<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Vaccinatie tegen
rotavirus
Aan: de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2017/16, Den Haag 27 september 2017
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Inhoud                                                                                  Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 2 van 67
inhoud
Inhoud
     Samenvatting4                                         03 Werkzaamheid en effectiviteit                                    19
                                                               3.1  Huidige vaccins tegen rotavirus                              20
 01 Inleiding                                            7    3.2  Werkzaamheid                                                 20
     1.1  Aanleiding                                     8    3.3  Effectiviteit                                                21
     1.2  Adviesaanvraag                                 8    3.4  Werkzaamheid en effectiviteit bij de risicogroepen           23
     1.3  Werkwijze van de commissie                     9    3.5  Groepsbescherming                                            24
     1.4  Kader voor de beoordeling van vaccinaties      9    3.6  Conclusie                                                    25
     1.5  Leeswijzer                                    10
                                                            04 Veiligheid                                                       26
 02 Ziektelast                                          11    4.1  Algemene bijwerkingen                                        27
     2.1  Ziektebeeld, diagnose en behandeling          12    4.2  Zeldzame maar ernstige bijwerking: invaginatie               27
     2.2  Epidemiologie van rotavirus                   13    4.3  Absolute toename van invaginaties kort na vaccinatie         28
     2.3  Ziekenhuisopnames door rotavirus in Nederland 14    4.4  Bijzondere groepen                                           29
     2.4  Risicogroepen                                 16    4.5  Overige veiligheidsaspecten                                  29
     2.5  Ernstige complicaties en sterfte              17    4.6  Conclusie                                                    31
     2.6  Ziekte-episodes en huisartsbezoeken           17
     2.7  Conclusie                                     18 05 Aanvaardbaarheid                                                 32
                                                               5.1  Nut-risicoverhouding van vaccinatie                          33
                                                               5.2  Aanvaardbaarheid van het programma als geheel                35
                                                               5.3  Conclusie                                                    36
       Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Inhoud                                                                          Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 3 van 67
 06 Doelmatigheid                                                          37
     6.1  Referentiewaarde                                                  38
     6.2  Kosteneffectiviteit van algemene vaccinatie                       38
     6.3  Verschil tussen RV1 en RV5                                        39
     6.4  Algemene vaccinatie vergeleken met vacinatie van risicogroepen    39
     6.5  Conclusie                                                         39
 07 Aanbevelingen                                                          40
     7.1  Rotavaccinatiestrategieën getoetst aan criteria publiek programma 41
     7.2  Advies                                                            42
     7.3  Maatregelen om risico te minimaliseren                            43
     7.4  Uitvoering en monitoring                                          43
     7.5  Draagvlak rotavaccinatie en effect op RVP als geheel              44
     7.6  Verschillen tussen de twee vaccins                                45
     7.7  Vaccins in ontwikkeling                                           46
     Literatuur                                                            47
     Bijlagen                                                              59
     A    Beoordelingskader                                                 60
     B    Informatie over invaginaties                                      63
     C    Tabellen nut-risicoverhouding en kosteneffectiviteit              64
       Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Samenvatting                                                                                               Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 4 van 67
samenvatting                                                                                         Effectiviteit vaccins voldoende
                                                                                                     De beschikbare vaccins, die oraal worden
                                                                                                     toegediend, zijn voldoende effectief in het
Rotavirus is zeer besmettelijk en veroorzaakt    Ziektelast door rotavirus aanzienlijk               verkleinen van de ziektelast: vaccinatie
braken en diarree. Vooral jonge kinderen         De commissie stelt vast dat de ziektelast als       vermindert het aantal rotavirusinfecties met
kunnen er ernstig ziek van zijn en               gevolg van rotavirus aanzienlijk is, met name als   ernstige symptomen en het aantal
uitdrogingsverschijnselen ontwikkelen, waarvoor  gevolg van het grote aantal jonge kinderen dat      ziekenhuisopnames met 85%. Bij een hoge
zij in het ziekenhuis behandeld moeten worden.   door uitdrogingsverschijselen in het ziekenhuis     vaccinatiegraad (een groot aandeel kinderen is
Er zijn twee orale vaccins tegen rotavirus op de belandt. Jaarlijks veroorzaakt de ziekte 2.589 tot  gevaccineerd) ontstaat bovendien
markt. Op verzoek van de minister van            4.707 ziekenhuisopnames bij kinderen tot 5 jaar.    groepsbescherming. Hierdoor kunnen ook een
Volksgezondheid, Welzijn en Sport heeft de       Als uitdroging niet op tijd wordt behandeld, kan    deel van de kinderen die te jong zijn om volledig
Commissie Vaccinaties van de                     shock optreden met ernstige beschadiging van        gevaccineerd te worden (jonger dan 3 maanden)
Gezondheidsraad vaccinatie van kinderen tegen    inwendige organen, zoals de nieren, lever en        beschermd worden tegen een rotavirusinfectie.
rotavirus beoordeeld. De commissie adviseert     hersenen. Doordat meestal op tijd wordt
om in ieder geval kinderen met een risicofactor  ingegrepen is dit risico echter beperkt. Jaarlijks  Kleine kans op ernstige complicatie
(prematuriteit, een laag geboortegewicht of een  overlijden naar schatting vijf tot zeven kinderen   Nadeel van vaccinatie is dat het gerelateerd is
aangeboren afwijking) te vaccineren. De          aan een rotavirusinfectie; dit zijn vooral kinderen aan een licht verhoogd risico op een invaginatie;
commissie staat ook positief tegenover het       die te vroeg geboren zijn, een laag                 een blokkade van de darmpassage. Wanneer
opnemen van vaccinatie tegen rotavirus in het    geboortegewicht hebben of een ernstige              niet op tijd wordt ingegrepen, kan een deel van
Rijksvaccinatieprogramma, met de kanttekening    aangeboren afwijking hebben (risicofactoren).       de darm afsterven. Meestal is een invaginatie
dat de kosteneffectiviteit van vaccinatie bij de Deze kinderen hebben ook een grotere kans om        echter zonder restverschijnselen te verhelpen.
vraagprijzen van de vaccins ongunstig is.        een infectie op te lopen in het ziekenhuis, waar    Vaccinatie tegen rotavirus is geassocieerd met
                                                 het virus zich snel kan verspreiden.                een verhoging van de kans op een invaginatie in
                                                                                                     de periode van drie dagen tot een week na
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Samenvatting                                                                                                 Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 5 van 67
vaccinatie, vooral na toediening van de eerste     worden volgens berekeningen per jaar 1.930 tot      (gewonnen levensjaar in goede gezondheid)
dosering. In landen waar gevaccineerd wordt, is    3.389 ziekenhuisopnames voorkomen. Dan kan          gebruikt. Bij deze referentiewaarde is algemene
echter geen stijging van het totale aantal         er ook groepsbescherming ontstaan, waardoor         vaccinatie tegen rotavirus niet kosteneffectief.
invaginaties bij kinderen tot 1 jaar waar-         de groep kinderen die te jong is om (volledig) te
genomen. De oorzaak van invaginatie in het         vaccineren deels beschermd is tegen een             Geadviseerde vaccinatiestrategie
algemeen is vaak niet duidelijk en de associatie   rotavirusinfectie. Als alleen risicogroepen         De commissie adviseert om in ieder geval
met vaccinatie is onbegrepen. De commissie         gevaccineerd worden, worden per jaar 254 tot        kinderen met een risicofactor (prematuriteit, een
gaat er in haar beoordeling voorzichtigheids-      446 ziekenhuisopnames voorkomen. Bij beide          laag geboortegewicht of een aangeboren
halve van uit dat vaccinatie daadwerkelijk extra   strategieën wordt het grootste deel van de          afwijking) te vaccineren tegen rotavirus. De
invaginaties veroorzaakt. In Nederland zou dit in  sterfte door rotavirus voorkomen, mogelijk vijf tot commissie staat ook positief tegenover het
theorie leiden tot een toename van maximaal        zes sterfgevallen per jaar. De absolute risico’s,   aanbieden van vaccinatie tegen rotavirus aan
vier invaginaties op jaarbasis, terwijl er zonder  dat wil zeggen de mogelijke toename van             alle kinderen via het Rijksvaccinatieprogramma.
vaccinatie jaarlijks ongeveer 64 invaginaties      invaginaties, zijn het kleinst als alleen           Door vaccinatie van alle kinderen wordt de
voorkomen bij kinderen tot 1 jaar. Voor een        risicogroepen het vaccin krijgen. In dat geval      ziektelast door rotavirus het sterkst
gevaccineerd kind zou dat betekenen dat de         ontstaat er mogelijk eens in de drie jaar een       teruggedrongen. Dit is gunstig voor alle
kans op een invaginatie mogelijk toeneemt van      extra invaginatie. Bij vaccinatie van alle kinderen kinderen: het aantal ernstige rotavirusinfecties
1 op 2.857 naar 1 op 2.703.                        zullen er jaarlijks mogelijk drie tot vier extra    (en ziekenhuisopnames) zal fors dalen.
                                                   invaginaties ontstaan.                              Blijvende gevolgen en sterfte door rotavirus
Nut weegt op tegen risico                                                                              zullen nauwelijks meer voorkomen; dit voordeel
Een voorwaarde om tot vaccinatie tegen             Vaccinatie is bij de huidige vaccinprijzen niet     betreft vooral kinderen uit risicogroepen. De
rotavirus over te gaan, is dat het nut ervan       kosteneffectief                                     verwachting is dat deze strategie ook
opweegt tegen de risico’s. Volgens de              Bij beoordeling van de doelmatigheid van            bescherming zal bieden aan een deel van de
commissie is dat het geval. Het nut is het grootst vaccinatie wordt voor de kosteneffectiviteit wel    kinderen tot 3 maanden, die te jong zijn om
als alle kinderen gevaccineerd worden: dan         een referentiewaarde van 20.000 euro per QALY       volledig (met twee of drie doseringen) te
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>Samenvatting                                      Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 6 van 67
vaccineren. De commissie ziet als bezwaar dat
de kosteneffectiviteit van algemene vaccinatie
ongunstig is bij de vaker gehanteerde
referentiewaarde van 20.000 euro per QALY.
Implementatieaspecten
Om de mogelijke bijwerkingen te minimaliseren
adviseert de commissie de eerste dosis van het
vaccin zo vroeg mogelijk toe te dienen: bij een
leeftijd van 6 tot 8 weken. Dat verkleint de kans
op een door vaccinatie opgewekte invaginatie
van de darm, omdat het uitgangsrisico op die
leeftijd kleiner is dan wanneer kinderen ouder
zijn. Zorgverleners moeten goed geïnformeerd
worden over het belang van tijdige vaccinatie.
Ook is het van belang ouders en zorgverleners
te informeren over de mogelijkheid dat een kind
een darminvaginatie krijgt, zodat zij alert
reageren bij symptomen en zoveel mogelijk
voorkomen kan worden dat de complicatie
ernstige gevolgen heeft. Tot slot moet aandacht
besteed worden aan de monitoring van de
effectiviteit van vaccinatie en de bijwerkingen.
         Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding            Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 7 van 67
01
inleiding
      Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding                                                                                                         Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 8 van 67
1.1 Aanleiding                                                                    welk van de beschikbare vaccins komt het meest in aanmerking met
Rotavirus veroorzaakt bij jonge kinderen een ontsteking van de maag en            betrekking tot de te verwachten gezondheidswinst of inzetbaarheid
darm (gastro-enteritis). Een rotavirusinfectie kenmerkt zich door                 binnen deze groep?
misselijkheid, braken en diarree. In de meeste gevallen kan een ziek kind     d. Hoe kan vaccinatie het best ingezet worden? Zijn er aspecten zoals
thuis worden verzorgd en herstelt het vanzelf. Een rotavirusinfectie kan          samenstelling, dosis, moment van toediening en bereik van de
echter ook ernstig verlopen, met uitdrogingsverschijnselen tot gevolg. In         doelgroep die invloed kunnen hebben op de te verwachten
dat geval is tijdige en adequate behandeling in het ziekenhuis nodig.             gezondheidswinst?
Rotavirus is zeer besmettelijk en komt veel voor. Volgens berekeningen
worden jaarlijks tussen 2.589 en 4.707 kinderen tot 5 jaar oud vanwege        De minister verzoekt de commissie om het advies van Zorginstituut
een rotavirusinfectie in het ziekenhuis opgenomen. Er zijn twee vaccins       Nederland (ZiN)a in 2007 over opname van vaccinatie tegen rotavirus in
tegen rotavirus op de markt waarmee gastro-enteritis door                     het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) mee te nemen, voor
rotavirusinfectie kan worden teruggedrongen. Ook ouderen hebben               zover het nog relevant is. ZiN heeft destijds geadviseerd om vaccinatie
regelmatig rotavirusinfecties,1 maar de beschikbare vaccins richten zich      tegen rotavirus niet op te nemen in het GVS, onder andere omdat er
op kinderen.                                                                  onvoldoende gegevens waren om de therapeutische meerwaarde vast te
                                                                              stellen, de doelmatigheid onvoldoende was onderbouwd, en omdat het
1.2 Adviesaanvraag                                                            GVS geen geëigend instrument zou zijn voor grootschalige collectieve
De minister heeft de Gezondheidsraad verzocht om advies uit te brengen        preventie.2 Er is in de tussentijd een grote hoeveelheid wetenschappelijke
over rotavirusvaccinatie bij kinderen en om daarbij in ieder geval de         literatuur over vaccinatie tegen rotavirus gepubliceerd, waardoor het
volgende vragen in beschouwing te nemen:                                      advies van ZiN uit 2007 op inhoudelijke punten verouderd is.
a. Levert vaccinatie van kinderen tegen rotavirus gezondheidswinst op?        De Commissie Vaccinaties van de raad heeft zich over de vragen van de
b. Zo ja, is er een specifieke groep (leeftijd, risicofactoren et cetera) die minister gebogen. De voorzitter van de Gezondheidsraad heeft het advies
   het meest baat zal hebben bij een dergelijke vaccinatie?                   aangeboden aan de minster van VWS.
c. Welke vaccins zijn nu of komen binnen afzienbare tijd beschikbaar en
                                                                              a
                                                                                 het toenmalige College voor Zorgverzekeringen (CvZ)
       Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding                                                                                     Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 9 van 67
De adviesaanvraag van de minister, de aanbiedingsbrief van de voorzitter     de hoofdstukken, de conclusies van de hoofdstukken en de samenvatting
en de samenstelling van de Commissie Vaccinaties staan op                    omwille van consistentie als exacte getallen weer, zonder af te ronden.
www.gezondheidsraad.nl.                                                      Dat neemt niet weg dat de meeste van deze cijfers schattingen zijn
                                                                             waaraan bepaalde aannames ten grondslag liggen. Ze zijn dan ook niet
1.3 Werkwijze van de commissie                                               bedoeld als exacte weergave van de werkelijkheid, maar om een weging
De commissie baseert zich in eerste instantie op wetenschappelijke peer-     mogelijk te maken.
reviewed publicaties. Als dat niet mogelijk is, gebruikt zij data uit de
zogenoemde grijze literatuur: rapporten en andere data die niet aan peer     1.4 Kader voor de beoordeling van vaccinaties
review zijn onderworpen. In het geval van rotavirus zijn cijfers over de     De Gezondheidsraad hanteert een vast kader voor de advisering over
ziektelast en over een mogelijke bijwerking (invaginatie van de darm) die    vaccinaties. Daarbij beoordeelt de raad of er sprake is van een
specifiek betrekking hebben op de Nederlandse situatie bijvoorbeeld          aanmerkelijke ziektelast en of vaccinatie effectief, veilig, aanvaardbaar en
afkomstig uit rapporten van het RIVM. De commissie heeft daarnaast een       doelmatig is. Is dat het geval dan komt een vaccinatie in aanmerking voor
externe deskundige, dr. Patricia Bruijning-Verhagen, geraadpleegd om         invoering. Vervolgens is de vraag welke overheidsbemoeienis
meer inzicht te krijgen in de huidige situatie met betrekking tot ziektelast aangewezen is. Verdient de vaccinatie een plek in een publiek
en kosteneffeciviteit. De commissie heeft geen specifieke data over          programma, is het essentiële zorg, of is er sprake van individuele zorg
Caribisch Nederland tot haar beschikking en heeft daarom eerst de            (voor eigen rekening)?3-5 Hierbij gelden twee uitgangspunten. De eerste is
situatie voor Nederland beoordeeld en daarna bekeken of er reden was         de taak die de overheid heeft in de bescherming van de bevolking en het
om af te wijken voor het Caribisch gebied. De adviesvraag betreft            maatschappelijk leven. Daaruit volgt dat de overheid een duidelijkere rol
uitsluitend kinderen en de commissie beperkt zich hier ook toe, waarbij zij  heeft naarmate een infectie door het besmettelijke karakter een
opmerkt dat de ziektelast door rotavirus ook bij ouderen een punt van        belemmering kan vormen voor het maatschappelijke leven en individuen
aandacht kan zijn.1 Omdat de beschikbare vaccins echter ontwikkeld en        zichzelf moeilijk kunnen beschermen. Het tweede uitgangspunt is het
geregistreerd zijn voor kinderen is de mogelijkheid om ouderen te            streven van de overheid naar een rechtvaardige verdeling van zorg. Dat
vaccineren vooralsnog niet onderzocht. De commissie geeft de getallen in     geldt wanneer sprake is van essentiële zorg, waarbij van belang is dat de
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding                                                  Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 10 van 67
groepen voor wie bescherming het meest urgent is ook daadwerkelijk
beschermd worden. Bijlage A bevat een overzicht van het spectrum van
vaccinatiezorg en de criteria die de raad hanteert bij de beoordeling van
vaccinaties.
1.5 Leeswijzer
De commissie bespreekt in hoofdstuk 2 de ziektelast van rotavirus bij
kinderen, waarna in de hoofdstukken 3 tot en met 6 de effectiviteit, de
veiligheid, de aanvaardbaarheid en de doelmatigheid van vaccinatie tegen
rotavirus aan bod komen. In hoofdstuk 7 formuleert de commissie haar
advies en bespreekt zij implementatieaspecten en toekomstige
ontwikkelingen.
       Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Ziektelast           Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 11 van 67
02
ziektelast
      Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Ziektelast                                                                                      Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 12 van 67
De ziektelast door rotavirus is bij jonge kinderen aanzienlijk: jaarlijks zijn Besmetting met rotavirus vindt plaats via de faeces en de mond (de faeco-
er enkele duizenden ziekenhuisopnames. Jonge kinderen met bepaalde             orale weg). Het virus is erg besmettelijk en kan tientallen dagen op
risicofactoren lopen bovendien een kans dat zij restverschijnselen houden      voorwerpen en oppervlakten overleven.10,11
of zelfs overlijden aan de infectie. De aanwezigheid van een                   Een infectie met rotavirus wordt gekenmerkt door drie symptomen: eerst
aanmerkelijke ziektelast is een van de criteria waaraan volgens de             koorts en braken, gevolgd door diarree die vier tot acht dagen aanhoudt.
Gezondheidsraad voldaan moet zijn om vaccinatie te overwegen. In dit           De incubatietijd is één tot drie dagen, waarna de symptomen abrupt
hoofdstuk bespreekt de commissie de wetenschappelijke gegevens over            aanvangen. De ernst van de infectie varieert: van tijdelijk dunne ontlasting
de ziektelast bij kinderen.                                                    tot herhaaldelijk braken en waterdunne diarree. Een ernstige infectie kan
                                                                               bij baby’s en jonge kinderen snel leiden tot uitdrogingsverschijnselen. Als
2.1 Ziektebeeld, diagnose en behandeling                                       uitdroging niet op tijd wordt behandeld, kan shock optreden met ernstige
Rotavirus is in 1973 ontdekt in de ontlasting (faeces) van jonge kinderen      beschadiging van inwendige organen, zoals de nieren, lever en hersenen.
met een acute maag-darm ontsteking (gastroenteritis).6 Het virus ziet er       In dat geval kan een rotavirusinfectie fataal verlopen. Hoe ernstiger de
onder een elektronenmicroscoop uit als een wiel, in het Latijn rota,           verschijnselen, des te urgenter is de noodzaak van behandeling.
vandaar de naam rotavirus.7 Een rotavirusdeeltje bestaat uit een               Het doormaken van een ernstige gastro-enteritis beïnvloedt de kwaliteit
dubbelstrengs RNA molecuul met daaromheen drie eiwitlagen die in totaal        van leven van kinderen aanzienlijk.12-14 Wanneer jonge kinderen ziek zijn,
zeven verschillende eiwitten bevatten, VP1-VP7 genoemd.8 Rotavirussen          is dat bovendien niet alleen een fysieke en emotionele belasting voor
worden in zeven groepen, A-G, verdeeld aan de hand van de                      henzelf, maar ook voor hun gezinsleden. Uit onderzoek blijkt dat ouders
samenstelling van het eiwit VP6. Groepen A, B en C kunnen mensen               angst en stress ervaren wanneer hun kind een rotavirusinfectie
infecteren. Groep A-stammen veroorzaken de meeste infecties bij mensen         doormaakt, en dat de ziekte impact heeft op hun dagelijks leven.12,15-17
en kunnen verder onderverdeeld worden in verschillende P- en G-types,          De mate waarin dat het geval is hangt samen met de ernst van de
gebaseerd op de samenstelling van de VP4- respectievelijk VP7-eiwitten.8       symptomen.
