<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>             Gezondheidsraad
          Wet op het bevolkingsonderzoek:
          vernieuwing landelijk bevolkings-
          onderzoek baarmoederhalskanker
2016/08
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>    Gezondheidsraad
Wet op het bevolkingsonderzoek:
vernieuwing landelijk bevolkings-
onderzoek baarmoederhalskanker
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp             : aanbieding advies Wet op het bevolkingsonderzoek: vernieuwing landelijk
                        bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker
Uw kenmerk : 873476-144407-PG
Ons kenmerk : I-874535-15/SK/JB/pm/894-M2
Bijlagen              :1
Datum                 : 20 juni 2016
Geachte minister,
Op 19 november 2015 vroeg u mij om advies over de vergunningaanvraag voor
de vernieuwing van het landelijke bevolkingsonderzoek naar baarmoederhals-
kanker (kenmerk 873476-144407-PG). De vernieuwing bestaat uit de invoering
van hrHPV-gebaseerde screening en de introductie van een zelfafnameset voor
non-responders van het bevolkingsonderzoek.
      De vaste Commissie Bevolkingsonderzoek van de Gezondheidsraad heeft het
gevraagde advies opgesteld, dat ik u hierbij aanbied na toetsing door de Beraads-
groep Volksgezondheid en de Beraadsgroep Gezondheidszorg.
Conform haar taak heeft de commissie de vergunningaanvraag beoordeeld aan de
hand van de eisen van de Wet op het bevolkingsonderzoek. Zij concludeert dat
het voorgestelde bevolkingsonderzoek aan deze wettelijke eisen voldoet en
adviseert u om de vergunning te verlenen. De commissie beveelt tevens aan de
nieuwe werkwijze zorgvuldig te monitoren.
Ik onderschrijf de conclusies en aanbevelingen van de commissie.
Met vriendelijke groet,
prof. dr. W.A. van Gool,
voorzitter
Bezoekadres                                                           Postadres
Parnassusplein 5                                                      Postbus 16052
2 5 11 V X      Den Haag                                              2500 BB         Den Haag
E - m a i l : B V O @ g r. n l                                        w w w. g r. n l
Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 0
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Wet op het bevolkingsonderzoek:
vernieuwing landelijk bevolkings-
onderzoek baarmoederhalskanker
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2016/08, Den Haag, 20 juni 2016
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
     De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu; Sociale Zaken
en Werkgelegenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief
adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn
voor het overheidsbeleid.
     De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
                 De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
                 for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
                 adviesorganen.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet op het bevolkingsonderzoek: vernieuwing landelijk
bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. Den Haag: Gezondheidsraad,
2016; publicatienr. 2016/08.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Population Screening Act: Renewal of
nationwide cervical cancer screening programme. The Hague: Health Council of
the Netherlands, 2016; publication no. 2016/08.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-94-6281-080-8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>    Inhoud
    Samenvatting 7
    Executive summary 9
1   Inleiding 11
1.1 Wet op het bevolkingsonderzoek 11
1.2 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek 12
1.3 Leeswijzer 13
2   Opzet vernieuwd programma 14
2.1 Inleiding 14
2.2 Opzet 16
3   De vergunningaanvraag getoetst aan de wet 20
3.1 Wetenschappelijke deugdelijkheid 20
3.2 Nut-risicoverhouding 24
3.3 De organisatie en de kwaliteitscontrole van het programma 29
3.4 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen 30
4   Conclusie en advies 32
    Inhoud                                                         5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>  Literatuur 33
  Bijlagen 39
A De adviesaanvraag 40
B De commissie 42
C Classificatie cervixafwijkingen 44
  Inhoud                             6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>Samenvatting
In dit advies beoordeelt de Commissie Bevolkingsonderzoek van de Gezond-
heidsraad een vergunningaanvraag van de verzamelde screeningsorganisaties
voor de vernieuwing van het landelijk bevolkingsonderzoek naar baarmoeder-
halskanker. Het doel is de gezondheidswinst door vroege opsporing en behande-
ling van voorstadia van baarmoederhalskanker verder te vergroten. Daartoe
wordt een test op de aanwezigheid van het humaan papillomavirus (hrHPV, de
hoogrisico types van het virus die baarmoederhalskanker veroorzaken) inge-
voerd als eerste test, in plaats van cytologisch onderzoek. Uit eerdere proefbevol-
kingsonderzoeken komt naar voren dat testen op hrHPV gevoeliger is voor het
aantonen van de voorstadia van baarmoederhalskanker. Daarnaast wordt deel-
name aan het programma gestimuleerd door een zelfafnameset te introduceren
voor vrouwen die eerder niet reageerden op de oproep om een uitstrijkje te laten
maken bij de huisarts.
    De commissie heeft de aanvraag getoetst aan de eisen van de Wet op het
bevolkingsonderzoek. De commissie stelt vast dat het voorgestelde nieuwe
screeningsprogramma voldoet aan de wettelijke eisen van wetenschappelijke
deugdelijkheid en dat het overeenstemt met de regels voor medisch handelen.
Ook vindt de commissie dat de voordelen van het programma opwegen tegen de
eventuele risico’s. Daarom adviseert zij de minister om de gevraagde vergunning
te verlenen.
    De commissie beveelt aan de nieuwe werkwijze zorgvuldig te monitoren.
Daarbij gaat het onder meer om de combinatie van de hrHPV-test, gevolgd door
Samenvatting                                                                        7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>cytologisch onderzoek als hrHPV wordt aangetroffen. Verder is van belang zorg-
vuldig het percentage hrHPV-positieve vrouwen in de diverse leeftijdsgroepen,
en met name in de groep van 30 tot 35 jaar te volgen. Tot slot is het van belang de
deelnamegraad en de opbrengst te evalueren, ook in de moeilijk te bereiken
hoogrisicogroepen die in aanmerking komen voor de zelfafnameset.
Samenvatting                                                                        8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>Executive summary
Health Council of the Netherlands. Population Screening Act: Renewal of
nationwide cervical cancer screening programme. The Hague: Health
Council of the Netherlands, 2016; publication no. 2016/08.
In this advisory report, the Health Council of the Netherlands’ Committee on
Population Screening assesses a permit request from the collective screening
organisations for the renewal of the nationwide cervical cancer screening
programme. The aim is to increase the health gain still further by the early
detection and treatment of cervical cancer precursor lesions. To this end, a test
for the presence of human papillomavirus (hrHPV, the high-risk types of the
virus that causes cervical cancer) is being introduced as the initial test, instead of
a cytological examination. Previous trial population screening programmes
showed that hrHPV testing is more sensitive in terms of detecting precursors of
cervical cancer. In addition, a self-sampling kit is being introduced for those
women who have not previously responded to invitations to take a smear test at
their GP practise to encourage them to participate in the programme.
    The Committee has reviewed the application with regard to the requirements
of the Population Screening Act. The Committee notes that the proposed new
screening programme complies with the legal requirements concerning scientific
rigour and with the rules governing medical practice. The Committee also feels
that the benefits of the programme outweigh its potential risks. Accordingly, it is
advising the Minister to grant the requested permit.
    The Committee recommends that the new method be carefully monitored.
This includes the combination of an hrHPV test, followed by cytological
examination if hrHPV is detected. Furthermore, it is important to carefully
monitor the percentage of hrHPV-positive women in the various age groups,
Executive summary                                                                      9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>particularly those in the 30 to 35 year age group. Finally, it is important to
evaluate the participation rate and the health gain, even in those hard-to-reach,
high-risk groups that are eligible for the self-sampling kit.
Executive summary                                                                 10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 1
          Inleiding
          Op 19 november 2015 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
          – in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) – de Gezond-
          heidsraad om advies over het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker.
          Deze aanvraag vloeit voort uit het besluit van de minister van 17 oktober 2013
          om het bevolkingsonderzoek te vernieuwen. De aanvraag is onder regie van het
          Centrum voor Bevolkingsonderzoek (CvB) van het RIVM door de vijf
          screeningsorganisaties opgesteld na twee jaar intensieve voorbereiding.
              De Commissie Bevolkingsonderzoek van de raad (bijlage B) besprak de aan-
          vraag op 19 november 2015. Hierbij stuitte ze bij de beoordeling van de vergun-
          ningaanvraag op enkele vragen. Op 4 december 2015 is een vragenbrief aan de
          aanvragers gestuurd. De aanvragers hebben hierop schriftelijk geantwoord op
          7 januari 2016, waarna de commissie de beoordeling heeft voortgezet op 21 janu-
          ari 2016. Op 17 maart 2016 volgde een laatste beraadslaging door de Commissie
          Bevolkingsonderzoek, op basis waarvan het advies werd geschreven. Het advies
          werd achtereenvolgens getoetst in de Beraadsgroep Volksgezondheid en de
          Beraadsgroep Gezondheidszorg op 18 en 19 april 2016. Op 19 mei 2016 heeft de
          Commissie Bevolkingsonderzoek het advies vastgesteld.
1.1       Wet op het bevolkingsonderzoek
          De WBO trad op 1 juli 1996 in werking en is bedoeld om mensen te beschermen
          tegen bevolkingsonderzoeken die een gevaar kunnen vormen voor de gezond-
          Inleiding                                                                       11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>    heid. Bepaalde categorieën bevolkingsonderzoek zijn verboden zonder vergun-
    ning van de minister (artikel 3, eerste lid, WBO). De minister moet de
    Gezondheidsraad horen alvorens te beslissen over vergunningverlening (artikel 6
    en artikel 9, derde lid). De voorzitter van de Gezondheidsraad heeft hiervoor een
    aparte commissie ingesteld: de Commissie Bevolkingsonderzoek (zie bijlage B
    voor de huidige commissiesamenstelling), hierna te noemen: de commissie.
         De WBO is alleen van toepassing op bevolkingsonderzoek, in de wet (artikel
    1, onder c) gedefinieerd als:
    Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevol-
    king of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten
    behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van
    bepaalde risico-indicatoren.
    De WBO heeft pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig bevolkingson-
    derzoek, in de wet (artikel 2, eerste lid, WBO) gedefinieerd als:
    Bevolkingsonderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van ioniserende straling, bevolkingsonderzoek
    naar kanker en bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen behandeling
    mogelijk is.
