<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>WBO: onderzoek naar
screening op prostaatkanker
Aan: de staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2018/21, Den Haag 27 november 2018
                                                               2 2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre> Inhoud                                                        WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 2 van 17
 inhoud
      Samenvatting3                                         04 Nut-risicoverhouding11
                                                                4.1  Nut                                                     11
  01 Inleiding4                                                4.2  Risico’s                                                11
      1.1  Voorgesteld onderzoek                          4
      1.2  Getoetste WBO-criteria                         4 05 Overeenstemming wettelijke regels
                                                                medisch handelen                                            12
  02 Over de vergunningaanvraag                           6    5.1  Neutrale en volledige informatie                        13
      2.2  Wetenschappelijk onderzoek met PSA-test        7    5.2  Algemene verordening gegevensbescherming (AVG)          13
      2.3  Opzet proefbevolkingsonderzoek                 7
                                                             06 Belang van de volksgezondheid                               13
  03 Wetenschappelijke deugdelijkheid                     9
      3.1  Onderzoeksvraag 1: geïnformeerde keuze         9 07 Advies13
      3.2  Onderzoeksvraag 2: deelnamegraad              10
      3.3  Onderzoeksvraag 3: samenwerking en logistiek  10    Literatuur14
      3.4  Onderzoeksvraag 4: active surveillance        10
      3.5  Onderzoeksvraag 5: opportunistische screening 10
1       Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                              2                           3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>                                                                                    WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 3 van 17
 samenvatting                                                                                        overbehandeling en de psychische belasting
                                                                                                     aanzienlijk zijn.
 De afdeling Public Health van het Erasmus MC     betrekking hebben op geïnformeerde keuze, de       Overeenstemming regels medisch handelen
 wil een proefbevolkingsonderzoek uitvoeren       deelnamegraad, de samenwerking en logistiek,       De commissie oordeelt dat het onderzoek niet
 waarbij met een PSA-test wordt gescreend op      het opvolgen van behandelingsbeleid en de          voldoet aan de regels voor medisch handelen,
 prostaatkanker. Voor dat onderzoek is op grond   mate van opportunistische screening.               omdat de informatie aan de deelnemers onvol-
 van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO)                                                         ledig is en niet neutraal.
 een vergunning vereist. De Commissie Bevol-      Toetsing aan eisen WBO
 kingsonderzoek van de Gezondheidsraad heeft
 de vergunningaanvraag getoetst aan de WBO        Wetenschappelijke deugdelijkheid
 en adviseert de staatssecretaris van Volksge-    De commissie vindt het onderzoek niet
 zondheid, Welzijn en Sport (VWS) om de           voldoende wetenschappelijk deugdelijk. De
 vergunning niet te verlenen.                     gekozen onderzoeksopzet of –methode zijn niet
                                                  geschikt om de onderzoeksvragen te beant-
 Vergunningaanvraag                               woorden. Ook is de hypothese dat dit proefbe-
 De aanvragers willen een onderzoek uitvoeren     volkingsonderzoek de opportunistische scree-
 waarbij mannen tussen de 55 en 59 jaar oud uit   ning zal verminderen, onvoldoende
 de regio Midden-West worden onderzocht op        onderbouwd.
 het gehalte PSA in het bloed. Afhankelijk van de
 uitkomst krijgen zij het advies voorlopig niet   Nut-risicoverhouding
 opnieuw een PSA test te doen of krijgen zij een  De commissie oordeelt dat het nut niet opweegt
 verwijzing naar de uroloog. De onderzoekers      tegen het risico voor de deelnemers. Het nut is
 willen vijf onderzoeksvragen beantwoorden die    beperkt, terwijl de risico’s van overdiagnose en
2        Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                              2                               4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>                                                                                    WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 4 van 17
 01 inleiding                                                                 (uptake) en welke informatie de deelnemers nodig hebben om een geïn-
                                                                              formeerde keuze over deelname te kunnen maken. Daarnaast willen de
 De afdeling Public Health van het Erasmus MC heeft een vergunning            onderzoekers de logistieke processen in kaart brengen, evenals de
 aangevraagd voor een proefbevolkingsonderzoek naar prostaatkanker. In        samenwerking tussen de verschillende partijen, zoals laboratoria en
 het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) vroeg de               ziekenhuizen. Tenslotte willen de onderzoekers evalueren of de deelne-
 staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) de              mers de aangereikte adviezen over toekomstige PSA-tests en eventueel
 Gezondheidsraad op 25 mei 2018 om advies over deze vergunningaan-            behandelingsbeleid opvolgen en wat de redenen voor niet (meer)
 vraag. De Commissie Bevolkingsonderzoek heeft de vergunningaanvraag          opvolgen zijn.
 beoordeeld en getoetst aan de WBO-criteria, waarbij de aanvrager schrif-
 telijk is gehoord. De voorzitter van de Gezondheidsraad heeft het advies     1.2 Getoetste WBO-criteria
 op 27 november 2018 aan de staatssecretaris aangeboden.                      Bij deze vergunningsaanvraag is sprake van een bevolkingsonderzoek
                                                                              zoals bedoeld in de WBO (zie kader Reikwijdte WBO):
 De adviesaanvraag van de staatssecretaris en de aanbiedingsbrief aan de      • Er is sprake van aanbod van onderzoek: mannen worden uitgenodigd
 staatssecretaris staan op www.gezondheidsraad.nl. De samenstelling van          om deel te nemen aan een proefbevolkingsonderzoek.
