en verspreiden    bestaande uit meerdere bacteriesoorten blijken extra resistent tegen
zich door de voedingsketen.89 Ook in de veterinaire praktijk duiken voor  QACs.95 Adaptatie aan QACs kan zich ook manifesteren als verande-
QACs verminderd gevoelige stammen op, bijvoorbeeld van Staphylo-          ringen in de celmembraan, de buitenmembraan bij Gramnegatieve bacte-
coccus soorten.90                                                         riesoorten, de dichtheid en structuur van porines of een verhoogde
Bij Staphylococcus aureus in de humane geneeskunde lijkt er sprake van    expressie van efflux pompen. Blootstelling aan subletale concentraties
een zogenoemde MIC creep, dat wil zeggen dat de gemiddelde MIC voor       van QACs levert stress en een SOS response van de blootgestelde micro-
QACs bij deze bacteriesoort, althans onder de klinische isolaten ervan,   organismen op, waardoor de mutatiefrequentie en de kans op genover-
langzaam maar zeker aan het toenemen is, van < 8 mg/L naar > 16           dracht toenemen.96 Een schematisch overzicht van de mogelijke reacties
mg/L.59,91 Zo vond Zmantar recent in een klinische collectie van stafylo- van micro-organismen bij blootstelling aan subletale concentraties van
kokken dat 20% van de stammen een MIC voor benzalkoniumchloride           QACs is te vinden in de publicatie van Tezel en Pavlostathis.77
had van 16-32 mg/L92, maar dat percentage lag lager (9%) in een studie in Verschillende mutaties leiden tot verandering in de samenstelling van de
andere delen van de wereld.93                                             celmembraan waardoor de permeabiliteit voor QACs afneemt.97 Pseudo-
Ook bij QACs geldt echter dat het nog niet goed voorspelbaar is of en     monas aeruginosa en Campylobacter jejuni verlagen de permeabiliteit
wanneer mutanten ontstaan in in vitro experimenten en wanneer zij         door het aantal porines en de eiwitsamenstelling van hun buitenmem-
opduiken in de dagelijkse praktijk. Er is geen systematische monitoring   braan te veranderen.98,99 Verhoogde expressie en de horizontale over-
van QAC resistentie onder relevante bacteriesoorten.                      dracht en verspreiding van genen die coderen voor efflux pompen uit de
                                                                          SMR klasse zijn waarschijnlijk de belangrijkste verklaring voor de
3.6 Welke mechanismen spelen rol bij het ontstaan van QAC                 verworven resistentie tegen QACs. Met name EmrE, SugE, qacE,
      resistentie?                                                        qacEΔ1, qacG, qacH, qacI, qacJ, qacZ en smr genen coderen voor efflux
Resistentie is het gevolg van adaptatie, genmutatie of de acquisitie van  pompen die QACs verwijderen uit de cel. EmrE, smr en SugE zijn niet-
resistentiegenen door middel van horizontale genoverdracht. Blootstelling QAC-specifieke multidrug efflux pompen, terwijl de andere efflux
aan QACs kan bijvoorbeeld leiden tot verhoogde biofilmproductie waar-     systemen meer specifiek zijn voor QACs. Deze genen worden vooral
door de gevoeligheid voor QACs sterk afneemt94, een fenomeen dat ook      gevonden op mobiele genetische elementen zoals transposons, plas-
bij andere groepen desinfectantia en antibiotica is waargenomen. Biofilms miden, en integratieve-conjugatieve elementen (ICE) op chromosomen.
       Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Quaternaire ammoniumverbindingen                                                     Resistentie door desinfectantia | pagina 19 van 79
Zo zijn qacE en qacEΔ1, veelal gelokaliseerd op klasse-1 integronen, via
plasmiden wijd verspreid onder Gramnegatieve en qacEΔ1 ook onder
Grampositieve bacteriën.100 SMR-klasse genen zijn echter ook gevonden
op chromosomen, bijvoorbeeld bij Enterobacter cloacae.101 De aanwezig-
heid van qacEΔ1 bij voedselpathogenen als Salmonella bleek sterk gecor-
releerd met hoge MICs (≥ 512 mg/L) tegen QACs.102 Onder Gramnega-
tieve bacteriesoorten als Escherichia coli, Salmonella Typhimurium,
Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia pseudo-
mallei en Acinetobacter baumannii zijn ook RND-klasse efflux pompen
(AcrB, AcrF, sdeAB, AdeABC) van belang voor verminderde gevoeligheid
voor QACs.73,82,84 Bij Staphylococcus aureus is de aanwezigheid van qacA
en qacB genen uit de MFS-klasse efflux pompen eveneens van belang
voor hun gevoeligheid voor QACs.73,103 Volgens Jennings lijkt de preva-  Figuur 3. Gerapporteerde prevalentie van QAC resistentiegenen in MRSA isolaten
lentie van deze laatste genen onder MRSA toe te nemen (zie figuur 3).103 (met toestemming overgenomen uit Jennings e.a.103 Copyright 2015 American
                                                                         Chemical Society).
Ook werd smr vaker aangetroffen onder klinische isolaten van Staphylo-
coccus aureus naarmate patiënten in het verleden vaker stafylokokken     In een multicenter studie in Azië bleken meer dan 50% van de MRSA
huidinfecties hadden doorgemaakt.104 Blootstelling van MRSA aan QAC      isolaten uit 1998/1999 al qacA/B of smr positief.91 In Denemarken werden
induceert de expressie van qacA/B genen in vitro. In een recente studie  in het tijdperk voorafgaand aan de introductie van chloorhexidine géén S.
werden bij 70% van de geïsoleerde MRSA qacA/B genen gevonden,            epidermidis stammen uit bloed geïsoleerd die qac genen bevatten, terwijl
terwijl slechts 2% van de meticilline gevoelige Staphylococcus aureus    heden ten dagen meer dan de helft van de S. epidermidis bloedisolaten in
isolaten dergelijke genen bezaten.105 Klinische Staphylococcus aureus    dat land qac genen dragen.106 Gebruik van chloorhexidine in de zieken-
isolaten met qac genen bleken gemiddeld een vier maal hogere MIC voor    huispraktijk sinds de jaren zestig is gepaard gegaan met selectie en
QACs te hebben.                                                          verspreiding van qac-genen binnen deze soort.107 Overigens blijken
                                                                         wereldwijd grote, onverklaarde verschillen te bestaan in het voorkomen
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Quaternaire ammoniumverbindingen                                                        Resistentie door desinfectantia | pagina 20 van 79
van qac-genen in klinische isolaten van Staphylococcus aureus.108           tentie tegen antibiotica.111 Er zijn ook direct observaties die wijzen op plas-
Er zijn mogelijk ook andere resistentiemechanismen in het spel. QAC-        mide-gemedieerde overdracht van resistentie tegen QACs in de
resistentie bij L. monocytogenes bleek niet te correleren met de aanwezig-  praktijk.112, 113
heid van bepaalde efflux pompen, maar met een veranderde celwandsa-
menstelling waardoor de stammen ook niet meer gevoelig waren voor           3.8 Is coresistentie met resistentie tegen antibiotica
bacteriofagen.88 Ook bij staphylokokken blijkt dat niet alle QAC-resistente       waargenomen?
isolaten beschikken over een of meer van de bekende qac-genen.92 In         Antwoord: ja.
vitro geselecteerde mutanten van Escherichia coli met verminderde           Zoals boven gesteld, komen de genen die coderen voor de belangrijkste
gevoeligheid voor benzalkoniumchloride bleken stabiel meer RND-klasse       QAC efflux pompen voor op mobiele genetische elementen. Dergelijke
efflux pompen van het type AcrAB te bezitten, maar daarbij de samenstel-    elementen bevatten vaak, maar niet altijd, ook genen die coderen voor
ling van de porines in hun buitenmembraan te hebben veranderd.81            diverse klassen van antimicrobiële middelen. Veel artikelen wijzen op het
                                                                            bestaan van gecombineerde resistentie tegen QACs en antibiotica.
3.7 Is resistentie ook overdraagbaar?                                       Recent vonden:
Antwoord: ja.                                                               • Sidhu e.a.112 in een S. epidermidis stam – geïsoleerd in de voedingsin-
Het eerste gen dat codeert voor een SMR-klasse efflux pomp, smr, werd          dustrie – een plasmide (pST6) met het qacB gen naast een, weliswaar
gevonden op zowel niet-conjugatieve als conjugatieve plasmiden in klini-       incompleet, β-lactamase genen houdend transposon Tn552. In een
sche isolaten van Staphylococcus aureus en andere stafylokokken.100            vervolgstudie vonden zij in 19 van de 78 (24%) benzalkoniumresistente
Resistentie tegen QACs bij Staphylococcus aureus is in het laboratorium        Staphylococcus isolaten plasmiden die hybridiseerden met zowel
ook met behulp van recombinant plasmiden overgedragen naar Escheri-            qacA/B als met blaZ probes111
chia coli en via transformatie naar Streptococcus sanguis.109,110 Qac-genen • Jeong e.a.114 in een carbapenemase producerende Pseudomonas
in klinische isolaten van diverse andere bacteriesoorten (o.a. Escherichia     aeruginosa isolaat een klasse 1 integron dat qacF bevatte naast blaVIM-2
coli, Listeria spp. en Pseudomonas aeruginosa) zijn eveneens aanwezig          en blaOXA-3, aacA4 en aadAI (aminoglycoside R-genen) en catB3
gebleken op diverse overdraagbare genetische elementen, zoals plas-            (chlooramfenicol resistentie). Het integron lag op een plasmide en kon
miden waarop overigens ook genen voorkomen die coderen voor resis-             worden overgedragen aan Escherichia coli
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Quaternaire ammoniumverbindingen                                                      Resistentie door desinfectantia | pagina 21 van 79
• Johnson e.a.115 in een vogel-pathogene Escherichia coli stam een        • He119 dat clonering van een SMR-klasse efflux pomp (emmdR-gen) van
  klasse 1 integron op een plasmide met daarin resistentiegenen voor         E. cloacae naar Escherichia coli de acceptor stam niet alleen vermin-
  QACs, zilver, tetracycline, aminoglycosiden, trimethoprim en β-lactam      derd gevoelig maakte voor benzalkoniumchloride maar ook voor quino-
  antibiotica. Het plasmide kon door conjugatie worden overgedragen          lonen en trimethoprim
  aan diverse Escherichia coli stammen en aan Salmonella enterica         • Soumet e.a.80 dat Escherichia coli stammen na adaptatie aan sub-MIC
• Pal e.a.116 in een review van alle openbare, volledige bacteriële          QACs niet alleen verminderd gevoelig waren geworden voor QACs,
  genoomsequenties dat qacEΔ1 op plasmiden vaak voorkomt samen               maar ook voor β-lactams, chlooramfenicol en quinolonen
  met antibioticaresistentiegenen en, in het algemeen, dat bacteriën met  • Maseda e.a.82 dat een in vitro geselecteerde, QAC-resistente mutant
  biocideresistentiegenen vaker antibioticaresistentiegenen dragen dan       van Serratia marcescens ook verminderd gevoelig was voor fluoroqui-
  bacteriën zonder biocideresistentiegenen. Hoewel onder isolaten uit het    nolonen, tetracyclines en chlooramfenicol.
  milieu de combinatie van biocideresistentie- en antibioticaresistentie- In een verzameling van ruim 1.600 klinische Staphylococcus aureus
  genen op plasmiden maar zelden (< 0,7%) voorkwam, was dat bij           stammen zijn statistisch significante correlaties gevonden tussen hun
  isolaten van mens en dier wel geregeld het geval (5-7%). Plasmiden      MICs voor benzalkoniumchloride enerzijds en voor meerdere soorten
  met gecombineerde resistenties bleken bovendien vaker conjugatief       quinolonen en voor het glycopeptide antibioticum vancomycine ander-
  te zijn                                                                 zijds.58 De aanwezigheid van qac genen werd in deze studie niet onder-
• Sun e.a.117 megaplasmiden bij een Pseudomonas aeruginosa (282-kb)       zocht.
  en bij een Pseudomonas putida (409-kb) stam met daarop meerdere         Ten slotte blijkt fenotypische adaptatie als biofilmvorming steeds te leiden
  transposons met integronen met daarin genen die coderen voor resis-     tot een verminderde gevoeligheid van de in de biofilm ingekapselde bacte-
  tentie tegen QACs, kwik, β-lactam antibiotica, quinolonen, aminoglyco-  riën tegen zowel biociden als tegen antibiotica, een reeds lang bekend
  siden, chlooramfenicol, sulfonamide en trimethoprim en enkele andere    fenomeen.77, 120 Biofilms bestaande uit meerdere bacteriesoorten zijn vaak
  klassen antibiotica                                                     extra resistent tegen biociden inclusief QACs.121 Ook verminderde door-
• Buffet-Bataillon e.a.118 een epidemiologisch verband tussen een vermin- laatbaarheid van de celwand kan zowel de effectiviteit van biociden als
  derde gevoeligheid voor QACs en voor cotrimoxazol onder 153 bacteri-    van antibiotica verminderen.122
  ëmie isolaten van Escherichia coli
       Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Quaternaire ammoniumverbindingen                                                                     Resistentie door desinfectantia | pagina 22 van 79
3.9 Is kruisresistentie met andere desinfectantia                           genoemd (zie tabel 277). De genen die coderen voor deze multidrug effux
       waargenomen?                                                         pompen zijn meestal chromosomaal gebonden, terwijl de meer specifieke
Antwoord: ja.                                                               efflux pompen gecodeerd worden door genen (bijv. qac genen) die op
Kruisresistentie tussen QACs en ander groepen desinfectantia komt voor      extra-chromosomale mobiele elementen liggen.128 Met name, aminoglyco-
bij diverse mechanismen van biocideresistentie. Verminderde permeabili-     side antibiotica, tetracyclines (plasmide gebonden Tet-genen coderend
teit van de celwand, hetzij intrinsiek, hetzij verworven, maakt de bacterie voor teracycline-specifieke efflux pompen uit de MFS klasse) en chloor-
minder gevoelig voor meerdere klassen desinfectantia.123,124 Resistentie    amfenicol blijken door efflux pompen uit de cel verwijderd te kunnen
als gevolg van acquisitie en/of verhoogde expressie van efflux pompen zal   worden. Ook macrolide antibiotica en verwante groepen als lincosamines
een dergelijk effect hebben, omdat efflux pompen vaak niet erg specifiek    en ketolides worden door bepaalde efflux pompen verwijderd. De chromo-
zijn.82,125,126 Pseudomonas aeruginosa stammen die door blootstelling in    somaal gecodeerde multidrug efflux pompen NorA uit de MFS-klasse
vitro resistent zijn gemaakt tegen QACs, blijken ook minder gevoelig voor   kunnen ook QACs exporteren uit de cel.
chloorhexidine.127 Ook in grotere populatiestudies blijkt de gevoeligheid
voor QACs als benzalkoniumchloride goed te correleren met de gevoelig-      Tabel 2. Efflux pompen die resistentie verlenen tegen QACs.77
heid voor chloorhexidine.58
                                                                            Pompfamilie                                   Efflux eiwitten die QACs       Typische antibiotica
                                                                                                                          uitdrijven                     substraten
                                                                            Resistance Nodulation Division (RND)          YhiUV-TolC, AcrAB-TolC, MexAB- Aminoglycosiden, β-lactams, Chloramp-
3.10 Is kruisresistentie met bepaalde antibiotica waargenomen?                                                            OprM,CmeABC, CmeDEF, SdeXY, henicol, Erythromycine, Fluoroquino-
                                                                                                                          OqxAB                          lonen, Novobiocine, Rifampine,
Antwoord: ja.                                                                                                                                            Tetracyclines, Trimethoprim
                                                                            Major Facilitator Superfamily (MFS)           QacA, QacB, NorA, NorB, MdeA,  Aminoglycosiden, Chloramphenicol,
Zoals vermeld in paragraaf 3.6 vormen efflux pompen een van de belang-                                                    EmeA, MdfA                     Erythromycine, Fluoroquinolonen,
rijkste mechanismen voor resistentie tegen QACs. De SMR-klasse efflux                                                                                    Lincosamiden, Novobiocine, Rifampine,
                                                                                                                                                         Tetracyclines
pompen hebben deels een beperkt substraatprofiel; zij zijn relatief speci-  Multidrug And Toxic Compound Extrusion (MATE) MepA, NorM, PmpM               Aminoglycosiden, Fluoroquinolonen
                                                                            Small Multidrug Resistance (SMR)              QacE, QacEΔ1, QacF, QacG,      Aminoglycosiden, Chloramphenicol,
fiek voor QACs. Andere leden van dezelfde klasse en andere klassen                                                        QacH, QacI, QacJ, smr, EmrE,   Erythromycine, Tetracyclines
                                                                                                                          SugE
efflux pompen hebben echter een breder substraatprofiel dan alleen de
QACs. De meeste efflux pompen zijn ook in staat diverse groepen antibio-
tica naar buiten te transporteren en worden multidrug efflux pompen
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Quaternaire ammoniumverbindingen                                                          Resistentie door desinfectantia | pagina 23 van 79
Dat geldt ook voor de RND-klasse multidrug efflux pomp AcrAB, en voor          ziektegevallen, 14 sterfgevallen en 4 gevallen van abortus – veroorzaakt
de MATE-klasse NorM en MepA pompen. Dat betekent dat er sprake is              door een L. monocytoges type 4b die resistent was tegen benzalkonium-
van kruisresistentie met antibiotica indien dergelijke efflux systemen tot     chloride. De stam bezat een plasmide met resistentiecassette bcrABC in
verhoogde expres-sie komen of zich via horizontale gen transmissie             een transposon en werd terug getraceerd naar een fabriek waar hotdogs
verspreiden onder eerder gevoelige bacteriesoorten.128 Bij Staphylococcus      werden gemaakt.132 Sindsdien zijn er nog ten minste negen uitbraken met
aureus is kruisresistentie vastgesteld tussen quaternaire ammoniumver-         dit type gerapporteerd.133 Dergelijke QAC-resistente stammen worden in
bindingen en quinolonen.129,130                                                de voedingsindustrie regelmatig gevonden, maar onderzoek naar de
                                                                               associatie met het gebruik van QAC-verbindingen in deze industrietak is
3.11 Heeft resistentie tegen QACs klinische betekenis gehad?                   beperkt voorhanden. In een Spaanse worstenfabriek waar QACs als
Antwoord: ja.                                                                  oppervlaktedesinfectans werden gebruik, isoleerde men over een periode
Met enige regelmaat vinden (pseudo-)uitbraken plaats veroorzaakt door          van twee jaar veertien stammen van L. monocytogenes behorend tot vijf
gecontamineerde QAC-oplossingen, waarbij meestal sprake is van                 verschillende PFGE kloons. Alle waren benzalkoniumchloride-resistent.
externe contaminatie van gebruiksoplossingen. De meeste contaminaties          Twee van deze kloons waren eerder aangetroffen in een slachthuis van
vinden plaats met mycobacteriën, met Serratia marcescens en met verte-         dezelfde firma en vier kloons waren van het MLST 121, een ST type dat
genwoordigers uit de groep van zogenaamde glucose-niet-fermenterende           persisterend voorkomt in diverse landen.89
Gramnegatieve staven, zoals verschillende soorten Pseudomonas en
Burkholderia. Kenmerkend voor deze soorten zijn hun natuurlijke habi-          3.12 Heeft coresistentie met antibiotica klinische betekenis?
tatten in de vrije natuur – vooral in waterrijke niches –, hun sessiele groei- Antwoord: ja.
wijze (in biofilms) op voedingsarme plaatsen, hun intrinsieke resistentie      Infecties en uitbraken met bacteriën die multiresistent zijn tegen diverse
tegen diverse klassen antibiotica en hun relatieve resistentie tegen desin-    klassen antibiotica treden in toenemende mate op. Veelal worden de
fectantia.131 De laatste uitbraak met QAC-resistente micro-organismen in       gevoeligheden van dergelijke stammen voor QACs niet bepaald (noch
de gezondheidszorg werd in 2003 gerapporteerd. Maar ook buiten de              voor andere desinfectantia). Incidentele waarnemingen, zoals boven
zorgsector kan QAC-resistentie in verband worden gebracht met ziekte.          gemeld, laten zien dat gecombineerde toepassingen van antibiotica en
Zo werd in 1998-1999 een uitbraak van listeriose in de USA – met 108           van QACs in de humane en veterinaire sectoren aan de orde van de dag
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Quaternaire ammoniumverbindingen                                                      Resistentie door desinfectantia | pagina 24 van 79
zijn en dat er dus sprake is van selectiedruk door beide groepen antibac-   berust op één mechanisme, c.q. er sprake is van kruisresistentie, en hoe
teriële middelen in die sectoren. De relatieve bijdragen van resistentie    de samenhang is tussen de waargenomen resistenties dienen in voorko-
tegen beide groepen middelen aan het ontstaan of bestrijden van een         mende gevallen de mechanismen van resistentie tegen beide klassen
klinisch probleem is (nog) niet vast te stellen. In een recente Nederlandse antimicrobiële middelen te worden vastgesteld, alsmede de evolutionaire
studie naar de genoomsamenstelling van 96 L. monocytogenes isolaten         achtergronden van de daarbij betrokken genen.
van patiënten met meningitis bleek sterfte het sterkst gecorreleerd te zijn
met de aanwezigheid van een qacH gen op een nieuw plasmide, dat
ongeveer twintig jaar geleden in de Listeria populatie moet zijn binnenge-
komen. Het risico op sterfte of blijvende restverschijnselen is sindsdien
sterk toegenomen (van 27% naar 62%). De aanwezigheid van dit qacH
gen was sterk geassocieerd met resistentie tegen benzalkoniumchloride
en met hogere MICs van de stammen tegen amoxicilline en gentami-
cine.134
3.13 Heeft kruisresistentie van QACs met antibiotica praktische
      gevolgen?
Antwoord: onbekend.
Veelal wordt nog gesteld dat kruisresistentie van QACs met antibiotica
nog geen praktische gevolgen heeft gehad. Het is niet wetenschappelijk
vastgesteld of en, zo ja, in welke mate het gebruik van desinfectantia
heeft bijgedragen aan de sterke opkomst van resistentie tegen antibiotica
over de laatste decaden. Ook is niet bekend of en, zo ja, in welke mate
het gebruik van antibiotica heeft geleid tot verminderde gevoeligheid van
pathogene bacteriesoorten voor QACs. Om vast te stellen of coresistentie
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Chloorhexidine                            Resistentie door desinfectantia | pagina 25 van 79
04
chloorhexidine
      Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Chloorhexidine                                                                            Resistentie door desinfectantia | pagina 26 van 79
4.1 Basisgegevens                                                             De biocide werking van chloorhexidine omvat een breed scala aan micro-
Chloorhexidine is in 1950 ontwikkeld in Engeland door ICI, is sinds 1954      organismen, zowel Grampositieve (MICs [na 24 uur expositie]zijn meestal
op de markt, en is in de patiëntenzorg zeer populair geworden, vooral de      ± 1 mg/L) en Gramnegatieve bacteriën (MICs meestal ± 2 mg/L), fungi en
laatste twintig jaar. Chloorhexidine al dan niet in combinatie met cetrimide, virussen. Voor snelle biocidie (> 5 log reductie in KVE binnen 5 minuten)
in waterige oplossing of als tinctuur in 70% alcohol, is nu een van de        in vitro zijn hogere concentraties vereist (> 10 mg/L). De gebruikerscon-
meest gebruikte desinfectantia voor huid en slijmvliezen van patiënten en     centratie van een chloorhexidine-oplossing is derhalve van belang. Deze
zorgverleners. Ook buiten de zorg wordt chloorhexidine toegepast,             varieert in de praktijk tussen 0.1% (1.000 mg/L) en 4% (40.000 mg/l). De
bijvoorbeeld in de vorm van gels voor handdesinfectie, in mondwaters, en      hoge concentratie in de gebruiksoplossing is echter niet dezelfde als de
andere consumentenproducten. In hoeverre chloorhexidine als desinfec-         uiteindelijke concentratie op de plek van werking. Daar is hij lager door
tans wordt toegepast in de landbouw en in de veterinaire sectoren is          verdunning en door binding van chloorhexidine aan allerlei (organische)
onbekend.                                                                     materialen in het toepassingsgebied. In een studie vond men, direct na
                                                                              applicatie van 2% chloorhexidine op de huid, minder dan 0,01% (100
4.2 Chemie en werking als biocide                                             mg/L) werkzame stof ter plekke terug.135
Chloorhexidine is een biguanide (zie figuur 4). Bij een neutrale pH is het    De biocide werkzaamheid van chloorhexidine berust op binding van het
een bivalent kation, dat als gluconaat vrij oplosbaar is in water.            product aan de negatief geladen cytoplasmamembranen (bij Gramnega-
                                                                              tieve bacteriën ook aan de buitenmembraan) en opname in de cel.1 Bij
                                                                              lage concentraties remt chloorhexidine enzymen in de membranen en
                                                                              bevordert het de doorlaatbaarheid van die membranen, waardoor groei-
                                                                              remming optreedt. Bij hogere concentraties coaguleert chloorhexidine
                                                                              cytoplasmaeiwitten, wordt de membraanpotentiaal (proton motive force)
                                                                              opgeheven en valt het membraangebonden enzym ATPase stil, waardoor
                                                                              de cel dood gaat en biocidie optreedt. Een lage zuurgraad in het milieu en
                                                                              de aanwezigheid van anionen (onder meer hard water, zepen, carbo-
Figuur 4. De chemische structuur van chloorhexidine.                          naten) en/of fosfolipiden (serum) verminderen de werkzaamheid van
       Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Chloorhexidine                                                                         Resistentie door desinfectantia | pagina 27 van 79
chloorhexidine.                                                             lococcus aureus.