    Een vergunning wordt geweigerd (artikel 7, eerste en tweede lid, WBO) als:
    •    of het bevolkingsonderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is
    •    of het bevolkingsonderzoek niet in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch han-
         delen
    •    of het te verwachten nut van het bevolkingsonderzoek niet opweegt tegen de risico’s voor de
         gezondheid van de te onderzoeken personen.
    Bovendien kan bij bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek
    is (artikel 3, derde lid, WBO), ‘een vergunning worden geweigerd indien het
    belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek niet vordert’ (artikel 7,
    tweede lid, WBO).
1.2 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek
    Het is evident dat het landelijk bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker
    vergunningplichtig bevolkingsonderzoek is in de zin van de wet. In de eerste
    plaats is er sprake van ‘aanbod’ zoals bedoeld in artikel 1, onder c: vrouwen zon-
    Inleiding                                                                                          12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>    der klachten of symptomen worden uitgenodigd voor bevolkingsonderzoek naar
    baarmoederhalskanker. Dit bevolkingsonderzoek is ‘mede ten behoeve van de te
    onderzoeken personen’, want de deelnemers krijgen onderzoeksresultaten en
    adviezen te horen en zo nodig volgt nader onderzoek en eventueel behandeling.
    Dit bevolkingsonderzoek is verder vergunningplichtig, want het is gericht op
    (baarmoederhals)kanker, zoals vermeld in artikel 2, eerste lid, WBO.
1.3 Leeswijzer
    In hoofdstuk 2 bespreekt de commissie de voorgestelde wijzigingen en vat zij het
    nieuwe screeningsprogramma samen. In hoofdstuk 3 beoordeelt de commissie de
    aanvraag aan de hand van de wettelijke vereisten. Hoofdstuk 4 bevat de conclu-
    sie met het advies aan de minister.
    Inleiding                                                                        13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 2
          Opzet vernieuwd programma
2.1       Inleiding
          De Gezondheidsraad heeft in mei 2011 een advies uitgebracht over het bevol-
          kingsonderzoek baarmoederhalskanker.1 De Gezondheidsraad signaleerde een
          aantal potentieel veelbelovende verbeteringen ten opzichte van het huidige
          screeningsprogramma. Een tweetal daarvan waren de introductie van een
          hrHPV-test als eerste screeningstest en het verlagen van de drempels voor deel-
          name door de invoering van een zelfafnameset. Met deze zelfafnameset kunnen
          vrouwen zelf thuis een vaginale uitstrijk afnemen.
              Op 17 oktober 2013 besloot minister Schippers van VWS om het bevolkings-
          onderzoek baarmoederhalskanker te verbeteren door hrHPV-gebaseerde
          screening te introduceren, en om zelfafnamesets aan te bieden aan non-respon-
          ders van het bevolkingsonderzoek. Met deze aanpassingen zouden naar verwach-
          ting jaarlijks ongeveer 110 gevallen van baarmoederhalskanker en 30 sterf-
          gevallen door deze ziekte extra worden voorkomen.2
          Baarmoederhalskanker
          Er zijn twee soorten baarmoederhalskanker: plaveiselcelcarcinoom (kanker van
          de plaveiselcellen) en het zeldzamere adenocarcinoom (kanker van de kliercel-
          len). Baarmoederhalskanker ontwikkelt zich meestal langzaam. Als voorstadia
          van baarmoederhalskanker komen dysplastische afwijkingen, oftewel cervicale
          Opzet vernieuwd programma                                                       14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>intra-epitheliale neoplasie (CIN-laesies), voor. Bij CIN1 is er sprake van geringe,
bij CIN2 van matige en bij CIN3-laesies van ernstige dysplasie. Uitslagen van
onderzoek worden ook wel als Pap-uitslag weergegeven (bijlage C), variërend
van Pap 0 (niet te beoordelen), Pap 1 (normale cellen) tot Pap 5 (kankercellen).
HPV
Hoewel er meer dan honderd verschillende HPV-types zijn, houden de meeste
geen verband met baarmoederhalskanker. Er zijn ten minste twaalf HPV-types
die als risicovol worden gezien, omdat deze na verloop van tijd baarmoederhals-
kanker kunnen veroorzaken.3 Deze worden hoogrisico-HPV (hrHPV) genoemd.
In bijna alle baarmoederhalskanker gevallen wordt DNA van hrHPV gevonden
(> 99,7%), met HPV-16 als de meest voorkomende, gevolgd door HPV-18.4
Klaring van HPV
Uiteindelijk krijgt zo’n 80 procent (mannen en vrouwen) ten minste een keer een
hrHPV-infectie in hun leven. In de meeste gevallen ruimt het lichaam het hrHP-
virus weer zelf op. Voordat het virus geklaard is kunnen een tot twee jaar verstrij-
ken. In enkele gevallen kan het lichaam het virus niet goed opruimen. Deze vrou-
wen hebben een grotere kans om baarmoederhalskanker te ontwikkelen. De
incubatietijd voor het ontwikkelen van een hooggradige CIN-laesie bij vrouwen
met een aanhoudende hrHPV-infectie wordt geschat op ten minste twee tot drie
jaar. De periode tussen besmetting met hrHPV en de ontwikkeling van baarmoe-
derhalskanker is in de meeste gevallen ten minste vijftien jaar.5-8
Verband tussen HPV en baarmoederhalskanker
Er is een uiterst sterke samenhang tussen een persisterende hrHPV-infectie en het
ontstaan van baarmoederhalskanker. Nagenoeg in alle gevallen wordt baarmoe-
derhalskanker door een HPV-infectie veroorzaakt.9,10 Het is het sterkste bekende
verband tussen een omgevingsfactor en kanker bij de mens.9,10 Algemeen wordt
als vaststaand aangenomen ‘zonder hrHPV-infectie geen baarmoederhalskan-
ker’.11
Non-responders
Rond de helft van de baarmoederhalskanker gevallen (54 procent) doet zich voor
bij vrouwen die niet of onregelmatig opkomen voor screening in het huidige pro-
Opzet vernieuwd programma                                                            15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>    gramma.12,13 Deelname hangt duidelijk samen met sociodemografische kenmer-
    ken van vrouwen. Zo is de opkomst lager dan gemiddeld bij jongere vrouwen en
    vrouwen in stedelijke gebieden. Een aantal groepen vrouwen, zoals vrouwen met
    een lage sociaaleconomische status (SES) en vrouwen met een niet-westerse
    afkomst, blijkt minder vaak deel te nemen aan het huidige bevolkingsonderzoek
    in vergelijking met vrouwen met een hoge SES en autochtone Nederlanders.14-19
    Praktische barrières spelen een rol bij deze non-responders, zoals een taalachter-
    stand, geen geschikte afspraken kunnen maken, en emotionele barrières zoals
    schaamtegevoelens, angst, eerdere negatieve ervaringen en ontevredenheid over
    de huisarts.17,20-22
2.2 Opzet
    Eerst een hrHPV-test
    In alle regio’s worden alle vrouwen die in aanmerking komen voor deelname aan
    het reguliere bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker uitgenodigd voor
    een uitstrijkje bij de huisarts. In het huidige bevolkingsonderzoek wordt dit uit-
    strijkje direct cytologisch beoordeeld. Bij het vernieuwde programma zal eerst
    een klinisch gevalideerde hrHPV-test worden gedaan. Bij een positieve hrHPV-
    test volgt cytologische beoordeling. Bij een hrHPV-negatieve uitslag is het
    onderzoek afgerond en ontvangt de vrouw de uitslag. Wanneer deze vrouwen
    weer in aanmerking komen voor het reguliere bevolkingsonderzoek ontvangen
    ze vanzelf een nieuwe uitnodiging.
    Zelfafnameset voor non-responders
    Vrouwen die niet reageren op de uitnodiging voor het bevolkingsonderzoek ont-
    vangen na ongeveer vier maanden een schriftelijke herinnering. Daarin staat aan-
    gegeven dat ze een uitstrijkje kunnen laten maken of een zelfafnameset kunnen
    aanvragen. Bij een zelfafnameset neemt de vrouw thuis zelf vaginaal materiaal af
    en stuurt dit materiaal per post op naar een screeningslaboratorium. Daar wordt
    het monster geanalyseerd op de aanwezigheid van hrHPV.
    Cytologische beoordeling altijd op een uitstrijkje
    Bij een positieve hrHPV-test is nader cytologisch onderzoek nodig. Bij vrouwen
    die direct op de oproep voor bevolkingsonderzoek hebben gereageerd, kan het
    restmateriaal van het uitstrijkje waarop de hrHPV-test is gedaan gebruikt worden
    Opzet vernieuwd programma                                                          16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>voor cytologisch onderzoek. Vrouwen die een zelfafnameset hebben gebruikt,
moeten bij een positieve uitslag alsnog bij de huisarts een uitstrijkje laten maken.
Het zelf-afgenomen materiaal van de vagina is niet geschikt voor cytologische
beoordeling, omdat het geen cellen van de baarmoederhals bevat.
Bij afwijkende cellen direct verwijzing naar gynaecoloog
Wanneer het cytologisch onderzoek afwijkende cellen vertoont wordt de vrouw,
conform de Richtlijn CIN, AIS en VAIN, direct doorverwezen naar de gynaeco-
loog.23 In het bestaande bevolkingsonderzoek, zonder HPV test, worden vrou-
wen bij een Pap3a2 of hoger direct naar de gynaecoloog verwezen. In de
voorgestelde nieuwe opzet gebeurt dat na een positieve HPV test bij een Pap2 of
hoger. Vanaf de verwijzing naar de gynaecoloog vindt de overgang van het
bevolkingsonderzoek naar de reguliere zorg plaats. De gynaecoloog handelt con-
form de opgestelde richtlijn (‘Richtlijn CIN, AIS en VAIN’) en zal verder diag-
nostisch onderzoek verrichten en zo nodig behandelen.23
Extra controle bij hrHPV-positieve vrouwen zonder cytologische
afwijkingen
Indien de hrHPV-test positief is, maar cytologisch onderzoek negatief, worden
vrouwen na zes maanden nogmaals gecontroleerd met een bij de huisarts afgeno-
men uitstrijkje waarop cytologisch onderzoek gedaan wordt. Als het cytologisch
onderzoek afwijkingen laat zien wordt de vrouw verwezen naar een gynaeco-
loog. Als het uitstrijkje cytologisch normaal is kan de vrouw weer deelnemen aan
het reguliere bevolkingsonderzoek waarvoor zij dan na 4,5 jaar een uitnodiging
zal ontvangen.
