<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>            Gezondheidsraad
         Juridische aspecten van prenatale
         screening
            Achtergronddocument bij Prenatale screening
A16/04
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Juridische aspecten van prenatale
screening
Achtergronddocument bij Prenatale screening
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. A16/04, Den Haag, 22 december 2016
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
    De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu; Sociale Zaken
en Werkgelegenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief
adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn
voor het overheidsbeleid.
    De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
U kunt het achtergronddocument downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Juridische aspecten van prenatale screening, achtergrond-
document bij Prenatale screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016; publica-
tienr. A16/04.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 978-94-6281-090-7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>          Inhoud
          Inleiding 4
          Informed consent 4
          Recht op niet-weten en weten 6
          Rechten van de vader en/of verwekker 6
          Juridische status ongeborene 7
          Wet op het bevolkingsonderzoek 9
          Wet op bijzondere medische verrichtingen 10
          Conclusie 11
          Literatuur 12
uridische aspecten van prenatale screening, achtergronddocument bij Prenatale screening 3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>           Juridische aspecten van prenatale
           screening
1          Inleiding
           In dit achtergronddocument wordt een aantal aspecten van het juridisch kader
           voor prenatale screening nader toegelicht. Het opent met een beschrijving van de
           rechtspositie van de zwangere vrouw, de rechten van de vader en/of verwekker
           en de status van de ongeborene. Vervolgens wordt een tweetal wetten besproken
           die van belang zijn voor de inrichting van een landelijk programma voor prena-
           tale screening.
2          Informed consent
           Het recht om gevrijwaard te blijven van inbreuken op de lichamelijke integriteit
           is vastgelegd in artikel 11 van de Grondwet (Gw). Het geniet eveneens grond-
           wettelijke bescherming als onderdeel van artikel 10 van de Grondwet (eerbiedi-
           ging en bescherming van de persoonlijke levenssfeer) en het wordt beschermd
           door artikel 8 van het Europees Verdrag voor de bescherming van de rechten van
           de mens en de fundamentele vrijheden (EVRM; art. 8 betreft respect voor privé-
           leven). Het omvat niet alleen een recht om gevrijwaard te blijven van inbreuken
           op de integriteit door de overheid maar ook door bijvoorbeeld artsen. Het behelst
           bovendien een recht om over het eigen lichaam te beschikken.
               Artikel 11 van de Grondwet wordt in de gezondheidsrechtelijke literatuur pri-
           mair gezien als afweerrecht. Als zodanig omvat het een recht op informatie en
 uridische aspecten van prenatale screening, achtergronddocument bij Prenatale screening     4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>          het recht om zich op basis daarvan te kunnen verzetten tegen een medische
          ingreep, het beginsel van informed consent. Dit beginsel is een kernbepaling van
          de Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst (hierna: WGBO), die
          onderdeel is van het Burgerlijk Wetboek (BW). De WGBO bevat de belangrijk-
          ste rechten en plichten van cliënten in de zorg jegens de hulpverlener. Deze wet
          is ook van toepassing op de (behandelings)overeenkomst tussen een verloskun-
          dig zorgverlener (verloskundige, gynaecoloog en huisarts) en de zwangere
          vrouw, ook als het hierbij gaat om handelingen in het kader van het landelijk pro-
          gramma prenatale screening.
               Het beginsel van informed consent bestaat uit een informatieplicht (art. 7:448
          BW) en een toestemmingsvereiste (art. 7:450 BW). De informatieplicht houdt in
          dat de verloskundig zorgverlener de zwangere vrouw op begrijpelijke wijze –
          desgewenst schriftelijk – informeert over een geneeskundig onderzoek of behan-
          deling en haar daarbij, als dat mogelijk is, een aantal gelijkwaardige alternatie-
          ven voorlegt waaruit de zwangere vrouw een keuze kan maken. Ook niet
          behandelen is daarbij een alternatief.
               Bij prenatale screening gaat het om een ongevraagd open aanbod zonder dat
          sprake is van een medische indicatie. Op grond van de wetsgeschiedenis wordt er
          in de literatuur, als ook in de eerdere adviezen van de Gezondheidsraad, aange-
          nomen dat er voor een dergelijk aanbod andere eisen gelden ten aanzien van de
          informatieplicht en het toestemmingsvereiste dan voor curatieve zorgverlening.1-
          3 Zo is voor de uitvoering van prenatale screening expliciete toestemming ver-
          eist. De toestemmingseis ziet niet alleen op het ondergaan van onderzoek of
          behandeling, maar tevens op het aangereikt krijgen van informatie daarover –
          een samenvoeging van het recht op informatie (art. 7:448 BW) en het recht op
          niet-weten (art. 7:449 BW).4
               Het maken van een weloverwogen keuze voor screening vraagt om bedenk-
          tijd.5, 6 Op dit moment bestaat het huidige prenatale screeningprogramma op aan-
          geboren afwijkingen uit drie fases, te weten a) de fase waarin de zorgverlener die
          de zwangere vrouw begeleidt vraagt of de zwangere vrouw informatie wil ont-
          vangen over prenatale screening; b) de fase waarin het aanbieden van informatie
          tot doel heeft de zwangere vrouw een keuze te bieden tussen wel of niet gebruik
          maken van de prenatale screening; c) de fase na het constateren van een ver-
          hoogde kans op een aangeboren afwijking; in deze fase heeft de informatie van
          de medisch specialist – bijvoorbeeld gynaecoloog, klinisch geneticus – betrek-
          king op de mogelijke (vervolg)diagnostiek.4
uridische aspecten van prenatale screening, achtergronddocument bij Prenatale screening       5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>3          Recht op niet-weten en weten
           Het recht op informatie omvat geen plicht om informatie te ontvangen. De zwan-
           gere vrouw mag besluiten dat zij van bepaalde informatie of een uitslag ver-
           schoond wil blijven, het zogenoemde recht op niet-weten (art. 7:449 BW). In dat
           kader wordt van de hulpverlener verwacht dat deze de zwangere vrouw in staat
           stelt om aan te geven of zij bepaalde (neven)bevindingen wil vernemen of niet.
           Dit roept de vraag op, of in het huidige tijdsgewricht het klassieke model van
           informed consent nog volstaat. Deze problematiek is verder uitgewerkt in het
           achtergronddocument over Counseling.7
               Naast het recht op niet-weten bestaat er ook een recht op weten, in de zin dat
           individuen het recht hebben om te weten welke gezondheidsinformatie over hen
           bekend is. Ook hebben zwangere vrouwen een aanspraak op toegang tot volle-
           dige, betrouwbare, tijdige informatie over hun gezondheid, waaronder de
           gezondheid van de vrucht.8 Dit recht is echter niet absoluut en kan worden
           beperkt voor zover dit nodig is ter bescherming van andere rechten en belangen.9
4          Rechten van de vader en/of verwekker
           De verloskundig zorgverlener gaat op grond van de WGBO een behandelings-
           overeenkomst aan met de zwangere vrouw (art. 7:446 BW). De vader is hierbij
           geen contractpartij. Wat betekent dit voor zijn rechtspositie?
               Het vermoeden van bloedverwantschap en de wil of de intentie van de vader
           van het kind komt tot uitdrukking in het huwelijk of geregistreerd partnerschap
           met de moeder (de zogenoemde vaderschapsregel) of via de (latere) erkenning
           van de ongeborene (art. 1: 199 BW). Er wordt van uitgegaan dat de erkenner ook
           de verwekker/genetische vader is (als de erkenner een man is; het kan ook gaan
           om de vrouwelijke partner van de moeder van het kind). Het vaderschapsver-
           moeden geldt in beginsel ook wanneer de echtgenoot van de moeder heeft inge-
           stemd met een daad die tot verwekking heeft geleid, denk hierbij aan de
           kunstmatige inseminatie met donorzaad.
               Het beslisrecht over de foetus is in de huidige wetgeving neergelegd bij de
           zwangere vrouw. Dat betekent dat het primair aan de zwangere vrouw is om de
           vader in te lichten over de voortgang van de zwangerschap en de gezondheid van
           de foetus. De mogelijkheid om prenatale screening te ondergaan en het besluit tot
           het afbreken van de zwangerschap is aldus gebaseerd op het zelfbeschikkings-
           recht van de zwangere vrouw.
 uridische aspecten van prenatale screening, achtergronddocument bij Prenatale screening      6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>                Het gezag en het recht om het kind te verzorgen en op te voeden ontstaat voor
           de (juridische) vader pas bij de geboorte van het kind (art. 1:247 BW). Een even-
           tuele rechtsbetrekking tussen de vader en het kind, en daarmee zeggenschap over
           en een informatierecht ten aanzien van het kind, ontstaat dus ook pas na de
           geboorte.
                Na de geboorte van het kind krijgen de ouders automatisch het gezag over de
           geborene als zij gehuwd zijn of geregistreerd partner van elkaar zijn. In alle
           andere gevallen heeft de moeder alleen het gezag. In het geval van erkenning
           ontstaat na de geboorte een recht op informatie maar geen recht om beslissingen
           te nemen over de opvoeding en (medische) verzorging van het kind. Hiervoor
           moet bij de rechter het gezag over het kind worden aangevraagd. Dit kan voor de
           geboorte van het kind gebeuren.
5          Juridische status ongeborene
           In het Wetboek van Strafrecht is vastgelegd dat het afbreken van een zwanger-
           schap niet strafbaar is indien dit gebeurt door een arts in een ziekenhuis of kli-
           niek waar de behandeling mag worden verricht volgens de Wet afbreking
           zwangerschap (art. 296 lid 5 Sr, zie ook art. 2 WAZ). Een abortus provocatus is
           tot aan de levensvatbaarheidgrens van de foetus toegestaan – en dus niet straf-
           baar (art. 82a Sr) – als ‘de noodsituatie van de vrouw deze onontkoombaar
           maakt’ (art. 5 WAZ). In het Wetboek van Strafrecht en de Wet afbreking zwan-
           gerschap is voor de levensvatbaarheidgrens geen wettelijk termijn opgenomen.
           Echter, tijdens de totstandkoming van de WAZ werd ervan uitgegaan dat een
           vrucht van minder dan 24 weken niet levensvatbaar is buiten het lichaam van de
           moeder.* Ook nu wordt hier juridisch gezien nog van uitgegaan.
                Over de rechtspositie van de foetus bestaat geen overeenstemming in de lite-
           ratuur. Op grond van artikel 1:2 BW ontstaat rechtspersoonlijkheid vanaf de
           geboorte. Het is wel mogelijk om de foetus als geboren aan te merken als het
           belang van de ongeborene daarom vraagt. Het kan hierbij gaan om vermogens-
           rechtelijke (erfrecht) en niet-vermogensrechtelijke belangen, zoals kinderbe-
           schermingsmaatregelen. 10,11
                Artikel 1:2 BW omvat de bescherming van het nog ongeboren kind. De
           beschermde status van de ongeborene ontstaat vanaf de verwekking. Als een
           ongeborene via een kunstmatige voortplantingstechniek is geconcipieerd, ont-
           staat de bedoelde rechtsbescherming vanaf het moment van de innesteling van
           In de Aanwijzing vervolgingsbeslissing levensbeëindiging niet op verzoek en late zwangerschapsaf-
           breking wordt overigens wel een termijn van 24 weken genoemd als grens van levensvatbaarheid.
 uridische aspecten van prenatale screening, achtergronddocument bij Prenatale screening                     7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>          het embryo in de baarmoeder, omdat dan kan worden gesproken van een zwan-
          gerschap.12 Zolang het kind zich in de buik van de moeder bevindt, is er sprake
          van een progressieve rechtsbescherming. Het is in het Nederlandse rechtssys-
          teem algemeen aanvaard, dat de status van de menselijke vrucht verandert tijdens
          de ontwikkeling. Volgens deze leer van de toenemende beschermwaardigheid
          wordt beschermde status van de foetus steeds steviger naarmate de duur van de
          zwangerschap vordert en het kind in wording zich verder ontwikkelt. De
          beschermwaardigheid van de foetus is in deze opvatting niet absoluut, maar rela-
          tief.13 In uitzonderlijke gevallen kan de beschermwaardigheid van de foetus
          boven de lichamelijke integriteit van de zwangere vrouw worden geplaatst en
          zou een zwangere vrouw een prenataal onderzoek opgedrongen kunnen krijgen
          ter bescherming van de gezondheid van de foetus. Voor een dergelijke ingrijpen
          is een wettelijke basis vereist (art. 10 en 11 Gw en art. 8 EVRM). Bovendien
          dient de inbreuk in verhouding te staan tot het doel en moet dit doel niet op een
          minder ingrijpende manier te realiseren zijn. Binnen het huidige screeningpro-
          gramma is het moeilijk voorstelbaar dat er sprake kan zijn van een situatie waar-
          bij een gedwongen screening kan worden gerechtvaardigd.
          Het belang van een open toekomst
          Prenatale screening kan conflicteren met het beginsel van een open toekomst, dat
          in deze context nauw verbonden is met het recht op niet-weten. Omdat de onge-
          borene geen rechtssubject is, kan hij of zij niet vertegenwoordigd worden door
          zijn toekomstige ouder(s). Zij kunnen echter wel de belangen van de ongeborene
          behartigen.
               Hoe over het recht op niet-weten en het beginsel van een open toekomst
          wordt gedacht is mede afhankelijk van de betekenis die wordt gegeven aan het
          belang van het kind. Bij de interpretatie van het belang van het kind wordt in de
          literatuur onderscheid gemaakt tussen het actuele belang en het toekomstige
          belang.14 In de gezondheidsrechtelijke jurisprudentie wordt onder het toekomstig
          belang verstaan het openhouden van de mogelijkheid voor kinderen om ‘eigen’
          keuzen te maken en hun ‘eigen’ ontwikkelingspad te kiezen en te voltooien.15-19
               Bij prenatale screening op de aangeboren afwijkingen kunnen het belang van
          de zwangere vrouw en dat van het toekomstige kind met elkaar conflicteren.
          Enerzijds is er het belang van de zwangere vrouw om informatie verkrijgen die
          haar in staat stelt om een reproductieve keuze te maken, anderzijds is er het
          mogelijke belang van het kind bij niet-weten als de zwangere vrouw vervolgens
          (toch) besluit haar zwangerschap uit te dragen.13
uridische aspecten van prenatale screening, achtergronddocument bij Prenatale screening     8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>                Primair is het de verantwoordelijkheid van ouders om hun kind straks te ver-
           tellen dat er tijdens de prenatale screening een bevinding is gedaan die voor zijn
           (toekomstige) gezondheid van belang is. Zij dragen immers het ouderlijk gezag
           over het kind. Het gezag van ouders dient gerespecteerd te worden en daarmee
           ook de beslissingen die zij nemen over de gezondheid van hun kind. In uitzon-
           derlijke situaties kan dit gezag echter opzij worden geschoven, bijvoorbeeld om
           het kind te beschermen tegen (gezondheids)schade.15-19
6          Wet op het bevolkingsonderzoek
           Prenatale screening is juridisch gezien bevolkingsonderzoek. Bevolkingsonder-
           zoek wordt in de Wet op het bevolkingsonderzoek (hierna: WBO) gekwalificeerd
           als: “geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van
           een aan de gehele bevolking of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat
           gericht is op het ten behoeve of mede ten behoeve van de te onderzoeken perso-
           nen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van bepaalde risico-indicato-
           ren.” (art. 1). De WBO beoogt individuen te beschermen tegen
           bevolkingsonderzoek dat schadelijk kan zijn voor de lichamelijke en/of geeste-
           lijke gezondheid.5
                Een van de cruciale begrippen uit de wettelijke definitie is ‘aanbod’. De term
           dient ruim te worden uitgelegd.5,20,21 Het maakt voor het kwalificeren van
           screening als bevolkingsonderzoek niet uit of iemand bijvoorbeeld via een brief
           wordt uitgenodigd om deel te nemen, of dat diegene om een screening verzoekt
           naar aanleiding van wervende teksten op internetwebsites of handelsreclame.22
                Wanneer een screening valt binnen de definitie bevolkingsonderzoek dan
           geldt voor bepaalde categorieën een vergunningplicht (art. 3 WBO). Dit betreft
           het aanbieden en verrichten van bevolkingsonderzoek met ioniserende straling,
           bevolkingsonderzoek naar (risico-indicatoren voor) kanker en/of naar (risico-
           indicatoren voor) ernstige onbehandelbare ziekten (art. 2 WBO). Blijkens de
           Memorie van Toelichting heeft de wetgever bij deze laatste categorie nadrukke-
           lijk gedacht aan prenatale screening op aandoeningen zoals downsyndroom en
           neurale buisdefecten.5
                Voor bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten waarvoor geen behandeling
           of preventie mogelijk is, wordt een vergunning slechts verleend als bijzondere
           omstandigheden daartoe aanleiding geven (art. 7, derde lid WBO). Het mensen
           in staat stellen tot het maken van een geïnformeerde keuze over het als dan niet
           uitdragen van de zwangerschap valt daar onder.22,23
                Voor het aanbieden van NIPT als vervolgonderzoek na een positieve combi-
           natietest is (ook) een vergunning vereist op grond van de WBO. Het standpunt
 uridische aspecten van prenatale screening, achtergronddocument bij Prenatale screening       9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>           van de minister, en later ook van de Gezondheidsraad, was dat het uitmaakt of de
           indicatie voor prenataal onderzoek voortvloeit uit een individuele hulpvraag of
           dat het is ontstaan in het verlengde van een (ongevraagd) screeningsaanbod.23 De
           mogelijke nadelen van prenatale screening hangen immers niet uitsluitend samen
           met de eerste stap – in dit geval de combinatietest - in een mogelijk langer traject
           van screening. Om die reden is een vergunning vereist voor het hele traject,
           inclusief vervolgonderzoek, in casu NIPT.23
           Volgens de definitie moet het bij bevolkingsonderzoek gaan om opsporing van
           ziekten van een bepaalde aard of van bepaalde risico-indicatoren. Beeldvor-
           mende technieken hebben een grote vlucht genomen in de zwangerschapsbege-
           leiding. Bij het gebruik van dergelijke technieken is het niet altijd even duidelijk
           naar welke ziekten of afwijkingen specifiek wordt gezocht. Bovendien is het doel
           van dat onderzoek niet altijd gericht op het uitsluiten van ziekten of afwijkingen,
           zoals bij een termijnecho, groeiecho of een liggingecho. Bij deze vormen van
           ongerichte screening bestaat er echter soms wel een gerede kans dat afwijkingen
           aan het licht komen waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk is. De
           Gezondheidsraad heeft zich in eerder advies24 op het standpunt gesteld dat de
           WBO individuen ook moet beschermen tegen deze vormen van screening van-
           wege de lichamelijke en/of psychische schade die dit bij de betrokkenen kan ver-
           oorzaken. Op grond van de wetsgeschiedenis is (zeer) aannemelijk maar niet met
           zekerheid te zeggen dat ongerichte screening onder de definitie bevolkingsonder-
           zoek valt.5 Om die reden heeft de Gezondheidsraad de minister aanbevolen om
           de WBO zodanig aan te passen dat dit ondubbelzinnig uit de wet volgt.24
7          Wet op bijzondere medische verrichtingen
           Niet alleen op basis van de WBO is soms een vergunning vereist voor het ver-
           richten van een onderdeel van prenatale screening. De Wet op bijzondere medi-
           sche verrichtingen (Wbmv) reguleert, om doelmatigheid- en kwaliteitsredenen,
           het aanbod van bijzondere medische verrichtingen. Vanwege de maatschappe-
           lijke, juridische of ethische aspecten kan de minister bijzondere medische ver-
           richtingen (geheel) verbieden dan wel, bij gewichtige belangen, aan een
           vergunningsstelsel onderwerpen. Via het vergunningsstelsel beoogt de overheid
           te zorgen voor de juiste balans tussen spreiding en concentratie van bijzondere
           medische verrichtingen. Deze concentratie is gericht op het bundelen van kennis
           en vaardigheden en de besparing van kosten. De spreiding is gericht op het waar-
           borgen van deze bijzondere zorg, zoals open hartoperaties, bepaalde orgaantrans-
           plantaties en in-vitrofertilisatie
 uridische aspecten van prenatale screening, achtergronddocument bij Prenatale screening        10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>               Op grond van de Regeling aanwijzing bijzondere medische verrichtingen is
           ook een vergunning vereist voor klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsad-
           visering van complexe aard, inhoudende:
           • geavanceerd prenataal ultrageluidonderzoek naar structurele foetale afwij-
               kingen
           • afname van foetaal materiaal en prenataal biochemisch, chromosoom-, en
               DNA-onderzoek, ten behoeve van de diagnostiek van aangeboren en erfelijke
               afwijkingen.
           Op dit moment hebben de acht UMC’s, of de daaraan gerelateerde stichtingen
           vergunningen voor het uitvoeren van dergelijk onderzoek en advies (Art. 2 van
           het Planningsbesluit klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsonderzoek;
           hierna Planningsbesluit). Voor het afnemen van foetaal materiaal en het uitvoe-
           ren van geavanceerd ultrageluidonderzoek naar foetale afwijkingen werken de
           klinisch genetisch centra onder hun verantwoordelijkheid samen met andere zie-
           kenhuizen, bij voorkeur in regionaal verband (art. 3 Planningsbesluit).
               De centra dienen volgens het Planningsbesluit zorg te dragen voor een goede
           registratie van het aantal onderzoeken en erfelijkheidsadviezen. Hierbij dient
           specifiek aandacht te worden besteed aan de registratie van gegevens over het
           afnemen van foetaal materiaal en het aantal gediagnosticeerde afwijkingen, en
           het tot stand komen van een landelijk protocol voor het bewaren en eventueel
           nader gebruik van lichaamsmateriaal.
8          Conclusie
           Voor prenatale screening is geëxpliciteerde geïnformeerde toestemming vereist
           van de zwangere vrouw. Tijdens de zwangerschap is de vader en/of verwekker
           afhankelijk van de zwangere vrouw in hoeveel ruimte hij krijgt om mee te beslis-
           sen over de verloskundige zorg en de deelname aan prenatale screening. Er ont-
           staat immers pas een rechtsbetrekking tussen het (ongeboren) kind en de
           (juridische) vader vanaf het moment van de geboorte.
               De foetus is volgens het Nederlands recht geen rechtssubject. Het is wel
           beschermwaardig.11 Het heeft hiermee echter noch een recht om gevrijwaard te
           blijven van zwangerschapsafbreking en noch (een absoluut) recht op leven.
               Voor de inrichting van het programma prenatale screening is het van belang
           dat voor sommige onderdelen van prenatale screening volgens de huidige wetge-
           ving een vergunning noodzakelijk is.
 uridische aspecten van prenatale screening, achtergronddocument bij Prenatale screening    11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>          Literatuur
          Gezondheidsraad. Prenatale screening (2). Downsyndroom, neuralebuisdefecten. Den Haag:
          Gezondheidsraad, 2004; publicatienr. 2004/06.
          Drewes YM, Meesters JP, Gussekloo J, Middelkoop BJC, Hendriks AC. Tuchtrechtuitspraken over
          screening en preventieve diagnostiek. Ned Tijdschr Geneeskd; 2009: (153): A233.
          Hellemondt RE van, Drewes YM, Hendriks AC. Zelfbeschikking en publieke gezondheid, met
          bijzondere aandacht voor de WPG en WBO. Achtergrondstudies Zelfbeschikking in de zorg. Den
          Haag: ZonMw; 2013.
          Hellemondt RE van, van Os ECC, Hendriks AC, Breuning MH. Prenatale screening in het licht van
          zelfbeschikking. Tijdschrift voor Gezondheidsrecht; 2012: (6): 463-74.
          Regels betreffende bevolkingsonderzoek (Wet op het bevolkingsonderzoek). 21264, nr. 3 (MvT).
          Tweede Kamer, 1988-1989, Den Haag: Staten Generaal.
          Minister van Jusitie, Staatssecretaris van VWS aan Tweede Kamer der Staten-Generaal, over
          wijziging van het Burgerlijk Wetboek en enige andere wetten in verband met de opneming van
          bepalingen omtrent de overeenkomst tot het verrichten van handelingen op het gebied van de
          geneeskunst. 21561, nr.3 (MvT)Tweede Kamer, 1989-1990, Den Haag: Staten Generaal.
          Gezondheidsraad. Achtergronddocument Counseling. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016;
          publicatienr. A16/08.
          EHRM 26 mei 2011, R.R. t. Polen. nr. 27617104.
          EHRM 14 decmber 2010, Ternovszky t. Hongarije. nr. 67545/09.
0         Rb. Limburg 19 januari 2015, ECLI:NL:RBLIM:2015:2187.
1         Prenatale kinderbescherming en de rol van de overheid. Den Haag: Jeugdbescherming RSJ, 2015.
2         Heerkens R. De juridische implicaties van ectogenese voor het toekomstige kind en zijn ouders. FJR;
          2014: 68; (11): 292-7.
3         Gezondheidsraad. NIPT: dynamiek en ethiek van prenatale screening. Den Haag: Gezondheidsraad,
          2013; publicatienr. 2013/34.
4         Freeman M. A Commentary on the United Nations Convention on the Rights of the Child, Article 3:
          The Best Interests of the Child. Martinus Nijhoff Publishers 2007.
5         Graaf J de, Limbeek MMC, Bahadur NN, Meij N van der. De toepassing van het internationaal
          verdrag inzake de Rechten van het kind in de Nederlandse rechtspraak. Nijmegen: Stichting Ars
          Aequi; 2012.
6         Rb. Zutphen 31 juli 2007, ECLI:NL:RBZUT:2007:BB0833.
7         Rb. Breda 14 mei 2012, ECLI:NL:RBBRE:2012:BW6286.
8         Hof Amsterdam 31 augustus 2010, ECLI:NL:GHAMS:2010:BO1064.
9         Rb. Zwolle 4 maart 2011, ECLI:NL:RBZLY:2011:BP6936.
0         IGZ. Toezicht op preventief medisch onderzoek. Den Haag: IGZ, 2008.
uridische aspecten van prenatale screening, achtergronddocument bij Prenatale screening                       12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>1         Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: de reikwijdte (7); de begrippen ‘aanbod’ en ‘medische
          indicatie’. Den Haag: Gezondheidsraad, 2007; publicatienr. 2007/02WBO.
2         Gezondheidsraad. Prenatale screening. Downsyndroom, neuralebuisdefecten, routine-echoscopie.
          Den Haag: Gezondheidsraad, 2001; publicatienr. 2001/11.
3         Gezondheidsraad. Wet op het bevolkingsonderzoek: niet-invasieve prenatale test bij verhoogd risico
          op trisomie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2013; publicatienr. 2013/35.
4         Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: knelpunten in de toepassing - voorstellen ter
          verbetering. Den Haag: Gezondheidsraad, 2009; publicatienr. 2009/04WBO.
uridische aspecten van prenatale screening, achtergronddocument bij Prenatale screening                      13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad lieden. Met enige regelmaat
is mi­n is­t ers en parlement te     brengt de Gezondheidsraad ook
advise­r en over vraag­s tukken op   ongevraag­d e adviezen uit, die
het gebied van de volksgezond­       een signale­r ende functie hebben.
heid. De meeste ad­v ie­z en die de  In sommige gevallen leidt een
Gezondheidsraad jaar­l ijks uit­     signalerend advies tot het verzoek
brengt worden ge­s chre­v en op      van een minister om over dit
verzoek van een van de bewinds­      onderwerp verder te adviseren.
Aandachtsgebieden
Optimale                             Preventie                          Gezonde voeding
gezondheidszorg                      Met welke vormen van               Welke voedingsmiddelen
Wat is het optimale                  preventie valt er een              bevorderen een goede
resultaat van zorg                   aanzienlijke gezond-               gezondheid en welke
(cure en care) gezien                heidswinst te behalen?             brengen bepaalde gezond­
de risico’s en kansen?                                                  heidsri­s ico’s met zich mee?
Gezonde                              Gezonde arbeids­                   Innovatie en
leefomgeving                         omstandigheden                     kennisinfrastructuur
Welke invloeden uit                  Hoe kunnen werk-­                  Om kennis te kunnen
het milieu kunnen een                nemers beschermd                   oogsten op het gebied
positief of negatief                 worden tegen arbeids­              van de gezondheids­
effect hebben op de                  omstandigheden                     zorg moet er eerst
gezondheid?                          die hun gezondheid                 gezaaid worden.
                                     mogelijk schaden?
www.gezondheidsraad.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>            Gezondheidsraad
         NIPT en de screening op
         aangeboren afwijkingen
            Achtergronddocument bij Prenatale screening
A16/05
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>NIPT en de screening op
aangeboren afwijkingen
Achtergronddocument bij Prenatale screening
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. A16/05, Den Haag, 22 december 2016
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
    De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu; Sociale Zaken
en Werkgelegenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief
adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn
voor het overheidsbeleid.
    De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
U kunt het achtergronddocument downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achter-
gronddocument bij Prenatale screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016;
publicatienr. A16/05.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 978-94-6281-093-8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>         Inhoud
1        Inleiding 4
1.1      Wat is NIPT? 4
1.2      De ontwikkeling van NIPT-technologie 5
2        Discrepante resultaten 7
2.1      Discrepante resultaten ten gevolge van de omvang van de foetale fractie 8
2.2      Discrepante resultaten ten gevolge van de origine van het cfDNA 8
3        De klinische validiteit van NIPT voor het opsporen van aneuploidieën 10
3.1      Conclusies van klinische validatiestudies en meta-analyses 12
3.2      Vergelijking tussen NIPT en de combinatietest 18
3.3      NIPT en de kans op test failure 20
4        Toepassing van NIPT om subchromosomale en monogene afwijkingen op te sporen 22
4.1      Subchromosomale afwijkingen 22
4.2      Monogene aandoeningen 24
5        NIPT en vervolgonderzoek 25
         Literatuur 26
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>         NIPT en de screening op
         aangeboren afwijkingen
1        Inleiding
         Dit document bespreekt de stand van wetenschap over screening op aangeboren
         afwijkingen door middel van een niet-invasieve prenatale test (Non-invasive Pre-
         natal Test, NIPT). De literatuur over dit onderwerp is te omvangrijk om volledig
         te analyseren. Dit stuk is daarom gebaseerd op meta-analyses, reviews en key
         papers (publicaties die in reviews en door commissieleden als belangrijk worden
         bestempeld, bijvoorbeeld omdat zij een technologische doorbraak beschrijven of
         een grote groep patiënten omvatten). Om literatuur te verzamelen is de pubMed
         database tot juni 2016 doorzocht met behulp van de zoektermen [nipt OR non
         invasive prenatal test] en [cfDNA screening]. Ook is wetenschappelijke en grijze
         literatuur aangeleverd door commissieleden, van de websites van instanties en uit
         de literatuurlijst van belangrijke papers gehaald (snowballing). De technologie
         op het gebied van NIPT ontwikkelt zich zo hard dat de technische informatie al
         snel verouderd zal zijn. De commissie zal zich daarom vooral richten op de klini-
         sche data en niet op welke techniek het beste gebruikt kan worden.
1.1      Wat is NIPT?
         NIPT staat voor niet-invasieve prenatale test. Met niet-invasief wordt bedoeld
         dat voor NIPT alleen een bloedafname bij de moeder nodig is en geen invasieve
         test van de baarmoeder (zoals bij de vruchtwaterpunctie en vlokkentest). NIPT
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>         analyseert kleine fragmenten DNA in het bloedplasma. Een deel van dit cel-vrije
         DNA (cfDNA) bij een zwangere vrouw is afkomstig van de placenta.3,4 Dit
         wordt de cell-free fetal fraction (cffDNA) of de foetale fractie (ff) genoemd. De
         foetale fractie bevat het hele foetale genoom.5 Er zijn individuele verschillen in
         de hoeveelheid cfDNA in het plasma van zwangere vrouwen en ook in de
         omvang van de foetale fractie. Gemiddeld worden waardes van rond de 10 pro-
         cent gerapporteerd. De foetale fractie neemt toe naarmate de zwangerschap vor-
         dert.6 De wetenschappelijke literatuur wordt vaak de term cfDNA of cffDNA
         screening gebruikt in plaats van NIPT. In dit achtergronddocument gebruikt de
         commissie omwille van de leesbaarheid de term NIPT.
1.2      De ontwikkeling van NIPT-technologie (gereviewd door1, 2)
         In 1997 lieten Lo e.a. zien dat DNA afkomstig van de foetus aanwezig is in het
         maternale bloedplasma.3 Vervolgens werd aangetoond dat het foetale DNA uit
         kortere fragmenten bestaat dan het maternale DNA en dat het overgrote deel bin-
         nen een uur na de bevalling wordt afgebroken.3,9 Na enkele dagen is de foetale
         fractie geheel verdwenen uit het plasma van de moeder.11 Dit betekent dat de foe-
         tale fractie in het bloed van de zwangere vrouw niet van een eerdere zwanger-
         schap afkomstig kan zijn, wat van groot belang is voor prenatale diagnostiek en
         screening.
              De eerste toepassingen van NIPT waren gebaseerd op het detecteren van
         paternale DNA-sequenties afkomstig van de foetus in het plasma van de moeder.
         Een voorbeeld hiervan is de Rhesus D-typering,12,13 die in Nederland sinds 2011
         in het prenatale screeningsprogramma is opgenomen.
              In 2007 werd voor het eerst beschreven hoe NIPT trisomieën kon opsporen
         met behulp van een telmethode: digital PCR.14,15 In 2008 verschenen twee stu-
         dies waarin werd aangetoond dat door middel van Massively Parallel Sequen-
         cing (MPS) trisomieën kunnen worden opgespoord.16,17 Deze technologie,
         waarmee voor het eerst snel en tegen relatief lage kosten het hele genoom kan
         worden gesequenced op basis van kleine hoeveelheden DNA, maakte de klini-
         sche toepassing van NIPT mogelijk voor het detecteren van aneuploidieën
         (genoommutaties waarbij in een celkern één of meer chromosomen ontbreken of
         te veel zijn); zie voor meer informatie box 1. De eerste commerciële tests op
         basis van MPS kwamen in 2011 op de markt.
              In 2010 werd het proof-of-principle geleverd dat met behulp van MPS uit het
         cffDNA en de sequenties van de parentale genomen de gehele sequentie van een
         foetaal genoom afgeleid kan worden.5 Dit betekent dat in principe een groot aan-
         tal genetische afwijkingen van de foetus met NIPT zou kunnen worden opge-
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>         spoord. Inmiddels zijn ook NIPT-technologieën in ontwikkeling waarvoor geen
         sequencing nodig is.
            Box 1 NIPT-methodes die gebruikt worden voor het opsporen van
            genetische afwijkingen (gereviewed door1,2)
            Om te deduceren of een foetus een (sub)chromosomale afwijking heeft,
            wordt met behulp van kwantitatieve analyses bepaald of er sprake is van
            onder- of oververtegenwoordiging van bepaalde sequenties in het cfDNA
            (DNA counting technologies).
                 Bijvoorbeeld: een foetus met trisomie 21 heeft verhoudingsgewijs meer
            DNA afkomstig van chromosoom 21, dat daarom oververtegenwoordigd is
            in het totale cfDNA. Door nauwkeurig te bepalen welke fractie van het
            cfDNA afkomstig is van chromosoom 21 en dit te vergelijken met een refe-
            rentiewaarde kan afgeleid worden dat er sprake is van een trisomie. Een
            afwijking van de referentiewaarde kan zowel van de moeder als van de foe-
            tus afkomstig zijn. Het feit dat de foetale fractie slechts een klein deel van
            het cfDNA vormt betekent dat de ruis van het maternale component aan-
            zienlijk is. Voor een betrouwbaar resultaat van NIPT, moet de foetale fractie
            van het cfDNA voldoende zijn, vaak wordt een waarde van 4 procent aange-
            houden. Bij tien weken zwangerschap is de foetale fractie meestal vol-
            doende.6
                 Om paternale sequenties bij de foetus te detecteren kan eenvoudigweg
            naar de aan- of afwezigheid van de sequenties gekeken worden. Het is
            gecompliceerder om te achterhalen of maternale DNA sequenties aan de
            foetus zijn doorgegeven, omdat het cfDNA vooral maternaal DNA bevat.
            Massively Parallel Sequencing
            Na een amplificatiestap worden miljoenen cfDNA fragmenten tegelijk
            (deels) gesequenced. Vervolgens worden de fragmenten (reads) in kaart
            gebracht (mapped) aan de hand van een referentiegenoom en wordt het aan-
            tal fragmenten (tags) per chromosoom geteld. Een onder- of oververtegen-
            woordiging van het aantal tags, uitgedrukt als een z-score of normalised
            chromosome value (NCV) impliceert dat er sprake is van een aneuploïdie. In
            het geval van een foetus met een trisomie 21 is er een kleine oververtegen-
            woordiging van tags afkomstig van chromosoom 21. De detectiegraad is
            afhankelijk van het aantal reads, met andere woorden de dekkingsgraad
            (depth) van de sequencing en de omvang van de foetale fractie.
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>            Targeted sequencing/array
            Deze techniek bevat een extra amplificatiestap die alleen gericht is op
            (delen van) de chromosomen die worden geanalyseerd. Daarna vindt
            sequencing plaats analoog aan MPS. Aan de hand van het resultaat van
            sequencing en de gemeten foetale fractie berekent een algoritme of er over-
            vertegenwoordiging van bepaalde sequenties is ten opzichte van een refe-
            rentiechromosoom. Een voordeel ten opzichte van MPS is dat er minder
            gesequenced hoeft te worden, wat op dit moment nog kostenbesparend is.
            Ook zou makkelijker een hogere dekkingsgraad behaald kunnen worden.
            Een nadeel is dat fout-positieve uitslagen kunnen worden veroorzaakt door
            maternale CNVs (copy number variants) op de target- of referentiechromo-
            somen.7, 8 Deze methode is recent aangepast om gebruik te maken van array
            technologie in plaats van sequencing. Dat houdt in dat na de amplificatie-
            stap hybridisatie van de producten met complementaire sequenties op een
            chip plaatsvindt. De hoeveelheid gehybridiseerde moleculen kan gekwanti-
            ficeerd worden en hiermee kan bepaald worden of er oververtegenwoordi-
            ging van bepaalde sequenties is.
            Targeted SNP analyse
            Bij deze techniek worden alleen bepaalde sequenties die SNPs (Single
            Nucleotide Polymorphisms, basen van DNA die veelal verschillen tussen
            individuen) bevatten op de chromosomen die worden geanalyseerd geam-
            plificeerd voordat MPS wordt toegepast. De parentale sequenties en kennis
            over de recombinatiefrequentie van chromosomen worden gebruikt om te
            bepalen welke combinaties van SNPs de foetus zou kunnen hebben. Het
            algoritme berekent vervolgens aan de hand van de sequencing resultaten
            voor iedere hypothetische combinatie van SNPs de kans dat de foetus deze
            heeft. Vervolgens kan de kans op een aneuploïdie afgeleid worden.
2        Discrepante resultaten
         De ‘gouden standaard’ waarmee NIPT vergeleken wordt, is het resultaat van
         diagnostische tests: cytogenetische tests op materiaal verkregen uit vruchtwater-
         puncties of vlokkentests. Wanneer de uitslag hiermee niet overeenkomt, is er
         sprake van een discrepantie tussen de uitslag van de test en het genotype van de
         foetus. Er zijn twee hoofdoorzaken voor discrepante resultaten van NIPT:
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>         1   Kwalitatief slechte test. Dit kan te wijten zijn aan onvoldoende foetaal cel-
             vrij DNA of bepaalde testkarakteristieken.
         2   Discrepanties door een verschil tussen de samenstelling van het cel-vrije
             DNA en het DNA van de foetus.
2.1      Discrepante resultaten ten gevolge van de omvang van de foetale
         fractie
         NIPT geeft niet bij alle zwangere vrouwen resultaat. Wanneer een niet-interpre-
         teerbare uitslag niet te herleiden is tot technische fouten, is de oorzaak meestal
         een te lage foetale fractie van het cel-vrije DNA. De omvang van de foetale frac-
         tie vertoont individuele variatie en neemt toe met de zwangerschapsduur, met 0,1
         procent per week tussen de tien en twintig weken van de zwangerschap en met 1
         procent per week na de twintigste week.6, 18 Er is een negatieve correlatie tussen
         maternaal gewicht en/of body mass index (BMI) en de omvang van de foetale
         fractie.6,19,20 Er is ook een verband tussen de omvang van de foetale fractie en
         aneuploidieën. Rava e.a. toonden aan dat de foetale fractie bij trisomie 21 hoger
         is dan bij euploïde foetussen, terwijl zij bij foetussen met trisomie 18, 13 en 45,
         X (het syndroom van Turner, waarbij bij slechts een X chromosoom aanwezig is
         in plaats van een paar geslachtschromosomen) juist lager is.21 Uit klinische vali-
         datiestudies blijkt dat er een grotere kans is op trisomie 18 of 13 bij de foetus
         wanneer de foetale fractie laag is.22,23 De omvang van de foetale fractie is gecor-
         releerd aan serum markers PAPP-A en hCG19,24 die samenhangen met de
         omvang van de placenta. Het feit dat de placenta kleiner is bij een foetus met
         trisomie 13 of 18 kan een verklaring zijn voor de lagere foetale fracties bij deze
         zwangerschappen.21 Daarnaast is de basensamenstelling (AT versus CG content)
         van deze chromosomen anders dan dat van chromosoom 21, wat de sequencing
         beïnvloedt.25
2.2      Discrepante resultaten ten gevolge van de origine van het cfDNA
         (gereviewed in26-28)
         Confined placental mosaicism (CPM)
         Een positieve NIPT voor trisomie 21, trisomie 18, trisomie 13, of een ander chro-
         mosoom terwijl de foetus euploïd is (een nromaal aantal chromosomen heeft)
         kan verschillende oorzaken hebben. De meest voorkomende is mosaïcisme van
         de placenta (placentamozaïek of confined placental mosaicism, CPM). CPM
         wordt waargenomen in 1-2 procent van vlokkentests.29,30 Het is geassocieerd met
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening  8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>         zwangerschapscomplicaties zoals intra-uteriene groeibeperking, intra-uteriene
         sterfte en perinatale morbiditeit.29, 31 Soms kunnen er toch afwijkingen zijn bij
         een euploëde foetus met CPM, bijvoorbeeld als de foetus twee chromosomen 6,
         7, 11, 14 of 15 van dezelfde ouder heeft (uniparental disomy), omdat op deze
         chromosomen de genexpressie van vader en moeder verschillend gereguleerd
         is.30 Een discrepant negatieve NIPT kan worden veroorzaakt door mosaïcisme
         waarbij de foetus is aangedaan, maar de buitenste laag van de placenta (de cyto-
         trophoblast) niet.32,33 Dit komt zelden voor, volgens Van Opstal e.a. bij naar
         schatting 2 procent van alle gevallen trisomie 21 en 7 procent van alle gevallen
         trisomie 18.33
              Een genoombreed MPS-platform kan behalve trisomie 21, 18, 13 en SCA’s
         ook andere aneuploidieën detecteren. Meestal gaat het bij andere aneuploidieën
         om CPM, soms is er sprake van mosaïcisme bij de foetus. Volledige aneuplo-
         dieën van andere chromosomen leiden meestal tot een vroege miskraam. Brady
         e.a. beschrijven een reeks van 4.000 zwangerschappen waarbinnen 52 gevallen
         trisomie 21, trisomie 18 (waaronder twee partiële trisomie 18) en trisomie 13 en
         13 andere aneuploidieën met NIPT werden gevonden.27,34 In 8 van deze 13
         gevallen is een vruchtwaterpunctie gedaan. In 2 gevallen was er sprake van
         mosaïcisme bij de foetus, in 6 gevallen was de foetus niet aangedaan.
              In Nederland wordt NIPT vooralsnog alleen in het kader van wetenschappe-
         lijk onderzoek, de TRIDENT studies, aangeboden. De data uit de TRIDENT-1
         studie, waarbij vrouwen met een verhoogde kans uit de combinatietest voor
         NIPT kunnen kiezen, geven een indruk van het aantal nevenbevindingen binnen
         een hoog-risico groep. Tijdens de eerste vijf maanden van de TRIDENT-1 studie
         deden 1.211 zwangere vrouwen bij wie uit de combinatietest een kans op een
         kind met een trisomie van groter of gelijk aan 1:200 kwam en 179 zwangere
         vrouwen op grond van medische geschiedenis mee aan NIPT.35 In 99,3 procent
         van de gevallen (1.380/1.390) lukte NIPT bij de eerste bloedafname. Bij 6 van de
         10 vrouwen bij wie de eerste test mislukte, lukte NIPT alsnog na een tweede
         afname. Een vrouw die vervolgens koos voor een invasieve test en 3 vrouwen bij
         wie de test nogmaals mislukte, bevielen van een chromosomaal normaal kind.
         Bij 3,0 procent van de deelneemsters met een NIPT uitslag (42/1.386) was er een
         aanwijzing voor trisomie 21, 18 of 13.
              Bij de TRIDENT-1 studie werden alle chromosomen gesequenced, maar
         maakten twee van de acht deelnemende klinisch genetische centra gebruik van
         analysefilters, waardoor alleen data van chromosomen 21, 18 en 13 werden
         geanalyseerd. Andere centra hanteerden een whole genome analyse. Bij 1,4 pro-
         cent van de deelnemende vrouwen (19/1.386) werd een andere chromosomale
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>         afwijking gevonden dan trisomie 21, 18 en 13. Dit was 1,7 procent (19/1.076)
         van de groep zwangere vrouwen waarbij genoombreed geanalyseerd werd.
         Voormalige tweelingzwangerschap (vanishing twin)
         Een andere oorzaak voor een discrepante NIPT is een vanishing twin, een twee-
         lingzwangerschap waarbij een van de twee foetussen verloren is gegaan, maar
         wel DNA aan de foetale fractie heeft bijgedragen.26,27 Wanneer er bij deze foetus
         sprake was van een trisomie kan dat een discrepante uitslag veroorzaken.
         Maternale cfDNA afwijkingen
         Ook het maternale cfDNA kan discrepante resultaten veroorzaken. Mosaïcisme
         van het maternale bloed en maternale chromosoomafwijkingen en goedaardige
         copy number variations (CNVs) kunnen een positief cfDNA resultaat geven.7
         Daarnaast kunnen bepaalde vormen van kanker bij de moeder leiden tot een
         afwijkende cfDNA uitslag.36,37
3        De klinische validiteit van NIPT voor het opsporen van
         aneuploidieën
         In 2011 werden de eerste grootschalige klinische validatiestudies voor NIPT uit-
         gevoerd onder zwangere vrouwen met een verhoogde kans op een foetus met een
         trisomie. Over deze groep is inmiddels een substantiële hoeveelheid wetenschap-
         pelijke literatuur beschikbaar.22 Een kleiner aantal studies, maar met een zeer
         groot aantal deelneemsters, is uitgevoerd onder een algemene populatie zwan-
         gere vrouwen.23,38-42 Gezien de omvang van de literatuur heeft de commissie
         ervoor gekozen om zich vooral te baseren op de meta-analyses die het onderzoek
         naar NIPT omvatten.
             Er zijn drie recente meta-analyses naar NIPT voor trisomieën verschenen. De
         meta-analyse van Gil e.a. omvat alle literatuur verschenen tussen 2011 en 4 janu-
         ari 2015.22 Onderzoeken waarbij het laboratorium bekend was met het foetale
         karyotype of de zwangerschapsuitkomst, werden geëxcludeerd. In totaal werden
         37 studies in de meta-analyse geïncludeerd. Al deze studies maakten gebruik van
         een van de hier beschreven technieken voor NIPT: MPS, targeted MPS, of SNP-
         analyse (een minderheid).
             Taylor-Phillips e.a. publiceerden in 2016 een meta-analyse over NIPT voor
         het detecteren van trisomieën die in opdracht van de Britse National Health Ser-
         vice (NHS) is uitgevoerd.43 Deze analyse omvat alle literatuur verschenen tussen
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>         1997 en 1 april 2015. In totaal werden 41 studies geïncludeerd. Ook deze studies
         maakten gebruik van een van de hier beschreven technieken voor NIPT: MPS,
         targeted MPS, of SNP-analyse. De belangrijkste verbeteringen van deze analyse
         ten opzichte van de analyse van Gil e.a. zijn: 1) dat twee grote cohortstudies die
         in 2015 verschenen, zijn geïncludeerd en 2) dat er een robuustere analyseme-
         thode gebruikt is om de testeigenschappen te berekenen (bivariate analyse). Met
         deze methode is de kans groter dat de nauwkeurigheid van de test wordt onder-
         schat dan dat deze wordt overschat.
              Mackie e.a. publiceerden in 2016 een meta-analyse over NIPT voor het bepa-
         len van geslacht, Rhesus D-status, trisomie 21, 18 en 13, en monosomie X bij
         eenlingzwangerschappen.44 Deze analyse omvat alle literatuur verschenen tussen
         1997 en april 2015. Alleen cohortstudies werden geïncludeerd om het risico op
         bias te verkleinen. Alleen studies met een referentiestandaard, waarbij bij alle
         deelneemsters het NIPT-resultaat was vergeleken met het karyotype of het phe-
         notype bij geboorte, werden geïncludeerd. Verder werd, behalve voor trisomie
         13, een robuuste analysemethode (bivariate analyse) gebruikt.
              Caveats zijn volgens de meta-analyses dat in veel onderzoeken vrouwen ook
         na het eerste trimester werden geïncludeerd, wanneer de foetale fractie hoger is
         en NIPT nauwkeuriger is.22,43 Verder was er in een substantieel aantal studies een
         risico op bias om verschillende redenen, zoals: de manier waarop deelneemsters
         werden geselecteerd, de financiering van de studie door bedrijven, de opzet van
         de studie (met name omdat niet in alle gevallen een cfDNA resultaat verkregen
         werd, door incomplete follow-up, of omdat niet op dezelfde manier uitkomsten
         bepaald werden).43 Er was een risico op publicatiebias van positieve resultaten.43
         Ten slotte was een zwak punt bij veel studies de rapportage van de oorzaken van
         discrepant positieve uitslagen, discrepant negatieve uitslagen, en test failure.44
         Sommige studies onderzochten deze resultaten grondig en rapporteerden over
         alle gevallen, terwijl andere studies test failure als fout-negatief beschreven,
         waarbij vaak een lage foetale fractie werd aangehaald, of er helemaal niet over
         rapporteerden.
              In 2015 zijn de resultaten van twee grote cohortstudies verschenen die hier
         apart worden samengevat.23,45 De commissie heeft deze uitgelicht omdat zij een
         indicatie geven van hoe NIPT zou presteren in een screeningsetting: zij waren in
         zeer grote cohorten zwangere vrouwen (>15.000) uitgevoerd, de opzet was pros-
         pectief, en de studiepopulatie bestond geheel of gedeeltelijk uit vrouwen zonder
         vooraf verhoogd risico.
              De cijfers van de belangrijkste studies naar de klinische validiteit van NIPT
         zijn in samengevat in tabel 1.
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>3.1      Conclusies van klinische validatiestudies en meta-analyses
         Trisomie 21
         Gil e.a. berekenen op grond van 24 studies (22.659 zwangerschappen) dat NIPT
         een sensitiviteit (het percentage terecht-postieve uitslagen onder de aangedane
         zwangerschappen) van meer dan 99 procent en een false positive rate (FPR, aan-
         tal fout-positieve uitslagen onder de niet-aangedane zwangerschappen) van 0,09
         procent heeft (tabel 1) voor het opsporen van trisomie 21.22 De heterogeniteit
         tussen studies was laag: slechts drie studies detecteerden minder dan 100 procent
         trisomie 21. Vijf van de studies (n = 8.742 zwangerschappen) zijn uitgevoerd
         onder een algemene populatie zwangere vrouwen.38-42 Ook in deze subpopulatie
         was de sensitiviteit nabij de 100 procent bij een FPR van 0,08 procent.
              Taylor-Phillips e.a. berekenen op grond van 40 studies (>130.000 zwanger-
         schappen) dat NIPT een sensitiviteit van ruim 99 procent en een specificiteit van
         bijna 100 procent heeft voor trisomie 21 (tabel 1).43 Wanneer alleen de algemene
         populatie wordt geanalyseerd, is de sensitiviteit 96 procent; wanneer alleen stu-
         dies waarbij de test in de gehele populatie in het eerste trimester is afgenomen
         worden geanalyseerd, is de sensitiviteit 96 procent. In alle gevallen is de specifi-
         citeit bijna 100 procent.
              Mackie e.a. berekenen op grond van 31 studies (148.344 zwangerschappen)
         dat NIPT een sensitiviteit van 99,4 procent en een specificiteit van 99,9 procent
         heeft voor trisomie 21 (tabel 1).44 De gebruikte NIPT-technologie en de populatie
         prevalentie van trisomie 21 hadden geen invloed op de testeigenschappen.
              Zhang e.a. onderzochten NIPT in 112.669 zwangerschappen in een
         gemengde hoogrisico- en algemene obstetrische populatie. De test werd in de
         meeste gevallen uitgevoerd als tweede screeningstest in het tweede trimester
         (gemiddeld bij 18,4 weken).45 NIPT had voor trisomie 21 een sensitiviteit van
         rond de 99 procent, een specificiteit van bijna 100 procent en een positief voor-
         spellende waarde (de kans dat een positieve uitslag juist is) van ongeveer 92 pro-
         cent.
              Norton e.a. onderzochten NIPT in 15.841 zwangerschappen uit een algemene
         populatie zwangere vrouwen in het eerste trimester (gemiddeld bij 12,5
         weken).23 NIPT had voor trisomie 21 een sensitiviteit van 100 procent (95 pro-
         cent confidence interval van 90-100 procent). De specificiteit was bijna 100 pro-
         cent. De positief voorspellende waarde was ruim 80 procent in de gehele
         populatie en 50 procent in een laagrisico-subpopulatie met een kans van minder
         dan 1:270 uit de combinatietest.23
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening   12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>         Trisomie 13 en 18
         Het is moeilijker om de testeigenschappen van NIPT te bepalen voor trisomie 13
         en 18 dan voor trisomie 21, omdat deze aandoeningen minder vaak voorkomen.
         Daardoor is de berekende sensitiviteit minder nauwkeurig (heeft grotere confi-
         dence intervals).
              Gil e.a. berekenen op grond van 21 studies (21.695 zwangerschappen) dat
         NIPT een sensitiviteit van 96 procent en een FPR van 0,07 procent heeft voor
         trisomie 18, en op grond van 18 studies (18.198 zwangerschappen) dat NIPT een
         sensitiviteit van 91 procent en een FPR van 1,13 procent heeft voor trisomie 13
         (tabel 1).22 De heterogeniteit tussen studies is groter voor trisomie 18 en trisomie
         13 dan voor trisomie 21.
              Taylor-Phillips e.a. berekenen op grond van 33 studies dat NIPT een sensiti-
         viteit van rond de 87 procent en een specificiteit van bijna 100 procent heeft voor
         trisomie 18 en op grond van 24 studies dat cfDNA een sensitiviteit van 97 pro-
         cent, en een specificiteit van bijna 100 procent heeft voor trisomie 13 (tabel 1).43
         Wanneer alleen de algemene populatie wordt geanalyseerd, is de sensitiviteit 97
         procent voor trisomie 18 en 78 procent voor trisomie 13; wanneer alleen studies
         waarbij de test in de gehele populatie in het eerste trimester is afgenomen worden
         geanalyseerd, is de sensitiviteit 93 procent voor trisomie 18 en 85 procent voor
         trisomie 13. In alle gevallen is de specificiteit bijna 100 procent. Ook uit deze
         analyse wordt duidelijk dat de resultaten voor trisomie 18 en trisomie 13 een gro-
         tere heterogeniteit hebben dan de resultaten voor trisomie 21.
              Mackie e.a. berekenen op grond van 24 studies (146.940 zwangerschappen)
         dat NIPT een sensitiviteit van 97,7 procent en een specificiteit van 99,9 procent
         heeft voor trisomie 18 (tabel 1).44 De gebruikte NIPT-technologie en de popula-
         tieprevalentie van trisomie 18 hadden geen invloed op de testeigenschappen.
         Mackie e.a. berekenen op grond van 16 studies (134.691 zwangerschappen) dat
         NIPT een sensitiviteit van 90,6 procent en een specificiteit van 100 procent heeft
         voor trisomie 13 (tabel 1).44 Bivariate analyse was voor trisomie 13 niet moge-
         lijk.
              Zhang e.a. rapporteren op grond van 112.669 zwangerschappen een sensitivi-
         teit van 98 procent, een specificiteit van bijna 100 procent en een positief voor-
         spellende waarde van 76,61 procent voor trisomie 18 en een sensitiviteit van 100
         procent, een specificiteit van bijna 100 procent en een positief voorspellende
         waarde van 85,27 procent voor trisomie 13 (tabel 1). Deze resultaten wijken af
         van de resultaten van de meta-analyses, NIPT lijkt beter te presteren. Daar kun-
         nen meerdere oorzaken voor zijn. Bij deze studie is voor 3.212 vrouwen (2,18
         procent) de test herhaald omdat de eerste ronde geen resultaat gaf. In het artikel
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening   13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>         wordt niet aangegeven of dit invloed heeft gehad op de detectie van trisomie 18
         en trisomie 13.45 Daarnaast zijn de meeste vrouwen door Zhang e.a. in het
         tweede trimester getest (gemiddeld bij 18,5 weken). Dan is de foetale fractie naar
         verwachting hoger dan in het eerste trimester, wat een nauwkeuriger resultaat
         zou kunnen geven. Uit de meta-analyse van Taylor-Philips e.a. blijkt echter niet
         dat de sensitiviteit van NIPT substantieel lager is bij studies waarbij alle deel-
         neemsters in het eerste trimester werden getest.
             De NEXT-studie omvatte niet genoeg zwangerschappen om nauwkeurige
         resultaten te krijgen voor trisomie 13 en 18, hoewel duidelijk is dat NIPT voor
         deze aneuploidieën binnen deze studie minder goed presteerde dan voor trisomie
         21 (tabel 1).23
         Geslachtschromosomale aneuploidieën (numerieke afwijkingen van de
         geslachtschromosomen)
         Gil e.a. analyseerden 16 studies die rapporteerden over detectie van monosomie
         X (XO) in 9.256 zwangerschappen (tabel 1).22 De sensitiviteit varieerde tussen
         66,7 procent en 100 procent, de FPR tussen 0 procent en 0,52 procent. De
         gecombineerde gewogen sensitiviteit was 90 procent en de gecombineerde
         gewogen FPR was 0,23 procent.
             Mackie e.a. berekenen op grond van 8 studies (6.712 zwangerschappen) dat
         NIPT een sensitiviteit van 92,9 procent en een specificiteit van 99,9 procent heeft
         voor monosomie X (tabel 1).44 De gebruikte NIPT-technologie had geen invloed
         op de testeigenschappen.
             Gil e.a. analyseren 12 studies die rapporteerden over NIPT voor andere
         geslachtschromosomale aneuploidieën (sex chromosome aneuploidies, SCA’s) in
         6.755 zwangerschappen (tabel 1).22 De gecombineerde gewogen sensitiviteit was
         93 procent en de gecombineerde gewogen FPR was 0,14 procent. Uit de vier stu-
         dies die de failure rate van NIPT voor de verschillende aneuploidieën onafhan-
         kelijk van elkaar rapporteerden, bleek dat deze voor SCA’s substantieel hoger
         was dan voor trisomie 21, 18 en 13, namelijk 17,2 procent tegen 6,9 procent.
             De testeigenschappen van NIPT voor SCA’s zijn minder goed dan die voor
         trisomie 21; de sensitiviteit ligt gemiddeld tussen de 90-93 procent en de specifi-
         citeit tussen de 99,5-99,8 procent afhankelijk van het type aneuploïdie.22 Gil e.a.
         sommen andere argumenten tegen het aanbieden van screening voor SCA’s op:
         over het algemeen hebben deze aandoeningen een mild phenotype zonder
         fysieke of psychische beperkingen, in 50 procent van de gevallen is er sprake van
         mosaïcisme van de foetus, en in een substantieel aantal gevallen heeft de moeder
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening  14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>         een extra X-chromosoom of is er sprake van aneuploidie van het maternale
         bloed.24
         Meerlingzwangerschappen
         In Nederland betreft rond 1,6 procent van alle bevallingen een tweelingge-
         boorte.46 Het kwantificeren van het aantal chromosomen door het ‘tellen’ van het
         DNA is in principe ook mogelijk bij tweelingzwangerschappen, maar het is tech-
         nisch moeilijker. Eeneiïge (monozygote) tweelingen kunnen als eenlingen
         beschouwd worden aangezien zij genetisch identiek zijn. Bij twee-eiïge (dizy-
         gote) tweelingen kunnen de bijdragen van de verschillende foetussen aan het cel-
         vrije DNA uiteenlopen.47,48 Srinivasan e.a. schatten dat bij 10-15 procent van de
         tweelingzwangerschappen de foetale fractie van een van de foetussen niet boven
         de 4 procent komt die nodig is voor NIPT.49 Dit kan leiden tot een fout-negatief
         resultaat of geen resultaat.
             Gil e.a. analyseerden vijf studies die rapporteerden over NIPT bij 430 twee-
         lingzwangerschappen.22 Zij berekenden een samengestelde sensitiviteit voor de
         detectie van trisomie 21 van 94 procent en een FPR van 0,23 procent (tabel 1). In
         9 zwangerschappen was er sprake van een trisomie 18 en in 2 zwangerschappen
         van een trisomie 13. Deze werden allemaal gedetecteerd, maar er waren onvol-
         doende data voor een berekening.
             Taylor-Phillips e.a. berekenen op grond van 4 studies een sensitiviteit van 89
         procent en een specificiteit van ruim 99 procent voor trisomie 21 bij tweeling-
         zwangerschappen.43 Op grond van 2 studies berekenen zij een sensitiviteit van
         73,7 procent (95 procent CI 20,2-96,9) voor trisomie 18, voor trisomie 13 waren
         er onvoldoende data om een berekening te maken (tabel 1).
             Zhang e.a. rapporteren over 802 tweelingzwangerschappen met NIPT uit-
         komst, waaronder 5 zwangerschappen met een foetus met trisomie 21.45 Deze
         werden allemaal gedetecteerd (100 procent) met een FPR van 0,5 procent (tabel
         1), waarbij door het relatief kleine aantal zwangerschappen onduidelijk is wat de
         precieze sensitiviteit met confidence intervals is. Een soortgelijk resultaat vinden
         Sarno e.a. in prospectief onderzoek onder 438 tweelingzwangerschappen, waar-
         onder 417 met NIPT-resultaat: alle 8 gevallen trisomie 21 werden gedetecteerd
         en 3 van de 5 gevallen trisomie 18 of 13 met een FPR van 0,25 procent.50 Ook bij
         dit onderzoek is het aantal zwangerschappen te klein om precies te bepalen wat
         de testeigenschappen van NIPT zijn.
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening   15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>Tabel 1 Klinische validiteit van NIPT.
Studie                             DR of         Specificiteit PPV (indien   Zwanger-         Aneuploidieën
                                   sensitiviteit (95%CI)       gegeven)      schappen (n)     (n) (indien
                                   (95% CI)                                  (indien gegeven) gegeven)
                                                 FPR (95% CI)
Trisomie 21
Meta-analyse Gil e.a. 2015         99,2%                                     22.659           1051
(24 studies)                       (98,5-99,6)
                                                 0,09%
                                                 (0,05-0,14)
Meta-analyse Gil e.a. 2015         100%                                      8.742            57
(algemene populatie, 5 studies)
                                                 0,08%
Meta-analyse Gil e.a. 2015         93,7%                                     430              31
(tweelingzwangerschappen,          (83,6-99,2)
5 studies)                                       0,23%
                                                 (0,00-0,92)
Meta-analyse Taylor-Phillips e.a. 99,3%          99,9%                       >130.000
2016 (40 studies)                  (98,9-99,6)   (99,9-100)
Meta-analyse Taylor-Phillips e.a. 95,9%          99,9%         82%
2016 (algemene populatie           (87,4-98,7)   (99,8-100)
zwangere vrouwen, 6 studies)
Meta-analyse Taylor-Phillips e.a. 96,0%          99,9%
2016 (test in eerste trimester,    (88,7-98,7)   (99,8-100)
7 studies)
Meta-analyse Taylor-Phillips e.a. 89,4%          99,6%
2016 (tweelingzwangerschap-        (75,0-96,0)   (99,6-99,6)
pen, 4 studies)
Meta-analyse Mackie e.a. 2016      99,4%         99,9%                       148.344
(cohortstudies met referentie-     (98,3-99,8)   (99,9-100)
standaard, 31 studies)
Zhang e.a. 2015 (gemengd hoog      99,17%        99,95%        92,19%        112.669          726
en laag risico)                    (98,52-99,83) (99,93-99,96) (90,31-94,07)
Norton e.a. 2015 (algemene         100%          99,94%        80,9%         15.841           38
populatie)                         (90,7-100)    (99,89-99,97) (66,7-90,9)
Norton e.a. 2015 (groep met        100%          99,9%         50,0%         14.957           8
risico van <1:270 uit combinatie- (63,1-100)     (99,9-100)    (24,7-75,3)
test))
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening               16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>Trisomie 18
Meta-analyse Gil e.a. 2015 (21     96,3%                                     21.695   389
studies)                           (94,3-97,9)
                                                 0,13%
                                                 (0,07-0,20)
Meta-analyse Taylor-Phillips e.a. 97,4%          99,9%                       >130.000
2016 (33 studies)                  (95,8-98,4)   (99,9-100)
Meta-analyse Taylor-Phillips e.a. 86,5%          99,8%         37%
2016 (schatting voor algemene      (62,7-96,1)   (99,7-99,9)
populatie 5 studies)
Meta-analyse Taylor-Phillips e.a. 92,5%          99,8%
2016 (test in eerste trimester, 5  (81,4-97,2)   (99,7-99,9)
studies)
Meta-analyse Mackie e.a. 2016      97,7%         99,9%                       146.940
(cohortstudies met referentiestan- (95,2-98,9)   (99,8-100)
daard, 24 studies)
Zhang e.a. 2015                    98,24%        99,95%        76,61%        112.669  139
                                   (94,93-99,63) (99,94-99,97) (70,99-82,23)
Norton e.a. 2015                   90,0%         100%          90,0%         15.841   9
                                   (55,5-99,7)   (99,9-100)    (55,5-99,7)
Trisomie 13
Meta-analyse Gil e.a. 2015 (18     91,0%                                     18.198   139
studies)                           (85,0-95,6)
                                                 0,13%
                                                 (0,05-0,26)
Meta-analyse Taylor-Phillips e.a. 97,4%          99,9%                       >130.000
2016 (24 studies)                  (86,1-99,6)   (99,9-100)
Meta-analyse Taylor-Phillips e.a. 77,5%          100%          49%
2016 (schatting voor algemene      (13,5-98,7)   (99,9-100)
populatie, 5 studies)
Meta-analyse Taylor-Phillips e.a. 85,0%          99,9%
2016 (test in eerste trimester, 5  (77,0-90,6)   (99,8-99,9)
studies)
Meta-analyse Mackie e.a. 2016      90,6%         100%                        134.691
(cohortstudies met referentiestan- (82,3-95,8)   (99,9-100)
daard, 16 studies)
Zhang e.a. 2015                    100%          99,96         85,27%        112.669  22
                                   (84,56-100)   (99,95-99,97) (83,14-87,40)
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>Norton e.a. 2015                  100%           100%         50,0%           11.185       2
                                  (15,8-100)     (99,9-100%)  (6,8-93,2)
Geslachtschromosomale aneuploidieën
Meta-analyse Gil e.a. 2015 XO     90,3%                                       9.256        177
                                  (85,7-94,2)
                                                 0,23%
                                                 (0,14-0,34)
Meta-analyse Mackie e.a. 2016     92,9%          99,9%                        6.712
XO (cohortstudies met referentie- (74,1-98,4)    (99,5-99,9)
standaard, 8 studies)
Meta-analyse Gil e.a. 2015        93,0%                                       6.755        56
andere geslachtschromosomale      (85,8-97,8)
aneuploidieën                                    0,14%
                                                 (0,06-0,24)
3.2           Vergelijking tussen NIPT en de combinatietest
              Gil e.a. analyseerden twee studies die een vergelijking maakten tussen NIPT
              voor trisomieën en de combinatietest.40,41 Nicolaides e.a. analyseerden met
              behulp van NIPT retrospectief bloedsamples van zwangere vrouwen die tussen
              11 en 13 weken zwangerschap een combinatietest hadden ondergaan met een
              cut-off van 1:150.40 In een totaal van 1.949 zwangerschappen waren er 10 foetus-
              sen met trisomie 21. Deze werden door beide tests gedetecteerd. De NIPT had
              een FPR van 0,1 procent, terwijl de combinatietest een FPR van 4,5 procent had.
              Quezada e.a. (dezelfde groep) voerden prospectieve screening met cfDNA uit bij
              10-11 weken, gevolgd door de combinatietest bij 11-13 weken met een cut-off
              van 1:100.41 In een totaal van 2.785 zwangerschappen met een cfDNA resultaat
              werden alle 32 foetussen met trisomie 21, negen van tien foetussen met trisomie
              18 en twee van vijf foetussen met trisomie 13 gedetecteerd, met een totale FPR
              van 0,3 procent. Met de combinatietest werden alle trisomieën gedetecteerd met
              een FPR van 4,4 procent.
              De NEXT studie
              In april 2015 verschenen de resultaten van de NEXT studie (Noninvasive Exami-
              nation of Trisomy).23 In deze studie is NIPT met behulp van targeted MPS verge-
              leken met de combinatietest. Aan NEXT deden 18.995 zwangere vrouwen mee.
              Uiteindelijk werden 15.841 zwangerschappen in de analyse meegenomen. De 38
              foetussen met trisomie 21 werden allemaal gedetecteerd met NIPT, tegen 30 van
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening    18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>         de 38 met de combinatietest bij een afkappunt van 1:270. De sensitiviteit van
         NIPT voor het detecteren van trisomie 21 was 100 procent (95 procent CI 90,7-
         100), vergeleken met 78,9 procent (95 procent CI 62.7-90.4) voor de combinatie-
         test. NIPT had een FPR van 0,06 procent (95 procentCI 0,03-0,11), tegenover
         een FPR van 5,4 procent (95 procent CI 5,1-5,4) voor de combinatietest. De spe-
         cificiteit van NIPT was 99,9 procent (95 procent CI 99,9-100), tegenover 94,6
         procent (95 procent CI 94,2-94,9) voor de combinatietest. De positief voorspel-
         lende waarde van NIPT was gemiddeld 80,9 procent (95 procent CI 66,7-90,9)
         voor de hele populatie, 76,0 procent (95 procent CI 54,9-90,6) voor vrouwen jon-
         ger dan 35 jaar, en 50,0 procent (95 procent CI 24,7-75,3) voor de laag risico
         populatie, gedefinieerd als de vrouwen met een risico van minder dan 1:270 uit
         de combinatietest. De positief voorspellende waarde van de combinatietest was
         3,4 procent (95 procent CI 2,3-4,8).
              Om betrouwbare resultaten voor trisomie 13 en 18 te krijgen zou een grotere
         studie nodig zijn: de confidence intervals voor de gevonden sensitiviteiten zijn
         zo groot dat ze weinig informatief zijn.23 Van in totaal tien foetussen met triso-
         mie 18 konden er negen door NIPT worden gedetecteerd en acht door de combi-
         natietest. NIPT had een FPR van 0,01 procent (95 procent CI 0-0,04) tegen een
         FPR van 0,31 procent voor de combinatietest (95 procent CI 0,23-0,41). Van in
         totaal twee foetussen met trisomie 13 in de subpopulatie van 11.185 zwangere
         vrouwen die NIPT voor trisomie 13 ondergingen kon er één door NIPT worden
         gedetecteerd en twee door de combinatietest. NIPT had een FPR van 0,02 pro-
         cent (95 procent CI 0-0,06), tegen een FPR van 0,25 procent (95 procent CI 0,17-
         0,36) voor de combinatietest.
         Prestatie van de combinatietest in Nederland
         Het RIVM heeft een analyse gemaakt van de testeigenschappen van de combina-
         tietest in de periode 2013-2015 in de regio’s Utrecht en Leiden.51 Alleen zwan-
         gerschappen met volledige gegevens (uit nekplooimeting en bloedonderzoek) en
         follow-up zijn in deze analyse meegenomen. Dat komt neer op 9.108 eenling-
         zwangerschappen uit een totaal van 32.665 zwangerschappen waarbij de combi-
         natietest (deels) uitgevoerd is.
              Wanneer uit de combinatietest een kans van 1 op 200 of meer blijkt is er
         sprake van een positieve testuitslag. Voor trisomie 21 was de sensitiviteit van de
         combinatietest bij dit afkappunt 78,4 procent (95 procent CI 64.7-88.7), de speci-
         ficiteit 93.1 procent (95 procent CI 92.6-93.7, een FPR van 6,9 procent) en de
         positief voorspellende waarde 6.1 procent (95 procent CI 4.4-8.1).
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>              Om de sensitiviteit van de combinatietest voor trisomie 18 en 13 nauwkeurig
         te bepalen zou een groter aantal zwangerschappen nodig zijn; de confidence
         intervals voor de sensitiviteit zijn zo groot dat de cijfers weinig informatief zijn.
         Voor trisomie 18 was de sensitiviteit 71,4 procent (95 procent CI 29,0-96,3).
         Voor trisomie 13 was de sensitiviteit 50,0 procent (95 procent CI 6,8-93,2). De
         specificiteit van de combinatietest voor deze aandoeningen kon wel nauwkeurig
         berekend worden. Voor trisomie 18 was de specificiteit 98,8 procent (95 procent
         CI 98,5-99,0, een FPR van 1,2 procent) en voor trisomie 13 was de specificiteit
         99,1 procent (95 procent CI 98,8-99,2, een FPR van 0,9 procent).
              Deze data zijn gebaseerd op zelfrapportage zonder verificatie van gerappor-
         teerde uitkomsten.51 Ook was de mate van follow-up beperkt. Bom e.a. schatten
         in dat er sprake is van een hogere rapportage bij fout-negatieven. De sensitiviteit
         en specificiteit van de test kunnen hierdoor enigszins onderschat zijn. De auteurs
         merken verder op dat vrouwen die zwanger zijn van een foetus met een andere
         (chromosomale) afwijking dan trisomie 21 ook een verhoogd risico uit de combi-
         natietest kunnen krijgen. Voor de berekening van de testeigenschappen tellen
         deze uitslagen als fout-positieven, hoewel deze nevenbevindingen niet noodza-
         kelijkerwijs ongewenst zijn.
3.3      NIPT en de kans op test failure
         De kans op een niet-interpreteerbare uitslag (test failure rate) varieert bij studies
         die zijn meegenomen in de meta-analyses van Gil en Taylor-Phillips tussen 0 en
         12,7 procent.22,43 Wanneer de test in deze gevallen opnieuw wordt gedaan mis-
         lukt de test in ongeveer 14 procent van de gevallen weer. Er bestaat een associa-
         tie tussen aneuploidieën (met uitzondering van trisomie 21) en een lagere foetale
         fractie, waardoor de kans op test failure bij deze zwangerschappen aanzienlijk
         toeneemt.21,43,52 Hierdoor kan bias ontstaan, wanneer alleen de gevallen waarbij
         een uitslag verkregen wordt worden meegenomen in de berekening van de testei-
         genschappen. Taylor-Phillips e.a. berekenen dat wanneer test failures worden
         meegenomen in de analyse de sensitiviteit van de test afneemt met 1,7 procent
         voor trisomie 21, 1,6 procent voor trisomie 18 en 7,1 procent voor trisomie 13,
         en de specificiteit met 2 procent afneemt voor alle trisomieën.43
              Norton e.a. geven interessante informatie over test failure.23 Van het cohort
         van 16.329 zwangere vrouwen die voldeden aan de criteria voor deelname aan
         NEXT werd 3,0 procent (n=488), alsnog geëxcludeerd omdat NIPT geen bruik-
         baar resultaat gaf. 1,2 procent had een foetale fractie van minder dan de cut-off
         van 4 procent, bij 0,5 procent kon de foetale fractie niet gemeten worden, en bij
         1,3 procent mislukte de assay. Binnen de groep vrouwen die geen bruikbaar
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening    20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>         resultaat had was in 13 gevallen, 2,7 procent, sprake van een chromosoomafwij-
         king bij de foetus (3 trisomie 21, 1 trisomie 18, 2 trisomie 13, 4 triploïdie, 1 triso-
         mie 16 mosaïcisme, een deletie 11p en een chromosoom met een abnormale
         structuur). Binnen de groep van 192 vrouwen met een foetale fractie van <4 pro-
         cent was er in 9 gevallen, 4,7 procent, sprake van een chromosoomafwijking. De
         kans op een afwijking was in deze groep dus veel hoger dan de prevalentie van
         0,4 procent in het hele cohort. De zes trisomieën in de groep zwangere vrouwen
         die geen resultaat had uit NIPT zijn met de combinatietest wel gedetecteerd (risi-
         coschattingen tussen 1:26 en 1:2).
             Het gemiddelde gewicht van de vrouwen met een foetale fractie <4 procent
         bij de NEXT studie was 93,7 kg, in vergelijking met 65,8 kg bij de vrouwen met
         cfDNA resultaat.23 Veel studies vinden een negatieve correlatie tussen maternaal
         gewicht en/of BMI en foetale fractie.6,19,20 Rava e.a. rapporteerden daarentegen
         dat het verband tussen foetale fractie en BMI weliswaar significant is, maar
         klein.21
             Uit de uiteenlopende waardes voor test failure blijkt dat de ene techniek een
         hogere failure rate heeft dan de andere. Dat komt vooral omdat er verschillende
         cut-off waardes, en vaak geen cut-off waarde, gebruikt worden voor de foetale
         fractie. Er was tot voor kort geen eenvoudige manier om de foetale fractie te
         bepalen, inmiddels zijn laagdrempelige methodes gepubliceerd om dit te
         doen.53,54 Er is wetenschappelijke discussie over wat de cut-off waarde zou moe-
         ten zijn. Op basis van een enkele techniek is men ooit op een theoretische limiet
         van 4 procent uitgekomen. Wanneer de foetale fractie daarboven ligt is men
         zeker van een betrouwbaar resultaat. De eigenlijke limiet voor detectie (limit of
         detection, LOD) kan echter een stuk lager liggen. Zo vonden Fiorentino et al een
         LOD van 2 procent voor een op MPS gebaseerd protocol.55 De LOD, en dus ook
         de failure rate, kan per methodologie verschillen. Yaron rapporteert dat metho-
         des die MPS gebruiken de laagste failure rate hebben (1,58 procent), en SNP-
         based methodes de hoogste failure rate hebben (6,39 procent).
             De foetale fractie wordt binnen TRIDENT-1 niet structureel bepaald, hoewel
         sommige centra het wel bij mannelijke foetussen doen. Binnen de TRIDENT-1
         studie is de failure rate minder dan 1 procent.35 Hoe belangrijk de foetale fractie
         is hangt van de gebruikte sequencing depth af. Als er minder fragmenten zijn is
         het belangrijker om de foetale fractie te weten dan als er meer zijn. Binnen de
         TRIDENT-1 studie wordt een techniek gebruikt waarbij 10 mln fragmenten wor-
         den gesequenced, dezelfde depth als die op grond waarvan de oorspronkelijke
         limiet van 4 procent bepaald is.
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening      21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>4        Toepassing van NIPT om subchromosomale en monogene afwijkin-
         gen op te sporen
4.1      Subchromosomale afwijkingen
         NIPT kan behalve voor aneuploidieën ook gebruikt worden om subchromoso-
         male afwijkingen op te sporen: ongebalanceerde translocaties waaronder micro-
         duplicatie- en microdeletiesyndromen. Deze afwijkingen ontstaan tijdens
         recombinatie van de chromosomen. Anders dan aneuploïdieen zijn zij niet gere-
         lateerd aan maternale leeftijd. Microduplicaties en -deleties van genetisch mate-
         riaal kunnen een of meerdere genen bevatten en worden ook copy number
         variations (CNVs) genoemd. Ze zijn over het algemeen kleiner dan 5 Mb (mega-
         basen), te klein om met behulp van karyotypering waargenomen te worden.
         CNVs komen voor in gezonde individuen, maar kunnen ook pathogeen zijn.
         CNVs die de novo ontstaan tijdens gametogenese zijn vaker pathogeen.
         Prevalentie van subchromosomale afwijkingen
         Subchromosomale afwijkingen kunnen op willekeurige plekken in het genoom
         ontstaan, maar sommige locaties zijn gevoeliger voor deleties en duplicaties dan
         andere. Daarom komen sommige microdeleties en microduplicaties herhaaldelijk
         voor. De prevalentie van deze bekende microdeletie en -duplicatiesyndromen is
         nog altijd zeer laag (bijvoorbeeld 22q11.2 1 op 4.000, Angelman-Prader Willi
         1 op 20.000). Bij elkaar genomen wordt gedacht dat de prevalentie van deze syn-
         dromen overeenkomt met die van trisomie 21.56 Op grond van studies naar pre-
         natale diagnostiek met microarray kan worden geschat dat de prevalentie van alle
         subchromosomale afwijkingen bij elkaar tussen 0,5 procent en 1,7 procent is.56-58
             Wapner e.a. rapporteren grote ongebalanceerde translocaties (die met karyo-
         typering zichtbaar zijn) bij 0,2 procent van 4.282 hoog risico zwangerschappen
         die met behulp van microarray onderzocht werden en die waren doorverwezen
         voor prenatale diagnostiek vanwege hoge maternale leeftijd, positieve screening
         voor trisomieën, of structurele afwijkingen.56 Klinisch relevante CNVs kwamen
         veel vaker voor, bij 1,7 procent van de 1966 zwangerschappen waarbij maternale
         leeftijd de enige indicatie voor screening was. Lee e.a. rapporteerden in een
         groep van 1.911 zwangere vrouwen die vanwege hoge maternale leeftijd waren
         doorverwezen voor prenatale diagnostiek met chromosomale microarray 0,52
         procent CNVs en 0,05 procent grotere subchromosomale afwijkingen.58 In een
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>         groep van 972 zwangere vrouwen zonder indicatie voor prenatale diagnostiek
         behalve parental anxiety werden 0,72 procent CNVs gedetecteerd.
             De meeste CNVs die Wapner e.a. detecteerden waren niet pathogeen (88,2
         procent) of hoogstwaarschijnlijk niet pathogeen (2,5 procent).56 Er waren bijna
         drie keer zoveel klinisch onduidelijke varianten als bekende pathogene varianten
         (6,7 procent versus 2,5 procent). In deze gevallen besloot een klinische advies-
         commissie over het al dan niet terugkoppelen van de resultaten aan de zwangere
         vrouw (en haar partner). In twee derde van de gevallen (4,3 procent van het
         totaal) werd de bevinding relevant genoeg bevonden om terug te koppelen. NIPT
         is niet zo sensitief als microarray, een deel van de afwijkingen die met array
         opgespoord kan worden zou met NIPT gemist worden.59 Dat neemt niet weg dat
         ook bij NIPT onduidelijke bevindingen mogelijk zijn, die dilemma’s kunnen
         opleveren met betrekking tot het al dan niet beëindigen van een zwangerschap.
         NIPT voor subchromosomale afwijkingen
         Er zijn twee mogelijke strategieën om met behulp van NIPT subchromosomale
         afwijkingen op te sporen, een whole genome benadering, waarbij het hele
         genoom onderzocht wordt op afwijkingen, of een targeted benadering waarmee
         alleen naar specifieke syndromen wordt gezocht.
             Om met een whole genome benadering subchromosomale afwijkingen op te
         sporen moet de dekkingsgraad (depth) van de sequencing hoog genoeg zijn.
         Daarnaast is er aanvullende bioinformatische technologie nodig.25 De chromoso-
         men worden onderverdeeld in kleinere stukken (bins) voor analyse. De depth van
         de sequencing die momenteel voor NIPT gebruikt wordt is vanuit kostenoverwe-
         gingen beperkt en de toepassing voor het opsporen van chromosoomafwijkingen
         wordt gehinderd omdat er weinig validatiesamples beschikbaar zijn.25 Deson-
         danks zijn er algoritmes ontwikkeld60 waarmee met huidige NIPT methodes
         grote deleties zijn opgespoord.61 De commissie geeft een voorbeeld van een stu-
         die die niet door een bedrijf dat NIPT aanbiedt is gefinancierd.62 Lo e.a. slagen
         erin om met een dekking van 4-10 mln reads uit een serie van 565 samples 15/18
         pathogene translocaties >6 Mb te identificeren, maar slechts 2/10 samples met
         afwijkingen <6Mb. Er waren twee fout-positieven. Met een grotere depth (32
         mln reads) werden 29/31 samples met subchromosomale afwijkingen gedetec-
         teerd (inclusief drie samples met maternaal overgeërfde microduplicaties). De
         fout negatieven werden vermoedelijk veroorzaakt door een lage foetale fractie.
         Lo e.a. concluderen dat de sensitiviteit van MPS voor het detecteren van sub-
         chromosomale afwijkingen afhankelijk is van de grootte van de afwijking,
         sequencing depth en foetale fractie. Het (tot voor kort) ontbreken van een goede
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>         methode om de foetale fractie te bepalen bij vrouwelijke foetussen leidt volgens
         Lo e.a. tot onzekerheid over de sensitiviteit.
              Het is ook mogelijk om gericht te screenen op bekende microdeletiesyndro-
         men.63,64 Hoe goed dergelijke tests in de praktijk presteren is nog niet duidelijk.
         Zo waren Wapner e.a. in staat om 45/46 samples met 22q11.2 deletie te detecte-
         ren uit een serie van 469 met behulp van een SNP-based NIPT methode, met 3
         fout positieven (een FPR van 0,76 procent).65 Gross e.a. pasten vervolgens
         dezelfde methode toe op 20.776 klinische samples.66 97 samples hadden volgens
         de test een hoog risico op 22q11.2. Voor 61 gevallen waren resultaten van diag-
         nostische tests bekend. 11 gevallen waren daadwerkelijk positief en 50 gevallen
         waren fout positief. De specificiteit van de test was in de praktijk dus laag, en de
         positief voorspellende waarde ook in vergelijking met de PVW voor trisomieën:
         18,0 procent. Zorgverleners was gevraagd om fout negatieven te rapporteren, er
         werden geen gemeld.
              Commerciële bedrijven bieden al tests voor specifieke syndromen aan.67 Er
         zijn echter nog geen prospectieve studies gedaan naar het opsporen van subchro-
         mosomale afwijkingen, waardoor de klinische validiteit onbekend blijft. Gezien
         de lage prevalentie van individuele subchromosomale afwijkingen moet NIPT
         een zeer hoge specificiteit bereiken voordat de positief voorspellende waarde
         voldoende zal zijn om gericht te screenen op deze aandoeningen. Dat neemt niet
         weg dat (grote) afwijkingen als nevenbevindingen van NIPT waargenomen kun-
         nen worden.27
4.2      Monogene aandoeningen
         Binnen de diagnostiek zijn er al toepassingen van NIPT om monogene aandoe-
         ningen op te sporen (gereviewd door o.a. Daley e.a.).68 Deze technieken worden
         omschreven als NIPD, niet-invasieve prenatale diagnostiek, en toegepast bij
         familiaire aandoeningen of echoscopische verdenking van bepaalde aandoenin-
         gen. Voorbeelden hiervan zijn achondroplasie, en FGFR2 en FGFR3 skeletdys-
         plasieën.69 Om na te gaan of de foetus drager is van mutaties die van de vader
         afkomstig zijn wordt bepaald of het paternale allel in het cel-vrije DNA aanwe-
         zig is of niet. Deze methode wordt in de kliniek gebruikt om een aantal dominant
         overervende familiale aandoeningen te detecteren en kan ook gebruikt worden
         wanneer bij recessief overervende aandoeningen de paternale mutatie verschilt
         van de maternale mutatie.70
              Om te bepalen of de foetus een maternaal allel heeft geërfd moet een kwanti-
         tatieve telmethode gebruikt worden, analoog aan het opsporen van aneuploi-
         dieën. Daarbij wordt bepaald of er een oververtegenwoordiging is van de
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening   24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>         mutatie, dat wijst op een aangedane foetus. Dit is technisch moeilijker en wordt
         nog niet klinisch toegepast.
              In theorie is ook screening op monogene aandoeningen met behulp van NIPT
         mogelijk. Vanwege de lage prevalentie van monogene aandoeningen en de tech-
         nische eisen die dit zou stellen is het nog niet duidelijk wanneer dit betrouwbaar
         en kosteneffectief mogelijk zal zijn. Het is technisch minder gecompliceerd om –
         voor recessieve aandoeningen – eerst een dragerschapstest aan te bieden aan de
         zwangere vrouw en haar partner, voordat er vervolgdiagnostiek, eventueel via
         een cfDNA test, plaats vindt op de foetus. Een dragerschapstest die preconcepti-
         oneel wordt aangeboden biedt bovendien de meeste handelingsopties.
5        NIPT en vervolgonderzoek
         De foetale fractie van het cfDNA is afkomstig is van de cytotrophoblast, de bui-
         tenlaag van de placenta. De placentaire herkomst van de foetale fractie is zoals
         hierboven uitgelegd een belangrijke oorzaak voor fout positieve resultaten door
         CPM. De meest betrouwbare test om NIPT te bevestigen is een vruchtwaterpunc-
         tie, waarmee cellen worden verkregen die van de foetus afkomstig zijn. Een
         vruchtwaterpunctie is echter pas mogelijk vanaf 15,5 weken. Wanneer NIPT bij
         tien weken zwangerschap wordt uitgevoerd, kunnen NIPT resultaten bij elf
         weken bekend zijn. Dat betekent een lange wachttijd tussen de uitslag en het ver-
         volgonderzoek, wanneer gekozen wordt voor een vruchtwaterpunctie.
              Van Opstal en Srebniak hebben door middel van literatuuronderzoek onder-
         zocht in hoeverre een NIPT resultaat door middel van een vlokkentest, waarbij
         cellen van de placenta worden gekweekt en geanalyseerd, bevestigd kan wor-
         den.71 Zij maken daarbij gebruik van het gegeven dat de mesenchymale kern van
         de placenta het foetale genoom beter vertegenwoordigt dan de cytotrophoblast,
         die bij NIPT onderzocht wordt. Wanneer NIPT positief is voor trisomie 21, triso-
         mie 18 of trisomie 13, maar de mesenchymale kern van een placentale vlok vol-
         ledig negatief is, is er altijd sprake van CPM. Wanneer NIPT positief is en zowel
         de cytotrophoblast als de mesenchymale kern volledig positief zijn, is er altijd
         sprake van een trisomie. In ongeveer 97 procent van de positieve NIPT uitslagen
         kan op deze manier de uitslag bevestigd worden.
              In ongeveer 3 procent van de positieve NIPT uitslagen is er sprake van mosa-
         ecisme in de mesenchymale kern, waardoor vervolgonderzoek van het vruchtwa-
         ter nodig is om het foetale genotype met zekerheid vast te stellen (1,6 procent
         voor trisomie 21, 3,2 procent voor trisomie 18, 8,3 procent voor trisomie 13). De
         auteurs concluderen dat de meeste discrepante resultaten voor trisomie 21, triso-
         mie 18 en trisomie 13 door een vlokkentest geïdentificeerd kunnen worden, bij
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>         een kleine minderheid zal ook een vruchtwaterpunctie nodig zijn. Van andere
         aneuploidieën is bekend dat zowel de cytotrophoblast als de mesenchymale kern
         van de placenta kunnen zijn aangedaan, maar de foetus toch niet (CPM type III).
         In deze gevallen zal altijd een vruchtwaterpunctie nodig zijn om te achterhalen of
         de foetus is aangedaan. Dit geldt in het bijzonder voor geslachtschromosomale
         aneuploidieën (SCA’s). CPM is geen oorzaak van discrepant positieve uitslagen
         bij subchromosomale afwijkingen, omdat in deze gevallen zowel de foetus als de
         placenta aangedaan zijn. Een aanvullende mogelijkheid om zekerheid over een
         uitslag te verkrijgen is om de vermoede afwijkingen te bevestigen door middel
         van echoscopie.
              De data van Grati e.a. leveren een belangrijke bijdrage aan het onderzoek van
         Van Opstal e.a.32,71 Grati e.a. hebben met behulp van 52.673 samples uit vlok-
         kentests bepaald wat na een positieve NIPT de kans is op mosaicisme van de pla-
         centa voor trisomie 21 (2 procent), trisomie 18 (4 procent), trisomie 13 (22
         procent) en SCA’s (59 procent).32 Wanneer in deze gevallen een vruchtwater-
         punctie wordt gedaan is de kans op bevestiging van het resultaat voor trisomie 21
         44 procent, voor trisomie 18 14 procent, voor trisomie 13 4 procent en voor
         SCA’s 26 procent. Grati e.a. concluderen dat een vlokkentest geschikt is als ver-
         volgonderzoek bij een positieve NIPT voor trisomie 21 of 18, waarbij er een kans
         van 2-4 procent is dat alsnog een vruchtwaterpunctie nodig is. Bij een positieve
         NIPT voor trisomie 13 zou een vruchtwaterpunctie beter zijn, zeker wanneer
         geen echoafwijkingen worden geconstateerd.
         Literatuur
1        Wong AI, Lo YM. Noninvasive fetal genomic, methylomic, and transcriptomic analyses using
         maternal plasma and clinical implications. Trends Mol Med 2015; 21(2): 98-108.
2        Wong FC, Lo YM. Prenatal Diagnosis Innovation: Genome Sequencing of Maternal Plasma. Annu
         Rev Med 2016; 67: 419-32.
3        Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF, Rai V, Sargent IL, Redman CW, e.a. Presence of fetal DNA in
         maternal plasma and serum. Lancet 1997; 350(9076): 485-7.
4        Alberry M, Maddocks D, Jones M, Abdel HM, Abdel-Fattah S, Avent N, e.a. Free fetal DNA in
         maternal plasma in anembryonic pregnancies: confirmation that the origin is the trophoblast. Prenat
         Diagn 2007; 27(5): 415-8.
5        Lo YM, Chan KC, Sun H, Chen EZ, Jiang P, Lun FM, e.a. Maternal plasma DNA sequencing reveals
         the genome-wide genetic and mutational profile of the fetus. Sci Transl Med 2010; 2(61): 61ra91.
6        Wang E, Batey A, Struble C, Musci T, Song K, Oliphant A. Gestational age and maternal weight
         effects on fetal cell-free DNA in maternal plasma. Prenat Diagn 2013; 33(7): 662-6.
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening                  26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>7        Snyder MW, Simmons LE, Kitzman JO, Coe BP, Henson JM, Daza RM, e.a. Copy-number variation
         and false positive prenatal aneuploidy screening results. N Engl J Med 2015; 372(17): 1639-45.
8        Sistermans E, Straver R, Faas BH. Maternal Malignancies Detected With Noninvasive Prenatal
         Testing. JAMA 2015; 314(20): 2192.
9        Lo YM, Zhang J, Leung TN, Lau TK, Chang AM, Hjelm NM. Rapid clearance of fetal DNA from
         maternal plasma. Am J Hum Genet 1999; 64(1): 218-24.
10       Juneau K, Bogard PE, Huang S, Mohseni M, Wang ET, Ryvkin P, e.a. Microarray-based cell-free
         DNA analysis improves noninvasive prenatal testing. Fetal Diagn Ther 2014; 36(4): 282-6.
11       Yu SC, Lee SW, Jiang P, Leung TY, Chan KC, Chiu RW, e.a. High-resolution profiling of fetal DNA
         clearance from maternal plasma by massively parallel sequencing. Clin Chem 2013; 59(8): 1228-37.
12       Faas BH, Beuling EA, Christiaens GC, von dem Borne AE, van der Schoot CE. Detection of fetal
         RHD-specific sequences in maternal plasma. Lancet 1998; 352(9135): 1196.
13       Lo YM, Hjelm NM, Fidler C, Sargent IL, Murphy MF, Chamberlain PF, e.a. Prenatal diagnosis of
         fetal RhD status by molecular analysis of maternal plasma. N Engl J Med 1998; 339(24): 1734-8.
14       Fan HC, Quake SR. Detection of aneuploidy with digital polymerase chain reaction. Anal Chem
         2007; 79(19): 7576-9.
15       Lo YM, Lun FM, Chan KC, Tsui NB, Chong KC, Lau TK, e.a. Digital PCR for the molecular
         detection of fetal chromosomal aneuploidy. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104(32): 13116-21.
16       Chiu RW, Chan KC, Gao Y, Lau VY, Zheng W, Leung TY, e.a. Noninvasive prenatal diagnosis of
         fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal
         plasma. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(51): 20458-63.
17       Fan HC, Blumenfeld YJ, Chitkara U, Hudgins L, Quake SR. Noninvasive diagnosis of fetal
         aneuploidy by shotgun sequencing DNA from maternal blood. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;
         105(42): 16266-71.
18       Zhou Y, Zhu Z, Gao Y, Yuan Y, Guo Y, Zhou L, e.a. Effects of Maternal and Fetal Characteristics on
         Cell-Free Fetal DNA Fraction in Maternal Plasma. Reprod Sci 2015; 22(11): 1429-35.
19       Ashoor G, Syngelaki A, Poon LC, Rezende JC, Nicolaides KH. Fetal fraction in maternal plasma
         cell-free DNA at 11-13 weeks’ gestation: relation to maternal and fetal characteristics. Ultrasound
         Obstet Gynecol 2013; 41(1): 26-32.
20       Hudecova I, Sahota D, Heung MM, Jin Y, Lee WS, Leung TY, e.a. Maternal plasma fetal DNA
         fractions in pregnancies with low and high risks for fetal chromosomal aneuploidies. PLoS One
         2014; 9(2): e88484.
21       Rava RP, Srinivasan A, Sehnert AJ, Bianchi DW. Circulating fetal cell-free DNA fractions differ in
         autosomal aneuploidies and monosomy X. Clin Chem 2014; 60(1): 243-50.
22       Gil MM, Quezada MS, Revello R, Akolekar R, Nicolaides KH. Analysis of cell-free DNA in
         maternal blood in screening for fetal aneuploidies: updated meta-analysis. Ultrasound Obstet
         Gynecol 2015; 45(3): 249-66.
23       Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, Laurent LC, Ranzini AC, Brar H, e.a. Cell-free DNA analysis
         for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med 2015; 372(17): 1589-97.
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening                  27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>24       Wang Y, Chen Y, Tian F, Zhang J, Song Z, Wu Y, e.a. Maternal mosaicism is a significant contributor
         to discordant sex chromosomal aneuploidies associated with noninvasive prenatal testing. Clin Chem
         2014; 60(1): 251-9.
25       Thung DT, Beulen L, Hehir-Kwa J, Faas BH. Implementation of whole genome massively parallel
         sequencing for noninvasive prenatal testing in laboratories. Expert Rev Mol Diagn 2015; 15(1): 111-
         24.
26       Bianchi DW, Wilkins-Haug L. Integration of noninvasive DNA testing for aneuploidy into prenatal
         care: what has happened since the rubber met the road? Clin Chem 2014; 60(1): 78-87.
27       Brady P, Brison N, van den Bogaert K, de Ravel T, Peeters H, Van Esch H, e.a. Clinical
         implementation of NIPT-technical and biological challenges. Clin Genet 2015.
28       Tamminga S, van MM, Henneman L, Oudejans CB, Cornel MC, Sistermans EA. Maternal Plasma
         DNA and RNA Sequencing for Prenatal Testing. Adv Clin Chem 2016; 74: 63-102.
29       Hahnemann JM, Vejerslev LO. Accuracy of cytogenetic findings on chorionic villus sampling
         (CVS)--diagnostic consequences of CVS mosaicism and non-mosaic discrepancy in centres
         contributing to EUCROMIC 1986-1992. Prenat Diagn 1997; 17(9): 801-20.
30       Grati FR. Chromosomal Mosaicism in Human Feto-Placental Development: Implications for
         Prenatal Diagnosis. J Clin Med 2014; 3(3): 809-37.
31       Johnson A, Wapner RJ, Davis GH, Jackson LG. Mosaicism in chorionic villus sampling: an
         association with poor perinatal outcome. Obstet Gynecol 1990; 75(4): 573-7.
32       Grati FR, Bajaj K, Malvestiti F, Agrati C, Grimi B, Malvestiti B, e.a. The type of feto-placental
         aneuploidy detected by cfDNA testing may influence the choice of confirmatory diagnostic
         procedure. Prenat Diagn 2015; 35(10): 994-8.
33       Opstal D van, Srebniak MI, Polak J, de Vries F, Govaerts LC, Joosten M, e.a. False Negative NIPT
         Results: Risk Figures for Chromosomes 13, 18 and 21 Based on Chorionic Villi Results in 5967
         Cases and Literature Review. PLoS One 2016; 11(1): e0146794.
34       Bayindir B, Dehaspe L, Brison N, Brady P, Ardui S, Kammoun M, e.a. Noninvasive prenatal testing
         using a novel analysis pipeline to screen for all autosomal fetal aneuploidies improves pregnancy
         management. Eur J Hum Genet 2015; 23(10): 1286-93.
35       Oepkes D, Page-Christiaens LC, Bax CJ, Bekker MN, Bilardo CM, Boon EM, e.a. Trial by Dutch
         Laboratories for Evaluation of Non-Invasive Prenatal Testing. Part I - Clinical Impact. Prenat Diagn
         2016.
36       Amant F, Verheecke M, Wlodarska I, Dehaspe L, Brady P, Brison N, e.a. Presymptomatic
         Identification of Cancers in Pregnant Women During Noninvasive Prenatal Testing. JAMA Oncol
         2015; 1(6): 814-9.
37       Bianchi DW, Chudova D, Sehnert AJ, Bhatt S, Murray K, Prosen TL, e.a. Noninvasive Prenatal
         Testing and Incidental Detection of Occult Maternal Malignancies. JAMA 2015; 314(2): 162-9.
38       Bianchi DW, Parker RL, Wentworth J, Madankumar R, Saffer C, Das AF, e.a. DNA sequencing
         versus standard prenatal aneuploidy screening. N Engl J Med 2014; 370(9): 799-808.
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening                   28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>39       Comas C, Echevarria M, Rodriguez MA, Prats P, Rodriguez I, Serra B. Initial experience with non-
         invasive prenatal testing of cell-free DNA for major chromosomal anomalies in a clinical setting.
         J Matern Fetal Neonatal Med 2015; 28(10): 1196-201.
40       Nicolaides KH, Syngelaki A, Ashoor G, Birdir C, Touzet G. Noninvasive prenatal testing for fetal
         trisomies in a routinely screened first-trimester population. Am J Obstet Gynecol 2012; 207(5):
         374-6.
41       Quezada MS, Gil MM, Francisco C, Orosz G, Nicolaides KH. Screening for trisomies 21, 18 and 13
         by cell-free DNA analysis of maternal blood at 10-11 weeks’ gestation and the combined test at 11-13
         weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45(1): 36-41.
42       Song Y, Liu C, Qi H, Zhang Y, Bian X, Liu J. Noninvasive prenatal testing of fetal aneuploidies by
         massively parallel sequencing in a prospective Chinese population. Prenat Diagn 2013; 33(7): 700-6.
43       Taylor-Phillips S, Freeman K, Geppert J, Agbebiyi A, Uthman OA, Madan J, e.a. Accuracy of non-
         invasive prenatal testing using cell-free DNA for detection of Down, Edwards and Patau syndromes:
         a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2016; 6(1): e010002.
44       Mackie FL, Hemming K, Allen S, Morris RK, Kilby MD. The accuracy of cell-free fetal DNA-based
         non-invasive prenatal testing in singleton pregnancies: a systematic review and bivariate meta-
         analysis. BJOG 2016.
45       Zhang H, Gao Y, Jiang F, Fu M, Yuan Y, Guo Y, e.a. Non-invasive prenatal testing for trisomies 21,
         18 and 13: clinical experience from 146,958 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45(5):
         530-8.
46       Glasner TJ, van Beijsterveldt CEM, Willemsen G, Boomsma DI. Meerlinggeboorten in Nederland.
         Ned Tijdschr Geneeskd 2013; 157.
47       Leung TY, Qu JZ, Liao GJ, Jiang P, Cheng YK, Chan KC, e.a. Noninvasive twin zygosity assessment
         and aneuploidy detection by maternal plasma DNA sequencing. Prenat Diagn 2013; 33(7): 675-81.
48       Struble CA, Syngelaki A, Oliphant A, Song K, Nicolaides KH. Fetal fraction estimate in twin
         pregnancies using directed cell-free DNA analysis. Fetal Diagn Ther 2014; 35(3): 199-203.
49       Srinivasan A, Bianchi DW, Huang H, Sehnert AJ, Rava RP. Noninvasive detection of fetal
         subchromosome abnormalities via deep sequencing of maternal plasma. Am J Hum Genet 2013;
         92(2): 167-76.
50       Sarno L, Revello R, Hanson E, Akolekar R, Nicolaides KH. Prospective first-trimester screening for
         trisomies by cell-free DNA testing of maternal blood in twin pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol
         2016; 47(6): 705-11.
51       Bom E, Rodenburg W, Pennings J. Overzicht kwaliteitsindicatoren regionale laboratoria voor
         downsyndroom screening. RIVM 2015.
52       Yaron Y. The implications of non-invasive prenatal testing failures: a review of an under-discussed
         phenomenon. Prenat Diagn 2016.
53       Kagan KO, Staboulidou I, Syngelaki A, Cruz J, Nicolaides KH. The 11-13-week scan: diagnosis and
         outcome of holoprosencephaly, exomphalos and megacystis. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36(1):
         10-4.
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening                   29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>54       Straver R, Oudejans CB, Sistermans EA, Reinders MJ. Calculating the fetal fraction for Non Invasive
         Prenatal Testing based on Genome-wide nucleosome profiles. Prenat Diagn 2016.
55       Fiorentino F, Bono S, Pizzuti F, Mariano M, Polverari A, Duca S, e.a. The importance of determining
         the limit of detection of non invasive prenatal testing methods. Prenat Diagn 2016.
56       Wapner RJ, Martin CL, Levy B, Ballif BC, Eng CM, Zachary JM, e.a. Chromosomal microarray
         versus karyotyping for prenatal diagnosis. N Engl J Med 2012; 367(23): 2175-84.
57       Armengol L, Nevado J, Serra-Juhe C, Plaja A, Mediano C, Garcia-Santiago FA, e.a. Clinical utility of
         chromosomal microarray analysis in invasive prenatal diagnosis. Hum Genet 2012; 131(3): 513-23.
58       Lee CN, Lin SY, Lin CH, Shih JC, Lin TH, Su YN. Clinical utility of array comparative genomic
         hybridisation for prenatal diagnosis: a cohort study of 3171 pregnancies. BJOG 2012; 119(5):
         614-25.
59       Petersen OB, Vogel I, Ekelund C, Hyett J, Tabor A. Potential diagnostic consequences of applying
         non-invasive prenatal testing: population-based study from a country with existing first-trimester
         screening. Ultrasound Obstet Gynecol 2014; 43(3): 265-71.
60       Chen S, Lau TK, Zhang C, Xu C, Xu Z, Hu P, e.a. A method for noninvasive detection of fetal large
         deletions/duplications by low coverage massively parallel sequencing. Prenat Diagn 2013; 33(6):
         584-90.
61       Lau TK, Jiang FM, Stevenson RJ, Lo TK, Chan LW, Chan MK, e.a. Secondary findings from non-
         invasive prenatal testing for common fetal aneuploidies by whole genome sequencing as a clinical
         service. Prenat Diagn 2013; 33(6): 602-8.
62       Lo KK, Karampetsou E, Boustred C, McKay F, Mason S, Hill M, e.a. Limited Clinical Utility of
         Non-invasive Prenatal Testing for Subchromosomal Abnormalities. Am J Hum Genet 2016; 98(1):
         34-44.
63       Jensen TJ, Dzakula Z, Deciu C, van den BD, Ehrich M. Detection of microdeletion 22q11.2 in a fetus
         by next-generation sequencing of maternal plasma. Clin Chem 2012; 58(7): 1148-51.
64       Peters D, Chu T, Yatsenko SA, Hendrix N, Hogge WA, Surti U, e.a. Noninvasive prenatal diagnosis
         of a fetal microdeletion syndrome. N Engl J Med 2011; 365(19): 1847-8.
65       Wapner RJ, Babiarz JE, Levy B, Stosic M, Zimmermann B, Sigurjonsson S, e.a. Expanding the scope
         of noninvasive prenatal testing: detection of fetal microdeletion syndromes. Am J Obstet Gynecol
         2015; 212(3): 332-9.
66       Gross SJ, Stosic M, Donald-McGinn DM, Bassett AS, Norvez A, Dhamankar R, e.a. Clinical
         experience with single-nucleotide polymorphism-based non-invasive prenatal screening for 22q11.2
         deletion syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 47(2): 177-83.
67       Vora NL, O’Brien BM. Noninvasive prenatal testing for microdeletion syndromes and expanded
         trisomies: proceed with caution. Obstet Gynecol 2014; 123(5): 1097-9.
68       Daley R, Hill M, Chitty LS. Non-invasive prenatal diagnosis: progress and potential. Arch Dis Child
         Fetal Neonatal Ed 2014; 99(5): F426-F30.
69       The NHS RAPID project. NIPD for single gene disorders. The NHS RAPID project2016. http://
         www.rapid.nhs.uk/guides-to-nipd-nipt/nipd-for-single-gene-disorders/. Geraadpleegd: 6 juni 2016.
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening                   30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>70       Hill M, Twiss P, Verhoef TI, Drury S, McKay F, Mason S, e.a. Non-invasive prenatal diagnosis for
         cystic fibrosis: detection of paternal mutations, exploration of patient preferences and cost analysis.
         Prenat Diagn 2015; 35(10): 950-8.
71       Opstal D van, Srebniak MI. Cytogenetic confirmation of a positive NIPT result: evidence-based
         choice between chorionic villus sampling and amniocentesis depending on chromosome aberration.
         Expert Rev Mol Diagn 2016; 16(5): 513-20.
NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening                      31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad lieden. Met enige regelmaat
is mi­n is­t ers en parlement te     brengt de Gezondheidsraad ook
advise­r en over vraag­s tukken op   ongevraag­d e adviezen uit, die
het gebied van de volksgezond­       een signale­r ende functie hebben.
heid. De meeste ad­v ie­z en die de  In sommige gevallen leidt een
Gezondheidsraad jaar­l ijks uit­     signalerend advies tot het verzoek
brengt worden ge­s chre­v en op      van een minister om over dit
verzoek van een van de bewinds­      onderwerp verder te adviseren.
Aandachtsgebieden
Optimale                             Preventie                          Gezonde voeding
gezondheidszorg                      Met welke vormen van               Welke voedingsmiddelen
Wat is het optimale                  preventie valt er een              bevorderen een goede
resultaat van zorg                   aanzienlijke gezond-               gezondheid en welke
(cure en care) gezien                heidswinst te behalen?             brengen bepaalde gezond­
de risico’s en kansen?                                                  heidsri­s ico’s met zich mee?
Gezonde                              Gezonde arbeids­                   Innovatie en
leefomgeving                         omstandigheden                     kennisinfrastructuur
Welke invloeden uit                  Hoe kunnen werk-­                  Om kennis te kunnen
het milieu kunnen een                nemers beschermd                   oogsten op het gebied
positief of negatief                 worden tegen arbeids­              van de gezondheids­
effect hebben op de                  omstandigheden                     zorg moet er eerst
gezondheid?                          die hun gezondheid                 gezaaid worden.
                                     mogelijk schaden?
www.gezondheidsraad.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>            Gezondheidsraad
         Echoscopie en screening
         op aangeboren afwijkingen
            Achtergronddocument bij Prenatale screening
A16/06
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>Echoscopie en screening
op aangeboren afwijkingen
Achtergronddocument bij Prenatale screening
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. A16/06, Den Haag, 22 december 2016
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
    De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu; Sociale Zaken
en Werkgelegenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief
adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn
voor het overheidsbeleid.
    De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
U kunt het achtergronddocument downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achter-
gronddocument bij Prenatale screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016;
publicatienr. A16/06.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 978-94-6281-094-5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>         Inhoud
         Inleiding 4
         Ontwikkelingen op het gebied van echoscopie 5
 .1      Opsporing van structurele afwijkingen in de praktijk 6
 .2      Echoscopie in de Nederlandse praktijk 6
         Klinische validiteit van echoscopische screening bij einde eerste trimester 7
 .1      De rol van markers bij eerstetrimester-echoscopie 13
 .2      Nederlandse data over opbrengst van eerstetrimester-echoscopie 14
         Opbrengst SEO bij 18 tot 20 weken zwangerschap 15
 .1      Data over SEO van Verloskundig Centrum Nijmegen en omgeving 16
 .2      Effectiviteit van SEO voor opsporing van neurale-buisdefecten 17
 .3      Effectiviteit van SEO voor opsporing van hartafwijkingen 17
 .4      Effectiviteit van SEO voor opsporing van schisis 19
         Manieren om kwaliteit van echoscopische screening te vergroten 19
         Literatuur 19
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>         Echoscopie en screening
         op aangeboren afwijkingen
1        Inleiding
         Dit document bespreekt de stand van wetenschap over screening op aangeboren
         afwijkingen door middel van echoscopie in het eerste en tweede trimester van de
         zwangerschap. De literatuur over dit onderwerp is te omvangrijk om volledig te
         analyseren. Dit stuk is daarom gebaseerd op meta-analyses, reviews en key
         papers (publicaties die in reviews en door commissieleden als belangrijk worden
         beschouwd, bijvoorbeeld omdat zij een technologische doorbraak beschrijven of
         een grote groep patiënten omvatten).
             Om literatuur te verzamelen is de pubMed-database tot juni 2016 doorzocht
         met behulp van de zoektermen [prenatal screening] AND [ultrasound]. Daarnaast
         is wetenschappelijke en grijze literatuur over het onderwerp aangeleverd door
         commissieleden. De overige gebruikte literatuur is gevonden op de websites van
         relevante instanties en in de literatuurlijsten van belangrijke papers (snowbal-
         ling).
             Door de technologische ontwikkelingen rond echoscopie veroudert de litera-
         tuur op dit gebied snel; veel artikelen zijn al deels achterhaald. Sommige oudere
         artikelen worden in dit document toch besproken omdat het gaat om grote aantal-
         len. In deze studies worden echter de testeigenschappen van echoscopie onder-
         schat; met moderne apparatuur is inmiddels meer mogelijk. De commissie vindt
         de data uit de recentere publicaties die hier worden besproken daarom een reëler
         beeld geven.
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>             Waar structurele afwijkingen aan de orde zijn spreekt de commissie over het
         algemeen over de ‘detectieratio’ (detection rate, DR) van afwijkingen en over
         het aantal fout-negatieven. De termen ‘sensitiviteit’ en ‘specificiteit’ worden hier
         slechts sporadisch gebruikt, anders dan bij NIPT. De reden hiervoor is dat de
         individuele afwijkingen die met behulp van echoscopie worden gevonden over
         het algemeen zo weinig voorkomen dat de sensitiviteit en specificiteit niet nauw-
         keurig kunnen worden aangegeven; de confidence intervals zouden te groot zijn.
         Daarom wordt alleen aangegeven hoeveel gevallen wel respectievelijk niet zijn
         gedetecteerd (detection rate, DR). Veruit de meeste artikelen bevatten geen gege-
         vens over specificiteit of het aantal fout-positieven (false positive ratio, FPR).
         Wanneer deze wel beschikbaar zijn, worden zij gegeven.
             In dit document wordt ook besproken welke factoren effect kunnen hebben
         op de kwaliteit van de echoscopische screening, zoals training van echoscopisten
         en kwaliteitsbewaking door middel van protocollering en evaluatie.
2        Ontwikkelingen op het gebied van echoscopie
         In echoscopisch onderzoek worden ultrasone geluidsgolven gebruikt om een
         beeld van structuren in het lichaam te generen. Echoscopie maakt het mogelijk
         om structurele afwijkingen bij de foetus op te sporen die (ernstige) gezondheids-
         gevolgen hebben voor het ongeboren kind. De mogelijkheden om structurele
         afwijkingen op te sporen worden begrensd door het ontwikkelingsstadium van de
         foetus en de kwaliteit van de apparatuur.
             Sinds het vorige advies van de Gezondheidsraad over prenatale screening is
         de echoscopische technologie sterk verbeterd en is de kennis van de ontwikke-
         ling van de foetus gegroeid. Dit leidt dit ertoe dat steeds meer structurele afwij-
         kingen op een steeds eerder moment kunnen worden gedetecteerd. Aan het einde
         van het eerste trimester van de zwangerschap (vanaf 12 tot 14 weken) kunnen
         ernstige afwijkingen aan de hersenen, defecten aan de buikwand, de aanwezig-
         heid van maag(vulling), nieren, en grove skeletafwijkingen in de meeste gevallen
         bij de foetus worden waargenomen.
             Afwijkingen die in een vroeg stadium goed kunnen worden gedetecteerd
         hebben over het algemeen zeer ernstige gevolgen voor de levensvatbaarheid van
         de foetus. Wanneer deze afwijkingen al worden opgespoord vanaf 12 tot 14
         weken zwangerschap in plaats van vanaf 18 tot 20 weken zwangerschap, is er
         meer tijd beschikbaar voordat de abortusgrens wordt bereikt. Dat betekent dat er
         meer tijd is voor vervolgdiagnostiek, voor het volgen van de ontwikkeling van de
         foetus en voor het afwegen van een eventueel besluit tot afbreken van de zwan-
         gerschap. Dit is van belang omdat er duidelijke aanwijzingen zijn dat de psychi-
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>         sche belasting die een zwangerschapsafbreking met zich meebrengt voor de
         ouders, toeneemt naarmate de zwangerschap langer heeft geduurd.1,2 Het eerder
         opsporen van afwijkingen zou hen eerder in staat stellen om een beslissing over
         een eventuele afbreking te nemen. Om deze reden gaan er stemmen op om een
         echo op structurele afwijkingen aan het einde van het eerste trimester van de
         zwangerschap in het programma voor prenatale screening op te nemen. De com-
         missie bespreekt in dit document de wetenschappelijke onderbouwing voor het
         standaard uitvoeren van een dergelijke echo.
2.1      Opsporing van structurele afwijkingen in de praktijk
         Een structureel echoscopisch onderzoek (SEO) in het midden van de zwanger-
         schap is in veel landen gemeengoed geworden. Sinds 2007 is het SEO ook inge-
         voerd in Nederland, met als doel het opsporen van spina bifida. Het SEO wordt
         uitgevoerd tussen 18 en 22 weken zwangerschap. De keuze van dit moment is
         een compromis: enerzijds wil men zo veel mogelijk kunnen detecteren en ander-
         zijds moet er voldoende tijd resteren voor aanvullend onderzoek en voor bedenk-
         tijd tot de abortusgrens wordt bereikt.
              Echoscopische screening is altijd breed: de hele foetus wordt bekeken. Hier-
         door worden er regelmatig bevindingen gedaan die een onduidelijke klinische
         betekenis hebben. Ook worden er soms bevindingen gedaan die aanleiding geven
         voor aanpassing van de zwangerschapsbegeleiding, of voor behandeling na de
         geboorte. In deze gevallen kan het SEO gezondheidswinst opleveren.
2.2      Echoscopie in de Nederlandse praktijk
         Op basis van haar inzicht in de praktijk heeft de commissie de indruk dat er bin-
         nen Nederland een grote variatie bestaat in het aantal echo’s dat aan zwangere
         vrouwen wordt aangeboden en het moment waarop deze plaatsvinden:
         • Veel zwangere vrouwen krijgen een vitaliteitsecho bij het eerste consult (de
              intake) bij de verloskundige of gynaecoloog. Deze echo heeft geen medische
              indicatie, maar wordt door veel zwangere vrouwen op prijs gesteld.
         • Vervolgens is een termijnecho noodzakelijk om de zwangerschapsduur vast
              te stellen. De Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
              (NVOG) beveelt aan om deze echo voor een betrouwbaar resultaat bij een
              zwangerschapsduur van ongeveer tien weken uit te voeren.3
         • Zwangere vrouwen die kiezen voor de combinatietest (volgens de monitor
              voor het jaar 2014 kiest rond de 30 procent van hen hiervoor)4 krijgen een
              screeningsecho bij een zwangerschapsduur van 11 tot 14 weken. Formeel
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>             wordt bij deze echo alleen de nekplooi en de lengte van de foetus bepaald. In
             de praktijk kunnen bij deze echo echter ook ernstige structurele afwijkingen
             worden waargenomen door de echoscopist.5
         •   Een deel van de zwangere vrouwen laat verder op eigen kosten rond 16
             weken zwangerschap een ‘pret-echo’ uitvoeren, waarop het geslacht van de
             foetus kan worden waargenomen. Ook kunnen op dat moment structurele
             afwijkingen worden opgemerkt. Volgens de commissie laten ook zorgverle-
             ners regelmatig om uiteenlopende redenen tussen 10 en 20 weken zwanger-
             schap echo’s uitvoeren waarbij afwijkingen aan het licht kunnen komen.
         •   Alle zwangere vrouwen krijgen rond een zwangerschapsduur van 20 weken
             het SEO aangeboden en het overgrote deel van hen (meer dan 90 procent)
             neemt daaraan deel.5
         •   Een deel van de zwangere vrouwen krijgt ten slotte in het derde trimester
             echoscopisch onderzoek aangeboden, wanneer er zorgen bestaan over de
             groei van de foetus of vanwege een andere indicatie.
         Het resultaat van alle echoscopie is dat veel foetussen met een (zeer) ernstige
         structurele afwijking al vóór het SEO worden ontdekt. Recent is bijvoorbeeld
         voor de regio Noord-Nederland onderzocht op welk moment in de zwangerschap
         de ernstige afwijking anencefalie, waarbij een foetus een groot deel van de herse-
         nen en de schedel mist, wordt gedetecteerd. De meerderheid (78 van de 110 ofte-
         wel 69 procent) van de gevallen werd ontdekt vóór een zwangerschapsduur van
         18 weken.6 Deze gevallen zijn niet allemaal ontdekt bij de combinatietest, aange-
         zien de deelname in de regio onder de 25 procent ligt. De kans op detectie van
         anencefalie in het eerste trimester van de zwangerschap was groter wanneer de
         echo uitgevoerd werd door een echoscopist met een vergunning voor de nek-
         plooimeting en wanneer de echo werd uitgevoerd na 11 weken zwangerschap.6
             De hier geschetste praktijksituatie, waarbij van een eenduidig aanbod van
         echoscopie geen sprake is, geeft aanleiding om het structureel aanbieden van een
         echoscopisch onderzoek aan het einde van het eerste trimester van de zwanger-
         schap te overwegen. Dit zou de zorgverlening kunnen verbeteren.
3        Klinische validiteit van echoscopische screening bij einde eerste tri-
         mester
         De commissie beschrijft hieronder de meta-analyses van onderzoeken die zijn
         gedaan naar de opbrengst van eerstetrimester-echoscopie. De meta-analyses zijn
         gedeeltelijk gebaseerd op dezelfde artikelen. Enkele onderzoeken worden afzon-
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>         derlijk beschreven, omdat deze zijn uitgevoerd onder zeer grote groepen zwan-
         gere vrouwen.
              Karim e.a.7 hebben op basis van publicaties die tussen 1991 en 2015 zijn ver-
         schenen een meta-analyse uitgevoerd naar de opbrengst van echoscopie die
         wordt uitgevoerd voorafgaand aan een zwangerschapsduur van 14 weken. De
         resultaten van echo’s van 115.731 foetussen uit laagrisicopopulaties en ongese-
         lecteerde populaties zwangere vrouwen waarvan 1 procent een ernstige structu-
         rele afwijking had, werden bij elkaar genomen. De definities van structurele
         afwijkingen die in de geïncludeerde studies werden gebruikt, werden overgeno-
         men. De gepoolde detectieratio van ernstige structurele afwijkingen was 46,10
         procent (95 procent confidence interval (CI) 36,88-55,46). Bij in totaal 77.664
         foetussen uit laagrisicopopulaties werd na het eerste trimester van de zwanger-
         schap nog een echoscopisch onderzoek uitgevoerd. Van alle ernstige afwijkingen
         die prenataal werden vastgesteld, werd 53,47 procent (95 procent CI 43,42-
         63,37) tijdens het eerste trimester van de zwangerschap gedetecteerd. Drie stu-
         dies rapporteerden data over het aantal fout-positieven voor ernstige afwijkingen
         bij laagrisicopopulaties. De gepoolde sensitiviteit uit de studies was 41,98 pro-
         cent (95 procent CI 23,83-61,33) en de gepoolde specificiteit 99,96 procent (95
         procent CI 99,90-100). De studies hadden een hoge mate van heterogeniteit door
         verschillende inclusie- en exclusiecriteria, het moment van postnatale follow-up,
         het gebruik van protocollen, en de rapportage van uitkomsten. In de studies wer-
         den verschillende definities gebruikt voor de ernst van de afwijkingen.
              Karim e.a. vonden een significant verband tussen de gedetailleerdheid van
         het gebruikte protocol en de opbrengst van screening; wanneer er gebruik werd
         gemaakt van een gedetailleerd protocol was de detectiegraad 60 procent. De
         auteurs adviseren om internationale definities en protocollen te gebruiken om de
         detectiegraad van eerstetrimester-echoscopie te optimaliseren.
         Farraposo e.a.8 hebben op basis van publicaties die tot 28 november 2012 zijn
         verschenen een meta-analyse uitgevoerd naar de opbrengst van echoscopie bij
         een zwangerschapsduur van 11 tot 14 weken. De resultaten van echo’s van
         126.937 foetussen, waarvan 1,2 procent (1.399) een ernstige structurele afwij-
         king had, werden bij elkaar genomen. Een ernstige afwijking werd gedefinieerd
         als een afwijking die tot een zodanige beperking zou leiden dat zwangerschaps-
         afbreking waarschijnlijk zou zijn. De gepoolde sensitiviteit voor de detectie van
         alle afwijkingen was 45,2 procent. Een confidence interval berekenen was niet
         mogelijk omdat de getallen daarvoor ontbraken. De studies hadden een hoge
         mate van heterogeniteit. De auteurs geven verklaringen voor het feit dat de resul-
         taten van de studies uiteenlopen. Ten eerste varieerde de kwaliteit van de echo-
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>         scopist en de positie van de foetus tijdens de echo. Ten tweede was een aantal
         van de studies er niet op gericht ernstige structurele afwijkingen te detecteren.
         Ten slotte werden ernstige structurele afwijkingen in de papers verschillend
         geclassificeerd.
             Farraposo e.a. benadrukken net als Karim e.a. het belang van training en het
         gericht screenen op ernstige structurele afwijkingen bij foetussen om de sensiti-
         viteit van echoscopie te verbeteren.8
         Rossi en Prefumo9 hebben een meta-analyse uitgevoerd naar de effectiviteit van
         echoscopie bij een zwangerschapsduur van 11 tot 14 weken. Publicaties tot
         december 2012 werden geïncludeerd. De resultaten voor 78.002 foetussen wer-
         den bij elkaar genomen. Bij 1,2 procent daarvan (996) was sprake van een struc-
         turele afwijking. Van deze afwijkingen werd 51 procent (472 van de 957)
         gedetecteerd. De meeste afwijkingen van de nek en buik werden gedetecteerd
         (92 respectievelijk 88 procent), de helft van de afwijkingen in hart en centrale
         zenuwstelsel (48 respectievelijk 51 procent) en een lager percentage afwijkingen
         in de ledematen, het urogenitale stelsel en het gezicht. Er waren verder enkele
         duidelijke trends:
         • de detectiegraad was hoger bij een combinatie van afwijkingen in een foetus
         • de detectiegraad was ook hoger wanneer buik- en vaginale echo’s werden
             gecombineerd
         • de detectiegraad nam toe met de zwangerschapsduur
         • de detectiegraad was hoger bij zwangere vrouwen met een hoog risico op
             afwijkingen − wellicht doordat daar zorgvuldiger werd gekeken door de
             echoscopist.
         Rossi en Prefumo wijzen erop dat de variatie in de detectiegraad bij de diverse
         afwijkingen voor een groot deel kan worden verklaard door het natuurlijk beloop
         van de ontwikkeling van de foetus. Hierbij geldt ook dat een deel van de afwij-
         kingen die worden ontdekt bij 11 tot 14 weken zwangerschap, spontaan ver-
         dwijnt. Dit geldt bijvoorbeeld voor megacystis en omphalocele bij euploïde
         foetussen10,11
         Saltvedt e.a.12 vergeleken de opbrengst van een echo bij 12 weken zwangerschap
         met die van een echo bij 18 weken zwangerschap in een randomized controlled
         trial (RCT) onder 36.108 ongeselecteerde zwangere vrouwen in Zweden, tussen
         1999 en 2002. Afwijkingen bij de foetussen werden verdeeld in vier categorieën:
         1 letale afwijkingen
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>         2   ernstige afwijkingen, geassocieerd met mogelijkheid tot overleven en ern-
             stige onmiddellijke morbiditeit of langetermijnmorbiditeit
         3   matig ernstige afwijkingen, geassocieerd met korte- of langetermijnmorbidi-
             teit van matige ernst
         4   milde afwijkingen, geassocieerd met milde morbiditeit of sporadisch met lan-
             getermijnmorbiditeit.
         Ernstige afwijkingen ín de foetus kwamen voor bij 2,1 procent van de onder-
         zochte vrouwen (752 van de 36.108) en was in beide groepen identiek. In de
         groep die met 18 weken zwangerschap een echo kreeg werd 40 procent van de
         foetussen met een ernstige afwijking vóór 22 weken zwangerschap opgespoord.
         In de groep die met 12 weken zwangerschap een echo kreeg was dit 30 procent.
         Het verschil tussen beide groepen was echter niet statistisch significant. In de
         groep die met 12 weken zwangerschap een echo kreeg werd 76 procent van de
         foetussen met een letale afwijking (11 van de 16) en 14 procent van de foetussen
         met een ernstige afwijking (23 van de 160) bij die echo geïdentificeerd. In totaal
         ging het om 20 procent van de foetussen met een letale of ernstige afwijking (34
         van de 176).
             Bij de 12-wekenscreening moesten de echo’s veel vaker worden herhaald: in
         22 procent van de gevallen, tegenover 5 procent bij de 18-wekenecho. Deze stu-
         die is echter al verouderd. De gevonden detectiegraad van zowel de eerste-tri-
         mester- als de tweede-trimester-echo is laag in vergelijking met de detectiegraad
         die in recentere studies is vastgesteld.
         Becker en Wegner13 onderzochten in Duitsland de opbrengst van echoscopie bij
         een zwangerschapsduur van 11 tot 14 weken bij 3.094 zwangere vrouwen ouder
         dan 35 jaar, tussen 1997 en 2004. In deze studie werden ook aneuploïde foetus-
         sen meegenomen. Ernstige structurele afwijkingen werden gedefinieerd als
         afwijkingen die (zonder behandeling) niet met het leven verenigbaar zijn of een
         ernstige beperking veroorzaken. Ernstige structurele afwijkingen in de foetus
         kwamen voor bij 2,8 procent van de zwangerschappen (86 van de 3.094). Van
         deze ernstige afwijkingen werd 83,7 procent (72 van de 86) gedetecteerd. Ern-
         stige hartafwijkingen in de foetus werden vastgesteld bij 1,2 procent van de
         zwangerschappen (38 van de 3.094). Van deze afwijkingen werd 84,2 procent
         gedetecteerd: 96,7 procent van de hartafwijkingen in foetussen met een nekplooi
         ≥ 2,5 mm en 37,5 procent van de afwijkingen in foetussen met een nekplooi
         < 2,5 mm.
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>         Syngelaki e.a.14 analyseerden data uit echoscopie die tegelijk met de nekplooi-
         meting voor de combinatietest werd uitgevoerd bij 45.191 zwangere vrouwen in
         het Verenigd Koninkrijk tussen 2006 en 2009. Binnen het Britse systeem doen
         veruit de meeste zwangere vrouwen mee aan dit onderzoek, en wordt standaard
         de foetus kort doorgelicht op ernstige structurele afwijkingen die letaal zijn of
         geassocieerd zijn met een ernstige beperking. Bij 0,7 procent van de zwanger-
         schappen (332 van de 45.191) was er sprake van een aneuploidie; deze zwanger-
         schappen werden buiten de verdere analyse gehouden. In 0,47 procent van de
         overige zwangerschappen (231 van de 44.859) werd bij de 11-13-wekenecho een
         afwijking gevonden. Van de zwangere vrouwen bij wie geen afwijking was
         geconstateerd namen er 42.643 deel aan een 20-23-wekenecho voor structurele
         afwijkingen (de rest waren lost to follow-up, beëindigden de zwangerschap om
         psychosociale redenen of hadden een miskraam). In 0,6 procent van deze geval-
         len (262 van de 42.381) werd tijdens de tweedetrimester-echo een afwijking
         gevonden. 40.905 zwangerschappen zonder afwijkingen bij het echoscopisch
         onderzoek eindigden in de geboorte van een levend kind (de rest waren lost to
         follow-up, of er was sprake van intrauterine sterfte). Bij 13 kinderen werd post-
         nataal een afwijking vastgesteld (0,03 procent).
              Syngelaki e.a. verdelen de afwijkingen in drie groepen op basis van het per-
         centage dat in het eerste trimester werd gedetecteerd. Ten eerste zijn er afwijkin-
         gen die altijd kunnen worden gedetecteerd rond het einde van het eerste
         trimester: acranie, alobaire holoprosencefalie, omphalocele, gastroschisis, body
         stalk anomaly een megacystis. Deze laatste afwijking is in 90 procent van de
         chromosomaal normale foetussen overigens tijdelijk en verdwijnt dan vanzelf.11
         Ten tweede zijn er afwijkingen die soms kunnen worden gedetecteerd, afhanke-
         lijk van het precieze ontwikkelingsstadium en de ervaring van de echoscopist.
         Hieronder vallen bijvoorbeeld hartafwijkingen. Tot slot zijn er afwijkingen die
         nooit aan het einde van het eerste trimester kunnen worden gedetecteerd, omdat
         de betreffende structuren nog niet gevormd of nog niet goed zichtbaar zijn. De
         resultaten voor een selectie van de eerste twee typen afwijkingen worden ter ver-
         duidelijking in de tabel hieronder weergegeven.
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>         Tabe1 1 Structurele afwijkingen die volgens Syngelaki e.a. (2011) kunnen worden opgespoord
         tussen 11 en 13 weken zwangerschap.a
         Deel van de foetus Structurele afwijking                      Detectieratio bij 11-13 weken
                                                                       zwangerschap
         Neurale buis          Acranie (of anencefalie)                100% (29/29)
                               Spina bifida                            14,3% (3/21)
         Hersenen              Alobaire holoprosefalie                 100% (2/2)
         Abdomen               Hernia diafragmatica                    50% (4/8)
                               Omphalocele (met of zonder lever)       100% (60/60)
                               Gastroschisis                           100% (19/19)
         Nier                  Vergrote blaas (boven/onder 16mm)b 100% (29/29)
                               Polycysteuze nieren                     33% (2/6)
         Gezicht               Schisis                                 5% (1/20)
         Skelet                Letale skelet dysplasie                 50% (3/6)
                               Eenzijdige verkorte femur               50% (2/4)
                               Afwezige hand of voet                   77,8% (7/9)
                               Polydactylie                            60% (12/20)
         Overig                Body stalk anomaly                      100% (5/5)
         a
              De gegevens in tabel 1 zijn waarschijnlijk een onderschatting, gegeven de verbetering van tech-
              niek en protocollering.
         b    Een vergrote blaas onder de 16mm is tijdelijk, wanneer de foetus geen andere afwijkingen ver-
              toont.
         Iliescu e.a. onderzochten tussen 2010 en 2012 in Roemenië en Griekenland een
         strak geprotocolleerde echoscopie bij een zwangerschapsduur van 11 tot 14
         weken bij een groep van 5.472 ongeselecteerde zwangere vrouwen.15 Deze groep
         kreeg zowel een eerste- als tweedetrimester-echoscopie (tussen 18 en 22 weken
         zwangerschap) aangeboden. Afwijkingen in de foetus werden gedefinieerd als
         ernstig wanneer zij letaal waren of geassocieerd met ernstige onmiddellijke mor-
         biditeit of langetermijnmorbiditeit. Afwijkingen werden gedefinieerd als matig
         of mild wanneer zij geassocieerd waren met korte- of langetermijnmorbiditeit
         van milde of matige ernst. Ernstige structurele afwijkingen in de foetus kwamen
         voor bij 1,39 procent van de zwangerschappen (76 van de 5.472). Van deze
         afwijkingen werd 76 procent (58 van de 76) bij de eerstetrimester-echo herkend,
         21 procent (16 van de 76) bij de tweedetrimester-echo en 3 procent (2 van de 76)
         pas bij de geboorte. Het precieze percentage fout-positieven van het vroege echo-
         scopische onderzoek kon niet worden berekend omdat niet na alle zwanger-
         schapsafbrekingen pathologisch onderzoek werd uitgevoerd. De false positive
         ratio (FPR) was 3,67 procent, gebaseerd op de afwijkingen die niet werden
         bevestigd bij evaluatie. Het aantal fout-positieven nam af met de toenemende
         ervaring van de echoscopisten. Het merendeel van de fout-positieven betrof
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>         afwijkingen van het hart (57,75 procent ). Ernstige congenitale hartafwijkingen
         in de foetus werden vastgesteld bij 0,54 procent van de zwangerschappen (30 van
         de 5.472), waarvan 90 procent (27 van de 30) in het eerste trimester werd gede-
         tecteerd met behulp van het uitgebreide protocol. Neurologische afwijkingen in
         de foetus werden vastgesteld bij 0,42 procent van de zwangerschappen (23 van
         de 5.472), waarvan 69,5 procent (16 van de 23) in het eerste trimester werd gede-
         tecteerd.
         Andere recente papers over het vroeg opsporen van hartafwijkingen in de foetus
         gaan over een iets latere zwangerschapsduur (van 14 tot 16 weken).16,17 Vaak
         wordt een specifieke hartecho gedaan omdat er sprake is van een verhoogd
         risico, bijvoorbeeld door een verdikte nekplooi bij eerdere screening. Bij 14 tot
         16 weken vinden Mogra e.a. bijvoorbeeld alle ernstige congenitale hartafwijkin-
         gen en het merendeel van de milde afwijkingen (zij geven geen definitie van
         ernst).16
3.1      De rol van markers bij eerstetrimester-echoscopie
         Bepaalde echoscopische markers kunnen een aanwijzing geven dat een foetus
         een afwijking heeft, ook wanneer deze niet direct is waar te nemen.
              De bekendste marker die bij eerstetrimester-echoscopie wordt gebruikt is de
         nekplooi. Bij een nekplooi dikker dan 3,5 mm is er een grotere kans op afwijkin-
         gen, met name chromosomale afwijkingen en hartafwijkingen. De kans op een
         afwijking neemt toe naarmate de nekplooi dikker is. Uit onderzoek dat in Neder-
         land is uitgevoerd naar 675 foetussen met een nekplooi > 95e percentiel bleek in
         33 procent van de gevallen (224) sprake van een chromosomale afwijking.18 Bij
         de overige 451 foetussen met een verdikte nekplooi was de kans op een slechte
         zwangerschapsuitkomst 19 procent. Dit varieerde van 8 procent voor de foetus-
         sen met een nekplooi tussen het 95e percentiel-3,5 mm en 80 procent voor de
         foetussen met een nekplooi > 6,5 mm. Van de foetussen met een verdikte nek-
         plooi zonder chromosomale afwijkingen werden er 421 onderzocht met een
         echoscopisch onderzoek na ongeveer 20 weken zwangerschap. Bij 13 procent
         van deze foetussen (54) werd een afwijking gevonden. Wanneer er geen chromo-
         somale afwijkingen of structurele afwijkingen zichtbaar zijn bij 20 weken, is de
         prognose van foetussen met een verdikte nekplooi goed.19
              Voor andere markers dan de nekplooi zijn veel minder data beschikbaar. Uit
         retrospectieve studies waarbij deskundigen echobeelden hebben beoordeeld
         blijkt dat spina bifida in het eerstetrimester-echoscopie in veel gevallen kan wor-
         den gedetecteerd met behulp van bepaalde markers, zoals het ontbreken van de
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>         cisterna magna20 de afwezigheid van het vierde ventrikel en een gebrek aan
         intercranial translucency.21 Het grote probleem met het gebruik van dergelijke
         markers is echter het aantal fout-positieven: dat lag bijvoorbeeld voor het ontbre-
         ken van de cisterna magna tussen de 11 en de 16 procent, afhankelijk van de des-
         kundige. Dat is zodanig hoog dat het zinvoller lijkt om tot het tweede trimester af
         te wachten, wanneer met een hoge mate van zekerheid kan worden vastgesteld of
         er sprake is van spina bifida.
               Ook hartafwijkingen kunnen in het eerste trimester worden gedetecteerd met
         markers. Uit case control-onderzoek onder 197 foetussen met een hartafwijking
         en 394 zonder blijkt dat ruim twee derde van de foetussen met een hartafwijking
         aan het einde van het eerste trimester een afwijking in de hoek van de hart-as
         heeft.22 Bij de controles was slechts in 2,8 procent van de gevallen sprake van
         een afwijkende hart-as.
3.2      Nederlandse data over opbrengst van eerstetrimester-echoscopie
         In de regio Noord-Nederland is recent een studie gedaan naar de opbrengst van
         een echoscopisch onderzoek bij een zwangerschapsduur van 11 tot 14 weken.23
         Het UMCG, het Isala-ziekenhuis en zes echoscopiepraktijken deden mee aan het
         onderzoek. Het onderzoek werd verricht door echoscopisten die ervaren waren
         met de nekplooimeting, maar die meestal voor het eerst de foetale anatomie dus-
         danig uitgebreid beoordeelden. De inclusie liep van november 2012 tot december
         2015. Het onderzoek werd volgens een gestructureerd protocol uitgevoerd. Het
         onderzoek duurde 15 tot 20 minuten langer dan een nekplooimeting. Alle deelne-
         mende vrouwen kregen ook een 20-wekenecho aangeboden en de uitkomst van
         de zwangerschap werd bijgehouden.
              In het onderzoek werden 5.534 zwangere vrouwen geïncludeerd; 4.729 vrou-
         wen die voor de combinatietest hadden gekozen en 805 vrouwen met een ver-
         hoogd risico op afwijkingen. Structurele afwijkingen in de foetus kwamen voor
         bij 1,39 procent van de zwangerschappen. In totaal werden 55 structurele afwij-
         kingen prenataal ontdekt en 16 structurele afwijkingen postnataal. Van de 55
         structurele afwijkingen werden er 25 ontdekt tijdens het structureel echoscopisch
         onderzoek (SEO) in het eerste trimester van de zwangerschap en 30 tijdens het
         tweedetrimester-SEO. De ernstige, veelal letale afwijkingen (de zogenaamde
         big 8)* werden allemaal tijdens het eerstetrimester-SEO ontdekt.
         Deze afwijkingen zijn: anencefalie/acranie, holoprosencefalie, exencefalie, grote NT/hygroma colli,
         mega-omfalocele, megablaas (> 15 mm), body stalk anomalie/siamesetweelingen en andere verge-
         lijkbare ernstige misvormingen en ernstige skelet-dysplasieën.
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>             Wanneer bij het eerstetrimester-SEO een afwijking werd geconstateerd, koos
         60 procent van de zwangere vrouwen (15 van de 25) voor een zwangerschapsaf-
         breking. Ongeveer 12 procent van de 25 vroeg opgespoorde structurele afwijkin-
         gen eindigde in intra-uteriene sterfte. Wanneer in het tweedetrimester-SEO een
         afwijking werd geconstateerd, werd in 23,3 procent van de gevallen (7 van de
         30) gekozen voor een zwangerschapsafbrekening. De zwangerschapsafbrekingen
         naar aanleiding van bevindingen bij het eerstetrimester-SEO vonden gemiddeld
         plaats na 15 weken + 1 dag zwangerschap; dit is voordat beweging van de foetus
         kan worden waargenomen en ruim voor de abortusgrens van 24 weken.
             Vijf zwangere vrouwen (0,09 procent) werden doorverwezen voor vervolg-
         onderzoek op grond van een fout-positieve uitslag na het eerstetrimester-SEO en
         31 zwangere vrouwen (0,63 procent) op grond van een fout-positieve uitslag na
         het tweedetrimester-SEO. De fout-positieve uitkomsten van het eerstetrimester-
         SEO werden meestal binnen een week herkend bij echoscopisch vervolgonder-
         zoek. Van alle fout-positieve uitkomsten werd in één geval uiteindelijk pas bij 19
         weken zwangerschap vastgesteld dat er geen sprake was van een afwijking in de
         foetus.
             De auteurs van de studie concluderen dat het volgen van een gestructureerd
         protocol belangrijk is voor de opbrengst van het eerstetrimester-SEO, zoals ook
         door Karim e.a. en Syngelaki e.a. naar voren is gebracht.7,14 Zij merken op dat
         het belangrijk is dat een dergelijk onderzoek niet voor de grens van 11 + 6 dagen
         zwangerschap plaatsvindt, omdat de ontwikkeling van bepaalde structuren
         anders nog niet ver genoeg gevorderd is om met zekerheid vast te stellen of de
         foetus een afwijking heeft. Gezien de relatief hoge prevalentie van structurele
         afwijkingen in vergelijking met chromosomale afwijkingen zien zij een eerstetri-
         mester-SEO als een belangrijk onderdeel van de prenatale zorgverlening.
4        Opbrengst SEO bij 18 tot 20 weken zwangerschap
         Het SEO wordt sinds 2007 aangeboden aan alle zwangere vrouwen en wordt uit-
         gevoerd bij een zwangerschapsduur van 18 tot 22 weken.24,25 In 2007 is een ver-
         gunning voor het SEO afgegeven gericht op neurale-buisdefecten zoals spina
         bifida en anencefalie. De reden dat de vergunning zich beperkte tot deze afwij-
         kingen was dat er onvoldoende wetenschappelijke data waren over de opbrengst
         en het klinisch nut van gerichte screening op andere structurele afwijkingen.
         Tegelijkertijd was men zich ervan bewust dat het onmogelijk is om alleen naar
         neurale-buisdefecten te kijken.
             In de landelijke evaluatie en monitoring van het SEO worden behalve de
         geconstateerde defecten ook de deelname aan de counseling en de screening bij-
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>         gehouden.4,26-31 De laatst beschikbare monitor uit 2014 vermeldt het percentage
         SEO’s waarbij vervolgonderzoek of herhalingsonderzoek werd geadviseerd (0,7
         respectievelijk 4,8 procent), het percentage foetussen waarbij een vermoeden van
         een neuraal-buisdefect bestond (0,033 procent), en het percentage foetussen
         waarbij het vermoeden van een afwijking bestond (3,3 procent).4 Gegevens over
         de individuele aandoeningen zijn niet voor handen. Het aantal gemiste diagnoses
         en de fout-positieven zijn niet te herleiden. De data zijn incompleet, waardoor
         vergelijkingen tussen de jaren, de regio’s en de uitkomsten niet eenvoudig zijn te
         maken. Het is daarom niet mogelijk om de detectiegraad van het SEO te beschrij-
         ven zoals dat hierboven voor eerstetrimester-echoscopie is gedaan.
             Om toch een beter beeld te krijgen van de effectiviteit van het SEO worden in
         de hiernavolgende paragraaf als voorbeeld data uit het jaarverslag van het Ver-
         loskundig Centrum Nijmegen en omgeving voor het jaar 2013 beschreven. Ver-
         der lopen er enkele onderzoeksprojecten waarbij de effecten en de kwaliteit van
         het SEO in kaart worden gebracht voor individuele afwijkingen. Er is al gepubli-
         ceerd over de effectiviteit van screening op neurale-buisdefecten, ernstige aange-
         boren hartafwijkingen en schisis. Op basis van dit onderzoek is een redelijke
         inschatting te maken van de sensitiviteit van het SEO voor deze aandoeningen.
4.1      Data over SEO van Verloskundig Centrum Nijmegen en omgeving
         Het Verloskundig Centrum Nijmegen en omgeving (VCN) registreert elk jaar
         nauwkeurig de data over prenatale screening. Hoewel de populatie te klein is
         voor een extrapolatie naar opbrengst per afwijking of naar landelijk niveau,
         geven deze data toch een betere indruk van de opbrengst van het SEO dan de
         officiële monitor. Hieronder worden de data voor het jaar 2013 beschreven.
             In 2013 voerde het VCN 2.140 SEO’s uit.32 Van de onderzochte zwangere
         vrouwen werd 4,4 procent (94) doorverwezen voor vervolgonderzoek: 1,6 pro-
         cent vanwege de verdenking van een afwijking, 1,6 procent vanwege de aanwe-
         zigheid van markers, 0,8 procent wegens afwijkende biometrie en 0,3 procent
         omdat het niet mogelijk was om een compleet beeld te krijgen. Het verwijsper-
         centage van het VCN is hoger dan het regionale gemiddelde, dat rond de 3 pro-
         cent ligt.
             De verdenking dat de foetus een afwijking had werd in 71 procent van de
         gevallen (24 van de 34) bevestigd; de hoeveelheid fout-positieven bedroeg 29
         procent (10 van de 34 gevallen), hetgeen correspondeerde met 0,47 procent van
         het totale aantal SEO’s. Bij de foetussen die werden onderzocht op afwijkende
         markers werd het vermoeden van een afwijking in 77 procent van de gevallen
         (27 van de 35) bevestigd; de hoeveelheid fout-positieven bedroeg 23 procent
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>         (8 van de 35 gevallen). Bij de foetussen die werden onderzocht op afwijkende
         biometrie (< p5 of > p95) werd het vermoeden van een afwijking in bijna de helft
         van de gevallen (9 van de 19) bevestigd en in de andere helft van de gevallen niet
         (10 van de 19). Bij de foetussen met een afwijkende marker of afwijkende bio-
         metrie was overigens niet in alle gevallen sprake van een onderliggende afwij-
         king.
             Alles bij elkaar genomen werden in 70 procent van de gevallen (66 van de
         94) de bevindingen van het SEO bevestigd. In 30 procent van de gevallen (28
         van de 94) was er sprake van een fout-positief resultaat. Al deze kinderen zijn
         gezond geboren. In totaal werden met het SEO dertig foetussen met één of meer
         afwijkingen opgespoord (1,4 procent). In vijf van deze gevallen werd besloten
         tot een zwangerschapsafbreking binnen een zwangerschapsperiode van 24
         weken.
             Bij de screen-negatieve vrouwen (2.046) werd in tien gevallen op een later
         moment in de zwangerschap, vlak na de geboorte of in de eerste week na de
         bevalling toch een afwijking gevonden. In drie gevallen had deze afwijking bij
         het SEO kunnen worden opgespoord. Het percentage fout-negatieven bedroeg
         daarmee 0,14 procent (3 van de 2.046).
4.2      Effectiviteit van SEO voor opsporing van neurale-buisdefecten
         Het doel van het SEO is formeel het opsporen van neurale-buisdefecten zoals
         spina bifida en anencefalie. Fleurke-Rozema e.a. hebben de periode 2003-2006
         (vóór de invoering van het SEO) vergeleken met de periode 2008-2011.
             Na de invoering van het SEO is het aantal gevallen van spina bifida gedetec-
         teerd voor 24 weken zwangerschap gestegen van 43 procent (34 van de 79) naar
         88 procent (75 van de 85).33 Dit heeft ertoe geleid dat het aantal zwangerschaps-
         afbrekingen is toegenomen van 37 procent (29 van de 79) naar 69 procent (59
         van de 85), gecombineerd met een daling in het aantal gevallen van perinatale
         sterfte van 30 procent (24 van de 79) naar 7 procent (6 van de 85).
             Het aantal pasgeborenen met spina bifida dat de eerste 28 dagen overleeft is
         niet significant veranderd: van 33 procent (26 van de 79) naar 24 procent (20 van
         de 85). De meerderheid van de gevallen van anencefalie wordt al vóór het SEO
         opgespoord.6
4.3      Effectiviteit van SEO voor opsporing van hartafwijkingen
         Ernstige aangeboren hartafwijkingen worden sinds de invoering van het SEO
         veel vaker prenataal opgespoord dan voorheen. Baardman e.a. vergelijken de
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>         periode 2001-2005 met de periode 2007-2011 en laten zien dat de prenatale
         detectie van ernstige hartafwijkingen die worden gekenmerkt door een afwijkend
         vierkamerbeeld na de invoering van het SEO verbeterde: van 34,6 procent (18
         van de 52 gevallen) naar 84,8 procent (56 van de 66 gevallen).34 Dit resulteerde
         in een toename van het aantal zwangerschapsafbrekingen voor dit type afwijking
         van 15,4 procent (8 van de 52) naar 51,5 procent (34 van de 66). Voor een tweede
         groep ernstige hartafwijkingen is visualisatie van de outflow tracts noodzakelijk
         om de afwijking te herkennen. De prenatale detectie van dit type hartafwijkin-
         gen, met een normaal vierkamerbeeld, verbeterde na de invoering van het SEO
         van 14,3 procent (10 van de 70 gevallen) naar 29,6 procent (16 van 54 gevallen).
         Dit resulteerde in een toename van het aantal zwangerschapsafbrekingen voor dit
         type afwijking van 1,4 procent (1 van de 70) naar 7,4 procent (4 van de 54). De
         detectiegraad van deze afwijkingen kan waarschijnlijk nog verder toenemen door
         verbeterde apparatuur en protocollering.
         Van Velzen e.a. rapporteren soortgelijke cijfers over de prenatale detectie van
         aangeboren hartafwijkingen.35 De periode 2002-2006 werd vergeleken met de
         periode 2007-2011, na de invoering van het SEO. De prenatale detectiegraad
         voor hartafwijkingen nam toe van 35,8 procent (362 van de 1.013 gevallen) naar
         59,7 procent (536 van de 899 gevallen). De detectie van geïsoleerde hartafwij-
         kingen steeg van 22,8 procent (141 van de 619 gevallen) naar 44,2 procent (233
         van de 527 gevallen). Het percentage zwangerschappen dat werd afgebroken
         wanneer een ernstige hartafwijking werd ontdekt voor 24 weken nam niet signi-
         ficant toe (50,0 procent versus 52,7 procent ), maar omdat er na invoering van
         het SEO meer afwijkingen werden ontdekt (248 versus 499 gevallen in een peri-
         ode van vier jaar) verdubbelde het aantal afbrekingen in de absolute zin (124 ver-
         sus 263).35
              Het prenataal detecteren van bepaalde hartafwijkingen, bijvoorbeeld transpo-
         sitie van de grote arteriën, kan leiden tot lagere mortaliteit en morbiditeit omdat
         dan kort na de geboorte een behandeling kan worden ingezet.36 De detectie van
         deze afwijking steeg na de introductie van het SEO van 15,7 procent (13 van de
         83 gevallen in de periode 2002-2006) naar 41,0 procent (25 van de 61 gevallen in
         de periode 2007-2011).36 Geen van de kinderen met een prenatale diagnose in de
         gehele periode 2002-2011 overleed binnen een jaar na de geboorte (0 van de 34),
         terwijl 11,4 procent van de kinderen die pas na de geboorte werden gediagnosti-
         ceerd in het eerste levensjaar overleed (12 van de 105).
         Van Velzen e.a. hebben ook gepubliceerd over de specificiteit van de prenatale
         diagnose van hartafwijkingen.37 Hierbij zijn de diagnoses pre- en postnataal ver-
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>         geleken. De prenatale diagnose was correct in 82,1 procent van de gevallen (581
         van de 708), in 9,9 procent van de gevallen (70 van de 708) waren er verschillen
         die geen effect hadden op de uitkomsten en in 8,1 procent van de gevallen (57
         van de 708) was de prenatale diagnose incorrect. Wanneer de pre- en postnatale
         diagnose niet overeen kwamen was er vaak sprake van trisomie 21, structurele
         afwijkingen buiten het hart of een hoog BMI van de zwangere vrouw.
4.4      Effectiviteit van SEO voor opsporing van schisis
         Sinds de introductie van het SEO is de prenatale detectie van schisis zonder
         andere geassocieerde structurele afwijkingen toegenomen van 32 procent (32
         van de 101 gevallen) naar 82 procent (42 van de 51 gevallen).38 Dit leidde niet
         tot een toename in afbreking van zwangerschappen met een schisis.
5        Manieren om kwaliteit van echoscopische screening te vergroten
         Het volgen van een gedetailleerd protocol verbetert de sensitiviteit van echosco-
         pisch onderzoek zonder dat de routinescreening veel langer hoeft te duren. Daar-
         naast verbetert de sensitiviteit van de echo naarmate de uitvoerder van het
         onderzoek meer ervaren is.7,15 Inmiddels zijn er internationale richtlijnen voor
         het doen van eerstetrimester-echoscopie.39 Hierin wordt aanbevolen aan het eind
         van het eerste trimester in ieder geval te kijken naar zwangerschapsduur op basis
         van crown-rump-length (CRL), naar het aantal foetussen en desgewenst naar
         structurele afwijkingen of aanwijzingen voor aneuploïdie. Deze richtlijnen bie-
         den een mogelijk handvat voor het ontwikkelen van een gedetailleerd protocol.
         In Nederland wordt er al veel aandacht besteed aan protocollering en training
         voor de nekplooimeting en het SEO, wat leidt tot een aanzienlijke verbetering
         van de kwaliteit van deze testen in Nederland. De combinatietest heeft in Neder-
         land door de protocollering en certificering van uitvoerders bijvoorbeeld een
         hogere sensitiviteit dan in België.40
         Literatuur
         Korenromp MJ, Christiaens GC, van den Bout J, Mulder EJ, Hunfeld JA, Bilardo CM, e.a. Long-
         term psychological consequences of pregnancy termination for fetal abnormality: a cross-sectional
         study. Prenat Diagn 2005; 25(3): 253-60.
         Korenromp MJ, Page-Christiaens GC, van den Bout J, Mulder EJ, Hunfeld JA, Potters CM, e.a. A
         prospective study on parental coping 4 months after termination of pregnancy for fetal anomalies.
         Prenat Diagn 2007; 27(8): 709-16.
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>         NVOG. Modelprotocol datering van de zwangerschap. 2011.
         Atsma F, Liefers J, Habets K. Monitor 2014 Screeningsprogramma downsyndroom en Structureel
         Echoscopisch Onderzoek. 3/1/2016.
         Agt HME van, Schoonen HMHJD, Fracheboud J, de Koning HJ. Monitor geïnformeerde
         besluitvorming prenatale screening 2011 landelijke en regionale uitkomsten. Erasmus MC, afd.
         Maatschappelijke Gezondheidszorg; 2012.
         Fleurke-Rozema JH, van Leijden L, van de Kamp K, Pajkrt E, Bilardo CM, Snijders RJ. Timing of
         detection of anencephaly in The Netherlands. Prenat Diagn 2015; 35(5): 483-5.
         Karim JN, Roberts NW, Salomon LJ, Papageorghiou AT. Systematic review of first trimester
         ultrasound screening in detecting fetal structural anomalies and factors affecting screening
         performance. Ultrasound Obstet Gynecol 2016.
         Farraposo S, Montenegro N, Matias A. Evaluation of the role of first-trimester obstetric ultrasound in
         the detection of major anomalies: a systematic review. J Perinat Med 2014; 42(2): 141-9.
         Rossi AC, Prefumo F. Accuracy of ultrasonography at 11-14 weeks of gestation for detection of fetal
         structural anomalies: a systematic review. Obstet Gynecol 2013; 122(6): 1160-7.
 0       Kagan KO, Staboulidou I, Syngelaki A, Cruz J, Nicolaides KH. The 11-13-week scan: diagnosis and
         outcome of holoprosencephaly, exomphalos and megacystis. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36(1):
         10-4.
 1       Liao AW, Sebire NJ, Geerts L, Cicero S, Nicolaides KH. Megacystis at 10-14 weeks of gestation:
         chromosomal defects and outcome according to bladder length. Ultrasound Obstet Gynecol 2003;
         21(4): 338-41.
 2       Saltvedt S, Almstrom H, Kublickas M, Valentin L, Grunewald C. Detection of malformations in
         chromosomally normal fetuses by routine ultrasound at 12 or 18 weeks of gestation-a randomised
         controlled trial in 39,572 pregnancies. BJOG 2006; 113(6): 664-74.
 3       Becker R, Wegner RD. Detailed screening for fetal anomalies and cardiac defects at the 11-13-week
         scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27(6): 613-8.
 4       Syngelaki A, Chelemen T, Dagklis T, Allan L, Nicolaides KH. Challenges in the diagnosis of fetal
         non-chromosomal abnormalities at 11-13 weeks. Prenat Diagn 2011; 31(1): 90-102.
 5       Iliescu D, Tudorache S, Comanescu A, Antsaklis P, Cotarcea S, Novac L, e.a. Improved detection
         rate of structural abnormalities in the first trimester using an extended examination protocol.
         Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42(3): 300-9.
 6       Mogra R, Saaid R, Kesby G, Hayward J, Malkoun J, Hyett J. Early fetal echocardiography:
         Experience of a tertiary diagnostic service. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2015.
 7       Zidere V, Bellsham-Revell H, Persico N, Allan LD. Comparison of echocardiographic findings in
         fetuses at less than 15 weeks' gestation with later cardiac evaluation. Ultrasound Obstet Gynecol
         2013; 42(6): 679-86.
 8       Bilardo CM, Muller MA, Pajkrt E, Clur SA, van Zalen MM, Bijlsma EK. Increased nuchal
         translucency thickness and normal karyotype: time for parental reassurance. Ultrasound Obstet
         Gynecol 2007; 30(1): 11-8.
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre> 9       Bakker M, Pajkrt E, Bilardo CM. Increased nuchal translucency with normal karyotype and anomaly
         scan: what next? Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2014; 28(3): 355-66.
 0       Mangione R, Dhombres F, Lelong N, Amat S, Atoub F, Friszer S, e.a. Screening for fetal spina bifida
         at the 11-13-week scan using three anatomical features of the posterior brain. Ultrasound Obstet
         Gynecol 2013; 42(4): 416-20.
 1       Chaoui R, Benoit B, Mitkowska-Wozniak H, Heling KS, Nicolaides KH. Assessment of intracranial
         translucency (IT) in the detection of spina bifida at the 11-13-week scan. Ultrasound Obstet Gynecol
         2009; 34(3): 249-52.
 2       Sinkovskaya ES, Chaoui R, Karl K, Andreeva E, Zhuchenko L, Abuhamad AZ. Fetal cardiac axis
         and congenital heart defects in early gestation. Obstet Gynecol 2015; 125(2): 453-60.
 3       Bilardo CM, Kenkhuis M, Bardi F, Fontanella M, Bakker M, Bakker MK, e.a. Yield of a 12-13 week
         scan for the early diagnosis of fetal congenital anomalies (unpublished data). 2016.
 4       ACOG practice bulletin. Ultrasonography in pregnancy. Obstetrics and Gynecology 2009; 113(2(1)):
         451-61.
 5       Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: prenatale screening en neuralebuisdefecten. Den Haag:
         Gezondheidsraad, 2007; publicatienr. 2007/05WBO.
 6       Fracheboud J, van Agt HEM, de Koning HJ. Landelijke inventarisatie van verrichtingen in het kader
         van de prenatale screening op Downsyndroom en van het Structureel Echoscopisch Onderzoek -
         o.b.v. beschikbare data 2008 -. Centrum voor Bevolkingsonderzoek R. 2010.
 7       Fracheboud J, van Agt HME, de Koning HJ. Monitoring 2009; screeningsprogramma
         Downsyndroom/Structureel Echoscopisch Onderzoek. Centrum voor Bevolkingsonderzoek R. 2011.
 8       Fracheboud J, van Agt HME, de Koning HJ. Monitoring 2010 van gerapporteerde verrichtingen van
         het screeningsprogramma Downsyndroom/Structureel Echoscopisch Onderzoek. RIVM CvB. 2012.
 9       Fracheboud J, van Agt HME, de Koning HJ. Monitoring 2011 van in Peridos gerapporteerde
         verrichtingen van het screeningsprogramma Downsyndroom/Structureel Echoscopisch Onderzoek.
         RIVM CvB. 2013.
 0       Atsma F, Jansen B, Verhoef L. Monitor 2012 Screeningsprogramma downsundroom en Structureel
         Echoscopisch Onderzoek. UMC R. 2014.
 1       Atsma F, Jansen B, Liefers J. Monitor 2013 Screeningsprogramma downsyndroom en Structureel
         Echoscopisch Onderzoek. RadboudUMC. 2015.
 2       Verloskundig centrum Nijmegen en omstreken. Jaarverslag 2013 prenatale screening. 12/2014.
 3       Fleurke-Rozema JH, Vogel TA, Voskamp BJ, Pajkrt E, van den Berg PP, Beekhuis JR, e.a. Impact of
         introduction of mid-trimester scan on pregnancy outcome of open spina bifida in The Netherlands.
         Ultrasound Obstet Gynecol 2014; 43(5): 553-6.
 4       Baardman ME, du Marchie Sarvaas GJ, de Walle HE, Fleurke-Rozema H, Snijders R, Ebels T, e.a.
         Impact of introduction of 20-week ultrasound scan on prevalence and fetal and neonatal outcomes in
         cases of selected severe congenital heart defects in The Netherlands. Ultrasound Obstet Gynecol
         2014; 44(1): 58-63.
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre> 5       Velzen CL van, Clur SA, Rijlaarsdam M, Bax CJ, Pajkrt E, Heymans MW, e.a. Prenatal detection of
         congenital heart disease-results of a national screening programme. BJOG 2015; 123(3): 400-7.
 6       Velzen CL van, Haak MC, Reijnders G, Rijlaarsdam ME, Bax CJ, Pajkrt E, e.a. Prenatal detection of
         transposition of the great arteries reduces mortality and morbidity. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;
         45(3): 320-5.
 7       Velzen CL van, Clur SA, Rijlaarsdam ME, Pajkrt E, Bax CJ, Hruda J, e.a. Prenatal diagnosis of
         congenital heart defects; accuracy and discrepancies in a multi-center cohort. Ultrasound Obstet
         Gynecol 2015.
 8       Ensing S, Kleinrouweler CE, Maas SM, Bilardo CM, Van der Horst CM, Pajkrt E. Influence of the
         20-week anomaly scan on prenatal diagnosis and management of fetal facial clefts. Ultrasound
         Obstet Gynecol 2014; 44(2): 154-9.
 9       Salomon LJ, Alfirevic Z, Bilardo CM, Chalouhi GE, Ghi T, Kagan KO, e.a. ISUOG practice
         guidelines: performance of first-trimester fetal ultrasound scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;
         41(1): 102-13.
 0       Hulstaert F, Neyt M, Gyselaers W. De niet-invasieve prenatale test (NIPT) voor trisomie 21 -
         gezondheideconomische aspecten - Sunthese. Brussel: Gezondheidszorg FKvd: KCE report 222As;
         D/2014/10.273/33. 5/22/2014.
Echoscopie en screening op aangeboren afwijkingen, achtergronddocument bij Prenatale screening 22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad lieden. Met enige regelmaat
is mi­n is­t ers en parlement te     brengt de Gezondheidsraad ook
advise­r en over vraag­s tukken op   ongevraag­d e adviezen uit, die
het gebied van de volksgezond­       een signale­r ende functie hebben.
heid. De meeste ad­v ie­z en die de  In sommige gevallen leidt een
Gezondheidsraad jaar­l ijks uit­     signalerend advies tot het verzoek
brengt worden ge­s chre­v en op      van een minister om over dit
verzoek van een van de bewinds­      onderwerp verder te adviseren.
Aandachtsgebieden
Optimale                             Preventie                          Gezonde voeding
gezondheidszorg                      Met welke vormen van               Welke voedingsmiddelen
Wat is het optimale                  preventie valt er een              bevorderen een goede
resultaat van zorg                   aanzienlijke gezond-               gezondheid en welke
(cure en care) gezien                heidswinst te behalen?             brengen bepaalde gezond­
de risico’s en kansen?                                                  heidsri­s ico’s met zich mee?
Gezonde                              Gezonde arbeids­                   Innovatie en
leefomgeving                         omstandigheden                     kennisinfrastructuur
Welke invloeden uit                  Hoe kunnen werk-­                  Om kennis te kunnen
het milieu kunnen een                nemers beschermd                   oogsten op het gebied
positief of negatief                 worden tegen arbeids­              van de gezondheids­
effect hebben op de                  omstandigheden                     zorg moet er eerst
gezondheid?                          die hun gezondheid                 gezaaid worden.
                                     mogelijk schaden?
www.gezondheidsraad.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>             Gezondheidsraad
         Risicostratificatie
             Achtergronddocument bij Prenatale screening
A16/07
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>Risicostratificatie
Achtergronddocument bij Prenatale screening
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. A16/07, Den Haag, 22 december 2016
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
    De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu; Sociale Zaken
en Werkgelegenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief
adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn
voor het overheidsbeleid.
    De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
U kunt het achtergronddocument downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale
screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016; publicatienr. A16/07.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 978-94-6281-096-9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>   Inhoud
   Inleiding 5
   Pre-eclampsie 6
.1 Risicostratificatie voor pre-eclampsie 7
.2 Risicostratificatie voor pre-eclampsie in Nederland 10
.3 Behandeling van pre-eclampsie 11
.4 Preventieve behandeling van pre-eclampsie 11
   Spontane vroeggeboorte 14
.1 Risicostratificatie voor spontane vroeggeboorte 14
.2 Risicostratificatie voor spontane vroeggeboorte in Nederland 15
.3 Behandeling van dreigende vroeggeboorte 15
.4 Preventieve behandeling van spontane vroeggeboorte 15
   Foetale groeibeperking (IUGR) 19
.1 Risicostratificatie voor IUGR 20
.2 Risicostratificatie voor IUGR in Nederland 21
.3 Behandeling van IUGR 22
.4 Preventieve behandeling van IUGR 22
   Zwangerschapsdiabetes (GDM) 22
.1 Risicostratificatie voor GDM 23
   Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening 3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>.2 Risicostratificatie voor GDM in Nederland 24
.3 Preventieve behandeling van GDM 24
.4 Behandeling van GDM 24
   Literatuur 25
   Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening 4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>  Risicostratificatie
1 Inleiding
  Zwangerschapscomplicaties zoals vroeggeboorte en foetale groeibeperking kun-
  nen worden veroorzaakt door diverse pathologische processen. Vaak gaat aan de
  slechte uitkomst een subklinische fase vooraf. Het is – althans in theorie – moge-
  lijk om te screenen op risicofactoren voor zwangerschapscomplicaties en om
  preventief in te grijpen. Deze vorm van screening wordt ook wel ‘risicostratifica-
  tie’ genoemd.
       Dit achtergronddocument vat in vogelvlucht samen wat de stand van weten-
  schap is rond de effectiviteit van risicostratificatie voor een aantal complicaties
  waarover veel nieuwe kennis beschikbaar is: pre-eclampsie (‘zwangerschapsver-
  giftiging’), spontane vroeggeboorte en foetale groeibeperking. Risicostratificatie
  voor zwangerschapsdiabetes wordt summierder behandeld. Het is weliswaar een
  veel voorkomende complicatie, maar er is minder nieuws over te melden.
       De literatuur over deze onderwerpen is te omvangrijk om volledig te analyse-
  ren. Dit document is daarom gebaseerd op meta-analyses, reviews en key papers
  (publicaties die in reviews en door commissieleden als belangrijk worden
  beschouwd, bijvoorbeeld omdat zij een technologische doorbraak beschrijven of
  een grote groep patiënten omvatten). De commissie richt zich op ontwikkelingen
  die op korte termijn relevant zijn voor de praktijk. Dat betekent screeningmetho-
  des waarvoor enig bewijs van effectiviteit bestaat en behandelingen waarbij in
  randomized controlled trials (RCT’s) resultaten zijn gevonden. In dit document
  Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                    5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>  wordt bijvoorbeeld geen aandacht besteed aan de niet-invasieve prenatale test
  (NIPT) voor screening op risicofactoren, omdat deze nog vrij ver van de praktijk
  af staat.
      De commissie gaat in dit document alleen in op interventies die gericht zijn
  op zwangerschapscomplicaties en niet op interventies die gericht zijn op risico-
  factoren voor zwangerschapscomplicaties, zoals roken (een belangrijke risico-
  factor voor spontane vroeggeboorte en foetale groeibeperking) of overgewicht
  (een belangrijke risicofactor voor pre-eclampsie en zwangerschapsdiabetes). De
  aanpak van dergelijke risicofactoren bij vrouwen met een kinderwens en/of
  zwangere vrouwen is zonder meer belangrijk om zwangerschapscomplicaties te
  verminderen. Maar gezien de beperking in tijd konden deze onderwerpen niet in
  dit advies worden behandeld.
      Om literatuur te verzamelen is de pubMed-database tot juni 2016 doorzocht.
  Daarnaast is wetenschappelijke en grijze literatuur over de verschillende onder-
  werpen aangeleverd door commissieleden. De overige gebruikte literatuur is
  gevonden op de websites van relevante instanties en in de literatuurlijsten van
  belangrijke papers (snowballing).
      Risico’s worden zoveel mogelijk omschreven als relative risk (RR). Confi-
  dence intervals (95 procent CI) worden omwille van de leesbaarheid alleen gege-
  ven wanneer gemeten effecten (net) niet significant maar toch relevant zijn.
2 Pre-eclampsie
  Pre-eclampsie wordt door de International Society for the Study of Hypertension
  in Pregnancy (ISSHP) gedefinieerd als de novo hypertensie die optreedt na 20
  weken zwangerschap, gecombineerd met proteïnurie of andere vormen van
  orgaandisfunctie bij de moeder, dan wel met foetale groeibeperking.1
      Pre-eclampsie komt bij 3 tot 5 procent van de zwangerschappen voor.2
  De primaire oorzaak is een verstoorde ontwikkeling van de placenta, waardoor
  de doorbloeding inadequaat is.3 Dit leidt tot weefselschade, waarbij placentale
  factoren in de maternale circulatie terechtkomen en daar schade aan de bekleding
  van de bloedvaten aanrichten. Pre-eclampsie kan leiden tot ernstige, soms fatale
  complicaties bij de moeder, zoals eclampsie, leverruptuur, beroerte, longoedeem
  en nierfalen.4
      Pre-eclampsie is gerelateerd aan foetale groeibeperking en spontane of geïn-
  duceerde vroeggeboorte.4,5 Dit kan leiden tot gezondheidsproblemen bij het
  kind, ook op de langere termijn (zie hieronder). Vrouwen met pre-eclampsie heb-
  ben een grotere kans om op korte termijn hypertensie en metaboolsyndroom en
  later in het leven cardiovasculaire ziekten te ontwikkelen.4
  Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                 6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre>         Het pathofysiologisch proces dat pre-eclampsie veroorzaakt vindt vroeg in de
    zwangerschap plaats, maar de klinische effecten zijn pas later, na 20 weken,
    merkbaar. Pre-eclampsie kan worden ingedeeld aan de hand van het moment dat
    klinische symptomen zichtbaar worden.3 Er is geen wereldwijde consensus over
    de classificatie. Vaak wordt in studies onderscheid gemaakt tussen vroege pre-
    eclampsie, waarbij de bevalling vanwege de ernst van de symptomen binnen een
    zwangerschapsduur van 34 weken wordt ingeleid of spontaan plaatsvindt, en late
    pre-eclampsie, waarbij het kind na 34 weken zwangerschaps wordt geboren. Late
    pre-eclampsie wordt vervolgens vaak onderverdeeld in gevallen waarbij het kind
    na minder dan 37 weken zwangerschap wordt geboren en gevallen waarin het
    a terme wordt geboren. De vroege vorm van pre-eclampsie betreft een minder-
    heid van de zwangerschappen met deze complicatie, maar de morbiditeit en kans
    op mortaliteit is in deze gevallen het grootst.
2.1 Risicostratificatie voor pre-eclampsie
    Factoren die het risico op pre-eclampsie sterk verhogen zijn een geschiedenis
    van pre-eclampsie of zwangerschapshypertensie, hypertensie, diabetes (dat vaak
    samenhangt met overgewicht), chronische nierziekte, en auto-immuunziekten.4
    Factoren die een matig verhoogd risico geven zijn nullipariteit of multipariteit
    met een kind van een andere vader, maternale leeftijd boven de 40 jaar, polycys-
    teus ovarieel syndroom, familiegeschiedenis van pre-eclampsie, meerlingzwan-
    gerschap, etniciteit en in vitro-conceptie.4,6
         Maternale risicofactoren kunnen worden gebruikt als screeningstool, maar dit
    is met een sensitiviteit van rond de 30 procent en een false positive rate (FPR)
    van 5 procent niet erg sensitief.7 Daarom is veel onderzoek verricht naar aanvul-
    lende markers die voorspellend zijn voor het ontwikkelen van pre-eclampsie (zie
    box 1).
       Box 1: Markers voor screening op pre-eclampsie7
       •   Mean arterial pressure (MAP, gemiddelde arteriële bloeddruk). Wan-
           neer deze verhoogd is, is er een grotere kans op het ontwikkelen van
           pre-eclampsie.
       •   Dopplermeting van de doorbloeding van de arteria uterina (Ut-PI).
           Wanneer de doorbloeding van de placenta is verstoord, is de pulsability
           index (PI) verhoogd, en bestaat er een grotere kans op het ontwikkelen
           van pre-eclampsie
    Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                  7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>   •   Biochemische markers afkomstig van de placenta of gerelateerd aan
       groei van bloedvaten. Het risico op het ontstaan van pre-eclampsie is
       negatief gecorreleerd met de hoeveelheid angiogene factoren in het
       bloed en positief gecorreleerd met de hoeveelheid antiangiogene facto-
       ren. Er zijn inmiddels ruim 400 markers getest.8,9 Er is een grote mate
       van heterogeniteit tussen studies en daarom is het lastig om de resultaten
       in een meta-analyse te verwerken. Enkele voorbeelden van markers die
       goed onderzocht zijn Placental growth factor (PlGF), PAPP-A, PP-13,
       s-FLT-1 en ß-HCG.8
Voorspellende algoritmes voor pre-eclampsie
Enkelvoudige markers voor het voorspellen van pre-eclampsie hebben allemaal
een lage sensitiviteit. Algoritmes die verschillende markers combineren hebben
een betere voorspellende waarde. Er is inmiddels een aanzienlijke hoeveelheid
literatuur over dergelijke algoritmes. De algoritmes die door de Fetal Medicine
Foundation (FMF) ontwikkeld zijn in box 2 als voorbeeld uitgelicht, omdat zij
aan de hand van grote cohorten laagrisico-vrouwen zijn opgesteld, en deels zijn
gevalideerd.
   Box 2: Algoritmes voor screening op pre-eclampsie ontwikkeld door de
   FMF
   De FMF heeft verschillende algoritmes voor pre-eclampsie ontwikkeld aan
   de hand van grote cohorten zwangere vrouwen die tussen 11 en 13 weken
   werden gescreend. De algoritmes bevatten combinaties van maternale risi-
   cofactoren, maternal mean arterial pressure (MAP), de Doppler pulsability
   index van de arteria uterina (ut-PI) en verschillende biochemische markers,
   met name PAPP-A en PlGF10-15
       Eerdere publicaties beschrijven afzonderlijke algoritmes voor vroege
   pre-eclampsie en latere pre-eclampsie.10,12-14 Vervolgens werden algoritmes
   ontwikkeld waarbij het moment van de bevalling als een continue variabele
   werd beschouwd.6,11,15,16
       Akolekar e.a. stelden aan de hand van een cohort van 58.884 zwangere
   vrouwen een algoritme op waarmee bij een false positive rate (FPR) van
   5-10 procent 93-96 procent van de pre-eclampsie-gevallen < 34 weken wer-
   den gedetecteerd, 61-77 procent van de pre-eclampsie-gevallen < 37 weken
   en 38-54 procent van alle pre-eclampsie-gevallen.11
Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                  8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre>       O’Gorman e.a. ontwikkelden aan de hand van een cohort van 35.948
   zwangere vrouwen vier algoritmes met verschillende combinaties van mar-
   kers, waarbij interne validatie op een vijfde deel van het cohort plaatsvond.
   Hiermee werden 75 procent van de pre-eclampsie-gevallen < 37 weken
   gedetecteerd en 47 procent van de pre-eclampsie-gevallen > 37 weken bij
   een FPR van 10 procent.15
       Eén van de FMF-algoritmes is extern gevalideerd in een cohort van
   3.014 Australische zwangere vrouwen (zie ook hieronder).17 91,7 procent
   van de vroege pre-eclampsie-gevallen (< 34 weken) werden gedetecteerd
   met een FPR van 10 procent. Vervolgens werd een cohort van 2.717 vrou-
   wen gescreend, waarna vrouwen met een risico van meer dan 2 procent op
   het ontwikkelen van vroege pre-eclampsie volgens het algoritme (264 vrou-
   wen) werd geadviseerd om ’s avonds 150 mg aspirine te nemen.18 In het
   observationele cohort ontwikkelden 0,4 procent van de zwangere vrouwen
   vroege pre-eclampsie (< 34 weken); in het interventiecohort was dit 0,04
   procent. De number needed to treat was 29 en number needed to screen was
   296 voor het voorkomen van een geval vroege pre-eclampsie (< 34 weken).
   Er was geen significant verschil in het percentage vrouwen dat tussen 34 en
   37 weken zwangerschap beviel door pre-eclampsie (0,4 procent in het
   observationele cohort, 0,3 procent in het interventiecohort). In het observa-
   tionele cohort beviel in totaal 2,36 procent van de vrouwen door pre-
   eclampsie, in het interventiecohort was dit 1,42 procent.
In een recente systematische review zijn 38 algoritmes om in het eerste trimester
pre-eclampsie te voorspellen kwalitatief beoordeeld.19 De conclusie van de ana-
lyse was dat veel algoritmes niet voldoen aan bepaalde statistische regels (zoals
een minimaal aantal events per predictor en de wijze waarop met ontbrekende
meetwaarden moet worden omgegaan). Een nog belangrijker probleem was de
gebrekkige validatie van de modellen. Slechts drie van de 38 onderzochte algo-
ritmes waren intern gevalideerd (aan de hand van een ander deel van de onder-
zochte populatie dan het deel aan de hand waarvan het model is opgesteld). Om
te achterhalen of zij hun voorspellende waarde behouden in andere populaties
zouden de algoritmes ook extern moeten worden gevalideerd, dus in een andere
populatie zwangere vrouwen. Slechts twee van de 38 geanalyseerde modellen
waren extern gevalideerd door andere onderzoeksgroepen; in een andere popula-
tie bleken zij minder goed te presteren.17,20
Een Amerikaanse groep heeft een externe validatie studie van acht algoritmes
verricht, waaronder twee modellen van de Fetal Medicine Foundation (FMF, zie
Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                  9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>    ook box 2).20 De FMF-algoritmes werden aan de hand van een cohort van 8.366
    zwangere vrouwen ontwikkeld.12,14 Het ene omvatte maternale factoren, MAP en
    Ut-PI en had voor een FPR van 10 procent een detectie van 89 procent voor
    vroege pre-eclampsie (< 34 weken).12 Hetzelfde algoritme met als aanvullende
    parameter een PAPP-A-bepaling had een sensitiviteit van 95 procent bij een FPR
    van 10 procent.14 Oliveira e.a. toetsten deze algoritmes in een cohort van meer
    dan 2.300 Amerikaanse zwangere vrouwen. De sensitiviteit was in dit cohort 53
    procent respectievelijk 52 procent, bij een FPR van 10 procent, voor de detectie
    van vroege pre-eclampsie. De modellen presteerden dus aanzienlijk minder goed
    in de Amerikaanse onderzoekspopulatie. Dit gold niet alleen voor de FMF-
    modellen, maar voor zeven van de acht onderzochte algoritmes.20
    Deze resultaten kunnen op verschillende manieren worden verklaard. De eerste
    verklaring is dat de onderzoekspopulatie te zeer verschilt van de populatie aan de
    hand waarvan het model is opgesteld. Zo was de prevalentie van vroege pre-
    eclampsie in het Amerikaanse cohort (1,0 procent) hoger dan in het Britse FMF-
    cohort (0,44 procent). Dat het enige algoritme dat net zo goed of beter presteerde
    in het Amerikaanse cohort aan de hand van een Amerikaanse populatie was ont-
    wikkeld,20 ondersteunt deze hypothese. Een andere mogelijkheid is dat er fouten
    in de modellen zitten door overfitting, hetgeen aansluit bij de bevinding dat er
    statistische onvolkomenheden in de meeste modellen zitten.19 Ten slotte had de
    parameter Ut-PI bij Oliveira e.a. geringe voorspellende waarde, terwijl dit bij
    ander onderzoek steeds een robuuste parameter was.21 Sweeting e.a. merken op
    dat deze parameter gevoelig is voor kwaliteit van de echoscopie en dat het
    belangrijk is om de kwaliteit te controleren.21 Park e.a. hebben het FMF-model
    met maternale factoren, MAP, Ut-PI en PAPP-A retrospectief gevalideerd in een
    Australische populatie van 3.014 zwangere vrouwen.14,17 Van de vroege pre-
    eclampsie-gevallen (< 34 weken zwangerschap) werd 91,7 procent gedetecteerd
    met een FPR van 10 procent, wat vergelijkbaar is met de oorspronkelijke popula-
    tie. Met een FPR van 5 procent werden slechts 41,7 procent van de vroege pre-
    eclampsie-gevallen in deze populatie gedetecteerd, wat aanmerkelijk minder
    goed was dan de detectie in oorspronkelijke populatie (83 procent).
2.2 Risicostratificatie voor pre-eclampsie in Nederland
    Op dit moment wordt in Nederland niet gescreend op het risico om pre-eclamp-
    sie te ontwikkelen. Wel wordt de bloeddruk van zwangere vrouwen gemoni-
    tord.22 Ook wordt een anamnese afgenomen waarbij wordt gevraagd naar
    familiegeschiedenis en risicofactoren zoals diabetes en (daarmee samenhangend)
    Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                   10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 84 ======================================================================

