<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Vaccinatie tegen HPV
Aan: de staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2019/09, Den Haag, 19 juni 2019
                                                               2 2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre> Inhoud                                                                                           Vaccinatie tegen HPV | pagina 2 van 66
 inhoud
      Samenvatting4                                               3.4  Werkzaamheid bij mannen en jongens                           21
                                                                   3.5  Effectiviteit                                                22
  01 Inleiding6                                                   3.6  Conclusie                                                    27
      1.1  Aanleiding                                        7
      1.2  Adviesaanvraag                                    7 04 Veiligheid28
      1.3  Werkwijze                                         7    4.1  Beoordeling van de veiligheid                                29
      1.4  Leeswijzer                                        7    4.2  Gegevens uit klinische trials                                29
                                                                   4.3  Gegevens uit trials na registratie en vaccinatieprogramma’s  30
  02 Ziektelast9                                                  4.4  Specifieke aandoeningen of syndromen                         31
      2.1  Humaan papillomavirus (HPV)                     10     4.5  Aanvullend onderzoek bij meisjes en vrouwen die zich
      2.2  Ziekte veroorzaakt door HPV-infectie            10          melden met AE                                                34
      2.3  Verspreiding en risicofactoren                   11    4.6  Vaccinatie tegen HPV rond de zwangerschap                    34
      2.4  Aantal HPV-infecties, ziektegevallen en sterfte 12     4.7  Gelijktijdige toediening met anders vaccins                  35
      2.5  Conclusie                                       14     4.8  Conclusie                                                    35
  03 Werkzaamheid en effectiviteit                         15  05 Aanvaardbaarheid                                                 36
      3.1  Vaccins tegen HPV                               16     5.1  Meisjes                                                      37
      3.2  Beoordeling van de werkzaamheid                 17     5.2  Jongens                                                      37
      3.3  Werkzaamheid bij vrouwen en meisjes             17     5.3  Adolescenten en (jong) volwassenen                           38
1       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                  2                               3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre> Inhoud                                                                                                  Vaccinatie tegen HPV | pagina 3 van 66
  06 Kosteneffectiviteit39                                              07 Advies43
      6.1  Beoordeling van de kosteneffectiviteit                    40    7.1  Sekseneutrale HPV-vaccinatie binnen het RVP                44
      6.2  Kosteneffectiviteit van vaccinatie van alleen meisjes     40    7.2  Aanvullend vaccinatieprogramma                             45
      6.3  Kosteneffectiviteit van vaccinatie van meisjes en jongens 41    7.3  Aanvullende aanbevelingen                                  45
      6.4  Kosteneffectiviteit van vaccinatie van adolescenten
           en (jong) volwassenen                                     42    Literatuur47
      6.5  Conclusie                                                 42
                                                                            Bijlage60
                                                                            A    Beoordelingskader                                          61
2       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                        2                                4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre> Samenvatting                                                                                                                               Vaccinatie tegen HPV | pagina 4 van 66
 samenvatting                                                                                                                   andere factoren een rol. Zo zijn roken en
                                                                                                                                alcoholgebruik een belangrijke oorzaak van
                                                                                                                                mond- en keelkanker.
 Sinds 2010 krijgen meisjes vanuit het Rijks-vac-                   Ziektelast is aanzienlijk                                   Tot slot kan HPV leiden tot genitale wratten.
 cinatieprogramma vaccinatie aangeboden tegen                       HPV-infecties komen vaak voor – ongeveer 80%                Deze komen wel vaak voor, maar zijn niet
 het humaan papillomavirus (HPV), het virus dat                     van bevolking maakt ooit een infectie door. In de           ernstig.
 baarmoederhalskanker veroorzaakt. Inmiddels                        meeste gevallen gaat de infectie vanzelf over en
 is duidelijk dat HPV ook een rol speelt bij andere                 verloopt de infectie zonder symptomen. Soms                 Vaccins werken goed
 aandoeningen, zowel bij mannen als vrouwen.                        leidt een infectie tot kanker en dat zorgt voor             Er zijn drie vaccins beschikbaar tegen HPV, die
 Bovendien is nu bijna tien jaar ervaring opge-                     een aanzienlijke ziektelast. Baarmoederhals-                alle drie voldoende werkzaam en effectief zijn.
 daan met deze vaccinatie en is er een derde                        kanker wordt vrijwel altijd veroorzaakt door een            Ze beschermen tegen respectievelijk twee, vier
 vaccin beschikbaar gekomen. Daarom adviseert                       HPV-infectie. Ook bij anuskanker en vagina-                 en negen HPV-types. Er is veel onderzoek
 de Gezondheidsraad op verzoek van het minis-                       kanker is er in een groot deel van de gevallen              waaruit blijkt dat alle vaccins goed en langdurig
 terie van VWS opnieuw over vaccinatie tegen                        sprake van een HPV-infectie. Verder is er een               werken: ze wekken een sterke immuunrespons
 HPV.                                                               verband tussen HPV en vulvakanker, penis-                   op (het lichaam maakt antistoffen tegen het
                                                                    kanker en kanker in de mond- en keelholte,                  virus) en verminderen HPV-infecties en voor-
                                                                    maar bij deze ziekten spelen naast HPV ook                  stadia van baarmoederhalskanker met 80 tot
                                                                                                                                100%. Het is nog te vroeg om met zekerheid te
 Aantal nieuwe ziekte- en sterfgevallen per jaar aan kankersoorten waarbij HPV een rol speelt                                   kunnen zeggen in hoeverre zich dit ook vertaalt
  Aandoening                   Aantal nieuwe patiënten per jaar (bij benadering) Aantal sterfgevallen per jaar (bij benadering)
                                                                                                                                in een daling van het aantal kankergevallen; wel
  Baarmoederhalskanker         800                                               200
  Anuskanker                   200-300                                           60                                             lijkt het erop dat gevaccineerde vrouwen minder
  Vaginakanker                 60                                                20
                                                                                                                                vaak baarmoederhalskanker krijgen. Er zijn
  Vulvakanker                  300-400                                           100
  Peniskanker                  160                                               30                                             sterke aanwijzingen dat vaccinatie leidt tot
  Kanker in mond- en keelholte 1.600-1.800                                       600                                            groeps-bescherming, waardoor HPV-infecties
3         Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                                         2                                 5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre> Samenvatting                                                                                                 Vaccinatie tegen HPV | pagina 5 van 66
 ook minder voorkomen onder niet-gevacci-         gezondheid (QALY) ligt. Dit is een maat die vaak grootst is. De huidige vaccinatieleeftijd van
 neerden.                                         wordt gebruikt om te beoordelen of preventieve   13 jaar is destijds gekozen, omdat onzekerheid
                                                  maatregelen kosteneffectief zijn. Ook vaccinatie bestond over de duur van de bescherming.
 HPV-vaccinatie is veilig                         van meisjes en vrouwen tot 25 jaar heeft een     Inmiddels is duidelijk dat die lang genoeg is.
 HPV-vaccinatie is veilig voor zowel meisjes als  kosteneffectiviteitsratio die onder € 20.000 per Daarnaast adviseert de commissie een aanvul-
 jongens. HPV-vaccinatie kan leiden tot pijn en   QALY ligt. Of dat ook geldt voor sekseneutrale   lend vaccinatieprogramma op te zetten voor
 roodheid op de plek van vaccinatie, maar deze    vaccinatie van deze leeftijdsgroep valt door     mensen tot en met 26 jaar. Dit geldt voor jongens
 gaan vanzelf weer over. Uit onderzoek blijkt dat gebrek aan gegevens niet te zeggen.              en mannen die tot nog toe buiten het programma
 er geen verband bestaat tussen vaccinatie                                                         vielen en voor meisjes en vrouwen die eerder
 tegen HPV en aandoeningen als chronische         Advies: vaccinatie van meisjes en                afzagen van vaccinatie. Er is veel gezondheids-
 vermoeidheid, migraine en auto-immuunziekten.    jongens en aanvullend programma                  winst te halen als zij zich alsnog laten vaccineren
                                                  De commissie adviseert de vaccinatie tegen       en ook voor deze groep is vaccinatie veilig. De
 Nut weegt op tegen risico                        HPV in het Rijksvaccinatieprogramma te           commissie beveelt aan dit aanvullende
 De commissie vindt HPV-vaccinatie aanvaard-      houden. Naast meisjes zouden ook jongens de      programma na vijf jaar te evalueren.
 baar, omdat de gezondheidswinst die erdoor       vaccinatie moeten krijgen. Ook bij hen biedt     De commissie kan geen voorkeur uitspreken
 bereikt wordt opweegt tegen de last die de       vaccinatie bescherming tegen verschillende       voor een van de drie vaccins. Daarvoor is
 gevaccineerde ervan ondervindt: de vaccinatie    vormen van kanker. Bovendien biedt vaccinatie    modelleringsonderzoek nodig. Zij adviseert
 werkt goed en geeft weinig bijwerkingen.         groepsbescherming: niet alleen degene die        ondertussen door te gaan met vaccinatie.
                                                  gevaccineerd wordt, is beschermd, maar ook       De commissie beveelt aan maatregelen te
 Kosteneffectiviteit is gunstig                   niet-gevaccineerden profiteren mee. De           nemen om de lage opkomst bij de HPV-vacci-
 Vaccinatie van alleen meisjes of van zowel       commissie adviseert de vaccinatie te geven op    natie in Nederland te verbeteren. In het buiten-
 meisjes en jongens (sekseneutrale vaccinatie)    een leeftijd die zo dicht mogelijk tegen 9 jaar  land zijn daarmee goede resultaten geboekt.
 heeft een kosteneffectiviteitsratio die onder de aanligt, zodat kinderen in een zo vroeg mogelijk Onderzocht zou moeten worden wat in Neder-
 € 20.000 per gewonnen levensjaar in goede        stadium beschermd worden en de effectiviteit het land het beste werkt.
4       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                             2                                  6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 01 | Inleiding            Vaccinatie tegen HPV | pagina 6 van 66
 01
 inleiding
5      Gezondheidsraad | Nr. 2019/09    2                                 7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 01 | Inleiding                                                                                         Vaccinatie tegen HPV | pagina 7 van 66
 1.1 Aanleiding                                                             geven aan bovenvermelde onderwerpen. De adviesaanvraag staat op
 Sinds 2010 maakt vaccinatie tegen humaan papillomavirus (HPV) deel uit     www.gezondheidsraad.nl. Vanwege de benodigde specifieke expertise bij
 van het Rijksvaccinatieprogramma (RVP). Deze vaccinatie wordt aange-       de beantwoording van de adviesaanvraag heeft de voorzitter van de
 boden aan meisjes in het jaar dat ze dertien jaar oud worden, met als doel Gezondheidsraad een tijdelijk commissie geïnstalleerd. De samenstelling
 het tegengaan van baarmoederhalskanker. Het besluit om deze vaccinatie     van die commissie staat achter in dit advies. De voorzitter van de
 in het RVP op te nemen, is mede gebaseerd op een advies van de             Gezondheidsraad heeft het advies op 19 juni 2019 aangeboden aan de
 Gezondheidsraad uit 2008.1                                                 staatssecretaris van VWS.
 Verschillende ontwikkelingen maken een tweede advies van de                1.3 Werkwijze
 Gezondheidsraad over dit onderwerp nu opportuun. Om te beginnen is er      De commissie baseert zich in eerste instantie op peer-reviewed publica-
 wereldwijd meer dan tien jaar ervaring opgedaan met twee vaccins, het      ties uit wetenschappelijke tijdschriften, waarbij zoveel mogelijk gebruikge-
 2-valente vaccin (gericht tegen twee types HPV, gebruikt in Nederland) en  maakt wordt van systematische literatuurstudies en meta-analyses. Ook
 het 4-valente vaccin. Die ervaringen, vaak vastgelegd in wetenschappe-     heeft zij gebruikgemaakt van een overzichtsrapport van het Rijksinstituut
 lijke publicaties, kunnen worden gebruikt om nadere uitspraken te doen     voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM).2 De commissie heeft vier hoorzit-
 over nut en risico van vaccinatie tegen HPV. Ook is er sinds 2015 een      tingen gehouden met vertegenwoordigers van de volgende organisaties:
 derde (9-valent) vaccin beschikbaar. Daarnaast wordt steeds duidelijker    Patiëntenvereniging HOOFD-HALS, COC en Soa Aids Nederland, Stich-
 dat HPV ook een rol speelt bij andere aandoeningen – bij zowel vrouwen     ting Olijf (het netwerk voor vrouwen met gynaecologische kanker), en de
 als mannen. Vaccinatie van jongens of mannen zou dan ook overwogen         Nederlandse Vereniging Kritisch Prikken. De commissie heeft het erva-
 kunnen worden. In sommige andere landen is die vaccinatie al ingevoerd.    ringsperspectief van deze groeperingen in haar advies betrokken.
 1.2 Adviesaanvraag                                                         1.4 Leeswijzer
 De toenmalige minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS)         De commissie bespreekt in de hoofdstukken 2 tot en met 6 de vaccinatie
 heeft de Gezondheidsraad in 2016 gevraagd om advies uit te brengen         tegen HPV aan de hand van de verschillende criteria waaraan moet
 over vaccinatie tegen HPV en de raad daarbij gevraagd aandacht te          worden voldaan om introductie van een vaccinatie te overwegen. De
6        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                2                                 8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 01 | Inleiding                                                                          Vaccinatie tegen HPV | pagina 8 van 66
 commissie gaat achtereenvolgens in op de ziektelast als gevolg van
 infectie met HPV, de werkzaamheid en effectiviteit van de vaccins, en op
 de veiligheid, de aanvaardbaarheid en de kosteneffectiviteit van vaccinatie
 tegen HPV. In hoofdstuk 7 formuleert de commissie haar advies. Tevens
 gaat zij kort in op implementatieaspecten en doet zij aanbevelingen voor
 onderzoek.
     Het kader voor advisering over vaccinaties
     De Gezondheidsraad hanteert een vast kader voor de advisering over vaccinaties om te
     bepalen of een vaccinatie een plek in een publiek programma moet krijgen, als essentiële zorg
     kan worden aangemerkt, of individuele zorg is (voor eigen rekening).3,4 Daarbij beoordeelt de
     raad of er sprake is van een aanmerkelijke ziektelast en, of vaccinatie effectief, veilig,
     aanvaardbaar en doelmatig is. Is dat het geval dan komt een vaccinatie volgens de Gezond-
     heidsraad mogelijk in aanmerking voor invoering. Vervolgens is de vraag welke rol de over-
     heid daarbij zou moeten spelen. Bij de bepaling welke overheidsbemoeienis aangewezen is,
     gelden twee uitgangspunten. De eerste is de taak die de overheid heeft in de bescherming
     van de bevolking en het maatschappelijk leven. Daaruit volgt dat de overheid een duidelijkere
     rol heeft naarmate een infectie door het besmettelijke karakter een belemmering kan vormen
     voor het maatschappelijke leven en individuen zichzelf moeilijk kunnen beschermen. Dan is er
     reden om een vaccinatie op te nemen in een publiek programma. Het tweede uitgangspunt is
     het streven van de overheid naar een rechtvaardige verdeling van zorg. Dat geldt wanneer
     sprake is van essentiële zorg, waarbij van belang is dat de groepen voor wie bescherming het
     meest urgent is ook daadwerkelijk beschermd worden. Bijlage A bevat een overzicht van het
     spectrum van vaccinatiezorg en de criteria die de raad hanteert bij de beoordeling van vacci-
     naties.
7         Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                               2                                 9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast           Vaccinatie tegen HPV | pagina 9 van 66
 02
 ziektelast
8      Gezondheidsraad | Nr. 2019/09    2                                10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast                                                                                       Vaccinatie tegen HPV | pagina 10 van 66
 De commissie stelt vast dat de ziektelast van verschillende kankersoorten  2.2 Ziekte veroorzaakt door HPV-infectie
 die door een HPV-infectie kunnen worden veroorzaakt, voldoende aanlei-
 ding geeft om vaccinatie tegen HPV-infecties te overwegen. Baarmoeder-     2.2.1 Baarmoederhalskanker
 halskanker, vulvakanker en anuskanker geven de meeste ziektelast, met      Baarmoederhalskanker (cervixcarcinoom) wordt in vrijwel alle gevallen
 respectievelijk ongeveer 800, 300 tot 400 en 200 tot 300 nieuwe ziektege-  veroorzaakt door een persisterende infectie met HPV. In 70% van de
 vallen per jaar. Aan deze kankersoorten sterven jaarlijks ongeveer 350     gevallen gaat het om een infectie met hrHPV-types 16 of 18.7 Voordat een
 patiënten, de meeste door baarmoederhalskanker (ongeveer 200 sterfge-      HPV-infectie uiteindelijk resulteert in baarmoederhalskanker, worden
 vallen per jaar).                                                          verschillende fases doorlopen – een proces dat vele jaren kan duren. Als
                                                                            klaring van de infectie niet plaatsvindt, kan de infectie langdurig stand-
 2.1 Humaan papillomavirus (HPV)                                            houden en na nog een aantal jaar leiden tot premaligne afwijkingen in de
 Het humaan papillomavirus (HPV) behoort tot de familie van papilloma-vi-   cellen van de baarmoederhals (cervicale intra-epitheliale neoplasie
 russen en bevat circulair dubbelstrengs DNA.5 Op basis van het DNA         (CIN-laesies)).8 Deze worden op basis van een toenemend afwijken van
 wordt onderscheid gemaakt tussen verschillende types.5,6 Tot nu toe zijn   de normale situatie onderverdeeld in lichte (CIN1), matige (CIN2) en
 er meer dan 170 types HPV bekend, waarvan slechts een deel ziekte kan      ernstige (CIN3) laesies. Een CIN3-laesie kan uiteindelijk – na meerdere
 veroorzaken. Er zijn dertien hoog-risico HPV-types (hrHPV) geïdentifi-     jaren – leiden tot een invasief cervixcarcinoom.8 Omdat niet te voorspellen
 ceerd die kanker kunnen veroorzaken (HPV-type 16, 18, 31, 33, 35, 39,      is in welke gevallen een CIN-laesie zal resulteren in baarmoederhals-
 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68).5 Enkele ander types, zoals HPV-types 6 en 11  kanker, worden doorgaans CIN2- en CIN3-laesies behandeld.8 Behande-
 kunnen leiden tot (genitale) wratten.5 HPV-infecties verlopen echter in de ling bestaat uit het chirurgisch verwijderen van het afwijkende gebied.
 meeste gevallen zonder symptomen en worden meestal binnen twee jaar        CIN1-laesies worden niet behandeld, omdat daar vaak spontaan herstel
 geklaard.7                                                                 optreedt.8 Behandeling van baarmoederhalskanker bestaat uit chirurgie
                                                                            (verwijderen van (een deel van) de baarmoeder) of radiotherapie (bestra-
                                                                            ling), soms in combinatie met chemotherapie. Dit kan langdurige gevolgen
                                                                            hebben zoals infertiliteit en seksuele problemen en, als gevolg daarvan,
                                                                            een verminderde kwaliteit van leven.
9       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                  2                               11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast                                                                                     Vaccinatie tegen HPV | pagina 11 van 66
 2.2.2 Andere vormen van kanker                                            deren van de wratten en niet op de infectie, waardoor de wratten vaak
 Een persisterende infectie met hrHPV-types kan ook leiden tot het         terugkeren zolang de infectie niet geklaard is.2
 ontstaan van andere vormen van kanker. Kanker van de anus, vulva,         Larynxpapillomatose is een aandoening waarbij papillomen (kleine
 vagina, penis en in het hoofd-halsgebied is geassocieerd met een HPV-in-  gezwelletjes) groeien op het slijmvlies van de luchtwegen, meestal in het
 fectie.2,9 Bij anuskanker en vaginakanker is HPV aanwezig in een groot    strottenhoofd.2 De aandoening wordt over het algemeen veroorzaakt door
 deel van de tumoren of voorstadia daarvan.2,9,10 HPV wordt minder vaak    HPV-types 6 en 11.2,5 De klachten bestaan voornamelijk uit ademhalings-
 aangetoond in (voorstadia van) tumoren in de vulva, penis en mondholte,   problemen. Behandeling van de aandoening – het verwijderen van papil-
 keelholte en strottenhoofd.2,9,10 Bij het ontstaan van deze vormen van    lomen – gebeurt op geleide van de klachten.2 Deze behandeling is niet
 kanker spelen dus ook andere factoren een (grote) rol. Zo zijn roken en   gericht op de infectie, waardoor de papillomen vaak terugkeren en behan-
 het gebruik van alcohol sterk geassocieerd met kanker in de mond- en      deling weer nodig kan zijn. Behandeling van de infectie is niet mogelijk.2
 keelholte.2 Bij kanker die voortkomt uit een HPV-infectie, is HPV-type 16 Soms geneest de infectie spontaan.2
 het meest voorkomend, gevolgd door HPV-type 18.2,9,10 Afhankelijk van de
 anatomische locatie en grootte van (het voorstadium van) de tumor,        2.3 Verspreiding en risicofactoren
 bestaat behandeling uit (een combinatie van) radiotherapie (bestraling),  HPV wordt overgedragen door seksueel contact en is zeer besmettelijk.