Minder screeningsronden voor hrHPV-negatieve vrouwen
De eerste vijf jaar na invoering van het vernieuwde bevolkingsonderzoek krijgen
jaarlijks alle vrouwen van 30, 35, 40, 45, 50, 55 en 60 jaar een uitnodiging. In de
tweede screeningsronde vanaf het zesde jaar na invoering ontvangen vrouwen
onder de 40 jaar (30 en 35) iedere vijf jaar een uitnodiging.
    Het screeningsinterval wordt tien jaar voor vrouwen van 40 jaar en ouder die
bij de voorgaande screeningsronde hrHPV-negatief waren; deze verlenging is
mogelijk omdat hrHPV-screening ernstige afwijkingen eerder opspoort.1 Voor de
hrHPV-negatieve vrouwen wordt het aantal screeningsronden teruggebracht van
Opzet vernieuwd programma                                                            17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>            zeven in het bestaande bevolkingsonderzoek naar vijf in het vernieuwde bevol-
            kingsonderzoek.
               Vrouwen die hrHPV-positief zijn, ontvangen altijd na vijf jaar een uitnodi-
            ging, waarbij vrouwen van 60 die hrHPV-positief zijn, nog een uitnodiging ont-
            vangen op 65-jarige leeftijd.
                                                                           Bij huisarts of na reminder
                                                    hrHPV-test             (na 4 maanden) via zelfafname
                                        hrHPV                        hrHPV
     Terug naar bvo                    negatief                      positief
                                                                  Cytologie*
                                                                                                Verwijzing
                                                           Pap 1            ≥= Pap 2           gynaecoloog
                                                                         Na 6 maanden
                                                         Cytologie
                                                                         bij huisarts
                                              Pap 1                  ≥= Pap 2
  * Op hetzelfde materiaal, behalve bij zelfafname waar een (extra) uitstrijkje bij de
     huisarts nodig is.
Figuur 1 Flowchart screeningsronde in vernieuwd bevolkingsonderzoek.
            Opzet vernieuwd programma                                                                      18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>Tabel 1 Huidig screeningsbeleid en vernieuwd.2
                                BVO huidig                     BVO vernieuwd
Test                            Cytologische beoordeling op    hrHPV-test (uitstrijkje of zelf-
                                afwijkende cellen (op een uit- afnameset); gevolgd door cyto-
                                strijkje)                      logische beoordeling (uit-
                                                               strijkje) op afwijkende cellen
                                                               indien HPV-positief
Doelgroep                       30 t/m 60 jaar                 30 t/m 60-65 jaar
Aantal screeningsronden         7                              Minimaal 5, maximaal 8 (indien
                                                               hrHPV-positief)
Uitnodiging op leeftijd         30, 35, 40, 45, 50, 55, 60     30, 35, 40, 50, 60. Indien 5 jaar
                                                               tevoren hrHPV-positief dan ook
                                                               op 45, 55 en 65
Vervolgonderzoek op             Herbeoordeling                 Cytologische beoordeling
6 maanden                       [in zorg, valt buiten BVO]     (indien hrHPV-positief en
                                                               cytologisch geen afwijkingen)
Verwijzing gynaecoloog          Vanaf Pap3a2                   Vanaf hrHPV-positief en Pap2
                                (matig ernstige afwijkingen)   (lichte afwijkingen)
Opzet vernieuwd programma                                                                        19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 3
          De vergunningaanvraag
          getoetst aan de wet
          In dit hoofdstuk toetst de commissie de vergunningaanvraag voor het landelijk
          bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker aan de wettelijke criteria van
          de WBO: de wetenschappelijke deugdelijkheid, de wettelijke regels voor
          medisch handelen en de nut-risicoverhouding voor de vrouwen die worden uitge-
          nodigd.
               Voor elk onderdeel concludeert zij hoe zich dit verhoudt tot het totale pro-
          gramma in het licht van de wettelijke criteria en beperkt zij zich tot die aspecten
          die afwijken van de eerdere adviezen van de raad of die de commissie nader wil
          bediscussiëren.
3.1       Wetenschappelijke deugdelijkheid
3.1.1     hrHPV-test
          In de afgelopen jaren is veel bewijs verzameld waaruit blijkt dat detectie van
          hrHPV-DNA een valide methode is voor het identificeren van vrouwen met
          (risico op) baarmoederhalskanker of de ernstige voorloperafwijkingen daarvan
          (CIN2/CIN3).24-28 Een belangrijk onderdeel van het Gezondheidsraadadvies uit
          2011 ging over de vraag of het cytologisch onderzoek vervangen zou moeten
          worden door de zogeheten hrHPV-test.1 Met deze test waren er inmiddels meer-
          dere proefbevolkingsonderzoeken gaande, in Nederland en daarbuiten. De raad
          stelde vast dat de resultaten van de vier proefbevolkingsonderzoeken met vol-
          De vergunningaanvraag getoetst aan de wet                                           20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>      doende follow-up tijd, alle in dezelfde richting wezen: als primaire test is de
      hrHPV-test sensitiever dan de cytologische test. De hrHPV-test blijkt gevoeliger
      voor het aantonen van voorstadia van baarmoederhalskanker. Een negatieve
      hrHPV-test in de eerste screeningsronde halveert de kans op voorstadia van baar-
      moederhalskanker in de tweede ronde.
           Uit een recent artikel, waarbij de proefbevolkingsonderzoeken bij elkaar zijn
      genomen, blijkt dat screening met de hrHPV-test ten opzichte van cytologische
      screening resulteert in een verlaagd relatief risico op baarmoederhalskanker.28
      Het belangrijkste gegeven uit die publicatie was dat uit een langere follow-up
      bleek dat screening met de hrHPV-test resulteerde in een lagere kans op baar-
      moederhalskanker – en niet alleen op de voorstadia daarvan – dan screening met
      cytologie.28
           Testen van uitstrijkjes op de aanwezigheid van hrHPV-DNA heeft een hogere
      sensitiviteit voor CIN2+ in vergelijking met cytologie, en de hrHPV-test kent een
      negatief voorspellende waarde van meer dan 99 procent.29-34 Bovendien geeft
      een negatieve hrHPV-test een lager risico op baarmoederhalskanker en CIN3+
      dan een negatief (cytologisch normaal) uitstrijkje.26,28
3.1.2 Testeigenschappen
      De hrHPV-test in het vernieuwde bevolkingsonderzoek
      De hrHPV-test die in het vernieuwde bevolkingsonderzoek wordt gebruikt
      (cobas® 4800) heeft een klinische sensitiviteit van 90,0 procent en een klinische
      specificiteit van 94,6 procent voor CIN2+ volgens Heideman e.a., en respectie-
      velijk van 98,3 en 86,2 procent volgens Lloveras e.a.35,36 De reproduceerbaar-
      heid binnen en tussen laboratoria bleek 98,3 procent.37 Diverse
      wetenschappelijke publicaties35-37 laten zien dat de cobas® 4800 voor klinische
      afname voldoet aan criteria voor klinische validiteit voor klinische monsters (uit-
      strijkjes) zoals door Meijer e.a. opgesteld.40 De Nederlandse Vereniging voor
      Pathologie (NVVP) gaf in september 2011 een certificaat af voor de klinische
      validiteit.41
      Zelfafname
      De prestaties van de diverse hrHPV-testen op zelf afgenomen materiaal zijn ver-
      schillend.42 Een polymerase chain reaction-test (PCR-test) zoals de cobas® 4800
      is een techniek waarbij kunstmatige DNA-replicatie wordt toegepast. Op basis
      van negen studies met een klinisch gevalideerde PCR-test onder non-responders
      De vergunningaanvraag getoetst aan de wet                                           21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>      blijkt de relatieve sensitiviteit voor CIN2+ 0,98 (0,96-1,02) en de relatieve speci-
      ficiteit voor CIN2+ 1,02 (0,94-1,09).43 Door de keuze van een klinisch gevali-
      deerde PCR-test in het vernieuwde bevolkingsonderzoek blijft de relatieve
      sensitiviteit en specificiteit van klinische en zelfafname ongeveer gelijk aan 1.
      Dat is een indicatie dat de prestaties van de test bij een klinische afname of een
      zelfafname (onder non-responders) niet verschillen.
      Positief en negatief voorspellende waarde
      Over de positief en negatief voorspellende waardes van de hrHPV klinische- en
      zelf-afnametests, voor de Nederlandse situatie in het vernieuwde bevolkingson-
      derzoek, kunnen de aanvragers nog geen uitspraak doen.
      Cytologie
      Voor dunnelaag-cytologie tonen Arbyn en collega’s een gepoolde absolute sensi-
      tiviteit en specificiteit aan voor CIN 2+. Bij afkappunt matig tot ernstig afwij-
      kende cellen is dit respectievelijk 57,1% (95% CI 46,3-67,2) en 97,0% (95% CI
      93,8-98,6).44
3.1.3 Cytologie na positieve hrHPV-test
      Als alle vrouwen met een positieve hrHPV-test naar een gynaecoloog zouden
      worden verwezen, dan belast dit veel vrouwen met extra onderzoek dat weinig
      oplevert. Door de combinatie van de hrHPV-test met cytologisch onderzoek
      wordt de hogere sensitiviteit van de hrHPV-test gecombineerd met een hoge spe-
      cificiteit van de cytologische beoordeling. Het aantal onnodige verwijzingen
      wordt zo beperkt. Alleen wanneer ook afwijkende cellen worden gevonden volgt
      verwijzing. Is de cytologie negatief dan volstaat een vervolgadvies (cytologisch
      onderzoek na zes maanden).
           De programmasensitiviteit – de sensitiviteit van de twee testen samen – is
      nog niet bekend. Modelberekeningen zijn hiervoor nog in voorbereiding, en zul-
      len op een aantal aannames berusten. Daarom acht de commissie zorgvuldige
      monitoring van het vernieuwde programma van belang.