                                                                            Groeiwijze in de vorm van biofilms leidt tot sterk verminderde gevoeligheid
4.3 Is er sprake van intrinsieke resistentie tegen                          voor chloorhexidine, een fenomeen dat is waargenomen bij Serratia
      chloorhexidine?                                                       marcescens, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Proteus, Klebsiella en
Antwoord: ja.                                                               Escherichia coli. Biofilms met dergelijke multiresistente stammen zijn in
Chloorhexidine is van nature minder werkzaam tegen gisten en schim-         het algemeen moeilijk te verwijderen van oppervlakken.137
mels dan tegen bacteriën, terwijl mycobacteriën wel in hun groei worden
geremd maar niet worden gedood door chloorhexidine en bacteriesporen        4.5 Is er sprake van verworven resistentie?
er geheel resistent tegen zijn.1                                            Antwoord: ja.
Sommige soorten Gramnegatieve bacteriën zijn intrinsiek minder              Expositie aan chloorhexidine in vitro blijkt voor chloorhexidine verminderd
gevoelig, c.q. hebben hogere MICs (10-100 mg/L), zoals Proteus spp,         gevoelige varianten op te kunnen leveren, een fenomeen dat is gevonden
Providencia spp, Serratia marcescens, Pseudomonas spp en ander              bij Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa en
glucose-niet-fermenterende staven, zoals Acinetobacter baumannii.136        Serratia marcescens.138,139
                                                                            Expositie van Salmonella typhimurium aan gebruiksklare, chloorhexidine-
4.4 Welke mechanismen spelen een rol bij intrinsieke                        houdende consumentenproducten leverde ook varianten op met vermin-
      resistentie?                                                          derde gevoeligheid (zij het reversibel) voor het desinfectans. Herhaalde
Intrinsieke resistentie berust veelal op verminderde binding aan en door-   expositie van Porphyromonas gingivalis aan sub-MIC chloorhexidine
laatbaarheid van de celwand van deze micro-organismen voor chloorhexi-      leverde eveneens stammen op met verminderde gevoeligheid voor het
dine. De samenstelling en elektrische lading van de celwand is dan          desinfectans.140 Stapsgewijze expositie van Campylobacter jejuni en
anders dan gebruikelijk, bijvoorbeeld lipide-rijke celwanden bij mycobacte- Campylobacter coli aan toenemende concentraties chloorhexidine leverde
riën, dichter en minder negatief geladen LPS in de buitenmembranen bij      ook een verminderde gevoeligheid op die stabiel bleek, gepaard ging met
Pseudomonas aeruginosa.                                                     veranderingen in de membraan en met activatie van efflux pompen.99 Het
Ook efflux pompen blijken bij te dragen aan de intrinsieke resistentie      is echter nog niet goed voorspelbaar of en wanneer mutanten ontstaan in
tegen chloorhexidine, bijvoorbeeld bij Acinetobacter baumannii en Staphy-   dergelijke experimenten. Ook onder klinische omstandigheden blijken
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Chloorhexidine                                                                         Resistentie door desinfectantia | pagina 28 van 79
chloorhexidine verminderd gevoelige stammen soms wel en soms niet op        4.6 Welke mechanismen spelen een rol bij verworven
te duiken.                                                                         resistentie?
In Taiwan nam in de periode 1990 tot 1995 het percentage Staphylo-          Genen die coderen voor effluxpompen blijken geselecteerd te worden met
coccus aureus stammen (allemaal MRSA) met verminderde gevoeligheid          de jaren van gebruik van desinfectantia, vooral qac genen (A/B en smr)
voor chloorhexidine (MIC ≥4 mg/L) toe van <5% tot >40%, waarna het          die coderen voor efflux pompen.91 Ook werd smr vaker aangetroffen onder
stabiel op dat niveau is gebleven tot het einde van de observatieperiode in klinische isolaten van Staphylococcus aureus naarmate patiënten in het
2005. qacA/B genen werden gevonden bij 55% van de stammen met               verleden vaker stafylokokken huidinfecties hadden doorgemaakt.104 Expo-
verminderde chloorhexidine gevoeligheid, eerst bij één MRSA kloon, maar     sitie van MRSA aan chloorhexidine induceert de expressie van qacA/B
later bij zeven verschillende klonen.141 In een Schots centrum werd na      genen in vitro. Klinische MRSA isolaten met qac genen hebben gemiddeld
introductie van washandjes met chloorhexidine op de IC géén vermin-         hogere MICs voor chloorhexidine. Bij Pseudomonas zijn ook verande-
derde gevoeligheid voor chloorhexidine aangetoond en bleven alle            ringen in de eiwitsamenstelling van de buitenmembraan gevonden als
MRSA’s vrij van qac genen.142 In een recente casus werd daarentegen         grondslag voor de verminderde gevoeligheid voor chloorhexidine.138
tijdens het gebruik van chloorhexidine bij een patiënt selectie vastgesteld In een multicenter studie in Azië bleken meer dan 50% van de MRSA
van een voor chloorhexidine verminderd gevoelige variant van MRSA (een      isolaten uit 1998/1999 al qacA/B of smr positief.91 In Zweden bleken een
USA300 type), gebaseerd op het verwerven van een plasmide waarop het        verminderde gevoeligheid voor chloorhexidine en qac genen meer voor te
qacA gen aanwezig was.143 Hetzelfde werd recent gerapporteerd voor een      komen onder S. epidermidis stammen die een nosocomiale infectie
Klebsiella oxytoca stam bij een patient met diabetische voetinfectie        hadden veroorzaakt dan onder isolaten uit de commensale huidflora.146 In
behandeld met topicale chloorhexidine compressen.144                        Denemarken werden in het tijdperk voorafgaand aan de introductie van
In een Zweedse studie bleek de intensiteit van het gebruik van chloorhexi-  chloorhexidine géén S. epidermidis stammen uit bloed geïsoleerd die qac
dine per ziekenhuisafdeling geassocieerd met verminderde gevoeligheid       genen bevatten, terwijl heden ten dage meer dan de helft van de S.
voor chloorhexidine.145                                                     epidermidis bloedisolaten in dat land qac genen dragen.106 Gebruik van
                                                                            chloorhexidine in de ziekenhuispraktijk sinds de jaren zestig is gepaard
                                                                            gegaan met selectie en verspreiding van qac-genen binnen deze soort.107
                                                                            Overigens blijken wereldwijd grote, onverklaarde verschillen te bestaan in
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Chloorhexidine                                                                           Resistentie door desinfectantia | pagina 29 van 79
het voorkomen van qac-genen in klinische isolaten van Staphylococcus           beschikken over efflux pompen die ook biociden naar buiten transpor-
aureus.                                                                        teren.151
                                                                               In een verzameling van ruim 1600 klinische Staphylococcus aureus
4.7 Is verworven resistentie ook overdraagbaar?                                stammen zijn significante correlaties gevonden tussen hun MICs voor
Antwoord: ja.                                                                  chloorhexidine en die voor benzalkoniumchloride, quinolonen en, in
Resistentie tegen chloorhexidine bij Staphylococcus aureus is in het labo-     mindere mate, voor β-lactam en macrolide antibiotica.58 In een kleine
ratorium met behulp van recombinant plasmiden overgedragen naar                (n=52) collectie Pseudomonas stammen (verschillende soorten) geïso-
Escherichia coli en via transformatie naar Streptococcus sanguis.109,110       leerd uit slachthuizen werd echter geen significante correlatie tussen MICs
Qac-genen zijn in klinische isolaten eveneens aanwezig gebleken op             voor chloorhexidine en die voor antibiotica gevonden.152 In een collectie
diverse overdraagbare plasmiden, waarop ook resistentie tegen antibio-         van 53 Staphylococcus aureus stammen die resistent waren tegen meticil-
tica voorkomt. Er zijn ook direct klinische observaties die wijzen op plas-    line in combinatie met hoge resistentie tegen mupirocine bleek de gevoe-
mide-gemedieerde overdracht van resistentie tegen chloorhexidine in de         ligheid voor chloorhexidine sterk verminderd (MIC90=16mg/L) en geassoci-
ziekenhuispraktijk.143                                                         eerd met de aanwezigheid van efflux pompen (qac en nor gecodeerd). In
                                                                               aanwezigheid van serumalbumine was de MBC50 zelfs 256 mg/L.153
4.8 Is coresistentie met resistentie tegen antibiotica                         De chloorhexidine MICs van onafhankelijke isolaten van de wereldwijd
      waargenomen?                                                             succesvolle multiresistente Klebsiella pneumoniae kloon ST 258 zijn
Antwoord: ja.                                                                  hoger dan die voor ander klonen van deze soort.154 De verminderde
Stammen van Pseudomonas, Proteus en Providencia met verminderde                gevoeligheid was niet geassocieerd met de expressie van qac-genen en
gevoeligheid voor chloorhexidine blijken meestal ook resistent tegen           moet derhalve op andere mechanismen berusten. In een andere studie
aminoglycoside, polymyxine en andere antibiotica.147,148                       blijken carbapenem-resistente Klebsiella pneumoniae wel vaak qac genen
Andersom zijn MRSA vaker minder gevoelig voor chloorhexidine dan               te bevatten en dragerschap van qac genen geassocieerd met vermin-
MSSA. MRSA hebben vaker plasmide gecodeerde qacA/B genen dan                   derde gevoeligheid voor chloorhexidine.155
contemporaine MSSA stammen, die gevoeliger zijn voor chloorhexi-               Een multiresistente stam van Pseudomonas aeruginosa, die een uitbraak
dine.105,149,150 Multiresistente Enterococcus spp. blijken vrijwel allemaal te van infecties veroorzaakte in een Japans ziekenhuis, was chloorhexidine
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Chloorhexidine                                                                           Resistentie door desinfectantia | pagina 30 van 79
resistent. De stam bleek een nieuw integron te bezitten met daarop resis-     Bij E. faecalis stammen die resistent zijn tegen verschillende antibiotica en
tentiegenen tegen β-lactams en aminoglycosiden. Het mechanisme van            tegen chloorhexidine blijkt remming van efflux pomp EfrAB met EDTA de
de resistentie tegen chloorhexidine werd helaas niet onderzocht.148           gevoeligheid voor antibiotica én die voor chloorhexidine sterk te
Kort durende exposities van een Burkholderia lata stam aan chloorhexi-        verhogen.151 Kennelijk verlaagt EfrAB onder normale omstandigheden de
dine in vitro leidde tot verhoogde expressie van buitenmembraan eiwitten      intracellulaire concentratie van beide soorten stoffen. Klinische stammen
waaronder ABC transporter eiwit, hetgeen gepaard ging met een vermin-         die resistent zijn tegen meerdere antibiotica zijn vaak ook verminderd
derde gevoeligheid voor bepaalde antibiotica.156                              gevoelig voor biociden. Deze combinatie van resistentie tegen biociden en
                                                                              antibiotica wordt buiten een klinische setting zelden of niet gevonden.
4.9 Is kruisresistentie met andere desinfectantia
      waargenomen?                                                            4.11 Heeft resistentie tegen chloorhexidine klinische betekenis
Antwoord: ja.                                                                       gehad?
Pseudomonas aeruginosa stammen die resistent zijn gemaakt tegen               Antwoord: ja.
QACs door expositie in vitro blijken ook minder gevoelig voor chloorhexi-     Gebruik van chloorhexidine bij de bestrijding van MRSA in een ICU werkte
dine.127 Expositie van een Acinetobacter baylyi stam aan sub-MBC              niet tegen een qacA/B positieve MRSA kloon (ST 239) die zich zelfs beter
concentraties van chloorhexidine leidde tot verminderde gevoeligheid voor     kon verspreiden na de introductie van dagelijkse chloorhexidine behande-
chloorhexidine zelf en tot verminderde gevoeligheid voor zuurstof radi-       lingen van MRSA-positieve patiënten. Andere MRSA kloons, zonder
calen, passend bij een response van de bacterie tijdens oxidatieve            qacA/B genen, werden wel succesvol bestreden. De MBC van de ST239
stress.157 Daarbij komt dat in grotere populatie studies blijkt dat de gevoe- was driemaal hoger (78 mg/L) dan die van de andere stammen (26
ligheid voor chloorhexidine goed correleert met de gevoeligheid voor          mg/L).158
quaternaire ammonium verbindingen, in het bijzonder benzalkoniumchlo-         Frequent gebruik van chloorhexidine voor desinfectie van het perineum
ride.58                                                                       leidde in een studie tot selectie van chloorhexidine-resistente Providencia,
                                                                              Proteus en Pseudomonas, en leidde vervolgens tot urineweginfecties met
4.10 Is kruisresistentie met bepaalde antibiotica waargenomen?                deze resistente stammen.159 De stammen waren ook resistent tegen
Antwoord: ja.                                                                 diverse antibiotica. Het probleem bleef beperkt tot de afdelingen waar
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Chloorhexidine                                                                           Resistentie door desinfectantia | pagina 31 van 79
deze vorm van desinfectie werd toegepast.                                     dat er dus sprake is van selectiedruk van beide groepen antibacteriële
Met enige regelmaat vinden (pseudo-)uitbraken plaats veroorzaakt door         middelen. De relatieve bijdragen van resistentie tegen beide groepen
gecontamineerd chloorhexidine oplossingen, waarbij meestal sprake is          middelen aan het ontstaan of bestrijden van een klinisch probleem is niet
van externe contaminatie van gebruiksoplossingen van chloorhexidine. De       vast te stellen. In één geval ging de bestrijding van MRSA op een ICU
meeste contaminaties vinden plaats met bacteriën uit de groep van zoge-       mank, omdat eradicatie van een voor chloorhexidine verminderd gevoe-
naamde glucose-niet-fermenterende Gramnegatieve staven, zoals                 lige MRSA kloon niet lukte.158
verschillende soorten Burkholderia, Flavobacterium, Pseudomonas, Rals-
tonia, Achromobacter en Stenotrophomonas. Kenmerkend voor deze                4.13 Heeft kruisresistentie van chloorhexidine met antibiotica
soorten zijn hun natuurlijke habitatten in de vrije natuur – vooral in water-       praktische gevolgen?
rijke niches – hun sessiele groeiwijze (in biofilms) op voedingsarme          Antwoord: onbekend.
plaatsen, hun intrinsieke resistentie tegen diverse klassen antibiotica en    Om vast te stellen of coresistentie berust op hetzelfde mechanisme, c.q.
hun relatieve resistentie tegen desinfectantia.131 De laatste uitbraak werd   sprake is van kruisresistentie, dienen in voorkomende gevallen de mecha-
in 2003 gerapporteerd. In een studie op Trinidad bleken 11/180 (6%)           nismen van resistentie tegen beide klassen antimicrobiële middelen te
monsters van desinfectans oplossingen gecontamineerd met Pseudo-              worden vastgesteld.
monas spp.. Steeds ging het om chloorhexidine-houdende oplossingen.160
                                                                              PS. Er wordt al enige tijd gewaarschuwd voor het risico op resistentievor-
4.12 Heeft coresistentie met antibiotica klinische betekenis?                 ming als gevolg van het toenemend gebruik van chloorhexidine in de
Antwoord: ja.                                                                 gezondheidszorg.161-163
Infecties en uitbraken met bacteriën die multiresistent zijn tegen diverse
klassen antibiotica treden in toenemende mate op. Veelal worden de
gevoeligheden van dergelijke stammen voor chloorhexidine niet bepaald
(noch voor andere desinfectantia). Incidentele waarnemingen, zoals
boven gemeld, laten zien dat gecombineerde toepassing van antibiotica
en van chloorhexidine aan de orde van de dag is in de patiëntenzorg en
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Zilver                                    Resistentie door desinfectantia | pagina 32 van 79
05
zilver
      Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Zilver                                                                                 Resistentie door desinfectantia | pagina 33 van 79
5.1 Basis gegevens                                                          worden geregeld voorzien van een antimicrobiële coating op basis van
Zilver is een (transitie)metaal dat van nature in mineralen en ertsen in de zilver om de vorming van biofilms te voorkomen. Zilver wordt in zieken-
bodem voorkomt. De mens gebruikt het van oudsher voor een grote             huizen en elders ook gebruikt voor de desinfectie van drink-, bad- en
verscheidenheid aan toepassingen, zoals de vervaarding van gebruiks-        zwemwater en bij de bestrijding van Legionella in warmwatervoorzie-
voorwerpen, sierraden en munten. Van recentere datum is het gebruik in      ningen. In de tandheelkunde werden tot voor kort grote hoeveelheden
de fotografie en in elektronica. De geschatte wereldwijde mijnbouwpro-      zilver gebruikt in amalgaam, een legering die voor circa 35% uit zilver
ductie bedroeg in 2012 24.000 ton.164                                       bestaat.167 Deze toepassing staat echter los van de antimicrobiële eigen-
Het metaal bezit goed gedocumenteerde antimicrobiële eigenschappen          schappen van het metaal.
tegen een breed spectrum van micro-organismen.164-166 In die hoedanig-      De laatste jaren heeft het gebruik van antimicrobieel zilver ook buiten de
heid werd de stof al toegepast door de oude Grieken voor de behandeling     geneeskunde een grote vlucht genomen. Met verschillende doeleinden
van zweren en wonden en bij de conservering van voedsel en water. Vóór      (voorkómen van infecties, conservering, geurbestrijding) wordt zilver
de introductie van antibiotica in de jaren ’40 van de vorige eeuw was het   toegevoegd aan uiteenlopende producten, zoals cosmetica, producten
wellicht de belangrijkste antimicrobiële stof.164 Nog steeds wordt ze       voor persoonlijke verzorging, textiel, keukengerei, huishoudelijke appara-
gebruikt in een brede reeks van medische toepassingen vanwege zijn          tuur, kinderspeelgoed, bouwmaterialen, etc.166 Veelal is het zilver
werkzaamheid bij lage concentraties en de relatief lage toxiciteit voor     gebonden aan polymeren, vaak in de vorm van nanodeeltjes. Producten
menselijke cellen. Er zijn veel verschillende formuleringen op de markt166, met ‘nanozilver’ vormen momenteel de grootste groep binnen de commer-
onder meer zilvernitraatoplossingen en zilverhoudende zalf die vaak         ciële ‘nanoproducten’.164 Vorderingen in de productietechnieken van nano-
tevens andere antimicrobiële stoffen bevat, zoals sulfadiazine (een sulfo-  deeltjes, in impregnatietechnieken en polymeertechnologie stimuleren
namide) of chloorhexidine. De behandeling van brandwonden en (met           deze trend en dragen bij aan een hogere effectiviteit, een langere
diabetes samenhangende) chronische wonden vormt hun belangrijkste           werkings-duur en lagere toxiciteit voor de mens van het antimicrobiële
toepassingsgebied.164-168 Voor hetzelfde doel zijn tegenwoordig ook (nano)  zilver.166
zilverhoudende, antimicrobiële kompressen in gebruik. Daarnaast worden
zilverpreparaten ingezet in de oogzorg ter voorkoming van infecties. Medi-  5.2 Chemie en werking als biocide
sche hulpmiddelen en implantaten, zoals katheters en hardkleppen            Het antimicrobiële werkingsmechanisme van zilver is al tientallen jaren
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Zilver                                                                                  Resistentie door desinfectantia | pagina 34 van 79
onderwerp van wetenschappelijk onderzoek. Het is echter nog niet             complexen met vrije chloride-, fosfaat- en sulfaationen. Daarom is voor
volledig opgehelderd. Dat geldt in het bijzonder voor de werking van nano-   langdurige antimicrobiele werking een langzame maar gestage afgifte van
deeltjes van zilver. De werking van zilver berust op de aanwezigheid van     zilverionen nodig.168
vrije Ag+-ionen.164 Zij vervangen de waterstof in de SH-groepen van          De werkelijke bijdrage van zilverpreparaten en zilverhoudende
eiwitten aan het opppervlak van micro-organismen onder de vorming van        kompressen aan de preventie van wondinfecties en het herstel van
zilver-zwavelbanden. Hierdoor blokkeren het elektronentransport en de        wonden is wetenschappelijk omstreden. Een gepubliceerde randomised
ademhaling. De membraanpotentiaal (proton motive force) stort in. Door       controlled trial (RCT) en twee Cochrane reviews169-171 concludeerden dat
de aantasting van de celmembraan dringen zilverionen door in het cyto-       er onvoldoende bewijs is voor een dergelijke bijdrage. In reactie daarop is
plasma, waar ze verdere schade aanrichten door binding aan nucleïne-         een internationaal consensus document gepubliceerd, waarin de positieve
zuren en de inactivering van enzymen. Ook stimuleren ze de vorming van       kanten van wondbehandeling met zilverhoudende kompressen worden
zeer schadelijke reactieve zuurstofradicalen (ROS). Het hele proces leidt    benadrukt.172,173
uiteindelijk tot de dood van de microbiële cel.164
De verhoogde activiteit van zilver in nanovorm is vermoedelijk toe te        5.3 Is er sprake van intrinsieke resistentie tegen zilver?
schrijven aan een hogere afgifte van zilverionen, effectiever aflevering van Antwoord: ja.
deze ionen aan kleine oppervlakken en een hogere productie van schade-       Over intrinsieke resistentie tegen zilver is in de wetenschappelijke litera-
lijke, reactieve zuurstofradicalen.166 Daarnaast speelt de aard van het      tuur maar beperkt informatie te vinden. Zilver en nanozilver werken tegen
‘capping agent’ een rol, dat bij de productie van de nanodeeltjes gebruikt   een breed scala aan Gramnegatieve en Grampositieve bacteriën en
wordt om te voorkomen dat de deeltjes te groot worden of gaan samen-         virussen164, maar zijn minder effectief tegen bacteriesporen, mycobacte-
klonteren.164 Toegevoegde polymeren kunnen de werking verder                 riën en cysten van protozoën166. Grampositieve bacteriën, zoals Staphylo-
versterken.166                                                               coccus aureus, Bacillus subtilis en Streptococcus spp. blijken minder
De antimicrobiële werking hangt verder af van de omstandigheden, zoals       gevoelig te zijn dan Gramnegatieve bacteriën, als Escherichia coli, Salmo-
de temperatuur, de zuurgraad, de aanwezigheid van halogeenionen              nella typhimurium en Campylobacter spp.174-178 Toevoeging van zilver aan
(chloor, broom en jood) en bij nanodeeltjes ook van de aanwezigheid van      bodems bevordert de abundantie van Grampositieve soorten en mycobac-
divalente kationen. Zilverionen binden snel aan eiwitten en vormen           teriën.179
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Zilver                                                                               Resistentie door desinfectantia | pagina 35 van 79
5.4 Welke mechanismen spelen een rol bij intrinsieke                      verwerven via mutaties of HGT.187
      resistentie?