 chirurgie of chemotherapie.                                               De kans op overdracht van het virus tijdens één seksueel contact met een
                                                                           besmet persoon wordt geschat op 60%.8 De belangrijkste risicofactor voor
 2.2.3 Overige aandoeningen                                                het oplopen van een HPV-infectie is seksueel contact.2,12 De kans op een
 Een HPV-infectie kan ook leiden tot genitale wratten en larynxpapilloma-  HPV-infectie wordt verhoogd door seksueel contact met wisselende part-
 tose. Genitale wratten worden in vrijwel alle gevallen veroorzaakt door   ners en een vroeg seksueel debuut.2,9,13 Besmetting met HPV-types die
 een infectie met HPV-types 6 en 11.2,5 De wratten kunnen pijn, jeuk, een  genitale wratten veroorzaken, kan ook optreden via vingers of hand-
 branderig gevoel en veel ongemak veroorzaken, maar ze zijn niet gevaar-   doeken, maar de kans hierop is heel klein.11,14 Ook is perinatale trans-
 lijk.11 Behandeling is dan ook niet nodig en over het algemeen geneest de missie via het geboortekanaal mogelijk, waardoor larynxpapillomatose bij
 infectie spontaan.2 Dat proces kan echter enige tijd duren, waardoor er   het kind kan ontstaan.11
 vaak toch behandeld wordt.2,11 Deze behandeling is gericht op het verwij-
10        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                             2                                 12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast                                                                                     Vaccinatie tegen HPV | pagina 12 van 66
 Een HPV-infectie verloopt meestal zonder ziekteverschijnselen. Een        incidentie) dat binnen een jaar optrad werd in één studie bepaald
 verhoogde kans op een aandoening bij een HPV-infectie wordt vooral        (n=2.065) en dat waren er voor vrouwen uit de algemene bevolking 348
 gezien bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem, zoals hiv-geïnfec-   (incidentie: 17 per 1000 persoonsmaanden).18
 teerden en transplantatiepatiënten.8
                                                                           Er zijn slechts een paar studies gedaan naar de HPV-prevalentie onder
 2.4 Aantal HPV-infecties, ziektegevallen en sterfte                       mannen. Twee studies betroffen mannen tussen 16 en 24 jaar die een
                                                                           centrum voor seksuele gezondheid (CSG) bezochten. In een studie werd
 2.4.1 HPV-infecties                                                       bij 54% van hen een HPV-infectie aan de penis vastgesteld (n=430).19 De
 Een HPV-infectie is de meest voorkomende seksueel overdraagbare           prevalentie van hrHPV-types was 40%. Uit de andere studie bleek dat
 aandoening (SOA) wereldwijd en in Nederland. Zonder vaccinatie is de      mannen die seks hebben met mannen (MSM) vaker een infectie hadden
 kans op het eens krijgen van een HPV-infectie groot: naar schatting maakt met een hrHPV-type dan mannen die seks hebben met vrouwen.20 Van de
 meer dan 80% van de mannen en vrouwen vanaf hun eerste seksuele           MSM had 26% een hrHPV-infectie aan de penis en 33% aan de anus
 contact eens een HPV-infectie mee.15 Het percentage vrouwen met een       versus 16% en 4% van de mannen die seks hebben met vrouwen
 vaginale HPV-infectie (HPV-prevalentie) blijkt in Nederlandse studies erg (n=1.095).20 In een cohort van ruim 700 MSM van 18 jaar en ouder, was
 te variëren en voornamelijk afhankelijk te zijn van leeftijd en seksueel  de HPV-prevalentie met hrHPV-types bij de anus 43%, bij de penis 16%
 gedrag.9,13,16-21 Een HPV-infectie komt vaker voor onder vrouwen met meer en oraal 10%.22 In dit cohort was 46% van de mannen geïnfecteerd met
 seksuele partners en bij een vroeg seksueel debuut. Bij 4 tot 72% van     hiv. HPV-infecties kwamen bij hiv-geïnfecteerde mannen op alle locaties
 ruim 10.000 (ongevaccineerde) vrouwen tussen 14 en 35 jaar bleek          vaker voor in vergelijking met mannen zonder hiv. HPV-type 16 was over
 sprake van een HPV-infectie. De HPV-prevalentie was het hoogst bij        het algemeen het meest voorkomende hrHPV-type, hoewel op verschil-
 vrouwen die een centrum voor seksuele gezondheid bezochten                lende anatomische locaties de hrHPV-types in verschillende mate voor-
 (n=1.136)19 en het laagst bij meisjes van 14-16 jaar (n=1.800).9 Preva-   komen. Het aantal nieuwe hrHPV-infecties dat binnen twee jaar optrad
 lentie van hrHPV-types varieerde van 11 tot 58%, waarbij HPV-types 16     onder MSM met en zonder hiv, werd in één studie bepaald (n=750).23 Er
 en 18 het vaakst werden aangetroffen.13,16-21 De prevalentie was het      traden 652 hrHPV-infecties op rond de anus en 419 rond de penis. Er
 hoogst tussen 20 en 25 jaar.21 Het aantal nieuwe hrHPV-infecties (de      werden vaker infecties gezien bij mannen met hiv – de incidentie vari-
11       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                             2                                13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast                                                                                                                               Vaccinatie tegen HPV | pagina 13 van 66
                                                                                                                                     Incidentie HPV-gerelateerde kankers
eerde tussen 2 en 12 per 1.000 persoonsmaanden, afhankelijk van de                                                  10
                                                                              aantal kankers per 100.000 personen
                                                                                                                     9
aanwezige hiv-infectie, het hrHPV-type en de anatomische locatie van de
                                                                                                                     8
infectie.                                                                                                            7
                                                                                                                     6
                                                                                                                     5
2.4.2 Baarmoederhalskanker                                                                                           4
                                                                                                                     3
Een HPV-infectie leidt zelden tot baarmoederhalskanker (cervixcarci-
                                                                                                                     2
noom). Maar vrijwel alle gevallen van baarmoederhalskanker worden                                                    1
                                                                                                                     0
veroorzaakt door een persisterende hrHPV-infectie. Baarmoederhals-
kanker is de meest voorkomende kankersoort bij vrouwen jonger dan 50
                                                                                                                         Mondholte    Keelholte   Anus       Vulva   Vagina    Cervix   Penis
jaar. Jaarlijks wordt baarmoederhalskanker bij ongeveer 800 vrouwen
     24
                                                                            Figuur 1. Incidentie HPV-gerelateerde kanker tussen 2000 en 2018. De data van 2018
vastgesteld (incidentie ongeveer 7 per 100.000 vrouwen (figuur 1)) en er
                                                                            zijn voorlopige data.24
sterven ongeveer 200 vrouwen per jaar aan. De ziekte komt het meest
voor bij vrouwen tussen 40 en 50 jaar. De incidentie is het hoogst bij      vrouwen overlijden. Peniskanker wordt bij ongeveer 160 mannen gediag-
vrouwen tussen 30 en 35 jaar (figuur 2). De incidentie van voorstadia van   nosticeerd en ongeveer 30 mannen overlijden hieraan. Deze vormen van
baarmoederhalskanker ligt veel hoger. In het landelijk bevolkingsonder-     kanker komen voor het veertigste levensjaar nauwelijks voor, daarna
zoek baarmoederhalskanker was de incidentie van matige en ernstige          neemt de incidentie met de leeftijd toe (figuur 2). Anuskanker komt bij
afwijkingen (CIN2+-laesies) 1.036 per 100.000 vrouwen.25                    mannen en vrouwen ongeveer evenveel voor, in totaal zijn er 200-300
                                                                            patiënten per jaar en rond de 60 sterfgevallen. De meeste ziektegevallen
2.4.3 Andere vormen van kanker                                              worden gezien in de leeftijdsgroep 65-75 jaar. Kanker in de mond- en
Andere vormen van kanker die aan een HPV-infectie gerelateerd worden,       keelholte komt relatief vaak voor – jaarlijks zijn er 1.600-1.800 patiënten,
komen veel minder vaak voor dan baarmoederhalskanker.24 Figuur 1 laat       waarvan er 600 overlijden. Echter, HPV speelt niet bij alle vormen van
de incidentie van alle HPV-gerelateerde vormen van kanker zien, in de       kanker die in de mond- en keelholte kunnen ontstaan, een rol. Uit één
periode 2000-2018. Jaarlijks wordt bij ongeveer 300-400 vrouwen vulva-      overzichtsstudie bleek in 9 tot 40% van de gevallen HPV de oorzaak van
kanker vastgesteld en ruim 100 vrouwen overlijden hieraan. Het aantal       kanker in het hoofd-halsgebied.26 Mond- en keelholtekanker komt het
vrouwen met vaginakanker ligt jaarlijks rond de 60, waarvan ongeveer 20     meest voor vanaf het vijfenvijftigste levensjaar.
12        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                                                      2                                  14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast                                                                                                                                   Vaccinatie tegen HPV | pagina 14 van 66
 Voor alle vormen van kanker geldt dat voorstadia vaker worden gediag-                                                     centra voor seksuele gezondheid werd ruim 1.700 keer de diagnose
 nosticeerd en behandeld. Betrouwbare gegevens over (Nederlandse)                                                          gesteld onder ruim 140.000 personen.
 aantallen zijn echter niet beschikbaar.                                                                                   Er zijn zeer weinig gegevens over het voorkomen van larynxpapilloma-
                                                                                                                           tose. De beschikbare gegevens wijzen erop dat de aandoening voorkomt
                                              Leeftijdspecifieke incidentie van HPV-gerelateerde kankers
                                                                                                                           bij 4-7 per 100.000 personen.2
                                                                         in 2018
  Aantal kankers per 100.000 personen
                                        30
                                        25                                                                                 2.5 Conclusie
                                        20
                                                                                                                           Naar schatting maakt meer dan 80% van de seksueel actieve mannen en
                                        15
                                                                                                                           vrouwen eens een HPV-infectie mee. Het overgrote deel van deze infec-
                                                                                                                           ties wordt zonder symptomen geklaard. Als dit niet gebeurt, kan infectie
                                        10
                                                                                                                           leiden tot kanker en andere aandoeningen. De commissie stelt vast dat de
                                         5
                                                                                                                           ziektelast van verschillende kankersoorten die door een HPV-infectie
                                         0
                                                                                                                           kunnen worden veroorzaakt, voldoende aanleiding geeft om vaccinatie
                                                                             Leeftijd in jaren                             tegen HPV-infecties te behouden voor meisjes en te overwegen voor
                                              Mondholte   Keelholte   Anus          Vulva        Vagina   Cervix   Penis   vrouwen en voor jongens en mannen. Baarmoederhalskanker (rond 800
                                                                                                                           nieuwe gevallen per jaar), vulvakanker (300-400), anuskanker (200-300)
 Figuur 2. Leeftijdsspecifieke incidentie van HPV-gerelateerde kanker in 2018
 (voorlopige data). Incidentie is specifiek voor mannen (penis) en vrouwen (vulva,                                         geven de meeste ziektelast. Aan deze kankersoorten sterven jaarlijks
 vagina, cervix). Incidentie van mondholte-, keelholte- en anuskanker geldt voor beide                                     ongeveer 350 patiënten, de meeste door baarmoederhalskanker (onge-
 geslachten.24
                                                                                                                           veer 200 sterfgevallen per jaar). Kanker in de mond- en keelholte komt
 2.4.4 Overige aandoeningen                                                                                                ook vaak voor, maar deze wordt meestal niet door een HPV-infectie
 Gegevens over het voorkomen van genitale wratten zijn gebaseerd op                                                        veroorzaakt. De commissie oordeelt dat de andere aandoeningen die als
 diagnosen gesteld door huisartsen en bij centra voor seksuele gezond-                                                     gevolg van HPV-infectie kunnen ontstaan (genitale wratten, larynxpapillo-
 heid.2,27 In 2015 werd bij huisartsen ruim 36.000 keer de diagnose gesteld.                                               matose) een aanzienlijke omvang hebben. Zij vindt de ernst van die
 Dat komt overeen met een aantal van 2,2 per 1.000 personen. Bij de                                                        aandoeningen echter onvoldoende om vaccinatie te overwegen.
13                                           Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                        2                                   15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit Vaccinatie tegen HPV | pagina 15 van 66
 03
 werkzaamheid en
 effectiviteit
14     Gezondheidsraad | Nr. 2019/09              2                                16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                                         Vaccinatie tegen HPV | pagina 16 van 66
 Er zijn 3 HPV-vaccins beschikbaar. De commissie stelt vast dat alle            antistoffen gevormd en ontstaat een immunologisch geheugen tegen HPV.
 vaccins voldoende werkzaam zijn om meisjes en jongens vanaf 9 jaar te          De VLP’s bevatten geen viraal DNA en kunnen dus geen infectie of ziekte
 vaccineren. De vaccins leiden tot een sterke immuunrespons en hebben           veroorzaken. Aan de vaccins zijn hulpstoffen (adjuvantia) toegevoegd die
 aangetoond bescherming te bieden tegen HPV-infecties en tegen                  ervoor zorgen dat de immuunrespons wordt versterkt waardoor het vaccin
 HPV-gerelateerde aandoeningen. Ook blijken de 2-valente en 4-valente           beter werkt. Voor het 2-valente HPV-vaccin is dat AS0428 en voor de
 vaccins bij vrouwen en meisjes effectief in het voorkomen van HPV-infec-       4-valente en 9-valente vaccins is dat AAHS.29,30
 ties en voorstadia van baarmoederhalskanker in de bevolking. Er zijn
 sterke aanwijzingen dat vaccinatie leidt tot enige mate van groepsbe-          De 2-valente en 4-valente vaccins zijn geregistreerd voor de preventie van
 scherming. De effectiviteit van vaccinatie kan verder worden vergroot als      voorstadia van kanker (premaligne laesies) van baarmoederhals (cervix),
 ook jongens en mannen gevaccineerd worden.                                     vulva, vagina en anus en van carcinomen van baarmoederhals en anus,
                                                                                veroorzaakt door bepaalde hrHPV-types.28,29 Het 9-valente vaccin is gere-
 3.1 Vaccins tegen HPV                                                          gistreerd tegen premaligne laesies en carcinomen van baarmoederhals,
 Er zijn in Europa drie HPV-vaccins geregistreerd:                              vulva, vagina en anus, veroorzaakt door HPV types waartegen dit vaccin
 • 2-valent HPV-vaccin (Cervarix®) gericht tegen HPV-types 16 en 1828           werkzaam is.30 Daarnaast zijn 4-valente en 9-valente vaccins ook geregis-
 • 4-valent HPV-vaccin (Gardasil®) gericht tegen HPV-types 6, 11, 16            treerd voor de preventie van genitale wratten, veroorzaakt door HPV-types
    en 1829                                                                     waartegen de vaccins gericht zijn.29,30
 • 9-valent HPV-vaccin (Gardasil9®) gericht tegen HPV-types 6, 11, 16,          Alle drie de vaccins zijn geregistreerd voor een gebruik vanaf 9 jaar oud.28-30
    18, 31, 33, 45, 52 en 5830.
                                                                                Tabel 1. Doseringsschema HPV-vaccins
 Alle vaccins bevatten synthetisch nagemaakte niet-infectueuze virusach-          Vaccin             Vaccinatieschema 9-13/14*                           Vaccinatieschema 14/15 en ouder
                                                                                  2-valent           2 doses (0, 5-13 maanden schema)                    3 doses (0, 1, 6 maanden schema)
 tige deeltjes (virus like particles, VLP’s) van het HPV-L1-eiwit. Het L1-eiwit
                                                                                  4-valent           2 doses (0, 6 maanden schema)                       3 doses (0, 2, 6 maanden schema)
 vormt het capside van het virus en kan daardoor een immuunrespons                9-valent           2 doses (0, 6-12 maanden schema)                    3 doses (0, 2, 6 maanden schema)
                                                                                *
                                                                                   Bij het 2-valente en 9-valente vaccin gelden de twee doses tot en met 14 jaar; bij het 4-valente tot en met 13 jaar.
 teweegbrengen. De VLP’s in de vaccins lijken sterk op virusdeeltjes en
 kunnen daardoor ook een immuunrespons opwekken. Hierdoor worden
15       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                                        2                                                     17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                   Vaccinatie tegen HPV | pagina 17 van 66
 3.2 Beoordeling van de werkzaamheid                                        bekend wat het minimale antistofniveau moet zijn om bescherming te
 Om de werkzaamheid van de vaccins aan te tonen worden gerandomi-           bieden tegen een HPV-infectie of HPV-gerelateerde kanker. Daarom
 seerde placebogecontroleerde studies (randomised controlled trials         worden de antistofniveaus vergeleken met die na een natuurlijke infectie
 (RCT’s)) uitgevoerd. Meestal krijgt de helft van de deelnemers het vaccin  of tussen een jongere en oudere leeftijdsgroep. Indien de immuunrespons
 toegediend en de andere helft een placebo of een ander vaccin. Vervol-     van de jongere leeftijdsgroep niet-inferieur (ten minste even goed) is in
 gens wordt onderzocht hoeveel deelnemers in de gevaccineerde groep en      vergelijking met die van de oudere leeftijdsgroep, wordt ervan uitgegaan
 hoeveel deelnemers in de controlegroep de ziekte oplopen. Omdat het        dat ook de werkzaamheid vergelijkbaar zal zijn.
 vele jaren kan duren voordat een HPV-infectie leidt tot een HPV-gerela-    Studies naar de immunogeniciteit zijn ook gebruikt om te kunnen beoor-
 teerde kanker, is het niet haalbaar en niet wenselijk om studies uit te    delen wat de werkzaamheid is bij jongens en mannen, aangezien
 voeren die onderzoeken hoe vaak kanker voorkomt in patiënten die het       verreweg de meeste HPV-studies uitgevoerd zijn bij vrouwen, en bij
 vaccin of een placebo ontvingen. Bovendien worden (in Nederland)           andere doseringsschema’s (2 doses).
 vrouwen met CIN2- of CIN3-laesies behandeld, waardoor het effect van
 het vaccin op het voorkómen van kanker niet is vast te stellen. Daarom     Bij de beoordeling van de vaccins heeft de commissie gekeken naar de
 wordt gekeken naar het voorkomen van HPV-infecties en voorstadia van       werkzaamheid tegen HPV-infecties met hrHPV-types (types 16, 18, 31,
 kanker. De werkzaamheidstudies worden uitgevoerd bij mensen van 16         33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 en 68), omdat die tot kanker kunnen
 jaar en ouder, omdat HPV-infecties seksueel overdraagbaar zijn en          leiden. Ook heeft zij gekeken naar de werkzaamheid tegen voorstadia van
 daarom maar weinig voorkomen bij kinderen jonger dan 16 jaar. Daar-        kanker en kanker zelf. Werkzaamheid tegen HPV-infecties met andere
 naast zou het bij onderzoek aan jongere kinderen ook lang duren voordat    HPV-types en tegen andere aandoeningen (genitale wratten en larynxpa-
 de werkzaamheid aangetoond kan worden, omdat voorstadia van kanker         pillomatose) beschouwt de commissie als gunstig neveneffect, maar
 pas later in het leven optreden.                                           weegt zij niet mee bij de beoordeling.
 Om de werkzaamheid bij jongere kinderen toch te kunnen beoordelen,
 wordt gekeken naar de immunogeniciteit – de aanmaak van antistoffen        3.3 Werkzaamheid bij vrouwen en meisjes
 tegen de HPV-types die in het vaccin zijn opgenomen. Daarvoor worden       Er zijn verschillende grootschalige klinische trials (RCT’s) uitgevoerd naar
 voor en na vaccinatie de antistofniveaus in het bloed bepaald. Het is niet werkzaamheid van de HPV-vaccins. Er zijn zes trials31-36 onder ruim
16      Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                 2                                18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                       Vaccinatie tegen HPV | pagina 18 van 66
 40.000 vrouwen uitgevoerd naar het 2-valente vaccin, drie trials37-39 onder   vaccinatie. Het 9-valente vaccin is niet-inferieur gebleken ten opzichte van
 ruim 20.000 vrouwen naar het 4-valente vaccin en één trial40 onder ruim       het 4-valente vaccin voor HPV-infecties met type 16 en 18.30,41,43 Daar-
 14.000 vrouwen naar het 9-valente vaccin. In vrijwel alle trials waren de     naast bleek het vaccin meer dan 95% van de HPV-infecties met types 31,
 vrouwen tussen 15 en 27 jaar oud, in twee trials35,39 waren de vrouwen        33, 45, 52 en 58 tegen te gaan. Aangezien het vaccin later is ontwikkeld
 ouder dan 25 jaar. In alle trials werden de vrouwen gevaccineerd met drie     dan de andere vaccins, zijn er nog geen gegevens beschikbaar over de
 doses volgens een 0, 1, 6 (2-valente vaccin) of 0, 2, 6 (4-valente vaccin,    werkzaamheid op lange termijn. Wel is aangetoond dat tot 5 jaar na vacci-
 9-valente vaccin) maanden schema. De resultaten van deze trials zijn          natie de antistofniveaus hoog waren en vergelijkbaar met die voor het
 gepubliceerd in vele wetenschappelijke artikelen, een aantal reviews en       4-valente vaccin,47 waardoor verwacht wordt dat ook dit vaccin langdurig
 meta-analyses. De commissie is bij de beschrijving van de werkzaamheid        werkzaam zal zijn.
 uitgegaan van de reviews en meta-analyses.41-46
                                                                               Naast bescherming tegen de HPV-types die in het vaccin zitten, bleken de
 3.3.1 hrHPV-infecties                                                         2-valente en 4-valente vaccins ook bescherming te bieden tegen hrHPV-
 Uit de klinische trials blijkt dat alle vaccins werkzaam zijn tegen incidente types die niet in het vaccin zijn opgenomen. Dit wordt kruisbescherming
 persisterende genitale HPV-infecties (nieuwe infecties die langere tijd       genoemd. Vooral het 2-valente vaccin bleek ook te beschermen tegen
 aanhouden). Met de 2-valente en 4-valente vaccins werd 83 tot 100% van        infecties met HPV-types 31 (65-80%), 33 (~45%), 45 (~70%) en in
 de infecties met HPV-types 16 en 18 voorkomen.28,29,41-43,46 De werkzaam-     mindere mate ook tegen type 51 (~15%) en 52 (~20%).44,46 Het 4-valente
 heid bleek afhankelijk van de follow-upduur en de mate waarin de onder-       HPV-vaccin bleek (in mindere mate dan het 2-valente vaccin) ook werk-
 zochte vrouwen voorafgaand aan het onderzoek aan HPV waren blootge-           zaam tegen HPV-type 31 (~45%). Bij het 9-valente vaccin wordt veel
 steld of tijdens het onderzoek waren geïnfecteerd (de HPV-status). Over       minder aandacht aan kruisbescherming gegeven, omdat in het vaccin de
 het algemeen werken de vaccins iets beter bij vrouwen die niet eerder aan     belangrijkste hrHPV-types zijn opgenomen.
 een HPV-infectie zijn blootgesteld, in vergelijking met vrouwen die al eens
 een infectie hebben doorgemaakt of een infectie hebben. De vaccins zijn       Alleen voor het 2-valente vaccin is onderzocht wat de werkzaamheid is
 langdurig werkzaam (tenminste 10 jaar), blijkend uit follow-upmetingen        tegen HPV-infecties rond de anus, vulva en in de mondkeelholte.31 Vacci-
 van de trials en antistofniveaus die hoog en stabiel bleven tot jaren na      neren voorkwam ongeveer 60% van de anale infecties met HPV-types 16
17      Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                    2                                19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                               Vaccinatie tegen HPV | pagina 19 van 66
 en 18. Wanneer alleen gekeken werd naar de werkzaamheid bij vrouwen
                                                                                 Betrouwbaarheidsinterval
 die niet eerder een HPV-infectie hadden doorgemaakt, bleek de werk-
                                                                                 Het betrouwbaarheidsinterval (BI) betekent dat de werkzaamheid met 95% zekerheid tussen
 zaamheid ongeveer 80%. De werkzaamheid tegen HPV-infecties rond de              de onderste en bovenste waarde ligt. Hoe dichter deze waarden bij elkaar liggen, hoe
 vulva was ongeveer 54%. De werkzaamheid tegen infecties in de mond-             preciezer de geschatte waarde van de werkzaamheid is.
 keelholte was meer dan 90%.46 Door kruisbescherming was het vaccin
 ook werkzaam tegen anale infecties veroorzaakt door HPV-types 31, 33
 en 45 (49-62%).48 Er bleek geen kruisbescherming te zijn tegen orale        Voor het 9-valente vaccin zijn CIN1-laesies niet apart onderzocht. Er is
 infecties met HPV-types 31, 39, 51, 52, 56 of 39.49                         wel gekeken naar een samengestelde maat van ernstige afwijkingen
                                                                             (hooggradige CIN-laesies (CIN2/3), adenocarcinoom in situ en baarmoe-
 3.3.2 Voorstadia van kanker en kanker                                       derhalskanker).30,40 Het vaccin bleek zeer werkzaam bij afwijkingen die
 Uit de klinische trials blijkt ook dat de vaccins werkzaam zijn tegen voor- gerelateerd waren aan HPV-types 31, 33, 45, 52 en 58 bij vrouwen die
 stadia van kanker. Vaccineren bleek in alle trials CIN-laesies te voor-     geen HPV-infectie hadden. Werkzaamheid tegen HPV-types 16 en 18 kon
 komen. Voor CIN1-laesies was de werkzaamheid van de 2-valente en            niet worden bepaald, omdat in deze trial de werkzaamheid werd verge-
 4-valente vaccins 84 tot 100%, afhankelijk van de follow-upduur (maxi-      leken met die van het 4-valente vaccin dat ook werkzaam is tegen
 maal 9,5 jaar) en de HPV-status van de onderzoeksgroep.28,29,35,41-43,45 De HPV-types 16 en 18.