3.1.4 Prevalentie van hrHPV
      Bij deelneemsters aan het proefbevolkingsonderzoek POBASCAM in Nederland
      (leeftijd 30-60 jaar) was de prevalentie van hrHPV-positieve testuitslagen gemid-
      De vergunningaanvraag getoetst aan de wet                                            22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>      deld 4 tot 5 procent in de eerste screeningsronde en 3,4 procent in de tweede
      ronde.45,46 Er zijn inmiddels aanwijzingen dat het percentage dat hrHPV-besmet
      is, hoger ligt.47 De aanvragers hanteren een geschatte prevalentie van 7 procent
      voor de test op een uitstrijkje bij de huisarts.47 Voor de zelfafnameset bij non-
      responders wordt door de aanvragers op basis van de PROTECT-studies, een
      percentage van 9 procent gehanteerd.45
           Het precieze percentage hrHPV-positieve testuitslagen wordt pas duidelijk na
      start van het vernieuwde bevolkingsonderzoek. De deelname van de verschil-
      lende leeftijden bepaalt in sterke mate het gemiddelde percentage hrHPV-posi-
      tieve vrouwen, omdat het virus relatief het meest voorkomt bij jongeren.48,49
           In nog ongepubliceerde data valt ook op dat in het leeftijdscohort van 30 tot
      35-jarigen het percentage hrHPV-positieven hoger ligt dan in de andere leeftijds-
      groepen (richting de 18 procent 30-35 jaar, ongeveer 8 procent 40-45 jaar, en
      bijna 5 procent 55-60 jaar).47 De gevolgen hiervan voor de positief voorspellende
      waarde en het percentage verwijzingen zijn nog moeilijk in te schatten. Daarom
      vindt de commissie zorgvuldige monitoring, met name voor de groep 30 tot 35-
      jarigen belangrijk.
3.1.5 Detectie van adenocarcinoom
      Het adenocarcinoom komt minder vaak voor (incidentie 2,4/100.000), maar heeft
      wel een slechtere prognose dan het plaveiselcelcarcinoom.50,51 Gemiddeld is de
      vijf-jaarsoverleving in Nederland 67 procent.52 Ongeveer 20 procent van de
      gediagnosticeerde baarmoederhalskankercarinomen zijn adenocarcinomen.23 In
      ongeveer de helft van de gevallen van adenocarcinoma in situ (AIS) bestaat er
      ook CIN.
           Als het gaat om de detectie van solitaire voorstadia van het adenocarcinoma
      (AIS) schiet conventionele cytologiescreening tekort.1,2 In het vernieuwde pro-
      gramma zal dat naar verwachting iets beter zijn.2 Een meta-analyse van Ronco
      en collega’s toont aan dat er een aanvullend beschermend effect is van hrHPV-
      screening op adenocarcinoma ten opzichte van cytologiescreening (0,31; 95% BI
      0,14-0,69).53
           De meeste adenocarcinomen worden door een langdurige infectie van HPV-
      16 en 18 veroorzaakt.23,54-57 In het vernieuwde programma worden hrHPV-posi-
      tieve vrouwen eerder (vanaf Pap2) naar een gynaecoloog verwezen. AIS bevindt
      zich vaker dan CIN in het endocervix (binnenste gedeelte van de baarmoeder-
      mond) en is daardoor moeilijker met colposcopie te zien. De Richtlijn CIN, AIS
      en VAIN adviseert derhalve bij een HPV-18 infectie extra alert te zijn op moge-
      lijke afwijkingen van de endocervix.23
      De vergunningaanvraag getoetst aan de wet                                          23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>3.1.6 Vaccinatie voor hrHPV
      In 2009 werd landelijk hrHPV-vaccinatie ingevoerd voor 12-jarigen. Verwacht
      wordt dat op de middellange termijn de incidentie van premaligne afwijkingen
      en later ook de incidentie van cervixcarcinoom zal dalen.58
          Deze daling zal effect hebben op de effectiviteit van de screening. Hoewel
      nog onduidelijk is in hoeverre dit invloed gaat hebben op het rendement van de
      screening is de commissie van mening dat dit een belangrijk thema is voor de
      toekomst. Vooralsnog moet het laatste niet-gevaccineerde cohort vanaf nu nog
      tientallen jaren worden gescreend.
      Conclusie
      De commissie acht de wetenschappelijke deugdelijkheid conform de vereisten
      van de WBO. Daarbij vindt ze het van belang de programmasensitiviteit en het
      percentage hrHPV-positieve vrouwen per leeftijdscohort (met name van 30 tot en
      met 35 jaar) zorgvuldig te monitoren en te evalueren.
3.2   Nut-risicoverhouding
      Deelname aan het bevolkingsonderzoek biedt vrouwen de mogelijkheid om hun
      kans op het krijgen van baarmoederhalskanker te verkleinen. Indien voorstadia
      worden aangetoond, kunnen deze in een vroeg stadium behandeld worden, waar-
      door met een relatief kleine ingreep de kans op het ontstaan van baarmoederhals-
      kanker wordt verkleind. Door invoering van zowel een hrHPV-test als primaire
      screeningstest als een zelfafnameset voor non-responders kan bij meer vrouwen
      baarmoederhalskanker(sterfte) worden voorkomen. In de komende paragrafen
      worden nut en risico’s van het vernieuwde programma besproken.
3.2.1 Zelfafnameset
      Door het invoeren van de hrHPV-test als eerste screeningsmethode is het ook
      mogelijk om een zelfafnameset te introduceren waarbij vrouwen zelf-afgenomen
      materiaal kunnen insturen. Moeilijk bereikbare groepen die niet naar de huisarts
      gaan voor een uitstrijkje kunnen op deze manier beter bereikt worden. Om
      nieuwe gevallen van baarmoederhalskanker te verminderen is maximale deel-
      name aan het bevolkingsonderzoek van belang.59-63 Gemiddeld 54 procent van
      de gevallen van baarmoederhalskanker doet zich voor bij vrouwen die niet of
      De vergunningaanvraag getoetst aan de wet                                        24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>onregelmatig deelnemen, maar die qua leeftijd wel in aanmerking komen voor
screening.13 Bij onvolledige deelname wordt baarmoederhalskanker bovendien
veel vaker (drie keer zo vaak) in een ongunstig stadium vastgesteld dan bij vrou-
wen die tijdig een uitstrijk hadden laten maken.13 Het is dus erg belangrijk om de
vrouwen te bereiken die niet of onregelmatig deelnemen, omdat daarmee de
meeste gezondheidswinst te behalen is.
     Eerder adviseerde de Gezondheidsraad over mogelijkheden om de respons te
verhogen, zoals een grotere rol van de huisarts bij de uitnodiging, vrouwen een
herinnering toe te sturen na zes weken in plaats van na zes maanden, en alle
vrouwen die niet op de eerste uitnodiging ingingen een zelfafnameset toe te stu-
ren.1 Wat betreft de zelfafnameset is in verschillende studies van een dergelijk
actief aanbod uitgegaan. In het vernieuwde bevolkingsonderzoek wordt bij de
herhalingsuitnodiging een optie voor het aanvragen van een zelfafnameset ver-
meld. Redenen hiervoor betreffen het voorkomen van verspilling en respect voor
de autonomie van de deelneemsters.64,65
     Ook de commissie vindt dat vrouwen altijd zelf een keuze moeten kunnen
maken. Er is echter alleen sprake van een echte ‘autonome keuze’ als de vrouw
bewust, en na de voor- en nadelen van de test zorgvuldig te hebben afgewogen,
besluit de test niet aan te vragen. Het is de vraag of die situatie in de praktijk ook
altijd aan de orde is. Er is een reële kans dat vrouwen vanwege taal, cultuur of
psychologische barrières zelfs niet toekomen aan de afweging die zou kunnen
leiden tot het aanvragen van de test. Niet uitgesloten is dat het actief aan alle
non-responders aanbieden van de test door een aantal vrouwen als ‘opdringerig’
wordt ervaren, maar deze wijze van aanbieden kan vrouwen die door genoemde
barrières wellicht niet toekomen aan een beoordeling van de eigen belangen ter
zake, daar juist ook bij helpen. Dat laatste kan worden gezien als een vorm van
zacht paternalisme en hoeft als zodanig niet in strijd te zijn met het uitgangspunt
van respect voor autonomie.66
     Het slechts op aanvraag verstrekken van de zelfafnameset zou een verlies van
de verwachte opbrengst met zich mee kunnen brengen.43,67 Nederlands onder-
zoek naar de zelfafnameset (actief aangeboden aan de groep van non-responders)
liet een respons van 29 procent zien.68 De extra deelname door het actief aanbie-
den van een zelfafnameset aan non-responders wordt op basis van deze gegevens
door de aanvragers op 6 procent geschat.2,68,69 Het is nog onduidelijk wat het
effect zal zijn van het op aanvraag aanbieden van een zelfafnameset op dit deel-
namepercentage. De aanvragers gaan uit van een halvering op basis van gege-
vens uit een Italiaanse studie (deelnamegraad van 19,6 procent actief aanbod en
10,5 procent op aanvraag).70 Een Zweedse studie uit 2014 toont iets gunstiger
De vergunningaanvraag getoetst aan de wet                                              25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>      cijfers (deelnamegraad van 24 procent actief aanbod en 18 procent op aan-
      vraag).71
          De vernieuwing van het bevolkingsonderzoek is erop gericht het huidige pro-
      gramma te verbeteren; in dit geval een betere deelnamegraad te verkrijgen onder
      de groep van non-responders. Met het op aanvraag verstrekken van de zelfafna-
      meset wordt deze verbeterslag niet ten volle benut. De commissie acht het zinvol
      om de deelnamegraad in de groep van non-responders zorgvuldig te monitoren,
      zodat een uitspraak kan worden gedaan over de uiteindelijke opbrengst.