<pre>    overgewicht. De Nederlandse RESPECT-studie naar verbetering van risicoselec-
    tie richt zich onder andere op pre-eclampsie en loopt nog tot eind 2016.23
2.3 Behandeling van pre-eclampsie
    Wanneer pre-eclampsie eenmaal is ontstaan, is er is geen definitieve behandeling
    anders dan het inleiden van de bevalling.5 Het besluit om de bevalling te induce-
    ren is een afweging van de risico’s die voor zowel moeder als kind verbonden
    zijn aan het voortzetten van de zwangerschap tegen de risico’s die het beëindigen
    van de zwangerschap met zich meebrengt voor het kind. In gevallen waarbij de
    bloeddruk zeer hoog is, worden bloeddrukverlagende middelen voorgeschreven
    en, in ernstige gevallen, magnesiumsulfaat om progressie naar eclampsie te voor-
    komen.24
2.4 Preventieve behandeling van pre-eclampsie
    Er zijn sterke aanwijzingen dat pre-eclampsie en daarmee geassocieerde compli-
    caties zoals vroeggeboorte en een laag geboortegewicht zouden kunnen worden
    voorkomen of gedempt door middel van calciumsuppletie en aspirine-profylaxe.
    Calciumsuppletie
    Het is al geruime tijd bekend dat de prevalentie van pre-eclampsie laag is onder
    bevolkingsgroepen met een hoge calciuminname.25 Daarnaast blijkt uit observa-
    tionele studies dat een lage calciuminname geassocieerd is met het ontwikkelen
    van hypertensie tijdens de zwangerschap.26 Calcium heeft via verschillende
    fysiologische mechanismen effect op de bloeddruk.
         De Cochrane review van Hofmeyr e.a. uit 2014 naar het effect van calcium-
    suppletie omvatte 13 studies met 15.730 zwangere vrouwen die een hoge dose-
    ring calcium (>= 1g per dag) kregen of een placebo.27 In de meeste studies werd
    suppletie rond 20 weken zwangerschap geïnitieerd. De groep die calciumsupple-
    tie kreeg had een kleinere kans (relative risk, RR) op het ontwikkelen van zowel
    een hoge bloeddruk (RR 0,65) als pre-eclampsie (RR 0,45). Dit effect was het
    grootste bij zwangere vrouwen waarvan de voeding weinig calcium bevatte
    (zoals in studie omschreven of inname < 900 mg per dag, RR 0,36) en zwangere
    vrouwen met een verhoogd risico op pre-eclampsie (RR 0,22). Er was geen
    effect van calciumsuppletie bij zwangere vrouwen met een normale calciumin-
    name (zoals in studie omschreven of inname >= 900 mg per dag). Het risico op
    vroeggeboorte was lager in de calciumgroep (RR 0,76) en dit effect was sterker
    Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                  11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 84 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 85 ======================================================================