 2-valente en 4-valente vaccins waren ook zeer werkzaam (90-100%)
 tegen CIN2- en CIN3-laesies. In twee trials is gekeken naar adenocarci-     Alleen voor de 4-valente en 9-valente vaccins is gekeken naar de werk-
 nomen in situ (het laatste stadium voordat er sprake is van een adenocar-   zaamheid tegen afwijkingen (lichte, matige en ernstige laesies) rond vulva
 cinoom, een bepaalde vorm van baarmoederhalskanker die minder vaak          en vagina.38,40 Het 4-valente vaccin bleek 76 tot 100% van de afwijkingen
 voorkomt dan het gebruikelijke plaveiselcelcarcinoom). De werkzaamheid      gerelateerd aan de HPV-types in het vaccin te voorkomen, afhankelijk van
 was 77% (95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 16-96%) voor het 2-valente       de samenstelling van de gevaccineerde groep.50 Bij het 9-valente vaccin is
 vaccin33 en 37% (BI 0-84%) voor het 4-valente vaccin.38 De betrouwbaar-     alleen gekeken naar afwijkingen veroorzaakt door HPV-types 31, 33, 45,
 heidsintervallen waren echter erg groot, voornamelijk vanwege de kleine     52 en 58 en zijn de resultaten voor hooggradige laesies, adenocarcinoom
 aantallen ziektegevallen.                                                   in situ en carcinoom van baarmoederhals, vulva en vagina samenge-
18       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                             2                                     20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                      Vaccinatie tegen HPV | pagina 20 van 66
 voegd. De werkzaamheid van het vaccin bleek 100% tegen deze afwij-          ook werkzaam te zijn (rond 35%) tegen infecties met HPV-types 6 en 11.51
 kingen bij vrouwen die voor vaccinatie geen HPV-infectie hadden.40 Er zijn  Dit effect kon in Nederland echter niet worden bevestigd.52
 geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid tegen afwijkingen            Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van de vaccins
 rond de anus of in de mondkeelholte.                                        tegen larynxpapillomatose.
 Door kruisbescherming kunnen ook afwijkingen voorkomen worden die           3.3.4 Immunogeniciteitstudies
 veroorzaakt worden door hrHPV-types die niet in de vaccins opgenomen
 zijn. Het 2-valente vaccin bleek ook werkzaam tegen ernstige afwijkingen    Meisjes
 (CIN2/3-laesies of erger) veroorzaakt door HPV-types 31, 33, 45 en 51       Er zijn verschillende klinische trials uitgevoerd naar de immunogeniciteit
 (54-88%).44,46 Het 4-valente vaccin bleek kruisbescherming te bieden        bij enkele duizenden meisjes tussen 9 en 16 jaar. Na vaccinatie bleken de
 tegen ernstige afwijkingen veroorzaakt door HPV-type 31 (rond 70%).         vaccins bij alle meisjes een sterke immuunrespons op te wekken tegen de
                                                                             HPV-types in het betreffende vaccin.28-30,45 De antistofniveaus waren na
 3.3.3 Overige infecties en aandoeningen                                     vaccinatie maximaal 2,5 keer zo hoog als die bij gevaccineerde vrouwen
 De 4- en 9-valente vaccins zijn (ook) gericht tegen de HPV-types 6 en 11,   van 15-26 jaar. Net als bij vrouwen bleven ook bij meisjes de antistoffen
 die samen verantwoordelijk zijn voor het grootste deel van de genitale      na vaccinatie langdurig aanwezig (zie paragraaf 3.3.1). Op basis van deze
 wratten. Er zijn alleen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van       gegevens heeft de European Medicines Agency (EMA) vastgesteld dat de
 het 4-valente vaccin tegen infecties met HPV-types 6 en 11 en tegen         drie vaccins werkzaam zijn voor meisjes vanaf 9 jaar.
 wratten. Het vaccin bleek 79 tot 97% van de wratten te voorkomen, afhan-
 kelijk van de HPV-status van de gevaccineerde groep.50 Het 9-valente        Twee doses
 vaccin is wat betreft immunogeniciteit niet-inferieur gebleken ten opzichte Immunogeniciteitstudies zijn ook toegepast om de werkzaamheid te
 van het 4-valente vaccin voor HPV-infecties met type 6 en 11.30 Op basis    bepalen van een doseringsschema met twee in plaats van drie doses.28-30,45
 daarvan is de verwachting dat het vaccin eveneens goed werkzaam is          Een aantal klinische trials bij meisjes van 9 tot en met 14 jaar toonde bij
 tegen genitale wratten. Het 2-valente vaccin bleek door kruisbescherming    alle drie de vaccins aan dat de immuunrespons na twee doses (0, 6 of 12
                                                                             maanden) niet-inferieur was ten opzichte van de immuunrespons na drie
19       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                  2                                21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                    Vaccinatie tegen HPV | pagina 21 van 66
 doses gegeven aan vrouwen van 15 tot 27 jaar. Op basis van deze gege-     (penile, peri-anale en perineale laesies en kanker) bleek 64 tot 93%,
 vens is de werkzaamheid van 2 doses vaccin door de EMA vastgesteld bij    afhankelijk van de HPV-status van de gevaccineerde groep.53 De werk-
 meisjes van 9 tot en met 14 jaar.                                         zaamheid tegen (voorstadia van) kanker was in sommige groepen 100%,
                                                                           maar de betrouwbaarheidsintervallen waren erg groot, vanwege de kleine
 3.4 Werkzaamheid bij mannen en jongens                                    aantallen ziektegevallen.53,64 Onder MSM is gekeken naar de werkzaam-
 Er is één klinische trial uitgevoerd naar de werkzaamheid van het         heid tegen anale infecties en afwijkingen.54,64 Vaccinatie bleek 47 tot 96%
 4-valente vaccin bij ruim 4.000 mannen van 16 tot en met 26 jaar.53,54 Er van persisterende anale infecties te voorkomen en 50 tot 90% van de
 werden drie doses vaccin toegediend en de werkzaamheid tegen genitale     afwijkingen (lichte, matige en ernstige laesies), afhankelijk van de gevac-
 en anale infecties en afwijkingen werd beoordeeld. Daarnaast zijn er voor cineerde groep. Vanwege de kleine aantallen was de werkzaamheid tegen
 alle drie de vaccins verschillende immunogeniciteitstudies uitgevoerd     matige en ernstige laesies en kanker niet betrouwbaar vast te stellen. Er
 onder in totaal ruim 3.500 jongens en mannen van 9 tot 45 jaar.55-63      zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid tegen infecties en
                                                                           (voorstadia van) kanker in de mondkeelholte.
 3.4.1 HPV-infecties, voorstadia van kanker en kanker
 Uit de klinische trial bleek dat het 4-valente vaccin werkzaam is tegen   3.4.2 Immunogeniciteitstudies
 genitale infecties veroorzaakt door de in het vaccin opgenomen            Er is een beperkt aantal studies naar de immunogeniciteit van het
 HPV-types. De werkzaamheid varieerde tussen 48 en 86%, afhankelijk        2-valente vaccin (3 doses) bij jongens van 10 tot 18 jaar oud.28,60 Vacci-
 van de HPV-status van de gevaccineerde groep.53 Net als bij vrouwen       natie wekte bij alle jongens een immuunrespons op en de antistofniveaus
 geldt bij mannen ook dat de werkzaamheid beter is bij degenen die niet    bij jongens bleken substantieel hoger dan die bij vrouwen van 15-25 jaar.
 eerder aan een HPV-infectie zijn blootgesteld of niet geïnfecteerd zijn   Ook werd een vergelijking gemaakt tussen jongens en meisjes van 10-14
 (HPV status). Daarnaast wordt over het algemeen een betere werkzaam-      jaar. De immuunrespons van jongens bleek niet-inferieur ten opzichte van
 heid gezien bij heteroseksuele mannen dan bij MSM. Waarschijnlijk heeft   die van de meisjes.
 ook dit verschil te maken met (eerdere) blootstelling aan HPV. De werk-   Voor het 4-valente vaccin (drie doses) zijn vergelijkingen gemaakt tussen
 zaamheid tegen genitale afwijkingen, waarmee in deze trial wratten,       jongens (9-15 jaar) en vrouwen (16-26 jaar) en tussen jongens en
 kanker bij en rondom de penis en voorloperstadia daarvan werd bedoeld     mannen (16-26 jaar). 29,55 Bij alle jongens wekte vaccinatie een sterke
20       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                               2                                22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                     Vaccinatie tegen HPV | pagina 22 van 66
 immuunrespons op en de antistofniveaus waren ruim 1,5 keer zo hoog als      die van vrouwen. Dit wordt mogelijk verklaard door de hogere blootstelling
 die bij vrouwen en die bij mannen. De hoge antistofniveaus bleven tot       aan HPV in MSM. Een vergelijking tussen het 4-valente en het 9-valente
 tenminste tien jaar na vaccinatie aanwezig. Daarnaast is er een ver-        vaccin onder mannen van 16-26 jaar oud liet zien dat de immuunrespons
 gelijking gemaakt tussen heteroseksuele mannen (16-23 jaar) en MSM          tegen HPV-types 6, 11, 16 en 18 na vaccinatie met het 9-valente vaccin
 (16-26 jaar).58 Bij MSM werden lagere antistofniveaus gezien dan bij        niet-inferieur was ten opzichte van de immuunrespons na vaccinatie met
 heteroseksuele mannen, wat mogelijk te maken heeft met een verschil in      het 4-valente vaccin.30,62 Ook onder MSM was de immunogeniciteit verge-
 eerdere blootstelling aan HPV. Desondanks was het vaccin bij alle           lijkbaar met die van het 4-valente vaccin.30 De gegevens van deze studies
 mannen zeer immunogeen en was een antistofrespons tot tenminste drie        onderbouwen de werkzaamheid van de drie vaccins voor jongens en
 jaar na vaccinatie aanwezig. Eén studie liet zien dat de antistofniveaus in mannen.
 mannen van 27-45 jaar oud vergelijkbaar was met die in jongere
 mannen.57                                                                   3.5 Effectiviteit
 Voor het 9-valente vaccin zijn studies naar de immunogeniciteit uitgevoerd  De effectiviteit geeft aan hoe een vaccinatie in een real life setting de
 bij jongens (9-15 jaar) met zowel een schema met twee als drie doses en     ziektelast beïnvloedt. De effectiviteit wordt op twee niveaus beschreven:
 bij mannen tussen 16-26 jaar, waarbij ook onderscheid is gemaakt tussen     • de reductie van de ziektelast binnen een gevaccineerde populatie
 heteroseksuele mannen en MSM.30,59,63 Vaccinatie leidde bij alle jongens        buiten een onderzoeksetting, ook wel aangeduid met de term directe
 tot een immuunrespons en de antistofniveaus waren hoger dan die van             effectiviteit;
 vrouwen (16-26 jaar). De immuunrespons was niet-inferieur ten opzichte      • de reductie van ziektelast in de gehele populatie (populatie-effect), na
 van de vrouwen, voor zowel het 2-doses als het 3-dosesschema. Antistof-         invoering van een vaccinatieprogramma, ook wel aangeduid met de
 niveaus bleven tot tenminste drie jaar aanwezig. Vaccinatie van mannen          term impact.
 leidde ook tot een immuunrespons bij alle gevaccineerden, hoewel de
 antistofniveaus lager waren bij MSM dan bij heteroseksuele mannen en        Sinds de registratie van de eerste vaccins tegen HPV is de vaccinatie in
 lager dan bij vrouwen.56 De immuunrespons voor heteroseksuele mannen        meer dan zestig landen toegevoegd aan nationale vaccinatieprogram-
 was niet-inferieur ten opzichte van die van vrouwen. Voor sommige           ma’s. In Nederland is de vaccinatie in 2009 toegevoegd aan het RVP voor
 HPV-types was de immuunrespons van MSM wel inferieur vergeleken met         meisjes in het jaar dat zij 13 jaar oud worden (twee doses met 6 maanden
21       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                 2                                23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                     Vaccinatie tegen HPV | pagina 23 van 66
 interval). Destijds was er een inhaalprogramma voor meisjes van 13 tot en   prevalente infecties met HPV-types 16 en 18. Tegen infecties met twaalf
 met 16 jaar. Inmiddels zijn er veel gegevens beschikbaar over de directe    hrHPV-types bleek de effectiviteit 33% (BI: 20-44%). In beide studies hield
 effectiviteit en impact van vaccinatie van meisjes en vrouwen met het       de bescherming tenminste zes jaar aan. Ook in andere landen is een
 2-valente en 4-valente vaccin. Aangezien het 9-valente vaccin pas sinds     hoge mate van effectiviteit aangetoond tegen genitale HPV-infecties, voor
 2015 geregistreerd is, zijn over de effectiviteit van dit vaccin nog geen   zowel het 2-valente als het 4-valente vaccin. In onder andere Noorwegen,
 gegevens beschikbaar.                                                       Finland, Spanje, Italië, Frankrijk, Schotland, Japan, Australië en de
                                                                             Verenigde Staten werden vergelijkbare resultaten gevonden.67-75 Er zijn
 3.5.1 Directe effectiviteit                                                 zeer beperkt gegevens beschikbaar over de effectiviteit tegen infecties op
                                                                             andere anatomische locaties. Eerste schattingen wijzen erop dat vacci-
 hrHPV-infecties                                                             natie effectief is tegen anale76 en orale infecties.77
 In Nederland is onderzoek gedaan naar de directe effectiviteit van vacci-
 natie met het 2-valente vaccin (drie doses) bij ruim 1.500 vrouwen die in   Voorstadia van kanker en kanker
 aanmerking kwamen voor het inhaalprogramma (12-16 jaar oud op               In een aantal landen is ook gekeken naar CIN-laesies en in Finland ook
 moment van vaccinatie).65 De effectiviteit tegen nieuwe (incidente) infec-  naar HPV-gerelateerd kanker. De vaccins bleken effectief tegen zowel
 ties met HPV-types 16 en 18 was 78% (BI:65-86%). Tegen één jaar             CIN1- als CIN2- en CIN3-laesies, hoewel de effectgrootte varieerden van
 aanhoudende (persisterende) infecties met deze HPV-types was dit 98%        ongeveer 30% tot boven 90%.78-82 In Finland bleek zeven jaar na vaccinatie
 (BI:84-100%). Door kruisbescherming bleek het vaccin ook effectief tegen    geen kanker voor te komen in de gevaccineerde groep, terwijl er 10 HPV-
 incidente en persisterende infecties met hrHPV-types 31, 35 en 45. De       gerelateerde kankergevallen werden gezien in de ongevaccineerde groep.
 effectiviteit tegen incidente infecties was 56% (BI: 33-71%) en tegen       De effectiviteit tegen kanker was 100% (BI: 16-100%), maar het betrouw-
 persisterende infecties 62% (BI: 17-83%). In een andere Nederlandse         baarheidsinterval groot, vanwege de kleine aantallen ziektegevallen.83
 studie is gekeken naar de effectiviteit van het 2-valente vaccin onder ruim
 1.000 vrouwen (12-16 jaar op moment van vaccinatie) die een centrum         Overige aandoeningen
 voor seksuele gezondheid bezochten en tenminste één dosis vaccin            Vaccinatie met het 4-valente vaccin bleek erg effectief tegen genitale
 hadden ontvangen.66 De effectiviteit was 90% (BI: 82-94%) tegen genitale    wratten. In een aantal landen bleek de effectiviteit te variëren tussen 76
22       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                  2                               24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                    Vaccinatie tegen HPV | pagina 24 van 66
 en 93%.84 Gegevens over de effectiviteit van vaccinatie tegen larynxpapil-   Jongens en mannen
 lomatose zijn niet beschikbaar.                                              Er zijn nog geen gegevens beschikbaar over de directe effectiviteit van
                                                                              HPV-vaccinatie bij jongens en mannen. Dit komt omdat de vaccinatie
 Twee doses                                                                   geïntroduceerd is bij meisjes en vrouwen en de beschikbare gegevens
 Alle gegevens over effectiviteit zijn verkregen uit studies bij meisjes en   dus betrekking hebben op vaccinatie van deze groepen. De commissie
 vrouwen die drie doses vaccin toegediend kregen. Sinds 2014 zijn de          verwacht echter op basis van de immuunrespons en werkzaamheid die bij
 vaccins geregistreerd met een schema met twee doses voor de leeftijds-       jongens en mannen is vastgesteld dat vaccinatie ook bij hen effectief zal
 groep van 9 tot en met 13 of 14 jaar (afhankelijk van het vaccin). Gege-     zijn.
 vens over de effectiviteit van een schema met twee doses zijn daarom
 nog niet beschikbaar. Er zijn wel gegevens over de effectiviteit bij vrouwen 3.5.2 Impact
 die drie doses hadden moeten ontvangen, maar er slechts één of twee          Tot nu toe zijn er nog geen gegevens beschikbaar over de impact van
 ontvangen hebben. Hoewel deze gegevens laten zien dat ook twee doses         HPV-vaccinatie op de ziektelast (ziekte en sterfte door HPV-gerelateerde
 effectief zijn tegen HPV-gerelateerde uitkomsten (infecties, afwijkingen en  kanker). Wel zijn er studies verschenen naar de reductie van een aantal
 wratten),85 vindt de commissie de gegevens onvoldoende betrouwbaar om        HPV-gerelateerde uitkomsten die een effect van vaccinatie op ziektelast
 uitspraken te doen over de directe effectiviteit van een schema met twee     aannemelijk maken.
 doses. Dat komt omdat er te veel vertekening kan optreden door
 verschillen tussen de vrouwen die hun vaccinatieschema niet hebben           hrHPV-infecties
 afgemaakt en de meisjes en jongens voor wie het schema met twee              In Nederland bleek na invoering van de HPV-vaccinatie (2-valent vaccin,
 doses is geregistreerd. Op basis van de vergelijkbare resultaten van         drie doses) dat de prevalentie van infecties met HPV-types 16 en 18
 vaccinatie met twee doses versus drie doses, die gebleken zijn uit studies   onder 16-24 jarige vrouwen die een centrum voor seksuele gezondheid
 naar de werkzaamheid28-30,45 en uit de immuunrespons86,87 bij meisjes na     bezochten daalde van 23% in 2009 naar 15% in 2015.88 Tegelijkertijd
 vaccinatie in de praktijk, verwacht de commissie dat ook het schema met      daalde de prevalentie ook onder (niet-gevaccineerde) heteroseksuele
 twee doses effectief zal zijn in het voorkomen van HPV-gerelateerde          mannen (16-24 jaar) van 17% naar 11%. Dit is een aanwijzing voor
 uitkomsten.                                                                  groepsbescherming.
23       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                2                                 25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                                   Vaccinatie tegen HPV | pagina 25 van 66
 Wereldwijd is er uit verschillende studies gebleken dat vaccinatie effectief werd een daling gezien in het voorkomen van HPV-infecties, wat een
 is in het tegengaan van HPV-infecties, CIN-laesies en genitale wratten. Er   aanwijzing is voor groepsbescherming.68,90
 is een systematische review en meta-analyse uitgevoerd naar het effect
                                                                                  Relatief risico
 op HPV-infecties vier jaar na invoering van vaccinatie in negen landen
                                                                                  Relatief risico is een statistische term die weergeeft wat het risico op ziekte is in de ene groep
 (Verenigde Staten (VS), Canada, Nieuw-Zeeland, Australië, Engeland,              ten opzichte van de andere groep. Hier gaat het om het risico op een HPV-infectie of HPV-ge-
 Schotland, Duitsland, Zweden en Denemarken).89 In die landen werd het            relateerde aandoening in een gevaccineerde groep afgezet tegen een niet-gevaccineerde
                                                                                  groep.
