<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>www.gezondheidsraad.nl Innovatie en kennisinfrastructuur Om kennis te kunnen oogsten op het gebied van de gezondheids­ zorg moet er eerst gezaaid worden. Gezonde arbeids­ omstandigheden Hoe kunnen werk­ nemers beschermd worden tegen arbeids­ omstandigheden die hun gezondheid mogelijk schaden? Gezonde leefomgeving Welke invloeden uit het milieu kunnen een positief of negatief effect hebben op de gezondheid? Gezonde voeding Welke voedingsmiddelen bevorderen een goede gezondheid en welke brengen bepaalde gezond­ heidsri sico’s met zich mee? Preventie Met welke vormen van preventie valt er een aanzienlijke gezond­ heidswinst te behalen? Optimale gezondheidszorg Wat is het optimale resultaat van zorg (cure en care) gezien de risico’s en kansen? Aandachtsgebieden Adviezen De taak van de Ge zond heids raad is mi nis ters en parlement te advise ren over vraag stukken op het gebied van de volksgezond­ heid. De meeste ad vie zen die de Gezondheidsraad jaar lijks uit­ brengt worden ge schre ven op verzoek van een van de bewinds­ lieden. Met enige regelmaat brengt de Gezondheidsraad ook ongevraag de adviezen uit, die een signale rende functie hebben. In sommige gevallen leidt een signalerend advies tot het verzoek van een minister om over dit onderwerp verder te adviseren. Gezondheidsraad Gezondheidsraad 2016/19 2016/19 Prenatale screening Prenatale screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Prenatale screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp                : aanbieding advies Prenatale screening
Uw kenmerk               : 727436-133441-PG
Ons kenmerk              : 150305/1070346/GS/EA/dva/037-C
Bijlagen                 :2
Datum                    : 22 december 2016
Geachte minister,
Hierbij bied ik u het advies aan over een optimaal programma van prenatale screening, in
het licht van de recente wetenschappelijke ontwikkelingen. Het advies is opgesteld door de
Commissie Prenatale screening, besproken in de vaste Commissie Ethiek en recht en
getoetst in de beraadsgroepen Gezondheidszorg en Volksgezondheid. Dit advies belicht de
brede context van de prenatale screening, inclusief de ethische aspecten ervan, zoals aange-
kondigd in het advies over de vergunningaanvraag voor invoering van NIPT als eerste test
in de screening op downsyndroom.
Het advies laat zien dat er naast NIPT meer positieve ontwikkelingen zijn op het terrein van
de prenatale screening. Zo blijkt het mogelijk om de helft van de ernstige structurele afwij-
kingen die nu bij de echo in het tweede trimester worden gevonden al eerder in de zwanger-
schap op te sporen. Nu wordt slechts een deel ervan bij wijze van toevalsbevinding
gevonden als om welke reden dan ook een vroege echo wordt gemaakt. Een goed geproto-
colleerde aanpak kan ten opzichte van deze praktijk aanzienlijke winst opleveren en waar-
borgt bovendien de kwaliteit van de echo. Belangrijk voordeel van vroege ontdekking is dat
er meer tijd is voor de diagnose en voor de afweging om de zwangerschap al dan niet uit te
dragen. Er zijn echter nog onvoldoende gegevens over de mate waarin een vroege echo leidt
tot onnodige ongerustheid. Daarom pleit de commissie voor een landelijk wetenschappelijk
onderzoek naar opname in het programma van een echoscopisch onderzoek op structurele
afwijkingen rond dertien weken. Daarmee kan duidelijk worden hoe de voor- en nadelen
van een dergelijke vroege echo zich tot elkaar verhouden in de Nederlandse praktijk. Ik rea-
liseer mij dat een dergelijk onderzoek veel inspanningen vraagt, maar ik vind deze ontwik-
keling dermate veelbelovend dat ik het advies van harte onderschrijf. Ook voor het overige
schaar ik mij achter het advies van de commissie.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. W.A. van Gool,
voorzitter
Bezoekadres                                                      Postadres
Parnassusplein 5                                                 Postbus 16052
2 5 11 V X       Den Haag                                        2500 BB         Den Haag
E - m a i l : g . a . j . s o e t e @ g r. n l                   w w w. g r. n l
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 6 1 8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Prenatale screening
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2016/19, Den Haag, 22 december 2016
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu; Sociale Zaken
en Werkgelegenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief
adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn
voor het overheidsbeleid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Prenatale screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016;
publicatienr. 2016/19.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Prenatal screening. The Hague: Health
Council of the Netherlands, 2016; publication no. 2016/19.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-94-6281-088-4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>   Inhoud
   Samenvatting 11
   Executive summary 17
   Inleiding 23
.1 Adviesvraag 23
.2 Aanpak en leeswijzer 24
   Normatieve aspecten van prenatale screening 27
.1 De doelen van prenatale screening 28
.2 Zwangerschapsafbreking na screening als keuzemogelijkheid 29
.3 Screening op aangeboren afwijkingen en discriminatie 30
.4 Afbakening van het screeningsaanbod 31
.5 Criteria voor screening 33
.6 Uitdagingen voor de prenatale screening 37
   Prenatale screening op genetische afwijkingen met NIPT 39
.1 Wat kan met NIPT worden opgespoord? 39
.2 NIPT en de mogelijkheid van een discrepante uitslag 40
.3 De klinische validiteit van NIPT voor het opsporen van chromosomale afwijkingen 41
.4 Nevenbevindingen bij NIPT 46
   Inhoud                                                                             7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>.5 Vervolgonderzoek 46
.6 Argumenten voor en tegen het invoeren van NIPT 47
.7 Aanbevelingen met betrekking tot NIPT 48
   Screening op structurele afwijkingen met echoscopie 51
.1 Wat kan met echoscopie worden opgespoord? 51
.2 Wetenschappelijke onderbouwing en klinisch nut van een eerstetrimester-SEO 52
.3 Bevindingen over het SEO bij 18-22 weken zwangerschap 53
.4 Argumenten voor en tegen het invoeren van een SEO in het eerste trimester 54
.5 Aanbevelingen met betrekking tot echoscopie 56
   Risicostratificatie 59
.1 Criteria voor risicostratificatie 60
.2 Risicostratificatie voor pre-eclampsie 60
.3 Risicostratificatie voor spontane vroeggeboorte 61
.4 Risicostratificatie voor foetale groeibeperking 62
.5 Risicostratificatie voor zwangerschapsdiabetes 63
.6 Aanbevelingen met betrekking tot risicostratificatie 63
   Counseling 65
.1 Counseling: meer dan informatieverstrekking 65
.2 Beweegredenen om deel te nemen aan prenatale screening 65
.3 Aandachtspunten in de huidige counseling 66
.4 Aanbevelingen met betrekking tot counseling 69
   Naar een verbeterd programma voor prenatale screening 71
.1 Randvoorwaarden 71
.2 Kosten en kosteneffectiviteit 72
.3 Het voorkeursprogramma 73
.4 Toekomstige ontwikkelingen 75
   Prenatale screening, tussen preconceptiezorg en neonatale screening 79
.1 Preconceptionele (dragerschaps)screening 79
.2 Prenatale dragerschapsscreening als vangnet 81
.3 Neonatale screening 81
.4 Screening voorafgaand, tijdens en na de zwangerschap in samenhang 82
   Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>  Literatuur 85
  Bijlagen 95
A De adviesaanvraag 97
B De commissie 99
C Alternatieve programma’s 101
  Inhoud                       9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>0 Prenatale screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>Samenvatting
Technologische ontwikkelingen maken het in toenemende mate mogelijk om al
vroeg in de zwangerschap eventuele afwijkingen bij de foetus op te sporen. Ook
zijn nieuwe testen beschikbaar die betrouwbaarder zijn en tot minder ingrijpend
onderzoek leiden. Wat betekenen deze ontwikkelingen voor het programma van
prenatale screening? Daarover vroeg de minister van VWS advies aan de
Gezondheidsraad, die hiervoor de Commissie Prenatale screening instelde. De
commissie heeft een voorkeursprogramma opgesteld voor de prenatale
screening, op basis van de stand van wetenschap en de (ethische) criteria waar-
aan screening moet voldoen.
Huidig programma en criteria voor screening
Het programma van prenatale screening bevat in 2016 globaal twee onderdelen.
Het eerste is onderzoek naar risicofactoren voor de zwangerschap, in de vorm
van de PSIE (prenatale screening op infectieziekten en erytrocytenimmunisatie –
anti-stoffen tegen niet-lichaamseigen rode bloedcellen) en een gerichte screening
van rhesus-negatieve zwangere vrouwen. Doel van deze screening is om gezond-
heidsproblemen bij moeder en kind te voorkomen door tijdige behandeling.
    Dit advies gaat vooral over het tweede deel van het programma, dat een
screening op aangeboren afwijkingen omvat. In het eerste trimester gaat het dan
om screening op downsyndroom, edwardssyndroom en patausyndroom en in het
tweede trimester om een echoscopisch onderzoek naar structurele afwijkingen.
Samenvatting                                                                      11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>  Dit deel beoogt ‘reproductieve handelingsopties’ te bieden aan de zwangere
  vrouw (en haar partner): mogelijkheden om zelf te beslissen over de zwanger-
  schap. In veel gevallen zal het dan gaan om de keuze om de zwangerschap uit te
  dragen of te beëindigen. Binnen een screeningsprogramma zijn er zekere beper-
  kingen. Het moet gaan om een ernstige aandoening en er kan, ook in de toekomst,
  bijvoorbeeld niet gescreend worden op oogkleur of talent. De ernst van de aan-
  doening is niet geheel objectief vast te stellen, omdat daarbij niet alleen het lijden
  van het kind meeweegt, maar ook de verwachte draagkracht van de ouders. Ver-
  trouwen in de zwangere vrouw en haar partner is het uitgangspunt. Verder moet
  niet gescreend worden op aandoeningen die pas later in het leven optreden, om
  ervoor te zorgen dat een kind een ‘open toekomst’ heeft en niet belast is met ken-
  nis over aanleg voor een ernstige ziekte.
  Een belangrijk algemeen criterium bij screening is dat de voordelen voor de deel-
  nemer groter moeten zijn dan de nadelen. Dat betekent dat de volgende criteria
  gelden:
  • het moet gaan om een belangrijk gezondheidsprobleem
  • de screening moet zinvolle uitkomsten hebben (gezondheidswinst of hande-
      lingsopties)
  • er moet een betrouwbare en valide screeningsmethode zijn waarvan de kwa-
      liteit gewaarborgd is
  • deelname aan de screening is gebaseerd op een vrijwillige geïnformeerde
      keuze
  • de screening moet doelmatig gebruikmaken van middelen (hieronder vallen
      kosteneffectiviteit, rechtvaardigheid en toegankelijkheid).
  Voor de screening op aangeboren afwijkingen geldt bovendien dat deze zo vroeg
  mogelijk tijdens de zwangerschap plaatsvindt, zodat er voldoende tijd is voor
  vervolgdiagnostiek en de beslissing over de voortzetting van de zwangerschap.
  De belasting die een eventuele afbreking meebrengt neemt toe naarmate deze
  later in de zwangerschap plaatsvindt.
  Screening op chromosomale afwijkingen met NIPT
  Een belangrijke ontwikkeling in de screening op downsyndroom, edwardssyn-
  droom en patausyndroom is de niet-invasieve prenatale test (NIPT). In het hui-
  dige programma vindt screening plaats door middel van de combinatietest, die
  aangeeft of er sprake is van een verhoogde kans op een foetus met een van deze
  aandoeningen. In het kader van een wetenschappelijk onderzoek kunnen vrou-
2 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>wen die een verhoogde kans hebben sinds 1 april 2014 kiezen voor NIPT, in
plaats van direct een invasieve test (vlokkentest of vruchtwaterpunctie) te onder-
gaan. Ook is er een onderzoek in voorbereiding waarbij vrouwen kunnen kiezen
tussen de combinatietest of NIPT als eerste screeningstest.
De commissie adviseert NIPT in te voeren als screeningstest in plaats van de
combinatietest, omdat NIPT beter presteert. NIPT spoort downsyndroom vrijwel
altijd op en geeft veel minder vaak ten onterechte aan dat een foetus mogelijk
aangedaan is. Ook voor edwardssyndroom en patausyndroom presteert NIPT
beter dan de combinatietest. De betere prestaties van NIPT maken dat er minder
vaak invasief vervolgonderzoek nodig is. Een ander voordeel is dat NIPT niet
aan een specifiek moment in de zwangerschap is gebonden.
In het maatschappelijk debat wordt soms naar voren gebracht dat de invoering
van NIPT de acceptatie van downsyndroom zou verminderen. De commissie is
voor de invoering van de test, omdat het doel van de screening niet is om
geboorte van kinderen met een aandoening te voorkomen, maar om zwangere
vrouwen (en hun partners) reproductieve handelingsopties te bieden. De keuze
om al dan niet aan screening deel te nemen en de beslissing wat te doen met de
uitslag vindt de commissie een persoonlijke keuze die zwangere vrouwen voor
zichzelf moeten maken. De commissie vindt goede voorzieningen voor mensen
met een beperking een voorwaarde voor prenatale screening op afwijkingen,
zodat aanstaande ouders ook daadwerkelijk de keuze hebben om een kind met
een beperking groot te brengen.
Vooralsnog zou NIPT alleen moeten screenen op downsyndroom, edwardssyn-
droom en patausyndroom. In de toekomst kunnen ook andere genetische aandoe-
ningen met de test opgespoord worden.
Screening op structurele afwijkingen met echoscopie (SEO)
Onderzoek wijst uit dat veel van de zeer ernstige afwijkingen die nu worden ont-
dekt bij de ‘20-wekenecho’ al aan het einde van het eerste trimester van de zwan-
gerschap op te sporen zouden zijn. Voordeel van een vroege echo is dat er meer
tijd is voor vervolgdiagnostiek en voor een beslissing over het al dan niet uitdra-
gen van de zwangerschap. Nadeel is dat een extra echo leidt tot hogere kosten.
Als er veel onterechte of onduidelijke bevindingen zijn, kan een vroege echo
bovendien leiden tot meer ongerustheid in plaats van tot meer handelingsopties.
Vooralsnog zijn de resultaten van wetenschappelijk onderzoek veelbelovend,
Samenvatting                                                                        13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>  maar is toch onvoldoende duidelijk wat precies de opbrengst van de vroege echo
  is en hoe de voordelen zich verhouden tot de nadelen. Daarom adviseert de com-
  missie een landelijk wetenschappelijk onderzoek te doen naar opname in het pro-
  gramma van een echo vanaf 12 tot 14 weken zwangerschap. Dat houdt in dat
  zwangere vrouwen kunnen kiezen voor een dergelijke vroege echo in het kader
  van een onderzoek waarbij wordt gekeken hoeveel aandoeningen kunnen worden
  opgespoord, hoeveel daarvan vals alarm blijken te zijn, hoe lang het duurt voor
  er duidelijkheid is voor de zwangere vrouw en hoe zwangere vrouwen een vroeg
  echoscopisch onderzoek ervaren.
      Het huidige echoscopische onderzoek in het tweede trimester (de 20-weken
  echo) moet volgens de commissie blijven bestaan, omdat aan het einde van het
  eerste trimester niet alle structurele afwijkingen al te zien zijn. Bij deze screening
  zou beter dan nu het geval is geregistreerd moeten worden wat precies de
  opbrengst is. De commissie pleit ervoor om dit SEO vanaf 18 weken en uiterlijk
  met 20 weken uit te voeren, zodat er voldoende tijd is voor vervolgdiagnostiek
  binnen de termijn van wettelijk toegestane zwangerschapsafbreking.
  Selectie en behandeling van risicogroepen nog niet mogelijk
  Op dit moment ziet de commissie geen aanleiding om binnen het programma
  gebruik te maken van risicostratificatie door vrouwen met een hoog risico op een
  bepaalde complicatie te selecteren en een preventieve behandeling aan te bieden.
  Vooralsnog is de wetenschappelijke kennis over de effectiviteit te beperkt. Wel
  loopt er allerlei onderzoek op dit terrein. Mogelijk kan in de toekomst wel
  screening en behandeling plaatsvinden van vrouwen met een hoog risico op pre-
  eclampsie (zwangerschapsvergiftiging), foetale groeibeperking, spontane vroeg-
  geboorte en zwangerschapsdiabetes. Op dit moment bestaat er al wel bewijs dat
  inname van voldoende calcium de incidentie van pre-eclampsie kan verminde-
  ren. Veel vrouwen halen de aanbevolen hoeveelheid van 1.000 mg per dag niet.
  Daarom beveelt de commissie aan dat bij het eerste verloskundige consult het al
  bestaande voedingsadvies over calcium ter sprake komt, naast de andere preven-
  tieve adviezen.
  Meer aandacht voor counseling
  Goede counseling is van belang om ervoor te zorgen dat zwangere vrouwen vrij-
  willig en goed geïnformeerd kunnen kiezen om al dan niet deel te nemen aan pre-
  natale screening. De huidige praktijk van counselen is voor verbetering vatbaar,
  vindt de commissie. Zo wordt er niet altijd voldoende tijd voor genomen, is de
4 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>counseling niet altijd afgestemd op de behoefte van de zwangere vrouw en haar
partner en krijgt een deel van de zwangere vrouwen onvoldoende ondersteuning
bij de beslissing.
    De commissie vindt dat zorgverleners niet eerst toestemming hoeven te vra-
gen om informatie te mogen verstrekken, omdat informatie noodzakelijk is om
een keuze te maken om al dan niet deel te nemen. Ook zou de informatieverstrek-
king moeten worden losgekoppeld van de counseling. In het counselingsgesprek
kan de zorgverlener dan nagaan of de zwangere vrouw de informatie heeft begre-
pen en desgewenst ondersteuning bieden bij de beslissing. Ten slotte beveelt de
commissie aan om de screening als een samenhangend geheel te presenteren en
niet als losse onderdelen.
Het voorkeursprogramma
De commissie vindt het van belang dat de toegankelijkheid van het programma
gewaarborgd is. In het huidige programma betalen zwangere vrouwen de
screening op downsyndroom zelf, wat voor bepaalde groepen een belemmering
blijkt te zijn. Verder adviseert de commissie de naam van de screening op down-
syndroom te veranderen in screening op chromosomale afwijkingen. Dat is een
betere weergave van de inhoud van de screening.
Het programma dat de voorkeur van de commissie heeft ziet er als volgt uit.
1 Screening op chromosomale afwijkingen, vooralsnog beperkt tot downsyn-
    droom, edwardsyndroom en patausyndroom, met NIPT vanaf tien weken
    zwangerschap. Als er een afwijkende uitslag is moet om zekerheid te krijgen
    vervolgonderzoek plaatsvinden in de vorm van een vlokkentest of vruchtwa-
    terpunctie.
2 Een echo om structurele afwijkingen op te sporen vanaf 12 tot 14 weken
    zwangerschap in het kader van een landelijk wetenschappelijk onderzoek.
3 Een echo om structurele afwijkingen op te sporen vanaf 18 tot 20 weken
    zwangerschap. De opbrengst van deze echo moet beter worden gemonitord.
Dit programma sluit volgens de commissie het beste aan bij de laatste weten-
schappelijke ontwikkelingen en biedt de meeste handelingsopties. Een mogelijk
nadeel is dat de kans bestaat dat de ongerustheid bij zwangere vrouwen toe-
neemt, doordat er een screeningsmoment bij komt. Dat maakt het wetenschappe-
lijke onderzoek belangrijk.
Samenvatting                                                                    15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>  Toekomstige ontwikkelingen
  Voor de nabije toekomst ziet de commissie enkele ontwikkelingen die voor de
  screening relevant kunnen zijn. Er zou overwogen kunnen worden om de
  screening met NIPT uit te breiden met andere (sub)chromosomale aandoeningen,
  wanneer de test daarvoor gevalideerd is. Ook verwacht de commissie dat risico-
  stratificatie en/of preventieve behandeling van complicaties binnen vijf tot tien
  jaar een onderdeel van het programma kan worden.
  De commissie beveelt aan prenatale screening te beschouwen als een onderdeel
  van een samenhangende, te realiseren keten van screening rond de zwangerschap
  en geboorte. Hierbij onderschrijft zij de conclusie van het eerdere advies over
  preconceptiezorg, dat naast prenatale en neonatale screening ook preconceptie-
  zorg een belangrijke bijdrage kan leveren aan gezondheidswinst en reproductieve
  keuzes rond zwangerschap en geboorte.
6 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>Executive summary
Health Council of the Netherlands. Prenatal screening. The Hague:
Health Council of the Netherlands, 2016; publication no. 2016/19.
Technological developments make it increasingly possible to detect
abnormalities in the foetus early in the pregnancy. New tests that are more
reliable and lead to less invasive tests are also available. What do these
developments mean for the prenatal screening programme? The Minister of
Health, Welfare and Sport put this question to the Health Council, which
established the prenatal screening committee for this purpose. The committee
drafted a preferred programme for prenatal screening based on the present state
of scientific knowledge and the (ethical) criteria for screening.
Current programme and criteria for screening
The prenatal screening programme in 2016 is divided into two main parts. The
first is a test for risk factors for the pregnancy, in the form of screening for PSIE
(infectious diseases and erythrocyte immunisation – antibodies against non-
endogenous red blood cells) and targeted screening of rhesus-negative pregnant
women. The aim of this screening is to prevent health problems in the mother
and child through timely treatment.
     This advice mainly focuses on the second part of the programme which
covers screening for congenital abnormalities. In the first trimester, it involves
screening for Down’s syndrome, Edwards’ syndrome and Patau’s syndrome and
Executive summary                                                                     17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>  in the second trimester, it involves ultrasound screening for structural
  abnormalities. This part is intended to provide ‘autonomous reproductive choices
  to the pregnant woman (and her partner): possibilities to decide themselves about
  the pregnancy. In many cases, the choice will be to carry the pregnancy to full
  term or terminate it. There are certain limitations within a screening programme.
  It must concern a serious condition and also in the future, there should not be
  screening for eye colour or talent, for example. The severity of the condition is
  not totally objective since not only the suffering of the child is considered but
  also the expectations and wishes of the parents. Trust in the pregnant woman and
  her partner is the starting point. Moreover, screening should not be performed for
  conditions that occur later in life to ensure that a child has an ‘open future’ and is
  not burdened with knowledge of a predisposition to a serious illness.
  An important general criterion in screening is that the benefits must outweigh
  any harms for the participant. This means that the following criteria apply:
  • it must concern a significant health problem
  • screening must have meaningful outcomes (health benefit or options for
       action)
  • there must be a reliable and valid screening method with safe-guarded quality
  • participation in the screening is based on a voluntary, informed choice
  • screening must make efficient use of resources (including cost effectiveness,
       fairness and accessibility).
  Moreover, screening for congenital defects must take place as early in the
  pregnancy as possible, leaving sufficient time for follow-up diagnostic
  investigations and the choice to continue or terminate the pregnancy. The burden
  imposed by a possible termination increases during the pregnancy.
  Screening for chromosomal abnormalities with NIPT
  An important development in the screening for Down’s syndrome, Edwards’
  syndrome and Patau's syndrome is the non-invasive prenatal test (NIPT). In the
  current programme, screening takes place by means of the combined test that
  indicates whether there is an increased risk of a foetus with one of these
  disorders. Since 1 April 2014, in the context of a scientific study, women who are
  at increased risk may opt for NIPT instead of directly undergoing an invasive test
  (chorionic villus sampling or amniocentesis). There is also a study under
8 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>preparation in which women can choose between the combined test or NIPT as
the first screening test.
The committee advises introducing NIPT as a screening test instead of the
combined test since NIPT performs better. NIPT almost always detects Down’s
syndrome and has a much lower false-positive rate. NIPT also performs better
for Edwards’ syndrome and Patau's syndrome than the combined test. NIPT’s
better performance means that less invasive follow-up testing is needed. Another
advantage is that NIPT is not limited to a specific time frame in pregnancy.
It is sometimes argued in the public debate that the introduction of NIPT would
reduce the acceptance of Down’s syndrome. The committee is in favour of
introducing the test because the aim of the screening is not to prevent the birth of
children with a disorder but to offer meaningful reproductive choices to pregnant
women (and their partners). The committee believes that the decision on whether
to participate in the screening and the decision on what to do with the results is a
personal one that pregnant women must make themselves. The committee
believes that good facilities for people with a disability are a prerequisite for
prenatal screening for abnormalities, giving prospective parents the choice of
raising a child with a disability.
For the time being, NIPT should only screen for Down’s syndrome, Edwards’
syndrome and Patau’s syndrome. In future, other genetic disorders could also be
detected with the test.
Screening for structural abnormalities with ultrasound (SEO)
Research shows that many of the very serious defects that are now detected in the
‘20-week ultrasound’ can already be detected at the end of the first trimester of
the pregnancy. The advantage of an early ultrasound is that there is more time for
follow-up diagnostic investigations and for a decision on whether to carry the
pregnancy to full term. The disadvantage is that an additional ultrasound leads to
higher costs. Moreover, if there are many false-positive or unclear findings, an
early ultrasound can lead to more anxiety rather than more reproductive choices.
The results of scientific research are promising but it is not yet sufficiently clear
what the benefits of the early ultrasound are and how the advantages compare
Executive summary                                                                     19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>  with the disadvantages. Therefore, the committee recommends doing a
  nationwide scientific study on including an ultrasound in the programme starting
  at 12 to 14 weeks of pregnancy. This means that pregnant women can opt for
  such an early ultrasound within the context of a study that will look at how many
  disorders can be detected, how many findings appear to be false alarms, how
  long it takes before there is clarity for the pregnant woman and how pregnant
  women experience an early ultrasound.
      According to the committee, the current ultrasound examination in the
  second trimester (the 20-week ultrasound) should be maintained since not all
  structural abnormalities can be seen at the end of the first trimester. This
  screening should provide better registration than at present. The committee
  recommends carrying out this ultrasound starting at 18 weeks and no later than
  20 weeks to allow sufficient time for follow-up diagnostics within the period of
  lawful termination of pregnancy.
  Selection and treatment of risk groups not yet possible
  At present, the committee sees no reason to make use of risk stratification within
  the programme by selecting women with a high risk of a certain complication
  and offering preventive treatment. As yet scientific knowledge on the
  effectiveness is too limited. However, various studies in this field are currently
  underway. In future, screening may occur and treatment may take place for
  women with a high risk of pre-eclampsia (toxaemia), foetal growth retardation,
  spontaneous preterm birth and gestational diabetes. At this time, there is already
  strong evidence that intake of sufficient calcium may reduce the occurrence of
  pre-eclampsia. Many women do not manage the recommended intake of 1,000
  mg per day. Therefore, the committee recommends discussing the already
  existing dietary advice on calcium, alongside the other preventive advice during
  the first midwife consultation.
  More attention to counselling
  Good counselling is important to ensure that pregnant women can decide
  voluntarily and are well-informed about whether to participate in prenatal
  screening. The committee believes that the current practice of counselling needs
  to be improved. For example, sufficient time is not always taken, counselling is
0 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>not always tailored to the needs of the pregnant woman and her partner and some
pregnant women do not have sufficient support in the decision.
    The committee believes that care providers should not have to ask for
permission before giving information since information is needed to decide
whether or not to participate. The information should also be separated from the
counselling. During the counselling session, the care provider can determine
whether the pregnant woman has understood the information and assist with the
decision, if desired. Finally, the committee recommends presenting the screening
as a coherent whole, not as individual parts.
The preferred programme
The committee considers it crucial that the accessibility of the programme is
guaranteed. In the present programme, pregnant women pay themselves to
screen for Down’s syndrome, which appears to be an obstacle for certain groups.
The committee also advises changing the name of the screening for Down's
syndrome to screening for chromosomal abnormalities. That better reflects the
content of the screening.
The programme preferred by the committee is as follows.
1 Screening for chromosomal abnormalities, currently limited to Down’s
    syndrome, Edwards’ syndrome and Patau’s syndrome, with NIPT starting at
    ten weeks of pregnancy. In the event of an abnormal result, a follow-up
    examination in the form of chorionic villus sampling or amniocentesis is
    needed for greater certainty.
2 An ultrasound to detect structural abnormalities starting at 12 to 14 weeks of
    pregnancy within the context of a nationwide scientific study.
3 An ultrasound to detect structural abnormalities starting at 18 to 20 weeks of
    pregnancy. The results of this ultrasound must be monitored better.
According to the committee, this programme best reflects the latest scientific
developments and offers the most options for action. A possible disadvantage is
the risk of increased anxiety among pregnant women since there is an additional
screening moment. That makes the scientific research important.
Executive summary                                                                21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>  Future developments
  For the near future, the committee sees several developments that could be
  relevant for the screening. Extending the screening with NIPT to other
  (sub)chromosomal disorders, once the test for them is validated, would be worth
  considering. The committee also expects that risk stratification and/or preventive
  treatment of complications may be part of the programme within five to ten
  years.
  The committee recommends considering prenatal screening as part of a cohesive
  chain of screening to be achieved around pregnancy and birth. It endorses the
  conclusion of the previous advisory report on preconception care that, aside from
  prenatal and neonatal screening, preconception care can also make a significant
  contribution to the health benefits and reproductive choices concerning
  pregnancy and birth.
2 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre> oofdstuk 1
          Inleiding
          De prenatale screening staat volop in de maatschappelijke belangstelling. Dit
          komt vooral door de ontwikkeling van NIPT (de niet-invasief prenatale test), een
          test waarmee downsyndroom (trisomie 21), edwardssyndroom (trisomie 18), en
          patausyndroom (trisomie 13) kunnen worden opgespoord. De testkwaliteiten van
          NIPT voor het opsporen van trisomie 21 zijn beter dan die van de combinatietest,
          die in het huidige programma voor prenatale screening gebruikt wordt. Hierdoor
          zouden enerzijds meer gevallen opgespoord kunnen worden en anderzijds inva-
          sief vervolgonderzoek bij gezonde foetussen kunnen worden voorkomen.
              De screening op trisomieën is echter niet het enige onderdeel van de prena-
          tale screening waar zich ontwikkelingen voltrokken hebben. Op het gebied van
          echoscopie voor het opsporen van structurele afwijkingen is de technologie zo
          verbeterd dat het mogelijk is geworden om veel afwijkingen al vroeg in de zwan-
          gerschap op te sporen.
              Ten slotte is er veel onderzoek gaande naar de mogelijkheden om zwanger-
          schapscomplicaties te voorspellen en te voorkomen.
1.1       Adviesvraag
          De minister vraagt aan de Gezondheidsraad om het gehele programma voor pre-
          natale screening tegen het licht te houden, inclusief de ethische kaders voor de
