<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Nevenbevindingen
TRIDENT-2 in context
Nr. 2020/12A, Den Haag, 7 juli 2020
Achtergronddocument bij:
Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT)
2020/12, Den Haag, 7 juli 2020
                                                             2 2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre> Inhoud                                                      Nevenbevindingen TRIDENT-2 in context | pagina 2 van 12
 inhoud
  01 Inleiding                                            3
  02 Getalsmatig voorkomen van nevenbevindingen           4
  03 Klinische validiteit van de test                     5
  04 Klinische relevantie van de uitkomsten               7
      4.1  Afwijkingen bij de foetus en in de placenta    7
      4.2  Afwijkingen bij de moeder                      9
      Literatuur11
1       Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2020/12A                       2                                 3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>                                                                            Nevenbevindingen TRIDENT-2 in context | pagina 3 van 12
 01 inleiding
 Om de wenselijkheid van het terugkoppelen van nevenbevindingen te
 beoordelen, heeft de commissie de resultaten van TRIDENT-2, voor zover
 die op dit moment gepubliceerd zijn, geanalyseerd. Daarnaast heeft de
 commissie andere relevante wetenschappelijke literatuur geraadpleegd,
 zoals de publicaties over TRIDENT-1, waarin de NIPT werd aangeboden
 aan zwangere vrouwen met een verhoogd a-priori-risico op een trisomie
 op grond van de combinatietest.
 Bij een genoombrede NIPT zonder filter kunnen afwijkingen aan alle
 chromosomen worden gevonden. Deze bevindingen worden ingedeeld in
 drie groepen. De eerste twee groepen, zeldzame autosomale trisomieën
 (rare autosomal trisomies, RATs) en structurele of subchromosomale
 afwijkingen (structural aberrations, SAs), hebben hoofdzakelijk betrekking
 op de foetus en/of de placenta. In sommige gevallen kan een SA bij de
 NIPT wijzen op een mogelijke tumor bij de moeder. De derde groep
 bestaat uit complexe abnormale profielen (CAPs). Een CAP als neven­
 bevinding bij de NIPT kan een aanwijzing zijn voor kanker bij de moeder.
2        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2020/12A                                     2                                 4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>                                                                                          Nevenbevindingen TRIDENT-2 in context | pagina 4 van 12
 02 getalsmatig voorkomen van                                              voor het getalsmatig voorkomen van RATs ligt tussen 0,13% en
                                                                           0,62%.1,4-7 In TRIDENT-2 waren 101 van de 207 nevenbevindingen in
            nevenbevindingen                                               het open cohort RATs (0,18% van het totaal).1 Het lijkt erop dat de
                                                                           hogere percentages die in sommige andere studies gerapporteerd
                                                                           worden verband houden met een hoger a-priori-risico op een chromo-
 De studiepopulatie van TRIDENT-2 heeft een gemiddeld a-priori-risico      soomafwijking in de testpopulatie. De RATs die het vaakst met de NIPT
 op chromosoomafwijkingen. In het eerste jaar van de studie koos 42%       gevonden worden zijn trisomie 7, 9, 15, 16 en 22.1,2,8
 van de zwangeren voor de NIPT als eerste screeningstest, waarvan de
 meerderheid terugkoppeling wenste van eventuele nevenbevindingen          Data over hoe vaak SAs voorkomen zijn schaars. Voor de meeste
 (78%).1 In het open cohort van TRIDENT-2 (geen filter) werden 207         individuele afwijkingen geldt dat die zo zeldzaam zijn dat de betrouw-
 bevindingen anders dan trisomie 21, 18 en 13 gedaan bij in totaal         baarheid ook niet goed te onderzoeken is. TRIDENT-2 rapporteert
 56.818 zwangeren, dat is 0,36%.1 De kans op een positieve uitslag         95 SAs (0,17%).1 Een andere studie meldt een percentage van 0,11%.7
 voor trisomie 21, 18 of 13 was in het open cohort 0,48% (277
 bevindingen). Ter vergelijking: in TRIDENT-1, een studie onder            CAPs zijn vermoedelijk zeer zeldzaam. TRIDENT-2 rapporteert
 ­zwangeren met een verhoogd a-priori-risico, was het percentage           11 gevallen (0,02%).1
  neven­bevindingen 1,6% (41 bevindingen bij 2.527 zwangeren).2
  In een Belgische studie werd met een genoombrede NIPT zonder filter
  bij 0,8% (28 bevindingen bij 3373 zwangeren met een gemiddeld
  a-priori-risico) een bevinding anders dan trisomie 21, 18 en 13 gedaan.3
  Er zijn nog niet veel wetenschappelijke studies verricht naar bevin-
  dingen anders dan trisomie 21, 18 en 13 bij een genoombrede NIPT.