 2-valente of het 4-valente vaccin gebruikt bij meisjes en vrouwen tussen
 13 en 24 jaar die tenminste één dosis vaccin hadden ontvangen. De deel-
 namegraad varieerde tussen 34 en 89%. De prevalentie van infecties met       Voorstadia van kanker en kanker
 HPV-types 16 en 18 nam in de bevolking af met 64% (relatieve risico (RR)     Diverse studies laten ook een effect zien op CIN-laesies. In een review
 0,36; BI 0,25-0,53)) in meisjes van 13-19 jaar en met 31% (RR 0,69; BI       naar het effect van het 4-valente vaccin werd een reductie in lichte, matige
 0,47-1,01) in vrouwen van 20-24 jaar, maar het effect in vrouwen was niet    en ernstige afwijkingen gerapporteerd in de VS, Canada, Denemarken en
 statistisch significant. In meisjes werd een afname van 28% (RR 0,72; BI     Zweden.84 In Zweden bleek, bij een vaccinatiegraad boven de 50%, de
 0,54-0,96) gezien in de prevalentie van HPV-types 31, 33 en 45, wat duidt    afname in CIN2- en CIN3-laesies 75% en 84% bij meisjes jonger dan 17
 op kruisbescherming. Bij een deelnamegraad van minstens 50% waren de         jaar, 46% en 57% bij vrouwen tussen 17 en 19 jaar en 22% en 25% bij
 effecten groter dan bij een deelnamegraad van minder dan 50%.                vrouwen tussen 20 en 29 jaar.91 In Australië varieerde de reductie bij lichte
 Een review naar het effect van het 4-valente vaccin liet zien dat in de      afwijkingen tussen 17% en 47% en bij ernstiger afwijkingen tussen 5% en
 bevolking de prevalentie van infecties met HPV-types 16 en 18 afnam met      39%.84 Over het algemeen werden grotere effecten gezien bij een hogere
 76-89% bij 14-24 jarige vrouwen uit Australië en de VS, zes jaar na vacci-   deelnamegraad, bij jongere leeftijdsgroepen en bij ernstiger afwijkingen.
 natie en bij een deelnamegraad van 57-83%.84 In verschillende andere         Er is één studie in Schotland uitgevoerd die een aanwijzing geeft dat
 landen, waaronder Duitsland, Zweden, België, Noorwegen en Spanje,            vaccinatie ook effectief is tegen baarmoederhalskanker. Acht jaar na
 werden vergelijkbare effecten gezien.68,74,84 Ook in niet-gevaccineerde      vaccinatie van meisjes op een leeftijd van 12-13 jaar met het 2-valente
 vrouwen en mannen in VS, Australië, Finland, Schotland en Noorwegen
24       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                                 2                                             26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                   Vaccinatie tegen HPV | pagina 26 van 66
 vaccin, werd een reductie van 89% (BI: 81-94%) gezien in CIN3-laesies      In Australië is een effect van vaccinatie vastgesteld op het optreden van
 en kanker.92                                                               larynxpapillomatose. Sinds de introductie van vaccinatie nam het aantal
 Op basis van modellering is geschat dat in Nederland bij vaccinatie van    gevallen af van 0,16 per 100.000 personen in 2012 naar 0,02 per 100.000
 60% van de meisjes 472 per 100.000 kankergevallen in vrouwen en 93         personen in 2016.94
 per 100.000 kankergevallen in mannen voorkomen zouden kunnen
 worden.93 Worden naast meisjes ook jongens gevaccineerd (met een           Jongens en mannen
 vaccinatiegraad van 40%), dan zouden er 85 per 100.000 extra gevallen      Omdat HPV-vaccinatie bij de introductie aan meisjes en vrouwen werd
 van kanker bij vrouwen en 77 per 100.000 extra gevallen van kanker bij     aangeboden, zijn er tot nu toe geen gegevens over de impact van vacci-
 mannen voorkomen kunnen worden.                                            natie van jongens en mannen. Er zijn wel modelleringsstudies gedaan.
                                                                            Een meta-analyse van 16 verschillende modelstudies laat zien dat bij
 Overige aandoeningen                                                       vaccinatie van alleen meisjes met een vaccinatiegraad van 40%, de
 In een aantal landen is een effect van vaccinatie met het 4-valente vaccin prevalentie van infecties met HPV-type 16 na 70 jaar met 53% daalt bij
 op genitale wratten geconstateerd. In de eerder genoemde reviews84,89      meisjes en – door groepsbescherming – met 36% bij jongens.95 Vaccinatie
 wordt een reductie beschreven in zowel het voorkomen van infecties met     van ook jongens (met een vaccinatiegraad van 40%) resulteert in een
 HPV-types 6 en 11 als in genitale wratten. In landen met een hoge vacci-   extra daling in de prevalentie van 18% bij meisjes en van 35% bij jongens.
 natiegraad (>50%) onder vrouwen, was de reductie in het voorkomen van      Zou de deelnamegraad 80% zijn bij meisjes en jongens, dan kunnen op
 genitale wratten 61% (RR 0,39; BI 0,22-0,71) bij meisjes (15-19 jaar), 32% termijn HPV-types 16 en 18 geëlimineerd worden. De impact van
 (RR 0,68; BI 0,51-0,89) bij vrouwen (20-39 jaar) en 34% (RR 0,66; BI       HPV-vaccinatie bij jongens en mannen kan dus vergroot worden door ook
 0,47-0,91) bij (niet gevaccineerde) jongens (15-19 jaar). Dat de reductie  hen te vaccineren. Deze wordt niet alleen door de directe bescherming
 ook werd gezien bij jongens is nog een aanwijzing dat vaccineren kan       groter, maar ook omdat de mate van groepsbescherming dan
 leiden tot groepsbescherming. In landen met een lage vaccinatiegraad       toeneemt.95,96 In aanvulling daarop zullen MSM sterker profiteren van
 was de impact van vaccinatie lager en leidde vaccinatie niet tot groepsbe- groepsbescherming wanneer ook jongens en mannen worden gevacci-
 scherming.                                                                 neerd. Wat de mate van groepsbescherming in praktijk zal zijn hangt van
                                                                            vele factoren af, onder meer de mate en duur van de werkzaamheid van
25      Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                 2                               27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Werkzaamheid en effectiviteit                                                                    Vaccinatie tegen HPV | pagina 27 van 66
 de vaccins, de vaccinatiegraad in verschillende groepen, seksueel gedrag   De effectiviteitsstudies laten zien dat vaccinatie van meisjes en vrouwen
 en contact tussen verschillende groepen.                                   met het 2-valente en 4-valente vaccin leidt tot reducties in het voorkomen
                                                                            van HPV-gerelateerde uitkomsten, waaronder HPV-infecties en voorstadia
 3.6 Conclusie                                                              van baarmoederhalskanker. De hoge mate van effectiviteit, het consis-
 Er zijn drie HPV-vaccins beschikbaar die vanaf een leeftijd van 9 jaar     tente patroon in verschillende landen, de grotere effecten in jongere popu-
 gebruikt kunnen worden. Om de werkzaamheid van de vaccins te bepalen       laties en bij een hogere vaccinatiegraad, wijzen er sterk op dat reducties
 wordt niet gekeken naar HPV-gerelateerde kanker, omdat het te lang         in HPV-gerelateerde uitkomsten het gevolg zijn van vaccinatie. Vaccinatie
 duurt voordat deze ziekte ontstaat. In plaats daarvan wordt gekeken naar   leidde ook tot reducties in HPV-gerelateerde uitkomsten bij niet-gevacci-
 de immunogeniciteit, HPV-infecties en voorstadia van kanker. Uit vele      neerde vrouwen en jongens en mannen, wat een sterke aanwijzing is voor
 werkzaamheidstudies bij vrouwen vanaf 16 jaar blijkt dat alle drie de      groepsbescherming. Er zijn nog geen gegevens beschikbaar over de
 vaccins een sterke immuunrespons opwekken en langdurig werkzaam zijn       effectiviteit bij jongens en mannen. De commissie verwacht dat vaccinatie
 tegen HPV-infecties en HPV-gerelateerde aandoeningen, met name voor-       ook bij hen effectief zal zijn, omdat de werkzaamheid bij deze groepen
 stadia van baarmoederhalskanker. Ook is aangetoond dat de immuunres-       vergelijkbaar is met die van vrouwen en de effectiviteit bij vrouwen is
 pons bij meisjes tussen 9 en 16 jaar niet-inferieur is ten opzichte van de aangetoond. Daarnaast kan de totale effectiviteit van vaccinatie worden
 immuunrespons bij vrouwen (15-26 jaar), op basis waarvan de werkzaam-      vergroot wanneer ook jongens en mannen gevaccineerd zouden worden,
 heid bij meisjes door de EMA is vastgesteld. Door middel van immunoge-     omdat deze groep dan direct beschermd is en de mate van groepsbe-
 niciteitstudies en één werkzaamheidstudie is vastgesteld dat de vaccins    scherming toeneemt.
 ook werkzaam zijn bij jongens en mannen.                                   De commissie concludeert dat de vaccins voldoende werkzaam en effectief
                                                                            zijn om vanaf een leeftijd van 9 jaar te vaccineren.
26       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                 2                               28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Veiligheid           Vaccinatie tegen HPV | pagina 28 van 66
 04
 veiligheid
27     Gezondheidsraad | Nr. 2019/09     2                                29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Veiligheid                                                                                                                                 Vaccinatie tegen HPV | pagina 29 van 66
 De commissie concludeert dat HPV-vaccinatie veilig is voor zowel meisjes                                             geld voor kunnen komen, worden op deze manier bekend. Zeldzame AE
 als jongens. Direct na de vaccinatie kunnen lokale reacties van voorbij-                                             kunnen in klinische trials echter niet altijd gedetecteerd worden, omdat
 gaande aard optreden, zoals pijn en roodheid. Uit het epidemiologisch                                                klinische trials uitgevoerd worden bij relatief kleine groepen (vergeleken
 onderzoek blijkt geen verband tussen vaccinatie tegen HPV en verschil-                                               met de groepen die het vaccin gaan gebruiken na registratie) en omdat de
 lende aandoeningen of syndromen, zoals chronische vermoeidheid of het                                                duur van het onderzoek daarvoor te kort is. Deze AE kunnen wel na de
 optreden van auto-immuunziekten.                                                                                     registratie gevonden worden, tijdens het gebruik van de vaccins buiten
                                                                                                                      een onderzoeksetting (bijvoorbeeld in nationale vaccinatieprogramma’s).
 4.1 Beoordeling van de veiligheid                                                                                    Meldingen van AE worden dan verzameld, via passieve of actieve surveil-
 Vaccins worden alleen tot de markt toegelaten als ze door de EMA                                                     lanceprogramma’s. Op basis van deze meldingen kan niet worden vastge-
 voldoende veilig zijn bevonden op grond van de resultaten uit klinische                                              steld of er een verband is tussen vaccinatie en AE, omdat een controle-
 trials. Dat neemt niet weg dat vaccins – net als alle geneesmiddelen –                                               groep ontbreekt. Wel kunnen de meldingen leiden tot gericht onderzoek,
 bijwerkingen hebben. In navolging van de internationaal gehanteerde                                                  bijvoorbeeld in de vorm van cohortonderzoek of patiënt-controleonder-
 terminologie spreekt de commissie bij bijvoorbeeld pijn op de injectie-                                              zoek. Op basis daarvan is een uitspraak over een verband tussen vacci-
 plaats over een adverse event (AE) en bij bijvoorbeeld langdurige                                                    natie en AE wel mogelijk. Bij de beoordeling van de veiligheid heeft de
 vermoeidheid over een belastende adverse event (belastende AE). Zij                                                  commissie gekeken naar de gegevens uit de klinische trials en onderzoek
 merkt hierbij op dat het optreden van een AE of belastende AE na vacci-                                              na registratie van de vaccins.
 natie niet hoeft in te houden dat die door de vaccinatie is veroorzaakt.
 Uit klinische trials naar de werking van vaccins komen ook gegevens over                                             4.2 Gegevens uit klinische trials
 het optreden van AE in onderzoeksgroep en controlegroepa. Hierdoor kan                                               Gegevens over de veiligheid van de drie beschikbare vaccins zijn gebun-
 een vergelijking gemaakt worden tussen die twee groepen (en de toege-                                                deld in een systematische review van negen studies met het 2-valente
 diende vaccins). AE die kort na vaccinatie kunnen optreden of die gere-                                              vaccin en 4-valente vaccin en een meta-analyse van drie studies met het
                                                                                                                      9-valente vaccin.97,98 Uit die analyses blijkt dat bij elk van de drie vaccins
   Bij het 2-valente vaccin en het 4-valente vaccin ontvingen de controlegroepen vaccins gericht tegen andere
                                                                                                                      direct na de vaccinatie optredende lokale AE van voorbijgaande aard,
 a
   micro-organismen, bijvoorbeeld het hepatitis A-virus. Het 9-valente vaccin is in een deel van de trials vergeleken
   met het 4-valente vaccin omdat het toedienen van een placebo gezien de werkzaamheid van het 4-valente vaccin       bijvoorbeeld pijn en roodheid, vaker worden gerapporteerd in de HPV-ge-
   niet ethisch zou zijn.41
28           Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                                                        2                                  30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Veiligheid                                                                                       Vaccinatie tegen HPV | pagina 30 van 66
 vaccineerde groep dan in de controlegroepen. Systemische AE, bijvoor-      Passieve surveillance
 beeld hoofdpijn en spierpijn, traden in gelijke mate op in de HPV-gevacci- Eind 2016 had Lareb 1.436 meldingen van AE na vaccinatie tegen HPV
 neerde groep en in de controlegroepen. Ook deze AE verdwijnen vanzelf.     ontvangen, waaronder 346 meldingen van AE met een duur van tenminste
 Belastende AE en sterfgevallen kwamen eveneens in vergelijkbare mate       twee maanden.101 Het ging hierbij om tussen de 4 en 8 meldingen per
 voor in de HPV-gevaccineerde groep en in de controlegroepen. De sterf-     10.000 gevaccineerde meisjes. De meest voorkomende meldingen waren
 gevallen waren vaak het gevolg van een ongeluk of niet-gerelateerde        moeheid en hoofdpijn. In 2012 en vooral in 2015 was er een toename in
 ziekte en werden dan ook beoordeeld als niet gerelateerd aan de vacci-     meldingen, waarbij het niet alleen ging om kortdurende verschijnselen
 natie.                                                                     zoals hoofdpijn of duizeligheid, maar ook om langdurende malaise of
                                                                            vermoeidheid. Zoals eerder gemeld kan op basis van passieve meldingen
 4.3 Gegevens uit trials na registratie en vaccinatieprogramma’s            geen uitspraak worden gedaan over een verband tussen AE en de eerder
 Ook in de trials na registratie en vaccinatieprogramma’s worden direct     toegediende vaccinatie.
 optredende lokale AE vaker gerapporteerd in de HPV-gevaccineerde
 groep dan in de controlegroepen. Hoofdpijn en vermoeidheid zijn de         Actieve surveillance
 meest voorkomende systemische AE, blijkt uit een meta-analyse van          Uit de actieve surveillance blijkt dat flauwvallen of bijna flauwvallen de
 gegevens over AE bij het 2-valente en het 4-valente vaccin.99 Uit de       vaakst optredende acute AE waren, met soms verwondingen tot gevolg.
 analyse blijkt dat belastende AE niet vaker optreden in de tegen HPV       Lokale reacties gedurende de eerste zeven dagen na vaccinatie traden op
 gevaccineerde groep dan in de controlegroep.                               bij tussen de 12 en 22% van de gevaccineerde meisjes. Pijn en vermin-
                                                                            derd gebruik van de arm werden het meest gemeld. De meest gemelde
 4.3.1 Situatie in Nederland                                                systemische AE waren spierpijn, vermoeidheid en hoofdpijn. Gedurende
 In Nederland is na de introductie van vaccinatie tegen HPV de monitoring   het catch-up programma traden AE vaker op bij oudere meisjes dan bij
 van AE op verschillende manieren vormgegeven. Zoals altijd bij vaccinatie  jongere; meisjes die een lokale reactie meldden, rapporteerden vaker een
 is er een passief registratiesysteem waarbij AE kunnen worden gemeld bij   systemische AE dan meisjes zonder lokale reactie.102,103
 Bijwerkingencentrum Lareb.100 In aanvulling daarop is er bij HPV-vacci-
 natie gekozen voor verschillende systemen van actieve surveillance.
29       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                 2                               31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Veiligheid                                                                                         Vaccinatie tegen HPV | pagina 31 van 66
 4.4 Specifieke aandoeningen of syndromen                                    en na het moment waarop zij voor HPV-vaccinatie in aanmerking
 In de afgelopen jaren zijn ernstige AE gerapporteerd waarvan het bestaan    kwamen. Uit dat onderzoek blijkt dat langdurige vermoeidheid bij hen
 mogelijk gerelateerd was aan HPV-vaccinatie of waarvan het sluimerende      regelmatig voorkomt, maar niet vaker optreedt in de periode na vaccinatie
 bestaan door die vaccinatie tot expressie zou kunnen zijn gekomen. Ook      in vergelijking met de periode daarvoor.105
 is gesuggereerd dat specifieke aandoeningen of syndromen mogelijke          In het Verenigd Koninkrijk is bij de introductie van HPV-vaccinatie met het
 bijwerkingen zijn van vaccinatie tegen HPV. Die rapportages of berichten    2-valente vaccin voor een aantal aandoeningen een registratiesysteem
 leidden veelal tot nader epidemiologisch onderzoek. Uit dit onderzoek       opgezet om te onderzoeken of deze aandoeningen na introductie van de
 blijkt geen verband tussen vaccinatie tegen HPV en verschillende aandoe-    vaccinatie vaker gemeld zouden worden dan voorheen.106 Vaccinatie
 ningen of syndromen.                                                        tegen HPV was niet gerelateerd aan het optreden van chronische
                                                                             vermoeidheid. Ook uit Noors onderzoek blijkt geen verband tussen
 4.4.1 Langdurige of chronische vermoeidheid                                 vaccinatie tegen HPV en chronische vermoeidheid.107
 Klachten van vermoeidheid, vaak gemeld in combinatie met hoofdpijn,
 duizeligheid of klachten van het bewegingsapparaat, waren voor Lareb        4.4.2 Migraine
 aanleiding voor een aparte, meer uitgebreide, analyse.104 Indien noodza-    Na introductie van HPV-vaccinatie kwam uit de surveillance in Nederland
 kelijk vroeg Lareb daartoe aanvullende informatie op bij de melders, bij    het optreden van migraine als belastende AE naar voren.108 Het gaat
 huisartsen en bij medisch specialisten. Uit de analyse komt geen consis-    hierbij om relatief kleine aantallen: in de jaren 2009 en 2010 werden na
 tent patroon van klachten of combinaties van klachten naar voren. Ook       toediening van 800.000 doses 2-valent HPV-vaccin 52 meldingen van
 nadere analyse leverde geen oorzaak op voor de gerapporteerde langdu-       hoofdpijn na HPV-vaccinatie gedaan, waarvan 8 met migraine.109 Naar
 rige klachten. Uit het rapport van Lareb blijkt dat de sterke verhoging van aanleiding van deze meldingen is op drie manieren onderzoek gedaan
 meldingen over langdurige vermoeidheid in 2015, in de loop van 2016         naar het bestaan van een verband tussen HPV-vaccinatie en migraine.108
 afzakte tot waarden van voor de toename.101                                 Het bleek dat in de periode na de introductie van vaccinatie (de jaren
 Naar aanleiding van de meldingen over langdurige vermoeidheid heeft         2009 en 2010) de incidentie van migraine bij meisjes van 12 tot 16 jaar
 het RIVM epidemiologisch onderzoek verricht naar het optreden van lang-     oud niet statistisch significant hoger was dan voor die introductie (2008).
 durige vermoeidheid bij adolescente meisjes in de jaren voorafgaand aan     Een vergelijkbaar resultaat werd gevonden bij de – niet gevaccineerde –
30       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                  2                                32
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Veiligheid                                                                                          Vaccinatie tegen HPV | pagina 32 van 66
 jongens. Daarnaast was in de maanden na vaccinatie het risico op             De berichten over POTS en CRPS werden opgepakt door de EMA. Na
 migraine bij gevaccineerde meisjes niet groter dan dat risico in een verge-  bestudering van de wetenschappelijke literatuur concludeerde de EMA
 lijkbare periode bij niet-gevaccineerde meisjes. Tot slot bleek het optreden eind 2015 dat er geen verband was tussen de vaccinatie tegen HPV en
 van migraine in gevaccineerde meisjes niet te koppelen aan de periodes       het ontstaan van POTS en CRPS.113 Ook recente publicaties laten geen
 die waren gedefinieerd als hoog-risico. De auteurs concluderen dat er        verband zien tussen vaccinatie tegen HPV en het ontstaan van POTS.114
 geen statistisch significante samenhang tussen HPV-vaccinatie en de          Meldingen van POTS na HPV-vaccinatie in de Verenigde Staten waren
 incidentie van migraine was aangetoond, maar tekenden daar bij aan dat       zeer zeldzaam (één per meer dan zes miljoen gegeven doses vaccin).115
 de aantallen relatief klein waren.108                                        In 20 van de in totaal 29 meldingen ging het om personen die voor de
                                                                              vaccinatie tegen HPV met chronische medische condities bekend waren.