 de commissie is te vinden achter in dit advies.                              • Het aanbod is gericht aan een categorie van de gehele bevolking:
                                                                                 12.000 mannen van 55, 57 en 59 jaar oud uit een aantal gemeenten in
 1.1 Voorgesteld onderzoek                                                       de regio Midden-West.
 Voor het proefbevolkingsonderzoek worden mannen tussen 55 en 59 jaar         • Met het proefbevolkingsonderzoek wordt prostaatkanker opgespoord.
 uit de regio Midden-West getest op aanwezigheid van het prostaatspeci-       • Het onderzoek gebeurt mede ten behoeve van deelnemers: op basis
  iek antigeen (PSA) in het bloed. Bij een positieve testuitslag (PSA: ≥3 ng/    van de testuitslag krijgen zij advies over vervolgstappen.
 ml) volgt een consult met een uroloog voor vervolgonderzoek en even-
 tueel behandeling. Bij een negatieve testuitslag wordt geadviseerd de        Voor het verrichten van dit proefbevolkingsonderzoek is een vergunning
 komende jaren geen PSA-test uit te laten voeren. De onderzoekers willen      vereist, omdat het een bevolkingsonderzoek naar kanker betreft.
 vaststellen wat de deelnamegraad aan het proefbevolkingsonderzoek is
3         Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                                 2                            5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>                                                                                                        WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 5 van 17
 De commissie heeft de aanvraag zoals beschreven in hoofdstuk 2                                 • nut-risicoverhouding (hoofdstuk 4)
 getoetst aan de eisen die de WBO stelt aan bevolkingsonderzoek waar-                           • overeenstemming met de wettelijke regels voor medisch handelen
 voor een vergunning is vereist (zie kader WBO-criteria vergunning). Het                           (hoofdstuk 5).
 advies van de commissie heeft betrekking op de:
 • wetenschappelijke deugdelijkheid (hoofdstuk 3)                                               In hoofdstuk 6 gaat de commissie in op het belang van de volksgezondheid.
    Reikwijdte WBO                                                                                  WBO-criteria vergunning
    De WBO definieert bevolkingsonderzoek als ‘geneeskundig onderzoek van personen dat              Een vergunning wordt geweigerd indien:
    wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevolking of aan een categorie daarvan
    gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten behoeve van de te onder-            •    het bevolkingsonderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is;
    zoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van bepaalde risico-indica-       •    het bevolkingsonderzoek niet in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch
    toren.’                                                                                              handelen;
                                                                                                    •    het te verwachten nut van het bevolkingsonderzoek niet opweegt tegen de risico’s
    (artikel 1, onder c WBO)                                                                             daarvan
                                                                                                         voor de gezondheid van de te onderzoeken personen.
    De WBO wijst de volgende bevolkingsonderzoeken als vergunningplichtig:                          (artikel 7, eerste lid WBO)
    •    bevolkingsonderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van ioniserende straling
         (röntgenstralen);                                                                          Bij bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is kan een vergunning
    •    bevolkingsonderzoek naar kanker;                                                           worden geweigerd indien het belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek niet
    •    bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen preventie of        vordert
         behandeling mogelijk is.                                                                   (artikel 7, tweede lid WBO).
    (artikel 2, eerste lid WBO)
                                                                                                    Voor bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen behandeling of
    Reikwijdte Besluit bevolkingsonderzoek                                                          preventie mogelijk is, wordt een vergunning slechts verleend indien bijzondere omstandig-
                                                                                                    heden daartoe aanleiding geven.
    Het Besluit bevolkingsonderzoek stelt bij bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk       (artikel 7, derde lid WBO)
    onderzoek is aanvullende eisen aan de informatieverstrekking (art.3), onderzoek met wilson-
    bewamen (art. 2), en de vergunningaanvraag (artikel 4 en 5 Besluit bevolkingsonderzoek).
4         Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                                                                2                                       6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>                                                                                   WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 6 van 17
 02 over de vergunningaanvraag                                               nog niet nodig. In dat geval kan door een beleid van actief afwachten (ook
                                                                             wel active surveillance genoemd) de ontwikkeling van de tumor gevolgd
 2.1 Prostaatkanker                                                          worden (meestal door middel van een PSA-test en een volumemeting) en
                                                                             wordt er pas behandeld op een moment dat dat nodig is. Wanneer de
 2.1.1 Voorkomen en sterfte                                                  tumor uitgezaaid is naar andere organen of de botten (gemetastaseerde
 Prostaatkanker is een veelvoorkomende ziekte bij oudere mannen. Jaar-       prostaatkanker) kan de patiënt in de meeste gevallen niet meer genezen
 lijks wordt bij ongeveer 11.000 mannen prostaatkanker vastgesteld en        en is de behandeling palliatief.