  De meeste studies die er zijn onderzoeken specifiek hoe vaak RATs
  voorkomen bij een genoombrede NIPT. De gerapporteerde reikwijdte
3         Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2020/12A                                                      2                               5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>                                                                                                      Nevenbevindingen TRIDENT-2 in context | pagina 5 van 12
 03 klinische validiteit van de test                                        Tabel 1 Positief voorspellende waarden van de NIPT voor bevindingen anders dan
                                                                            trisomie 21, 18 en 13 (TRIDENT-2)
                                                                             Type bevinding                                           Positief                Bevestigd positief * /
                                                                                                                                      voorspellende waarde totaal positief
 Om een positieve uitslag bij de NIPT te bevestigen is invasief genetisch
                                                                             Zeldzame autosomale trisomie (RATs)                      6%                      6/97
 onderzoek nodig (een vruchtwaterpunctie of vlokkentest). Bij dat onder-     Structurele chromosoomafwijking (SAs)                    32%                     29/91
 zoek wordt bekeken of de afwijking terug te vinden is bij de foetus, of in  Complex abnormaal profiel, suggestief voor               64%                     7/11
                                                                             afwijking bij de moeder (CAPs)
 de placenta (in het geval van RATs en SAs), of bij de moeder (in het geval  Alle bevindingen anders dan trisomie 21, 18 en           22%                     42/188
                                                                             13
 van een CAP en sommige SAs). Als RATs en SAs niet worden terug­
                                                                            * Alleen gevallen waarin de bevinding daadwerkelijk is aangetroffen bij de foetus
 gevonden bij de foetus, placenta of bij de moeder is er sprake van een
 daadwerkelijk fout-positieve uitslag. Bij sommige van de bevindingen is
 sprake van confined placental mosaicism (CPM), wat betekent dat de         Ter vergelijking, de positief voorspellende waarde van de NIPT voor
 afwijking niet bij de foetus aanwezig is maar wel in de placenta. In deze  trisomie 21, 18 en 13 is respectievelijk 96%, 98% en 53%.1 De negatief
 gevallen is de uitslag van de NIPT weliswaar niet fout-positief, maar wel  voorspellende waarde kan uit de resultaten van TRIDENT-2 niet berekend
 discordant. In TRIDENT-2 zijn deze discordante uitslagen gebruikt om de    worden voor bevindingen anders dan trisomie 21, 18 en 13. Zwangere
 positief voorspellende waarde uit te rekenen. De positief voorspellende    vrouwen met een niet-afwijkende uitslag voor nevenbevindingen zijn niet
 waarde is daardoor lager dan wanneer de discordante uitslagen als          gevolgd. Hoe hoger de resolutie waarmee naar het genoom wordt
 terecht-positieve uitslagen zouden zijn beschouwd.                         gekeken, hoe kleiner de afwijkingen aan het DNA die opgespoord kunnen
                                                                            worden. Omdat de NIPT vooralsnog primair gericht is op het opsporen
 Niet voor alle nevenbevindingen bij de NIPT is vervolgonderzoek verricht.  van trisomie 21, 18 en 13 en omdat die relatief makkelijk te detecteren
 In enkele gevallen was er loss to follow-up, werd de zwangerschap          zijn, volstaat een beperkte resolutie. Dat betekent dat veel (sub)chromo-
 afgebroken of was er sprake van intra-uteriene vruchtdood. Van de 101      somale afwijkingen met de huidige NIPT niet gedetecteerd zullen worden.