 4.4.3 POTS en CRPS
 Vanaf 2013 is er in Denemarken een aantal meldingen gedaan van               4.4.4 Veneuze trombo-embolie
 postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS) waarvan het ontstaan        Uit een analyse van AE na toediening van meer dan 600.000 doses van
 in verband werd gebracht met HPV-vaccinatie met het 4-valente vaccin.        het 4-valente vaccin bleek in de Verenigde Staten bij de gevaccineerden
 POTS is een syndroom waarbij het overeind komen uit een liggende             in vergelijking met een historische controlegroep een niet statistisch signi-
 positie een (te) grote toename van de hartslagfrequentie veroorzaakt, die    ficante toename in het relatieve risico op veneuze trombo-embolie.116 Van
 gepaard kan gaan met symptomen zoals duizeligheid, licht in het hoofd        de acht meldingen waarop deze toename was gebaseerd, was bij vijf de
 zijn, moeite met nadenken, wazig zicht of gevoel van slapte.110              diagnose definitief te stellen. Bij elk van hen werden risicofactoren voor
 In vooral Japan verschenen er berichten over een relatie in de tijd tussen   veneuze trombo-embolie gevonden. Ook uit ander onderzoek kwam niet
 vaccinatie tegen HPV (met het 2-valente vaccin of 4-valente vaccin) en       naar voren dat er een toename was in het risico op veneuze trombo-em-
 het ontstaan van complex regional pain syndrome (CRPS).111 CRPS is           bolie.117
 een syndroom met continue diffuse pijn in een ledemaat, vaak een bran-
 dend gevoel, meestal na een letsel of schadelijke prikkel, en inactiviteit,  4.4.5 Auto-immuunziekten
 vaak gepaard gaand met atrofie en variërende veranderingen in gevoel,        Er zijn verschillende onderzoeken gepubliceerd naar het verband tussen
 spierwerking en doorbloeding.112                                             vaccinatie tegen HPV en het optreden van auto-immuunziekte, met soms
31       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                   2                               33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Veiligheid                                                                                     Vaccinatie tegen HPV | pagina 33 van 66
 zeer grote onderzoeksgroepen. Onderzoek uit de Verenigde Staten bij        muunziekte werden geworven in 113 Europese medische centra.121 Uit het
 bijna 190.000 vrouwen die gevaccineerd werden met het 4-valente vaccin,    onderzoek bleek dat het hebben van auto-immuunziekte geen verband
 liet zien dat auto-immuunziekten niet vaker optraden na vaccinatie.118 Bij hield met vaccinatie. Het onderzoek had onvoldoende power om een
 onderzoek bij bijna een miljoen vrouwen uit Denemarken en Zweden werd      uitspraak te doen over de individuele auto-immuunziekten. Een in 2017
 geen associatie gevonden tussen vaccinatie met het 4-valente vaccin en     gepubliceerde uitbreiding van dit onderzoek, met nu 510 patiënten en
 het optreden van AE die duiden op auto-immuunziekte.117,119 In een van     1.869 controles, versterkte de eerder gepubliceerde resultaten: auto-im-
 deze studies werd bij gevaccineerde vrouwen een toename gevonden in        muunziekten kwamen minder vaak voor bij gevaccineerde personen dan
 het optreden van drie auto-immuunziekten (syndroom van Behçet, ziekte      bij niet-gevaccineerde.122 De auteurs opperen dat deze negatieve associ-
 van Raynaud en diabetes mellitus type 1).117 Op basis van de geringe       atie tussen vaccinatie en het optreden van auto-immuunziekte mede kan
 grootte van de toename en het ontbreken van een tijdsassociatie            worden veroorzaakt doordat vrouwen met een familiegeschiedenis van
 concludeerden de auteurs echter dat er geen aanwijzingen waren voor        auto-immuunziekte van vaccinatie tegen HPV afzien.
 een causaal verband. In onderzoek bij ruim 3,1 miljoen vrouwen uit         Uit een cohortonderzoek in Frankrijk naar het optreden van 14 auto-im-
 Denemarken en Zweden werd het optreden van 45 ernstige chronische          muunziekten na vaccinatie tegen HPV bleek alleen een toegenomen risico
 aandoeningen (waaronder auto-immuunziekten) in HPV-gevaccineerde           op Guillain-Barré syndroom.123 De auteurs concluderen dat, onder de
 vrouwen vergeleken met het optreden in niet gevaccineerde vrouwen.120      aanname van een causale relatie, dit zou betekenen dat per 100.000
 Na analyse bleek een verband tussen vaccinatie en coeliakie bij alleen de  gevaccineerde meisjes er 1 of 2 gevallen van Guillain-Barré syndroom
 Deense vrouwen. Omdat er sprake is van onderdiagnose van coeliakie in      zouden ontstaan. In ander onderzoek, uit Canada en het Verenigd
 Denemarken, achten de onderzoekers het waarschijnlijk dat het bij het      Koninkrijk, werd geen toename in Guillain-Barré syndroom na vaccinatie
 vaststellen van coeliakie na vaccinatie ging om al voor de vaccinatie      tegen HPV gevonden.124,125
 bestaande, maar nog niet eerder vastgestelde ziektegevallen.               In een systematische review van vijftien publicaties over onderzoek naar
 Grimaldi en anderen publiceerden over onderzoek naar auto-immuun-          een samenhang tussen vaccinatie tegen HPV en multiple sclerosis bleken
 ziekte en vaccinatie tegen HPV in een case-controleonderzoek, waarbij      geen aanwijzingen voor het bestaan van een dergelijk verband.126
 211 patiënten met auto-immuunziekte en 875 controles zonder auto-im-
32       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                              2                                34
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Veiligheid                                                                                        Vaccinatie tegen HPV | pagina 34 van 66
 4.4.6 Onderzoek bij jongens                                                  afgaand aan de vaccinatie vaker de huisarts bezochten en vaker wegens
 Er is weinig onderzoek naar vaccinatie van jongens en mannen tegen           psychische aandoeningen waren opgenomen of werden behandeld.129
 HPV en het risico op chronische aandoeningen. Op basis van een               In een Zweeds onderzoek bij meisjes en vrouwen bij wie al voor vacci-
 groep gevaccineerde jongens (7.384) concluderen onderzoekers uit             natie auto-immuunziekte was vastgesteld bleek vaccinatie met het
 Denemarken dat vaccinatie tegen HPV niet geassocieerd is met een             4-valente vaccin niet samen te hangen met het optreden van een voor
 toegenomen risico op auto-immuunziekte, neurologische aandoeningen of        hen nieuwe auto-immuunziekte.130
 veneuze trombo-embolie.127 Daarnaast heeft de commissie geen redenen
 om te veronderstellen dat HPV-vaccinatie bij jongens en mannen vaker tot     4.6 Vaccinatie tegen HPV rond de zwangerschap
 chronische aandoeningen zou leiden dan bij meisjes en vrouwen.               Vaccinatie tegen HPV tijdens de zwangerschap wordt afgeraden.28-30
                                                                              Vrouwen kunnen echter (onwetend) zwanger zijn op het moment van
 4.5 Aanvullend onderzoek bij meisjes en vrouwen die zich                     vaccinatie of dat kort na vaccinatie worden. Er zijn daarom wel gegevens
        melden met AE                                                         over HPV-vaccinatie en zwangerschap. In de Verenigde Staten is een
 Er zijn verschillende Deense publicaties over onderzoek naar klachten en     retrospectief observationeel cohort onderzoek uitgevoerd naar de zwan-
 zorgconsumptie van meisjes en vrouwen die na vaccinatie tegen HPV AE         gerschapsuitkomst bij vrouwen die waren opgenomen in de Vaccine
 of belastende AE meldden.128,129 Uit het eerste onderzoek bleek dat de       Safety Datalink, een registratiesysteem dat is opgezet om onderzoek te
 meisjes en vrouwen die na vaccinatie belastende AE meldden, in de twee       kunnen doen naar bijwerkingen van vaccinaties.131 720 vrouwen die waren
 jaar voorafgaand aan de vaccinatie vaker hulpverleners bezochten en          gevaccineerd in de periode rond de conceptie en 638 vrouwen die waren
 meer klachten hadden (bijvoorbeeld als gevolg van sporten op een hoog        gevaccineerd gedurende de zwangerschap werden vergeleken met 8.196
 niveau) dan gevaccineerde meisjes en vrouwen die na vaccinatie geen AE       vrouwen die waren gevaccineerd 4 tot 18 maanden voor de start van de
 meldden.128 De auteurs stellen dat niet is uit te sluiten dat HPV-vaccinatie zwangerschap. Vaccinatie tegen HPV vlak voor of tijdens de zwanger-
 bij een kwetsbare subgroep leidt tot verergering van al bestaande symp-      schap bleek niet samen te hangen met complicaties bij die zwangerschap
 tomen en concluderen dat bij onderzoek naar (belastende) AE de morbidi-      of bij het pasgeboren kind. In een Deens onderzoek gebaseerd op alle
 teit voorafgaand aan de vaccinatie betrokken moet worden. In het tweede      zwangerschappen in Denemarken in de periode tussen oktober 2006 en
 onderzoek bleek dat vrouwen die zich met AE meldden, in de vijf jaar voor-   december 2014 (n=522.705) bleek vaccinatie tegen HPV eveneens niet
33       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                 2                               35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Veiligheid                                                                                         Vaccinatie tegen HPV | pagina 35 van 66
 samen te hangen met een verhoogd risico op spontane abortus, doodge-           4.8 Conclusie
 boorte of sterfte van het kind gedurende het eerste levensjaar.132             De commissie concludeert dat vaccinatie tegen HPV veilig is voor meisjes
                                                                                en jongens vanaf 9 jaar. Na vaccinatie treden tijdelijke lokale verschijn-
 4.7 Gelijktijdige toediening met anders vaccins                                selen op, op de plaats van de injectie, bijvoorbeeld pijn en roodheid. Er zijn
 Er zijn relatief weinig gegevens over de gelijktijdige toediening van de       geen aanwijzingen voor een verband tussen HPV-vaccinatie en verschil-
 vaccins tegen HPV met andere vaccins, bijvoorbeeld vaccins tegen               lende (chronische) aandoeningen of syndromen. Vaccinatie tegen HPV
 difterie, kinkhoest, tetanus en polio of tegen hepatitis.28-30 Meestal had     tijdens de zwangerschap wordt afgeraden. Uit de gegevens over vrouwen
 gelijktijdige toediening geen relevante klinische interferentie tot gevolg. In die (onwetend) zwanger waren op het moment van vaccinatie of dat kort
 sommige gevallen leidde gelijktijdige toediening tot verlaagde antistoftiters  na vaccinatie werden komen geen aanwijzingen naar voren voor een risico
 tegen de antigenen uit de HPV-vaccins of de andere vaccins. De klinische       op complicaties tijdens de zwangerschap of bij het pasgeboren kind.
 relevantie van die daling is niet bekend.
34        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                   2                                  36
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 05 | Aanvaardbaarheid     Vaccinatie tegen HPV | pagina 36 van 66
 05
 aanvaardbaarheid
35     Gezondheidsraad | Nr. 2019/09     2                                37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 05 | Aanvaardbaarheid                                                                                 Vaccinatie tegen HPV | pagina 37 van 66
 De commissie vindt HPV-vaccinatie van meisjes en jongens vanaf 9 jaar       optreden van de voorloperstadia van baarmoederhalskanker. De vaccins
 aanvaardbaar, omdat de vaccinaties voldoende werkzaam en veilig zijn.       zijn veilig en geven weinig bijwerkingen. De nut-risicoverhouding is dus
 HPV-vaccinatie is ook bij adolescenten en (jong) volwassenen voldoende      gunstig en HPV-vaccinatie is daarmee voor meisjes aanvaardbaar.
 werkzaam en veilig en daarom eveneens aanvaardbaar. De commissie
 oordeelt dat bij handhaving van de vaccinatie de belasting van het RVP      Aangezien deze vaccinatie al is opgenomen in het RVP, is er bij meisjes
 als geheel voor meisjes aanvaardbaar blijft. Dat geldt ook voor jongens     geen sprake van een toename van de belasting door dat RVP als geheel.
 als voor hen vaccinatie wordt ingevoerd.                                    Ook in dat opzicht is vaccinatie tegen HPV dus aanvaardbaar.
 De aanvaardbaarheid van vaccinatie tegen HPV wordt bepaald door de          5.2 Jongens
 verhouding tussen de gezondheidswinst (het nut) van die vaccinatie en de    De commissie heeft bij het beoordelen van de verhouding tussen nut en
 last die een individu ondervindt als gevolg van de afzonderlijke vaccinatie risico van vaccinatie van jongens tegen HPV minder wetenschappelijke
 (het risico). De commissie beoordeelt deze nut-risicoverhouding voor ieder  gegevens tot haar beschikking. De immuunrespons na vaccinatie van
 van de groepen die op basis van de ziektelast voor vaccinatie in aanmer-    jongens is vergelijkbaar met die van meisjes. Daarnaast duiden de
 king komen: meisjes, jongens, en adolescenten en (jong) volwassenen.        beschikbare gegevens op een vermindering in HPV-infecties en op een
 Een tweede onderdeel van de aanvaardbaarheid bestaat uit de verhou-         verminderd optreden van voorloperstadia van door HPV veroorzaakte
 ding tussen het nut en de last die een individu kan ondervinden van het     kanker als gevolg van vaccinatie. Hoewel verreweg de meeste gegevens
 vaccinatieprogramma (het RVP) als geheel, indien de vaccinatie daaraan      omtrent de veiligheid van vaccinatie tegen HPV afkomstig zijn van onder-
 wordt toegevoegd. Voor (jong) volwassenen hoeft deze beoordeling niet       zoek bij meisjes, is de commissie van oordeel dat ook vaccinatie van
 meer gemaakt te worden.                                                     jongens veilig is. De commissie oordeelt dan ook dat de verhouding
                                                                             tussen nut en risico bij jongens gunstig is. HPV-vaccinatie is daarmee ook
 5.1 Meisjes                                                                 voor hen aanvaardbaar.
 De commissie beoordeelt de vaccinatie bij meisjes als werkzaam en effec-
 tief: vaccinatie leidt tot een sterke en langdurig aanhoudende immuunres-   Opname van HPV-vaccinatie van jongens in het RVP leidt voor hen tot
 pons, tot een vermindering in HPV-infecties en tot een verminderd           twee extra vaccinaties, indien de huidige vaccinatieleeftijd van meisjes
36       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                2                               38
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 05 | Aanvaardbaarheid                                                                                                  Vaccinatie tegen HPV | pagina 38 van 66
 ook voor jongens wordt gehanteerd. Jongens komen daarmee op            ting van deze vaccinatie beschouwt de commissie ook als aanvaardbaar,
 eenzelfde aantal vaccinaties als meisjes. De commissie vindt dit een   ondanks het feit dat er vanaf 14- of 15-jarige leeftijd drie doses vaccin
 aanvaardbare toename van de belasting door het RVP als geheel.         nodig zijn.a Ten tijde van het eerdere advies over vaccinatie tegen HPV1,
                                                                        toen de vaccinatie voor alle leeftijdsgroepen nog uit drie doses bestond,
 5.3 Adolescenten en (jong) volwassenen                                 beoordeelde de Gezondheidsraad de belasting ook als aanvaardbaar.
 5.3.1 Vrouwelijke adolescenten en (jong) volwassenen                   5.3.2 Mannelijke adolescenten en (jong) volwassenen
 De commissie beschouwt HPV-vaccinatie bij vrouwelijke adolescenten en  Op basis van de beschikbare wetenschappelijke gegevens, die erop
 (jong) volwassenen als voldoende werkzaam en effectief, ondanks dat er wijzen dat vaccinatie werkzaam, effectief en veilig is, oordeelt de
 sprake kan zijn van een verminderde werkzaamheid door een eerder       commissie dat ook bij oudere jongens en mannen de verhouding tussen
 doorgemaakte HPV-infectie. Vaccinatie tegen HPV is voor hen veilig. De nut en risico gunstig is en HPV-vaccinatie daarmee aanvaardbaar is.
 nut-risicoverhouding is dus gunstig en HPV-vaccinatie is daarmee voor
                                                                          Die leeftijd is afhankelijk van het vaccin. Bij het 4-valente vaccin bestaat het vaccinatieschema vanaf 14 jaar uit
 vrouwelijke adolescenten en (jong) volwassenen aanvaardbaar. De belas-
                                                                        a
                                                                          drie doses, bij het 2-valente en het 9-valente vaccin vanaf 15 jaar.
37       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                                    2                                                  39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 06 | Kosteneffectiviteit  Vaccinatie tegen HPV | pagina 39 van 66
 06
 kosteneffectiviteit
38     Gezondheidsraad | Nr. 2019/09     2                                40
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 06 | Kosteneffectiviteit                                                                                               Vaccinatie tegen HPV | pagina 40 van 66
 Vaccinatie van alleen meisjes en sekseneutrale vaccinatie op jonge leef-          Referentiewaarde kosteneffectiviteitsratio (ICER)
 tijd heeft onder de huidige omstandigheden een gunstige kosteneffectivi-          De incremental cost-effectiveness ratio (ICER), of kosteneffectiviteitsratio, geeft het verschil
                                                                                   weer tussen de kosten van twee mogelijke interventies (of tussen een interventie en niets
 teitsratio. Op basis van de beschikbare gegevens concludeert de
                                                                                   doen) gedeeld door het verschil in effecten. De ICER wordt uitgedrukt als een bedrag per
 commissie dat vaccinatie van meisjes en vrouwen tot 25 jaar waarschijn-           gewonnen levensjaar in goede gezondheid (QALY, quality-adjusted life year).
                                                                                   Er is geen formele grens voor wat een vaccinatie mag kosten. Voor preventieve interventies
 lijk ook een gunstige kosteneffectiviteitsratio heeft. Over de kosteneffecti-
                                                                                   wordt vaak een ICER van €20.000 per QALY als referentiewaarde aangehouden. Kost een
 viteit van sekseneutrale vaccinatie op latere leeftijd kan de commissie           interventie meer, dan wordt de kosteneffectiviteit als ongunstig beschouwd. Dat hoeft op
                                                                                   zichzelf geen reden te zijn om niet te vaccineren: of een ongunstige kosteneffectiviteit als
 door een gebrek aan gegevens geen uitspraak doen.
                                                                                   acceptabel beschouwd wordt, is afhankelijk van de ernst en de maatschappelijke impact van
                                                                                   de ziekte en de effectiviteit en veiligheid van beschikbare vaccins.
 6.1 Beoordeling van de kosteneffectiviteit
 Sinds de invoering van HPV-vaccinatie voor meisjes is er een fors aantal
 publicaties over de kosteneffectiviteit van die vaccinatie verschenen,        6.2 Kosteneffectiviteit van vaccinatie van alleen meisjes
 zowel van Nederlandse onderzoeksgroepen als van groepen uit het               In de periode rond de invoering van vaccinatie van meisjes tegen HPV zijn
 buitenland.2 De commissie heeft bij bestudering van deze analyses vooral      verschillende Nederlandse kosteneffectiviteitsanalyses (KEA’s) verricht.
 gekeken naar onderzoek dat gericht is op Nederland, omdat de situatie in      Ten opzichte van de vaak gehanteerde referentiewaarde voor de koste-
 het buitenland anders is, en daarmee samenhangend ook beslissingen            neffectiviteitsratio (incremental cost-effectiveness ratio, ICER) van €
 over modelkeuze en -input. Ook systematische reviews over kosteneffecti-      20.000 per QALY (zie kader) bleek de vaccinatie tegen HPV toen margi-
 viteit, waarin veelal de analyses van verschillende landen worden gebun-      naal kosteneffectief (€ 24.000/QALY133, € 19.500 /QALY134, € 22.700/
 deld, vindt de commissie om die reden minder geschikt.                        QALY135) of niet kosteneffectief (€ 53.500/QALY).136 Met de kennis van nu
 De commissie bespreekt in de volgende paragrafen de gegevens over             plaatst de commissie bij deze publicaties verschillende kanttekeningen. Zo
 kosteneffectiviteit van vaccinatie van alleen meisjes, van vaccinatie van     werd, overeenkomstig met het doel waarvoor de vaccinatie destijds is
 meisjes en jongens, en van sekseneutrale vaccinatie van adolescenten en       geïntroduceerd, in de analyses alleen baarmoederhalskanker meege-
 (jong) volwassenen.                                                           nomen en werd er, analoog aan de stand van wetenschap, geen rekening
                                                                               gehouden met kruisbescherming of groepsbescherming na vaccinatie.
                                                                               Voor de vaccinprijs werd de zogeheten apothekersprijs aangehouden,
39        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                                 2                                           41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 06 | Kosteneffectiviteit                                                                                                               Vaccinatie tegen HPV | pagina 41 van 66
 terwijl inmiddels de aanbestedingsprijzen voor het vaccin in vaccinatiepro-                                bescherming en bescherming tegen genitale wratten in een ICER van
 gramma’s sterk zijn gedaald.137 In de publicatie waaruit de hoogste ICER                                   € 17.600/QALY.140
 bleek, werd gerekend met andere zogeheten disconteringspercentagesa                                        In een 2017 gepubliceerd onderzoek zijn veel recente inzichten verwerkt.93
 dan Zorginstituut Nederland gebruikt; aanpassing naar de gebruikelijke                                     Zo zijn in de analyse alle HPV-gerelateerde vormen van kanker betrokken
 percentages leverde een ICER op die vergelijkbaar is met de andere                                         en waren de aannames voor de kosten van vaccinatie gebaseerd op de
 analyses. Vooral het al dan niet meenemen van andere door HPV veroor-                                      gepubliceerde kostprijzen voor de jaren 2012 tot 2014. Ook is rekening
 zaakte aandoeningen en de vaccinkosten blijken van belang voor de                                          gehouden met groepsbescherming. Uit die publicatie blijkt dat vaccinatie
 ICER.138 Analyses waarin naast baarmoederhalskanker ook andere                                             van alleen meisjes op 12-jarige leeftijd een zeer gunstige kosteneffecti-vi-
 HPV-gerelateerde aandoeningen waren meegenomen leverden een ICER                                           teitsratio heeft: bij een vaccinatiegraad van 60% was de ICER € 2.146 per
 op die gemiddeld 2,85 keer gunstiger is dan analyses met alleen baar-                                      QALY wanneer alle HPV-gerelateerde kanker werd meegenomen (en €
 moederhalskanker als eindpunt.138 In de Europese landen die bij de intro-                                  4.214 wanneer alleen baarmoederhalskanker werd meegenomen). Bij de
 ductie van de HPV-vaccinatie een aanbestedingsprocedure hanteerden,                                        huidige vaccinatiegraad in ons land (minder dan 50% van de meisjes laat
 daalden de gemiddelde kosten voor het 2-valente en 4-valente vaccin van                                    zich vaccineren) zijn deze ICER’s naar verwachting van vergelijkbare
 € 101,8 per dosis in 2007 naar € 28,4 per dosis in 2017.137 Aanvullend                                     grootte.
 daarop had de overstap in Nederland in 2014 van een schema met drie
 doses naar een schema met twee doses ook een gunstig financieel effect.                                    6.3 Kosteneffectiviteit van vaccinatie van meisjes en jongens
 In later uitgevoerd Nederlands onderzoek, waarin (sommige van) de hier-                                    In de zojuist besproken KEA is ook gekeken naar vaccinatie van meisjes
 boven beschreven veranderingen zijn doorgevoerd, bleek een gunstiger                                       en jongens (sekseneutrale vaccinatie) op 12-jarige leeftijd.93. Uitgaande
 kosteneffectiviteitsratio. Het meenemen van andere HPV-gerelateerde                                        van een vaccinatiegraad van 60% bij meisjes en 40% bij jongens resul-
 vormen van kanker naast baarmoederhalskanker en kruisbescherming                                           teerde sekseneutrale vaccinatie in een ICER van € 9.134 per QALY als
 resulteerde in een ICER van € 5.815 /QALY139; het meenemen van kruis-                                      alle vormen van HPV-gerelateerde kanker worden meengenomen.93 Uit de
                                                                                                            uitgevoerde sensitiviteitsanalyses bleek dat de ICER van sekseneutrale
                                                                                                            vaccinatie onder de meeste scenario’s lager was dan € 20.000 per QALY.
 a
   Met het disconteringspercentage wordt het percentage aangeduid waarmee kosten en gezondheidseffecten van Alleen bij een veel hogere vaccinatiegraad bij meisjes bleek de ICER
   maatregelen, bijvoorbeeld vaccinaties, afgewaardeerd worden over de tijd.3
40         Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                                              2                                42
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 06 | Kosteneffectiviteit                                                                               Vaccinatie tegen HPV | pagina 42 van 66
 ongunstig: bij een vaccinatiegraad van 90% was de ICER € 36.361/QALY.       6.5 Conclusie
 Dat wordt veroorzaakt doordat het gunstige effect van groepsbescherming     De commissie concludeert dat vaccinatie van alleen meisjes en sekseneu-
 bij een hogere vaccinatiegraad onder meisjes kleiner wordt.                 trale vaccinatie op jonge leeftijd onder de huidige omstandigheden een
                                                                             gunstige kosteneffectiviteitsratio heeft. Op basis van de beschikbare
 6.4 Kosteneffectiviteit van vaccinatie van adolescenten en                  gegevens geldt dat waarschijnlijk ook voor vaccinatie van adolescenten
        (jong) volwassenen                                                   en (jong) volwassenen van het vrouwelijk geslacht. Over de kosteneffecti-
 Er zijn twee Nederlandse publicaties over de kosteneffectiviteit van vacci- viteit van het aanbieden van sekseneutrale vaccinatie op latere leeftijd kan
 natie op adolescenten en (jong) volwassenen – vaccinatie van meisjes en     de commissie door een gebrek aan gegevens geen uitspraak doen.
 vrouwen van 12 tot 25 jaar141 en van 17 tot 25 jaar.142 Uit die publicaties
 blijkt dat vaccinatie van de betreffende groepen ICER’s hebben van
 € 26.900/QALY141 en € 22.526/QALY.142 De analyses zijn uitgevoerd onder
 relatief ongunstige aannames, zoals het hanteren van de zogeheten
 apothekersprijs voor de kosten van het vaccin141 en het uitsluiten van
 kruisbescherming.141,142 Verlaging van de vaccinprijs of het includeren van
 kruisbescherming leiden tot ICER’s onder de € 20.000/QALY.141,142
 Er zijn de commissie geen Nederlandse KEA’s bekend over vaccinatie
 van mannen of sekseneutrale vaccinatie van adolescenten en (jong)
 volwassenen.