De intrinsieke ongevoeligheid van mycobacteriën en bacteriesporen voor    5.6 Welke mechanismen spelen een rol bij verworven
zilver berust op geringe permeabiliteit van de celenvelop. Dat geldt ook         resistentie?
voor de verminderde gevoeligheid van de Grampositieve ten opzichte van    Verschillende onderzoekers zijn erin geslaagd om in het laboratorium
de Gramnegatieve bacteriën. De eerstgenoemde heeft een celwand die        Escherichia coli bacteriën resistent (MIC>1024ppm) te maken tegen
bestaat uit een dikke laag van peptidoglycaan. Deze belet zilverionen en  zilvernitraat door hen stapsgewijs aan steeds hogere concentraties van
nanodeeltjes van zilver de cytoplasmamembraan te bereiken en in het       het middel bloot te stellen. De resistente bacteriën bleken over chromoso-
cytoplasma door te dringen.176-178,180, 181 Daarnaast beschikken sommige  maal gecodeerde effluxpompen te beschikken die door mutaties in regel-
bacteriën ook van nature over effluxpompen die binnengedrongen zilveri-   genen verhoogd tot expressie werden gebracht.182,186,188,189 De resistente
onen weer uit de cel kunnen verwijderen. Dat geldt bijvoorbeeld voor het  bacteriën hadden tevens een verminderde membraanpermeabiliteit door
wildtype van Escherichia coli.182 Sommige, uit mijnen afkomstige bacte-   het ontbreken van bepaalde porines in hun buitenste membraan.182,186 Dat
riën, zoals Pseudomonas stutzeri stam AG259 en Bacillus megaterium,       zijn uit eiwitten bestaande, met water gevulde kanaaltjes, waardoor hydro-
zijn zeer resistent tegen zilver. Ze kunnen extracellulair aanzienlijke   fiele verbindingen, zoals zilverionen, naar binnen kunnen diffunderen. De
hoeveelheden zilver accumuleren in de vorm van nanodeeltjes van metal-    resistentie berustte dus op een combinatie van een verminderde passieve
lisch zilver of zilversulfide.183,184 Deze eigenschap hoopt men te kunnen instroom van zilverionen en een verhoogde, actieve uitstroom.
gebruiken voor de industriële productie van nanodeeltjes van zilver.184   De effluxpomp in Escherichia coli blijkt genetisch gecodeerd te worden
                                                                          door een cluster van genen, het cus-systeem.74,186,188,190,191 Het omvat
5.5 Is er sprake van verworven resistentie?                               genen die coderen voor de onderdelen van de pomp en de bijbehorende
Antwoord: ja.                                                             regelgenen. Het systeem is voornamelijk betrokken bij de koperhuishou-
Bacteriën die van nature gevoelig zijn voor zilver, kunnen zowel door     ding, maar het kan ook zilverionen verwijderen. Het is ook in andere,
mutaties als door HGT resistentiemechanismen verwerven.185 Dat is         klinisch belangrijke Gramnegatieve bacteriën aangetroffen (Citrobacter
vooral bekend van Gramnegatieve bactieriën.186 De Grampositieve           freundii en Shigella sonnei). Het lukte onderzoekers echter niet bij deze
Staphylococcus aureus lijkt niet in staat om resistentiemechanismen te    bacteriën zilverresistentie te induceren, ondanks hun bezit van het cus-
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Zilver                                                                                   Resistentie door desinfectantia | pagina 36 van 79
systeem.186                                                                   complex186,194-196, maar ook in Klebsiella196, Escherichia coli196 en Pseudo-
Vaker dan door mutaties lijken Gramnegatieve bacteriën hun resistentie-       monas aeruginosa197.
genen tegen zilver te verwerven via HGT. Althans, in veel gevallen blijken    Ook andere bacteriën, zoals Pseudomonas stutzeri en Acinetobacter
resistentiegenen te liggen op mobiele genetische elementen, zoals plas-       baumannii blijken niet nader gedefinieerde, op plasmiden gelokaliseerde
miden en ICEs. Het eerst ontdekte voorbeeld betreft de bacterie Salmo-        zilverresistentiegenen te bezitten.198-200
nella enterica serovar Typhimurium. De brandwondenafdeling van een            Onlangs zijn in een Amerikaans ziekenhuis twee extreem resistente
ziekenhuis in Boston moest in de jaren ’70 worden gesloten, nadat enkele      stammen gevonden van Enterobacter cloacae complex en Klebsiella
patiënten waren overleden als gevolg van een besmetting met deze              pneumoniae.196 Microscopisch onderzoek onthulde dat blootstelling van
bacterie.192 De bacterie bleek een bepaald type plasmide (pMG101) te          deze stammen aan zilverpreparaten resulteerde in de aanwezigheid van
bevatten met genen voor resistentie tegen zilver en tegen enkele antibio-     metallisch zilver in de polymeerlaag buiten de cel. Dit doet vermoeden dat
tica. De resistentie tegen zilver bleek toe te schrijven aan een cluster van  de bacteriën het vermogen hebben verworven om ionisch zilver te redu-
genen, het zogenoemde sil-genencluster, dat veel overeenkomst vertoont        ceren en neer te laten slaan.196
met het chromosomale cus-cluster van de coli-bacterie.186 Het bevat
genen die coderen voor twee verschillende effluxpompen, een gen dat           5.7 Is verworven resistentie ook overdraagbaar?
codeert voor een eiwit dat in de periplasmatische ruimte zilverionen kan      Antwoord: ja.
binden en regelgenen die de aanwezigheid van zilver kunnen detecteren         De resistentie die door mutaties in het chromosomale DNA is verkregen,
en de productie van de effluxpompen en het absorberende eiwit                 is alleen maar verticaal, dat wil zeggen op de nakomelingen, overdraag-
aansturen.166,167,186,193 Het eiwit fungeert mogelijk als een eerste verdedi- baar. Resistentiegenen die op plasmiden liggen zijn daarentegen ook
gingslinie in de periplasmatische ruimte, die zilverionen bindt vóór ze het   horizontaal overdraagbaar. Uit experimenten in het laboratorium is inder-
cytoplasma kunnen binnendringen.164,167 Vermoedelijk kan het eiwit echter     daad gebleken dat de eerder genoemde zilverresistente stam van Salmo-
ook zilverionen naar een van de effluxpompen transporteren en zo de           nella enterica serovar Typhimurium zijn zilverresistentie via conjugatie kon
werking van de pomp versterken.186                                            overdragen op zilvergevoelige stammen van Salmonella serovar Typhimu-
Plasmiden met sil-genen zijn ook gevonden in andere Gramnegatieve             rium en van Escherichia coli. Deze laatste bleek de verworven resistentie
bacteriën, in het bijzonder in bacteriën van het Enterobacter cloacae         ook weer te kunnen doorgeven aan een andere Escherichia coli-stam.192
       Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Zilver                                                                                   Resistentie door desinfectantia | pagina 37 van 79
Daarbij moet wel worden aangetekend dat het betrokken plasmide                5.8 Is coresistentie met resistentie tegen antibiotica
(pMG101) tot een type behoort dat optimaal wordt doorgegeven bij tempe-              waargenomen?
raturen beneden de 25oC. Boven 37oC wordt de doorgifte geremd. Dat            Antwoord: ja.
vermindert het risico op verspreiding binnen en tussen bacteriesoorten in     Er zijn diverse voorbeelden van plasmiden die behalve genen voor resis-
een patiëntenpopulatie.196 Daar staat tegenover dat resistentiegenen          tentie tegen zilver tevens resistentiegenen tegen een of meerdere antibio-
tegen zilver ook op tal van andere typen plasmidden liggen.196,200 Ook de     tica bevatten. De zilverresistente Salmonella enterica serovar Typhimu-
plasmidegebonden zilverresistentie van een stam van Acinetobacter             rium van de brandwondenafdeling van het ziekenhuis in Boston bevatte
baumannii bleek in het laboratorium via conjugatie overdraagbaar op een       op zijn pMG101-plasmide resistentiegenen tegen zilver, tellutiet, kwik,
zilvergevoelige stam van Escherichia coli.200 De ontvanger vertoonde          ampicilline, chloramphenicol, tetracycline, streptomycine en sulphona-
daarna een effectievere zilverefflux.166                                      mides. (McHughes 1975 en Gupta 1999). Het resistentieprofiel bleek in
In het verleden is wel gevonden dat verworven resistentie niet stabiel is en  zijn geheel via conjugatie overdraagbaar op een coli-bacterie.
weer snel verloren gaat in afwezigheid van zilver200,201, maar recent onder-  Recent Portugees onderzoek aan diverse klonen van een verwante
zoek duidt erop dat de resistentie door het plasmidegeboden sil-systeem       serovar van Salmonella enterica bracht aan het licht dat sil-genen alge-
vermoedelijk niet snel verloren gaat in afwezigheid van zilver. In resistente meen aanwezig zijn en bij sommige klonen samen met resistentiegenen
Enterobacter cloacae en Klebsiella pneumoniae bleek het bezit van dit         tegen antibiotica op het chromosoom liggen en bij andere klonen samen
systeem met minimale fitness kosten gepaard te gaan.186 Een zilverresis-      met resistentiegenen tegen antibiotica op niet-overdraagbare plasmiden
tente Salmonella enterica serovar Senftenberg bleek sil-genen constitutief    liggen.203,204
tot expressie te brengen ongeacht de aan- of afwezigheid van zilver.202 De    Bij het Enterobacter clocae complex bleek de aan- of afwezigheid van een
stam was afkomstig van een legkippenstal waar naar verwachting hooguit        plasmide een belangrijk verschil te zijn tussen een avirulent stam afkom-
sporen van zilver aanwezig zijn.                                              stig van een plant en een pathogene stam die bij drie patiënten bloedver-
                                                                              giftiging had veroorzaakt. Het plasmide bleek zowel functionele sil-genen
                                                                              te bevatten als resistentiegenen tegen diverse antibiotica.195
                                                                              Twee uit een met amalgaam gevulde kies geïsoleerde bacteriën van het
                                                                              Enterobacter clocae complex bleken eveneens sil-genen te bevatten en
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Zilver                                                                                     Resistentie door desinfectantia | pagina 38 van 79
resistent te zijn tegen ampicilline, erythromycine en clindamycine.194 De     5.9 Is kruisresistentie met andere desinfectantia
sil-genen bleken op een plasmide te liggen, maar er werd niet onderzocht             waargenomen?
of de antibioticaresistentiegenen op hetzelfde plasmide lagen.                Antwoord: ja.
Bij een stam van Acinetobacter baumannii die zowel resistent was tegen        Het chromosomale cus-systeem van Escherichia coli kan behalve zilveri-
tien antibiotica als tegen dertien metalen bleken de zilver resistentiedeter- onen ook koperionen de cel uit pompen.74
minanten en de antibioticaresistentiegenen vermoedelijk op verschillende
plasmiden te liggen.200 Niettemin worden bij deze bacteriesoort resistentie-  5.10 Is kruisresistentie met bepaalde antibiotica waargenomen?
genen tegen metalen en antibiotica geregeld op hetzelfde plasmide             Anwoord: ja.
aangetroffen.200                                                              Het chromosomale cus-effluxsysteem van Escherichia coli bezit een grote
In Zweden vond enkele jaren terug een uitbraak van ziekenhuisinfecties        specificiteit voor zilver- en koperionen.74,209 Niettemin zijn er aanwijzingen
plaats door een ESBL-producerende Klebsiella pneumoniae. De bacterie          gevonden dat het systeem mogelijk ook de antibiotica fosfomycine210 en
bleek een groot plasmide te bezitten dat naast resistentiegenen voor          ethionamide, en de stoffen dinitrofenol en dinitrobenzeen209 uit de bacte-
diverse groepen van antibiotica ook resistentiegenen bevatte tegen            riecel kan pompen.66
biociden (quaternaire ammoniumverbindingen) en zware metalen, waar-           In diverse onderzoeken is bij Enterobacteriaceae een verband gevonden
onder zilver.205 Het plasmide kon overgedragen worden op Escherichia          tussen zilverresistentie en een verminderde gevoeligheid voor cephalos-
coli, maar bleek daarin niet stabiel aanwezig te blijven. Uit recent onder-   porines en/of carbapenems.174,182 Dit hangt vermoedelijk samen met een
zoek in hetzelfde land bleek dat sil-genen relatief vaak aanwezig zijn in     vermindering van de permeabiliteit van de buitenste membraan door een
Escherichia coli bacteriën die ESBLs produceren.174,206,207                   vermindering van het aantal porines (met water gevulde eiwitkanaaltjes),
Een in het laboratorium tegen zilver resistent gemaakte stam van Myco-        via welke zowel zilverionen als de hydrofiele antibiotica de bacteriecel
bacterium smegmatidis bleek een verhoogde resistentie te hebben tegen         kunnen binnendringen. Vermindering van het aantal porines in de
isoniazid. Het mechanisme van deze coresistentie werd echter niet opge-       buitenste membraan is een bekend resistentiemechanisme tegen hydro-
helderd.208                                                                   file cephalosporines en carbapenems, vooral bij ESBL-producerende
                                                                              enterobacteriën.211
       Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Zilver                                                                                    Resistentie door desinfectantia | pagina 39 van 79
5.11 Heeft resistentie klinische betekenis gehad?                             lente stam afkomstig van planten en een virulente stam die betrokken was
Antwoord: ja.                                                                 bij een uitbraak van bloedvergiftiging in drie patiënten. Daarnaast bleken
Sinds de jaren ’60 van de vorige eeuw is in de medisch wetenschappelijke      de genen vooral aanwezig te zijn in subspecies die frequent ziekenhuisin-
literatuur geregeld melding gemaakt van de vondst van Gramnegatieve,          fecties veroorzaken.195 Zeer recent meldden onderzoekers in de V.S. de
zilverresistente bacteriën bij patiënten.192,194-197,201,212-220 Op de brand- vondst van twee stammen van Enterobacter cloacae complex en Kleb-
wonden-afdeling van een ziekenhuis in Boston, zijn in de jaren ’70 van de     siella pneumoniae met extreem hoge zilverresistentie, die zich met veel
vorige eeuw drie patiënten overleden door een Salmonella bacterie die         commercieel verkrijgbare zilverkompressen niet laten bestrijden.196
zowel resistent was tegen zilver als tegen diverse antibiotica.192            Onderzoek naar het vóórkomen van zilverresistentie bij bacteriën buiten
Ondanks deze meldingen is de klinische betekenis van de zilverresistentie     het medisch domein is amper verricht. In het milieu zijn zilverresistente
omstreden. Sommige wetenschappers wijzen erop dat zilverresistentie           bacteriën aangetroffen in zilvermijnen198, effluent van zilververwerkende
een zeldzaam verschijnsel is, ondanks het feit dat zilverpreparaten als       industrie355 en in kustwater356. In Escherichia coli-bacteriën afkomstig uit
decennia worden gebruikt in de medische praktijk.221-226 Een enkele onder-    wilde vogels werden geen zilverresistentiegenen aangetroffen.206 Toevoe-
zoeker wijst er bovendien op dat zilverresistentiegenen vooral worden         ging gedurende zestig dagen van nanodeeltjes van zilver aan een
aangetroffen in bacteriën uit het Enterobacter cloacae complex, die zelden    membraanbioreactor met actief slib resulteerde in een sterk verhoogd
als primaire pathogeen betrokken zijn bij chronische wonden.222 Boven-        vóórkomen van zilverresistentiegenen in de bioreactor.228 De activiteiten
dien is de resistentie van een zodanig niveau dat zilverkompressen            van de bacteriën in het slib en de waterkwaliteit van het effluent van de
gewoon werkzaam blijven.222,224                                               reactor veranderden echter niet. In een ander onderzoek met nagebootste
Andere wetenschappers vinden deze skepsis onterecht.164,167,227 In een        micro-ecosystemen werd het vermogen van zilvernanodeeltjes getest om
Amerikaans onderzoek bleek dat tien van zeventig uit de darmen van            bij relevante blootstellingsniveaus de antibioticaresistentie van natuurlijke
patiënten in een ziekenhuis geïsoleerde bacteriën resistentiegenen tegen      bacteriepopulaties in mariene sedimenten te verhogen.229 De uitkomst
zilver bevatten.167 In een recent Duits onderzoek bleek 63% van de 164        was negatief in tegenstelling tot de resultaten uit eerder laboratoriumon-
klinische isolaten van Enterobacter cloacae complex in het bezit van resis-   derzoek. Dit suggereert dat de invloed van zilvernanodeeltjes op natuur-
tentiegenen tegen zilver.195 De aanwezigheid van een zilverresistentie        lijke bacteriepopulaties zich moeilijk laat voorspellen en voor elk milieu
dragend plasmide bleek een belangrijk verschil te zijn tussen een aviru-      apart moet worden onderzocht.230 Sporadisch is zilverresistentie ook
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Zilver                                                       Resistentie door desinfectantia | pagina 40 van 79
aangetroffen in de voedselketen.202,231
Ondanks het verschil in zienswijze wat de klinische betekenis van de
zilverresistentie betreft, is de breed gedragen opvatting onder deskun-
digen dat monitoring van de ontwikkeling van zilverresistentie noodzakelijk
is.174,221-225 Dat geldt des te meer gezien het snel groeiende aantal
producten met nanodeeltjes van zilver dat voor consumenten op de markt
komt.
5.12 Hebben kruis- en coresistentie met antibiotica klinische
        betekenis?
Antwoord: mogelijk.
Kruisresistentie tussen zilver enerzijds en cephalosporines en carbape-
nems anderzijds door het verlies van porines in de buitenste membraan
bij Gramnegatieve bacteriën vormt een punt van zorg.174,182 Tevens wordt
geregeld coresistentie waargenomen tussen zilverresistentie en
β-lactamaseproductie in Gramnegatieve bacteriën.174,206,207,232 Het gebruik
van zilver, zowel in het ziekenhuis als elders, kan daarom resistentie
tegen klinisch belangrijke antibiotica in de hand werken.225
          Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Chloor en reactieve chloorverbindingen    Resistentie door desinfectantia | pagina 41 van 79
06
chloor en reactieve
chloorverbindingen
      Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Chloor en reactieve chloorverbindingen                                                    Resistentie door desinfectantia | pagina 42 van 79
6.1 Basis gegevens
Chloor werd in 1774 ontdekt door de Zweedse chemicus Carl Wilhelm
Scheele. Hij dacht echter dat het om een zuurstofverbinding ging. Pas in
1810 ontdekte de Britse scheikundige Humphry Davy dat het om een
nieuw chemisch element ging. De desinfecterende eigenschappen van
chloor werden in Engeland en Frankrijk ontdekt rond 1800 en de eerste
voorstellen voor chlorering van drinkwater stammen uit die tijd. Tijdens de
Londense cholera-epidemie in 1852 gebruikt de arts John Snow chloor         Figuur 5. Structuurformules van reactieve chloorverbindingen; boven v.l.n.r.: water-
voor de desinfectie van drinkwater. Vanaf het eind van de negentiende       stofhypochloriet, natriumchloriet, chloordioxide, monochlooramine; onder v.l.n.r.:
                                                                            chlooramine-T, dichloorisocyanuurzuur en trichloorisocyanuurzuur.
eeuw werd chlorering van drinkwater in steeds meer landen ingevoerd.233
In de jaren’70 van de vorige eeuw bleek chlorering van drinkwater echter
gepaard te gaan met de vorming van voor de gezondheid schadelijke           (ASC, NaOCl2) en chloordioxide (ClO2). Tot de tweede groep behoren de
bijproducten, zoals chloroform, door de reactie van het chloor met van      chlooramines (o.a. monochlooramine, NH2Cl) en de chlooramides (di- en
nature in het water aanwezige organische stoffen.234 De laatste jaren gaan  trichloorisocyanuurzuur [C3Cl2/3N3O3], Chlooramine-T [C7H7ClNO2SNa]) De
drinkwaterbedrijven daarom steeds meer over op andere manieren van          verschillende verbindingen hebben elk hun eigen voor- en nadelen, waar-
drinkwaterdesinfectie, onder meer met UV-straling of met ozon. Drinkwa-     door het ene middel meer geschikt is voor de ene toepassing en het
terchlorering wordt inmiddels in Nederland niet meer toegepast.233          andere middel meer voor de andere. Zo is de werking van monochloor-
Tegenwoordig worden naast elementair chloor (Cl2) diverse reactieve         amine en chloordioxide minder pH-afhankelijk dan die van waterstofhypo-
chloorverbindingen voor uiteenlopende desinfectiedoeleinden gebruikt        chloriet en worden ze ook minder snel gedeactiveerd door aanwezig orga-
(figuur 5). Onderscheid kan worden gemaakt tussen stoffen met een O-Cl      nische materiaal, waardoor ze bij drinkwaterchlorering minder schadelijke
verbinding en stoffen met een N-Cl verbinding. Tot de eerste behoren        bijproducten vormen en bovendien beter in biofilms penetreren. Hun
natriumhypochloriet (NaOCl, in water opgelost aangeduid als bleekwater,     grotere fotostabiliteit maakt di- en trichloorisocyanuurzuur beter geschikt
waarbij waterstofhypochlo-riet [onderchlorigzuur, HOCl] ontstaat), calcium- voor desinfectie van zwemwater in de buitenlucht dan waterstofhypochlo-
hypochloriet (Ca(OCl)2), aangezuurd natriumchloriet                         riet.
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Chloor en reactieve chloorverbindingen                                                       Resistentie door desinfectantia | pagina 43 van 79
 Chloor en reactieve chloorverbindingen behoren in Nederland en wereld-          dingen een belangrijke rol te spelen in pathogene en symbiontische
 wijd tot de meest gebruikte desinfectiemiddelen. In België, waar het            interacties tussen bacteriën en hun gastheren. Men vermoedt dat de
 gebruik van biociden sinds enige jaren wordt geregistreerd, was natrium-        productie van waterstofhypochloriet een algemeen mechanisme is voor de
 hypochloriet met 1749 ton in 2011 het meest gebruikte desinfectiemiddel.        beheersing van bacteriepopulaties op epitheliale oppervlakken van
 Het gebruik van calciumhypochloriet bedroeg 30 ton, dat van tri- en             dieren.239 Het vermogen om enzymatisch waterstofhypochloriet te produ-
 dichloorisocyanuurzuur 207, respectievelijk 56 ton en dat van chloordi-         ceren is eveneens breed verspreid onder planten, schimmels en bacte-
 oxide <2 ton.235 De middelen worden op grote schaal toegepast voor de           riën, zowel in het terrestrische als het aquatische milieu. Waarschijnlijk
 desinfectie van drinkwater, zwemwater, koelwater en afvalwater.                 kunnen bijna alle bacteriën in hun natuurlijke omgeving met reactieve
 ­Daarnaast worden ze zeer veel gebruikt voor de desinfectie van harde           chloorverbindingen in aanraking komen.239
  oppervlakken in de gezondheidszorg, de levensmiddelensector en de
  particuliere sector. Andere toepassingen betreffen de desinfectie van          6.2 Chemie en werking als biocide
 endoscopen, antibacterieel mondwater, wortelkanaaldesinfectie236, de            Reactieve chloorverbindingen zijn werkzaam tegen Grampositieve en
 decontaminatie van pluimveekarkassen, groente en fruit en de bestrijding        Gramnegatieve bacteriën, virussen, schimmels, algen en protozoën. In
 van mastitis bij melkvee. Behalve als desinfectiemiddelen worden                hoge concentratie hebben ze tevens een sporicide werking. Het werkings-
­reactieve chloorverbindingen ook in grote hoeveelheden gebruikt als             mechanisme is niet precies bekend, maar berust op de krachtige oxide-
 schoonmaak- en als bleekmiddel in de (papier)industrie.                         rende werking van het chloor dat in al deze verbindingen niet volledig is
 Micro-organismen komen niet alleen in aanraking met reactieve chloor­           gereduceerd. In water vormen chloor en diverse reactieve chloorverbin-
 verbindingen doordat de mens ze doelbewust tegen hen inzet. De natuur           dingen waterstofhypochloriet. Dit is een krachtig desinfectans, zelfs bij
 bedient zich van dezelfde middelen. In het immuunsysteem van de mens            concentraties lager dan 0,1 mg/L.240 Tussen pH 4 en pH7 domineert het
 vormen neutrofiele granulocyten de eerste verdediging tegen bacteriële          niet gedissocieerde zuur (HOCl), boven pH9 het hypochlorietion (OCl-).241
 infecties. Deze witte bloedcellen nemen de binnengedrongen bacteriën in         Beide worden aangeduid als ‘vrij chloor’. Het ongedissocieerde zuur heeft
 zich op via fagocytose en doden hen vervolgens met waterstofhypochlo-           echter een veel sterker antibacterieel effect dan het hypochlorietion.
 riet dat zij enzymatisch vormen uit waterstofperoxide en chloride-              In aangezuurd natriumchloriet, dat in water chlorigzuur vormt en in chloor-
 ionen.237,238 Ook in fruitvliegen en inktvissen blijken reactieve chloorverbin- dioxide, dat als gas in water oplost, heeft chloor een hogere oxidatie-
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Chloor en reactieve chloorverbindingen                                                 Resistentie door desinfectantia | pagina 44 van 79
graad. Deze verbindingen zijn daardoor (nog) sterkere oxidatoren dan de   6.3 Is er sprake van intrinsieke of adaptieve resistentie tegen
hypochlorietvormende stoffen.                                                    chloor?