<pre>bij zwangere vrouwen met een verhoogd risico op pre-eclampsie (RR 0,45),
maar er was geen significant effect op perinataal overlijden of opname op de
neonatale intensive care unit (NICU).
     Er was in de calciumgroep een verhoogd risico op het ontwikkelen van het
HELLP-syndroom* (RR 2,67, 95 procent CI 1,05-6,82), hoewel het om een klein
absoluut aantal ging (16 versus 6). Een hypothese die dit effect zou kunnen ver-
klaren is dat calciumsuppletie in de tweede helft van de zwangerschap weliswaar
de bloeddruk verlaagt, maar minder effect heeft op het onderliggende pathologi-
sche proces van pre-eclampsie. Omdat er in de groep met een lagere bloeddruk
minder interventies zouden plaatsvinden om de bevalling eerder in te leiden, zou
er meer tijd zijn voor progressie van pre-eclampsie naar het HELLP-syndroom.
     Er is een beperktere hoeveelheid bewijs dat een lagere dosering calcium
(500-600 g per dag) effect heeft op het ontwikkelen van pre-eclampsie bij zwan-
gere vrouwen met een verhoogd risico.
     Omdat de meeste studies die in de analyse werden opgenomen vrij klein
waren en er sprake kan zijn van publicatie-bias, moeten de resultaten volgens de
auteurs met enige terughoudendheid worden geïnterpreteerd. Grotere studies zijn
nodig om zekerheid te krijgen over de grootte van het effect. Ook zijn studies
nodig die onderzoeken of het eerder initiëren van suppletie een groter effect
geeft. Verder is nog onderzoek nodig naar mogelijke bijwerkingen tijdens de kin-
dertijd.
Aspirine-profylaxe
Ruim 30 jaar geleden is voor het eerst geobserveerd dat zwangere vrouwen die
aspirine namen voor onderliggende aandoeningen minder vaak pre-eclampsie
ontwikkelden.28 Er wordt gedacht dat aspirine de kans op pre-eclampsie kan ver-
minderen omdat het de inbedding van de placenta in de baarmoeder verbetert,
een proces dat tussen de 8 en 16 weken zwangerschap plaatsvindt.
     Een aantal meta-analyses naar aspirine-profylaxe bij vrouwen met een ver-
hoogd risico op pre-eclampsie concluderen dat de behandeling zo vroeg mogelijk
en in ieder geval voor 16 weken zwangerschap moet worden geïnitieerd. In dat
geval zou een halvering van de gevallen pre-eclampsie worden bereikt (RR
0,47)29,30 en een sterke verbetering van perinatale uitkomsten, zoals intra-uterine
sterfte (RR 0,41), foetale groeibeperking (RR 0,46) en vroeggeboorte (RR
0,35).30 Wanneer behandeling na 20 weken wordt geïnitieerd, neemt het risico op
HELLP staat voor hemolysis elevated liver enzymes and low platelets, oftewel hemolyse, verhoogde
leverenzymen en weinig bloedplaatjes.
Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                                 12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 85 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 86 ======================================================================