41        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                2                                43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 07 | Advies               Vaccinatie tegen HPV | pagina 43 van 66
 07
 advies
42     Gezondheidsraad | Nr. 2019/09     2                                44
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 07 | Advies                                                                                            Vaccinatie tegen HPV | pagina 44 van 66
 De commissie adviseert om vaccinatie tegen HPV te behouden binnen het       stadia van) door HPV veroorzaakte kanker. Naast directe bescherming zal
 RVP. De vaccinatie zou volgens de commissie voortaan aangeboden             vaccinatie ook leiden tot een zekere mate van groepsbescherming. De
 moeten worden aan zowel meisjes als jongens, zo dicht mogelijk bij de       vaccins zijn voor zowel meisjes als jongens veilig. Gegeven dat de
 leeftijd van 9 jaar. De commissie adviseert tevens een aanvullend vacci-    vaccins werkzaam en veilig zijn, is de nut-risicoverhouding van vaccinatie
 natieprogramma op te zetten voor mensen tot en met 26 jaar. In aanvul-      gunstig en daarmee aanvaardbaar voor het individu. De belasting van het
 ling hierop adviseert de commissie onderzoek te doen naar manieren om       RVP als geheel vindt de commissie eveneens aanvaardbaar. De kostenef-
 de vaccinatiegraad te verhogen.                                             fectiviteitsratio van het vaccineren van meisjes en jongens is lager dan de
                                                                             veelgebruikte referentiewaarde van € 20.000 per QALY. De commissie
 7.1 Sekseneutrale HPV-vaccinatie binnen het RVP                             adviseert dan ook om HPV-vaccinatie van meisjes in het RVP te
 De commissie vindt op basis van de analyse van de ziektelast dat meisjes    behouden en HPV-vaccinatie van jongens aan het RVP toe te voegen.
 en jongens beschermd moeten worden tegen een HPV-infectie, met als
 doel de door HPV veroorzaakte kanker te voorkomen. Er is sprake van         De vaccins tegen HPV zijn geregistreerd voor gebruik vanaf 9 jaar. Bij de
 een publiek belang, omdat kanker veroorzaakt door HPV ernstig is en, in     introductie van HPV-vaccinatie werd gekozen voor 13 jaar, omdat destijds
 het geval van baarmoederhalskanker, ook veel voorkomt bij vrouwen           onvoldoende duidelijk was hoe lang de bescherming door vaccinatie zou
 jonger dan 50 jaar.                                                         aanhouden. Inmiddels is gebleken dat de vaccinatie langdurige bescher-
                                                                             ming biedt, waardoor vaccinatie eerder aangeboden kan worden. De
 De commissie constateert dat vaccinatie tegen HPV voldoet aan de            commissie adviseert om de vaccinatie in het RVP te vervroegen en het
 criteria van het beoordelingskader voor vaccinaties (Bijlage A). Vaccinatie moment van aanbieden zo dicht mogelijk bij de leeftijd van 9 jaar te
 biedt bescherming tegen een HPV-infectie bij meisjes en is effectief in het leggen. Door het verlagen van de vaccinatieleeftijd zullen (nog) minder
 tegengaan van voorstadia van baarmoederhalskanker bij vrouwen. De           kinderen ten tijde van de vaccinatie hun seksueel debuut al hebben
 beschikbare gegevens over vaccinatie van jongens tonen aan dat vacci-       gehad, waardoor zij zo goed mogelijk worden beschermd tegen HPV-in-
 natie ook bij hen bescherming biedt tegen een HPV-infectie. Op basis van    fecties en het effect van de vaccinatie zo groot mogelijk is.
 deze gegevens en de effecten die gezien worden bij meisjes, verwacht de
 commissie dat vaccinatie ook bij jongens effectief zal zijn tegen (voor-
43        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                               2                                45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 07 | Advies                                                                                            Vaccinatie tegen HPV | pagina 45 van 66
 Ten aanzien van HPV-vaccinatie in Caribisch Nederland adviseert de           en met 26 jaar te kiezen. In de meeste klinische trials naar de werkzaam-
 commissie om niet af te wijken van de situatie in Nederland. De vaccinatie   heid van de vaccins werd deze leeftijdsgrens gehanteerd. Daarnaast
 zou ook daar binnen het RVP aangeboden moeten worden aan zowel               verwacht de commissie dat vaccinatie op hogere leeftijd niet doelmatig is.
 meisjes als jongens.
                                                                              Vanwege de huidige lage vaccinatiegraad bij meisjes (rond de 40%) en
 7.2 Aanvullend vaccinatieprogramma                                           het beschikbaar stellen van de vaccinatie voor jongens en mannen,
 De commissie adviseert om, naast HPV-vaccinatie binnen het RVP, een          verwacht de commissie dat er voldoende gezondheidswinst te behalen
 aanvullend vaccinatieprogramma op te zetten voor mensen tot en met           valt om het aanvullende programma in ieder geval gedurende een aantal
 26 jaar oud. Er is volgens de commissie veel gezondheidswinst te             jaar in stand te houden. De commissie stelt voor om het programma na
 behalen, gezien de ernst en omvang van de door HPV veroorzaakte              een periode van vijf jaar te evalueren. Belangrijke beoordelingspunten bij
 kanker. Er is daarom sprake van een publiek belang. De commissie stelt       die evaluatie zijn de vaccinatiegraad bij de vaccinatie in het kader van het
 vast dat wordt voldaan aan de criteria uit het beoordelingskader voor        RVP en de deelname aan het aanvullende programma zelf.
 vaccinaties (Bijlage A), met uitzondering van het doelmatigheidscriterium.
 De commissie kan dat criterium onvoldoende beoordelen vanwege een            7.3 Aanvullende aanbevelingen
 gebrek aan gegevens, maar ziet dat niet als doorslaggevend nadeel.
                                                                              7.3.1 Modelleringsonderzoek om vaccinkeuze te onderbouwen
 De commissie verwacht dat er veel gezondheidswinst te behalen is door        De commissie kan op basis van de beschikbare gegevens geen voorkeur
 jongens en mannen die tot nog toe buiten het RVP vielen de mogelijkheid      uitspreken voor één van de vaccins. Om een dergelijke uitspraak wel te
 te bieden zich te laten vaccineren, en door meisjes en vrouwen die zich in   kunnen doen is modelleringsonderzoek noodzakelijk, waarin onder meer
 het huidige RVP niet hebben laten vaccineren, de mogelijkheid te bieden      sekseneutrale vaccinatie meegenomen zou moeten worden. De
 dat alsnog te doen. In de toekomst zou vaccinatie ook mogelijk moeten        commissie adviseert om dat onderzoek te laten uitvoeren. Voorlopig kan
 blijven voor jongens en meisjes die via het dan geldende RVP in eerste       vaccinatie van meisjes worden gecontinueerd en vaccinatie van jongens
 instantie niet zijn gevaccineerd, maar dat op latere leeftijd alsnog willen. worden geïmplementeerd met het vaccin dat nu wordt gebruikt.
 De commissie heeft verschillende redenen om voor de leeftijdsgrens tot
44       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                  2                                46
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 07 | Advies                                                                                         Vaccinatie tegen HPV | pagina 46 van 66
 7.3.2 Opkomst bevorderende maatregelen                                    Vaccinatiegegevens worden in Nederland vijftien jaar bewaard. Dat bete-
 In Nederland is de opkomst bij de HPV-vaccinatie laag en, ten opzichte    kent dat, bij het vaccinatieprogramma en het landelijke bevolkingsonder-
 van de start van het programma, afgenomen.143 De commissie vindt het      zoek in de huidige vorm, de gegevens over vaccinatie niet meer zullen
 daarom van groot belang dat de opkomst bij de vaccinatie tegen HPV        bestaan op het moment dat een vrouw voor de eerste keer voor het bevol-
 wordt vergroot. In andere Europese landen waar de opkomst laag is of      kingsonderzoek baarmoederhalskanker wordt uitgenodigd. De commissie
 was (Denemarken, Ierland), zijn maatregelen genomen waarna de vacci-      adviseert de bewaartermijn zodanig te verlengen dat de gegevens van de
 natiegraad is toegenomen.144 Die maatregelen waren uiteenlopend van       gevaccineerde vrouwen bewaard blijven zolang zij voor het bevolkingson-
 aard en het is voor de commissie niet mogelijk de stijging in de vaccina- derzoek baarmoederhalskanker in aanmerking komen. Dat maakt het
 tiegraad in die landen aan een specifieke maatregel toe te schrijven.     mogelijk op individueel niveau te onderzoeken op welke manier de vacci-
 Daarbij komt dat sommige van die maatregelen, bijvoorbeeld het vacci-     natie tegen HPV het bevolkingsonderzoek beïnvloedt, ook op de langere
 neren op scholen, in Nederland lastig zijn te implementeren, zeker        termijn. Om de gegevens over gevaccineerde vrouwen goed te kunnen
 wanneer dat op korte termijn zou moeten. De commissie adviseert om ook    duiden is ook informatie nodig over vrouwen uit de geboortecohorten
 in Nederland initiatieven te nemen om de vaccinatiegraad bij HPV-vacci-   voorafgaand aan het eerste cohort dat voor vaccinatie in aanmerking
 natie te laten toenemen. De commissie raadt daarbij aan de opkomst        kwam. De commissie adviseert om het mogelijk te maken die gegevens
 bevorderende maatregelen uit te voeren in een onderzoeksetting, zodat     bij het onderzoek te betrekken.
 duidelijk kan worden wat het effect is van de verschillende onderdelen.   Een belangrijke vraag bij dergelijk onderzoek is volgens de commissie of
                                                                           het bevolkingsonderzoek bij gevaccineerde vrouwen anders kan worden
 7.3.3 Vaccinatie tegen HPV en screening op baarmoederhalskanker           ingericht dan bij niet gevaccineerde vrouwen – bijvoorbeeld met minder
 In 2023 zullen de eerste vrouwen die als meisje tegen HPV zijn gevacci-   screeningsrondes. De commissie geeft in overweging de Gezondheids-
 neerd een oproep ontvangen voor het landelijk bevolkingsonderzoek naar    raad te zijner tijd opnieuw om advies te vragen over het bevolkingsonder-
 baarmoederhalskanker. Dat heeft volgens de commissie verschillende        zoek naar baarmoederhalskanker.
 consequenties.
45       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                              2                               47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre> Literatuur                           Vaccinatie tegen HPV | pagina 47 van 66
 literatuur
46      Gezondheidsraad | Nr. 2019/09     2                                48
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                                            Vaccinatie tegen HPV | pagina 48 van 66
 1
    Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen baarmoederhalskanker.                    10
                                                                                  Munoz N, Castellsague X, de Gonzalez AB, Gissmann L. Chapter 1:
    Gezondheidsraad, Den Haag, 2008; publicatienr. 2008/08.                       HPV in the etiology of human cancer. Vaccine 2006; 24 Suppl 3:
 2
    Bogaards H, Donken R, Kemmeren J, King A, van der Klis F, Lehmann             S3/1-10.
    B, e.a. HPV vaccination: Background information for the Dutch Health       11
                                                                                  RIVM-Cib. Richtlijn Humaanpapillomavirusinfectie - anogenitale
    Council. Bilthoven: RIVM, 2017; 2017-0020.                                    wratten. https://lci.rivm.nl/richtlijnen/humaanpapillomavirusinfectie-
 3
    Gezondheidsraad. De toekomst van het Rijksvaccinatieprogramma:                anogenitale-wratten. Geraadpleegd: mei 2019.
    naar een programma voor alle leeftijden. Den Haag, 2007; 2007/02.          12
                                                                                  Chelimo C, Wouldes TA, Cameron LD, Elwood JM. Risk factors for and
 4
    Gezondheidsraad. Het individuele, collectieve en publieke belang van          prevention of human papillomaviruses (HPV), genital warts and cervical
    vaccinatie. Gezondheidsraad, Den Haag, 2013; 2013/21.                         cancer. Journal of Infection 2013; 66(3): 207-17.
 5
    Villiers EM de, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H.            13
                                                                                  Lenselink CH, Melchers WJ, Quint WG, Hoebers AM, Hendriks JC,
    Classification of papillomaviruses. Virology 2004; 324(1): 17-27.             Massuger LF, e.a. Sexual behaviour and HPV infections in 18 to 29
 6
    Bzhalava D, Guan P, Franceschi S, Dillner J, Clifford G. A systematic         year old women in the pre-vaccine era in the Netherlands. PLoS One
    review of the prevalence of mucosal and cutaneous human                       2008; 3(11): e3743.
    papillomavirus types. Virology 2013; 445(1-2): 224-31.                     14
                                                                                  Malagón T, Louvanto K, Wissing M, Burchell AN, Tellier P-P, El-Zein M,
 7
    Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S.                e.a. Hand-to-genital and genital-to-genital transmission of human
    Human papillomavirus and cervical cancer. The Lancet 2007;                    papillomaviruses between male and female sexual partners (HITCH): a
    370(9590): 890-907.                                                           prospective cohort study. The Lancet Infectious Diseases 2019; 19(3):
 8
    RIVM-Cib. Richtlijn Humaanpapillomavirusinfectie - cervixkanker.              317-26.
    https://lci.rivm.nl/richtlijnen/humaanpapillomavirusinfectie-cervixkanker. 15
                                                                                  Chesson HW, Dunne EF, Hariri S, Markowitz LE. The estimated lifetime
    Geraadpleegd: mei 2019.                                                       probability of acquiring human papillomavirus in the United States. Sex
 9
    Mollers M, Scherpenisse M, van der Klis FR, King AJ, van Rossum TG,           Transm Dis 2014; 41(11): 660-4.
    van Logchem EM, e.a. Prevalence of genital HPV infections and HPV          16
                                                                                  Alberts CJ, Vos RA, Borgdorff H, Vermeulen W, van Bergen J, Bruisten
    serology in adolescent girls, prior to vaccination. Cancer Epidemiol          SM, e.a. Vaginal high-risk human papillomavirus infection in a cross-
    2012; 36(6): 519-24.                                                          sectional study among women of six different ethnicities in Amsterdam,
47        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                     2                               49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                                         Vaccinatie tegen HPV | pagina 49 van 66
    the Netherlands: the HELIUS study. Sex Transm Infect 2016; 92(8):             seropositivity in HIV-positive and HIV-negative men who have sex with
    611-8.                                                                        men. PLoS One 2014; 9(3): e92208.
 17
    Mollers M, Boot Hein J, Vriend Henrike J, King Audrey J, van den Broek     23
                                                                                  Mooij SH, van Santen DK, Geskus RB, van der Sande MA, Coutinho
    Ingrid VF, van Bergen Jan EA, e.a. Prevalence, incidence and                  RA, Stolte IG, e.a. The effect of HIV infection on anal and penile human
    persistence of genital HPV infections in a large cohort of sexually active    papillomavirus incidence and clearance: a cohort study among MSM.
    young women in the Netherlands. Vaccine 2013; 31(2): 394-401.                 AIDS 2016; 30(1): 121-32.
 18
    Schmeink CE, Massuger LF, Lenselink CH, Quint WG, Witte BI,
    Berkhof J, e.a. Prospective follow-up of 2,065 young unscreened
    women to study human papillomavirus incidence and clearance. Int J
    Cancer 2013; 133(1): 172-81.
 19
    Vriend HJ, Boot HJ, van der Sande MA. Type-specific human
    papillomavirus infections among young heterosexual male and female            e.a. HPV DNA, E6/E7 mRNA, and p16INK4a detection in head and
    STI clinic attendees. Sex Transm Dis 2012; 39(1): 72-8.                       neck cancers: a systematic review and meta-analysis. The Lancet
 20
    Vriend HJ, Bogaards JA, van der Klis FR, Scherpenisse M, Boot HJ,             Oncology 2014; 15(12): 1319-31.
    King AJ, e.a. Patterns of human papillomavirus DNA and antibody            27
                                                                                  Visser M, van Aar F, van Oeffelen AMM, van den Broek IVF, op de Coul
    positivity in young males and females, suggesting a site-specific natural     ELM, Hofstraat SHI, e.a. RIVM Centre for Infectious Disease Control,
    course of infection. PLoS One 2013; 8(4): e60696.                             National Institute for Public Health and the Environment. Sexually
 21
    Coupe VM, Berkhof J, Bulkmans NW, Snijders PJ, Meijer CJ.                     transmitted infections including HIV, in the Netherlands in 2016.
    Age-dependent prevalence of 14 high-risk HPV types in the                     Bilthoven: RIVM, 2017; 2017-0003.
    Netherlands: implications for prophylactic vaccination and screening. Br   28
                                                                                  European Medicines Agency. Samenvatting van de productkenmerken
    J Cancer 2008; 98(3): 646-51.                                                 (SmPC) voor Cervarix. European Medicines Agency, 2009.  
 22
    Rijn VM van, Mooij SH, Mollers M, Snijders PJ, Speksnijder AG, King        29
                                                                                  European Medicines Agency. Samenvatting van de productkenmerken
    AJ, e.a. Anal, penile, and oral high-risk HPV infections and HPV              (SmPC) voor Gardasil. 2009.
48      Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                    2                               50
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                                     Vaccinatie tegen HPV | pagina 50 van 66
 30
    European Medicines Agency. Samenvatting van de productkenmerken           randomised controlled VIVIANE study. The Lancet 2014; 384(9961):
    (SmPC) voor Gardasil 9. 2015.                                             2213-27.
 31
    Hildesheim A, Wacholder S, Catteau G, Struyf F, Dubin G, Herrero R,    36
                                                                              Zhu FC, Chen W, Hu YM, Hong Y, Li J, Zhang X, e.a. Efficacy,
    e.a. Efficacy of the HPV-16/18 vaccine: final according to protocol       immunogenicity and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine
    results from the blinded phase of the randomized Costa Rica               in healthy Chinese women aged 18-25 years: results from a
    HPV-16/18 vaccine trial. Vaccine 2014; 32(39): 5087-97.                   randomized controlled trial. Int J Cancer 2014; 135(11): 2612-22.
 32
    Konno R, Tamura S, Dobbelaere K, Yoshikawa H. Efficacy of human        37
                                                                              Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Harper DM,
    papillomavirus type 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in Japanese             Leodolter S, e.a. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to
    women aged 20 to 25 years: final analysis of a phase 2 double-blind,      prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007; 356(19): 1928-43.
    randomized controlled trial. Int J Gynecol Cancer 2010; 20(5): 847-55. 38
                                                                              Group FIS. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to
 33
    Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, Jaisamrarn U, Garland SM,             prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007; 356(19):
    Castellsagué X, e.a. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted        1915-27.
    vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 39
                                                                              Castellsague X, Munoz N, Pitisuttithum P, Ferris D, Monsonego J, Ault
    4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA     K, e.a. End-of-study safety, immunogenicity, and efficacy of
    trial. The Lancet Oncology 2012; 13(1): 89-99.                            quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in adult
 34
    Naud PS, Roteli-Martins CM, De Carvalho NS, Teixeira JC, de Borba         women 24-45 years of age. Br J Cancer 2011; 105(1): 28-37.
    PC, Sanchez N, e.a. Sustained efficacy, immunogenicity, and safety of  40
                                                                              Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, Bouchard C, Mao C, Mehlsen J,
    the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine. Human Vaccines &                   e.a. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial
    Immunotherapeutics 2014; 10(8): 2147-62.                                  neoplasia in women. N Engl J Med 2015; 372(8): 711-23.
 35
    Skinner SR, Szarewski A, Romanowski B, Garland SM, Lazcano-Ponce       41
                                                                              Brotherton JML, Bloem PN. Population-based HPV vaccination
    E, Salmerón J, e.a. Efficacy, safety, and immunogenicity of the human     programmes are safe and effective: 2017 update and the impetus for
    papillomavirus 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in women older than 25       achieving better global coverage. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol
    years: 4-year interim follow-up of the phase 3, double-blind,             2018; 47: 42-58.
