<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Nevenbevindingen bij de
niet-invasieve prenatale test
(NIPT)
Aan: de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2020/12, Den Haag, 7 juli 2020
                                                       2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre> Inhoud                                                       Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 2 van 25
 inhoud
      Samenvatting3                                               04 Advies17
                                                                        4.1  Genoombrede techniek voor een toekomst-
  01 Inleiding5                                                             bestendige NIPT                                             18
      1.1  Aanleiding                                      6           4.2  Wel of geen filter vrije keuze voor zwangere                18
      1.2  Adviesaanvraag                                  7           4.3  Voorwaardelijke rapportage van nevenbevindingen             19
      1.3  Werkwijze                                       7
      1.4  Leeswijzer                                      7           Literatuur22
  02 Beoordelingskader8
      2.1  Doel en criteria voor prenatale screening       9
      2.2  Nevenbevindingen ongewenst of niet?             9
      2.3  Belang van betrouwbare en zinvolle uitkomsten  10
  03 Betekenis van nevenbevindingen                      12
      3.1  Klinische relevantie en handelingsopties       13
      3.2  Bevindingen bij de foetus en in de placenta    14
      3.3  Bevindingen bij de moeder                      15
      3.4  Ervaren relevantie                             15
1       Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                      3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre> Samenvatting                                                             Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 3 van 25
samenvatting
Sinds 2007 is de combinatietest beschikbaar      Tot zover werd in TRIDENT-2 bij 0,48% van            De minister van Volksgezondheid, Welzijn en
voor alle zwangere vrouwen die willen deel-      de gescreende zwangeren een afwijking op             Sport (VWS) moet nog besluiten of na afronding
nemen aan de prenatale screening op              chromosoom 21, 18 of 13 aangetroffen.                van TRIDENT-2 de NIPT wordt opgenomen
downsyndroom, edwardssyndroom en patau-          In TRIDENT-2 wordt een techniek gebruikt             in het landelijke programma voor prenatale
syndroom (trisomie 21, 18 en 13). Sinds enkele   die alle chromosomen analyseert (een genoom-         screening. Eén van de vragen die vooraf
jaren is in Nederland ook de niet-invasieve      brede NIPT). Zwangere vrouwen kunnen in het          beantwoord moet worden is of het detecteren
prenatale test (NIPT) beschikbaar. Met de NIPT   kader van het onderzoek aangeven of zij naast        en terugrapporteren van afwijkingen op andere
kan het bloed van de zwangere vrouw              trisomie 21, 18 en 13 ook andere chromosoom-         chromosomen dan 21, 18 en 13 in dat geval
gescreend worden op chromosoomafwijkingen        afwijkingen teruggerapporteerd willen krijgen.       wenselijk is. Het antwoord op die vraag heeft
bij de foetus. In het kader van wetenschappelijk Als zij daar niet voor kiezen wordt een filter       invloed op de keuze voor de techniek die
onderzoek (TRIDENT-2) kunnen vrouwen             gebruikt, waardoor alleen afwijkingen op de          gebruikt zal gaan worden in het landelijke
kiezen voor de NIPT als alternatief voor het     chromosomen 21, 18 en 13 zichtbaar zijn. Van         screenings­programma. De minister van VWS
reguliere aanbod van de combinatietest. Dit      de zwangeren die kozen voor een NIPT zonder          heeft de Gezondheidsraad hierover om advies
onderzoek loopt tot 1 april 2023. De NIPT is     filter werd bij 0,36% een andere chromosoom­         gevraagd. Voor het beantwoorden van deze
betrouwbaarder dan de combinatietest waardoor    afwijking dan trisomie 21, 18 en 13 gevonden.        vraag is de Commissie NIPT Nevenbevindingen
er minder zwangeren achteraf onnodig worden      Er bestaan ook NIPT-technieken die enkel             ingesteld.
doorgestuurd voor invasief vervolgonderzoek,     gericht zijn op de chromosomen 21, 18 en 13.
dat gepaard gaat met een klein miskraamrisico.   Bij gerichte technieken zijn afwijkingen op          Omdat de NIPT vooralsnog alleen gericht
                                                 andere chromosomen niet zichtbaar. Targeted          is op trisomie 21, 18 en 13 zijn alle andere
                                                 tests zijn testen die gebruikmaken van een           af­wijkingen die gedetecteerd kunnen worden
                                                 dergelijke gerichte techniek.                        in formele zin nevenbevindingen.
2       Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                  4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre> Samenvatting                                                          Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 4 van 25
Normaal gesproken is het uitgangspunt bij      anders dan trisomie 21, 18 en 13. Van sommige       worden over de keuzemogelijkheden en de
screening dat de kans op nevenbevindingen      bevindingen die in TRIDENT-2 gedaan zijn            gevolgen daarvan. Wanneer de minister besluit
geminimaliseerd moet worden. Echter, naast     is bekend dat zij leiden tot een ernstige aan­­     om de NIPT (definitief) op te nemen in het
trisomie 21, 18 en 13 bestaan er ook andere    doening bij de foetus. Van andere bevindingen       landelijke programma prenatale screening,
ernstige chromosale afwijkingen die zwangere   is de klinische relevantie (nog) onduidelijk of     dan moeten de betrokken beroepsgroepen
vrouwen, wanneer zij daarvan kennis hebben,    leidt kennis van de bevinding niet tot zinvolle     samen met andere belanghebbende partijen
reproductieve handelingsopties kunnen bieden.  handelingsopties. Daarom oordeelt de                deze twee voorwaarden volgens de commissie
Een deel van de chromosale afwijkingen die de  commissie dat terugkoppeling van neven­             verder uitwerken tot een kader voor het be­oor-
genoombrede NIPT kan opsporen, die nu          bevindingen alleen mag plaatsvinden als             delen van de individuele bevindingen en het
worden gezien als nevenbevindingen, past       de zwangere vrouw daar zelf voor kiest.             daarvoor meest geschikte vervolgtraject.