          screening. De minister vraagt de raad om advies over ‘de stand van de weten-
          schap op het gebied van prenatale screening en de plaats die wetenschappelijke
          Inleiding                                                                        23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>    ontwikkelingen in de totale keten zouden kunnen innemen’. Met ‘prenatale
    screening’ bedoelt de minister screening op ‘erfelijke en aangeboren afwijkingen
    bij de foetus, specifiek trisomieën, neurale buisdefecten en structurele afwijkin-
    gen, maar ook screening op foetomaternale risicofactoren en infectieziekten’. De
    minister stelt de volgende specifieke vragen:
    1 Hoe kan het prenatale screeningsprogramma op erfelijke en aangeboren
        afwijkingen het beste worden ingericht gezien de recente (en voorziene)
        wetenschappelijke ontwikkelingen?
        a Welke elementen uit de huidige ethische kaders voor prenatale
            screeningsprogramma voldoen dan nog en welke elementen behoeven
            dan aanpassing?
        b Welk testaanbod bereikt het beste de doelstellingen van de screening bin-
            nen de gestelde kaders?
        c Hoe moet de counseling van de zwangere vrouw en haar partner worden
            ingericht?
        d Hoe past dit screeningsprogramma in de context van andere (mogelijke)
            screeningsprogramma’s rond de zwangerschap, in het bijzonder de pre-
            conceptionele en neonatale screening?
    2 Hoe verhoudt het in vraag 1 geschetste ideale screeningsprogramma voor de
        toekomst zich tot het huidige programma voor prenatale screening? Welke
        veranderingen aan het programma zijn wenselijk en mogelijk en op welke
        termijn?
1.2 Aanpak en leeswijzer
    Voor het beantwoorden van deze vragen is de Commissie Prenatale screening
    ingesteld. De commissie heeft voor het achtergronddocument over NIPT prof. ir.
    J.R. Vermeesch, hoogleraar moleculaire cytogenetica en genoomonderzoek aan
    de Katholieke Universiteit Leuven, geraadpleegd als externe expert. Het con-
    ceptadvies is getoetst in de Beraadsgroep Gezondheidszorg en de Beraadsgroep
    Volksgezondheid en de vaste commissie Ethiek en Recht is geconsulteerd. De
    voorzitter van de Gezondheidsraad heeft het advies aangeboden aan de minister
    van VWS.
    In dit advies ligt de nadruk op de screening op erfelijke en aangeboren afwijkin-
    gen, omdat de meest vergaande ontwikkelingen zich op dit vlak afspelen. In
    hoofdstuk 2 bespreekt de commissie de ethische (en juridische) aspecten van de
    prenatale screening. In de hoofdstukken 3 en 4 gaat de commissie in op de
    wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van de prenatale screening op
 4  Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>erfelijke en aangeboren afwijkingen: NIPT en (structurele) echoscopie. In hoofd-
stuk 5 worden de wetenschappelijke ontwikkelingen met betrekking tot risico-
stratificatie besproken. Vervolgens gaat de commissie in hoofdstuk 6 in op de
counseling rondom prenatale screening. Ten slotte schetst de commissie hoe een
verbeterd screeningsprogramma eruit zou kunnen zien (hoofdstuk 7) en hoe pre-
natale screening zou passen in de context van een samenhangende screeningske-
ten, waarin ook preconceptionele en neonatale screening een plaats hebben
(hoofdstuk 8).
Dit advies bestaat naast dit document uit een aantal achtergronddocumenten
waarin een uitgebreidere weergave van de data en de wetenschappelijke onder-
bouwing te vinden is. Dit betreft de volgende onderwerpen: NIPT, echoscopie,
risicostratificatie en counseling. Ook is er een achtergronddocument over de juri-
dische aspecten van prenatale screening. Tot slot beschrijft de commissie in een
bijlage enkele alternatieve programma’s voor prenatale screening, met de rede-
nen waarom er niet voor deze alternatieven gekozen is.
Inleiding                                                                          25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>6 Prenatale screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>oofdstuk 2
         Normatieve aspecten van prenatale
         screening
         In dit hoofdstuk gaat de commissie in op de eerste subvraag van de minister:
         welke elementen uit de huidige ethische kaders voor een prenataal screenings-
         programma voldoen nog en welke elementen behoeven aanpassing? Aan bod
         komen de doelen van prenatale screening en de ethische uitgangspunten waarop
         deze gebaseerd zijn, de algemene criteria voor screening en de uitdagingen die
         ontstaan als gevolg van de (te verwachten) ontwikkelingen. De bestaande ethi-
         sche kaders, die eerder door de Gezondheidsraad zijn ontwikkeld, zijn van toe-
         passing.1-4 Op enkele punten is volgens de commissie aanscherping of
         specificatie gewenst.
             Dit hoofdstuk beschrijft een algemeen kader voor elke vorm van prenatale
         screening, onafhankelijk van technische beperkingen en mogelijkheden, geba-
         seerd op de internationale literatuur.
             De juridische aspecten zijn uitgewerkt in een achtergronddocument bij dit
         advies.5 De commissie gaat ervan uit dat het aanbod van prenatale screening
         wordt gekwalificeerd als bevolkingsonderzoek. Daarop zijn de eisen van de Wet
         op het bevolkingsonderzoek (WBO) van toepassing. De Wet op de geneeskun-
         dige behandelingsovereenkomst (WGBO) regelt de relatie tussen de (verloskun-
         dig) zorgverlener en de zwangere vrouw. Juridisch gezien gaat de zwangere
         vrouw een behandelovereenkomst aan met de (verloskundig) zorgverlener (7:446
         Burgerlijk Wetboek (BW)). De Wet afbreking zwangerschap (WAZ) formuleert
         de voorwaarden waaronder een arts de zwangerschap op verzoek van de vrouw
         mag afbreken. De termijn daarvoor is op grond van artikel 82a van het Wetboek
         Normatieve aspecten van prenatale screening                                    27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>    van Strafrecht begrensd door de levensvatbaarheid van de foetus. Het beslisrecht
    over de zwangerschap ligt primair bij de zwangere vrouw. In de praktijk nemen
    de meeste zwangere vrouwen beslissingen in overleg met hun partner, daarom
    wordt er in dit advies veelal gesproken over de zwangere vrouw en haar partner.
2.1 De doelen van prenatale screening
    Het huidige programma van prenatale screening bestaat uit twee onderdelen die
    (deels) verschillende doelen dienen. Screening op risicofactoren (kortweg risico-
    stratificatie) dient het klassieke doel van bevolkingsonderzoek, namelijk gezond-
    heidswinst voor de zwangere vrouw en het (toekomstig) kind. Het andere deel
    van de screening is gericht op het opsporen van aangeboren afwijkingen waar-
    voor vaak geen of beperkte behandelmogelijkheden bestaan. Het doel is het bie-
    den van zinvolle handelingsopties voor de zwangere vrouw (en haar partner) en
    daarmee het bevorderen van reproductieve autonomie (zeggenschap over de
    eigen voortplanting).1-3,6,7 Als uit de screening blijkt dat hun ongeboren kind een
    aangeboren afwijking heeft, kunnen zij zich voorbereiden op de komst van dit
    kind of kunnen zij overwegen de zwangerschap af te breken. Indien de zwanger-
    schap wordt voortgezet kan het zowel gaan om emotionele voorbereiding als om
    aanpassingen in de zorg rond de geboorte om het kind een betere start te geven.
    Het gaat om ‘gekwalificeerde’ reproductieve autonomie, omdat niet alle keuzes
    mogelijk gemaakt worden door de screening. Een overheidsprogramma is gericht
    op een maatschappelijk herkenbaar gezondheidsprobleem.
    Het doel van prenatale screening op aangeboren afwijkingen is niet het voorko-
    men van de geboorte van kinderen met een ernstige aandoening om zo kosten in
    de gezondheidszorg terug te dringen.1 Om de redenen waarom dat een problema-
    tisch doel zou zijn, gaat de commissie in de volgende paragraaf verder in.
    Screening op risicofactoren voor de zwangerschap
    Op dit moment bestaat de screening op risicofactoren uit een screening op infec-
    tieziekten en erytrocytenimmunisatie (PSIE) aan het einde van het eerste
    trimester8 en een gerichte screening bij rhesus-negatieve zwangere vrouwen in
    het derde trimester. Het doel is hier gezondheidsproblemen bij moeder en kind te
    voorkomen door tijdige behandeling. Deze screening is niet vergunningplichtig
    op grond van de WBO. Het screeningsaanbod moet wel aan (ethische) criteria
    voor screening voldoen.2
 8  Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>    Screening op aangeboren afwijkingen
    Op dit moment zijn er twee screeningsprogramma’s op aangeboren afwijkingen:
    de zogenoemde screening op downsyndroom9 in het eerste trimester (week
    11-13), gericht op trisomie 21, 18 en 13 (de combinatietest), en het structureel
    echoscopisch onderzoek (SEO), gericht op structurele afwijkingen in de foetus,
    in het bijzonder neurale buisdefecten (open ruggetje en anencephalie)10 in het
    tweede trimester (week 18-22). Bij het SEO worden in de praktijk ook andere
    aangeboren afwijkingen opgespoord die gevolgen hebben voor de verdere zwan-
    gerschapszorg, de plaats van bevalling en behandeling na de geboorte.
        Voor screening op aandoeningen die niet te voorkomen of te behandelen zijn,
    is een vergunning vereist op grond van de WBO (art. 2 lid 1 art. 3 lid 1). Een ver-
    gunning kan slechts worden verleend als bijzondere omstandigheden daartoe
    aanleiding geven (art 7 lid 3 WBO). Deze bijzondere omstandigheid wordt voor
    prenatale screening op aangeboren afwijkingen gevonden in het feit dat een
    ongunstige uitkomst de deelnemers weliswaar geen behandelings-, maar wel
    handelingsmogelijkheden verschaft, namelijk de keuze tussen zwangerschapsaf-
    breking of voorbereiding op de komst van een ziek of gehandicapt kind. Wanneer
    er bewezen mogelijkheden komen om gezondheidswinst te boeken voor
    bepaalde aangeboren afwijkingen, bijvoorbeeld door foetale therapie of andere
    interventies, kan gezondheidswinst voor het toekomstige kind ook het doel van
    de screening op aangeboren afwijkingen worden.
2.2 Zwangerschapsafbreking na screening als keuzemogelijkheid
    Er is maatschappelijke discussie over screening op aangeboren afwijkingen,
    omdat zwangerschapsafbreking een belangrijke handelingsoptie is die door de
    screening gecreëerd wordt. Volgens de internationale (en Nederlandse) consen-
    sus heeft de zich ontwikkelende foetus een relatieve en toenemende bescherm-
    waardigheid.1-3 Daarom is er voor zwangerschapsafbreking een rechtvaardiging
    noodzakelijk. De relatieve beschermwaardigheid betekent dat er andere overwe-
    gingen kunnen zijn die meer gewicht in de schaal leggen dan de beschermwaar-
    digheid van de foetus. Dit is een morele afweging die primair de zwangere vrouw
    toebehoort. Juridisch gezien moet er sprake zijn van een ‘noodsituatie’ bij de
    zwangere vrouw, waarbij zwangerschapsafbreking niet te voorkomen is (art 5.
    Wet afbreking zwangerschap, WAZ).1 Wat een noodsituatie is, is gezien de
    morele lading van de zwangerschapsafbreking een persoonlijke keuze van de
    zwangere vrouw, een beslissing die de zwangere vrouw meestal in samenspraak
    met haar partner neemt.11
    Normatieve aspecten van prenatale screening                                         29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>        Na het ontdekken van een afwijking is zwangerschapsafbreking een keuze
    die veel paren als zeer belastend ervaren; het gaat immers om gewenste zwanger-
    schappen. Sommigen stellen dat de ‘noodsituatie’ tot stand gebracht is door de
    screening die de afwijking opgespoord heeft en dat het daarmee niet verantwoord
    is om de screening aan te bieden. De vorige Commissie prenatale screening heeft
    deze stelling weerlegd: “Als zwangerschapsafbreking een aanvaardbare hande-
    lingsoptie kan zijn in een door de betrokkenen zelf als zodanig beoordeelde
    noodsituatie, is het ook aanvaardbaar hun de informatie te verschaffen op grond
    waarvan ze tot die keuze kunnen komen. Besluiten zij de zwangerschap af te bre-
    ken dan is de screeningsuitkomst de te respecteren reden van dat besluit, niet de
    te betreuren oorzaak.”1
2.3 Screening op aangeboren afwijkingen en discriminatie
    Volgens vertegenwoordigers van de zogenoemde disability rights critique is
    abortus van kinderen met een aandoening (selectieve abortus) een praktijk die
    berust op een discriminerend waardeoordeel over mensen met een dergelijke
    aandoening. Deze kritiek is weinig overtuigend gezien de motieven waarmee
    aanstaande ouders besluiten tot afbreking van de gewenste zwangerschap. Zij
    doen dit omdat ze hun kind de last van een ernstig gehandicapt bestaan willen
    besparen, of omdat ze menen dat ze niet goed in staat zijn een gehandicapt kind
    op te vangen. Daarmee zeggen ze niet dat het leven van mensen met bepaalde
    handicaps minder waard zou zijn, of dat het beter zou zijn dat zulke mensen er
    niet waren.12
        De kritiek betreft echter niet alleen de beslissing van individuele zwangere
    vrouwen en hun partners, maar vooral ook de beschikbaarheid van de screening,
    die zou uitdrukken dat mensen met de aandoeningen waarom het gaat minder
    welkom zijn in de samenleving. De Gezondheidsraad en screeningsinstanties in
    het buitenland hebben altijd betoogd dat deze kritiek niet opgaat zolang de
    screening niet wordt aangeboden met als oogmerk het aantal geboorten van kin-
    deren met een bepaalde aandoening te voorkomen (zie 2.1). Zoals onderstreept
    door onder anderen de Britse geneticus Clarke moet uit de uitvoering van het
    programma dan wel blijken dat het bevorderen van keuzemogelijkheden voor de
    betrokkenen het werkelijke doel van de screening is.13 Dit kan uit diverse aspec-
    ten blijken: hoe de screening wordt gepresenteerd (als keuze waarover moet wor-
    den nagedacht en niet als een routinetest), hoe de uitslag aan de zwangere vrouw
    wordt gerapporteerd, de verrichte inspanningen om deelnemers in staat te stellen
    een eigen en weloverwogen keuze te maken en de bij evaluatie van het pro-
    gramma gehanteerde succesmaat (de mate waarin de screening vrouwen of paren
 0  Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>    in staat heeft gesteld een eigen en goed geïnformeerde keuze te maken en niet het
    aantal voorkomen geboorten van kinderen met een afwijking).
        De disability rights critique valt kortom alleen te pareren als de screening in
    de praktijk beantwoordt aan het doel om zinvolle reproductieve keuzes te ver-
    schaffen aan de betrokkenen.12 Dit veronderstelt ook dat goede zorg voor mensen
    met aangeboren aandoeningen en verstandelijke handicaps gewaarborgd is. Als
    dat niet het geval is, valt moeilijk vol te houden dat voor de zwangere vrouw en
    haar partner sprake is van een reële keuze tussen afbreken of uitdragen van de
    zwangerschap.
        Ten slotte wordt de aanduiding van de huidige eerstetrimesterscreening als
    ‘screening op downsyndroom’,9 door ouders van mensen met die aandoening
    soms als pijnlijk ervaren. Ondanks het formele doel van de screening klinkt dat
    toch alsof hun kind er niet had mogen zijn.14 Voor de commissie is dit een extra
    reden om ervoor te pleiten de naam van de screening te veranderen in het ook
    juistere ‘screening op chromosomale afwijkingen’.
        De recente maatschappelijke kritiek op prenatale screening richt zich in het
    bijzonder op de screening op downsyndroom en niet op het SEO. Dit is in
    zoverre opmerkelijk, dat de screeningen hetzelfde doel nastreven.
2.4 Afbakening van het screeningsaanbod
    De toenemende technische mogelijkheden maken de vraag waarop gescreend
    mag worden opnieuw actueel. Om iedere suggestie van discriminatie te voor-
    komen, wordt soms voorgesteld om geheel open te laten waarop gescreend mag
    worden, met klinische onzekerheden als enige beperking.15 Hierbij gaat het door-
    gaans echter over een openmarktsituatie, waarbij individuele stellen zelf de kos-
    ten dragen voor dergelijke keuzes.16,17
        In een publiek of collectief aangeboden screeningsprogramma ligt dit anders.
    Daar is screening altijd gericht op een gezondheidsprobleem en is een ongelimi-
    teerd aanbod niet verdedigbaar uit oogpunt van doelmatigheid. Zoals gezegd,
    definieert de commissie daarom het doel van screening op aangeboren afwijkin-
    gen als het bevorderen van gekwalificeerde reproductieve autonomie. In lijn met
    eerdere advisering van de Gezondheidsraad en de ethische literatuur volgt hierop
    de volgende invulling.1-3,6,16 Het gaat binnen een door de overheid aangeboden
    of gefaciliteerd programma niet om reproductieve autonomie als zodanig, maar
    om reproductieve keuzes met het oog op een mogelijk ernstig gezondheidspro-
    bleem bij het kind.
    Normatieve aspecten van prenatale screening                                         31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>  Een ernstig gezondheidsprobleem
  Normaliter is een screening die landelijk wordt aangeboden of die in het natio-
  naal programma bevolkingsonderzoek is opgenomen, gericht op ernstige aandoe-
  ningen.2,4,18 Dat betekent dat variaties in vorm die functieneutraal zijn (zoals
  oogkleur en talent) niet in aanmerking komen voor screening.
      De uitersten van het spectrum van ernst zijn redelijk eenvoudig te bepalen en
  staan niet ter discussie. De vraag is echter hoe er omgegaan moet worden met het
  grijze gebied tussen de zeer ernstige afwijkingen en de functieneutrale variaties.
  De commissie kiest ervoor geen uitspraak te doen over de ernst van specifieke
  afwijkingen: zij stelt geen lijst op van aandoeningen waarop gescreend mag wor-
  den. De ernst van een afwijking is slechts deels te objectiveren: het gaat niet
  alleen om het lijden van het kind maar ook om de ervaren belasting en verwachte
  draagkracht van de ouders. Bovendien gaat het, zoals gezegd, bij prenatale
  screening om gewenste zwangerschappen. Daarom gaat de commissie uit van
  vertrouwen in de zwangere vrouw (en haar partner) en haar zorgverleners, waar-
  bij goede counseling een belangrijke rol speelt. Zwangerschappen worden niet
  zomaar afgebroken, ook niet wanneer er afwijkingen geconstateerd zijn.19,20
  Voor een overheidsaanbod vindt de commissie wel dat er sprake moet zijn van
  een maatschappelijk herkenbaar gezondheidsprobleem.
  Belangen van het toekomstige kind
  Wanneer meer afwijkingen opgespoord kunnen worden in de toekomst, inclusief
  late onset aandoeningen, ontstaat er een andere beperking aan de screening: het
  niet schaden van de belangen van het toekomstige kind. Het gaat dan om het
  voorkomen van belasting of schade voor een kind, dat geboren wordt nadat er
  van alles bekend is geworden door prenatale screening. Het gaat hierbij enerzijds
  om de psychosociale impact op het welzijn van het kind en anderzijds om infor-
  mationele privacy, ofwel het ‘recht op een open toekomst’. Deze schade komt
  alleen tot uiting wanneer zwangerschappen uitgedragen worden na een afwij-
  kende bevinding. In de prenatale diagnostiek bij echtparen die door zo’n ziekte
  zijn aangedaan wordt aan een test voor bijvoorbeeld de ziekte van Huntington de
  voorwaarde van een intentie tot zwangerschapsafbreking verbonden.21 Een der-
  gelijke voorwaarde past echter niet in een screeningsprogramma gericht op het
  vergroten van reproductieve handelingsopties. Dit betekent dat er bij een pro-
  gramma van prenatale screening niet gescreend moet worden op aandoeningen
  die pas later in het leven optreden.
2 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>2.5   Criteria voor screening
      Prenatale screening is een vorm van screening en daarmee een aanbod aan men-
      sen zonder klachten of symptomen om ziekte of risicofactoren op te sporen.
      Hiervoor heeft de Gezondheidsraad een aantal ethische criteria geformuleerd, die
      zijn gebaseerd op de klassieke criteria van Wilson en Jungner.2,4,18 Deze criteria
      vormen een deel van de afbakening van het screeningsaanbod. Screening moet
      nut hebben: de voordelen voor de deelnemers wegen duidelijk op tegen de altijd
      aanwezige nadelen.2,4
      Dit wordt geoperationaliseerd in de volgende criteria:
      • het moet gaan om een belangrijk gezondheidsprobleem
      • de screening moet zinvolle uitkomsten hebben in verband met het probleem
          waarop het onderzoek gericht is (gezondheidswinst of handelingsopties)
      • er moet een betrouwbare en valide screeningsmethode voorhanden zijn met
          een gewaarborgde kwaliteit
      • deelname aan screening is gebaseerd op geïnformeerde, vrijwillige keuze
      • de screening moet doelmatig gebruikmaken van middelen (hieronder vallen
          kosteneffectiviteit, rechtvaardigheid en toegankelijkheid).2
      Deze algemene criteria moeten worden toegpast op de specifieke context van
      prenatale screening. Uit het doel van de screening en de eis dat sprake moet zijn
      van een gunstige balans van voor- en nadelen voor de deelnemers vloeit onder
      meer voort dat de screening idealiter zo vroeg tijdens de zwangerschap plaats
      vindt, dat er ruimschoots tijd is voor vervolgdiagnostiek, dat de zwangere vrouw
      (en haar partner) voldoende bedenktijd hebben vóór het bereiken van de abortus-
      grens bij 24 weken en een eventuele afbreking zo min mogelijk psychische
      belasting met zich meebrengt.
2.5.1 Een belangrijk gezondheidsprobleem
      Zoals beschreven is het doel van de prenatale screening op aangeboren afwijkin-
      gen het bieden van zinvolle reproductieve handelingsopties. Daarbij geldt dat het
      gaat om keuzemogelijkheden die betrekking hebben op maatschappelijk herken-
      bare gezondheidsproblemen.1-3 Ook de screening op risicofactoren voor de
      zwangerschap, moet gericht zijn op een belangrijk gezondheidsprobleem.
      Normatieve aspecten van prenatale screening                                        33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>2.5.2 De screening heeft zinvolle uitkomsten
      Of een aanbod van een screening op risicofactoren voor de zwangerschap zinvol
      is, hangt af van de hoeveelheid bewezen gezondheidswinst die bereikt kan wor-
      den door monitoring of interventie volgend op de vroege detectie van (risico’s
      op) problemen in de zwangerschap. Hierbij speelt ook de belasting van de zwan-
      gere vrouw een belangrijke rol. Wanneer er veel gezondheidswinst geboekt kan
      worden met lage belasting voor de zwangere vrouw, komt een screening eerder
      in aanmerking om aangeboden te worden, dan wanneer er beperkte (of onzekere)
      winst geboekt kan worden met een zware belasting voor de zwangere vrouw.
      De screening op aangeboren afwijkingen moet zinvolle reproductieve hande-
      lingsopties opleveren. Wanneer de hoeveelheid informatie zo groot is dat deze
      voor de zwangere vrouw (en haar partner) niet te overzien is, kan de reproduc-
      tieve autonomie juist ondermijnd worden.7,22 Daarnaast is het haast onmogelijk
      om zinvolle keuzes te maken als de uitkomsten onduidelijk zijn. Dit kan het
      gevolg zijn van bevindingen die een onduidelijke prognose hebben voor de
      gezondheid van het toekomstige kind. Ook zijn veel afwijkingen variabel in de
      effecten die zij hebben op de gezondheid van het kind. Dit hoeft geen belemme-
      ring te zijn voor het aanbieden van prenatale screening, maar het maakt de infor-
      matievoorziening en counseling uitdagender.
2.5.3 Een betrouwbare en valide screeningsmethode met een gewaarborgde
      kwaliteit
      Een betrouwbare en valide screeningsmethode is essentieel voor het aanbieden
      van een goed screeningsprogramma. Er is een wezenlijk verschil tussen een test
      die wordt gebruikt voor een klinische diagnose en een screeningsmethode. Bij
      een klinische diagnose zijn klachten, een belaste familieanamnese, of een andere
      medische indicatie de reden om onderzoek te starten en is de kans dat er sprake is
      van een afwijking of ziekte relatief groot. Wanneer een test plaatsvindt in de
      screeningscontext zijn er geen klachten of andere indicaties en is de kans op een
      afwijking of ziekte klein. Dan is de kwaliteit van de test zeer belangrijk: de sensi-
      tiviteit (of detectiegraad) en specificiteit (aandeel terecht-negatieve uitslagen)
      moeten hoog zijn, zodat ook de positief voorspellende waarde acceptabel is. De
      commissie licht dit in hoofdstuk 3 toe met een rekenvoorbeeld.
           Behalve testkenmerken spelen ook mogelijke nevenbevindingen een rol bij
      het wegen van de kwaliteit van de screeningsmethode. Met nevenbevindingen
 4    Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>      bedoelt de commissie bevindingen waarop de screening niet gericht was die bij
      het onderzoek naar voren komen.23 Eventuele nevenbevindingen kunnen bestaan
      uit onduidelijke bevindingen (die ook tijdelijk van aard kunnen zijn) maar ook
      eventuele klinisch relevante bevindingen bij de zwangere vrouw of de foetus.
      Nevenbevindingen kunnen acceptabel zijn als de voordelen van het onderzoek
      ruim opwegen tegen de kans op dergelijke nevenbevindingen en de nadelen die
      zij met zich meebrengen.1-4
          Of de testkwaliteit voldoende is, hangt verder af van de voordelen die de test
      aan de deelnemers biedt. Soms is een test met nevenbevindingen de enig moge-
      lijke voor het opsporen van bepaalde afwijkingen. Dan moeten de voordelen van
      het identificeren van de afwijkingen afgewogen worden tegen de nadelen van de
      onvermijdelijk optredende nevenbevindingen.24
          Om de kwaliteit van de screening te waarborgen moet het screeningspro-
      gramma zorgvuldig worden opgezet, continu worden gemonitord en regelmatig
      worden geëvalueerd.
2.5.4 Geïnformeerde, vrijwillige keuze
      Een noodzakelijke voorwaarde voor elke screening is de geïnformeerde, vrijwil-
      lige keuze van de deelnemers. Dit moet worden gewaarborgd door goede infor-
      matievoorziening en counseling, zowel voor de deelname aan de screening als
      tijdens en na de screening. Het principe van geïnformeerde toestemming is een
      kernbepaling uit de WGBO, bestaand uit een informatieplicht (art 7:448 BW) en
      een toestemmingsvereiste (art. 7:450 BW).
          Bij prenatale screening op aangeboren afwijkingen is geïnformeerde, vrijwil-
      lige keuze van het grootste belang. Als deze niet plaatsvindt, wordt het doel van
      de screening (gekwalificeerde reproductieve handelingsopties) niet bereikt, en
      dan valt de morele rechtvaardiging voor het screeningsaanbod weg. Dit betekent
      onder andere dat directiviteit in beginsel niet aanvaardbaar is.
          Bij prenatale screening gericht op gezondheidswinst voor (moeder en) kind,
      daarentegen, kan volgens de commissie een zekere mate van directiviteit wel
      moreel gerechtvaardigd zijn, omdat het meedoen aan de screening gezondheids-
      winst op kan leveren voor de ongeborene.25 Een dergelijke directiviteit moet pro-
      portioneel zijn: screening (eventueel) gevolgd door behandeling die kan leiden
      tot grote gezondheidswinst voor de moeder en/of het kind met een lage belasting
      voor de zwangere vrouw, mag directiever aangeboden worden dan screening met
      beperktere of onzekerder gezondheidswinst.
      Normatieve aspecten van prenatale screening                                        35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>2.5.5 Doelmatigheid, (kosten)effectiviteit en toegankelijkheid
      De doelmatigheid van prenatale screening op aangeboren afwijkingen is lastig te
      bepalen, omdat de waarde van reproductieve handelingsopties niet kan worden
      uitgedrukt in uitkomstmaten die gezondheidswinst weergeven, zoals QALY’s
      (quality-adjusted life year, een extra levensjaar in goede gezondheid). Het is wel
      mogelijk om de kosten en de kwaliteit van verschillende tests met elkaar te ver-
      gelijken. Daarbij zijn er echter belangrijke onzekerheden, zoals de ontwikkeling
      van de kosten van bijvoorbeeld de gebruikte tests en het aantal deelnemers aan
      de screening. Ook het zorgstelsel en de financieringsopzet zijn van grote invloed
      op de doelmatigheid van de screening. Daarom zijn buitenlandse analyses van
      beperkte waarde voor de Nederlandse situatie.
          Met het oog op rechtvaardigheid is gelijke toegang tot screeningspro-
      gramma’s voor alle deelnemers belangrijk. Hiervan is bij de prenatale screening
      nu geen sprake. Op dit moment betalen zwangere vrouwen wel voor de screening
      op downsyndroom maar niet voor het SEO. Sommigen stellen dat een financiële
      drempel de keuze voor screening meer overwogen maakt. De commissie vindt
      het opwerpen van een financiële drempel problematisch, onder andere omdat de
      zwaarte ervan inkomensafhankelijk is. Voor de een is 165 euro – de bijdrage aan
      de combinatietest – een fors bedrag, voor de ander niet. Uit onderzoek blijkt dat
      voor sommige zwangere vrouwen de kosten van de combinatietest een (te) hoge
      drempel vormen.26 27 Het bevorderen van weloverwogen keuzes kan ook op een
      andere manier in de screening worden ingebouwd dan via een financiële bij-
      drage, namelijk door goede informatie en counseling. Bovendien kan de eigen
      bijdrage zo geïnterpreteerd worden dat de screening kennelijk niet belangrijk is;
      de financiële drempel voor de screening op downsyndroom blijkt door sommige
      zwangere vrouwen (en hun partners) ook zo te worden geïnterpreteerd.26
          Voor de commissie is het waarborgen van een toegankelijk programma een
      essentieel onderdeel van een ethisch verantwoord aanbod van prenatale
      screening. Bovendien is het inconsequent om wel een bijdrage te vragen voor
      deelname aan screening op downsyndroom, maar niet voor deelname aan het
      SEO, terwijl beide gericht zijn op het bieden van reproductieve handelingsopties.
          Bij de overweging over opname van nieuwe of meer testen in het screenings-
      aanbod speelt ook de doelmatigheidsvraag, maar de berekening van kosten en
      baten bij prenatale screening vindt de commissie problematisch. Dit behoort ook
      niet tot haar expertise. Dat als gevolg van het aanbieden van prenatale screening
      afwijkende bevindingen gedaan worden en een deel van de zwangere vrouwen
      (en hun partner) zullen kiezen voor zwangerschapsafbreking is een feit, evenals
 6    Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>    de kostenbesparing voor de gezondheidszorg die inherent is aan het niet geboren
    worden van een kind met een aandoening. Deze kostenbesparing is expliciet niet
    het doel van prenatale screening en wordt door de commissie onethisch geacht
    als argument voor of tegen een aanbod van prenatale screening.
2.6 Uitdagingen voor de prenatale screening
    Bij prenatale screening en vooral bij de screening op aangeboren afwijkingen is
    goede informatievoorziening en counseling essentieel. De commissie ziet een
    drietal uitdagingen die een bedreiging vormen voor dit ethische fundament van
    de prenatale screening op aangeboren afwijkingen.
    1   Routinisering
        Met ‘routinisering’ wordt hier bedoeld dat het aanbod van prenatale
        screening op aangeboren afwijkingen wordt gepresenteerd als een gewoon
        onderdeel van de zwangerschapszorg, als gevolg waarvan de deelname als
        vanzelfsprekend gezien wordt door de zwangere vrouw (en haar partner).
        Hernieuwde zorg over routinisering is onder meer ontstaan door de goede
        testeigenschappen van NIPT, waardoor wellicht te gemakkelijk gedacht
        wordt over de test, ook in de informatievoorziening en counseling. De geïn-
        formeerde en weloverwogen keuze komt dan onder druk te staan. Routinise-
        ring kan ontstaan vanuit de wens om de zwangerschap niet te problemati-
        seren, door de eigenschappen van de test (zoals het feit dat bij echoscopie de
        foetus zichtbaar is) of de kwaliteit van de test te benadrukken.28 De voor-
        naamste maatregel tegen routinisering is goede counseling en een praktijk
        waarbij screening niet als vanzelfsprekend gepresenteerd wordt.
    2   Verbreding van screening
        Technologische ontwikkelingen kunnen leiden tot verbreding van de
        screening en daarmee de geïnformeerde toestemming onder druk zetten. Ver-
        breding kan zowel plaatsvinden tijdens de eerste screeningstest als tijdens
        vervolgdiagnostiek. De vergunning van het SEO is bijvoorbeeld formeel
        gericht op neurale buisdefecten, maar in de praktijk wordt (zoals verwacht)
        de structuur van de foetus in zijn geheel onderzocht met als doel om meer
        afwijkingen, zoals hartafwijkingen, op te sporen.29 Verbreding is een onver-
        mijdelijk gevolg van deze screeningsmethode: bij echoscopisch onderzoek is
        het onmogelijk om afwijkingen niet te zien. Ook bij andere vormen van
        screening kan verbreding plaatsvinden. Met NIPT bijvoorbeeld kan met die-
        pere niveaus van (next generation) sequencing steeds meer gedetecteerd wor-
    Normatieve aspecten van prenatale screening                                        37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>     den. Wel kan bij genetische testen zoals NIPT gekozen worden waarnaar