<pre>pre-eclampsie met slechts 20 procent af, terwijl het risico op intra-uterine sterfte,
foetale groeibeperking of vroeggeboorte niet of slechts minimaal daalt.30 Aspi-
rine-profylaxe leidt vooral tot een vermindering van het aantal gevallen ernstige
pre-eclampsie versus milde pre-eclampsie (RR 0,22 versus RR 0,81) en gevallen
waarbij de bevalling pre terme versus a terme plaatsvindt (RR 0,11 versus
0,98).31,32 Het is mogelijk dat aspirine zorgt voor een uitstel van het ontstaan van
pre-eclampsie, wat deze verdeling zou verklaren.7 Henderson e.a. vinden in een
evidence review voor de US preventive task force een bescheidener effect van
aspirine-profylaxe geïnitieerd voor 20 weken: 25 procent minder pre-eclampsie
en een reductie van foetale groeibeperking (RR 0,80), en vroeggeboorte (RR
0,86).33 Deze groep betwist het belang van het aanvangen van aspirine-profylaxe
vóór 16 weken zwangerschap vanwege de relatief geringe omvang van de studies
die dit aantonen en daarmee samenhangende mogelijke publicatie-bias.34,35
    De dosering van aspirine is van belang, omdat een substantieel deel van de
populatie in enige mate resistent is tegen de werking ervan en een hogere dose-
ring nodig heeft dan de gemiddelde persoon voor eenzelfde effect. In de meeste
studies worden doseringen tussen 60 en 150 mg gebruikt. Studies met een relatief
lage dosering (60 mg) geven gemengde resultaten.28 Roberge e.a. vinden geen
effect van een dosering van 60 mg in hun meta-analyse van drie RCT’s van ieder
> 350 deelnemers.36 Bujold e.a. merken op dat het effect behalve van de dosering
ook afhankelijk is van het tijdstip waarop het middel wordt ingenomen en dat dit
de reden kan zijn dat studies met lage doseringen soms wel en soms niet een sub-
stantieel effect laten zien.28 Zij concluderen dat de dosering minimaal 80 mg
moet zijn en ’s avonds moet worden ingenomen. Conclusie uit alle meta-analyses
is dat er grote RCT’s nodig zijn om te bepalen wat de effectiviteit van aspirine
precies is. Een grote trial wordt op dit moment voorbereid (ASPRE).37
    Aspirine-profylaxe lijkt op grond van de beschikbare data een veilige behan-
deling voor moeder en kind.28,33 Henderson e.a. hebben behalve RCT’s ook
observationele studies geanalyseerd en vonden geen negatieve effecten met
follow-up tot 18 maanden na de geboorte.33 Mogelijk is er een zeer licht ver-
hoogd risico op placentale abruptie, maar de beschikbare studies hebben onvol-
doende bewijskracht om dit met zekerheid vast te stellen.
    De NICE-guideline uit 2010 adviseert screening voor pre-eclampsie op
grond van anamnese en aspirine-profylaxe voor de hoogrisicogroep beginnend
voor 16 weken zwangerschap.38 De aanwezigheid van een factor die een sterk
verhoogd risico geeft of twee of meer factoren die een matig verhoogd risico
geven is voldoende om behandeling met aspirine te initiëren. In Nederland is
aspirine-profylaxe geen onderdeel van het beleid.
Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                      13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 86 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 87 ======================================================================