3.2.2 Opbrengst hrHPV-test en zelfafnameset
      Eerder was al berekend dat door de invoering van de hrHPV-test naar verwach-
      ting per jaar bij 75 extra vrouwen baarmoederhalskanker wordt voorkomen en er
      18 sterfgevallen minder zullen zijn dan bij het huidige bevolkingsonderzoek.1
      Volgens berekeningen in de uitvoeringstoets van het RIVM kunnen door de
      invoering van de zelfafnameset voor non-responders jaarlijks 66 extra gevallen
      van baarmoederhalskanker en 24 sterfgevallen worden voorkomen.2 Nu de zelf-
      afnameset alleen op verzoek van de vrouwen wordt opgestuurd, gaan de aanvra-
      gers uit van een halvering van deze effecten. De totale te verwachten
      gezondheidswinst – door invoering van de hrHPV-test en de mogelijkheid om
      een zelfafnameset aan te vragen – bedraagt volgens de aanvragers een kleine 110
      voorkomen gevallen van baarmoederhalskanker en 30 minder sterfgevallen per
      jaar. Deze berekeningen berusten op een aantal aannames. Het is bijvoorbeeld
      nog niet zeker dat de potentiële deelname van eerdere non-responders bij het op
      aanvraag aanbieden van de zelfafnameset halveert. En als de deelnamegraad al
      halveert, halveert niet een op een de opbrengst. Deze hangt samen met het risico
      op afwijkingen, dat bij de non-responders beduidend hoger wordt geschat.13 Als
      dit meegewogen wordt heeft dat een groter effect dan door de aanvragers wordt
      gepresenteerd.
3.2.3 Valse geruststelling
      Vrouwen van wie de hrHPV-test negatief is, worden na vijf of tien jaar (vanaf 40
      jaar en ouder) weer uitgenodigd voor het bevolkingsonderzoek. Bestaat het
      gevaar van valse geruststelling door een foutnegatieve uitslag? Screening geeft
      nooit honderd procent zekerheid. Een negatieve hrHPV-test sluit echter het risico
      op afwijkingen met meer zekerheid uit dan een negatieve uitstrijk (cytolo-
      gie).42,72 Op basis van gegevens uit de eerdere POBASCAM, VUSA-Screen en
      PROHTECT studies wordt het 5-jaars risico op CIN3+ voor een deelneemster
      De vergunningaanvraag getoetst aan de wet                                         26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>      met een negatieve HPV-zelftest geschat op 0,5% en voor vrouwen met een nega-
      tieve cytologie uitslag op 1,0%.45
3.2.4 Onnodige onrust
      Vrouwen in het sceeningsprogramma met een hrHPV-positieve test en negatieve
      cytologie, krijgen na zes maanden een herhaling van het uitstrijkje. Als de cyto-
      logie wederom negatief is, worden vrouwen na vier en een half jaar weer voor de
      screening uitgenodigd. De communicatie binnen het programma is erop gericht
      dat vrouwen zich niet onterecht zorgen gaan maken. De wachttijd tot de vol-
      gende screeningsronde, met de wetenschap van een eerdere hrHPV-positieve uit-
      slag zou onrust kunnen wekken en er toe kunnen leiden dat vrouwen tussentijds
      bij hun huisarts om een uitstrijkje gaan vragen. Deze zogenoemde uitstrijkjes op
      indicatie worden gemonitord.
3.2.5 Onnodige behandeling
      In het vernieuwde programma is er voor gekozen om de hrHPV-test in te zetten
      als primaire test. Na een positieve hrHPV-uitslag en een negatieve cytologische
      beoordeling wordt na zes maanden weer een uitstrijkje gemaakt. De combinatie
      van de hrHPV-test gevolgd door cytologisch onderzoek (zo nodig herhaald na
      zes maanden) zou moeten leiden tot minder fout-positieve uitslagen, en dus tot
      minder onnodige verwijzingen naar de gynaecoloog.
          Vrouwen die hrHPV-positief zijn en een Pap 2/3a1 score hebben, hebben een
      grotere kans op voorlopers van baarmoederhalskanker (ongeveer 20 procent kans
      op CIN3).26,38 Deze vrouwen worden in het vernieuwde bevolkingsonderzoek
      direct verwezen naar een gynaecoloog.2 Hierdoor neemt het aantal directe ver-
      wijzingen toe. Conform de richtlijn is de gynaecoloog verantwoordelijk voor de
      noodzakelijke vervolgdiagnostiek en behandeling.23 De mogelijkheid bestaat dat
      een voorloperstadium zich nooit ontwikkelt tot baarmoederhalskanker. Omdat
      niet bekend is welk percentage van de behandelde voorstadia zich tot kanker zou
      hebben ontwikkeld, is het lastig in te schatten hoeveel vrouwen onnodig worden
      behandeld. In de richtlijn is een terughoudend beleid opgenomen; CIN1 wordt
      niet behandeld vanwege de hoge kans op regressie, bij CIN2 wordt een individu-
      ele afweging gemaakt en CIN3 dient behandeld te worden. Verder wordt een
      getrapte methode geadviseerd, waarbij eerst een biopt wordt afgenomen en in
      tweede instantie hooggradige afwijkingen worden behandeld, als er geen over-
      eenstemming bestaat tussen de cytologische afwijkingen en het colposcopisch
      beeld.23
      De vergunningaanvraag getoetst aan de wet                                         27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>          Overigens is overbehandeling aanzienlijk minder ingrijpend dan bij borst-
      kanker of darmkanker. Meestal kan bij een CIN2 of CIN3 worden volstaan met
      een beperkte ingreep, zoals een lisexcisie van de overgangszone van de baarmoe-
      derhals (LETZ). Deze ingreep kan in veel gevallen onder lokale verdoving poli-
      klinisch worden uitgevoerd en wordt door de meeste vrouwen goed verdragen.
      Een lisexcisie heeft geen vergrote kans op ernstige obstetrische complicaties en
      geen negatieve invloed op de vruchtbaarheid.73 Er zijn aanwijzingen dat voor
      vrouwen in de vruchtbare levensfase een lisexcisie kan zorgen voor een ver-
      hoogde kans op vroeggeboorte (<37 weken, >34 weken), (afhankelijk van de
      diepte en het totale volume van de excisie).74-76 Derhalve zal bij vrouwen in de
      vruchtbare levensfase eerder worden gekozen voor de getrapte methode.
          In combinatie met de aanwijzingen voor een hogere prevalentie van hrHPV-
      infecties bij 30 tot 35-jarigen, en de verwachte stijging van het aantal doorverwij-
      zingen wil de commissie nogmaals benadrukken deze groep zorgvuldig te vol-
      gen.
3.2.6 Drempel opvolging screeningsadvies
      Er is alleen gezondheidswinst te behalen door het bevolkingsonderzoek wanneer
      de ‘positief’ gescreende vrouwen op de juiste plek terecht komen in de zorg. De
      verwachting is dat met het vernieuwde bevolkingsonderzoek het aantal verwij-
      zingen naar de gynaecoloog zal stijgen. De kans is groot dat deze vrouwen hun
      eigen risico van 385 euro (minimum eigen risico anno 2016) per jaar moeten
      aanspreken. De commissie ziet dit als een mogelijke barrière voor deelname aan
      het vervolgonderzoek. Overigens valt het cytologisch onderzoek na zes maanden
      in tegenstelling tot in het huidige bevolkingsonderzoek in het vernieuwde pro-
      gramma wel binnen het bevolkingsonderzoek, zodat dit geen extra kosten meer
      met zich meebrengt voor de deelneemsters.
      Conclusie
      De vernieuwing van het bevolkingsonderzoek heeft tot doel de opbrengst ervan
      te optimaliseren door een hrHPV-test in te voeren en een zelfafnameset aan non-
      responders aan te bieden. Hoewel deze extra opbrengst nog op een schatting
      berust met een aantal onzekere factoren – zoals de deelnamegraad bij de zelfaf-
      nameset – is de commissie van mening dat de geschatte opbrengst opweegt tegen
      de nadelen.
          De commissie acht het wenselijk de vrouwen met een hrHPV-positieve uit-
      slag en Pap2/3a1 gezien hun risico op CIN3 te blijven volgen. Hierbij is goede
      De vergunningaanvraag getoetst aan de wet                                            28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>    informatievoorziening hierover aan de deelneemsters van belang om extra onge-
    rustheid te voorkomen. Verder acht ze het wenselijk de deelnamegraad en de
    opbrengst in de hele screeningspopulatie, maar met name in de non-responder
    groep en het leeftijdscohort van 30 tot met 35, zorgvuldig te monitoren. Met
    extra aandacht voor de wijze waarop de hoogrisicogroepen het beste kunnen
    worden benaderd.
3.3 De organisatie en de kwaliteitscontrole van het programma
    In de uitvoeringstoets beschrijft het RIVM-CvB een aantal deelaspecten voor de
    kwaliteit van het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker: richtlijnen
    en protocollen; kwaliteitsborging; opleiding en deskundigheidsbevordering;
    monitoring; evaluatie.2 Alles moet worden omvat met adequate informatieproce-
    dures.
    Uniformiteit
    De opzet van het vernieuwde bevolkingsonderzoek biedt mogelijkheden om de
    kwaliteit van de uitvoering te vergroten. In het bestaande bevolkingsonderzoek
    bestaat de primaire test uit een individueel oordeel van een laborant/patholoog
    van de mate van afwijkingen en zijn meer dan veertig laboratoria betrokken. In
    het vernieuwde bevolkingsonderzoek is sprake van een geautomatiseerde test
    met duidelijke afkapwaarden en zijn vijf laboratoria betrokken. Hierdoor is lan-
    delijke uniformiteit beter te behalen.
    Monitoring
    Alle onderdelen van het bevolkingsonderzoek zullen zorgvuldig worden gemoni-
    tord. Een aantal indicatoren met betrekking tot de zelfafnameset is benoemd;
    zoals het aantal vrouwen dat bij herinnering een zelfafnameset aanvraagt en het
    aantal vrouwen dat daadwerkelijk een zelfafnameset instuurt. Verder wordt geke-
    ken naar het aantal hrHPV-positieve vrouwen en wordt het aantal hrHPV-posi-
    tieve vrouwen dat vervolgens een uitstrijkje laat maken gemonitord. Omdat een
    uitstrijkje bij een verhoogd risico door hrHPV-infectie van belang is zal de streef-
    waarde voor opvolging van dit advies boven de 90 procent liggen. Bij een afwij-
    kende waarde zal worden bijgestuurd met gerichte communicatie.