 gevonden RATs is voor 97 gevallen een uitslag van vervolgonderzoek
 bekend, van 91 van de gevonden 95 SAs is dit bekend.                       Andere studies naar de betrouwbaarheid van de NIPT voor specifieke
                                                                            afwijkingen anders dan trisomie 21, 18 en 13 zijn schaars. Naar RATs is
4        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2020/12A                                                                              2                                           6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>                                                                             Nevenbevindingen TRIDENT-2 in context | pagina 6 van 12
 het meeste onderzoek verricht. In een studie onder Belgische zwangeren
 door De Wergifosse et al. (2019) werden geen van de 6 RATs daad­
 werkelijk aangetroffen bij de foetus of de pasgeborene, wat neerkomt op
 een positief voorspellende waarde van 0%.3 Vier andere studies rappor-
 teren afzonderlijk een positief voorspellende waarde van respectievelijk
 0%5, 8%6 en 10%4. In de studie door De Wergifosse werden 2 van de 17
 SAs bevestigd bij de foetus (één microduplicatie van 1q21.1q21.2 en één
 deletie van Xp21.1).3 In een derde geval werd een deletie in plaats van
 een duplicatie aangetroffen van de lange arm van chromosoom 8. Van de
 14 SAs die in deze studie niet bij de foetus of na de geboorte bij het kind
 werden teruggevonden, bleken er 8 van maternale aard.3 Eén studie
 meldt zeer afwijkende resultaten, namelijk een positief voorspellende
 waarde van 59% voor RATs en 62% voor SAs.7 Een mogelijke verklaring
 voor de ongewoon hoge positief voorspellende waarde in deze studie
 is dat er sprake was van selectiebias: vooral zwangeren met een
 verhoogd a-priori-risico op chromosoomafwijkingen zijn geselecteerd
 voor deelname.9
5        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2020/12A                                      2                                 7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>                                                                                           Nevenbevindingen TRIDENT-2 in context | pagina 7 van 12
 04 klinische relevantie van de                                          zwangerschapsuitkomst (een gezond kind) en in 27% van de gevallen
                                                                         leiden tot foetale dood. De onderzoekers merken hierbij op dat afwijkingen
          uitkomsten                                                     met een hoog risico op foetale dood geen indicatie voor screening
                                                                         vormen. In de review werd een zwakke associatie gevonden tussen RATs
                                                                         en andere complicaties tijdens de zwangerschap, zoals groeiproblemen
 4.1 Afwijkingen bij de foetus en in de placenta                         en aangeboren afwijkingen.8
 4.1.1. Zeldzame autosomale trisomieën (RATs)
 In TRIDENT-2 werden 6 van de 97 gevonden RATs bevestigd bij de          Voor RATs die alleen in de placenta worden teruggevonden (CPMs) geldt
 foetus.1 Het ging om trisomieën van de chromosomen 9, 12, 15, 22 en in  niet zonder meer dat die geen klinische gevolgen hebben. Er zijn drie
 twee gevallen om trisomie 16. Genetisch vervolgonderzoek op basis van   typen CPM (I, II en III), waarvan alleen typen I en III met de NIPT
 een vruchtwaterpunctie toonde in drie gevallen een uniparentale disomie detecteerbaar zijn. Van CPM type III is vastgesteld dat het kan leiden tot
 aan en in drie gevallen een mosaïcisme. Er is nog geen klinische        groeiachterstand, vroeggeboorte of een anderszins nadelige klinische
 follow-up gepubliceerd van deze zes gevallen.                           uitkomst, bij CPM type I is dit niet het geval.10 Om de klinische betekenis
                                                                         van CPMs bij de NIPT in te schatten is het dus relevant om het aandeel
 In TRIDENT-1 werden vier RATs bij de foetus bevestigd als mosaïcisme,   CPM type I en type III te weten.
 waarvan twee trisomie 9, één trisomie 15 en één trisomie 22.2
 Twee kinderen werden levend geboren met meervoudige aangeboren          Er zijn nog geen TRIDENT-2-data gepubliceerd over hoeveel van
 afwijkingen (trisomie 9), één kind werd levend geboren zonder aan­-     de 97 RATs niet bij de foetus maar wel in de placenta werden aan­-
 geboren afwijkingen (trisomie 15) en één zwangerschap werd afgebroken   getroffen, en dus ook niet over de typen CPM. Voor TRIDENT-1 zijn wel
 waarbij de foetus meervoudige aangeboren afwijkingen had (trisomie 22). follow-up-data beschikbaar over CPMs. Deze moeten echter met de
                                                                         nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, omdat het gaat om een
 In eerdere onderzoeken is gerapporteerd dat RATs geassocieerd kunnen    hoog-risico-populatie die geselecteerd is op basis van de combinatietest.