     gekeken wordt en wat afgeschermd wordt.
     De commissie is niet principieel tegen verbreding van het screeningsaanbod.
     Zij houdt wel vast aan de eerder gestelde afbakeningen (aanbod betrekking
     hebbend op een ernstig gezondheidsprobleem, waarbij een open toekomst
     voor het kind gewaarborgd wordt) en de hierboven besproken screeningscri-
     teria (zie ook 3,22).
  3  Vermenging van doelen
     Zoals eerder genoemd is voor een ethisch verantwoord screeningsaanbod de
     praktische uitwerking van het grootste belang.13 Om de doelen van screening
     op afwijkingen en screening op gezondheidswinst goed van elkaar te onder-
     scheiden en de keuzes daarover weloverwogen te maken, wordt gepleit voor
     conceptuele (en soms praktische) scheiding van de counseling.3 Dit wordt in
     het bijzonder uitdagend wanneer er sprake is van vermenging van de doelen
     van prenatale screening binnen een test, zoals bij het SEO, waarbij soms
     behandelbare aandoeningen of risico’s voor de zwangerschap opgespoord
     worden. In deze gevallen is er sprake van gezondheidswinst voor moeder en
     kind door het onderzoek. Dit kan ook bij andere tests een rol gaan spelen. De
     biochemische markers die gebruikt worden in de combinatietest tonen een
     correlatie met het risico voor pre-eclampsie (zie hoofdstuk 5).30 Met NIPT
     worden met enige regelmaat placentaire mozaïeken gevonden, die geen ver-
     band houden met afwijkingen bij de foetus, maar wel vaak tot zwanger-
     schapscomplicaties leiden (zie hoofdstuk 3). Ook zou NIPT in de toekomst
     mogelijk gebruikt kunnen worden voor risicostratificatie in de zwanger-
     schap.31,32 Dit wijst op een mogelijke uitbreiding van de screeningsopties.22
     In de literatuur wordt voorgesteld om in die situaties de beide doelen van
     screening binnen de counseling zo veel als mogelijk apart aan de orde te stel-
     len.6
8 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre> oofdstuk 3
          Prenatale screening op genetische
          afwijkingen met NIPT
          Sinds 2007 kunnen zwangere vrouwen in Nederland deelnemen aan screening op
          trisomie 21 (downsyndroom), trisomie 18 (edwardssyndroom), en 13 (patausyn-
          droom). Hiervoor wordt de combinatietest gebruikt, een screening waarbij de
          kans op een van deze aandoeningen bij de foetus berekend wordt. In dit hoofd-
          stuk beschrijft de commissie de belangrijkste recente ontwikkeling op het gebied
          van screening op genetische afwijkingen bij de foetus: NIPT. Dit hoofdstuk is
          een korte samenvatting van de beschikbare data, uitgebreide wetenschappelijke
          onderbouwing is te vinden in het achtergronddocument over NIPT.33
3.1       Wat kan met NIPT worden opgespoord?
          NIPT staat voor ‘de niet-invasieve prenatale test’. Met niet-invasief wordt
          bedoeld dat voor NIPT alleen een bloedafname bij de moeder nodig is en geen
          invasieve test van de baarmoeder (zoals bij de vruchtwaterpunctie en vlokken-
          test). NIPT maakt gebruik van kleine fragmenten DNA die aanwezig zijn in het
          bloedplasma van de zwangere vrouw. Een deel van dit DNA is afkomstig van de
          placenta.34,35 Dit wordt de foetale fractie genoemd. De foetale fractie bevat het
          hele genoom.36 De omvang van de foetale fractie verschilt tussen zwangere vrou-
          wen en neemt toe gedurende de zwangerschap. Wanneer de foetale fractie laag is,
          kan NIPT mislukken.33 NIPT wordt over het algemeen vanaf 10 weken zwanger-
          schap aangeboden, wanneer de foetale fractie meestal hoog genoeg is.
          Prenatale screening op genetische afwijkingen met NIPT                            39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>         NIPT is in eerste instantie ontwikkeld als test om trisomie 21 (downsyn-
    droom) op te sporen. NIPT is sinds 2011 in het buitenland commercieel verkrijg-
    baar, maar maakt, anders dan in onderzoeksverband, nog geen deel uit van
    buitenlandse landelijke programma’s voor prenatale screening. In Nederland
    mag de test niet commercieel worden aangeboden, omdat aanbieding ervan
    onder de WBO valt en daarvoor dus een vergunning nodig is. Ook is NIPT niet in
    het landelijke screeningsprogramma opgenomen. Wel wordt NIPT in Nederland
    aangeboden in het kader van wetenschappelijk onderzoek. Zo biedt de TRI-
    DENT-1 (Trial by Dutch Laboratories for Evaluation of Non-Invasive Prenatal
    Testing) studie zwangere vrouwen bij wie uit de combinatietest een verhoogd
    risico blijkt op een foetus met een trisomie, de mogelijkheid NIPT te laten doen
    als vervolgonderzoek (in plaats van direct een invasieve test).37,38 Ook is er een
    tweede studie in voorbereiding (TRIDENT-2) voor 2017, waarbij zwangere
    vrouwen kunnen kiezen tussen de combinatietest of NIPT als eerste screenings-
    test.39
3.2 NIPT en de mogelijkheid van een discrepante uitslag
    Bij NIPT is een discrepante uitslag, een fout-positief of fout-negatief resultaat,
    mogelijk.* Een fout-positieve NIPT betekent dat de uitslag afwijkend is, maar de
    foetus chromosomaal normaal is. De belangrijkste oorzaak voor een dergelijke
    uitslag is mosaïcisme van de placenta (confined placental mosaicism, CPM).
    CPM wordt, wanneer er een vlokkentest wordt gedaan, in 1 tot 2 procent van de
    zwangerschappen waargenomen.40,41 Het is geassocieerd met zwangerschaps-
    complicaties, zoals groeivertraging en sterfte in de baarmoeder en ziekte optre-
    dend rond de geboorte.40,42 Een andere oorzaak voor een fout-positieve NIPT is
    een vanishing twin, een tweelingzwangerschap waarbij een van de twee foetus-
    sen verloren is gegaan maar wel placentale DNA aan de foetale fractie heeft bij-
    gedragen.43,44 Wanneer er bij deze foetus sprake was van een trisomie kan dat
    een fout-positieve uitslag veroorzaken.
         Een fout-negatieve NIPT betekent dat de uitslag niet afwijkend is, maar de
    foetus wel een chromosomale afwijking heeft. Meestal is in deze gevallen sprake
    van een technisch probleem, zoals een te lage foetale fractie in het cel-vrije
    DNA. Soms wordt een fout-negatieve NIPT veroorzaakt door mosaicisme waar-
    bij de foetus is aangedaan, maar de buitenste laag van de placenta niet.45 46 Dit
    Er is vaak wel een biologische oorzaak voor een dergelijk resultaat, vandaar dat de commissie liever
    spreekt van een discrepante uitslag dan van een fout. Omwille van de leesbaarheid wordt in dit rap-
    port toch gesproken over fout-positieven en fout-negatieven.
 0  Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>    komt zeer zelden voor, naar schatting bij 2 procent van alle gevallen van trisomie
    21.45
         Er is een verband tussen een hoog gewicht of een hoge body mass index
    (BMI) en een verhoogde kans dat NIPT geen uitslag geeft of een fout-negatieve
    uitslag.47 Dit hangt samen met het feit dat de foetale fractie in het celvrije DNA
    bij zwangere vrouwen met een hoog gewicht of BMI verhoudingsgewijs lager is
    dan bij zwangere vrouwen met een normaal of laag gewicht of BMI.48,49
3.3 De klinische validiteit van NIPT voor het opsporen van chromoso-
    male afwijkingen
    In deze paragraaf vat de commissie de belangrijkste resultaten samen van klini-
    sche studies en meta-analyses naar de validiteit (werkzaamheid) van NIPT voor
    het opsporen van verschillende numerieke chromosoomafwijkingen (zie box 1).
    Deze studies worden uitgebreid beschreven in het achtergrondocument over
    NIPT.33 Over trisomie 21 zijn de meeste data beschikbaar, omdat het opsporen
    van deze afwijking de eerste klinische toepassing van NIPT was. Verschillende
    studies maken gebruik van verschillende NIPTs die ieder hun eigen testeigen-
    schappen hebben.
       Box 1: Genetische afwijkingen: begrippen
       Chromosomen zijn de dragers van de erfelijke aanleg en opgebouwd uit
       DNA. Ieder mens heeft 46 chromosomen per cel, onder te verdelen in 23
       paren: 22 paren autosomen (die voor mannen en vrouwen gelijk zijn) en 1
       paar geslachtschromosomen (voor vrouwen twee X chromosomen en voor
       mannen een X en een Y chromosoom).
           Bij de celdeling kan er iets mis gaan waardoor er een afwijking ontstaat
       in de chromosomen. Als er een heel chromosoom te weinig of te veel is,
       spreken we van een numerieke chromosomale afwijking of aneuploidie.
           Subchromosomale afwijkingen (ook wel submicroscopische chromoso-
       male afwijkingen genoemd) zijn afwijkingen van een chromosoom zelf,
       zoals microdeleties en microduplicaties. Hierbij ontbreekt een deel van het
       chromosoom of is een deel van het chromosoom te veel aanwezig. Als een
       kind te weinig of te veel erfelijk materiaal heeft, dan zal het een lichame-
       lijke en/of verstandelijke beperking hebben.
           Bij monogene aandoeingen is er sprake van afwijkingen op het niveau
       van een enkel gen in het DNA die een lichamelijke en/of verstandelijke
       beperking veroorzaken.
    Prenatale screening op genetische afwijkingen met NIPT                             41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>3.3.1 Trisomie 21 (downsyndroom)
      De prevalentie (hoe vaak een aandoening voorkomt) van trisomie 21 bij de foe-
      tus is afhankelijk van de leeftijd van de zwangere vrouw. Snijders e.a. hebben
      berekend wat bij een zwangerschapsduur van twaalf weken bij vrouwen van ver-
      schillende leeftijden de prevalentie van trisomie 21 bij de foetus is.50 Bij vrou-
      wen van 25 jaar is dit 1 op 946, bij vrouwen van 30 jaar 1 op 626; bij vrouwen
      van 35 jaar 1 op 249, en bij vrouwen van 40 jaar 1 op 68.*
           NIPT heeft consistent zeer goede testeigenschappen om trisomie 21 op te
      sporen, ook in populaties zwangere vrouwen die geen vooraf verhoogd risico,
      zoals een hogere leeftijd, hebben. Klinische studies naar NIPT vinden een sensi-
      tiviteit (het percentage terecht-afwijkende uitslagen onder de aangedane foetus-
      sen) die tussen de 96 en 99 procent ligt.33,52 Dat betekent dat 1-4 procent van de
      foetussen met trisomie 21 niet opgespoord worden (fout-negatieven). Bovendien
      ligt de specificiteit (het percentage terecht-normale uitslagen onder de niet aan-
      gedane foetussen) van NIPT rond de 99,9 procent. Dat betekent dat minder dan
      0,1 procent van de chromosomaal normale foetussen een afwijkende NIPT-uit-
      slag krijgen die wijst op trisomie 21 (fout-positieven).
           De sensitiviteit van NIPT wordt vaak verward met de positief voorspellende
      waarde (PVW, de kans dat er bij een afwijkende uitslag daadwerkelijk sprake is
      van een afwijking, zie box 2). Een lagere prevalentie resulteert in een lagere
      PVW. De PVW van NIPT is daarom (bijvoorbeeld) voor jongere vrouwen lager
      dan voor oudere vrouwen. Voor trisomie 21 ligt de PVW van NIPT voor een
      algemene populatie zwangere vrouwen volgens de internationale literatuur rond
      de 80 procent.33,47,52 Voor de Nederlandse populatie is een PVW van 67,5 pro-
      cent berekend.39 Het is belangrijk om bij de counseling over NIPT uit te leggen
      dat de sensitiviteit van de test niet hetzelfde is als de kans dat de foetus is aange-
      daan bij een afwijkende NIPT-uitslag. Er bestaan rekentools om de PVW van
      NIPT te berekenen voor vrouwen van verschillende leeftijden.53
      Het CBS houdt bij op welke leeftijd vrouwen in Nederland gemiddeld hun eerste, tweede en derde
      kind krijgen: in 2014 was dit respectievelijk bij 29,5 jaar, 31,8 jaar en 33,2 jaar.51 Weinig vrouwen
      krijgen meer dan 3 kinderen; het aantal kinderen per vrouw is gemiddeld 1,713, het aantal 4de of vol-
      gende kinderen per vrouw is 0,083. Omdat het verband tussen prevalentie en leeftijd niet lineair is (de
      kans neemt sneller toe op hogere leeftijd) is hieruit niet exact af te leiden wat de prevalentie van
      downsyndroom onder Nederlandse zwangere vrouwen is. Deze cijfers geven wel een bandbreedte
      voor de opbrengst van een screeningsprogramma voor trisomie 21.
 2    Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>   Box 2: Rekenvoorbeeld positief voorspellende waarde
   Het is belangrijk om goed onderscheid te maken tussen de specificiteit van
   NIPT en de positief voorspellende waarde (PVW, Positive Predictive Value,
   PPV) van de test. De PVW is afhankelijk van het voorkomen (de prevalen-
   tie) van een aandoening onder de onderzochte populatie. Hoe hoger de pre-
   valentie, des te hoger de PVW.
        Een rekenvoorbeeld helpt om dit punt te verduidelijken.
        Stel dat de sensitiviteit van een test 100 procent is, de specificiteit 99,9
   procent, en de prevalentie van de aandoening waarop wordt gescreend 1 op
   1.000.
        Dat wil zeggen dat in een groep van 100.000 vrouwen gemiddeld 100
   vrouwen zwanger zullen zijn van een foetus met de aandoening en ook een
   afwijkend screeningsresultaat zullen krijgen. 100 vrouwen die zwanger zijn
   van een foetus zonder de aandoening zullen echter ook een afwijkend
   screeningsresultaat krijgen (0,1 procent). Dat betekent dat de PVW van de
   test voor deze groep 50 procent is: er is 50 procent kans dat een afwijkend
   screeningsresultaat betekent dat de foetus daadwerkelijk de aandoening
   heeft.
        Wanneer de prevalentie van een aandoening 9 op 1.000 is, zullen met
   dezelfde test gemiddeld 1.000 vrouwen een afwijkende uitslag krijgen,
   waarbij in 900 gevallen de foetus aangedaan is en in 100 gevallen niet. Dat
   betekent dat de PVW voor deze groep 90 procent is; er 90 procent kans dat
   een afwijkend resultaat betekent dat de foetus daadwerkelijk de aandoening
   heeft. De testeigenschappen zijn echter in beide voorbeelden hetzelfde.
Testeigenschappen van de combinatietest voor het opsporen van triso-
mie 21
De combinatietest maakt op grond van een nekplooimeting bij de foetus, de leef-
tijd van de zwangere vrouw en de uitkomst van twee biochemische markers in
het bloed van de zwangere vrouw een schatting van de kans op een foetus met
trisomie. Het internationale onderzoek van Norton e.a. rapporteert voor de com-
binatietest met een afkappunt van 1:270 voor een afwijkende uitslag een sensiti-
viteit van rond de 79 procent, een specificiteit van rond de 95 procent, en een
PVW van rond de 3,5 procent voor trisomie 21 in een algemene populatie zwan-
gere vrouwen.47
Prenatale screening op genetische afwijkingen met NIPT                               43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>      Binnen het Nederlandse programma is het afkappunt van de combinatietest een
      kans van 1 op 200.* Het RIVM heeft een analyse gemaakt van de testeigenschap-
      pen van de combinatietest in de periode 2013-2015.33,54 Voor trisomie 21 lag de
      sensitiviteit van de test rond 78 procent, de specificiteit rond 93 procent en de
      PVW rond 6 procent. De data waarop deze getallen gebaseerd zijn hebben de
      beperking dat de follow-up onvolledig was en dat er sprake was van zelfrappor-
      tage. Desondanks kan geconcludeerd worden dat NIPT betere testeigenschappen
      heeft dan de combinatietest voor het opsporen van trisomie 21, ook in de Neder-
      landse situatie.
3.3.2 Trisomie 18 en 13
      Trisomie 18 en 13 komen minder vaak voor dan trisomie 21: de prevalentie van
      trisomie 18 is bij vrouwen van 30 jaar oud bij een zwangerschapsduur van 9-14
      weken 1 op 1.306 en die van trisomie 13 1 op 3.646.55 Het is daarom moeilijk om
      op grond van de beschikbare wetenschappelijke data een precieze uitspraak te
      doen over de testeigenschappen van NIPT voor deze aandoeningen. Door de lage
      prevalentie zouden zeer grote groepen zwangere vrouwen nodig zijn om de sen-
      sitiviteit van NIPT nauwkeurig te bepalen. Daarbij lijkt het voor deze afwijkin-
      gen meer verschil te maken welke NIPT gebruikt wordt dan voor trisomie 21: de
      resultaten uit verschillende studies zijn minder consistent. De gevonden waardes
      voor sensitiviteit liggen tussen de 78-100 procent..33 Daarentegen is de specifici-
      teit van verschillende NIPTs ook voor trisomie 18 en 13 consistent zeer hoog:
      tussen 99,96 en 99,99 procent. De test geeft dus weinig ‘vals alarm’.
            Voor de combinatietest geldt, net als voor NIPT, dat het moeilijk is om de
      sensitiviteit voor trisomie 18 en 13 te bepalen omdat deze aandoeningen zo zeld-
      zaam zijn. De specificiteit kan daarentegen wel bepaald worden. Uit data van het
      RIVM blijkt dat de combinatietest voor trisomie 18 en 13 een specificiteit van
      ongeveer 99,0 procent heeft. De test is daarmee minder specifiek dan NIPT.
3.3.3 Geslachtschromosomale aneuploidieën
      NIPT is minder nauwkeurig voor de detectie van geslachtschromosomale aneu-
      ploidieën dan voor trisomie 21. De gemiddelde sensitiviteit ligt rond de 90 pro-
      Voordat de TRIDENT-1 studie van start ging op 1 april 2014, kregen zwangere vrouwen met een ver-
      hoogde kans op een foetus met trisomie 21 (1 op 200 of hoger) invasief vervolgonderzoek (vlokken-
      test of vruchtwaterpunctie) aangeboden. In het kader van TRIDENT-1 hebben zij de keuze om NIPT
      als sequentiële screeningstest te doen. De meeste zwangere vrouwen kunnen hierdoor een vlokken-
      test of vruchtwaterpunctie vermijden.
 4    Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>      cent.33 Bij deze aneuploidieën is er een grotere kans op onduidelijke bevindingen
      en fout- postieve uitslagen door maternaal mosaïcisme (wanneer bij de moeder
      bepaalde cellen een afwijkend aantal geslachtschromosomen bevatten). Ook
      komt mosaïcisme bij de foetus voor. Bovendien is er lang niet altijd sprake van
      een gezondheidsprobleem bij het kind: vaak wordt een geslachtschromosomale
      afwijking pas ontdekt wanneer een kind volwassen wordt. Binnen het kader van
      de studies die in Nederland worden uitgevoerd (TRIDENT-1 en TRIDENT-2)
      wordt dan ook alleen naar de autosomen gekeken.37 Ook geslacht wordt niet
      gerapporteerd.
3.3.4 NIPT voor het opsporen van subchromosomale afwijkingen en monogene
      aandoeningen
      NIPT kan in de toekomst als screeningstest potentieel een breed scala aan geneti-
      sche afwijkingen opsporen. Door technologische ontwikkelingen wordt het
      mogelijk steeds breder en met een hogere resolutie naar het genoom te kijken.
      Hiermee zullen steeds kleinere afwijkingen aan het DNA met een grotere
      betrouwbaarheid opgespoord kunnen worden. Niet alleen numerieke chromoso-
      male afwijkingen, maar ook subchromosomale afwijkingen (microdeleties en
      microduplicaties) en zelfs, verder in de toekomst, monogene aandoeningen.33
      Deze afwijkingen hebben vaak ernstige gevolgen voor de gezondheid en passen
      dan ook binnen het voorgestelde kader voor screening. Het aantal ernstige afwij-
      kingen dat opgespoord wordt zal toenemen, maar ook het aantal bevindingen
      waarvan de klinische betekenis voor de foetus onduidelijk is.
           Subchromosomale afwijkingen komen ieder afzonderlijk minder vaak voor
      dan numerieke chromosomale afwijkingen, maar de gezamenlijke prevalentie is
      aanzienlijk: ze komen naar schatting voor in 0,5-1,7 procent van alle zwanger-
      schappen.56-58 Hoewel er geen principiële reden is om niet op deze aandoeningen
      te screenen, is gerichte screening binnen het programma voor prenatale screening
      nog niet aan de orde. Vanwege de zeldzaamheid van afzonderlijke afwijkingen
      moet de specificiteit van NIPT zeer hoog zijn om ze te detecteren met een posi-
      tief voorspellende waarde die vergelijkbaar is met de PVW voor trisomieën.
      Sommige afwijkingen zijn zo zeldzaam dat het moeilijk of onmogelijk zal zijn
      om de klinische validiteit van de test te bepalen. Er zijn medio 2016 nog geen
      prospectieve klinische validatiestudies uitgevoerd voor subchromosomale afwij-
      kingen. Subchromosomale afwijkingen worden echter wel als nevenbevindingen
      van screening op trisomieën waargenomen.
           Het testen op monogene aandoeningen, waarbij een mutatie in een enkel gen
      voor een afwijking zorgt, zou voor bepaalde aandoeningen in principe zinvol
      Prenatale screening op genetische afwijkingen met NIPT                            45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>    kunnen zijn. Het detecteren van monogene aandoeningen met NIPT stelt hogere
    eisen aan de techniek dan het screenen op grotere afwijkingen. Screening van een
    laagrisicopopulatie met NIPT is voor monogene aandoeningen nog niet moge-
    lijk. Voor sommige aandoeningen is wel al prenatale diagnostiek met NIPT
    mogelijk (NIPD) in de familiaire context, of bij echoafwijkingen waarbij het ver-
    moeden op een specifieke mutatie in een specifiek gen heel hoog is.33,59
3.4 Nevenbevindingen bij NIPT
    Met nevenbevindingen bedoelt de commissie bevindingen waarop de screening
    niet gericht is (zie paragraaf 2.5.3).60 NIPT is op dit moment alleen gericht op, en
    gevalideerd voor, trisomie 21, 18 en 13. De commissie beschouwt daarom alle
    andere bevindingen uit NIPT vooralsnog als nevenbevindingen.
         Wanneer alle chromosomen gesequenced en geanalyseerd worden (whole
    genome analyse), kunnen behalve trisomie 21, 18 en 13 in de foetus (en CPM
    van deze chromosomen), ook afwijkingen (en CPM) van de andere autosomen
    worden gedetecteerd. Verder kunnen bij whole genome analyse soms subchromo-
    somale afwijkingen worden waargenomen. Een deel van de nevenbevindingen
    zal belangrijke gevolgen hebben voor de groei en ontwikkeling van het ongebo-
    ren kind. Om te bepalen of dit het geval is bij een specifieke nevenbevinding zal
    meestal aanvullend genetisch onderzoek nodig zijn.
         Een zeer zeldzame categorie nevenbevindingen van NIPT heeft betrekking
    op de moeder, zoals mosaïcisme van het maternale bloed,43,61 maternale chromo-
    soomafwijkingen en (goedaardige) copy number variations.43,62 Ook bepaalde
    vormen van kanker bij de moeder kunnen met NIPT worden gedetecteerd.63,64
         Hoe binnen het bevolkingsonderzoek het beste omgegaan kan worden met
    nevenbevindingen bij NIPT hangt mede af van de gebruikte test. Bij een NIPT
    die alleen gericht is op trisomie 21, 18 en 13 is de discussie rondom nevenbevin-
    dingen eenvoudiger dan bij een NIPT waarbij het hele genoom geanalyseerd
    wordt. Wanneer de minister besluit om NIPT in het programma voor prenatale
    screening op te nemen, zal een WBO-vergunning voor het bevolkingsonderzoek
    verleend moeten worden. Op dat moment kan de kwaliteit van de specifieke test
    beoordeeld worden, evenals de manier waarop met nevenbevindingen omgegaan
    moet worden.
3.5 Vervolgonderzoek
    NIPT is – ondanks de hoge specificiteit – geen diagnostische test, en zal dat voor
    chromosoomafwijkingen nooit worden. Er zal altijd een zekere hoeveelheid fout-
 6  Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>    positieve uitslagen zijn door biologische oorzaken zoals CPM of maternale fac-
    toren. Na een afwijkend NIPT-resultaat is daarom vervolgonderzoek noodzake-
    lijk om het resultaat te bevestigen, tenzij de zwangere vrouw ervoor kiest om
    zich voor te bereiden op de komst van het kind en genoeg heeft aan de informatie
    uit de NIPT. Het vervolgonderzoek houdt in dat na een vlokkentest of vruchtwa-
    terpunctie prenatale genotypering gedaan wordt. Een vlokkentest wordt uitge-
    voerd op cellen van de placenta en is mogelijk vanaf 11 weken zwangerschap,
    een vruchtwaterpunctie op cellen van de foetus en is mogelijk vanaf 15,5 weken
    zwangerschap.
         De foetale fractie van het celvrije DNA is afkomstig is van de cytotropho-
    blast, de buitenlaag van de placenta. Dit is een belangrijke oorzaak voor fout-
    positieve resultaten door CPM. De meest betrouwbare test is daarom een vrucht-
    waterpunctie. Dit betekent echter wel dat de zwangere vrouw lang moet wachten
    op vervolgonderzoek (ervan uitgaand dat NIPT vanaf een zwangerschapsduur
    van tien weken wordt aangeboden). Daarom zou verificatie met een vlokkentest
    de voorkeur verdienen. Uit recent onderzoek blijkt dat een vlokkentest vaak
    afdoende is om een positieve NIPT te bevestigen.46,65 Welk vervolgonderzoek
    passend is (vlokkentest of vruchtwaterpunctie), is afhankelijk van verschillende
    factoren, zoals de aard van de vermoede chromosomale afwijking, de termijn, de
    ligging van de placenta en de aan- of afwezigheid van echoafwijkingen.
3.6 Argumenten voor en tegen het invoeren van NIPT
    De belangrijkste argumenten voor het aanbieden van NIPT als eerste screenings-
    test voor chromosomale afwijkingen in plaats van de combinatietest luiden als
    volgt:
    • de test is sensitiever en specifieker voor het detecteren van trisomie 21 en
         specifieker voor het detecteren van trisomie 18 en 13. Daardoor zal er verge-
         leken met het huidige programma (combinatietest als eerste screeningstest,
         gevolgd door invasief vervolgonderzoek) veel minder invasief vervolgonder-
         zoek plaatsvinden bij gezonde foetussen en zullen er minder fout-negatieve
         uitslagen zijn
    • de test kan, in tegenstelling tot de combinatietest, ook na 14 weken zwanger-
         schap worden gedaan
    • de uitslag is makkelijker te begrijpen dan die van de combinatietest
    • een NIPT zou in de toekomst gebruikt kunnen worden om een breder scala
         aan genetische afwijkingen te detecteren.
    Prenatale screening op genetische afwijkingen met NIPT                             47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>    De commissie vermeldt volledigheidshalve dat uit recent onderzoek is gebleken
    dat de kans op een iatrogene miskraam (een miskraam die zonder de ingreep niet
    plaatsgevonden zou hebben) door invasief vervolgonderzoek lager is dan eerder
    gedacht, namelijk 2:1.000 voor een vlokkentest en 1:1.000 voor een vruchtwater-
    punctie, of zelfs nog minder.66
        De belangrijkste argumenten tegen het aanbieden van NIPT als (enige)
    screeningstest voor chromosomale afwijkingen zijn:
    • de test is vooralsnog duurder dan de combinatietest, uitgaande van de bijdra-
        gen die zwangere vrouwen moeten betalen. Daarbij moet aangemerkt worden
        dat er gewerkt wordt aan goedkopere NIPT-technologieën waardoor de prijs
        aanmerkelijk kan dalen
    • het invoeren van de test als vervanging van de combinatietest (met bijbeho-
        rende echo) zou kunnen leiden tot een daling van het aantal ernstige structu-
        rele afwijkingen dat in het eerste trimester (bij toeval) ontdekt wordt
    • bij sommige vrouwen werkt NIPT niet
    • in het maatschappelijk debat wordt ter sprake gebracht er dat minder accepta-
        tie zou kunnen komen voor mensen met downsyndroom wanneer de prena-
        tale screening laagdrempeliger zou worden door NIPT. De commissie heeft
        begrip voor deze gedachtengang. Zij vindt het echter belangrijk dat zwangere
        vrouwen en hun partners zelf de afweging kunnen maken over wat een kind
        met downsyndroom voor hen betekent. Die afweging kunnen zij beter maken
        wanneer de screeningstest een hoge specificiteit heeft, zoals NIPT, dan wan-
        neer een hoge kans op een fout-positieve uitslag de beslissing om al dan niet
        deel te nemen aan screening vertroebelt.
3.7 Aanbevelingen met betrekking tot NIPT
    De commissie vindt de voordelen van het invoeren van NIPT voor screening op
    chromosomale afwijkingen zwaarder wegen dan de nadelen. Zij is er daarom
    voorstander van om NIPT vanaf 10 weken zwangerschap aan te bieden voor de
    screening op trisomie 21, trisomie 18 en trisomie 13 in plaats van de combinatie-
    test. Welk vervolgonderzoek passend is (vlokkentest of vruchtwaterpunctie),
    moet van geval tot geval bekeken worden.
        De commissie vindt het belangrijk dat bij de counseling wordt benadrukt dat
    een afwijkende NIPT-uitslag geen zekerheid biedt over de chromosomale status
    van de foetus en dat vervolgonderzoek hiervoor nodig is. Daarbij zou bij voor-
    keur uitgelegd moeten worden wat de positief voorspellende waarde van de test
    is en ook dat deze lager is in een laag-risicopopualtie. Dit is nodig om afbreken
 8  Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>van zwangerschappen alleen op basis van een afwijkende NIPT-uitslag te voor-
kómen.
    Wanneer NIPT in het programma voor prenatale screening een plek krijgt,
moet er een uniform beleid komen waarbij alle zwangere vrouwen dezelfde test
krijgen. De commissie spreekt zich gezien de snelheid van de technologische
ontwikkelingen niet uit over wie NIPT zou moeten uitvoeren en welke test pre-
cies gebruikt moet worden. Om NIPT in het programma voor bevolkingsonder-
zoek op te nemen zal een WBO-vergunning nodig zijn. Bij de advisering over de
vergunningaanvraag kan de kwaliteit van de test beoordeeld worden en geadvi-
seerd worden over kwaliteitsbewaking van de screening met NIPT.
Prenatale screening op genetische afwijkingen met NIPT                        49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>0 Prenatale screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre> oofdstuk 4
          Screening op structurele afwijkingen
          met echoscopie
          Het huidige programma kent een structureel echoscopisch onderzoek (SEO) in
          het tweede trimester van de zwangerschap, dat ook ‘de 20-weken echo’ genoemd
          wordt. Uit recent onderzoek blijkt echter dat veel structurele afwijkingen al aan
          het eind van het eerste trimester met echoscopisch onderzoek zijn te detecteren.
          In dit hoofdstuk beschrijft de commissie de belangrijkste recente ontwikkelingen
          op het gebied van de screening op structurele afwijkingen met echoscopie. Dit
          hoofdstuk is een korte samenvatting van de beschikbare data, uitgebreide weten-
          schappelijke onderbouwing is te vinden in het achtergronddocument over echo-
          scopie.67
4.1       Wat kan met echoscopie worden opgespoord?
          Echoscopie is een beeldvormende technologie waarmee structuren in het lichaam
          zichtbaar gemaakt kunnen worden. De prevalentie van aangeboren afwijkingen
          ligt rond de 3 procent van alle levend en doodgeboren kinderen.68 Met behulp
          van echoscopie kan in ongeveer 1,5 procent van de zwangerschappen een struc-
          turele afwijking die leidt tot een gezondheidsprobleem worden opgespoord, zoals
          bijvoorbeeld spina bifida (open ruggetje), hartafwijkingen en andere afwijkingen
          aan organen en hersenen. Op dit moment wordt in het tweede trimester, rond de
          twintigste week van de zwangerschap, gescreend op structurele afwijkingen. Dit
          moment is een compromis en is gekozen om zo veel mogelijk afwijkingen te
          kunnen detecteren en toch voldoende tijd te laten voor aanvullend onderzoek
          Screening op structurele afwijkingen met echoscopie                               51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>    vóór de abortusgrens (24 weken). Soms worden bij het SEO bevindingen gedaan
    die aanleiding kunnen zijn voor aanpassing van de zwangerschapsbegeleiding,
    de begeleiding van de bevalling, of de behandeling na de geboorte.69 In deze
    gevallen kan het SEO gezondheidswinst opleveren.
         Uit recent onderzoek blijkt dat ongeveer de helft van de detecteerbare struc-
    turele afwijkingen al met een hoge mate van zekerheid aan het einde van het eer-
    ste trimester gedetecteerd kan worden.67 Dit zijn vooral de meest ernstige
    structurele afwijkingen. Het eerder bekend worden van deze structurele afwijkin-
    gen kan de zwangere vrouw (en haar partner) zinvolle handelingsopties verschaf-
    fen. Sommige afwijkingen zijn in het eerste trimester nog niet tot uiting
    gekomen, of de foetus is nog te klein om deze te zien.
4.2 Wetenschappelijke onderbouwing en klinisch nut van een eerstetri-
    mester-SEO
    In deze paragraaf vat de commissie de belangrijkste resultaten samen van klini-
    sche studies naar de validiteit (werkzaamheid) van echoscopie voor het opsporen
    van structurele afwijkingen. De commissie verwijst naar het achtergrondocument
    over echoscopie voor een uitgebreide wetenschappelijk onderbouwing.67 Bij
    echoscopie kunnen de sensitiviteit, specificiteit en positief voorspellende waarde
    niet met dezelfde nauwkeurigheid worden berekend als bijvoorbeeld bij NIPT.
    Dat komt omdat individuele afwijkingen zeer zeldzaam zijn en de sensitiviteit en
    specificiteit daarom niet nauwkeurig bepaald kunnen worden. Daarom spreekt de
    commissie bij de structurele afwijkingen over het algemeen over de detectieratio
    (DR) van afwijkingen en over het aantal fout-positieven in plaats van de sensiti-
    viteit en specificiteit.
         Met moderne technologie kan ongeveer 50 procent van alle structurele afwij-
    kingen die prenataal gedetecteerd kunnen worden al aan het einde van het eerste
    trimester gedetecteerd worden.67,70,71 Dit blijkt zowel uit een grote hoeveelheid
    internationaal onderzoek als uit nog ongepubliceerd Nederlands onderzoek in
    een groep van ruim 5.000 vrouwen. Wanneer afwijkingen tijdens een eerstetri-
    mesterecho worden gedetecteerd, kiezen vrouwen relatief vaak voor het afbreken
    van de zwangerschap (60 procent).71 Dit hangt samen met het feit dat met deze