daarmee in principe binnen de doelstelling     Om het voordeel te maximaliseren en de kans         Hiervoor zijn zowel voortschrijdende weten-
van prenatale screening (reproductieve         op mogelijk nadeel te minimaliseren, adviseert      schappelijke inzichten over nevenbevindingen
handelingsopties). De commissie adviseert      de commissie het terugkoppelen van neven­           van belang, als de ervaringen van de deel­
om bij opname van de NIPT in het landelijke    bevindingen te verbinden aan een aantal             nemers aan TRIDENT-2. Dit kader moet
prenatale screeningsprogramma een genoom-      voorwaarden.                                        landelijk worden toegepast. Nevenbevindingen
brede techniek voor de NIPT te gebruiken. Deze                                                     die een aanwijzing kunnen zijn voor kanker bij
techniek maakt het mogelijk om de prenatale    In het geval de zwangere vrouw voor terug­          de zwangere vrouw worden vooralsnog altijd
screening in de toekomst uit te breiden met    koppeling van nevenbevindingen kiest, worden        terug­gekoppeld. Wel adviseert de commissie
meer genetische aandoeningen.                  alleen die nevenbevindingen teruggekoppeld die      om in de voorbereidingstijd tot aan 1 april 2023
                                               zeker of zeer waarschijnlijk ziekte veroorzaken     verder te onderzoeken of de voordelen van
Op basis van de gepubliceerde data van         en die – indien bevestigd met vervolgonderzoek      terug­koppeling van deze bevindingen daad­
TRIDENT-2 is er geen algemene uitspraak        – leiden tot ernstige gezondheidsproblemen bij      werkelijk zoveel groter zijn dan de nadelen.
mogelijk over de verhouding tussen de voor-    het kind. Ook moet de zwangere tijdens de
en nadelen van het rapporteren van bevindingen pre-testcounseling duidelijk geïnformeerd
3      Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 01 | Inleiding            Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 5 van 25
 01
 inleiding
4      Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                              6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 01 | Inleiding                                                    Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 6 van 25
 1.1     Aanleiding                                                            aan te tonen of uit te sluiten in de gescreende populatie (klinische
 In Nederland kunnen alle zwangere vrouwen sinds 1 april 2017 in het           validatie). Bevindingen anders dan trisomie 21, 18 en 13 worden in
 kader van wetenschappelijk onderzoek (TRIDENT-2) kiezen voor de               TRIDENT-2 als nevenbevindingen beschouwd.1 Nevenbevindingen
 niet-invasieve prenatale test (NIPT) als eerste screeningstest op trisomie    kunnen relevant zijn als het gaat om afwijkingen die ernstig zijn en
 21 (downsyndroom), 18 (edwardssyndroom) en 13 (patausyndroom), als            waarvoor handelingsopties bestaan. Toch geldt voor screening doorgaans
 alternatief voor de combinatietest als regulier screeningsaanbod. De NIPT     dat nevenbevindingen niet wenselijk zijn.2,3 De screening is immers niet
 is een relatief nieuwe test waarbij het bloed van de zwangere kan worden      gericht op en gevalideerd voor deze bevindingen.
 gescreend op chromosoomafwijkingen bij de foetus. Als de NIPT aanwij-
 zingen geeft voor een chromosoomafwijking zal nadere diagnostiek              Nevenbevindingen kunnen geminimaliseerd worden door bij een genoom-
 moeten volgen om zekerheid te krijgen over aan- of afwezigheid van de         brede techniek een filter te gebruiken waardoor alleen afwijkingen op
 afwijking. Het voordeel van de NIPT is dat de uitslag betrouwbaarder is       de chromosomen 21, 18 en 13 zichtbaar zijn. In TRIDENT-2 wordt onder-
 dan die van de combinatietest. Dat wil zeggen dat de NIPT meer kinderen       zocht welk effect een filter heeft op de kwaliteit van de NIPT. In één groep
 met trisomie 21, 18 en 13 opspoort en veel minder zwangeren achteraf          wordt de NIPT uitgevoerd met een filter (gericht cohort) en in één groep
 onnodig doorstuurt voor invasief vervolgonderzoek, dat gepaard gaat met       zonder filter (open cohort). Het open cohort bestaat uitsluitend uit
 een klein miskraamrisico.                                                     zwangeren die vooraf hebben aangegeven dat zij naast uitslagen voor
                                                                               chromosomen 21, 18 en 13 ook graag nevenbevindingen teruggekoppeld
 Afhankelijk van de gebruikte techniek kan de NIPT ook afwijkingen op          willen krijgen. Behalve door het gebruik van een filter bij een genoombrede
 andere chromosomen detecteren. In TRIDENT-2 is gekozen voor een               techniek kunnen nevenbevindingen bij de NIPT ook geminimaliseerd
 genoombrede techniek. De genoombrede techniek maakt gebruik van               worden door het toepassen van een gerichte techniek. Hierbij worden
 whole genome sequencing (WGS), waarbij in theorie zowel numerieke             alleen specifieke fragmenten van relevante chromosomen beoordeeld op
 afwijkingen als andere (sub)chromosomale afwijkingen van alle chromo-         afwijkingen. Er zijn momenteel meerdere testen beschikbaar die gebruik-
 somen geïdentificeerd kunnen worden. De screening in TRIDENT-2 is             maken van deze gerichte techniek en die zijn gevalideerd voor trisomie
 formeel gericht op trisomie 21, 18 en 13. Vooralsnog is alleen voor die drie  21, 18 en 13 (targeted tests).
 aandoeningen beoordeeld dat de NIPT goed genoeg is om de aandoening
5        Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                      7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 01 | Inleiding                                                 Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 7 van 25
 Bij een genoombrede NIPT zonder filter kunnen afwijkingen aan alle         wat de relevantie ervan is en welke gevolgen het heeft voor zwangeren
 chromo­somen worden gevonden. Bij een targeted NIPT of genoombrede         om nevenbevindingen teruggekoppeld te krijgen. Ook vraagt de minister
 NIPT met filter kunnen ook nevenbevindingen gedaan worden, namelijk        om rekening te houden met de stand van de wetenschap over de bevin-
 afwijkingen van de chromosomen 21, 18 en 13 op subchromosomaal             dingen die de NIPT kan opsporen.
 niveau. In zeldzame gevallen heeft een nevenbevinding betrekking op
 de zwangere vrouw, zoals kanker of een afwijking aan chromosoom 21,        1.3      Werkwijze
 18 of 13.                                                                  Dit advies is opgesteld door de Commissie NIPT Nevenbevindingen en op
                                                                            7 juli 2020 door de voorzitter van de Gezondheidsraad aangeboden aan
 1.2     Adviesaanvraag                                                     de minister van VWS. De samenstelling van de commissie is te vinden
 Tot 1 april 2023 blijft de NIPT beschikbaar voor alle zwangeren in het     achter in dit advies. Op www.gezondheidsraad.nl staat de adviesaanvraag
 kader van TRIDENT-2. Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu     van de minister.