Net als alle desinfectantia doden reactieve chloorverbindingen micro-­    Antwoord: ja.
organismen waarschijnlijk door de gelijktijdige beschadiging van meerdere Vergeleken met vegetatieve bacteriecellen zijn bacteriesporen verminderd
cellulaire componenten. Het werkingsmechanisme is niet exact bekend,      gevoelig voor desinfectiemiddelen. Dat geldt ook voor reactieve chloor­
maar varieert vermoedelijk met de het soort micro-organisme, het type     verbindingen.243 Mycobacteriën zijn relatief resistent tegen concentraties
chloorverbinding en de blootstellingscondities.239,241 De meeste onder-    van reactieve chloorverbindingen die worden toegepast bij drinkwater­
zoeksgegevens duiden op de celmembraan als punt waar letale schade         chlorering.244 Diverse M. avium stammen bleken 580-2.300 maal minder
optreedt bij vegetatieve cellen. De sulfidegroepen van zwavelhoudende     gevoelig voor chloor en 100-500 maal minder gevoelig voor chloordioxide
verbindingen, zoals de aminozuren cysteïne en methionine, worden het      te zijn dan een referentiestam van Escherichia coli.244 Dit verklaart de
snelst geoxideerd door waterstofhypochloriet. Ook de stikstofgroepen       aanwezigheid van mycobacteriën in gechloreerd drinkwater. Mycobacte-
(amines) in eiwitten kunnen worden geoxideerd. De veranderingen leiden     rium chelonae, Bacillus subtilis (vegetatieve cellen) en Micrococcus luteus
ertoe dat eiwitten hun ruimtelijke structuur verliezen, gaan samenklon-    zijn aangetroffen in endoscoopwassers ondanks dagelijkse desinfecties
teren en worden afgebroken. Daarnaast reageren waterstofhypochloriet       met chloordioxide.245-247 Legionella pneumophila248-250, Methylobacte-
en chloramines, zij het trager, ook met nucleïnezuren en lipiden waardoor rium251-253, Helicobacter pylori254 en Sphingomonas soorten255 zijn net als
breuken in het DNA en membraanlekkage kunnen optreden.239                  mycobacteriën in gechloreerd drinkwater aan te treffen. De in Zuid-Oost
De effectiviteit van de desinfectie hangt af van het micro-organisme dat   Azië en Noord-Australië endemische pathogene bacterie Burkholderia
moet worden bestreden, van het type chloorverbinding dat wordt gebruikt    pseudomallei is eveneens relatief ongevoelig voor chloor. Levensvatbare
(oxidatietoestand van het chloor, molecuulgrootte, lading, vetoplosbaar-   bacteriën van deze soort kunnen worden geïsoleerd uit water dat 1000
heid) en van de omstandigheden waaronder de stof haar werk moet doen,      ppm vrij chloor bevat; dat is 1000 maal de concentratie waarmee in
zoals de temperatuur, lichtsterkte, de pH en de aanwezigheid van orga-     Australië drinkwater wordt gechloreerd.256 Sommige stammen van
nisch materiaal.242                                                       ­Pseudomonas aeruginosa kunnen overleven in gechloreerd zwemwater.257
                                                                           Een verminderde gevoeligheid voor reactieve chloorverbindingen (vooral
                                                                           natriumhypochloriet) helpt bepaalde stammen van Staphylococcus
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Chloor en reactieve chloorverbindingen                                                   Resistentie door desinfectantia | pagina 45 van 79
aureus258,259 en Salmonella260 desinfecties te overleven in de pluimveever- mycolzuurbevattende celwand. Deze is bij chloorresistente stammen meer
werkende industrie. In een slachthuis is een Arcobacter butzieri stam       hydrofoob is dan bij chloorgevoelige.271 De celwand van Gramnegatieve
aangetroffen die resistent is tegen gebruiksconcentraties van natriumhy-    bacteriën bevat twee lipide-houdende membranen, die van Grampositieve
pochloriet (200 mg/L actief chloor).261 Salmonella Montevideo laat zich     bacteriën slechts één. Dat kan verklaren waarom de Gramnegatieve
door twee minuten onderdompelen in een oplossing van natriumhypochlo-       Escherichia coli gevoeliger is voor het lipofiele monochlooramine dan de
riet met 320 ppm chloor niet volledig van tomaten verwijderen.262           Grampositieve Staphylococcus aureus en juist minder gevoelig voor het
Sommige onderzoekers vinden dat Gramnegatieve bacteriën gevoeliger          meer hydrofiele chlooramine-T.242
zijn voor chloor dan Grampositieve.263, 264 Andere melden dat het afhangt
van de chloorverbinding die wordt gebruikt.242                              Trage groei en ruststadia
Behandeling van drink- of afvalwater met reactieve chloorverbindingen       De beschikbaarheid van voedingsstoffen in het leefomgeving is van grote
blijkt verschuivingen in de bacteriële levensgemeenschap te veroorzaken     invloed op de gevoeligheid van bacteriën voor reactieve chloorverbin-
in de richting van soorten met een verminderde gevoeligheid.265-269         dingen. Bacteriën die opgekweekt zijn of leven in een voedselarme omge-
                                                                            ving zijn resistenter dan soortgenoten uit voedselrijke milieus. Mycobacte-
6.4 Welke mechanismen spelen een rol bij intrinsieke en                     rium avium, bijvoorbeeld, bleek circa tien maal resistenter voor chloor te
       adaptieve resistentie?                                               zijn, wanneer hij in water was gekweekt in plaats van in een voedingsme-
                                                                            dium.244,271 Dit hangt vermoedelijk samen met de veel lagere groeisnelheid
Moeilijk doordringbare spore- en celwanden                                  in water. Enterococcus faecalis bleek in de stationaire fase (de normale
De moeilijk doordringbare wand vormt de belangrijkste verklaring voor de    fase in water) tot 900 maal minder gevoelig voor natriumhypochloriet dan
relatief hoge resistentie van sporen tegen reactieve chloorverbindingen.270 in de fase van exponentiële groei.240 Soortgelijke bevindingen zijn gedaan
Afscherming van het spore-DNA door kleine zuuroplosbare eiwitten en de      bij Escherichia coli272, Klebsiella pneumoniae273,274 en Legionella pneum-
dehydratie van de sporekern spelen waarschijnlijk ook een rol.243           ophila275. Dit is bijzonder relevant, omdat drinkwater en zwemwater voed-
Bij vegetatieve bacteriën is de structuur van de celwand eveneens mede-     selarm zijn. Bacteriën zijn daarom onder natuurlijke omstandigheden
bepalend voor de resistentie tegen reactieve chloorverbindingen. Myco-      resistenter dan in kweekmedia in het laboratorium.272,275
bacteriën danken hun relatief hoge resistentie aan hun dikke, wasachtige,   Stressvolle omstandigheden, zoals een tekort aan nutriënten of blootstel-
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Chloor en reactieve chloorverbindingen                                                    Resistentie door desinfectantia | pagina 46 van 79
ling aan hitte, hoge zoutconcentraties of desinfectiemiddelen, kunnen er      reductie niet haalbaar.287 Bij Klebsiella pneumoniae bleek hechting op een
toe leiden dat bacteriën overgaan in een rusttoestand met een lage stof-      glasoppervlak de gevoeligheid voor chloor met een factor 150 te vermin-
wisseling. Deze wordt aangeduid als ‘levensvatbare, maar niet kweekbare       deren.288 De afname in gevoeligheid kan voortvloeien uit een verminderd
staat’ (viable but non-culturable state, VBNC-staat), omdat de bacteriën in   contact tussen desinfectiemiddel en bacteriecellen. Deze zijn immers niet
die gesteldheid niet langer kweekbaar zijn op gangbare kweekmedia,            meer aan alle kanten door vloeistof omgeven.
maar wel gedurende lange tijd het vermogen behouden om onder                  Een andere strategie waarmee bacteriën hun blootstelling aan schadelijke
gunstige omstandigheden opnieuw tot leven te komen.276-279 Legionella         stoffen kunnen terugdringen, is door zich te omhullen met een moeilijk
pneumophila kan onder invloed van blootstelling aan reactieve chloorver-      doordringbare slijmlaag van exopolymeren. In Bacillus subtilis wordt dat
bindingen deze toestand aannemen wat resulteert in een verdere vermin-        gestimuleerd door blootstelling aan subletale concentraties chloordioxide.
dering van de gevoeligheid voor deze middelen.280-283 Ook andere bacte-       De genen die betrokken zijn bij de vorming van de benodigde exopoly-
riesoorten, zoals Burkholderia pseudomallei256 en Helicobacter pylori284, 285 meren, worden verhoogd actief onder invloed van een membraange-
kunnen in deze toestand in gechloreerd drinkwater overleven.                  bonden kinase dat reageert op aantasting van de membraanpotentiaal
                                                                              door chloordioxide.289 Twee uit een endoscoopwasser geïsoleerde bacte-
Sessiele levenswijze, biofilmvorming en aggregatie                            riën, een Bacillus subtilis en een Micrococcus luteus, die resistent waren
Lage concentraties chloor (<1mg/L), zoals die in gechloreerd zwem- en         tegen gebruiksconcentraties van chloordioxide, kenmerken zich door een
drinkwater aanwezig zijn, bevorderen dat planktonische bacteriën zich         dikke laag van exopolymeren.246,247
gaan vasthechten op een ondergrond. Hogere concentraties remmen dat           Pseudomonas aeruginosa wordt eveneens door lage concentraties
proces juist.286 Een sessiele in plaats van een planktonische leefwijze kan   chloordioxide aangezet tot de productie van exopolymeren.289 Terwijl
bacteriën aanzienlijk minder gevoelig maken voor reactieve chloorverbin-      gangbare chloorconcentraties (0,1-05 mg/L) in zwemwater zeer effectief
dingen. Zo bleek uit onderzoek naar de gevoeligheid van Escherichia coli      zijn tegen ‘gewone’ stammen van deze bacterie, kunnen slijmvormende
voor chloordioxide dat voor een 5-log reductie van het aantal bacteriën       stammen in gechloreerd zwem- of drinkwater overleven.257,290-292 Dat opent
een ruim tien maal langere inwerktijd nodig was als de bacteriën niet         de mogelijkheid dat chlorering van zwemwater selectiedruk oplevert die
gesuspendeerd waren in water, maar gehecht waren op een stalen onder-         de verspreiding bevordert van slijmproducerende stammen met een
grond. Op een ondergrond van ruw en poreus PVC bleek een 5-log                verminderde chloorgevoeligheid.292 Ook bij sommige stammen van Esche-
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Chloor en reactieve chloorverbindingen                                                  Resistentie door desinfectantia | pagina 47 van 79
richia coli293 en Staphylococcus aureus259 blijkt de productie van een      dingen. Douterelo e.a. vonden dat ze vooral betrokken zijn bij de initiële
extracellulaire slijmlaag gepaard te gaan met een verminderde gevoelig-     hechtingsfase aan de wand en dat in een later stadium andere bacteries-
heid voor reactieve chloorverbindingen.                                     oorten gaan domineren.297 In een laboratoriumonderzoek bleken drinkwa-
Het combineren van een sessiele levenswijze en de uitscheiding van          terbacteriën in een biofilm 1,6-40 maal minder gevoelig voor chloor dan in
exopolymeren leidt tot de vorming van biofilms. Het is algemeen bekend      vrij levende vorm.298 Bacteriën kunnen ook beschutting vinden in biofilms
dat bacteriën die in biofilms groeien (het wordt steeds meer beschouwd      die (mede) door andere bacteriën zijn gevormd.299-303 Multispecies biofilms
als de natuurlijke leefwijze van bacteriën in het milieu), zich aanzienlijk blijken nog resistenter te zijn tegen reactieve chloorverbindingen dan
moeilijker met desinfectiemiddelen laten bestrijden. Pseudomonas aerugi-    single-species biofilms.121,298,304
nosa is een goede biofilmvormer op elk type oppervlak, ook in zwem-         De Legionella-bacterie vormt eveneens biofilms in distributiesystemen van
baden. Daar kan hij in biofilms groeien in aanwezigheid van 1-3 mg/L        leidingwater.305 Om de bacteriën in de biofilm te inactiveren zijn 4 tot 10
chloor en zijn shockbehandelingen met 10 mg/L chloor nodig voor een         maal hogere concentraties nodig dan om planktonische bacteriën te inac-
sterke reductie van het aantal bacteriën in de biofilm.294 Andere onderzoe- tiveren.248 Bij dezelfde concentratie is een langere inwerktijd nodig. Dit
kers melden dat na zeven dagen blootstelling aan 15 mg/L nog steeds         hangt samen met de moeite die het desinfectans heeft om in de biofilm
levende bacteriën worden aangetroffen.295 Uit laboratoriumtests blijkt dat  door te dringen. Monochloramine en chloordioxide kunnen dat beter dan
in biofilms levende Pseudomonas aeruginosa bacteriën tot 10.000 maal        chloor.306 Gematigde concentraties reactieve chloorverbindingen kunnen
minder gevoelig zijn voor chloor dan planktonisch levende cellen.296 Bij    de Legionella-bacteriën in de biofilm in de VBNC-toestand doen over-
reiniging van zwemwater met een shock behandeling worden mogelijk           gaan.282,307 De biofilms kunnen worden begraasd door amoeben. De
alleen de planktonisch levende bacteriën gedood. De min of meer intact      amoeben nemen daarbij de Legionella-bacteriën op. In de amoeben of de
blijvende biofilm kan dan als reservoir voor de bacterie fungeren, van      cysten van amoeben laten de bacteriën zich nog lastiger bestrijden.
waaruit tussen de shockbehandelingen door telkens rekolonisatie van de      Bovendien worden de geïnfecteerde amoeben zelf ook resistenter tegen
waterkolom kan plaatsvinden.292 De waarnemingen suggereren dat het          de chloorverbindingen.281 Dit alles zorgt ervoor dat de Legionella-bacterie
huidige zwemwaterbeheer niet adequaat is voor de bestrijding van            niet volledig effectief met reactieve chloorverbindingen (of met andere
biofilms van Pseudomonas aeruginosa.292                                     desinfectiemethoden) te bestrijden is.249,250,308 Na elke shockbehandeling
Pseudomonas-soorten kunnen ook biofilms vormen in drinkwaterlei-            met hoge concentraties reactieve chloorverbindingen vindt na enige tijd
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Chloor en reactieve chloorverbindingen                                                   Resistentie door desinfectantia | pagina 48 van 79
rekolonisatie plaats van het waterleidingennet vanuit achtergebleven          plantenweefsel waar geen letale concentraties kunnen doordringen. De
resten biofilm, VBNC-cellen of geïnfecteerde amoeben. Sommige onder-          kiemplanten zijn bovendien bedekt met biofilms die mogelijk beschutting
zoekers zien aanwijzingen dat het frequent gebruik van reactieve chloor-      bieden aan de ziekteverwekker.318 Uitbraken van salmonellose door
verbindingen resulteert in de selectie van minder gevoelige Legionella        besmette (kiem)groenten komen dan ook geregeld voor ondanks de
stammen309, andere echter niet.249,306,307 Ook in het koelwater van kerncen-  desinfectie met hypochloriet.315,316,319
trales laat Legionella zich niet definitief verwijderen.310 De bacterie Burk- Een verwante strategie die eveneens berust op de vorming van exopoly-
holderia pseudomallei bedient zich van dezelfde strategieën als Legionella    meren is het samenklonteren van bacteriën in aggregaten. Ook dat leidt
om drinkwaterchlorering te overleven. In aanwezigheid van amoeben is          tot een afname van de gevoeligheid voor reactieve chloorverbindingen.
honderd maal meer monochlooramine nodig voor een even effectieve              Isolaten van Staphylococcus aureus afkomstig van net geslachte
desinfectie dan zonder deze protozoën.256,311                                 kalkoenen in een pluimvee verwerkend bedrijf bleken 100 maal gevoeliger
Subletale concentraties van het in de levensmiddelenbranche veel              voor 1mg/L vrij chloor dan ‘endemische’ isolaten die verderop in de
gebruikte natriumhypochloriet blijken bij Escherichia coli veranderingen in   verwerkingsketen de fabrieksapparatuur hadden gekoloniseerd.258
de celvorm en de hydrofobiciteit van het celoppervlak te induceren en de      Sommige van de endemische isolaten bleken ook bestand tegen 2 mg/L
bacterie aan te zetten tot de vorming van biofilms.312 Van Salmonella-        vrij chloor. De hogere resistentie van de endemische isolaten bleek samen
bacteriën is aangetoond dat ze biofilms kunnen vormen op voedselcon-          te hangen met de vorming van een extracellulaire slijmlaag en hun
tactmaterialen, zoals plastic, en dan verminderd gevoelig zijn voor hypo-     vermogen om samen te klonteren.259 In een ander onderzoek bleek dat
chloriet.313                                                                  endemische stammen slechts een gering aandeel hadden in isolaten die
Hypochloriet wordt in de Verenigde Staten ook gebruikt voor decontami-        afkomstig waren van de inkomende vogels. Onder isolaten afkomstig van
natie van groenten en kiemgroenten, onder meer ter bestrijding van            de karkassen ná de pluk vormden ze echter de meerderheid. Dit duidt
Salmonella. Hoge concentraties van >320 ppm chloor zijn echter onvol-         erop dat chloorresistente, samenklonterende stammen worden uitgeselec-
doende om tomaten geheel van Salmonella te ontdoen.314 Bij alfalfazaad        teerd in de verwerkingsketen.320 Het samenklonterend fenotype bleek
kan zelfs de aanbevolen behandeling met 20.000 ppm chloor gedurende           gecorreleerd te zijn met de aanwezigheid van een bepaald plasmide.
15 minuten het risico op infectie niet helemaal wegnemen.315-317 Dat wordt    Klebsiella pneumoniae bacteriën die onder voedselarme omstandigheden
vooral toegeschreven aan het feit dat de bacterie zich schuilhoudt tussen     (zoals in drinkwater) werden gekweekt, vormden kleinere cellen dan
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Chloor en reactieve chloorverbindingen                                                Resistentie door desinfectantia | pagina 49 van 79
bacteriën die onder voedselrijke condities groeiden.321 De kleinere cellen herstelbare eiwitten voorkomen. Een derde groep mechanismen is gericht
klonterden bovendien samen tot aggregaten van 10 tot >10.000 cellen        op de instandhouding van de voorraden van zwavel en zwavelhoudende
(gemiddeld 90) wat gepaard ging met de vorming van exopolymeren.           aminozuren in de cel. Of ook DNA-reparatiemechanismen versterkt
De kleinere cellen hadden ook een afwijkende lipidensamenstelling van      worden ingezet is niet duidelijk. DNA-schade lijkt bij reactieve chloorver-
hun membranen. Na blootstelling aan monochlooramine bleek 33% van          bindingen van ondergeschikt belang. Waarschijnlijk is het reguliere
de SH-groepen geoxideerd te zijn in de voedselarm opgroeide cellen en      mechanisme van DNA-herstel afdoende.239
80% in de cellen die onder rijke omstandigheden waren gekweekt.321
In een onderzoek aan de verwante Klebsiella oxytoca werd eveneens          Combinatie van verdedigingsstrategieën
gevonden dat aggregaatvorming gepaard ging met een verminderde             Bacteriën kunnen zich gelijktijdig bedienen van meerdere verdedigings-
gevoeligheid voor chloor.322 Datzelfde geldt voor Salmonella.              strategieën. De resistentie van een Bacillus subtilis isolaat uit een endo-
                                                                           scoopwasser tegen gebruiksconcentraties van chloordioxide liet zich niet
Intracellulaire fysiologische mechanismen                                  volledig verklaren door de productie van exopolymeren, aggregaatvorming
Bacteriën hebben per definitie geen verweer tegen letale doses biociden.   en de verhoogde productie van catalase. De onderzoekers vermoedden
De hierboven geschetste overlevingsvormen kunnen de blootstelling aan      dat nog onbekende aanvullende intracellulaire mechanismen een rol
chloor echter deels van zijn dodelijke uitwerking ontdoen. Bovendien       spelen.247 Sommige wijzen erop dat de totale resistentie van een bacterie
staan bacteriën nog andere verdedigingsmechanismen ter beschikking         gelijk is aan het product van de resistentie-invloeden van de afzonderlijke
tegen reactieve chloorverbindingen.239 Bacteriën beschikken over           mechanismen.288
sensoren die beginnende schade kunnen detecteren en in reactie daarop
herstelmechanismen in gang zetten.239,323,324 De belangrijkste mecha-      6.5 Is er sprake van verworven resistentie?
nismen om oxidatieve stress tegen te gaan, zijn (een verhoogde)            Antwoord: niet aangetoond.
productie van catalases en peroxidases als ook van methionine sulfoxide    Het Panel on Biological Hazards van de EFSA heeft in 2008 vastgesteld
reductases die geoxideerde SH-groepen weer kunnen reduceren. Andere        dat er geen gepubliceerde gegevens zijn die erop duiden dat de (juiste)
belangrijke mechanismen zijn de verhoogde productie van chaperones en      toepassing van vier stoffen voor de microbiele decontaminatie van pluim-
proteases die samenklontering en ophoping van beschadigde, niet meer       veekarkassen, waaronder chloordioxide en aangezuurd natriumchloriet,
       Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Chloor en reactieve chloorverbindingen                                                    Resistentie door desinfectantia | pagina 50 van 79
zal leiden tot het optreden van verworven resistentie tegen deze            werking. De mechanismen die aan de kruisresistentie ten grondslag
middelen.325 Een verminderde gevoeligheid van bepaalde stammen van          liggen zijn echter niet precies bekend.247 Kruisresistentie tegen de in de
Methylobacterium, Pseudomonas aeruginosa en Escherichia coli voor           levensmiddelenindustrie veel gebruikte biociden natriumhypochloriet en
hypochloriet of dichloorisocyanuurzuur kon evenmin worden gerelateerd       natriumnitriet is waargenomen in Escherichia coli327 en tussen ASC en
aan de aanwezigheid van plasmiden of het optreden van mutaties in het       trinatriumfosfaat, citroenzuur en perazijnzuur in Listeria monocytogenes
chromosomale DNA.251,291,326 Mogelijk spelen vooral veranderingen in de     en Salmonella enterica328. Effluxpompen en veranderingen in de hydrofo-
expressie van bestaande genen een rol bij de omgang van bacteriën met       biciteit van het celoppervlak vormen de vermoedelijk de onderliggende
stress door reactieve chloorverbindingen.326                                verklaring.