 ongeveer 2.700 mannen overlijden hieraan.1,2 De diagnose wordt het
 meest gesteld bij mannen tussen 65 en 85 jaar oud – meer dan 70% van        2.1.3 Vroege opsporing en diagnose
 de patiënten valt in deze leeftijdsgroep. Voor de leeftijd van 50 jaar komt Voor een effectieve behandeling van prostaattumoren met een slechte
 prostaatkanker nauwelijks voor. Prostaatkanker is de meest voorkomende      prognose (bijvoorbeeld vanwege snelle groei) is vroege opsporing van
 kankersoort bij mannen. Van de mannen met kanker heeft ongeveer 20%         belang. Omdat de beginfase van prostaatkanker vaak asymptomatisch
 prostaatkanker. Sterfte aan prostaatkanker komt relatief weinig voor:       verloopt, wordt bij veel mannen de diagnose vermoed op basis van een
 ongeveer 11% van de kankersterfte onder mannen is het gevolg van pros-      verhoogde concentratie van het prostaatspecifiek antigeen (PSA) in het
 taatkanker. De 5- en 10-jaarsoverleving van prostaatkanker zijn respectie-  bloed. Het PSA is een eiwit dat geproduceerd wordt door het klierweefsel
 velijk 88% en 79%.3                                                         van de prostaat en dat normaliter in lage concentraties aanwezig is in
                                                                             bloed. Hogere concentraties PSA kunnen veroorzaakt worden door
 2.1.2 Verloop en behandeling                                                verschillende prostaataandoeningen, waaronder prostaatkanker. Maar ook
 De ontwikkeling van prostaatkanker verloopt over het algemeen langzaam      zonder aanwijsbare oorzaak kan de PSA-waarde verhoogd zijn. Om de
 en binnen het prostaatkapsel, waardoor er vaak geen klachten zijn. Pros-    diagnose prostaatkanker te kunnen stellen is daarom vervolgonderzoek
 taatkanker wordt daarom vaak niet of slechts door toeval ontdekt. Behan-    nodig. Dat bestaat uit een volumemeting en biopsie, waaraan een
 deling van prostaatkanker gebeurt door het verwijderen van de prostaat      MRI-scan toegevoegd kan worden. Omdat het PSA een orgaanspecifiek
 (radicale prostatectomie) of bestraling (radiotherapie). Soms wordt er ook  en geen kankerspecifiek eiwit is, kan er ook sprake zijn van prostaat-
 hormoontherapie gegeven. In veel gevallen is behandeling echter niet of     kanker zonder dat de PSA-waarde verhoogd is. De diagnose wordt dan
5        Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                                2                                7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>                                                                                  WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 7 van 17
 door een arts vermoed op basis van klachten en met hetzelfde vervolgon-  2.3 Opzet proefbevolkingsonderzoek
 derzoek (volumemeting, biopsie en eventueel MRI) kan de diagnose         De onderzoekers willen een proefbevolkingsonderzoek naar prostaat-
 worden gesteld.                                                          kanker uitvoeren, waarbij de PSA-test de screeningsmethode is. In drie
                                                                          gemeenten in de regio Midden-West worden 4.000 mannen van 55, 4.000
 2.2 Wetenschappelijk onderzoek met PSA-test                              mannen van 57 en 4.000 mannen 59 jaar oud uitgenodigd voor een bloe-
 Er zijn verschillende wetenschappelijke studies uitgevoerd waarin onder- dafname om de concentratie PSA in het bloed te bepalen. Bij een nega-
 zocht werd of screening op prostaatkanker met de PSA-test effect had op  tieve uitslag volgt het advies om in de eerstkomende acht jaar geen
 prostaatkankersterfte. In één studie werd dit effect aangetoond, in twee PSA-test af te nemen (PSA: <1 ng/ml) of volgt het advies om over twee
 andere studies niet. De European Randomised Study of Screening for       jaar de PSA-waarde opnieuw te bepalen (PSA: 1-3 ng/ml). Bij een posi-
 Prostate Cancer (ERSPC) trial4 werd in zeven Europese landen uitge-      tieve uitslag (PSA: ≥3 ng/ml) wordt de deelnemer verwezen naar een
voerd, tussen 1993 en 2006, bij ruim 160.000 mannen tussen 55-69 jaar     uroloog. Door middel van een volumemeting en met behulp van de Pros-
oud. De PSA-test werd gemiddeld om de vier jaar aangeboden. Na 13         taatwijzera wordt een inschatting gemaakt van het risico op prostaat-
jaar follow-up werd een afname van prostaatkankersterfte aangetoond. In   kanker. Bij een gunstige uitslag volgt het advies om over twee jaar
twee andere studies, de Cluster Randomized Trial of PSA Testing for       opnieuw de PSA-waarde te bepalen. Bij een ongunstige uitslag volgt
Prostate Cancer (CAP)5 en de Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian      biopsie, die, afhankelijk het ziekenhuis waarin de deelnemer wordt behan-
Cancer Screening (PLCO) trial,6 werd na een follow-up periode van 10 en   deld, voorafgegaan wordt door een MRI-scan. Na de biopsie wordt het
van 13 jaar geen effect op prostaatkankersterfte aangetoond. In de        vervolgtraject bepaald dat bij de diagnose prostaatkanker bestaat uit
CAP-trial werd in het Verenigd Koninkrijk bij ruim 400.000 mannen tussen  behandelen of active surveillance, en dat in andere gevallen bestaat uit
50-69 jaar oud eenmalig een PSA-test uitgevoerd. In de PLCO-trial werd    het advies om na twee jaar opnieuw de PSA-waarde te bepalen.