49        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                             2                                51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                                     Vaccinatie tegen HPV | pagina 51 van 66
 42
    Delere Y, Wichmann O, Klug SJ, van der Sande M, Terhardt M, Zepp F,        16/18 infection among young women: a nested analysis within the
    e.a. The efficacy and duration of vaccine protection against human         Costa Rica Vaccine Trial. The Lancet Oncology 2011; 12(9): 862-70.
    papillomavirus: a systematic review and meta-analysis. Dtsch Arztebl    49
                                                                               Herrero R, Wacholder S, Rodriguez AC, Solomon D, Gonzalez P,
    Int 2014; 111(35-36): 584-91.                                              Kreimer AR, e.a. Prevention of persistent human papillomavirus
 43
    Harper DM, DeMars LR. HPV vaccines - A review of the first decade.         infection by an HPV16/18 vaccine: a community-based randomized
    Gynecol Oncol 2017; 146(1): 196-204.                                       clinical trial in Guanacaste, Costa Rica. Cancer Discov 2011; 1(5):
 44
    Malagón T, Drolet M, Boily M-C, Franco EL, Jit M, Brisson J, e.a.          408-19.
    Cross-protective efficacy of two human papillomavirus vaccines: a       50
                                                                               Munoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernandez-Avila M,
    systematic review and meta-analysis. The Lancet Infectious Diseases        Wheeler CM, e.a. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18
    2012; 12(10): 781-9.                                                       vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Natl
 45
    Schiller JT, Castellsague X, Garland SM. A review of clinical trials of    Cancer Inst 2010; 102(5): 325-39.
    human papillomavirus prophylactic vaccines. Vaccine 2012; 30 Suppl 5:   51
                                                                               Szarewski A, Skinner SR, Garland SM, Romanowski B, Schwarz TF,
    F123-38.                                                                   Apter D, e.a. Efficacy of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine
 46
    Skinner SR, Apter D, De Carvalho N, Harper DM, Konno R, Paavonen           against low-risk HPV types (PATRICIA randomized trial): an
    J, e.a. Human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine           unexpected observation. J Infect Dis 2013; 208(9): 1391-6.
    for the prevention of cervical cancer and HPV-related diseases. Expert  52
                                                                               Woestenberg PJ, King AJ, van der Sande MA, Donken R, Leussink S,
    Rev Vaccines 2016; 15(3): 367-87.                                          van der Klis FR, e.a. No evidence for cross-protection of the HPV-16/18
 47
    Guevara A, Cabello R, Woelber L, Moreira ED, Jr., Joura E, Reich O,        vaccine against HPV-6/11 positivity in female STI clinic visitors. J Infect
    e.a. Antibody persistence and evidence of immune memory at 5years          2017; 74(4): 393-400.
    following administration of the 9-valent HPV vaccine. Vaccine 2017;     53
                                                                               Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, Moreira ED, Jr., Penny ME,
    35(37): 5050-7.                                                            Aranda C, e.a. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV
 48
    Kreimer AR, González P, Katki HA, Porras C, Schiffman M, Rodriguez         Infection and disease in males. N Engl J Med 2011; 364(5): 401-11.
    AC, e.a. Efficacy of a bivalent HPV 16/18 vaccine against anal HPV
50       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                2                                  52
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                                  Vaccinatie tegen HPV | pagina 52 van 66
 54
    Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, Moreira ED, Jr., Aranda C,      60
                                                                              Petaja T, Keranen H, Karppa T, Kawa A, Lantela S, Siitari-Mattila M,
    Jessen H, e.a. HPV vaccine against anal HPV infection and anal            e.a. Immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18
    intraepithelial neoplasia. N Engl J Med 2011; 365(17): 1576-85.           AS04-adjuvanted vaccine in healthy boys aged 10-18 years. J Adolesc
 55
    Block SL, Nolan T, Sattler C, Barr E, Giacoletti KE, Marchant CD, e.a.    Health 2009; 44(1): 33-40.
    Comparison of the immunogenicity and reactogenicity of a prophylactic  61
                                                                              Pinto LA, Kemp TJ, Torres BN, Isaacs-Soriano K, Ingles D,
    quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-     Abrahamsen M, e.a. Quadrivalent Human Papillomavirus (HPV)
    like particle vaccine in male and female adolescents and young adult      Vaccine Induces HPV-Specific Antibodies in the Oral Cavity: Results
    women. Pediatrics 2006; 118(5): 2135-45.                                  From the Mid-Adult Male Vaccine Trial. J Infect Dis 2016; 214(8): 1
 56
    Castellsague X, Giuliano AR, Goldstone S, Guevara A, Mogensen O,          276-83.
    Palefsky JM, e.a. Immunogenicity and safety of the 9-valent HPV        62
                                                                              Damme P van, Meijer C, Kieninger D, Schuyleman A, Thomas S,
    vaccine in men. Vaccine 2015; 33(48): 6892-901.                           Luxembourg A, e.a. A phase III clinical study to compare the
 57
    Giuliano AR, Isaacs-Soriano K, Torres BN, Abrahamsen M, Ingles DJ,        immunogenicity and safety of the 9-valent and quadrivalent HPV
    Sirak BA, e.a. Immunogenicity and safety of Gardasil among mid-adult      vaccines in men. Vaccine 2016; 34(35): 4205-12.
    aged men (27-45 years)--The MAM Study. Vaccine 2015; 33(42):           63
                                                                              Damme P van, Olsson SE, Block S, Castellsague X, Gray GE, Herrera
    5640-6.                                                                   T, e.a. Immunogenicity and Safety of a 9-Valent HPV Vaccine.
 58
    Hillman RJ, Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, Moreira ED, Jr.,       Pediatrics 2015; 136(1): e28-39.
    Vardas E, e.a. Immunogenicity of the quadrivalent human                64
                                                                              Goldstone SE, Jessen H, Palefsky JM, Giuliano AR, Moreira ED, Jr.,
    papillomavirus (type 6/11/16/18) vaccine in males 16 to 26 years old.     Vardas E, e.a. Quadrivalent HPV vaccine efficacy against disease
    Clin Vaccine Immunol 2012; 19(2): 261-7.                                  related to vaccine and non-vaccine HPV types in males. Vaccine 2013;
 59
    Iversen OE, Miranda MJ, Ulied A, Soerdal T, Lazarus E,                    31(37): 3849-55.
    Chokephaibulkit K, e.a. Immunogenicity of the 9-Valent HPV Vaccine     65
                                                                              Donken R, King AJ, Bogaards JA, Woestenberg PJ, Meijer C, de
    Using 2-Dose Regimens in Girls and Boys vs a 3-Dose Regimen in            Melker HE. High Effectiveness of the Bivalent Human Papillomavirus
    Women. JAMA 2016; 316(22): 2411-21.                                       (HPV) Vaccine Against Incident and Persistent HPV Infections up to 6
51       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                             2                               53
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                                          Vaccinatie tegen HPV | pagina 53 van 66
    Years After Vaccination in Young Dutch Women. J Infect Dis 2018;             Scotland: a 7-year cross-sectional study. The Lancet Infectious
    217(10): 1579-89.                                                            Diseases 2017; 17(12): 1293-302.
 66
    Woestenberg PJ, King AJ, van Benthem BHB, Donken R, Leussink S,           71
                                                                                 Kudo R, Yamaguchi M, Sekine M, Adachi S, Ueda Y, Miyagi E, e.a.
    van der Klis FRM, e.a. Bivalent Vaccine Effectiveness Against Type-          Bivalent Human Papillomavirus Vaccine Effectiveness in a Japanese
    Specific HPV Positivity: Evidence for Cross-Protection Against               Population: High Vaccine-Type-Specific Effectiveness and Evidence of
    Oncogenic Types Among Dutch STI Clinic Visitors. J Infect Dis 2018;          Cross-Protection. J Infect Dis 2019; 219(3): 382-90.
    217(2): 213-22.                                                           72
                                                                                 Lehtinen M, Soderlund-Strand A, Vanska S, Luostarinen T, Eriksson T,
 67
    Carozzi F, Puliti D, Ocello C, Anastasio PS, Moliterni EA, Perinetti E,      Natunen K, e.a. Impact of gender-neutral or girls-only vaccination
    e.a. Monitoring vaccine and non-vaccine HPV type prevalence in the           against human papillomavirus-Results of a community-randomized
    post-vaccination era in women living in the Basilicata region, Italy. BMC    clinical trial (I). Int J Cancer 2018; 142(5): 949-58.
    Infect Dis 2018; 18(1): 38.                                               73
                                                                                 Oliver SE, Unger ER, Lewis R, McDaniel D, Gargano JW, Steinau M,
 68
    Feiring B, Laake I, Christiansen IK, Hansen M, Stalcrantz J, Ambur OH,       e.a. Prevalence of Human Papillomavirus Among Females After
    e.a. Substantial Decline in Prevalence of Vaccine-Type and                   Vaccine Introduction-National Health and Nutrition Examination Survey,
    Nonvaccine-Type Human Papillomavirus (HPV) in Vaccinated and                 United States, 2003-2014. The Journal of Infectious Diseases 2017;
    Unvaccinated Girls 5 Years After Implementing HPV Vaccine in                 216(5): 594-603.
    Norway. J Infect Dis 2018; 218(12): 1900-10.                              74
                                                                                 Purrinos-Hermida MJ, Santiago-Perez MI, Trevino M, Dopazo R,
 69
    Heard I, Tondeur L, Arowas L, Demazoin M, Falguieres M, Parent Du            Canizares A, Bonacho I, e.a. Direct, indirect and total effectiveness of
    Chatelet I, e.a. Effectiveness of Human Papillomavirus Vaccination on        bivalent HPV vaccine in women in Galicia, Spain. PLoS One 2018;
    Prevalence of Vaccine Genotypes in Young Sexually Active Women in            13(8): e0201653.
    France. J Infect Dis 2017; 215(5): 757-63.                                75
                                                                                 Tabrizi SN, Brotherton JML, Kaldor JM, Skinner SR, Liu B, Bateson D,
 70
    Kavanagh K, Pollock KG, Cuschieri K, Palmer T, Cameron RL, Watt C,           e.a. Assessment of herd immunity and cross-protection after a human
    e.a. Changes in the prevalence of human papillomavirus following a           papillomavirus vaccination programme in Australia: a repeat cross-
    national bivalent human papillomavirus vaccination programme in              sectional study. The Lancet Infectious Diseases 2014; 14(10): 958-66.
52       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                    2                               54
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                                    Vaccinatie tegen HPV | pagina 54 van 66
 76
    Woestenberg PJ, King AJ, van Bethem BH, De Geest B, Leussink S,        82
                                                                              Pollock KG, Kavanagh K, Potts A, Love J, Cuschieri K, Cubie H, e.a.
    Van der Sande MA, e.a. Bivalent HPV vaccine effectiveness against         Reduction of low- and high-grade cervical abnormalities associated
    anal HPV positivity among female Dutch STI clinic visitors.Eurogin.       with high uptake of the HPV bivalent vaccine in Scotland. Br J Cancer
    2018. International Multidisciplinary HPV Congress: 2018.                 2014; 111(9): 1824-30.
 77
    Chaturvedi AK, Graubard BI, Broutian T, Pickard RKL, Tong ZY, Xiao W,  83
                                                                              Luostarinen T, Apter D, Dillner J, Eriksson T, Harjula K, Natunen K, e.a.
    e.a. Effect of Prophylactic Human Papillomavirus (HPV) Vaccination on     Vaccination protects against invasive HPV-associated cancers. Int J
    Oral HPV Infections Among Young Adults in the United States. J Clin       Cancer 2018; 142(10): 2186-7.
    Oncol 2018; 36(3): 262-7.                                              84
                                                                              Garland SM, Kjaer SK, Munoz N, Block SL, Brown DR, DiNubile MJ,
 78
    Dehlendorff C, Sparen P, Baldur-Felskov B, Herweijer E, Arnheim-          e.a. Impact and Effectiveness of the Quadrivalent Human
    Dahlstrom L, Ploner A, e.a. Effectiveness of varying number of doses      Papillomavirus Vaccine: A Systematic Review of 10 Years of Real-world
    and timing between doses of quadrivalent HPV vaccine against severe       Experience. Clin Infect Dis 2016; 63(4): 519-27.
    cervical lesions. Vaccine 2018; 36(43): 6373-8.                        85
                                                                              Markowitz LE, Drolet M, Perez N, Jit M, Brisson M. Human
 79
    Kim J, Bell C, Sun M, Kliewer G, Xu L, McInerney M, e.a. Effect of        papillomavirus vaccine effectiveness by number of doses: Systematic
    human papillomavirus vaccination on cervical cancer screening in          review of data from national immunization programs. Vaccine 2018;
    Alberta. CMAJ 2016; 188(12): E281-8.                                      36(32 Pt A): 4806-15.
 80
    Kjaer SK, Nygard M, Dillner J, Brooke Marshall J, Radley D, Li M, e.a. 86
                                                                              Donken R, Schurink-Van’t Klooster TM, Schepp RM, van der Klis FR,
    A 12-Year Follow-up on the Long-Term Effectiveness of the                 Knol MJ, Meijer CJ, e.a. Immune Responses After 2 Versus 3 Doses of
    Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine in 4 Nordic Countries. Clin     HPV Vaccination up to 4(1/2) Years After Vaccination: An Observational
    Infect Dis 2018; 66(3): 339-45.                                           Study Among Dutch Routinely Vaccinated Girls. J Infect Dis 2017;
 81
    Ozawa N, Ito K, Tase T, Shibuya D, Metoki H, Yaegashi N. Lower            215(3): 359-67.
    Incidence of Cervical Intraepithelial Neoplasia among Young Women      87
                                                                              Schurink-van ‘t Klooster TM, Donken R, Schepp RM, van der Klis FRM,
    with Human Papillomavirus Vaccination in Miyagi, Japan. Tohoku J Exp      de Melker HE. Persistence of immune response following bivalent HPV
    Med 2017; 243(4): 329-34.                                                 vaccination: A follow-up study among girls routinely vaccinated with a
                                                                              two-dose schedule. Vaccine 2018; 36(49): 7580-7.
53       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                               2                                55
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                                       Vaccinatie tegen HPV | pagina 55 van 66
 88
    Woestenberg PJ, Bogaards JA, King AJ, Leussink S, van der Sande           94
                                                                                 Novakovic D, Cheng ATL, Zurynski Y, Booy R, Walker PJ, Berkowitz R,
    MA, Hoebe CJ, e.a. Assessment of herd effects among women and                e.a. A Prospective Study of the Incidence of Juvenile-Onset Recurrent
    heterosexual men after girls-only HPV16/18 vaccination in the                Respiratory Papillomatosis After Implementation of a National HPV
    Netherlands: A repeated cross-sectional study. Int J Cancer 2019; 144:       Vaccination Program. J Infect Dis 2018; 217(2): 208-12.
    2718-27.                                                                  95
                                                                                 Brisson M, Bénard É, Drolet M, Bogaards JA, Baussano I, Vänskä S,
 89
    Drolet M, Bénard É, Boily M-C, Ali H, Baandrup L, Bauer H, e.a.              e.a. Population-level impact, herd immunity, and elimination after
    Population-level impact and herd effects following human                     human papillomavirus vaccination: a systematic review and meta-
    papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-         analysis of predictions from transmission-dynamic models. The Lancet
    analysis. The Lancet Infectious Diseases 2015; 15(5): 565-80.                Public Health 2016; 1(1): e8-e17.
 90
    Malagon T, Laurie C, Franco EL. Human papillomavirus vaccination          96
                                                                                 Qendri V, Schurink-Van ‘t Klooster TM, Bogaards JA, Berkhof J. Ten
    and the role of herd effects in future cancer control planning: a review.    years of HPV vaccination in the Netherlands: current evidence and
    Expert Rev Vaccines 2018; 17(5): 395-409.                                    future challenges in HPV-related disease prevention. Expert Rev
 91
    Herweijer E, Sundstrom K, Ploner A, Uhnoo I, Sparen P, Arnheim-              Vaccines 2018; 17(12): 1093-104.
    Dahlstrom L. Quadrivalent HPV vaccine effectiveness against high-         97
                                                                                 Rambout L, Hopkins L, Hutton B, Fergusson D. Prophylactic
    grade cervical lesions by age at vaccination: A population-based study.      vaccination against human papillomavirus infection and disease in
    Int J Cancer 2016; 138(12): 2867-74.                                         women: a systematic review of randomized controlled trials. CMAJ
 92
    Palmer T, Wallace L, Pollock KG, Cuschieri K, Robertson C, Kavanagh          2007; 177(5): 469-79.
    K, e.a. Prevalence of cervical disease at age 20 after immunisation with  98
                                                                                 Costa APF, Cobucci RNO, da Silva JM, da Costa Lima PH, Giraldo PC,
    bivalent HPV vaccine at age 12-13 in Scotland: retrospective                 Goncalves AK. Safety of Human Papillomavirus 9-Valent Vaccine: A
    population study. BMJ 2019; 365: l1161.                                      Meta-Analysis of Randomized Trials. J Immunol Res 2017; 2017:
 93
    Qendri V, Bogaards JA, Berkhof J. Health and Economic Impact of a            3736201.
    Tender-Based, Sex-Neutral Human Papillomavirus 16/18 Vaccination          99
                                                                                 Lu B, Kumar A, Castellsague X, Giuliano AR. Efficacy and safety of
    Program in the Netherlands. J Infect Dis 2017; 216(2): 210-9.                prophylactic vaccines against cervical HPV infection and diseases
54       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                2                                56
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                                        Vaccinatie tegen HPV | pagina 56 van 66
     among women: a systematic review & meta-analysis. BMC Infect Dis        106
                                                                                 Donegan K, Beau-Lejdstrom R, King B, Seabroke S, Thomson A, Bryan
     2011; 11: 13.                                                               P. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue
 100
     Lareb. https://www.lareb.nl/nl/. Geraadpleegd: mei 2019.                    syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013; 31(43): 4961-7.
 101
     Long-lasting adverse events following immunization with Cervarix®.      107
                                                                                 Feiring B, Laake I, Bakken IJ, Greve-Isdahl M, Wyller VB, Haberg SE,
     Update 2016. Lareb: https://www.lareb.nl/media/2999/                        e.a. HPV vaccination and risk of chronic fatigue syndrome/myalgic
     cervarix_31102016.pdf. Geraadpleegd: mei 2019.                              encephalomyelitis: A nationwide register-based study from Norway.
 102
     Klooster TM van ‘t, Kemmeren JM, de Melker HE, van der Maas NAT.            Vaccine 2017; 35(33): 4203-12.
     RIVM. Human papillomavirus vaccination catch-up campaign in 2009        108
                                                                                 Schurink-van ’t Klooster TM, de Ridder MA, Kemmeren JM, van der Lei
     for girls born in 1993 to 1996 in the Netherlands. Results of the post-     J, Dekker F, Sturkenboom M, e.a. Examining a possible association
     marketing safety surveillance. Bilthoven: RIVM, 2011.                       between human papilloma virus (HPV) vaccination and migraine:
 103
     Klooster TM van ‘t, Kemmeren JM, Vermeer-de Bondt PE, Oostvogels            results of a cohort study in the Netherlands. Eur J Pediatr 2015; 174(5):
     B, Phaff T, de Melker HE, e.a. RIVM. Adverse events following               641-9.
     vaccination against human papillomavirus. Results of the 2010           109
                                                                                 Vermeer-de Bondt P, Moorer-Lanser N, Phaff T, Oostvogels B, Wesselo
     campaign in the Netherlands. Bilthoven: RIVM, 2011; report                  C, Van der Maas NA. Adverse events in the Netherlands vaccination
     210012002/2011.                                                             programme. Reports in 2010 and review 1994-2010. Bilthoven: RIVM,
 104
     Long-lasting adverse events following immunization with Cervarix.           2011; Report 205051004/2011.
     ’s-Hertogenbosch: bijwerkingencentrum Lareb, 2015. https://www.         110
                                                                                 Fedorowski A. Postural orthostatic tachycardia syndrome: clinical
     lareb.nl/media/2990/lareb_rapport_hpv_dec15_03.pdf. Geraadpleegd:           presentation, aetiology and management. J Intern Med 2019; 285(4):
     mei 2019.                                                                   352-66.
 105
     Schurink-van ’t Klooster TM, Kemmeren JM, van der Maas NAT, van de      111
                                                                                 Ozawa K, Hineno A, Kinoshita T, Ishihara S, Ikeda SI. Suspected
     Putte EM, Ter Wolbeek M, Nijhof SL, e.a. No evidence found for an           Adverse Effects After Human Papillomavirus Vaccination: A Temporal
     increased risk of long-term fatigue following human papillomavirus          Relationship Between Vaccine Administration and the Appearance of
     vaccination of adolescent girls. Vaccine 2018; 36(45): 6796-802.            Symptoms in Japan. Drug Saf 2017; 40(12): 1219-29.
55        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                2                                57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                                      Vaccinatie tegen HPV | pagina 57 van 66
 112
     Marinus J, Moseley GL, Birklein F, Baron R, Maihofner C, Kingery WS,   118
                                                                                Chao C, Klein NP, Velicer CM, Sy LS, Slezak JM, Takhar H, e.a.
     e.a. Clinical features and pathophysiology of complex regional pain        Surveillance of autoimmune conditions following routine use of
     syndrome. Lancet Neurol 2011; 10(7): 637-48.                               quadrivalent human papillomavirus vaccine. J Intern Med 2012; 271(2):
 113
     European Medicines Agency. Review concludes evidence does not              193-203.
     support that HPV vaccines cause CRPS or POTS. European                 119
                                                                                Scheller NM, Svanstrom H, Pasternak B, Arnheim-Dahlstrom L,
     Medicines Agency: https://www.ema.europa.eu/en/news/review-                Sundstrom K, Fink K, e.a. Quadrivalent HPV vaccination and risk of
     concludes-evidence-does-not-support-hpv-vaccines-cause-crps-pots.          multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the central
     Geraadpleegd: mei 2019.                                                    nervous system. JAMA 2015; 313(1): 54-61.
 114
     Butts BN, Fischer PR, Mack KJ. Human Papillomavirus Vaccine and        120
                                                                                Hviid A, Svanstrom H, Scheller NM, Gronlund O, Pasternak B,
     Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome: A Review of Current             Arnheim-Dahlstrom L. Human papillomavirus vaccination of adult
     Literature. J Child Neurol 2017; 32(11): 956-65.                           women and risk of autoimmune and neurological diseases. J Intern
 115
     Arana J, Mba-Jonas A, Jankosky C, Lewis P, Moro PL, Shimabukuro            Med 2018; 283(2): 154-65.