                                                                            In 2008 constateerde het Biohazard Panel van de EFSA dat er geen
6.6 Welke mechanismen spelen een rol bij verworven                          aanwijzingen waren dat de toepassing van vier middelen voor de micro-
      resistentie?                                                          biële decontaminatie van pluimveekarkassen, waaronder chloordioxide en
Verworven resistentie is niet aangetoond.                                   ASC, bijdraagt aan de resistentie tegen antibiotica.325 Recent onderzoek
                                                                            heeft aangetoond dat ten minste in het laboratorium (herhaalde) blootstel-
6.7 Is verworven resistentie ook overdraagbaar?                             ling aan (toenemende) subletale concentraties chloor, ASC, hypochloriet
Antwoord: niet aangetoond.                                                  of chloordioxide kan resulteren in een verminderde gevoeligheid van
Verworven resistentie is niet aangetoond.                                   Escherichia coli, Salmonella spp. en Listeria monocytogenes voor diverse
                                                                            antibiotica.312,329-331 Experimenten met kippenpoten hebben bevestigd dat
6.8 Is coresistentie en/of kruisresistentie tegen andere                    toepassing van microbiële decontaminanten, waaronder ASC, de resis-
      desinfectantia of tegen antibiotica waargenomen?                      tentie van op het vlees aanwezige Escherichia coli bacteriën voor
Antwoord: ja.                                                               bepaalde antibiotica kan verhogen.332 De inductie of activering van efflux-
Kruisresistentie tussen chloordioxide, waterstofperoxide en perazijnzuur is pompen en veranderingen in de celwandpermeabiliteit worden als verkla-
waargenomen in een isolaat van Bacillus subtilis dat afkomstig was uit      ringen genoemd.312,329
een endoscoopwasser waarin chloordioxide als desinfectiemiddel werd         Er zijn aanwijzingen dat drinkwaterchlorering eveneens kan bijdragen aan
gebruikt.246 De genoemde middelen hebben alledrie een sterk oxiderende      de resistentie tegen antibiotica.333 Sommige onderzoekers menen dat
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Chloor en reactieve chloorverbindingen                                                      Resistentie door desinfectantia | pagina 51 van 79
vooral (co)selectie daarbij een belangrijke rol speelt. Chlorering van drink- sistente bacteriën in de overblijvende bacteriepopulatie aanzienlijk laten
water brengt verschuivingen teweeg in de aanwezige bacterieflora ten          stijgen.346,347 Onduidelijk is of dit het gevolg is van inductie van resistentie
gunste van chloorresistente soorten. Deze bevatten tevens relatief vaak       of van selectie.346 Andere hebben gevonden dat slechts zes van de 125
resistentiegenen tegen (bepaalde) antibiotica, zoals genen die coderen        onderzochte resistentiegenen relatief in aantal toenemen, dat de absolute
voor RND-effluxpompen.291,334-338 Daarnaast kunnen reactieve chloorver-       aantallen aanzienlijk dalen en dat chlorering dus voornamelijk een reduce-
bindingen mogelijk ook antibioticaresistentie induceren. In een onderzoek     rend effect heeft op de aanwezigheid van antibioticaresistentiegenen in
aan Acinetobacter baumannii bleek blootstelling aan chloor te leiden tot      afvalwater.348 Diverse onderzoekers melden de aanwezigheid van chloor-
een verhoogde expressie van antibiotica-resistentiegenen, waaronder           resistente Bacillus soorten in met chloor behandeld afvalwater van
genen voor effluxpompen.339 Verder zijn er aanwijzingen dat mutagene          varkenshouderijen. De bacteriën waren tevens resistent tegen een of
 bijproducten van drinkwaterchlorering veranderingen in bacterieel DNA        meerdere van de onderzochte antibiotica.349,350 Onlangs vonden onderzoe-
 kunnen bewerkstelligen die de ontwikkeling van antibioticaresistentie in de  kers dat lage concentraties chloor in Escherichia coli de overdracht van
 hand werken.340-342                                                          antibioticaresistentiegenen via HGT kunnen bevorderen.351 In aanwezig-
In zwemwater lijkt eveneens sprake te zijn van coselectie van antibiotica-    heid van ammonium werd chlooramine gevormd dat verantwoordelijk
en chloorresistentie. In een onderzoek naar de aanwezigheid van Pseudo-       werd gehouden voor het stimulerend effect. Hoge concentraties chloor
monas aeruginosa op zwemhulpmiddelen van vinyl en schuim in Neder-            hadden juist een remmend effect. Andere onderzoekers vonden in afwe-
 landse openbare zwembaden (met gechloreerd zwemwater) werd de                zigheid van ammonium een remmend effect van chloor op de HGT.352
 bacterie gedetecteerd in 19 van de 24 zwembaden op 47 van de 175
 onderzochte objecten. Van de isolaten bleek 21% van de isolaten (inter-      6.9 Heeft resistentie klinische betekenis gehad?
 mediair) resistent te zijn tegen één of meer van twaalf geteste, klinisch    Antwoord: ja.
 relevante antibiotica, vooral imipenem en aztreonam.343                      Een verminderde gevoeligheid van bacteriën voor reactieve chloorverbin-
Decennialang onderzoek naar de effectiviteit van reactieve chloor­            dingen heeft ongetwijfeld bijgedragen aan uitbraken van infecties met
verbindingen met betrekking tot de verwijdering van antibioticaresistente     pathogene bacteriën. Op het gebied van voedselveiligheid kunnen
­bacteriën uit afvalwater heeft wisselende bevindingen opgeleverd.344,345     uitbraken worden genoemd van salmonellose door besmette (kiem)
Sommige onderzoekers melden dat chlorering het aandeel antibioticare-         groente en fruit.314-316 De ongevoeligheid van biofilmvormende stammen
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Chloor en reactieve chloorverbindingen                     Resistentie door desinfectantia | pagina 52 van 79
van Pseudomonas aeruginosa voor chloor draagt bij aan ziektelast onder
zwemmers door zwemmersoor (otitis externa) en folliculitis.292,343 Ook de
ziektelast door desinfectansresistente en biofilmvormende bacteriën in
drinkwater, zoals Legionella, Mycobacterium avium en Pseudomonas
aeruginosa is aanzienlijk.353,354
       Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                Resistentie door desinfectantia | pagina 53 van 79
literatuur
       Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                  Resistentie door desinfectantia | pagina 54 van 79
1
   Al-Adham I, Haddadin R, Collier P. Types of microbicidal and micro-             Chemosphere 2011; 82(11): 1518-32.
   bistatic agents. In: Fraise AP, Maillard JY and Sattar SA. Russell, Hugo     9
                                                                                   Calafat AM, Ye X, Wong LY, Reidy JA, Needham LL. Urinary concentra-
   & Ayliffe’s Principles and practice of disinfection, preservation and steri-    tions of triclosan in the U.S. population: 2003-2004. Environ Health
   lization 5th edition. 5-70. Chichester: Wiley-Blackwell, 2013.                  Perspect 2008; 116(3): 303-7.
2
   APUA. Triclosan - White paper. Boston MA: Alliance for the Prudent           10
                                                                                   Ferguson KK, Colacino JA, Lewis RC, Meeker JD. Personal care
   Use of Antibiotics, 2011.                                                       product use among adults in NHANES: associations between urinary
3
   Giuliano CA, Rybak MJ. Efficacy of triclosan as an antimicrobial hand           phthalate metabolites and phenols and use of mouthwash and suns-
   soap and its potential impact on antimicrobial resistance: a focused            creen. J Expo Sci Environ Epidemiol 2016; May 11.
   review. Pharmacotherapy 2015; 35(3): 328-36.                                 11
                                                                                   Syed AK, Ghosh S, Love NG, Boles BR. Triclosan promotes Staphylo-
4
   Gnatta JR, Pinto FM, Bruna CQ, Souza RQ, Graziano KU, Silva MJ.                 coccus aureus nasal colonization. MBio 2014; 5(2): e01015.
   Comparison of hand hygiene antimicrobial efficacy: Melaleuca alterni-        12
                                                                                   Juncker JC. Uitvoeringsbesluit (EU) 2016/110 van de Commissie van
   folia essential oil versus triclosan. Rev Lat Am Enfermagem 2013;               27 januari 2016 tot niet-goedkeuring van triclosan als bestaande werk-
   21(6): 1212-9.                                                                  zame stof voor gebruik in biociden voor productsoort 1. Publicatieblad
5
   Carey DE, McNamara PJ. The impact of triclosan on the spread of                 van de Europese Unie 2016; L21: 86-7.
   antibiotic resistance in the environment. Front Microbiol 2015; 5: 780.      13
                                                                                   Jones GL, Muller CT, O’Reilly M, Stickler DJ. Effect of triclosan on the
6
   Bester K. Fate of triclosan and triclosan-methyl in sewage treatment            development of bacterial biofilms by urinary tract pathogens on urinary
   plants and surface waters. Arch Environ Contam Toxicol 2005; 49(1):             catheters. J Antimicrob Chemother 2006; 57(2): 266-72.
   9-17.                                                                        14
                                                                                   Riemer C, Bamme T, Mok SW, Baier M. 3-Methyl-4-chlorophenol for
7
   Anger CT, Sueper C, Blumentritt DJ, McNeill K, Engstrom DR, Arnold              prion decontamination of medical devices. Infect Control Hosp Epide-
   WA. Quantification of triclosan, chlorinated triclosan derivatives, and         miol 2006; 27(7): 778-80.
   their dioxin photoproducts in lacustrine sediment cores. Environ Sci         15
                                                                                   Morrissey I, Oggioni MR, Knight D, Curiao T, Coque T, Kalkanci A, e.a.
   Technol 2013; 47(4): 1833-43.                                                   Evaluation of epidemiological cut-off values indicates that biocide
8
   Brausch JM, Rand GM. A review of personal care products in the                  resistant subpopulations are uncommon in natural isolates of clinically-
   aquatic environment: environmental concentrations and toxicity.                 relevant microorganisms. PLoS One 2014; 9(1): e86669.
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                              Resistentie door desinfectantia | pagina 55 van 79
16
   Holas O, Ondrejcek P, Dolezal M. Mycobacterium tuberculosis enoyl-        24
                                                                                Ledder RG, Gilbert P, Willis C, McBain AJ. Effects of chronic triclosan
   acyl carrier protein reductase inhibitors as potential antituberculotics:    exposure upon the antimicrobial susceptibility of 40 ex-situ environ-
   development in the past decade. J Enzyme Inhib Med Chem 2015;                mental and human isolates. J Appl Microbiol 2006; 100(5): 1132-40.
   30(4): 629-48.                                                            25
                                                                                Suller MT, Russell AD. Triclosan and antibiotic resistance in Staphylo-
17
   Stickler DJ, Jones GL. Reduced Susceptibility of Proteus mirabilis to        coccus aureus. J Antimicrob Chemother 2000; 46(1): 11-8.
   triclosan. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52(3): 991-4.                26
                                                                                Fraise AP. Susceptibility of antibiotic-resistant cocci to biocides. J Appl
18
   Russell AD. Whither triclosan? J Antimicrob Chemother 2004; 53(5):           Microbiol 2002; 92 Suppl: 158S-62S.
   693-5.                                                                    27
                                                                                Karatzas KA, Webber MA, Jorgensen F, Woodward MJ, Piddock LJ,
19
   Heath RJ, White SW, Rock CO. Lipid biosynthesis as a target for anti-        Humphrey TJ. Prolonged treatment of Salmonella enterica serovar
   bacterial agents. Prog Lipid Res 2001; 40(6): 467-97.                        Typhimurium with commercial disinfectants selects for multiple antibi-
20
   Zhu L, Lin J, Ma J, Cronan JE, Wang H. Triclosan resistance of Pseu-         otic resistance, increased efflux and reduced invasiveness. J Antimi-
   domonas aeruginosa PAO1 is due to FabV, a triclosan-resistant enoyl-         crob Chemother 2007; 60(5): 947-55.
   acyl carrier protein reductase. Antimicrob Agents Chemother 2010;         28
                                                                                Mima T, Joshi S, Gomez-Escalada M, Schweizer HP. Identification and
   54(2): 689-98.                                                               characterization of TriABC-OpmH, a triclosan efflux pump of Pseudo-
21
   Khan R, Lee MH, Joo HJ, Jung YH, Ahmad S, Choi JH, e.a. Triclosan            monas aeruginosa requiring two membrane fusion proteins. J Bacteriol
   Resistance in a Bacterial Fish Pathogen, Aeromonas salmonicida               2007; 189(21): 7600-9.
   subsp. salmonicida, is Mediated by an Enoyl Reductase, FabV. J Micro-     29
                                                                                Drury B, Scott J, Rosi-Marshall EJ, Kelly JJ. Triclosan exposure incre-
   biol Biotechnol 2015; 25(4): 511-20.                                         ases triclosan resistance and influences taxonomic composition of
22
   Meade MJ, Waddell RL, Callahan TM. Soil bacteria Pseudomonas                 benthic bacterial communities. Environ Sci Technol 2013; 47(15): 8923-
   putida and Alcaligenes xylosoxidans subsp. denitrificans inactivate          30.
   triclosan in liquid and solid substrates. FEMS Microbiol Lett 2001;       30
                                                                                Ciusa ML, Furi L, Knight D, Decorosi F, Fondi M, Raggi C, e.a. A novel
   204(1): 45-8.                                                                resistance mechanism to triclosan that suggests horizontal gene
23
   McMurry LM, Oethinger M, Levy SB. Triclosan targets lipid synthesis.         transfer and demonstrates a potential selective pressure for reduced
   Nature 1998; 394(6693): 531-2.                                               biocide susceptibility in clinical strains of Staphylococcus aureus. Int J
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                Resistentie door desinfectantia | pagina 56 van 79
   Antimicrob Agents 2012; 40(3): 210-20.                                      38
                                                                                  Cookson BD, Farrelly H, Stapleton P, Garvey RP, Price MR. Trans-
31
   Schmid MB, Kaplan N. Reduced triclosan susceptibility in methicillin-          ferable resistance to triclosan in MRSA. Lancet 1991; 337(8756):
   resistant Staphylococcus epidermidis. Antimicrob Agents Chemother              1548-9.
   2004; 48(4): 1397-9.                                                        39
                                                                                  Lenahan M, Sheridan A, Morris D, Duffy G, Fanning S, Burgess CM.
32
   Wand ME, Baker KS, Benthall G, McGregor H, McCowen JW, DeHeer-                 Transcriptomic analysis of triclosan-susceptible and -tolerant Escheri-
   Graham A, e.a. Characterization of pre-antibiotic era Klebsiella pneu-         chia coli O157:H19 in response to triclosan exposure. Microb Drug
   moniae isolates with respect to antibiotic/disinfectant susceptibility and     Resist 2014; 20(2): 91-103.
   virulence in Galleria mellonella. Antimicrob Agents Chemother 2015;         40
                                                                                  Sheridan A, Lenahan M, Condell O, Bonilla-Santiago R, Sergeant K,
   59(7): 3966-72.                                                                Renaut J, e.a. Proteomic and phenotypic analysis of triclosan tolerant
33
   Skovgaard S, Nielsen LN, Larsen MH, Skov RL, Ingmer H, Westh H.                verocytotoxigenic Escherichia coli O157:H19. J Proteomics 2013; 80:
   Staphylococcus epidermidis isolated in 1965 are more susceptible to            78-90.
   triclosan than current isolates. PLoS One 2013; 8(4): e62197.               41
                                                                                  Karatzas KA, Randall LP, Webber M, Piddock LJ, Humphrey TJ, Wood-
34
   Copitch JL, Whitehead RN, Webber MA. Prevalence of decreased                   ward MJ, e.a. Phenotypic and proteomic characterization of multiply
   susceptibility to triclosan in Salmonella enterica isolates from animals       antibiotic-resistant variants of Salmonella enterica serovar Typhimurium
   and humans and association with multiple drug resistance. Int J Antimi-        selected following exposure to disinfectants. Appl Environ Microbiol
   crob Agents 2010; 36(3): 247-51.                                               2008; 74(5): 1508-16.
35
   Chen Y, Pi B, Zhou H, Yu Y, Li L. Triclosan resistance in clinical isolates 42
                                                                                  Gantzhorn MR, Olsen JE, Thomsen LE. Importance of sigma factor
   of Acinetobacter baumannii. J Med Microbiol 2009; 58(Pt 8): 1086-91.           mutations in increased triclosan resistance in Salmonella Typhimurium.
36
   Valenzuela AS, Benomar N, Abriouel H, Canamero MM, Lopez RL,                   BMC Microbiol 2015; 15: 105.
   Galvez A. Biocide and copper tolerance in enterococci from different        43
                                                                                  McMurry LM, Oethinger M, Levy SB. Overexpression of marA, soxS, or
   sources. J Food Prot 2013; 76(10): 1806-9.                                     acrAB produces resistance to triclosan in laboratory and clinical strains
37
   Pérlamé M, Philippe N, Condell O, Fanning S, Pagès J-M, Davin-Regli            of Escherichia coli. FEMS Microbiol Lett 1998; 166(2): 305-9.
   A. Phenotypic changes contributing to Enterobacter gergoviae biocide        44
                                                                                  Chuanchuen R, Beinlich K, Hoang TT, Becher A, Karkhoff-Schweizer
   resistance. Lett Appl Microbiol 2015; 61: 121-9.                               RR, Schweizer HP. Cross-resistance between triclosan and antibiotics
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                              Resistentie door desinfectantia | pagina 57 van 79
   in Pseudomonas aeruginosa is mediated by multidrug efflux pumps:            activity studies of the inhibition of FabI, the enoyl reductase from
   exposure of a susceptible mutant strain to triclosan selects nfxB           Escherichia coli, by triclosan: kinetic analysis of mutant FabIs. Bioche-
   mutants overexpressing MexCD-OprJ. Antimicrob Agents Chemother              mistry 2003; 42(15): 4406-13.
   2001; 45(2): 428-32.                                                     51
                                                                               Bedran TB, Grignon L, Spolidorio DP, Grenier D. Subinhibitory concen-
45
   Sanchez P, Moreno E, Martinez JL. The biocide triclosan selects Steno-      trations of triclosan promote Streptococcus mutans biofilm formation
   trophomonas maltophilia mutants that overproduce the SmeDEF multi-          and adherence to oral epithelial cells. PLoS One 2014; 9(2): e89059.
   drug efflux pump. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49(2): 781-2.        52
                                                                               Seaman PF, Ochs D, Day MJ. Small-colony variants: a novel mecha-
46
   Fernando DM, Xu W, Loewen PC, Zhanel GG, Kumar A. Triclosan can             nism for triclosan resistance in methicillin-resistant Staphylococcus
   select for an AdeIJK-overexpressing mutant of Acinetobacter baumannii       aureus. J Antimicrob Chemother 2007; 59(1): 43-50.
   ATCC 17978 that displays reduced susceptibility to multiple antibiotics. 53
                                                                               Curiao T, Marchi E, Viti C, Oggioni MR, Baquero F, Martinez JL, e.a.
   Antimicrob Agents Chemother 2014; 58(11): 6424-31.                          Polymorphic Variation in Susceptibility and Metabolism of Triclosan-
47
   Hernandez A, Ruiz FM, Romero A, Martinez JL. The binding of triclosan       Resistant Mutants of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae
   to SmeT, the repressor of the multidrug efflux pump SmeDEF, induces         Clinical Strains Obtained after Exposure to Biocides and Antibiotics.
   antibiotic resistance in Stenotrophomonas maltophilia. PLoS Pathog          Antimicrob Agents Chemother 2015; 59(6): 3413-23.
   2011; 7(6): e1002103.                                                    54
                                                                               Christensen EG, Gram L, Kastbjerg VG. Sublethal triclosan exposure
48
   Fan F, Yan K, Wallis NG, Reed S, Moore TD, Rittenhouse SF, e.a. Defi-       decreases susceptibility to gentamicin and other aminoglycosides in
   ning and combating the mechanisms of triclosan resistance in clinical       Listeria monocytogenes. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55(9):
   isolates of Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2002;        4064-71.
   46(11): 3343-7.                                                          55
                                                                               Kastbjerg VG, Hein-Kristensen L, Gram L. Triclosan-induced aminogly-
49
   Grandgirard D, Furi L, Ciusa ML, Baldassarri L, Knight DR, Morrissey I,     coside-tolerant Listeria monocytogenes isolates can appear as small-
   e.a. Mutations upstream of fabI in triclosan resistant Staphylococcus       colony variants. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58(6): 3124-32.
   aureus strains are associated with elevated fabI gene expression. BMC    56
                                                                               Middleton JH, Salierno JD. Antibiotic resistance in triclosan tolerant
   Genomics 2015; 16: 345.                                                     fecal coliforms isolated from surface waters near wastewater treatment
50
   Sivaraman S, Zwahlen J, Bell AF, Hedstrom L, Tonge PJ. Structure-           plant outflows (Morris County, NJ, USA). Ecotoxicol Environ Saf 2013;
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                             Resistentie door desinfectantia | pagina 58 van 79
   88: 79-88.                                                                   resistance in immunocompromised hosts: evidence from outbreak
57
   Cottell A, Denyer SP, Hanlon GW, Ochs D, Maillard JY. Triclosan-tole-        investigation. BMC Res Notes 2012; 5: 43.
   rant bacteria: changes in susceptibility to antibiotics. J Hosp Infect    63
                                                                                McNaughton M, Mazinke N, Thomas E. Newborn conjunctivitis associ-
   2009; 72(1): 71-6.                                                           ated with triclosan 0.5% antiseptic intrinsically contaminated with
58
   Oggioni MR, Coelho JR, Furi L, Knight DR, Viti C, Orefici G, e.a. Signi-     Serratia marcescens. Can J Infect Control 1995; 10(1): 7-8.
   ficant Differences Characterise the Correlation Coefficients between      64
                                                                                Kumar A, Schweizer HP. Bacterial resistance to antibiotics: active efflux
   Biocide and Antibiotic Susceptibility Profiles in Staphylococcus aureus.     and reduced uptake. Adv Drug Deliv Rev 2005; 57(10): 1486-513.
   Curr Pharm Des 2015; 21(16): 2054-7.                                      65
                                                                                Hooper DC, Jacoby GA. Mechanisms of drug resistance: quinolone
59
   Lambert RJ. Comparative analysis of antibiotic and antimicrobial             resistance. Ann N Y Acad Sci 2015; 1354: 12-31.
   biocide susceptibility data in clinical isolates of methicillin-sensitive 66
                                                                                Anes J, McCusker MP, Fanning S, Martins M. The ins and outs of RND
   Staphylococcus aureus, methicillin-resistant Staphylococcus aureus           efflux pumps in Escherichia coli. Front Microbiol 2015; 6: 587.
   and Pseudomonas aeruginosa between 1989 and 2000. J Appl Micro-           67
                                                                                Miller WR, Munita JM, Arias CA. Mechanisms of antibiotic resistance in
   biol 2004; 97(4): 699-711.                                                   enterococci. Expert Rev Anti Infect Ther 2014; 12(10): 1221-36.
60
   Tkachenko O, Shepard J, Aris VM, Joy A, Bello A, Londono I, e.a. A        68
                                                                                Lister PD, Wolter DJ, Hanson ND. Antibacterial-resistant Pseudomonas
   triclosan-ciprofloxacin cross-resistant mutant strain of Staphylococcus      aeruginosa: clinical impact and complex regulation of chromosomally
   aureus displays an alteration in the expression of several cell              encoded resistance mechanisms. Clin Microbiol Rev 2009; 22(4):
   membrane structural and functional genes. Res Microbiol 2007; 158(8-         582-610.
   9): 651-8.                                                                69
                                                                                Li XZ, Plesiat P, Nikaido H. The challenge of efflux-mediated antibiotic
61
   Cole EC, Addison RM, Rubino JR, Leese KE, Dulaney PD, Newell MS,             resistance in Gram-negative bacteria. Clin Microbiol Rev 2015; 28(2):
   e.a. Investigation of antibiotic and antibacterial agent cross-resistance    337-418.
   in target bacteria from homes of antibacterial product users and nonu-    70
                                                                                Domagk G. Eine neue Klasse von Desinfektionsmitteln. Dtsch med
   sers. J Appl Microbiol 2003; 95(4): 664-76.                                  Wochenschr 1935; 61(21): 829-32.