 (RIVM) heeft 1 april 2020 de uitvoeringstoets opgeleverd op basis
 waarvan verdere besluitvorming kan plaatsvinden over de implementatie      1.4      Leeswijzer
 van de NIPT in het programma van prenatale screening. Indien wordt         In dit advies licht de commissie toe welk beoordelingskader zij toepast bij
 besloten het aanbod van de NIPT vanaf 1 april 2023 te continueren in het   de beoordeling of het rapporteren van nevenbevindingen bij de NIPT
 landelijke programma voor prenatale screening, zal ook besloten moeten     wenselijk is. Vervolgens inventariseert de commissie op basis van de
 worden in welke vorm.                                                      gepubliceerde onderzoeksresultaten van TRIDENT-2 en andere recente
                                                                            wetenschappelijke data de betrouwbaarheid van de NIPT voor chromo­
 De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) verzoekt           somale afwijkingen anders dan die op de chromosomen 21, 18 en 13 en
 de Gezondheidsraad hem te adviseren over de wenselijkheid van het          de klinische betekenis van dergelijke afwijkingen. Tot slot formuleert de
 rapporteren van mogelijke nevenbevindingen bij een eventuele continue-     commissie haar advies.
 ring van het aanbod van de NIPT en daarbij de tussentijdse onderzoeks-
 resultaten van TRIDENT-2 mee te nemen. In het open cohort van
 TRIDENT-2 is onderzocht hoe vaak nevenbevindingen voorkomen,
6        Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                  8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Beoordelingskader    Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 8 van 25
 02
 beoordelingskader
7      Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                              9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Beoordelingskader                                           Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 9 van 25
                                                                                Criteria voor prenatale screening:5
 De commissie beschouwt afwijkingen anders dan trisomie 21, 18 en 13
 niet alleen als nevenbevindingen maar ook als afwijkingen waar de NIPT          •  Het moet gaan om een belangrijk gezondheidsprobleem.
                                                                                 •  De screening moet zinvolle uitkomsten hebben in verband met het probleem
 nu of in de toekomst mogelijk op gericht zou kunnen zijn. De criteria voor
                                                                                    waarop het onderzoek gericht is (gezondheidswinst of handelingsopties).
 prenatale screening zijn daarom relevant. Bij de afweging of de voordelen       •  Er moet een betrouwbare en valide screeningsmethode voorhanden zijn met
 van het rapporteren van nevenbevindingen opwegen tegen de nadelen                  een gewaarborgde kwaliteit.
 zijn de betrouwbaarheid en de meerwaarde van de testuitslag van belang.         •  Deelname aan screening is gebaseerd op geïnformeerde, vrijwillige keuze.
                                                                                 •  De screening moet doelmatig gebruikmaken van middelen (hieronder vallen
                                                                                    kosteneffectiviteit, rechtvaardigheid en toegankelijkheid).
 2.1      Doel en criteria voor prenatale screening
 De commissie beschouwt de adviesvraag in de context van het landelijke
 programma voor prenatale screening op aangeboren afwijkingen.
 Dat programma bestaat uit het structureel echoscopisch onderzoek en          2.2     Nevenbevindingen ongewenst of niet?
 de screening op trisomieën (met de combinatietest of de NIPT). Het doel      De Gezondheidsraad stelde in haar eerdere advies over prenatale
 is het bieden van ‘reproductieve handelingsopties’ aan zwangeren (en hun     screening dat de NIPT alleen gevalideerd is voor screenen op trisomie 21,
 partner). Dat betekent dat zij de mogelijkheid krijgen om een geïnformeerde  18 en 13.5 De vergunning voor de TRIDENT-studies is afgegeven voor
 keuze te maken om de zwangerschap uit te dragen of te beëindigen.            screening op deze drie aandoeningen.6 Alle andere bevindingen, waar de
                                                                              test niet op gericht was, zijn formeel nevenbevindingen. De vergunning is
 Screening kan voordelen opleveren, maar ook nadelen. Om te bepalen of        destijds ook verleend voor het terugrapporteren van nevenbevindingen,
 de voordelen van verschillende vormen van prenatale screening duidelijk      indien de zwangere daarvoor kiest. Over het algemeen geldt dat bij een
 opwegen tegen de nadelen, heeft de Gezondheidsraad in haar advies            gelijke testkwaliteit de test met de minste nevenbevindingen de voorkeur
 over prenatale screening (2016) criteria geformuleerd op basis van de        heeft.
 klassieke criteria van Wilson en Jungner en aanbevelingen van de
 Wereldgezondheidsorganisatie (WHO),4 zie kader.                              Dat de NIPT in eerste instantie is opgezet als screeningstest voor trisomie
                                                                              21, 18 en 13 heeft een aantal redenen. Deze trisomieën zijn relatief veel-
                                                                              voorkomend. Hierdoor bestaat er relatief veel wetenschappelijke kennis
8        Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                       10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Beoordelingskader                                            Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 10 van 25
 over het klinische beeld en de prognose van de aandoeningen. Zwangere          handelingsopties bieden. Van belang is vooral dat de voordelen van het
 vrouwen beschouwen deze drie aandoeningen over het algemeen als                kennisnemen van chromosoomafwijkingen anders dan trisomie 21, 18 en
 ernstig. Omdat het om een numerieke afwijking van een heel chromo-             13 opwegen tegen de nadelen.
 soom gaat zijn ze relatief makkelijk te detecteren. Tot slot zijn voor deze
 trisomieën al geruime tijd betrouwbare en valide screeningstesten              2.3      Belang van betrouwbare en zinvolle uitkomsten
 beschikbaar.                                                                   Om te bepalen of de voordelen van kennis over nevenbevindingen bij de
                                                                                NIPT opwegen tegen de nadelen, acht de commissie de betrouwbaarheid
 Er zijn echter geen principiële redenen om de NIPT te beperken tot             van de testuitslag van belang en de meerwaarde daarvan voor zinvolle
 trisomie 21, 18 en 13. Dit standpunt wordt gedeeld door de European            handelingsopties.