     TT, e.a. Reports of Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome After    121
                                                                                Grimaldi-Bensouda L, Guillemot D, Godeau B, Benichou J, Lebrun-
     Human Papillomavirus Vaccination in the Vaccine Adverse Event              Frenay C, Papeix C, e.a. Autoimmune disorders and quadrivalent
     Reporting System. J Adolesc Health 2017; 61(5): 577-82.                    human papillomavirus vaccination of young female subjects. J Intern
 116
     Gee J, Naleway A, Shui I, Baggs J, Yin R, Li R, e.a. Monitoring the        Med 2014; 275(4): 398-408.
     safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the 122
                                                                                Grimaldi-Bensouda L, Rossignol M, Kone-Paut I, Krivitzky A, Lebrun-
     Vaccine Safety Datalink. Vaccine 2011; 29(46): 8279-84.                    Frenay C, Clet J, e.a. Risk of autoimmune diseases and human
 117
     Arnheim-Dahlstrom L, Pasternak B, Svanstrom H, Sparen P, Hviid A.          papilloma virus (HPV) vaccines: Six years of case-referent surveillance.
     Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse                J Autoimmun 2017; 79: 84-90.
     events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human  123
                                                                                Miranda S, Chaignot C, Collin C, Dray-Spira R, Weill A, Zureik M.
     papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ            Human papillomavirus vaccination and risk of autoimmune diseases: A
     2013; 347: f5906.                                                          large cohort study of over 2million young girls in France. Vaccine 2017;
                                                                                35(36): 4761-8.
56        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                               2                                58
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                                    Vaccinatie tegen HPV | pagina 58 van 66
 124
     Deceuninck G, Sauvageau C, Gilca V, Boulianne N, De Serres G.         130
                                                                               Gronlund O, Herweijer E, Sundstrom K, Arnheim-Dahlstrom L.
     Absence of association between Guillain-Barre syndrome                    Incidence of new-onset autoimmune disease in girls and women with
     hospitalizations and HPV-vaccine. Expert Rev Vaccines 2018; 17(1):        pre-existing autoimmune disease after quadrivalent human
     99-102.                                                                   papillomavirus vaccination: a cohort study. J Intern Med 2016; 280(6):
 125
     Andrews N, Stowe J, Miller E. No increased risk of Guillain-Barre         618-26.
     syndrome after human papilloma virus vaccine: A self-controlled case- 131
                                                                               Lipkind HS, Vazquez-Benitez G, Nordin JD, Romitti PA, Naleway AL,
     series study in England. Vaccine 2017; 35(13): 1729-32.                   Klein NP, e.a. Maternal and Infant Outcomes After Human
 126
     Meggiolaro A, Migliara G, La Torre G. Association between Human           Papillomavirus Vaccination in the Periconceptional Period or During
     Papilloma Virus (HPV) vaccination and risk of Multiple Sclerosis: A       Pregnancy. Obstet Gynecol 2017; 130(3): 599-608.
     systematic review. Hum Vaccin Immunother 2018: 1-9.                   132
                                                                               Faber MT, Duun-Henriksen AK, Dehlendorff C, Tatla MK, Munk C, Kjaer
 127
     Frisch M, Besson A, Clemmensen KKB, Valentiner-Branth P, Molbak K,        SK. Adverse pregnancy outcomes and infant mortality after
     Hviid A. Quadrivalent human papillomavirus vaccination in boys and        quadrivalent HPV vaccination during pregnancy. Vaccine 2019; 37(2):
     risk of autoimmune diseases, neurological diseases and venous             265-71.
     thromboembolism. Int J Epidemiol 2018; 47(2): 634-41.                 133
                                                                               Boot HJ, Wallenburg I, de Melker HE, Mangen MJ, Gerritsen AA, van
 128
     Molbak K, Hansen ND, Valentiner-Branth P. Pre-Vaccination Care-           der Maas NA, e.a. Assessing the introduction of universal human
     Seeking in Females Reporting Severe Adverse Reactions to HPV              papillomavirus vaccination for preadolescent girls in The Netherlands.
     Vaccine. A Registry Based Case-Control Study. PLoS One 2016; 11(9):       Vaccine 2007; 25(33): 6245-56.
     e0162520.                                                             134
                                                                               Coupé VM, van Ginkel J, de Melker HE, Snijders PJ, Meijer CJ,
 129
     Lutzen TH, Bech BH, Mehlsen J, Hostrup Vestergaard C, Krogsgaard          Berkhof J. HPV16/18 vaccination to prevent cervical cancer in The
     LW, Olsen J, e.a. Psychiatric conditions and general practitioner         Netherlands: model-based cost-effectiveness. Int J Cancer 2009;
     attendance prior to HPV vaccination and the risk of referral to a         124(4): 970-8.
     specialized hospital setting because of suspected adverse events      135
                                                                               Rogoza RM, Westra TA, Ferko N, Tamminga JJ, Drummond MF,
     following HPV vaccination: a register-based, matched case-control         Daemen T, e.a. Cost-effectiveness of prophylactic vaccination against
     study. Clin Epidemiol 2017; 9: 465-73.                                    human papillomavirus 16/18 for the prevention of cervical cancer:
57        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                             2                                 59
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                                       Vaccinatie tegen HPV | pagina 59 van 66
     adaptation of an existing cohort model to the situation in the          142
                                                                                 Bogaards JA, Coupé VMH, Meijer CJLM, Berkhof J. The clinical benefit
     Netherlands. Vaccine 2009; 27(35): 4776-83.                                 and cost-effectiveness of human papillomavirus vaccination for adult
 136
     Kok IM de, van Ballegooijen M, Habbema JD. Cost-effectiveness               women in the Netherlands. Vaccine 2011; 29(48): 8929-36.
     analysis of human papillomavirus vaccination in the Netherlands. J Natl 143
                                                                                 Lier EA van, Geraedts JLE, Oomen PJ, Giesbers H, van Vliet JA,
     Cancer Inst 2009; 101(15): 1083-92.                                         Drijfhout IH, e.a. Vaccinatiegraad en jaarverslag
 137
     Qendri V, Bogaards JA, Berkhof J. Pricing of HPV vaccines in                Rijksvaccinatieprogramma Nederland 2017. Bilthoven: RIVM, 2018;
     European tender-based settings. Eur J Health Econ 2019; 20:                 2018-0008.
 138
     Suijkerbuijk AW, Donken R, Lugner AK, de Wit GA, Meijer CJ, de          144
                                                                                 Mollema L, Antonise-Kamp L, Van Vliet JA, de Melker HE.
     Melker HE, e.a. The whole story: a systematic review of economic            Organisatorische en communicatieve interventies die de opkomst voor
     evaluations of HPV vaccination including non-cervical HPV-associated        HPV-vaccinatie kunnen verhogen. Tijdschr Jeugdgezondheidsz 2019:
     diseases. Expert Rev Vaccines 2017; 16(4): 361-75.                          1-5.
 139
     Luttjeboer J, Westra TA, Wilschut JC, Nijman HW, Daemen T, Postma
     MJ. Cost-effectiveness of the prophylactic HPV vaccine: an application
     to the Netherlands taking non-cervical cancers and cross-protection
     into account. Vaccine 2013; 31(37): 3922-7.
 140
     Westra TA, Stirbu-Wagner I, Dorsman S, Tutuhatunewa ED, de Vrij EL,
     Nijman HW, e.a. Inclusion of the benefits of enhanced cross-protection
     against cervical cancer and prevention of genital warts in the cost-
     effectiveness analysis of human papillomavirus vaccination in the
     Netherlands. BMC Infect Dis 2013; 13: 75.
 141
     Westra TA, Rozenbaum MH, Rogoza RM, Nijman HW, Daemen T,
     Postma MJ, e.a. Until which age should women be vaccinated against
     HPV infection? Recommendation based on cost-effectiveness
     analyses. J Infect Dis 2011; 204(3): 377-84.
58        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                2                               60
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre> Bijlage                              Vaccinatie tegen HPV | pagina 60 van 66
 bijlage
59      Gezondheidsraad | Nr. 2019/09     2                                61
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre> bijlage A | Beoordelingskader                                                                                 Vaccinatie tegen HPV | pagina 61 van 66
 A        beoordelingskader                                                 Criteria voor opname van een vaccinatie in een publiek programma
                                                                            De bescherming van de bevolking en het maatschappelijk leven is des te
                                                                            nadrukkelijker een taak van de overheid naarmate, door het besmettelijke
 De verwachte of vereiste overheidsbemoeienis neemt toe naarmate vacci-     karakter van een infectie, het maatschappelijk leven meer kan belem-
 natie een duidelijker volksgezondheids- of maatschappelijk belang dient.   meren of zelfs ontwrichten en naarmate individuen zelf minder in staat zijn
 De overheidsbemoeienis bij vaccinatie is gebaseerd op twee uitgangs-       om zich te beschermen. Dit geldt in het bijzonder bij infectieziekten en
 punten. Ten eerste heeft de overheid de taak om de bevolking en het        vooral wanneer het gevaar van besmetting dreigt. Een infectieziekte kan
 maatschappelijk leven te beschermen. Ten tweede streeft ze naar een        de gezondheid van individuen ondermijnen die op hun beurt onbedoeld de
 rechtvaardige verdeling van zorg. In tabel A.1 zijn deze uitgangspunten    gezondheid van anderen kunnen schaden. Als een gevaarlijk micro-orga-
 uitgewerkt voor het gehele spectrum van de vaccinatiezorg.6 De tabelinde-  nisme zich snel verspreidt in een gemeenschap, kunnen ziektelast en
 ling in kolommen van links naar rechts met individueel, collectief en      angst voor besmetting het maatschappelijk leven verlammen. De
 publiek belang heeft een duidelijke basis in het niveau van overheidsbe-   commissie spreekt van een publiek belang als dit aan de orde is. De
 moeienis, maar kent geen harde grenzen. Essentieel is dan ook de           Gezondheidsraad hanteert zeven criteria om te kunnen beoordelen of er
 constatering dat het spectrum een continuüm vormt.                         goede redenen zijn om een vaccinatie op te nemen in een publiek
 In de tabel wordt in de kolommen onbedoeld grote nadruk gelegd op de       programma (tabel A.2).6
 financiering van vaccinatie. Overheidssteun ligt bij vaccinatie binnen het
 individuele domein niet direct voor de hand, terwijl het RVP compleet
 wordt gefinancierd door de overheid. Daartussen zijn er in principe meer
 financieringsmogelijkheden (waaronder de rijksbegroting, (aanvullende)
 zorgverzekering of een eigen bijdrage) te overwegen. De term collectieve
 financiering in de middelste kolom moet niet worden uitgelegd als ‘de
 zorgverzekering’. Daarvan kan sprake zijn als vaccinatie door het Zorgin-
 stituut kan worden uitgelegd als ‘geïndiceerde preventie’.133
60       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                              2                                62
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre> bijlage A | Beoordelingskader                                                                                                                                                  Vaccinatie tegen HPV | pagina 62 van 66
 Tabel A.1. Het spectrum van vaccinatiezorg en gerelateerde taken van de overheid
                                          Individuele gezondheidszorg                                                                                              Publieke gezondheidszorg
                                          Zorg voor eigen rekening (individu of bedrijf)              Essentiële zorg, collectief te financieren                   Publieke programma’s
                                          Beschikbaar maken van vaccins voor de bescherming van       Bevorderen van gelijke bereikbaarheid van essentiële         Bescherming van de bevolking en het maatschappelijk leven tegen
 Motivering van                           individuen                                                  zorg                                                         ernstige infectieziekten
 overheidsbetro-
    kkenheid
                                          •   Toelating vaccins tot de markt                          • Besluit over uitvoering en financiering: opname in         • Besluit over uitvoering en financiering: inhoud van het
 Overheidstaken in betreffende
                                          •   Publieksvoorlichting                                      collectief pakket, al dan niet programmatisch,               programmatische aanbod, praktische organisatie, financiering via
                                          •   Wet- en regelgeving en toezicht op gezondheidszorg        financiering via Zorgverzekeringswet of rijksbegroting,      rijksbegroting
                                          •   Bewaking potentiële schadelijkheid                        eigen bijdrage                                             • Publieksvoorlichting
                                              (bijwerkingenregistratie)                               • Publieksvoorlichting                                       • Wet- en regelgeving en toezicht op gezondheidszorg
                                                                                                      • Wet- en regelgeving en toezicht op gezondheidszorg         • Monitoring of de beoogde effecten (hoge vaccinatiegraad/
  deel van de vaccinatiezorg
                                                                                                      • Monitoring of het beoogde effect (gelijke toegang, in        groepsimmuniteit, effectiviteit) bereikt worden; monitoring
                                                                                                        geselecteerde gevallen ook effectiviteit) bereikt wordt;     ongewenste effecten op individueel en populatieniveau
                                                                                                        monitoring ongewenste effecten op individueel en
                                                                                                        populatieniveau
                                          • Beoordeling kwaliteit, werkzaamheid en potentiële         • Criteria voor collectieve financiering                     • Criteria voor opname van een vaccinatie in een publiek
 Beoordelingskader
                                            schadelijkheid door geneesmiddelenautoriteiten            • Overwegingen voor een programmatische uitvoering:            programma
                                                                                                        urgentie, effectiviteit, doelmatigheid, kwaliteit          • Standpunten van WHO en andere internationale organisaties voor
                                                                                                                                                                     publieke gezondheid
                                                                                                                                                                   • Internationale context
                                          • Richtlijnen voor medisch handelen                         • Richtlijnen voor medisch handelen                          • Richtlijnen voor medisch handelen
                                          Reizigersvaccinatie                                         • Vaccinatie van personen met een omschreven                 • Rijksvaccinatieprogramma
                                          Vaccinatie in het kader van bedrijfsgezondheidszorg (voor     aandoening waardoor zij een hogere kans lopen op           • BCG-vaccinatie van kinderen van ouder(s) uit risicolanden
                                          zover bescherming van werknemers)                             infectie of complicatie, tegen hepatitis A, hepatitis B,   • Vaccinatie tegen hepatitis B van personen uit risicogroepen
 Voorbeelden
                                                                                                        pneumokokkenziekte en rabiës                                 (homoseksuele mannen, injecterende druggebruikers)
                                                                                                      • Programmatische vaccinatie voor kwetsbare groepen,         • Vaccinatie bij volksgezondheidscrisis, zoals grieppandemie
                                                                                                        bijv.:                                                     • Vaccinatie in het kader van bedrijfsgezondheidszorg (voor zover
                                                                                                        - Ouderen en medische risicogroepen                          bescherming van derden)
                                                                                                          tegen seizoensgriep
                                                                                                        - Bepaalde patiëntengroepen tegen Q-koorts
61                               Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                                                         2                                               63
</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre> bijlage A | Beoordelingskader                                                                                                           Vaccinatie tegen HPV | pagina 63 van 66
 Tabel A.2. Criteria voor opname van een vaccinatie in een publiek programma                        De criteria van tabel A.2 bieden in principe een hiërarchisch kader voor
     Ernst en omvang van de ziektelast                                                              systematische bespreking van argumenten voor of tegen opname in een
     1. De infectieziekte leidt tot een aanmerkelijke ziektelast in de bevolking:                   publiek programma. Elke vraag veronderstelt dat de voorgaande vraag al
     •   de infectieziekte is ernstig voor individuen, en
     •   de infectieziekte treft (potentieel) een omvangrijke groep.                                een positief antwoord heeft gekregen. Het is echter vrijwel nooit zo
                                                                                                    zwart-wit en de oordelen zijn altijd gekwalificeerd. De criteria vereisen een
     Effectiviteit en veiligheid van de vaccinatie
     2. De vaccinatie leidt tot een aanmerkelijke vermindering van de ziektelast in de bevolking:   gedegen weging van de wetenschappelijke kennis, voordat een gewogen
     •   het vaccin is effectief in het voorkomen van ziekte of reduceren van symptomen;            uitspraak gedaan kan worden over de sterke en zwakke punten van vacci-
     •   de benodigde vaccinatiegraad (als uitbannen van de ziekte of groepsimmuniteit het doel
         is) wordt gehaald.                                                                         natie. Het wordt nog complexer als er meerdere vaccinatieopties te over-
     3. Eventuele nadelige gezondheidseffecten van de vaccinatie (bijwerkingen) doen geen           wegen zijn met elk hun sterke en zwakke punten.
         belangrijke afbreuk aan de gezondheidswinst in de bevolking.
     Aanvaardbaarheid van de vaccinatie                                                             Wanneer is met vaccinatie een collectief belang gemoeid?
     4. De last die een individu ondervindt door de afzonderlijke vaccinatie staat in een redelijke
         verhouding tot de gezondheidswinst voor de persoon zelf en de bevolking als geheel.        Bij de bepaling van een collectief belang moet de vaccinatie kunnen
     5. De last die een individu ondervindt door het totale vaccinatieprogramma staat in een        worden aangemerkt als essentiële zorg. Daarbij is belangrijk dat die
         redelijke verhouding tot de gezondheidswinst voor de persoon zelf en de bevolking als
         geheel.                                                                                    groepen beschermd worden voor wie bescherming het meest urgent is.
                                                                                                    Dan kan het de verantwoordelijkheid van de overheid zijn om gelijke
     Doelmatigheid van de vaccinatie
     6. De verhouding tussen kosten en gezondheidswinst is gunstig in vergelijking met die van      toegankelijkheid en een rechtvaardige verdeling van vaccinatie te bevor-
         andere mogelijkheden om de ziektelast te reduceren.                                        deren (met vaak ook een vorm van collectieve financiering).
     Prioritering van de vaccinatie                                                                 Bij beoordeling van de vraag of met een vaccinatie een collectief belang
     7. Met de keuze voor de vaccinatie wordt een (potentieel) urgent volksgezondheidsbelang        gemoeid is, hanteert de Gezondheidsraad de criteria van tabel A.3 (een
         gediend.
                                                                                                    wat minder uitgebreide vorm van tabel A.2). In het Gezondheidsraadad-
                                                                                                    vies ‘Het individuele, collectieve en publieke belang van vaccinatie’ uit
                                                                                                    2013 wordt dit minder uitgebreide beoordelingskader en het onderscheid
                                                                                                    tussen een publiek en collectief programma besproken.
62        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                                      2                                  64
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre> bijlage A | Beoordelingskader                                                                         Vaccinatie tegen HPV | pagina 64 van 66
 Tabel A.3. Criteria om een vaccinatie als essentiële zorg aan te kunnen merkena
      Ernst en omvang van de ziektelast
      1. De (infectie)ziekte leidt tot een aanmerkelijke individuele ziektelast.
      Effectiviteit en veiligheid van de vaccinatie
      2. De vaccinatie leidt tot een aanmerkelijke vermindering van de ziektelast: het vaccin is
          effectief in het voorkomen van ziekte of reduceren van symptomen.
      3. Eventuele nadelige gezondheidseffecten van de vaccinatie (bijwerkingen) doen geen
          belangrijke afbreuk aan de gezondheidswinst.
      Doelmatigheid van de vaccinatie
      4. De verhouding tussen kosten en gezondheidswinst is gunstig in vergelijking met die van
          andere mogelijkheden om de ziektelast te reduceren.
 a
   De nummering van de criteria is overeenkomstig met de nummering van de criteria voor opname van een
   vaccinatie in een publiek programma (tabel A.2).
63          Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                  2                                65
</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>                                                                                                                                                         Vaccinatie tegen HPV | pagina 65 van 66
 Commissie en geraadpleegde deskundigen                                                                   Secretarissen:
                                                                                                          •   dr. J.D. van der Berg, Gezondheidsraad, Den Haag (vanaf november 2018)
 Samenstelling commissie Vaccinatie tegen HPV:                                                            •   dr. K. Groeneveld, Gezondheidsraad, Den Haag
 •  prof. dr. G.G. Kenter, emeritus hoogleraar gynaecologische oncologie, Amsterdam UMC en AVL/           •   dr. L.G.M. van Rossum, Gezondheidsraad, Den Haag (tot augustus 2018)
    NKI, Amsterdam, voorzitter                                                                            •   P.J. Woestenberg MSc, Gezondheidsraad, Den Haag (van oktober tot en met december 2018)
 •  dr. M.C.G. Bleeker, patholoog, Amsterdam UMC, Amsterdam
 •  dr. M.C.W. Feltkamp, medisch viroloog, LUMC, Leiden                                                   Incidenteel geraadpleegde deskundige:
 •  dr. M.J. Kagie, gynaecoloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag                                     Tijdens het adviesproces is de volgende deskundige geraadpleegd uit het netwerk van de Gezond-
 •  prof. dr. B. Kremer, hoofd afdeling KNO en directeur oncologie centrum, Maastricht UMC+               heidsraad en de centrale en decentrale overheid:
 •  prof. dr. B.J. Kullberg, hoogleraar interne geneeskunde & infectieziekten, Radboudumc, Nijmegen       •   dr. L. Mollema, RIVM, Bilthoven
 •  dr. R.H.M. Pierik, universitair hoofddocent rechtsfilosofie, Universiteit van Amsterdam
 •  prof. dr. M. Rovers, hoogleraar evidence-based surgery, Radboudumc, Nijmegen                          Hoorzittingen:
 •  dr. M.F. Schim van der Loeff, senior epidemioloog, GGD, Amsterdam                                     Tijdens het adviesproces heeft de commissie hoorzittingen gehouden met verschillende organisaties:
 •  prof. dr. C.A. Uyl-de Groot, hoogleraar health technology assessment; directeur institute for medical •   Soa Aids Nederland
    technology assessment, Erasmus Universiteit Rotterdam                                                 •   De Nederlandse Vereniging Kritisch Prikken)
 •  prof. dr. H.C. de Vries, academisch dermatoloog, Amsterdam UMC, Amsterdam; SOA poli, GGD,             •   Stichting Olijf
    Amsterdam                                                                                             •   Patiëntenvereniging HOOFD-HALS
 •  prof. dr. J. Berkhof, afdelingshoofd epidemiologie en biostatistiek, Amsterdam UMC, Amsterdam,        •   COC
    structureel geraadpleegd deskundige
 Waarnemers:
 •  A. Nakched MSc, VWS, Den Haag (tot april 2019)
 •  drs. J.A. van Vliet, RIVM, Bilthoven
 •  drs. S.N. Wiessenhaan (vanaf april 2019)
64        Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                                                                         2                                            66
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre> De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap
 ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
 De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Waterstaat;
 Sociale Zaken en Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikke-
 lingen of trends ­signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
 De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
 benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
 U kunt dit document downloaden van www.gezondheidsraad.nl.
 Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
 Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen HPV.
 Den Haag: Gezondheidsraad, 2019; publicatienr. 2019/09.
 Auteursrecht voorbehouden
65       Gezondheidsraad | Nr. 2019/09                                                                              2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>