in de Verenigde Staten bij ruim 70.000 mannen tussen 55-74 jaar oud
jaarlijks een PSA-test uitgevoerd gedurende 6 jaar. Gezien de verschillen
in opzet van de studies en de tegenstrijdige resultaten, is er op dit
moment geen eenduidige conclusie te trekken over het effect van pros-
taatkankerscreening met een PSA-test op prostaatkankersterfte.            a
                                                                            Prostaatwijzer is een rekenmodel waarmee het risico op prostaatkanker wordt geschat aan de hand van
                                                                            verschillende gegevens zoals de leeftijd, plasklachten en de PSA-waarde.
6        Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                                                  2                                       8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>                                                                                       WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 8 van 17
 2.3.1 Doel en onderzoeksvragen                                                 2. Hoeveel mannen zullen na lezing deze informatie begrijpen en willen
 De onderzoekers willen een proefbevolkingsonderzoek uitvoeren. Zij                deelnemen aan het bevolkingsonderzoek?
 verwachten dat het zal leiden tot een afname van de aan prostaatkanker-        3. Hoe verloopt de samenwerking en logistiek tussen Erasmus MC,
 gerelateerde mortaliteit (sterfte) en morbiditeit (ziekte). Ook verwachten zij    laboratoria, huisartsen, urologen en andere partijen?
 dat screening in de leeftijd van 55-59 jaar zal leiden tot een afname van      4. Welk deel van de mannen die in aanmerking komen voor active
 opportunistische screening in de leeftijdsgroep van 60-80-jarigen. De             surveillance zal dit daadwerkelijk volgen?
 mate van overdiagnose en overbehandeling zou daardoor verminderen en           5. Welk deel van de deelnemers aan het proefbevolkingsonderzoek stopt
 de zorgkosten zouden dalen. Het proefbevolkingsonderzoek is volgens de            met deelname aan opportunistische screening?
 onderzoekers kosteneffectief met een incrementele kosteneffectiviteits-
 ratio (ICER) van €21.953 per QALY (quality-adjusted life year; een             Daarnaast zal het proefbevolkingsonderzoek volgens de onderzoekers
 gewonnen levensjaar in goede gezondheid).                                      informatie opleveren over detectiecijfers en de stadia waarin prostaat-
                                                                                kanker wordt ontdekt.
 De onderzoekers verwachten een deelnamegraad van 60%. Daarnaast
 verwachten zij dat ongeveer 750 deelnemers zullen worden doorverwezen          2.3.2 Onderzoeksmethode
 naar een uroloog, dat er ongeveer 450 biopsieën en ongeveer 450                Om de onderzoeksvraag over geïnformeerde keuze te beantwoorden
 MRI-scans zullen worden uitgevoerd en dat er bij ongeveer 150 deelne-          (onderzoeksvraag 1) worden steekproefsgewijs 1.000 mannen uit de
 mers de diagnose prostaatkanker zal worden gesteld, van wie een deel           groep van 12.000 geselecteerd. Zij ontvangen naast de uitnodiging en
 behandeld zal worden en een deel active surveillance geadviseerd krijgt.       informatiebrochure een vragenlijst waarmee hun kennis van prostaat-
                                                                                kanker en hun houding en intentie ten opzichte van het proefbevol-
 De onderzoekers willen met dit proefbevolkingsonderzoek vijf onderzoeks-       kingsonderzoek gemeten wordt na het lezen van de brochure. Geïnfor-
 vragen beantwoorden:                                                           meerde keuze wordt door de onderzoekers gedefinieerd als het
 1. Welke informatie hebben de eventuele deelnemers nodig om een                percentage mannen bij wie houding (attitude) overeenkomt met werkelijke
    geïnformeerde beslissing te kunnen maken over (niet-)deelname aan           (niet-)deelname, onder de voorwaarde dat de man voldoende kennis heeft
    het bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker?                                van het proefbevolkingsonderzoek. De onderzoekers verwachten een
7        Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                                   2                              9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>                                                                                WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 9 van 17
 respons van 25%. De onderzoekers hebben 250 ingevulde vragenlijsten     tijdsgroep over de tijd bij mensen die niet aan het proefbevolkingsonder-
 nodig om een verschil in kennis en in geïnformeerde keuze te kunnen     zoek hebben deelgenomen. De onderzoekers verwachten de gegevens
 aantonen tussen mannen die de informatiebrochure hebben gelezen en      van tenminste 3.500 mannen uit het proefbevolkingsonderzoek en de
 mannen die de brochure niet hebben gelezen.                             bevolking nodig te hebben om een statistisch significante afname van
                                                                         10% in opportunistische screening te kunnen detecteren.