    vroege echo met name ernstige, veelal niet met het leven verenigbare afwijkin-
    gen opgespoord worden (de zogenoemde big 8).*
    Deze afwijkingen zijn: anencefalie/acranie, holoprosencefalie, exencefalie, grote NT/hygroma colli,
    mega-omfalocele, megablaas (> 15mm), body stalk anomalie/siamese tweelingen en vergelijkbare
    ernstige misvormingen en ernstige skeletdysplasieën.
 2  Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>           Voorwaarden voor een goede opbrengst van een eerstetrimesterecho zijn dat
      er gebruik wordt gemaakt van een gedetailleerd protocol, dat echoscopisten
      getraind zijn en dat het onderzoek niet eerder dan bij twaalf weken zwangerschap
      plaatsvindt zodat alle belangrijke structuren gevormd zijn.67,71
4.2.1 Fout-positieve bevindingen bij echoscopie in het eerste trimester
      Omdat bij echoscopie de hele foetus zichtbaar is, kunnen onduidelijke bevindin-
      gen die leiden tot een fout-positieve uitslag niet vermeden worden. In een recente
      samenvatting van internationaal onderzoek kwam uit deze studies een gemid-
      delde detectie van ernstige structurele afwijkingen naar voren van 41,98 procent;
      het aantal fout-positieven voor deze studies bedroeg 0,04 procent.70 Het percen-
      tage fout-positieve testuitslagen bij de vroege echoscopie in het Nederlands
      onderzoek was 0,09 procent: vijf onterechte bevindingen in een onderzoekspopu-
      latie van 5.534 vrouwen.71 In één van de vijf fout-positieve uitkomsten werd pas
      bij 19 weken vastgesteld dat de afwijking (een cyste bij de darmen) was verdwe-
      nen. In de andere vier gevallen werd de uitslag binnen een week na de eerste
      echo gecorrigeerd.
           Het gebruik van markers bij echoscopie kan leiden tot fout-positieven die
      (deels) vermeden kunnen worden.67 De nekplooi is hier een goed voorbeeld van.
      Het is een belangrijke marker bij de screening op aneuploidieën in het eerste tri-
      mester, en kan een aanwijzing zijn voor andere afwijkingen. Het gebruik van
      deze marker buiten screening voor aneuploidieën om is echter controversieel,
      omdat in ruim 80 procent van de chromosomaal normale foetussen met een ver-
      dikte nekplooi de prognose goed is.72 Een zeer verdikte nekplooi (van 3,5 mm of
      meer), met de grootste kans op een afwijking, is ook op het oog en zonder meting
      goed te zien en geldt op zichzelf als echoafwijking. Een nekplooi van meer dan
      3,5 mm is geassocieerd met structurele afwijkingen en zeldzame chromosomale
      afwijkingen die met NIPT niet op te sporen zijn.73
4.3   Bevindingen over het SEO bij 18-22 weken zwangerschap
      De commissie heeft geprobeerd om de effectiviteit van het huidige tweedetrimes-
      ter SEO te achterhalen: de detectiepercentages en het aantal fout-positieven en
      fout-negatieven.67 De evaluatie en monitoring van het SEO laat op dit moment
      echter niet toe om een goed beeld te krijgen van het screeningsprogramma,74
      hoewel stappen worden gezet om uitgebreidere data te genereren. Landelijke
      gegevens over onduidelijke bevindingen, nevenbevindingen, en fout-positieven
      ontbreken voorlopig.74 Nederlandse data uit de regio Nijmegen geven een per-
      Screening op structurele afwijkingen met echoscopie                                53
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>    centage van rond de 0,5 procent fout-positieve bevindingen bij het tweedetrimes-
    ter-SEO.75 De beschikbare data en de ervaringen in de praktijk wijzen erop dat
    het SEO een breed scala aan afwijkingen vindt. Dit kan echter slechts voor
    bepaalde afwijkingen wetenschappelijk onderbouwd worden. Uit losse weten-
    schappelijke publicaties ontstaat het volgende beeld.
    • Het SEO draagt bij aan de vroege detectie van neurale buisdefecten.67 Na de
        invoering van het SEO is het aantal gevallen van open spina bifida gedetec-
        teerd voor 24 weken zwangerschap gestegen van 43 procent naar 88 pro-
        cent.19 Dit heeft geleid tot een toename van het aantal zwangerschaps-
        afbrekingen van dit type afwijkening van 37 procent naar 69 procent, gecom-
        bineerd met een daling in de sterfte rond de geboorte van 30 procent naar 7
        procent.
    • Het SEO draagt bij aan de detectie van ernstige aangeboren hartafwijkin-
        gen.67 De prenatale detectie van bepaalde typen ernstige hartafwijkingen ver-
        beterde na de invoering van het SEO van 34,6 procent naar 84,8 procent.76
        Dit resulteerde in een toename van het aantal zwangerschapsafbrekingen
        voor dit type afwijking van 15,4 procent naar 51,5 procent. In de volgende
        vergunningaanvraag voor het SEO kan het opsporen van hartafwijkingen als
        belangrijk doel genoemd worden.69,76,77
    • De data geven een indicatie dat het SEO op dit moment bijdraagt aan beide
        doelen van prenatale screening: het bieden van reproductieve handelingsop-
        ties en in sommige gevallen aan het behalen van gezondheidswinst voor
        moeder en kind.19,69,76,77
    • De data over zwangerschapsafbreking na schisis impliceren dat het eerder
        detecteren van minder ernstige afwijkingen niet leidt tot een toename aan
        zwangerschapsafbrekingen in Nederland.19,20
    De timing van het SEO is een punt van aandacht. Na een opgespoorde structurele
    afwijking kan volgens de commissie voor een betrouwbare diagnose tot vier
    weken de tijd nodig zijn. Op dit moment wordt het SEO tussen de 18 en 22
    weken zwangerschap uitgevoerd (bij een mediane zwangerschapsduur van 20
    weken),74 waardoor in sommige gevallen weinig tijd overblijft voor diagnostiek.
4.4 Argumenten voor en tegen het invoeren van een SEO in het eerste
    trimester
    De commissie heeft de volgende argumenten voor het invoeren van een SEO in
    het eerste trimester:
 4  Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>•   Wanneer een ernstige structurele afwijking in het eerste trimester ontdekt
    wordt is er meer tijd voor vervolgdiagnostiek, om de ontwikkeling van de
    foetus te volgen, en bedenktijd voor een eventueel besluit tot het afbreken
    van de zwangerschap. De reproductieve autonomie van de zwangere vrouw
    kan dus vergroot worden, wanneer zij eerder beschikt over informatie over
    afwijkingen bij de foetus.
•   De psychische belasting van een zwangerschapsafbreking neemt voor de
    zwangere vrouw en haar partner toe naarmate de zwangerschap vordert.78-80
    Wanneer zij eerder kennis hebben van een afwijking is een eventuele afbre-
    king minder traumatisch. Dit lijkt samen te hangen met het afbreken voordat
    foetale bewegingen voelbaar worden.
•   Uit recent onderzoek onder zwangere vrouwen blijkt dat de grote meerder-
    heid (94 procent) bij twaalf weken zou willen weten dat de foetus een afwij-
    king heeft.81
•   Het toevoegen van een SEO in het eerste trimester zou tegemoet komen aan
    de reproductieve autonomie van groepen voor wie een zwangerschapsafbre-
    king na 20 weken niet aanvaardbaar is, maar daarvoor wel. Voor sommige
    moslims kan bijvoorbeeld een harde grens gelden tot wanneer een zwanger-
    schap mag worden afgebroken (120 dagen na conceptie, een zwangerschaps-
    duur van 19 weken + 1 dag).82
Daarnaast zijn er secundaire, praktische argumenten voor het (georganiseerd)
screenen op afwijkingen aan het einde van het eerste trimester:
• Bij obese zwangere vrouwen zijn vroeger in de zwangerschap betere resulta-
    ten te behalen met echoscopische screening, via transvaginale echoscopie in
    combinatie met transabdominale echoscopie, dan met alleen een SEO bij een
    zwangerschapsduur van ongeveer 20 weken.83
• Binnen de Nederlandse praktijk bestaat volgens de commissie een grote vari-
    atie in het aantal echo’s dat in het eerste en tweede trimester aan zwangere
    vrouwen wordt aangeboden en in de kwaliteit hiervan.67 Bij sommige zwan-
    gere vrouwen worden tijdens de combinatietest afwijkingen ontdekt, bij
    andere vrouwen worden afwijkingen bij toeval ontdekt tijdens pretecho’s of
    echo’s die om een andere reden worden gemaakt. Het resultaat hiervan is dat
    een aanzienlijk aantal foetussen met (zeer) ernstige structurele afwijking
    voor het SEO in het tweede trimester ontdekt worden. Als het nuttig lijkt een
    vroeg SEO aan te bieden is het onrechtvaardig dat sommige zwangere vrou-
    wen er wel toegang toe tot hebben en andere niet. Wanneer echoscopie aan
    het einde van eerste trimester structureel aangeboden wordt, kan een eendui-
    dig aanbod met kwaliteitsbewaking bereikt worden. Als geen vroeg SEO
Screening op structurele afwijkingen met echoscopie                               55
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>         wordt aangeboden, zullen sommige zwangere vrouwen ernaar op zoek gaan,
         waardoor wildgroei zonder kwaliteitsbewaking kan ontstaan.
    Er zijn ook belangrijke argumenten tegen en zorgen omtrent het invoeren van een
    extra echo op structurele afwijkingen:
    • Wanneer er veel fout-positieven of onduidelijke bevindingen zijn bij het SEO
         aan het einde van het eerste trimester, kan dit betekenen dat er veel ongerust-
         heid onstaat en onnodig vervolgonderzoek uitgevoerd wordt, wat niet
         opweegt tegen de voordelen. De aantallen foutpositieven, de tijd en onder-
         zoeken noodzakelijk om een bevinding te bevestigen zijn op grond van de
         huidige literatuur nog niet precies te voorspellen. De beschikbare data wijzen
         echter op een laag percentage fout-positieven (paragraaf 4.2.1).
    • Een echo in het eerste trimester kan leiden tot valse geruststelling bij de
         zwangere vrouw, terwijl lang niet alle structurele afwijkingen op dat moment
         opgespoord kunnen worden. Dit probleem kan via de counseling geadres-
         seerd worden.
    • Een extra echo zal tot minder doelmatigheid leiden, althans wanneer daarbij
         alleen gekeken wordt naar de opbrengst in termen van gedetecteerde structu-
         rele afwijkingen. De afwijkingen die in het eerste trimester te zien zijn, zijn
         immers ook in het tweede trimester te zien. De toevoeging van een vroeg
         SEO leidt alleen tot een (mogelijke) vervroeging van de bevinding, terwijl de
         opbrengst van het tweedetrimester-SEO minder wordt. Of het tweedetrimes-
         ter-SEO aangepast kan worden om hiervoor te compenseren moet nog onder-
         zocht worden.
    Een praktisch aandachtspunt bij het aanbieden van een SEO in het eerste trimes-
    ter is dat eerdere afbreking zou kunnen leiden tot complexer pathologisch onder-
    zoek, omdat de foetus nog klein en minder ontwikkeld is. Om de kans in te
    schatten dat de aangeboren afwijking zich herhaalt, is het van belang via patholo-
    gisch onderzoek een diagnose te stellen.
4.5 Aanbevelingen met betrekking tot echoscopie
    De commissie vindt de voordelen voor de zwangere vrouw (en haar partner) om
    vroeg kennis te nemen van afwijkingen bij de foetus zwaar wegen. Zij verwacht
    dat de nadelen mee zullen vallen of met goede counselling te beperken te zijn.
    Haar houding tegenover het invoeren van een eerste trimester of vroeg SEO is op
    zuiver wetenschappelijke gronden in beginsel positief. De wetenschappelijke
    onderbouwing bevat echter wel nog enkele lacunes, met name omdat de afwij-
 6  Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>kingen waarop gescreend wordt – ondanks de hoge gezamenlijke prevalentie –
individueel zeldzaam zijn. De commissie stelt daarom voor om een SEO aan het
einde van het eerste trimester aan te bieden in het kader van een landelijk weten-
schappelijk onderzoek (zie ook hoofdstuk 7). Dit onderzoek is vergunningplich-
tig onder de WBO.
    De commissie vindt het belangrijk om in het kader van het onderzoek naast
de opbrengst ook het aantal fout-positieven nauwkeurig bij te houden en de
gevolgen van fout-positieve uitslagen voor de zwangere vrouw (en haar partner).
Hoe lang duurt het voor een diagnose bevestigd (of ontkracht) wordt en hoe erva-
ren de vrouwen dit?
    Bij de uitvoering van een SEO in het eerste trimester is gedetailleerde proto-
collering noodzakelijk. De commissie adviseert dat de beroepsgroepen deze pro-
tocollering ter hand nemen. Bestaande internationale protocollen kunnen daarbij
als uitgangspunt dienen.84,85
    Bij het opzetten van kwalitatief goede echoscopische screening heeft de
praktische uitvoering veel aandacht nodig. Het gaat dan in het bijzonder om de
training en kwaliteit van de echoscopisten, de benodigde apparatuur en de coun-
seling. Dit zal zowel een directe investering vereisen als de continue kwaliteits-
bewaking via training en monitoring. Een programmatische aanpak met
landelijke regie is aan te bevelen.
    De registratie en de follow-up van het tweedetrimester-SEO moet verbeterd
worden, zodat het programma geëvalueerd kan worden. Belangrijke data zijn wat
de opbrengst is, hoeveel onduidelijke bevindingen er zijn, hoeveel fout-positie-
ven, hoeveel fout-negatieven, en de betekenis van de bevindingen voor de
besluitvorming over een eventuele zwangerschapsafbreking. Evaluatie is belang-
rijk om de kwaliteit te waarborgen.
    De commissie pleit ervoor het tweedetrimester-SEO vanaf 18 weken en
uiterlijk met 20 weken uit te voeren, zodat er voldoende tijd is voor vervolgdiag-
nostiek binnen de termijn van de wettelijk toegestane zwangerschapsafbreking.
Screening op structurele afwijkingen met echoscopie                                57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>8 Prenatale screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>oofdstuk 5
         Risicostratificatie
         Aan het ontstaan van zwangerschapscomplicaties gaat vaak een fase vooraf,
         waarin wel al voortekenen waarneembaar zijn maar nog geen sprake is van
         ziekte of afwijking. Dit biedt de mogelijkheid om de populatie zwangere vrou-
         wen te stratificeren op grond van het risico dat zij lopen op bepaalde complica-
         ties, en de hoogrisicogroep preventief te behandelen. Dit hoofdstuk bespreekt in
         hoeverre stratificatie zinvol is bij de zwangerschapscomplicaties waarover de
         meeste (nieuwe) wetenschappelijke data beschikbaar zijn: pre-eclampsie (zwan-
         gerschapsvergiftiging), foetale groeibeperking, spontane vroeggeboorte en zwan-
         gerschapsdiabetes (GDM). Uitgebreide wetenschappelijke onderbouwing is te
         vinden in het achtergronddocument over risicostratificatie.86
             De commissie bespreekt alleen screeningen en interventies die gericht zijn op
         zwangerschapscomplicaties en niet op risicofactoren voor zwangerschapscom-
         plicaties. Voorbeelden van risicofactoren zijn roken, een belangrijke risicofactor
         voor spontane vroeggeboorte en foetale groeibeperking, en overgewicht, een
         belangrijke risicofactor voor pre-eclampsie en GDM. De signalering en behande-
         ling van dergelijke risicofactoren bij vrouwen met een kinderwens en zwangere
         vrouwen is hoe dan ook belangrijk om zwangerschapscomplicaties te verminde-
         ren.
         Risicostratificatie                                                                59
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>5.1 Criteria voor risicostratificatie
    Het doel van risicostratificatie is gezondheidswinst voor moeder en kind. De
    minister heeft de commissie gevraagd om risicostratificatie bij het advies te
    betrekken vanwege de gedeeltelijke overlap met de screening op aangeboren
    afwijkingen. Dat maakt het belangrijk om beide vormen van screening in samen-
    hang te beschouwen. Daarnaast is een uniform landelijk aanbod belangrijk; ook
    daaraan kan het advies bijdragen.
         Bij risicostratificatie is informatie geen doel op zich: kennis over risico’s
    moet leiden tot een verbetering van de uitkomsten. Er moet een effectieve (pre-
    ventieve) behandeling mogelijk zijn of monitoring moet gezondheidswinst ople-
    veren. Daarentegen kan een screeningstest met minder goede testeigenschappen
    toch veel gezondheidswinst opleveren als een effectieve behandeling mogelijk is.
    Om te toetsen of een bepaalde vorm van screening geschikt is voor klinische toe-
    passing kunnen de op prenatale screening toegespitste versie van de criteria van
    Wilson & Jungner18 worden aangehouden (zie hoofdstuk 2). Daarnaast is het bij
    risicostratificatie belangrijk dat tests en behandelingen geen risico voor de zwan-
    gerschap opleveren, en dat de belasting van tests en behandelingen voor de
    zwangere vrouw (aantal bezoeken, onaangenaamheid van onderzoek en behan-
    deling) in verhouding staat tot de te behalen gezondheidswinst.
5.2 Risicostratificatie voor pre-eclampsie
    Pre-eclampsie wordt gekenmerkt door een verhoogde bloeddruk bij de zwangere
    vrouw en komt voor bij drie tot vijf procent van de zwangerschappen.87 Formeel
    wordt het door de International Society for the Study of Hypertension in Preg-
    nancy (ISSHP) gedefinieerd als: ‘De novo hypertensie die optreedt na de twintig-
    ste week van de zwangerschap, gecombineerd met proteïnurie of andere vormen
    van orgaandysfunctie bij de moeder, of foetale groeibeperking.’88 De primaire
    oorzaak is een verstoorde inbedding van de placenta.89 Pre-eclampsie kan leiden
    tot ernstige, soms fatale, complicaties bij de moeder.90 Vrouwen met pre-eclamp-
    sie hebben een hogere kans om op korte termijn hypertensie en metaboolsyn-
    droom en later in het leven cardiovasculaire ziekten te ontwikkelen.90 Verder is
    pre-eclampsie gerelateerd aan foetale groeibeperking en spontane of geïndu-
    ceerde vroeggeboorte.90,91 Dit kan leiden tot gezondheidsproblemen bij het kind,
    ook op de langere termijn.
         Met modellen gebaseerd op combinaties van echoscopische markers, bloed-
    serummarkers, en maternale kenmerken is het mogelijk om zwangere vrouwen in
 0  Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>    het eerste trimester te stratificeren voor het risico op het ontwikkelen van pre-
    eclampsie. De resultaten van deze methode zijn veelbelovend, maar de modellen
    zijn niet uitvoerig genoeg gevalideerd om zekerheid te hebben over de precieze
    testeigenschappen.86
         Er zijn twee preventieve behandelingen voor pre-eclampsie waarvoor een
    behoorlijke hoeveelheid wetenschappelijke evidentie bestaat. De eerste is calci-
    umsuppletie bij zwangere vrouwen met een lage calciuminname en bij zwangere
    vrouwen met een verhoogd risico op pre-eclampsie. Calciumsuppletie kan de
    bloeddruk verlagen, de kans op het ontwikkelen van pre-eclampsie halveren en
    het aantal vroeggeboortes verminderen.86,92 Zwangere vrouwen in Nederland
    wordt aangeraden om 1.000 mg calcium per dag in te nemen, maar volgens
    onderzoekers van de Universiteit Maastricht komt ongeveer een derde van de
    zwangere vrouwen daar niet aan.93 Wanneer alle zwangere vrouwen van hun
    zorgverlener het advies zouden krijgen om te zorgen voor voldoende calciumin-
    name, zou volgens deze onderzoekers het aantal gevallen van pre-eclampsie in
    Nederland met een kwart kunnen verminderen.
         De tweede behandeling om pre-eclampsie te voorkomen is het innemen van
    een lage dosering aspirine. Dit kan de inbedding van de placenta verbeteren. De
    effectiviteit van deze behandeling lijkt afhankelijk van twee factoren: de dose-
    ring en het startmoment (zodanig op tijd dat de ontwikkeling van de placenta kan
    worden beïnvloed).94 Er is meer onderzoek nodig om aan te tonen onder welke
    voorwaarden aspirine effectief is tegen het ontstaan van pre-eclampsie. Wel is
    duidelijk dat de interventie veilig is.86
         Momenteel is internationaal onderzoek gaande waarin zowel algoritmes voor
    risicostratificatie voor pre-eclampsie als preventieve behandeling met aspirine
    getest worden.95
5.3 Risicostratificatie voor spontane vroeggeboorte
    In Nederland ligt het aantal vroeggeboortes (geboortes voor 37 weken zwanger-
    schap) rond de 7,7 procent.96 Dit cijfer omvat niet alleen de spontane maar ook
    de iatrogene vroeggeboortes: inleiding of keizersnede bij ernstige groeivertra-
    ging of op maternale indicatie (bijvoorbeeld pre-eclampsie). Vroeggeboorte heeft
    ernstige gevolgen voor de gezondheid. Meer dan 70 procent van de kinderen die
    rond de geboorte overlijden, is geboren voor de zevenendertigste week van de
    zwangerschap. Te vroeg geboren kinderen hebben een grotere kans op zintuige-
    lijke, motorische en verstandelijke beperkingen.
         Er bestaat een verband tussen de lengte van de baarmoederhals (cervix) rond
    het midden van de zwangerschap en de kans op spontane vroeggeboorte. Risico-
    Risicostratificatie                                                               61
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>    stratificatie is mogelijk door de lengte van de baarmoederhals te meten met
    behulp van echoscopie rond de twintigste week van de zwangerschap. De sensiti-
    viteit van deze methode is echter laag.86,97 In een Nederlands cohort vrouwen
    met een laag risico werd bijvoorbeeld slechts 6 procent van de vrouwen bij wie
    vroeggeboorte zou plaatsvinden geïdentificeerd.98 De vrouwen die werden
    geïdentificeerd, hadden wel een sterk verhoogd risico: 50 procent van de zwan-
    gere vrouwen met een cervixlengte van minder dan 20 mm beviel voor de zeve-
    nendertigste week van de zwangerschap.
        Het is nog onduidelijk hoe effectief preventieve behandelingen voor spon-
    tane vroeggeboorte zijn.86 Cerclage, een hechting in de baarmoedermond, lijkt
    ongeschikt voor vrouwen die geen geschiedenis van vroeggeboorte hebben. Het
    plaatsen van een pessarium, een andere manier om de baarmoedermond te ver-
    stevigen, is nog niet uitgebreid onderzocht. Meta-analyses over behandeling met
    progesteron laten wel duidelijke resultaten zien, namelijk een halvering van het
    aantal vroeggeboortes. Een recente grote studie van goede kwaliteit vindt echter
    geen effect van behandeling met progesteron op uitkomsten voor het kind twee
    jaar na de geboorte.99
5.4 Risicostratificatie voor foetale groeibeperking
    Een verminderde foetale groei is geassocieerd met meer ziekte en sterfte rond de
    geboorte. Foetale groeibeperking (Intrauterine Growth Restriction, IUGR) is
    geassocieerd met Small for gestational age (SGA), dat meestal wordt gedefini-
    eerd als een geschat foetaal gewicht of een foetale abdominale omtrek onder het
    tiende percentiel.100 Slechts een deel van de kleine foetussen heeft echter een
    groeibeperking. IUGR kan verschillende oorzaken hebben, waarvan de belang-
    rijkste een gebrekkige circulatie tussen de baarmoeder en de placenta is. Er is dan
    ook een associatie met pre-eclampsie, hoewel beide verschijnselen niet geheel
    overlappen.
        Met behulp van twee groeiecho´s kunnen kleine foetussen in het derde tri-
    mester opgespoord worden met een hogere sensitiviteit dan met de huidige
    methode van extern onderzoek.86,101 Daarentegen worden ook veel foetussen
    onterecht gelabeld als SGA. Door bepaalde biometrische markers te gebruiken is
    het mogelijk om de specificiteit te verhogen, dat wil zeggen onderscheid te
    maken tussen foetussen die groeivertraagd zijn en foetussen die fysiologisch
    klein zijn. Er is geen specifieke behandeling voor IUGR. Het beleid is monito-
    ring van de foetale conditie. Wanneer deze daar aanleiding toe geeft wordt de
    bevalling eerder ingeleid.100
 2  Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>        Het is nog niet bekend of screening op IUGR met echoscopie daadwerkelijk
    gezondheidswinst oplevert. Onderzoek om hier meer duidelijkheid over te ver-
    schaffen loopt momenteel.102
5.5 Risicostratificatie voor zwangerschapsdiabetes
    Zwangerschapsdiabetes (gestational diabetes, GDM) wordt gedefinieerd als een
    stoornis in de koolhydraatstofwisseling die tijdens de zwangerschap ontstaat of
    ontdekt wordt. GDM komt naar schatting voor bij 2 tot 5 procent van de zwan-
    gere vrouwen in Nederland.103 De incidentie van zwangerschapsdiabetes zal naar
    verwachting toenemen omdat obesitas en type 2-diabetes steeds meer voorko-
    men. Het belangrijkste risico van GDM voor moeder en kind bestaat uit een ver-
    hoogde kans op complicaties bij de bevalling omdat het kind te groot wordt
    (macrosomie).103,104 Vrouwen die GDM ontwikkelen hebben een kans van 50
    procent om binnen vijf jaar diabetes te ontwikkelen.
        Op dit moment worden alleen zwangere vrouwen bij wie het vermoeden op
    GDM bestaat (omdat de foetus groot lijkt) of zwangere vrouwen met risicofacto-
    ren getest voor GDM met een orale glucosetolerantietest.86,103
        Behandeling van milde GDM bestaat uit een dieet om de suikerspiegel te
    controleren en een bewegingsadvies.103,104 In 10 tot 20 procent van de gevallen
    moet behandeld worden met metformine of insuline om de suikerspiegel op peil
    te krijgen. In deze gevallen wordt geadviseerd om de bevalling rond 38-39
    weken in te leiden.103,104
        Het is bij gebrek aan kosteneffectiviteitstudies onduidelijk of de gezond-
    heidseffecten van GDM zwaarwegend genoeg zijn om screening te rechtvaardi-
    gen.
5.6 Aanbevelingen met betrekking tot risicostratificatie
    Er is overtuigend bewijs dat voldoende calciuminname bij zwangere vrouwen de
    incidentie van pre-eclampsie kan verlagen. Er zijn aanwijzingen dat veel zwan-
    gere vrouwen onvoldoende calcium innemen. In Nederland bestaat al een weten-
    schappelijk onderbouwd voedingsadvies voor zwangere vrouwen om te zorgen
    voor een calciuminname van 1.000 mg per dag. De commissie beveelt aan dat in
    de praktijk bij het eerste verloskundig consult, waarin voeding ter sprake komt,
    aandacht besteed wordt aan de inname van voldoende calcium, naast andere pre-
    ventieve adviezen. De Gezondheidsraad zal verder ingaan op voeding tijdens de
    zwangerschap, waaronder calcium en foliumzuur, in haar advies over het belang
    van voeding tijdens de eerste duizend dagen.105
    Risicostratificatie                                                              63
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>      Op korte termijn is er onvoldoende wetenschappelijk bewijs om risicostratifi-
  catie toe te passen voor screening op en behandeling van andere aandoeningen.
  Wel verwacht de commissie binnen de komende vijf tot tien jaar ontwikkelingen
  die relevant zijn voor risicostratificatie voor pre-eclampsie en behandeling met
  aspirine, en screening op en behandeling van vroeggeboorte. Ook verwacht de
  commissie binnen vijf jaar meer duidelijkheid over de vraag of screening op foe-
  tale groeibeperking door middel van twee echo’s in het derde trimester gezond-
  heidswinst oplevert.
      Om te bepalen of de risico’s van het niet ontdekken en niet behandelen van
  zwangerschapsdiabetes opwegen tegen de kosten en belasting van universele
  screening zijn kosteneffectiviteitstudies nodig. Hierbij kan ook de potentiële
  gezondheidswinst voor de moeder op langere termijn worden betrokken, omdat
  het doormaken van GDM gepaard gaat met een hoge kans op het ontwikkelen
  van diabetes. Na het doormaken van GDM zouden vrouwen gescreend kunnen
  worden op de ontwikkeling van diabetes.
4 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre> oofdstuk 6
          Counseling
          Bij iedere screening geldt als voorwaarde dat deelnemers in staat moeten zijn om
          een weloverwogen, vrijwillige keuze te maken. Dat vraagt om goede counseling.
          In dit hoofdstuk beschrijft de commissie hoe de informatievoorziening en coun-
          seling nu verlopen en welke aandachtspunten er in de praktijk zijn. Uitgebreidere
          wetenschappelijke onderbouwing is te vinden in het achtergronddocument over
          counseling.106
6.1       Counseling: meer dan informatieverstrekking
          Een goede counseling bestaat uit informatieverstrekking, nagaan of informatie
          begrepen is en beslissingsondersteuning. Daarbij moet worden aangesloten bij de
          emoties, behoeften en het begrip van de zwangere vrouw en haar partner. De
          commissie merkt op dat counseling vaak opgevat wordt als alleen het verstrek-
          ken van informatie, en dat het bieden van beslissingsondersteuning ten onrechte
          gezien wordt als directief (sturend). Non-directiviteit betekent echter niet dat
          mensen niet geholpen mogen worden bij het maken van een keuze die bij hen
          past (het keuzeproces).
6.2       Beweegredenen om deel te nemen aan prenatale screening
          Om te kunnen beoordelen of de counseling in de huidige vorm zwangere vrou-
          wen in staat stelt om een geïnformeerde keuze te maken, is het zinvol om te
          Counseling                                                                        65
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>      bezien welke redenen zwangere vrouwen hebben om al dan niet deel te nemen
      aan de screening.
          De overwegingen bij het besluit om deel te nemen aan de huidige prenatale
      screening op downsyndroom zijn de kenmerken van de aandoening, het leeftijd-
      gebonden risico, de kosten van de test, de eigenschappen van de test, en de
      gepercipieerde (miskraam)risico’s verbonden aan het vervolgonderzoek.106 De
      deelname aan de combinatietest lag in 2014 in Nederland iets boven de 30 pro-
      cent.74 Uit onderzoek blijkt dat meer dan de helft van de vrouwen die niet deelne-
      men downsyndroom niet ernstig genoeg vindt om een zwangerschap af te
      breken.106 Bijna de helft van deze vrouwen zou wel een afbreking overwegen in
      het geval van een ernstige lichamelijke afwijking. Een derde tot de helft van de
      vrouwen wijst deelname aan de combinatietest (mede) af vanwege de testeigen-
      schappen (het is een kansbepalende test) en het risico op een miskraam bij het
      vervolgonderzoek.26,107 Mogelijke verklarende factoren voor de relatief lage
      deelname vergeleken met landen als Engeland en Denemarken zijn dat vrouwen
      in ons land moeten betalen voor screening en de manier van aanbieden van de
      screening (met een sterke nadruk op het recht op niet-weten).27 Het aantal deel-
      neemsters kan toenemen als NIPT de combinatietest zou vervangen, met name
      vanwege de gunstige testeigenschappen van NIPT. Of dit gebeurt is mede afhan-
      kelijk van de kosten van deelname.108 Een toename van het aantal deelneemsters
      is niet problematisch, zo lang zwangere vrouwen een goed geïnformeerde keuze
      maken. Overigens zullen veel vrouwen ook met een betere test niet kiezen voor
      screening op downsyndroom: een derde van de zwangere vrouwen heeft een
      negatieve houding ten opzichte van NIPT.109
          De deelnamegraad aan het SEO is zeer hoog, namelijk tussen de 85 en 90
      procent.74,110 Er is niet veel onderzoek gedaan naar beweegredenen om al dan
      niet aan het SEO deel te nemen. Wel blijkt uit buitenlands onderzoek en onder-
      zoek naar specifieke groepen dat vrouwen het SEO vooral beschouwen als een
      kans om hun kind te zien en om gerustgesteld te worden dat het niets man-
      keert.106 Veel vrouwen zien het SEO als standaardzorg.
6.3   Aandachtspunten in de huidige counseling
6.3.1 Mate van geïnformeerde keuze
      Een geïnformeerde keuze is een keuze die is gebaseerd op correcte informatie,
      die weloverwogen is gemaakt en die past bij de waarden van de betrokkene. De
      beslissing om al dan niet deel te nemen aan prenatale screening lijkt in Nederland
      in hoge mate gebaseerd op een geïnformeerde keuze, volgens een monitor die in
 6    Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>      2011 in opdracht van het RIVM is opgesteld. 110 Er is echter kritiek op de
      gebruikte meetmethoden, waardoor de cijfers mogelijk hoger lijken dan ze zijn.
           Voor zwangere vrouwen is leeftijd een belangrijke factor bij het beslissen over
      deelname aan screening voor downsyndroom en zij voelen zich hierin bevestigd
      door de manier waarop het Nederlandse programma is opgezet.* 26,111,112 De com-
      missie wijst erop dat het schatten van het risico op een foetus met een chromoso-
      male afwijking op grond van de maternale leeftijd alleen niet betrouwbaar is.
      Voor een individuele risicobepaling is een screeningstest nodig. De beslissing van
      een zwangere vrouw om deel te nemen aan deze test zou af moeten hangen van
      haar wens om al dan niet op hoogte te zijn van de status van de foetus, en niet van
      het gepercipieerde risico op een aandoening.
6.3.2 Recht op informatie weegt zwaarder dan toestemmingsvereiste informa-
      tie
      Bij de screening op downsyndroom wordt eerst gevraagd of een zwangere vrouw
      informatie wil ontvangen over prenatale screening (het zogenoemde aankaarten).
      Pas als zij daarmee heeft ingestemd, wordt begonnen met informeren en counse-
      len.** De commissie ziet dat dit in de praktijk tot problemen leidt. Weliswaar
      hebben zwangere vrouwen het recht verschoond te blijven van informatie
      waarop zij niet zitten te wachten, maar zij hebben ook het recht om tijdig over
      relevantie informatie te beschikken aangaande hun zwangerschap. Om een
      zorgaanbod te kunnen accepteren of weigeren is adequate informatie van essenti-
      eel belang. Als (alleen) toestemming gevraagd wordt om informatie te mogen