62
   D’Arezzo S, Lanini S, Puro V, Ippolito G, Visca P. High-level tolerance   71
                                                                                Jono K, Takayama T, Kuno M, Higashide E. Effect of alkyl chain length
   to triclosan may play a role in Pseudomonas aeruginosa antibiotic            of benzalkonium chloride on the bactericidal activity and binding to
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                               Resistentie door desinfectantia | pagina 59 van 79
   organic materials. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1986; 34(10): 4215-24.             nary ammonium compounds. II. Cross-resistance characteristics of a
72
   Daoud NN, Dickinson NA, Gilbert P. Antimicrobial activity and physico-        mutant of Pseudomonas aeruginosa. Appl Microbiol 1971; 21(6): 1058-
   chemical properties of some alkyldimethylbenzylammonium chlorides.            63.
   Microbios 1983; 37(148): 73-85.                                            80
                                                                                 Soumet C, Fourreau E, Legrandois P, Maris P. Resistance to phenicol
73
   Hassan KA, Baltzer SA, Paulsen IT, Brown M. Pumping out biocides              compounds following adaptation to quaternary ammonium compounds
   - cause for concern? Microbiology Australia 2010; 31(4): 178-81.              in Escherichia coli. Vet Microbiol 2012; 158(1-2): 147-52.
74
   Delmar JA, Yu EW. Bacterial multidrug efflux transporters. Ann Rev         81
                                                                                 Moen B, Rudi K, Bore E, Langsrud S. Subminimal inhibitory concentra-
   Biophys 2014; 43: 93-117.                                                     tions of the disinfectant benzalkonium chloride select for a tolerant
75
   Abuzaid A, Hamouda A, Amyes SG. Klebsiella pneumoniae susceptibi-             subpopulation of Escherichia coli with inheritable characteristics. Int J
   lity to biocides and its association with cepA, qacDeltaE and qacE            Mol Sci 2012; 13(4): 4101-23.
   efflux pump genes and antibiotic resistance. J Hosp Infect 2012; 81(2):    82
                                                                                 Maseda H, Hashida Y, Konaka R, Shirai A, Kourai H. Mutational upre-
   87-91.                                                                        gulation of a resistance-nodulation-cell division-type multidrug efflux
76
   Behr H, Reverdy ME, Mabilat C, Freney J, Fleurette J. [Relationship           pump, SdeAB, upon exposure to a biocide, cetylpyridinium chloride,
   between the level of minimal inhibitory concentrations of five antiseptics    and antibiotic resistance in Serratia marcescens. Antimicrob Agents
   and the presence of qacA gene in Staphylococcus aureus]. Pathol Biol          Chemother 2009; 53(12): 5230-5.
   (Paris) 1994; 42(5): 438-44.                                               83
                                                                                 Tattawasart U, Maillard JY, Furr JR, Russell AD. Development of resis-
77
   Tezel U, Pavlostathis SG. Quaternary ammonium disinfectants: micro-           tance to chlorhexidine diacetate and cetylpyridinium chloride in Pseu-
   bial adaptation, degradation and ecology. Curr Opin Biotechnol 2015;          domonas stutzeri and changes in antibiotic susceptibility. J Hosp Infect
   33: 296-304.                                                                  1999; 42(3): 219-29.
78
   Bergero MF, Lucchesi GI. Immobilization of Pseudomonas putida              84
                                                                                 Guo W, Cui S, Xu X, Wang H. Resistant mechanism study of benzalko-
   (ATCC 12633): a promising tool for effectiven degradation of quaternary       nium chloride selected Salmonella Typhimurium mutants. Microb Drug
   ammonium compounds in industrial effluents. Int Biodeterioration              Resist 2014; 20(1): 11-6.
   Biodegradation 2015; 100: 38-43.                                           85
                                                                                 Akimitsu N, Hamamoto H, Inoue R, Shoji M, Akamine A, Takemori K,
79
   Adair FW, Geftic SG, Gelzer J. Resistance of Pseudomonas to quater-           e.a. Increase in resistance of methicillin-resistant Staphylococcus
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                             Resistentie door desinfectantia | pagina 60 van 79
   aureus to beta-lactams caused by mutations conferring resistance to         Susceptibilities to antiseptic agents and distribution of antiseptic-resis-
   benzalkonium chloride, a disinfectant widely used in hospitals. Antimi-     tance genes qacA/B and smr of methicillin-resistant Staphylococcus
   crob Agents Chemother 1999; 43(12): 3042-3.                                 aureus isolated in Asia during 1998 and 1999. J Med Microbiol 2005;
86
   Langsrud S, Moretro T, Sundheim G. Characterization of Serratia             54(Pt 6): 557-65.
   marcescens surviving in disinfecting footbaths. J Appl Microbiol 2003;   92
                                                                               Zmantar T, Kouidhi B, Miladi H, Bakhrouf A. Detection of macrolide and
   95(1): 186-95.                                                              disinfectant resistance genes in clinical Staphylococcus aureus and
87
   Nakashima AK, Highsmith AK, Martone WJ. Survival of Serratia                coagulase-negative staphylococci. BMC Res Notes 2011; 4: 453.
   marcescens in benzalkonium chloride and in multiple-dose medication      93
                                                                               Hasanvand A, Ghafourian S, Taherikalani M, Jalilian FA, Sadeghifard
   vials: relationship to epidemic septic arthritis. J Clin Microbiol 1987;    N, Pakzad I. Antiseptic Resistance in Methicillin Sensitive and Methi-
   25(6): 1019-21.                                                             cillin Resistant Staphylococcus aureus Isolates from Some Major
88
   Mereghetti L, Quentin R, Marquet-van der Mee N, Audurier A. Low             Hospitals, Iran. Recent Pat Antiinfect Drug Discov 2015; 10(2): 105-12.
   sensitivity of Listeria monocytogenes to quaternary ammonium             94
                                                                               Nakamura H, Takakura K, Sone Y, Itano Y, Nishikawa Y. Biofilm forma-
   compounds. Appl Environ Microbiol 2000; 66(11): 5083-6.                     tion and resistance to benzalkonium chloride in Listeria monocytogenes
89
   Ortiz S, Lopez-Alonso V, Rodriguez P, Martinez-Suarez JV. The               isolated from a fish processing plant. J Food Prot 2013; 76(7): 1179-86.
   Connection between Persistent, Disinfectant-Resistant Listeria mono-     95
                                                                               Giaouris E, Chorianopoulos N, Doulgeraki A, Nychas GJ. Co-culture
   cytogenes Strains from Two Geographically Separate Iberian Pork             with Listeria monocytogenes within a dual-species biofilm community
   Processing Plants: Evidence from Comparative Genome Analysis. Appl          strongly increases resistance of Pseudomonas putida to benzalkonium
   Environ Microbiol 2015; 82(1): 308-17.                                      chloride. PLoS One 2013; 8(10): e77276.
90
   Bjorland J, Steinum T, Sunde M, Waage S, Heir E. Novel plasmid-borne     96
                                                                               Ceragioli M, Mols M, Moezelaar R, Ghelardi E, Senesi S, Abee T.
   gene qacJ mediates resistance to quaternary ammonium compounds in           Comparative transcriptomic and phenotypic analysis of the responses
   equine Staphylococcus aureus, Staphylococcus simulans, and Staphy-          of Bacillus cereus to various disinfectant treatments. Appl Environ
   lococcus intermedius. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47(10):             Microbiol 2010; 76(10): 3352-60.
   3046-52.                                                                 97
                                                                               Fox EM, Leonard N, Jordan K. Physiological and transcriptional charac-
91
   Noguchi N, Suwa J, Narui K, Sasatsu M, Ito T, Hiramatsu K, e.a.             terization of persistent and nonpersistent Listeria monocytogenes
        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                              Resistentie door desinfectantia | pagina 61 van 79
    isolates. Appl Environ Microbiol 2011; 77(18): 6559-69.                  105
                                                                                 Ghasemzadeh-Moghaddam H, van Belkum A, Hamat RA, van Wamel
98
    Machado I, Coquet L, Jouenne T, Pereira MO. Proteomic approach to            W, Neela V. Methicillin-susceptible and -resistant Staphylococcus
    Pseudomonas aeruginosa adaptive resistance to benzalkonium chlo-             aureus with high-level antiseptic and low-level mupirocin resistance in
    ride. J Proteomics 2013; 89: 273-9.                                          Malaysia. Microb Drug Resist 2014; 20(5): 472-7.
99
    Mavri A, Smole MS. Development of antimicrobial resistance in Campy-     106
                                                                                 Skovgaard S, Larsen MH, Nielsen LN, Skov RL, Wong C, Westh H, e.a.
    lobacter jejuni and Campylobacter coli adapted to biocides. Int J Food       Recently introduced qacA/B genes in Staphylococcus epidermidis do
    Microbiol 2013; 160(3): 304-12.                                              not increase chlorhexidine MIC/MBC. J Antimicrob Chemother 2013;
100
    Putman M, van Veen HW, Konings WN. Molecular properties of bacte-            68(10): 2226-33.
    rial multidrug transporters. Microbiol Mol Biol Rev 2000; 64(4): 672-93. 107
                                                                                 Lepainteur M, Royer G, Bourrel AS, Romain O, Duport C, Doucet-
101
    He GX, Zhang C, Crow RR, Thorpe C, Chen H, Kumar S, e.a. SugE, a             Populaire F, e.a. Prevalence of resistance to antiseptics and mupirocin
    new member of the SMR family of transporters, contributes to antimi-         among invasive coagulase-negative staphylococci from very preterm
    crobial resistance in Enterobacter cloacae. Antimicrob Agents Chemo-         neonates in NICU: the creeping threat? J Hosp Infect 2013; 83(4):
    ther 2011; 55(8): 3954-7.                                                    333-6.
102
    Wu G, Yang Q, Long M, Guo L, Li B, Meng Y, e.a. Evaluation of agar       108
                                                                                 Fritz SA, Hogan PG, Camins BC, Ainsworth AJ, Patrick C, Martin MS,
    dilution and broth microdilution methods to determine the disinfectant       e.a. Mupirocin and chlorhexidine resistance in Staphylococcus aureus
    susceptibility. J Antibiot (Tokyo) 2015; 68(11): 661-5.                      in patients with community-onset skin and soft tissue infections. Antimi-
103
    Jennings MC, Minbiole KP, Wuest WM. Quaternary Ammonium                      crob Agents Chemother 2013; 57(1): 559-68.
    Compounds: An Antimicrobial Mainstay and Platform for Innovation to      109
                                                                                 Yamamoto T, Tamura Y, Yokota T. Antiseptic and antibiotic resistance
    Address Bacterial Resistance. ACS Infect Dis 2015; 1(7): 288-303.            plasmid in Staphylococcus aureus that possesses ability to confer chlo-
104
    McNeil JC, Hulten KG, Kaplan SL, Mason EO. Decreased susceptibili-           rhexidine and acrinol resistance. Antimicrob Agents Chemother 1988;
    ties to Retapamulin, Mupirocin, and Chlorhexidine among Staphylo-            32(6): 932-5.
    coccus aureus isolates causing skin and soft tissue infections in other- 110
                                                                                 Westergren G, Emilson CG. In vitro development of chlorhexidine resis-
    wise healthy children. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58(5):              tance in Streptococcus sanguis and its transmissibility by genetic trans-
    2878-83.                                                                     formation. Scand J Dent Res 1980; 88(3): 236-43.
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                             Resistentie door desinfectantia | pagina 62 van 79
111
    Sidhu MS, Heir E, Leegaard T, Wiger K, Holck A. Frequency of disinfec-     the SIM-encoding plasmid. Clin Microbiol Infect 2016; 22(4): 347-51.
    tant resistance genes and genetic linkage with beta-lactamase trans-   118
                                                                               Buffet-Bataillon S, Branger B, Cormier M, Bonnaure-Mallet M, Jolivet-
    poson Tn552 among clinical staphylococci. Antimicrob Agents Chemo-         Gougeon A. Effect of higher minimum inhibitory concentrations of
    ther 2002; 46(9): 2797-803.                                                quaternary ammonium compounds in clinical E. coli isolates on antibi-
112
    Sidhu MS, Heir E, Sorum H, Holck A. Genetic linkage between resis-         otic susceptibilities and clinical outcomes. J Hosp Infect 2011; 79(2):
    tance to quaternary ammonium compounds and beta-lactam antibiotics         141-6.
    in food-related Staphylococcus spp. Microb Drug Resist 2001; 7(4):     119
                                                                               He GX, Thorpe C, Walsh D, Crow R, Chen H, Kumar S, e.a. EmmdR, a
    363-71.                                                                    new member of the MATE family of multidrug transporters, extrudes
113
    Lemaitre JP, Echchannaoui H, Michaut G, Divies C, Rousset A.               quinolones from Enterobacter cloacae. Arch Microbiol 2011; 193(10):
    Plasmid-mediated resistance to antimicrobial agents among listeriae. J     759-65.
    Food Prot 1998; 61(11): 1459-64.                                       120
                                                                               Foley I, Gilbert P. Antibiotic resistance of biofilms. Biofouling 1996;
114
    Jeong JH, Shin KS, Lee JW, Park EJ, Son SY. Analysis of a novel class      10(4): 331-46.
    1 integron containing metallo-beta-lactamase gene VIM-2 in Pseudo-     121
                                                                               Sanchez-Vizuete P, Orgaz B, Aymerich S, Le CD, Briandet R. Patho-
    monas aeruginosa. J Microbiol 2009; 47(6): 753-9.                          gens protection against the action of disinfectants in multispecies
115
    Johnson TJ, Siek KE, Johnson SJ, Nolan LK. DNA sequence and                biofilms. Front Microbiol 2015; 6: 705.
    comparative genomics of pAPEC-O2-R, an avian pathogenic Escheri-       122
                                                                               Lambert PA. Cellular impermeability and uptake of biocides and antibio-
    chia coli transmissible R plasmid. Antimicrob Agents Chemother 2005;       tics in Gram-positive bacteria and mycobacteria. J Appl Microbiol 2002;
    49(11): 4681-8.                                                            92 Suppl: 46S-54S.
116
    Pal C, Bengtsson-Palme J, Kristiansson E, Larsson DG. Co-occurrence    123
                                                                               Denyer SP, Maillard JY. Cellular impermeability and uptake of biocides
    of resistance genes to antibiotics, biocides and metals reveals novel      and antibiotics in Gram-negative bacteria. J Appl Microbiol 2002; 92
    insights into their co-selection potential. BMC Genomics 2015; 16(1):      Suppl: 35S-45S.
    964.                                                                   124
                                                                               Cloete TE. Resistance mechanisms of bacteria to antimicrobial
117
    Sun F, Zhou D, Wang Q, Feng J, Feng W, Luo W, e.a. The first report of     compounds. Int Biodeterioration Biodegradation 2003; 51: 277-82.
    detecting the blaSIM-2 gene and determining the complete sequence of   125
                                                                               Daniels C, Ramos JL. Adaptive drug resistance mediated by root-nodu-
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                 Resistentie door desinfectantia | pagina 63 van 79
    lation-cell division efflux pumps. Clin Microbiol Infect 2009; 15 Suppl 1:     1998-2008. Emerg Infect Dis 2013; 19(1): 1-9; quiz 184.
    32-6.                                                                      134
                                                                                   Kremer P, Lees J, Ferwerda B, van der Ende A, Brouwer M, Bentley D,
126
    Piddock LJ. Multidrug-resistance efflux pumps - not just for resistance.       e.a. Genome-wide analysis identifies benzalkonium resistance genes to
    Nat Rev Microbiol 2006; 4(8): 629-36.                                          be associated with outcome in Listeria monocytogenes meningitis. In:
127
    Levy SB. Active efflux, a common mechanism for biocide and antibiotic          The 26th European Conference of Clinical Microbiology and Infectious
    resistance. J Appl Microbiol 2002; 92 Suppl: 65S-71S.                          Diseases; Amsterdam: 9-12 april 2016; O623.
128
    Poole K. Efflux pumps as antimicrobial resistance mechanisms. Ann          135
                                                                                   Popovich KJ, Lyles R, Hayes R, Hota B, Trick W, Weinstein RA, e.a.
    Med 2007; 39(3): 162-76.                                                       Relationship between chlorhexidine gluconate skin concentration and
129
    Noguchi N, Tamura M, Narui K, Wakasugi K, Sasatsu M. Frequency                 microbial density on the skin of critically ill patients bathed daily with
    and genetic characterization of multidrug-resistant mutants of Staphylo-       chlorhexidine gluconate. Infect Control Hosp Epidemiol 2012; 33(9):
    coccus aureus after selection with individual antiseptics and fluoroqui-       889-96.
    nolones. Biol Pharm Bull 2002; 25(9): 1129-32.                             136
                                                                                   Russell AD. Chlorhexidine: antibacterial action and bacterial resistance.
130
    Santos Costa S, Viveiros M, Rosato AE, Melo-Cristino J, Couto I.               Infection 1986; 14(5): 212-5.
    Impact of efflux in the development of multidrug resistance phenotypes     137
                                                                                   Vickery K, Deva A, Jacombs A, Allan J, Valente P, Gosbell IB. Presence
    in Staphylococcus aureus. BMC Microbiol 2015; 15: 232.                         of biofilm containing viable multiresistant organisms despite terminal
131
    Weber DJ, Rutala WA, Sickbert-Bennett EE. Outbreaks associated with            cleaning on clinical surfaces in an intensive care unit. J Hosp Infect
    contaminated antiseptics and disinfectants. Antimicrob Agents Chemo-           2012; 80(1): 52-5.
    ther 2007; 51(12): 4217-24.                                                138
                                                                                   Tattawasart U, Maillard JY, Furr JR, Russell AD. Outer membrane
132
    Elhanafi D, Dutta V, Kathariou S. Genetic characterization of plasmid-         changes in Pseudomonas stutzeri resistant to chlorhexidine diacetate
    associated benzalkonium chloride resistance determinants in a Listeria         and cetylpyridinium chloride. Int J Antimicrob Agents 2000; 16(3):
    monocytogenes strain from the 1998-1999 outbreak. Appl Environ                 233-8.
    Microbiol 2010; 76(24): 8231-8.                                            139
                                                                                   Thomas L, Maillard JY, Lambert RJ, Russell AD. Development of resis-
133
    Cartwright EJ, Jackson KA, Johnson SD, Graves LM, Silk BJ, Mahon               tance to chlorhexidine diacetate in Pseudomonas aeruginosa and the
    BE. Listeriosis outbreaks and associated food vehicles, United States,         effect of a “residual” concentration. J Hosp Infect 2000; 46(4): 297-303.
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                Resistentie door desinfectantia | pagina 64 van 79
140
    Kulik EM, Waltimo T, Weiger R, Schweizer I, Lenkeit K, Filipuzzi-Jenny    146
                                                                                  Prag G, Falk-Brynhildsen K, Jacobsson S, Hellmark B, Unemo M,
    E, e.a. Development of resistance of mutans streptococci and Porphy-          Soderquist B. Decreased susceptibility to chlorhexidine and prevalence
    romonas gingivalis to chlorhexidine digluconate and amine fluoride/           of disinfectant resistance genes among clinical isolates of Staphylo-
    stannous fluoride-containing mouthrinses, in vitro. Clin Oral Investig        coccus epidermidis. APMIS 2014; 122(10): 961-7.
    2015; 19(6): 1547-53.                                                     147
                                                                                  Lambert RJ, Joynson J, Forbes B. The relationships and susceptibilities
141
    Wang JT, Sheng WH, Wang JL, Chen D, Chen ML, Chen YC, e.a.                    of some industrial, laboratory and clinical isolates of Pseudomonas
    Longitudinal analysis of chlorhexidine susceptibilities of nosocomial         aeruginosa to some antibiotics and biocides. J Appl Microbiol 2001;
    methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates at a teaching            91(6): 972-84.
    hospital in Taiwan. J Antimicrob Chemother 2008; 62(3): 514-7.            148
                                                                                  Sekiguchi J, Asagi T, Miyoshi-Akiyama T, Fujino T, Kobayashi I, Morita
142
    Sangal V, Girvan EK, Jadhav S, Lawes T, Robb A, Vali L, e.a. Impacts          K, e.a. Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa strain that caused
    of a long-term programme of active surveillance and chlorhexidine             an outbreak in a neurosurgery ward and its aac(6’)-Iae gene cassette
    baths on the clinical and molecular epidemiology of meticillin-resistant      encoding a novel aminoglycoside acetyltransferase. Antimicrob Agents
    Staphylococcus aureus (MRSA) in an Intensive Care Unit in Scotland.           Chemother 2005; 49(9): 3734-42.
    Int J Antimicrob Agents 2012; 40(4): 323-31.                              149
                                                                                  Li T, Song Y, Zhu Y, Du X, Li M. Current status of Staphylococcus
143
    Johnson RC, Schlett CD, Crawford K, Lanier JB, Merrell DS, Ellis MW.          aureus infection in a central teaching hospital in Shanghai, China. BMC
    Recurrent Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Cutaneous               Microbiol 2013; 13: 153.
    Abscesses and Selection of Reduced Chlorhexidine Susceptibility           150
                                                                                  Smith K, Gemmell CG, Hunter IS. The association between biocide
    during Chlorhexidine Use. J Clin Microbiol 2015; 53(11): 3677-82.             tolerance and the presence or absence of qac genes among hospital-
144
    Vali L, Dashti AA, El-Shazly S, Jadaon MM. Klebsiella oxytoca with            acquired and community-acquired MRSA isolates. J Antimicrob Chemo-
    reduced sensitivity to chlorhexidine isolated from a diabetic foot ulcer.     ther 2008; 61(1): 78-84.
    Int J Infect Dis 2015; 34: 112-6.                                         151
                                                                                  Lavilla Lerma L, Benomar N, Valenzuela AS, Casado Munoz M del C,
145
    Block C, Furman M. Association between intensity of chlorhexidine use         Galvez A, Abriouel H. Role of EfrAB efflux pump in biocide tolerance
    and micro-organisms of reduced susceptibility in a hospital environ-          and antibiotic resistance of Enterococcus faecalis and Enterococcus
    ment. J Hosp Infect 2002; 51(3): 201-6.                                       faecium isolated from traditional fermented foods and the effect of
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                Resistentie door desinfectantia | pagina 65 van 79
    EDTA as EfrAB inhibitor. Food Microbiol 2014; 44: 249-57.                    and to oxidants. J Antimicrob Chemother 2011; 66(2): 319-22.
152
    Lavilla Lerma L, Benomar N, Casado Munoz M del C, Galvez A,              158
                                                                                 Batra R, Cooper BS, Whiteley C, Patel AK, Wyncoll D, Edgeworth JD.
    Abriouel H. Correlation between antibiotic and biocide resistance in         Efficacy and limitation of a chlorhexidine-based decolonization strategy
    mesophilic and psychrotrophic Pseudomonas spp. isolated from                 in preventing transmission of methicillin-resistant Staphylococcus
    slaughterhouse surfaces throughout meat chain production. Food               aureus in an intensive care unit. Clin Infect Dis 2010; 50(2): 210-7.
    Microbiol 2015; 51: 33-44.                                               159
                                                                                 Stickler DJ. Susceptibility of antibiotic-resistant Gram-negative bacteria
153
    Liu Q, Zhao H, Han L, Shu W, Wu Q, Ni Y. Frequency of biocide-               to biocides: a perspective from the study of catheter biofilms. J Appl
    resistant genes and susceptibility to chlorhexidine in high-level mupi-      Microbiol 2002; 92 Suppl: 163S-70S.
    rocin-resistant, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MuH        160
                                                                                 Gajadhar T, Lara A, Sealy P, Adesiyun AA. Microbial contamination of
    MRSA). Diagn Microbiol Infect Dis 2015; 82(4): 278-83.                       disinfectants and antiseptics in four major hospitals in Trinidad. Rev
154
    Naparstek L, Carmeli Y, Chmelnitsky I, Banin E, Navon-Venezia S.             Panam Salud Publica 2003; 14(3): 193-200.