 Om de onderzoeksvragen over deelname aan het proefbevolkingsonder-
 zoek (onderzoeksvraag 2) en active surveillance (onderzoeksvraag 4) te
beantwoorden wordt het aantal deelnemers geteld en worden alle deelne-   03 wetenschappelijke
mers gevolgd om te bepalen hoeveel van hen het advies active surveil-
lance krijgen. Twee jaar later wordt bepaald hoeveel deelnemers dit               deugdelijkheid
advies nog opvolgen en wordt nagevraagd wat de eventuele redenen zijn
geweest om ermee te stoppen.                                             Een eerste vereiste van de WBO is dat het bevolkingsonderzoek weten-
                                                                         schappelijk deugdelijk moet zijn. De commissie oordeelt dat dit bij het
Om de onderzoeksvraag over de samenwerking en logistiek (onderzoeks-     voorgestelde proefbevolkingsonderzoek niet het geval is. De commissie
vraag 3) te beantwoorden willen de onderzoekers vragen naar ervaringen   stelt vast dat het proefbevolkingsonderzoek niet de juiste methode is of
van tweehonderd deelnemers, tien huisartsen en zes urologen. Eveneens    niet de juiste opzet heeft om de onderzoeksvragen te beantwoorden.
zullen de wachttijden voor een consult in het ziekenhuis, biopsie en MRI
worden geïnventariseerd.                                                 3.1 Onderzoeksvraag 1: geïnformeerde keuze
                                                                         De commissie stelt vast dat met de gekozen onderzoeksopzet geen
Om de onderzoeksvraag over opportunistische screening (onderzoeks-       antwoord op de onderzoeksvraag kan worden verkregen, omdat er onvol-
vraag 5) te beantwoorden, wordt vier jaar na het proefbevolkingsonder-   doende eenduidige evidence-based informatie over prostaatkankerscree-
zoek gekeken naar het aantal keren dat de deelnemers opnieuw de          ning met de PSA-test beschikbaar is en er maar één bron van informatie
PSA-waarde hebben laten bepalen. Dit wordt vergeleken met het gemid-     wordt gebruikt (informatiebrochure), die niet neutraal en niet volledig is
deld aantal keer dat er een PSA-waarde wordt bepaald in dezelfde leef-   (zie hoofdstuk 5). Daarnaast staat het benodigd aantal mannen voor het
8       Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                             2                                 10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>                                                                               WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 10 van 17
 beantwoorden van deze onderzoeksvraag (250) niet in verhouding tot het  en dus dat de onderzoeksmethode niet geschikt is voor het beantwoorden
 aantal mannen dat wordt uitgenodigd voor deelname aan het proefbevol-   van deze onderzoeksvraag.
 kingsonderzoek (12.000). De onderzoeksopzet is daarom niet geschikt
 voor het beantwoorden van deze onderzoeksvraag.                         3.5 Onderzoeksvraag 5: opportunistische screening
                                                                         De onderzoekers verwachten dat een proefbevolkingsonderzoek onder
 3.2 Onderzoeksvraag 2: deelnamegraad                                    mannen van 55-59 jaar zal leiden tot een aanzienlijke reductie van oppor-
 De commissie stelt vast dat met dit proefbevolkingsonderzoek de onder-  tunistische screening onder mannen van 60-80 jaar, inclusief de bijbeho-
 zoeksvraag beantwoord kan worden, maar dat een onderzoekspopulatie      rende overdiagnose, overbehandeling en zorgkosten. Deze hypothese is
 met een omvang van 12.000 uitgenodigde deelnemers daarvoor niet         gebaseerd op schattingen die voortkomen uit de resultaten van de
 noodzakelijk is. De onderzoeksopzet is daarom niet geschikt voor het    ERSPC-trial.4,7,8 De commissie stelt vast dat deze onderbouwing voor de
 beantwoorden van deze onderzoeksvraag.                                  hypothese onvoldoende is. Daarbij stelt de commissie vast dat het onder-
                                                                         zoek niet de juiste opzet heeft voor het beantwoorden van deze onder-
 3.3 Onderzoeksvraag 3: samenwerking en logistiek                        zoeksvraag. Een periode van vier jaar is te kort om een vermindering van
 De commissie stelt vast dat met dit proefbevolkingsonderzoek een        opportunistische screening in de leeftijdsgroep 60-80 jaar te meten. De
 antwoord verkregen kan worden op deze onderzoeksvraag. Echter, een      deelnemers zijn dan immers 59, 61 en 63 jaar oud. Ook stelt de
 proefbevolkingsonderzoek met een omvang van 12.000 deelnemers is        commissie vast dat het advies om de eerstvolgende acht jaar geen PSA-
 niet noodzakelijk voor het beantwoorden van de onderzoeksvraag. De      test uit te laten uitvoeren – dat deelnemers krijgen als hun PSA-waarde
 onderzoeksopzet is daarom niet geschikt voor het beantwoorden van       lager is dan 1 ng/ml – niet in lijn is met de doelstelling opportunistische
 deze onderzoeksvraag.                                                   screening te verminderen. Immers, na acht jaar zijn de deelnemers 63, 65
                                                                         en 67 jaar oud en het is zeer voorstelbaar dat mannen dan op eigen initia-
 3.4 Onderzoeksvraag 4: active surveillance                              tief een PSA-test willen laten uitvoeren. Tot slot staat het aantal verwachte
 De commissie stelt vast dat een proefbevolkingsonderzoek niet noodzake- deelnemers aan het proefbevolkingsonderzoek (7.200 bij 60% deelname)
 lijk is om de onderzoeksvraag over active surveillance te beantwoorden  niet in verhouding tot het aantal mannen dat de onderzoekers zeggen
                                                                         nodig te hebben (3.500) om deze onderzoeksvraag te beantwoorden.