De verhouding tussen de circulerende stammen verschuift van jaar tot           Rotavirus veroorzaakt vergelijkbare symptomen als andere veel-
jaar.9 Meer informatie over de virologie van rotavirus is te vinden in de      voorkomende verwekkers van maag-darmziekten, zoals norovirus en
informatie die door het RIVM is verzameld.1                                    adenovirus, met het verschil dat rotavirus over het algemeen tot een
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Ziektelast                                                                                     Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 13 van 67
ernstiger ziektebeeld leidt.18-20 Om te bevestigen dat een gastro-enteritis    adequate behandeling plaatsvindt.
daadwerkelijk door rotavirus wordt veroorzaakt is laboratoriumonderzoek        De incidentie van rotavirus heeft in een gematigd klimaat een piek in het
nodig.21                                                                       winterseizoen.26,27 In Nederland volgde de incidentie van rotavirus een
Behandeling van rotavirus richt zich op de symptomen. Om een patiënt           jaarlijks patroon, met een piek in februari en maart.28 In 2014 en 2016 was
met uitdrogingsverschijnselen te behandelen wordt een rehydraterende           de piek echter vertraagd en de incidentie een stuk lager.1,29 Mogelijk gaat
zoutoplossing toegediend. Bij voorkeur gebeurt dit oraal of via een sonde;     het rotavirusseizoen in Nederland over naar een tweejaarlijks patroon.
wanneer dit niet mogelijk is via een infuus. Jonge kinderen met                Ook in landen waar vaccinatie geïmplementeerd is, zoals de VS, kan
uitdrogingsverschijnselen worden over het algemeen in het ziekenhuis           sprake zijn van een patroon met laag-endemische jaren afgewisseld door
opgenomen, zodat ze adequaat behandeld kunnen worden.                          hoog-endemische jaren.30,31 Rondom de Cariben is er sprake van een
                                                                               seizoenspiek van rotavirus tussen november en januari.32
2.2 Epidemiologie van rotavirus
Omdat rotavirus zo besmettelijk is, maken bijna alle kinderen voor hun         2.2.1 Beschikbaarheid van Nederlandse epidemiologische gegevens
vijfde verjaardag minstens één infectie mee. De incidentie (het aantal         De meeste Nederlandse epidemiologische gegevens die beschikbaar zijn
rotavirusinfecties per jaar) is het hoogst bij kinderen tot 2 jaar.22,23       gaan over het aantal ziekenhuisopnames ten gevolge van rotavirus. Er
Besmetting zorgt voor immuniteit en het beschermende effect neemt toe          zijn minder gegevens over het aantal huisartsbezoeken en nog minder
met het aantal infecties.23,24 De eerste infectie verloopt dus het hevigst. Na over het aantal ziekte-episodes ten gevolge van rotavirus. De aard van
de tweede infectie is zelden nog sprake van symptomen. Overdracht              ziekenhuisopnames is onderzocht als het gaat om type behandeling en
tussen kinderen in ziekenhuizen (nosocomiale infecties) komt vanwege de        slechte klinische uitkomsten (blijvende complicaties en vooral sterfte). De
hoge besmettelijkheid veel voor.                                               commissie heeft geen specifieke data over Caribisch Nederland. Er zijn
Rotavirus is wereldwijd een belangrijke oorzaak van sterfte bij jonge          geen gegevens over de emotionele impact van een ziekenhuisopname
kinderen: nog steeds overlijden jaarlijks meer dan 200.000 kinderen aan        ten gevolge van rotavirus op kind en gezin. De commissie vindt dit een
de gevolgen van een rotavirusinfectie, voornamelijk in Afrikaanse              gemis, aangezien zij vermoedt dat de psychische gevolgen van een
landen.25 In geïndustrialiseerde samenlevingen komt sterfte van (verder        ziekenhuisopname van meerdere dagen op jonge leeftijd aanzienlijk
gezonde) kinderen echter zelden voor, omdat vrijwel altijd tijdige en          kunnen zijn.
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Ziektelast                                                                                                                                        Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 14 van 67
De commissie heeft haar analyse van de specifieke epidemiologie van                                                   haar beoordeling van de ziektelast.
rotavirus in Nederland gebaseerd op de peer-reviewed Rotavirus                                                        Omdat de ziektelast voornamelijk bij kinderen tot 5 jaar ligt (95% van de
Hospitalization (RoHo)-studie en op recente publicaties van het RIVM en                                               ziekenhuisopnames en 100% van de ernstige complicaties en
het Nivel.33,34 Daarnaast waren drie oudere studies over de incidentie van                                            sterfgevallen volgens de RoHo-studie)34 en dit ook de groep is die direct
rotavirus in Nederland beschikbaar.36-38                                                                              baat zou hebben bij vaccinatie, richt de commissie zich op deze groep
De RoHo-studie vormt de meest uitgebreide dataset over                                                                kinderen.
ziekenhuisopnames ten gevolge van rotavirus in Nederland. Voor deze
studie werd tussen december 2010 en mei 2011 in drie perifere                                                         2.3 Ziekenhuisopnames door rotavirus in Nederland
ziekenhuizen en één academisch ziekenhuisa prospectieve data
verzameld over opnames van kinderen met gastro-enteritis, waarbij in alle                                             2.3.1 Totaal aantal ziekenhuisopnames
gevallen diagnostiek voor rotavirus werd uitgevoerd.34, b Daarna werden                                               Het RIVM verzamelt al geruime tijd landelijke data over de incidentie van
retrospectief alle dossiers van patiënten met een bevestigde                                                          ziekenhuisopnames door rotavirus. Deze cijfers laten zien dat de
rotavirusinfectie in de periode van december 2005 tot november 2010                                                   incidentie fluctueert. In de periode 2001-2013 varieerde het aantal
geanalyseerd. Het prospectieve deel van de studie maakte het mogelijk                                                 opnames ten gevolge van rotavirus onder kinderen jonger dan 5 jaar
om het retrospectieve deel te corrigeren voor onderrapportage, die                                                    tussen 3.251 en 5.932.c In 2014 en 2016 waren de pieken opvallend laag
ontstaat omdat niet in alle gevallen diagnostiek voor rotavirus wordt                                                 met naar schatting 1.613 respectievelijk 1.778 opnames, terwijl in 2015
aangevraagd. De opstellers van de RoHo-studie hebben hun analyse                                                      sprake was van een normaal endemisch jaar met 3.508 opnames.
aangepast aan de recente lagere incidentie van rotavirus en de gegevens                                               Op grond van de RoHo-studie is een jaarlijks aantal ziekenhuisopnames
met de commissie gedeeld; deze resultaten neemt de commissie mee bij                                                  ten gevolge van of met rotavirus berekend van gemiddeld 4.707 bij
                                                                                                                      kinderen tot 5 jaar in de periode 2006-2010.33 Dit komt neer op een
a
  Het Diakonessenhuis en het Wilhelmina kinderziekenhuis in Utrecht, het Kennemer ziekenhuis in Haarlem, het          incidentie van 510 per 100.000 kinderen per jaar. Aangepast aan de
  Spaarne ziekenhuis in Hoofddorp, tezamen vertegenwoordigen deze ziekenhuizen 6% van het aantal
  pediatrische opnames.
                                                                                                                      recente, lagere incidentie (in de periode 2013-2016) zou het gaan om
b
  Iedere drie weken werd prospectief gesurveilleerd, waarbij data over alle opnames van kinderen als gevolg van
  of met gastro-enteritis zijn verzameld, inclusief een laboratoriumtest voor rotavirus, die door de onderzoeker werd
  aangevraagd als dit na drie dagen nog niet door de behandelend arts was gedaan. Hiermee kon afgeleid worden         c
                                                                                                                        Daarmee veroorzaakt rotavirus tussen 48% en 57% van het totaal aantal opnames voor gastro-enteritis bij
  wat de mate van onderraportage was.                                                                                   kinderen jonger dan 5 jaar.
           Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Ziektelast                                                                                             Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 15 van 67
2.589 ziekenhuisopnames per jaar bij kinderen tot 5 jaar. (Bruijning-     ziekenhuis liggen zijn vaak kwetsbaarder dan gezonde kinderen,
Verhagen persoonlijke communicatie) De schattingen van het RIVM komen     waardoor een infectie grotere gevolgen kan hebben wanneer deze ernstig
overeen met het beeld uit de RoHo-studie en de analyse van de auteurs     verloopt.
aangepast aan de recente lagere incidentie:1 er waren in de periode       Van de 936 kinderen in de RoHo-studie die in het ziekenhuis lagen met
2006-2010 gemiddeld 4.952 opnames per jaar. Tussen 2013 en 2016           een rotavirusinfectie hadden 770 deze opgelopen in het dagelijks leven en
waren er naar schatting gemiddeld slechts 2.713 opnames per jaar.1        176 tijdens een ziekenhuisopname.34 De community-acquired infecties
Andere, minder uitgebreide, rapprtages uit Nederland in de periode        leidden tot een opnameduur van gemiddeld 4,2 dagen (spreiding tussen
2006-2010 komen overeen met het beeld uit de RoHo studie en de            twee en 14 dagen). 57% van de nosocomiale infecties leidde tot een
schattingen van het RIVM.1,37,38                                          verlenging van de opnameduur, met gemiddeld 3,0 dagen.
De commissie gebruikt de cijfers uit de RoHo-studie als uitgangswaarden
voor de omvang van de ziektelast, omdat dit de meest uitgebreide dataset  2.3.3 Kinderen van minder dan 3 maanden oud
is, de data peer-reviewed zijn, en de data ondersteund worden door de     Kinderen van minder dan 3 maanden (14 weken) oud zijn te jong om
andere beschikbare (landelijke) bronnen, wat een aanwijzing is dat zij    volledig te vaccineren tegen rotavirus, dat wil zeggen twee (RV1)
representatief zijn voor Nederland als geheel.                            respectievelijk drie (RV5) doses van een vaccin te hebben ontvangen.
                                                                          Ziektelast bij deze kinderen kan niet in zijn geheel direct door vaccinatie
2.3.2 Community-acquired en nosocomiale infecties                         voorkomen worden.a Wel kan door vaccinatie van oudere kinderen de
In de RoHo-studie is onder meer onderzocht in hoeverre rotavirus in het   circulatie van rotavirus afnemen, waardoor de kans op besmetting kleiner
ziekenhuis werd opgelopen (nosocomiale infecties, N) en hoe deze          wordt (groepsbescherming, zie paragraaf 3.6) Van alle ziekenhuis-
infecties verliepen in vergelijking met infecties die opgelopen werden in opnames met rotavirus in de RoHo-studie betrof 13% kinderen jonger dan
het dagelijks leven (community-acquired infecties, CA). De kinderen die   3 maanden;34 7% van alle community-acquired infecties en 36% van alle
worden opgenomen als gevolg van een rotavirusinfectie vertegen-           nosocomiale infecties. Deze data zijn niet expliciet geëxtrapoleerd en
woordigen een selectie van de ernstigste community-acquired infecties,    omgerekend naar de hele populatie. Ervan uitgaande dat 13% van het
terwijl kinderen die de infectie nosocomiaal oplopen een mengsel van
milde en ernstig verlopende infecties hebben. Kinderen die in het         a
                                                                            Eén dosering van één van beide vaccins biedt een mate van bescherming, zie hoofdstuk drie.
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Ziektelast                                                                                           Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 16 van 67
totale aantal ziekenhuisopnames kinderen jonger dan 3 maanden betreft34       Tabel 1. Effect van risicofactoren op het verloop van rotavirusinfectiesa
zouden dat jaarlijks 633 ziekenhuisopnames zijn in de periode 2006-2010.                                 Prematuren geboren   Laag geboorte-      Aangeboren afwijking
                                                                                                         < 36 weken           gewicht < 2.500 g   vastgesteld bij
                                                                                                                                                  pasgeborene
2.3.4 Behandeling                                                               Ziekenhuisopname door    RR 1,7               RR 1,6              RR 4,4
                                                                                rotavirus
In de RoHo-studie is ook onderzocht welke behandeling kinderen met
                                                                                Verlenging opnameduur    +1,6 dagen           +1,5 dagen          +3,0 dagen
rotavirus in het ziekenhuis kregen. 84% van de studiepopulatie kreeg            Opname op IC door        RR 7,9               RR 4,7              RR 4,2
                                                                                rotavirus
rehydratie; 87% van de kinderen met community-acquired infecties en           a
                                                                                 Het relatieve risico (RR) en de verlenging van de opnameduur zijn gemeten ten
63% van de kinderen met nosocomiale infecties. Deze getallen geven
                                                    39
                                                                                 opzichte van kinderen zonder risicofactor. Meer dan één risicofactor per kind is
weer dat de nosocomiale infecties een mengsel van mild en ernstiger              mogelijk. Een relatief risico van 1,5 houdt een anderhalf keer grotere kans in.
verlopende infecties waren (zie 2.4.2). Orale rehydratie is de eerste keus
behandeling en werd in 73% van de gevallen toegepast (78% CA, 49%             Incidentie van ziekenhuisopnames bij kinderen met en zonder
N). In 24% van de gevallen was (ook) intraveneuze rehydratie nodig (23%       riscofactor
CA, 29% N). Opname op de intensive care was in 1,4% van de gevallen           Omgerekend naar de hele populatie werden in de periode 2006-2010
nodig (1,2% CA, 2,3% N), waarbij de opnameduur gemiddeld 5,4 dagen            jaarlijks gemiddeld 462 kinderen tot 5 jaar uit de risicogroepen met een
was (4,0 CA, 8,5 N).                                                          community-acquired rotavirusinfectie opgenomen, en ongeveer 3.767
                                                                              kinderen zonder risicofactor.33 Dat komt neer op een incidentie van 640
2.4 Risicogroepen                                                             per 100.000 per jaar bij kinderen met een risicofactor en 448 per 100.000
Een belangrijke bevinding uit de RoHo-studie is dat er risicofactoren zijn    per jaar bij kinderen zonder risicofactor. Kinderen met een risicofactor
waardoor kinderen een grotere kans lopen op een ziekenhuisopname,             hadden ook een grotere kans om een nosocomiale infectie op te lopen,
ernstige complicaties, en sterfte door een rotavirusinfectie.33 Deze          omdat zij meer tijd in het ziekenhuis doorbrengen dan andere kinderen.33
risicofactoren zijn: vroeggeboorte (prematuriteit), een laag geboortegewicht, In de periode 2006-2010 kregen jaarlijks gemiddeld ongeveer 263
en/of een aangeboren afwijking of een andere complexe chronische ziekte       kinderen tot 5 jaar met een risicofactor en 215 kinderen zonder risicofactor
(tabel 1).34 Kinderen uit de risicogroepen vormen samen 8% van het            een nosocomiale infectie, terwijl zij oorspronkelijk om een andere reden in
geboortecohort.                                                               het ziekenhuis waren opgenomen. Dat komt neer op een incidentie van
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Ziektelast                                                                                                                        Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 17 van 67
364 per 100.000 per jaar bij kinderen met een risicofactor en 26 per                                             werd het onderliggend lijden als doodsoorzaak van deze kinderen
100.000 per jaar bij kinderen zonder riscofactor. Omdat kinderen met een                                         genoemd, terwijl rotavirus de reden was dat hun conditie zodanig
risicofactor meestal als pasgeborene in het ziekenhuis liggen, lopen zij                                         achteruitging dat zij overleden. Kinderen in de risicogroepen hebben vaak
ook een grotere kans om op zeer jonge leeftijd besmet te raken.                                                  een beperktere levensverwachting vanwege hun onderliggende
Ongeveer een derde van de nosocomiale infecties in de risicogroepen                                              aandoening. Desondanks is geschat dat in deze groep jaarlijks ongeveer
betrof kinderen jonger dan 3 maanden.33                                                                          257 QALY’s (quality adjusted life years, gewonnen levensjaren in goede
                                                                                                                 gezondheid) verloren gaan door rotavirusinfecties, waarvan 170 QALY’s
2.5 Ernstige complicaties en sterfte                                                                             als gevolg van sterfgevallen.33
Zeven kinderen in de RoHo-studie (0,75% van de gevallen) onder-                                                  Wanneer de data over sterfgevallen gecombineerd worden en
vonden ernstige complicaties door een rotavirusinfectie, waarvan het                                             geëxtrapoleerd naar de gehele bevolking, zouden in de periode 2006-
aannemelijk is dat ze blijvende gezondheidsschade zouden                                                         2010 jaarlijks gemiddeld 6,5 kinderen door rotavirus zijn overleden.33 Dat
veroorzaken.a,b In zes gevallen betrof het kinderen uit de risicogroep,                                          komt neer op een incidentie van 0,7 per 100.000 kinderen tot 5 jaar. Als
waarvan vijf vroeggeborenen.33                                                                                   de cijfers worden aangepast aan de recente epidemiologische data dan
Twee kinderen (0,21% van de gevallen) overleden aan de gevolgen                                                  zou het jaarlijks gaan om 5,5 sterfgevallen. De commissie gebruikt deze
van rotavirusinfectie, in beide gevallen betrof het een kind met een                                             cijfers bij haar verdere beoordeling en berekening, met de opmerking dat
ernstige aangeboren afwijking. Binnen een andere dataset van 214                                                 ze minder goed onderbouwd zijn dan de cijfers over ziekenhuisopnames,
klinisch geverifieerde rotavirusinfecties, waaronder vijf sterfgevallen, die                                     die door meerdere bronnen ondersteund worden.
Bruijing e.a. bij hun onderzoek hebben gebruikt, had sterfte eveneens
alleen bij kinderen met aangeboren afwijkingen plaatsgevonden.33 Vaak                                            2.6 Ziekte-episodes en huisartsbezoeken
                                                                                                                 Naast ziekenhuisopnames en sterfte is ook het aantal huisartsbezoeken
a
  Vier gevallen necrotiserende enterocolitis (een ernstige darmontsteking waarbij een deel van de darm kan       en het aantal ziekte-episodes door rotavirus relevant voor de beoordeling
  afsterven). bij vroeggeborenen, één geval paralytische ileus (vertraging van de normale beweging van de darm),
  één geval acuut nierfalen geassocieerd met uitdroging, één geval hypernatremische encephalopathie met
                                                                                                                 van de ziektelast. Peer-reviewed studies naar de kosteneffectiviteit van
  convulsies (schade aan de hersenen door een te hoog zoutgehalte), en één geval encephalopathie bij een
                                                                                                                 vaccinatie40, 41 zijn gebaseerd op cohortstudies naar de oorzaken van
  vroeggeborene waarbij rotavirus in het hersenvocht was aangetroffen en andere oorzaken waren uitgesloten.
b
  Deze aantallen in de publicatie zijn niet geëxtrapoleerd en omgerekend naar de gehele populatie. Daarom        gastro-enteritis die eind jaren ’90 zijn uitgevoerd,42-45 gecombineerd
  gebruikt de commissie ze niet bij haar berekening van het nut van vaccinatie in hoofdstuk 5.
           Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Ziektelast                                                                                     Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 18 van 67
met aanvullende data. Goossens e.a. schatten in hun studie uit 2007 dat er    kinderen aanzienlijk is. Medisch ingrijpen en ziekenhuisopname is vaak
78.000 ziekte-episodes en 26.000 huisartsbezoeken per jaar waren bij          nodig om complicaties door ernstige uitdroging te voorkomen. De
kinderen jonger dan 5 jaar in een geboortecohort van 200.000 kinderen.        behandeling, rehydratie, is niet ingrijpend en sterfte en restverschijnselen
Mangen e.a. hebben in hun studie uit 2010 aanvullende data over               door een rotavirusinfectie komen bij vooraf gezonde kinderen nauwelijks
huisartsbezoeken voor gastero-enteritis en in het laboratorium bevestigde     voor. De ziektelast is vooral aanzienlijk door de aantallen aangedane
infecties gebruikt en schatten dat er tussen 1999 en 2007 jaarlijks           kinderen. Dat neemt niet weg dat uitdrogingsverschijselen een zware
gemiddeld 66.000 episodes van door rotavirus veroorzaakte gastero-            fysieke belasting zijn en dat een dagenlange ziekenhuisopname op jonge
enteritis bij kinderen jonger dan 5 waren, waarbij in 12.800 (19,4%) gevallen leeftijd een grote emotionele belasting voor kind en ouders kan zijn.
medische hulp gezocht was (minstens een bezoek aan de huisarts).              Omdat de ziekenhuisopnames het aanzienlijkste deel van de ziektelast
Bruijning-Verhagen e.a.33, a hebben op grond van dezelfde methode             beschrijven en deze cijfers goed onderbouwd zijn, baseert de commissie
berekend dat er tussen 2006-2010 bij kinderen onder de 5 jaar jaarlijks       zich bij haar beoordeling voornamelijk op deze cijfers. Rotavirusinfecties
60.293 ziekte-episodes door rotavirus waren. 11.726 kinderen onder            veroorzaken 2.589 tot 4.707 ziekenhuisopnames per jaar bij kinderen
de 5 jaar zouden jaarlijks de huisarts bezocht hebben in verband met          jonger dan 5 jaar. Sterfte en blijvende gezondheidsschade ten gevolge
rotavirus.                                                                    van rotavirus komen in Nederland veel minder vaak voor en zijn ook
De commissie merkt op dat dit indirecte schattingen zijn, waardoor er een     minder goed onderzocht. Naar schatting overlijden vijf tot zeven kinderen
grotere mate van onzekerheid over bestaat dan over de schattingen over        per jaar aan de gevolgen van een rotavirusinfectie. Het aantal kinderen
ziekenhuisopnames en sterfte, die de ernstigste infecties omvatten.           dat blijvende gezondheidsschade overhoudt aan een rotavirusinfectie kan
Daarom baseert de commissie zich bij het becijferen van de ziektelast op      driemaal zo hoog zijn als het aantal sterfgevallen, dat is nog minder
deze laatste gegevens.                                                        uitgebreid bestudeerd.
                                                                              Sterfte en ernstige complicaties komen vrijwel alleen voor bij kinderen met
2.7 Conclusie                                                                 een risicofactor: vroeggeboorte, een laag geboortegewicht, of een
De commissie concludeert dat de ziektelast door rotavirus bij jonge           aangeboren afwijking. Deze kinderen hebben ook meer kans om door een
                                                                              rotavirusinfectie in het ziekenhuis te worden opgenomen of om een
                                                                              infectie in het ziekenhuis op te lopen.
a
  Gebaseerd op de methode van Mangen e.a.41
         Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 19 van 67
03
werkzaamheid en
effectiviteit
      Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                  Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 20 van 67
De beide beschikbare vaccins zijn voldoende effectief om de ziektelast als  uiterlijk bij respectievelijk 24 en 32 weken toegediend worden.46-49 Er is
gevolg van rotavirus te verminderen: het aantal ernstige gevallen van       geen bezwaar om de vaccins gelijktijdig met andere zuigelingenvaccins
gastro-enteritis en daarmee het aantal ziekenhuisopnames daalt door         toe te dienen. Op de website van het European Centre for Disease
vaccinatie met ongeveer 85%. Daarmee is aan het tweede beoordelings-        Control is te zien welke EU-landen vaccinatie tegen rotavirus in het
criterium voor vaccinatie voldaan. In dit hoofdstuk bespreekt de            nationale programma hebben opgenomen.50 Ten tijde van het schrijven
commissie van de twee tot de markt toegelaten vaccins zowel de werk-        van dit advies was dit in de helft van de EU-landen het geval.
zaamheid (prestaties van het vaccin in een gecontroleerde onderzoeks-
omgeving) als de effectiviteit (prestaties van het vaccin in het echte      3.2 Werkzaamheid
leven). De commissie laat hierbij gegevens over ontwikkelingslanden         Om de werkzaamheid van vaccins aan te tonen worden gerandomiseerde
buiten beschouwing.                                                         en geblindeerde placebogecontroleerde onderzoeken uitgevoerd
                                                                            (randomised controlled trials, RCT’s). Meestal krijgt de helft van de
3.1 Huidige vaccins tegen rotavirus                                         deelnemers het betreffende vaccin en de andere helft een placebo.