 zijn met groeiachterstand van de foetus.6,8 Een review van tien studies De combi­natietest meet onder andere het PAPP-A-gehalte in het bloed
 rapporteert dat RATs in 40% van de gevallen geen invloed hebben op de   van de zwangere vrouw. Een laag PAPP-A-gehalte kan duiden op een
6        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2020/12A                                                         2                                8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>                                                                                               Nevenbevindingen TRIDENT-2 in context | pagina 8 van 12
 slecht ontwikkelde placenta. Bij CPM type III is sprake van een slecht   Uit de TRIDENT-1-data kan soms herleid worden of het CPM type III
 ontwikkelde placenta en bij CPM type I niet of veel minder. Het is dus   betreft (het klinisch relevante type). In Nederland wordt bij de vervolg-­
 mogelijk dat onder de zwangere vrouwen in TRIDENT-1 met een CPM,
 type III oververtegenwoordigd is vergeleken met TRIDENT-2. Dat bete-     diagnostiek na een positieve NIPT-uitslag niet standaard onderzocht om
 kent dat bij zwangere vrouwen met een CPM in TRIDENT-1 mogelijk          welk type CPM het gaat.
 vaker een ongunstige zwangerschapsuitkomst te verwachten is als gevolg
                                                                          Tabel 2 Resultaten voor 8 CPM-gevallen met enkel groeiproblemen (TRIDENT-1)
 van problemen met de placentafunctie dan bij de zwangere vrouwen met
 een CPM in TRIDENT-2. Dit staat nog los van het feit dat in de populatie  nr.   zekerheid CPM     CPM type diagnostiek  klinische uitkomst
 van TRIDENT-1 verhoudingsgewijs meer afwijkingen zijn gevonden.           1     bevestigda        type III T16          geboortegewicht te laag voor
                                                                                                                         zwangerschapstermijn (p5-p10)
                                                                           2     bevestigd         type III T16          intra-uteriene groeiachterstand
 In TRIDENT-1 zijn 22 van de 40 nevenbevindingen die gerapporteerd zijn    3     beredeneerdb      onbekend T16          geboortegewicht te laag voor
                                                                                 (uniparentale                           zwangerschapstermijn (p5-p10)
 van placentaire aard.2 Daarvan betroffen 13 een bevestigde of zeer waar-        disomie 16 in
                                                                                 vruchtwater)
 schijnlijke CPM (0,5% van de totale populatie) en in 9 gevallen werd de   4     verondersteldc    onbekend T16          geboortegewicht te laag voor
 CPM verondersteld maar niet bevestigd, omdat de CPM niet is terug­                                                      zwangerschapstermijn (p5)
                                                                           5     verondersteld     onbekend T3           intra-uteriene groeiachterstand
 gevonden bij follow-up of omdat er helemaal geen follow-up is verricht    6     verondersteld     onbekend T7           intra-uteriene groeiachterstand
 (0,36% van de totale populatie). Groeiproblemen en meervoudige aange-     7     verondersteld     onbekend T9           intra-uteriene groeiachterstand
                                                                           8     bevestigd         type III T22          geboortegewicht te laag voor
 boren afwijkingen werden als klinisch relevante afwijkingen beschouwd.                                                  zwangerschapstermijn (<p10)
 Bij 8 van de 22 CPMs bleek het uitsluitend om groeiproblemen te gaan en
 5 van de 22 CPMs gingen gepaard met zowel groeiproblemen als meer-
 voudige aangeboren afwijkingen.