<pre>3   Spontane vroeggeboorte
    Er is sprake van vroeggeboorte wanneer de bevalling tussen de 22 en 37 weken
    zwangerschap plaatsvindt. In twee derde van de gevallen treedt vroeggeboorte
    spontaan op; in de overige gevallen is er een medische reden om de bevalling
    eerder in te leiden.39
        In Nederland ligt het aantal vroeggeboortes rond de 7,7 procent van alle
    levend geboren en doodgeboren kinderen. Dit cijfer omvat niet alleen de spon-
    tane maar ook de iatrogene vroeggeboortes: inleiding of sectio bij ernstige groei-
    vertraging of op maternale indicatie (bijvoorbeeld pre-eclampsie).
    Vroeggeboorte heeft ernstige gevolgen. Hoe eerder het kind wordt geboren, hoe
    ernstiger de morbiditeit en hoe hoger de kans op mortaliteit. Meer dan de helft
    van het aantal kinderen dat perinataal overlijdt is geboren voor een zwanger-
    schapsduur van 32 weken, meer dan 70 procent van het aantal kinderen dat peri-
    nataal overlijdt is geboren voor een zwangerschapsduur van 37 weken.
        Vroeggeboorte kan leiden tot ernstige morbiditeit gerelateerd aan ademha-
    lingsproblemen, problemen met bloedsomloop en zuurstofvoorziening, onvol-
    doende weerstand tegen infecties en voedingsproblemen. Te vroeg geboren
    kinderen hebben daarnaast een grotere kans op zintuigelijke, motorische en ver-
    standelijke beperkingen.
3.1 Risicostratificatie voor spontane vroeggeboorte
    Er is geen eenduidige oorzaak voor spontane vroeggeboorte.40 Een van de
    belangrijkste risicofactoren is een geschiedenis van vroeggeboorte. Vrouwen die
    eerder een vroeggeboorte meemaakten hebben een herhalingsrisico van 20 pro-
    cent. Een meerlingzwangerschap is eveneens een belangrijke risicofactor. Meer
    dan 50 procent van de vrouwen met een tweelingzwangerschap bevalt voor 37
    weken, en meerlingzwangerschappen vormen 20 procent van het totale aantal
    vroeggeboortes.
        Ook etniciteit, BMI, sociaal-economische status, roken, excisie van cervicale
    laesies (CIN), bacteriële vaginose bij eenlingzwangerschappen, periodontitis, en
    andere infecties zijn geassocieerd met een verhoogd risico op vroeggeboorte. Het
    is echter niet duidelijk of het behandelen van infecties de kans op vroeggeboorte
    vermindert. Het risico op vroeggeboorte neemt proportioneel toe naarmate de
    cervixlengte afneemt. Wanneer de cervixlengte bij 24 weken zwangerschap
    onder het 50e percentiel ligt (≤ 35 mm) is het RR op vroeggeboorte 2,35. Wan-
    neer de cervixlengte onder het 10e percentiel ligt (≤ 26 mm) is het RR 6,19.41
    Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                   14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 87 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 88 ======================================================================