      verstrekken, ontstaat het risico dat zwangere vrouwen op basis van onvolledige
      of incorrecte informatie een keuze maken over deelname aan het screeningspro-
      gramma. Het is heel wel mogelijk dat zij hierdoor een keuze maken die zij niet
      hadden gemaakt als zij goed waren geïnformeerd. Om die reden is de commissie
      van oordeel dat het recht op informatie zwaarder weegt dan het recht op het niet-
      weten als het gaat om de inhoud van het prenatale screeningsprogramma. Daar
      komt bij dat zwangere vrouwen vrij zijn in hun keuze om deel te nemen aan de
      prenatale screening. Dit wordt tijdens de counseling expliciet vermeld. Hiermee
      is het recht van zwangere vrouwen om niet te weten of hun kind een aangeboren
      afwijking heeft voldoende gewaarborgd. Inconsistent hierbij vindt de commissie
      Tot 1 januari 2015 moesten zwangere vrouwen jonger dan 36 jaar een eigen bijdrage betalen voor de
      screening. Daarna is de eigen bijdrage voor alle vrouwen ingevoerd.
 *    Vanwege het ongevraagde aanbod zijn bij het aanbieden van prenatale screening op downsyndroom
      hoge eisen gesteld aan de kwaliteit van de informatieverstrekking en de toestemmingsprocedure. Bij
      het aanbod is daarom expliciete toestemming voor het ontvangen van waardevrije informatie vereist.
      Counseling                                                                                         67
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>      ook dat dit strenge toestemmingsvereiste weliswaar formeel wel, maar in de
      praktijk niet geldt voor het SEO. Bij het SEO is er net zozeer sprake van een
      ongevraagd aanbod, en de screening spoort eveneens afwijkingen op. Soms
      wordt door het SEO een chromosoomafwijking bij de foetus ontdekt.
6.3.3 Counseling over SEO minder grondig
      Het SEO heeft, in tegenstelling tot de combinatietest, een routinematig karakter.
      Dit hoeft niet problematisch te zijn, als er maar sprake is van een geïnformeerde
      keuze om deel te nemen. Er zijn aanwijzingen dat over het SEO minder grondig
      wordt gecounseld dan over de screening op downsyndroom.113 In zijn advies uit
      2001 heeft de Gezondheidsraad geadviseerd dat de counseling een doorlopend
      proces moet zijn dat afgestemd is op de eventuele vervolgstappen na de primaire
      test en wat deze betekenen voor de zwangere vrouw.1 Het is in dat licht belang-
      rijk dat zwangere vrouwen weten dat ze deelname aan het SEO kunnen weigeren,
      dat er bevindingen gedaan kunnen worden die hen voor een moeilijke keuze kun-
      nen stellen en wat het vervolgonderzoek na een SEO inhoudt.
           Het feit dat het SEO de uitkomst van de zwangerschap kan beïnvloeden kan
      het voor zorgverleners moeilijker maken om de counseling neutraal vorm te
      geven. Zij willen – logischerwijs – graag weet hebben van afwijkingen, zeker
      wanneer die kennis het beleid rondom de bevalling en de uitkomst van de zwan-
      gerschap zou kunnen verbeteren.
6.3.4 Counseling sluit niet altijd aan op behoefte zwangere vrouwen
      De belangrijkste praktische belemmering voor de counseling is dat er minder tijd
      voor wordt genomen dan ervoor staat.114 Dit kan geen kwaad bij zwangere vrou-
      wen die al goed geïnformeerd zijn en de keuze eenvoudig vinden, maar wel bij
      zwangere vrouwen die de informatie moeilijker te begrijpen of de afweging inge-
      wikkelder vinden.
           Zwangere vrouwen hebben een voorkeur voor counseling op maat die aange-
      past is aan hun kennis en behoeftes.114,115 De informatievoorziening gaat tot nu
      toe uit van de gemiddelde persoon. Counselors kunnen uiteraard nagaan of de
      individuele zwangere specifieke behoefte heeft aan informatie of ondersteuning,
      maar dit lijkt onvoldoende te gebeuren. Met de mogelijkheid om online tools te
      maken komen er echter steeds meer mogelijkheden voor gepersonaliseerde voor-
      lichting.116
           Een belangrijk deel van de zwangere vrouwen (30 procent volgens Martin)
      mist beslissingsondersteuning bij de keuze om al dan niet aan prenatale
 8    Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>    screening deel te nemen.114,115 Dit zou veroorzaakt kunnen worden door een ver-
    keerde opvatting van het begrip non-directiviteit als alleen het verstrekken van
    informatie, terwijl het goed mogelijk is om op iemand een niet directieve manier
    te begeleiden bij het maken van een keuze.
6.4 Aanbevelingen met betrekking tot counseling
    Goede counseling is van groot belang, ongeacht welk programma van prenatale
    screening aangeboden wordt. In het licht van dit advies zijn de belangrijkste uit-
    dagingen voor de counseling de verbreding en vermenging van doelen van de
    screening (zie hoofdstuk 2).
         De commissie ziet een opzet voor zich waarin de informatievoorziening meer
    dan nu gescheiden is van het daadwerkelijke counselingsgesprek, en waarbij de
    counseling geen onderdeel is van een consult maar los daarvan plaatsvindt in een
    apart gesprek. Dit kan betekenen dat het aansluitend aan een consult wordt inge-
    pland. Zo wordt gewaarborgd dat er voldoende tijd is voor de counseling en dat
    de counseling een toenemende complexiteit van informatie aankan. In de counse-
    lingsessie gaat de counseler na of de cliënt de informatie begrepen heeft en kan
    naar behoefte verduidelijking of beslissingsondersteuning worden geboden.
         Adequate informatie is een voorwaarde om een zorgaanbod te kunnen accep-
    teren of weigeren. De commissie is er voorstander van om het zogenoemde ‘aan-
    kaarten’ te laten vervallen. Dat betekent dat zwangere vrouwen de informatie
    over prenatale screening aangeboden krijgen, zonder dat ze daarvoor apart toe-
    stemming hoeven te geven. De commissie pleit nadrukkelijk niet voor het
    opdringen van informatie, maar vindt het belangrijk dat standaardinformatie voor
    iedereen toegankelijk is. Bijvoorbeeld in de vorm van folders (zoals nu het geval
    is), een online tool met decision aids of ter plekke bij de zorgverlener. Online
    tools bieden steeds meer mogelijkheden voor gepersonaliseerde voorlichting. De
    commissie beveelt aan hierin mee te gaan.
         De commissie is zich ervan bewust dat het in de praktijk lastig kan zijn om de
    counseling apart te regelen, omdat zwangere vrouwen er tijd voor moeten maken
    en omdat er nu in de praktijk niet één eenduidig moment voor counseling is
    (sommige praktijken counselen de screening voor downsyndroom en het SEO
    tegelijk, anderen los van elkaar). De commissie vindt het, zeker gezien de toene-
    mende complexiteit van de prenatale screening, voor de kwaliteit echter belang-
    rijk om te streven naar eenduidigheid in de structuur van de counseling, om
    voldoende tijd in te plannen, en om het aanbod te presenteren als een consistent
    geheel in plaats van als losse en niet-samenhangende tests. Het is geen probleem
    als in het eerste consult meer aandacht besteed wordt aan de eerstetrimesters-
    Counseling                                                                          69
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>  creening, maar het is van belang dat het vervolg duidelijk is. De commissie vindt
  het bijwonen van het counselingsgesprek weliswaar belangrijk, maar vindt niet
  dat het als voorwaarde voor het meedoen aan de screening moet gelden.
      Ten slotte is onderzoek nodig om na te gaan hoe counselors zwangere vrou-
  wen zo goed mogelijk kunnen ondersteunen bij het maken van de keuzes, in het
  bijzonder bij zwangere vrouwen met lagere opleiding en/of gezondheidsvaardig-
  heden en zwangere vrouwen van niet-Nederlandse afkomst. Ook is van belang na
  te gaan hoe de voorwaarden voor het maken van een geïnformeerde keuze opti-
  maal kunnen worden gerealiseerd en hoe een geïnformeerde keuze op basis van
  de nieuwste inzichten het beste gemeten kan worden.
0 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre> oofdstuk 7
          Naar een verbeterd programma voor
          prenatale screening
          De minister heeft de commissie gevraagd hoe het prenatale screeningspro-
          gramma op erfelijke en aangeboren afwijkingen het beste kan worden ingericht,
          gezien de recente (en voorziene) wetenschappelijke ontwikkelingen. In dit
          hoofdstuk beantwoordt de commissie deze vraag. De PSIE komt niet aan de
          orde, omdat er geen wetenschappelijke ontwikkelingen zijn die aanleiding geven
          tot aanpassing van dit deel van het programma voor prenatale screening. De
          commissie beschrijft een voorkeursprogramma dat drie onderdelen bevat. Tot
          slot beschrijft de commissie kort welke wetenschappelijke ontwikkelingen te
          verwachten zijn waardoor het programma op langere termijn verder kan verande-
          ren.
7.1       Randvoorwaarden
          Voorafgaand aan het voorkeursprogramma voor prenatale screening benoemt de
          commissie twee in haar ogen belangrijke randvoorwaarden die een verandering
          ten opzichte van het huidige programma betekenen.
7.1.1     De focus verleggen van downsyndroom naar chromosomale afwijkingen
          In het normatieve kader voor screening gaat de commissie uit van screening op
          afwijkingen die een maatschappelijk herkenbaar gezondheidsprobleem vormen
          en benoemt zij geen specifieke aandoeningen waarop wel of niet gescreend zou
          Naar een verbeterd programma voor prenatale screening                          71
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>      moeten worden. De focus op downsyndroom in het huidige programma spoort
      daar niet mee. Deze focus op downsyndroom is historisch goed verklaarbaar: het
      is technisch gezien relatief eenvoudig om deze aandoening op te sporen, wat
      samenhangt met de relatief hoge prevalentie. In het huidige programma wordt
      echter niet alleen op trisomie 21, maar ook op trisomie 18 en 13 gescreend. In de
      toekomst zou met technologie gericht op het vinden van genetische afwijkingen
      (zoals met NIPT) naar verwachting een breder scala aan afwijkingen kunnen
      worden opgespoord. De commissie adviseert om de naam ‘screening op down-
      syndroom’ te vervangen door ‘screening op chromosomale aandoeningen’ aan-
      gezien dit een correctere weergave van de inhoud van de screening is. Dit sluit
      ook beter aan bij de benaming van het structureel echoscopisch onderzoek
      (SEO). Formeel is dit een screening op neuralebuisdefecten, maar uit de bena-
      ming wordt duidelijk dat ook andere afwijkingen worden opgespoord.
7.1.2 De toegankelijkheid van het programma waarborgen
      Alle landelijke screeningsprogramma’s en programma’s die onderdeel uitmaken
      van het Nationaal Programma Bevolkingsonderzoek worden geheel publiek gefi-
      nancierd, met uitzondering van de prenatale screening op aangeboren afwijkin-
      gen. Een deel van dit programma wordt door zwangere vrouwen zelf betaald,
      namelijk de screening op downsyndroom. Uit onderzoek blijkt dat de kosten
      voor sommige vrouwen reden zijn om niet aan de combinatietest deel te
      nemen.26,27,112 De commissie vindt het belangrijk dat de toegang tot zorg voor
      iedereen gelijk is, zodat iedereen dezelfde reproductieve handelingsopties krijgt.
      Dat betekent volgens de commissie dat er in principe geen kosten verbonden
      zouden moeten zijn aan deelname aan de screening. De huidige eigen bijdrage
      voor downsyndroomscreening vindt de commissie bezwaarlijk, omdat die neer-
      komt op een inkomensafhankelijke barrière voor deelname aan screening (zie
      hoofdstuk 2). Het argument dat een financiële drempel nodig is om weloverwo-
      gen keuzes te bereiken, doet zwangere vrouwen in de ogen van de commissie
      tekort. Daarnaast is het inconsequent, aangezien de screening op structurele
      afwijkingen, die hetzelfde doel heeft, wel vergoed wordt.
7.2   Kosten en kosteneffectiviteit
      De commissie heeft alleen op grond van de effectiviteit van de tests bepaald hoe
      het programma voor prenatale screening er idealiter uit zou moeten zien. Gege-
      vens over kosten en kosteneffectiviteit heeft zij om verschillende redenen geen
      prominente plaats in haar afwegingen gegeven.
 2    Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>        De eerste reden is dat het bepalen van doelmatigheid of kosteneffectiviteit bij
    prenatale screening op aangeboren afwijkingen lastig is, omdat de waarde van
    het bieden van handelingsopties niet uit te drukken is in uitkomstmaten die
    gezondheidswinst weergeven. Dat neemt niet weg dat de kosten van verschil-
    lende programma’s wel met elkaar zouden kunnen worden vergeleken, wanneer
    er voldoende gegevens beschikbaar zijn.
        De tweede reden is dat de commissie onvoldoende inzicht heeft in de daad-
    werkelijke kosten van de verschillende onderdelen van het screeningspro-
    gramma. Zij kan alleen uitspraken doen gebaseerd op de omvang van de eigen
    bijdrage die zwangere vrouwen nu voor bepaalde tests moeten betalen en het
    bedrag dat verzekeraars vergoeden. Zoals de commissie eerder stelde vormen
    deze bedragen mogelijk geen volledige weergave van de kosten. Bovendien zijn
    de kosten van tests aan verandering onderhevig.
        Omdat de commissie zich realiseert dat de kosten een relevante factor zijn,
    heeft zij in een bijlage bij dit advies twee alternatieven geschetst, die (op korte
    termijn) goedkoper zouden kunnen zijn dan het voorkeursprogramma (zie bijlage
    C). Daaraan zijn echter ook bezwaren verbonden, reden waarom de commissie
    niet voor deze alternatieven kiest.
7.3 Het voorkeursprogramma
    Op grond van de ethische kaders en de stand van wetenschap komt de commissie
    tot een voorkeursprogramma met drie onderdelen. Dit programma zet de beste
    testen in op een zo vroeg mogelijk moment in de zwangerschap. Doel is om
    zwangere vrouwen de mogelijkheid te bieden om mogelijke afwijkingen in een
    vroeg stadium op te sporen. Op deze manier wordt aan de zwangere vrouw en
    haar partner de meeste reproductieve handelingsopties geboden tegen (relatief
    gezien) de minste psychische en lichamelijke belasting. Het programma bevat de
    volgende onderdelen:
    1   Screening op chromosomale afwijkingen in het eerste trimester
        NIPT vanaf 10 weken zwangerschap. NIPT is nu gevalideerd voor trisomie
        21, 18 en 13. Daar zal de test dan ook in eerste instantie op gericht moeten
        zijn, hoewel andere afwijkingen als nevenbevinding gevonden kunnen wor-
        den. Wanneer NIPT in de toekomst voldoende gevalideerd is voor andere
        ernstige genetische afwijkingen zouden deze ook in het programma kunnen
        worden opgenomen. Indien de NIPT uitslag een aanwijzing geeft voor een
        chromosoomafwijking, is vervolgonderzoek door middel van vlokkentest of
        vruchtwaterpunctie geïndiceerd De commissie vindt het belangrijk dat bij de
    Naar een verbeterd programma voor prenatale screening                               73
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>     counseling wordt benadrukt dat de uitslag van NIPT geen zekerheid biedt
     over de chromosomale status van de foetus. Ook moet uitgelegd worden dat
     de sensitiviteit van de test niet hetzelfde is als de positief voorspellende
     waarde (de kans dat de foetus is aangedaan bij een afwijkende NIPT uitslag)
     en dat deze lager is in een laag-risico populatie.
  2  Een echoscopische screening op structurele afwijkingen in het eerste trimes-
     ter in het kader van een landelijk wetenschappelijk onderzoek
     Een SEO vanaf 12 tot 14 weken zwangerschap dat voor alle zwangere vrou-
     wen toegankelijk is. Daarbij wordt systematisch gerapporteerd over ernstige
     structurele afwijkingen die goed gedetecteerd kunnen worden bij deze ter-
     mijn. Indien geïndiceerd vindt vervolgonderzoek plaats door middel van
     geavanceerd ultrageluidonderzoek (GUO), vlokkentest of vruchtwaterpunc-
     tie.
     Binnen het landelijk wetenschappelijk onderzoek worden in elk geval de vol-
     gende vragen beantwoord:
     • Wat is de detectiegraad van de verschillende aandoeningen, hoeveel fout-
         positieve en onduidelijke bevindingen doen zich voor in de Nederlandse
         praktijk? Hoe lang duurt het voor bevindingen bevestigd of ontkracht
         zijn?
     • Hoe ervaren zwangere vrouwen het aanbod van een vroeg SEO, met
         bijzondere aandacht voor ongerustheid en geruststelling – juist na
         (fout-)positieve bevindingen?
  3  Echoscopische screening op structurele afwijkingen in het tweede trimester
     (of: 18 weken-SEO)
     Dit onderzoek is inhoudelijk gelijk aan het huidige SEO. Wat betreft de
     timing is het wenselijk dat het SEO vanaf 18 tot uiterlijk 20 weken zwanger-
     schap plaatsvindt, zodat er voldoende tijd is voor vervolgdiagnostiek binnen
     de termijn van wettelijk toegestane zwangerschapsafbreking. Indien geïndi-
     ceerd, vindt vervolgonderzoek plaats door middel van GUO, vlokkentest of
     vruchtwaterpunctie en DNA-onderzoek.
     Het is van belang dat de registratie en follow-up van het late SEO verbetert,
     zodat evaluatie mogelijk is.1 Net als bij het vroege SEO is het belangrijk om
     de detectiegraad van de verschillende aandoeningen, het aantal fout-positie-
     ven en het aantal onduidelijke bevindingen vast te stellen. Dan kan in kaart
     gebracht worden welke aandoeningen bij het vroege en welke bij het late
     SEO opgespoord worden.
4 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>      De commissie gaat niet in op de details van het diagnostisch vervolgonderzoek,
      omdat dit niet de focus van de adviesvraag is. Op dit moment is er nog geen aan-
      leiding om risicostratificatie in het programma op te nemen, maar de commissie
      wijst erop dat het waarschijnlijk is dat deze vorm van screening in de toekomst
      samen zou kunnen vallen met de screening op aangeboren afwijkingen. In dat
      geval zou er een samenhangend geheel van screeningen moeten zijn.
7.3.1 Gesignaleerde nadelen van het voorkeursprogramma
      Aan elk screeningsprogramma zijn nadelen verbonden, ook aan het hier beschre-
      ven programma. De commissie somt hier de belangrijkste op en vat haar overwe-
      gingen kort samen.
      • Mogelijke toename ongerustheid
          Ten opzichte van de huidige situatie zorgt het voorkeursprogramma voor een
          toename van twee naar drie screeningsmomenten. Dit kan zorgen voor meer
          ongerustheid. Daarnaast kunnen er bij elke screening nevenbevindingen
          gedaan worden en fout-positieven gevonden worden, ook dit kan leiden tot
          ongerustheid.
          De vraag is hoe problematisch dit is voor de zwangere vrouw (en haar part-
          ner). Een onderdeel van het landelijk wetenschappelijk onderzoek is op deze
          vraag gericht.
      • Toename van de kosten
          Het voorkeursprogramma is een optie die meer zal kosten dan het huidige
          programma voor prenatale screening.
7.3.2 Counseling en het voorkeursprogramma
      Goede informatievoorziening en counseling vormen een essentieel fundament
      van prenatale screening. De commissie beveelt aan de informatievoorziening en
      de counseling van elkaar te scheiden en er meer tijd voor uit te trekken. Daarbij
      zou maatwerk geboden moeten worden, onder andere door gebruik te maken van
      mogelijkheden voor gepersonaliseerde voorlichting. Om ervoor te zorgen dat
      iedere zwangere een goed geïnformeerde keuze kan maken, beveelt de commis-
      sie aan het zogenoemde ‘aankaarten’ te laten vervallen.
7.4   Toekomstige ontwikkelingen
      De commissie voorziet dat er binnen afzienbare tijd een aantal ontwikkelingen
      plaats zullen vinden die invloed hebben op het geschetste programma.
      Naar een verbeterd programma voor prenatale screening                             75
</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>7.4.1 Ontwikkelingen in het opsporen van aangeboren afwijkingen
      De commissie verwacht op dit gebied twee noemenswaardige ontwikkelingen.
      Ten eerste zal het aantal NIPT-toepassingen zich verder uitbreiden. In de toe-
      komst zal op meer (sub)chomosomale afwijkingen gescreend kunnen worden.
      Deze afwijkingen kunnen ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid van het
      toekomstige kind. De commissie is daarom van mening dat uitbreiding van NIPT
      voor (sub)chromosomale afwijkingen ook voor opname in het screeningspro-
      gramma in aanmerking kan komen wanneer de resolutie voldoende is om deze
      afwijkingen betrouwbaar op te sporen.
          Daarnaast is vastgesteld dat invasieve testen een kleiner miskraamrisico met
      zich meebrengen dan voorheen gedacht werd,66 zolang de test uitgevoerd wordt
      door een ervaren gynaecoloog. De vraag is of sommige zwangeren gediend zou-
      den zijn met de mogelijkheid om direct invasief te testen. Direct invasief testen is
      naar verwachting belastender dan deelname aan NIPT, ook al is het risico op een
      miskraam erg klein. Maar er is op dit moment met invasieve testen en microar-
      ray-analyse veel meer mogelijk dan met NIPT als het gaat om de opsporing van
      chromosomale en subchromosomale afwijkingen.117 Op basis van de huidige
      stand van wetenschap kan de commissie echter niet beoordelen of deze mogelijk-
      heid in aanmerking komt voor opname in het programma van prenatale
      screening. De wens van de zwangere vrouw en haar ervaring met deze test, als-
      mede de kwaliteit van invasief testen als screeningsmethode moeten daarvoor
      beter in kaart gebracht worden.
7.4.2 Ontwikkeling van risicostratificatie
      Zoals de commissie in hoofdstuk 5 beschrijft, verwacht zij binnen binnen vijf à
      tien jaar voldoende wetenschappelijke onderbouwing om te beslissen over het
      opnemen van nieuwe screeningen en preventieve behandelingen ter voorkoming
      van zwangerschapscomplicaties in het programma. Bij deze screeningen en
      interventies moet de gezondheidswinst die bereikt kan worden in evenwicht zijn
      met de belasting van de screening en de aantallen zwangere vrouwen die
      gescreend en behandeld moeten worden.
          Sommige screeningen voor zwangerschapscomplicaties kunnen gecombi-
      neerd worden met de screening op aangeboren afwijkingen. Het ligt daarom in de
      rede om de verschillende screeningen in samenhang aan te bieden bij vrouwen
      die kiezen voor screening op aangeboren afwijkingen. Door de vermenging van
      doelen zal de counseling van het programma uitdagender worden. Bij het imple-
 6    Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>menteren van risicostratificatie in de zwangerschapszorg moet hier voldoende
aandacht voor zijn.
Naar een verbeterd programma voor prenatale screening                        77
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>8 Prenatale screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre> oofdstuk 8
          Prenatale screening, tussen
          preconceptiezorg en neonatale
          screening
          Prenatale screening kan beschouwd worden als een op zichzelf staande
          screening, maar ook als een onderdeel van een keten van zorg en screening die
          begint met een aanbod van preconceptiezorg (waaronder dragerschapscreening)
          voordat er zelfs nog maar een kind verwekt is, en eindigt met de neonatale hiel-
          prikscreening bij pasgeborenen. In Nederland bestaat er nu geen programmatisch
          aanbod van preconceptiezorg en preconceptionele screening. Een belangrijke
          vraag is of en hoe de (eventuele) programma’s zich tot elkaar verhouden. Daar-
          over gaat dit hoofdstuk.
8.1       Preconceptionele (dragerschaps)screening
          In 2007 heeft de Gezondheidsraad geadviseerd over preconceptiezorg in brede
          zin: het gaat daarbij om het bevorderen van gezondheidswinst voor het toekom-
          stige kind (en de vrouw) en het vergroten van de reproductieve autonomie van
          paren, door middel van preconceptionele risicostratificatie, interventies en dra-
          gerschapscreening.118 Veel van de adviezen over preconceptiezorg zijn tot dusver
          niet geïmplementeerd.
              Preconceptionele dragerschapsscreening heeft, net als prenatale screening op
          aangeboren afwijkingen, tot doel om de reproductieve autonomie van toekom-
          stige ouders te bevorderen door handelingsopties te geven. Wanneer beide toe-
          komstige ouders drager zijn van een erfelijke autosomaal recessieve aandoening,
          hebben zij bij iedere zwangerschap een kans van een op vier op een aangedaan
          Prenatale screening, tussen preconceptiezorg en neonatale screening               79
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>  kind. De meeste mensen weten niet van zichzelf dat ze drager zijn van een reces-
  sieve of geslachtsgebonden en dan komt de geboorte van een kind met zo’n aan-
  doening volkomen onverwacht.
       Als zij geïnformeerd zijn over een risico op een kind met een recessieve aan-
  doening, hebben zij verschillende handelingsopties: het risico accepteren en
  eventueel kiezen voor prenatale diagnostiek, kiezen voor embryoselectie (IVF/
  ICSI met preïmplantatie genetische diagnostiek) of gebruikmaken van donorzaad
  of -eicel, of helemaal afzien van biologische eigen kinderen.
       Sinds het advies uit 2007 is er meer onderzoek gedaan naar preconceptionele
  dragerschapsscreening. Men schat de kans dat beide partners drager zijn van een
  dergelijke aandoening op ongeveer 1:100 tot 1:150.119,120 Voor een aantal groe-
  pen geldt een hogere kans, namelijk voor bevolkingsgroepen waarin sommige
  aandoeningen vaker voorkomen, mensen die een relatie hebben met een familie-
  lid (bijvoorbeeld neef-nichtrelatie) en mensen met een aandoening (of drager-
  schap) in de familie. Preconceptionele screening is gericht op paren met een
  kinderwens waarbij de ziekte niet in de familie voorkomt, dus die geen a priori
  verhoogd risico hebben (anders dan vanwege het behoren tot een bepaalde bevol-
  kingsgroep).
       Technologische ontwikkelingen (next generation sequencing) maken drager-
  schapsscreening mogelijk voor een toenemend aantal aandoeningen tegelijk.
  Screening is in die situatie niet meer gericht op hoogrisicogroepen, bijvoorbeeld
  op basis van afkomst, maar kan gericht worden op de hele bevolking.121 Het
  AMC en VUMC bieden een test aan waarmee ouderparen zich kunnen laten tes-
  ten op de meest voorkomende aandoening (cystic fibrosis) en aandoeningen die
  vaker voorkomen in de joodse gemeenschap en in Volendam. Sinds mei 2016
  bieden zij ook een brede (universele) test op vijftig aandoeningen.122 Dit is geen
  standaard zorgaanbod: paren die de test willen, betalen er zelf voor. Vanaf begin
  2016 biedt ook het UMCG een test aan waarmee op vijftig ernstige niet-behan-
  delbare aandoeningen gescreend wordt.119 Ook dit is geen standaard zorgaanbod,
  maar een aanbod in het kader van wetenschappelijk onderzoek.
       Er is onderzoek gedaan naar de acceptatie en wenselijkheid van preconcepti-
  onele dragerschapscreening, veelal in het kader van screening op één of enkele
  aandoeningen zoals cystic fibrosis en hemoglobinopathieën (sikkelcelziekte en
  thalassemie), en recent ook ten aanzien van een breed aanbod.120 Zowel gebrui-
  kers, aanbieders als de algemene bevolking blijken positief te staan tegenover
  aanbieden van preconceptionele dragerschapsscreening in de reguliere gezond-
  heidszorg.123 Desondanks is het aantal paren dat deelneemt aan verschillende
  afgeronde studies naar dragerschapscreening niet hoog (bijvoorbeeld 25 pro-
  cent).124 Veel paren zien af van de screening, omdat deze hun keuzes rond het
0 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre>    krijgen van kinderen niet beïnvloedt. Onderzoek heeft aangetoond dat de doel-
    groep, paren met een kinderwens, lastig te bereiken is. Dergelijke praktische bar-
    rières vormen een aandachtspunt bij eventuele introductie van de screening.
         Omdat er bij preconceptionele screening nog geen sprake is van een zwan-
    gerschap, is de belasting van de screening minder groot dan bij prenatale
    screening. Voor paren is er ook nauwelijks psychische belasting gerappor-
    teerd.123 Dit neemt niet weg dat wanneer beide partners drager zijn, zij voor
    moeilijke keuzes komen te staan.
8.2 Prenatale dragerschapsscreening als vangnet
    Wanneer er een preconceptioneel aanbod is voor dragerschapsscreening, heeft dit
    voordelen vanuit het perspectief van het bieden van zoveel mogelijk handelings-
    opties. Echter, het lijkt redelijk om in dat geval ook prenatale dragerschapss-
    creening als vangnet aan te bieden aan ouderparen die geen gebruik hebben
    gemaakt van preconceptionele dragerschapsscreening. Zwangere vrouwen en
    hun partners mag dragerschapsscreening niet ontzegd worden, omdat men voor-
    afgaand aan de zwangerschap weet had kunnen hebben van een risico. Kortom,
    wanneer preconceptionele dragerschapsscreening aangeboden zou worden, heeft
    dit effect op het prenatale screeningsaanbod.
8.3 Neonatale screening
    De neonatale screening is gericht op het opsporen van behandelbare aangeboren
    afwijkingen. Het gaat om het vroeg opsporen van aandoeningen waarbij substan-
    tiële gezondheidswinst geboekt kan worden door preventieve maatregelen of een
    tijdig ingezette behandeling. Daarmee is het vooralsnog, in tegenstelling tot de
    prenatale screening op aangeboren afwijkingen, een klassieke screening met een
    klassiek doel: gezondheidswinst voor het kind. In deze zin lijkt het op de
    screening op risicofactoren voor zwangerschapscomplicaties, met het verschil
    dat de belasting van screening en behandeling ten behoeve van het kind ook
    alleen bij het kind terecht komt en niet bij de vrouw.
         Een recent Gezondheidsraadadvies pleit ervoor de voordelen voor het kind
    centraal te blijven stellen.24 Ook andere voordelen dan directe gezondheidswinst
    kunnen in aanmerking komen, maar die moeten dan wel gevalideerd en substan-
    tieel zijn. Volgens het advies zou daarom (nog) niet gescreend moeten worden op
    niet-behandelbare aandoeningen. Het opsporen van deze aandoeningen zou nu
    vooral de ouders ten goede komen.
    Prenatale screening, tussen preconceptiezorg en neonatale screening                81
</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>    In aansluiting op kritiek uit de samenleving (waaronder ouders van een kind met
    een dergelijke aandoening), geeft de minister in haar reactie op dit advies echter
    aan dat zij ook een extra screening op niet-behandelbare aandoeningen mogelijk
    wil maken.125 Het is nog niet duidelijk wat precies het doel van deze screening
    zal zijn: betere uitkomsten voor het kind (in kwaliteit van leven, opvang en het
    voorkomen van schade door onnodige diagnostiek) of reproductieve handelings-
    opties voor de ouders (voor een volgende zwangerschap).
        Als neonatale screening ook gericht is op het vergroten van reproductieve
    handelingsopties, verandert de screening fundamenteel. Er ontstaat dan overlap
    in doelen tussen neonatale, preconceptionele en prenatale screening. Een aanbod
    van preconceptionele dragerschapsscreening zou het grootste deel van de vraag
    naar screening op niet-behandelbare aandoeningen ten bate van reproductieve
    keuzes na de geboorte kunnen ondervangen.
8.4 Screening voorafgaand, tijdens en na de zwangerschap in samen-
    hang
    Als er rond de zwangerschap een gecoördineerd screeningsaanbod ontstaat dat
    enerzijds gericht is op gezondheidswinst voor het kind en anderzijds op het ver-
    groten van reproductieve autonomie van de ouders, moet de keten in samenhang
    bezien worden en op elkaar zijn afgestemd.
        Om de handelingsopties voor ouders zo groot mogelijk te maken met voor
    hen de minste belasting, heeft het de voorkeur van de commissie om de screening
    gericht op zinvolle reproductieve keuzes aan te bieden zo mogelijk voor er
    sprake is van een zwangerschap. Dat betekent in de praktijk dat dragerschaps-
    creening wordt aangeboden voor de conceptie, en screening op de novo aandoe-
    ningen (erfelijke aandoeningen die niet bij de ouders aanwezig zijn, maar wel bij
    het kind worden gevonden, zoals veel chromosomale afwijkingen) tijdens de
    zwangerschap. Voor reproductieve keuzes is neonatale screening eigenlijk te
    laat: reproductieve keuzes kunnen op dat moment alleen gemaakt worden voor
    eventuele volgende zwangerschappen. Wel is het redelijk, wanneer ingezet wordt
    op het vergroten van reproductieve autonomie in de gehele keten van zwanger-
    schap en geboorte, latere screeningen aan te bieden als vangnet.
        Screening gericht op gezondheidswinst zou ingezet moeten worden op het
    moment dat het effect het grootst is tegen een acceptabele belasting voor de
    gescreende. Daarbij geldt dat dat een moreel beroep op paren/zwangere vrouwen
    om mee te doen aan screening en interventies ten bate van gezondheidswinst
    voor het toekomstige kind, bijvoorbeeld bij risicostratificatie tijdens de zwanger-
    schap, proportioneel moet zijn.
 2  Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 84 ======================================================================