 Society of Human Genetics (ESHG), het American College of Medical
 Genetics and Genomics (ACMG) en de International Society for Prenatal          Betrouwbaarheid en validiteit screeningsmethode
 Diagnosis (ISPD).7-9 Tegelijkertijd adviseren deze verenigingen en             Een test is betrouwbaar en valide als hij analytisch en klinisch gevalideerd
 instituten terughoudend te zijn met het uitbreiden van de NIPT. De ESHG        is. Analytische validiteit wil zeggen dat de test de afwijking aantoont of
 en het ACMG raden screening met de NIPT op aandoeningen anders dan             uitsluit, en is vaak beperkt tot een laboratoriumsituatie. Hierbij gaat het om
 trisomie 21, 18 en 13 vooralsnog niet aan.7,8 De ISPD stelt dat de NIPT        testeigenschappen zoals de gevoeligheid van de test, de detectiegrens en
 beperkt zou moeten worden tot klinisch relevante aandoeningen die              de kwaliteitscontrole.
 ernstig en goed-gekarakteriseerd zijn.9 De Gezondheidsraad heeft in 2016
 ook gesteld dat de NIPT in de toekomst gebruikt zou kunnen worden om           De klinische validiteit zegt iets over hoe goed de test een afwijking weet
 andere genetische aandoeningen op te sporen.5                                  op te sporen of uit te sluiten in de testpopulatie. Eigenschappen die
                                                                                de klinische validiteit kenmerken zijn de positief voorspellende waarde,
 Bij het gebruik van een genoombrede NIPT is het de vraag of alle bevin-        negatief voorspellende waarde, sensitiviteit en specificiteit van
 dingen over ernstige aangeboren afwijkingen anders dan trisomie 21, 18         de screeningstest, zie kader op de volgende bladzijde.
 en 13 als ongewenst moeten worden beschouwd. Kennis over deze
 bevindingen kan de zwangere vrouw en haar partner wel degelijk
9        Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                       11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Beoordelingskader                                                                 Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 11 van 25
  Positief voorspellende waarde De kans dat een positieve testuitslag betekent dat de foetus
                                                                                                     gezondheidsprobleem reproductieve handelingsopties voorhanden zijn.
                                de afwijking ook daadwerkelijk heeft                                 Bij het toepassen van een genoombrede techniek kunnen chromosoom­
  Negatief voorspellende waarde De kans dat een negatieve testuitslag betekent dat de foetus
                                de afwijking ook daadwerkelijk niet heeft                            afwijkingen gevonden worden die niet klinisch relevant zijn of waarvan
  Sensitiviteit                 De kans dat een foetus met de afwijking ook terecht een positieve    de klinische relevantie onbekend is, maar ook afwijkingen waarvan de
                                testuitslag krijgt
  Specificiteit                 De kans dat een foetus zonder de afwijking ook terecht een           klinische relevantie bekend is, maar waarbij kennis ervan niet leidt tot het
                                negatieve testuitslag krijgt
                                                                                                     vergroten van reproductieve keuzes. Een associatie tussen de bevinding
                                                                                                     en een belangrijk gezondheidsprobleem is geen op zichzelf staande
 Een genoombrede NIPT zonder filter kan een grote variatie aan af­wij-                               vereiste voor de terugkoppeling van nevenbevindingen; wel voor
 kingen opsporen waarvan sommige zeldzamer zijn dan andere. Voor zeer                                het legitimeren van het doel van de prenatale screening.
 zeldzame afwijkingen is een klinische validatie op de gebruikelijke manier
 vaak niet mogelijk. Er zullen eenvoudigweg te weinig data beschikbaar
 zijn om een uitspraak te kunnen doen over de betrouwbaarheid van de
 test voor die aandoeningen. Voor minder zeldzame afwijkingen zou klini-
 sche validatie in de toekomst wel mogelijk kunnen zijn, afhankelijk van het
 vóórkomen van de aandoening in de populatie. Naarmate een bepaalde
 techniek in de praktijk langer gebruikt wordt, zullen meer afwijkingen
 klinisch gevalideerd kunnen worden. Het zou echter lang, mogelijk jaren,
 kunnen duren voor dit bereikt is.
 Zinvolle uitkomsten voor handelingsopties
 Voor een advies over nevenbevindingen bij de NIPT is ook relevant of de
 screening leidt tot uitkomsten die zinvol zijn voor de reproductieve keuzes
 van de zwangere en haar partner. Een NIPT-uitslag is zinvol als die kennis
 oplevert over een ernstig gezondheidsprobleem bij de foetus en er voor dit
10          Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                                       12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Betekenis van nevenbevindingen Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 12 van 25
 03
 betekenis van
 nevenbevindingen
11     Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                        13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Betekenis van nevenbevindingen                               Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 13 van 25
 Bij het terugrapporteren van bevindingen anders dan trisomie 21, 18 en         aantal potentiële nadelen. Het kan leiden tot onnodig invasief onderzoek
 13 is het van belang dat de uitslag van de NIPT betrouwbaar is, dat de         bij de zwangere, onnodige ongerustheid bij de zwangere en haar partner,
 bevindingen klinisch relevant zijn en dat het terugrapporteren ervan de        ondermijning van de besluitvorming van de zwangere en haar partner en
 zwangere vrouw en haar partner reproductieve handelingsopties biedt of         zelfs tot onterechte zwangerschapsafbreking. Uit de gepubliceerde
 tot betere klinische uitkomsten leidt. Van sommige bevindingen die in          tussentijdse resultaten van TRIDENT-2 blijkt, ondanks de nog onvolledige
 TRIDENT-2 gedaan zijn is bekend dat zij leiden tot een ernstige aan­doe-       follow-up, dat er afwijkingen worden gevonden met een duidelijke
 ning bij de foetus. Van andere bevindingen is de klinische relevantie (nog)    klinische relevantie, maar ook afwijkingen waarvan de klinische relevantie
 onduidelijk of leidt kennis van de bevinding niet tot zinvolle handelingsop-   onduidelijk is, of die mogelijk klinisch relevant zijn ten aanzien van
 ties. Naast de klinische relevantie en de handelingsopties is het voor de      het verloop van de zwangerschap, maar waarbij de kennis niet nood­
 afweging van de voor- en nadelen van belang of de zwangeren en hun             zakelijkerwijs leidt tot betere uitkomsten.
 partners vinden dat de screening hun reproductieve keuzes vergroot.