    Reduced susceptibility to chlorhexidine among extremely-drug-resistant   161
                                                                                 Edgeworth JD. Has decolonization played a central role in the decline
    strains of Klebsiella pneumoniae. J Hosp Infect 2012; 81(1): 15-9.           in UK methicillin-resistant Staphylococcus aureus transmission? A
155
    Guo W, Shan K, Xu B, Li J. Determining the resistance of carbapenem-         focus on evidence from intensive care. J Antimicrob Chemother 2011;
    resistant Klebsiella pneumoniae to common disinfectants and elucida-         66 Suppl 2: 1141-7.
    ting the underlying resistance mechanisms. Pathog Glob Health 2015;      162
                                                                                 Meyer B, Cookson B. Does microbial resistance or adaptation to
    109(4): 184-92.                                                              biocides create a hazard in infection prevention and control? J Hosp
156
    Knapp L, Rushton L, Stapleton H, Sass A, Stewart S, Amezquita A, e.a.        Infect 2010; 76(3): 200-5.
    The effect of cationic microbicide exposure against Burkholderia         163
                                                                                 Horner C, Mawer D, Wilcox M. Reduced susceptibility to chlorhexidine
    cepacia complex (Bcc); the use of Burkholderia lata strain 383 as a          in staphylococci: is it increasing and does it matter? J Antimicrob
    model bacterium. J Appl Microbiol 2013; 115(5): 1117-26.                     Chemother 2012; 67(11): 2547-59.
157
    Fuangthong M, Julotok M, Chintana W, Kuhn K, Rittiroongrad S,            164
                                                                                 Mijnendonckx K, Leys N, Mahillon J, Silver S, Van Houdt R. Antimicro-
    Vattanaviboon P, e.a. Exposure of Acinetobacter baylyi ADP1 to the           bial silver: uses, toxicity and potential for resistance. Biometals 2013;
    biocide chlorhexidine leads to acquired resistance to the biocide itself     26(4): 609-21.
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                  Resistentie door desinfectantia | pagina 66 van 79
165
    Silvestry-Rodriguez N, Sicairos-Ruelas EE, Gerba CP, Bright KR. Silver        International. 2012.
    as a disinfectant. Rev Environ Contam Toxicol 2007; 191: 23-45.           174
                                                                                  Sutterlin S, Tano E, Bergsten A, Tallberg AB, Melhus A. Effects of silver-
166
    Maillard JY, Hartemann P. Silver as an antimicrobial: facts and gaps in       based wound dressings on the bacterial flora in chronic leg ulcers and
    knowledge. Crit Rev Microbiol 2013; 39(4): 373-83.                            its susceptibility in vitro to silver. Acta Derm Venereol 2012; 92(1): 34-9.
167
    Silver S. Bacterial silver resistance: molecular biology and uses and     175
                                                                                  Spacciapoli P, Buxton D, Rothstein D, Friden P. Antimicrobial activity of
    misuses of silver compounds. FEMS Microbiol Rev 2003; 27(2-3):                silver nitrate against periodontal pathogens. J Periodontal Res 2001;
    341-53.                                                                       36(2): 108-13.
168
    Edwards-Jones V. The benefits of silver in hygiene, personal care and     176
                                                                                  Shrivastava S, Bera T, Roy A, Singh G, Ramachandrarao P, Dash D.
    healthcare. Lett Appl Microbiol 2009; 49(2): 147-52.                          Characterization of enhanced antibacterial effects of novel silver
169
    Michaels JA, Campbell B, King B, Palfreyman SJ, Shackley P,                   nanoparticles. Nanotechnology 2007; 18: 225103-12.
    Stevenson M. Randomized controlled trial and cost-effectiveness           177
                                                                                  Tamboli DP, Lee DS. Mechanistic antimicrobial approach of extracellu-
    analysis of silver-donating antimicrobial dressings for venous leg ulcers     larly synthesized silver nanoparticles against gram positive and gram
    (VULCAN trial). Br J Surg 2009; 96(10): 1147-56.                              negative bacteria. J Hazard Mater 2013; 260: 878-84.
170
    Storm-Versloot MN, Vos CG, Ubbink DT, Vermeulen H. Topical silver for     178
                                                                                  Yun H, Kim JD, Choi HC, Lee CW. Antibacterial activity of CNT-Ag and
    preventing wound infection. Cochrane Database Syst Rev 2010; (3):             GO-Ag nanocomposites against Gram-negative and Gram-positive
    CD006478.                                                                     bacteria. Bull Korean Chem Soc 2013; 34(11): 3261-4.
171
    Vermeulen H, van Hattem JM, Storm-Versloot MN, Ubbink DT. Topical         179
                                                                                  Vasileiadis S, Puglisi E, Trevisan M, Scheckel KG, Langdon KA,
    silver for treating infected wounds. Cochrane Database Syst Rev 2007;         McLaughlin MJ, e.a. Changes in soil bacterial communities and diver-
    (1): CD005486.                                                                sity in response to long-term silver exposure. FEMS Microbiol Ecol
172
    Leaper D. Appropriate use of silver dressings in wounds: international        2015; 91(10).
    consensus document. Int Wound J 2012; 9(5): 461-4.                        180
                                                                                  Feng QL, Wu J, Chen GQ, Cui FZ, Kim TN, Kim JO. A mechanistic
173
    Ayello EA, Fletcher J, Keast D, Leaper D, Lindholm C, Martínez JLL,           study of the antibacterial effect of silver ions on Escherichia coli and
    e.a. International consensus document. Appropriate use of silver dres-        Staphylococcus aureus. J Biomed Mater Res 2000; 52(4): 662-8.
    sings in wounds. An expert working group consensus. London: Wounds        181
                                                                                  Jung WK, Koo HC, Kim KW, Shin S, Kim SH, Park YH. Antibacterial
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                  Resistentie door desinfectantia | pagina 67 van 79
    activity and mechanism of action of the silver ion in Staphylococcus           cation of the Cus system as a major determinant of constitutive Esche-
    aureus and Escherichia coli. Appl Environ Microbiol 2008; 74(7):               richia coli silver resistance of chromosomal origin. J Proteome Res
    2171-8.                                                                        2008; 7(6): 2351-6.
182
    Li XZ, Nikaido H, Williams KE. Silver-resistant mutants of Escherichia     189
                                                                                   Graves JL, Jr., Tajkarimi M, Cunningham Q, Campbell A, Nonga H,
    coli display active efflux of Ag+ and are deficient in porins. J Bacteriol     Harrison SH, e.a. Rapid evolution of silver nanoparticle resistance in
    1997; 179(19): 6127-32.                                                        Escherichia coli. Front Genet 2015; 6: 42.
183
    Klaus T, Joerger R, Olsson E, Granqvist CG. Silver-based crystalline       190
                                                                                   Delmar JA, Su CC, Yu EW. Heavy metal transport by the CusCFBA
    nanoparticles, microbially fabricated. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;          efflux system. Protein Sci 2015; 24(11): 1720-36.
    96(24): 13611-4.                                                           191
                                                                                   Delmar JA, Su CC, Yu EW. Structural mechanisms of heavy-metal
184
    Karkaj OS, Salouti M, Zanjani RS, Derakhshan FK. Extracellular depo-           extrusion by the Cus efflux system. Biometals 2013; 26(4): 593-607.
    sition of silver nanoparticles by Bacillus megaterium. Synthesis and       192
                                                                                   McHugh GL, Moellering RC, Hopkins CC, Swartz MN. Salmonella
    reactivity in organic metal-organic and nano-metal chemistry 2013;             typhimurium resistant to silver nitrate, chloramphenicol, and ampicillin.
    43(7): 903-6.                                                                  Lancet 1975; 1(7901): 235-40.
185
    Lansdown ABG. Silver as an antibiotic: problems of resistance. In:         193
                                                                                   Gupta A, Matsui K, Lo JF, Silver S. Molecular basis for resistance to
    Lansdown ABG. Silver in healthcare: Its antimicrobial efficacy and             silver cations in Salmonella. Nat Med 1999; 5(2): 183-8.
    safety in use. Issues in Toxicology 6. 72-91. London: Royal Society of     194
                                                                                   Davis IJ, Richards H, Mullany P. Isolation of silver- and antibiotic-
    Chemistry; 2010.                                                               resistant Enterobacter cloacae from teeth. Oral Microbiol Immunol
186
    Randall CP, Gupta A, Jackson N, Busse D, O’Neill AJ. Silver resistance         2005; 20(3): 191-4.
    in Gram-negative bacteria: a dissection of endogenous and exogenous        195
                                                                                   Kremer AN, Hoffmann H. Subtractive hybridization yields a silver resis-
    mechanisms. J Antimicrob Chemother 2015; 70(4): 1037-46.                       tance determinant unique to nosocomial pathogens in the Enterobacter
187
    Randall CP, Oyama LB, Bostock JM, Chopra I, O’Neill AJ. The silver             cloacae complex. J Clin Microbiol 2012; 50(10): 3249-57.
    cation (Ag+): antistaphylococcal activity, mode of action and resistance   196
                                                                                   Finley PJ, Norton R, Austin C, Mitchell A, Zank S, Durham P. Unprece-
    studies. J Antimicrob Chemother 2013; 68(1): 131-8.                            dented Silver Resistance in Clinically Isolated Enterobacteriaceae:
188
    Lok CN, Ho CM, Chen R, Tam PK, Chiu JF, Che CM. Proteomic identifi-            Major Implications for Burn and Wound Management. Antimicrob
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                   Resistentie door desinfectantia | pagina 68 van 79
    Agents Chemother 2015; 59(8): 4734-41.                                          Antibiotics 2015; 4: 567-604.
197
    Hosseini F, Mirzaii M, Salehi M. The study of cross-resistance between      205
                                                                                    Sandegren L, Linkevicius M, Lytsy B, Melhus A, Andersson DI. Transfer
    silver and antibiotics in isolated bacterial strains from a burns unit. Adv     of an Escherichia coli ST131 multiresistance cassette has created a
    Environ Biol 2011; 5(10): 3164-72.                                              Klebsiella pneumoniae-specific plasmid associated with a major noso-
198
    Haefeli C, Franklin C, Hardy K. Plasmid-determined silver resistance in         comial outbreak. J Antimicrob Chemother 2012; 67(1): 74-83.
    Pseudomonas stutzeri isolated from a silver mine. J Bacteriol 1984;         206
                                                                                    Sutterlin S, Edquist P, Sandegren L, Adler M, Tangden T, Drobni M, e.a.
    158(1): 389-92.                                                                 Silver resistance genes are overrepresented among Escherichia coli
199
    Slawson RM, van Dyke MI, Lee H, Trevors JT. Germanium and silver                isolates with CTX-M production. Appl Environ Microbiol 2014; 80(22):
    resistance, accumulation, and toxicity in microorganisms. Plasmid               6863-9.
    1992; 27(1): 72-9.                                                          207
                                                                                    Ip M, Lui SL, Chau SS, Lung I, Burd A. The prevalence of resistance to
200
    Deshpande LM, Chopade BA. Plasmid mediated silver resistance in                 silver in a burns unit. J Hosp Infect 2006; 63(3): 342-4.
    Acinetobacter baumannii. Biometals 1994; 7(1): 49-56.                       208
                                                                                    Larimer C, Islam MS, Ojha A, Nettleship I. Mutation of environmental
201
    Annear DI, Mee BJ, Bailey M. Instability and linkage of silver resis-           mycobacteria to resist silver nanoparticles also confers resistance to a
    tance, lactose fermentation, and colony structure in Enterobacter               common antibiotic. Biometals 2014; 27(4): 695-702.
    cloacae from burn wounds. J Clin Pathol 1976; 29(5): 441-3.                 209
                                                                                    Conroy O, Kim EH, McEvoy MM, Rensing C. Differing ability to trans-
202
    Losasso C, Belluco S, Cibin V, Zavagnin P, Micetic I, Gallocchio F, e.a.        port nonmetal substrates by two RND-type metal exporters. FEMS
    Antibacterial activity of silver nanoparticles: sensitivity of different        Microbiol Lett 2010; 308(2): 115-22.
    Salmonella serovars. Front Microbiol 2014; 5: 227.                          210
                                                                                    Nishino K, Yamaguchi A. Analysis of a complete library of putative drug
203
    Mourao J, Novais C, Machado J, Peixe L, Antunes P. Metal tolerance in           transporter genes in Escherichia coli. J Bacteriol 2001; 183(20): 5803-
    emerging clinically relevant multidrug-resistant Salmonella enterica            12.
    serotype 4,[5],12:i:- clones circulating in Europe. Int J Antimicrob        211
                                                                                    Martinez-Martinez L. Extended-spectrum beta-lactamases and the
    Agents 2015; 45(6): 610-6.                                                      permeability barrier. Clin Microbiol Infect 2008; 14 Suppl 1: 82-9.
204
    Wales AD, Davies RH. Co-selection of resistance to antibiotics,             212
                                                                                    Cason JS, Jackson DM, Lowbury EJ, Ricketts CR. Antiseptic and
    biocides and heavy metals, and its relevance to foodborne pathogens.            aseptic prophylaxis for burns: use of silver nitrate and of isolators. Br
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                  Resistentie door desinfectantia | pagina 69 van 79
    Med J 1966; 2(5525): 1288-94.                                                   ulcers and efficacy of silver-containing wound dressings. Ostomy
213
    Jelenko C, III. Silver nitrate resistant E. coli: report of case. Ann Surg      Wound Manage 2008; 54(3): 30-40.
    1969; 170(2): 296-9.                                                        222
                                                                                    Woods EJ, Cochrane CA, Percival SL. Prevalence of silver resistance
214
    Carr HS, Rosenkranz HS. R factor in Enterobacter cloacae resistant to           genes in bacteria isolated from human and horse wounds. Vet Microbiol
    silver sulfadiazine. Chemotherapy 1975; 21(1): 41-4.                            2009; 138(3-4): 325-9.
215
    Wenzel RP, Hunting KJ, Osterman CA, Sande MA. Providencia stuartii,         223
                                                                                    Jakobsen L, Andersen AS, Friis-Moller A, Jorgensen B, Krogfelt KA,
    a hospital pathogen: potential factors for its emergence and transmis-          Frimodt-Moller N. Silver resistance: an alarming public health concern?
    sion. Am J Epidemiol 1976; 104(2): 170-80.                                      Int J Antimicrob Agents 2011; 38(5): 454-5.
216
    Gayle WE, Mayhall CG, Lamb VA, Apollo E, Haynes BW, Jr. Resistant           224
                                                                                    Finley PJ, Peterson A, Huckfeldt RE. The prevalence of phenotypic
    Enterobacter cloacae in a burn center: the ineffectiveness of silver            silver resistance in clinical isolates. Wounds 2013; 25(4): 84-8.
    sulfadiazine. J Trauma 1978; 18(5): 317-23.                                 225
                                                                                    Schafer B, Brocke JV, Epp A, Gotz M, Herzberg F, Kneuer C, e.a. State
217
    Bridges K, Kidson A, Lowbury EJ, Wilkins MD. Gentamicin- and silver-            of the art in human risk assessment of silver compounds in consumer
    resistant pseudomonas in a burns unit. Br Med J 1979; 1(6161): 446-9.           products: a conference report on silver and nanosilver held at the BfR
218
    Hendry AT, Stewart IO. Silver-resistant Enterobacteriaceae from                 in 2012. Arch Toxicol 2013; 87(12): 2249-62.
    hospital patients. Can J Microbiol 1979; 25(8): 915-21.                     226
                                                                                    Marx DE, Barillo DJ. Silver in medicine: the basic science. Burns 2014;
219
    Markowitz SM, Smith SM, Williams DS. Retrospective analysis of                  40 Suppl 1: S9-S18.
    plasmid patterns in a study of burn unit outbreaks of infection due to      227
                                                                                    Gupta A, Silver S. Silver as a biocide: will resistance become a
    Enterobacter cloacae. J Infect Dis 1983; 148(1): 18-23.                         problem? Nat Biotechnol 1998; 16(10): 888.
220
    Pirnay JP, De VD, Cochez C, Bilocq F, Pirson J, Struelens M, e.a.           228
                                                                                    Zhang C, Liang Z, Hu Z. Bacterial response to a continuous long-term
    Molecular epidemiology of Pseudomonas aeruginosa colonization in a              exposure of silver nanoparticles at sub-ppm silver concentrations in a
    burn unit: persistence of a multidrug-resistant clone and a silver sulfadi-     membrane bioreactor activated sludge system. Water Res 2014; 50:
    azine-resistant clone. J Clin Microbiol 2003; 41(3): 1192-202.                  350-8.
221
    Percival SL, Woods E, Nutekpor M, Bowler P, Radford A, Cochrane C.          229
                                                                                    Muhling M, Bradford A, Readman JW, Somerfield PJ, Handy RD. An
    Prevalence of silver resistance in bacteria isolated from diabetic foot         investigation into the effects of silver nanoparticles on antibiotic resis-
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                               Resistentie door desinfectantia | pagina 70 van 79
    tance of naturally occurring bacteria in an estuarine sediment. Mar         91.
    Environ Res 2009; 68(5): 278-83.                                        238
                                                                                Klebanoff SJ, Kettle AJ, Rosen H, Winterbourn CC, Nauseef WM.
230
    Sweet MJ, Singleton I. Silver nanoparticles: a microbial perspective.       Myeloperoxidase: a front-line defender against phagocytosed microor-
    Adv Appl Microbiol 2011; 77: 115-33.                                        ganisms. J Leukoc Biol 2013; 93(2): 185-98.
231
    Grewal JS, Tiwari RP. Resistance to metal ions and antibiotics in       239
                                                                                Gray MJ, Wholey WY, Jakob U. Bacterial responses to reactive chlorine
    Escherichia coli isolated from foodstuffs. J Med Microbiol 1990; 32(4):     species. Annu Rev Microbiol 2013; 67: 141-60.
    223-6.                                                                  240
                                                                                Laplace JM, Thuault M, Hartke A, Boutibonnes P, Auffray Y. Sodium
232
    Deshpande LM, Kapadnis BP, Chopade BA. Metal resistance in Acine-           hypochlorite stress in Enterococcus faecalis: influence of antecedent
    tobacter and its relation to beta-lactamase production. Biometals 1993;     growth conditions and induced proteins. Curr Microbiol 1997; 34(5):
    6(1): 55-9.                                                                 284-9.
233
    Kleijnen RG, Knoben BGM, Hoofwijk BL, Pol DGJ, Heintges GHL, De         241
                                                                                McDonnell G, Russell AD. Antiseptics and disinfectants: activity, action,
    Visser JF. The chlorine dilemma. Final report. Eindhoven: Eindhoven         and resistance. Clin Microbiol Rev 1999; 12(1): 147-79.
    TU, 12/16/2011.                                                         242
                                                                                Arnitz R, Nagl M, Gottardi W. Microbicidal activity of monochloramine
234
    Sedlak DL, von Gunten U. Chemistry. The chlorine dilemma. Science           and chloramine T compared. J Hosp Infect 2009; 73(2): 164-70.
    2011; 331(6013): 42-3.                                                  243
                                                                                Sabli MZH, Setlow P, Waites WM. The effect of hypochlorite on spores
235
    Biociden Dienst. De biocidenmarkt in België - Volgens de gegevens in        of Bacillus subtilis lacking small acid-soluble proteins. Lett Appl Micro-
    het bezit van de FOD - 2011. Brussel: Federale Overheidsdienst Volks-       biol 1996; 22: 405-7.
    gezondheid Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu Directoraat-    244
                                                                                Taylor RH, Falkinham JO, III, Norton CD, LeChevallier MW. Chlorine,
    Generaal Leefmilieu, 3/2012.                                                chloramine, chlorine dioxide, and ozone susceptibility of Mycobacte-
236
    Mohammadi Z. Sodium hypochlorite in endodontics: an update review.          rium avium. Appl Environ Microbiol 2000; 66(4): 1702-5.
    Int Dent J 2008; 58(6): 329-41.                                         245
                                                                                Parnell P, Wilcox MH. Mycobacterium chelonae and Acremonium
237
    Rosen H, Klebanoff SJ, Wang Y, Brot N, Heinecke JW, Fu X. Methio-           species isolated from endoscope autodisinfector rinse water despite
    nine oxidation contributes to bacterial killing by the myeloperoxidase      daily treatment with chlorine dioxide. J Hosp Infect 2001; 48(2): 152-4.
    system of neutrophils. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106(44): 18686-   246
                                                                                Martin DJ, Denyer SP, McDonnell G, Maillard JY. Resistance and cross-
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                             Resistentie door desinfectantia | pagina 71 van 79
    resistance to oxidising agents of bacterial isolates from endoscope     253
                                                                                Furuhata K, Kato Y, Goto K, Hara M, Yoshida S, Fukuyama M. Isolation
    washer disinfectors. J Hosp Infect 2008; 69(4): 377-83.                     and identification of Methylobacterium species from the tap water in
247
    Martin DJ, Wesgate RL, Denyer SP, McDonnell G, Maillard JY. Bacillus        hospitals in Japan and their antibiotic susceptibility. Microbiol Immunol
    subtilis vegetative isolate surviving chlorine dioxide exposure: an         2006; 50(1): 11-7.
    elusive mechanism of resistance. J Appl Microbiol 2015; 119(6): 1541-   254
                                                                                Mazari-Hiriart M, Lopez-Vidal Y, Ponce de LS, Castillo-Rojas G,
    51.                                                                         Hernandez-Eugenio C, Rojo F. Bacteria and disinfection byproducts in
248
    Kim BR, Anderson JE, Mueller SA, Gaines WA, Kendall AM. Literature          water from southern Mexico City. Arch Environ Health 2003; 58(4):
    review - efficacy of various disinfectants against Legionella in water      233-7.
    systems. Water Res 2002; 36(18): 4433-44.                               255
                                                                                Sun W, Liu W, Cui L, Zhang M, Wang B. Characterization and identifi-
249
    Garcia MT, Baladron B, Gil V, Tarancon ML, Vilasau A, Ibanez A, e.a.        cation of a chlorine-resistant bacterium, Sphingomonas TS001, from a
    Persistence of chlorine-sensitive Legionella pneumophila in hyperchlo-      model drinking water distribution system. Sci Total Environ 2013;
    rinated installations. J Appl Microbiol 2008; 105(3): 837-47.               458-460: 169-75.
250
    Berjeaud JM, Chevalier S, Schlusselhuber M, Portier E, Loiseau C,       256
                                                                                Howard K, Inglis TJ. The effect of free chlorine on Burkholderia pseudo-
    Aucher W, e.a. Legionella pneumophila: The Paradox of a Highly              mallei in potable water. Water Res 2003; 37(18): 4425-32.
    Sensitive Opportunistic Waterborne Pathogen Able to Persist in the      257
                                                                                Grobe S, Wingender J, Flemming HC. Capability of mucoid Pseudo-
    Environment. Front Microbiol 2016; 7: 486.                                  monas aeruginosa to survive in chlorinated water. Int J Hyg Environ
251
    Hiraishi A, Furuhata K, Matsumoto A, Koike KA, Fukuyama M, Tabuchi          Health 2001; 204(2-3): 139-42.
    K. Phenotypic and genetic diversity of chlorine-resistant Methylobacte- 258
                                                                                Mead GC, Adams BW. Chlorine resistance of Staphylococcus aureus
    rium strains isolated from various environments. Appl Environ Microbiol     isolated from turkeys and turkey products. Lett Appl Microbiol 1986; 3:
    1995; 61(6): 2099-107.                                                      131-3.
252
    Furuhata K, Banzai AU, Kawakami Y, Ishizaki N, Yoshida Y, Goto K,       259
                                                                                Bolton KJ, Dodd CER, Mead GC, Waites WM. Chlorine resistance of
    e.a. Genotyping and chlorine-resistance of Methylobacterium aqua-           strains of Staphylococcus aureus isolated from poultry processing
    ticum isolated from water samples in Japan. Biocontrol Sci 2011; 16(3):     plants. Lett Appl Microbiol 1988; 6: 31-4.