<pre>        Het meten van cervixlengte als marker biedt een mogelijkheid om rond het
    midden van de zwangerschap op vroeggeboorte te screenen. De sensitiviteit van
    de test is in een algemene populatie zwangere vrouwen echter laag.40 Recent ver-
    schenen de resultaten van een prospectief cohortonderzoek onder 11.943 Neder-
    landse zwangere vrouwen die tussen 16 en 22 weken werden gescreend.42
    Vrouwen met een geschiedenis van vroeggeboorte waren geëxcludeerd van deel-
    name. Vroeggeboortes vormden in deze groep 3,9 procent van het totale aantal
    geboortes. Met een afkapwaarde van 30 mm cervixlengte werden slechts 6,0 pro-
    cent van alle gevallen spontane vroeggeboorte voorspeld. Dat neemt niet weg dat
    vrouwen met een korte cervix een sterk verhoogde kans op vroeggeboorte had-
    den (LR 27 voor CL ≤ 2,0 mm). Meer dan 50 procent van de vrouwen met een
    cervixlengte van ≤ 20 mm beviel vóór 37 weken zwangerschap.
3.2 Risicostratificatie voor spontane vroeggeboorte in Nederland
    Op dit moment wordt in Nederland buiten onderzoeksverband niet gescreend op
    het risico van vroeggeboorte.
3.3 Behandeling van dreigende vroeggeboorte
    De behandelmogelijkheden voor dreigende vroeggeboorte zijn beperkt. Wanneer
    vrouwen voortijdig weeën hebben terwijl de vliezen intact zijn, is er een kans van
    12 tot 17 procent dat zij binnen een week gaan bevallen.43 Wanneer de vliezen
    zijn gebroken is deze kans 40 tot 60 procent. De hoeveelheid foetaal fibronectine
    in de vaginale afscheiding is een marker voor de kans dat de bevalling binnen
    zeven dagen zal plaatsvinden.43 Wanneer bevalling vóór 34 weken zwangerschap
    dreigt, kunnen weeënremmers de bevalling enigszins uitstellen, zodat corticoste-
    roïden kunnen worden toegediend om longrijping bij de foetus te bevorderen. Na
    34 weken wordt het niet meer als zinvol beschouwd om weeënremmers te
    geven.44
3.4 Preventieve behandeling van spontane vroeggeboorte
    Er zijn verscheidene preventieve behandelingen mogelijk om de kans op vroeg-
    geboorte te verkleinen. De commissie gaat hieronder eerst kort in op foliumzuur-
    suppletie. Drie behandelingen waarbij in RCT’s positieve resultaten zijn
    gevonden worden vervolgens meer in detail beschreven: toediening van proges-
    teron, het plaatsen van een hechting in de baarmoedermond (cerclage) en het
    plaatsen van een pessarium. De effectiviteit van deze behandelingen is afhanke-
    Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                   15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 88 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 89 ======================================================================

<pre>lijk van obstetrische geschiedenis en van het type zwangerschap (eenling- of
meerlingzwangerschap).
Foliumzuursuppletie
Foliumzuursuppletie vanaf vier weken voor de conceptie tot tien weken daarna
reduceert het risico op neurale-buisdefecten. Het effect van foliumzuursuppletie
op andere zwangerschapsuitkomsten is ook onderzocht. Bij sommige observatio-
nele studies is een klein, maar significant effect van foliumzuursuppletie op het
aantal vroeggeboortes waargenomen.45 Saccone e.a. vinden in hun systematische
meta-analyse uit 2016 van vijf RCT’s naar 5.332 eenlingzwangerschappen zon-
der geschiedenis van vroeggeboorte echter geen effect van foliumzuursuppletie
op het aantal vroeggeboortes of op neonatale uitkomsten.46 Daarbij moet de kant-
tekening worden gemaakt dat de deelneemsters gemiddeld pas bij 18 weken
zwangerschap werden gerandomiseerd, wat mogelijk te laat is om een effect te
bereiken. Anderzijds zou het kunnen dat foliumzuursuppletie alleen een effect
heeft bij zwangere vrouwen met een tekort, iets waar in de RCT’s niet naar is
gekeken. Om definitief uitsluitsel te geven zijn grotere RCT’s nodig die deze vra-
gen adresseren.
Progesteron
Omdat progesteron noodzakelijk is om een zwangerschap in stand te houden, is
onderzocht of de vaginale of intramusculaire toediening van progesteron vroeg-
geboorte kan voorkomen. In de meta-analyse van Romero e.a. is onderzocht of
progesteron vroeggeboorte kan voorkomen bij vrouwen met een korte cervix
(≤ 25 mm in het midden van de zwangerschap).47 Vijf RCT’s met 775 vrouwen
en 827 pasgeborenen werden geïncludeerd. In 52 gevallen ging het om tweeling-
zwangerschappen. Het toedienen van vaginale progesteron leidde tot een signifi-
cante vermindering van vroeggeboorte binnen een zwangerschapsduur van 28
weken (RR 0,50), 33 weken (RR 0,58) en 35 weken (RR 0,69). Ook was een ver-
betering zichtbaar van neonatale uitkomsten zoals een composietmaat van morta-
liteit en morbiditeit (RR 0,57).
     In de Cochrane review van Dodd e.a. is onderzocht of progesteron vroegge-
boorte kan voorkomen bij vrouwen met een geschiedenis van vroeggeboorte en/
of met een verkorte cervix.48 36 RCT’s met 8.523 vrouwen en 12.515 pasgebore-
nen werden geïncludeerd. Het toedienen van progesteron leidde bij vrouwen met
een geschiedenis van vroeggeboorte tot een vermindering van vroeggeboorte
binnen een zwangerschapsduur van 34 weken (RR 0,31, 5 studies, 602 vrouwen)
Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                   16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 89 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 90 ======================================================================

<pre>en 37 weken (RR 0,55, 10 studies, 1.750 vrouwen) en tot een verbetering van
neonatale uitkomstmaten zoals perinatale mortaliteit (RR 0,50, zes studies, 1.453
vrouwen). Er waren geen verschillen gerelateerd aan de wijze van toediening.
Bij vrouwen met een verkorte cervix (verschillende definities tussen ≤ 30 mm
en ≤ 10 mm) leidde het toedienen van progesteron tot een significante
vermindering van het risico op vroeggeboorte binnen een zwangerschapsduur
van 28 weken (RR 0,59 twee studies, 1.115 vrouwen) en 34 weken (RR 0,64,
twee studies, 438 vrouwen). Bij vrouwen met een meerlingzwangerschap had
toediening van pro-gesteron geen significant effect op vroeggeboorte. De
auteurs concluderen dat progesteron de zwangerschap kan verlengen en
geassocieerd is met betere neo-natale uitkomsten, maar dat er nog onvoldoende
informatie is over de uitkomsten op langere termijn.
In het licht van deze meta-analyses zijn de resultaten van een recent gepubli-
ceerde RCT, de OPPTIMUM-studie, opvallend.49 In deze studie werden 1.228
zwangere vrouwen gerandomiseerd voor behandeling met progesteron of pla-
cebo. Deze vrouwen hadden een verhoogd risico op vroeggeboorte vanwege een
geschiedenis van vroeggeboorte binnen een zwangerschapsduur van 34 weken,
een cervicale lengte van ≤ 25 mm, of een positieve test voor foetaal fibronectine
gecombineerd met andere klinische verschijnselen. Deze trial was groter dan alle
voorgaande RCT’s. Het gebruik van vaginaal progesteron (200 mg per dag,
vanaf 22-24 weken tot 34 weken zwangerschap) of placebo werd gecontroleerd.
De drie primaire uitkomstmaten waren een samengestelde obstetrische uitkomst-
maat, een samengestelde neonatale uitkomstmaat, en een test voor het cognitief
functioneren op twee jarige leeftijd.
     Toediening van vaginale progesteron leidde niet tot een vermindering van
vroeggeboorte of een significant betere obstetrische uitkomst (OR 0,86, 95 pro-
cent CI 0,61-1,22), neonatale uitkomst (OR 0,62 95 procent CI 0,38-1,03), of
verbetering van de cognitieve score op tweejarige leeftijd (97,7 placebo [SD
17,5] 97,3 interventie [SD17,9]. Er was geen verschil tussen de verschillende
risicogroepen. De obstetrische en neonatale uitkomsten wijzen, hoewel de effec-
ten niet significant zijn, in de richting van een positief effect. Ook was in de pro-
gesterongroep minder vaak sprake van neonataal overlijden. Dit maakte echter
geen verschil voor de totale sterfte of het cognitief functioneren op twee jarige
leeftijd. Progesteron leidde ook niet tot gezondheidsschade op tweejarige leef-
tijd.
In Nederland is een soortgelijke studie uitgevoerd, de Triple P-studie. Hierbij
werden vrouwen eerst systematisch gescreend op cervixlengte zoals hierboven
Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                      17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 90 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 91 ======================================================================

<pre>beschreven.42 Vrouwen met een korte cervix (< 30 mm) werden uitgenodigd om
deel te nemen aan de vervolgstudie Triple P Treat, waarbij zij werden gerando-
miseerd voor behandeling met progesteron of placebo. In totaal werden 20.234
vrouwen gescreend, waarvan 375 (1,8 procent) een cervixlengte < 30 mm had-
den.50 Slechts 80 vrouwen werden uiteindelijk gerandomiseerd, waardoor de stu-
die underpowered was. Er werden geen significante effecten van progesteron
gemeten. De progesterongroep had een RR van 0,47 (95 procent CI 0,09-2,4) op
ernstige neonatale uitkomsten, RR 0,33 (95 procent CI 0,04-3,0) op vroegge-
boorte binnen een zwangerschapsduur van 32 weken, RR 0,73 (95 procent CI
0,18-3,1) en RR 1,2 (95 procent CI 0,39-3,5) op vroeggeboorte binnen een zwan-
gerschapsduur van 37 weken.
Cerclage
Cerclage is het plaatsen van een hechting in de baarmoedermond om deze te ver-
stevigen. Uit een meta-analyse van vier RCT’s bij in totaal 607 vrouwen met een
verkorte cervix (< 25 mm) die zwanger waren van een eenling bleek door cer-
clage een significante vermindering van het aantal vroeggeboortes binnen een
zwangerschapsduur van 35 weken, maar alleen in de groep met een eerdere
vroeggeboorte en een cervixlengte van < 25mm (208 zwangere vrouwen, RR
0,61).51 Bij de zwangerschappen zonder geschiedenis van vroeggeboorte had
cerclage geen effect (344 zwangere vrouwen, RR 0,84, 95 procent CI 0,60-1,18).
     Volgens een Cochrane review van negen RCT’s onder 2.898 vrouwen met
een dreigende vroeggeboorte gaf cerclage weliswaar een reductie van het aantal
vroeggeboortes (RR 0.80), maar er trad geen significant verschil in perinatale
mortaliteit op (RR 0,78 95 procent CI 0,61-1,00), en ook geen significant ver-
schil in neonatale morbiditeit.52 Daarentegen was er wel een toename van het
aantal keizersnedes.
     Een Cochrane review van vijf RCT’s bij 128 vrouwen met een meerling-
zwangerschap over cerclage vond geen verschillen in aantal vroeggeboortes of
perinatale uitkomsten en de resultaten wezen eerder in de richting van een nega-
tief effect dan een positief effect.53
Pessarium
Een minder invasieve manier om de baarmoedermond te verstevigen met minder
bijwerkingen dan cerclage is het plaatsen van een pessarium. Een Cochrane
review uit 2013 die één RCT onder 385 vrouwen met een korte cervix (≤ 25 mm)
omvatte, concludeerde dat het gebruik van een pessarium leidde tot een signifi-
Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                 18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 91 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 92 ======================================================================

<pre>  cante reductie in het aantal vroeggeboortes binnen een zwangerschapsduur van
  34 weken (RR 0,24) respectievelijk 37 weken (RR 0,36).54
       In een recent verschenen RCT naar het gebruik van een pessarium onder 927
  vrouwen met korte cervix (< 25 mm) die niet eerder vroeggeboorte meemaakten
  is daarentegen geen effect gevonden van het gebruik van een pessarium op het
  aantal vroeggeboortes binnen een zwangerschapsduur van 34 weken of op neo-
  natale uitkomsten.55 Bij deze studie moet wel in aanmerking worden genomen
  dat alle vrouwen met een cervixlengte van <15 mm progesteron kregen aangebo-
  den, wat invloed kan hebben op het aantal vroeggeboortes.
       Twee RCT’s naar het gebruik van een pessarium bij tweelingzwangerschap-
  pen zijn recent back to back gepubliceerd. Goya e.a. screenden 2.287 vrouwen
  met een tweelingzwangerschap op cervicale lengte.56 137 vrouwen met een korte
  cervix (< 2,5 mm) werden gerandomiseerd. De groep die een pessarium kreeg
  had een significant verlaagde kans op vroeggeboorte binnen een zwangerschaps-
  duur van 34 weken (RR 0,41), hoewel geen significant verschil waarneembaar
  was in een samengestelde uitkomstmaat voor neonatale morbiditeit (RR 0,64, 95
  procent CI 0,27-1,50). Nicolaides e.a. selecteerden niet op cervixlengte en rando-
  miseerden 1.180 vrouwen met een tweelingzwangerschap.57 Er was in deze stu-
  die geen effect waarneembaar van het gebruik van een pessarium op de kans op
  vroeggeboorte binnen een zwangerschapsduur van 34 weken, op perinatale
  sterfte, of op neonatale uitkomst.
       Onlangs is de rekrutering begonnen voor een Nederlandse studie die de
  effectiviteit van een pessarium en progesteron bij zwangere vrouwen met een
  korte cervixlengte zal vergelijken (Quadruple P).58 Internationaal wordt een
  samenwerkingsverband opgezet om vergelijkbare onderzoeksuitkomsten voor
  preventie van vroeggeboorte te verkrijgen (PROMPT). De resultaten hiervan
  worden in 2020-2021 verwacht.
4 Foetale groeibeperking (IUGR)
  Een verminderde foetale groei is geassocieerd met hogere perinatale morbiditeit
  en mortaliteit en een grotere kans op een verhoogde bloeddruk en diabetes later
  in het leven. Vaak is de oorzaak een verstoorde werking van de placenta. Foetale
  groeibeperking kan samenhangen met pre-eclampsie, maar kan ook onafhanke-
  lijk daarvan voorkomen.
       Foetale groeibeperking (Intrauterine Growth Restriction, IUGR) en small for
  gestational age (SGA) worden vaak op dezelfde manier gedefinieerd, namelijk
  als een geschat gewicht onder het 10e percentiel.59 Het problematische van deze
  omschrijving is dat geen onderscheid wordt gemaakt tussen foetussen die fysio-
  Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                   19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 92 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 93 ======================================================================

<pre>    logisch klein zijn en foetussen waarbij IUGR is opgetreden. Lang niet alle SGA-
    foetussen zijn groeivertraagd, omgekeerd zijn foetussen die groeivertraagd zijn
    niet altijd SGA. Er zijn nieuwe curven die het makkelijker maken om intrauterien
    te bevestigen of een foetus een fysiologisch laag gewicht heeft of een afbuigende
    curve.60 IUGR is geassocieerd met perinatale mortaliteit en morbiditeit en een
    grotere kans op cardiovasculaire problemen en andere morbiditeit op lange ter-
    mijn. Er kunnen verschillende oorzaken voor IUGR zijn. De belangrijkste is een
    suboptimale circulatie tussen de baarmoeder en de placenta. Er is dan ook een
    duidelijke associatie met pre-eclampsie, hoewel beide verschijnselen niet geheel
    overlappen. Ook chromosomale afwijkingen zijn geassocieerd met IUGR.
4.1 Risicostratificatie voor IUGR
    Vrouwen met zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie en vrouwen die eerder
    een kind met een laag geboortegewicht kregen of eerder pre terme pre-eclampsie
    hadden, hebben een verhoogde kans op IUGR.59 Andere risicofactoren zijn
    roken, een hoog of juist laag BMI, lage sociaal-economische status, meerling-
    zwangerschap en maternale aandoeningen zoals nierziekten en chronische hyper-
    tensie.
         De groei van de baarmoeder kan worden bijgehouden door palpatie of fun-
    dus-symfysemeting. Hierdoor kan aan het licht komen dat een foetus (zeer) klein
    is. Een sensitievere methode is om echoscopische markers te gebruiken om de
    afmetingen van de foetus te bepalen. Door in het derde trimester van de zwanger-
    schap te screenen kunnen iets meer SGA-foetussen worden opgespoord. Wan-
    neer de foetus kleiner is dan het 10e percentiel, is het risico op IUGR verhoogd.
    Echter, de methode is niet erg specifiek: de meeste SGA-foetussen zijn gezond;
    slechts bij een minderheid is er sprake van pathologie. Daar komt bij dat de
    screening op SGA niet heel nauwkeurig is: er worden bijna twee keer zoveel foe-
    tussen gecategoriseerd als < p10 die feitelijk groter zijn dan die daadwerkelijk
    SGA zijn.61 Bij één op de tien kinderen met een geboortegewicht boven de P10 is
    er volgens de echo sprake van SGA.
         Het screenen op SGA kan tot interventies leiden die schadelijk kunnen zijn,
    zoals het eerder inleiden van de bevalling. Daarom is het van belang om onder-
    scheid maken tussen IUGR, fysiologische SGA, en fout-positieven, bijvoorbeeld
    door het gebruik van aanvullende echoscopische markers.
         Eind 2015 verschenen de resultaten van de Pregnancy Outcome Prediction-
    studie.61 Het doel van deze cohortstudie was om te achterhalen of routine-echo-
    scopie met foetale biometrie in het derde trimester van de zwangerschap een
    goede screeningtest was om SGA-foetussen te identificeren, en of het risico op
    Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                  20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 93 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 94 ======================================================================

<pre>    foetale morbiditeit bij kleinere kinderen samenhing met de aan- of afwezigheid
    van bepaalde echoscopische markers. Een cohort van 3.977 nullipara kreeg twee
    onderzoeksecho’s bij 28 en 36 weken zwangerschap, met foetale biometrie met
    verschillende markers voor IUGR (biometrische verhoudingen, utero-placentale
    Doppler, groeisnelheid). De deelnemende vouwen en hun behandelaars waren
    blind voor de resultaten. De deelneemsters kregen wanneer dat klinisch geïndi-
    ceerd was eveneens echoscopie. Hierdoor was het mogelijk om te vergelijken
    hoeveel foetussen met SGA (geboortegewicht of estimated fetal weight (EFW)
    < 10e percentiel) werden opgespoord met routine echoscopie vergeleken met
    echoscopie op klinische indicatie. De detectie van SGA-foetussen was met
    behulp van routine-echoscopie 57 procent (199 van 352 gevallen) en met echo-
    scopie op indicatie 20 procent (69 van 352 gevallen). Van alle foetussen had 14,1
    procent (562) een positief screeningresultaat, dat geassocieerd was met een ver-
    hoogd risico op neonatale morbiditeit (RR 1,60). Een EFW van < 10e percentiel
    was echter alleen geassocieerd met een verhoogd risico op neonatale morbiditeit
    als de groeisnelheid van de abdomenomtrek in het laagste deciel lag. Wanneer dit
    het geval was (bij 4 procent, 172 gevallen) was het risico op neonatale morbidi-
    teit sterk verhoogd (RR 17,6).
         In 2015 verscheen eveneens een reeks artikelen waarin de effectiviteit van
    verschillende screeningmomenten en markers voor SGA werd bekeken. Conclu-
    sies waren onder andere dat screening met behulp van foetale biometrie tussen
    een 35 en 37 weken zwangerschap een hoge sensitiviteit had (>5.000 zwangere
    vrouwen 70-90 procent voor foetussen < 5e percentiel)62, dat screening met een
    combinatie van maternale kenmerken en foetale biometrie tussen 30 en 34 weken
    zwangerschap eveneens sensitief was (> 30.000 zwangere vrouwen, 58-87 pro-
    cent voor foetussen < 5e percentiel), en dat screening aan het einde van het
    tweede trimester van de zwangerschap veel minder sensitief was (> 88.000
    zwangere vrouwen, 44 procent voor foetussen < 5e percentiel a terme).63
4.2 Risicostratificatie voor IUGR in Nederland
    De standaard ‘Opsporing van foetale groeivertraging’ van de Koninklijke Neder-
    landse Organisatie van Verloskundigen (KNOV) adviseert de foetale groei vanaf
    26 tot 28 weken zwangerschap te beoordelen met gestandaardiseerde fundus-
    symfysemetingen en deze uit te zetten op een curve.64 Echoscopie moet alleen op
    indicatie worden uitgevoerd. Volgens een Nederlandse groep die screening op
    IUGR onderzoekt (IUGR RIsk Selection Study Group (IRIS); zie hieronder)
    vindt routinematige derde-trimester-echoscopie echter steeds meer plaats.65
    Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                  21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 94 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 95 ======================================================================

<pre>4.3 Behandeling van IUGR
    Er is geen specifieke behandeling voor IUGR. Het beleid bestaat uit het monito-
    ren van de foetale conditie. Wanneer deze daar aanleiding toe geeft wordt de
    bevalling eerder ingeleid.59 Alleen wanneer monitoring tot gezondheidswinst
    leidt, is screening op IUGR zinvol.
         Bricker e.a. hebben in hun Cochrane review uit 2015 onderzocht of routine-
    echoscopie na 24 weken zwangerschap een positief effect had op zwangerschap-
    suitkomsten.66 Dertien gecontroleerde trials met in totaal 34.980 zwangere vrou-
    wen werden geïncludeerd. Er was geen effect van routine-echoscopie na 24
    weken op neonatale mortaliteit, op vroeggeboorte binnen een zwangerschaps-
    duur van 37 weken, of op het percentage keizersnedes. Er waren echter methodo-
    logische problemen met veel studies, waardoor het de vraag is hoe betrouwbaar
    de bevindingen zijn. Meer grote trials van goede kwaliteit zijn nodig om de
    effectiviteit van screening op IUGR te bepalen.
         Een dergelijke studie is de Nederlandse IRIS-studie, die is opgezet om te
    bepalen of het monitoren van foetale groei door middel van routine-echoscopie
    bij laagrisicozwangeren tot gezondheidswinst leidt en kosteneffectief is.65 Er is
    inclusie van 15.000 zwangere vrouwen gepland. Dit cohort zal nog steeds te
    klein zijn om een verschil in sterfte te laten zien omdat dit (gelukkig) zeer weinig
    voorkomt. Daarom zal een samengestelde uitkomst van sterfte en ernstige morbi-
    diteit worden gebruikt. Het monitoren van de groei gebeurt bij de controlegroep
    aan de hand van gestandaardiseerde fundus-symfysemeting (SFH) en echoscopie
    op klinische indicatie. Bij de interventiegroep wordt tussen 28 tot 30 en 34 tot 36
    weken zwangerschap routine-echoscopie uitgevoerd. In beide groepen wordt het-
    zelfde protocol uitgevoerd wanneer er een vermoeden op IUGR bestaat. In het
    voorjaar van 2016 is de inclusie voor de studie beëindigd.
4.4 Preventieve behandeling van IUGR
    Er is op dit moment geen preventieve behandeling voor IUGR, anders dan pre-
    ventieve maatregelen die te maken hebben met levensstijl, zoals stoppen met
    roken.
5   Zwangerschapsdiabetes (GDM)
    Zwangerschapsdiabetes (gestational diabetes, GDM) wordt gedefinieerd als een
    stoornis in de koolhydraatstofwisseling die tijdens de zwangerschap ontstaat of
    Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                     22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 95 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 96 ======================================================================

<pre>    wordt ontdekt. GDM komt naar schatting bij 2 tot 5 procent van zwangere vrou-
    wen in Nederland voor.67 De incidentie van zwangerschapsdiabetes zal naar ver-
    wachting toenemen omdat obesitas en type 2-diabetes steeds meer voorkomen.
         Naarmate de zwangerschap vordert treedt een toenemende mate van fysiolo-
    gische insulineresistentie op, zodat extra energie beschikbaar is voor foetale
    groei, bevalling en lactatie. Zwangerschapsdiabetes ontstaat wanneer de stijging
    van glucose in het bloed niet langer fysiologisch is en daardoor tot negatieve
    effecten leidt. Hyperglycaemie veroorzaakt versnelde foetale groei. De belang-
    rijkste risico’s van GDM voor moeder en kind zijn een verhoogde kans op obste-
    trische complicaties, waaronder schouderdystocie, door macrosomie bij het kind,
    neonatale hypoglycaemie en hyperbilirubinemie.67,68 Deze risico’s zijn bij milde
    GDM beperkt. Vrouwen met GDM hebben 50 procent kans om binnen vijf jaar
    diabetes te ontwikkelen. Macrosomie van de foetus kan ook ontstaan wanneer de
    moeder permanent een licht verhoogde suikerspiegel heeft ten gevolge van een
    monogene (erfelijke) vorm van diabetes (maturity-onset diabetes of the young,
    MODY) en het kind de mutatie niet erft.69
5.1 Risicostratificatie voor GDM
    Risicofactoren voor het ontwikkelen van GDM zijn GDM in de anamnese, een
    eerstegraads familielid met GDM, hoge BMI, etniciteit, een eerder macrosoom
    kind (geboortegewicht > 4.500 g) en polycysteus ovariumsyndroom. Erfelijke
    vormen van diabetes kunnen ook leiden tot macrosomie, zoals hierboven uitge-
    legd. Er is tevens een associatie tussen GDM en pre-eclampsie.68
         Uit een grote cohortstudie onder meer dan 23.000 vrouwen in negen landen
    blijkt dat verhoogde glucosewaarden na een orale glucosetolerantietest (75 g
    OGTT) een sterke en lineaire associatie hebben met een geboortegewicht > 90e
    percentiel en in mindere mate met obstetrische complicaties.70 Hieruit kwam
    echter geen duidelijke afkapwaarde voor glucosetolerantie uit waarbij de kans op
    complicaties zodanig verhoogd is dat behandeling geïndiceerd is. Er is geen
    wetenschappelijke overeenstemming over het nut van universele screening.67
         Uit twee RCT’s die elk ongeveer 1.000 vrouwen met GDM includeerden,
    blijkt dat door het controleren van de suikerspiegel het aantal kinderen dat met
    macrosomie (> 4.500 g) of LGA (> 90e percentiel) wordt geboren, kan worden
    gehalveerd.71,72 Het is echter onduidelijk hoe groot het effect hiervan is op obste-
    trische complicaties in het geval van milde GDM. Crowther e.a. vinden bijvoor-
    beeld wel een significant effect op ernstige complicaties (RR 0,33 95 procent CI
    0,14-0,75), Landon e.a. vinden echter geen significant effect op geboortetrauma
    (RR 0,48 95 procent CI 0,12-1,90).71,72 Landon e.a. vinden een significant effect
    Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                     23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 96 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 97 ======================================================================

<pre>    op schouderdystocie (RR 0,37 95 procent CI 0,16-0,88), terwijl Crowther e.a.
    geen significant effect vinden (RR 0,46, 95 procent CI 0,19-1,10).71, 72 In elk
    geval is de kans op ernstige complicaties bij GDM niet groot.
5.2 Risicostratificatie voor GDM in Nederland
    In Nederland kan in het eerste trimester van de zwangerschap een niet-nuchtere
    glucosebepaling worden gedaan waarmee pre-existente diabetes mellitus kan
    worden opgespoord. Screening op GDM gebeurt over het algemeen alleen bij
    zwangere vrouwen met risicofactoren, door middel van verschillende tests bij
    een zwangerschapsduur van ongeveer 24 weken.67,73 De diagnose wordt formeel
    gesteld door middel van een orale glucosetolerantietest (75g OGTT) in het
    tweede trimester van de zwangerschap.67,68 De RESPECT-studie naar verbete-
    ring van risicoselectie richt zich onder andere op GDM en loopt nog tot eind
    2016.23
5.3 Preventieve behandeling van GDM
    Preventie van GDM is op dit moment alleen mogelijk door leefstijlaanpassingen
    zoals het beperken van gewichtstoename, letten op een gezond dieet en vol-
    doende bewegen.
5.4 Behandeling van GDM
    Behandeling van milde GDM bestaat uit een dieet om de suikerspiegel te contro-
    leren en een bewegingsadvies.67,68 Binnen de groep waarbij de glucosespiegel
    alleen door een dieet kan worden gereguleerd is het niet duidelijk of eerder inlei-
    den van de bevalling voordeel oplevert. In 10-20 procent van gevallen moet wor-
    den behandeld met insuline om de suikerspiegel op peil te krijgen. In deze
    gevallen wordt geadviseerd om de bevalling na een zwangerschapsduur van 38
    tot 39 weken in te leiden.67,68 Na de bevalling wordt het kind gecontroleerd op
    hypoglycaemie als de moeder is behandeld met medicatie. Bij moeders met
    MODY, voor zover deze bekend zijn, kan met behulp van groeiecho’s worden
    bijgehouden bij welke zwangerschappen behandeling met insuline geïndiceerd is
    om de kans is op een macrosoom kind te verkleinen.69 Bij bepaalde genmutaties
    die MODY veroorzaken werkt insuline niet en is de bloedsuikerspiegel tijdens de
    zwangerschap moeilijk te reguleren.74 Bij vrouwen met een dergelijke vorm van
    MODY is preconceptie counseling belangrijk om tijdig de bloedsuikerspiegel
    onder controle te krijgen en zwangerschapsuitkomsten te verbeteren.
    Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                    24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 97 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 98 ======================================================================