                                                                                In TRIDENT-2 werd in het open cohort (zwangere vrouwen die voor
 3.1      Klinische relevantie en handelingsopties                              rapportage van nevenbevindingen kozen) bij 0,48% van de vrouwen een
 Om te bepalen of het rapporteren van een afwijking anders dan trisomie         trisomie 21, 18 of 13 met de NIPT gevonden (n=277) en bij 0,36% van de
 21, 18 en 13 zinvol is, moet ten eerste vastgesteld worden wat de              vrouwen werd een nevenbevinding gedaan (n=207). In het vervolg van dit
 klinische relevantie van de bevinding is. Hiermee wordt bedoeld dat de         hoofdstuk vat de commissie de belangrijkste resultaten van TRIDENT-2
 afwijking die in het DNA is aangetroffen (genotype) wijst op een belangrijk    samen wat betreft de verschillende typen nevenbevindingen, de betrouw-
 gezondheidsprobleem (fenotype), als die daadwerkelijk bij de foetus            baarheid van de testuitslag en de klinische relevantie. Deze bevindingen
 aanwezig blijkt te zijn. Wanneer het doel van de screening uit reproduc-       deelt de commissie op in bevindingen bij de foetus en in de placenta en
 tieve handelingsopties bestaat, wordt met ‘klinisch relevant’ vaak een         bevindingen bij de moeder. Een meer gedetailleerde bespreking van de
 ernstige aandoening bedoeld. Vervolgens moet ook vastgesteld worden            gepubliceerde data uit TRIDENT-2, aangevuld met resultaten uit andere
 in hoeverre kennis over de afwijking ook leidt tot reproductieve               wetenschappelijke studies, is te vinden in het achtergronddocument
 handelings­opties of betere zwangerschapsuitkomsten. Terugkoppeling            ‘Nevenbevindingen TRIDENT-2 in context’.
 van afwijkingen waarvan de klinische relevantie niet duidelijk is heeft een
12       Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                    14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Betekenis van nevenbevindingen                            Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 14 van 25
 3.2     Bevindingen bij de foetus en in de placenta                         drie typen CPM (I, II en III), waarvan alleen typen I en III met de NIPT
 3.2.1   Zeldzame autosomale trisomieën (RATs)                               detecteerbaar zijn. Van CPM type III is vastgesteld dat die kan leiden tot
 Naast trisomie 21, 18 en 13 komen in zeldzame gevallen ook trisomieën       groeiachterstand, vroeggeboorte of een anderszins nadelige klinische
 van andere chromosomen voor (rare autosomal trisomies, RATs). Het           uitkomst. Voor zover bekend is dat bij CPM type I niet het geval.11 Om de
 gaat dan altijd om mozaïeken, waarbij niet de hele foetus is aangedaan en   klinische betekenis van CPMs bij de NIPT in te schatten is het dus rele-
 soms alleen (een deel van) de placenta, of om een uniparentale disomie,     vant om het aandeel CPM type I en type III te weten. Voor de beoordeling
 waarbij twee chromosomen van een ouder afkomstig zijn. Een uni­paren-       in hoeverre kennis over een CPM type III daadwerkelijk van meerwaarde
 tale disomie kan klinisch relevant zijn wanneer het gaat om chromosomen     is voor handelingsopties en/of betere zwangerschapsuitkomsten is meer
 die verschillend gereguleerd zijn afhankelijk van de ouder van wie ze       informatie nodig. De nog te publiceren data uit TRIDENT-2 biedt hiertoe
 afkomstig zijn. In TRIDENT-2 werd in 0,18% van de populatie een RAT         mogelijk nieuwe inzichten.
 gevonden (n=101). In 6 gevallen werd de bevinding ook teruggevonden bij
 de foetus. De positief voorspellende waarde voor een bevinding bij de       3.2.2   Subchromosomale afwijkingen (SAs)
 foetus is daarmee 6%.1 De follow-up van deze gevallen is nog niet           Met de huidige NIPT kunnen niet alleen numerieke afwijkingen (teveel
 bekend. Over de klinische relevantie van RATs die bij de foetus worden      of te weinig) van hele chromosomen gedetecteerd worden, maar ook
 bevestigd, kunnen geen algemene uitspraken worden gedaan.10 Of met          afwijkingen (deleties en duplicaties) van delen van chromosomen
 prenatale diagnostiek een grote mate van zekerheid is te verkrijgen over    (structural of subchromosomal aberrations, SAs), mits deze afwijkingen
 de klinische relevantie hangt af van de mogelijkheid om met echoscopie      groot genoeg zijn. In TRIDENT-2 werd bij 0,17% van de onderzoeks­
 afwijkingen te zien en van de beschikbaarheid van wetenschappelijke         populatie een SA gevonden (n=95). In 29 gevallen werd de bevinding
 data over de specifieke RAT. Over sommige RATs is heel weinig bekend        na vervolgdiagnostiek ook bij de foetus gevonden.1 Dat betekent dat de
 omdat ze zeer zelden voorkomen, anderen zijn beter omschreven.              positief voorspellende waarde voor de bevinding bij de foetus 32% is.
                                                                             De follow-up van veel van deze gevallen is nog niet bekend. Omdat
 Er zijn nog geen TRIDENT-2-data gepubliceerd over hoeveel van de            specifieke SAs zo uniek zijn, bestaat er vrijwel geen literatuur over de
 91 RATs niet bij de foetus maar wel in de placenta werden aangetroffen,     klinische relevantie van specifieke SAs. Wanneer een SA tijdens een
 ofwel wanneer sprake is van confined placental mosaicism (CPM). Er zijn     diagnostisch onderzoek aan het licht komt, baseren medisch specialisten
13       Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                  15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Betekenis van nevenbevindingen                               Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 15 van 25
 (zoals klinisch genetici) hun inschatting van de klinische relevantie onder    anderen’ de nevenbevinding altijd moet worden teruggekoppeld.6 Dit kon
 meer op verschijnselen die pas na de geboorte waarneembaar zijn.               volgens de raad bijvoorbeeld aan de orde zijn bij mogelijke (voorstadia
 Het kan dan gaan om afwijkende uiterlijke kenmerken, zoals structurele         van) maternale kanker bij de NIPT.6 Naar de follow-up van neven­
 aangeboren afwijkingen die met echoscopie niet zichtbaar zijn.                 bevindingen bij de NIPT die mogelijk wijzen op kanker bij de moeder
                                                                                is over het algemeen nog weinig onderzoek verricht. Dat vroege behande-
 3.3       Bevindingen bij de moeder                                            ling van een bevestigde kanker gezondheidswinst oplevert lijkt aan­nemelijk.