<pre>Concluderend is een samenhangend screeningsaanbod rond de zwangerschap
van belang, ook om te voorkomen dat er uit pragmatische overwegingen gekozen
wordt voor een suboptimaal screeningsaanbod. Echter, een dergelijke keten is
pas mogelijk als er een besluit is genomen over het programmatisch aanbieden
van preconceptionele dragerschapsscreening en preconceptionele risicostratifica-
tie en -zorg. In dit kader sluit de commissie zich aan bij de conclusie van Precon-
ceptiezorg: voor een goed begin, waarin structurele invoering geadviseerd werd
van preconceptiezorg als nieuw zorgconcept in Nederland.118 Indien preconcepti-
onele dragerschapscreening ingevoerd wordt – bijvoorbeeld in het kader van pre-
conceptiezorg – beveelt commissie aan om op basis van recent onderzoek te
besluiten op welke aandoeningen een preconceptionele dragerschapsscreening
gericht zou moeten zijn, aan wie deze mag worden aangeboden, en op welk
moment.
Prenatale screening, tussen preconceptiezorg en neonatale screening                 83
</pre>

====================================================================== Einde pagina 84 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 85 ======================================================================

<pre>4 Prenatale screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 85 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 86 ======================================================================

<pre>  Literatuur
  Gezondheidsraad. Downsyndroom, neuralebuisdefecten, routine-echoscopie. Den Haag:
  Gezondheidsraad, 2001; publicatienr. 2001/11.
  Gezondheidsraad. Screening: tussen hoop en hype. Den Haag: Gezondheidsraad, 2008; publicatienr.
  2008/05.
  Gezondheidsraad. NIPT: dynamiek en ethiek van prenatale screening. Den Haag: Gezondheidsraad,
  2013; publicatienr. 2013/34.
  Gezondheidsraad Commissie Screening erfelijke en aangeboren aandoeningen. Genetische
  screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 1994; publicatienr. 1994/22.
  Gezondheidsraad. Achtergronddocument Juridisch kader. Den Haag: gezondheidsraad, 2016;
  publicatienr. A16/04.
  Jong A de, de Wert GM. Prenatal screening: an ethical agenda for the near future. Bioethics 2015;
  29(1): 46-55.
  Dondorp W, van Lith J. Dynamics of prenatal screening: new developments challenging the ethical
  framework. Bioethics 2015; 29(1): ii-iv.
  RIVM. Draaiboek Prenatale Screening Infectieziekten en Erytrocytenimmunisatie. versie 4.0: RIVM;
  2014.
  RIVM. Informatie over de screening op downsyndroom. RIVM; 2015.
0 RIVM. Informatie over de 20 wekenecho. Het Structureel Echoscopisch Onderzoek: RIVM; 2015.
1 Jong A de, Maya I, van Lith JM. Prenatal screening: current practice, new developments, ethical
  challenges. Bioethics 2015; 29(1): 1-8.
2 Parens E, Asch A. The disability rights critique of prenatal genetic testing. Reflections and
  Recommendations. Hastings Cent Rep 1999; 29(5): S1-22.
  Literatuur                                                                                        85
</pre>