7        Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2020/12A                                                           2                                  9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>                                                                                                                                     Nevenbevindingen TRIDENT-2 in context | pagina 9 van 12
 Tabel 3 Resultaten voor 5 CPM-gevallen met zowel groeiproblemen als meervoudige                                   (conform de criteria voor de groep ‘unknown’). Voor veronderstelde CPMs
 aangeboren afwijkingen (TRIDENT-1)
                                                                                                                   is geen vervolgdiagnostiek verricht omdat bekend is dat deze als CPM
   nr.       zekerheid CPM         CPM type          diagnostiek      klinische uitkomst                           voor kunnen komen. De onderzoekers interpreteren een te laag geboorte-
   1         beredeneerd           onbekend          T16              silver-russellsyndroom op basis van          gewicht voor de zwangerschapstermijn (small for gestational age, SGA)
             (uniparentale                                            hypomethylatie H19-regio chromosoom 11
             disomie 16 in                                            en passend bij klinisch beeld                als klinisch relevant. Om te kunnen beoordelen in hoeverre kennis over
             vruchtwater)                                             N.B. relatie tussen T16 en syndroom niet
                                                                      waarschijnlijk                               een CPM daadwerkelijk van meerwaarde is voor handelingsopties en/of
   2         beredeneerd           onbekend          T16              meervoudige aangeboren afwijkingen +         betere zwangerschapsuitkomsten zijn meer data nodig.
             (uniparentale                                            geboortegewicht te laag voor
             disomie 16 in                                            zwangerschapstermijn (p2.3-p5)
             navelstrengbloed)
                                                                                                                   4.1.2. Subchromosomale afwijkingen (SAs)
   3         bevestigd             type III          T2               meervoudige aangeboren afwijkingen +
                                                                      intra-uteriene groeiachterstand              In TRIDENT-2 werden 29 van de 91 gevonden SAs bevestigd bij de
   4         beredeneerd           onbekend          T16              meervoudige aangeboren afwijkingen +
             (uniparentale                                            intra-uteriene groeiachterstand
                                                                                                                   foetus.1 De gepubliceerde TRIDENT-2-data over de klinische follow-up
             disomie 16 in                                                                                         van deze gevallen is onvolledig. In TRIDENT-1 werden 6 SAs bij de foetus
             vruchtwater)
   5         verondersteld         onbekend          T7               meervoudige aangeboren afwijkingen +         bevestigd.2 In één geval overleed de foetus in de baarmoeder, vier keer
                                                                      geboortegewicht te laag voor
                                                                      zwangerschapstermijn (p5-p10)
                                                                                                                   werd de zwangerschap afgebroken en één kind werd geboren met meer-
 a
    bevestigd = placenta onderzocht (vlokkentest) en afwijking teruggevonden.                                      voudige aangeboren afwijkingen. Van de gevallen waarin de zwanger-
 b
    beredeneerd = placenta niet onderzocht (vlokkentest); vruchtwater wel onderzocht en uniparentale disomie
    gevonden. Hierbij is het zeer waarschijnlijk dat er ooit sprake was van een trisomie, maar is de trisomie niet schap werd afgebroken was bij één foetus sprake van zichtbare afwij-
    aangetoond.
 c
    verondersteld = placenta niet onderzocht (vlokkentest); vruchtwater of pasgeborene wel onderzocht en afwijking kingen aan het lichaam of het gezicht (dysmorfe kenmerken), had één
    niet teruggevonden. Omdat van het betreffende chromosoom bekend is dat deze als CPM gevonden wordt, zijn
    dergelijke bevindingen in TRIDENT-1 als CPM geclassificeerd.
                                                                                                                   foetus meervoudige aangeboren afwijkingen en werden bij één foetus
                                                                                                                   geen aangeboren afwijkingen aangetroffen. In het vierde geval van
 De conclusie van de TRIDENT-1-onderzoekers is dat de meeste RATs die                                              zwangerschapsbreking werd geen autopsie verricht.
 tijdens de studie zijn gedetecteerd CPMs betreffen die klinisch relevant zijn
 voor het vervolg van de zwangerschap. De veronderstelde CPMs hadden
 ook geclassificeerd kunnen worden als ‘unknown’ omdat de af­­wijking niet
 wordt teruggevonden bij follow-up of omdat er geen follow-up gedaan is
8            Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2020/12A                                                                                            2                               10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>                                                                       Nevenbevindingen TRIDENT-2 in context | pagina 10 van 12
 4.2 Afwijkingen bij de moeder
 In TRIDENT-2 bleken 7 van de 11 zwangeren met een complex
 ab­normaal profiel (CAP) inderdaad een kwaadaardige aandoening
 te hebben. Bij vijf zwangeren werd na uitgebreid vervolgonderzoek een
 hematologische maligniteit vastgesteld (drie Hodgkin lymfomen en twee
 non-Hodgkin lymfomen). Bij twee vrouwen was sprake van een solide
 tumor (één voorstadium borstkanker en één borstkanker). Voor
 TRIDENT-2 is niet bekend hoe vaak een SA bij de moeder werd aan­-
 getroffen en wat de klinische gevolgen daarvan waren.