 Wanneer bij een zwangere vrouw sprake is van een tumor, kan de aanwe-          Op dit moment is echter nog onvoldoende duidelijk of het starten van een
 zigheid van DNA van de tumor in het bloed leiden tot een abnormaal             behandeling tijdens de zwangerschap onder alle omstandigheden
 profiel van het celvrije DNA in het bloed en tot een afwijkende NIPT-uit-      gunstiger is voor de zwangere dan het starten van de behandeling na de
 slag: een complex abnormaal profiel (CAP). In TRIDENT-2 werd in 0,02%          zwangerschap of wanneer sprake is van symptomen. Het ontbreken van
 van de totale studiepopulatie een CAP gevonden (n=11). Zeven van de            evidentie over de daadwerkelijk behaalde gezondheidswinst hoeft echter
 11 zwangeren met een CAP bleken een kwaadaardige tumor te hebben.              niet te betekenen dat die winst er niet is. In ieder geval lijkt oncologische
 Bij vijf zwangeren werd na vervolgonderzoek een hematologische                 behandeling tijdens de zwangerschap vooralsnog geen schade aan de
 maligniteit vastgesteld en bij twee vrouwen was sprake van een solide          foetus te veroorzaken.12
 tumor (één voorstadium borstkanker en één borstkanker). Naast CAPs
 kunnen sommige SAs ook een mogelijke aanwijzing voor kanker zijn.              3.4     Ervaren relevantie
 Voor TRIDENT-2 is nog niet bekend hoe vaak dergelijke SAs bij de NIPT          Naast de klinische relevantie is ook de mening en ervaring van zwangere
 werden aangetroffen en wat de klinische gevolgen daarvan waren.                vrouwen en hun partners ten aanzien van nevenbevindingen van belang.
                                                                                Het doel van prenatale screening wordt alleen gerealiseerd als zwangeren
 In TRIDENT-2 kunnen zwangere vrouwen er niet voor kiezen om geen               en hun partners ook zelf daadwerkelijk ervaren dat de screening hun
 informatie over een CAP te ontvangen. De Gezondheidsraad heeft in het          reproductieve handelingsopties vergroot. Als zij vooral onrust en spijt
 advies over de vergunning voor TRIDENT-2 gesteld dat als ‘de hulp­             ervaren van hun keuze om nevenbevindingen gerapporteerd te krijgen,
 verlener van oordeel is dat het mogelijke belang van de zwangere vrouw         dan schiet het aanbod zijn doel voorbij. Het is daarom ook relevant om te
 bij niet-weten niet opweegt tegen het nadeel daarvan voor haarzelf of
14        Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                       16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Betekenis van nevenbevindingen                        Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 16 van 25
 weten hoe deelnemers aan TRIDENT-2 terugkijken op de pre-testcounse-
 ling, de testuitslag, de post-testcounseling en op hun eigen keuzes.
 In het eerste jaar nam 46% van de zwangere vrouwen in Nederland deel
 aan TRIDENT-2 waarbij 42% koos voor de NIPT en 4% voor de combina-
 tietest. De meerderheid van de zwangeren die voor de NIPT koos gaf aan
 dat zij terugkoppeling wenste van eventuele nevenbevindingen (78%).
 Data uit TRIDENT-2 over de ervaringen van zwangere vrouwen ten
 aanzien van de counseling en keuze voor rapportage van nevenbevin-
 dingen volgen nog. Dat betekent dat op dit moment nog geen uitspraak
 gedaan kan worden over de vraag of rapportage van nevenbevindingen
 de reproductieve handelingsopties vergroot of juist ondermijnt.
15        Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                            17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Advies               Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 17 van 25
 04
 advies
16     Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                              18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Advies                                                     Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 18 van 25
 Kennis over afwijkingen anders dan trisomie 21, 18 en 13 kan binnen het      pelijke gemeenschap wordt breed het standpunt gedeeld dat de NIPT
 doel van prenatale screening vallen, namelijk het vergroten van de repro-    in de toekomst zou kunnen worden gebruikt om ook andere ernstige
 ductieve handelingsopties van de zwangere vrouw (en haar partner).           chromosomale en monogene aandoeningen gericht op te sporen.
 Onder bepaalde voorwaarden mogen deze nevenbevindingen van de                Het voordeel van een genoombrede techniek is dat de NIPT eenvoudiger
 screening op trisomie 21, 18 en 13 dan ook teruggekoppeld worden.            is uit te breiden dan wanneer voor de NIPT een targeted test wordt
 In het geval de zwangere vrouw kiest voor terugkoppeling van neven­          gebruikt. Bovendien kan de genoombrede NIPT zonder filter op dit
 bevindingen, worden alleen die nevenbevindingen teruggekoppeld die 1)        moment relevante kennis verschaffen over ernstige chromosomale
 met een grote mate van zekerheid of grote waarschijnlijkheid geassoci-       afwijkingen anders dan trisomie 21, 18 en 13. Hoewel deze bevindingen
 eerd zijn met een klinisch beeld en die 2) ernstige gevolgen hebben voor     formeel nevenbevindingen zijn, kan kennis daarvan de reproductieve
 de gezondheid van het kind, in het geval de afwijking ook daadwerkelijk      handelingsopties van zwangere vrouwen vergroten, indien aan bepaalde
 bij het kind aanwezig blijkt te zijn. Ook moet de zwangere duidelijk ge­-    voorwaarden wordt voldaan (zie 4.3 ‘Voorwaardelijke rapportage van
 ïnformeerd worden over de keuzemogelijkheden en de gevolgen daarvan,         nevenbevindingen’).
 en dient het beleid landelijk op dezelfde manier te worden toegepast.
                                                                              4.2      Wel of geen filter vrije keuze voor zwangere
 4.1      Genoombrede techniek voor een toekomst-                             De zwangere vrouw moet kunnen kiezen voor een NIPT met of zonder
          bestendige NIPT                                                     filter.
 De commissie adviseert te kiezen voor een genoombrede techniek voor
 de NIPT als eerste screeningstest voor trisomie 21, 18 en 13.                Bij het gebruik van een genoombrede NIPT kunnen bevindingen op
                                                                              chromosomen anders dan 21, 18 en 13 vermeden worden door het
 De test met de kleinste kans op nevenbevindingen heeft doorgaans de          gebruik van een filter. Bij een genoombrede NIPT zonder filter is de kans
 voorkeur voor screening. Voor de screening op trisomie 21, 18 en 13 zou      op een dergelijke bevinding bijna net zo groot als de kans op een trisomie
 dat betekenen dat de keuze bestaat uit een targeted test of een genoom-      21, 18 of 13.