    103-7.                                                                  260
                                                                                Mokgatla RM, Brozel VS, Gouws PA. Isolation of Salmonella resistant
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                              Resistentie door desinfectantia | pagina 72 van 79
    to hypochlorous acid from a poultry abattoir. Lett Appl Microbiol 1998;  268
                                                                                 Pang YC, Xi JY, Xu Y, Huo ZY, Hu HY. Shifts of live bacterial community
    27(6): 379-82.                                                               in secondary effluent by chlorine disinfection revealed by Miseq high-
261
    Rasmussen LH, Kjeldgaard J, Christensen JP, Ingmer H. Multilocus             throughput sequencing combined with propidium monoazide treatment.
    sequence typing and biocide tolerance of Arcobacter butzleri from            Appl Microbiol Biotechnol 2016; 100(14): 6435-46.
    Danish broiler carcasses. BMC Res Notes 2013; 6: 322.                    269
                                                                                 Acharya SM, Kurisu F, Kasuga I, Furumai H. Chlorine dose determines
262
    Zhuang RY, Beuchat LR, Angulo FJ. Fate of Salmonella montevideo on           bacterial community structure of subsequent regrowth in reclaimed
    and in raw tomatoes as affected by temperature and treatment with            water. J Water Environ Technol 2016; 14(1): 15-24.
    chlorine. Appl Environ Microbiol 1995; 61(6): 2127-31.                   270
                                                                                 Young SB, Setlow P. Mechanisms of killing of Bacillus subtilis spores by
263
    LeChevallier MW, Seidler RJ, Evans TM. Enumeration and characteri-           hypochlorite and chlorine dioxide. J Appl Microbiol 2003; 95(1): 54-67.
    zation of standard plate count bacteria in chlorinated and raw water     271
                                                                                 Falkinham JO, III. Factors influencing the chlorine susceptibility of
    supplies. Appl Environ Microbiol 1980; 40(5): 922-30.                        Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, and Mycobacte-
264
    Mir J, Morato J, Ribas F. Resistance to chlorine of freshwater bacterial     rium scrofulaceum. Appl Environ Microbiol 2003; 69(9): 5685-9.
    strains. J Appl Microbiol 1997; 82(1): 7-18.                             272
                                                                                 Berg JD, Matin A, Roberts PV. Effect of antecedent growth conditions
265
    Chiao TH, Clancy TM, Pinto A, Xi C, Raskin L. Differential resistance of     on sensitivity of Escherichia coli to chlorine dioxide. Appl Environ Micro-
    drinking water bacterial populations to monochloramine disinfection.         biol 1982; 44(4): 814-9.
    Environ Sci Technol 2014; 48(7): 4038-47.                                273
                                                                                 Stewart MH, Olson BH. Impact of growth conditions on resistance of
266
    Hwang C, Ling F, Andersen GL, LeChevallier MW, Liu WT. Microbial             Klebsiella pneumoniae to chloramines. Appl Environ Microbiol 1992;
    community dynamics of an urban drinking water distribution system            58(8): 2649-53.
    subjected to phases of chloramination and chlorination treatments. Appl  274
                                                                                 Goel S, Bouwer EJ. Factors influencing inactivation of Klebsiella pneu-
    Environ Microbiol 2012; 78(22): 7856-65.                                     moniae by chlorine and chloramine. Water Res 2004; 38(2): 301-8.
267
    Poitelon JB, Joyeux M, Welte B, Duguet JP, Prestel E, DuBow MS.          275
                                                                                 Kuchta JM, States SJ, McGlaughlin JE, Overmeyer JH, Wadowsky RM,
    Variations of bacterial 16S rDNA phylotypes prior to and after chlorina-     McNamara AM, e.a. Enhanced chlorine resistance of tap water-adapted
    tion for drinking water production from two surface water treatment          Legionella pneumophila as compared with agar medium-passaged
    plants. J Ind Microbiol Biotechnol 2010; 37(2): 117-28.                      strains. Appl Environ Microbiol 1985; 50(1): 21-6.
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                  Resistentie door desinfectantia | pagina 73 van 79
276
    Oliver JD. The viable but nonculturable state in bacteria. J Microbiol           nated drinking water. Water Res 2007; 41(15): 3490-6.
    2005; 43 Spec No: 93-100.                                                    285
                                                                                     Giao MS, Azevedo NF, Wilks SA, Vieira MJ, Keevil CW. Effect of chlo-
277
    Ramamurthy T, Ghosh A, Pazhani GP, Shinoda S. Current Perspectives               rine on incorporation of Helicobacter pylori into drinking water biofilms.
    on Viable but Non-Culturable (VBNC) Pathogenic Bacteria. Front Public            Appl Environ Microbiol 2010; 76(5): 1669-73.
    Health 2014; 2: 103.                                                         286
                                                                                     Liu L, Le Y, Jin J, Zhou Y, Chen G. Chlorine stress mediates microbial
278
    Ayrapetyan M, Oliver JD. The viable but non-culturable state and its             surface attachment in drinking water systems. Appl Microbiol
    relevance in food safety. Curr Opin Food Safety 2016; 8: 127-33.                 Biotechnol 2015; 99(6): 2861-9.
279
    Pienaar JA, Singh A, Barnard TG. The viable but non-culturable state in      287
                                                                                     Foschino R, Nervegna I, Motta A, Galli A. Bactericidal activity of chlo-
    pathogenic Escherichia coli: a general review. Afr J Lab Med 2016;               rine dioxide against Escherichia coli in water and on hard surfaces. J
    5(1): a368.                                                                      Food Prot 1998; 61(6): 668-72.
280
    Chang CW, Hwang YH, Cheng WY, Chang CP. Effects of chlorination              288
                                                                                     LeChevallier MW, Cawthon CD, Lee RG. Factors promoting survival of
    and heat disinfection on long-term starved Legionella pneumophila in             bacteria in chlorinated water supplies. Appl Environ Microbiol 1988;
    warm water. J Appl Microbiol 2007; 102(6): 1636-44.                              54(3): 649-54.
281
    Garcia MT, Jones S, Pelaz C, Millar RD, Abu KY. Acanthamoeba poly-           289
                                                                                     Shemesh M, Kolter R, Losick R. The biocide chlorine dioxide stimulates
    phaga resuscitates viable non-culturable Legionella pneumophila after            biofilm formation in Bacillus subtilis by activation of the histidine kinase
    disinfection. Environ Microbiol 2007; 9(5): 1267-77.                             KinC. J Bacteriol 2010; 192(24): 6352-6.
282
    Alleron L, Merlet N, Lacombe C, Frere J. Long-term survival of Legio-        290
                                                                                     Seyfried PL, Fraser DJ. Persistence of Pseudomonas aeruginosa in
    nella pneumophila in the viable but nonculturable state after monochlo-          chlorinated swimming pools. Can J Microbiol 1980; 26(3): 350-5.
    ramine treatment. Curr Microbiol 2008; 57(5): 497-502.                       291
                                                                                     Shrivastava R, Upreti RK, Jain SR, Prasad KN, Seth PK, Chaturvedi
283
    Alleron L, Khemiri A, Koubar M, Lacombe C, Coquet L, Cosette P, e.a.             UC. Suboptimal chlorine treatment of drinking water leads to selection
    VBNC Legionella pneumophila cells are still able to produce virulence            of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Ecotoxicol Environ
    proteins. Water Res 2013; 47(17): 6606-17.                                       Saf 2004; 58(2): 277-83.
284
    Moreno Y, Piqueres P, Alonso JL, Jimenez A, Gonzalez A, Ferrus MA.           292
                                                                                     Rice SA, van den Akker B, Pomati F, Roser D. A risk assessment of
    Survival and viability of Helicobacter pylori after inoculation into chlori-     Pseudomonas aeruginosa in swimming pools: a review. J Water Health
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                Resistentie door desinfectantia | pagina 74 van 79
    2012; 10(2): 181-96.                                                          subjected daily to a chlorinated alkaline solution: spatial distribution of
293
    Leyval C, Arz C, Block JC, Rizet M. Escherichia coli resistance to chlo-      bacterial species suggests a protective effect of one species to another.
    rine after successive chlorinations. Environ Technol Lett 1984; 5:            Environ Microbiol 2003; 5(1): 64-71.
    359-64.                                                                   301
                                                                                  Bridier A, Sanchez-Vizuete MP, Le CD, Aymerich S, Meylheuc T, Mail-
294
    Goeres DM, Palys T, Sandel BB, Geiger J. Evaluation of disinfectant           lard JY, e.a. Biofilms of a Bacillus subtilis hospital isolate protect Stap-
    efficacy against biofilm and suspended bacteria in a laboratory swim-         hylococcus aureus from biocide action. PLoS One 2012; 7(9): e44506.
    ming pool model. Water Res 2004; 38(13): 3103-9.                          302
                                                                                  Wang R, Kalchayanand N, Schmidt JW, Harhay DM. Mixed biofilm
295
    Vess RW, Anderson RL, Carr JH, Bond WW, Favero MS. The coloniza-              formation by Shiga toxin-producing Escherichia coli and Salmonella
    tion of solid PVC surfaces and the acquisition of resistance to germi-        enterica serovar Typhimurium enhanced bacterial resistance to saniti-
    cides by water micro-organisms. J Appl Bacteriol 1993; 74(2): 215-21.         zation due to extracellular polymeric substances. J Food Prot 2013;
296
    Buckingham-Meyer K, Goeres DM, Hamilton MA. Comparative evalua-               76(9): 1513-22.
    tion of biofilm disinfectant efficacy tests. J Microbiol Methods 2007;    303
                                                                                  Sanchez-Vizuete P, Le CD, Bridier A, Herry JM, Aymerich S, Briandet
    70(2): 236-44.                                                                R. Identification of ypqP as a New Bacillus subtilis biofilm determinant
297
    Douterelo I, Sharpe R, Boxall J. Bacterial community dynamics during          that mediates the protection of Staphylococcus aureus against antimi-
    the early stages of biofilm formation in a chlorinated experimental drin-     crobial agents in mixed-species communities. Appl Environ Microbiol
    king water distribution system: implications for drinking water discolou-     2015; 81(1): 109-18.
    ration. J Appl Microbiol 2014; 117(1): 286-301.                           304
                                                                                  Simoes LC, Simoes M, Vieira MJ. Influence of the diversity of bacterial
298
    Schwering M, Song J, Louie M, Turner RJ, Ceri H. Multi-species                isolates from drinking water on resistance of biofilms to disinfection.
    biofilms defined from drinking water microorganisms provide increased         Appl Environ Microbiol 2010; 76(19): 6673-9.
    protection against chlorine disinfection. Biofouling 2013; 29(8): 917-28. 305
                                                                                  Abdel-Nour M, Duncan C, Low DE, Guyard C. Biofilms: the stronghold
299
    Norwood DE, Gilmour A. The growth and resistance to sodium hypo-              of Legionella pneumophila. Int J Mol Sci 2013; 14(11): 21660-75.
    chlorite of Listeria monocytogenes in a steady-state multispecies         306
                                                                                  Jakubek D, Guillaume C, Binet M, Leblon G, DuBow M, Le BM.
    biofilm. J Appl Microbiol 2000; 88(3): 512-20.                                Susceptibility of Legionella strains to the chlorinated biocide, monochlo-
300
    Leriche V, Briandet R, Carpentier B. Ecology of mixed biofilms                ramine. Microbes Environ 2013; 28(3): 336-45.
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                  Resistentie door desinfectantia | pagina 75 van 79
307
    Giao MS, Wilks S, Azevedo NF, Vieira MJ, Keevil CW. Incorporation of             zers. Int J Food Microbiol 2001; 64(3): 367-72.
    natural uncultivable Legionella pneumophila into potable water biofilms      314
                                                                                     Hedberg CW, Angulo FJ, White KE, Langkop CW, Schell WL,
    provides a protective niche against chlorination stress. Biofouling 2009;        Stobierski MG, e.a. Outbreaks of salmonellosis associated with eating
    25(4): 335-41.                                                                   uncooked tomatoes: implications for public health. The Investigation
308
    Cooper IR, White J, Mahenthiralingam E, Hanlon GW. Long-term                     Team. Epidemiol Infect 1999; 122(3): 385-93.
    persistence of a single Legionella pneumophila strain possessing the         315
                                                                                     Proctor ME, Hamacher M, Tortorello ML, Archer JR, Davis JP.
    mip gene in a municipal shower despite repeated cycles of chlorination.          Multistate outbreak of Salmonella serovar Muenchen infections associ-
    J Hosp Infect 2008; 70(2): 154-9.                                                ated with alfalfa sprouts grown from seeds pretreated with calcium
309
    Cooper IR, Hanlon GW. Resistance of Legionella pneumophila sero-                 hypochlorite. J Clin Microbiol 2001; 39(10): 3461-5.
    type 1 biofilms to chlorine-based disinfection. J Hosp Infect 2010; 74(2):   316
                                                                                     Brooks JT, Rowe SY, Shillam P, Heltzel DM, Hunter SB, Slutsker L, e.a.
    152-9.                                                                           Salmonella Typhimurium infections transmitted by chlorine-pretreated
310
    Jakubek D, Le BM, Leblon G, DuBow M, Binet M. The impact of mono-                clover sprout seeds. Am J Epidemiol 2001; 154(11): 1020-8.
    chloramine on the diversity and dynamics of Legionella pneumophila           317
                                                                                     Stewart DS, Reineke KF, Ulaszek JM, Tortorello ML. Growth of Salmo-
    subpopulations in a nuclear power plant cooling circuit. FEMS Microbiol          nella during sprouting of alfalfa seeds associated with salmonellosis
    Ecol 2013; 85(2): 302-12.                                                        outbreaks. J Food Prot 2001; 64(5): 618-22.
311
    Howard K, Inglis TJ. Disinfection of Burkholderia pseudomallei in            318
                                                                                     Fett WF. Naturally occurring biofilms on alfalfa and other types of
    potable water. Water Res 2005; 39(6): 1085-92.                                   sprouts. J Food Prot 2000; 63(5): 625-32.
312
    Capita R, Riesco-Pelaez F, Alonso-Hernando A, Alonso-Calleja C.              319
                                                                                     Winthrop KL, Palumbo MS, Farrar JA, Mohle-Boetani JC, Abbott S,
    Exposure of Escherichia coli ATCC 12806 to sublethal concentrations              Beatty ME, e.a. Alfalfa sprouts and Salmonella Kottbus infection: a
    of food-grade biocides influences its ability to form biofilm, resistance to     multistate outbreak following inadequate seed disinfection with heat
    antimicrobials, and ultrastructure. Appl Environ Microbiol 2014; 80(4):          and chlorine. J Food Prot 2003; 66(1): 13-7.
    1268-80.                                                                     320
                                                                                     Dodd CE, Chaffey BJ, Waites WM. Plasmid profiles as indicators of the
313
    Joseph B, Otta SK, Karunasagar I, Karunasagar I. Biofilm formation by            source of contamination of Staphylococcus aureus endemic within
    Salmonella spp. on food contact surfaces and their sensitivity to saniti-        poultry processing plants. Appl Environ Microbiol 1988; 54(6): 1541-9.
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                    Resistentie door desinfectantia | pagina 76 van 79
321
    Stewart MH, Olson BH. Physiological studies of chloramine resistance              and cross-adaptation of Listeria monocytogenes and Salmonella ente-
    developed by Klebsiella pneumoniae under low-nutrient growth condi-               rica to poultry decontaminants. J Microbiol 2009; 47(2): 142-6.
    tions. Appl Environ Microbiol 1992; 58(9): 2918-27.                           329
                                                                                      Potenski CJ, Gandhi M, Matthews KR. Exposure of Salmonella Enteri-
322
    Power KN, Schneider RP, Marshall KC. The effect of growth conditions              tidis to chlorine or food preservatives decreases [corrected] susceptibi-
    on survival and recovery of Klebsiella oxytoca after exposure to chlo-            lity to antibiotics. FEMS Microbiol Lett 2003; 220(2): 181-6.
    rine. Wat Res 1997; 31(1): 135-9.                                             330
                                                                                      Alonso-Hernando A, Capita R, Prieto M, Alonso-Calleja C. Comparison
323
    Gebendorfer KM, Drazic A, Le Y, Gundlach J, Bepperling A, Kasten-                 of antibiotic resistance patterns in Listeria monocytogenes and Salmo-
    muller A, e.a. Identification of a hypochlorite-specific transcription factor     nella enterica strains pre-exposed and exposed to poultry decontami-
    from Escherichia coli. J Biol Chem 2012; 287(9): 6892-903.                        nants. Food Control 2009; 20: 1108-11.
324
    Drazic A, Kutzner E, Winter J, Eisenreich W. Metabolic Response of            331
                                                                                      Molina-Gonzales D, Alonso-Calleja C, Alonso-Hernando A, Capita R.
    Escherichia coli upon Treatment with Hypochlorite at Sub-Lethal                   Effect of sub-lethal concentrations of biocides on the susceptibility to
    Concentrations. PLoS One 2015; 10(5): e0125823.                                   antibiotics of multi-drug resistant Salmonella enterica strains. Food
325
    Andreoletti O, Budka H, Buncic S, Colin P, Collins JD, De Koeijer A,              Control 2014; 40: 329-34.
    e.a. Assessment of the possible effect of the four antimicrobial treat-       332
                                                                                      Capita R, Alvarez-Fernandez E, Fernandez-Buelta E, Manteca J,
    ment substances on the emergence of antimicrobial resistance - Scien-             Alonso-Calleja C. Decontamination treatments can increase the preva-
    tific Opinion of the Panel on Biological Hazards. The EFSA Journal                lence of resistance to antibiotics of Escherichia coli naturally present on
    2008; 659: 1-26.                                                                  poultry. Food Microbiol 2013; 34(1): 112-7.
326
    Gundlach J, Winter J. Evolution of Escherichia coli for maximum HOCl          333
                                                                                      Xi C, Zhang Y, Marrs CF, Ye W, Simon C, Foxman B, e.a. Prevalence of
    resistance through constitutive expression of the OxyR regulon. Micro-            antibiotic resistance in drinking water treatment and distribution
    biology 2014; 160(Pt 8): 1690-704.                                                systems. Appl Environ Microbiol 2009; 75(17): 5714-8.
327
    Alonso-Calleja C, Guerrero-Ramos E, Alonso-Hernando A, Capita R.              334
                                                                                      Armstrong JL, Shigeno DS, Calomiris JJ, Seidler RJ. Antibiotic-resistant
    Adaptation and cross-adaptation of Escherichia coli ATCC 12806 to                 bacteria in drinking water. Appl Environ Microbiol 1981; 42(2): 277-83.
    several food-grade biocides. Food Control 2015; 56: 86-94.                    335
                                                                                      Armstrong JL, Calomiris JJ, Seidler RJ. Selection of antibiotic-resistant
328
    Alonso-Hernando A, Capita R, Prieto M, Alonso-Calleja C. Adaptation               standard plate count bacteria during water treatment. Appl Environ
          Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                Resistentie door desinfectantia | pagina 77 van 79
    Microbiol 1982; 44(2): 308-16.                                               Pseudomonas aeruginosa on vinyl-canvas inflatables and foam
336
    Shi P, Jia S, Zhang XX, Zhang T, Cheng S, Li A. Metagenomic insights         teaching aids in swimming pools. J Water Health 2014; 12(4): 772-81.
    into chlorination effects on microbial antibiotic resistance in drinking 344
                                                                                 Bouki C, Venieri D, Diamadopoulos E. Detection and fate of antibiotic
    water. Water Res 2013; 47(1): 111-20.                                        resistant bacteria in wastewater treatment plants: a review. Ecotoxicol
337
    Jia S, Shi P, Hu Q, Li B, Zhang T, Zhang XX. Bacterial Community Shift       Environ Saf 2013; 91: 1-9.
    Drives Antibiotic Resistance Promotion during Drinking Water Chlorina-   345
                                                                                 Ferro G, Polo-Lopez MI, Fernandez-Ibanez P. Conventional and new
    tion. Environ Sci Technol 2015; 49(20): 12271-9.                             processes for urban wastewater disinfection: effect on emerging and
338
    Khan S, Beattie TK, Knapp CW. Relationship between antibiotic- and           resistant microorganisms. In: Fatta-Kassinos D. Advanced treatment
    disinfectant-resistance profiles in bacteria harvested from tap water.       technologies for urban wastewater, Handbook of Environmental
    Chemosphere 2016; 152: 132-41.                                               Chemistry. 107-28. Switserland: Springer International Publishing,
339
    Karumathil DP, Yin HB, Kollanoor-Johny A, Venkitanarayanan K. Effect         2016.
    of chlorine exposure on the survival and antibiotic gene expression of   346
                                                                                 Murray GE, Tobin RS, Junkins B, Kushner DJ. Effect of chlorination on
    multidrug resistant Acinetobacter baumannii in water. Int J Environ Res      antibiotic resistance profiles of sewage-related bacteria. Appl Environ
    Public Health 2014; 11(2): 1844-54.                                          Microbiol 1984; 48(1): 73-7.
340
    Lv L, Jiang T, Zhang S, Yu X. Exposure to mutagenic disinfection         347
                                                                                 Huang JJ, Hu HY, Tang F, Li Y, Lu SQ, Lu Y. Inactivation and reactiva-
    byproducts leads to increase of antibiotic resistance in Pseudomonas         tion of antibiotic-resistant bacteria by chlorination in secondary effluents
    aeruginosa. Environ Sci Technol 2014; 48(14): 8188-95.                       of a municipal wastewater treatment plant. Water Res 2011; 45(9):
341
    Lv L, Yu X, Xu Q, Ye C. Induction of bacterial antibiotic resistance by      2775-81.
    mutagenic halogenated nitrogenous disinfection byproducts. Environ       348
                                                                                 Lin W, Zhang M, Zhang S, Yu X. Can chlorination co-select antibiotic-
    Pollut 2015; 205: 291-8.                                                     resistance genes? Chemosphere 2016; 156: 412-9.
342
    Li D, Zeng S, He M, Gu AZ. Water Disinfection Byproducts Induce Anti-    349
                                                                                 Macauley JJ, Qiang Z, Adams CD, Surampalli R, Mormile MR. Disinfec-
    biotic Resistance-Role of Environmental Pollutants in Resistance             tion of swine wastewater using chlorine, ultraviolet light and ozone.
    Phenomena. Environ Sci Technol 2016; 50(6): 3193-201.                        Water Res 2006; 40(10): 2017-26.
343
    Schets FM, van den Berg HH, Baan R, Lynch G, de Roda Husman AM.          350
                                                                                 Paes FA, Hissa DC, Angelim AL, Pinto NW, Grangeiro TB, Melo VM.
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                     Resistentie door desinfectantia | pagina 78 van 79
    Diversity of a chlorine-resistant Bacillus population isolated from a
    wastewater treatment station. Water Environ Res 2012; 84(3): 274-81.
351
    Guo MT, Yuan QB, Yang J. Distinguishing effects of ultraviolet exposure
    and chlorination on the horizontal transfer of antibiotic resistance genes
    in municipal wastewater. Environ Sci Technol 2015; 49(9): 5771-8.
352
    Lin W, Li S, Zhang S, Yu X. Reduction in horizontal transfer of conjuga-
    tive plasmid by UV irradiation and low-level chlorination. Water Res
    2016; 91: 331-8.
353
    Falkinham JO, III. Common features of opportunistic premise plumbing
    pathogens. Int J Environ Res Public Health 2015; 12(5): 4533-45.
354
    Falkinham JO, Pruden A, Edwards M. Opportunistic Premise Plumbing
    Pathogens: Increasingly Important Pathogens in Drinking Water. Patho-
    gens 2015; 4(2): 373-86.
355
    Belly RT, Kydd GC. Silver resistance in microorganisims. Dev Ind
    Microbiol 1982; 23: 567-577.
356
    Choudhury P, Kumar R. Multidrug- and metal-resistant strains of Kleb-
    siella pneumoniae isolated from Penaeus monodon of the coastal
    waters of deltaic Sundarban. Can J Microbiol. 1998; 44(2): 186-9.
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der
wetenschap ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu;
Sociale Zaken en Werkgelegenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends
­signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
 De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
 benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
 U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
 Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
 Gezondheidsraad. Resistentie door desinfectantia, achtergronddocument bij Zorgvuldig
 omgaan met desinfectantia. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016; publicatienr. 2016/18A.
 auteursrecht voorbehouden
 ISBN: 978-94-6281-113-3
         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2016/18A
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>