====================================================================== Einde pagina 86 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 87 ======================================================================

<pre>3 Clarke AJ. Prenatal screening. Paradigms and perspectives. In: Harper PS and Clarke AJ. Genetics,
  Society and Clinical Practice. 19-140. Abingdon: Bios Scientific Publishers; 1997.
4 CVandaag Christelijk Nieuws. De Bruijn EJ. Petitie tegen down-vrije samenleving aangeboden.
  6/18/2015.
5 Gavaghan C. Defending the Genetic Supermarket. 1st ed. SAM M, editor. Abingdon: Routledge-
  Cavendish; 2006.
6 Munthe C. A new ethical landscape of prenatal testing: individualizing choice to serve autonomy and
  promote public health: a radical proposal. Bioethics 2015; 29(1): 36-45.
7 Stapleton G. Qualifying choice: ethical reflection on the scope of prenatal screening. Med Health
  Care Philos 2016.
8 Wilson J, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: WHO. 1968.
9 Fleurke-Rozema JH, Vogel TA, Voskamp BJ, Pajkrt E, van den Berg PP, Beekhuis JR, e.a. Impact of
  introduction of mid-trimester scan on pregnancy outcome of open spina bifida in The Netherlands.
  Ultrasound Obstet Gynecol 2014; 43(5): 553-6.
0 Fleurke-Rozema JH, van de Kamp K, Bakker MK, Pajkrt E, Bilardo CM, Snijders RJ. Prevalence,
  diagnosis and outcome of cleft lip with or without cleft palate in the Netherlands. Ultrasound Obstet
  Gynecol 2015.
1 Wert G de. Predictive testing for Huntington disease and the right not to know. Some ethical
  reflections. Birth Defects Orig Artic Ser 1992; 28(1): 133-8.
2 Dondorp W, de Wert G, Bombard Y, Bianchi DW, Bergmann C, Borry P, e.a. Non-invasive prenatal
  testing for aneuploidy and beyond: challenges of responsible innovation in prenatal screening. Eur J
  Hum Genet 2015; 23(11): 1592.
3 Gezondheidsraad. Nevenbevindingen bij diagnostiek in de patiëntenzorg. Den Haag:
  Gezondheidsraad, 2014; publicatienr. 2014/13.
4 Gezondheidsraad. Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2015;
  publicatienr. 2015/08.
5 Juth N, Munthe C. Serving Society or Serving the Patient? In: The Ethics of Screening in Health Care
  and Medicine. Springer; 2012.
6 Bakker M, Birnie E, Pajkrt E, Bilardo CM, Snijders RJ. Low uptake of the combined test in The
  Netherlands--which factors contribute? Prenat Diagn 2012; 32(13): 1305-12.
7 Crombag NM, Vellinga YE, Kluijfhout SA, Bryant LD, Ward PA, Iedema-Kuiper R, e.a. Explaining
  variation in Down’s syndrome screening uptake: comparing the Netherlands with England and
  Denmark using documentary analysis and expert stakeholder interviews. BMC Health Serv Res
  2014; 14: 437.
8 Tsouroufli M. Routinisation and constraints on informed choice in a one-stop clinic offering first
  trimester chromosomal antenatal screening for Down’s syndrome. Midwifery 2011; 27(4): 431-6.
9 Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: prenatale screening en neuralebuisdefecten. Den Haag:
  Gezondheidsraad, 2007; publicatienr. 2007/05WBO.
6 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 87 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 88 ======================================================================

<pre>0 Dane B, Dane C, Kiray M, Cetin A, Koldas M, Erginbas M. Correlation between first-trimester
  maternal serum markers, second-trimester uterine artery doppler indices and pregnancy outcome.
  Gynecol Obstet Invest 2010; 70(2): 126-31.
1 Wong AI, Lo YM. Noninvasive fetal genomic, methylomic, and transcriptomic analyses using
  maternal plasma and clinical implications. Trends Mol Med 2015; 21(2): 98-108.
2 Wong FC, Lo YM. Prenatal Diagnosis Innovation: Genome Sequencing of Maternal Plasma. Annu
  Rev Med 2016; 67: 419-32.
3 Gezondheidsraad. Achtergronddocument NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen. Den
  Haag: Gezondheidsraad, 2016; publicatienr. A16/05.
4 Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF, Rai V, Sargent IL, Redman CW, e.a. Presence of fetal DNA in
  maternal plasma and serum. Lancet 1997; 350(9076): 485-7.
5 Alberry M, Maddocks D, Jones M, Abdel HM, Abdel-Fattah S, Avent N, e.a. Free fetal DNA in
  maternal plasma in anembryonic pregnancies: confirmation that the origin is the trophoblast. Prenat
  Diagn 2007; 27(5): 415-8.
6 Lo YM, Chan KC, Sun H, Chen EZ, Jiang P, Lun FM, e.a. Maternal plasma DNA sequencing reveals
  the genome-wide genetic and mutational profile of the fetus. Sci Transl Med 2010; 2(61): 61ra91.
7 Oepkes D, Page-Christiaens LC, Bax CJ, Bekker MN, Bilardo CM, Boon EM, e.a. Trial by Dutch
  Laboratories for Evaluation of Non-Invasive Prenatal Testing. Part I - Clinical Impact. Prenat Diagn
  2016.
8 Schendel RV van, Page-Christiaens L, Beulen L, Bilardo CM, de Boer MA, Coumans AB, e.a. Trial
  by Dutch Laboratories for Evaluation of Non-Invasive Prenatal Testing. Part II - Women’s
  Perspectives. Prenat Diagn 2016.
9 Gezondheidsraad. Wet op het bevolkingsonderzoek: NIPT als eerste test voor de syndromen van
  Down, Patau en Edwards. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016; publicatienr. 2016/10.
0 Hahnemann JM, Vejerslev LO. Accuracy of cytogenetic findings on chorionic villus sampling
  (CVS)--diagnostic consequences of CVS mosaicism and non-mosaic discrepancy in centres
  contributing to EUCROMIC 1986-1992. Prenat Diagn 1997; 17(9): 801-20.
1 Grati FR. Chromosomal Mosaicism in Human Feto-Placental Development: Implications for
  Prenatal Diagnosis. J Clin Med 2014; 3(3): 809-37.
2 Johnson A, Wapner RJ, Davis GH, Jackson LG. Mosaicism in chorionic villus sampling: an
  association with poor perinatal outcome. Obstet Gynecol 1990; 75(4): 573-7.
3 Bianchi DW, Wilkins-Haug L. Integration of noninvasive DNA testing for aneuploidy into prenatal
  care: what has happened since the rubber met the road? Clin Chem 2014; 60(1): 78-87.
4 Brady P, Brison N, van den Bogaert K, de Ravel T, Peeters H, van Esch H, e.a. Clinical
  implementation of NIPT-technical and biological challenges. Clin Genet 2015.
5 Opstal D van, Srebniak MI, Polak J, de VF, Govaerts LC, Joosten M, e.a. False Negative NIPT
  Results: Risk Figures for Chromosomes 13, 18 and 21 Based on Chorionic Villi Results in 5967
  Cases and Literature Review. PLoS One 2016; 11(1): e0146794.
  Literatuur                                                                                           87
</pre>

====================================================================== Einde pagina 88 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 89 ======================================================================

<pre>6 Grati FR, Bajaj K, Malvestiti F, Agrati C, Grimi B, Malvestiti B, e.a. The type of feto-placental
  aneuploidy detected by cfDNA testing may influence the choice of confirmatory diagnostic
  procedure. Prenat Diagn 2015; 35(10): 994-8.
7 Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, Laurent LC, Ranzini AC, Brar H, e.a. Cell-free DNA analysis
  for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med 2015; 372(17): 1589-97.
8 Wang E, Batey A, Struble C, Musci T, Song K, Oliphant A. Gestational age and maternal weight
  effects on fetal cell-free DNA in maternal plasma. Prenat Diagn 2013; 33(7): 662-6.
9 Ashoor G, Syngelaki A, Poon LC, Rezende JC, Nicolaides KH. Fetal fraction in maternal plasma
  cell-free DNA at 11-13 weeks’ gestation: relation to maternal and fetal characteristics. Ultrasound
  Obstet Gynecol 2013; 41(1): 26-32.
0 Snijders RJ, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G, Nicolaides KH. Maternal age- and gestation-
  specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13(3): 167-70.
1 Centraal Bureau voor de Statistiek. Geboorte: kerncijfers. Centraal Bureau voor de Statistiek2016.
  http://statline.cbs.nl/Statweb/publication/?DM=SLNL&PA=37422ned&D1=0,4-5,35-39,43-
  45,49&D2=0,10,20,30,40,50,60-64&VW=T. Geraadpleegd: 6 juni 2016.
2 Taylor-Phillips S, Freeman K, Geppert J, Agbebiyi A, Uthman OA, Madan J, e.a. Accuracy of non-
  invasive prenatal testing using cell-free DNA for detection of Down, Edwards and Patau syndromes:
  a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2016; 6(1): e010002.
3 National Society of Genetic Counselors. NIPT/Cell Free DNA Screening Predictive Value Calculator.
  National Society of Genetic Counselors2016. https://www.perinatalquality.org/Vendors/NSGC/
  NIPT/. Geraadpleegd: 6 juni 2016.
4 Bom E, Rodenburg W, Pennings J. Overzicht kwaliteitsindicatoren regionale laboratoria voor
  downsyndroom screening. RIVM 2015.
5 Snijders RJ, Holzgreve W, Cuckle H, Nicolaides KH. Maternal age-specific risks for trisomies at
  9-14 weeks’ gestation. Prenat Diagn 1994; 14(7): 543-52.
6 Armengol L, Nevado J, Serra-Juhe C, Plaja A, Mediano C, Garcia-Santiago FA, e.a. Clinical utility of
  chromosomal microarray analysis in invasive prenatal diagnosis. Hum Genet 2012; 131(3): 513-23.
7 Lee CN, Lin SY, Lin CH, Shih JC, Lin TH, Su YN. Clinical utility of array comparative genomic
  hybridisation for prenatal diagnosis: a cohort study of 3171 pregnancies. BJOG 2012; 119(5):
  614-25.
8 Wapner RJ, Martin CL, Levy B, Ballif BC, Eng CM, Zachary JM, e.a. Chromosomal microarray
  versus karyotyping for prenatal diagnosis. N Engl J Med 2012; 367(23): 2175-84.
9 Hill M, Twiss P, Verhoef TI, Drury S, McKay F, Mason S, e.a. Non-invasive prenatal diagnosis for
  cystic fibrosis: detection of paternal mutations, exploration of patient preferences and cost analysis.
  Prenat Diagn 2015; 35(10): 950-8.
0 Gezondheidsraad. Wet op het bevolkingsonderzoek: prenatale screening met een dertienwekenecho.
  Den Haag: Gezondheidsraad, 2014; publicatienr. 2014/31.
8 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 89 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 90 ======================================================================

<pre>1 Wang Y, Chen Y, Tian F, Zhang J, Song Z, Wu Y, e.a. Maternal mosaicism is a significant contributor
  to discordant sex chromosomal aneuploidies associated with noninvasive prenatal testing. Clin Chem
  2014; 60(1): 251-9.
2 Snyder MW, Simmons LE, Kitzman JO, Coe BP, Henson JM, Daza RM, e.a. Copy-number variation
  and false positive prenatal aneuploidy screening results. N Engl J Med 2015; 372(17): 1639-45.
3 Amant F, Verheecke M, Wlodarska I, Dehaspe L, Brady P, Brison N, e.a. Presymptomatic
  Identification of Cancers in Pregnant Women During Noninvasive Prenatal Testing. JAMA Oncol
  2015; 1(6): 814-9.
4 Bianchi DW, Chudova D, Sehnert AJ, Bhatt S, Murray K, Prosen TL, e.a. Noninvasive Prenatal
  Testing and Incidental Detection of Occult Maternal Malignancies. JAMA 2015; 314(2): 162-9.
5 Opstal D van, Srebniak MI. Cytogenetic confirmation of a positive NIPT result: evidence-based
  choice between chorionic villus sampling and amniocentesis depending on chromosome aberration.
  Expert Rev Mol Diagn 2016; 16(5): 513-20.
6 Akolekar R, Beta J, Picciarelli G, Ogilvie C, D’Antonio F. Procedure-related risk of miscarriage
  following amniocentesis and chorionic villus sampling: a systematic review and meta-analysis.
  Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45(1): 16-26.
7 Gezondheidsraad. Achtergronddocument Echoscopie en de screening op aangeboren afwijkingen.
  Den Haag: Gezondheidsraad, 2016; publicatienr. A16/06.
8 Eurocat. Eurocat report 2015. Groningen R. 12/11/2015.
9 Velzen CL van, Haak MC, Reijnders G, Rijlaarsdam ME, Bax CJ, Pajkrt E, e.a. Prenatal detection of
  transposition of the great arteries reduces mortality and morbidity. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;
  45(3): 320-5.
0 Karim JN, Roberts NW, Salomon LJ, Papageorghiou AT. Systematic review of first trimester
  ultrasound screening in detecting fetal structural anomalies and factors affecting screening
  performance. Ultrasound Obstet Gynecol 2016.
1 Bilardo CM, Kenkhuis M, Bardi F, Fontanella M, Bakker M, Bakker MK, e.a. Yield of a 12-13 week
  scan for the early diagnosis of fetal congenital anomalies (unpublished data). 2016.
2 Bilardo CM, Muller MA, Pajkrt E, Clur SA, van Zalen MM, Bijlsma EK. Increased nuchal
  translucency thickness and normal karyotype: time for parental reassurance. Ultrasound Obstet
  Gynecol 2007; 30(1): 11-8.
3 Lund IC, Christensen R, Petersen OB, Vogel I, Vestergaard EM. Chromosomal microarray in fetuses
  with increased nuchal translucency. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45(1): 95-100.
4 Atsma F, Liefers J, Habets K. Monitor 2014 Screeningsprogramma downsyndroom en Structureel
  Echoscopisch Onderzoek. 3/1/2016.
5 Verloskundig centrum Nijmegen en omstreken. Jaarverslag 2013 prenatale screening. 12/2014.
6 Baardman ME, du Marchie Sarvaas GJ, de Walle HE, Fleurke-Rozema H, Snijders R, Ebels T, e.a.
  Impact of introduction of 20-week ultrasound scan on prevalence and fetal and neonatal outcomes in
  cases of selected severe congenital heart defects in The Netherlands. Ultrasound Obstet Gynecol
  2014; 44(1): 58-63.
  Literatuur                                                                                           89
</pre>

====================================================================== Einde pagina 90 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 91 ======================================================================

<pre>7 Velzen CL van, Clur SA, Rijlaarsdam M, Bax CJ, Pajkrt E, Heymans MW, e.a. Prenatal detection of
  congenital heart disease-results of a national screening programme. BJOG 2015; 123(3): 400-7.
8 Korenromp MJ, Christiaens GC, van den Bout J, Mulder EJ, Hunfeld JA, Bilardo CM, e.a. Long-
  term psychological consequences of pregnancy termination for fetal abnormality: a cross-sectional
  study. Prenat Diagn 2005; 25(3): 253-60.
9 Korenromp MJ, Page-Christiaens GC, van den Bout J, Mulder EJ, Hunfeld JA, Potters CM, e.a. A
  prospective study on parental coping 4 months after termination of pregnancy for fetal anomalies.
  Prenat Diagn 2007; 27(8): 709-16.
0 Kaasen A, Helbig A, Malt UF, Naes T, Skari H, Haugen G. Acute maternal social dysfunction, health
  perception and psychological distress after ultrasonographic detection of a fetal structural anomaly.
  BJOG 2010; 117(9): 1127-38.
1 Maiz N, Burgos J, Barbazan MJ, Recio V, Martinez-Astorquiza T. Maternal attitude towards first
  trimester screening for fetal abnormalities. Prenat Diagn 2016; 36(5): 449-55.
2 Gitsels-van der Wal JT, Martin L, Mannien J, Verhoeven P, Hutton EK, Reinders HS. A qualitative
  study on how Muslim women of Moroccan descent approach antenatal anomaly screening.
  Midwifery 2015; 31(3): e43-e9.
3 Gupta S, Timor-Tritsch IE, Oh C, Chervenak J, Monteagudo A. Early second-trimester sonography to
  improve the fetal anatomic survey in obese patients. J Ultrasound Med 2014; 33(9): 1579-83.
4 ACOG practice bulletin. Ultrasonography in pregnancy. Obstetrics and Gynecology 2009; 113(2(1)):
  451-61.
5 Salomon LJ, Alfirevic Z, Bilardo CM, Chalouhi GE, Ghi T, Kagan KO, e.a. ISUOG practice
  guidelines: performance of first-trimester fetal ultrasound scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;
  41(1): 102-13.
6 Gezondheidsraad. Achtergronddocument Risicostratificatie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016;
  publicatienr. A16/07.
7 Ananth CV, Keyes KM, Wapner RJ. Pre-eclampsia rates in the United States, 1980-2010: age-period-
  cohort analysis. BMJ 2013; 347: f6564.
8 Tranquilli AL, Dekker G, Magee L, Roberts J, Sibai BM, Steyn W, e.a. The classification, diagnosis
  and management of the hypertensive disorders of pregnancy: A revised statement from the ISSHP.
  Pregnancy Hypertens 2014; 4(2): 97-104.
9 Chaiworapongsa T, Chaemsaithong P, Yeo L, Romero R. Pre-eclampsia part 1: current understanding
  of its pathophysiology. Nat Rev Nephrol 2014; 10(8): 466-80.
0 Mol BW, Roberts CT, Thangaratinam S, Magee LA, de Groot CJ, Hofmeyr GJ. Pre-eclampsia.
  Lancet 2016; 387(10022): 999-1011.
1 Chaiworapongsa T, Chaemsaithong P, Korzeniewski SJ, Yeo L, Romero R. Pre-eclampsia part 2:
  prediction, prevention and management. Nat Rev Nephrol 2014; 10(9): 531-40.
2 Hofmeyr GJ, Belizan JM, von Dadelszen P. Low-dose calcium supplementation for preventing pre-
  eclampsia: a systematic review and commentary. BJOG 2014; 121(8): 951-7.
0 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 91 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 92 ======================================================================