9         Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                              2                               11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>                                                                                   WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 11 van 17
 04 nut-risicoverhouding                                                     Volgens de onderzoekers heeft het proefbevolkingsonderzoek weten-
                                                                             schappelijk nut, omdat het informatie kan opleveren over detectiecijfers en
 Een tweede vereiste van de WBO is dat het bevolkingsonderzoek een           de stadia waarin prostaatkanker wordt ontdekt, over geïnformeerde keuze
 gunstige nut-risicoverhouding moet hebben. Dat betekent dat voor            en deelnamegraad en over uitvoering en uitwerking in praktijk. De
 deel-nemers het te verwachten nut moet opwegen tegen de mogelijke           commissie vindt onderzoek naar deze aspecten relevant kan zijn. Echter,
 risico’s. De commissie stelt vast dat de nut-risicoverhouding van het voor- de onderzoeksopzet en -methode zijn niet geschikt voor het beant-
 gestelde proefbevolkingsonderzoek ongunstig is. Dit proefbevolkingson-      woorden van de onderzoeksvragen (zie hoofdstuk 3). Het wetenschappe-
 derzoek zal weinig wetenschappelijke inzichten opleveren en zal bij         lijk nut van het proefbevolkingsonderzoek is daarom beperkt.
 slechts enkele deelnemers gezondheidswinst opleveren. Dit proefbevol-
 kingsonderzoek zal tegelijkertijd bij een grote groep deelnemers leiden tot 4.2 Risico’s
 een psychische belasting, overdiagnose en overbehandeling met daaraan       Deelname aan het proefbevolkingsonderzoek kan nadelige effecten
 gekoppeld kans op complicaties en bijwerkingen. Het verwachte nut           hebben als gevolg van de PSA-test, diagnostiek, diagnose en behande-
 weegt niet op tegen deze risico’s.                                          ling en het geeft een psychische belasting. Vooral de risico’s van overdi-
                                                                             agnose en overbehandeling en psychische belasting vindt de commissie
 4.1 Nut                                                                     aanzienlijk.
 De commissie heeft bij de beoordeling gekeken naar het nut voor deel-ne-
 mers en het wetenschappelijke nut van het proefbevolkingsonderzoek. De      4.2.1 PSA-test
 onderzoekers verwachten met het proefbevolkingsonderzoek bij 150 deel-      Om de PSA-waarde te bepalen wordt bloed afgenomen en dat kan leiden
 nemers (~2%) de diagnose prostaatkanker te stellen als de deelname          tot duizeligheid, een bloeduitstorting of flauwvallen.9,10 Volgens de
 60% is. Bij een deel zal behandeling van de tumor nooit nodig blijken. Bij  commissie is dit risico beperkt: deze nadelige effecten zijn niet ernstig en
 het andere deel zal direct of op enig moment behandeld worden. De kans      treden naar verwachting bij minder dan 5% van de deelnemers op.
 op gezondheidswinst voor een deelnemer aan het proefbevolkingsonder-
 zoek is dus gering.
10       Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                                  2                                12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>                                                                                   WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 12 van 17
 4.2.2 Overdiagnose                                                          zien dat bij een groot deel van de behandelingen deze nadelige effecten
 Bij ongeveer 450 deelnemers met een positieve uitslag (PSA: ≥3 ng/ml)       optreden en dat die jaren kunnen aanhouden.9,12,13
 zal een biopsie worden uitgevoerd. Een biopsie is een belastende medi-
 sche handeling waarbij met een naald stukjes weefsel van de prostaat        4.2.4 Psychische belasting
 wordt weggehaald, zodat dat weefsel onderzocht kan worden op de             Alle mannen die voor het proefbevolkingsonderzoek uitgenodigd worden
 aanwezigheid van kankercellen. Er is daarbij een kleine kans op             (12.000), worden geïnformeerd over prostaatkanker en de mogelijkheid
 complicaties zoals bloedingen en infecties.9-11 Bij ongeveer 300 deelne-    dat de ziekte zich bij hen ontwikkelt of bij hen aanwezig is. Dat kan onrust
 mers zal geen prostaatkanker worden ontdekt en was de PSA-testuitslag       en stress veroorzaken. Ook een positieve testuitslag kan onrust en stress
 foutpositief. Bij ongeveer 150 deelnemers zal prostaatkanker worden         teweegbrengen, die in het geval van een foutpositieve testuitslag niet
 vastgesteld. Bij een deel zou de tumor nooit klachten hebben gegeven en     nodig zou zijn geweest.9,14 De diagnose, (complicaties en bijwerkingen
 zou de diagnose zonder het proefbevolkingsonderzoek nooit zijn gesteld.     van) behandeling en active surveillance leiden eveneens tot een vermin-
 Bij deze groep is er sprake van overdiagnose. Volgens de onderzoekers is    derde kwaliteit van leven en een psychische belasting, die niet nodig zou
 er bij 33% van de door het proefbevolkingsonderzoek gedetecteerde           zijn geweest bij de deelnemers bij wie er sprake is van overdiagnose en/of
 kankers sprake van overdiagnose.7                                           overbehandeling.15
 4.2.3 Overbehandeling
 Een deel van de 150 prostaatkankergevallen zal behandeld worden,            05 overeenstemming wettelijke
 terwijl dat zonder de diagnose als gevolg van het proefbevolkingsonder-