 brede techniek met filter. Er bestaan echter geen principiële redenen om
 de screening te beperken tot trisomie 21, 18 en 13 en in de wetenschap-
17       Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                  19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Advies                                                       Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 19 van 25
 Een screening op trisomie 21, 18 en 13 met een genoombrede NIPT                te ondergaan. Wanneer de minister besluit om de NIPT op te nemen in
 zonder zwangeren de keuze te geven voor het gebruik van een filter             het programma van prenatale screening dan is er tot 2023 de tijd om een
 is ethisch niet verdedigbaar. Dat zou ingaan tegen de professionele            landelijke procedure in te richten voor het beoordelen en terug­koppelen
 standaard voor het rapporteren van nevenbevindingen.                           van nevenbevindingen. Het protocol zou een nadere uitwerking moeten
                                                                                bevatten van de twee voorwaarden zodat een uniforme beoordeling van
 4.3     Voorwaardelijke rapportage van nevenbevindingen                        nevenbevindingen in Nederland mogelijk wordt. Er zullen criteria moeten
 4.3.1 Bevindingen met gevolgen voor de foetus                                  komen om te beoordelen wanneer een bevinding met een grote mate van
 De commissie adviseert alleen die nevenbevindingen terug te koppelen           zekerheid, dan wel met grote waarschijnlijkheid geassocieerd is met een
 die met een grote mate van zekerheid of grote waarschijnlijkheid geasso-       klinisch beeld. De commissie beschouwt dit als een primair wetenschap-
 cieerd zijn met een klinisch beeld en die, in het geval de bevinding daad-     pelijke kwestie, waarbij de classificatie van DNA-varianten bij monogene
 werkelijk bij het kind aanwezig blijkt te zijn, ernstige gevolgen hebben voor  ziekten in de diagnostiek als voorbeeld kan dienen (klasse 5: zeker ziekte-
 de gezondheid van het kind.                                                    veroorzakend, klasse 4: waarschijnlijk ziekteveroorzakend).13 De verwach-
                                                                                ting is dat in de komende jaren meer wetenschappelijke evidentie beschik-
 De bevindingen bij een genoombrede NIPT zijn zeer heterogeen: soms             baar komt met betrekking tot genotype-fenotype-relaties, waaronder
 bestaat er een grote mate van zekerheid dat, in het geval de bevinding         nieuwe data uit TRIDENT-2, die gebruikt kan worden om het protocol
 daadwerkelijk bij de foetus aanwezig is, er sprake is van een ernstige         verder vorm te geven. Goede follow-up, waaronder postnataal onderzoek,
 afwijking. Maar soms blijken bevindingen niet klinisch relevant of is het      is daarvoor van belang. De commissie meent dat de nadere invulling van
 onduidelijk wat de klinische relevantie is. Het terugkoppelen van dergelijke   de tweede voorwaarde, namelijk dat het een ernstige aandoening betreft,
 bevindingen levert waarschijnlijk vooral nadelen op.                           niet uitsluitend gebaseerd kan worden op wetenschappelijke gegevens en
 Dat betekent concreet dat de bevinding een zekere of zeer waarschijnlijke      beroepsexpertise. Of kennis over een afwijking de reproductieve hande-
 relatie moet hebben met een fenotype met ernstige klinische gevolgen           lingsopties van zwangere vrouwen (en hun partners) vergroot, zal mede
 voor het kind. De commissie is van mening dat alleen voor bevindingen          afhankelijk zijn van de beleefde ernst. Daarom verdient het aanbeveling
 die aan deze voorwaarden voldoen het verantwoord is om de zwangere te          om naast de verschillende beroepsgroepen, ook andere belanghebbende
 adviseren invasief vervolgonderzoek (vruchtwaterpunctie of vlokkentest)        partijen te betrekken bij het inrichten van de landelijke procedure.
18       Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                    20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Advies                                                       Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 20 van 25
  Nieuwe data uit TRIDENT-2 over de ervaringen van deelnemers zal               kiezen om (eventuele) behandeling pas na de bevalling te starten. De
 daarbij meegenomen moeten worden.                                              commissie weegt het potentiële voordeel van terugkoppeling van bevin-
                                                                                dingen die mogelijk wijzen op kanker bij de moeder vooralsnog zwaarder
 4.3.2 Bevindingen die wijzen op kanker bij de moeder                           dan het potentiële nadeel voor de foetus en het belang van niet-weten.
 De commissie adviseert bevindingen bij de NIPT die mogelijk wijzen op          Er zou een landelijk protocol moeten worden opgesteld ten aanzien van
 kanker bij de moeder vooralsnog terug te koppelen, ook als de zwangere         de verwijzing, diagnostiek en behandeling wanneer een nevenbevinding bij
 vrouw niet voor rapportage van nevenbevindingen kiest. Daarnaast is het        de NIPT mogelijk wijst op kanker bij de moeder. Dit protocol zou moeten
 advies om in de aanloop naar de implementatie van het screenings­              worden ontwikkeld door de betrokken beroepsgroepen, waaronder in ieder
 programma verder te onderzoeken of dergelijke bevindingen direct               geval deskundigen met de relevante oncologische expertise.12
 medisch ingrijpen vereisen, en of het voordeel daarvan daadwerkelijk
 opweegt tegen de mogelijke nadelen en het belang van niet-weten.               4.3.3   Alleen met adequate pre-testcounseling
                                                                                Een andere voorwaarde voor het terugkoppelen van nevenbevindingen
 Een CAP als nevenbevinding bij de NIPT kan een aanwijzing zijn voor            bij de NIPT als onderdeel van de prenatale screening is dat adequate
 kanker bij de moeder. Ook sommige SAs kunnen hierop wijzen. Naar               pre-testcounseling plaatsvindt. Een belangrijk onderdeel van pre-
 dergelijke nevenbevindingen is nog weinig onderzoek gedaan. Op dit             testcounseling is het verstrekken van de informatie die relevant is voor
 moment is nog onvoldoende duidelijk of het starten van behandeling             een weloverwogen besluit ten aanzien van de terugkoppeling van neven-
 tijdens de zwangerschap onder alle omstandigheden gunstiger is voor de         bevindingen. De informatievoorziening in de post-testcounseling moet
 zwangere vrouw, in vergelijking met het starten van de behandeling na de       bovendien aansluiten bij wat tijdens de pre-testcounseling verteld is.
 zwangerschap en/of wanneer er sprake is van symptomen. Het ontbreken           Indien een zwangere vrouw kiest voor nevenbevindingen bij de NIPT,
 van evidentie over de daadwerkelijk behaalde gezondheidswinst hoeft            moet zij tijdens de pre-testcounseling zowel schriftelijk als mondeling
 echter niet te betekenen dat die winst er niet is. De schade van oncologische  tenminste geïnformeerd worden over de volgende punten:
 behandeling voor de foetus lijkt in ieder geval beperkt. Ook wil terug­        • dat alleen nevenbevindingen die met grote zekerheid of zeer
 koppeling niet altijd zeggen dat direct tot behandeling wordt overgegaan;          waarschijnlijk geassocieerd zijn met ernstige gevolgen voor de
 de zwangere vrouw en de oncologisch specialist kunnen er samen voor                gezondheid van het kind worden teruggekoppeld.