    De vergunningaanvraag getoetst aan de wet                                            29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>    Inbedding zorg
    De gezondheidswinst die geboekt wordt op basis van een bevolkingsonderzoek
    hangt sterk af van de aansluiting van de curatieve zorg op de screening. De
    inbedding is geregeld in de richtlijnen van de pathologen en gynaecologen, die in
    samenspraak met elkaar, het RIVM en een aantal afgevaardigde huisartsen zijn
    opgesteld.23
         Er is een follow-upsysteem, waarbij het laboratorium – net als in het huidige
    bevolkingsonderzoek – de huisarts waarschuwt als er bij vrouwen met een
    Pap3a2 geen vervolgonderzoek is geregistreerd. Hierna zal de huisarts contact
    opnemen om het belang van vervolgonderzoek toe te lichten. Indien de gynaeco-
    loog materiaal bij een vrouw afneemt, dan gaat dit naar een laboratorium. De
    laboratoria kunnen de uitslagen van de eerdere cytologische beoordelingen uit de
    landelijke PALGA-databank opvragen. Omgekeerd worden dagelijks uittreksels
    naar de landelijke PALGA-databank verstuurd.
    Conclusie
    De commissie vindt de aanpak van de screeningsorganisaties onder coördinatie
    van het RIVM-CvB in dit programma in overeenstemming met de bedoeling van
    de WBO.
3.4 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen
    Het vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt heeft betrekking op regels
    die in diverse wetten te vinden zijn. De commissie concentreert zich hier op con-
    crete eisen ter bescherming van de deelneemsters.39
         De schriftelijke informatie moet onder meer betrekking hebben op het doel,
    de aard en de duur van het onderzoek. Deze informatie moet zo verstrekt worden
    dat redelijkerwijs zeker is dat de betrokkene deze heeft begrepen. Weloverwogen
    toestemming geven vraagt verder om bedenktijd. Zonder schriftelijke toestem-
    ming van de deelnemers is wetenschappelijk onderzoek verboden.39
         De schriftelijke informatie in de folders acht de commissie van goede kwali-
    teit. Vrouwen die een zelfafnameset hebben aangevraagd, ontvangen deze thuis
    met een instructie erbij. Vertaalde versies van de instructie staan op de webpa-
    gina waar ook instructiefilmpjes te vinden zijn. De commissie heeft specifiek
    gekeken naar de informatievoorziening op de webpagina en de bereikbaarheid
    voor hoogrisicogroepen. Ze vindt het van groot belang dat deze informatie toe-
    gankelijk is voor alle potentiële deelnemers. De commissie adviseert om in de
    De vergunningaanvraag getoetst aan de wet                                          30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>folder en de brief een link te tonen van de webpagina met de vertaalde folders en
filmpjes. Op deze manier zijn deze beter vindbaar voor anderstaligen en laagge-
letterden.
     In het informed consent formulier worden de termen ‘wetenschappelijk
onderzoek’ en ‘bevolkingsonderzoek’ wisselend gebruikt. De commissie is van
mening dat deze termen zorgvuldig moeten worden gehanteerd. Binnen het voor-
gestelde bevolkingsonderzoek is naar het oordeel van de commissie de informa-
tie over het wetenschappelijk onderzoek teveel vervlochten met de deelname aan
het screeningsprogramma. Vrouwen kunnen er voor kiezen niet mee te doen aan
nader wetenschappelijk onderzoek maar wel aan de screening en dat moet voor
de deelneemsters duidelijk zijn. Daarom moet gezorgd worden voor een eigen
informed consent voor wetenschappelijk onderzoek en moet de mogelijkheid
voor deelneemsters om hun toestemming voor het wetenschappelijk onderzoek
weer in te trekken duidelijk zijn aangegeven.
Conclusie
Volgens de commissie voldoet de informatievoorziening en de toestemmingspro-
cedure aan de eis van overeenstemming met wettelijke regels voor medisch han-
delen. Wel plaatst ze hierbij twee kanttekeningen. De weg naar de webpagina zou
makkelijker gemaakt moeten worden. Ook dient het ‘wetenschappelijk onder-
zoek’ en het ‘bevolkingsonderzoek’ zorgvuldig te worden gescheiden in organi-
satie, informatie- en informed consent.
De vergunningaanvraag getoetst aan de wet                                         31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>Hoofdstuk 4
          Conclusie en advies
          De minister van VWS vroeg de Gezondheidsraad op 19 november 2015 om te
          adviseren over een vergunningaanvraag van de verzamelde screeningsorganisa-
          ties voor de vernieuwing van een landelijk bevolkingsonderzoek naar baarmoe-
          derhalskanker. De Commissie Bevolkingsonderzoek heeft de aanvraag getoetst
          aan de WBO. De commissie stelt vast dat het in de aanvraag beschreven en voor-
          gestelde screeningsprogramma voldoet aan de wettelijke eisen van
          wetenschappelijke deugdelijkheid, dat het nut van het project zich gunstig ver-
          houdt tot de risico’s en belasting voor de deelneemsters, en dat het programma
          overeenstemt met de regels voor medisch handelen ervan uitgaande dat aan de
          gestelde kanttekeningen wordt voldaan.
               De commissie adviseert om de vergunning te verlenen.
               Ten aanzien van de monitoring en evaluatie beveelt de commissie aan extra
          aandacht te hebben voor de volgende punten: 1) de programmasensitiviteit, 2) de
          prevalentie van hrHPV per leeftijdscohort met extra aandacht voor het leeftijds-
          cohort van 30 tot 35-jarigen, en 3) de deelnamegraad in de hele screeningspopu-
          latie (inclusief het insturen van de zelfafnameset) met extra aandacht voor de
          wijze waarop de hoogrisicogroepen het beste kunnen worden benaderd.
          Conclusie en advies                                                              32
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>  Literatuur
1 Gezondheidsraad. Screening op baarmoederhalskanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 2011:
  publicatienr. 2011/07.
2 Veen N van der, Carpay MEM, van Delden JA, Brouwer E, Grievink L, Hoebee B e.a.
  Uitvoeringstoets wijziging bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker 2013. Bilthoven: RIVM;
  2013.
3 IARC. A review of human carcinogens - PartB: biological agents. 2011.
4 Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clin Sci (Lond)
  2006; 110(5): 525-541.
5 Ylitalo N, Sorensen P, Josefsson AM, Magnusson PK, Andersen PK, Ponten J e.a. Consistent high
  viral load of human papillomavirus 16 and risk of cervical carcinoma in situ: a nested case-control
  study. Lancet 2000; 355(92 22): 2194-2198.
6 Bos AB, van Ballegooijen M, van Oortmarssen GJ, van Marle ME, Habbema JD, Lynge E. Non-
  progression of cervical intraepithelial neoplasia estimated from population-screening data. Br J
  Cancer 1997; 75(1): 124-130.
7 Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human
  papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002; 55(4): 244-265.
8 Rodriguez AC, Schiffman M, Herrero R, Hildesheim A, Bratti C, Sherman ME e.a. Longitudinal
  study of human papillomavirus persistence and cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3: critical
  role of duration of infection. J Natl Cancer Inst 2010; 102(5): 315-324.
9 IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Human
  Papillomaviruses. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Volume 90.
  Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2007.
  Literatuur                                                                                           33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>10 International Agency for Research on Cancer.IARC Working Group on the Evaluation of Cancer-
   Preventive Strategies. Cervix cancer screening. Lyon: IARC Press; 2005: volume 10.
11 Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV e.a. Human
   papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999; 189(1):
   12-19.
12 Spence AR, Goggin P, Franco EL. Process of care failures in invasive cervical cancer: systematic
   review and meta-analysis. Prev Med 2007; 45(2-3): 93-106.
13 Gok M, Rozendaal L, Berkhof J, Visser O, Meijer CJ, van Kemenade FJ. Cytology history preceding
   cervical cancer diagnosis: a regional analysis of 286 cases. Br J Cancer 2011; 104(4): 685-692.
14 Bos AB, van Ballegooijen M, van Gessel-Dabekaussen AA, Habbema JD. Organised cervical cancer
   screening still leads to higher coverage than spontaneous screening in The Netherlands. Eur J Cancer
   1998; 34(10): 1598-1601.
15 Moser K, Patnick J, Beral V. Inequalities in reported use of breast and cervical screening in Great
   Britain: analysis of cross sectional survey data. BMJ 2009; 338: b2025.
16 Ballegooijen M van, De Kok IMCM. Kritische kengetallen 2004-2008: een eerste commentaar.
   Rotterdam: Erasmus MC; 2009.
17 Waller J, Bartoszek M, Marlow L, Wardle J. Barriers to cervical cancer screening attendance in
   England: a population-based survey. J Med Screen 2009; 16(4): 199-204.
18 Leeuwen AW van, de Nooijer P, Hop WCJ. Screening for cervical carcinoma. Cancer 2005; 105(5):
   270-276.
19 Kreuger FA, van Oers HA, Nijs HG. Cervical cancer screening: spatial associations of outcome and
   risk factors in Rotterdam. Public Health 1999; 113(3): 111-115.
20 Lale N, Öry F, Detmar S. Factoren die geassocieerd zijn met het niet deelnemen van Turkse vrouwen
   aan screening op baarmoederhalskanker. TSG 2003; 81: 184-188.
21 Knops-Dullens T, de Vries N, de Vries H. Reasons for non-attendance in cervical cancer screening
   programmes: an application of the Integrated Model for Behavioural Change. Eur J Cancer Prev
   2007; 16(5): 436-445.
22 Orbell S. Cognition and affect after cervical screening: the role of previous test outcome and personal
   obligation in future uptake expectations. Soc Sci Med 1996; 43(8): 1237-1243.
23 Werkgroep richtlijn CIN AeV. Richtlijn CIN, AIS en VAIN. Integraal Kankercentrum Nederland;
   2015. Internet: http://www.oncoline.nl/cin-ais-en-vain. Geraadpleegd 11-03-2016.
24 Kitchener HC, Almonte M, Wheeler P, Desai M, Gilham C, Bailey A e.a. HPV testing in routine
   cervical screening: cross sectional data from the ARTISTIC trial. Br J Cancer 2006; 95(1): 56-61.
25 Kitchener HC, Almonte M, Thomson C, Wheeler P, Sargent A, Stoykova B e.a. HPV testing in
   combination with liquid-based cytology in primary cervical screening (ARTISTIC): a randomised
   controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10(7): 672-682.
26 Rijkaart DC, Berkhof J, Rozendaal L, van Kemenade FJ, Bulkmans NW, Heideman DA e.a. Human
   papillomavirus testing for the detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cancer:
   final results of the POBASCAM randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13(1): 78-88.