 zoek niet gebeurd en niet nodig zou zijn. In dat geval is er sprake van              regels medisch handelen
 overbehandeling. Hoewel steeds vaker wordt gekozen voor active surveil-
 lance, zal ook geregeld behandeling plaatsvinden. Complicaties en bijwer-   Een derde vereiste van de WBO is dat het bevolkingsonderzoek moet
 kingen die daarbij op kunnen treden zijn incontinentie, erectiestoornissen, overeenstemmen met de wettelijke regels voor medisch handelen, zoals
 darmklachten en andere chirurgische complicaties.9,12,13 Onderzoek laat     het Besluit bevolkingsonderzoek en de Wet op de geneeskundige behan-
                                                                             delingsovereenkomst (WGBO). Hieronder valt ook relevante privacywet-
11       Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                                 2                                13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>                                                                               WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 13 van 17
 geving, zoals de Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG).        06 belang van de
 De commissie is van mening dat de informatievoorziening onvoldoende
 neutraal en onvolledig is, waardoor deelnemers geen afweging kunnen               volksgezondheid
 maken tussen nut en risico’s van deelname.
                                                                         Voor een bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is,
 5.1 Neutrale en volledige informatie                                    geldt dat een vergunning ook kan worden geweigerd, ‘indien het belang
 Volgens de commissie is de informatie over het proefbevolkingsonderzoek van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek niet vordert’. Nu de
 niet neutraal en niet volledig. De informatiebrochure wekt te hoge      commissie concludeert dat niet voldaan wordt aan de eis van weten-
 verwachtingen over de te bereiken gezondheidswinst. Tegelijkertijd      schappelijke deugdelijkheid en de nut-risicoverhouding ongunstig is, komt
 ontbreekt er informatie over de mogelijke gevolgen (complicaties en     zij niet toe aan toetsing van dit criterium.
 bijwerkingen) van behandeling en over hoeveel mannen daarmee te
 maken zullen krijgen. Daarnaast wordt er onterecht geen informatie
 gegeven over het wetenschappelijk onderzoek dat aan het proefbevol-     07 advies
 kingsonderzoek gekoppeld is.
                                                                         In dit advies heeft de commissie in het kader van de WBO een vergunnin-
 5.2 Algemene verordening gegevensbescherming (AVG)                      gaanvraag van het ErasmusMC beoordeeld voor een proefbevolkingson-
 Op 25 mei 2018 is de AVG in werking getreden. De commissie wijst erop   derzoek naar prostaatkanker, waaraan onderzoeksvragen gekoppeld zijn
 dat de proefpersoneninformatie en het toestemmingsformulier niet        die betrekking hebben op geïnformeerde keuze, deelnamegraad, samen-
 voldoen aan de eisen van de AVG.                                        werking en logistiek, active surveillance en opportunistische screening.
                                                                         De commissie stelt vast dat het voorgestelde onderzoek niet voldoende
                                                                         wetenschappelijk deugdelijk is en dat het nut niet duidelijk opweegt tegen
                                                                         de risico’s. De commissie adviseert de staatssecretaris om de vergunning
                                                                         voor het proefbevolkingsonderzoek niet te verlenen.
12      Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                               2                              14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>                                                                                 WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 14 van 17
         literatuur                                                        7
                                                                              Heijnsdijk EA, de Carvalho TM, Auvinen A, Zappa M, Nelen V,
                                                                              Kwiatkowski M, e.a. Cost-effectiveness of prostate cancer screening: a
 1
   Incidentie Prostaatkanker. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL):       simulation study based on ERSPC data. J Natl Cancer Inst 2015;
   https://www.cijfersoverkanker.nl/selecties/incidentie_prostaat/            107(1): 366.
   img568b9b5b8749f. Geraadpleegd: september 2018.                         8
                                                                              Heijnsdijk EAM, Bangma CH, Borras JM, de Carvalho TM, Castells X,
 2
   Sterfte Prostaatkanker Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL):           Eklund M, e.a. Summary statement on screening for prostate cancer in
   https://www.cijfersoverkanker.nl/selecties/incidentie_prostaat/            Europe. Int J Cancer 2018; 142(4): 741-6.
   img5b926941748de. Geraadpleegd: september 2018.                         9
                                                                              Chou R, Croswell JM, Dana T, Bougatsos C, Blazina I, Fu R, e.a.
 3
   Overleving Prostaatkanker. Intergraal Kankercentrum Nederland              Screening for prostate cancer: a review of the evidence for the U.S.