De twee vaccins tegen rotavirus die in 2017 verkrijgbaar zijn, zijn levende Vervolgens wordt bijgehouden hoe vaak aan ziekte gerelateerde
vaccins die oraal worden toegediend. De vaccinstammen zijn verzwakte        uitkomsten in beide groepen voorkomen.
varianten van rotavirus, die een natuurlijke infectie nabootsen en daarmee  Er zijn wereldwijd tientallen RCT’s met in totaal meer dan honderdduizend
voor beschermde immuniteit zorgen. Rotarix® (vaak afgekort tot RV1)         deelnemers uitgevoerd om de werkzaamheid van RV1 en RV5 te bepalen.
bestaat uit een monovalente (enkelvoudige) humane vaccinstam (van het       De commissie baseert zich voor de beschrijving van de werkzaamheid
type G1P[8]) en wordt in twee doseringen toegediend. Rotateq® (vaak         van de beide vaccins op twee systematische literatuuroverzichten: een
afgekort tot RV5) bestaat uit een pentavalente (vijfvoudige) bovien-        Cochrane-review die in 2012 verschenen is, waarin de resultaten van 41
humane vaccinstam; een boviene stam waaraan genetisch materiaal van         RCT’s op een systematische wijze zijn samengevat en geanalyseerd51 en
humane rotavirusstammen (G1, G2, G3, G4 en P[8]) is toegevoegd. RV5         een systematische review naar de werkzaamheid en effectiviteit van beide
wordt in drie doseringen toegediend. De eerste dosis van beide vaccins      vaccins, die in 2016 verschenen is.52 De uitkomsten worden met 95%
mag vanaf de leeftijd van 6 weken gegeven worden. Er moet een interval      betrouwbaarheidsintervallen (BI) beschreven.
van minimaal vier weken tussen doseringen zitten en de laatste dosis mag    De auteurs van de Cochrane-review gebruiken als uitkomstmaat voor de
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                                          Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 21 van 67
werkzaamheid preventie van door rotavirus veroorzaakte diarree.51 Alle                    De vaccins zijn minder werkzaam in voorkomen van mildere diarree door
RCT’s verschenen tot mei 2012 zijn in de analyse meegenomen. De                           rotavirus: de werkzaamheid bedraagt dan ongeveer 70%.51 Dit is nuttige
auteurs maken onderscheid tussen het voorkomen van ernstigea diarree                      kennis omdat het een aanwijzing geeft voor de mogelijke reductie van het
en alle vormen van diarree door rotavirus bij kinderen tot 1 en bij kinderen              aantal ziekte-episodes ten gevolge van rotavirus.
tot 2 jaar en tussen kinderen uit landen met een lage kindersterfte en met                In de systematische review en metanalyse van Lamberti e.a. gebruiken de
een hoge kindersterfte. Hier beschrijft de commissie alleen de cijfers voor               auteurs meerdere aan diarree gerelateerde uitkomsten om de
landen met een lage kindersterfte, waar Nederland en Caribisch                            werkzaamheid en effectiviteit van vaccinatie tegen rotavirus bij kinderen
Nederland toe behoren.                                                                    jonger dan 5 jaar te beschrijven.52 Dit literatuuroverzicht omvat 18 studies
Bij kinderen tot 1 jaar voorkomt RV1 naar schatting 86% van alle door                     uitgevoerd in ontwikkelde landenb verschenen in de periode tot oktober
rotavirus veroorzaakte ernstige diarreegevallen (relatief risico (RR) 0,14;               2014, waarbij er een overlap is met de selectie van de Cochrane-review.
BI 0,07-0,26 zes trials, 40.631 deelnemers) en RV5 naar schatting 87%                     Lamberti e.a. maken in hun metanalyse geen onderscheid tussen de
van alle door rotavirus veroorzaakte ernstige diarreegevallen (RR 0,13; BI                vaccinatie met RV1 en met RV5. Volgens de metanalyse voorkomt
0,04-0,45, drie trials, 2.344 deelnemers).                                                vaccinatie 91% van door rotavirus veroorzaakte ernstige diarree (BI
Bij kinderen tot 2 jaar voorkomt RV1 naar schatting 85% van alle door                     82-95, 6 studies), 94% van ziekenhuisopnames (BI 73-99, 2 studies) en
rotavirus veroorzaakte ernstige diarreegevallen (RR 0,15; BI 0,12-0,20                    76% van door rotavirus veroorzaakte diarree in het algemeen (BI 72-79,
acht trials, 32.854 deelnemers) en RV5 naar schatting 82% (RR 0,18; BI                    6 studies).
0,07-0,50, drie trials, 3.190 deelnemers).
De auteurs onderscheiden een verschil in de kracht van het bewijs tussen                  3.3 Effectiviteit
de resultaten voor RV1 (high) en RV5 (moderate), voornamelijk omdat de                    De effectiviteit geeft aan hoe een vaccin, nadat het beschikbaar gesteld is
trials voor RV1 meer deelnemers hadden. Dit verschil is niet dusdanig dat                 buiten een gecontroleerde onderzoeksetting, in een real life setting de
dit het oordeel van de commissie over de werkzaamheid van de vaccins                      ziektelast beïnvloedt. Om de effectiviteit van vaccinatie te bepalen worden
beïnvloedt.                                                                               prospectieve vergelijkende cohortonderzoeken gedaan. De drie studies
a
   waarbij de mate van ernst zoals vastgesteld in de individuele studies werd aangehouden b
                                                                                            volgens indeling door de World Health Organisation (WHO) naar millenium development goal (MDG) regio
           Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                                                     Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 22 van 67
waarop de commissie zich voor haar beoordeling van de effectiviteit                                              vaccinatie bij kinderen jonger dan 5 jaar voor een gecombineerde
baseert zijn systematische literatuuroverzichten: dat van Karafillakis e.a.,                                     uitkomstmaat van ziekenhuisopnames, bezoeken aan de spoedeisende
Jonesteller e.a., en het eerder genoemde overzicht van Lamberti e.a.52-54                                        hulp en bezoeken aan extramurale zorgverlening als gevolg van
Deze studies gebruiken voor een belangrijk deel dezelfde bronnen.                                                rotavirus.54 Vaccinatie met RV1 had voor deze uitkomstmaat een
Karafallis e.a. hebben negen studies naar effectiviteit van vaccinatie in                                        effectiviteit van 82% (BI 72-88, 13 studies) en vaccinatie met RV5 een
Europese landen, die in de periode 2006-2014 zijn verschenen,                                                    effectiviteit van 86% (BI 82-89, 20 studies) in landen met een lage
samengevat en vergeleken.53, a De gerapporteerde effectiviteit voor                                              kindersterfte. De resultaten van Jonesteller e.a. laten zien dat onvolledig
volledig gevaccineerde kinderen lag in acht studies tussen 80% en 98,3%                                          gevaccineerde kinderen beschermd zijn tegen een ziekenhuisopname
gemeten naar voorkomen ziekenhuisopnames ten gevolge van rotavirus.                                              door rotavirus, zij het in mindere mate dan volledig gevaccineerde
De gerapporteerde effectiviteit voor RV1 en RV5 kwam overeen. De                                                 kinderen.54
resultaten van Karafillakis e.a. laten dat er ook sprake is van bescherming
bij onvolledig gevaccineerde kinderen, gemeten naar positieve                                                    3.3.1 Stamspecifieke effectiviteit en type replacement
laboratoriumtests voor rotavirus.53                                                                              Omdat de vaccins verschillende en verschillende aantallen
De metanalyse van Lamberti e.a. rapporteerde de effectiviteit van                                                vaccinstammen bevatten, is het mogelijk dat hun effectiviteit verschilt en
vaccinatie tegen rotavirus bij kinderen jonger dan 5 jaar voor meerdere                                          afhangt van de rotavirusstammen die in omloop zijn.1,8 Ook kan er na
aan diarree gerelateerde uitkomsten.52 Daarbij werd geen onderscheid                                             invoering van vaccinatie sprake zijn van vervanging van stammen waar
gemaakt tussen RV1 en RV5. Vaccinatie voorkwam in ontwikkelde landen                                             het vaccin tegen gericht is door andere, al dan niet virulente, stammen
89% van de ziekenhuisopnames als gevolg van rotavirus (BI 81-94, 11                                              (type displacement) waartegen vaccinatie geen of minder immuniteit
studies). Vaccinatie voorkwam in ontwikkelde landen 89% van diarree                                              veroorzaakt. Hierdoor kan de effectiviteit van vaccinatie na verloop van tijd
door rotavirus (BI 61-96, 2 studies). Er waren onvoldoende data voor                                             afnemen. Of dit het geval is, is echter pas geruime tijd na invoering van
metanalyse van de effectiviteit tegen ernstige diarree.                                                          vaccinatie te zeggen.
De metanalyse van Jonesteller e.a. rapporteerde de effectiviteit van                                             Leshem e.a. hebben een systematische review en metanalyse uitgevoerd
                                                                                                                 om de stamspecifieke effectiviteit van rotavirusvaccins en de distributie
a
  Eén uit Oostenrijk naar RV1 en RV5, één uit België naar RV1 en RV5, één uit Finland naar RV5, twee uit Israël, van rotavirusstammen na introductie van vaccinatie te bepalen.55 Deze
  één naar RV1 en RV5, één naar RV1, twee uit Spanje naar RV1 en RV5.
          Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                         Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 23 van 67
analyse bevatte vijf studies uit landen met een hoog inkomen per hoofd     immuniteit van de gevaccineerde persoon. Omdat daarmee de
van de bevolking. Uit deze analyse, weliswaar met een beperkt aantal       (eventuele) afname in de bescherming door vaccinatie wordt gemaskeerd
studies, blijkt dat RV1 en RV5 een soortgelijke effectiviteit hebben tegen is niet precies vast te stellen hoe snel die bescherming afneemt.
rotavirusstammen die van hetzelfde type zijn als de vaccinstam als tegen
rotavirusstammen die van een ander type zijn.55 Deze bevinding wordt       3.4 Werkzaamheid en effectiviteit bij de risicogroepen
voor ontwikkelde landen ondersteund door de algemene studies naar          De commissie heeft vastgesteld dat de ziektelast van rotavirus bij
werkzaamheid en effectiviteit die geen verschil vinden tussen vaccinatie   kinderen met een risicofactor (vroeggeboorte, een laag geboortegewicht,
met RV1 en RV5.51-53                                                       of een aangeboren afwijking) in relatieve zin groter is dan bij andere
Leshem e.a. vinden geen aanwijzing voor langdurige dominantie van          kinderen (zie paragraaf 2.5). Naast algemene vaccinatie tegen rotavirus is
bepaalde stammen na invoering van vaccinatie.55 De plotselinge opkomst     vaccinatie van de risicogroepen daarom een te overwegen strategie. Een
van specifieke stammen na invoering van vaccinatie is wel waargenomen      vraag die daarbij rijst is of vaccinatie bij deze populatie dezelfde
in landen waar gevaccineerd wordt.8 Omdat er in de meeste landen nog       werkzaamheid en effectiviteit heeft als bij de algemene populatie.
niet langdurig gevaccineerd wordt en de verhouding tussen de               Over de werkzaamheid en effectiviteit van vaccinatie bij kinderen met een
circulerende stammen ook in afwezigheid van vaccinatie fluctueert,9 kan    risicofactor zijn veel minder data beschikbaar. De vaccins zijn beiden in
nog niet geconcludeerd worden of in hoeverre er sprake zal zijn van        fase III-klinische RCT’s getest bij ongeveer 1.000 (RV1) respectievelijk
stamvervanging. Het is van belang om de circulerende stammen te            2.000 (RV5) vroeggeborenen.56,57, a Beide vaccins bleken veilig en
monitoren wanneer vaccinatie zou worden ingevoerd.                         immunogeen. RV5 was even effectief voor vroeggeborenen (geboren voor
                                                                           36 weken zwangerschap) als voor voldragen kinderen, zij het met grotere
3.3.2 Duur van de bescherming                                              betrouwbaarheidsintervallen vanwege de kleinere omvang van de
Uit studies naar werkzaamheid en effectiviteit van vaccinatie in           populatie.58 In het geval van RV1 zijn geen data gepubliceerd over de
ontwikkelde landen blijkt een goede bescherming tegen ernstige ziekte      effectiviteit (die pas na verloop van tijd gemeten kan worden).
door rotavirus gedurende in ieder geval de twee jaren na vaccinatie.51-54  Omdat algemene vaccinatie in een gemengde populatie bewezen effectief
Het lastige bij het vaststellen van de beschermingsduur na vaccinatie is
dat ‘vrij voorkomend’ rotavirus kan werken als een booster voor de         a
                                                                             Waarvan een deel vroeg prematuur was (geboren bij 25-30 weken zwangerschap).
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                                                                Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 24 van 67
is, ligt het niet voor de hand om RCT’s in de overige risicogroepen uit te                                     In België is al sinds 2007 sprake van een hoge dekkingsgraad van
voeren. Cohortstudies kunnen aanvullende informatie bieden over de                                             vaccinatie tegen rotavirus (79-88% in de jaren 2007-2013),63 wat het,
effectiviteit bij deze groep. Op dit moment loopt er in Nederland een door                                     samen met het feit dat het om een buurland gaat, tot een belangrijke
ZonMw gefinancierde prospectieve cohortstudie naar vaccinatie van                                              casus maakt voor de mate waarin groepsbescherming in Nederland
kinderen met een risicofactor waarbij RV1 wordt gebruikt.59,60 De                                              mogelijk zou kunnen zijn. Bij kinderen tot 2 jaar, de groep waarbinnen de
resultaten hiervan worden in 2019 verwacht.                                                                    incidentie van rotavirus het hoogst is en die grotendeels direct beschermd
                                                                                                               wordt door vaccinatie, is het aantal positieve laboratoriumtests voor
3.5 Groepsbescherming                                                                                          rotavirus na invoering van vaccinatie (2008-2012) ten opzichte van de
Groepsbescherming is het verschijnsel dat ook ongevaccineerde                                                  periode voor 2006 afgenomen met 79% en het aantal ziekenhuisopnames
individuen in een gevaccineerde populatie beschermd zijn tegen infectie,                                       met 87%.63 Bij kinderen die jonger dan 2 maanden zijn, grotendeels te
omdat zij een minder grote kans hebben om met een ziekteverwekker in                                           jong om direct door vaccinatie beschermd te zijn,b was in het eerste jaar
aanraking te komen. Op grond van data uit landen waar massaal                                                  na invoering van algemene vaccinatie (juni 2007-mei 2008) een afname
gevaccineerd wordt, kan de mate van groepsbescherming geschat                                                  van het aantal positieve laboratoriumtests voor rotavirus van 50% en in
worden door de periode na invoering van vaccinatie te vergelijken met de                                       het tweede jaar (juni 2008-mei 2009) een afname van 64%.64, c Bovendien
periode ervoor. Volledige groepsbescherming is bij vaccinatie tegen                                            was ook bij leeftijdsgroepen die te oud waren om direct door vaccinatie
rotavirus niet mogelijk omdat de ziekte te besmettelijk is en het vaccin niet                                  beschermd te worden een afname te zien. Zo nam het aantal positieve
effectief genoeg.1 Toch is wel groepsbescherming gerapporteerd, zij het                                        laboratoriumtests bij mensen ouder dan 10 jaar met 50% en het aantal
met een grote mate van onzekerheid omtrent de grootte van het effect en                                        ziekenhuisopnames met 63% af in de periode na invoering van vaccinatie
grote verschillen tussen landen.1, a                                                                           (2008-2012) ten opzichte van de periode ervoor (voor 2006).63 Deze
                                                                                                               leeftijdcategorie is niet verder opgesplitst.d De Belgische data
                                                                                                               b
                                                                                                                 De eerste dosis kan vanaf 6 weken toegediend worden en biedt deels bescherming.
a
  Er kunnen na invoering van vaccinatie verschillende effecten optreden die tot een overschatting van          c
                                                                                                                 Omdat het aantal positieve laboratoriumtests evenveel of meer afneemt dan ziekenhuisopnames in de Belgische
  groepsbescherming kunnen leiden. De eerste jaren na invoering van vaccinatie is een groot deel van de          studie waar beiden gerapporteerd worden,63 kan ervan uitgegaan worden dat er bij deze kinderen ook een
  ongevaccineerde populatie nog immuun door natuurlijke infecties (het honeymoon-effect).61 Door vaccinatie      reductie is van het aantal opnames.
  verschuift de gemiddelde leeftijd waarop de eerste infectie wordt doorgemaakt.62 Het seizoenspatroon van het d
                                                                                                                 Groepsbescherming zou ook voor ouderen van belang kunnen zijn gezien de door het RIVM gerapporteerde
  virus kan als gevolg van vaccinatie veranderen, waardoor de incidentie daalt.30                                ziektelast onder deze groep1
           Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                              Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 25 van 67
ondersteunen de hypothese dat er sprake is van groepsbescherming,          stammen te monitoren, wanneer vaccinatie zou worden ingevoerd.
althans wanneer de vaccinatiegraad hoog is (in dit geval rond 80%).        Er zijn duidelijke aanwijzingen dat groepsbescherming kan optreden. Dit is
                                                                           met name belangrijk voor kinderen die te jong zijn om te worden
3.6 Conclusie                                                              gevaccineerd, zij kunnen immers alleen op deze manier beschermd
De twee beschikbare levende orale vaccins hebben een vergelijkbare         worden. Hoewel data over groepsbescherming per definitie onzeker zijn,
werkzaamheid en effectiviteit, die hoger is als het gaat om het voorkomen  suggereren data uit onder andere België dat een afname van 50% van de
van ernstige vormen van gastro-enteritis door rotavirus dan als het gaat   rotavirusinfecties bij deze groep mogelijk is. Dat betekent dat er niet alleen
om het voorkomen van mildere vormen van gastro-enteritis door rotavirus.   een individueel, maar ook een collectief belang is bij vaccinatie tegen
Beide vaccins zijn voldoende effectief om de ziektelast te verminderen:    rotavirus.
het aantal ernstige episodes van gastro-enteritis door rotavirus en
daarmee samenhangend het aantal ziekenhuisopnames wordt in een
gevaccineerde populatie met ongeveer 85% verminderd. Met vaccinatie is
dus aanzienlijke gezondheidswinst te behalen.
Er zijn weinig data over de werkzaamheid en effectiviteit van vaccinatie
specifiek bij kinderen met risicofactoren, die het meeste baat zouden
hebben bij bescherming tegen rotavirus. De commissie ziet geen redenen
om aan te nemen dat de vaccins bij deze groep minder effectief zouden
zijn.
Er zijn geen aanwijzingen dat de vaccins niet effectief zouden zijn tegen
heterotype vaccinstammen (die niet overeenkomen met de vaccin-
stammen) of dat er sprake zou zijn van stamvervanging, waardoor de
effectiviteit van vaccinatie na verloop van tijd zou afnemen. De commissie
kan echter niet uitsluiten dat dit na verloop van tijd toch zou kunnen
gebeuren. Daarom zou het van belang zijn om de circulerende rotavirus-
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Veiligheid           Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 26 van 67
04
veiligheid
      Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Veiligheid                                                                                                   Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 27 van 67
Beide vaccins tegen rotavirus hebben weinig bijwerkingen en worden         invaginaties per 100.000 gevaccineerde kinderen in de VS.69 Dit risico
goed verdragen. Er bestaat echter wel een associatie met een zeldzame      werd als niet-acceptabel beschouwd. Voor de toelating tot de markt van
ernstige bijwerking: invaginatie van de darm (blokkade van de              RV1 en RV5 zijn daarom RCT’s uitgevoerd met meer dan 60.000
darmpassage). Als alle kinderen gevaccineerd zouden worden, zouden         kinderen, waarmee een toename in de orde van grootte van het aan
ieder jaar drie à vier extra darminvaginaties kunnen optreden onder        RRV-TV verbonden risico kan worden gedetecteerd.70,71 Uit deze studies
kinderen die pas gevaccineerd zijn. In dit hoofdstuk beschrijft de         bleek geen verhoogd risico op een invaginatie of andere ernstige
commissie de veiligheid van het vaccin en inventariseert zij in hoeverre   bijwerkingen. Daarmee kon echter niet worden uitgesloten dat er toch een
bijwerkingen afbreuk doen aan de gezondheidswinst in de bevolking.         kleine toename van het risico is. Daarover kan alleen een uitspraak
                                                                           worden gedaan na analyse van een grotere onderzoekspopulatie. Bijlage
4.1 Algemene bijwerkingen                                                  B bevat meer informatie over het ziektebeeld, voorkomen en behandeling
Beide vaccins tegen rotavirus worden goed verdragen en leiden volgens      van invaginaties.
placebo-gecontroleerd onderzoek niet of in geringe mate tot algemene
bijwerkingen zoals koorts, prikkelbaarheid, braken of (milde) diaree.65,66 4.2.1 Toename van het risico op invaginatie na vaccinatie
De vaccins worden ook goed verdragen en zijn werkzaam wanneer zij          In verschillende landen zijn na invoering van vaccinatie tegen rotavirus
tegelijk met andere vaccins worden toegediend.67,68 Er zijn geen           grootschalige post-licensure studies uitgevoerd met zeer grote populaties
aanwijzingen voor bijwerkingen op langere termijn.                         gevaccineerde kinderen, waarbij specifiek gekeken is naar invaginaties.