<pre>3  Maastricht University. Advies extra calciumgebruik kan leiden tot een kwart minder gevallen van
   zwangerschapsvergiftiging. 2016. http://www.maastrichtuniversity.nl/web/Main1/SiteWide/
   AdviesExtraCalciumgebruikKanLeidenTotEenKwartMinderGevallenVanZwangerschapsvergiftiging
   .htm. Geraadpleegd: 6 juni 2016.
4  Bujold E, Roberge S, Nicolaides KH. Low-dose aspirin for prevention of adverse outcomes related to
   abnormal placentation. Prenat Diagn 2014; 34(7): 642-8.
5  Foundation TFM. ASPRE trail. 2016. https://fetalmedicine.org/research/randomized-trials/aspre-1.
   Geraadpleegd: 6 juni 2016.
6  RIVM. Nationaal Kompas Volksgezondheid. RIVM 2014. http://www.nationaalkompas.nl/
   gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/aandoeningen-perinataal/vroeggeboorten/.
   Geraadpleegd: 6 juni 2016.
7  Koullali B, Oudijk MA, Nijman TA, Mol BW, Pajkrt E. Risk assessment and management to prevent
   preterm birth. Semin Fetal Neonatal Med 2016; 21(2): 80-8.
8  Ven J van der, van Os MA, Kazemier BM, Kleinrouweler E, Verhoeven CJ, de ME, e.a. The capacity
   of mid-pregnancy cervical length to predict preterm birth in low-risk women: a national cohort study.
   Acta Obstet Gynecol Scand 2015; 94(11): 1223-34.
9  Norman JE, Marlow N, Messow CM, Shennan A, Bennett PR, Thornton S, e.a. Vaginal progesterone
   prophylaxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial.
   Lancet 2016.
00 NVOG. Richtlijn Foetale Groeibeperking. 2008.
01 Sovio U, White IR, Dacey A, Pasupathy D, Smith GC. Screening for fetal growth restriction with
   universal third trimester ultrasonography in nulliparous women in the Pregnancy Outcome Prediction
   (POP) study: a prospective cohort study. Lancet 2015; 386(10008): 2089-97.
02 IRIS study - The IUGR RIsk Selection study. 216.
03 KNOV. KNOV factsheet diabetes gravidarum (GDM). 2013.
04 NVOG. Richtlijn Diabetes mellitus en zwangerschap. 2010.
05 Gezondheidsraad. Werkprogramma 2017. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016; publicatienr. A16/02.
06 Gezondheidsraad. Achtergronddocument Counseling. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016;
   publicatienr. A16/08.
07 Crombag N, van Schendel RV, Schielen PC, Bensing JM, Henneman L. Present to future: what the
   reasons for declining first-trimester combined testing tell us about accepting or declining cell-free
   DNA testing. Prenat Diagn 2016.
08 Schendel RV van, Kleinveld JH, Dondorp WJ, Pajkrt E, Timmermans DR, Holtkamp KC, e.a.
   Attitudes of pregnant women and male partners towards non-invasive prenatal testing and widening
   the scope of prenatal screening. Eur J Hum Genet 2014; 22(12): 1345-50.
09 Beulen L, van den Berg M, Faas BH, Feenstra I, Hageman M, van Vugt JM, e.a. The effect of a
   decision aid on informed decision-making in the era of non-invasive prenatal testing: a randomised
   controlled trial. Eur J Hum Genet 2016; 24(10): 1409-16.
   Literatuur                                                                                            91
</pre>

====================================================================== Einde pagina 92 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 93 ======================================================================

<pre>10 Agt HME van, Schoonen HMHJD, Fracheboud J, de Koning HJ. Monitor geïnformeerde
   besluitvorming prenatale screening 2011 landelijke en regionale uitkomsten. Erasmus MC, afd.
   Maatschappelijke Gezondheidszorg; 2012.
11 Crombag NM, Schielen PC, Hukkelhoven CW, Iedema R, Bensing JM, Visser GH, e.a. Determinants
   of first trimester combined test participation within the central region of the Netherlands. Prenat
   Diagn 2015; 35(5): 486-92.
12 Crombag NM, Boeije H, Iedema-Kuiper R, Schielen PC, Visser GH, Bensing JM. Reasons for
   accepting or declining Down syndrome screening in Dutch prospective mothers within the context of
   national policy and healthcare system characteristics: a qualitative study. BMC Pregnancy Childbirth
   2016; 16(1): 121.
13 Wiegers TA, Devillé W, de Jager MA, Plass AMC. De (niet-)geïnformeerde keuze van zwangere
   vrouwen van Turkse en Marokkaanse afkomst, zwangere vrouwen met lage SES en jonge zwangere
   vrouwen, rondom deelname aan prenatale screening op downsyndroom en het structureel
   echoscopisch onderzoek (SEO). NIVEL. 2014.
14 Martin L. Counseling for prenatal anomaly screening: Parents perspectives, midwives, perspectives,
   and client-midwife communication: Vrije Universiteit Amsterdam; 2015.
15 Martin L, Hutton EK, Spelten ER, JT G-vdW, van DS. Midwives’ views on appropriate antenatal
   counselling for congenital anomaly tests: do they match clients’ preferences? Midwifery 2014; 30(6):
   600-9.
16 RIVM. Keuzehulp bij prenatale screening. 2016. https://www.onderzoekvanmijnongeborenkind.nl/.
   Geraadpleegd: 6 juni 2016.
17 Evans MI, Wapner RJ, Berkowitz RL. Noninvasive prenatal screening or advanced diagnostic
   testing: caveat emptor. Am J Obstet Gynecol 2016; 215(3): 298-305.
18 Gezondheidsraad. Preconceptiezorg: voor een goed begin. Den Haag: Gezondheidsraad, 2007;
   publicatienr. 2007/19.
19 Heuvel L van den, Plantinga M, Verkerk M, van Langen I. In aantocht: dragerschapstest voor meer
   ziekten tegelijk. Medisch Contact2015. p. 914-7.
20 Plantinga M, Birnie E, Abbott KM, Sinke RJ, Lucassen AM, Schuurmans J, e.a. Population-based
   preconception carrier screening: how potential users from the general population view a test for 50
   serious diseases. Eur J Hum Genet 2016.
21 Hout S van der, Holtkamp KC, Henneman L, de Wert G, Dondorp WJ. Advantages of expanded
   universal carrier screening: what is at stake? Eur J Hum Genet 2016.
22 AMC, VUMC. Dragerschapstesten. AMC2016. https://www.amc.nl/web/AMC-website/
   Dragerschapstesten/Home.htm. Geraadpleegd: 6 juni 2016.
23 Plass AM. NIVEL Kennisvraag 2015: Het maatschappelijk draagvlak voor preconceptie
   dragerschapscreening in Nederland. Utrecht.
24 Henneman L, Bramsen I, van Kempen L, van Acker MB, Pals G, van der Horst HE, e.a. Offering
   preconceptional cystic fibrosis carrier couple screening in the absence of established preconceptional
   care services. Community Genet 2003; 6(1): 5-13.
2  Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 93 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 94 ======================================================================

<pre>25 Tweede Kamer. Brief van de Minister van VWS 9 juli 2015 aan de Tweede Kamer der Staten-
   Generaal over Neonatale hielprikscreening. 2014-2015. 29323, nr. 96, Den Haag: Sdu.
   Literatuur                                                                              93
</pre>

====================================================================== Einde pagina 94 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 95 ======================================================================

<pre>4 Prenatale screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 95 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 96 ======================================================================

<pre>A De adviesaanvraag
B De commissie
C Alternatieve programma’s
  Bijlagen
                           95
</pre>

====================================================================== Einde pagina 96 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 97 ======================================================================

<pre>6 Prenatale screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 97 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 98 ======================================================================

<pre>ijlage A
       De adviesaanvraag
       Op 5 maart 2015 ontving de voorzitter van de Gezondheidsraad de volgende
       adviesaanvraag over prenatale screening van de minister van VWS (kenmerk
       727436-133441-PG).
       Het veld van prenatale screening kent een grote dynamiek. Voorbeelden hiervan zijn de ontwikkeling
       van de Niet Invasieve Prenatale Test (NIPT) en de steeds geavanceerdere technieken op het gebied
       van echoscopie. Door de snelheid waarmee de wetenschap zich ontwikkelt, rijzen steeds meer vragen
       over de effectiviteit, kwaliteit en ethiek van de totale keten van prenatale screening. Uw laatste brede
       advies hierover dateert uit 2001. In de tussentijd heeft u mij meerdere malen geadviseerd op deelge-
       bieden van de prenatale screening. Gezien de wetenschappelijke ontwikkelingen zou opnieuw moe-
       ten worden gekeken naar de inrichting van de totale keten.
       Ik verzoek u mij te adviseren over de stand van de wetenschap op het gebied van prenatale screening
       en de plaats die wetenschappelijke ontwikkelingen in de totale keten zouden kunnen innemen.
       Met ‘prenatale screening’ wordt bedoeld screening op erfelijke en aangeboren afwijkingen bij de foe-
       tus, specifiek trisomieën, neurale buisdefecten en structurele afwijkingen en screening op foetomater-
       nale risicofactoren en infectieziekten. Het doel van de prenatale screening is het vergroten van de
       reproductieve handelingsopties voor de zwangere en haar partner. Het doel van de screening op triso-
       mieën is het identificeren van trisomie 13 (Patausyndroom), 18 (Edwardssyndroom) en 21 (Syn-
       droom van Down).
       De adviesaanvraag                                                                                        97
</pre>

====================================================================== Einde pagina 98 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 99 ======================================================================

<pre>  Ik verzoek u om de volgende vragen en aandachtpunten te betrekken bij uw advisering:
  1    Hoe kan het prenatale screeningsprogramma op erfelijke en aangeboren afwijkingen het beste
       worden ingericht gezien de recente (en voorziene) wetenschappelijke ontwikkelingen?
       a    Welke elementen uit de huidige ethische kaders voor prenatale screeningsprogramma vol-
            doen dan nog en welke elementen behoeven dan aanpassing?
       b    Welk testaanbod bereikt het beste de doelstellingen van de screening binnen de gestelde
            kaders?
       c    Hoe moet de counseling van de zwangere en haar partner worden ingericht?
       d    Hoe past dit screeningsprogramma in de context van andere (mogelijke) screeningspro-
            gramma’s rond de zwangerschap, in het bijzonder de preconceptionele en neonatale
            screening?
  2    Hoe verhoudt het in vraag 1 geschetste ideale screeningsprogramma voor de toekomst zich tot
       het huidige programma voor prenatale screening? Welke veranderingen aan het programma zijn
       wenselijk en mogelijk en op welke termijn?
  Ik zie uw adviesrapport graag in het voorjaar van 2016 tegemoet.
  Hoogachtend,
  de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport,
  (w.g.)
  mw. drs. E.I. Schippers
8 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 99 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 100 ======================================================================

<pre>ijlage B
       De commissie
       •  prof. dr. I.D. de Beaufort, voorzitter
          hoogleraar gezondheidsethiek, Erasmus MC, Rotterdam
       •  prof. dr. C.M. Bilardo
          hoogleraar foeto-maternale geneeskunde, UMCG, Groningen
       •  K. Bouman
          klinisch geneticus, UMCG, Groningen
       •  dr. A.B.C. Coumans
          gynaecoloog-perinatoloog, Maastricht UMC+
       •  dr. W.J. Dondorp
          ethicus, Maastricht University
       •  dr. B.H.W. Faas (tot 1 februari 2016)
          laboratoriumspecialist klinische genetica, Radboudumc, Nijmegen
       •  prof. mr. A.C. Hendriks
          hoogleraar gezondheidsrecht, Universiteit Leiden
       •  dr. L. Henneman
          universitair hoofddocent community genetics, VUmc, Amsterdam
       •  dr. A. de Jonge
          verloskundige, VUmc, Amsterdam
       •  dr. K.D. Lichtenbelt
          klinisch geneticus, UMC Utrecht
       •  prof. dr. J.M.M. van Lith (vanaf 2 februari 2016)
          hoogleraar obstetrie, LUMC Leiden
       De commissie                                                       99
</pre>

====================================================================== Einde pagina 100 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 101 ======================================================================

<pre>   •   dr. G.C.M.L. Page-Christiaens (tot 1 januari 2016)
       gynaecoloog, UMC Utrecht
   •   A. Stoop-Berends
       verloskundige, Zevenbergen
   •   dr. H.E.K. de Walle
       epidemioloog, UMCG, Groningen
   •   drs. M.K. Berkhout-van der Meulen, waarnemer
       ministerie van VWS
   •   drs. J. Wieringa, waarnemer
       RIVM, Bilthoven
   •   dr. E.C.A. Asscher, secretaris
       Gezondheidsraad, Den Haag
   •   dr. G.A.J. Soete, secretaris
       Gezondheidsraad, Den Haag
   De Gezondheidsraad en belangen
   Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
   wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun-
   nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
   behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond-
   heidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
   belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
   naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de com-
   missie toe te treden wordt daarom aan betrokkenen gevraagd door middel van het
   invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekleden, en
   andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor het
   werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
   iemand wel of geen lid kan worden. Een deskundige die geen persoonlijk finan-
   cieel maar wel een ander, scherp af te bakenen, belang heeft, kan lid worden met
   de beperking dat hij buiten de beraadslaging wordt gehouden bij het onderwerp
   waarop zijn belang betrekking heeft. Valt iemands belang niet scherp af te bake-
   nen, dan kan de betrokkene soms als deskundige worden geraadpleegd. Deskun-
   digen die werkzaam zijn bij een ministerie of een daaronder ressorterende
   organisatie kunnen structureel worden geraadpleegd. Tijdens de installatieverga-
   dering vindt een bespreking plaats van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat
   alle commissieleden van elkaars eventuele belangen op de hoogte zijn. Voor
   vaste commissies wordt per adviesonderwerp bekeken of er sprake is van moge-
   lijke belangenverstrengeling.
00 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 101 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 102 ======================================================================

<pre>ijlage C
       Alternatieve programma’s
       De commissie schetst in deze bijlage twee programma’s waarin niet alle testen
       uit het voorkeursprogramma direct aan alle zwangere vrouwen aangeboden wor-
       den. Deze alternatieve programma’s hebben niet de voorkeur van de commissie,
       maar kunnen goedkoper zijn dan het geadviseerde programma. De commissie
       gaat voor zij deze alternatieven beschrijft kort in op het verschil in kosten tussen
       NIPT en de combinatietest.
       Kosten van NIPT ten opzichte van de combinatietest
       Beulen e.a. hebben de kosten (en de kosten per case detected) berekend van het
       invoeren van NIPT als screeningstest voor trisomie 21 binnen het Nederlandse
       programma.1 Drie strategieën voor de prenatale screening en diagnostiek van
       trisomie 21 zijn geëvalueerd: 1) de combinatietest als primaire screeningstest, 2)
       sequentiële screening, waarbij de combinatietest wordt gebruikt als primaire
       screeningstest om een risicogroep te selecteren die voor NIPT als optionele
       secundaire screeningstest in aanmerking komt en 3) NIPT als primaire
       screeningstest. Kosten werden gedefinieerd vanuit een gezondheidszorgperspec-
       tief, waarbij enkel directe kosten voor prenatale screening en diagnostiek werden
       meegenomen. Kosten voor prenatale testen bestonden zowel uit de eigen bijdra-
       gen die zwangere vrouwen betaalden, als uit de vergoedingen door zorgverzeke-
       raars. De onderzoekers berekenden het detectiepercentage, de kosten per
       gedetecteerde afwijking, de kosten per deelneemster (inclusief diagnostisch ver-
       Alternatieve programma’s                                                             101
</pre>

====================================================================== Einde pagina 102 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 103 ======================================================================

<pre>   volgonderzoek) en de toename van de kosten van verschillende mogelijke pro-
   gramma’s. De studie geeft een indruk van de kosten.
   Tabel 1 Vergelijking tussen verschillende screeningsmogelijkheden voor trisomie 21.1
   Opzet screening          Detectie trisomie 21     Kosten per             Kosten per trisomie 21
                                                     deelneemster           gedetecteerd
   Combinatietest           46,8%                    € 257                  € 157.000
   Sequentieel:             63,5%                    € 312                  € 141.000
   Combinatietest,
   danNIPT
   NIPT                     72,0%                    € 661                  € 263.000
   Volgens Beulen e.a.1 zouden de kosten van NIPT moeten dalen tot 254 euro om
   de kosten van NIPT als eerste test met vervolgonderzoek op gelijk niveau te
   brengen als de kosten van het programma met alleen een combinatietest en dan
   invasief vervolgonderzoek.
   Alternatief voor het voorkeursprogramma: sequentieel screenen
   Het eerste alternatief dat de commissie beschrijft is een programma met sequen-
   tiële screening. Deze aanpak is sinds 2014 in de Nederlandse praktijk al een feit
   vanwege de TRIDENT-1 studie, die het zwangere vrouwen mogelijk maakt om
   NIPT als vervolgonderzoek te kiezen als de combinatietest uitwijst dat er een
   verhoogde kans is dat de foetus een trisomie heeft.2
        Het sequentieel screenen is in het programma voor prenatale screening in te
   passen door de nekplooimeting van de combinatietest te combineren met het lan-
   delijk wetenschappelijk onderzoek naar de vroege structurele echo. Als er op
   basis van de uitslag van de combinatietest sprake is van een zeer hoog risico op
   afwijkingen of als er bij het echoscopisch onderzoek afwijkingen worden gecon-
   stateerd, kan er direct voor diagnostisch vervolgonderzoek worden gekozen. Is er
   sprake van een verhoogd risico zonder echo afwijkingen dan kan NIPT worden
   aangeboden.
        Dat sequentieel screenen goedkoper is dan NIPT als eerste test, heeft te
   maken met de kosten van NIPT. In 2016 kostte deelname aan NIPT een bedrag in
   de orde van grootte van 500-750 euro, ten opzichte van 165 euro voor de combi-
   natietest. Door de ontwikkeling van nieuwe NIPT-technologieën is de kans ech-
   ter groot dat binnen afzienbare tijd de prijs van NIPT aanzienlijk gaat dalen, in
   elk geval waar het screening op trisomie 13, 18 en 21 betreft. Dan kan het finan-
   ciële voordeel dat sequentieel screenen oplevert snel verdwijnen. Het sequentieel
02 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 103 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 104 ======================================================================

<pre>screenen zou dan ook gezien kunnen worden als tussenoplossing om de prenatale
screening toegankelijk te houden in afwachting van een betaalbaardere NIPT.
Als nadelen van het sequentieel screenen ziet de commissie de volgende punten.
• Kwaliteit van de test
    De combinatietest is een slechtere test voor het opsporen van chromosomale
    afwijkingen. Daardoor krijgen veel meer zwangere vrouwen een positieve
    uitslag, waarvan veruit het grootste deel fout-positief. Als zij pas daarna
    NIPT aangeboden krijgen, duurt het langer voordat er meer zekerheid is over
    de chromosomale status van de foetus. Om de belasting voor de zwangere
    vrouwen te beperken bij sequentiële screening is het belangrijk de doorloop-
    tijd voor NIPT zo kort mogelijk te houden, zodat de onzekere periode zo kort
    mogelijk is.
    Bij het handhaven van het huidige afkappunt is de sensitiviteit van het
    sequentieel screenen lager dan de sensitiviteit van het voorkeursprogramma.
    Het gevolg daarvan is een hoger aantal fout-negatieve testuitslagen. Als het
    afkappunt van de combinatietest wordt verlaagd, leidt dit tot een betere sensi-
    tiviteit (meer gevonden afwijkingen) maar neemt ook het aantal fout-posi-
    tieve uitslagen toe. Daardoor worden mogelijkerwijs meer zwangere
    vrouwen ongerust gemaakt. Ook dan is een korte doorlooptijd voor NIPT als
    tweede test van belang. Overigens leidt verlaging van het afkappunt tot stij-
    ging van de kosten, omdat er dan vaker vervolgonderzoek gedaan zal wor-
    den. Dit kan het financiële voordeel van sequentiële screening teniet doen.
    De commissie ziet in dit verband geen heil in het zogeheten reflextesten,
    waarbij eerst de bloedmonsters van vrouwen met een verhoogd risico auto-
    matisch worden getest met NIPT en pas daarna de uitslag van alle vrouwen
    wordt doorgegeven.3 Dat vermindert weliswaar de ongerustheid, maar bete-
    kent dat alle vrouwen (en hun zorgverleners) te maken krijgen met een
    wachttijd van drie weken (om de vrouwen met hoog risico onwetend te hou-
    den). De commissie vindt dat ongewenst.
• Toegankelijkheid en rechtvaardigheid onder druk
    Omdat de commissie verwacht dat sommige vrouwen toch meteen voor
    NIPT zullen kiezen zal de buitenlandroute voor NIPT blijven bestaan. Dit
    betekent dat de zwangere die de kennis en het geld heeft wel meteen voor de
    beste test kan kiezen. Dit vindt de commissie vanuit het oogpunt van recht-
    vaardigheid problematisch.
• Praktisch bezwaar
    Door te kiezen voor de combinatietest als eerste test kunnen toekomstige ont-
Alternatieve programma’s                                                            103
</pre>

====================================================================== Einde pagina 104 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 105 ======================================================================

<pre>        wikkelingen bij NIPT (bijvoorbeeld de detectie van meer genetische afwij-
        kingen) niet makkelijk in het programma worden opgenomen.
   NIPT en SEO in het tweede trimester
   Een tweede alternatief is om te volstaan met NIPT en een SEO in het tweede tri-
   mester vanaf 18 tot 20 weken zwangerschapsduur.
        Het voordeel van dit programma is dat het aantal screeningsmomenten tot
   twee beperkt blijft, terwijl evenveel afwijkingen worden opgespoord als bij het
   voorkeursprogramma. Het aantal fout-positieven blijft daarom ook zo beperkt
   mogelijk. Er worden kosten bespaard ten opzichte van het voorkeursprogramma,
   omdat er een echo minder wordt gemaakt (de kostprijs van de huidige nekplooi-
   meting met het bloedonderzoek voor de combinatietest is 165 euro, als referen-
   tie).
        Als nadelen ziet de commissie de volgende punten.
   • Latere informatie voor de zwangere
        Zonder het SEO vanaf 12 tot 14 weken zwangerschapsduur krijgt de zwan-
        gere vrouw later informatie over de status van de foetus voor wat betreft
        structurele afwijkingen. Zo verwacht de commissie dat ongeveer 50 procent
        van de afwijkingen die in dit programma bij het tweede trimester SEO vanaf
        18 weken worden ontdekt al bij het wetenschappelijk onderzoek naar het
        SEO vanaf 12 tot 14 weken zwangerschapsduur (in het voorkeurspro-
        gramma) ontdekt zouden zijn. Dit heeft consequenties voor de tijd die er is
        voor vervolgonderzoek, de afwegingen van de zwangere (en haar partner) en
        de belasting (fysiek en psychisch) van een eventuele afbreking.4-7
   • Doelmatigheid, toegankelijkheid en rechtvaardigheid onder druk
        In de verloskundige zorgverlening worden vaak vroege echo’s gemaakt,
        waarbij bij toeval afwijkingen worden gevonden (zie hoofdstuk 4). Er zijn
        grote verschillen in de kwaliteit van en toegang tot deze ad hoc vorm van
        vroege echoscopie. Dat probleem blijft bestaan zonder systematische echo-
        scopie in het eerste trimester.
        De commissie verwacht dat sommige vrouwen, net als op dit moment bij
        NIPT het geval is, ervoor zullen kiezen om op eigen kosten een vroeg SEO te
        laten doen. De zwangere vrouwen die de kennis en het geld hebben, kunnen
        dan deelnemen aan de vroegere echo, waarmee eerder in de zwangerschap
        zeer ernstige en lethale aandoeningen opgespoord worden. Dit vindt de com-
        missie uit oogpunt van rechtvaardigheid problematisch. Ook is het goed
        mogelijk dat het aantal informele echo’s rond het einde van het eerste trimes-
04 Prenatale screening
</pre>

====================================================================== Einde pagina 105 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 106 ======================================================================

<pre>     ter zal toenemen als de combinatietest (met bijbehorende echo) wordt afge-
     schaft zonder een structurele echo in het eerste trimester in te voeren.
Literatuur
Beulen L, Grutters JP, Faas BH, Feenstra I, van Vugt JM, Bekker MN. The consequences of
implementing non-invasive prenatal testing in Dutch national health care: a cost-effectiveness
analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2014; 182: 53-61.
Oepkes D, Page-Christiaens LC, Bax CJ, Bekker MN, Bilardo CM, Boon EM, e.a. Trial by Dutch
Laboratories for Evaluation of Non-Invasive Prenatal Testing. Part I - Clinical Impact. Prenat Diagn
2016.
Wald NJ, Huttly WJ, Bestwick JP, Aquilina J, Peregrine E. Reflex antenatal DNA screening for
Down syndrome. Prenat Diagn 2015; 35(11): 1154.
Kaasen A, Helbig A, Malt UF, Naes T, Skari H, Haugen G. Acute maternal social dysfunction, health
perception and psychological distress after ultrasonographic detection of a fetal structural anomaly.
BJOG 2010; 117(9): 1127-38.
Korenromp MJ, Christiaens GC, van den BJ, Mulder EJ, Hunfeld JA, Bilardo CM, e.a. Long-term
psychological consequences of pregnancy termination for fetal abnormality: a cross-sectional study.
Prenat Diagn 2005; 25(3): 253-60.
Korenromp MJ, Page-Christiaens GC, van den BJ, Mulder EJ, Hunfeld JA, Potters CM, e.a. A
prospective study on parental coping 4 months after termination of pregnancy for fetal anomalies.
Prenat Diagn 2007; 27(8): 709-16.
Davies V, Gledhill J, McFadyen A, Whitlow B, Economides D. Psychological outcome in women
undergoing termination of pregnancy for ultrasound-detected fetal anomaly in the first and second
trimesters: a pilot study. Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25(4): 389-92.
Alternatieve programma’s                                                                              105
</pre>

====================================================================== Einde pagina 106 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 107 ======================================================================

<pre>06 Prenatale screening</pre>

====================================================================== Einde pagina 107 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 108 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad lieden. Met enige regelmaat
is mi­n is­t ers en parlement te     brengt de Gezondheidsraad ook
advise­r en over vraag­s tukken op   ongevraag­d e adviezen uit, die
het gebied van de volksgezond­       een signale­r ende functie hebben.
heid. De meeste ad­v ie­z en die de  In sommige gevallen leidt een
Gezondheidsraad jaar­l ijks uit­     signalerend advies tot het verzoek
brengt worden ge­s chre­v en op      van een minister om over dit
verzoek van een van de bewinds­      onderwerp verder te adviseren.
Aandachtsgebieden
Optimale                             Preventie                          Gezonde voeding
gezondheidszorg                      Met welke vormen van               Welke voedingsmiddelen
Wat is het optimale                  preventie valt er een              bevorderen een goede
resultaat van zorg                   aanzienlijke gezond-               gezondheid en welke
(cure en care) gezien                heidswinst te behalen?             brengen bepaalde gezond­
de risico’s en kansen?                                                  heidsri­s ico’s met zich mee?
Gezonde                              Gezonde arbeids­                   Innovatie en
leefomgeving                         omstandigheden                     kennisinfrastructuur
Welke invloeden uit                  Hoe kunnen werk-­                  Om kennis te kunnen
het milieu kunnen een                nemers beschermd                   oogsten op het gebied
positief of negatief                 worden tegen arbeids­              van de gezondheids­
effect hebben op de                  omstandigheden                     zorg moet er eerst
gezondheid?                          die hun gezondheid                 gezaaid worden.
                                     mogelijk schaden?
www.gezondheidsraad.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 108 =================================================================

<br><br>