9       Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2020/12A                                  2                                 11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>                                                                                            Nevenbevindingen TRIDENT-2 in context | pagina 11 van 12
 literatuur
 1
    van der Meij KRM, Sistermans EA, Macville MVE, Stevens SJC, Bax        6
                                                                              Pertile MD, Halks-Miller M, Flowers N, Barbacioru C, Kinnings SL,
    CJ, Bekker MN, et al. TRIDENT-2: National Implementation of               Vavrek D, et al. Rare autosomal trisomies, revealed by maternal
    Genome-wide Non-invasive Prenatal Testing as a First-Tier Screening       plasma DNA sequencing, suggest increased risk of feto-placental
    Test in the Netherlands. Am J Hum Genet 2019; 105(6): 1091-101.           disease. Sci Transl Med 2017; 9(405):
 2
    Van Opstal D, van Maarle MC, Lichtenbelt K, Weiss MM, Schuring-        7
                                                                              Fiorentino F, Bono S, Pizzuti F, Duca S, Polverari A, Faieta M, et al.
    Blom H, Bhola SL, et al. Origin and clinical relevance of chromosomal     The clinical utility of genome-wide non invasive prenatal screening.
    aberrations other than the common trisomies detected by genome-wide       Prenat Diagn 2017; 37(6): 593-601.
    NIPS: results of the TRIDENT study. Genet Med 2018; 20(5): 480-5.      8
                                                                              Benn P, Malvestiti F, Grimi B, Maggi F, Simoni G, Grati FR. Rare
 3
    de Wergifosse S, Bevilacqua E, Mezela I, El Haddad S, Gounongbe C,        autosomal trisomies: comparison of detection through cell-free DNA
    de Marchin J, et al. Cell-free DNA analysis in maternal blood:            analysis and direct chromosome preparation of chorionic villus
    comparing genome-wide versus targeted approach as a first-line            samples. Ultrasound Obstet Gynecol 2019; 54(4): 458-67.
    screening test. J Matern Fetal Neonatal Med 2019: 1-10.                9
                                                                              Grati FR, Benn P. Comment on “The clinical utility of genome-wide non
 4
    Chatron N, Till M, Abel C, Bardel C, Ramond F, Sanlaville D, et al.       invasive prenatal screening”. Prenat Diagn 2017; 37(10): 1050-2.
    Detection of rare autosomal trisomies through non-invasive prenatal    10
                                                                              Toutain J, Goutte-Gattat D, Horovitz J, Saura R. Confined placental
    testing: benefits for pregnancy management. Ultrasound in Obstetrics &    mosaicism revisited: Impact on pregnancy characteristics and outcome.
    Gynecology 2019; 53(1): 129-30.                                           PLoS One 2018; 13(4): e0195905.
 5
    He Y, Liu YH, Xie RG, Liu SA, Li DZ. Rare autosomal trisomies on
    non-invasive prenatal testing: not as adverse as expected. Ultrasound
    Obstet Gynecol 2019; 54(6): 838-9.
10       Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2020/12A                                                         2                                12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre> De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap
 ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
 De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Waterstaat;
 Sociale Zaken en Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen,
 en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
 De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
 benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
 U kunt dit document downloaden van www.gezondheidsraad.nl.
 Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
 Gezondheidsraad. Nevenbevindingen TRIDENT-2 in context.
 Achtergronddocument bij advies Nevenbevindingen bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT).
 Den Haag: Gezondheidsraad, 2020; publicatienr. 2020/12A.
 Auteursrecht voorbehouden
11       Gezondheidsraad | Achtergronddocument Nr. 2020/12A                                                         2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>