                                                                           Uit dit onderzoek blijkt dat er inderdaad een relatie bestaat tussen
4.2 Zeldzame maar ernstige bijwerking: invaginatie                         vaccinatie en een gering verhoogd risico op een invaginatie.72-81 Het risico
Het eerste levende, orale vaccin dat in de VS werd aanbevolen voor         is het grootst in de periode drie tot zeven dagen na toediening van de
universele vaccinatie tegen rotavirus, Rotashield® (RRV-TV), is in 1999    eerste dosis.a De (geringe) uitgangskans op een invaginatie neemt in de
na minder dan een jaar van de markt gehaald, omdat het geassocieerd        eerste week na de eerste dosis tijdelijk toe met gemiddeld een factor 6 en
was met een bijna dertig maal verhoogd risico op invaginatie van de darm
in de periode van drie tot veertien dagen na toediening van de eerste      a
                                                                             Het enige land waar geen verhoogd risico na de eerste dosis is vastgesteld, is Brazilië, mogelijk omdat de eerste
dosis. Dat komt overeen met 10-20 aan vaccinatie toe te schrijven
       69                                                                    dosis rotavirusvaccin gelijktijdig met het oraal polio virus wordt toegediend.76,82 In de meeste landen was het risico
                                                                             8-21 dagen na toediening niet meer verhoogd, met uitzondering van Finland en Australië.72,77,81
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Veiligheid                                                                                                     Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 28 van 67
na de tweede dosis met gemiddeld een factor 2.77, 82 De risico’s na de        geringere toename van invaginatie dan landen met een hogere
eerste en tweede dosering zijn vergelijkbaar voor RV1 en RV5.77, 82 Na de     achtergrondincidentie.72,77,81
derde dosis van RV5 is er geen toename van het risico.                        De achtergrondincidentie voor Nederland is aan de hand van twee
                                                                              verschillende datasets geschat op 28 respectievelijk 35 per 100.000
4.3 Absolute toename van invaginaties kort na vaccinatie                      kinderen onder de 1 jaar.1,5 Dit zou, uitgaande van cijfers over westerse
De commissie heeft geschat wat de absolute toename van invaginaties in        landen waar de achtergrondincidentie bekend is en de toename na
Nederland zou zijn wanneer alle kinderen gevaccineerd zouden worden           vaccinatie onderzocht is,72,74,75,77,81,87 betekenen dat er in Nederland 1,5 tot
tegen rotavirus. De mogelijke toename lijkt samen te hangen met hoe           2 extra invaginaties per 100.000 gevaccineerde kinderen zouden optreden
vaak de aandoening jaarlijks voorkomt in de doelgroep van vaccinatie (de      in de periode kort na vaccinatie. De commissie gaat bij haar beoordeling
achtergrondincidentie). Deze hypothese wordt op twee manieren                 uit van 35 invaginaties als achtergrondincidentie en 2 extra invaginaties
ondersteund.                                                                  per 100.000 gevaccineerde kinderen.
Ten eerste is er evidentie dat de toename van het risico leeftijdafhankelijk
is, net als de achtergrondincidentie: die neemt sterk toe vanaf de geboorte   4.3.1 Geen toename van invaginaties een jaar na vaccinatie
tot een piek bij ongeveer 6 maanden (zie bijlage B). Onderzoek uit            Uit observationele studies blijkt dat er na invoering van vaccinatie geen
Duitsland suggereert dat de kans op een invaginatie na vaccinatie niet        toename is van invaginaties bij de groep kinderen tot 1 jaar als geheel.88-90
toeneemt wanneer de eerste dosis van RV1 of RV5 voor een leeftijd van         Een intrigerende hypothese die deze bevinding zou kunnen verklaren, is dat
89 dagen wordt gegeven, maar wel wanneer het tussen 90 en 179 dagen           (een deel van) de invaginaties die nu worden toegeschreven aan vaccinatie
wordt geven.83 Het vaccin RRV-TV bleek niet gerelateerd aan een               anders toch ontstaan zou zijn, alleen op een later moment. De vaccinatie
verhoogd risico op een invaginatie wanneer het voor een leeftijd van 59       werkt in dat geval als trigger.a De commissie vindt deze theorie echter niet
dagen werd toegediend.84 De associatie van het risico op een invaginatie      goed genoeg onderbouwd om mee te nemen in haar afwegingen. Wanneer
met leeftijd is de reden dat de vaccins tijdig moeten worden toegediend.85,86
Ten tweede blijkt de landelijke achtergrondincidentie te correleren met de    a
                                                                                Terwijl rotavirus een duidelijk seizoenspatroon heeft, is het beeld wat betreft invaginaties gemengd: de meeste
                                                                                studies vinden geen seizoenspatroon,91-96 met een enkele uitzondering.97 Dit impliceert dat wild-type rotavirus, in
toename van invaginaties na vaccinatie in landen waar gevaccineerd
                                                                                tegenstelling tot vaccinatie, geen directe oorzaak is van invaginaties. De hypothese dat vaccinatie zorgt voor een
wordt; landen met een lagere achtergrondincidentie rapporteren een              toename van invaginaties, maar ook indirect voor een afname van invaginaties door rotavirusinfecties lijkt daarom
                                                                                geen verklaring voor het ontbreken van een absolute toename van invaginaties.
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Veiligheid                                                                                   Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 29 van 67
in de toekomst zou blijken dat vaccinatie inderdaad geen verhoging van het  specifiek met een deficiëntie van T-cellulaire origine. Post-marketing
absolute risico op een invaginatie met zich meebrengt, zou dat echter wel   studies hebben met name laten zien dat vaccinatie ernstige gastro-
reden zijn voor een heroverweging van de risico’s.                          enteritis waarbij het virus wordt uitgescheiden (shedding) kan veroorzaken
                                                                            bij kinderen die later gediagnosticeerd worden met severe combined
4.4 Bijzondere groepen                                                      immunodeficiency (SCID).101 Vaccinatie van kinderen met SCID is sinds
De veiligheid van vaccinatie tegen rotavirus is onderzocht bij enkele       2010 gecontraïndiceerd,102 maar op de leeftijd waarop het vaccin wordt
groepen die extra risico kunnen lopen op bijwerkingen van vaccinatie.       toegediend heeft de ziekte zich nog niet geopenbaard. Deze kinderen
Beide vaccins zijn in RCT’s getest bij (vroege) prematuren en worden        kunnen daarom niet vooraf geïdentificeerd worden. Mogelijk zal neonatale
goed verdragen: de (lage) mate van bijwerkingen lijkt bij deze kinderen     screening op SCID, zoals door de Gezondheidsraad geadviseerd,103 hier
hetzelfde als bij voldragen kinderen en invaginaties zjin niet              in de toekomst verandering in kunnen brengen.
waargenomen.56,57 De European Society for Pediatric Infectious Diseases     De vaccins zijn eveneens gecontraïndiceerd bij kinderen die eerder een
(ESPID) adviseert om vroeggeborenen te vaccineren volgens hun               invaginatie doormaakten.
kalenderleeftijd, en de eerste dosering in ieder geval voor de leeftijd van
12 weken toe te dienen.85 De commissie sluit zich hierbij aan en wijst op   4.5 Overige veiligheidsaspecten
het belang van het vaccineren van deze kinderen, gezien het verhoogde       In theorie kan vaccinatie ongewenste neveneffecten hebben, bijvoorbeeld
risico dat zij lopen op complicaties door rotavirus (zie hoofdstuk 2).      door overdracht van de vaccinstam op niet-gevaccineerden of ontstaan
De ESPID adviseert op grond van studies uitgevoerd in Afrikaanse landen     van nieuwe dominante vaccinstammen. De commissie heeft beoordeeld in
die aantoonden dat beide vaccins veilig en effectief zijn bij kinderen met  hoeverre dit bij vaccinatie tegen rotavirus het geval zou kunnen zijn.
een hiv-infectie,98-100 om ook deze kinderen te vaccineren.85 De commissie
ziet geen aanleiding om van dit advies af te wijken.                        4.5.1 Neveneffecten met betrekking tot convulsies
De vaccinstammen zijn verzwakte varianten van rotavirus die een             Rotavirus is in verband gebracht met (onschuldige) stuiptrekkingen bij
natuurlijke infectie nabootsen en daarmee voor beschermende immuniteit      jonge kinderen (childhood seizures).104 In de VS en in Spanje is na
tegen het wildtype virus zorgen. Dit betekent echter dat vaccinatie         vaccinatie een daling van het aantal ziekenhuisopnames voor childhood
problemen kan opleveren bij kinderen met een verstoorde afweer, meer        seizures geconstateerd.105,106
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Veiligheid                                                                                    Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 30 van 67
4.5.2 Shedding en transmissie                                               4.5.3 Stamvervanging
Na toediening van met name de eerste dosis van beide vaccins tegen          Vaccins gericht op bepaalde virusstammen kunnen ervoor zorgen dat
rotavirus komt viral shedding, het uitscheiden van levende vaccinstammen    andere virusstammen, waartegen het vaccin minder effectief is, dominant
in de faeces, bij de meerderheid van gezonde gevaccineerde kinderen         worden.115 In gebieden waar gevaccineerd wordt is weliswaar een
voor.107,108 De hoeveelheid virus die wordt uitgescheiden is bij vaccinatie toename gerapporteerd van stammen waar de beide vaccins niet
met RV1 hoger dan bij vaccinatie met RV5.108 Er kan sprake zijn van         specifiek op zijn gericht, maar er kan net zo goed sprake zijn van
transmissie (overdracht van de vaccinstam naar niet-gevaccineerden),109     natuurlijke verschuivingen als van aan vaccinatie gerelateerde
maar – indien er sprake zou zijn van algemene vaccinatie – te weinig om     effecten.116,117 Er is in Europa op dit moment geen aanwijzing voor het
voor een verdere verspeiding van een vaccinstam te zorgen.110               ontstaan van nieuwe stammen, die mogelijkerwijs zouden ontsnappen
Er zijn geen aanwijzingen dat transmissie van RV1 schade veroorzaakt,       aan de effecten van vaccinatie.118
hoewel dit theoretisch wel het geval zou kunnen zijn bij mensen met
ernstige immuundeficiënties. Bij RV5 is er hoogstwaarschijnlijk minder      4.5.4 Contaminatie van de vaccins
sprake van transmissie. Bij dat vaccin bestaat echter wel een klein risico  In 2010 werd ontdekt dat RV1 het bij varkens voorkomende porcine
op een reassortante gebeurtenis (waarbij de verschillende vaccinstammen     circovirus type 1 en RV5 DNA van porcine circovirus type 2 (PCV1 en
onderdelen uitwisselen), waarbij een virulente rotavirusstam kan            PCV2) bevatten.119 De oorzaak is contaminatie van de cellijnen die het
ontstaan.111-113                                                            substraat vormen voor de vaccins door het van varkens afkomstige
Voor eventuele vaccinatie van baby’s in het ziekenhuis is het van belang    trypsine, dat wordt gebruikt bij het productieproces.119,120 In het geval van
te weten of transmissie van een vaccinstam plaats zou kunnen vinden en      RV5 is dit trypsine zodanig behandeld, dat er geen levende virusdeeltjes
wat de gevolgen daarvan zijn, omdat daardoor andere kinderen,               in overblijven. In het geval van RV1 gaat het echter ook om levend virus,
bijvoorbeeld op een neonatale intensivecare-unit (NICU) geïnfecteerd        dat infectueus is voor varkenscellen.121 Porcine circovirussen komen veel
zouden kunnen worden. Uit (observationele) data uit de VS over              voor in varkensvleesproducten. Er zijn geen aanwijzingen dat dit type
vaccinatie in een NICU-setting blijken geen aanwijzingen voor symptomen     virus in menselijke cellen kan vermeerderen of dat het ziekte veroorzaakt
door transmissie.114                                                        bij mens of dier.119 Zowel de Federal Drug Agency (FDA) als de European
                                                                            Medicines Agency (EMA) hebben geconcludeerd dat de aanwezigheid
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Veiligheid                                                    Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 31 van 67
van PCV-1 of PCV-2 DNA geen risico voor de volksgezondheid
vormt.122,123 De commissie onderschrijft deze conclusie. De EMA heeft de
producent van RV1 opdracht gegeven om een PCV-vrij vaccin te
ontwikkelen volgens een implementatieplan dat afgestemd moest worden
met de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en voor
30 juni 2016 ingediend moest worden. Dit plan is ingediend.
4.6 Conclusie
Beide vaccins tegen rotavirus zijn geassocieerd met een zeldzame
ernstige bijwerking, een invaginatie van de darm. Deze bijwerking treedt
op in de weken na vaccinatie, waarbij het risico het grootst is van drie tot
zeven dagen na toediening van de eerste dosis. Een invaginatie is over
het algemeen zonder restverschijnselen te behandelen, maar soms treden
er complicaties op. Incidentele sterfte door een invaginatie kan niet
uitgesloten worden. De kans daarop is echter uiterst gering.
De commissie gaat uit van Nederlandse data die wijzen op een
achtergrondincidentie van 35 invaginaties per 100.000 per jaar bij
kinderen jonger dan 1 jaar. Dat zou betekenen dat vaccinatie tegen
rotavirus 2 invaginaties per 100.000 gevaccineerde kinderen zou
veroorzaken in de periode kort na vaccinatie.
Omdat de achtergrondincidentie sterk toeneemt tussen de geboorte en
6 maanden is het van belang om tijdig te vaccineren om het aantal extra
invaginaties zo veel mogelijk te beperken.
       Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Aanvaardbaarheid     Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 32 van 67
05
aanvaardbaarheid
      Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Aanvaardbaarheid                                                                                                                Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 33 van 67
Vaccinatie verlaagt de kans op een ernstige rotavirusinfectie in grote mate                                    daarvoor is het aantal voorkomen ziekenhuisopnames, omdat hierover de
en verhoogt de kans op een ernstige (maar behandelbare) bijwerking in                                          meest betrouwbare cijfers bestaan. Daarnaast vindt de commissie het
zeer geringe mate. Daarmee staat de gezondheidswinst van vaccinatie                                            belangrijk om data over voorkomen sterfgevallen door rotavirus mee te
van kinderen tegen rotavirus volgens de commissie in een redelijke                                             wegen, al is daar meer onzekerheid over.
verhouding tot de last ervan, zowel voor een individu als voor de                                              De commissie zet het nut van vaccinatie af tegen het risico: de extra
bevolking als geheel, en voldoet vaccinatie aan het aanvaardbaarheids-                                         invaginaties die mogelijk in de periode na vaccinatie worden veroorzaakt.
criterium uit het beoordelingskader voor vaccinaties. In dit hoofdstuk                                         Omdat het een potentieel ernstige bijwerking betreft, is de commissie
bespreekt de commissie de baten en lasten van beide mogelijke                                                  uitgegaan van voorzichtige schattingen waarbij de risico’s eerder worden
vaccinatiestrategieën: vaccinatie van alle kinderen of van alleen kinderen                                     overschat dan onderschat. Ook heeft zij er bij haar weging geen rekening
uit de risicogroepen (prematuren, kinderen met een laag geboortegewicht                                        mee gehouden dat de kans op een door vaccinatie geïnduceerde
en kinderen met een aangeboren afwijking).                                                                     invaginatie verlaagd kan worden door zo vroeg mogelijk te vaccineren.
                                                                                                               Verder is de commissie ervan uitgegaan dat bij ongeveer één op de
5.1 Nut-risicoverhouding van vaccinatie                                                                        twintig invaginaties het weghalen van een stuk van de darm (resectie)
Om de aanvaardbaarheid van vaccinatie tegen rotavirus te bepalen is de                                         nodig is, waaraan een kind restverschijnselen kan overhouden.
nut-risicoverhouding van belang. De commissie heeft de nut-risicover-                                          De commissie heeft het nut en de risico’s berekend voor twee
houding berekend aan de hand van de beschikbare Nederlandse                                                    vaccinatiestrategieën: algemene vaccinatie en vaccinatie van alleen
data.5,33,34, a                                                                                                kinderen uit de risicogroepen. Zij gaat er daarbij van uit dat de
Het nut van vaccinatie tegen rotavirus is het voorkomen van ernstige                                           werkzaamheid en risico’s van vaccinatie bij beide groepen gelijk zijn.
rotavirusinfecties die bij jonge kinderen leiden tot uitdrogingsverschijn-                                     Kinderen uit de risicogroepen lopen een grotere kans op een ernstige
selen en ziekenhuisopnames en – in zeldzame gevallen – ook tot                                                 infectie en sterfte door rotavirus en hebben dus meer baat bij vaccinatie
restverschijnselen en sterfte. De meest voor de hand liggende maat                                             dan andere kinderen. Vaccinatie van risicogroepen zou daarom een optie
                                                                                                               kunnen zijn wanneer algemene vaccinatie geen aanvaardbare
                                                                                                               nut-risicoverhouding heeft.
a
  Deze verhouding is in buitenlandse wetenschappelijke studies uitgerekend.124, 125 Deze studies hebben echter
  beperkte waarde voor de Nederlandse situatie, omdat de ziektelast door rotavirus en de incidentie van        Om de nut-risicoverhouding van vaccinatie inzichtelijk te maken, heeft de
  invaginaties internationaal niet overeenkomen.
          Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Aanvaardbaarheid                                                                              Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 34 van 67
commissie tabellen gemaakt (zie bijlage C, tabel 2 en 3 met bijbehorende     nodig zijn, waardoor een kind restverschijnselen aan vaccinatie zou
aannames). In dit hoofdstuk wordt de afweging van de commissie aan de        kunnen overhouden.
hand van informatie uit deze tabellen toegelicht. Hoewel in de tekst van dit
hoofdstuk de uitkomsten van de berekeningen als exacte getallen worden       Individuele nut-risicoverhouding
weergegeven, zijn deze cijfers schattingen waaraan bepaalde aannames         De individuele kans op een (community-acquired of nosocomiale)
ten grondslag liggen. Ze zijn dan ook niet bedoeld als exacte weergave       ziekenhuisopname door rotavirus in de eerste vijf levensjaren zou bij
van de werkelijkheid, maar om een weging en vergelijking mogelijk te         algemene vaccinatie afnemen van 1 op 39 naar 1 op 135. De kans om
maken.                                                                       aan rotavirus te overlijden is voor kinderen zonder risicofactor zo klein dat
                                                                             de commissie deze niet kan kwantificeren, al zijn er incidentele gevallen
5.1.1 Nut-risicoverhouding algemene vaccinatie                               bekend. Vrijwel alle sterfgevallen door rotavirus betreffen kinderen met
                                                                             een risicofactor. Bij algemene vaccinatie zou voor deze kinderen de kans
Nut-risicoverhouding voor de hele populatie                                  om aan rotavirus te overlijden in de eerste vijf levensjaren afnemen van 1
Met algemene vaccinatie zouden bij kinderen tot 5 jaar jaarlijks 3.389       op 2.223 naar 1 op 36.121. Deze getallen zijn gebaseerd op de incidentie
ziekenhuisopnames door uitdrogingsverschijnselen ten gevolge van             in de periode 2006-2010.33,34
rotavirus voorkomen worden. Dat getal is gebaseerd op de incidentie in de    De individuele kans op een invaginatie in het eerste levensjaar zou bij
periode 2006-2010 en betreft zowel community-acquired als nosocomiale        gevaccineerde kinderen in geringe mate toenemen, van 1 op 2.857 naar
infecties.33,34 Uitgaand van de recente lagere incidentie van rotavirus      1 op 2.703. De kans op resectie na een invaginatie in het eerste
(Bruijning-Verhagen, personal communication) zou het aantal voorkomen        levensjaar zou bij gevaccineerde kinderen in geringe mate toenemen van
ziekenhuisopnames 1.930 zijn. Daarnaast zou algemene vaccinatie              1 op 57.143 naar 1 op 54.054.
jaarlijks mogelijk vijf tot zes sterfgevallen als gevolg van rotavirus
voorkomen.                                                                   5.1.2 Nut-risicoverhouding vaccinatie van risicogroepen
Aan de andere kant zou algemene vaccinatie jaarlijks mogelijk drie tot vier
extra invaginaties kort na vaccinatie veroorzaken. Gemiddeld zou eens in     Nut-risicoverhouding voor de hele risicogroep
de vijf jaar door een invaginatie het weghalen van een stuk van de darm      Bij vaccinatie van alleen de risicogroepen zouden 446 ziekenhuis-
         Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Aanvaardbaarheid                                                                               Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 35 van 67
opnames (door community-aquired en nosocomiale infecties) voorkomen          een algemene strategie wordt gevolgd.
worden bij kinderen jonger dan 5 jaar. Dat getal is gebaseerd op de
incidentie in de periode 2006-2010.33,34 Uitgaand van de recente, lagere     5.1.3 Vergelijking vaccinatie algemeen en risicogroepen
incidentie (Bruijning-Verhagen, personal communication) zouden 254           Vergelijking van de gezondheidswinst door algemene vaccinatie met die
ziekenhuisopnames voorkomen worden. Daarnaast zou vaccinatie van             door vaccinatie van risicogroepen leidt tot de volgende conclusies.
risicogroepen jaarlijks mogelijk vijf tot zeven sterfgevallen als gevolg van Algemene vaccinatie is de superieure strategie als het gaat om het
rotavirus voorkomen.                                                         voorkomen van ziekenhuisopnames: algemene vaccinatie voorkomt er
Eens in de drie jaren zou mogelijk een extra invaginatie veroorzaakt         jaarlijks 2.943 meer (incidentie 2006-2010) of 1.676 (recente lagere
worden. Het jaarlijkse aantal resecties als gevolg van een invaginatie zou   incidentie) meer dan vaccinatie van risicogroepen. In het voorkomen van
te klein zijn om betrouwbaar te bepalen.                                     sterfgevallen zijn beide strategieën echter vrijwel gelijkwaardig: algemene
                                                                             vaccinatie zou jaarlijks 0,3 meer sterfgevallen voorkomen dan vaccinatie
Individuele nut-risicoverhouding                                             van alleen de risicogroepen. Algemene vaccinatie veroorzaakt meer
De kans op een (community-acquired of nosocomiale) ziekenhuisopname          mogelijke bijwerkingen dan vaccinatie van risicogroepen: jaarlijks drie
door rotavirus in de eerste vijf levensjaren zou bij vaccinatie van de       tot vier invaginaties meer in de periode vlak na vaccinatie en eens in de
risicogroepen voor kinderen met een risicofactor afnemen van 1 op 20         5 jaar een geval waarbij resectie van de darm nodig is. De kans op sterfte
naar 1 op 52. De kans om aan rotavirus te overlijden in de eerste vijf       door een invaginatie blijft bij beide strategieën incidenteel: te klein om
levensjaren zou afnemen van 1 op 2.223 naar 1 op 20.641. Deze getallen       betrouwbaar te berekenen.
zijn gebaseerd op de incidentie in de periode 2006-2010.33,34
De individuele kans op een invaginatie in het eerste levensjaar zou bij      5.2 Aanvaardbaarheid van het programma als geheel
gevaccineerde kinderen in geringe mate toenemen, van 1 op 2.857 naar 1       Het tweede onderdeel van het aanvaardbaarheidscriterium is dat de last
op 2.703. De kans op resectie na een invaginatie in het eerste levensjaar    die een individu ondervindt door het totale vaccinatieprogramma in een
zou bij gevaccineerde kinderen in geringe mate toenemen van 1 op             redelijke verhouding staat tot de gezondheidswinst voor de persoon zelf
57.143 naar 1 op 54.054. Deze kans is voor een gevaccineerd individu         en de bevolking als geheel. Het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) is bij de
gelijk, ongeacht of riscogroepen gericht worden gevaccineerd of dat er       beoordeling van dit criterium beschouwd als het publieke programma
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Aanvaardbaarheid                                                                           Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 36 van 67
waarbinnen vaccinatie tegen rotavirus aangeboden zou kunnen worden.        5.3 Conclusie
De commissie heeft beoordeeld of het RVP als geheel nog een                De commissie concludeert dat de last die een individu ondervindt door
aanvaardbare belasting zou opleveren wanneer vaccinatie tegen rotavirus    vaccinatie tegen rotavirus in een redelijke verhouding staat tot de
zou worden toegevoegd. Beide beschikbare vaccins tegen rotavirus           gezondheidswinst voor de persoon zelf en de bevolking als geheel. Dit
worden oraal toegediend, wat een geringe belasting is. Beide vaccins       geldt ook voor risicogroepen. De belasting van het RVP als geheel zou
kunnen gelijktijdig met andere vaccins toegediend worden en zouden zo      volgens de commissie vrijwel niet veranderen wanneer vaccinatie tegen
in het vaccinatieschema ingepast kunnen dat er geen extra bezoek aan       rotavirus zou worden toegevoegd.
het consultatiebureau nodig is voor vaccinatie tegen rotavirus. De
toename van de belasting beschouwt de commissie dan ook als gering.