   Literatuur                                                                                              34
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>27 Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F, Confortini M, Dalla PP, Del MA e.a. Results at recruitment from
   a randomized controlled trial comparing human papillomavirus testing alone with conventional
   cytology as the primary cervical cancer screening test. J Natl Cancer Inst 2008; 100(7): 492-501.
28 Ronco G, Dillner J, Elfstrom KM, Tunesi S, Snijders PJ, Arbyn M e.a. Efficacy of HPV-based
   screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised
   controlled trials. Lancet 2014; 383(9916): 524-532.
29 Wright TC, Jr., Denny L, Kuhn L, Pollack A, Lorincz A. HPV DNA testing of self-collected vaginal
   samples compared with cytologic screening to detect cervical cancer. JAMA 2000; 283(1): 81-86.
30 Cuzick J, Szarewski A, Terry G, Ho L, Hanby A, Maddox P e.a. Human papillomavirus testing in
   primary cervical screening. Lancet 1995; 345(8964): 1533-1536.
31 Cuzick J. Human papillomavirus testing for primary cervical cancer screening. JAMA 2000; 283(1):
   108-109.
32 Nobbenhuis MA, Helmerhorst TJ, van den Brule AJ, Rozendaal L, Jaspars LH, Voorhorst FJ e.a.
   Primary screening for high risk HPV by home obtained cervicovaginal lavage is an alternative
   screening tool for unscreened women. J Clin Pathol 2002; 55(6): 435-439.
33 Hillemanns P, Kimmig R, Huttemann U, Dannecker C, Thaler CJ. Screening for cervical neoplasia by
   self-assessment for human papillomavirus DNA. Lancet 1999; 354(9194): 1970.
34 Kuhn L, Denny L, Pollack A, Lorincz A, Richart RM, Wright TC. Human papillomavirus DNA
   testing for cervical cancer screening in low-resource settings. J Natl Cancer Inst 2000; 92(10):
   818-825.
35 Lloveras B, Gomez S, Alameda F, Bellosillo B, Mojal S, Muset M e.a. HPV testing by cobas HPV
   test in a population from Catalonia. PLoS One 2013; 8(3): e58153.
36 Heideman DA, Hesselink AT, Berkhof J, van Kemenade FJ, Melchers WJ, Daalmeijer NF e.a.
   Clinical validation of the cobas 4800 HPV test for cervical screening purposes. J Clin Microbiol
   2011; 49(11): 3983-3985.
37 Arbyn M, Snijders PJ, Meijer CJ, Berkhof J, Cuschieri K, Kocjan BJ e.a. Which high-risk HPV
   assays fulfil criteria for use in primary cervical cancer screening? Clin Microbiol Infect 2015; 21(9):
   817-826.
38 Bulk S, Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, Boeke AJ, Verheijen RH e.a. Risk of high-grade
   cervical intra-epithelial neoplasia based on cytology and high-risk HPV testing at baseline and at
   6-months. Int J Cancer 2007; 121(2): 361-367.
39 Besluit van 1 augustus 1995, houdende vaststelling van een algemene maatregel van bestuur als
   bedoeld in de artikelen 3, derde id, en 4, tweede lid, van de Wet op het bevolkingsonderzoek (Besluit
   bevolkingsonderzoek). Staatsblad 399. Den Haag: Sdu; 1995.
40 Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE, Hesselink AT, Franco EL, Ronco G e.a. Guidelines for human
   papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and
   older. Int J Cancer 2009; 124(3): 516-520.
41 Certificaat NVVP klinische validatie cobas hrHPV-test. 2011.
   Literatuur                                                                                              35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>42 Arbyn M, Verdoodt F, Snijders PJ, Verhoef VM, Suonio E, Dillner L e.a. Accuracy of human
   papillomavirus testing on self-collected versus clinician-collected samples: a meta-analysis. Lancet
   Oncol 2014; 15(2): 172-183.
43 Arbyn M, Castle PE. Offering Self-Sampling Kits for HPV Testing to Reach Women Who Do Not
   Attend in the Regular Cervical Cancer Screening Program. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015;
   24(5): 769-772.
44 Arbyn M, Bergeron C, Klinkhamer P, Martin-Hirsch P, Siebers AG, Bulten J. Liquid compared with
   conventional cervical cytology: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2008; 111(1):
   167-177.
45 Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, van Kemenade FJ, Boeke AJ, Bulk S e.a. Human
   papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer:
   5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet 2007; 370(9601):
   1764-1772.
46 Rijkaart DC, Berkhof J, van Kemenade FJ, Coupe VM, Hesselink AT, Rozendaal L e.a. Evaluation of
   14 triage strategies for HPV DNA-positive women in population-based cervical screening. Int J
   Cancer 2012; 130(3): 602-610.
47 Huijsmans CJJ, Geurts-Giele WR, Leeijen C, Hazenberg E, van Dijk N, van der Steen-van Diepen E
   e.a. HPV screening in the Netherlands: determination of HPV prevalence using 3 different automated
   HPV systems. Posterabstract, gepresenteerd op: 9th European meeting on Molecular Diagnostics,
   October 14-16, 2015, Noordwijk aan Zee, Nederland
48 Coupe VM, Berkhof J, Bulkmans NW, Snijders PJ, Meijer CJ. Age-dependent prevalence of 14 high-
   risk HPV types in the Netherlands: implications for prophylactic vaccination and screening. Br J
   Cancer 2008; 98(3): 646-651.
49 Leinonen M, Kotaniemi-Talonen L, Anttila A, Dyba T, Tarkkanen J, Nieminen P. Prevalence of
   oncogenic human papillomavirus infection in an organised screening population in Finland. Int J
   Cancer 2008; 123(6): 1344-1349.
50 Bulk S, Visser O, Rozendaal L, Verheijen RH, Meijer CJ. Cervical cancer in the Netherlands 1989-
   1998: Decrease of squamous cell carcinoma in older women, increase of adenocarcinoma in younger
   women. Int J Cancer 2005; 113(6): 1005-1009.
51 Nieuwenhof HP van de, Massuger LF, de Hullu JA, van Ham MA, van Dijck JA, Siebers AG e.a.
   Significant decrease of adenocarcinoma in situ not reflected in cervical adenocarcinoma incidence in
   the Netherlands 1989-2003. Br J Cancer 2008; 98(1): 165-167.
52 Siesling S, Visser O, Luth TK, Karim-Kos HE, van de Poll-Franse LV, Aben KK e.a. Volwassen
   kankerpatiënten overleven langer in Nederland; 5-Jaarsoverleving 12% toegenomen tussen 1989-
   1993 en 2004-2008. Ned Tijdschr Geneeskd 2011; 155: A3169.
53 Ronco G, Dillner J, Elfstrom KM, Tunesi S, Snijders PJ, Arbyn M e.a. Efficacy of HPV-based
   screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised
   controlled trials. Lancet 2014; 383(9916): 524-532.
   Literatuur                                                                                             36
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>54 Tawfik El-Mansi M, Cuschieri KS, Morris RG, Williams AR. Prevalence of human papillomavirus
   types 16 and 18 in cervical adenocarcinoma and its precursors in Scottish patients. Int J Gynecol
   Cancer 2006; 16(3): 1025-1031.
55 Bulk S, Berkhof J, Bulkmans NW, Zielinski GD, Rozendaal L, van Kemenade FJ e.a. Preferential
   risk of HPV16 for squamous cell carcinoma and of HPV18 for adenocarcinoma of the cervix
   compared to women with normal cytology in The Netherlands. Br J Cancer 2006; 94(1): 171-175.
56 Bjersing L, Rogo K, Evander M, Gerdes U, Stendahl U, Wadell G. HPV 18 and cervical
   adenocarcinomas. Anticancer Res 1991; 11(1): 123-127.
57 Baalbergen A, Smedts F, Ewing P, Snijders PJ, Meijer CJ, Helmerhorst TJ. HPV-type has no impact
   on survival of patients with adenocarcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 2013; 128(3):
   530-534.
58 Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen baarmoederhalskanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 2008:
   publicatienr. 2008/08.
59 Bos A, Rebolj M, Habbema JD, van Ballegooijen M. Non-attendance is still the main limitation for
   the effectiveness of screening for cervical cancer in the Netherlands. Int J Cancer 2006; 119 (10):
   2372-2375.
60 Janerich DT, Hadjimichael O, Schwartz PE, Lowell DM, Meigs JW, Merino MJ e.a. The screening
   histories of women with invasive cervical cancer, Connecticut. Am J Public Health 1995; 85(6):
   791-794.
61 Kenter GG, Schoonderwald EM, Koelma IA, Arentz N, Hermans J, Fleuren GJ. The cytological
   screening history of 469 patients with squamous cell carcinoma of the cervix uteri; does interval
   carcinoma exist? Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75(4): 400-403.
62 Andrae B, Kemetli L, Sparen P, Silfverdal L, Strander B, Ryd W e.a. Screening-preventable cervical
   cancer risks: evidence from a nationwide audit in Sweden. J Natl Cancer Inst 2008; 100(9): 622-629.
63 Kemenade FJ van, Casparie MK. Bij een derde van de vrouwen met baarmoederhalskanker is geen
   uitstrijkje gemaakt. Ned Tijdschrift voor Geneeskunde 2009; 153.
64 Brief minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aan de voorzitter van de Tweede Kamer.
   Verbetering bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. 17-10-2013. kst-32793-103. Den Haag:
   minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport.
65 Brief minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aan de voorzitter van de Tweede Kamer.
   Preventiebeleid voor de volksgezondheid. 27-10-2011. kst-22894-303. Den Haag: minister van
   Volksgezondheid, Welzijn en Sport.
66 Gezondheidsraad. Screening: tussen hoop en hype. Den Haag: Gezondheidsraad; 2008: publicatienr.
   2008/05.
67 Verdoodt F, Jentschke M, Hillemanns P, Racey CS, Snijders PJ, Arbyn M. Reaching women who do
   not participate in the regular cervical cancer screening programme by offering self-sampling kits: a
   systematic review and meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer 2015; 51(16): 2375-2385.
   Literatuur                                                                                           37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>68 Gok M, Heideman DA, van Kemenade FJ, de Vries AL, Berkhof J, Rozendaal L e.a. Offering self-
   sampling for human papillomavirus testing to non-attendees of the cervical screening programme:
   Characteristics of the responders. Eur J Cancer 2012; 48(12): 1799-1808.