<pre>  Literatuur
  Tranquilli AL, Dekker G, Magee L, Roberts J, Sibai BM, Steyn W, e.a. The classification, diagnosis
  and management of the hypertensive disorders of pregnancy: A revised statement from the ISSHP.
  Pregnancy Hypertens 2014; 4(2): 97-104.
  Ananth CV, Keyes KM, Wapner RJ. Pre-eclampsia rates in the United States, 1980-2010: age-period-
  cohort analysis. BMJ 2013; 347: f6564.
  Chaiworapongsa T, Chaemsaithong P, Yeo L, Romero R. Pre-eclampsia part 1: current understanding
  of its pathophysiology. Nat Rev Nephrol 2014; 10(8): 466-80.
  Mol BW, Roberts CT, Thangaratinam S, Magee LA, de Groot CJ, Hofmeyr GJ. Pre-eclampsia.
  Lancet 2016; 387(10022): 999-1011.
  Chaiworapongsa T, Chaemsaithong P, Korzeniewski SJ, Yeo L, Romero R. Pre-eclampsia part 2:
  prediction, prevention and management. Nat Rev Nephrol 2014; 10(9): 531-40.
  Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, Poon LC, Nicolaides KH. Competing risks model in screening
  for preeclampsia by maternal characteristics and medical history. Am J Obstet Gynecol 2015; 213(1):
  62-10.
  Poon LC, Nicolaides KH. First-trimester maternal factors and biomarker screening for preeclampsia.
  Prenat Diagn 2014; 34(7): 618-27.
  Wu P, van den Berg C, Alfirevic Z, O’Brien S, Rothlisberger M, Baker PN, e.a. Early Pregnancy
  Biomarkers in Pre-Eclampsia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci 2015; 16(9):
  23035-56.
  Zhong Y, Zhu F, Ding Y. Serum screening in first trimester to predict pre-eclampsia, small for
  gestational age and preterm delivery: systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy
  Childbirth 2015; 15: 191.
0 Akolekar R, Syngelaki A, Sarquis R, Zvanca M, Nicolaides KH. Prediction of early, intermediate and
  late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 11-13 weeks.
  Prenat Diagn 2011; 31(1): 66-74.
1 Akolekar R, Syngelaki A, Poon L, Wright D, Nicolaides KH. Competing risks model in early
  screening for preeclampsia by biophysical and biochemical markers. Fetal Diagn Ther 2013; 33(1):
  8-15.
2 Poon LC, Karagiannis G, Leal A, Romero XC, Nicolaides KH. Hypertensive disorders in pregnancy:
  screening by uterine artery Doppler imaging and blood pressure at 11-13 weeks. Ultrasound Obstet
  Gynecol 2009; 34(5): 497-502.
3 Poon LC, Kametas NA, Chelemen T, Leal A, Nicolaides KH. Maternal risk factors for hypertensive
  disorders in pregnancy: a multivariate approach. J Hum Hypertens 2010; 24(2): 104-10.
4 Poon LC, Stratieva V, Piras S, Piri S, Nicolaides KH. Hypertensive disorders in pregnancy: combined
  screening by uterine artery Doppler, blood pressure and serum PAPP-A at 11-13 weeks. Prenat Diagn
  2010; 30(3): 216-23.
  Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                                    25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 98 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 99 ======================================================================

<pre>5 O’Gorman N, Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, Wright A, Poon LC, e.a. Competing risks model
  in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks gestation. Am J
  Obstet Gynecol 2016; 214(1): 103 e1- e12.
6 Wright D, Akolekar R, Syngelaki A, Poon LC, Nicolaides KH. A competing risks model in early
  screening for preeclampsia. Fetal Diagn Ther 2012; 32(3): 171-8.
7 Park FJ, Leung CH, Poon LC, Williams PF, Rothwell SJ, Hyett JA. Clinical evaluation of a first
  trimester algorithm predicting the risk of hypertensive disease of pregnancy. Aust N Z J Obstet
  Gynaecol 2013; 53(6): 532-9.
8 Park F, Russo K, Williams P, Pelosi M, Puddephatt R, Walter M, e.a. Prediction and prevention of
  early-onset pre-eclampsia: impact of aspirin after first-trimester screening. Ultrasound Obstet
  Gynecol 2015; 46(4): 419-23.
9 Brunelli VB, Prefumo F. Quality of first trimester risk prediction models for pre-eclampsia: a
  systematic review. BJOG 2015; 122(7): 904-14.
0 Oliveira N, Magder LS, Blitzer MG, Baschat AA. First-trimester prediction of pre-eclampsia:
  external validity of algorithms in a prospectively enrolled cohort. Ultrasound Obstet Gynecol 2014;
  44(3): 279-85.
1 Sweeting A, Park F, Hyett J. The first trimester: prediction and prevention of the great obstetrical
  syndromes. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2015; 29(2): 183-93.
2 Boer J de, Zeeman K, Verhoeven C. KNOV standaard hypertensieve aandoeningen tjidens de
  zwangerschap, bevalling en kraamperiode. Aanbevelingen voor risicoselectie, diagnostiek en beleid.
  Utrecht2011.
3 RESPECT studie. http://goedgeboren.nl/middennederland/h/565/73/1322/RESPECT/RESPECT-
  Studie, geraadpleegd: 6 juni 2016.
4 NVOG. Richtlijn Hypertensieve Aandoeningen in de Zwangerschap. Utrecht2011.
5 Belizan JM, Villar J, Gonzalez L, Campodonico L, Bergel E. Calcium supplementation to prevent
  hypertensive disorders of pregnancy. N Engl J Med 1991; 325(20): 1399-405.
6 Schoenaker DA, Soedamah-Muthu SS, Mishra GD. The association between dietary factors and
  gestational hypertension and pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis of observational
  studies. BMC Med 2014; 12: 157.
7 Hofmeyr GJ, Belizan JM, von Dadelszen P. Low-dose calcium supplementation for preventing pre-
  eclampsia: a systematic review and commentary. BJOG 2014; 121(8): 951-7.
8 Bujold E, Roberge S, Nicolaides KH. Low-dose aspirin for prevention of adverse outcomes related to
  abnormal placentation. Prenat Diagn 2014; 34(7): 642-8.
9 Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, Bureau M, Audibert F, Marcoux S, e.a. Prevention of preeclampsia
  and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis. Obstet
  Gynecol 2010; 116(2 Pt 1): 402-14.
0 Roberge S, Nicolaides KH, Demers S, Villa P, Bujold E. Prevention of perinatal death and adverse
  perinatal outcome using low-dose aspirin: a meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41(5):
  491-9.
  Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                                     26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 99 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 100 ======================================================================

<pre>1 Roberge S, Giguere Y, Villa P, Nicolaides K, Vainio M, Forest JC, e.a. Early administration of low-
  dose aspirin for the prevention of severe and mild preeclampsia: a systematic review and meta-
  analysis. Am J Perinatol 2012; 29(7): 551-6.
2 Roberge S, Villa P, Nicolaides K, Giguere Y, Vainio M, Bakthi A, e.a. Early administration of low-
  dose aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: a systematic review and meta-
  analysis. Fetal Diagn Ther 2012; 31(3): 141-6.
3 Henderson JT, Whitlock EP, O’Connor E, Senger CA, Thompson JH, Rowland MG. Low-dose
  aspirin for prevention of morbidity and mortality from preeclampsia: a systematic evidence review
  for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2014; 160(10): 695-703.
4 Henderson JT, O’Connor E, Whitlock EP. Low-dose aspirin for prevention of morbidity and
  mortality from preeclampsia. Ann Intern Med 2014; 161(8): 613-4.
5 Roberge S, Demers S, Bujold E. Low-dose aspirin for prevention of morbidity and mortality from
  preeclampsia. Ann Intern Med 2014; 161(8): 613.
6 Roberge S, Sibai B, Caw-Binns A, Bujold E. Low-Dose Aspirin in Early Gestation for Prevention of
  Preeclampsia and Small-for-Gestational-Age Neonates: Meta-analysis of Large Randomized Trials.
  Am J Perinatol 2016.
7 ASPRE trail. https://fetalmedicine.org/research/randomized-trials/aspre-1, geraadpleegd: 6 juni
  2016.
8 NICE. NICE clinical guideline 107 Hypertension in pregnancy. The management of hypertensive
  disorders during pregnancy2010.
9 RIVM. Nationaal Kompas Volksgezondheid. RIVM2014. http://www.nationaalkompas.nl/
  gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/aandoeningen-perinataal/vroeggeboorten/.
  geraadpleegd: 6 juni 2016.
0 Koullali B, Oudijk MA, Nijman TA, Mol BW, Pajkrt E. Risk assessment and management to prevent
  preterm birth. Semin Fetal Neonatal Med 2016; 21(2): 80-8.
1 Iams JD, Goldenberg RL, Meis PJ, Mercer BM, Moawad A, Das A, e.a. The length of the cervix and
  the risk of spontaneous premature delivery. National Institute of Child Health and Human
  Development Maternal Fetal Medicine Unit Network. N Engl J Med 1996; 334(9): 567-72.
2 Ven J van der, van Os MA, Kazemier BM, Kleinrouweler E, Verhoeven CJ, de ME, e.a. The capacity
  of mid-pregnancy cervical length to predict preterm birth in low-risk women: a national cohort study.
  Acta Obstet Gynecol Scand 2015; 94(11): 1223-34.
3 Nijman TA, van Vliet EO, Koullali B, Mol BW, Oudijk MA. Antepartum and intrapartum
  interventions to prevent preterm birth and its sequelae. Semin Fetal Neonatal Med 2016; 21(2):
  121-8.
4 NVOG. Richtlijn Dreigende Vroeggeboorte. 2011.
5 Mantovani E, Filippini F, Bortolus R, Franchi M. Folic acid supplementation and preterm birth:
  results from observational studies. Biomed Res Int 2014; 2014: 481914.
  Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                                      27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 100 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 101 ======================================================================

<pre>6 Saccone G, Berghella V. Folic acid supplementation in pregnancy to prevent preterm birth: a
  systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod
  Biol 2016; 199: 76-81.
7 Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, Tabor A, O’Brien JM, Cetingoz E, e.a. Vaginal
  progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases
  preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient
  data. Am J Obstet Gynecol 2012; 206(2): 124-19.
8 Dodd JM, Jones L, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for
  preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst
  Rev 2013; 7: CD004947.
9 Norman JE, Marlow N, Messow CM, Shennan A, Bennett PR, Thornton S, e.a. Vaginal progesterone
  prophylaxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial.
  Lancet 2016.
0 Os MA van, van der Ven AJ, Kleinrouweler CE, Schuit E, Kazemier BM, Verhoeven CJ, e.a.
  Preventing Preterm Birth with Progesterone in Women with a Short Cervical Length from a Low-
  Risk Population: A Multicenter Double-Blind Placebo-Controlled Randomized Trial. Am J Perinatol
  2015; 32(10): 993-1000.
1 Berghella V, Keeler SM, To MS, Althuisius SM, Rust OA. Effectiveness of cerclage according to
  severity of cervical length shortening: a meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 35(4):
  468-73.
2 Alfirevic Z, Stampalija T, Roberts D, Jorgensen AL. Cervical stitch (cerclage) for preventing preterm
  birth in singleton pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: CD008991.
3 Rafael TJ, Berghella V, Alfirevic Z. Cervical stitch (cerclage) for preventing preterm birth in multiple
  pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2014; 9: CD009166.
4 Abdel-Aleem H, Shaaban OM, Abdel-Aleem MA. Cervical pessary for preventing preterm birth.
  Cochrane Database Syst Rev 2013; 5: CD007873.
5 Nicolaides KH, Syngelaki A, Poon LC, Picciarelli G, Tul N, Zamprakou A, e.a. A Randomized Trial
  of a Cervical Pessary to Prevent Preterm Singleton Birth. N Engl J Med 2016; 374(11): 1044-52.
6 Goya M, de la CM, Pratcorona L, Merced C, Rodo C, Munoz B, e.a. Cervical pessary to prevent
  preterm birth in women with twin gestation and sonographic short cervix: a multicenter randomized
  controlled trial (PECEP-Twins). Am J Obstet Gynecol 2016; 214(2): 145-52.
7 Nicolaides KH, Syngelaki A, Poon LC, de Paco MC, Plasencia W, Molina FS, e.a. Cervical pessary
  placement for prevention of preterm birth in unselected twin pregnancies: a randomized controlled
  trial. Am J Obstet Gynecol 2016; 214(1): 3-9.
8 Quadruple P, Pessary or Progesterone to Prevent Preterm delivery in women with short cervical
  length. http://www.studies-obsgyn.nl/home/page.asp?page_id=1408, geraadpleegd: 6 juni 2016.
9 NVOG. Richtlijn Foetale Groeibeperking. 2008.
0 Villar J, Giuliani F, Fenton TR, Ohuma EO, Ismail LC, Kennedy SH. INTERGROWTH-21st very
  preterm size at birth reference charts. Lancet 2016; 387(10021): 844-5.
  Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                                         28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 101 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 102 ======================================================================

<pre>1 Sovio U, White IR, Dacey A, Pasupathy D, Smith GC. Screening for fetal growth restriction with
  universal third trimester ultrasonography in nulliparous women in the Pregnancy Outcome Prediction
  (POP) study: a prospective cohort study. Lancet 2015; 386(10008): 2089-97.
2 Fadigas C, Saiid Y, Gonzalez R, Poon LC, Nicolaides KH. Prediction of small-for-gestational-age
  neonates: screening by fetal biometry at 35-37 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45(5):
  559-65.
3 Lesmes C, Gallo DM, Panaiotova J, Poon LC, Nicolaides KH. Prediction of small-for-gestational-age
  neonates: screening by fetal biometry at 19-24 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46(2):
  198-207.
4 Beentjes M, de Roon-Immerzeel A, Zeeman K. KNOV standaard opsporing van foetale
  groeivertarging. 2013.
5 IRIS study - The IUGR RIsk Selection study. http://www.irisstudie.nl/Home/, geraadpleegd:
  14 december 2016
6 Bricker L, Medley N, Pratt JJ. Routine ultrasound in late pregnancy (after 24 weeks’ gestation).
  Cochrane Database Syst Rev 2015; 6: CD001451.
7 KNOV. KNOV factsheet diabetes gravidarum (GDM). 2013.
8 NVOG. Richtlijn Diabetes mellitus en zwangerschap. 2010.
9 Colclough K, Saint-Martin C, Timsit J, Ellard S, Bellanne-Chantelot C. Clinical utility gene card for:
  Maturity-onset diabetes of the young. Eur J Hum Genet 2014; 22(9).
0 Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, Trimble ER, Chaovarindr U, Coustan DR, e.a. Hyperglycemia and
  adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 2008; 358(19): 1991-2002.
1 Crowther CA, Hiller JE, Moss JR, McPhee AJ, Jeffries WS, Robinson JS. Effect of treatment of
  gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N Engl J Med 2005; 352(24): 2477-86.
2 Landon MB, Spong CY, Thom E, Carpenter MW, Ramin SM, Casey B, e.a. A multicenter,
  randomized trial of treatment for mild gestational diabetes. N Engl J Med 2009; 361(14): 1339-48.
3 Leeuwen M van, Prins SM, de Valk HW, Evers IM, Visser GH, Mol BW. [Gestational diabetes
  mellitus: treatment reduces the risk of complications]. Ned Tijdschr Geneeskd 2011; 155: A2291.
4 Bacon S, Schmid J, McCarthy A, Edwards J, Fleming A, Kinsley B, e.a. The clinical management of
  hyperglycemia in pregnancy complicated by maturity-onset diabetes of the young. Am J Obstet
  Gynecol 2015; 213(2): 236 e1-7.
  Risicostratificatie, achtergronddocument bij Prenatale screening                                       29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 102 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 103 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad lieden. Met enige regelmaat
is mi­n is­t ers en parlement te     brengt de Gezondheidsraad ook
advise­r en over vraag­s tukken op   ongevraag­d e adviezen uit, die
het gebied van de volksgezond­       een signale­r ende functie hebben.
heid. De meeste ad­v ie­z en die de  In sommige gevallen leidt een
Gezondheidsraad jaar­l ijks uit­     signalerend advies tot het verzoek
brengt worden ge­s chre­v en op      van een minister om over dit
verzoek van een van de bewinds­      onderwerp verder te adviseren.
Aandachtsgebieden
Optimale                             Preventie                          Gezonde voeding
gezondheidszorg                      Met welke vormen van               Welke voedingsmiddelen
Wat is het optimale                  preventie valt er een              bevorderen een goede
resultaat van zorg                   aanzienlijke gezond-               gezondheid en welke
(cure en care) gezien                heidswinst te behalen?             brengen bepaalde gezond­
de risico’s en kansen?                                                  heidsri­s ico’s met zich mee?
Gezonde                              Gezonde arbeids­                   Innovatie en
leefomgeving                         omstandigheden                     kennisinfrastructuur
Welke invloeden uit                  Hoe kunnen werk-­                  Om kennis te kunnen
het milieu kunnen een                nemers beschermd                   oogsten op het gebied
positief of negatief                 worden tegen arbeids­              van de gezondheids­
effect hebben op de                  omstandigheden                     zorg moet er eerst
gezondheid?                          die hun gezondheid                 gezaaid worden.
                                     mogelijk schaden?
www.gezondheidsraad.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 103 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 104 ======================================================================

<pre>            Gezondheidsraad
         Counseling
            Achtergronddocument bij Prenatale screening
A16/08
</pre>

====================================================================== Einde pagina 104 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 105 ======================================================================

<pre>Counseling
Achtergronddocument bij Prenatale screening
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. A16/08, Den Haag, 22 december 2016
</pre>

====================================================================== Einde pagina 105 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 106 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
    De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu; Sociale Zaken
en Werkgelegenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief
adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn
voor het overheidsbeleid.
    De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
U kunt het achtergronddocument downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening.
Den Haag: Gezondheidsraad, 2016; publicatienr. A16/08.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 978-94-6281-097-6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 106 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 107 ======================================================================

<pre>    Inhoud
1   Inleiding 5
2   Counseling en de verschillende doeleinden van prenatale screening 6
3   Waarom nemen zwangere vrouwen al dan niet
    deel aan prenatale screening op aangeboren afwijkingen? 8
3.1 Kenmerken die samenhangen met deelname aan prenatale screening op downsyndroom 8
3.2 Redenen om al dan niet deel te nemen aan de screening op downsyndroom 10
4   Kenmerken die samenhangen met deelname aan het SEO 13
4.1 Redenen om al dan niet deel te nemen aan het SEO 13
5   In hoeverre maken zwangere vrouwen geïnformeerde
    keuzes over prenatale screening op aangeboren afwijkingen? 14
5.1 De mate van geïnformeerde keuze bij screening op downsyndroom 14
5.2 Geïnformeerde keuzes bij het SEO 16
5.3 Factoren die samenhangen met geïnformeerde keuzes 16
6   Hoe kan het maken van geïnformeerde keuzes bij prenatale screening bevorderd worden? 19
6.1 Counseling op maat 19
    Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                               3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 107 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 108 ======================================================================

<pre>.2 Beslissingsondersteuning 19
.3 Interventies om het maken van geïnformeerde keuzes te bevorderen 20
   Literatuur 21
   Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening             4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 108 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 109 ======================================================================

<pre>  Counseling
1 Inleiding
  Het doel van counseling bij screeningsprogramma’s wordt in de literatuur
  beschreven als het bevorderen van een geïnformeerde keuze (informed choice)
  om al dan niet deel te nemen. Een geïnformeerde keuze kan op verschillende
  manieren omschreven worden1, maar bevat in ieder geval twee elementen:2
  • De keuze is gebaseerd op adequate en relevante informatie (kennis)
  • De keuze komt overeen met de normen, waarden en persoonlijke voorkeuren
      van de beslisser, oftewel is waardeconsistent.
  Om een waardeconsistente keuze te maken moet een potentiële deelnemer aan
  screening de relevante informatie wegen. Daarbij geldt als randvoorwaarde dat
  de informatie correct en begrijpelijk is en dat er voldoende tijd is om een keuze te
  maken. Mogelijke deelneemsters (en hun partners, in het geval van prenatale
  screening) hebben het recht om niet geïnformeerd te worden over de screening
  en het recht om deelname af te wijzen.
      Timmermans beargumenteert dat deze definitie van een geïnformeerde keuze
  te eenvoudig is om recht te doen aan de complexiteit van de keuze om deel te
  nemen aan prenatale screening op aangeboren afwijkingen.3 Momenteel wordt
  onderzocht of een betere omschrijving mogelijk is.4 De commissie neemt boven-
  genoemde definitie om pragmatische redenen als uitgangspunt, maar benadrukt
  dat het laatste woord hier nog niet over gezegd is.
  Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                              5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 109 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 110 ======================================================================

<pre>2 Counseling en de verschillende doeleinden van prenatale screening
  Op dit moment bestaan er twee landelijke prenatale screeningprogramma’s met
  verschillende doeleinden*:
  1 de prenatale screening op infectieziekten en erytrocytenimmunisatie (PSIE)
  2 de prenatale screening op downsyndroom en ernstige foetale afwijkingen
       door middel van structureel echoscopisch onderzoek (SEO).
  Bij de PSIE is de informatie die nodig is om een geïnformeerde keuze te maken
  overzichtelijk. Het doel is om overdracht van infectieziekten tussen moeder en
  kind te verhinderen en te voorkomen dat de moeder antistoffen tegen het bloed
  van het kind produceert, wat in een volgende zwangerschap voor problemen kan
  zorgen. Daarmee is de screening zuiver gericht op gezondheidswinst. In de hui-
  dige praktijk lijkt het erop dat de keuze om al dan niet deel te nemen voor de
  meeste vrouwen geen moeilijke afweging is. Dit heeft ook te maken met de
  (directieve) wijze waarop de screening wordt aangeboden, te weten als behorend
  tot de prenatale standaardzorg. Een zekere mate van directiviteit wordt toelaat-
  baar geacht omdat met een minimaal belastend onderzoek aantoonbare gezond-
  heidswinst valt te behalen voor het kind. De deelname aan de PSIE ligt boven de
  99 procent.7
       Het ligt in de lijn der verwachting dat de programma’s voor prenatale
  screening in de toekomst uitgebreid worden met risicostratificatie, bijvoorbeeld
  voor vroeggeboorte of pre-eclampsie. Deze vorm van screening komt overeen
  met het PSIE in de zin dat de doelstelling gezondheidswinst is, maar is ook
  wezenlijk verschillend. De PSIE geeft een duidelijke uitslag met een daaraan
  gekoppeld diagnostisch en/of preventief en/of behandeltraject. Bij screening op
  risicofactoren spelen sensitiviteit en specificiteit een grote rol en daarnaast welke
  diagnostiek en/of behandeling geboden kan worden. De mate van directiviteit bij
  De doelstellingen worden formeel als volgt omschreven:
  ‘Het bevolkingsonderzoek Prenatale Screening Infectieziekten en Erytrocytenimmunisatie heeft als
  doel hepatitis B, HIV, congenitale syfilis en hemolytische ziekte van de foetus en de pasgeborene te
  voorkomen.’5
  ‘zwangeren (en hun partners) die daar prijs op stellen tijdige informatie te verschaffen over de aan-
  of afwezigheid van de aandoening in kwestie, om hen daarmee in staat te stellen bij een afwijkende
  uitkomst te besluiten de zwangerschap af te breken dan wel zich voor te bereiden op de geboorte van
  een ziek of gehandicapt kind’6
  Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                                               6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 110 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 111 ======================================================================

<pre>de counseling hierover zal proportioneel moeten zijn aan de belasting van de test
en/of de behandeling en de te behalen gezondheidswinst voor moeder en kind.
De counseling voor de screening op downsyndroom en het SEO is om meerdere
redenen complex. De belangrijkste reden hiervoor is de doelstelling van de
screening; het vergroten van reproductieve handelingsopties. In de meeste geval-
len zijn de enige handelingsopties die aanstaande ouders hebben het afbreken
van de zwangerschap of het uitdragen van de zwangerschap en het zich voorbe-
reiden op een kind met een aangeboren afwijking. Hoe mensen denken over
zwangerschapsafbreking en het leven met een kind met een beperking en de
afwegingen die zij maken kunnen zeer verschillend zijn. De counseling moet
ruimte bieden aan deze verschillen. Het is daarom van het grootste belang dat de
counseling non-directief is. Non-directiviteit wil zeggen dat de voorkeuren van
de counseler de counseling niet mogen beïnvloeden. Het betekent niet dat de
counseler de zwangere vrouwniet mag helpen bij het maken van een keuze.
Goede counseling omvat meer dan het uitsluitend geven van feitelijke informa-
tie.
     Een tweede reden voor complexiteit is dat er sprake kan zijn van vermenging
van doelen binnen een screeningstest. Dit is nu feitelijk het geval bij het SEO.
Het formele doel is om structurele afwijkingen op te sporen. Er worden echter
ook metingen van de foetus en de placenta gedaan om het verloop van de zwan-
gerschap te volgen. Het bekend zijn van sommige niet-letale afwijkingen kan de
uitkomst voor het kind verbeteren, bijvoorbeeld omdat meteen na de geboorte de
juiste zorg kan worden geboden. Vermenging van doelen zou in de toekomst ook
bij andere tests een probleem kunnen worden.
     Los daarvan staat de vraag of aanstaande ouders niet beter geïnformeerd zou-
den moeten worden over mogelijke nevenbevindingen en onduidelijke bevindin-
gen van echoscopie in het algemeen. Ernstige afwijkingen kunnen bij alle
reguliere echo’s bij toeval ontdekt worden, niet alleen bij het SEO.
     Ten slotte is de informatie die relevant is om tot een geïnformeerde keuze te
kunnen komen over de screening op aangeboren afwijkingen complex. Er kan,
zeker bij het SEO, maar ook bij de echoscopie die onderdeel is van de combina-
tietest, een breed scala aan aandoeningen aan het licht komen. Dit kan bij de niet-
invasieve prenatale test (NIPT) ook het geval zijn, tenzij de test of de analyse van
de test wordt beperkt tot een aantal, vooraf met de zwangere vrouwbesproken,
chromosoomafwijkingen, waarvan de klinische betekenis duidelijk is, zoals bij
trisomie 21, 18 en 13. De verschillende prenatale tests kennen nevenbevindingen
Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                              7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 111 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 112 ======================================================================

<pre>    waar zwangere vrouwen in meer of mindere mate over kunnen worden geïnfor-
    meerd.* Bovendien hebben veel aangeboren afwijkingen een zeer heterogeen
    fenotype waardoor het soms lastig is om een prognose te geven. Downsyndroom
    bijvoorbeeld kan sterk in ernst variëren, en er kan niet vooraf voorspeld worden
    hoe ernstig een kind aangedaan zal zijn.
3   Waarom nemen zwangere vrouwen al dan niet deel aan prenatale
    screening op aangeboren afwijkingen?
    Om te kunnen beoordelen of de counseling in haar huidige vorm zwangere vrou-
    wen in staat stelt om een geïnformeerde keuze te maken is het zinvol om te bekij-
    ken waarom zwangere vrouwen al dan niet deelnemen aan prenatale screening.
3.1 Kenmerken die samenhangen met deelname aan prenatale
    screening op downsyndroom
    De deelname aan de screening op downsyndroom ligt volgens de monitor van het
    RIVM iets boven 30 procent.11 Gitsels e.a. hebben als onderdeel van de DELI-
    VER-studie (2009-2011) naar eerstelijnsverloskunde in Nederland onderzocht
    welke kenmerken samenhangen met de deelname aan screening op aangeboren
    afwijkingen binnen een populatie van 4.240 zwangere vrouwen.12 Voor de com-
    binatietest was de deelname 23 procent op grond van zelfrapportage. Deelname
    aan de combinatietest onder de onderzoekspopulatie was onafhankelijk positief
    geassocieerd met:
    • toenemende leeftijd (30 jaar of ouder, odds ratio (OR) 2,71)
    • hoger dan gemiddeld inkomen (OR 1,38)
    • niet-Nederlandse etniciteit (OR 1,31).
    En negatief geassocieerd met:
    • protestantse achtergrond (OR 0,25)
    In het voorlichtingsmateriaal over de combinatietest wordt uitgelegd dat een verdikte nekplooi ook
    indicatief kan zijn voor andere afwijkingen dan trisomieën.8 Er wordt niet vermeld dat andere echoaf-
    wijkingen als nevenbevinding gevonden kunnen worden.
    In de voorlichtingsbrochure over het SEO wordt uitgelegd dat andere afwijkingen kunnen worden
    gevonden dan die beschreven worden en dat naar groei van de foetus en hoeveelheid vruchtwater
    gekeken wordt.9
    De mogelijkheid van nevenbevindingen bij NIPT (genetische afwijkingen anders dan T21, T18 of
    T13) wordt genoemd in de algemene brochure voor deelneemsters aan de TRIDENT studie.10
    Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                                               8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 112 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 113 ======================================================================

<pre>•   regio Oost-Nederland (OR 0,31)
•   multipariteit (OR 0,63).
Een registratiedatabaseonderzoek door Crombag e.a. met de gegevens over de
deelname aan de combinatietest van 24.657 vrouwen in Midden-Nederland in de
periode 2011-2012 vond eveneens een sterke associatie tussen leeftijd en deel-
name aan de combinatietest.13
    Los van regionale verschillen in de deelname waren er in de DELIVER-stu-
die grote verschillen tussen de twintig verloskundige praktijken die meededen
aan het onderzoek. De deelname aan de combinatietest liep uiteen van 4 tot 48
procent. Als de drie verloskundige praktijken met de hoogste percentages protes-
tantse cliënten, die zich in de zogenoemde ‘Bible belt’ bevinden werden wegge-
laten, lag de deelname voor de combinatietest tussen 11 en 41 procent. De
verschillen hoeven niet noodzakelijkerwijs aan de counseling te liggen; er kun-
nen bijvoorbeeld verschillen bestaan tussen de populaties van verschillende
praktijken. Crombag e.a. vonden in hun registratieonderzoek dat praktijken met
een hoge deelname allemaal in of dichtbij steden lagen en een hoger percentage
hoogopgeleide en oudere cliënten hadden.13 Martin e.a. vinden echter ook een
clustering van data rondom counselors.14 Dit kan betekenen dat de keuze voor
screening wordt beïnvloed door de manier waarop deze wordt aangeboden door
verschillende verloskundigen.
    Gitsels e.a. pleiten voor betere nationale registratie van de deelname aan pre-
natale screening om de factoren die de deelname beïnvloeden beter te kunnen
onderzoeken.12
    Fransen e.a. onderzochten in 2009 de deelname aan de combinatietest onder
verschillende etnische groepen binnen een populatie van 3.865 zwangere vrou-
wen in Zuid-West Nederland.15 Vrouwen van niet-Nederlandse, westerse
afkomst namen vaker deel dan vrouwen van Nederlandse afkomst (33 procent
versus 28 procent), terwijl vrouwen van Surinaamse afkomst even vaak deelna-
men (26 procent). Marokkaanse vrouwen (8 procent), Arubaanse vrouwen (15
procent) en Turkse vrouwen (15 procent) namen minder vaak deel. Voor een deel
zijn deze verschillen te verklaren door de lagere leeftijd van deze vrouwen verge-
leken met Nederlandse vrouwen en de gemiddeld lagere sociaaleconomische sta-
tus, zaken die onafhankelijk van etniciteit verband houden met de deelname. De
lagere deelname heeft echter ook te maken met het minder geïnformeerd zijn (zie
paragraaf 5.3).16
Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                             9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 113 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 114 ======================================================================

<pre>3.2 Redenen om al dan niet deel te nemen aan de screening op down-
    syndroom
    Bakker e.a. hebben in 2010 met behulp van vragenlijsten onderzocht waarom
    zwangere vrouwen al dan niet deelnemen aan de screening op downsyndroom
    met de combinatietest.17 Aan het onderzoek namen 820 zwangere vrouwen deel
    in 13 echopraktijken in Noord-West en Noord-Oost Nederland. De deelname aan
    de combinatietest lag binnen deze groep op 32 procent. De vaakst genoemde
    reden om deel te nemen was de wens een risicoschatting voor downsyndroom te
    krijgen (84,8 procent). De vaakst genoemde reden om niet deel te nemen was dat
    vrouwen de zwangerschap niet af zouden breken in het geval van downsyndroom
    (57,6 procent). 22,4 procent zou wel voor de combinatietest kiezen als deze test
    niet alleen gericht was op downsyndroom en 39 procent van de niet-deelneem-
    sters zou zwangerschapsafbreking overwegen in het geval van een ernstige licha-
    melijke afwijking.
         Jongere vrouwen namen vaker niet deel omdat zij hun leeftijdgebonden
    risico laag vonden (36,6 procent van de zwangere vrouwen onder de 36 vond het
    leeftijdgebonden risico laag, versus 4,9 procent van de vrouwen van 36 jaar en
    ouder).17 Uit de studie van Bakker e.a. blijkt dat Nederlandse vrouwen leeftijd
    als belangrijkste en betrouwbare voorspeller van kans op downsyndroom
    beschouwen. Zij lijken zich niet te realiseren dat leeftijd slechts een van de ele-
    menten is die het individuele risico volgens de combinatietest bepaalt. De auteurs
    vonden het problematisch dat in de informatiefolder sterk de nadruk gelegd werd
    op leeftijdgebonden risico en dat jongere vrouwen geen onbevooroordeelde
    counseling krijgen.
         6,6 procent van de vrouwen gaf aan niet deel te nemen vanwege te hoge kos-
        17
    ten. De auteurs vermoeden dat het effect van kosten mogelijk groter is, omdat
    zij denken dat respondenten niet graag zeggen dat kosten een belangrijke factor
    vormen in hun overwegingen. Voor de introductie van de combinatietest binnen
    het programma voor prenatale screening is de test van 2004 tot 2007 aan alle
    zwangere vrouwen in de regio Eindhoven kosteloos aangeboden. In 2006 namen
    4.616 zwangere vrouwen deel aan dit pilotprogramma. Na aanvang van het nati-
    onale programma, waarna de test voor vrouwen onder de 36 jaar alleen tegen
    betaling verkrijgbaar was, daalde de deelname met 25 procent.18 De deelname
    onder vrouwen ouder dan 36 jaar, die de test op dat moment nog vergoed kregen,
    nam daarbij juist toe. De counseling bleef hetzelfde, behalve dat vrouwen onder
    de 36 jaar werd verteld dat ze de test zelf moesten betalen.
    Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                             10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 114 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 115 ======================================================================

<pre>     Ten slotte wordt de deelname aan de combinatietest beïnvloed door de testei-
genschappen. In het onderzoek van Bakker e.a. werd de beperkte betrouwbaar-
heid van de test door 34 procent van de niet-deelneemsters genoemd als reden
om af te zien van deelname. Zwangere vrouwen geven aan dat zij een groot
nadeel van de combinatietest vinden dat de uitslag een risicoschatting is en deze
daardoor onzekerheid veroorzaakt.19 Wanneer de kansuitslag van de combinatie-
test niet verhoogd is, maar wel hoger is dan het leeftijdgebonden risico, is deze
lastig te interpreteren.3 Een substantieel deel van de zwangere vrouwen is boven-
dien niet bereid om een miskraamrisico van 0,3 - 0,5 procent (zoals nu genoemd
in het informatiemateriaal) bij het invasieve vervolgonderzoek te accepteren,
gezien het hoge aantal fout-positieven.19,20 Uit recente literatuur blijkt overigens
een lager miskraamrisico.21
     Crombag e.a. hebben eveneens onderzocht wat de beweegreden zijn voor
deelname aan de combinatietest in Nederland.22,23 Uit kwalitatief onderzoek
onder focusgroepen met in totaal 46 deelneemsters uit de regio Utrecht die in
2012 en 2013 zwanger waren, bleek eveneens dat een belangrijke reden om niet
deel te nemen was dat downsyndroom niet werd gezien als voldoende reden om
een zwangerschap af te breken.22 Vrouwen hielden sterk rekening met hun leef-
tijdgebonden risico. Dat de test alleen tijdens de studieperiode voor vrouwen
onder de 36 jaar vergoed werd, werd gezien als een bevestiging dat de test bij
jongere vrouwen niet nodig was. Oudere vrouwen hadden het gevoel dat zij door
hun zorgverlener werden aangemoedigd om deel te nemen, terwijl jongere vrou-
wen het gevoel hadden dat zij werden ontmoedigd om deel te nemen. Crombag
e.a. analyseerden eveneens 239 online vragenlijsten, ingevuld door vrouwen die
hadden besloten om af te zien van de combinatietest.23 Deze waren begin 2014
via de website van de negenmaandenbeurs uitgezet. De vrouwen konden kiezen
uit tien redenen waarom zij hadden afgezien van de combinatietest.
• 55 procent van de vrouwen (132/239) gaf aan dat het feit dat de combinatie-
     test een kansbepaling was had meegespeeld
• 39 procent (93/239) zou de zwangerschap nooit afbreken
• 37 procent (89/239) zou geen vervolgonderzoek willen ondergaan vanwege
     het miskraamrisico
• 37 procent (88/239) vond het risico op het krijgen van een kind met down-
     syndroom laag.
Crombag e.a. hebben onderzocht waarom deelname aan screening op downsyn-
droom in Nederland (minder dan 30 procent) veel lager is dan in Engeland (74
procent) en Denemarken (90 procent).24 De belangrijkste verklaringen die wer-
den gegeven voor de lage deelname in Nederland waren dat vrouwen moeten
Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                              11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 115 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 116 ======================================================================