19       Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                    21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Advies                                                   Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 21 van 25
 • dat nevenbevindingen waarvan het niet duidelijk is welke gevolgen
    deze voor het kind hebben of die zeer waarschijnlijk geen gevolgen
    hebben niet worden teruggekoppeld.
 • dat op dit moment de meeste nevenbevindingen bij vervolgonderzoek
    niet worden teruggevonden bij het kind.
 • dat als er geen nevenbevindingen worden teruggekoppeld, niet met
    zekerheid kan worden gezegd dat het kind geen ernstige
    chromosoomafwijking heeft.
 • dat op dit moment nevenbevindingen die mogelijk wijzen op kanker bij
    de moeder altijd worden teruggekoppeld.
 4.3.4   Alleen met uniform beleid
 Tot slot adviseert de commissie de voorwaarde te hanteren dat het beleid
 ten aanzien van nevenbevindingen uniform is. Dat wil zeggen dat de wijze
 van pre-testcounseling, rapportage, post-testcounseling en (adviezen ten
 aanzien van) diagnostische follow-up van nevenbevindingen overal in
 Nederland gelijk is.
20       Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre> Literatuur                           Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 22 van 25
         literatuur
21      Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                              23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                               Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 23 van 25
 1
    van der Meij KRM, Sistermans EA, Macville MVE, Stevens SJC, Bax          9
                                                                                Benn P, Borrell A, Chiu RW, Cuckle H, Dugoff L, Faas B, et al. Position
    CJ, Bekker MN, et al. TRIDENT-2: National Implementation of                 statement from the Chromosome Abnormality Screening Committee on
    Genome-wide Non-invasive Prenatal Testing as a First-Tier Screening         behalf of the Board of the International Society for Prenatal Diagnosis.
    Test in the Netherlands. Am J Hum Genet 2019; 105(6): 1091-101.             Prenat Diagn 2015; 35(8): 725-34.
 2
    Gezondheidsraad. Doorlichten doorgelicht: gepast gebruik van health      10
                                                                                Jani JC, Gil MM, Benachi A, Prefumo F, Kagan KO, Tabor A, et al.
    checks. Den Haag: Gezondheidsraad, 2015.                                    Genome-wide cfDNA testing of maternal blood. Ultrasound Obstet
 3
    Gezondheidsraad. Next generation sequencing in diagnostiek.                 Gynecol 2020; 55(1): 13-4.
    Den Haag: Gezondheidsraad, 2014.                                         11
                                                                                Toutain J, Goutte-Gattat D, Horovitz J, Saura R. Confined placental
 4
    Andermann A, Blancquaert I, Beauchamp S, Dery V. Revisiting Wilson          mosaicism revisited: Impact on pregnancy characteristics and outcome.
    and Jungner in the genomic age: a review of screening criteria over the     PLoS One 2018; 13(4): e0195905.
    past 40 years. Bull World Health Organ 2008; 86(4): 317-9.               12
                                                                                Maggen C, Wolters V, Cardonick E, Fumagalli M, Halaska MJ, Lok
 5
    Gezondheidsraad. Prenatale screening. Den Haag: Gezondheidsraad,            CAR, et al. Pregnancy and Cancer: the INCIP Project. Curr Oncol Rep
    2016.                                                                       2020; 22(2): 17.
 6
    Gezondheidsraad. Wet op het bevolkingsonderzoek: NIPT als eerste         13
                                                                                Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al.
    test voor de syndromen van Down, Patau en Edwards. Den Haag:                Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants:
    Gezondheidsraad, 2016.                                                      a joint consensus recommendation of the American College of Medical
 7
    Dondorp W, de Wert G, Bombard Y, Bianchi DW, Bergmann C, Borry P,           Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology.
    et al. Non-invasive prenatal testing for aneuploidy and beyond:             Genet Med 2015; 17(5): 405-24.
    challenges of responsible innovation in prenatal screening. Eur J Hum
    Genet 2015; 23(11): 1438-50.
 8
    Gregg AR, Skotko BG, Benkendorf JL, Monaghan KG, Bajaj K, Best
    RG, et al. Noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy, 2016
    update: a position statement of the American College of Medical
    Genetics and Genomics. Genet Med 2016; 18(10): 1056-65.
22       Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                  24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>                                                                                              Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) | pagina 24 van 25
 Commissie
 Samenstelling commissie NIPT nevenbevindingen                                                   Waarnemers:
 •  dr. G.J.M.W. van Thiel, universitair hoofddocent medische ethiek, UMC Utrecht, voorzitter    •  drs. J. van Geffen, VWS, Den Haag
 •  prof. dr. O.M. Dekkers, hoogleraar interne geneeskunde, epidemioloog, LUMC, Leiden           •  mr. M.G. Kleefkens, VWS, Den Haag
 •  dr. B.H.W. Faas, laboratoriumspecialist klinische genetica, Radboudumc, Nijmegen             •  dr. J. Wieringa, RIVM, Bilthoven
 •  dr. S. Galjaard, gynaecoloog-perinatoloog, Erasmus MC, Rotterdam
 •  dr. N.A.A. Giesbertz, medisch ethicus, klinisch geneticus-in-opleiding, UMC Utrecht          Secretarissen:
 •  prof. dr. I.M. van Langen, hoogleraar klinische genetica, UMCG, Groningen                    •  mr. dr. R.E. van Hellemondt, Gezondheidsraad, Den Haag
 •  dr. K.D. Lichtenbelt, klinisch geneticus, UMC Utrecht                                        •  dr. S. Kalkman, Gezondheidsraad, Den Haag
 •  prof. dr. E. Pajkrt, hoogleraar verloskunde, Amsterdam UMC                                   •  dr. G.A.J. Soete, Gezondheidsraad, Den Haag
23         Gezondheidsraad | Nr. 2020/12                                                                                                                                   25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap
ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Waterstaat;
Sociale Zaken en Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen,
en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
U kunt dit document downloaden van www.gezondheidsraad.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT).
Den Haag: Gezondheidsraad, 2020; publicatienr. 2020/12.
Auteursrecht voorbehouden
        Gezondheidsraad | Nr. 2020/12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>