69 Gok M, Heideman DA, van Kemenade FJ, Berkhof J, Rozendaal L, Spruyt JW e.a. HPV testing on
   self collected cervicovaginal lavage specimens as screening method for women who do not attend
   cervical screening: cohort study. BMJ 2010; 340: c1040.
70 Giorgi RP, Fortunato C, Barbarino P, Boveri S, Caroli S, Del MA e.a. Self-sampling to increase
   participation in cervical cancer screening: an RCT comparing home mailing, distribution in
   pharmacies, and recall letter. Br J Cancer 2015; 112(4): 667-675.
71 Broberg G, Gyrd-Hansen D, Miao JJ, Ryd ML, Holtenman M, Milsom I e.a. Increasing participation
   in cervical cancer screening: offering a HPV self-test to long-term non-attendees as part of
   RACOMIP, a Swedish randomized controlled trial. Int J Cancer 2014; 134(9): 2223-2230.
72 Snijders PJ, Verhoef VM, Arbyn M, Ogilvie G, Minozzi S, Banzi R e.a. High-risk HPV testing on
   self-sampled versus clinician-collected specimens: a review on the clinical accuracy and impact on
   population attendance in cervical cancer screening. Int J Cancer 2013; 132(10): 2223-2236.
73 Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C, Raifu AO, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P e.a. Perinatal mortality
   and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial
   neoplasia: meta-analysis. BMJ 2008; 337: a1284.
74 Conner SN, Frey HA, Cahill AG, Macones GA, Colditz GA, Tuuli MG. Loop electrosurgical excision
   procedure and risk of preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2014;
   123(4): 752-761.
75 Jin G, LanLan Z, Li C, Dan Z. Pregnancy outcome following loop electrosurgical excision procedure
   (LEEP) a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet 2014; 289(1): 85-99.
76 Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Obstetric
   outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic
   review and meta-analysis. Lancet 2006; 367(9509): 489-498.
   Literatuur                                                                                               38
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>A De adviesaanvraag
B De commissie
C Classificatie cervixafwijkingen
  Bijlagen
                                  39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>Bijlage A
        De adviesaanvraag
        Op 19 november 2015 ontving de voorzitter van de Gezondheidsraad de vol-
        gende adviesaanvraag in verband met een vergunningaanvraag in het kader van
        de Wet op het bevolkingsonderzoek (kenmerknr. 873476-144407-PG).
        In het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek ontving ik namens de vijf regionale screenings-
        organisaties op 12 november 2015 een aanvraag voor een vergunning voor het landelijk bevolkings-
        onderzoek baarmoederhalskanker. Het betreft het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker bij
        vrouwen van 30 tot en met 60 jaar en wel de vernieuwing van het huidige bevolkingsonderzoek naar
        baarmoederkanker. Op basis van het advies van uw Raad “Screening op baarmoederhalskanker” van
        24 mei 2011 heb ik het Centrum voor Bevolkingsonderzoek van het RIVM gevraagd onderzoek uit te
        voeren naar de uitvoeringsaspecten die een rol spelen bij de invoering van het vernieuwde bevol-
        kingsonderzoek baarmoederhalskanker en de inrichting daarvan. Het RIVM heeft zijn bevindingen
        neergelegd in het rapport “Uitvoeringstoets wijziging bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker
        2013”. In vervolg op deze uitvoeringstoets heb ik het RIVM gevraagd de voorbereidingen voor de
        invoering van het vernieuwde bevolkingsonderzoek ter hand te nemen. Het RIVM heeft de voorbe-
        reiding uitgevoerd in samenwerking met betrokken partijen (screeningsorganisaties, de patiëntenor-
        ganisatie Olijf, de huisartsen, de doktersassistenten, de analisten, de pathologen, arts-microbiologen
        en de gynaecologen). Onderdeel van deze voorbereidingen zijn een drietal aanbestedingen (hrHPV
        test, zelfafnameset en laboratoria). Deze voorbereidingen hebben geresulteerd in het in de bijlagen
        beschreven bevolkingsonderzoek.
        De adviesaanvraag                                                                                      40
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>De oorspronkelijk geplande invoeringsdatum was 1 juli 2016. Deze wordt niet langer haalbaar geacht
door de veelheid aan juridische procedures die de aanbestedingen met zich mee brengen. Op dit
moment verkent het RIVM met betrokken partijen op welk moment de overgang van het huidige naar
het nieuwe bevolkingsonderzoek verantwoord plaats kan vinden. Belangrijk aandachtspunt daarbij is
het goed laten aansluiten van het nieuwe bevolkingsonderzoek op het huidige bevolkingsonderzoek.
Ik ben van oordeel dat er sprake is van een vergunningplichtig bevolkingsonderzoek en acht de aan-
vraag voldoende gedocumenteerd. Ik leg u de aanvraag hierbij voor ter toetsing aan de wettelijke cri-
teria. De complete set is digitaal aangeboden aan de secretaris van de commissie WBO.
Gehoord uw beoordeling besluit ik over vergunningverlening.
Hoogachtend,
de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport,
namens deze,
de directeur Publieke Gezondheid,
Directoraat Generaal PG
w.g.,
mw. dr. M.C.H. Donker
De adviesaanvraag                                                                                     41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>Bijlage B
        De commissie
        •  prof. dr. J. Gussekloo, voorzitter
           hoogleraar huisartsgeneeskunde, LUMC, Leiden
        •  prof. dr. G.J. van der Wilt, vice-voorzitter
           hoogleraar Health Technology Assessment, Radboudumc, Nijmegen
        •  dr. E.M.M. Adang
           hoofddocent gezondheidseconomie, Radboudumc, Nijmegen
        •  dr. M.M. Boere-Boonekamp
           hoofddocent epidemiologie, University of Twente
        •  prof. dr. M.C. Cornel
           hoogleraar community genetics en public health genomics, VUmc,
           Amsterdam
        •  dr. W.J. Dondorp
           ethicus, Maastricht University
        •  dr. mr. Y. Drewes
           arts, gezondheidsjurist, LUMC, Leiden
        •  dr. C.H. van Gils
           hoofddocent epidemiologie, UMC Utrecht
        •  dr. I.M. van Langen
           hoogleraar klinische genetica, UMCG, Groningen
        •  prof. dr. B.J.C. Middelkoop
           hoogleraar public health, LUMC, Leiden
        De commissie                                                      42
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>•   mr. dr. M.C. Ploem
    gezondheidsjurist, AMC, Amsterdam
•   prof. dr. A.M. Stiggelbout
    hoogleraar medische besliskunde, LUMC, Leiden
•   drs. M.K. Berkhout-van der Meulen, waarnemer
    VWS, Den Haag
•   mr. M.G. Kleefkens, waarnemer
    VWS, Den Haag
•   dr. J.E. Baars, secretaris
    Gezondheidsraad, Den Haag
•   dr. S.J.W. Kunst, secretaris
    Gezondheidsraad, Den Haag
•   dr. L.G.M. van Rossum, secretaris
    Gezondheidsraad, Den Haag
De Gezondheidsraad en belangen
Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun-
nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond-
heidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de com-
missie toe te treden wordt daarom aan betrokkenen gevraagd door middel van het
invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekleden, en
andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor het
werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
iemand wel of geen lid kan worden. Een deskundige die geen persoonlijk finan-
cieel maar wel een ander, scherp af te bakenen, belang heeft, kan lid worden met
de beperking dat hij buiten de beraadslaging wordt gehouden bij het onderwerp
waarop zijn belang betrekking heeft. Valt iemands belang niet scherp af te bake-
nen, dan kan de betrokkene soms als deskundige worden geraadpleegd. Deskun-
digen die werkzaam zijn bij een ministerie of een daaronder ressorterende
organisatie kunnen structureel worden geraadpleegd. Tijdens de installatieverga-
dering vindt een bespreking plaats van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat
alle commissieleden van elkaars eventuele belangen op de hoogte zijn. Voor
vaste commissies wordt per adviesonderwerp bekeken of er sprake is van moge-
lijke belangenverstrengeling.
De commissie                                                                     43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>Bijlage C
        Classificatie cervixafwijkingen
        WHO classificatie          CIN               PAP (cytologie)
        Geringe dysplasie          CIN 1             PAP3a1
        Matige dysplasie           CIN2              PAP3a2
        Ernstige dysplasie         CIN3              PAP3b
        Carcinoma in situ          CIN4              PAP4
        Adenocarcinoma in situ     CGIN (hooggradig) PAP4
        Classificatie cervixafwijkingen                              44
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>Gezondheidsraad
Adviezen
De taak van de Ge­z ond­h eids­r aad lieden. Met enige regelmaat
is mi­n is­t ers en parlement te     brengt de Gezondheidsraad ook
advise­r en over vraag­s tukken op   ongevraag­d e adviezen uit, die
het gebied van de volksgezond­       een signale­r ende functie hebben.
heid. De meeste ad­v ie­z en die de  In sommige gevallen leidt een
Gezondheidsraad jaar­l ijks uit­     signalerend advies tot het verzoek
brengt worden ge­s chre­v en op      van een minister om over dit
verzoek van een van de bewinds­      onderwerp verder te adviseren.
Aandachtsgebieden
Optimale                             Preventie                          Gezonde voeding
gezondheidszorg                      Met welke vormen van               Welke voedingsmiddelen
Wat is het optimale                  preventie valt er een              bevorderen een goede
resultaat van zorg                   aanzienlijke gezond-               gezondheid en welke
(cure en care) gezien                heidswinst te behalen?             brengen bepaalde gezond­
de risico’s en kansen?                                                  heidsri­s ico’s met zich mee?
Gezonde                              Gezonde arbeids­                   Innovatie en
leefomgeving                         omstandigheden                     kennisinfrastructuur
Welke invloeden uit                  Hoe kunnen werk-­                  Om kennis te kunnen
het milieu kunnen een                nemers beschermd                   oogsten op het gebied
positief of negatief                 worden tegen arbeids­              van de gezondheids­
effect hebben op de                  omstandigheden                     zorg moet er eerst
gezondheid?                          die hun gezondheid                 gezaaid worden.
                                     mogelijk schaden?
www.gezondheidsraad.nl
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>