<pre>      betalen voor screening en de wijze waarop screening wordt aangeboden met een
      sterke nadruk op het recht op niet-weten.
3.2.1 Attitudes van zwangere vrouwen ten opzichte van NIPT
      Er zijn inmiddels enkele onderzoeken verricht die suggereren dat zwangere vrou-
      wen een andere houding hebben tegenover screening op downsyndroom met
      NIPT dan met de combinatietest. Zwangere vrouwen en hun partners zien als
      voordelen van NIPT met name de betrouwbaarheid van de test, de mogelijkheid
      om eerder te testen en het vermijden van vervolgonderzoek bij een gezond
      kind.19
           Verweij e.a. zetten een vragenlijst uit onder vrouwen die counseling voor de
      combinatietest ontvingen.20 Van de 147 respondenten (43 procent) zou 81 pro-
      cent aan NIPT deelnemen. 54 procent van de respondenten nam deel aan de com-
      binatietest, in deze zin was de groep afwijkend van het Nederlandse gemiddelde.
      Het bedrag dat vrouwen bereid waren te betalen voor NIPT hing samen met leef-
      tijd en opleidingsniveau en was gemiddeld 169 euro.
           Van Schendel e.a. zetten via de website van de negenmaandenbeurs een vra-
      genlijst uit om te achterhalen wat de attitudes van Nederlandse vrouwen zijn over
      NIPT. Deze werd door 381 zwangere vrouwen ingevuld (zie ook paragraaf
      3.2).25 33 procent van de vrouwen die screening op downsyndroom met de com-
      binatietest hadden geweigerd (63 procent van het totaal), waren wel geïnteres-
      seerd in deelname aan NIPT. In totaal was 51 procent van de vrouwen
      geïnteresseerd in deelname aan NIPT. 26 procent van de vrouwen gaf aan geen
      NIPT te willen, waarbij 70 procent als reden opgaf dat zij de zwangerschap niet
      zouden afbreken. Met betrekking tot de kosten zou 56 procent van de zwangere
      vrouwen bereid zijn om 150 euro te betalen voor NIPT en zou 14 procent bereid
      zijn om meer dan 250 euro te betalen.25 Daarbij moet in acht worden genomen
      dat de groep voor 57 procent uit hoogopgeleiden bestond, met waarschijnlijk een
      bovengemiddeld inkomen.
           Beulen e.a. onderzochten het effect van het gebruik van een decision aid bij
      de counseling voor prenatale screening op downsyndroom op het aantal geïnfor-
      meerde keuzes (zie paragraaf 6.3).26 32 procent van de deelneemsters had een
      negatieve attitude tegenover NIPT, wat overeenkomt met de attitudes van Neder-
      landse vrouwen tegenover screening op downsyndroom die eerder gerapporteerd
      zijn. Veel zwangere vrouwen wijzen screening voor downsyndroom af, zelfs
      wanneer een zeer goede test beschikbaar is.
      Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                           12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 116 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 117 ======================================================================

<pre>4   Kenmerken die samenhangen met deelname aan het SEO
    De deelname aan het SEO ligt volgens de monitor van het RIVM rond de 81 pro-
    cent. Dit is hoogstwaarschijnlijk een te lage schatting die te maken heeft met het
    registratiesysteem (Peridos).* Gitsels e.a. vinden voor het SEO een deelname van
    90 procent onder de onderzoekspopulatie van de DELIVER-studie op grond van
    zelfrapportage.12 Deelname aan het SEO was onafhankelijk positief geassocieerd
    met:
    • hoger dan gemiddeld inkomen (OR 1,66)
    • hoogopgeleid zijn (OR 1,63).
    En negatief geassocieerd met:
    • islamitische of protestantse achtergrond (OR 0,31 en OR 0,37 respectieve-
        lijk)
    • multipariteit (OR 0,75).
    Los van regionale verschillen in de deelname waren er verschillen tussen de
    twintig verloskundige praktijken die meededen aan het onderzoek. De deelname
    aan het SEO liep uiteen van 64 tot 98 procent. Als de drie verloskundige praktij-
    ken met de hoogste percentages protestantse cliënten, die zich in de zogenoemde
    ‘Bible belt’ bevinden worden weggelaten, lag de deelname voor het SEO tussen
    86 en 98 procent.
4.1 Redenen om al dan niet deel te nemen aan het SEO
    Het is opvallend dat nauwelijks is onderzocht wat de beweegredenen zijn van
    Nederlandse vrouwen om al dan niet deel te nemen aan het SEO. Gitsels e.a.
    concluderen in een kwalitatieve studie onder islamitische vrouwen van Marok-
    kaanse komaf dat zij het SEO voornamelijk beschouwen als een kans om hun
    kind te zien.27 Kwalitatief onderzoek naar de redenen voor Zweedse vrouwen om
    deel te nemen aan het SEO liet zien dat zij vooral om psychologische redenen
    deelnemen; het ging om het ontmoeten van en verbinding zoeken met hun kind.
    Daarnaast bestond er een zekere mate van routinisering.28 Volgens Martin is
    geruststelling het doel van de screening vanuit het perspectief van de cliënt, ter-
    wijl zorgverleners het opsporen van afwijkingen als doel zien.29 De framing van
    Onderzoeken uit 2014 waarvan de counseling in het voorgaande kalenderjaar plaatsvond (2013) zijn
    op de peildatum nog niet volledig ingeladen.
    Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                                          13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 117 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 118 ======================================================================

<pre>    het SEO is dat er wordt gekeken of alles goed is. Gitsels e.a. vermoeden dat de
    counseling voor het SEO mogelijk beïnvloed wordt door het feit dat ook naar de
    groei van de foetus en de staat van de placenta gekeken wordt.12 Voor de verlos-
    kundige is dit belangrijke obstetrische informatie. De vermenging van
    screeningsdoelen binnen deze test kan, zoals eerder uiteengezet, problematisch
    zijn voor de counseling.
5   In hoeverre maken zwangere vrouwen geïnformeerde keuzes over
    prenatale screening op aangeboren afwijkingen?
    Om te bepalen of de counseling voor prenatale screening effectief is, moet wor-
    den onderzocht in hoeverre vrouwen een geïnformeerde keuze maken. De ken-
    niscomponent van een geïnformeerde keuze is in theorie relatief eenvoudig te
    meten met vragenlijsten, waarbij zwangere vrouwen in elk geval geïnformeerd
    dienen te worden over de (algemene kenmerken van) aandoeningen waarop
    wordt gescreend, de testeigenschappen en de implicaties van verschillende uit-
    slagen.30 Hier zitten wel enkele haken en ogen aan: afkapwaardes zijn subjectief
    en vragen kunnen tussen meetmethodes verschillen. De mate waarin mensen een
    weloverwogen keuze maken en/of die keuze bij hun waarden past is lastiger te
    onderzoeken. Meestal gebeurt dit door de houding of attitude tegenover
    screening uit te vragen. Idealiter wordt de houding (positief of negatief) vergele-
    ken met de daadwerkelijk gemaakte keuze (wel of geen deelname) om te bepalen
    of deze overeenkomen. In dat geval wordt de keuze als waardeconsistent
    beschouwd.
5.1 De mate van geïnformeerde keuze bij screening op downsyndroom
    Het Erasmus MC heeft in 2011 in opdracht van het Centrum voor Bevolkingson-
    derzoek een monitor uitgevoerd om inzicht te krijgen in de mate van geïnfor-
    meerde keuzes over prenatale screening.31 Meer dan 12.000 zwangere vrouwen
    die 22 weken of korter zwanger waren, zijn benaderd voor deze monitor. De
    totale respons was 67 procent. Zwangere vrouwen van niet‐westerse afkomst
    vulden minder vaak een vragenlijst in dan zwangere vrouwen van Nederlandse
    afkomst. De resultaten waren gebaseerd op voorgenomen deelname, omdat er
    niet voldoende gegevens beschikbaar waren over daadwerkelijke deelname aan
    de screeningen. Bij een schatting van het percentage geïnformeerde keuzes onder
    daadwerkelijke deelneemsters, leken de percentages echter overeen te komen.
    Met betrekking tot screening op downsyndroom bleek het volgende:
    Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                             14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 118 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 119 ======================================================================

<pre>•    78 procent van de zwangere vrouwen had voldoende kennis over de
     screening op downsyndroom om een geïnformeerde keuze te maken
•    81 procent van de zwangere vrouwen stond negatief tegenover eigen deel-
     name aan de combinatietest en 20 procent positief
•    in totaal maakte 76 procent van de zwangere vrouwen een geïnformeerde
     keuze om al dan niet deel te nemen aan de combinatietest. Van de deelneem-
     sters maakte 85 procent een geïnformeerde keuze en van de niet-deelneem-
     sters maakte 75 procent een geïnformeerde keuze
•    24 procent van de zwangere vrouwen maakte een niet-geïnformeerde keuze
     over deelname. Meestal kwam dit door onvoldoende kennis (83 procent); bij
     een minderheid van de gevallen was sprake van discrepanties tussen attitude
     en deelnamegedrag (17 procent)
•    het merendeel van de groep met inconsistenties tussen attitude en deelname
     bestond uit niet‐deelneemsters met een positieve attitude ten aanzien van
     eigen deelname (85,6 procent).
Bakker e.a. hebben eveneens gerapporteerd over de counseling voor de combina-
tietest. Hieruit bleek het volgende:17
• 82,9 procent kreeg naar eigen zeggen de voorlichtingsfolder over de
     screening op downsyndroom van het RIVM. 13,9 procent van de vrouwen
     rapporteerde dat zij geen enkele vorm van schriftelijke informatie kregen. Dit
     percentage lag hoger bij de uiteindelijke niet-deelneemsters (16,3 procent)
     dan bij de deelneemsters (9,1 procent)
• de meeste vrouwen gaven aan dat zij de beslissing over deelname autonoom
     hadden genomen (81,5 procent). Meer dan de helft had de beslissing al geno-
     men voordat counseling had plaatsgevonden (59,9 procent) en de meerder-
     heid vond de keuze om al dan niet deel te nemen niet moeilijk (75,4 procent).
     De deelneemsters vonden de keuze makkelijker dan de niet-deelneemsters
     (81,2 versus 72,6 procent). Niet-deelneemsters rapporteerden vaker dat zij
     zich er niet van bewust waren dat er een besluit genomen werd (19,6 versus
     10,7 procent)
• deelneemsters rapporteerden vaker een positief advies van de zorgverlener
     (12,8 procent) over deelname aan de test dan niet-deelneemsters (2,5 pro-
     cent)
• vrouwen die 36 jaar of ouder waren rapporteerden vaker een advies van de
     zorgverlener om deel te nemen dan jongere vrouwen (14,6 versus 4,7 pro-
     cent).
Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                             15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 119 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 120 ======================================================================

<pre>5.2 Geïnformeerde keuzes bij het SEO
    Met betrekking tot het SEO bleek uit de monitor van het Erasmus MC het vol-
    gende:31
    • 84 procent van de zwangere vrouwen had voldoende kennis over het SEO om
        een geïnformeerde keuze te maken
    • in totaal stond 10 procent van de zwangere vrouwen negatief tegenover eigen
        deelname aan het SEO en 90 procent positief
    • in totaal maakte 87 procent van de zwangere vrouwen een geïnformeerde
        keuze om al dan niet deel te nemen aan het SEO. Van de deelneemsters
        maakte 87 procent een geïnformeerde keuze en van de niet-deelneemsters 85
        procent
    • 13 procent van de zwangere vrouwen maakte een niet-geïnformeerde keuze
        over deelname. In ongeveer de helft van de gevallen was dit het gevolg van
        onvoldoende kennis en in de helft van de gevallen vanwege discrepanties tus-
        sen attitude en deelnamegedrag
    • zwangere vrouwen met discrepantie tussen attitude en (niet‐)deelname waren
        in bijna alle gevallen deelneemsters aan het SEO met een negatieve attitude
        ten aanzien van eigen deelname (96,9 procent).
    Bij de relatief hoge percentages geïnformeerde keuzes kunnen volgens Timmer-
    mans een aantal kanttekening worden geplaatst.3 Ten eerste bepaalden experts
    wat voldoende informatie was, meestal zonder inbreng van zwangere vrouwen.
    Ten tweede is de keuze voor prenatale screening complex, terwijl de maat voor
    geïnformeerde keuzes die in veel onderzoeken wordt gebruikt (de multidimensi-
    onale maat voor geïnformeerde keuzes MMIC)30,32 (te) eenvoudig is: keuzes met
    voldoende kennis en consistent met de eigen waarden. Waarden zijn in de MMIC
    geoperationaliseerd als attitude, terwijl het volgens Timmermans de vraag is of
    dit valide is. Timmermans is van mening dat een betere definitie en operationali-
    satie van geïnformeerde keuzes nodig is. De PRESIDE-studie is in 2015 gestart
    om een nieuw instrument voor geïnformeerde besluitvorming te ontwikkelen die
    gebruikt kan worden om de beslissing voor wel of geen deelname aan prenatale
    screening te monitoren.4
5.3 Factoren die samenhangen met geïnformeerde keuzes
    Volgens de monitor van het Erasmus MC waren er zowel voor de screening op
    downsyndroom als voor het SEO geen significante regionale verschillen in de
    Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                           16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 120 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 121 ======================================================================

<pre>mate van geïnformeerde keuze.31 De belangrijkste achtergrondkenmerken die
samenhingen met geïnformeerde keuzes waren leeftijd, opleidingsniveau en etni-
citeit.
     Geïnformeerde keuzes voor deelname aan downscreening en het SEO namen
toe naarmate zwangere vrouwen ouder waren.31 Met betrekking tot het SEO
maakten vrouwen die al een of meerdere zwangerschappen achter de rug hadden
(multipara) vaker een geïnformeerde keuze dan vrouwen die voor het eerst zwan-
ger waren (nullipara), dit was bij downscreening niet het geval.
     Naarmate het opleidingsniveau lager was, maakten zwangere vrouwen vaker
een niet‐geïnformeerde keuze.31 Laagopgeleiden maakten in 59,3 procent van de
gevallen een geïnformeerde keuze om al dan niet deel te nemen aan de combina-
tietest en in 73,0 procent van de gevallen om al dan niet deel te nemen aan het
SEO. Hoogopgeleiden maakten in 84,8 procent van de gevallen een geïnfor-
meerde keuze om al dan niet de combinatietest te doen en in 92,8 procent van de
gevallen om al dan niet deel te nemen aan het SEO.
     Onder niet‐westerse zwangere vrouwen maakte slechts 45 procent een geïn-
formeerde keuze om al dan niet mee te doen aan de combinatietest en 58 procent
over eventuele deelname aan het SEO.31 Bij zwangere vrouwen die moeite had-
den met de Nederlandse taal lag het percentage geïnformeerde keuzes voor beide
screeningen rond de 50 procent. Er zijn geen analyses uitgevoerd naar het onaf-
hankelijke effect van bepaalde kenmerken.
     Het NIVEL heeft in 2013 en 2014 naar aanleiding van de monitor van het
Erasmus MC kwalitatief onderzoek uitgevoerd naar geïnformeerde keuzes over
prenatale screening op downsyndroom en het SEO bij kleine groepen zwangere
vrouwen van 24 jaar of jonger, zwangere vrouwen met een lage sociaaleconomi-
sche status (SES), en zwangere vrouwen van Turkse en Marokkaanse afkomst (in
totaal 30).33 De meeste deelneemsters hadden ervoor gekozen om geen combina-
tietest te doen (24 van 30), terwijl alle deelneemsters een SEO hadden onder-
gaan.
     Kennis over de combinatietest was bij de jonge zwangere vrouwen beperkt.
De andere genoemde groepen waren beter op de hoogte, maar het is de vraag of
hun kennis voldoende was om te spreken van een geïnformeerde keuze. De
keuze om al dan niet deel te nemen, werd hoe dan ook vooral gebaseerd op affec-
tieve overwegingen en minder op basis van kennis. Het besluit over deelname
was bij alle groepen veelal al genomen voor de counseling. De combinatietest
werd door de vrouwen vrijwel direct gekoppeld aan het vervolgonderzoek en de
risico’s die dit mee zou nemen en dit woog emotioneel zwaar. Men was zich
bewust van de onzekerheid van de uitslag en een positieve uitslag werd vaak
Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                         17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 121 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 122 ======================================================================

<pre>geassocieerd met een zwangerschapsafbreking. De keuze om deel te nemen aan
de combinatietest werd als een persoonlijke keuze ervaren.
     Voor alle groepen gold dat er een gebrek aan kennis was over de aandoenin-
gen waar bij het SEO op gescreend wordt. Sommigen dachten dat het SEO een
standaardecho was waarbij het geslacht van het kind werd bepaald. Het SEO
werd niet gekoppeld aan vervolgonderzoek, maar als op zichzelf staand gezien
en aan de uitslag werden geen consequenties met betrekking tot zwangerschaps-
afbreking verbonden. Bij het SEO hadden de deelneemsters het gevoel zekerheid
te krijgen over de ontwikkeling van het kind. Een positief gevoel overheerste,
omdat het een kans is om de baby te zien en het geslacht te weten te komen. Het
SEO werd als standaardzorg gezien waaraan automatische deelname is gekop-
peld; een bewuste afweging werd nauwelijks gemaakt. Eigen normen en waarden
(zoals tegen abortus zijn) speelden geen rol bij deelname aan het SEO.
     Er was bij de beslissing over deelname aan de combinatietest dus veel meer
sprake van een geïnformeerde keuze dan bij het SEO, waar nauwelijks sprake
was van een keuze. Hier speelde volgens de onderzoekers mee dat voor het SEO,
in tegenstelling tot de combinatietest, geen vergoeding gevraagd werd.
     Gitsels e.a. hebben specifiek onderzocht hoe islamitische vrouwen van
Marokkaanse afkomst in Nederland keuzes maken over prenatale screening.27
Zij vonden in een interviewstudie met 12 vrouwen grote verschillen tussen de
manier waarop de beslissing werd genomen over de combinatietest en over het
SEO. Bij de combinatietest wogen zij uitgebreid de mogelijkheid af om een kind
met een beperking te krijgen en de mogelijkheid van een zwangerschapsafbre-
king, waarbij ook religieuze overtuigingen een rol speelden. De vrouwen maak-
ten echter niet of nauwelijks een afweging om deel te nemen aan het SEO. Er
werd helemaal niet stilgestaan bij de mogelijkheid om een zwangerschap van een
foetus met een afwijkingen af te breken. De vrouwen zagen het SEO voorname-
lijk als een kans om hun kind te zien. Deze motivatie hoeft op zich niet proble-
matisch te zijn. Wat wel problematisch is, is de gebrekkige kennis over het doel
van het SEO, de vrijwilligheid van de deelname en het vervolgtraject na een
echoafwijking.
     Fransen e.a. onderzochten een groep van 100 etnisch Nederlandse, 105
etnisch Turkse, en 65 etnisch Surinaamse vrouwen en concludeerden dat zwan-
gere vrouwen van Turkse en Surinaamse afkomst de informatie over prenatale
screening op downsyndroom minder vaak lazen dan vrouwen van Nederlandse
afkomst, Ook hadden ze meer moeite om de informatie te begrijpen, beschikten
ze over minder kennis over downsyndroom, prenatale screening en vruchtwater-
puncties.16 Uit interviews met zwangere vrouwen bleek dat 71 procent van de
vrouwen van Nederlandse afkomst, 26 procent van de vrouwen van Surinaamse
Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                          18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 122 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 123 ======================================================================

<pre>    afkomst, en 5 procent van de vrouwen van Turkse afkomst een geïnformeerde
    keuze maakte.34 De verschillen tussen vrouwen van Nederlandse en Surinaamse
    afkomst konden voor een groot deel verklaard worden door verschillen in leeftijd
    en opleidingsniveau. Verschillen tussen Nederlandse en Turkse vrouwen waren
    voornamelijk toe te schrijven aan verschillen in taalvaardigheid en emancipatie.
6   Hoe kan het maken van geïnformeerde keuzes bij prenatale
    screening bevorderd worden?
    Er zijn verschillende mogelijkheden om de counseling voor de screening op aan-
    geboren afwijkingen te verbeteren.
6.1 Counseling op maat
    Martin beschrijft in haar proefschrift de perspectieven van verloskundigen en
    hun cliënten op counseling voor screening op aangeboren afwijkingen.29 Bij het
    onderzoek in het kader van de DELIVER-studie werden vragenlijsten voor ver-
    loskundigen en cliënten en opnames van counselingsessies gebruikt. De opnames
    werden beoordeeld door onafhankelijke observatoren. Op grond van de vragen-
    lijsten kan geconcludeerd worden dat de counseling door verloskundigen groten-
    deels voldoet aan de behoefte van zwangere vrouwen en hun partners en dat
    beide groepen in grote lijnen overeenkomstige voorkeuren met betrekking tot
    counseling hebben.35 Toch zijn er punten waarop de voorkeuren van cliënten
    afwijken van de voorkeuren van counselors. Zo is er vooral bij multipara
    behoefte aan meer informatie over afwijkingen waarop gescreend wordt. Zwan-
    gere vrouwen hebben een voorkeur voor counseling op maat die aangepast is aan
    hun kennis en behoeftes maar ervaren de counseling niet altijd zo.
6.2 Beslissingsondersteuning
    Verloskundigen focussen volgens Martin e.a. vooral op health education (het
    geven van informatie), terwijl 70 procent van de cliënten behoefte heeft aan een
    vorm van ondersteuning bij het maken van de beslissing om deel te nemen aan
    prenatale screening.14,35 Van 30 procent van de zwangere vrouwen waren de
    behoeftes op het gebied van beslissingsondersteuning niet door de counselor
    geadresseerd. Verloskundigen en observatoren waren van mening dat decision
    making support in meer dan twee derde van de gevallen niet aan bod was geko-
    men.36 Martin stelt dat een affectieve communicatiestijl belangrijk is voor beslis-
    singsondersteuning, net als voldoende tijd voor een consult. De verloskundigen
    Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                             19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 123 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 124 ======================================================================

<pre>    die meededen aan het onderzoek namen veel minder tijd voor counseling dan
    ervoor gepland staat.29 Hierbij moet wel vermeld worden dat de tijd die gepland
    staat is bedoeld voor alle counseling; deze kan over meer dan één consult ver-
    deeld zijn en ook al aan de telefoon bij aanmelding beginnen. Ook de administra-
    tie van het consult is hierbij inbegrepen. In het onderzoek is alleen naar de
    counselingsduur tijdens de intake gekeken.
         Bijna de helft van de cliënten was van mening dat zij van de counselor advies
    kregen over deelname aan screening, terwijl zowel verloskundigen als onafhan-
    kelijke observatoren vonden dat er nauwelijks expliciet advies werd gegeven.35,
    36 Observatoren scoorden overigens alleen expliciet advies en niet elementen van
    directiviteit, wat zou kunnen verklaren waarom veel cliënten de ervaring hadden
    dat zij advies kregen en observatoren niet. Van den Berg e.a. concluderen in hun
    onderzoek onder 945 zwangere vrouwen en 97 counselors dat de persoonlijke
    attitude van counselors geen effect heeft op de attitude van zwangere vrouwen
    tegenover screening en ook niet op deelname.37 Dit suggereert dat het advies dat
    zwangere vrouwen zeggen te krijgen eerder als een uiting van shared decision
    making en sociale steun opgevat moet worden dan als onwenselijke beïnvloe-
    ding.
6.3 Interventies om het maken van geïnformeerde keuzes te bevorderen
    Van Agt e.a. hebben in 2014 een systematische review uitgevoerd naar de effecti-
    viteit van interventies om (elementen van) geïnformeerde keuzes bij deelname
    aan screening te bevorderen.38 De analyse includeerde vijftien studies naar inter-
    venties zoals informatiebrochures, decision aids*, video’s en consulten. De
    auteurs concluderen dat er weinig evidentie is omtrent de werkzaamheid van
    interventies om een of beide elementen van een geïnformeerde keuze te bevorde-
    ren. Het is dan ook onduidelijk welke interventies het effectiefst zijn. Er zijn wel
    aanwijzingen dat decision aids kennis en geïnformeerde keuzes kunnen bevorde-
    ren.
         De studie van Kupperman e.a., die ook meegenomen is in de review van van
    Agt e.a., bekijkt het effect van een dergelijke decision aids op geïnformeerde
    keuze bij prenatale screening.39 De 710 vrouwen die deelnamen aan dit onder-
    zoek hadden verschillende niveaus van gezondheidsvaardigheden. Financiële
    barrières werden voor het onderzoek weggenomen; de vrouwen die gebruik
    maakten van de decision aid kregen alle tests waarvoor zij kozen vergoed. De
    Een decision aid bevat naast informatie over de screening ook informatie over de waarschijnlijkheid
    van iedere uitkomst en oefeningen om de eigen waarden en voorkeuren te verduidelijken.
    Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                                             20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 124 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 125 ======================================================================

<pre>helft van de vrouwen vormde de controlegroep en kreeg de gebruikelijke zorg-
verlening aangeboden. De primaire uitkomstmaat was het aantal invasieve tests
in iedere groep. De secundaire uitkomstmaten waren gevolgde teststrategie, ken-
nis over tests, begrip van risico’s en twijfel en spijt over de beslissing bij 24-36
weken zwangerschap. De vrouwen in de interventiegroep bleken minder vaak te
kiezen voor invasieve diagnostiek (5,9 versus 12,3 procent) en andere vormen
van screening (25,6 versus 20,4 procent) en (iets) meer kennis te hebben. Er
waren geen statistisch significante verschillen in twijfel of spijt. De auteurs con-
cluderen dat het gebruik van een decision aid kan zorgen dat meer vrouwen een
keuze maken die overeenkomt met hun voorkeuren en dat dit kan leiden tot een
afname van het aantal tests.
     Ook Beulen e.a.26 onderzochten het effect van het gebruik van een online
decision aid op het maken van een geïnformeerde keuze over deelname aan pre-
natale screening voor trisomieën. Dit was de eerste decision aid die ook informa-
tie over NIPT bevatte. In totaal werden 261 zwangere vrouwen geïncludeerd in
de analyse, 131 in de interventiegroep en 130 in de controlegroep. Van de 259
vrouwen waarvan de keuze bekend was, maakten 146 (56 procent) gebruik van
screening. Van deze groep koos 91,8 procent voor de combinatietest, 4,8 procent
voor NIPT in het buitenland en 3,4 procent voor zowel de combinatietest als
NIPT in het buitenland. In de groep die gebruik had gemaakt van de decision aid
maakte 82,3 procent een geïnformeerde keuze, in de controlegroep was dit 66,4
procent. De toename van het aantal geïnformeerde keuzes in de interventiegroep
kwam door een toename van kennis en niet door een verandering in attitude. Een
dergelijke decision aid zou idealiter door de zwangere vrouwen haar partner
geconsulteerd worden voor het counselingsgesprek over prenatale screening
plaatsvindt, zodat meer tijd besteed kan worden aan beslissingsondersteuning en
counseling op maat in plaats van aan informatievoorziening.
Literatuur
Jepson RG, Hewison J, Thompson AG, Weller D. How should we measure informed choice? The case
of cancer screening. J Med Ethics 2005; 31(4): 192-6.
Berg M van den, Timmermans DR, Ten Kate LP, van Vugt JM, van der WG. Are pregnant women
making informed choices about prenatal screening? Genet Med 2005; 7(5): 332-8.
Timmermans DR. Wat beweegt de kiezer? Over de betekenis van weloverwogen en geïnformeerde
keuzes voor gezondheid enpreventie. centrum/EMGO Vm. 6/2013.
Timmermans DR, Henneman L, van den IJssel DV. The PRESIDE project: Designing a theory based
measure for informed and deliberated choice for prenatal screening. http://www.emgo.nl/research/
Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                                          21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 125 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 126 ======================================================================

<pre>  quality-of-care/research-projects/1534/the-preside-project-designing-a-theory-based-measure-for-
  informed-and-deliberated-choice-for-prenatal-screening/background/, geraadpleegd: 6 juni 2016.
  RIVM-CvB. Draaiboek prenatale screening Downsyndroom en Structureel Echoscopisch Onderzoek.
  versie 5.0: RIVM; 2014.
  Gezondheidsraad. Downsyndroom, neuralebuisdefecten, routine-echoscopie. Den Haag:
  Gezondheidsraad, 2001; publicatienr. 2001/11.
  Ploeg CPB van der, Schönbeck Y, Hirschberg H. procesmonitor Prenatale Screening Infectieziekten
  en Erytrocytenimmunisatie (PSIE) 2013. RIVM; 2013.
  RIVM. Informatie over de screening op downsyndroom. RIVM; 2015.
  RIVM. Informatie over de 20 wekenecho. Het Structureel Echoscopisch Onderzoek: RIVM; 2015.
0 Nederlandse Universitair Medische Centra. Algemene Informatiefolder TRIDENT studie. Prenataal
  testen met de NIPT: Nederlandse Universitair Medische Centra; 2014.
1 Atsma F, Liefers J, Habets K. Monitor 2014 Screeningsprogramma downsyndroom en Structureel
  Echoscopisch Onderzoek. 3/1/2016.
2 Gitsels-van der Wal JT, Verhoeven PS, Mannien J, Martin L, Reinders HS, Spelten E, e.a. Factors
  affecting the uptake of prenatal screening tests for congenital anomalies; a multicentre prospective
  cohort study. BMC Pregnancy Childbirth 2014; 14: 264.
3 Crombag NM, Schielen PC, Hukkelhoven CW, Iedema R, Bensing JM, Visser GH, e.a. Determinants
  of first trimester combined test participation within the central region of the Netherlands. Prenat
  Diagn 2015; 35(5): 486-92.
4 Martin L, Hutton EK, Gitsels-van der Wal JT, Spelten ER, Kuiper F, Pereboom MT, e.a. Antenatal
  counselling for congenital anomaly tests: an exploratory video-observational study about client-
  midwife communication. Midwifery 2015; 31(1): 37-46.
5 Fransen MP, Schoonen MH, Mackenbach JP, Steegers EA, de Koning HJ, Laudy JA, e.a. Ethnic
  differences in participation in prenatal screening for Down syndrome: a register-based study. Prenat
  Diagn 2010; 30(10): 988-94.
6 Fransen MP, Hajo W, Vogel I, Mackenbach J, Steegers E, Essink-Bot ML. Information about prenatal
  screening for Down syndrome: ethnic differences in knowledge. Patient Educ Couns 2009; 77(2):
  279-88.
7 Bakker M, Birnie E, Pajkrt E, Bilardo CM, Snijders RJ. Low uptake of the combined test in The
  Netherlands--which factors contribute? Prenat Diagn 2012; 32(13): 1305-12.
8 Verweij EJ, Veersema D, Pajkrt E, Haak MC. Decision making in prenatal screening: money matters.
  Acta Obstet Gynecol Scand 2015; 94(2): 212-4.
9 Schendel RV van, Kleinveld JH, Dondorp WJ, Pajkrt E, Timmermans DR, Holtkamp KC, e.a.
  Attitudes of pregnant women and male partners towards non-invasive prenatal testing and widening
  the scope of prenatal screening. Eur J Hum Genet 2014; 22(12): 1345-50.
0 Verweij EJ, Oepkes D, de Vries M, van den Akker ME, van den Akker ES, de Boer MA. Non-
  invasive prenatal screening for trisomy 21: what women want and are willing to pay. Patient Educ
  Couns 2013; 93(3): 641-5.
  Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                                              22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 126 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 127 ======================================================================

<pre>1 Akolekar R, Beta J, Picciarelli G, Ogilvie C, D’Antonio F. Procedure-related risk of miscarriage
  following amniocentesis and chorionic villus sampling: a systematic review and meta-analysis.
  Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45(1): 16-26.
2 Crombag NM, Boeije H, Iedema-Kuiper R, Schielen PC, Visser GH, Bensing JM. Reasons for
  accepting or declining Down syndrome screening in Dutch prospective mothers within the context of
  national policy and healthcare system characteristics: a qualitative study. BMC Pregnancy Childbirth
  2016; 16(1): 121.
3 Crombag N, van Schendel RV, Schielen PC, Bensing JM, Henneman L. Present to future: what the
  reasons for declining first-trimester combined testing tell us about accepting or declining cell-free
  DNA testing. Prenat Diagn 2016.
4 Crombag NM, Vellinga YE, Kluijfhout SA, Bryant LD, Ward PA, Iedema-Kuiper R, e.a. Explaining
  variation in Down’s syndrome screening uptake: comparing the Netherlands with England and
  Denmark using documentary analysis and expert stakeholder interviews. BMC Health Serv Res
  2014; 14: 437.
5 Schendel RV van, Dondorp WJ, Timmermans DR, van Hugte EJ, de Boer A, Pajkrt E, e.a. NIPT-
  based screening for Down syndrome and beyond: what do pregnant women think? Prenat Diagn
  2015; 35(6): 598-604.
6 Beulen L, van den Berg M, Faas BH, Feenstra I, Hageman M, van Vugt JM, e.a. The effect of a
  decision aid on informed decision-making in the era of non-invasive prenatal testing: a randomised
  controlled trial. Eur J Hum Genet 2016; 24(10): 1409-16.
7 Gitsels-van der Wal JT, Martin L, Mannien J, Verhoeven P, Hutton EK, Reinders HS. A qualitative
  study on how Muslim women of Moroccan descent approach antenatal anomaly screening.
  Midwifery 2015; 31(3): e43-e9.
8 Molander E, Alehagen S, Bertero CM. Routine ultrasound examination during pregnancy: a world of
  possibilities. Midwifery 2008; 26(1): 18-26.
9 Martin L. Counseling for prenatal anomaly screening: Parents perspectives, midwives, perspectives,
  and client-midwife communication: Vrije Universiteit Amsterdam; 2015.
0 Marteau TM, Dormandy E, Michie S. A measure of informed choice. Health Expect 2001; 4(2):
  99-108.
1 Agt HME van, Schoonen HMHJD, Fracheboud J, de Koning HJ. Monitor geïnformeerde
  besluitvorming prenatale screening 2011 landelijke en regionale uitkomsten. Erasmus MC, afd.
  Maatschappelijke Gezondheidszorg; 2012.
2 Michie S, Dormandy E, Marteau TM. The multi-dimensional measure of informed choice: a
  validation study. Patient Educ Couns 2002; 48(1): 87-91.
3 Wiegers TA, Devillé W, de Jager MA, Plass AMC. De (niet-)geïnformeerde keuze van zwangere
  vrouwen van Turkse en Marokkaanse afkomst, zwangere vrouwen met lage SES en jonge zwangere
  vrouwen, rondom deelname aan prenatale screening op downsyndroom en het structureel
  echoscopisch onderzoek (SEO). NIVEL. 2014.
  Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                                               23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 127 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 128 ======================================================================

<pre>4 Fransen MP, Essink-Bot ML, Vogel I, Mackenbach JP, Steegers EA, Wildschut HI. Ethnic differences
  in informed decision-making about prenatal screening for Down’s syndrome. J Epidemiol
  Community Health 2010; 64(3): 262-8.
5 Martin L, Hutton EK, Spelten ER, Gitsels-van der Wal JT, van Dulmen S. Midwives’ views on
  appropriate antenatal counselling for congenital anomaly tests: do they match clients’ preferences?
  Midwifery 2014; 30(6): 600-9.
6 Martin L, JT G-vdW, Pereboom MT, Spelten ER, Hutton EK, van DS. Midwives’ perceptions of
  communication during videotaped counseling for prenatal anomaly tests: how do they relate to
  clients’ perceptions and independent observations? Patient Educ Couns 2015; 98(5): 588-97.
7 Berg M van den, Timmermans DR, Kleinveld JH, van Eijk JT, Knol DL, van der WG, e.a. Are
  counsellors' attitudes influencing pregnant women’s attitudes and decisions on prenatal screening?
  Prenat Diagn 2007; 27(6): 518-24.
8 Agt HM van, Korfage IJ, Essink-Bot ML. Interventions to enhance informed choices among invitees
  of screening programmes-a systematic review. Eur J Public Health 2014; 24(5): 789-801.
9 Kuppermann M, Pena S, Bishop JT, Nakagawa S, Gregorich SE, Sit A, e.a. Effect of enhanced
  information, values clarification, and removal of financial barriers on use of prenatal genetic testing:
  a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312(12): 1210-7.
  Counseling, achtergronddocument bij Prenatale screening                                                  24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 128 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 129 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad lieden. Met enige regelmaat
is mi­n is­t ers en parlement te     brengt de Gezondheidsraad ook
advise­r en over vraag­s tukken op   ongevraag­d e adviezen uit, die
het gebied van de volksgezond­       een signale­r ende functie hebben.
heid. De meeste ad­v ie­z en die de  In sommige gevallen leidt een
Gezondheidsraad jaar­l ijks uit­     signalerend advies tot het verzoek
brengt worden ge­s chre­v en op      van een minister om over dit
verzoek van een van de bewinds­      onderwerp verder te adviseren.
Aandachtsgebieden
Optimale                             Preventie                          Gezonde voeding
gezondheidszorg                      Met welke vormen van               Welke voedingsmiddelen
Wat is het optimale                  preventie valt er een              bevorderen een goede
resultaat van zorg                   aanzienlijke gezond-               gezondheid en welke
(cure en care) gezien                heidswinst te behalen?             brengen bepaalde gezond­
de risico’s en kansen?                                                  heidsri­s ico’s met zich mee?
Gezonde                              Gezonde arbeids­                   Innovatie en
leefomgeving                         omstandigheden                     kennisinfrastructuur
Welke invloeden uit                  Hoe kunnen werk-­                  Om kennis te kunnen
het milieu kunnen een                nemers beschermd                   oogsten op het gebied
positief of negatief                 worden tegen arbeids­              van de gezondheids­
effect hebben op de                  omstandigheden                     zorg moet er eerst
gezondheid?                          die hun gezondheid                 gezaaid worden.
                                     mogelijk schaden?
www.gezondheidsraad.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 129 =================================================================

<br><br>