Risico op invaginatie en draagvlak voor vaccinatie tegen rotavirus en
het RVP
Niet alleen het oordeel van de commissie over de aanvaardbaarheid van
vaccinatie doet ertoe. Wat andere actoren, zoals zorgverleners en ouders,
maar ook de anti-vaccinatie beweging, vinden heeft grote invloed op de
acceptatie van vaccinatie. Het is denkbaar dat de associatie van
vaccinatie met invaginatie het draagvlak voor vaccinatie tegen rotavirus
kan ondermijnen. Wanneer vaccinatie via het RVP zou worden
aangeboden, zou er ook een negatief effect kunnen zijn op het draagvlak
voor het RVP als geheel. Dat zou een zeer onwenselijk effect zijn en zelfs
een argument kunnen zijn om vaccinatie niet aan te bieden. De
commissie gaat in hoofdstuk 7 verder in op dit onderwerp.
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Doelmatigheid        Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 37 van 67
06
doelmatigheid
      Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Doelmatigheid                                                                                                                          Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 38 van 67
Of vaccinatie kosteneffectief is, hangt van diverse factoren af. Zo is van                                            vaccinatieprogramma is ingericht. Daarom heeft de commissie haar
belang welke grens gehanteerd wordt voor wat een gewonnen levensjaar                                                  analyse van kosteneffectiviteit beperkt tot Nederlandse studies. Er zijn
in goede gezondheid mag kosten. Verder is uiteraard de vaccinprijs per                                                zeven studies verschenen naar de kosteneffectiviteit van algemene
kind relevant, en dat is geen vaststaand gegeven. In dit hoofdstuk                                                    vaccinatie tegen rotavirus in Nederland.33,40,41,126-130 Eén van deze studies
bespreekt de commissie enkele kosteneffectiviteitsstudies en bij welke                                                heeft ook de kosteneffectiviteit van vaccinatie van risicogroepen
prijs vaccinatie kosteneffectief kan zijn. Bij de huidige vraagprijzen van de                                         geanalyseerd.33
vaccins is vaccinatie niet kosteneffectief wanneer een referentiewaarde                                               Belangrijke data uit de verschillende studies zijn ter vergelijking in tabel 4
van 20.000 euro per QALY wordt gehanteerd.                                                                            in bijlage C weergegeven. Omwille van de eenvoud zijn alleen de data
                                                                                                                      voor RV1 weergegeven; dit is in de meeste studies de meest kosten-
6.1 Referentiewaarde                                                                                                  effectieve optie omdat van dit vaccin een dosis minder nodig is dan van
Er is geen formele grens voor wat een vaccinatie mag kosten. Vaak wordt                                               RV5, al ontlopen beide vaccins elkaar niet veel. Rozenbaum e.a.,
voor preventieve interventies een Incremental Cost Effective Ratio                                                    Tu e.a., en Bruijning-Verhagen e.a. bouwen deels voort op de data van
(ICER)a van 20.000 euro per QALY (quality-adjusted life year, een                                                     Mangen e.a.33,41,128,129
gewonnen levensjaar in goede gezondheid) als referentiewaarde                                                         Omdat de studies verschillende aannames en modellen gebruiken, komen
aangehouden. Kost een interventie in verhouding tot de huidige situatie                                               zij tot verschillende resultaten, maar er is wel een gemeenschappelijke
meer, dan wordt de interventie als niet kosteneffectief beschouwd. De                                                 lijn. Zes van de zeven studies concluderen dat vaccinatie niet
commissie merkt op dat prijzen bij de aanbesteding voor een                                                           kosteneffectief is wanneer een referentiewaarde van 20.000 euro per
vaccinatieprogramma fors kunnen dalen ten opzichte van de vraagprijs.                                                 QALY wordt aangehouden,33,40,41,126-128,130 zelfs wanneer voor de prijs
                                                                                                                      van het vaccin een daling van ongeveer de helft van de vraagprijs (135
6.2 Kosteneffectiviteit van algemene vaccinatie                                                                       euro) wordt aangenomen. De enige uitzondering is het onderzoek van
Of vaccinatie in een bepaald land kosteneffectief is of niet is sterk                                                 Tu e.a.,129 dit model gaat echter uit van een hogere incidentie van
afhankelijk van de manier waarop het zorgstelsel en het                                                               ziekenhuisopnames door rotavirus per jaar dan de andere studies.
                                                                                                                      De commissie heeft zich bij haar beoordeling van de kosteneffectiviteit
a
  Het verschil in kosten tussen twee mogelijke interventies, gedeeld door het verschil in effecten. In dit geval gaat gebaseerd op de peer-reviewed studie van Bruiijning e.a.,33 omdat deze
  het om het verschil tussen vaccinatie en niets doen.
          Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 06 | Doelmatigheid                                                                                  Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 39 van 67
de meest uitgebreide data omtrent het aantal ziekenhuisopnames gebruikt       doseringen. Daardoor zijn de kosten van implementatie voor RV5 hoger.
(die in hoofdstuk 2 beschreven zijn). Deze studie heeft aan de hand van
de ziektelast bij kinderen tot 15 jaar de kosteneffectiviteit van vaccinatie  6.4 Algemene vaccinatie vergeleken met vacinatie van
onderzocht. Algemene vaccinatie zou niet kosteneffectief zijn, tenzij               risicogroepen
groepsbescherming wordt meegenomen en de maximale vaccinprijs per             Bruijning-Verhagen e.a. hebben de vaccinatie van risicogroepen als
kind 60 euro is.33                                                            strategie doorgerekend en vergeleken met een algemene vaccinatie-
     In het algemeen geldt dat de gepubliceerde studies gebaseerd zijn op     strategie op grond van data over de ziektelast door rotavirus in de periode
de incidentie van rotavirus tot en met het jaar 2010. De incidentie van       2006-2010.33,34 Daarbij is rekening gehouden met het feit dat sommige
rotavirus in 2006-2010 was substantieel hoger dan de incidentie tussen        kinderen in de risicogroepen een beperkte levensverwachting hebben als
2013-2016 (zie hoofdstuk 2). Daarom bevatten de onderste regels van de        gevolg van hun aandoening. Desondanks kan een gezondheidswinst van
tabel de resultaten van een analyse door Bruijning-Verhagen e.a. waarbij      ongeveer 137 QALY’s worden behaald met het vaccineren van deze
de parameters van het model aan het veranderde epidemiologische               groep.33 Vaccinatie van de risicogroep, die 8% van het geboortecohort
patroon zijn aangepast. Volgens deze analyse zou algemene vaccinatie          uitmaakt, is effectief en kostenbesparend, zelfs bij de vraagprijs van
kosteneffectief zijn ten opzichte van geen vaccinatie bij een vaccinprijs per 135 euro.33 Ook met de recente lagere incidentiecijfers is vaccinatie van
kind onder 48 euro, uitgaand van een referentiewaarde van 20.000 euro         risicogroepen kostenbesparend (Bruijning-Verhagen persoonlijke
per QALY. Algemene vaccinatie zou effectief en kostenbesparend zijn bij       communicatie).
een vaccinprijs per kind onder 16 euro (Bruijning-Verhagen persoonlijke
communicatie).                                                                6.5 Conclusie
                                                                              Wanneer een referentiewaarde voor de kosteneffectiviteit van 20.000 euro
6.3 Verschil tussen RV1 en RV5                                                per QALY wordt aangehouden, kan algemene vaccinatie niet als
De gepubliceerde kosteneffectiviteitsstudies concluderen over het             kosteneffectief worden beschouwen. Vaccinatie van risicogroepen is
algemeen dat vaccinatie met RV1 kosteneffectiever is dan met RV5              daarentegen bij die referentiewaarde een kostenbesparende strategie,
wanneer wordt uitgegaan van dezelfde vaccinprijs per kind. Dat komt           ook bij de huidige vaccinprijs.
doordat RV1 in twee doseringen toegediend wordt en RV5 in drie
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 07 | Aanbevelingen        Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 40 van 67
07
aanbevelingen
      Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 07 | Aanbevelingen                                                                                Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 41 van 67
De commissie adviseert om in ieder geval kinderen met een risicofactor     risicogroepen dan bij de algemene populatie. Het nut van vaccinatie
(vroeggeboorte, een laag geboortegewicht of een aangeboren afwijking)      weegt op tegen het risico, waarbij de nut-risicoverhouding voor de
te vaccineren tegen rotavirus middels een gerichte vaccinatiestrategie. De risicogroepen iets gunstiger is dan voor de algemene populatie,
commissie staat ook positief tegenover vaccinatie van alle kinderen tegen  aangenomen dat de risico’s bij beide groepen gelijk zijn. Vaccinatie van
rotavirus door vaccinatie op te nemen in het Rijksvaccinatieprogramma      kinderen met een risicofactor is kostenbesparend.
(RVP). De commissie adviseert hierover echter niet onvoorwaardelijk        De commissie heeft ook vastgesteld dat algemene vaccinatie tegen
positief, omdat bij de huidige vraagprijzen van de vaccins de kosten-      rotavirus voldoet aan de meeste criteria om in een publiek programma te
effectiviteit ongunstig is. In dit hoofdstuk beargumenteert de commissie   worden opgenomen. De ziektelast door rotavirus is aanzienlijk. De
haar advies. Ook bespreekt zij enkele implementatieaspecten en gaat zij    effectiviteit van vaccinatie is voldoende, de veiligheid acceptabel en het
kort in op toekomstige ontwikkelingen op het gebied van vaccinatie tegen   nut weegt op tegen het risico. Algemene vaccinatie heeft echter een
rotavirus.                                                                 ongunstige kosteneffectiviteit bij de vraagprijzen van de vaccins indien de
                                                                           vaker door de Gezondheidsraad gehanteerde referentiewaarde van
7.1 Rotavaccinatiestrategieën getoetst aan criteria publiek                20.000 euro per QALY wordt aangehouden.4,131 Er gelden nog twee
      programma                                                            specifieke criteria om algemene vaccinatie binnen het RVP aan te bieden.
In de voorgaande hoofdstukken heeft de commissie twee vaccinatie-          Het eerste RVP-specifieke criterium is dat er sprake moet zijn van een
strategieën geanalyseerd: vaccinatie van risicogroepen en algemene         ernstige infectieziekte. De commissie is van mening dat dit het geval is.
vaccinatie.                                                                Daarbij gaat het bij rotavirus vooral om de grote aantallen zieke kinderen
Zij heeft vastgesteld dat vaccinatie van kinderen met een risicofactor     en ziekenhuisopnames op jonge leeftijd. Wanneer de symptomen tijdig
voldoet aan alle criteria om in een publiek programma te worden            worden behandeld, is blijvende schade en sterfte door rotavirus zeldzaam,
opgenomen. De ziektelast door rotavirus is aanzienlijk en kinderen met     althans bij kinderen zonder onderliggende risicofactor. In deze zin wijkt
een risicofactor lopen kans op ernstige complicaties of sterfte door een   rotavirus af van andere ziekten waartegen via het RVP gevaccineerd
rotavirusinfectie. De werkzaamheid en effectiviteit van vaccinatie lijken  wordt. Dat neemt niet weg dat uitdrogingsverschijselen een zware fysieke
vergelijkbaar met die van de algemene populatie bij deze groep, net als    belasting zijn en dat een dagenlange ziekenhuisopname op jonge leeftijd
de veiligheid. Deze parameters zijn minder goed onderzocht bij             een grote emotionele belasting voor kind en ouders kan zijn. Het tweede
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 07 | Aanbevelingen                                                                              Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 42 van 67
RVP-specifieke criterium is dat er een publiek belang van vaccinatie moet  strategie wordt de ziektelast door rotavirus het meest teruggedrongen. Het
zijn. Groepsbescherming voor kinderen die te jong zijn om te vaccineren    primaire voordeel is voor de gevaccineerde kinderen zelf: de individuele
is een dergelijk belang, al is niet precies te voorspellen hoe groot de    kans op een rotavirusinfectie met uitdrogingsverschijnselen die zodanig
omvang van die bescherming is.                                             ernstig zijn dat een ziekenhuisopname nodig is, neemt af met een factor
                                                                           drie tot vier. Op het niveau van de hele bevolking zou algemene vaccinatie
7.2 Advies                                                                 tegen rotavirus resulteren in 1.930 tot 3.389 voorkomen ziekenhuis-
De commissie adviseert om in ieder geval kinderen met een risicofactor te  opnames per jaar bij kinderen jonger dan 5 jaar en mogelijk in vijf tot zes
vaccineren tegen rotavirus, aangezien deze strategie aan alle criteria     voorkomen sterfgevallen per jaar. Dit vindt de commissie opwegen tegen
voldoet. De individuele kans op een rotavirusinfectie met uitdrogings-     de zeer geringe toename van het individuele risico op een invaginatie
verschijnselen die zodanig ernstig zijn dat een ziekenhuisopname nodig     (van 1 op 2.857 naar 1 op 2.703 bij kinderen jonger dan 1 jaar) dat met
is, neemt in dat geval voor deze kinderen af met een factor twee tot drie. vaccinatie samenhangt, wat een mogelijke toename betekent van drie tot
Gerichte vaccinatie zou resulteren in een afname van 254 tot 446           vier invaginaties per jaar.
ziekenhuis-opnames binnen de risicogroepen en mogelijk vijf tot zes        Een bijkomend voordeel van het aanbieden van vaccinatie binnen het
voorkomen sterfgevallen per jaar. Dit vindt de commissie opwegen tegen     RVP boven het kiezen van een gerichte vaccinatiestrategie, is dat
de zeer geringe toename van het individuele risico op een invaginatie      daarmee een hoge vaccinatiegraad behaald kan worden. Dat zou
binnen de risicogroepen (van 1 op 2.857 naar 1 op 2.703 bij kinderen       groepsbescherming mogelijk maken voor kinderen die te jong zijn om te
jonger dan 1 jaar) dat met vaccinatie samenhangt, wat een mogelijke        vaccineren. De mate van groepsbescherming kan oplopen tot meer dan
toename betekent van eens in de drie jaren een invaginatie. Deze           50 procent. Dit is het meest van belang voor kinderen uit de risicogroepen,
strategie zou het grootste deel van de sterfte door rotavirus voorkomen en die kwetsbaarder zijn voor de gevolgen van een rotavirusinfectie. Ook
heeft het voordeel dat kinderen zonder risicofactor, die minder voordeel   worden zij vaker op zeer jonge leeftijd in het ziekenhuis blootgesteld aan
hebben van vaccinatie, niet worden blootgesteld aan de geringe             rotavirus. Groepsbescherming is de reden dat algemene vaccinatie
verhoging van het risico op een invaginatie.                               volgens berekeningen 43 tot 76 ziekenhuisopnames méér zou voorkomen
De commissie staat ook positief tegenover het aanbieden van algemene       bij kinderen in de risicogroepen dan een gerichte vaccinatiestrategie. Dit
vaccinatie tegen rotavirus via het Rijksvaccinatieprogramma. Met deze      aspect is echter van secundair belang geweest bij de beoordeling van
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 07 | Aanbevelingen                                                                                                                         Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 43 van 67
vaccinatie door de commissie, omdat er een grote mate van onzekerheid                                              4).86 De ESPID raadt eveneens aan om zo vroeg mogelijk te beginnen
is over hoe groot het effect van groepsbescherming zou zijn.                                                       met vaccineren, tussen de 6 tot 8 weken, en om prematuren volgens hun
Nadeel van het opnemen van algemene vaccinatie in het RVP is dat deze                                              kalenderleeftijd te vaccineren.85 Wanneer bij 6 weken de eerste dosis
strategie bij de vraagprijzen van de vaccins een ongunstige                                                        wordt toegediend, is het uitgangsrisico op een invaginatie zo laag dat
kosteneffectiviteit heeft, volgens een vaker gehanteerde referentiewaarde                                          vaccinatie mogelijk niet leidt tot een toename van invaginaties.83 Het is
van 20.000 euro per QALY. De commissie merkt op dat de vraagprijs na                                               belangrijk om zorgprofessionals te informeren over het belang van tijdige
aanbesteding kan dalen.a                                                                                           vaccinatie en om te monitoren dat vaccinatie op tijd plaatsvindt.
De commissie ziet geen reden om voor Caribisch Nederland een ander                                                 Ten tweede adviseert de commissie ervoor te zorgen dat tijdig wordt
advies te geven.                                                                                                   ingegrepen wanneer zich bij een gevaccineerd kind een invaginatie
                                                                                                                   voordoet, zodat zo veel mogelijk voorkomen wordt dat er complicaties
7.3 Maatregelen om risico te minimaliseren                                                                         ontstaan. Dat betekent dat ouders en zorgprofessionals goed voorgelicht
De commissie concludeert dat de veiligheid van vaccinatie voldoende is                                             moeten worden over het (geringe) risico op een invaginatie en hoe
voor opname in het RVP. Dat neemt niet weg dat er een geringe                                                      hiermee om te gaan: welke symptomen horen erbij en wanneer moet een
verhoging van de kans op een invaginatie samenhangt met vaccinatie.                                                arts worden ingeschakeld? Het RVP biedt de mogelijkheid om informatie
De commissie adviseert om dit risico, ongeacht welke vaccinatiestrategie                                           over bijwerkingen systematisch aan te bieden, zoals dit bijvoorbeeld ook
wordt gekozen, verder te verkleinen door middel van verschillende                                                  gebeurt voor het BMR-vaccin (bof, mazelen, rode hond).
maatregelen.
Ten eerste adviseert de commissie om het vaccin zo vroeg mogelijk na de                                            7.4 Uitvoering en monitoring
geboorte aan te bieden, omdat bij jongere kinderen het uitgangsrisico en                                           De commissie signaleert naast de maatregelen om de risico’s van
daarmee de absolute toename van het risico het kleinst is (zie hoofdstuk                                           vaccinatie te verminderen een aantal andere belangrijke uitvoerings-
                                                                                                                   aspecten. De eerste is de surveillance van het programma met betrekking
a
  Vaccins voor het Rijksvaccinatieprogramma worden landelijk aangeschaft via een Europese aanbesteding. Bij
                                                                                                                   tot de effectiviteit en de veiligheid. Er moet worden gemonitord hoe
  meerdere aanbieders wordt op basis van vooraf omschreven en geobjectiveerde criteria de keuze gemaakt, de
                                                                                                                   effectief vaccinatie is in het voorkomen van (ziekenhuisopnames door)
  prijs is hier een onderdeel van. Hierdoor kan, wanneer er meerdere aanbieders zijn, de prijs lager uitkomen dan
  de officiële vraagprijs. De prijzen die betaald worden voor de vaccins in het Rijskvaccinatieprogramma zijn niet rotavirus. Wanneer gekozen wordt voor opname van vaccinatie in het
  openbaar.
             Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 07 | Aanbevelingen                                                                                                       Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 44 van 67
RVP moet gemonitord worden of door vaccinatie nieuwe stammen                       zijn om op het consultatiebureau te komen. Het is daarom belangrijk om
opkomen, waartegen vaccinatie wellicht minder effectief is. Hiervoor is            kinderartsen te benaderen zodat zij op de hoogte zijn van het belang van
een extra inspanning nodig, omdat in de meeste gevallen van (virale)               vaccinatie tegen rotavirus voor deze groep kinderen.
gastro-enteritis bij jonge kinderen geen diagnostiek gericht op de
verwekker wordt uitgevoerd. Voor een goede monitoring kan het                      7.5 Draagvlak rotavaccinatie en effect op RVP als geheel
noodzakelijk zijn een wettelijke meldingsplicht (vergelijkbaar met andere          Het huidige tijdsgewricht kent een actieve anti-vaccinatiebeweging en de
RVP ziekten) in te voeren als onderdeel van een monitoringsprogramma               vaccinatiegraad van het RVP laat een dalende trend zien.132 Soms
door het RIVM.                                                                     ontstaat er een zodanige onrust rondom vaccinatie, dat een zeer lage
Daarnaast moet bijgehouden worden of en in hoeverre het aantal                     vaccinatiegraad het gevolg is, bijvoorbeeld bij vaccinatie tegen HPV. Het
invaginaties toeneemt, hoe deze behandeld worden, en hoe vaak er                   is denkbaar dat dit ook bij vaccinatie tegen rotavirus zou kunnen
complicaties optreden. Om dit nauwkeurig te kunnen doen is een                     gebeuren, vooral vanwege de verhoging van de kans op een invaginatie
uitgebreide nulmeting vóór de invoering van vaccinatie nodig. Daarbij is           kort na vaccinatie.
het raadzaam om medische dossiers te verifieren en invaginaties te                 Er zijn vooralsnog geen aanwijzingen dat er onrust ontstaat in landen
definiëren aan de hand van duidelijk omschreven criteria.a De verwachting          waar vaccinatie tegen rotavirus daadwerkelijk in het nationale
is dat er kort na invoering van vaccinatie een stijging van vermoedens van         vaccinatieprogramma is opgenomen. In België en Oostenrijk bijvoorbeeld
invaginatie zal zijn, omdat zorgverleners zich dankzij voorlichting meer           wordt al geruime tijd gevaccineerd en is er steeds sprake van een hoge
bewust zijn van het risico.81 Dat betekent dat er vaker sprake zal zijn van        vaccinatiegraad.63,133 In Frankrijk echter heeft de Haut Conseil de la santé
vals alarm.                                                                        publique (HCSP) zijn advies om alle kinderen te vaccineren tegen
Tot slot moet er voldoende aandacht zijn voor het tijdig bereiken van              rotavirus ingetrokken nog voordat de vaccinatie was opgenomen in het
kinderen met een risicofactor, ongeacht de vaccinatiestrategie die                 landelijke vaccinatieschema, door bezorgdheid over het aantal
gekozen wordt. Veel van deze kinderen zullen rond de leeftijd van 6 tot 8          bijwerkingen en met name de toename van invaginaties.134,135, b Twee
weken nog in de tweede lijn behandeld worden en niet in de gelegenheid
                                                                                   b
                                                                                     De achtergrondincidentie van invaginaties in Frankrijk is geschat op 200 tot 250 per 100.000 kinderen jonger dan
                                                                                     1 jaar,136 wat erg hoog is vergeleken bij andere Europese landen (vergelijk Nederland 35 per 100.000). De
                                                                                     toename aan invaginaties na vaccinatie is in Frankrijk geschat op 8 tot 10 per 100.000 gevaccineerde kinderen,135
a
  Zoals de Brighton criteria die veel in internationaal onderzoek worden gebruikt.   ook hoger dan in andere Europese landen.
          Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 07 | Aanbevelingen                                                                                                                       Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 45 van 67
invaginaties bij gevaccineerde kinderena waren fataal verlopen, waarbij                                             bescherming drie jaar zou duren, de kans op een ernstige bijwerking 1 op
het feit dat deze kinderen laat of niet in het ziekenhuis waren opgenomen                                           100.000 zou zijn, en het vaccin vergoed zou worden, had ongeveer 76
een belangrijke rol had gespeeld.135, b De beslissing van de HCSP om zijn                                           procent van de ouders de intentie om hun kind te vaccineren. De opzet
advies in te trekken wordt niet ondersteund door de internationale                                                  van het discrete choice experiment geeft waarschijnlijk betrouwbaardere
wetenschappelijke literatuur, die slechts een zeer geringe toename van                                              resultaten dan het vragenlijstonderzoek, onder meer omdat er goed werd
het risico op een invaginatie laat zien en geen aanleiding geeft tot zorgen                                         uitgelegd wat rotavirus is. Dat is kennis die bij veel ouders ontbreekt,
over andere bijwerkingen (zie hoofdstuk vier). De Franse casus illustreert                                          aangezien er relatief weinig diagnositiek naar rotavirus wordt gedaan en
volgens de commissie hoe belangrijk monitoring en informatievoorziening                                             de behandelend arts de verwekker van een gastro-enteritis bij een kind
zijn en hoe maatschappelijke onrust zou kunnen ontstaan.                                                            meestal niet benoemt. Op grond van dit onderzoek kan geconcludeerd
Het RIVM heeft diverse onderzoeken uitgevoerd die een aanwijzing                                                    worden dat er sprake is van een positieve intentie bij de meeste ouders,
kunnen geven van het draagvlak voor vaccinatie tegen rotavirus in                                                   maar er kunnen geen conclusies getrokken worden over wat er op
Nederland. Tussen 2012 en 2014 heeft vragenlijstonderzoek plaats-                                                   maatschappelijk niveau zou gebeuren.
gevonden naar de acceptatie van nieuwe vaccinaties bij ouders met                                                   Wanneer vaccinatie tegen rotavirus het draagvlak voor het RVP zou
kinderen jonger dan 4 jaar. Ongeveer 40 tot 50 procent van de                                                       aantasten, zou dit een zeer onwenselijk effect zijn en een argument tegen
deelnemende ouders rapporteerde de intentie om hun kinderen te                                                      vaccinatie. De commissie vindt dit argument bij gebrek aan evidentie
vaccineren wanneer vaccinatie tegen rotavirus in het RVP zou zijn                                                   echter te speculatief om het zwaar mee te laten wegen bij haar advies. De
opgenomen. Daarnaast is een discrete choice experiment (waarbij                                                     commissie beveelt als voorzorgsmaatregel aan om, ongeacht welke
deelnemers een keuze moeten maken uit verschillende scenario’s)                                                     vaccinatiestrategie gekozen wordt, veel aandacht te besteden aan de
uitgevoerd onder ouders van kinderen van 6 weken oud. Bij een setting                                               communicatie met ouders.
die het meest overeenkomt met de situatie die in dit advies beschreven
wordt, waarbij de effectiviteit van het vaccin 75 procent zou zijn, de                                              7.6 Verschillen tussen de twee vaccins
                                                                                                                    De commissie spreekt geen voorkeur uit voor een van beide vaccins,
  Waarvan één na de derde dosis van RV5 optrad en waarschijnlijk niet aan vaccinatie kon worden toegeschreven
                                                                                                                    aangezien beide vaccins even effectief zijn en een soortgelijk
a
b
  De HCSP merkt in zijn advies ook op dat in geen enkel ander Europees land een fatale invaginatie na vaccinatie
  geraporteerd was.135 In Australië, waar vaccinatie tegen rotavirus is ingevoerd in 2007, zijn sinds 2000 helemaal veiligheidsprofiel hebben. Dat neemt niet weg dat er verschillen zijn die
  geen kinderen overleden aan een invaginatie.137
          Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 07 | Aanbevelingen                                                                           Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 46 van 67
gevolgen kunnen hebben voor de implementatie. Ten eerste is het aantal   vaccin tegen rotavirus en norovirus,140 wat interessant is zowel vanuit het
doseringen dat nodig is verschillend: RV1 moet tweemaal toegediend       perspectief van reductie van ziektelast als van kosteneffectiviteit. Dit
worden, RV5 driemaal. Dat betekent dat, wanneer gevaccineerd wordt       vaccin bevindt zich echter nog in een experimenteel stadium.
met RV5, een extra vaccinatiemoment ingepland moet worden en voor
extra opslagcapaciteit gezorgd moet worden. Welke aspecten – naast de
vaccinprijs – doorslaggevend zijn voor de keuze voor een bepaald vaccin
kan het beste door het RIVM bepaald worden.
7.7 Vaccins in ontwikkeling
Op dit moment zijn meerdere nieuwe vaccins tegen rotavirus in
ontwikkeling, zowel geïnactiveerde vaccins (die geïnjecteerd worden) als
levende orale vaccins.138 Voor zover de commissie kan overzien zijn deze
vaccins meer dan vijf jaar verwijderd van markttoelating in Europa. Eén
van de vaccins is ontwikkeld uit een stam die bij pasgeborenen voorkomt,
maar geen ziekte veroorzaakt. Deze stam biedt daarentegen wel
bescherming tegen ziekteverwekkende stammen.24,139 Dit vaccin heeft als
bijzondere eigenschap dat het meteen bij de geboorte toegediend zou
kunnen worden, wat zou zorgen voor bescherming in de eerste 6 weken
wanneer kinderen te jong zijn om met de huidige generatie vaccins
gevaccineerd te worden. Het is echter de vraag of dit vaccin binnen
afzienbare termijn op de Europese markt zal komen, omdat het voor
ontwikkelingslanden is ontwikkeld, waar kinderen op jongere leeftijd
besmet worden met rotavirus en waar de effectiviteit van de huidige
vaccins lager is.52 Tot slot wordt ook gewerkt aan een gecombineerd
       Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>Literatuur                           Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 47 van 67
literatuur
       Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 48 van 67
1
   Verberk JDMB-V, P.; de Melker, H.E. Rotavirus in the Netherlands:       10
                                                                              Ansari SA, Sattar SA, Springthorpe VS, Wells GA, Tostowaryk W.
   Background Information for the Health Council. RIVM, 2017.                 Rotavirus survival on human hands and transfer of infectious virus to
2
   College voor Zorgverzekeringen. CFH-rapport 07/33 rotavirusvaccin          animate and nonporous inanimate surfaces. J Clin Microbiol 1988;
   (Rotarix®). Diemen: College voor Zorgverzekeringen, 2007.                  26(8): 1513-8.
3
   Gezondheidsraad. De toekomst van het Rijksvaccinatieprogramma:          11
                                                                              Butz AM, Fosarelli P, Dick J, Cusack T, Yolken R. Prevalence of
   naar een programma voor alle leeftijden. Den Haag: Gezondheidsraad,        rotavirus on high-risk fomites in day-care facilities. Pediatrics 1993;
   2007; publicatienr. 2007/02.                                               92(2): 202-5.
4
   Gezondheidsraad. Het individuele, collectieve en publieke belang van    12
                                                                              Brisson M, Senecal M, Drolet M, Mansi JA. Health-related quality of life
   vaccinatie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2013; publicatienr. 2013/21.        lost to rotavirus-associated gastroenteritis in children and their parents:
5
   Gadroen K, Kemmeren JM, Bruijning-Verhagen PC, Straus SM,                  a Canadian prospective study. Pediatr Infect Dis J 2010; 29(1): 73-5.
   Weibel D, de Melker HE, e.a. Baseline incidence of intussusception in   13
                                                                              Hoffmann T, Iturriza M, Faaborg-Andersen J, Kraaer C, Nielsen CP,
   early childhood before rotavirus vaccine introduction, the Netherlands,    Gray J, e.a. Prospective study of the burden of rotavirus gastroenteritis
   January 2008 to December 2012. Euro Surveill 2017; 22(25).                 in Danish children and their families. Eur J Pediatr 2011; 170(12):
6
   Bishop RF, Davidson GP, Holmes IH, Ruck BJ. Detection of a new virus       1535-9.
   by electron microscopy of faecal extracts from children with acute      14
                                                                              Huppertz HI, Forster J, Heininger U, Roos R, Neumann HU,
   gastroenteritis. Lancet 1974; 1(7849): 149-51.                             Hammerschmidt T. The parental appraisal of the morbidity of diarrhea
7
   Desselberger U. Rotaviruses. Virus Res 2014; 190: 75-96.                   in infants and toddlers (PAMODI) survey. Clin Pediatr (Phila) 2008;
8
   Jain S, Vashistt J, Changotra H. Rotaviruses: is their surveillance        47(4): 363-71.
   needed? Vaccine 2014; 32(27): 3367-78.                                  15
                                                                              Diez Domingo J, Patrzalek M, Cantarutti L, Arnould B, Meunier J,
9
   Hungerford D, Vivancos R, EuroRotaNet network m, Read JM, Pitzer           Soriano-Gabarro M, e.a. The impact of childhood acute rotavirus
   VE, Cunliffe N, e.a. In-season and out-of-season variation of rotavirus    gastroenteritis on the parents’ quality of life: prospective observational
   genotype distribution and age of infection across 12 European              study in European primary care medical practices. BMC Pediatr 2012;
   countries before the introduction of routine vaccination, 2007/08 to       12: 58.
   2012/13. Euro Surveill 2016; 21(2).                                     16
                                                                              Mast TC, DeMuro-Mercon C, Kelly CM, Floyd LE, Walter EB. The impact
       Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 49 van 67
   of rotavirus gastroenteritis on the family. BMC Pediatr 2009; 9: 11.       subsequent infections. N Engl J Med 1996; 335(14): 1022-8.
17
   Wielen M van der, Giaquinto C, Gothefors L, Huelsse C, Huet F,          24
                                                                              Bishop RF, Barnes GL, Cipriani E, Lund JS. Clinical immunity after
   Littmann M, e.a. Impact of community-acquired paediatric rotavirus         neonatal rotavirus infection. A prospective longitudinal study in young
   gastroenteritis on family life: data from the REVEAL study. BMC Fam        children. N Engl J Med 1983; 309(2): 72-6.
   Pract 2010; 11: 22.                                                     25
                                                                              Tate JE, Burton AH, Boschi-Pinto C, Parashar UD, World Health
18
   Mast TC, Walter EB, Bulotsky M, Khawaja SS, DiStefano DJ, Sandquist        Organization-Coordinated Global Rotavirus Surveillance N. Global,
   MK, e.a. Burden of childhood rotavirus disease on health systems in        Regional, and National Estimates of Rotavirus Mortality in Children <5
   the United States. Pediatr Infect Dis J 2010; 29(2): e19-25.               Years of Age, 2000-2013. Clin Infect Dis 2016; 62 Suppl 2: S96-S105.
19
   Ruuska T, Vesikari T. A prospective study of acute diarrhoea in Finnish 26
                                                                              Koopmans M, Van Asperen I. Epidemiology of rotavirus infections in
   children from birth to 2 1/2 years of age. Acta Paediatr Scand 1991;       The Netherlands. Acta Paediatr Suppl 1999; 88(426): 31-7.
   80(5): 500-7.                                                           27
                                                                              LeBaron CW, Lew J, Glass RI, Weber JM, Ruiz-Palacios GM. Annual
20
   Senecal M, Brisson M, Lebel MH, Yaremko J, Wong R, Gallant LA, e.a.        rotavirus epidemic patterns in North America. Results of a 5-year
   Measuring the Impact of Rotavirus Acute Gastroenteritis Episodes           retrospective survey of 88 centers in Canada, Mexico, and the United
   (MIRAGE): A prospective community-based study. Can J Infect Dis            States. Rotavirus Study Group. JAMA 1990; 264(8): 983-8.
   Med Microbiol 2008; 19(6): 397-404.                                     28
                                                                              Pelt W van, Notermans D, Mevius DJ, e.a. Trends in gastroenteritis van
21
   Committee on Infectious D, American Academy of P. Prevention of            1996-2006:Verdere toename van ziekenhuisopnames, maar
   rotavirus disease: updated guidelines for use of rotavirus vaccine.        stabiliserende sterfte. RIVM, Infectieziekten Bulletin 2008; 19(1):24-31.
   Pediatrics 2009; 123(5): 1412-20.                                       29
                                                                              Hahne S, Hooiveld M, Vennema H, van Ginkel A, de Melker H,
22
   Payne DC, Staat MA, Edwards KM, Szilagyi PG, Gentsch JR,                   Wallinga J, e.a. Exceptionally low rotavirus incidence in the
   Stockman LJ, e.a. Active, population-based surveillance for severe         Netherlands in 2013/14 in the absence of rotavirus vaccination. Euro
   rotavirus gastroenteritis in children in the United States. Pediatrics     Surveill 2014; 19(43).
   2008; 122(6): 1235-43.                                                  30
                                                                              Leshem E, Moritz RE, Curns AT, Zhou F, Tate JE, Lopman BA, e.a.
23
   Velazquez FR, Matson DO, Calva JJ, Guerrero L, Morrow AL, Carter-          Rotavirus vaccines and health care utilization for diarrhea in the United
   Campbell S, e.a. Rotavirus infection in infants as protection against      States (2007-2011). Pediatrics 2014; 134(1): 15-23.
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                       Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 50 van 67
31
   Tate JE, Haynes A, Payne DC, Cortese MM, Lopman BA, Patel MM,                  31(4): 405-15.
   e.a. Trends in national rotavirus activity before and after introduction of 38
                                                                                  Pelt W van, Friesema I, Doorduyn Y, de Jager C, van Duynhoven Y.
   rotavirus vaccine into the national immunization program in the United         Trends in gastro-enteritis in the Netherlands, notitie met betrekking tot
   States, 2000 to 2012. Pediatr Infect Dis J 2013; 32(7): 741-4.                 2007. RIVM, 2009; Briefrapport 210221001.
32
   Patel MM, Pitzer VE, Alonso WJ, Vera D, Lopman B, Tate J, e.a.              39
                                                                                  Gleizes O, Desselberger U, Tatochenko V, Rodrigo C, Salman N,
   Global seasonality of rotavirus disease. Pediatr Infect Dis J 2013;            Mezner Z, e.a. Nosocomial rotavirus infection in European countries: a
   32(4): e134-47.                                                                review of the epidemiology, severity and economic burden of hospital-
33
   Bruijning-Verhagen P, Mangen MJ, Felderhof M, Hartwig NG, van                  acquired rotavirus disease. Pediatr Infect Dis J 2006; 25(1 Suppl):
   Houten M, Winkel L, e.a. Targeted rotavirus vaccination of high-risk           S12-21.
   infants; a low cost and highly cost-effective alternative to universal      40
                                                                                  Goossens LM, Standaert B, Hartwig N, Hovels AM, Al MJ. The cost-
   vaccination. BMC Med 2013; 11: 112.                                            utility of rotavirus vaccination with Rotarix (RIX4414) in the
34
   Bruijning-Verhagen P, Sankatsing V, Kunst A, van den Born C, Bleeker           Netherlands. Vaccine 2008; 26(8): 1118-27.
   E, Thijsen S, e.a. Rotavirus-related hospitalizations are responsible for   41
                                                                                  Mangen MJ, van Duynhoven YT, Vennema H, van Pelt W, Havelaar
   high seasonal peaks in all-cause pediatric hospitalizations. Pediatr           AH, de Melker HE. Is it cost-effective to introduce rotavirus vaccination
   Infect Dis J 2012; 31(12): e244-9.                                             in the Dutch national immunization program? Vaccine 2010; 28(14):
35
   NIVEL. NIVEL Zorgregistraties eerste lijn - Surveillance week 33.              2624-35.
   https://www.nivel.nl/sites/default/files/nivelsurveillance_2017_wk33a.      42
                                                                                  Wit MA de, Koopmans MP, Kortbeek LM, van Leeuwen NJ, Bartelds AI,
   pdf. Geraadpleegd: 31 augustus 2017.                                           van Duynhoven YT. Gastroenteritis in sentinel general practices,The
36
   Wit MA de, Koopmans MP, van der Blij JF, van Duynhoven YT. Hospital            Netherlands. Emerg Infect Dis 2001; 7(1): 82-91.
   admissions for rotavirus infection in the Netherlands. Clin Infect Dis      43
                                                                                  Wit MA de, Koopmans MP, Kortbeek LM, van Leeuwen NJ, Vinje J, van
   2000; 31(3): 698-704.                                                          Duynhoven YT. Etiology of gastroenteritis in sentinel general practices
37
   Friesema IH, de Boer RF, Duizer E, Kortbeek LM, Notermans DW,                  in the netherlands. Clin Infect Dis 2001; 33(3): 280-8.
   Norbruis OF, e.a. Etiology of acute gastroenteritis in children requiring   44
                                                                                  Wit MA de, Koopmans MP, Kortbeek LM, Wannet WJ, Vinje J, van
   hospitalization in the Netherlands. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;      Leusden F, e.a. Sensor, a population-based cohort study on
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                   Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 51 van 67
   gastroenteritis in the Netherlands: incidence and etiology. Am J            Geraadpleegd: 1 augustus 2017
   Epidemiol 2001; 154(7): 666-74.                                          51
                                                                               Soares-Weiser K, Maclehose H, Bergman H, Ben-Aharon I, Nagpal S,
45
   Wit MA de, Kortbeek LM, Koopmans MP, de Jager CJ, Wannet WJ,                Goldberg E, e.a. Vaccines for preventing rotavirus diarrhoea: vaccines
   Bartelds AI, e.a. A comparison of gastroenteritis in a general practice-    in use. Cochrane Database Syst Rev 2012; 11: CD008521.
   based study and a community-based study. Epidemiol Infect 2001;          52
                                                                               Lamberti LM, Ashraf S, Walker CL, Black RE. A Systematic Review of
   127(3): 389-97.                                                             the Effect of Rotavirus Vaccination on Diarrhea Outcomes Among
46
   European Medicines Agency. European public assessment report for            Children Younger Than 5 Years. Pediatr Infect Dis J 2016; 35(9): 992-8.
   Rotarix. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/              53
                                                                               Karafillakis E, Hassounah S, Atchison C. Effectiveness and impact of
   medicines/human/medicines/000639/human_med_001043.                          rotavirus vaccines in Europe, 2006-2014. Vaccine 2015; 33(18):
   jsp&mid=WC0b01ac058001d124. Geraadpleegd: 21 juni 2017.                     2097-107.
47
   European Medicines Agency. European public assessment report for         54
                                                                               Jonesteller CL, Burnett E, Yen C, Tate JE, Parashar UD. Effectiveness
   Rotateq. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/                 of Rotavirus Vaccination: A systematic review of the first decade of
   medicines/human/medicines/000669/human_med_001045.                          global post-licensure data, 2006-2016. Clin Infect Dis 2017.
   jsp&mid=WC0b01ac058001d124. Geraadpleegd: 21 juni 2017.                  55
                                                                               Leshem E, Lopman B, Glass R, Gentsch J, Banyai K, Parashar U, e.a.
48
   GSK. Product information Rotarix bijlage I samenvatting van de              Distribution of rotavirus strains and strain-specific effectiveness of the
   productkenmerken. http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_             rotavirus vaccine after its introduction: a systematic review and meta-
   library/EPAR_-_Product_Information/human/000639/WC500054789.                analysis. Lancet Infect Dis 2014; 14(9): 847-56.
   pdf. Geraadpleegd: 1 augustus 2017.                                      56
                                                                               Omenaca F, Sarlangue J, Szenborn L, Nogueira M, Suryakiran PV,
49
   MSD. Product information Rotateq bijlage I samenvatting                     Smolenov IV, e.a. Safety, reactogenicity and immunogenicity of the
   productkenmerken. http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_             human rotavirus vaccine in preterm European Infants: a randomized
   library/EPAR_-_Product_Information/human/000669/WC500054185.                phase IIIb study. Pediatr Infect Dis J 2012; 31(5): 487-93.
   pdf. Geraadpleegd: 1 augustus 2017.                                      57
                                                                               Wielen M van der, van Damme P. Pentavalent human-bovine (WC3)
50
   ECDC. Recommended immunisations for rotavirus infection. http://            reassortant rotavirus vaccine in special populations: a review of data
   vaccine-schedule.ecdc.europa.eu/Pages/Scheduler.aspx.                       from the Rotavirus Efficacy and Safety Trial. Eur J Clin Microbiol Infect
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                    Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 52 van 67
   Dis 2008; 27(7): 495-501.                                                 64
                                                                                Raes M, Strens D, Vergison A, Verghote M, Standaert B. Reduction in
58
   Goveia MG, Rodriguez ZM, Dallas MJ, Itzler RF, Boslego JW, Heaton            pediatric rotavirus-related hospitalizations after universal rotavirus
   PM, e.a. Safety and efficacy of the pentavalent human-bovine (WC3)           vaccination in Belgium. Pediatr Infect Dis J 2011; 30(7): e120-5.
   reassortant rotavirus vaccine in healthy premature infants. Pediatr       65
                                                                                Cheuvart B, Friedland LR, Abu-Elyazeed R, Han HH, Guerra Y,
   Infect Dis J 2007; 26(12): 1099-104.                                         Verstraeten T. The human rotavirus vaccine RIX4414 in infants: a
59
   ZonMw. Risk-group Infant Vaccination Against Rotavirus (RIVAR):              review of safety and tolerability. Pediatr Infect Dis J 2009; 28(3):
   Phase IV effectiveness study. https://www.zonmw.nl/nl/onderzoek-             225-32.
   resultaten/doelmatigheidsonderzoek/programmas/project-detail/goed-        66
                                                                                Dennehy PH, Goveia MG, Dallas MJ, Heaton PM. The integrated
   gebruik-geneesmiddelen/risk-group-infant-vaccination-against-                phase III safety profile of the pentavalent human-bovine (WC3)
   rotavirus-rivar-phase-iv-effectiveness-study/. Geraadpleegd: 31              reassortant rotavirus vaccine. Int J Infect Dis 2007; 11 Suppl 2: S36-42.
   augustus 2017.                                                            67
                                                                                Dennehy PH, Bertrand HR, Silas PE, Damaso S, Friedland LR,
60
   Julius Center. RIVAR. https://portal.juliuscentrum.nl/care/en-us/            Abu-Elyazeed R. Coadministration of RIX4414 oral human rotavirus
   careactivities/careactivities/rivar.aspx. Geraadpleegd: 31 augustus          vaccine does not impact the immune response to antigens contained in
   2017.                                                                        routine infant vaccines in the United States. Pediatrics 2008; 122(5):
61
   Scarbrough Lefebvre CD, Terlinden A, Standaert B. Dissecting the             e1062-6.
   indirect effects caused by vaccines into the basic elements. Hum          68
                                                                                Rodriguez ZM, Goveia MG, Stek JE, Dallas MJ, Boslego JW, DiNubile
   Vaccin Immunother 2015; 11(9): 2142-57.                                      MJ, e.a. Concomitant use of an oral live pentavalent human-bovine
62
   Yi J, Anderson EJ. Rotavirus vaccination: short-term indirect herd           reassortant rotavirus vaccine with licensed parenteral pediatric
   protection, long-term uncertainty. Expert Rev Vaccines 2013; 12(6):          vaccines in the United States. Pediatr Infect Dis J 2007; 26(3): 221-7.