   (IKNL): https://www.cijfersoverkanker.nl/nkr/index. Geraadpleegd:          Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2011; 155(11): 762-71.
   oktober 2018.                                                           10
                                                                              Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL, 3rd, Buys SS, Chia D, Church
 4
   Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Zappa M, Nelen V,          TR, e.a. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening
   e.a. Screening and prostate cancer mortality: results of the European      trial. N Engl J Med 2009; 360(13): 1310-9.
   Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13         11
                                                                              Raaijmakers R, Kirkels WJ, Roobol MJ, Wildhagen MF, Schrder FH.
   years of follow-up. Lancet 2014; 384(9959): 2027-35.                       Complication rates and risk factors of 5802 transrectal ultrasound-
 5
   Martin RM, Donovan JL, Turner EL, Metcalfe C, Young GJ, Walsh EI,          guided sextant biopsies of the prostate within a population-based
   e.a. Effect of a Low-Intensity PSA-Based Screening Intervention on         screening program. Urology 2002; 60(5): 826-30.
   Prostate Cancer Mortality: The CAP Randomized Clinical Trial. JAMA      12
                                                                              Carlsson S, Aus G, Bergdahl S, Khatami A, Lodding P, Stranne J, e.a.
   2018; 319(9): 883-95.                                                      The excess burden of side-effects from treatment in men allocated to
 6
   Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL, 3rd, Buys SS, Chia D, Church           screening for prostate cancer. The Goteborg randomised population-
   TR, e.a. Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung,       based prostate cancer screening trial. Eur J Cancer 2011; 47(4):
   Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after    545-53.
   13 years of follow-up. J Natl Cancer Inst 2012; 104(2): 125-32.
13      Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                               2                              15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>                                                                              WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 15 van 17
 13
    Resnick MJ, Koyama T, Fan KH, Albertsen PC, Goodman M, Hamilton
    AS, e.a. Long-term functional outcomes after treatment for localized
    prostate cancer. N Engl J Med 2013; 368(5): 436-45.
 14
    Lin K, Lipsitz R, Miller T, Janakiraman S. Benefits and harms of
    prostate-specific antigen screening for prostate cancer: an evidence
    update for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med
    2008; 149(3): 192-9.
 15
    Johansson E, Steineck G, Holmberg L, Johansson JE, Nyberg T, Ruutu
    M, e.a. Long-term quality-of-life outcomes after radical prostatectomy or
    watchful waiting: the Scandinavian Prostate Cancer Group-4
    randomised trial. The Lancet Oncology 2011; 12(9): 891-9.
14      Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                         2                                16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>                                                                                                         WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker | pagina 16 van 17
            commissie                                                                              Secretarissen:
                                                                                                   •  dr. J.D. van der Berg, Gezondheidsraad, Den Haag
                                                                                                   •  mr. dr. R.E. van Hellemondt, Gezondheidsraad, Den Haag
 Samenstelling Commissie Bevolkingsonderzoek (BVO) tbv advies                                      •  dr. L.G.M. van Rossum, Gezondheidsraad, Den Haag
 WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker
 • prof. dr. J Gussekloo, hoogleraar huisartsgeneeskunde, LUMC, Leiden, voorzitter
 • prof. dr. G.J. van der Wilt, hoogleraar Health Technology Assessment, Radboudumc,
   Nijmegen, vicevoorzitter
 • dr. E.M.M. Adang, hoofddocent gezondheidseconomie, Radboudumc, Nijmegen
 • prof. dr. M.C. Cornel, hoogleraar community genetics en public health genomics, VUmc, Amsterdam
 • prof. dr. O.M. Dekkers, hoogleraar klinisch epidemiologie en internist, LUMC, Leiden
 • dr. W.J. Dondorp, ethicus, Maastricht University
 • dr. mr. Y. Drewes, arts, gezondheidsjurist, LUMC, Leiden
 • dr. P.J.M. Elders, hoofddocent afdeling huisartsgeneeskunde en ouderenzorg, VUmc, Amsterdam
 • prof. dr. C.H. van Gils, hoofddocent epidemiologie, UMC Utrecht
 • prof. dr. I.M. van Langen, hoogleraar klinische genetica, UMCG, Groningen
 • prof. dr. B.J.C. Middelkoop, hoogleraar public health, LUMC, Leiden
 • mr. dr. M.C. Ploem, gezondheidsjurist, AMC, Amsterdam
 • dr. J.J. van Tol-Geerdink, onderzoeker gezamenlijke besluitvorming in oncologische zorg,
   Radboudumc, Nijmegen
 Waarnemers:
 • mr. M.G. Kleefkens, VWS, Den Haag
 • R. van Tol, VWS, Den Haag
15        Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                                                                2                  17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre> De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap
 ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
 De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Waterstaat;
 Sociale Zaken en Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikke-
 lingen of trends ­signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
 De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
 benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
 U kunt dit document downloaden van www.gezondheidsraad.nl.
 Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
 Gezondheidsraad. WBO: onderzoek naar screening op prostaatkanker
 Den Haag: Gezondheidsraad, 2018; publicatienr. 2018/21.
 Auteursrecht voorbehouden
16       Gezondheidsraad | Nr. 2018/21                                                                              2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>