   585-7.                                                                    69
                                                                                Murphy TV, Gargiullo PM, Massoudi MS, Nelson DB, Jumaan AO,
63
   Sabbe M, Berger N, Blommaert A, Ogunjimi B, Grammens T, Callens              Okoro CA, e.a. Intussusception among infants given an oral rotavirus
   M, e.a. Sustained low rotavirus activity and hospitalisation rates in the    vaccine. N Engl J Med 2001; 344(8): 564-72.
   post-vaccination era in Belgium, 2007 to 2014. Euro Surveill 2016;        70
                                                                                Ruiz-Palacios GM, Perez-Schael I, Velazquez FR, Abate H, Breuer T,
   21(27).                                                                      Clemens SC, e.a. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against
        Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                 Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 53 van 67
   severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006; 354(1): 11-22.        following monovalent rotavirus vaccination in England: A self-controlled
71
   Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, van Damme P, Santosham M,                case-series evaluation Ref. No: JVAC-D-16-01124. Vaccine 2016;
   Rodriguez Z, e.a. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine        34(50): 6115.
   (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006; 354(1):         78
                                                                              Velazquez FR, Colindres RE, Grajales C, Hernandez MT, Mercadillo
   23-33.                                                                     MG, Torres FJ, e.a. Postmarketing surveillance of intussusception
72
   Carlin JB, Macartney KK, Lee KJ, Quinn HE, Buttery J, Lopert R, e.a.       following mass introduction of the attenuated human rotavirus vaccine
   Intussusception risk and disease prevention associated with rotavirus      in Mexico. Pediatr Infect Dis J 2012; 31(7): 736-44.
   vaccines in Australia’s National Immunization Program. Clin Infect Dis  79
                                                                              Weintraub ES, Baggs J, Duffy J, Vellozzi C, Belongia EA, Irving S, e.a.
   2013; 57(10): 1427-34.                                                     Risk of intussusception after monovalent rotavirus vaccination. N Engl J
73
   Escolano S, Hill C, Tubert-Bitter P. Intussusception risk after RotaTeq    Med 2014; 370(6): 513-9.
   vaccination: evaluation from worldwide spontaneous reporting data       80
                                                                              Yih WK, Lieu TA, Kulldorff M, Martin D, McMahill-Walraven CN, Platt R,
   using a self-controlled case series approach. Vaccine 2015; 33(8):         e.a. Intussusception risk after rotavirus vaccination in U.S. infants. N
   1017-20.                                                                   Engl J Med 2014; 370(6): 503-12.
74
   Haber P, Parashar UD, Haber M, DeStefano F. Intussusception after       81
                                                                              Leino T, Ollgren J, Stromberg N, Elonsalo U. Evaluation of the
   monovalent rotavirus vaccine-United States, Vaccine Adverse Event          Intussusception Risk after Pentavalent Rotavirus Vaccination in Finnish
   Reporting System (VAERS), 2008-2014. Vaccine 2015; 33(38): 4873-7.         Infants. PLoS One 2016; 11(3): e0144812.
75
   Haber P, Patel M, Pan Y, Baggs J, Haber M, Museru O, e.a.               82
                                                                              Rosillon D, Buyse H, Friedland LR, Ng SP, Velazquez FR, Breuer T.
   Intussusception after rotavirus vaccines reported to US VAERS, 2006-       Risk of Intussusception After Rotavirus Vaccination: Meta-analysis of
   2012. Pediatrics 2013; 131(6): 1042-9.                                     Postlicensure Studies. Pediatr Infect Dis J 2015; 34(7): 763-8.
76
   Patel MM, Lopez-Collada VR, Bulhoes MM, De Oliveira LH, Bautista        83
                                                                              Oberle D, Jenke AC, von Kries R, Mentzer D, Keller-Stanislawski B.
   Marquez A, Flannery B, e.a. Intussusception risk and health benefits of    Rotavirus vaccination: a risk factor for intussusception?
   rotavirus vaccination in Mexico and Brazil. N Engl J Med 2011; 364(24):    Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz
   2283-92.                                                                   2014; 57(2): 234-41.
77
   Stowe J, Andrews N, Ladhani S, Miller E. The risk of intussusception    84
                                                                              Simonsen L, Viboud C, Elixhauser A, Taylor RJ, Kapikian AZ. More on
       Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                  Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 54 van 67
   RotaShield and intussusception: the role of age at the time of              2004. Ann Acad Med Singapore 2006; 35(10): 674-9.
   vaccination. J Infect Dis 2005; 192 Suppl 1: S36-43.                     92
                                                                               Buettcher M, Baer G, Bonhoeffer J, Schaad UB, Heininger U. Three-
85
   Vesikari T, van Damme P, Giaquinto C, Dagan R, Guarino A, Szajewska         year surveillance of intussusception in children in Switzerland.
   H, e.a. European Society for Paediatric Infectious Diseases consensus       Pediatrics 2007; 120(3): 473-80.
   recommendations for rotavirus vaccination in Europe: update 2014.        93
                                                                               Chang EJ, Zangwill KM, Lee H, Ward JI. Lack of association between
   Pediatr Infect Dis J 2015; 34(6): 635-43.                                   rotavirus infection and intussusception: implications for use of
86
   Yung CF, Chong CY, Thoon KC. Age at First Rotavirus Vaccination and         attenuated rotavirus vaccines. Pediatr Infect Dis J 2002; 21(2): 97-102.
   Risk of Intussusception in Infants: A Public Health Modeling Analysis.   94
                                                                               Chen YE, Beasley S, Grimwood K, New Zealand Rotavirus Study G.
   Drug Saf 2016; 39(8): 745-8.                                                Intussusception and rotavirus associated hospitalisation in New
87
   Jiang J, Jiang B, Parashar U, Nguyen T, Bines J, Patel MM. Childhood        Zealand. Arch Dis Child 2005; 90(10): 1077-81.
   intussusception: a literature review. PLoS One 2013; 8(7): e68482.       95
                                                                               Jenke AC, Klaassen-Mielke R, Zilbauer M, Heininger U, Trampisch H,
88
   Buttery JP, Danchin MH, Lee KJ, Carlin JB, McIntyre PB, Elliott EJ, e.a.    Wirth S. Intussusception: incidence and treatment-insights from the
   Intussusception following rotavirus vaccine administration: post-           nationwide German surveillance. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;
   marketing surveillance in the National Immunization Program in              52(4): 446-51.
   Australia. Vaccine 2011; 29(16): 3061-6.                                 96
                                                                               Weiss S, Streng A, Kries R, Liese J, Wirth S, Jenke AC. Incidence of
89
   Simonsen L, Morens D, Elixhauser A, Gerber M, Van Raden M,                  intussusception in early infancy: a capture-recapture estimate for
   Blackwelder W. Effect of rotavirus vaccination programme on trends in       Germany. Klin Padiatr 2011; 223(7): 419-23.
   admission of infants to hospital for intussusception. Lancet 2001;       97
                                                                               Samad L, Cortina-Borja M, Bashir HE, Sutcliffe AG, Marven S,
   358(9289): 1224-9.                                                          Cameron JC, e.a. Intussusception incidence among infants in the UK
90
   Tate JE, Yen C, Steiner CA, Cortese MM, Parashar UD.                        and Republic of Ireland: a pre-rotavirus vaccine prospective
   Intussusception Rates Before and After the Introduction of Rotavirus        surveillance study. Vaccine 2013; 31(38): 4098-102.
   Vaccine. Pediatrics 2016; 138(3).                                        98
                                                                               Feikin DR, Laserson KF, Ojwando J, Nyambane G, Ssempijja V, Audi A,
91
   Boudville IC, Phua KB, Quak SH, Lee BW, Han HH, Verstraeten T, e.a.         e.a. Efficacy of pentavalent rotavirus vaccine in a high HIV prevalence
   The epidemiology of paediatric intussusception in Singapore: 1997 to        population in Kenya. Vaccine 2012; 30 Suppl 1: A52-60.
       Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                      Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 55 van 67
99
    Laserson KF, Nyakundi D, Feikin DR, Nyambane G, Cook E, Oyieko J,             association between rotavirus vaccination and childhood seizures in the
    e.a. Safety of the pentavalent rotavirus vaccine (PRV), RotaTeq((R)), in      year following vaccination in US children. Clin Infect Dis 2014; 58(2):
    Kenya, including among HIV-infected and HIV-exposed infants. Vaccine          173-7.
    2012; 30 Suppl 1: A61-70.                                                 107
                                                                                  Anderson EJ. Rotavirus vaccines: viral shedding and risk of
100
    Steele AD, Madhi SA, Louw CE, Bos P, Tumbo JM, Werner CM, e.a.                transmission. Lancet Infect Dis 2008; 8(10): 642-9.
    Safety, Reactogenicity, and Immunogenicity of Human Rotavirus             108
                                                                                  Hsieh YC, Wu FT, Hsiung CA, Wu HS, Chang KY, Huang YC.
    Vaccine RIX4414 in Human Immunodeficiency Virus-positive Infants in           Comparison of virus shedding after lived attenuated and pentavalent
    South Africa. Pediatr Infect Dis J 2011; 30(2): 125-30.                       reassortant rotavirus vaccine. Vaccine 2014; 32(10): 1199-204.
101
    Patel NC, Hertel PM, Estes MK, de la Morena M, Petru AM, Noroski          109
                                                                                  Rivera L, Pena LM, Stainier I, Gillard P, Cheuvart B, Smolenov I, e.a.
    LM, e.a. Vaccine-acquired rotavirus in infants with severe combined           Horizontal transmission of a human rotavirus vaccine strain--a
    immunodeficiency. N Engl J Med 2010; 362(4): 314-9.                           randomized, placebo-controlled study in twins. Vaccine 2011; 29(51):
102
    Centers for Disease C, Prevention. Addition of severe combined                9508-13.
    immunodeficiency as a contraindication for administration of rotavirus    110
                                                                                  Velthuis AG, de Jong MC, de Bree J. Comparing methods to quantify
    vaccine. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010; 59(22): 687-8.                       experimental transmission of infectious agents. Math Biosci 2007;
103
    Gezondheidsraad. Neonatale screening: nieuwe aanbevelingen. Den               210(1): 157-76.
    Haag: Gezondheidsraad, 2015; publicatienr. 2015/08.                       111
                                                                                  Hemming M, Vesikari T. Vaccine-derived human-bovine double
104
    Castellazzi L, Principi N, Agostoni C, Esposito S. Benign convulsions in      reassortant rotavirus in infants with acute gastroenteritis. Pediatr Infect
    children with mild gastroenteritis. Eur J Paediatr Neurol 2016; 20(5):        Dis J 2012; 31(9): 992-4.
    690-5.                                                                    112
                                                                                  Payne DC, Edwards KM, Bowen MD, Keckley E, Peters J, Esona MD,
105
    Pardo-Seco J, Cebey-Lopez M, Martinon-Torres N, Salas A, Gomez-               e.a. Sibling transmission of vaccine-derived rotavirus (RotaTeq)
    Rial J, Rodriguez-Tenreiro C, e.a. Impact of Rotavirus Vaccination on         associated with rotavirus gastroenteritis. Pediatrics 2010; 125(2):
    Childhood Hospitalization for Seizures. Pediatr Infect Dis J 2015; 34(7):     e438-41.
    769-73.                                                                   113
                                                                                  Donato CM, Ch’ng LS, Boniface KF, Crawford NW, Buttery JP, Lyon M,
106
    Payne DC, Baggs J, Zerr DM, Klein NP, Yih K, Glanz J, e.a. Protective         e.a. Identification of strains of RotaTeq rotavirus vaccine in infants with
         Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                     Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 56 van 67
    gastroenteritis following routine vaccination. J Infect Dis 2012; 206(3):     4745-53.
    377-83.                                                                   122
                                                                                  European Medicines Agency. European Medicines Agency confirms
114
    Monk HM, Motsney AJ, Wade KC. Safety of rotavirus vaccine in the              positive benefit-risk balance of Rotarix; Porcine circovirus type 1 in the
    NICU. Pediatrics 2014; 133(6): e1555-60.                                      oral vaccine poses no risk to public health. http://www.ema.europa.eu/
115
    Martcheva M, Bolker BM, Holt RD. Vaccine-induced pathogen strain              ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2010/07/news_
    replacement: what are the mechanisms? J R Soc Interface 2008; 5(18):          detail_001059.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1. Geraadpleegd: 21 juni
    3-13.                                                                         2017.
116
    Hull JJ, Teel EN, Kerin TK, Freeman MM, Esona MD, Gentsch JR, e.a.        123
                                                                                  FDA. Update on rotavirus vaccines. https://www.fda.gov/NewsEvents/
    United States rotavirus strain surveillance from 2005 to 2008: genotype       PublicHealthFocus/ucm205585.htm. Geraadpleegd: 31 augustus 2017.
    prevalence before and after vaccine introduction. Pediatr Infect Dis J    124
                                                                                  Clark A, Jit M, Andrews N, Atchison C, Edmunds WJ, Sanderson C.
    2011; 30(1 Suppl): S42-7.                                                     Evaluating the potential risks and benefits of infant rotavirus vaccination
117
    Kirkwood CD, Boniface K, Barnes GL, Bishop RF. Distribution of                in England. Vaccine 2014; 32(29): 3604-10.
    rotavirus genotypes after introduction of rotavirus vaccines, Rotarix(R)  125
                                                                                  Desai R, Cortese MM, Meltzer MI, Shankar M, Tate JE, Yen C, e.a.
    and RotaTeq(R), into the National Immunization Program of Australia.          Potential intussusception risk versus benefits of rotavirus vaccination in
    Pediatr Infect Dis J 2011; 30(1 Suppl): S48-53.                               the United States. Pediatr Infect Dis J 2013; 32(1): 1-7.
118
    EuroRotanet. EuroRotanet: Annual report 2015. 2016.                       126
                                                                                  Jit M, Bilcke J, Mangen MJ, Salo H, Melliez H, Edmunds WJ, e.a. The
119
    Petricciani J, Sheets R, Griffiths E, Knezevic I. Adventitious agents in      cost-effectiveness of rotavirus vaccination: Comparative analyses for
    viral vaccines: lessons learned from 4 case studies. Biologicals 2014;        five European countries and transferability in Europe. Vaccine 2009;
    42(5): 223-36.                                                                27(44): 6121-8.
120
    WHO. Porcine circoviruses and rotavirus vaccines. http://www.who.int/     127
                                                                                  Jit M, Mangen MJ, Melliez H, Yazdanpanah Y, Bilcke J, Salo H, e.a. An
    vaccine_safety/committee/topics/rotavirus/rotarix_and_rotateq/                update to “The cost-effectiveness of rotavirus vaccination: comparative
    Jun_2010/en/. Geraadpleegd: 21 juni 2017.                                     analyses for five European countries and transferability in Europe”.
121
    McClenahan SD, Krause PR, Uhlenhaut C. Molecular and infectivity              Vaccine 2010; 28(47): 7457-9.
    studies of porcine circovirus in vaccines. Vaccine 2011; 29(29-30):       128
                                                                                  Rozenbaum MH, Mangen MJ, Giaquinto C, Wilschut JC, Hak E,
         Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                                                  Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 57 van 67
    Postma MJ, e.a. Cost-effectiveness of rotavirus vaccination in the          Sante publique France: http://invs.santepubliquefrance.fr//Publications-
    Netherlands; the results of a consensus model. BMC Public Health            et-outils/BEH-Bulletin-epidemiologique-hebdomadaire/Archives/2012/
    2011; 11: 462.                                                              BEH-n-10-11-2012/Version-francaise/Epidemiologie-de-l-invagination-
129
    Tu HA, Rozenbaum MH, de Boer PT, Noort AC, Postma MJ. An update             intestinale-aigue-chez-l-enfant-de-moins-de-1-an.-Resultats-
    of “Cost-effectiveness of rotavirus vaccination in the Netherlands: the     preliminaires-de-l-etude-Epistudy. Geraadpleegd: 31 augustus 2017
    results of a Consensus Rotavirus Vaccine model”. BMC Infect Dis         137
                                                                                Immunise Australia Programme. Rotavirus vaccine and intussusception
    2013; 13: 54.                                                               information for Parents and Guardians. http://www.immunise.health.
130
    Zomer TP, van Duynhoven YT, Mangen MJ, van der Maas NA,                     gov.au/internet/immunise/publishing.nsf/Content/ITO136-cnt.
    Vennema H, Boot H, e.a. Assessing the introduction of universal             Geraadpleegd: 1 augustus 2017.
    rotavirus vaccination in the Netherlands. Vaccine 2008; 26(29-30):      138
                                                                                Kirkwood CD, Ma LF, Carey ME, Steele AD. The rotavirus vaccine
    3757-64.                                                                    development pipeline. Vaccine 2017.
131
    Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen baarmoederhalskanker.                 139
                                                                                Bines JE, Danchin M, Jackson P, Handley A, Watts E, Lee KJ, e.a.
    Gezondheidsraad, 2008. publicatienr. 2008/08.                               Safety and immunogenicity of RV3-BB human neonatal rotavirus
132
    RIVM. Vaccinatiegraad en jaarverslag Rijksvaccinatieprogramma               vaccine administered at birth or in infancy: a randomised, double-blind,
    Nederland 2016. 2017.                                                       placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis 2015; 15(12): 1389-97.
133
    Paulke-Korinek M, Kollaritsch H, Aberle SW, Zwazl I, Schmidle-Loss B,   140
                                                                                Tamminen K, Lappalainen S, Huhti L, Vesikari T, Blazevic V. Trivalent
    Vecsei A, e.a. Sustained low hospitalization rates after four years of      combination vaccine induces broad heterologous immune responses to
    rotavirus mass vaccination in Austria. Vaccine 2013; 31(24): 2686-91.       norovirus and rotavirus in mice. PLoS One 2013; 8(7): e70409.
134
    Haut Conseil de la santé publique. Vaccination des nourrissons contre   141
                                                                                College voor Zorgverzekeringen. Van preventie verzekerd. Diemen,
    les infections à rotavirus. Recommandations. 2013.                          2007.
135
    Haut Conseil de la santé publique. Avis relatif à la vaccination des    142
                                                                                Huppertz HI, Soriano-Gabarro M, Grimprel E, Franco E, Mezner Z,
    nourrissons vis-à-vis des gastroentérites à rotavirus. 2015.                Desselberger U, e.a. Intussusception among young children in Europe.
136
    Kamdem AF, ea. Épidémiologie de l’invagination intestinale aiguë chez       Pediatr Infect Dis J 2006; 25(1 Suppl): S22-9.
    l’enfant de moins de 1 an. Résultats préliminaires de l’étude Epistudy. 143
                                                                                Fischer TK, Bihrmann K, Perch M, Koch A, Wohlfahrt J, Kare M, e.a.
         Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                  Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 58 van 67
    Intussusception in early childhood: a cohort study of 1.7 million
    children. Pediatrics 2004; 114(3): 782-5.
144
    Trotta F, da Cas R, Bella A, Santuccio C, Salmaso S. Intussusception
    hospitalizations incidence in the pediatric population in Italy: a
    nationwide cross-sectional study. Ital J Pediatr 2016; 42(1): 89.
145
    Costantino C, Restivo V, Cuccia M, Furnari R, Amodio E, Vitale F.
    Analysis of hospitalizations due to intussusception in Sicily in the
    pre-rotavirus vaccination era (2003-2012). Ital J Pediatr 2015; 41: 52.
146
    Palupi-Baroto R, Lee KJ, Carlin JB, Bines JE. Intussusception in
    Australia: epidemiology prior to the introduction of rotavirus vaccine.
    Aust N Z J Public Health 2015; 39(1): 11-4.
         Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>Bijlagen                             Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 59 van 67
bijlagen
       Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>Bijlagen                                                                                                   Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 60 van 67
A        Beoordelingskader                                                  financiering in de middelste kolom moet niet worden uitgelegd als ‘de
                                                                            zorgverzekering’. Daarvan kan sprake zijn als vaccinatie door het
                                                                            Zorginstituut kan worden uitgelegd als ‘geïndiceerde preventie’.141
De verwachte of vereiste overheidsbemoeienis neemt toe naarmate
vaccinatie een duidelijker volksgezondheids- of maatschappelijk belang      Criteria voor opname van een vaccinatie in een publiek programma
dient. De overheidsbemoeienis bij vaccinatie is gebaseerd op twee           De bescherming van de bevolking en het maatschappelijk leven is des te
uitgangspunten. Ten eerste heeft de overheid de taak om de bevolking en     nadrukkelijker een taak van de overheid naarmate, door het besmettelijke
het maatschappelijk leven te beschermen. Ten tweede streeft ze naar een     karakter van een infectie, het maatschappelijk leven meer kan
rechtvaardige verdeling van zorg. In tabel C.1 zijn deze uitgangspunten     belemmeren of zelfs ontwrichten en naarmate individuen zelf minder in
uitgewerkt voor het gehele spectrum van de vaccinatiezorg.4 De              staat zijn om zich te beschermen. Dit geldt in het bijzonder bij
tabelindeling in kolommen van links naar rechts met individueel, collectief infectieziekten en vooral wanneer het gevaar van besmetting dreigt. Een
en publiek belang heeft een duidelijke basis in het niveau van              infectieziekte kan de gezondheid van individuen ondermijnen die op hun
overheidsbemoeienis, maar kent geen harde grenzen. Essentieel is dan        beurt onbedoeld de gezondheid van anderen kunnen schaden. Als een
ook de constatering dat het spectrum een continuüm vormt.                   gevaarlijk micro-organisme zich snel verspreidt in een gemeenschap,
In de tabel wordt in de kolommen onbedoeld grote nadruk gelegd op de        kunnen ziektelast en angst voor besmetting het maatschappelijk leven
financiering van vaccinatie. Overheidssteun ligt bij vaccinatie binnen het  verlammen. De commissie spreekt van een publiek belang als dit aan de
individuele domein niet direct voor de hand, terwijl het RVP compleet       orde is. De Gezondheidsraad hanteert zeven criteria om te kunnen
wordt gefinancierd door de overheid. Daartussen zijn er in principe meer    beoordelen of er goede redenen zijn om een vaccinatie op te nemen in
financieringsmogelijkheden (waaronder de rijksbegroting, (aanvullende)      een publiek programma (tabel C.2).4
zorgverzekering of een eigen bijdrage) te overwegen. De term collectieve
       Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>Bijlagen                                                                                                                                                            Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 61 van 67
Tabel C.1. Het spectrum van vaccinatiezorg en gerelateerde taken van de overheid
                                   Individuele gezondheidszorg                                                                                               Publieke gezondheidszorg
                                   Zorg voor eigen rekening (individu of bedrijf)          Essentiële zorg, collectief te financieren                        Publieke programma’s
                                   Beschikbaar maken van vaccins voor de bescherming       Bevorderen van gelijke bereikbaarheid van essentiële zorg         Bescherming van de bevolking en het maatschappelijk leven tegen
       Motivering van
                                   van individuen                                                                                                            ernstige infectieziekten
   verheidsbetrokkenheid
                                   • Toelating vaccins tot de markt                        • Besluit over uitvoering en financiering: opname in collectief   • Besluit over uitvoering en financiering: inhoud van het
   Overheidstaken in betreffende
                                                                                           pakket, al dan niet programmatisch, financiering via              programmatische aanbod, praktische organisatie, financiering via
                                                                                           Zorgverzekeringswet of rijksbegroting, eigen bijdrage             rijksbegroting
                                                                                           • Publieksvoorlichting                                            • Publieksvoorlichting
                                                                                           • Wet- en regelgeving en toezicht op gezondheidszorg              • Wet- en regelgeving en toezicht op gezondheidszorg
                                   • Publieksvoorlichting                                  • Monitoring of het beoogde effect (gelijke toegang, in           • Monitoring of de beoogde effecten (hoge vaccinatiegraad/
    deel van de vaccinatiezorg
                                   • Wet- en regelgeving en toezicht op gezondheidszorg    geselecteerde gevallen ook effectiviteit) bereikt wordt;          groepsimmuniteit, effectiviteit) bereikt worden; monitoring
                                   • Bewaking potentiële schadelijkheid                    monitoring ongewenste effecten op individueel en                  ongewenste effecten op individueel en populatieniveau
                                   (bijwerkingenregistratie)                               populatieniveau
                                   • Beoordeling kwaliteit, werkzaamheid en potentiële     • Criteria voor collectieve financiering                          • Criteria voor opname van een vaccinatie in een publiek
                                   schadelijkheid door geneesmiddelenautoriteiten          • Overwegingen voor een programmatische uitvoering: urgentie,     programma
          Beoordelingskader
                                   • Richtlijnen voor medisch handelen                     effectiviteit, doelmatigheid, kwaliteit                           • Standpunten van WHO en andere internationale organisaties voor
                                                                                           • Richtlijnen voor medisch handelen                               publieke gezondheid
                                                                                                                                                             • Internationale context
                                                                                                                                                             • Richtlijnen voor medisch handelen
                                   • Reizigersvaccinatie                                   • Vaccinatie van personen met een omschreven aandoening           • Rijksvaccinatieprogramma
                                   • Vaccinatie in het kader van bedrijfsgezondheidszorg   waardoor zij een hogere kans lopen op infectie of complicatie,    • BCG-vaccinatie van kinderen van ouder(s) uit risicolanden
          Voorbeelden
                                   (voor zover bescherming van werknemers)                 tegen hepatitis A, hepatitis B, pneumokokkenziekte en rabiës      • Vaccinatie tegen hepatitis B van personen uit risicogroepen
                                                                                           • Programmatische vaccinatie voor kwetsbare groepen, bijv.:       (homoseksuele mannen, injecterende druggebruikers)
                                                                                           • Ouderen en medische risicogroepen tegen seizoensgriep           • Vaccinatie bij volksgezondheidscrisis, zoals grieppandemie
                                                                                           • Bepaalde patiëntengroepen tegen Q-koorts                        • Vaccinatie in het kader van bedrijfsgezondheidszorg (voor zover
                                                                                                                                                             bescherming van derden)
                              Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>Bijlagen                                                                                                                                          Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 62 van 67
Tabel C.2. Criteria voor opname van een vaccinatie in een publiek programma                         Wanneer is met vaccinatie een collectief belang gemoeid?
 Ernst en omvang van de ziektelast
                                                                                                    Bij de bepaling van een collectief belang moet de vaccinatie kunnen
 1.  De infectieziekte leidt tot een aanmerkelijke ziektelast in de bevolking:                      worden aangemerkt als essentiële zorg. Daarbij is belangrijk dat die
     • de infectieziekte is ernstig voor individuen, en
     • de infectieziekte treft (potentieel) een omvangrijke groep.
                                                                                                    groepen beschermd worden voor wie bescherming het meest urgent is.
 Effectiviteit en veiligheid van de vaccinatie                                                      Dan kan het de verantwoordelijkheid van de overheid zijn om gelijke
 2.  De vaccinatie leidt tot een aanmerkelijke vermindering van de ziektelast in de bevolking:
     • het vaccin is effectief in het voorkomen van ziekte of reduceren van symptomen;              toegankelijkheid en een rechtvaardige verdeling van vaccinatie te
     • de benodigde vaccinatiegraad (als uitbannen van de ziekte of groepsimmuniteit het doel is)   bevorderen (met vaak ook een vorm van collectieve financiering).
     wordt gehaald.
 3.  Eventuele nadelige gezondheidseffecten van de vaccinatie (bijwerkingen) doen geen belangrijke  Bij beoordeling van de vraag of met een vaccinatie een collectief belang
     afbreuk aan de gezondheidswinst in de bevolking.
                                                                                                    gemoeid is, hanteert de Gezondheidsraad de criteria van tabel C.3 (een
 Aanvaardbaarheid van de vaccinatie
 4.  De last die een individu ondervindt door de afzonderlijke vaccinatie staat in een redelijke    wat minder uitgebreide vorm van tabel C.2). In het Gezondheidsraad-
     verhouding tot de gezondheidswinst voor de persoon zelf en de bevolking als geheel.
 5.  De last die een individu ondervindt door het totale vaccinatieprogramma staat in een redelijke
                                                                                                    advies ‘Het individuele, collectieve en publieke belang van vaccinatie’ uit
     verhouding tot de gezondheidswinst voor de persoon zelf en de bevolking als geheel.            2013 wordt dit minder uitgebreide beoordelingskader en het onderscheid
 Doelmatigheid van de vaccinatie
 6.  De verhouding tussen kosten en gezondheidswinst is gunstig in vergelijking met die van andere  tussen een publiek en collectief programma besproken.
     mogelijkheden om de ziektelast te reduceren.
 Prioritering van de vaccinatie
 7.  Met de keuze voor de vaccinatie wordt een (potentieel) urgent volksgezondheidsbelang gediend.  Tabel C.3. Criteria om een vaccinatie als essentiële zorg aan te kunnen merkena
                                                                                                      Ernst en omvang van de ziektelast
De criteria van tabel C.2 bieden in principe een hiërarchisch kader voor                              1.   De (infectie)ziekte leidt tot een aanmerkelijke individuele ziektelast.
                                                                                                      Effectiviteit en veiligheid van de vaccinatie
systematische bespreking van argumenten voor of tegen opname in een                                   2.   De vaccinatie leidt tot een aanmerkelijke vermindering van de ziektelast: het vaccin is effectief in
publiek programma. Elke vraag veronderstelt dat de voorgaande vraag al                                     het voorkomen van ziekte of reduceren van symptomen.
                                                                                                      3.   Eventuele nadelige gezondheidseffecten van de vaccinatie (bijwerkingen) doen geen belangrijke
een positief antwoord heeft gekregen. Het is echter vrijwel nooit zo                                       afbreuk aan de gezondheidswinst.
                                                                                                      Doelmatigheid van de vaccinatie
zwart-wit en de oordelen zijn altijd gekwalificeerd. De criteria vereisen een
                                                                                                      6.   De verhouding tussen kosten en gezondheidswinst is gunstig in vergelijking met die van andere
gedegen weging van de wetenschappelijke kennis, voordat een gewogen                                        mogelijkheden om de ziektelast te reduceren.
uitspraak gedaan kan worden over de sterke en zwakke punten van
vaccinatie. Het wordt nog complexer als er meerdere vaccinatieopties te
                                                                                                    a
                                                                                                       De nummering van de criteria is overeenkomstig met de nummering van de criteria voor opname van een
overwegen zijn met elk hun sterke en zwakke punten.                                                    vaccinatie in een publiek programma (tabel C.2).
          Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>Bijlagen                                                                                                                         Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 63 van 67
B          Informatie over invaginaties                                                      Hoe wordt invaginatie behandeld?
                                                                                             Sommige gediagnosticeerde invaginaties herstellen spontaan. In de meerderheid van
                                                                                             de gevallen wordt een invaginatie onder geleide van radiologie behandeld met een
Wat is invaginatie?
                                                                                             klysma met lucht, barium, of een zoutoplossing.87 Wanneer dit niet meer mogelijk is of
Een invaginatie houdt in dat twee delen van de darm als een telescoop in elkaar              niet werkt wordt operatief (laparoscopisch) ingegrepen, waarbij de invaginatie van de
schuiven. Als gevolg hiervan raakt de darmpassage geblokkeerd en kan de                      darm handmatig wordt teruggeduwd.87,142 Als de darm al sterk is beschadigd, is
bloedtoevoer van de darm verstoord raken. Als de afwijking niet tijdig wordt hersteld,       operatie met resectie (verwijdering van een deel) van de darm nodig. Aan een resectie
kan een deel van de darm door zuurstofgebrek afsterven. In dat geval is verwijdering         kunnen kinderen als restverschijsel chronische buikpijn overhouden. Er zijn geen
van een deel van de darm (resectie) nodig, anders leidt perforatie van de darm en            Nederlandse data over hoe vaak de verschillende behandelingen worden uitgevoerd.
ontsteking van het buikvlies uiteindelijk tot de dood. De oorzaak van invaginatie is         Uit twee recente onderzoeken uitgevoerd met data uit Sicilië en Australië blijkt dat het
meestal onbekend. Bij jonge kinderen is de meest voorkomende plaats voor een                 aantal gevallen waarin resectie nodig is bij kinderen jonger dan 1 jaar oud iets minder
invaginatie de overgang van de dunne darm naar de dikke darm (ileum-cecum). Het              is dan 5%.145,146
ziektebeeld omvat drie kenmerkende symptomen veroorzaakt door de blokkade van
de darm, die echter niet altijd tegelijk voorkomen. Eerst ontstaan pijnlijke krampen,        Hoe vaak komt sterfte door invaginatie voor?
vervolgens kan braken optreden en tot slot kan de weinige ontlasting die nog komt er
                                                                                             Sterfte aan invaginatie komt in geïndustrialiseerde samenlevingen niet vaak voor,
bloederig uitzien.142
                                                                                             omdat meestal tijdig medisch wordt ingegrepen.87,142 Er zijn geen Nederlandse cijfers
                                                                                             beschikbaar. Uit cijfers voor de WHO regio Europa (negen studies uit zeven landen
Hoe vaak komt invaginatie voor?                                                              verschenen tussen 2002-2012) blijkt een case-fatality rate van 0,1% (2.588 gevallen,
Invaginatie is een zeldzame aandoening. De incidentie is het hoogst bij kinderen onder       3 sterfgevallen) onder kinderen onder de 1 jaar die in het ziekenhuis werden
de 1 jaar, waarbij de piek bij 5 à 6 maanden ligt.87,142 De incidentie verschilt per land en opgenomen met een invaginatie.87 Dat komt overeen met 0,75 sterfgevallen per
zelfs per regio en kan bovendien veranderen over de tijd.87,143,144 De incidentie in         miljoen kinderen. Een review van publicaties over invaginatie in Europese landen
Nederland is berekend met behulp van twee datasets uit de periode 2008-2012.1,5              verschenen tussen 1995-2005 (zes studies, vijf landen) concludeert eveneens dat
Daaruit blijkt voor kinderen jonger dan 1 jaar een incidentie van 28 en van 35 per           minder dan 1% van de invaginaties leidt tot sterfte.142
100.000 per jaar.1,5 Onder kinderen jonger dan 3 maanden is de incidentie lager: 7-18
gevallen per 100.000 kinderen per jaar, en onder kinderen van 3-5 maanden hoger,
42-74 gevallen per 100.000 kinderen per jaar.1 Er zou sprake kunnen zijn van
onvolledige rapportage, waardoor de incidentie in werkelijkheid enigszins afwijkt.1 Er
zijn geen aanwijzingen dat de incidentie van invaginatie bij risicogroepen afwijkt.
Omdat de aandoening zeldzaam is, is dat ook moeilijker te achterhalen.
         Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>Bijlagen                                                                                                Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 64 van 67
C Tabellen nut-risicoverhouding en kosteneffectiviteit
Tabel 2. Nut-risico verhouding
                           Risicogroepen          Risicogroepen                               Algemeen (incl. risicogroepen
 Vaccinatie                Parameter              Absoluut                Kans 1 op           Absoluut                      Kans 1 op
 Geen                                             2006-2010     2013-2016 2006-2010 2013-2016 2006-2010         2013-2016   2006-2010   2013-2016
                           Rota opname            725           399       20        35        4.707             2.589       39          67
                           Rota Sterfte           6,5           5,5       2.223     2.493     6,5               5,5         28.102      31.162
                           Invaginatie incidentie 5,0                     2.857               63,9                          2.857
                           Invaginatie resectie   0,3           57.143                        3,2                           57.143
                           Invaginatie sterfte    0,0           2.857.142                     0,1                           2.857.142
 Algemeen                  VE                     2006-2010     2013-2016 2006-2010 2013-2016 2006-2010         2013-2016   2006-2010   2013-2016
                           Rota opname            203           102       72        135       1.318             659         135         261
                           Rota Sterfte           0,4           0,3       36.121    45.704    0,4               0,3         456.656     571.291
                           Invaginatie incidentie 5,3                     2.703               67,6                          2.703
                           Invaginatie resectie   0,3                     54.054              3,4                           54.054
                           Invaginatie sterfte    0,0                     2.702.703           0,1                           2.702.703
 voorkomen                 Rota opname            522           297                           3.389             1.930
                           Rota Sterfte           6,1           5,2                           6,1               5,2
 veroorzaakt               Invaginatie incidentie 0,3                                         3,7
                           Invaginatie resectie   0,0                                         0,2
                           Invaginatie sterfte    0,0                                         0,0
 Alleen risicogroepen                             2006-2010     2013-2016 2006-2010 2013-2016 2006-2010         2013-2016   2006-2010   2013-2016
                           Rota opname            279           145       52        95        4.261             2.208       43          78
                           Rota Sterfte           0,7           0,6       20.641    22.852    0,7               0.6         260.946     285.646
                           Invaginatie incidentie 5,3                     2.703               64,2                          2.845
                           Invaginatie resectie   0,3                     54.054              3,2                           56.904
                           Invaginatie sterfte    0,0                     2.702.703           0,1                           2.845.202
 voorkomen                 Rota opname            446           254                           446               254
                           Rota Sterfte           5,8           4,9                           5,8               4,9
 veroorzaakt               Invaginatie incidentie 0,3                                                           0,3
                           Invaginatie resectie   0,0                                                           0,0
                           Invaginatie sterfte    0,0                                                           0,0
          Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>Bijlagen                                                                                                                    Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 65 van 67
Tabel 3. vergelijking algemene vaccinatie ten opzichte van vaccinatie risicogroep             kinderen jonger dan 5 jaar, waarvan 8% of 68.555 kinderen tot
                                           Risicogroepen            Algemeen (incl.
                                                                                              risicogroepen behoren.
                                                                    risicogroepen           • Beide beschikbare vaccins zijn even effectief.
                                           2006-2010     2013-2016  2006-2010    2013-2016
 extra voorkomen    Rota opname            76 (15%)      43 (11%)   2.943 (87%) 1.676 (65%) • De effectiviteit van vaccinatie is gelijk bij de algemene populatie en de
                    Rota Sterfte           0,3 (4,6%)    0,3 (5,5%) 0,3 (4,6%)   0,3 (5,5%)   risicogroepen.
 extra veroorzaakt  Invaginatie incidentie 0                        3,4
                    Invaginatie resectie   0                        0,2                     • Sterfte door rotavirus komt bij gezonde kinderen incidenteel voor, maar
                    Invaginatie sterfte    0                        0
                                                                                              is heel zeldzaam en daarom niet betrouwbaar te kwantificeren. Er is
                                                                                              daarom geen rekening gehouden met incidentele sterfgevallen buiten
Toelichting bij Tabel 2 en 3                                                                  de risicogroepen om.
De cijfers over de ziektelast door rotavirus zijn berekend voor kinderen tot                Met betrekking tot de kans op een invaginatie zijn de volgende aannames
5 jaar, de cijfers over invaginatie zijn berekend voor kinderen tot 1 jaar.                 gedaan (zie hoofdstuk 4):
De commissie heeft gebruikt gemaakt van de data van Bruijning-Verhagen                      • De achtergrondincidentie is 35 per 100.000 kinderen jonger dan 1 jaar.
e.a. voor cijfers over de ziektelast en het verwachte effect van                            • Er zijn 2 extra invaginaties per 100.000 gevaccineerde kinderen
vaccinatie.33,34 Daarnaast heeft de commissie weergegeven hoe de cijfers                    • De populatiegrootte uit de periode 2006-2010 is aangehouden
eruit zouden zien aangepast aan het recent veranderde epidemiologisch                         (182.662 kinderen jonger dan 1 jaar)
patroon van rotavirus in de periode 2013-2016. (Bruijning-Verhagen                          • De incidentie is gelijk bij de algemene populatie en de risicogroepen
persoonlijke communicatie)                                                                  • Alle kinderen in het geboortecohort worden gevaccineerd
De waardes voor ziekenhuisopnames omvatten zowel community-                                 • In 5% van de gevallen is resectie van de darm nodig. Dit cijfer is
acquired infecties als noscomiale infecties. Er is rekening gehouden met                      afgeleid uit Italiaanse en Australische data. De commissie vindt het
enige mate van groepsbescherming. Met betrekking tot rotavirus zijn de                        aannemelijk dat de kans op een resectie in Nederland in ieder geval
volgende aannames gedaan:33                                                                   niet groter is.
• De populatiegrootte in de periode 2006-2010 was 913.310 kinderen                          • Sterfte door een invaginatie komt incidenteel voor, maar is zeldzaam en
    jonger dan 5 jaar waarvan 8% of 72.240 kinderen tot risicogroepen                         daarom niet betrouwbaar te kwantificeren. Volgens een review van
    behoren. De populatiegrootte in de periode 2013-2016 was 856.935                          internationale data voor Europese landen zou een invaginatie in 0,12%
          Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>Bijlagen                                                                                                                                                            Vaccinatie tegen rotavirus | pagina 66 van 67
      van de gevallen fataal aflopen.87 De kans om te overlijden verschilt                                               dan het voor Europese landen gezamenlijk gerapporteerde cijfer. De
      echter sterk tussen de landen waarover gegevens beschikbaar waren.                                                 sterfte door invaginaties is niet nauwkeurig vast te stellen, maar is toch
      Dat hangt mogelijk samen met verschillen in de zorgverlening en                                                    in de tabel opgenomen om het verschil met sterfte door rotavirus weer
      wellicht ook in geografie. De commissie vindt het aannemelijk dat de                                               te geven.
      kans om in Nederland aan een invaginatie in ieder geval niet groter is
Tabel 4. Kosteneffectiviteitsstudies
  Auteur en publicatiejaar                        ICER vanuit maatschappelijk         vaccinprijs per kind      Maximale vaccinprijs per kind voor         voorkomen              voorkomen opnames           voorkomen sterfte
                                                  perspectief                                                   ICER €20.000/ QALY                         ziekte-episodes        (CA en N)
  Zomer e.a. 2008130                              €119.000/DALY                       €153                      €46                                        34.000                 2.150                       2,5
  Goossens e.a. 2008      40
                                                  €21.900/QALY                        €90                       -                                          58.388                 3.748                       2
  Mangen e.a. 2010     41
                                                  €49.000/DALY                        €90                       -                                          43.000                 2.900                       3
                                                  €49.000/QALY a
  Jit e.a. 2010126,127                            Gezondheidszorg perspect            €90                       €28                                        -                      -                           -
                                                  €88.000/QALY
  Rozenbaum e.a. 2011128                          €46.700/QALY                        €75                       €58                                        34.214                 2.779                       0,48
  Tu e.a. 2013129                                 €15.600/QALY                        €75                       €78                                        -                      4.607
  Bruijning-Verhagen e.a. 2013    33
                                                  €21.200/QALY                        €75                       €60                                        -                      3.500                       6,1
  Bruijning-Verhagen e.a. 2013    33
                                                  kostenbesparend                     €100                      -                                          -                      500                         5,8
  risicogroep
  Bruijning-Verhagen                              €43.060/QALY                        €75                       €48                                        35.287                 2003                        5,2
  persoonlijke communicatie
  Bruijning-Verhagen                              kostenbesparend                     €135                      -                                          -                      395                         4,9
  persoonlijke communicatie risicogroep
a
   Een DALY (Disability-adjusted Life Year) is een maat voor verloren gezondheid, terwijl een QALY een maat voor gewonnen gezondheid is. De kosteneffectiviteitsverhoudingen uitgedrukt in QALY’s en DALY’s komen niet altijd overeen,
   maar in deze analyse wel.
            Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der
wetenschap ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Milieu;
Sociale Zaken en Werkgelegenheid en Economische Zaken. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends
­signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
 De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
 benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
 U kunt dit document downloaden van www.gezondheidsraad.nl.
 Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
 Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen rotavirus. Den Haag: Gezondheidsraad, 2017;
 publicatienr. 2017/16.
 Auteursrecht voorbehouden
          Gezondheidsraad | Nr. 2017/16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>